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JP3870159B2 - チオトロピウムを含む新規吸入性粉剤 - Google Patents

チオトロピウムを含む新規吸入性粉剤 Download PDF

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Description

【０００１】
【技術分野】
本発明は、吸入用の、チオトロピウム含有粉末製剤、その製法並びに呼吸系疾患を治療するための、特にCOPD (慢性閉塞性肺疾患)および喘息を治療するための、薬理組成物の調製における、該製剤の使用に関するものである。
【０００２】
【背景技術】
チオトロピウム(tiotropium)ブロマイドは、欧州特許出願EP 418,716 A1により公知であり、また以下に示す化学的構造を有する：
【０００３】
【化１】
Figure 0003870159
【０００４】
チオトロピウムブロマイドは、長期間に渡り持続する活性を持つ、著しく効果的な抗-コリン作用薬であり、呼吸系疾患を治療するための、特にCOPD (慢性閉塞性肺疾患)および喘息を治療するのに利用できる。チオトロピウムなる用語は、遊離アンモニウムカチオンを意味する。
上記疾患を治療するために、上記物質を吸入により投与することが有用である。計量エーロゾルおよび吸入性の溶液形状にある、気管支療法的に活性な化合物の投与に加えて、活性物質を含む吸入性粉剤の使用は、特に重要である。
【０００５】
特に高い薬効を持つ活性物質を用いる場合には、一回の投与当たり、ほんの少量の該活性物質が、所定の治療効果を達成するために必要とされるに過ぎない。このような場合において、該活性物質は、該吸入性の粉剤を得るために、適当な賦形剤で希釈する必要がある。その大量の賦形剤のために、該吸入性粉剤の性質は、その賦形剤の選択によって、多大な影響を受ける。この賦形剤を選択する場合、その粒径は特に重要である。概して、該賦形剤が微細であればあるほど、その流動特性は低くなる。しかし、調剤の各用量を包装し、また個々の容量に分割する場合、例えば粉剤吸入用のカプセル(インハレット(inhalettes))を製造する場合、あるいは多投与型の吸入器を使用する前に、患者が各用量を計量する場合、良好な流動特性は、正確な計量を行うための必要条件の一つである。更に、該賦形剤の粒径は、吸入器で使用する際に、カプセルを空にする特性にとって極めて重要である。また、該賦形剤の粒径は、吸入のために放出される、該吸入性粉剤中の活性成分の割合に、大きな影響を与えることも分かっている。活性物質の吸入割合なる用語は、呼気と共に吸入された場合に、肺の支脈深部まで搬送される吸入性粉剤の粒子に対して使用される。このために必要とされる粒径は、1〜10μm、好ましくは6μm未満である。
【０００６】
【発明の開示】
本発明の目的は、チオトロピウムを含む吸入性粉剤を調製することにあり、この粉剤は、バッチ毎に僅かな違いはあるものの、正確に計量 (活性物質および製造業者により、各カプセルに包装された粉末混合物の量、並びに吸入過程によって、各カプセルから肺に放出される活性物質の量で) されており、高い吸入可能な比率で、該活性物質を投与することを可能とする。本発明のもう一つの目的は、チオトロピウムを含む吸入性粉剤を調製することにあり、この粉剤は、例えばWO 94/28958に記載されているように、吸入器を使用して患者に投与するか、あるいはインパクターまたはインピンジャーを使用して、インビトロで患者に投与するかとは無関係に、良好なカプセルを空にする特性を保証する。
【０００７】
チオトロピウム、特にチオトロピウムブロマイドが、極めて低い用量においてさえ、治療上の有効性を持つという事実は、高精度で計量しつつ使用する、吸入性粉剤に、更なる条件を課する。該治療効果を達成するためには、該吸入性粉剤において、低濃度の該活性物質のみが必要とされるに過ぎないので、本質的なことは、該粉剤混合物の高い均質度およびカプセル一バッチ毎の分散特性におけるほんの僅かな揺らぎである。該粉剤混合物の均質性および該分散特性における僅かな揺らぎは、吸入可能な割合の活性物質が、一定量でおよび可能な最低限の変動性で、再現性良く放出されるのを保証する上で、極めて重大である。
従って、本発明の更なる目的は、分散の高い均一度および均質性によって特徴付けられる、チオトロピウムを含有する吸入性の粉剤を調製することにある。本発明は、また可能な最低限の変動性で、該吸入可能な割合の活性物質を投与することを可能とする、吸入性の粉剤を提供するものである。
【０００８】
驚いたことに、上に概説した本発明の目的が、以下に記載する本発明に従って、吸入用の粉末化された製剤(吸入性粉剤)によって、達成できることを見出した。
従って、本発明は、生理的に許容される賦形剤と混合された、0.04〜0.8％のチオトロピウムを含む吸入性粉剤であって、該賦形剤が、平均粒径15〜80μmのより粗い賦形剤と、平均粒径1〜9μmのより微細な賦形剤との混合物からなり、該より微細な賦形剤の割合が、賦形剤全量の1〜20％を構成することを特徴とする、上記吸入性粉剤に関する。本発明によれば、0.08〜0.64％、最も好ましくは0.16〜0.4％のチオトロピウムを含有する、吸入性粉剤が好ましい。
【０００９】
チオトロピウム(tiotropium)とは、遊離のアンモニウムカチオンを意味する。その対イオン(アニオン)は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、またはメチル硫酸根であり得る。これらアニオンの中では、臭素イオンが好ましい。
従って、本発明は、好ましくは、0.048〜0.96％なる範囲の量で、チオトロピウムブロマイドを含む、吸入性粉剤に関する。本発明によれば、特に興味深いものは、0.096〜0.77％、最も好ましくは0.19〜0.48％のチオトロピウムブロマイドを含む、吸入性粉剤である。
本発明の吸入性粉剤に含めることが好ましい、該チオトロピウムブロマイドは、結晶化の際の溶媒を含む可能性がある。好ましくは、チオトロピウムブロマイドの水和物、最も好ましくはチオトロピウムブロマイド一水和物を使用して、本発明による該チオトロピウム-含有吸入性粉剤を調製する。従って、本発明は、0.05〜1％なる範囲の量で、チオトロピウムブロマイド一水和物を含有する吸入用粉剤に関する。本発明によれば、特に興味深いものは、0.1〜0.8％、最も好ましくは0.2〜0.5％なる範囲の量で、チオトロピウムブロマイド一水和物を含む吸入性粉剤である。
【００１０】
本発明による吸入性粉剤は、好ましくは、該賦形剤が、平均粒径17〜50μm、最も好ましくは20〜30μmのより粗い賦形剤と、平均粒径2〜8μm、最も好ましくは3〜7μmのより微細な賦形剤との混合物からなる。ここで使用する、平均粒径なる用語は、乾式分散法を利用して、レーザー回折装置を用いて測定した、体積分布から求めた50％値である。賦形剤全量におけるより微細な賦形剤の割合は、3〜15％であることが好ましく、最も好ましくは5〜10％である。
本発明の範囲に与えられた百分率(%)は、常に質量%である。
本発明の範囲内において混合物と述べた場合、これは、常に明確に規定された成分を一緒に混合することによって得られる、混合物を意味する。従って、より粗い賦形剤とより微細な賦形剤とを含む賦形剤混合物と記載した場合、このことは、粗い賦形剤成分と微細な賦形剤成分とを混合することによって得られる、混合物のみを意味することができる。
【００１１】
これらより粗い賦形剤部分およびより微細な賦形剤部分は、化学的に同一または化学的に異なる物質からなるものであり得るが、該より粗い賦形剤部分およびより微細な賦形剤部分が、同一の化学的な化合物からなる、吸入性粉剤が好ましい。
本発明による該吸入性粉剤を調製するのに使用できる、生理的に許容される賦形剤の例は、例えば単糖(例えば、グルコースまたはアラビノース)、二糖(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖および多糖(例えば、デキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)、またはこれら賦形剤相互の混合物を包含する。好ましくは、単糖または二糖が使用され、かつ特にその水和物としての、ラクトースまたはグルコースの使用が好ましいが、これらに制限されない。本発明の目的にとって、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が、特別に、かつ最も好ましい。
【００１２】
本発明による吸入性粉剤は、例えば吸入器を用いて投与できる。この吸入器は、溜めから計量チャンバー(例えば、US 4,570,630Aに従って)によって、あるいは他の手段(例えば、DE 36 25 685Aに従って)によって、一回の用量を計量する。しかし、好ましくは、本発明による吸入性粉剤は、(所謂インハレットを作成するために)カプセル内に包装され、該カプセルは、例えばWO 94/28958に記載されているような吸入器内で使用される。
本発明による吸入性粉剤が、上記の好ましい用途に従って、カプセル(インハレット)内に収容される場合、該カプセル当たり、3〜10 mg、好ましくは4〜6 mgなる範囲の量の吸入性粉剤で、該カプセルを満たすことを推奨する。これらカプセルは、従って1.2〜80μgのチオトロピウムを含むであろう。カプセル当たり吸入性粉剤4〜6 mgなる範囲の好ましい充填量を使用した場合、このカプセル当たりのチオトロピウムの含有量は、1.6〜48μg、好ましくは3.2〜38.4μg、最も好ましくは6.4〜24μgである。例えば、18μgのチオトロピウムは、約21.7μgのチオトロピウムブロマイドに相当する。
【００１３】
結局、本発明によれば、3〜10μgの吸入性粉剤を含有するカプセルは、好ましくは1.4〜96.3μgのチオトロピウムブロマイドを含む。好ましいものとして、この充填が、カプセル当たり4〜6mgなる吸入性粉剤である場合、各カプセルは1.9〜57.8μg、好ましくは3.9〜46.2μg、最も好ましくは7.7〜28.9μgのチオトロピウムブロマイドを含む。例えば、チオトロピウムブロマイド21.7μgなる含有率は、約22.5μgなるチオトロピウムブロマイド一水和物の含有率に相当する。
結局、吸入用粉剤3〜10 mg を含有するカプセルは、好ましくは1.5〜100μgのチオトロピウムブロマイド一水和物を保持する。好ましいものとして、この充填が、カプセル当たり4〜6 mg なる吸入性粉剤である場合、各カプセルは、2〜60μg、好ましくは4〜48μg、最も好ましくは8〜30μgのチオトロピウムブロマイド一水和物を含む。
【００１４】
本発明による吸入性粉剤は、本発明の目的に従えば、単一容量の計量精度で表した、高い均質性によって特徴付けられる。この精度は、<８％、好ましくは<６%、最も好ましくは<４％である。
本発明による吸入性粉剤は、以下に記載する方法により得ることができる。
出発物質を秤量した後、第一に該賦形剤混合物を、規定された割合のより粗い賦形剤とより微細な賦形剤とから調製する。次いで、本発明による吸入性粉剤を、該賦形剤混合物と、該活性物質とから調製する。この吸入性粉剤を、適当な吸入器で、インハレットを使用して投与しようとする場合、該吸入性粉剤の調製は、粉剤-充填カプセルの製造後に行う。
【００１５】
ここに記載する調製法においては、上記成分を、本発明による吸入性粉剤に関する上記組成において記載して質量基準の量で使用する。本発明の吸入用粉剤は、該より粗い賦形剤部分と該より微細な賦形剤部分とを混合し、引き続き得られた賦形剤混合物と該活性物質とを混合することにより製造する。この賦形剤混合物を調製するために、該より粗いおよびより微細な賦形剤部分を、適当な混合容器内に入れる。これら２つの成分は、好ましくはメッシュサイズ0.1〜2 mm、好ましくは0.3〜1 mm、最も好ましくは0.3〜0.6 mmの造粒篩を使用して添加する。好ましくは、該より粗い賦形剤を最初に入れ、次いで該より微細な賦形剤を該混合容器に添加する。この混合工程中、これら2種の成分は、好ましくはバッチ式に添加されるが、該より粗い賦形剤の幾分かを最初に入れ、次いでより微細なおよびより粗い賦形剤を交互に添加する。この賦形剤混合物を製造する場合、これら2種の成分を交互に層状に篩別することが、特に好ましい。これら2種の成分を、好ましくは各々15〜45、最も好ましくは20〜40層に篩別する。これら2種の賦形剤の混合は、該2種の成分を添加しつつ行うことができる。しかし、好ましくは、混合は、一旦これら2種の成分を層状に篩別した後においてのみ行われる。
【００１６】
一旦この賦形剤混合物を製造したら、この混合物および該活性物質を、適当な混合容器に入れる。使用する該活性物質は、平均粒径0.5〜10μm、好ましくは1〜6μm、最も好ましくは2〜5μmを有する。これら2種の成分は、好ましくはメッシュサイズ0.1〜2 mm、好ましくは0.3〜1 mm、最も好ましくは0.3〜0.6 mmの造粒篩を使用して添加する。好ましくは、該賦形剤混合物をまず添加し、次いで該活性物質を該混合容器に添加する。この混合工程中、好ましくはこれら2つの成分をバッチ式に添加する。この賦形剤混合物を製造する場合、これら2種の成分を交互に層状に篩別することが、特に好ましい。これら2種の成分を、好ましくは交互に25〜65、最も好ましくは30〜60層に篩別する。この賦形剤混合物と該活性物質との混合は、該2種の成分を添加しつつ行うことができる。しかし、好ましくは、混合は、一旦これら2種の成分を層状に篩別した後においてのみ行われる。
このようにして得た粉末混合物は、場合により一度に、または造粒篩を用いて繰り返し添加し、次いで別の混合工程にかけることもできる。
本発明の一局面は、チオトロピウムを含有する吸入性粉剤に係わり、これは以下に記載する方法によって得ることができる。
【００１７】
本発明の範囲において、「活性物質」なる用語を使用する場合、この用語はチオトロピウムを表すものとする。本発明によれば、遊離アンモニウムカチオンとしてのチオトロピウムに対する如何なる言及も、対イオンとしてアニオンを含む、塩(チオトロピウム塩)形状にある、チオトロピウムに言及していることに相当する。本発明の範囲において使用可能なチオトロピウム塩は、チオトロピウムに加えて、対イオン(アニオン)として塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、p-トルエンスルホネートまたはメチル硫酸根を含む化合物である。本発明の範囲内において、これらチオトロピウム塩全ての中で、チオトロピウムブロマイドが好ましい。本発明の範囲において、チオトロピウムブロマイドと言った場合、常にチオトロピウムブロマイドの、可能なあらゆるアモルファスおよび結晶性の変種を意味するものと理解すべきである。これらは、例えばその結晶構造中に溶媒分子を含むことができる。本発明によれば、チオトロピウムブロマイドのあらゆる結晶性変種の中で、水をも含むもの(水和物)が好ましい。本発明の範囲においては、チオトロピウムブロマイド一水和物を使用することが、特に好ましい。
【００１８】
本発明の処方物を調製するためには、まずチオトロピウムを、製薬の目的で使用できる形状で調製する必要がある。そのために、EP 418 716A1に記載のようにして調製できるチオトロピウムブロマイドを、好ましくは別の結晶化段階にかける。使用する反応条件および溶媒に応じて、種々の結晶性変種が得られる。これら変種は、例えばDSC (示差走査熱量法)によって識別できる。
DSCにより測定できる、溶媒に依存する、チオトロピウムブロマイドの種々の結晶性変種に関する融点を、以下の表にまとめた。
【００１９】
【表１】
Figure 0003870159
【００２０】
チオトロピウムブロマイド一水和物は、本発明の処方物を調製する上で特に適していることが分かった。チオトロピウムブロマイド一水和物のDSC図は、２つの特徴的なシグナルを示す。50-120℃なる範囲の、第一の比較的ブロードな吸熱シグナルは、該チオトロピウムブロマイド一水和物の脱水による、無水物の生成によるものと見なすことができる。230±5℃における第二の比較的シャープな吸熱ピークは、該物質の融解によるものとすることができる。これらデータは、メトラー(Mettler) DSC 821を使用して得られ、またメトラーSTARソフトウエアパッケージにより評価した。
上記表に与えられた他の値と同様に、これらのデータは、加熱速度10 K/分にて得たものであった。
【００２１】
【実施例】
以下の実施例は、本発明の範囲を、例として以下に与えられる態様に限定することなしに、本発明を更に例示するためのものである。
出発物質
以下の実施例においては、ラクトース-一水和物(200M)を、該より粗い賦形剤として使用する。これは、例えばメサーズDMVインターナショナル(Messrs DMV International), 5460 ベーゲル/NLから、製品名ファルマトース(Pharmatose) 200Mとして得ることができる。
以下の実施例においては、ラクトース-一水和物(5μ)を、該より微細な賦形剤として使用する。これは、公知の方法(微細化)によって、ラクトース-一水和物 200Mから得ることができる。ラクトース-一水和物 200Mは、例えば5460 ベーゲル/NLの、メサーズDMVインターナショナルから、製品名ファルマトース200Mとして得ることができる。
【００２２】
チオトロピウムブロマイド一水和物の調製
15.0 kg のチオトロピウムブロマイドを、適当な反応容器中の、25.7 kg の水に添加する。この混合物を80-90℃に加熱し、一定温度にて、透明な溶液が得られるまで攪拌する。水で湿らせた活性炭(0.8 kg)を、4.4 kg の水に懸濁させ、この混合物を、該チオトロピウムブロマイドを含む溶液に添加し、4.3 kg の水で洗浄する。このようにして得た混合物を、80-90℃にて少なくとも15分間攪拌し、次いで加熱したフィルタを通してろ過し、外温度70℃に加熱されている装置に投入する。このフィルタを8.6 kg の水で洗浄する。この装置の内容物を、3-5℃に冷却し、20分毎に20-25℃に加熱する。この装置を、更に冷水を用いて10-15℃に冷却し、少なくとも1時間攪拌して結晶化を完了させる。得られた結晶を、吸引乾燥機を用いて単離し、この単離した結晶スラリーを9 Lの冷水(10-15℃)および冷アセトン(10-15℃)で洗浄する。得られたこれら結晶を、窒素気流中、25℃にて2時間乾燥する。
収量：13.4 kg のチオトロピウムブロマイド一水和物(理論量の86％)。
【００２３】
このようにして得た結晶性チオトロピウム一水和物を、公知の方法で微細化し、該活性物質を、本発明の仕様を満たす平均粒径を持つものとする。
本発明による該処方物の様々な成分の平均粒径は、以下に記載するような方法によって測定する。
A) 微粉砕したラクトースの粒径の測定
測定装置およびその設定
この装置は、製造業者の指示に従って作動させる。
測定装置：HELOSレーザー回折分光計(シンパテック(SympaTec))
分散装置：吸引ロートを備えた、RODOS乾式分散装置(シンパテック)
サンプル量：100 mg から
【００２４】
製品の供給：ビブリバイブレーティング(Vibri Vibrating)チャンネル (メサーズシンパテック)
バイブレーティングチャンネルの周波数：100％までに40回
サンプル供給期間：1〜15秒(100 mg の場合)
焦点距離：100 mm (測定範囲：0.9〜175μm)
測定時間：約15秒(100 mg の場合)
サイクル時間：20 ms
開始/終了：チャンネル28において1%
分散ガス：圧縮空気
圧力：約30 Pa (3 bar)
真空度：最大
評価法：HRLD
【００２５】
サンプル調製 / 製品の供給
少なくとも100 mg のテスト物質を、一片のカード上に秤量する。もう一つのカード片を使用して、大きな塊全てを破壊する。この粉末を、次に該バイブレーティングチャンネルの前半分に細かく散らす(前端部から約1 cmにて開始)。この測定の開始後、該バイブレーティングチャンネルの周波数を、約40％から100％まで変える(この測定の終点に向かって)。全サンプル内への供給に要する時間は、10〜15秒である。
B) 微細化されたチオトロピウムブロマイド一水和物の粒径の測定
測定装置およびその設定
測定装置：レーザー回折分光計(HELOS；シンパテック製)
分散装置：吸引ロートを備えた、RODOS乾式分散装置(シンパテック製)
サンプル量：50〜400 mg
【００２６】
製品の供給：ビブリバイブレーティングチャンネル (メサーズシンパテック製)
バイブレーティングチャンネルの周波数：100％までに40回
サンプル供給期間：15〜25秒(200 mg の場合)
焦点距離：100 mm (測定範囲：0.9〜175μm)
測定時間：約15秒(200 mg の場合)
サイクル時間：20 ms
開始/終了：チャンネル28において1%
分散ガス：圧縮空気
圧力：約30 Pa (3 bar)
真空度：最大
評価法：HRLD
【００２７】
サンプル調製 / 製品の供給
約200 mg のテスト物質を、一片のカード上に秤量する。もう一つのカード片を使用して、大きな塊全てを破壊する。この粉末を、次に該バイブレーティングチャンネルの前半分に細かく散らす(前端部から約1 cmにて開始)。この測定の開始後、該バイブレーティングチャンネルの周波数を、約40％から100％まで変える(この測定の終点に向かって)。全サンプル内への供給に要する時間は、10〜15秒である。このサンプルは、できる限り連続的に供給すべきである。しかし、製品の量は、十分な分散が達成し得ない程に大きくすべきではない。全サンプルを供給する時間は、例えば200 mg の場合、約15〜25秒である。
C) ラクトース200Mの粒径の測定
測定装置およびその設定
この装置は、製造業者の指示に従って作動させる。
測定装置：レーザー回折分光計(HELOS；シンパテック製)
分散装置：吸引ロートを備えた、RODOS乾式分散装置(シンパテック製)
サンプル量：500 mg
【００２８】
製品の供給：ビブリバイブレーティングチャンネル (メサーズシンパテック製)
バイブレーティングチャンネルの周波数：100％までに18回
焦点距離 (1)：200 mm (測定範囲：1.8〜350μm)
焦点距離 (2)：500 mm (測定範囲：4.5〜875μm)
測定時間：10秒
サイクル時間：10 ms
開始/終了：チャンネル19において1%
圧力：約30 Pa (3 bar)
真空度：最大
評価法：HRLD
【００２９】
サンプル調製 / 製品の供給
約500 mg のテスト物質を、一片のカード上に秤量する。もう一つのカード片を使用して、大きな塊全てを破壊する。この粉末を、次に該バイブレーティングチャンネルのロートに移す。1.2〜1.4 mmのギャップを、該バイブレーティングチャンネルと該ロートとの間に設定する。この測定の開始後、該バイブレーティングチャンネルの振幅を、製品の連続的な流れを達成するまで、0〜40％の範囲内で増大する。次いで、該振幅を約18％まで減じる。測定の終点に向けて、該振幅を100％まで増大する。
装置
例えば、以下の機器を使用して、本発明による吸入性の粉剤を調製することができる。
混合容器または粉末混合機：ジャイロホイール(Gyrowheel)ミキサー200L；タイプ：DFW80N-4；ルドウイッシャフェン(Ludwigshafen) D-67059のメサーズエンゲルスマン(Messrs Engelsmann)製
造粒篩：クァドロコミル(Quadro Comil)；タイプ：197-S；ベルギッシュ-グラッドバッハ(Bergisch-Gladbach) D-51429のメサーズジョイストン＆ケテンバーム(Messrs Joiston & Kettenbaum)社製
【００３０】
実施例１：
1.1 ：賦形剤混合物
31.82 kg の吸入用ラクトース一水和物(200M)を、該より粗い賦形剤成分として使用する。1.68 kg のラクトース一水和物(5μm)を、より微細な賦形剤成分として使用する。得られた33.5 kg の賦形剤混合物において、該より微細な賦形剤成分の割合は、5%である。
約0.8〜1.2 kg の吸入用ラクトース一水和物(200M)を、メッシュサイズ0.5 mmを持つ適当な造粒篩を介して、適当な混合容器に添加する。次いで、バッチ式に約0.05〜0.07 kgのラクトース一水和物(5μm)およびバッチ式に0.8〜1.2 kg の吸入用ラクトース一水和物(200M)の交互層を、篩別する。吸入用ラクトース一水和物(200M)およびラクトース一水和物(5μm)を、夫々31および30層(許容度：±6層)を添加する。
篩別したこれら成分を、次に一緒に混合する(900 rpmにて混合)。
【００３１】
1.2 ：最終混合物
最終混合物を調製するために、32.87 kg の該賦形剤混合物(1.1)および0.13 kg の微細化したチオトロピウムブロマイド一水和物を使用する。得られた33.0 kg の吸入性粉剤における活性物質の含有率は、0.4％である。
約1.1〜1.7 kg の賦形剤混合物(1.1)を、メッシュサイズ0.5 mmを持つ適当な造粒篩を介して、適当な混合容器に添加する。次いで、バッチ式に約0.003 kgのチオトロピウムブロマイド一水和物およびバッチ式に0.6〜0.8 kg の賦形剤混合物(1.1)の交互層を、篩別する。この賦形剤混合物および該活性物質を、夫々46および45層(許容度：±9層)を添加する。篩別したこれら成分を、次に一緒に混合する(900 rpmにて混合)。この最終混合物を、更に2度造粒篩に通し、次いで混合する(900 rpmにて混合)。
【００３２】
実施例２：
以下の組成を持つ吸入カプセル(インハレット)を、実施例１に従って得た混合物を使用して製造した。
【００３３】
【表２】
Figure 0003870159
【００３４】
実施例３：以下の組成を持つ吸入カプセル
【００３５】
【表３】
Figure 0003870159
【００３６】
これらカプセルを調製するのに必要な該吸入性粉剤は、実施例１と同様にして得た。
実施例４：以下の組成を持つ吸入カプセル
【００３７】
【表４】
Figure 0003870159
【００３８】
これらカプセルを調製するのに必要な該吸入性粉剤は、実施例１と同様にして得た。
本発明の目的にとって、平均粒径とは、体積分布における粒子の50%が、指定した値以下である粒子の径を、μm単位で表した値を表す。レーザー回折/乾式分散を、該粒径分布の全分布を決定するための測定法として使用する。

Claims (15)

  1. 生理的に許容される賦形剤との混合物として、０．０４〜０．８質量％のチオトロピウムを含む吸入用粉剤であって、該賦形剤が、平均粒径１５〜８０μｍのより粗い賦形剤と、平均粒径１〜９μｍのより微細な賦形剤との混合物からなり、該より微細な賦形剤の割合が、賦形剤全量の３〜１５質量％であることを特徴とする、上記吸入用粉剤。
  2. 該チオトロピウムが、その塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートまたはメチル硫酸塩として存在する、請求項１記載の吸入用粉剤。
  3. ０．０４８〜０．９６質量％なる範囲の量で、チオトロピウムブロマイドを含む、請求項１または２記載の吸入用粉剤。
  4. ０．０５〜１質量％なる範囲の量で、チオトロピウムブロマイド一水和物を含む、請求項１、２または３記載の吸入用粉剤。
  5. 該賦形剤が、平均粒径１７〜５０μｍのより粗い賦形剤と、平均粒径２〜８μｍのより微細な賦形剤との混合物からなる、請求項１、２、３または４記載の吸入用粉剤。
  6. 該賦形剤全量におけるより微細な賦形剤の割合が、３〜１０質量％なる範囲にある、請求項１、２、３、４または５記載の吸入用粉剤。
  7. 使用する該チオトロピウム塩が、０．５〜１０μｍなる範囲の平均粒径を持つ、請求項１、２、３、４、５または６記載の吸入用粉剤。
  8. 単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、ポリアルコール、塩化ナトリウム及び / 又は炭酸カルシウム、またはこれら賦形剤相互の混合物を、該賦形剤として使用する、請求項１〜７の何れか１項に記載の吸入用粉剤。
  9. グルコース、アラビノース、ラクトース、サッカロース、マルトース、デキストラン、ソルビトール、マニトール、キシリトール、塩化ナトリウム、炭酸カルシウムまたはこれら賦形剤相互の混合物を、該賦形剤として使用する、請求項８記載の吸入用粉剤。
  10. グルコースまたはラクトースまたはこれら賦形剤相互の混合物を、該賦形剤として使用する、請求項９記載の吸入用粉剤。
  11. 請求項１〜１０の何れか１項に記載の、吸入用粉剤の製造方法であって、第一段階において、該より粗い賦形剤部分を、該より微細な賦形剤部分と混合し、かつその後の段階において、このようにして得た該賦形剤混合物を、該チオトロピウム塩と混合する、ことを特徴とする、上記方法。
  12. 喘息またはＣＯＰＤを治療するための薬理組成物の調製における、請求項１〜１０の何れか１項に記載の吸入用粉剤の使用。
  13. カプセルを調製するための、請求項１〜１０の何れか１項に記載の吸入用粉剤の使用。
  14. 請求項１〜１０の何れか１項に記載の吸入用粉剤を、３〜１０ ｍｇなる量で含むことを特徴とする、カプセル。
  15. １．２〜８０μｇのチオトロピウムを含む、請求項１４記載のカプセル。
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