JP3735741B2 - Fused pyrimidine derivative - Google Patents

Description

【０００６】
〔式中、Ｒ¹ はアルキル基又はフェニル基を、Ｒ² はフリル基、チエニル基、ピリジル基、ナフチル基又は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ニトロ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、フェニル基、ジ低級アルコキシホスホリル低級アルキル基、Ｎ−（トリ低級アルコキシベンゾイル）アミノ基、低級アルカノイルオキシ基及びヒドロキシル基から選ばれる基の１〜３個を有することのあるフェニル基を、Ｒ³ は水素原子、低級アルキル基又は−（ＣＯ）Ｒ² （Ｒ² は前記に同じ）を、Ｘは窒素原子、ＣＨ又はＣ−Ｐｈ（Ｐｈはフェニル基）を示し、Ｙ及びＺは、Ｘが窒素原子の場合、ＹはＣＨでＺはＣＨ、Ｃ−ＣＮ又はＣ（ＣＯ）ＮＨ₂ を、ＸがＣＨ又はＣ−Ｐｈの場合、Ｙ及びＺはそれぞれ窒素原子を示す。〕
上記一般式（１）で表される本発明の縮環ピリミジン誘導体は、医薬として有用である。特に、本発明誘導体は、鎮痛剤（術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛等）、抗炎症剤、抗菌剤、血糖降下剤、脂質低下剤、血圧低下剤、制癌剤等として有用であり、なかでも、鎮痛剤として好ましく用いられ、これは従来の鎮痛剤に見られる副作用を示さない特徴を有している。
【０００７】
【発明の実施の態様】
本発明誘導体を示す上記一般式（１）において定義される各基としては、それぞれ次の各基を例示できる。
【０００８】
即ち、低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。また、アルキル基としては、上記低級アルキル基に加えて、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基等を例示できる。
【０００９】
低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
【００１０】
ハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が包含される。
【００１１】
ハロゲン置換低級アルキル基としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル、トリデカフルオロヘキシル基等を例示できる。
【００１２】
フリル基には、２−フリル及び３−フリル基が包含される。
【００１３】
チエニル基には、２−チエニル及び３−チエニル基が包含される。
【００１４】
ピリジル基には、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジル基が包含される。
【００１５】
ナフチル基には、１−ナフチル及び２−ナフチル基が包含される。
【００１６】
フェニル低級アルコキシ基としては、ベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ、５−フェニルペンチルオキシ、６−フェニルヘキシルオキシ基等を例示できる。
【００１７】
低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基等を例示できる。
【００１８】
低級アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル基等を例示できる。
【００１９】
低級アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル基等を例示できる。
【００２０】
ハロゲン置換低級アルコキシ基としては、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ノナフルオロブトキシ、ウンデカフルオロペンチルオキシ、トリデカフルオロヘキシルオキシ基等を例示できる。
【００２１】
低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。
【００２２】
ジ低級アルコキシホスホリル低級アルキル基としては、ジメトキシホスホリルメチル、ジエトキシホスホリルメチル、ジプロポキシホスホリルメチル、ジブトキシホスホリルメチル、ジペンチルオキシホスホリルメチル、ジヘキシルオキシホスホリルメチル、２−（ジメトキシホスホリル）エチル、２−（ジエトキシホスホリル）エチル、３−（ジエトキシホスホリル）プロピル、４−（ジエトキシホスホリル）ブチル、５−（ジエトキシホスホリル）ペンチル、６−（ジエトキシホスホリル）ヘキシル基等を例示できる。
【００２３】
Ｎ−（トリ低級アルコキシベンゾイル）アミノ基としては、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ、Ｎ−（３，４，５−トリエトキシベンゾイル）アミノ、Ｎ−（３，４，５−トリプロポキシベンゾイル）アミノ、Ｎ−（２，３，４−トリメトキシベンゾイル）アミノ、Ｎ−（２，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ基等を例示できる。
【００２４】
置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ニトロ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、フェニル基、ジ低級アルコキシホスホリル低級アルキル基、Ｎ−（トリ低級アルコキシベンゾイル）アミノ基、低級アルカノイルオキシ基及びヒドロキシル基から選ばれる基の１〜３個を有することのあるフェニル基としては、無置換のフェニル基の他に以下の各置換フェニル基を例示できる。
【００２５】
２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−プロピルフェニル、４−ブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−ペンチルフェニル、４−ヘキシルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−ヘキシルオキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２，３，５−トリメトキシフェニル、２，３，６−トリメトキシフェニル、２，４，５−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリエトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、４−ヘプタフルオロプロピルフェニル、４−ノナフルオロブチルフェニル、４−ウンデカフルオロペンチルフェニル、４−トリデカフルオロヘキシルフェニル、２，３−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリス（トリフルオロメチル）フェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−（２−フェニルエトキシ）フェニル、４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル、４−（４−フェニルブトキシ）フェニル、４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル、４−（６−フェニルヘキシルオキシ）フェニル、２，４−ジベンジルオキシフェニル、３，５−ジベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−メチルチオフェニル、３−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、４−エチルチオフェニル、４−プロピルチオフェニル、４−ブチルチオフェニル、４−ペンチルチオフェニル、４−ヘキシルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、３，４−ジメチルチオフェニル、３，５−ジメチルチオフェニル、２−メチルスルフィニルフェニル、３−メチルスルフィニルフェニル、４−メチルスルフィニルフェニル、４−エチルスルフィニルフェニル、４−プロピルスルフィニルフェニル、４−ブチルスルフィニルフェニル、４−ペンチルスルフィニルフェニル、４−ヘキシルスルフィニルフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−エチルスルホニルフェニル、４−プロピルスルホニルフェニル、４−ブチルスルホニルフェニル、４−ペンチルスルホニルフェニル、４−ヘキシルスルホニルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ペンタフルオロエトキシフェニル、４−ヘプタフルオロプロポキシフェニル、４−ノナフルオロブトキシフェニル、４−ウンデカフルオロペンチルオキシフェニル、４−トリデカフルオロヘキシルオキシフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、４−プロポキシカルボニルフェニル、４−ブトキシカルボニルフェニル、４−ペンチルオキシカルボニルフェニル、４−ヘキシルオキシカルボニルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、（１，１′−ビフェニル）−４−イル、（１，１′−ビフェニル）−３−イル、（１，１′−ビフェニル）−２−イル、２−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル、３−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル、４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル、４−（ジメトキシホスホリルメチル）フェニル、４−（ジプロポキシホスホリルメチル）フェニル、４−（ジブトキシホスホリルメチル）フェニル、４−（ジペンチルオキシホスホリルメチル）フェニル、４−（ジヘキシルオキシホスホリルメチル）フェニル、４−〔２−（ジメトキシホスホリル）エチル〕フェニル、４−〔２−（ジエトキシホスホリル）エチル〕フェニル、４−〔Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕フェニル、３−〔Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕フェニル、２−〔Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕フェニル、４−〔Ｎ−（３，４，５−トリエトキシベンゾイル）アミノ〕フェニル、４−〔Ｎ−（３，４，５−トリプロポキシベンゾイル）アミノ〕フェニル、４−〔Ｎ−（２，３，４−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕フェニル、４−〔Ｎ−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕フェニル、２−アセトキシフェニル、３−アセトキシフェニル、４−アセトキシフェニル、４−プロピオニルオキシフェニル、４−ブチリルオキシフェニル、４−バレリルオキシフェニル、４−ピバロイルオキシフェニル、４−ヘキサノイルオキシフェニル、４−ヘプタノイルオキシフェニル、２，３−ジアセトキシフェニル、２，４−ジアセトキシフェニル、３，４−ジアセトキシフェニル、３，５−ジアセトキシフェニル、３，４，５−トリアセトキシフェニル、４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２，３−ジヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，５−ジヒドロキシフェニル、３，４，５−トリヒドロキシフェニル。
【００２６】
上記一般式（１）で表わされる本発明誘導体の内で、医薬品有効成分として好ましいものは、該一般式（１）中、Ｒ¹ がアルキル基でＸがＣＨ又はＣ−Ｐｈである化合物及びＸが窒素原子でＺがＣ−ＣＮ又はＣ（ＣＯ）ＮＨ₂ である化合物から選ばれ、そのうちでもＲ¹ がアルキル基であるものはより好ましく、特に、Ｒ¹ がｎ−ブチル基でＲ³ が水素原子である縮環ピリミジン誘導体は、好適である。また、この好適な縮環ピリミジン誘導体のうちでは、更にＲ² が置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子の１〜２個又は低級アルコキシ基の３個を有するフェニル基もしくはナフチル基であるものが好ましい。
【００２７】
本発明誘導体中、最も好ましい一つの具体例としては、５−ｎ−ブチル−７−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを例示することができる。
【００２８】
本発明誘導体は、各種の方法により製造することができる。その具体例を下記に反応工程式を挙げて詳述する。
【００２９】
【化３】

【００３０】
〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙ及びＺは前記に同じ。Ｒ^3aは基−（ＣＯ）Ｒ²（Ｒ²は前記に同じ）を、Ａはハロゲン原子を示す。〕
上記反応工程式−１において、ニトリル誘導体（２）と化合物（３）との縮環反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸、エタノール等の不活性溶媒中、室温〜還流温度の範囲の条件下にて３〜５０時間程度を要して行われる。尚、両化合物の使用割合は、ほぼ当モル量程度とするのが一般的である。
【００３１】
上記反応により得られる化合物（４）は、次いでこれを酸ハロゲン化物（５）と反応させることにより、本発明化合物（１ａ）に変換できる。尚、この際、副生成物として化合物（１ｂ）が得られる場合もある。この反応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に実施できる。ここで、溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、アセトン、エチルメチルケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素等を例示できる。また脱酸剤としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の第３級アミン類や、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物等を好ましく例示できる。
【００３２】
上記反応における化合物（４）に対する酸ハロゲン化物（５）及び脱酸剤の使用量は、特に限定的ではないが、通常酸ハロゲン化物は等モル量程度、脱酸剤は等モル量〜過剰モル量程度とするのがよく、反応は室温〜還流温度の範囲の条件下に約０．５〜２０時間程度で終了する。尚、一般に酸ハロゲン化物の使用量を増加させれば、化合物（１ｂ）の収量が増大する傾向にある。
【００３３】
また、化合物（１ａ）に対して、再度酸ハロゲン化物（５）との反応を上記と同様に行なえば、化合物（１ｂ）を得ることができる。
【００３４】
ここで、上記反応工程式−１における中間化合物（４）は、例えば下記反応工程式−２に示す方法によっても製造することができる。
【００３５】
【化４】

【００３６】
〔式中、Ｒ¹ 、Ｘ、Ｙ及びＺは前記に同じ。Ｅは低級アルキル基を、Ｑはハロゲン原子をそれぞれ示す。〕
上記反応工程式−２における化合物（６）と化合物（３）との縮合反応は、適当な不活性溶媒中、室温〜溶媒の沸点範囲の温度条件下で実施される。ここで用いられる不活性溶媒としては、例えば酢酸、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ等を例示できる。化合物（６）と化合物（３）との使用割合は、一般にほぼ等モル量程度とするのがよく、反応は約２〜５時間程度を要して完了する。
【００３７】
上記により得られる化合物（７）のハロゲン化反応は、適当なハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リン、オキシ臭化リン等を用いて実施できる。上記ハロゲン化剤は、溶媒をも兼ねるので、該反応には特に溶媒を利用する必要はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の他の不活性溶媒を用いることもできる。また、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリエチルアミン等の脱酸剤を１〜１０倍モル量添加することもできる。反応は、室温〜１５０度々程度の温度条件下に、約０．５〜１２時間程度を要して実施される。
【００３８】
上記反応により得られるハロゲン化物（８）は、これをアンモニア水で処理することにより化合物（４）に変換できる。この処理は、特に溶媒を必要とせず、通常化合物（８）を過剰量のアンモニア水と共に約１００〜１５０℃程度で１〜１２時間程度加熱することにより実施できる。
【００３９】
【化５】

【００４０】
〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記に同じ。Ｒ^3bは低級アルキル基を示す。〕
本発明化合物（１ｃ）は、上記反応工程式−３に示す方法により製造することができる。即ち、まず化合物（８）とアミン（９）とを、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の脱酸剤の存在下に、還流温度程度の温度条件下で、１〜６時間程度処理して化合物（１０）を得、これを酸ハロゲン化物（５）と反応させることにより、化合物（１ｃ）とすることができる。
【００４１】
上記化合物（１０）と酸ハロゲン化物（５）との反応は、先の反応工程式−１において示した方法に準じて実施することができる。
【００４２】
【化６】

【００４３】
〔式中、Ｒ¹ 、Ｘ、Ｙ及びＺは前記に同じ。Ｒ^2aは置換基として低級アルカノイルオキシ基を有し、更に低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ニトロ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、シアノ基、フェニル基及び低級アルカノイルオキシ基から選ばれる基の１〜２個を有することのあるフェニル基を、Ｒ^3cは水素原子、低級アルキル基又は基−（ＣＯ）−Ｒ^2a（Ｒ^2aは前記に同じ）を、Ｒ^2bはＲ^2aで定義された置換フェニル基における低級アルカノイルオキシ基に対応する箇所がヒドロキシル基となったものを、Ｒ^3dは水素原子、低級アルキル基又は基−（ＣＯ）−Ｒ^2b（Ｒ^2bは前記に同じ）を、それぞれ示す。〕
本発明化合物（１ｄ）は、これを加水分解することにより、本発明化合物（１ｅ）に変換することができる。該加水分解反応は、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液と処理することにより実施できる。反応は、一般に０℃〜室温の温度条件下で、１０分〜３時間で完了する。
【００４４】
【化７】

【００４５】
〔式中、Ｒ¹ 、Ｘ、Ｙ及びＺは前記に同じ。Ｒ^2cは置換基として低級アルキルチオ基を有し、更に低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ニトロ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、シアノ基、フェニル基及び低級アルキルチオ基から選ばれる基の１〜２個を有することのあるフェニル基を、Ｒ^3eは水素原子、低級アルキル基又は基−（ＣＯ）−Ｒ^2c（Ｒ^2cは前記に同じ）を、Ｒ^2dはＲ^2cで定義された置換フェニル基における低級アルキルチオ基に対応する箇所が低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスルホニル基となったものを、Ｒ^3fは水素原子、低級アルキル基又は基−（ＣＯ）−Ｒ^2d（Ｒ^2dは前記に同じ）を、それぞれ示す。〕
化合物（１ｆ）の酸化反応は、酢酸、ジクロロメタン、四塩化炭素等の不活性溶媒中、酸化剤として過酸化水素水、ｍ−クロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム等を用いて行なわれる。
【００４６】
ここで、上記酸化反応を、低級アルキルスルフィニル基までにとどめる場合、上記酸化剤の使用量は１〜少過剰当量とし、０℃〜室温程度の温度にて１５分〜２時間反応させればよい。
【００４７】
一方、上記酸化反応を、低級アルキルスルホニル基まで進行させる場合、上記酸化剤の使用量は２〜過剰当量とし、更に必要に応じてタングステン酸ナトリウム等の触媒を添加して、室温〜還流温度程度にて１５分〜２時間反応を行なうのがよい。尚、該スルホニル化合物は、上記スルフィニル化合物を再度酸化することによっても製造することができる。その場合の反応条件は、上記した２通りの条件のいずれでもよい。
【００４８】
本発明誘導体は、これに常法に従い適当な酸性化合物を付加反応させて、医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、本発明はかかる酸付加塩をも包含する。該酸付加塩は遊離形態の本発明誘導体と同様の薬理活性を有しており、同様に医薬品有効成分として利用できる。
【００４９】
上記酸付加塩を形成し得る酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸を例示することができる。
【００５０】
また、本発明化合物のうち、Ｒ³ が水素原子であるものは、これを常法に従ってアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等やアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等、その他銅塩等とすることができ、之等の塩類も本発明の範囲に包含され、同様の医薬品有効成分として利用することができる。
【００５１】
上記それぞれの工程により得られる目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離、精製することができる。この分離手段としては、慣用される各種方法、例えば溶媒抽出法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー等を例示できる。
【００５２】
【実施例】
以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物の製造のための原料化合物の製造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。
【００５３】
【参考例１】
４−アミノ−８−シアノ−２−フェニルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造
５−アミノ−４−シアノイミダゾール１．９ｇ及びベンゾイルアセトニトリル２．６ｇを酢酸５ｍｌに溶かし、１００℃で２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルム−酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取し、水及び酢酸エチルで順次洗浄し、エタノールより再結晶して、目的化合物６３０ｍｇ（融点：３１４〜３１６℃）を得た。
【００５４】
【参考例２〜１０】
参考例１と同様にして、以下の原料化合物を製造した。
【００５５】
（２）４−アミノ−２−ｎ−ブチル−８−シアノイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン（融点：２５６〜２５８℃）
（３）７−アミノ−５−エチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（融点：１９４〜１９７℃、再結晶溶媒：エタノール−ｎ−ヘキサン）
（４）７−アミノ−５−ｎ−プロピル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（融点：１３９〜１４２℃、再結晶溶媒：エタノール−ｎ−ヘキサン）
（５）７−アミノ−５−ｎ−ブチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（融点：１４９〜１５１℃、再結晶溶媒：クロロホルム−ｎ−ヘキサン）
（６）７−アミノ−５−ｎ−ペンチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（融点：１７８〜１８１℃、再結晶溶媒：エタノール−ｎ−ヘキサン）
（７）７−アミノ−５−ｎ−オクチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（融点：１４８〜１５０℃、再結晶溶媒：エタノール−ｎ−ヘキサン）
（８）４−アミノ−２−ｎ−ブチル−８−カルバモイルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン
（９）７−アミノ−５−ｎ−ブチル−２−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（融点：２１１〜２１３℃、再結晶溶媒：エタノール−ｎ−ヘキサン）
（１０）７−アミノ−５−エチル−２−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（融点：２２４〜２２６℃、再結晶溶媒：エタノール−ｎ−ヘキサン）
【００５６】
【参考例１１】
７−アミノ−５−ｎ−ブチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造
工程（１）
３−アミノ−１，２，４−トリアゾール３４．６ｇと３−オキソへプタン酸メチルエステル６５．０ｇのトルエン４０ｍｌ溶液を１１０℃で３時間加熱還流した。冷後、トルエンを減圧留去し、残渣をエタノール−ｎ−ヘキサンより再結晶して、５−ｎ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの無色結晶６３．９ｇを得た。
【００５７】
工程（２）：
上記工程（１）で得られた結晶１９．２ｇにオキシ塩基リン８０ｍｌを加え、１時間加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を氷水中に注ぎ、混合物を無水酢酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を集めた。これを飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製して、５−ｎ−ブチル−７−クロロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの淡赤色油状物１４．９ｇを得た。
【００５８】
上記工程で得られた化合物８．８ｇと２５％アンモニア水１００ｍｌとをステンレス密閉管中に封入し１２０℃で２２時間加熱した。冷後、析出した結晶を濾取し、水洗後、メタノール−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶３．７ｇを得た。このものは、参考例５の（５）に示す化合物と同一であった。
【００５９】
【実施例１】
８−シアノ−２−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造
ピリジン３．０ｍｌ中に参考例１で得られた結晶３００ｍｇを加え、氷冷攪拌下、３，４，５−トリメトキシベンゾイル クロリド２９４ｍｇを加えた。この懸濁液を０℃で１時間攪拌後、室温で１０時間攪拌した。反応混合液中にクロロホルムを加え、析出した結晶を濾取し、水、エタノール及びクロロホルムで順次洗浄して、目的化合物の結晶１００ｍｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を第１表に示す。
【００６０】
【実施例２〜１３】
実施例１と同様にして、第１表に記載の各化合物を製造した。
【００６１】
【表１】

【００６２】
【表２】

【００６３】
【実施例１４〜３９】
適当な出発物質を用い、上記参考例及び実施例と同様の反応を行なって、以下の各化合物を製造することができ、本発明は、之等の各化合物も当然に包含する。
【００６４】
実施例１４…４−ベンゾイルアミノ−２−ｎ−ブチル−８−シアノイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００６５】
実施例１５…２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００６６】
（融点：１９２〜１９５℃、再結晶溶媒：ジエチルエーテル）
実施例１６…２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００６７】
実施例１７…２−ｎ−ブチル−４−（２−クロロベンゾイルアミノ）−８−シアノイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００６８】
（融点：２０５〜２０７℃、再結晶溶媒：エタノール−水）
実施例１８…８−シアノ−２−エチル−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００６９】
実施例１９…８−シアノ−２−ｎ−オクチル−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００７０】
実施例２０…２−ｎ−ブチル−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００７１】
実施例２１…２−エチル−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００７２】
実施例２２…２−ｎ−オクチル−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００７３】
実施例２３…２−ｎ−ブチル−４−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００７４】
実施例２４…２−ｎ−ブチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００７５】
実施例２５…２−ｎ−ブチル−４−（２−クロロベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００７６】
実施例２６…５−メチル−７−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００７７】
実施例２７…５−フェニル−７−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００７８】
実施例２８…７−ベンゾイルアミノ−５−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００７９】
実施例２９…７−（２−メチルベンゾイルアミノ）−５−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００８０】
実施例３０…７−（２−クロロベンゾイルアミノ）−５−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００８１】
実施例３１…５−フェニル−７−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００８２】
実施例３２…５−ｎ−ブチル−７−（３，４，５−トリエトキシベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００８３】
実施例３３…５−ｎ−ブチル−７−（２−ペンタフルオロエチルベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００８４】
実施例３４…５−ｎ−ヘキシル−７−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００８５】
実施例３５…５−ｎ−ヘプチル−７−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００８６】
実施例３６…５−ｎ−ノニル−７−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００８７】
実施例３７…５−ｎ−デシル−７−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００８８】
実施例３８…５−ｎ−ブチル−７−（２，３，４−トリメトキシベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００８９】
実施例３９…５−ｎ−ブチル−７−（２，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【００９０】
【実施例４０及び４１】
２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン及び２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシベンゾイル）アミノ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造
参考例２で得られた化合物及び２−メトキシベンゾイル クロリドを用いて、実施例１と同様の反応を行ない、粗生成物をジクロロメタン−ジエチルエーテルより再結晶して、２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジンの無色結晶を得た。次に、上記再結晶母液を濃縮し、残渣を酢酸エチルより再結晶して、２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシベンゾイル）アミノ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジンの無色結晶を得た。得られた各化合物の構造及び融点を第２表に示す。
【００９１】
【実施例４２〜５４】
実施例１と同様にして、第２表に記載の各化合物を製造した。
【００９２】
【実施例５５】
５−ｎ−ブチル−７−（２−メチルスルフィニルベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造
実施例５４で得られた化合物１．０ｇの酢酸２０ｍｌ溶液に３０％過酸化水素水０．４ｇを加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル＝１：２→クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、更にエタノール−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶０．７６ｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を第２表に示す。
【００９３】
【実施例５６】
５−ｎ−ブチル−７−（２−メチルスルホニルベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造
実施例５４で得られた化合物１．０ｇの酢酸２０ｍｌ溶液に３０％過酸化水素水０．８ｇを加え、８０℃で２時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル＝１：２→クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、更にエタノール−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶０．６７ｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を第２表に示す。
【００９４】
【実施例５７】
実施例１と同様にして、第２表に記載の化合物を製造した。
【００９５】
【実施例５８】
実施例５６と同様にして、第２表に記載の化合物を製造した。
【００９６】
【実施例５９〜７４】
実施例１と同様にして、第２表に記載の各化合物を製造した。
【００９７】
【実施例７５】
実施例５５と同様にして、第２表に記載の化合物を製造した。
【００９８】
【実施例７６】
実施例１と同様にして、第２表に記載の化合物を製造した。
【００９９】
【実施例７７】
５−ｎ−ブチル−７−（４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造
実施例７６で得られた化合物１．４１ｇのエタノール２０ｍｌ懸濁液を０℃に冷却し、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、０℃で１時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を水で希釈してジクロロメタンで洗浄した。水層に塩酸を加えて酸性とし、析出した粗結晶を瀘取し、エタノール−クロロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶１．１２ｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を第２表に示す。
【０１００】
【実施例７８】
５−ｎ−ブチル−７−〔Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造
参考例１１の工程（２）で得られた化合物３．１６ｇ、ｎ−ブチルアミン１．１０ｇ及び無水炭酸水素ナトリウム１．２６ｇをエタノール２０ｍｌ中に加え、１００℃で２時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：酢酸エチル＝１：２）で精製し、更にｎ−ヘキサンより再結晶して、５−ｎ−ブチル−７−ｎ−ブチルアミノ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン２．７２ｇを得た。次に、得られた化合物１．１２ｇ及び３，４，５−トリメトキシベンゾイル クロリド１．０８ｇを用いて、実施例１と同様にして、目的化合物の無色結晶０．５２ｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を第２表に示す。
【０１０１】
【表３】

【０１０２】
【表４】

【０１０３】
【表５】

【０１０４】
【表６】

【０１０５】
【表７】

【０１０６】
【表８】

【０１０７】
【表９】

【０１０８】
【表１０】

【０１０９】
【実施例７９〜１４１】
適当な出発物質を用い、参考例及び実施例と同様の反応を行なって、以下の各化合物を製造することができ、本発明は、之等の各化合物も包含する。
【０１１０】
実施例７９…７−（４−ベンジルオキシベンゾイルアミノ）−５−ｎ−ブチル−２−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１１１】
実施例８０…７−（２−ベンジルオキシベンゾイルアミノ）−５−ｎ−ブチル−２−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１１２】
実施例８１…５−ｎ−ブチル−７−（２−フェノキシベンゾイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１１３】
実施例８２…５−ｎ−ブチル−７−（２−メチルチオベンゾイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１１４】
実施例８３…５−ｎ−ブチル−７−（２−メチルスルフィニルベンゾイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１１５】
実施例８４…５−ｎ−ブチル−７−（２−メチルスルホニルベンゾイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１１６】
実施例８５…５−ｎ−ブチル−７−（２−クロロベンゾイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１１７】
実施例８６…５−ｎ−ブチル−７−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１１８】
実施例８７…５−ｎ−ブチル−７−（２−ニトロベンゾイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１１９】
実施例８８…５−ｎ−ブチル−２−フェニル−７−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１２０】
実施例８９…５−ｎ−ブチル−２−フェニル−７−（４−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１２１】
実施例９０…５−ｎ−ブチル−７−（４−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１２２】
実施例９１…５−ｎ−ブチル−７−（４−シアノベンゾイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１２３】
実施例９２…５−ｎ−ブチル−２−フェニル−７−（２−フェニルベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１２４】
実施例９３…５−ｎ−ブチル−７−（４−ジエトキシホスホリルメチルベンゾイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１２５】
実施例９４…５−ｎ−ブチル−２−フェニル−７−〔４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ〕−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１２６】
実施例９５…５−ｎ−ブチル−７−（１−ナフトイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１２７】
実施例９６…５−ｎ−ブチル−７−（２−フロイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１２８】
実施例９７…５−ｎ−ブチル−２−フェニル−７−（２−テノイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１２９】
実施例９８…５−ｎ−ブチル−７−（イソニコチノイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１３０】
実施例９９…７−（２−アセトキシベンゾイルアミノ）−５−ｎ−ブチル−２−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１３１】
実施例１００…５−ｎ−ブチル−７−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１３２】
実施例１０１…２−ｎ−ブチル−４−（ベンジルオキシベンゾイルアミノ）−８−シアノイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１３３】
実施例１０２…２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（２−フェノキシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１３４】
実施例１０３…２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（２−メチルチオベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１３５】
実施例１０４…２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（２−メチルスルフィニルベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１３６】
実施例１０５…２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（２−メチルスルホニルベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１３７】
実施例１０６…２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１３８】
実施例１０７…２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（４−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１３９】
実施例１０８…２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（４−シアノベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１４０】
実施例１０９…２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（２−フェニルベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１４１】
実施例１１０…２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（４−ジエトキシホスホリルメチルベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１４２】
実施例１１１…２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−〔４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１４３】
実施例１１２…２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（２−フロイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１４４】
実施例１１３…２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（２−テノイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１４５】
実施例１１４…２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（イソニコチノイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１４６】
実施例１１５…４−（２−アセトキシベンゾイルアミノ）−２−ｎ−ブチル−８−シアノイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１４７】
実施例１１６…２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１４８】
実施例１１７…２−ｎ−ブチル−４−（２−ベンジルオキシベンゾイルアミノ）−８−カルバモイルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１４９】
実施例１１８…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（２−フェノキシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１５０】
実施例１１９…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（２−クロロベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１５１】
実施例１２０…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（２，４−ジクロロベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１５２】
実施例１２１…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（２−ニトロベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１５３】
実施例１２２…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１５４】
実施例１２３…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（２−メチルチオベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１５５】
実施例１２４…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（２−メチルスルフィニルベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１５６】
実施例１２５…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（２−メチルスルホニルベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１５７】
実施例１２６…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１５８】
実施例１２７…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（４−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１５９】
実施例１２８…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（４−シアノベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１６０】
実施例１２９…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（２−フェニルベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１６１】
実施例１３０…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（４−ジエトキシホスホリルメチルベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１６２】
実施例１３１…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−〔４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１６３】
実施例１３２…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（１−ナフトイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１６４】
実施例１３３…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（２−フロイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１６５】
実施例１３４…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（２−テノイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１６６】
実施例１３５…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（イソニコチノイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１６７】
実施例１３６…４−（２−アセトキシベンゾイルアミノ）−２−ｎ−ブチル−８−カルバモイルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１６８】
実施例１３７…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１６９】
実施例１３８…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１７０】
実施例１３９…２−ｎ−ブチル−４−（４−ｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−８−カルバモイルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１７１】
実施例１４０…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−（２−ブロモベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。
【０１７２】
実施例１４１…２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル−４−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシベンゾイル）アミノ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel condensed ring pyrimidine derivative.
[0002]
[Prior art]
The compound of the present invention is a novel compound not described in any literature.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a compound useful as a pharmaceutical as described later.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
According to the present invention, a condensed ring pyrimidine derivative represented by the following formula (1) is provided.
[0005]
[Chemical 2]

[0006]
[In the formula, R ¹ Represents an alkyl group or a phenyl group, R ² Is a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a naphthyl group or a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a halogen-substituted lower alkyl group, a nitro group, a phenyl lower alkoxy group, a phenoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkyl as a substituent. Sulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, halogen-substituted lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, cyano group, phenyl group, di-lower alkoxyphosphoryl lower alkyl group, N- (tri-lower alkoxybenzoyl) amino group, lower alkanoyloxy group and hydroxyl A phenyl group which may have 1 to 3 groups selected from the group R ^Three Is a hydrogen atom, a lower alkyl group or — (CO) R ² (R ² Is the same as above, X represents a nitrogen atom, CH or C-Ph (Ph is a phenyl group), and Y and Z are, when X is a nitrogen atom, Y is CH and Z is CH, C-CN or C (CO) NH ₂ In the case where X is CH or C-Ph, Y and Z each represent a nitrogen atom. ]
The condensed pyrimidine derivative of the present invention represented by the general formula (1) is useful as a medicine. In particular, the derivatives of the present invention are analgesics (postoperative pain, migraine, gout, chronic pain, neuropathic pain, cancer pain, etc.), anti-inflammatory agents, antibacterial agents, hypoglycemic agents, lipid lowering agents, blood pressure lowering agents. It is useful as an agent, an anticancer agent and the like, and among them, it is preferably used as an analgesic agent, and has a feature that does not exhibit the side effects found in conventional analgesics.
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
As each group defined in the general formula (1) showing the derivative of the present invention, the following groups can be exemplified.
[0008]
That is, examples of the lower alkyl group include linear or branched lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl groups. Examples of the alkyl group include heptyl, octyl, nonyl and decyl groups in addition to the above lower alkyl group.
[0009]
Examples of lower alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy groups and the like.
[0010]
Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
[0011]
Examples of the halogen-substituted lower alkyl group include trifluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, nonafluorobutyl, undecafluoropentyl, and tridecafluorohexyl groups.
[0012]
Furyl groups include 2-furyl and 3-furyl groups.
[0013]
Thienyl groups include 2-thienyl and 3-thienyl groups.
[0014]
Pyridyl groups include 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl groups.
[0015]
Naphthyl groups include 1-naphthyl and 2-naphthyl groups.
[0016]
Examples of the phenyl lower alkoxy group include benzyloxy, 2-phenylethoxy, 3-phenylpropoxy, 4-phenylbutoxy, 5-phenylpentyloxy and 6-phenylhexyloxy groups.
[0017]
Examples of the lower alkylthio group include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, a butylthio group, a pentylthio group, and a hexylthio group.
[0018]
Examples of the lower alkylsulfinyl group include methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, pentylsulfinyl, hexylsulfinyl groups and the like.
[0019]
Examples of the lower alkylsulfonyl group include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl groups and the like.
[0020]
Examples of the halogen-substituted lower alkoxy group include trifluoromethoxy, pentafluoroethoxy, heptafluoropropoxy, nonafluorobutoxy, undecafluoropentyloxy, and tridecafluorohexyloxy groups.
[0021]
Examples of the lower alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl group and the like.
[0022]
Examples of the di-lower alkoxyphosphoryl lower alkyl group include dimethoxyphosphorylmethyl, diethoxyphosphorylmethyl, dipropoxyphosphorylmethyl, dibutoxyphosphorylmethyl, dipentyloxyphosphorylmethyl, dihexyloxyphosphorylmethyl, 2- (dimethoxyphosphoryl) ethyl, 2- ( Examples include diethoxyphosphoryl) ethyl, 3- (diethoxyphosphoryl) propyl, 4- (diethoxyphosphoryl) butyl, 5- (diethoxyphosphoryl) pentyl, 6- (diethoxyphosphoryl) hexyl groups and the like.
[0023]
Examples of the N- (tri-lower alkoxybenzoyl) amino group include N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) amino, N- (3,4,5-triethoxybenzoyl) amino, N- (3,4, Examples thereof include 5-tripropoxybenzoyl) amino, N- (2,3,4-trimethoxybenzoyl) amino, and N- (2,4,5-trimethoxybenzoyl) amino group.
[0024]
Lower alkyl group, lower alkoxy group, halogen atom, halogen-substituted lower alkyl group, nitro group, phenyl lower alkoxy group, phenoxy group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, halogen-substituted lower alkoxy group as substituents 1 to 3 groups selected from a lower alkoxycarbonyl group, a cyano group, a phenyl group, a di-lower alkoxyphosphoryl lower alkyl group, an N- (tri-lower alkoxybenzoyl) amino group, a lower alkanoyloxy group and a hydroxyl group. As the phenyl group having, the following substituted phenyl groups can be exemplified in addition to the unsubstituted phenyl group.
[0025]
2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 4-ethylphenyl, 4-propylphenyl, 4-butylphenyl, 4-t-butylphenyl, 4-pentylphenyl, 4-hexylphenyl, 2,3 -Dimethylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 3,4,5-trimethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4 -Ethoxyphenyl, 4-propoxyphenyl, 4-butoxyphenyl, 4-pentyloxyphenyl, 4-hexyloxyphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, 2,6 -Dimethoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,5-di Toxiphenyl, 2,3,4-trimethoxyphenyl, 2,3,5-trimethoxyphenyl, 2,3,6-trimethoxyphenyl, 2,4,5-trimethoxyphenyl, 2,4,6-trimethoxy Methoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 3,4,5-triethoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 4-iodophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,5-dichlorophenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, 2,4 -Dichloro-5-fluorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethyl Enyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 4-heptafluoropropylphenyl, 4-nonafluorobutylphenyl, 4-undecafluoropentylphenyl, 4-tridecafluorohexylphenyl, 2,3- Bis (trifluoromethyl) phenyl, 2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl, 3,4-bis (trifluoromethyl) phenyl, 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl, 3,4,5- Tris (trifluoromethyl) phenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2-benzyloxyphenyl, 3-benzyloxyphenyl, 4-benzyloxyphenyl, 4- (2-phenylethoxy) phenyl 4- (3-phenylpropoxy) phenyl, 4- (4-phenylbutoxy) phenyl, 4- (5-phenylpentyloxy) phenyl, 4- (6-phenylhexyloxy) phenyl, 2,4-dibenzyloxyphenyl, 3,5-dibenzyloxyphenyl, 4-benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl, 2-phenoxyphenyl, 3-phenoxyphenyl, 4-phenoxyphenyl, 2-methylthiophenyl, 3-methylthiophenyl, 4-methylthiophenyl, 4-ethylthiophenyl, 4- Propylthiophenyl, 4-butylthiophenyl, 4-pentylthiophenyl, 4-hexylthiophenyl, 2,4-dimethylthiophenyl, 3,4-dimethylthiophenyl, 3,5-dimethylthiophenyl, 2-methylsulfinyl Phenyl, 3-methylsulfinylphenyl, -Methylsulfinylphenyl, 4-ethylsulfinylphenyl, 4-propylsulfinylphenyl, 4-butylsulfinylphenyl, 4-pentylsulfinylphenyl, 4-hexylsulfinylphenyl, 2-methylsulfonylphenyl, 3-methylsulfonylphenyl, 4-methyl Sulfonylphenyl, 4-ethylsulfonylphenyl, 4-propylsulfonylphenyl, 4-butylsulfonylphenyl, 4-pentylsulfonylphenyl, 4-hexylsulfonylphenyl, 2-trifluoromethoxyphenyl, 3-trifluoromethoxyphenyl, 4-triphenyl Fluoromethoxyphenyl, 4-pentafluoroethoxyphenyl, 4-heptafluoropropoxyphenyl, 4-nonafluorobutoxyphenyl, 4-undeca Fluoropentyloxyphenyl, 4-tridecafluorohexyloxyphenyl, 2-methoxycarbonylphenyl, 3-methoxycarbonylphenyl, 4-methoxycarbonylphenyl, 4-ethoxycarbonylphenyl, 4-propoxycarbonylphenyl, 4-butoxycarbonylphenyl 4-pentyloxycarbonylphenyl, 4-hexyloxycarbonylphenyl, 2-cyanophenyl, 3-cyanophenyl, 4-cyanophenyl, (1,1′-biphenyl) -4-yl, (1,1′-biphenyl) ) -3-yl, (1,1′-biphenyl) -2-yl, 2- (diethoxyphosphorylmethyl) phenyl, 3- (diethoxyphosphorylmethyl) phenyl, 4- (diethoxyphosphorylmethyl) phenyl, 4 -(Dimethoxyphospho Rylmethyl) phenyl, 4- (dipropoxyphosphorylmethyl) phenyl, 4- (dibutoxyphosphorylmethyl) phenyl, 4- (dipentyloxyphosphorylmethyl) phenyl, 4- (dihexyloxyphosphorylmethyl) phenyl, 4- [2- ( Dimethoxyphosphoryl) ethyl] phenyl, 4- [2- (diethoxyphosphoryl) ethyl] phenyl, 4- [N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) amino] phenyl, 3- [N- (3,4) , 5-trimethoxybenzoyl) amino] phenyl, 2- [N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) amino] phenyl, 4- [N- (3,4,5-triethoxybenzoyl) amino] phenyl 4- [N- (3,4,5-tripropoxybenzoyl) amino] phenyl, 4- [N- (2,3 4-trimethoxybenzoyl) amino] phenyl, 4- [N- (2,4,6-trimethoxybenzoyl) amino] phenyl, 2-acetoxyphenyl, 3-acetoxyphenyl, 4-acetoxyphenyl, 4-propionyloxyphenyl 4-butyryloxyphenyl, 4-valeryloxyphenyl, 4-pivaloyloxyphenyl, 4-hexanoyloxyphenyl, 4-heptanoyloxyphenyl, 2,3-diacetoxyphenyl, 2,4-di Acetoxyphenyl, 3,4-diacetoxyphenyl, 3,5-diacetoxyphenyl, 3,4,5-triacetoxyphenyl, 4-acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl, 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 2,3-dihydroxypheny , 2,4-dihydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl, 3,5-dihydroxyphenyl, 3,4,5-hydroxyphenyl.
[0026]
Among the derivatives of the present invention represented by the above general formula (1), preferred as an active pharmaceutical ingredient is R in the general formula (1). ¹ Is an alkyl group and X is CH or C-Ph and X is a nitrogen atom and Z is C-CN or C (CO) NH ₂ Selected from the compounds of which R ¹ Is more preferably an alkyl group, particularly R ¹ Is n-butyl group and R ^Three A condensed pyrimidine derivative in which is a hydrogen atom is preferred. Among the preferable condensed ring pyrimidine derivatives, R ² Is preferably a phenyl group or naphthyl group having a lower alkyl group, 1 to 2 halogen atoms or 3 lower alkoxy groups as a substituent.
[0027]
Among the derivatives of the present invention, one of the most preferred specific examples is 5-n-butyl-7- (3,4,5-trimethoxybenzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine. Can be illustrated.
[0028]
The derivative of the present invention can be produced by various methods. Specific examples thereof will be described in detail below with reference to reaction process formulas.
[0029]
[Chemical 3]

[0030]
[In the formula, R ¹ , R ² , X, Y and Z are the same as above. R ^3a Is a group-(CO) R ² (R ² Represents the same as above, and A represents a halogen atom. ]
In the above reaction process formula-1, the ring condensation reaction between the nitrile derivative (2) and the compound (3) is carried out under conditions in the range of room temperature to reflux temperature in an inert solvent such as benzene, toluene, xylene, acetic acid and ethanol. It takes about 3 to 50 hours. In general, the ratio of both compounds used is about equimolar amount.
[0031]
The compound (4) obtained by the above reaction can then be converted to the compound (1a) of the present invention by reacting it with an acid halide (5). In this case, compound (1b) may be obtained as a by-product. This reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of a deoxidizing agent. Here, examples of the solvent include aromatic or aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and petroleum ether, and chain or cyclic ethers such as diethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane. And ketones such as acetone, ethyl methyl ketone, and acetophenone, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane. Deoxidizers include tertiary amines such as triethylamine, N, N-diethylaniline, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, and alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride. Etc. can be preferably exemplified.
[0032]
The amount of the acid halide (5) and the deoxidizing agent used for the compound (4) in the above reaction is not particularly limited. Usually, the acid halide is about equimolar amount, and the deoxidizing agent is equimolar amount to excess molar amount. The reaction is completed in about 0.5 to 20 hours under conditions ranging from room temperature to reflux temperature. In general, if the amount of acid halide used is increased, the yield of compound (1b) tends to increase.
[0033]
Further, when the compound (1a) is again reacted with the acid halide (5) in the same manner as described above, the compound (1b) can be obtained.
[0034]
Here, the intermediate compound (4) in the above reaction process formula-1 can also be produced, for example, by the method shown in the following reaction process formula-2.
[0035]
[Formula 4]

[0036]
[In the formula, R ¹ , X, Y and Z are the same as above. E represents a lower alkyl group, and Q represents a halogen atom. ]
The condensation reaction between the compound (6) and the compound (3) in the above reaction step formula-2 is carried out in a suitable inert solvent under a temperature condition ranging from room temperature to the boiling point of the solvent. Examples of the inert solvent used here include acetic acid, ethanol, benzene, toluene, xylene, THF and the like. In general, the ratio of compound (6) to compound (3) should be approximately equimolar, and the reaction takes about 2 to 5 hours to complete.
[0037]
The halogenation reaction of the compound (7) obtained as described above can be carried out using a suitable halogenating agent such as phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide and the like. Since the halogenating agent also serves as a solvent, it is not particularly necessary to use a solvent for the reaction, but other inert solvents such as benzene, toluene, xylene and the like can also be used. If necessary, a deoxidizing agent such as N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, triethylamine or the like can be added in an amount of 1 to 10 moles. The reaction is carried out under a temperature condition of about room temperature to about 150 degrees and takes about 0.5 to 12 hours.
[0038]
The halide (8) obtained by the above reaction can be converted to the compound (4) by treating it with aqueous ammonia. This treatment does not particularly require a solvent, and can usually be carried out by heating the compound (8) together with an excess amount of aqueous ammonia at about 100 to 150 ° C. for about 1 to 12 hours.
[0039]
[Chemical formula 5]

[0040]
[In the formula, R ¹ , R ² , A, Q, X, Y and Z are the same as above. R ^3b Represents a lower alkyl group. ]
This invention compound (1c) can be manufactured by the method shown to the said reaction process Formula-3. That is, first, the compound (8) and the amine (9) are subjected to a temperature condition of about the reflux temperature in an inert solvent such as methanol and ethanol in the presence of a deoxidizing agent such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate. The compound (10) is obtained by treatment for about 1 to 6 hours under the reaction, and the compound (1c) can be obtained by reacting it with the acid halide (5).
[0041]
The reaction of the compound (10) and the acid halide (5) can be carried out according to the method shown in the previous reaction step formula-1.
[0042]
[Chemical 6]

[0043]
[In the formula, R ¹ , X, Y and Z are the same as above. R ^2a Has a lower alkanoyloxy group as a substituent, and further includes a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a halogen-substituted lower alkyl group, a nitro group, a phenyl lower alkoxy group, a phenoxy group, a halogen-substituted lower alkoxy group, a cyano group, A phenyl group which may have 1 to 2 groups selected from a phenyl group and a lower alkanoyloxy group; ^3c Is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a group-(CO) -R ^2a (R ^2a Is the same as above), R ^2b Is R ^2a A group in which the position corresponding to the lower alkanoyloxy group in the substituted phenyl group defined in the above is a hydroxyl group ^3d Is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a group-(CO) -R ^2b (R ^2b Are the same as above). ]
This invention compound (1d) can be converted into this invention compound (1e) by hydrolyzing this. The hydrolysis reaction can be carried out by treatment with an aqueous sodium hydroxide solution or an aqueous potassium hydroxide solution in an inert solvent such as methanol or ethanol. The reaction is generally completed in 10 minutes to 3 hours under a temperature condition of 0 ° C. to room temperature.
[0044]
[Chemical 7]

[0045]
[In the formula, R ¹ , X, Y and Z are the same as above. R ^2c Has a lower alkylthio group as a substituent, and further includes a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a halogen-substituted lower alkyl group, a nitro group, a phenyl lower alkoxy group, a phenoxy group, a halogen-substituted lower alkoxy group, a cyano group, and a phenyl group. A phenyl group which may have 1 to 2 groups selected from a group and a lower alkylthio group, ^3e Is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a group-(CO) -R ^2c (R ^2c Is the same as above), R ^2d Is R ^2c A group in which the position corresponding to the lower alkylthio group in the substituted phenyl group defined in the above is a lower alkylsulfinyl group or a lower alkylsulfonyl group; ^3f Is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a group-(CO) -R ^2d (R ^2d Are the same as above). ]
The oxidation reaction of compound (1f) is carried out using hydrogen peroxide, m-chloroperbenzoic acid, sodium periodate, or the like as an oxidizing agent in an inert solvent such as acetic acid, dichloromethane, or carbon tetrachloride.
[0046]
Here, when the oxidation reaction is limited to the lower alkylsulfinyl group, the amount of the oxidizing agent used is 1 to a small excess equivalent, and the reaction may be performed at a temperature of about 0 ° C. to room temperature for 15 minutes to 2 hours. .
[0047]
On the other hand, when the oxidation reaction proceeds to a lower alkylsulfonyl group, the amount of the oxidizing agent used is 2 to excess equivalent, and if necessary, a catalyst such as sodium tungstate is added, and the temperature is about room temperature to reflux temperature. The reaction is preferably carried out at 15 minutes to 2 hours. The sulfonyl compound can also be produced by oxidizing the sulfinyl compound again. The reaction conditions in that case may be any of the two conditions described above.
[0048]
The derivative of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt by adding an appropriate acidic compound thereto according to a conventional method, and the present invention includes such an acid addition salt. The acid addition salt has the same pharmacological activity as the free form of the derivative of the present invention, and can also be used as an active pharmaceutical ingredient.
[0049]
Examples of acidic compounds that can form the acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid, and maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfone. An organic acid such as an acid can be exemplified.
[0050]
Among the compounds of the present invention, R ^Three Can be converted to an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt or alkaline earth metal salt such as calcium salt or magnesium salt or other copper salt according to a conventional method. Such salts are also included in the scope of the present invention and can be used as similar active pharmaceutical ingredients.
[0051]
The target compound obtained in each of the above steps can be easily isolated and purified by ordinary separation means. Examples of the separation means include various conventional methods such as solvent extraction, recrystallization, column chromatography, ion exchange chromatography and the like.
[0052]
【Example】
Hereinafter, in order to describe the present invention in more detail, production examples of raw material compounds for the production of the compound of the present invention are given as reference examples, and then production examples of the compound of the present invention are given as examples.
[0053]
[Reference Example 1]
Preparation of 4-amino-8-cyano-2-phenylimidazo [1,5-a] pyrimidine
1.9 g of 5-amino-4-cyanoimidazole and 2.6 g of benzoylacetonitrile were dissolved in 5 ml of acetic acid and stirred at 100 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, chloroform-ethyl acetate was added to the residue, the precipitated crystals were collected by filtration, washed successively with water and ethyl acetate, recrystallized from ethanol, and 630 mg of the target compound (melting point: 314 to 316 ° C. )
[0054]
[Reference Examples 2 to 10]
In the same manner as in Reference Example 1, the following raw material compounds were produced.
[0055]
(2) 4-amino-2-n-butyl-8-cyanoimidazo [1,5-a] pyrimidine (melting point: 256-258 ° C.)
(3) 7-amino-5-ethyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine (melting point: 194-197 ° C., recrystallization solvent: ethanol-n-hexane)
(4) 7-amino-5-n-propyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine (melting point: 139-142 ° C., recrystallization solvent: ethanol-n-hexane)
(5) 7-amino-5-n-butyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine (melting point: 149-151 ° C., recrystallization solvent: chloroform-n-hexane)
(6) 7-amino-5-n-pentyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine (melting point: 178-181 ° C., recrystallization solvent: ethanol-n-hexane)
(7) 7-amino-5-n-octyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine (melting point: 148 to 150 ° C., recrystallization solvent: ethanol-n-hexane)
(8) 4-Amino-2-n-butyl-8-carbamoylimidazo [1,5-a] pyrimidine
(9) 7-amino-5-n-butyl-2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine (melting point: 211-213 ° C., recrystallization solvent: ethanol-n-hexane)
(10) 7-amino-5-ethyl-2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine (melting point: 224 to 226 ° C., recrystallization solvent: ethanol-n-hexane)
[0056]
[Reference Example 11]
Preparation of 7-amino-5-n-butyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine
Process (1)
A solution of 34.6 g of 3-amino-1,2,4-triazole and 65.0 g of 3-oxoheptanoic acid methyl ester in 40 ml of toluene was heated to reflux at 110 ° C. for 3 hours. After cooling, toluene was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethanol-n-hexane to give colorless 5-n-butyl-7-hydroxy-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine. 63.9 g of crystals were obtained.
[0057]
Step (2):
80 ml of oxybase phosphorus was added to 19.2 g of the crystals obtained in the above step (1), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was poured into ice water, the mixture was neutralized with anhydrous sodium acetate, extracted with dichloromethane, and the organic layer was collected. This was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate: n-hexane = 1: 2) to give 5-n-butyl-7-chloro-1,2,4-triazolo [1,5 -A] 14.9 g of a pale red oil of pyrimidine was obtained.
[0058]
8.8 g of the compound obtained in the above step and 100 ml of 25% aqueous ammonia were sealed in a stainless steel sealed tube and heated at 120 ° C. for 22 hours. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and recrystallized from methanol-n-hexane to obtain 3.7 g of the target compound as colorless crystals. This was the same as the compound shown in Reference Example 5 (5).
[0059]
[Example 1]
Preparation of 8-cyano-2-phenyl-4- (3,4,5-trimethoxybenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine
300 mg of the crystal obtained in Reference Example 1 was added to 3.0 ml of pyridine, and 294 mg of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride was added with stirring under ice cooling. The suspension was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 10 hours. Chloroform was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed successively with water, ethanol and chloroform to obtain 100 mg of the target compound crystals. The structure and melting point of the obtained compound are shown in Table 1.
[0060]
Examples 2 to 13
In the same manner as in Example 1, each compound shown in Table 1 was produced.
[0061]
[Table 1]

[0062]
[Table 2]

[0063]
Examples 14 to 39
The following compounds can be prepared by carrying out the same reactions as in the above Reference Examples and Examples using appropriate starting materials, and the present invention naturally includes these compounds.
[0064]
Example 14 4-Benzoylamino-2-n-butyl-8-cyanoimidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0065]
Example 15 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-trifluoromethylbenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0066]
(Melting point: 192-195 ° C., recrystallization solvent: diethyl ether)
Example 16 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-methylbenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0067]
Example 17 ... 2-n-butyl-4- (2-chlorobenzoylamino) -8-cyanoimidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0068]
(Melting point: 205-207 ° C., recrystallization solvent: ethanol-water)
Example 18 ... 8-cyano-2-ethyl-4- (3,4,5-trimethoxybenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0069]
Example 19 ... 8-cyano-2-n-octyl-4- (3,4,5-trimethoxybenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0070]
Example 20 2-n-butyl-4- (3,4,5-trimethoxybenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0071]
Example 21 2-ethyl-4- (3,4,5-trimethoxybenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0072]
Example 22 2-n-octyl-4- (3,4,5-trimethoxybenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0073]
Example 23 ... 2-n-butyl-4- (2-trifluoromethylbenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0074]
Example 24 ... 2-n-butyl-4- (2-methylbenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0075]
Example 25 ... 2-n-butyl-4- (2-chlorobenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0076]
Example 26. 5-methyl-7- (3,4,5-trimethoxybenzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0077]
Example 27. 5-phenyl-7- (3,4,5-trimethoxybenzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0078]
Example 28: 7-benzoylamino-5-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0079]
Example 29 7- (2-Methylbenzoylamino) -5-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0080]
Example 30... 7- (2-Chlorobenzoylamino) -5-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0081]
Example 31... 5-phenyl-7- (2-trifluoromethylbenzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0082]
Example 32 ... 5-n-butyl-7- (3,4,5-triethoxybenzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0083]
Example 33 ... 5-n-butyl-7- (2-pentafluoroethylbenzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0084]
Example 34 ... 5-n-hexyl-7- (3,4,5-trimethoxybenzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0085]
Example 35 ... 5-n-heptyl-7- (3,4,5-trimethoxybenzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0086]
Example 36... 5-n-nonyl-7- (3,4,5-trimethoxybenzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0087]
Example 37 ... 5-n-decyl-7- (3,4,5-trimethoxybenzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0088]
Example 38 ... 5-n-butyl-7- (2,3,4-trimethoxybenzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0089]
Example 39 ... 5-n-butyl-7- (2,4,5-trimethoxybenzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0090]
Examples 40 and 41
2-n-butyl-8-cyano-4- (2-methoxybenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine and 2-n-butyl-8-cyano-4- [N, N-bis (2- Preparation of methoxybenzoyl) amino] imidazo [1,5-a] pyrimidine
Using the compound obtained in Reference Example 2 and 2-methoxybenzoyl chloride, the same reaction as in Example 1 was performed, and the crude product was recrystallized from dichloromethane-diethyl ether to give 2-n-butyl-8- Colorless crystals of cyano-4- (2-methoxybenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine were obtained. Next, the recrystallized mother liquor was concentrated and the residue was recrystallized from ethyl acetate to give 2-n-butyl-8-cyano-4- [N, N-bis (2-methoxybenzoyl) amino] imidazo [1 , 5-a] pyrimidine colorless crystals were obtained. Table 2 shows the structure and melting point of each compound obtained.
[0091]
Examples 42 to 54
In the same manner as in Example 1, each compound shown in Table 2 was produced.
[0092]
Example 55
Preparation of 5-n-butyl-7- (2-methylsulfinylbenzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine
To a solution of 1.0 g of the compound obtained in Example 54 in 20 ml of acetic acid, 0.4 g of 30% aqueous hydrogen peroxide was added and stirred at room temperature for 6 hours. After completion of the reaction, water was added and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: ethyl acetate = 1: 2 → chloroform: methanol = 10: 1), and recrystallized from ethanol-n-hexane to give colorless crystals of the target compound. 76 g was obtained. The structure and melting point of the obtained compound are shown in Table 2.
[0093]
Example 56
Preparation of 5-n-butyl-7- (2-methylsulfonylbenzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine
To a solution of 1.0 g of the compound obtained in Example 54 in 20 ml of acetic acid, 0.8 g of 30% aqueous hydrogen peroxide was added and stirred at 80 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, water was added and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: ethyl acetate = 1: 2 → chloroform: methanol = 10: 1), and recrystallized from ethanol-n-hexane to give colorless crystals of the target compound. 67 g was obtained. The structure and melting point of the obtained compound are shown in Table 2.
[0094]
Example 57
In the same manner as in Example 1, the compounds described in Table 2 were produced.
[0095]
Example 58
In the same manner as in Example 56, the compounds shown in Table 2 were produced.
[0096]
Examples 59-74
In the same manner as in Example 1, each compound shown in Table 2 was produced.
[0097]
Example 75
In the same manner as in Example 55, the compounds shown in Table 2 were produced.
[0098]
Example 76
In the same manner as in Example 1, the compounds described in Table 2 were produced.
[0099]
Example 77
Preparation of 5-n-butyl-7- (4-hydroxybenzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine
A suspension of 1.41 g of the compound obtained in Example 76 in 20 ml of ethanol was cooled to 0 ° C., and 5 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution was added thereto, followed by stirring at 0 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with water and washed with dichloromethane. Hydrochloric acid was added to the aqueous layer to make it acidic, and the precipitated crude crystals were collected and recrystallized from ethanol-chloroform-n-hexane to obtain 1.12 g of the objective compound as colorless crystals. The structure and melting point of the obtained compound are shown in Table 2.
[0100]
Example 78
Preparation of 5-n-butyl-7- [Nn-butyl-N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) amino] -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine
3.16 g of the compound obtained in the step (2) of Reference Example 11, 1.10 g of n-butylamine and 1.26 g of anhydrous sodium hydrogen carbonate were added to 20 ml of ethanol and stirred at 100 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. This was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: ethyl acetate = 1: 2), and recrystallized from n-hexane to give 5-n-butyl-7-n-butylamino-1,2, There were obtained 2.72 g of 4-triazolo [1,5-a] pyrimidine. Next, 0.52 g of colorless crystals of the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 1.12 g of the obtained compound and 1.08 g of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride. The structure and melting point of the obtained compound are shown in Table 2.
[0101]
[Table 3]

[0102]
[Table 4]

[0103]
[Table 5]

[0104]
[Table 6]

[0105]
[Table 7]

[0106]
[Table 8]

[0107]
[Table 9]

[0108]
[Table 10]

[0109]
Examples 79-141
The following compounds can be produced by carrying out the same reactions as in Reference Examples and Examples using appropriate starting materials, and the present invention also includes these compounds.
[0110]
Example 79... 7- (4-Benzyloxybenzoylamino) -5-n-butyl-2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0111]
Example 80... 7- (2-Benzyloxybenzoylamino) -5-n-butyl-2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0112]
Example 81. 5-n-butyl-7- (2-phenoxybenzoylamino) -2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0113]
Example 82. 5-n-butyl-7- (2-methylthiobenzoylamino) -2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0114]
Example 83 ... 5-n-butyl-7- (2-methylsulfinylbenzoylamino) -2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0115]
Example 84 ... 5-n-butyl-7- (2-methylsulfonylbenzoylamino) -2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0116]
Example 85 ... 5-n-butyl-7- (2-chlorobenzoylamino) -2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0117]
Example 86. 5-n-butyl-7- (2,4-dichloro-5-fluorobenzoylamino) -2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0118]
Example 87. 5-n-butyl-7- (2-nitrobenzoylamino) -2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0119]
Example 88... 5-n-butyl-2-phenyl-7- (2-trifluoromethylbenzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0120]
Example 89 ... 5-n-butyl-2-phenyl-7- (4-trifluoromethoxybenzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0121]
Example 90... 5-n-butyl-7- (4-methoxycarbonylbenzoylamino) -2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0122]
Example 91. 5-n-butyl-7- (4-cyanobenzoylamino) -2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0123]
Example 92... 5-n-butyl-2-phenyl-7- (2-phenylbenzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0124]
Example 93 ... 5-n-butyl-7- (4-diethoxyphosphorylmethylbenzoylamino) -2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0125]
Example 94 ... 5-n-butyl-2-phenyl-7- [4- (3,4,5-trimethoxybenzoylamino) benzoylamino] -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine .
[0126]
Example 95 ... 5-n-butyl-7- (1-naphthoylamino) -2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0127]
Example 96: 5-n-butyl-7- (2-furoylamino) -2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0128]
Example 97... 5-n-butyl-2-phenyl-7- (2-thenoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0129]
Example 98 ... 5-n-butyl-7- (isonicotinoylamino) -2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0130]
Example 99 7- (2-acetoxybenzoylamino) -5-n-butyl-2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0131]
Example 100... 5-n-butyl-7- (2-hydroxybenzoylamino) -2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.
[0132]
Example 101-2-n-butyl-4- (benzyloxybenzoylamino) -8-cyanoimidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0133]
Example 102 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-phenoxybenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0134]
Example 103 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-methylthiobenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0135]
Example 104... 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-methylsulfinylbenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0136]
Example 105 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-methylsulfonylbenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0137]
Example 106 2-n-butyl-8-cyano-4- (4-trifluoromethoxybenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0138]
Example 107: 2-n-butyl-8-cyano-4- (4-methoxycarbonylbenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0139]
Example 108 2-n-butyl-8-cyano-4- (4-cyanobenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0140]
Example 109 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-phenylbenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0141]
Example 110 2-n-butyl-8-cyano-4- (4-diethoxyphosphorylmethylbenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0142]
Example 111 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- [4- (3,4,5-trimethoxybenzoylamino) benzoylamino] imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0143]
Example 112... 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-furoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0144]
Example 113 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-thenoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0145]
Example 114 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (isonicotinoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0146]
Example 115 ... 4- (2-acetoxybenzoylamino) -2-n-butyl-8-cyanoimidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0147]
Example 116 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-hydroxybenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0148]
Example 117... 2-n-butyl-4- (2-benzyloxybenzoylamino) -8-carbamoylimidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0149]
Example 118 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-phenoxybenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0150]
Example 119 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-chlorobenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0151]
Example 120... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2,4-dichlorobenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0152]
Example 121 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-nitrobenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0153]
Example 122 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-trifluoromethylbenzoylamino) -imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0154]
Example 123 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-methylthiobenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0155]
Example 124 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-methylsulfinylbenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0156]
Example 125 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-methylsulfonylbenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0157]
Example 126 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (4-trifluoromethoxybenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0158]
Example 127 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (4-methoxycarbonylbenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0159]
Example 128... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (4-cyanobenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0160]
Example 129 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-phenylbenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0161]
Example 130 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (4-diethoxyphosphorylmethylbenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0162]
Example 131... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- [4- (3,4,5-trimethoxybenzoylamino) benzoylamino] imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0163]
Example 132 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (1-naphthoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0164]
Example 133 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-furoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0165]
Example 134 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-thenoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0166]
Example 135 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (isonicotinoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0167]
Example 136... 4- (2-acetoxybenzoylamino) -2-n-butyl-8-carbamoylimidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0168]
Example 137 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-hydroxybenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0169]
Example 138 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-methoxybenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0170]
Example 139 ... 2-n-butyl-4- (4-t-butylbenzoylamino) -8-carbamoylimidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0171]
Example 140... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-bromobenzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.
[0172]
Example 141... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- [N, N-bis (2-methoxybenzoyl) amino] imidazo [1,5-a] pyrimidine.

Claims (6)

General formula [Chemical formula 1]

[Wherein, R ¹ represents an alkyl group or a phenyl group, R ² represents a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a naphthyl group, or a substituent as a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a halogen-substituted lower alkyl group, a nitro group, Group, phenyl lower alkoxy group, phenoxy group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, halogen-substituted lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, cyano group, phenyl group, di-lower alkoxyphosphoryl lower alkyl group, N - (tri-lower alkoxy benzoylamino) amino group, a full Eniru group that have a 1 to 3 groups selected from a lower alkanoyloxy group and hydroxyl group, R ³ is a hydrogen atom, a lower alkyl group or - (CO) R ² (R ² is the same as above), X represents a nitrogen atom, CH or C-Ph (Ph is a phenyl group), and Y and Z are X In the case of a primary atom, Y is CH, Z is CH, C—CN or C (CO) NH _2, and when X is CH or C—Ph, Y and Z are each a nitrogen atom. ]
A condensed pyrimidine derivative represented by: 2. The compound of the general formula according to claim 1, wherein R ¹ is an alkyl group and X is CH or C—Ph, and X is a nitrogen atom and Z is C—CN or C (CO) NH ₂ 2. The condensed ring pyrimidine derivative according to claim 1. 3. The condensed pyrimidine derivative according to claim 2, wherein R ¹ is an alkyl group. 4. The condensed pyrimidine derivative according to claim 3, wherein R ¹ is an n-butyl group and R ³ is a hydrogen atom. 5. The condensed ring pyrimidine derivative according to claim 4, wherein R ² is a phenyl group or naphthyl group having a lower alkyl group, 1 to 2 halogen atoms or 3 lower alkoxy groups as a substituent. 6. The condensed pyrimidine derivative according to claim 5, which is 5-n-butyl-7- (3,4,5-trimethoxybenzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.