JP3845059B2

JP3845059B2 - Method for producing cilostazol

Info

Publication number: JP3845059B2
Application number: JP2002519426A
Authority: JP
Inventors: メンデロビチ，マリオアラ; フィンケルスタイン，ニナ; ピラルクシ，ギデオン
Original assignee: テバファーマシューティカルインダストリーズリミティド
Priority date: 2000-08-14
Filing date: 2001-08-14
Publication date: 2006-11-15
Anticipated expiration: 2021-08-14
Also published as: JP2005350474A; WO2002014283A1; NO20030699D0; IS6716A; KR20030024865A; CA2419181A1; EP1311485A1; CN1469864A; CZ2003667A3; PL365672A1; SK2992003A3; HUP0302688A2; JP2004506043A; HK1053116A1; NZ524363A; EP1311485A4; MXPA03001470A; AU2001284887A1; IL154458A0; NO20030699L

Description

【０００１】
関連特許
この出願は、2000年3月20日に出願の仮出願番号第60/190,588号、及び2000年8月14日に出願の仮出願番号第60/225,362号の利益を要求し、この両者を本明細書中に援用する。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、シロスタゾールの調製方法に関する。
【０００３】
本発明の背景
本発明は、シロスタゾールという一般名でも知られている、以下の式(Ｉ)：
【０００４】
【化１】

【０００５】
の6-[4-(1-シクロヘキシル-1H-テトラゾール-5-イル)ブトキシ]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノンの調製方法に関する。シロスタゾールは、細胞の血小板凝集能を阻害し、間欠性跛行の患者の治療に使用される。
【０００６】
シロスタゾールは、米国特許番号第4,277,479号(「'479号特許」)に記載され、上記特許は、式(II)の6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリノン(「6- HQ」)のフェノール基を、式(III )の1-シクロヘキシル-5-(4-ハロブチル)-テトラゾール(「テトラゾール」)によりアルキル化する調製を教示する。等モル又は2モル当量までの過剰量のテトラゾール(III )の使用が勧められる。
【０００７】
【化２】

【０００８】
’479号特許は、アルキル化反応を促進するために使用されうる幅広い種類の塩基、すなわち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ソーダ、カリウム重炭酸イオン、炭酸銀、ナトリウム元素、カリウム元素、ナトリウム・メチラート、ナトリウム・エチラート、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルモルフォリン、4-ジメチルアミノピリジン；1,5-ジアザ-ビシクロ[4,3,0]-ノン-5-エン、1,5-ジアザ-ビシクロ[5,4,0]-ウンデカ-7-エン(「DBU」)、及び1,4-ジアザ-ビシクロ[2,2,2]オクタンに触れる。
【０００９】
'479号特許は、アルキル化がそのままで、又は溶媒中で実施されることを述べている。好適な溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム、アセトン、メチルエチルケトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びヘキサメチルホスホリル・トリアミドであると言われる。
【００１０】
'479号特許の実施例4及び26によると、シロスタゾールは、塩基としてDBU,及び溶媒としてエタノールを使って調製された。
【００１１】
Nishi, T. et al. Chem.Pharm.Bull 1983,31,1151-57中で、塩基として水酸化カリウムを含むイソプロパノール中、6-HQを1.2モル当量の5-(4-クロロブチル)-l-シクロヘキシル-1H-テトラアゾール(「CHCBT」、テトラゾールIII 式中X=Cl)と反応されるシロスタゾールの調製が記載されている。シロスタゾールは、74%の収率で得られた。
【００１２】
西らに使用され、そして'479号特許により推薦される過剰なテトラゾールの使用についての1つの理由は、CHCBTがある塩基に不安定であるためである。十分な期間に水中の水酸化アルカリ金属にさらされた場合、CHCBTは脱離及び環化を受けて、副産物(IV)及び(V)を生じる。
【００１３】
【化３】

【００１４】
西らの報告の収率は、試薬6-HQの制限に基づく。CHCBTに関しての収率は69 %である。大規模に化学薬品を生産することの経済的側面において、化学薬品の収率の改善は、化学薬品の生産原価の節約により報いられる。CHCBTは調製すべき高価な化合物で、浪費されるべきではない。シロスタゾールの生産コストを下げる方法として、CHCBT及びそのハロゲン・アナログによる6-HQアルキル化の収率のさらなる改善を実現することができることが非常に望ましい。すなわち、例えば過剰のテトラゾールを増やすことにより6-HQから計算された収率を改善することによるか、あるいは6-HQからシロスタゾールへの転換を増やすがCHCBTからシロスタゾールへの転換の弱さを犠牲にするような方法に、反応条件を操作することによらずに、CHCBTからシロスタゾールへの転換の程度を高めることにより、シロスタゾールの収率をさらに改善することが望ましい。
【００１５】
CHCBTは、水酸化物イオンに不安定であるが、非求核性の有機塩基の存在中で比較的に安定している。無機塩基を使うことに利点があるが、しかし有機塩基の間でのそれらの選択を支持する。まず第一に、6-HQの石炭酸の陽子が不安定である。このように、比較的に非腐食性で、そして容易に扱われる無機塩基が、シロスタゾールの調製に使用されうる。さらに、無機塩基は、製品からの分離がより簡単で、そして処分される場合に有機塩基よりも環境に対して毒性がより少ない。従って、シロスタゾールへのCHCBTの転換の改善を実現しながら無機塩基を使用することが非常に望ましくもある。
【００１６】
本発明の概要
本発明は、5-(4-ハロブチル)-1-シクロヘキシル-1H-テトラゾールのδ-炭素による6-HQのフェノール基のアルキル化による、改善されたシロスタゾール(Ｉ)の調製法を提供する。
【００１７】
1の側面において、本発明は、6-HQ及び水溶性塩基を水中に溶解する方法を提供する。1-シクロヘキシル-5-(4-ハロブチル)-テトラゾールを、水非混和性の有機溶媒に溶解する。6-HQとテトラゾールが反応しシロスタゾールを製造する二相性の混合物を形成するために第4級アンモニウム塩相間移動触媒の存在下で2つの溶液を合わせる。この方法は、本発明によって教示された種々の手順によって実行されうる。1つの変形で、有機溶媒への6-HQの相間移動を加速するために硫酸ナトリウムのような反応促進剤が添加される。
【００１８】
本発明の他の側面は、6-HQと1-シクロヘキシル-5-(4-ハロブチル)-テトラゾールの単相反応混合物と無機塩基の混合物からのシロスタゾールの調製を提供する。この塩基混合物は、水酸化アルカリ金属と炭酸アルカリ金属を含む。この方法は、pHの緩衝化により開始テトラゾール及びシロスタゾールの分解を最小限にし、2つの有機開始材料のより貴重なテトラゾールに基づいて計算された改善された収率をもたらす。好ましい態様において、ここで、水酸化アルカリ金属が部分に分けられて添加され、二量体の副産物の形成を最小限にする。同種の方法の他の好ましい態様において、テトラゾールが加えられる前に、反応混合物はモレキュラーシーブにより脱水される。
【００１９】
本発明の詳細な説明
本発明は、5-(4-ハロブチル)-1-シクロヘキシル-1H-テトラゾール(「テトラゾール」)のδ-炭素による6-HQのフェノール基のアルキル化によるシロスタゾール(Ｉ)の調製法を提供する。スキーム1に描写される転換自体は知られている。
【００２０】
【化４】

【００２１】
本発明は、シロスタゾールへの開始材料テトラゾールより大きな転換をもたらす、スキーム1に描写された化学的な転換を遂行するために従来使用された方法を改良する。前記改良は、本発明の2の側面の1つに分類されると考えられる：(1)相間移動触媒、及び同質の方法に適用できる改良を使いた多相性又は二相性の方法、そして(2) 同質の方法に適用できる改良。
【００２２】
最初の側面において、本発明は、制御された相間移動の方法論を用いた、6-HQのフェノール基を5-(4-ハロブチル)-1-シクロヘキシル-1H-テトラゾールによるアルキル化によりシロスタゾールを製造する二相性の方法を提供する。相間移動触媒の理論及び一般的な利用についての論議は、Dehmlow, E.V.;Dehmlow, S.S., Phase Transfer Catalysis 3rd ed., (VCH Publishers:New York 1993)を参照のこと。
【００２３】
本発明の方法により、6-HQ溶液、、水溶性塩基、及び水中、トリアルキルアンモニウム相間移動触媒を、水非混和性有機溶媒による5-(4-ハロブチル)-1-シクロヘキシル-1H-テトラゾールの溶液とテトラゾールを実質的に完全にシロスタゾールに変換するのに十分な時間接触させ、次にこの二相性混合物からシロスタゾールを分離する。
【００２４】
この二相性の反応混合物は、塩基感受性テトラゾールから塩基を分離する。
【００２５】
いずれかの特定の見解に縛られることを意図するものではないが、テトラアルキル・アンモニウムイオンを伴う6-HQ石炭酸アニオン錯体が水非混和性有機溶媒へのその溶解度を高めると考えられる。複合フェノラートは、水非混和性相に入って、そこでテトラゾールと反応する。
【００２６】
好適な相間移動触媒は、アンモニウム塩、例えば塩化トリカプリルイルメチルアンモニウム(Aliquat(登録商標) 336)、臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム(「TBAB」)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(「TEBA」)、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化N-ベンジルキニニウム、塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム、水酸化テトラ-n-ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム、塩化テトラ-エチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリエチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、及び塩化オクチルトリメチルアンモニウムである。より好ましい相間移動触媒は、Aliquat(登録商標) 336、TBAB、TEBA、及びそれについての混合物であり、最も好ましいものはAliquat(登録商標) 336である。相間移動触媒は、化学量論的、あるいは不足当量的な量で使用され、好ましくはテトラゾールに対して約0.05〜約0.25当量である。
【００２７】
好適な塩基は、水に溶けるが、水非混和性有機溶媒にわずかに溶けるか又は解けない。そのような塩基は、一般に無機的な対イオン性の金属塩である。好ましい無機塩基は、水酸化アルカリ金属及び炭酸アルカリ金属である。より好ましい無機塩基は、NaOH、KOH、K₂CO₃、Na₂CO₃、及びNaHCO₃である。多相性方法の中で最も好ましい無機塩基はNaOHである。
【００２８】
5-(4-ハロブチル)-1-シクロヘキシル-1H-テトラゾールのハロゲン原子(式III のX)は、塩素、臭素、あるいはヨウ素、好ましくは塩素である。テトラゾールはあらゆる所望の量で使用されうるが、化学量論的な量、あるいは6-HQより少ない、より好ましくは約0.9モル当量のテトラゾールを使うのが最も望ましいか。
【００２９】
好ましい水非混和性溶媒は、トルエン、ヘキサン、ジクロロメタン、及びそれらの混合物である。比率は非常に幅広いが、水非混和性溶媒に対して過剰の水が好ましい。水対水非混和性溶媒の好ましい比率の範囲は、約0.5:1〜約8:1 (v/v)、より好ましくは約1:1〜約6:1である。
【００３０】
シロスタゾールを調製のための1の好ましい手順によると、6-HQ、水溶性塩基、及び相間移動触媒を水に溶解する。テトラゾールを水非混和性溶媒に溶解し、そして2つの溶液を接触させて、そしてテトラゾールが実質的に消費されるまで場合により加熱し、撹拌する。シロスタゾールを沈澱させるために反応混合物を冷やして、そして溶液をろ過するか又は静かに注ぐことよってシロスタゾールを分離する。シロスタゾールを、表1に示された方法又は本技術分野で知られているいずれかの従来法によって精製する。
【００３１】
あるいは、水混和性有機溶媒と6-HQ、水溶性塩基、及び相間移動触媒の水溶液の二相性混合物を混合し、そしてかき回されている混合物にテトラゾールをゆっくり加えながら、場合により加熱した。テトラゾールのゆっくりとした添加は、連続的であることか、又は分割によるものであるかもしれない。
【００３２】
さらに別の代わりの手順において、6-HQと相間移動触媒の水性懸濁液を、水非混和性有機溶媒によるテトラゾールの溶液と接触させる。この二相性混合物を、水溶性塩基をゆっくり混合物に加えながら撹拌し、場合により加熱する。このようなゆっくりとした添加は、塩基の濃縮された水溶液の場合、連続的にであるか、あるいは分割することによるかのいずれかである。
これらの好ましい手順の各々は、さらなる改良の利益を得るために修飾されうる。前記修飾は、反応促進剤を水相に加えることである。反応促進剤は、硫酸ナトリウム及び硫酸カリウムのような塩であり、水溶液のイオン強度を高めるが、強酸性又は強塩基の水溶液を形成しない。反応促進剤は、水相の6-HQの溶解度を減少させて、有機相への相間移動の効率を改善する。好ましい反応促進剤は、硫酸ナトリウムである。好ましくは、反応促進剤は、水相に関して、約12〜16% (w/v)の量で加えられる。
【００３３】
第2の側面において、本発明は、単一液相反応混合物中で、6-HQのフェノール基を、5−(4−ハロブチル)−1−シクロヘキシル−1H−テトラゾールによりアルキル化することによるシロスタゾールの製造方法を提供する。6-HQ及びテトラゾールは、どんな量でも使用されうるが、テトラゾールが制限試薬であり、好ましくは6-HQに関して約0.9〜約0.99当量使用されることが好ましい。本発明のこの側面の単一液相反応混合物を形成するための好適な溶媒は、非水系の水酸基を含む溶媒であり、それらは1-ブタノール、イソプロパノール、2-ブタノール及びアミルアルコールを含んでいる。
【００３４】
この方法において、2種類の無機塩基は、反応の触媒に使用される。この塩基の1つは、水酸化ナトリウムかカリウムのような水酸化アルカリ金属である。他の塩基は、炭酸ナトリウムかカリウムのような炭酸アルカリ金属である。最も好ましいアルカリ金属は、カリウムである。よって、好ましい塩基混合物は、水酸化カリウムと炭酸カリウムの混合物である。水酸化アルカリ金属は、好ましくは、6-HQに関して約0.9〜約1.2当量の量で使用され、そして炭酸アルカリ金属は、好ましくは、6-HQに関して約0.1〜約0.2当量の量で使用される。
【００３５】
6-HQ、テトラゾール、水酸化アルカリ金属、及び炭酸アルカリ金属は、あらゆる所望の順序で、あらゆる所望の割合で非水系溶媒に添加される。
【００３６】
1の好ましい手順において、6-HQ、テトラゾール、及び炭酸アルカリ金属は、水酸化アルカリ金属の部分、例えば約1〜4の部分と一緒に水酸基を持つ溶媒に添加される。それ以来、水酸化アルカリ金属の剰余は、反応混合物に分割てされて加えられる。水酸化アルカリ金属の分割による添加が、6-HQのラクタム窒素によるテトラゾールのハロゲンの置換によって形成される副産物を抑制することが見つかっている。
【００３７】
モレキュラーシーブは、テトラゾールが加えられる前に単一液相反応混合物から水を除去するために使用されうる。3及び4オングストロームのモレキュラーシーブが好ましく、3オングストロームのふるいが最も好ましい。モレキュラーシーブは、KOHによる6-HQの脱プロトン化によって形成された水、あるいは外来的な水を取り除くために溶液でかき回される。好ましくは、モレキュラーシーブは、ソックスレー抽出漏斗、滴下漏斗のリザーバー、モレキュラーシーブを通りそして凝縮液が反応槽に戻る蒸気の循環をもたらす反応槽に取り付けられた他の好適な装置に配置される。次に、溶液を、モレキュラーシーブ上の水蒸気を循環させるために還流させる。6-HQフェノラートの溶液を脱水した後に、シロスタゾールを製造するためにテトラゾールを溶液に添加し、6-HQフェノラートと反応させる。
【００３８】
西らの方法において、カラムクロマトグラフィーによる未反応開始物質と有機塩基を分ける必要があった。大規模の方法において、クロマトグラフィーと使用された固相の付帯的な製造を避けることが望ましい。我々は、本発明の教示に従って、又は他の方法によって調製されたシロスタゾールを、例えば未反応開始物質を除去するための「除去」クロマトグラフィーの必要なしに、高純度で特定の溶媒から選択的に結晶化させうることをさらに発見した。好適な再結晶化溶媒は、1-ブタノール、アセトン、トルエン、メチル・エチル・ケトン、ジクロロメタン、酢酸エチル、メチルt-ブチル・エーテル、ジメチル・アセトアミド-水混合物、THF、メタノール、イソプロパノール、ベンジル・アルコール、2-ピロリドン、アセトニトリル、セロソルブ、モノグリム(monoglyme)、イソブチル・アセテート、セク-ブタノール、テルト-ブタノール、DMF、クロロホルム、ジエチル・エーテル、及びそれらの混合物である。
【００３９】
本発明を、以下の実施例によりここでさらに説明する。
【００４０】
実施例
実施例 1
相間移動触媒を使用したシロスタゾールの調製
1 Lの反応器を、水(90 ml)中、6-HQ (16.5 g、0.1011モル)、及びNaOH (1当量)で満たした。この溶液に、トルエン(15 ml)、並びにCHCBT (22.22 g、0.0915モル)、Na₂SO₄(17 g)、及び触媒(1.9 g) (aliquat 336)を加えた。この混合物を8時間還流まで加熱した。この期間の後に、この混合物を室温まで冷却し、固体をろ過し、、水とメタノールにより洗浄し、そして未精製産物を得た(29 g、収率88%；HPLCによる純度〜99%)。
【００４１】
実施例 2
1 つの部分による CHCBT の添加によるシロスタゾールの調製
6-HQ (10 g、0.0613モル)、KOH (4.05 g、0.0722モル)、K₂CO₃ (1.5 g、0.011モル)、CHCBT (18 g、0.0742モル)、及びn-BuOH (130 ml)を〜5時間還流で加熱した。反応混合物の室温への冷却の後に、固体をろ過し、n-BuOHと水で洗浄した。未精製産物(19.7 g、85%の収率)をn-BuOH (10倍量)から再結晶し、シロスタゾールの結晶を得た(収率94%)。
【００４２】
実施例 3
部分による塩基の添加によるシロスタゾールの調製
6-HQ(10 g、0.0613モル)、KOH (1.01 g、0.018モル)、K₂CO₃ (1.5 g、0.011モル)、CHCBT (13.4 gの0.0552モル)、及び130 mlのn-BuOHを1時間還流で加熱した。1時間後、KOHの第2の1.1 gの部分を添加し、そして還流を続けた。この手順をKOHの2つのさらなる1.1 gの部分を用いて繰り返した。全てのKOHの添加の後に、反応をさらに1時間続けた。この反応混合物を室温に冷却し、固体をろ過し、そしてn-BuOHにより洗浄し、そして乾燥させて産物を得た(15.6 g、56 %の収率)。
【００４３】
実施例 4
脱水剤としてモレキュラーシーブを使用したシロスタゾールの調製
冷却管及びモレキュラーシーブ3Å (28 g)を含んだソックスレー抽出漏斗を備えた3つ口フラスコを、6-HQ (10 g、0.0613モル)、KOH (4.05 g、0.0722モル）、及びK₂C0₃ (1.5 g、0.011モル)、並びに130 mlのn-BuOHで満たした。この混合物を還流で加熱し、そしてモレキュラーシーブに溶媒を通して還流を維持した。30分後、CHCBT (18 g、0.0742モル、1.2当量)を添加し、そして還流を約5時間継続した。次に、この反応混合物を冷却し、産物をろ過し、そしてn-BuOHにより洗浄した。乾燥後の収率は、14.4 g (62%)だった。
【００４４】
実施例 5
過剰の 6-HQ を使用したシロスタゾールの調製
6-HQ(10 g、0.0613モル)、KOH (4.05 g、0.0722モル)、K₂C0₃ (1.5 g、0.011モル)、CHCBT (13.4 g、0.0552モル)、及び130 mlのn-BuOHを5時間還流で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後に、固体をろ過し、そしてn-BuOHと水により洗浄し、この物質を乾燥させて産物シロスタゾールを得た(15.93 g、76.2%の収率)。
【００４５】
実施例 6 〜 28
表1は、わずかな量の6-HQ及びCHCBTを含んでいる混合物からシロスタゾールを選択的に結晶化させるための条件を提供する。シロスタゾールは、小さな粒径と狭い粒径分布で得られる。
【００４６】
【表１】

【００４７】
いくらかの修飾、変更、及び置換が、本発明の教示から逸脱することなく当業者に予想され、そして期待されことは、理解される。それ故に、先の請求項が広範に、そして本発明の範囲及び精神に一致した様式で解釈されることが適切である。[0001]
Related patents This application requires the benefit of provisional application No. 60 / 190,588, filed March 20, 2000, and provisional application No. 60 / 225,362, filed August 14, 2000. Both of these are incorporated herein by reference.
[0002]
Field of the invention The present invention relates to a process for preparing cilostazol.
[0003]
Background of the invention The present invention is represented by the following formula (I), also known by the generic name cilostazol:
[0004]
[Chemical 1]

[0005]
Of 6- [4- (1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl) butoxy] -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone. Cilostazol inhibits the ability of cells to aggregate platelets and is used to treat patients with intermittent claudication.
[0006]
Cilostazol is described in U.S. Pat.No. 4,277,479 (`` the '479 patent''), which includes a phenol of formula (II) 6-hydroxy-3,4-dihydroquinolinone (“6-HQ”). The preparation teaches that the group is alkylated with 1-cyclohexyl-5- (4-halobutyl) -tetrazole (“tetrazole”) of formula (III). The use of an excess of tetrazole (III) up to equimolar or 2 molar equivalents is recommended.
[0007]
[Chemical 2]

[0008]
The '479 patent describes a wide variety of bases that can be used to promote alkylation reactions: sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, silver carbonate, sodium Element, potassium element, sodium methylate, sodium ethylate, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine; 1,5-diaza-bicyclo [4,3,0] -Non-5-ene, 1,5-diaza-bicyclo [5,4,0] -undec-7-ene ("DBU"), and 1,4-diaza-bicyclo [2,2,2] octane touch.
[0009]
The '479 patent states that the alkylation is carried out neat or in a solvent. Suitable solvents are methanol, ethanol, propanol, butanol, ethylene glycol, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme, acetone, methyl ethyl ketone, benzene, toluene, xylene, methyl acetate, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, dimethyl It is said to be sulfoxide and hexamethylphosphoryl triamide.
[0010]
According to Examples 4 and 26 of the '479 patent, cilostazol was prepared using DBU as the base and ethanol as the solvent.
[0011]
Nishi, T. et al. Chem. Pharm. Bull 1983, 31, 1151-57, in isopropanol containing potassium hydroxide as the base, 1.2 molar equivalents of 5- (4-chlorobutyl) -l- The preparation of cilostazol to be reacted with cyclohexyl-1H-tetraazole (“CHCBT”, tetrazole III where X = Cl) has been described. Cilostazol was obtained in 74% yield.
[0012]
One reason for the use of excess tetrazole used by Nishi et al. And recommended by the '479 patent is because CHCBT is unstable to certain bases. When exposed to an alkali metal hydroxide in water for a sufficient period of time, CHCBT undergoes elimination and cyclization to produce by-products (IV) and (V).
[0013]
[Chemical 3]

[0014]
The yield reported by Nishi et al. Is based on the limitation of reagent 6-HQ. The yield with respect to CHCBT is 69%. In the economic aspect of producing chemicals on a large scale, improvements in chemical yield are rewarded by savings in chemical production costs. CHCBT is an expensive compound to prepare and should not be wasted. It would be highly desirable to be able to achieve further improvements in the yield of 6-HQ alkylation with CHCBT and its halogen analogs as a way to reduce the cost of cilostazol production. That is, for example, by improving the yield calculated from 6-HQ by increasing excess tetrazole, or by increasing the conversion of 6-HQ to cilostazol at the expense of the weak conversion of CHCBT to cilostazol. In such a method, it is desirable to further improve the yield of cilostazol by increasing the degree of conversion of CHCBT to cilostazol without manipulating the reaction conditions.
[0015]
CHCBT is unstable to hydroxide ions, but is relatively stable in the presence of non-nucleophilic organic bases. There are advantages to using inorganic bases, but support their choice among organic bases. First of all, the proton of 6-HQ coalic acid is unstable. Thus, a relatively non-corrosive and easily handled inorganic base can be used for the preparation of cilostazol. In addition, inorganic bases are easier to separate from the product and are less toxic to the environment than organic bases when disposed. Therefore, it is highly desirable to use an inorganic base while achieving improved conversion of CHCBT to cilostazol.
[0016]
SUMMARY OF THE INVENTION This invention describes an improved process for the preparation of cilostazol (I) by alkylation of the phenol group of 6-HQ with the δ-carbon of 5- (4-halobutyl) -1-cyclohexyl-1H-tetrazole. provide.
[0017]
In one aspect, the present invention provides a method for dissolving 6-HQ and a water-soluble base in water. 1-cyclohexyl-5- (4-halobutyl) -tetrazole is dissolved in a water-immiscible organic solvent. The two solutions are combined in the presence of a quaternary ammonium salt phase transfer catalyst to form a biphasic mixture where 6-HQ and tetrazole react to produce cilostazol. This method may be performed by various procedures taught by the present invention. In one variation, a reaction promoter such as sodium sulfate is added to accelerate the phase transfer of 6-HQ into the organic solvent.
[0018]
Another aspect of the invention provides for the preparation of cilostazol from a single phase reaction mixture of 6-HQ and 1-cyclohexyl-5- (4-halobutyl) -tetrazole and a mixture of inorganic bases. This base mixture contains an alkali metal hydroxide and an alkali metal carbonate. This method minimizes the degradation of the starting tetrazole and cilostazol by pH buffering, resulting in an improved yield calculated based on the more valuable tetrazole of the two organic starting materials. In a preferred embodiment, the alkali metal hydroxide is now added in portions to minimize the formation of dimer by-products. In another preferred embodiment of the same process, the reaction mixture is dehydrated with molecular sieves before the tetrazole is added.
[0019]
Detailed Description of the Invention The present invention relates to cilostazol by alkylation of the phenol group of 6-HQ with the δ-carbon of 5- (4-halobutyl) -1-cyclohexyl-1H-tetrazole ("tetrazole"). The preparation method of (I) is provided. The transformation itself depicted in Scheme 1 is known.
[0020]
[Formula 4]

[0021]
The present invention improves upon the methods conventionally used to accomplish the chemical conversion depicted in Scheme 1 that results in a greater conversion to the starting material tetrazole to cilostazol. Said improvements are considered to be classified as one of the two aspects of the present invention: (1) multiphase or biphasic processes using phase transfer catalysts and improvements applicable to homogeneous processes, and (2 ) Improvements that can be applied to homogeneous methods.
[0022]
In the first aspect, the present invention produces cilostazol by alkylating the phenolic group of 6-HQ with 5- (4-halobutyl) -1-cyclohexyl-1H-tetrazole using controlled phase transfer methodology Provides a biphasic method. See Dehmlow, EV; Dehmlow, SS, Phase Transfer Catalysis 3rd ed., (VCH Publishers: New York 1993) for a discussion of the theory and general use of phase transfer catalysts.
[0023]
According to the method of the present invention, a trialkylammonium phase transfer catalyst in a 6-HQ solution, a water-soluble base, and water is converted into a 5- (4-halobutyl) -1-cyclohexyl-1H-tetrazole in a water-immiscible organic solvent. The solution and tetrazole are contacted for a time sufficient to substantially completely convert to cilostazol, and then cilostazol is separated from the biphasic mixture.
[0024]
This biphasic reaction mixture separates the base from the base sensitive tetrazole.
[0025]
While not intending to be bound by any particular view, it is believed that 6-HQ carboxylic acid anion complexes with tetraalkylammonium ions increase their solubility in water-immiscible organic solvents. The complex phenolate enters the water immiscible phase where it reacts with tetrazole.
[0026]
Suitable phase transfer catalysts include ammonium salts such as tricaprylylmethylammonium chloride (Aliquat® 336), tetra-n-butylammonium bromide (“TBAB”), benzyltriethylammonium chloride (“TEBA”), Cetyltrimethylammonium bromide, cetylpyridinium bromide, N-benzylquininium chloride, tetra-n-butylammonium chloride, tetra-n-butylammonium hydroxide, tetra-n-butylammonium iodide, tetra-ethylammonium chloride, Benzyltributylammonium bromide, benzyltriethylammonium bromide, hexadecyltriethylammonium chloride, tetramethylammonium chloride, hexadecyltrimethylammonium chloride, and octyltrimethylammonium chloride. More preferred phase transfer catalysts are Aliquat® 336, TBAB, TEBA and mixtures thereof, most preferred is Aliquat® 336. The phase transfer catalyst is used in a stoichiometric or sub-equivalent amount, preferably about 0.05 to about 0.25 equivalents relative to tetrazole.
[0027]
Suitable bases are soluble in water but slightly soluble or insoluble in water-immiscible organic solvents. Such bases are generally inorganic counterionic metal salts. Preferred inorganic bases are alkali metal hydroxides and alkali metal carbonates. More preferred inorganic bases are NaOH, KOH, K ₂ CO ₃ , Na ₂ CO ₃ , and NaHCO ₃ . The most preferred inorganic base in the multiphasic process is NaOH.
[0028]
The halogen atom (X in formula III) of 5- (4-halobutyl) -1-cyclohexyl-1H-tetrazole is chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine. Although tetrazole can be used in any desired amount, is it most desirable to use a stoichiometric amount, or less than 6-HQ, more preferably about 0.9 molar equivalents of tetrazole?
[0029]
Preferred water immiscible solvents are toluene, hexane, dichloromethane, and mixtures thereof. Although the ratio is very wide, excess water is preferred with respect to the water-immiscible solvent. The preferred ratio range of water to water immiscible solvent is from about 0.5: 1 to about 8: 1 (v / v), more preferably from about 1: 1 to about 6: 1.
[0030]
According to one preferred procedure for preparing cilostazol, 6-HQ, a water-soluble base, and a phase transfer catalyst are dissolved in water. The tetrazole is dissolved in a water immiscible solvent and the two solutions are brought into contact and optionally heated and stirred until the tetrazole is substantially consumed. The reaction mixture is cooled to precipitate cilostazol, and cilostazol is separated by filtering or gently pouring the solution. Cilostazol is purified by the methods shown in Table 1 or any conventional method known in the art.
[0031]
Alternatively, a biphasic mixture of a water miscible organic solvent and 6-HQ, an aqueous base, and an aqueous solution of a phase transfer catalyst was mixed and optionally heated while slowly adding tetrazole to the mixture being stirred. The slow addition of tetrazole may be continuous or by resolution.
[0032]
In yet another alternative procedure, an aqueous suspension of 6-HQ and phase transfer catalyst is contacted with a solution of tetrazole in a water immiscible organic solvent. The biphasic mixture is stirred and optionally heated while slowly adding the water-soluble base to the mixture. Such slow addition is either continuous or by splitting in the case of a concentrated aqueous solution of the base.
Each of these preferred procedures can be modified to obtain further improvement benefits. The modification is to add a reaction accelerator to the aqueous phase. The reaction accelerator is a salt such as sodium sulfate and potassium sulfate, which increases the ionic strength of the aqueous solution, but does not form a strongly acidic or strong base aqueous solution. The reaction accelerator reduces the solubility of 6-HQ in the aqueous phase and improves the efficiency of phase transfer to the organic phase. A preferred reaction accelerator is sodium sulfate. Preferably, the reaction promoter is added in an amount of about 12-16% (w / v) with respect to the aqueous phase.
[0033]
In a second aspect, the present invention relates to the use of cilostazol by alkylating the phenol group of 6-HQ with 5- (4-halobutyl) -1-cyclohexyl-1H-tetrazole in a single liquid phase reaction mixture. A manufacturing method is provided. 6-HQ and tetrazole can be used in any amount, but tetrazole is the limiting reagent, preferably about 0.9 to about 0.99 equivalents with respect to 6-HQ. Suitable solvents for forming the single liquid phase reaction mixture of this aspect of the invention are those containing non-aqueous hydroxyl groups, which include 1-butanol, isopropanol, 2-butanol and amyl alcohol. .
[0034]
In this method, two types of inorganic bases are used as a catalyst for the reaction. One of these bases is an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide. Other bases are alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate. The most preferred alkali metal is potassium. Thus, the preferred base mixture is a mixture of potassium hydroxide and potassium carbonate. The alkali metal hydroxide is preferably used in an amount of about 0.9 to about 1.2 equivalents with respect to 6-HQ, and the alkali metal carbonate is preferably used in an amount of about 0.1 to about 0.2 equivalents with respect to 6-HQ. .
[0035]
6-HQ, tetrazole, alkali metal hydroxide, and alkali metal carbonate are added to the non-aqueous solvent in any desired ratio in any desired order.
[0036]
In one preferred procedure, 6-HQ, tetrazole, and alkali metal carbonate are added to a solvent having a hydroxyl group together with a portion of an alkali metal hydroxide, such as about 1-4 portions. Since then, the remainder of the alkali metal hydroxide is added in portions to the reaction mixture. Addition by splitting of alkali metal hydroxide has been found to suppress by-products formed by substitution of tetrazole halogen with 6-HQ lactam nitrogen.
[0037]
Molecular sieves can be used to remove water from a single liquid phase reaction mixture before tetrazole is added. 3 and 4 angstrom molecular sieves are preferred, and 3 angstrom sieves are most preferred. The molecular sieve is stirred in solution to remove the water formed by the deprotonation of 6-HQ with KOH or extraneous water. Preferably, the molecular sieve is placed in a Soxhlet extraction funnel, a dropping funnel reservoir, other suitable apparatus attached to the reaction vessel that provides a circulation of steam through the molecular sieve and the condensate returning to the reaction vessel. The solution is then refluxed to circulate the water vapor on the molecular sieve. After dehydrating the 6-HQ phenolate solution, tetrazole is added to the solution to react with 6-HQ phenolate to produce cilostazol.
[0038]
In the method of Nishi et al., It was necessary to separate the unreacted starting material and the organic base by column chromatography. In large-scale methods, it is desirable to avoid the attendant production of chromatographic and solid phases used. We select cilostazol prepared in accordance with the teachings of the present invention or by other methods from high purity, specific solvents, for example, without the need for "removal" chromatography to remove unreacted starting materials. It was further discovered that it can be crystallized. Suitable recrystallization solvents are 1-butanol, acetone, toluene, methyl ethyl ketone, dichloromethane, ethyl acetate, methyl t-butyl ether, dimethyl acetamide-water mixture, THF, methanol, isopropanol, benzyl alcohol 2-pyrrolidone, acetonitrile, cellosolve, monoglyme, isobutyl acetate, sec-butanol, tert-butanol, DMF, chloroform, diethyl ether, and mixtures thereof.
[0039]
The invention will now be further illustrated by the following examples.
[0040]
Example
Example 1
Preparation of cilostazol using phase transfer catalyst
A 1 L reactor was filled with 6-HQ (16.5 g, 0.1011 mol), and NaOH (1 eq) in water (90 ml). To this solution was added toluene (15 ml) and CHCBT (22.22 g, 0.0915 mol), Na ₂ SO ₄ (17 g), and catalyst (1.9 g) (aliquat 336). The mixture was heated to reflux for 8 hours. After this period, the mixture was cooled to room temperature, the solid was filtered, washed with water and methanol, and the crude product was obtained (29 g, 88% yield; purity by HPLC -99%).
[0041]
Example 2
Preparation of Cilostazol by Addition of CHCBT in accordance with one portion
6-HQ (10 g, 0.0613 mol), KOH (4.05 g, 0.0722 mol), K ₂ CO ₃ (1.5 g, 0.011 mol), CHCBT (18 g, 0.0742 mol), and n-BuOH (130 ml). Heat at reflux for ~ 5 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, the solid was filtered and washed with n-BuOH and water. The crude product (19.7 g, 85% yield) was recrystallized from n-BuOH (10-fold amount) to obtain cilostazol crystals (yield 94%).
[0042]
Example 3
Preparation of cilostazol by base addition by moiety
6-HQ (10 g, 0.0613 mol), KOH (1.01 g, 0.018 _{_{mol), K 2 CO 3 (1.5}} g, 0.011 mol), CHCBT (0.0552 mol 13.4 g), and 130 ml of n-BuOH 1 Heated at reflux for hours. After 1 hour, a second 1.1 g portion of KOH was added and refluxing continued. This procedure was repeated with two additional 1.1 g portions of KOH. The reaction was continued for an additional hour after all KOH addition. The reaction mixture was cooled to room temperature, the solid was filtered and washed with n-BuOH and dried to give the product (15.6 g, 56% yield).
[0043]
Example 4
Preparation of cilostazol using molecular sieve as dehydrating agent A three-necked flask equipped with a condenser and Soxhlet extraction funnel containing 3Å (28 g) of molecular sieve was added to 6-HQ (10 g, 0.0613 mol). , KOH (4.05 g, 0.0722 mol), and K ₂ C0 ₃ (1.5 g, 0.011 mol), and 130 ml of n-BuOH. The mixture was heated at reflux and the reflux was maintained by passing the solvent through a molecular sieve. After 30 minutes, CHCBT (18 g, 0.0742 mol, 1.2 eq) was added and reflux was continued for about 5 hours. The reaction mixture was then cooled and the product was filtered and washed with n-BuOH. The yield after drying was 14.4 g (62%).
[0044]
Example 5
Preparation of cilostazol using excess 6-HQ
6-HQ (10 g, 0.0613 mol), KOH (4.05 g, 0.0722 mol), K ₂ C0 ₃ (1.5 g, 0.011 mol), CHCBT (13.4 g, 0.0552 mol), and 130 ml n-BuOH 5 Heated at reflux for hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, the solid was filtered and washed with n-BuOH and water and the material was dried to give the product cilostazol (15.93 g, 76.2% yield).
[0045]
Example 6-28
Table 1 provides conditions for the selective crystallization of cilostazol from a mixture containing small amounts of 6-HQ and CHCBT. Cilostazol is obtained with a small particle size and a narrow particle size distribution.
[0046]
[Table 1]

[0047]
It will be understood that some modifications, alterations, and substitutions are anticipated and expected by those skilled in the art without departing from the teachings of the present invention. It is therefore appropriate that the preceding claims be construed broadly and in a manner consistent with the scope and spirit of the invention.

Claims

below:
a) dissolving 6-hydroxy-3,4-dihydroquinolinone and a water-soluble base in water to form an aqueous phase;
b) dissolving 1-cyclohexyl-5- (4-halobutyl) -tetrazole in a water immiscible solvent to form an organic phase;
c) contacting the aqueous phase with the organic phase in the presence of a quaternary ammonium phase transfer catalyst and a reaction promoter to form a biphasic mixture; and
d) recovering cilostazol from the biphasic mixture,
A method for producing cilostazol.

2. The method of claim 1, wherein the molar amount of 6-hydroxy-3,4-dihydroquinolinone is greater than the molar amount of 1-cyclohexyl-5- (4-halobutyl) -tetrazole.

The method of claim 1, wherein the water immiscible solvent is at least one of toluene, hexane, or dichloromethane.

The quaternary ammonium phase transfer catalyst is tricaprylylmethylammonium chloride, tetra-n-butylammonium bromide, benzyltriethylammonium chloride, cetyltrimethylammonium bromide, cetylpyridinium bromide, N-benzylquininium chloride, tetrachloride chloride -n-butylammonium hydroxide, tetra-n-butylammonium hydroxide, tetra-n-butylammonium iodide, tetra-ethylammonium chloride, benzyltributylammonium bromide, benzyltriethylammonium bromide, hexadecyltriethylammonium chloride, tetrachloride 2. The method of claim 1, wherein the method is at least one of methylammonium, hexadecyltrimethylammonium chloride, or octyltrimethylammonium chloride.

5. The method of claim 4, wherein the quaternary ammonium phase transfer catalyst is at least one of tricaprylylmethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, or triethylbenzylammonium bromide.

6. The method of claim 5, wherein the quaternary ammonium phase transfer catalyst is tricaprylylmethylammonium chloride.

2. The method according to claim 1, wherein the water-soluble base is an alkali metal hydroxide, an alkali metal carbonate, or an alkali metal bicarbonate.

The water-soluble base _{is, NaOH, KOH, K 2 CO} 3, Na 2 CO 3, or at least one of NaHCO _3, The method of claim 7.

8. The method of claim 7, wherein the water soluble base is NaOH.

The method of claim 1, wherein the reaction accelerator is at least one of potassium carbonate or sodium sulfate.

2. The method of claim 1, wherein the 1-cyclohexyl-5- (4-halobutyl) -tetrazole is 1-cyclohexyl-5- (4-chlorobutyl) -tetrazole.

The method of claim 1, wherein the phase transfer catalyst is tricaprylylmethylammonium chloride.