Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

JP3782011B2 - Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors - Google Patents

Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
JP3782011B2
JP3782011B2 JP2001547062A JP2001547062A JP3782011B2 JP 3782011 B2 JP3782011 B2 JP 3782011B2 JP 2001547062 A JP2001547062 A JP 2001547062A JP 2001547062 A JP2001547062 A JP 2001547062A JP 3782011 B2 JP3782011 B2 JP 3782011B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
alkyl
methylsulfonyl
methyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2001547062A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JP2003531112A (en
Inventor
デシエンヌ，ドウニ
ドユブ，ダニエル
ギヤラン，ミシエル
ジラール，イブ
ラコンブ，パトリツク
マクドナルド，ドワイト
マストラツチオ，アンソニー
ペリエ，エレーヌ
Original Assignee
メルク フロスト カナダ アンド カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by メルク フロスト カナダ アンド カンパニー filed Critical メルク フロスト カナダ アンド カンパニー
Publication of JP2003531112A publication Critical patent/JP2003531112A/en
Application granted granted Critical
Publication of JP3782011B2 publication Critical patent/JP3782011B2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、置換８−アリールキノリン類である化合物に関する。詳細には本発明は、８位のアリール基が置換基置換アルケニル基を有するホスホジエステラーゼ−４阻害薬である置換８−アリールキノリン類に関するものである。
【０００２】
（背景技術）
ホルモンは、多様な形で細胞活性に影響を与える化合物である。多くの点で、ホルモンは、特異的細胞応答および活性を誘発するメッセンジャーとして作用する。しかしながら、ホルモンによって生じる多くの効果は、そのホルモンのみの単一の効果によって引き起こされるものではない。代わりに、ホルモンは最初に受容体に結合することで、第２の化合物の放出を誘発し、それが細胞活性に影響を与えるようになる。この経路では、ホルモンは第１のメッセンジャーとして知られ、前記第２の化合物は、第２のメッセンジャーと称される。サイクリックアデノシン１リン酸（アデノシン３′，５′−サイクリック１リン酸、「ｃＡＭＰ」または「サイクリックＡＭＰ」）が、エピネフリン、グルカゴン、カルシトニン、コルチコトロピン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、ノルエピネフリン、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモンおよびバソプレッシンなどのホルモンにおける第２のメッセンジャーとして知られている。従ってｃＡＭＰは、ホルモンに対する細胞応答に介在する。サイクリックＡＭＰはまた、各種神経伝達物質に対する細胞応答にも介在する。
【０００３】
ホスホジエステラーゼ類（「ＰＤＥ」）は、３′，５′サイクリックヌクレオチドを代謝して５′ヌクレオチド１リン酸とすることで、ｃＡＭＰの第２のメッセンジャー活性を終止させる酵素ファミリーである。高アフィニティでｃＡＭＰ特異的なＩＶ型ＰＤＥであるホスホジエステラーゼ−４（「ＰＤＥ４」、「ＰＤＥ−ＩＶ」とも称される）という特定のホスホジエステラーゼが、新規な抗喘息化合物および抗炎症化合物開発における標的として注目されるようになってきた。ＰＤＥ４は、それぞれが異なる遺伝子によってコードされた少なくとも４種類のイソ酵素として存在することが知られている。既知の４種類のＰＤＥ遺伝子産物のそれぞれが、アレルギー反応および／または炎症反応において異なる役割は果たすものと考えられている。従って、ＰＤＥ４、特に有害な応答を生じる特異的ＰＤＥ４イソ型の阻害が、アレルギー症状および炎症症状に有益な効果を有し得るものと考えられている。そこで、ＰＤＥ４活性を阻害する新規な化合物および組成物を提供することが望ましいものと考えられる。
【０００４】
ＰＤＥ４阻害薬使用での主要な懸念は、ビュルヌフらの報告（C. Burnouf et al., Ann. Rep. In Med. Chem., 33 : 91-109 (1998)）（「ビュルヌフ」）に記載されているいくつかの候補化合物について認められている嘔吐の副作用である。ヒューズらの報告（B. Hughes et al., Br. J. Pharmacol., 118 : 1183-1191 (1996)）、ペリーらの報告（M. J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29 : 113-132 (1998)）、クリステンセンらの報告（S. B. Christensen et al., J. Med. Chem., 41 : 821-835 (1998)）およびビュルヌフには、各種化合物が示す望ましくない副作用について非常に多様な重度が記載されている。ヒュースレイらの報告（M. D. Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44 : 225-342 (1998)）およびスピナらの報告（D. Spina et al., Adv. In Pharmacol., 44 : 33-89 (1998)）に記載されているように、治療用ＰＤＥ４阻害薬に対しては関心が高く、研究が行われている。
【０００５】
国際特許公開ＷＯ９４２２８５２には、ＰＤＥ４阻害薬としてのキノリン類が記載されている。
【０００６】
クックら（A. H. Cook, et al., J. Chem. Soc., 413-417 (1943)）は、γ−ピリジルキノリン類について報告している。他のキノリン化合物が、マナベらの報告に記載されている（Kei Manabe et al., J. Org. Chem., 58 (24) : 6692-6700 (1993) ; Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 115 (12) : 5324-5325 (1993) ; and Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 114 (17) : 6940-6941 (1992)）。
【０００７】
環化した系を有する化合物が、多くの研究者によって、各種の治療法および用途において有効であると報告されている。例えば、国際特許公開番号ＷＯ９８／２５８８３には、カルパイン阻害薬としてのケトベンズアミド類が記載されており；欧州特許公開番号ＥＰ８１１６１０ならびに米国特許第５６７９７１２号、５６９３６７２号および５７４７５４１には、置換ベンゾイルグアニジン系ナトリウムチャンネル遮断薬が記載されており；米国特許第５７３６２９７号には、感光組成物として有用な環系が記載されている。
【０００８】
米国特許第５４９１１４７号、５６０８０７０号、５６２２９７７号、５７３９１４４号、５７７６９５８号、５７８０４７７号、５７８６３５４号、５７９８３７３号、５８４９７７０号、５８５９０３４号、５８６６５９３号、５８９１８９６号および国際特許公開ＷＯ９５／３５２８３には、トリ置換のアリールもしくはヘテロアリールフェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５５８０８８８号には、スチリル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５５５０１３７号には、フェニルアミノカルボニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５３４０８２７号には、フェニルカルボキサミド化合物であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５７８０４７８号には、テトラ置換フェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。国際特許公開ＷＯ９６／００２１５には、ＰＤＥ４阻害薬として有用な置換オキシム誘導体が記載されている。米国特許第５６３３２５７号には、シクロ（アルキルおよびアルケニル）フェニル−アルケニル（アリールおよびヘテロアリール）化合物であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。
【０００９】
しかしながら現在もなお、最小限の副作用で、治療的にＰＤＥ４を阻害する新規な化合物および組成物が必要とされている。
【００１０】
（発明の開示）
本発明は、８位のアリール基が置換アルケニル基によって置換されているＰＤＥ４阻害薬である新規な置換８−アリールキノリン類に関する。本発明はまた、有効量の前記新規な置換８−アリールキノリンおよび製薬上許容される担体を含む医薬組成物をも提供する。本発明はさらに、有効量の前記新規な置換８−アリールキノリンまたはin vivoで前記新規な置換８−アリールキノリンを形成する前駆体化合物を投与することで、哺乳動物における例えば喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲を治療する方法をも提供するものである。
【００１１】
図面の簡単な説明
図１は、本発明の化合物の一般構造を示す化学概略図である。
【００１２】
図２は、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＡ型多形体のＸ線粉末回折における角度θに対するカウントのグラフである。
【００１３】
図３は、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＸ線粉末回折における角度θに対するカウントのグラフである。
【００１４】
図４は、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＡ型多形体（下図）およびＢ型多形体（上図）のＸ線粉末回折の比較を示す図である。
【００１５】
図５は、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＡ型多形体のＸ線粉末回折の顕著な特徴的ピークのグラフである。
【００１６】
図６は、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＢ型多形体のＸ線粉末回折の顕著な特徴的ピークのグラフである。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、下記式（Ｉ）によって表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩である。
【００１８】
【化２】

Figure 0003782011
式中、
Ｓ’ １ 、Ｓ’ ２ およびＳ’ ３ は独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およびアルコキシ基は１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立にハロゲンまたはＯＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンあるいは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、６以下の炭素原子を有するアルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；これらの基はいずれも、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ａは、ＣＨ、Ｃ−エステルまたはＣ−Ｒ４であり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらの基はいずれも、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、アリールオキシ、−ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基は独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３のうちの一方は、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールでなくてはならず；
Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２およびＲ３は、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結されて、縮合３環系を形成していても良く；
Ｒ４は、アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、カルバモイル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、カルボニル、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ基であり；
ｎは独立に０、１または２であり；
Ｒ２またはＲ３は、結合によってＲ４と連結して、環を形成していても良い。
【００１９】
１態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、
Ｓ’ １ 、Ｓ’ ２ およびＳ’ ３ が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立にハロゲンまたはＯＨであり；
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンあるいは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、６以下の炭素原子を有するアルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＡがＣＨであり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３の一方が、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールでなくてはならず；
Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２およびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結されて、縮合３環系を形成していても良く；
ｎが独立に、０、１または２であるものである。
【００２０】
本態様の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、
Ｓ’ １ 、Ｓ’ ２ およびＳ’ ３ が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およびアルコキシ基が１〜５個の置換基で置換されていてもく；各置換基が独立に、ハロゲンまたはＯＨであり；
Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノであり；
ＡがＣＨであり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）によって置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３の一方が、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールでなくてはならず；
Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２およびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結されて、縮合３環系を形成していても良く；
ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００２１】
本態様の別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、
Ｓ’ １ 、Ｓ’ ２ およびＳ’ ３ が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキルおよびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲンまたはＯＨであり；
Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−シクロＣ３〜Ｃ６アルキルであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＡがＣＨであり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３のうちの一方が、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールでなくてはならず；
Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２およびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結されて、縮合３環系を形成していても良く；
ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００２２】
本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、
Ｓ’ １ 、Ｓ’ ２ およびＳ’ ３ が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲンまたはＯＨであり；
Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い６以下の炭素原子を有するアルケニルであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＡがＣＨであり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基は独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３のうちの一方が、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールでなくてはならず；
Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２およびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結されて、縮合３環系を形成していても良く；
ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００２３】
本態様の別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、
Ｓ’ １ 、Ｓ’ ２ およびＳ’ ３ 独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲンまたはＯＨであり；
Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良いヘテロアリールであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＡがＣＨであり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３のうちの一方が、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールでなくてはならず；
Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２およびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結されて、縮合３環系を形成していても良く；
ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００２４】
本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、
Ｓ’ １ 、Ｓ’ ２ およびＳ’ ３ が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およびアルコキシ基が１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲンまたはＯＨであり；
Ｒ１が−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＡがＣＨであり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３のうちの一方が、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールでなくてはならず；
Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２およびＲ３がチオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結されて、縮合３環系を形成していても良く；
ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００２５】
この態様のある実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、
Ｓ’ １ 、Ｓ’ ２ およびＳ’ ３ が独立にＨ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およびアルコキシ基が１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲンまたはＯＨであり；
Ｒ１が−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、６以下の炭素原子を有するアルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＡがＣＨであり；
Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いヘテロアリールであり；各置換基が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００２６】
本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、
Ｓ’ １ 、Ｓ’ ２ およびＳ’ ３ が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲンまたはＯＨであり；
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、６以下の炭素原子を有するアルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＡがＣＨであり；
Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００２７】
本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、
Ｓ’ １ 、Ｓ’ ２ およびＳ’ ３ が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲンまたはＯＨであり；
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、６以下の炭素原子を有するアルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＡがＣＨであり；
Ｒ２が、１個の置換基で置換されていても良いカルボニルであり；前記置換基が、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００２８】
本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、
Ｓ’ １ 、Ｓ’ ２ およびＳ’ ３ が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲンまたはＯＨであり；
Ｒ１がハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、６以下の炭素原子を有するアルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＡがＣＨであり；
Ｒ２が、１〜２個の置換基で置換されていても良いカルバモイルであり；各置換基が独立に、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（アミノ）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（アリール）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００２９】
この態様の別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、
Ｓ’ １ 、Ｓ’ ２ およびＳ’ ３ は独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲンまたはＯＨであり；
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、６以下の炭素原子を有するアルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＡがＣＨであり；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、置換されていても良くチオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって互いに連結されていて縮合３環系を形成しているアリールであり；
ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００３０】
本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、
Ｓ’ １ 、Ｓ’ ２ およびＳ’ ３ が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、６以下の炭素原子を有するアルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＡがＣＨであり；
Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（アミノ）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（アリール）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００３１】
本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、
Ｓ’ １ 、Ｓ’ ２ およびＳ’ ３ が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およびアルコキシ基が１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲンまたはＯＨであり；
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、６以下の炭素原子を有するアルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＡがＣＨであり；
Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリールオキシ、−ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（アミノ）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（アリール）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
Ｒ３は、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００３２】
この態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、
Ｓ’ １ 、Ｓ’ ２ およびＳ’ ３ が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲンまたはＯＨであり；
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、６以下の炭素原子を有するアルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＡがＣＨであり；
Ｒ２が−ＣＮであり；
Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００３３】
その態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、
Ｓ’ １ 、Ｓ’ ２ およびＳ’ ３ が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およびアルコキシ基が、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲンまたはＯＨであり；
Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＡがＣＨであり；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、アリールまたはヘテロアリールであって、それぞれ１〜５個の置換基で置換されていても良いものであり；各置換基が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、アリールオキシ、−ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結されて、縮合３環系を形成していても良く；
ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００３４】
本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、
Ｓ’ １ 、Ｓ’ ２ およびＳ’ ３ がそれぞれＨであり；
Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＡがＣＨであり；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、アリールまたはヘテロアリールであって、それぞれ１〜５個の置換基で置換されていても良いものであり；各置換基が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、アリールオキシ、−ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結されて、縮合３環系を形成していても良く；
ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００３５】
本明細書で使用される「アルキル」という用語ならびに例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルのように接頭語「アルク」を有する他の基は、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどがある。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語は、少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を有する炭素鎖を含むものである。
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。そのような縮合環系は、ベンゼン環などの部分不飽和または完全不飽和であって、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環系を形成する１個の環を有することができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系のような縮合環系が含まれる。
【００３７】
シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどがある。同様に、「シクロアルケニル」とは、ヘテロ原子を持たず少なくとも１個の非芳香族性Ｃ−Ｃ二重結合を有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の部分不飽和炭素環ならびにベンゾ縮合シクロアルケン類などがある。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどがある。
【００３８】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原子に連結されたシクロアルキル基を含む。
【００３９】
「アルコキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原子に連結されたアルキル基を含む。
【００４０】
「アリール」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、例えばフェニルまたはナフチルなどの多環系ならびに単環系を含む。
【００４１】
「アリールオキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原子を介して連結部位に連結された、例えばフェニルまたはナフチルなどの多環系ならびに単環系を含む。
【００４２】
「Ｃ０〜Ｃ６アルキル」には、炭素原子６個、５個、４個、３個、２個、１個または０個を有するアルキルが含まれる。炭素原子を持たないアルキルとは、水素原子置換基であるか直接結合であり、それはそのアルキルが末端であるか架橋部分であるかによって決まる。
【００４３】
「ヘテロ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、１以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む。例えば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールには、環に１以上のＯ、ＳまたはＮ原子（そのような原子の混在を含む）を有する環系が含まれる。ヘテロ原子は環炭素原子に置き換わるものである。従って、例えばヘテロシクロＣ５アルキルは、４〜０個の炭素原子を有する５員環である。
【００４４】
ヘテロアリールの例には、例えばピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキザリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどがある。
【００４５】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原子を介して連結部位に連結されたヘテロアリール基を説明するものである。
【００４６】
ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの例には、例えばフリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキノキザリニルメチルなどがある。
【００４７】
ヘテロシクロＣ３〜Ｃ７アルキルの例には、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルなどがある。
【００４８】
アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの例には、例えばフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびナフチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどがある。
【００４９】
ヘテロシクロＣ３〜Ｃ７アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの例には、例えばアゼチジニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピペリジニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピペラジニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モルホリニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびチオモルホリニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどがある。
【００５０】
「アミン」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、１級、２級および３級アミンを含む。
【００５１】
別段の断りがない限り、「カルバモイル」という用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルを含むのに用いられる。
【００５２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００５３】
「置換されていても良い」という用語は、置換および未置換の両方を含むものである。そこで、例えば置換されていても良いアリールは、ペンタフルオロフェニルやフェニル環を表すことができるものと考えられる。さらに置換は、基のいずれの箇所でも起こり得る。例えば、置換アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、アリール基での置換とアルキル基での置換を含む。
【００５４】
本明細書に記載の化合物は１以上の二重結合を有することから、シス／トランス異性体ならびに他の立体配座異性体を生じ得る。本発明は、そのような可能な全ての異性体ならびにそのような異性体の混合物を含むものである。
【００５５】
本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を持ち得ることから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる場合がある。本発明は、そのような可能な全てのジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体およびそれらの製薬上許容される塩を含むものである。上記の式Ｉは、特定の位置で確定的な立体化学を示さずに表示してある。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体およびそれらの製薬上許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物の製造に使用される合成手順の途中、あるいは当業者には公知のラセミ化またはエピマー化の手順を用いる際、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物である場合がある。
【００５６】
「製薬上許容される塩」という用語は、製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性の場合、それの相当する塩は簡便には、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩（第二銅塩および第一銅塩）、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩（第二マンガン塩および第一マンガン塩）、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類ならびに環状アミンおよび天然および合成置換アミン類などの置換アミン類の塩などがある。塩を形成することができる他の製薬上許容される有機無毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂などがある。
【００５７】
本発明の化合物が塩基性である場合、それの相当する塩は簡便には、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸などがある。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉによって表される化合物（またはそれの製薬上許容される塩）、製薬上許容される担体、場合により他の治療成分または補助剤を含む。そのような別の治療成分には、例えばｉ）ロイコトリエン受容体拮抗薬、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害薬、ｉｉｉ）コルチコステロイド類、ｉｖ）Ｈ１受容体拮抗薬、ｖ）β２アドレナリン受容体拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）スタチン類、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）およびｉｘ）Ｍ２／Ｍ３拮抗薬などがある。その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与および非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）に好適な組成物などがある。ただし、特定の症例で最も好適な経路は、特定の相手ならびに有効成分を投与する状態の性質および重度によって決まる。医薬組成物は、簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【００５９】
局所使用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液を用いることができる。口内洗剤および含嗽液は、本発明に関する局所使用の範囲に含まれる。
【００６０】
約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルは、ＰＤＥ４阻害に対して反応性である喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲などの状態の治療において有用であり、あるいは別の表現では患者当たり約０．０５ｍｇ／日〜約７ｇ／日である。例えば炎症は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは別の表現では患者当たり約０．５ｍｇ／日〜約２．５ｇ／日で化合物を投与することで効果的に治療することができる。さらに、ＰＤＥ４阻害性の本発明の化合物を予防上有効な用量レベルで投与して、上記の状態を予防することができることは明らかであろう。
【００６１】
担体材料と組み合わせて単一製剤を得ることができる有効成分の量は、治療を受ける相手および特定の投与形態に応じて変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は簡便には、組成物全体の約５〜約９５％で変動し得る適切かつ簡便な量の担体との混合で、活性薬剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを含むことができる。単位製剤は通常、有効成分約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含有し、代表的には０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇである。
【００６２】
しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療を受ける特定の疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【００６３】
実際には、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、従来の医薬調剤法に従って、医薬担体と十分に混合された有効成分として組み合わせることができる。担体は、経口投与または非経口投与（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、非常に多様な形態を取ることができる。従って本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な分離した単位として提供することができる。さらに組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液中の懸濁液として、非水系液として、水中油型乳濁液として、あるいは油中水型乳濁液として提供することができる。上記の一般的な製剤以外に、式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、徐放を行う手段および／または投与機器によって投与することもできる。組成物は、いずれの製薬方法によっても製造することができる。一般にそのような方法には、１以上の必要な成分を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階がある。一般に組成物は、液体担体もしくは微粉砕固体担体またはそれの両方と有効成分とを均一かつ十分に混合することで製造される。次に簡便には、生成物を所望の形に成形することができる。
【００６４】
そこで本発明の医薬組成物は、製薬上許容される担体および式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩はさらに、１以上の他の治療活性化合物と組み合わせて医薬組成物に含有させることもできる。
【００６５】
使用される医薬担体は例えば、固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の例には、シュガーシロップ、落花生油、オリーブ油および水などがある。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素などがある。
【００６６】
経口製剤用組成物の製造においては、簡便な医薬用媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成することができる。一方、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが好ましい経口単位製剤であり、その場合固体医薬担体を用いる。場合により、標準的な水系または非水系法によって錠剤をコーティングすることができる。
【００６７】
本発明の組成物を含む錠剤は、場合により１以上の補助成分または補助剤とともに、圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動体の形態の有効成分を、好適な機械で圧縮することで製造することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉砕化合物の混合物を、好適な機械で成形することで製造することができる。各錠剤は好ましくは、有効成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含み、各カシェ剤またはカプセルは好ましくは、有効成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。
【００６８】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中での液剤または懸濁液として製造することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含有させることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中混合物中で、分散液を製造することもできる。さらに、保存剤を含有させて、微生物の有害な増殖を防止することができる。
【００６９】
注射用に好適な本発明の医薬組成物には、無菌で水系の液剤または分散液などがある。さらに組成物は、そのような無菌の注射用液剤または分散液の即時調製を行うための無菌粉剤の形態とすることができる。いずれの場合も、最終注射剤は無菌でなければならず、容易に注射器に入れることができるよう効果的な流動性を有するものでなければならない。
【００７０】
前記医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならない。従って好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤などの局所使用に好適な剤型であることができる。さらに組成物は、経皮機器での使用に好適な剤型とすることができる。それらの製剤は、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を用いて、従来の加工法によって製造することができる。例を挙げると、クリームまたは軟膏は、約５重量％〜約１０重量％の化合物と親水性材料および水とを混合して、所望の粘度を有するクリームまたは軟膏を形成することで製造される。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な剤型とすることができる。その混合物が、単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオバターおよび当業界で一般に使用される他の材料などがある。坐剤は簡便には、最初に軟化もしくは溶融させた担体と組成物を混合し、次に冷却および鋳型での成形を行うことで形成することができる。
【００７３】
上記の担体成分以外に、上記の医薬製剤には適宜に、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤など）などの１以上の別の担体成分を含有させることができる。さらに他の補助剤を含有させて、製剤を投与予定者の血液と等張性とすることができる。式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む組成物は、粉剤または濃縮液の形で製造することもできる。
【００７４】
本発明の化合物および医薬組成物は、ＰＤＥ４阻害薬としての生理活性を示すことが認められている。従って本発明の別の態様は、例えば喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲などの、有効量の本発明の化合物を投与することによるＰＤＥ４イソ酵素の阻害および結果的に生じるｃＡＭＰレベルの上昇によって改善され得る病気の哺乳動物での治療である。「哺乳動物」という用語には、ヒトならびに例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよび家禽などの他の動物が含まれる。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療は、ヒトでの病気である上記の疾患例に臨床的に関連する病気の治療であることは明らかであろう。
【００７５】
さらに前述のように、本発明の化合物は他の治療化合物と併用することができる。詳細には、ＰＤＥ４阻害性の本発明の化合物の組合せは有利には、ｉ）ロイコトリエン受容体拮抗薬、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害薬、ｉｉｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｉｖ）スタチン類、ｖ）ＮＳＡＩＤ類、ｖｉ）Ｍ２／Ｍ３拮抗薬、ｖｉｉ）コルチコステロイド類、ｖｉｉｉ）Ｈ１（ヒスタミン）受容体拮抗薬、ならびにｉｘ）β２アドレナリン受容体作働薬と併用することができる。
【００７６】
別の態様において、本発明の化合物を哺乳動物型での代謝物として形成できることが認められている。例えば、ＰＤＥ４阻害薬である実施例１９の（５｛（Ｅ）−２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール：
【００７７】
【化３】
Figure 0003782011
は、下記の実施例１４の化合物：
【００７８】
【化４】
Figure 0003782011
を投与した時に、in vivoで代謝物として形成される。従って、本発明には、哺乳動物に投与した後にin vivoで代謝物としてＰＤＥ４阻害薬を形成するプロドラッグが含まれる。さらに本発明には、プロドラッグを投与することで有効量の式Ｉによって表されるＰＤＥ４阻害薬をin vivoで形成する段階による治療方法が含まれる。
【００７９】
本明細書で使用される略称は、以下の表に示した意味を有する。以下の表に示していない略称については、別段の具体的な断りがない限り、一般に使用される意味を有する。
【００８０】
【表１】
Figure 0003782011
【００８１】
【表２】
Figure 0003782011
【００８２】
生理活性を示すアッセイ
ヒト全血におけるＬＰＳおよびＦＭＬＰ誘発ＴＮＦ−αアッセイおよびＬＴＢ ４ アッセイ
全血は、ＰＤＥ４選択的阻害薬などの抗炎症化合物の生化学的効力の研究に適した蛋白および細胞豊富環境を提供する。正常な非刺激ヒト血液は、検出可能なレベルのＴＮＦ−αおよびＬＴＢ４を含まない。ＬＰＳで刺激すると、活性化単球が８時間までＴＮＦ−αを発現・分泌し、血漿レベルは２４時間安定に保たれる。発表された試験で、ＰＤＥ４阻害および／またはアデニリルシクラーゼ活性促進による細胞内ｃＡＭＰ増加によるＴＮＦ−αの阻害が転写レベルで起こることが明らかになっている。ＬＴＢ４合成も、細胞内ｃＡＭＰのレベルに対して感受性であり、ＰＤＥ−４選択的阻害薬によって完全に阻害することができる。全血の２４時間ＬＰＳ刺激時にはＬＴＢ４はほとんど産生されないことから、追加のＬＰＳ刺激とそれに続くヒト全血のｆＭＬＰ負荷が、活性化好中球によるＬＴＢ４合成には必要である。従って、同じ血液サンプルを用いることで、以下の手順により、全血におけるＰＤＥ４の２種類の代替マーカーに対する化合物の効力を評価することができる。
【００８３】
健常ヒト志願者（男性および女性）からの静脈穿刺によって、ヘパリンを加えた試験管に新鮮な血液を採取した。これらの被験者には、目視での炎症状態はなく、採血前の少なくとも４日間にわたってＮＳＡＩＤの服用はなかった。血液５００μＬずつを、媒体（ＤＭＳＯ）２μＬまたは各種濃度の被験化合物２μＬとともに３７℃で１５分間前インキュベートした。その後、ブランクとしての媒体（ＰＢＳ）１０μＬまたはＬＰＳ（最終濃度１μｇ／ｍＬ、大腸菌血清型０１１１：Ｂ４からの＃Ｌ−２６３０（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）；０．１％ｗ／ｖＢＳＡ（ＰＢＳ中）で希釈したもの）１０μＬを加えた。３７℃で２４時間インキュベートした後、追加のＰＢＳ（ブランク）１０μＬまたはＬＰＳ（最終濃度１μｇ／ｍＬ）１０μＬを血液に加え、３７℃で３０分間インキュベートした。次に血液に、ＰＢＳ（ブランク）１０μＬまたはｆＭＬＰ（最終濃度１μＭ、＃Ｆ−３５０６（Sigma）；１％ｗ／ｖＢＳＡ（ＰＢＳ中）で希釈したもの）１０μＬで３７℃にて１５分間負荷を行った。血液サンプルを４℃で１０分間１５００×ｇにて遠心して血漿を得た。血漿５０μＬサンプルをメタノール２００μＬと混合して蛋白を沈殿させ、上記と同様にして遠心を行った。上清について、製造業者の手順に従って酵素イムノアッセイキット（Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MIからの＃５２０１１１）を用いてＬＴＢ４のアッセイを行った。製造業者の手順に従って、ＥＬＩＳＡキット（Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ）を用いて希釈血漿（ＰＢＳ中）でＴＮＦ−αのアッセイを行った。実施例１〜４２のＩＣ５０値は、０．０４μＭ〜８．７１μＭの範囲であった。
【００８４】
in vivo での抗アレルギー活性
本発明の化合物について、感作モルモットによる抗原の吸入によって誘発したＩｇＥ介在アレルギー性肺炎症に対する効果を調べた。最初に、温和なシクロホスファチド誘発免疫抑制下に、水酸化アルミニウムおよび百日咳ワクチンと組み合わせた抗原の腹腔内注射によって、モルモットの卵白アルブミンに対する感作を行った。追加免疫用量の抗原を２週間後および４週間後に得た。６週目に、腹腔内投与抗ヒスタミン剤（メピラミン）保護下にエアロゾル化卵白アルブミン負荷を行った。さらに４８時間後、気管支肺胞潅注（ＢＡＬ）を行い、ＢＡＬ液中の好酸球および他の白血球の数をカウントした。肺も切除して、炎症損傷についての組織学的検査も行った。抗原負荷から４８時間で３回以下の実施例化合物投与（腹腔内または経口投与で０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ）によって、好酸球数および他の炎症白血球蓄積に有意な低下が生じる。実施例化合物を投与した動物の肺では炎症損傷も低減していた。
【００８５】
ＳＰＡに基づくＰＤＥ活性アッセイプロトコール
ＩＶ型ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによるｃＡＭＰからＡＭＰへの加水分解を阻害する化合物を、以下に記載の９６ウェルプレート法でスクリーニングした。
【００８６】
９６ウェルプレートに３０℃で、被験化合物（ＤＭＳＯ２μＬに溶かしたもの）、［２，８−３Ｈ］アデノシン−３’，５’−サイクリックホスフェート（ｃＡＭＰ、１００ｎＭ〜５０μＭ）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５を含む基質緩衝液１８８ｍＬを加えた。ヒト組換えＰＤＥ４ １０ｍＬを加えることで反応を開始した（量を調節することで、１０分間で約１０％の産生物が形成されるようにした）。ＰＤＥ−ＳＰＡビーズ（Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ）１ｍｇを加えることで、１０分後に反応を停止した。生成した産生物ＡＭＰをワラック・マイクロベータ（Wallac Microbeta（登録商標））９６ウェルプレートカウンター（EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD）上で定量した。酵素非存在下でのシグナルをバックグラウンドとした。１００％活性は、バックグラウンドを差し引いた酵素およびＤＭＳＯ存在下で検出されるシグナルとした。それに従って阻害パーセントを計算した。１０点力価測定からの標準４−パラメータ／多重結合部位式を用いる非線形回帰適合を用いてＩＣ５０を近似した。
【００８７】
バキュロウイルス／Ｓｆ−９発現系から産生されたヒト組換えホスホジエステラーゼＩＶａ（ｍｅｔ−２４８）の精製ＧＳＴ融合蛋白を用いて、実施例１〜４２のＩＣ５０値を１００ｎＭ ｃＡＭＰで測定した。実施例１〜４２のＩＣ５０値は０．１４ｎＭ〜１０．２４ｎＭの範囲であった。ただし、一つの実施例でのＩＣ５０は１０９ｎＭであった。
【００８８】
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態を例示するためのものであって、本発明を限定することが示唆されるものではない。
【００８９】
別段の具体的な断りがない限り、実験手順は以下の条件で行った。操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った。溶媒留去は、６０℃以下の浴温で、ロータリーエバポレータを用いて減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて行った。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例示のみを目的として示してある。融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示す。示した融点は、記載の方法に従って製造された材料について得たものである。一部の製造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある。全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データのうち１以上の方法によって確認したものである。収率は例示のみを目的としたものである。ＮＭＲデータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ（δ）値の形で示してある。信号の形状に関して使用される従来の略称は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さらに、「Ａｒ」は芳香環の信号を表す。化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた；ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００９０】
合成方法
本発明の化合物は、以下の方法に従って製造することができる。置換基は、別段の定義がない限り、式Ｉの場合と同様である。
【００９１】
【化５】
Figure 0003782011
【００９２】
上記の図式１および下記の図式１表について説明すると、アルコール中間体ＩＩは、ＴＨＦなどの有機溶媒中、有機マグネシウムハライドなどのアリールもしくはヘテロアリール金属種ＩＩＩを４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（Ａ）と反応させることで製造することができる。アルコール中間体ＩＩも、ＴＨＦなどの有機溶媒中、塩基またはｎ−ブチルリチウムなどの有機金属で、水素化もしくは臭化アリールもしくはヘテロアリールＩＶを処理し、次に４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドで処理することで製造することができる。別法として、アルコール中間体ＩＩは、以下の化学変換によっても製造することができる。すなわち、１）アリールもしくはヘテロアリールのジヒドリド、ハライド−ヒドリドまたはジハライドＶを、ＴＨＦなどの有機溶媒中、塩基またはｎ−ブチルリチウムなどの有機金属で処理し、次にアセトンまたは４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドなどの求電子剤で処理し；２）次に、ＴＨＦなどの有機溶媒中、塩基またはｎ−ブチルリチウムなどの有機金属で処理し、次にアセトンまたは４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドなどの求電子剤で処理する。その第１または第２の変換では、求電子剤として４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドを使用しなければならない。スルホン−アルコールＶＩは、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合液などの溶媒中、オキソンなどの酸化剤で、スルフィド−アルコールＩＩを酸化することで製造することができる。ケトンＶＩＩおよびＶＩＩＩは、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、ＭｎＯ２などの酸化剤で、それぞれアルコールＩＩおよびＶＩを酸化することで製造することができる。スルホン−ケトンＶＩＩＩも、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合液などの溶媒中、オキソンなどの酸化剤で、スルフィド−ケトンＶＩＩを酸化することで製造することができる。
【００９３】
【化６】
Figure 0003782011
【００９４】
ケトンＫ１
（４−フルオロフェニル）［４−（メチルスルホニル）］フェニルケトン
ケトンＫ１を、以下の手順によって製造した。
【００９５】
段階１：（４−フルオロフェニル）［４−メチルチオ）フェニル］ケトン
４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（２．５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それに４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１９．７ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ１０％で希釈し、抽出し、洗浄した（ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブライン）。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。次に残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中ＭｎＯ２（２８．６ｇ、３３０ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を室温で終夜撹拌した。混合物をシリカ層（ＥｔＯＡｃ）で濾過して、（４−フルオロフェニル）［４−メチルチオ）フェニル］ケトン化合物２．６ｇを得た。
【００９６】
段階２：（４−フルオロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
前記段階１からのスルフィド、すなわち（４−フルオロフェニル）［４メチルチオ）フェニル］ケトン（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０／４０／４０ｍＬ）溶液に、オキソン（７．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。結晶化（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）によって、（４−フルオロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン、すなわちＫ１ケトン化合物を白色固体として得た。
【００９７】
ケトンＫ２
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−メチルチオ）フェニル］ケトン
ケトンＫ２を以下の手順によって製造した。
【００９８】
段階１：（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニ ル］メタノール
Ｎ−メチルイミダゾール（１０．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液４８．７ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（１４．７３ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、ＴＬＣで反応完結するまで混合物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、洗浄した（ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブライン）。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノールを得た。
【００９９】
段階２：（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］ケトン
前記段階１からのアルコール（２５．７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（１４０ｇ、１．６６ｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。混合物をシリカ層（ＥｔＯＡｃ）で濾過して、ケトンＫ２を得た。
【０１００】
ケトンＫ３
（４−メチルスルホニル）（フェニル）ケトン
ケトンＫ３を、以下の手順によって製造した。
【０１０１】
段階１：（４−メチルチオ）（フェニル）メタノール
４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に０℃で、フェニルマグネシウムクロライド（２Ｍ ＴＨＦ溶液３．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ中での高撹拌による精製および濾過によって、（４−メチルチオ）（フェニル）メタノールを白色固体として得た。
【０１０２】
段階２：（４−メチルチオ）（フェニル）ケトン
下記のＫ４についての手順の段階２に記載の方法に従って、前記段階１からの（４−メチルチオ）（フェニル）メタノールをＭｎＯ２で処理することで、（４−メチルチオ）（フェニル）ケトンを得た。
【０１０３】
段階３：（４−メチルスルホニル）（フェニル）ケトン
前記段階２からの（４−メチルチオ）（フェニル）ケトン（０．９８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液に０℃で、ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間後、Ｃａ（ＯＨ）２（１．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、それを１時間撹拌した。セライト（登録商標）での濾過および濃縮によって、ケトンＫ３を白色固体として得た。
【０１０４】
ケトンＫ４
（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］ケトン
ケトンＫ４を、以下の手順によって製造した。
【０１０５】
段階１：（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノール
チアゾール（５．０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、２３．５ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。次に、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（７．１ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。得られた混合物を反応完了まで撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。次に、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ１０％で希釈し、抽出し、洗浄した（ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブライン）。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（８０％ＣＨ２Ｃｌ２／２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノールを得た。
【０１０６】
段階２：（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］ケトン
前記段階１からの（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノール（１０．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）溶液にＭｎＯ２（７０ｇ、８４３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で終夜撹拌した。混合物をシリカ層で濾過して（ＥｔＯＡｃ）、Ｋ４のケトン化合物を得た。
【０１０７】
ケトンＫ５
（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
ケトンＫ５を、以下の手順によって製造した。Ｋ４（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］ケトン（８．２ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３５０／１７５／１７５ｍＬ）溶液に、オキソン（４２．６ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、洗浄した（ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブライン）。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。次に、残留物を結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトンを得た。
【０１０８】
ケトンＫ６
［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
ケトンＫ６を以下の手順によって製造した。
【０１０９】
段階１：［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］［４−（メチルチオ）フェニル］ケトン
チアゾール（１．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．３Ｍヘキサン溶液５．３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。次に、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（７．１ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、−７８℃で冷却した。次に、ｎ−ブチルリチウム（２．３Ｍヘキサン溶液５．３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を２５℃で１０分間撹拌し、アセトン（３．０ｍＬ）で反応停止した。次に、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ１０％で希釈し、抽出し、洗浄した（ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブライン）。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中ＭｎＯ２（２０．４ｇ、２３５ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をシリカ層（ＥｔＯＡｃ）で濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（９０％ＣＨ２Ｃｌ２／１０％ＥｔＯＡｃ）によって、［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］［４−（メチルチオ）フェニル］ケトンを得た。
【０１１０】
段階２：［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
スルフィド、すなわち前記段階１からの［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］［４−（メチルチオ）フェニル］ケトン（１．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００／５０／５０ｍＬ）溶液に、オキソン（７．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、洗浄した（ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブライン）。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ケトンＫ６を得た。
【０１１１】
ケトンＫ７
（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
ケトンＫ７を、以下の手順によって製造した。
【０１１２】
段階１：（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノール
３−ブロモ−６−メチルピリジン（７６０ｍｇ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．１当量）をゆっくり加えた。溶液を３０分間撹拌した。４−（チオメチル）ベンズアルデヒド（７３８ｍｇ、１．１当量）をゆっくり加えた。溶液を昇温させて室温とした。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、次に水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分液し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。エーテル／ヘキサンでの沈殿によって（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノールを得て、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０１１３】
段階２：（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノール
原料として、（４−フルオロフェニル）［４−（メチルチオ）フェニル］ケトンに代えて前記段階１からのスルフィド化合物（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノールを用いた以外、上記のケトンＫ１の段階２の手順に従って、（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノールを得た。
【０１１４】
段階３：（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
原料として、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノールに代えて前記段階２からの（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノールを用いた以外、上記のケトンＫ２の段階２の手順に従って、ケトンＫ７を得た。
【０１１５】
ケトンＫ８
（５−メチル−２−ピリジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
３−ブロモ−６−メチルピリジンに代えて２−ブロモ−５−メチルピリジンを用いた以外、ケトンＫ７について記載の手順に従って、ケトンＫ８を製造した。
【０１１６】
ケトンＫ９
ビス−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ケトン
３−ブロモ−６−メチルピリジンに代えて４−ブロモチオアニソールを用い、スルフィド酸化段階でのオキソンの量を２倍とした以外、ケトンＫ７について記載の手順に従って、ケトンＫ９を製造した。
【０１１７】
ケトンＫ１０
（２−ピリジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
３−ブロモ−６−メチルピリジンに代えて２−ブロモピリジンを用いた以外、ケトンＫ７について記載の手順に従って、ケトンＫ１０を製造した。
【０１１８】
ケトンＫ１１
［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
ケトンＫ１１を以下の手順によって製造した。
【０１１９】
段階１：［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４−（メチルチオ）フェニル］メタノール
２，５−ジブロモピリジン（５．１２ｇ、１当量）のエーテル懸濁液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．０５当量）をゆっくり加えた。得られた黄色−橙赤色沈殿を、３０分間撹拌した。次に、アセトン（１．５４ｍＬ、１．０５当量）を加えた。溶液を−７８℃でさらに３０分間維持した。得られた橙赤色懸濁液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．１当量）を、注射器でゆっくり加えた。懸濁液を−７８℃で１時間撹拌した。その後、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（２．８５ｍＬ、１．１当量）を加えた。得られた懸濁液を昇温させて−３５℃とし、ＮＨ４Ｃｌ溶液（飽和）で反応停止した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４−（メチルチオ）フェニル］メタノールを得た。
【０１２０】
段階２：［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノール
原料として、（４−フルオロフェニル）［４−（メチルチオ）フェニル］ケトンに代えて、前記スルフィド、すなわち前記段階１からの［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４（メチルチオ）フェニル］メタノールを用いた以外、ケトンＫ１の段階２について前述の手順に従って、［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノールを得た。
【０１２１】
段階３：［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
原料として、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノールに代えて、前記段階２からの［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノールを用いた以外、ケトンＫ２についての段階２に関して前述の手順に従って、ケトンＫ１１を得た。
【０１２２】
本発明の化合物の製造に利用されるホウ素酸エステル化合物は、下記の図式２に従って製造することができる。
【０１２３】
【化７】
Figure 0003782011
Figure 0003782011
【０１２４】
臭化アリールＩＸおよびＸは、ベンジルホスホニウムブロマイドＸＩを、ＴＨＦなどの有機溶媒中ｔ−ＢｕＯＫまたはＬｉＨＭＤＳなどの塩基で処理し、次に反応混合物にケトンＶＩＩまたはＶＩＩＩを加えることで製造することができる。ＩＸにおけるスルフィドは、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合液などの溶媒中、オキソンで処理することで、スルホンＸに変換することができる。ホウ素酸エステルＸＩＩは、ＤＭＦなどの溶媒中、ＫＯＡｃなどの塩基およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの触媒存在下に、臭化アリールをピナコールジボランとともに加熱することで製造することができる。
【０１２５】
ホウ素酸エステルＢ１
ピナコール３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニルフェニルボロネート
ホウ素酸エステルＢ１を以下の手順によって製造した。
【０１２６】
段階１：（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エテン
（３−ブロモベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（１０．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に２５℃で、ｔ−ＢｕＯＫ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１９．９ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた赤色溶液を室温で２０分間撹拌した。その得られたイリドに２５℃で、ケトンＫ２（４．４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２日間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、次の段階２にそのまま用いた。
【０１２７】
段階２：（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン
粗スルフィド、すなわち前記段階１からの（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エテン（１８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２００／１００／１００ｍＬ）溶液に、オキソン（２３．２ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５％ＥｔＯＡｃ／５％Ｅｔ３Ｎ）によって、（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン（単一の異性体）を泡状物として得た。
【０１２８】
段階３：ピナコール３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニルボロネート
ブロマイド、すなわち前記段階２からの（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン（２．０ｇ；４．８ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（１．５ｇ；５．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６５ｇ；１６．８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁液を９０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５％ＥｔＯＡｃ／５％Ｅｔ３Ｎ）によって、ホウ素酸エステルＢ１を泡状物として得た。
【０１２９】
ホウ素酸エステルＢ２
ピナコール３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニルボロネート
ホウ素酸エステルＢ２を以下の手順によって製造した。
【０１３０】
段階１：（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エテン
（３−ブロモベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（４４．５ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液８６．９ｍＬ、８６．９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた赤色溶液を室温で２０分間撹拌した。得られたイリドに０℃で、ケトンＫ４（１８．６ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＴＬＣで反応完結するまで撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エテン（異性体の１．５／１混合物）を得た。
【０１３１】
段階２：（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン
スルフィド、すなわち前記段階１からの（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エテン（２４．８ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６００／３００／３００ｍＬ）溶液に、オキソン（７８．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン（異性体の３／２混合物）を得た。
【０１３２】
段階３：ピナコール３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニルボロネート
前記段階２からのブロマイドである（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン（１５．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（１０．９ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１２．３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．４６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）懸濁液を９０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／アセトン、９／１）によって、ホウ素酸エステルＢ２（異性体の３／１混合物）を泡状物として得た。
【０１３３】
ホウ素酸エステルＢ３
ピナコール３−｛（Ｅ）−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニルボロネート
ホウ素酸エステルＢ３を以下の手順によって製造した。
【０１３４】
段階１：（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（５−メチル−２−ピリジニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチレン
原料として、ケトンＫ２に代えてケトンＫ８を用いた以外、ホウ素酸エステルＢ１に関する段階１について記載の手順に従って、（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（５−メチル−２−ピリジニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチレンを、フラッシュクロマトグラフィーによる異性体分離後に得た。
【０１３５】
段階２：ピナコール３−｛（Ｅ）−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニルボロネート
原料として、（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテンに代えて、ブロマイドである前記段階１からの（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（５−メチル−２−ピリジニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチレンを用いた以外、ホウ素酸エステルＢ１に関する段階３について記載の手順に従って、ホウ素酸エステルＢ３を得た。
【０１３６】
ホウ素酸エステルＢ４
ピナコール３−｛（Ｅ）−２−（５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニルボロネート
ホウ素酸エステルＢ４を以下の手順によって製造した。
【０１３７】
段階１：（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン
原料として、ケトンＫ２に代えてケトンＫ１１を用いた以外、ホウ素酸エステルＢ１に関する段階１について記載の手順に従って、（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテンを、フラッシュクロマトグラフィーによる異性体分離後に得た。
【０１３８】
段階２：ピナコール３−｛（Ｅ）−２−（５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニルボロネート
原料として、（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテンに代えて、ブロマイドである前記段階１からの（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテンを用いた以外、ホウ素酸エステルＢ１に関する段階３について記載の手順に従って、ホウ素酸エステルＢ４を得た。
【０１３９】
本発明の化合物を製造するのに用いられる臭化アリール化合物は、下記の図式３および４に従って製造することができる。
【０１４０】
【化８】
Figure 0003782011
上記の図式３について説明すると、ニトリル中間体ＸＩＩＩａは、アセトンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下に、４−メトキシフェノールをクロロアセトニトリルでアルキル化することで製造することができる。アミド−オキシムＸＩＶは、酢酸ナトリウムなどの塩基存在下に、メタノールなどの溶媒中、ニトリルＸＩＩＩをヒドロキシルアミンで処理することで製造することができる。オキサジアゾールＸＶＩの形成は、アリール酢酸ＸＶをＤＭＦなどの溶媒中カルボニルジイミダゾールで活性化し、次にアミドオキシムＸＩＶを加え、次に反応混合物を加熱することで行うことができる。
【０１４１】
【化９】
Figure 0003782011
上記の図式４について説明すると、トルエンなどの溶媒中、ピペリジンなどの塩基存在下にアリール酢酸ＸＶとともに加熱することでアルデヒドＸＶＩＩの縮合を行って、不飽和酸ＸＶＩＩＩａを生成する。トルエンなどの溶媒中、塩化チオニルおよびトリエチルアミンなどの塩基で処理することで、ＸＶＩＩＩａの酸塩化物をin situで形成し、次に反応混合物にアミンを加えることで、アミドＸＶＩＩＩｂを得る。オキサジアゾール−エテンＸＶＩＩＩｃは、トルエンなどの溶媒中ピペリジンなどの塩基存在下に、ＯＸ１をＸＶＩＩと加熱することで形成することができる。
【０１４２】
【化１０】
Figure 0003782011
上記の図式４資料について説明すると、ＴＨＦなどの溶媒中、ジアゾメタンで酸ＸＶＩＩＩａを処理することで、メチルエステルＸＶＩＩＩｄを生成する。ＴＨＦなどの溶媒中、ＤＩＢＡＬ−Ｈを用いてエステルＸＶＩＩＩｄを還元することで、アリルアルコールＸＶＩＩＩｅを得る。ＴＨＦなどの溶媒中、メタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンなどの試薬を用いて、ＸＶＩＩＩｅにおけるアルコール基をメシレートに変換し、次にＤＭＦなどの溶媒中、ジメチルアミンなどの求核剤で置き換えることで、化合物ＸＶＩＩＩｆを生成する。
【０１４３】
臭化アリーＡＢ１
（Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸
臭化アリールＡＢ１を以下の手順によって製造した。３−ブロモベンズアルデヒド（１２．９ｇ、７０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、４−（メチルスルホニル）フェニル酢酸（１５ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２ｍＬ）を加えた。終夜還流後、混合物を冷却して室温とした。そうして形成されたスラリーにトルエンを加えた（１０ｍＬ）。濾過によって、（Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸を白色固体として得た。
【０１４４】
臭化アリールＡＢ２
（Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
臭化アリールＡＢ２を以下の手順によって製造した。ＡＢ１（２４．９ｇ、６５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１４．３ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間撹拌後、イソプロピルアミン（２８ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに室温で２時間後、混合物を冷却して０℃とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１から純粋なＥｔＯＡｃ）による精製で、（Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミドを得た。
【０１４５】
臭化アリールＡＢ３
（Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
原料として、イソプロピルアミンに代えて水酸化アンモニウムを用いた以外、臭化アリールＡＢ２について記載の手順に従って、臭化アリールＡＢ３を製造した。
【０１４６】
臭化アリールＡＢ４
（Ｅ）−Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
原料として、イソプロピルアミンに代えてｔ−ブチルアミンを用いた以外、臭化アリールＡＢ２について記載の手順に従って、臭化アリールＡＢ４を製造した。
【０１４７】
臭化アリールＡＢ５
（Ｅ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン
臭化アリールＡＢ５を以下の手順によって製造した。
【０１４８】
段階１（図式３、オキサジアゾールＯＸ１）：（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタン
４−（メチルスルホニル）フェニル酢酸（１５ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に室温で、カルボニルジイミダゾール（１２．５ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間後、アセトアミドオキシム（５．７ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した後、混合物を１２０℃で６時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＨ２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）による精製で、（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタンを得た。
【０１４９】
段階２（図式４）：（Ｅ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン
３−ブロモベンズアルデヒド（２．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、段階１からの生成物（ＯＸ１）（３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．４ｍＬ）を加えた。終夜還流後、混合物をレ客して室温とした。得られたスラリーに、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。さらに還流し、次に冷却して０℃とした後、濾過によって（Ｅ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテンを白色固体として得た。
【０１５０】
本発明の化合物の製造に使用されるブロモキノリンは、下記の図式５に従って製造することができる。
【０１５１】
【化１１】
Figure 0003782011
【０１５２】
上記の図式５および下記の図式５表について説明すると、ＤＭＦまたはＤＭＦと水の混合液などの溶媒中、メタンスルフィン酸ナトリウムまたはシアン化カリウムなどの求核剤でブロモメチル化合物ＸＩＸを処理することで、化合物ＸＸａを生成する。化合物ＸＸｂは、ＴＨＦなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド（１．１当量）などの塩基でＸＸａを処理し、次に得られた混合物を、ヨウ化メチルのＴＨＦなどの溶媒溶液に加えることで製造することができる。化合物ＸＸｃは、ＴＨＦなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド（１．１当量）などの塩基でＸＸｂを処理し、次に得られた混合物を、ヨウ化メチルのＴＨＦなどの溶媒溶液に加えることで製造することができる。化合物ＸＸｃ（Ｒ１＝ＣＮ）も、ＴＨＦなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド（２．２当量）などの塩基およびヨウ化メチルでＸＸａを処理して製造することができる。化合物ＸＸｃ（Ｒ１＝ＳＯ２Ｍｅ）も、ＴＨＦなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド（１．３当量）などの塩基およびヨウ化メチル（１．６当量）でＸＸａを処理し、次に追加量のヨウ化メチル（１．６当量）および追加量の同塩基（１．０当量）で処理することで製造することができる。
【０１５３】
【化１２】
Figure 0003782011
【０１５４】
ブロモキノリンＱ１
６−（メチルスルホニル）メチル−８−ブロモキノリン
ブロモキノリンＱ１を以下の手順によって製造した。６−ブロモメチル−８−ブロモキノリン（６０ｇ、２００ｍｍｏｌ）（国際特許公開ＷＯ９４／２２８５２に記載）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（２７．６ｇ、２７０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（５００ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌後、混合物をＨ２Ｏ（２０００ｍＬ）で反応停止し、１時間撹拌し、濾過によって単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、６−（メチルスルホニル）メチル−８−ブロモキノリンを得た。
【０１５５】
ブロモキノリンＱ２
６−［１−（メチルスルホニル）エチル］−８−ブロモキノリン
ブロモキノリンＱ２を以下の手順によって製造した。ブロモキノリンＱ１（１６．１ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に−７８℃で、カリウムｔ−ブトキシド（５９ｍＬ、１Ｎ ＴＨＦ溶液）を加えた。−７８℃で０．５時間後、得られた混合物を０℃で４５分間撹拌し、カニューレによって、ＭｅＩ（１６．７ｍＬ、２６８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液に滴下した。室温で終夜撹拌後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）および（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。エーテル中で撹拌し、次に濾過によって単離して、６−［１−（メチルスルホニル）エチル］−８−ブロモキノリンを得た。
【０１５６】
ブロモキノリンＱ３
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−ブロモキノリン
ブロモキノリンＱ３を以下の手順によって製造した。ブロモキノリンＱ２（１５．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に−７８℃で、カリウムｔ−ブトキシド（５５ｍＬ、１Ｎ ＴＨＦ溶液）を加えた。−７８℃で０．５時間撹拌後、得られた混合物を０℃で４５分間撹拌し、ＭｅＩ（１５．６ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。室温で終夜撹拌後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。エーテル中で撹拌し、次に濾過によって単離して、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−ブロモキノリンを得た。
【０１５７】
ブロモキノリンＱ４
６−シアノメチル−８−ブロモキノリン
ブロモキノリンＱ４を以下の手順によって製造した。６−ブロモメチル−８−ブロモキノリン（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）（国際特許公開ＷＯ９４／２２８５２に記載）およびシアン化カリウム（１．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。１００℃で１時間撹拌後、得られた混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）による精製で、６−シアノメチル−８−ブロモキノリンを得た。
【０１５８】
ブロモキノリンＱ５
６−［１−メチル−１−シアノエチル］−８−ブロモキノリン
ブロモキノリンＱ５を以下の手順によって製造した。ブロモキノリンＱ４（３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＭｅＩ（１．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、次にカリウムｔ−ブトキシド（２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２時間後、混合物を昇温させて０℃とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）による精製で、６−［１−メチル−１−シアノエチル］−８−ブロモキノリンを得た。
【０１５９】
本発明の化合物の製造に使用されるベンジルリン試薬は、下記の図式６に従って製造することができる。
【０１６０】
【化１３】
Figure 0003782011
【０１６１】
式ＸＸＩＩのアリールキノリン類は、ＤＭＥなどの溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒および炭酸ナトリウム（水溶液）などの塩基存在下に加熱することで、ブロモキノリンＸＸをボロン酸ＸＸＩとカップリングさせることによって製造することができる。アルコールＸＸＩＩは、酢酸などの溶媒中、ＨＢｒ（水溶液）で処理することで、ブロマイドＸＸＩＩＩに変換することができる。アルコールＸＸＩＩは、塩化メチレンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基存在下にメタンスルホニルクロライドによって、メチルスルホン酸エステルＸＸＩＶに変換することができる。ベンジルリン試薬ＸＸＶは、アセトニトリルなどの溶媒中ＰＰｈ３存在下にＸＸＩＩＩを加熱するか、あるいはＴＨＦなどの溶媒中ジエチルホスファイトおよびカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基でＸＸＩＩＩまたはＸＸＩＶを処理することで製造することができる。
【０１６２】
ベンジルホスホニウムブロマイドＰ１
［３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）ベンジル］（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド
ベンジルホスホニウムブロマイドＰ１を以下の手順によって製造した。
【０１６３】
段階１：６−イソプロピル−８−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］キノリン
６−イソプロピル−８−ブロモキノリン（１１．１ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）（国際特許公開ＷＯ９４／２２８５２に記載）、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（８．７０ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、７１ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．５１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２８０ｍＬ）中混合物を８０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／１）およびＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１／９）中での撹拌によって、６−イソプロピル−８−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］キノリンを白色固体として得た。
【０１６４】
段階２：６−イソプロピル−８−［３−（ブロモメチル）フェニル］キノリン
前記段階１からのヒドロキシメチル生成物化合物（７．４０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）およびＨＢｒ（５０ｍＬ、４８％水溶液）中懸濁液を、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、氷中ＮａＯＨ（２Ｎ）に投入し、ｐＨを調節して８とし、混合物をエーテルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、６−イソプロピル８−［３−（ブロモメチル）フェニル］キノリンを黄色固体として得た。
【０１６５】
段階３：［３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）ベンジル］（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド
前記段階２からのブロモメチル生成物化合物（３．８０７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３．２２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌し、冷却して室温とし、エーテルで希釈し、濾過し、エーテルで洗浄して、［３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）ベンジル］（トリフェニル）ホスホニウムブロマイドを得た。
【０１６６】
ベンジルホスホネートＰ２
ジエチル３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）ベンジルホスホネート
ベンジルホスホネートＰ２を以下の手順によって製造した。Ｐ１合成の上記段階２からのブロモメチル化合物（１１．３４ｇ、１当量）をＴＨＦ（１７０ｍＬ）に溶かした。ジエチルホスファイト（３．８７ｍＬ、１．０５当量）を加え、溶液を冷却して０℃とした。次に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．８７ｍＬ、１Ｎ ＴＨＦ）をゆっくり加えた。反応液を２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）、水およびＥｔＯＡｃを加えることで反応停止した。有機相を分液し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１／９）精製によって、ジエチル３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）ベンジルホスホネートを透明油状物として得た。
【０１６７】
ベンジルホスホネートＰ３
ジエチル３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］ベンジルホスホネート
ベンジルホスホネートＰ３を以下の手順によって製造した。
【０１６８】
段階１：６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］キノリン
原料として６−イソプロピル−８−ブロモキノリンに代えてブロモキノリンＱ５を用いた以外、ベンジルホスホニウムブロマイドＰ１についての手順の上記段階１に従って、６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］キノリンを得た。
【０１６９】
段階２：メタンスルホン酸３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］ベンジル
前記段階１からのアルコール６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］キノリン（５．１５ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、Ｅｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（「ＭｓＣｌ」）（１．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で０．５時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、メタンスルホン酸３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］ベンジルを白色泡状物として得た。
【０１７０】
段階３：ジエチル３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］ベンジルホスホネート
ジエチルホスファイト（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で、カリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ、ＴＨＦ、１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）および前記段階２からのメシレート化合物であるメタンスルホン酸３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］ベンジル（５．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で０．５時間、そして室温で１２時間後、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：４から１：１０）での精製によって、ジエチル３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］ベンジルホスホネートを油状物として得た。
【０１７１】
【化１４】
Figure 0003782011
上記図式７に示した反応経路を用いて、式Ｉに相当する化合物を製造することができる。化合物ＸＸＶＩは、ＴＨＦなどの溶媒中のケトンＶＩＩ溶液を、ベンジルリン試薬ＸＸＶおよびカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基のＴＨＦなどの溶媒中混合物に加えることで得ることができる。次に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水などの溶媒混合液中、ＸＸＶＩをオキソンで処理することで、式Ｉに相当する化合物を製造することができる。別法として、ＴＨＦなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシなどの塩基存在下に、ケトンＶＩＩＩをＸＸＶと反応させることで、式Ｉの化合物を製造することができる。
【０１７２】
上記の図式７および下記の表１について説明すると、ベンジルリン試薬とケトンとのカップリングによって、表に示した実施例化合物が得られた。
【０１７３】
【表３】
Figure 0003782011
Figure 0003782011
【０１７４】
【化１５】
Figure 0003782011
図式８について説明すると、ＤＭＦなどの溶媒中、ジボロンピナコールエステル、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの触媒および酢酸カリウムなどの塩基とともに加熱し、次にブロモキノリンＸＸ、追加量の同じ触媒、追加量の炭酸ナトリウム（水溶液）などの塩基を加え、さらに加熱を行うことで、臭化アリールＸＶＩＩＩを相当するホウ素酸エステルにin situで変換することにより、式Ｉに相当する化合物を製造することができる。
【０１７５】
上記の図式８、下記の表２および表２資料について説明すると、臭化アリールのブロモキノリンとのカップリングによって、表に示した実施例化合物が得られた。
【０１７６】
【表４】
Figure 0003782011
【０１７７】
以下に示す図式９に従うことで、本発明の化合物を製造することができる。
【０１７８】
【化１６】
Figure 0003782011
図式９には式Ｉの化合物の製造を示してあり、その図式においてアルデヒドＸＸＶＩＩは、ＤＭＥなどの溶媒中、ブロモキノリンＸＸ、３−ホルミルベンゼンボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒および炭酸ナトリウム（水溶液）などの塩基を加熱することで製造することができる。アルデヒドＸＸＶＩＩは、トルエンなどの溶媒中ピペリジンなどの塩基存在下に、ＸＶＩと加熱することで、実施例１８の化合物に変換することができる。実施例１９の化合物は、アセトニトリル／水などの混合溶媒中、硝酸セリウムアンモニウム（「ＣＡＮ」）で実施例１８の化合物を処理することで得ることができる。別法として、アルデヒドＸＸＶＩＩは、トルエンなどの溶媒中、ＸＶおよびピペリジンなどの塩基とともに加熱することで、不飽和酸ＸＸＶＩＩＩに変換することができる。酸ＸＸＶＩＩＩは次に、ＤＭＦなどの溶媒中、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔおよびアミンなどのカップリング系で処理することで、アミドＩ（実施例２７、２８および２９の化合物）に変換することができる。
【０１７９】
本発明の化合物は、下記の図式１０に従って、ブロモキノリン化合物をホウ素酸エステル化合物とカップリングさせることで製造することができる。
【０１８０】
【化１７】
Figure 0003782011
図式１０には、ｎ−プロパノールなどの溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの触媒、ＰＰｈ３および炭酸ナトリウム（水溶液）などの塩基存在下に、ブロモキノリンＸＸをホウ素酸エステルＸＩＩとカップリングさせることで、式Ｉの化合物を得ることができる方法を示してある。表３について説明すると、ブロモキノリンとホウ素酸エステルとのカップリングによって、表に示した実施例化合物が得られた。
【０１８１】
【表５】
Figure 0003782011
【０１８２】
実施例１および２
６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｚ／Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルエテニル｝フェニル）キノリン
【０１８３】
【化１８】
Figure 0003782011
Figure 0003782011
以下の手順によって、実施例１および２の化合物を製造した。ベンジルホスホネートＰ２（３３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびケトンＫ３（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物に室温で、カリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ、ＴＨＦ、０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）での精製によって、実施例１および２の化合物を白色泡状物として得て、一方の生成物は他方の生成物より極性が低かった。実施例１の化合物は極性が低い方のＺ−異性体であり、実施例２の化合物は極性が高い方のＥ−異性体であった。
【０１８４】
実施例１：ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．７９（ｑ、１Ｈ）、８．２８（ｑ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６〜７．１（ｍ、１４Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）。
【０１８５】
実施例２：ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．７８（ｑ、１Ｈ）、８．２５（ｑ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３９〜７．２（ｍ、８Ｈ）、３．１１（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）。
【０１８６】
実施例３
６−イソプロピル−８−｛３−［（Ｅ／Ｚ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］フェニル｝キノリン
【０１８７】
【化１９】
Figure 0003782011
実施例３の化合物を以下の手順によって製造した。ベンジルホスホニウムブロマイドＰ１（３２０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）懸濁液に−７８℃で、ｔ−ＢｕＯＫ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた赤色溶液を０℃で３０分間撹拌した。そのイリドに−７８℃で、ケトンＫ５（１２２ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を昇温させて室温として、１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ、２０分間でヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０％から１００％）によって、実施例３の化合物（異性体の１．５／１混合物）を得た。
【０１８８】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．７９〜８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．２６〜８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．０１〜７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｄ、０．４Ｈ、小）、７．７８（ｄ、０．６Ｈ、大）、７．７３〜７．４７（ｍ、１０Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、０．６Ｈ、大）、７．２７（ｔ、０．４Ｈ、小）、７．１８（ｄ、０．６Ｈ、大）、７．０９（ｄ、０．４Ｈ、小）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、１．８Ｈ、大）、２．９９（ｓ、１．２Ｈ、小）、１．３６〜１．３３（ｍ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）５１１。
【０１８９】
実施例４
６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
【０１９０】
【化２０】
Figure 0003782011
実施例４の化合物を以下の手順によって製造した。
【０１９１】
段階１：６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
原料としてＫ５に代えてケトンＫ２を用いた以外、実施例３についての手順に従って、６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリンを得た。
【０１９２】
段階２：６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
原料として、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エテンに代えて前記段階１で得られたスルフィドを用いた以外、ホウ素酸エステルＢ１の製造で用いた手順（図式２の段階２）に従って、実施例４を得た。
【０１９３】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．７７（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、６Ｈ）。
ＭＳ：（ｍ＋２）：５０９．４。
【０１９４】
実施例５および６
６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｚ／Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
【０１９５】
【化２１】
Figure 0003782011
Figure 0003782011
実施例５および６の化合物を以下の手順によって製造した。
【０１９６】
原料としてＫ３に代えてケトンＫ１を用いた以外は実施例１についての手順に従い、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）で精製することで、実施例５および６の化合物を製造した。
【０１９７】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）実施例５：主要（Ｚ）異性体：∂８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．５５〜７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）。
【０１９８】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）実施例６：少量（Ｅ）異性体：∂８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６５〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５〜７．１５（ｍ、９Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）。
【０１９９】
実施例７
２−（２−｛（Ｅ／Ｚ）−２−［３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）フェニル］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−プロパノール
【０２００】
【化２２】
Figure 0003782011
原料としてＫ３に代えてケトンＫ６を用いた以外、実施例１についての手順に従って実施例７の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）による精製で、実施例７の化合物を異性体の混合物として得た。
【０２０１】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ（大）、１．４４Ｈ）、７．９３（ｄ（小）、０．５５Ｈ）、７．８５（ｓ（大）、０．７２Ｈ）、７．７７（ｓ、（小）、０．２８Ｈ）、７．７５〜７．４５（ｍ、７Ｈ）、７．３５（ｔ（小）、０．２８Ｈ）、７．２８（ｔ、（大）、０．７２Ｈ）、７．２１（ｄ（小）、０．２８Ｈ）、７．１０（ｄ（大）、０．７２Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ（小）、０．８４）、２．９９（ｓ（大）、２．１６Ｈ）、１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．３５（ｍ、６Ｈ）。
ＭＳ（ｍ＋１）：５６９．６。
【０２０２】
実施例８
２−［８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−キノリニル］−２−メチルプロパンニトリル
【０２０３】
【化２３】
Figure 0003782011
原料として、Ｋ３に代えてケトンＫ６を用い、Ｐ２に代えてベンジルホスホネートＰ３を用いた以外、実施例１についての手順に従って、実施例８の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＣＨ２Ｃｌ２／８０％ＥｔＯＡｃ）による精製で、実施例８の化合物を異性体の混合物として得た。
【０２０４】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９２（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７７〜７．５５（ｍ、ＸＨ）、７．４０（ｔ（小）、０．４３Ｈ）、７．２８（ｔ、（大）、０．５７Ｈ）、７．２１（ｄ（小）、０．４３Ｈ）、７．１０（ｄ（大）、０．５７Ｈ）、４．６７（ｓ、（大）、０．５７Ｈ）、４．６３（ｓ（小）、０．４３Ｈ）、３．１５（ｓ（小）、１．３Ｈ）、２．９９（ｓ（大）、１．７Ｈ）、１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．６５（ｓ、（大）、３．４Ｈ）、１．４５（ｓ（小）、２．６Ｈ）。
ＭＳ（ｍ＋１）：５９４．６。
【０２０５】
実施例９
２−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−キノリニル］プロパンニトリル
【０２０６】
【化２４】
Figure 0003782011
実施例９の化合物を以下の手順によって製造した。
【０２０７】
段階１
原料として、Ｋ３に代えてケトンＫ２を用い、Ｐ２に代えてベンジルホスホネートＰ３を用いた以外、実施例１についての手順に従って、２−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−キノリニル］プロパンニトリルを製造した。
【０２０８】
段階２
原料として、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エテンに代えて、前記段階１で得られたスルフィドを用いた以外、ホウ素酸エステルＢ１の製造で用いた手順（図式２の段階２）に従って、実施例９の化合物である２−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−キノリニル］プロパンニトリルを製造した。フラッシュクロマトグラフィー（９７％ＥｔＯＡｃ／３％Ｅｔ３Ｎ）による精製後に、実施例９の化合物を得た。
【０２０９】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６０〜７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、６Ｈ）。
ＭＳ（ｍ＋１）：５３３．３。
【０２１０】
実施例１０
６−［１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［（Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］フェニル｝キノリン
【０２１１】
【化２５】
Figure 0003782011
実施例１０の化合物を以下の手順によって製造した。ブロモキノリンＱ２（１０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ホウ素酸エステルＢ２（２３６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．６５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（４ｍＬ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／アセトン；４／１）およびヘキサン／ＥｔＯＡｃ中での撹拌によって、実施例１０の化合物（単一の異性体）を白色固体として得た。
【０２１２】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７１〜７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．６２〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｑ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）５７６。
【０２１３】
実施例１１
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［（Ｅ）−２−［ ４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］フェニル｝キノリン
【０２１４】
【化２６】
Figure 0003782011
Ｑ２に代えてブロモキノリンＱ３を用い、ホウ素酸エステルＢ２を用いた以外、実施例１０に記載の手順に従って、実施例１１の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／アセトン；９／１）およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン中での撹拌によって、実施例１１（単一の異性体）を白色固体として得た。
【０２１５】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０２〜７．９９（ｄ、３Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．６０〜７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）５２３。
【０２１６】
実施例１２
８−（３−｛（Ｚ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
【０２１７】
【化２７】
Figure 0003782011
ホウ素酸エステルＢ２に代えてホウ素酸エステルＢ１を用いた以外、ブロモキノリンＱ２を用いて、実施例１０に記載の手順に従って実施例１２の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（９５％ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＥｔＯＨ）によって、実施例１２の化合物を得た。
【０２１８】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．７６〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｑ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ＋１）：５７２．４。
【０２１９】
実施例１３
８−（３−｛（Ｚ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
【０２２０】
【化２８】
Figure 0003782011
Ｑ２に代えてブロモキノリンＱ３を用い、ホウ素酸エステルＢ２に代えてホウ素酸エステルＢ１を用いた以外、実施例１０に記載の手順に従って実施例１３の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（９５％ＥｔＯＡｃ／５％Ｅｔ３Ｎ）によって、実施例１３の化合物（単一の異性体）を泡状物として得た。
【０２２１】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）。
ＭＳ（ｍ＋１）：５８６．２。
【０２２２】
実施例１４および１５
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
【０２２３】
【化２９】
Figure 0003782011
Figure 0003782011
実施例１４および１５の化合物を以下の手順によって製造した。臭化アリールＡＢ５（２４９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（１６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１７６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１０ｍＬ）溶液を脱気し、８０℃で３時間撹拌した。その取得混合物に２５℃で、ブロモキノリンＱ３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．６ｍＬ、２Ｍ）を加えた。脱気後、混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ、２２：６８：１０、次にヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）による精製で、両方の異性体（実施例１４および実施例１５）を得た。
【０２２４】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）主要（Ｅ）異性体（実施例１４）：∂８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５８８．２。
【０２２５】
少量（Ｚ）異性体（実施例１５）：∂８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｑ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５８８．２。
【０２２６】
別法として、実施例１４を以下の手順によって製造することができる。
【０２２７】
【化３０】
Figure 0003782011
段階１．スクラウプ反応
【０２２８】
【化３１】
Figure 0003782011
メタンスルホン酸（８〜１０当量）に２０℃で、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（０．６〜０．８当量）を加え、次に硫酸テル・７水和物（０．０１〜０．０５当量）を加えた。得られた混合物に、２−ブロモ−４−メチルアニリン（１当量）を加えた。
【０２２９】
グリセリン（２〜３当量）を加え、得られた溶液を１２０〜１４０℃で加熱し、反応が完結するまで熟成した。
【０２３０】
混合物を冷却して７０〜９０℃とし、水で希釈した。溶液を冷却して約２０℃とし、ＮａＯＨ水溶液および重炭酸ナトリウムで中和した。ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）を加え、混合物を濾過し、相の分液を行った（生成物はＭＴＢＥ層中）。
【０２３１】
段階２．臭素化
【０２３２】
【化３２】
Figure 0003782011
段階１からのＭＴＢＥ溶液についてクロロベンゼンへの溶媒切り換えを行った。シリカゲルで濾過し、部分濃縮した後、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ、０．６〜０．８当量）および２，２′−アゾビスイソブチルニトリル（ＡＩＢＮ、０．０１〜０．１当量）を加えた。脱気混合物を５５〜８５℃で加熱した。得られた混合物をシクロヘキサンで希釈した。追加のＮＢＳ（０．３〜０．５当量）およびＡＩＢＮ（０．０１〜０．０５当量）を加えた。脱気混合物を、反応完結するまで約５５〜８５℃で加熱した。混合物を１０〜４０℃で冷却し、シクロヘキサンで希釈し、熟成させた。固体を濾過によって単離した。
【０２３３】
段階３．スルホン形成
【０２３４】
【化３３】
Figure 0003782011
ブロモメチル−ブロモキノリン（前段階からの生成物、１当量）のＤＭＦ溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム粉末（１．０〜１．５当量）を１０〜６０℃で加えた。混合物を約５０〜７０℃で３０分間加熱した。高撹拌下に温度を約５０〜７０℃に維持しながら、混合物を水で希釈し、次に冷却して約１０〜２０℃とし、熟成させた。混合物を濾過し、固体を１：４ＤＭＦ／水および水の順で洗浄し、乾燥した。
【０２３５】
段階４．メチル化
【０２３６】
【化３４】
Figure 0003782011
前記スルホン（前段階からの生成物、１当量）のＤＭＦ溶液を冷却して約−１０〜０℃とした。ナトリウムｔ−ブトキシド（約１当量）を加えた。温度を約−１０〜０℃に維持しながら、ヨウ化メチル溶液／ＤＭＦ溶液（ＭｅＩ約１当量）をゆっくり加えた。
【０２３７】
追加の固体ナトリウムｔ−ブトキシド（約１当量）を加え、次に温度を−５〜１０℃に維持しながらヨウ化メチル／ＤＭＦ溶液（約１当量）を加えた（反応が完結しなかった場合は、追加の塩基およびＭｅＩを加えることができる）。水を加えることで反応停止し、生成物を結晶化させ、それを単離および乾燥した。
【０２３８】
段階５．スズキカップリング
【０２３９】
【化３５】
Figure 0003782011
前段階からのスルホン（１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５または１０重量％、０．００５〜０．１当量）、炭酸カリウム（２〜３当量）および３−ホルミルフェニルボロン酸（１〜２当量）を加えた。脱気した反応混合物を、反応完結するまで６０〜１２０℃で加熱した。混合物を濾過し、濾液を水で希釈した。生成物が結晶化し、それを濾過によって単離し、乾燥した。
【０２４０】
段階６．オキサジアゾール
【０２４１】
【化３６】
Figure 0003782011
ヒドロキシベンゾトリアゾール（「ＨＯＢｔ」）水和物（１〜１．５当量）、４−メチルスルホニルフェニル酢酸（１当量）のアセトニトリル中混合物に、ＥＤＣ塩酸塩（１〜１．５当量）を加えた。スラリーを約２０〜３０℃で３０分間熟成させた。
【０２４２】
他のＮ−ＯＨ化合物、例えばＮ−ヒドロキシフタルイミド、２−ヒドロキシピリジンＮ−オキサイド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドなどを、ＨＯＢｔに代えて用いることもできる。ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジイソプロピルカルボジイミドなどの他のカルボジイミドを、ＥＤＣ塩酸塩エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩）に代えて用いることができる。
【０２４３】
そのスラリーに、アセトアミドオキシム（１〜１．５当量）を加えた。得られた混合物を、反応完結するまで加熱還流した。得られた溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液の溶媒を２−プロパノールに切り換え、冷却して生成物を結晶化させ、それを単離および乾燥した。
【０２４４】
段階７．縮合による実施例１４の化合物の形成
【０２４５】
【化３７】
Figure 0003782011
上記段階５からのアルデヒド（１当量）の２−プロパノール中スラリーに、上記段階６からのオキサジアゾール（１〜１．５当量）を加え、次にピペリジン（０．２〜１．５当量）を加えた。
【０２４６】
２−プロパノールに代えて、例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、１−プロパノール、トルエン、エステル類および他のアルコール類を用いることができる。ピペリジンは塩基性開始剤として働く。ピペリジンに代えて、他のアミン塩基、特には２級アミンを用いることができる。
【０２４７】
得られた混合物を、反応完結するまでモレキュラーシーブスを入れて加熱還流した。冷却後、生成物を濾過によって単離し、乾燥した。
【０２４８】
実施例１６および１７
（Ｅ／Ｚ）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
【０２４９】
【化３８】
Figure 0003782011
Figure 0003782011
原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ２を用い、Ｑ３に代えてブロモキノリンＱ５を用いた以外、実施例１４および１５に関して前述の手順に従って、実施例１６および１７の化合物を製造した。実施例１６および１７の化合物は、４：１混合物として得た。
【０２５０】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）主要（Ｅ）異性体（実施例１６）：∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｂｄ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）、１．１２（ｄ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５３８．３。
【０２５１】
少量（Ｚ）異性体（実施例１７）：∂８．９３（ｄｄ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄ、２Ｈ）、７．５９（ｑ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）３．１３（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、６Ｈ）、１．０４（ｄ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）５３８．３。
【０２５２】
実施例１８
８−（３−｛（Ｅ）−２−｛３−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
【０２５３】
【化３９】
Figure 0003782011
実施例１８の化合物を以下の手順によって製造した。
【０２５４】
段階１（図式３）：（４−メトキシフェノキシ）アセトニトリル
４−メトキシフェノール（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（７．０ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）によって精製して、（４−メトキシフェノキシ）アセトニトリルを透明油状物として得た。
【０２５５】
段階２（図式３）：（４−メトキシフェノキシ）アセトアミドオキシム
段階１からの（４−メトキシフェノキシ）アセトニトリル生成物（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．３ｇ、６２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５．１ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）濾過し、濃縮し、ＣＨＣｌ３中で１８時間撹拌し、濾過した。得られた溶液を濃縮して、（４−メトキシフェノキシ）アセトアミドオキシムをガム状物として得た。
【０２５６】
段階３（図式３、オキサジアゾールＯＸ２）：３−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール
アセトアミドオキシムに代えて上記段階２からの（４−メトキシフェノキシ）アセトアミドオキシムを用い、反応液を９０℃で６時間加熱した以外、ＡＢ５段階１（ＯＸ１）について図式３に示した手順に従って、３−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾールを製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：２から１：４）による精製で、所望の取得物を淡褐色固体として得た。
【０２５７】
段階４：３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝ベンズアルデヒド
ブロモキノリンＱ３（１０．１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、３−ホルミルベンゼンボロン酸（５．８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２．１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３９ｍＬ、２Ｍ）に、ＤＭＥ（３３０ｍＬ）を加えた。脱気後、混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、得られた混合物をＨ２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。エーテル中で撹拌し、次に濾過によって単離することで、３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝ベンズアルデヒドを得た。
【０２５８】
段階５：８−（３−｛（Ｅ）−２−｛３−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
前記段階４からの生成物（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、前記段階３からのオキサジアゾールＯＸ２（１７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６ｍＬ）中混合物を、１２０℃で３時間加熱した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：２から１：４）によって精製して、実施例１８の化合物を泡状物として得た。
【０２５９】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）８．９０（ｑ、１Ｈ）、８．４２（ｑ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、３Ｈ）、７．７５〜７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｑ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０２６０】
実施例１９
（５−｛（Ｅ）−２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール
【０２６１】
【化４０】
Figure 0003782011
実施例１９を以下の手順によって製造した。実施例１８の化合物（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル：水（４：１、８ｍＬ）溶液に、ＣＡＮ（３３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で２回に分けて加えた。室温で３時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：７）によって精製することで、（５−｛（Ｅ）−２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノールを淡黄色泡状物として得た。
【０２６２】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９０（ｑ、１Ｈ）、８．４２（ｑ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、３Ｈ）、７．７３〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｑ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０２６３】
実施例２０
（Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
【０２６４】
【化４１】
Figure 0003782011
原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ２を用い、ブロモキノリンＱ３を用いた以外、実施例１４および１５について前述の手順に従って、実施例２０の化合物を製造した。
【０２６５】
ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｂｄ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）、１．１３（ｄ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５９１．３。
【０２６６】
実施例２１
（Ｅ）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］フェニル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸
【０２６７】
【化４２】
Figure 0003782011
原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ１を用い、Ｑ３に代えてブロモキノリンＱ５を用いた以外、実施例１４および１５について前述の手順に従って、実施例２１の化合物を製造した。
【０２６８】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、メタノール）∂８．８（ｄｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ−ＣＯ２）：４５１．４（負イオン）。
【０２６９】
実施例２２
２−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−キノリニル］プロパンニトリル
【０２７０】
【化４３】
Figure 0003782011
原料として、臭化アリールＡＢ５を用い、Ｑ３に代えてブロモキノリンＱ５を用いて、実施例１４および１５について記載の手順に従って、実施例２２の化合物を製造した。
【０２７１】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．１（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、３Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｑ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５３５．２。
【０２７２】
実施例２３
（Ｅ）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］フェニル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
【０２７３】
【化４４】
Figure 0003782011
原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ３を用い、Ｑ３に代えてブロモキノリンＱ５を用いた以外、実施例１４および１５について前述の手順に従って、実施例２３の化合物を製造し、標題化合物を得た。
【０２７４】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ）、７．６（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、６．６（ｂｓ、１Ｈ）、６．７（ｂｓ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）。
【０２７５】
実施例２４
（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］フェニル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
【０２７６】
【化４５】
Figure 0003782011
原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ４を用い、Ｑ３に代えてブロモキノリンＱ５を用いた以外、実施例１４および１５について記載の手順に従って、実施例２４の化合物を製造した。
【０２７７】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．４（ｂｓ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）５５３。
【０２７８】
実施例２５
（Ｅ）−３−［３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）フェニル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸
【０２７９】
【化４６】
Figure 0003782011
原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ１を用い、Ｑ３に代えて５−イソプロピル−８−ブロモキノリン（国際特許公開ＷＯ９４２２８５２に記載）を用いた以外、実施例１４および１５について記載の手順に従って、実施例２５の化合物を製造した。
【０２８０】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．６９（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）４７２。
【０２８１】
実施例２６
６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
【０２８２】
【化４７】
Figure 0003782011
原料として、臭化アリールＡＢ５を用い、そしてＱ３に代えて５−イソプロピル−８−ブロモキノリン（国際特許公開ＷＯ９４２２８５２に記載）を用いて、実施例１４および１５について記載の手順に従って、実施例２６の化合物を製造した。
【０２８３】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｑ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）５１０。
【０２８４】
実施例２７
（Ｅ）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（１−ピロリジニル）−２−プロペン−１−オン
【０２８５】
【化４８】
Figure 0003782011
実施例２７の化合物を以下の手順によって製造した。
【０２８６】
段階１：（Ｅ）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸
実施例１８の段階４からの３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝ベンズアルデヒド（２．３３ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェニル酢酸（１．７１ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．２０ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を２日間還流させた。混合物を冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ、５０／５０／１）を行い、最後に（Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）とともに撹拌し、単離して、（Ｅ）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸（単一の異性体）を白色固体として得た。
【０２８７】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７１〜７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．６２〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｑ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）５７６。
【０２８８】
段階２：（Ｅ）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（１−ピロリジニル）−２−プロペン−１−オン
上記段階１からの（Ｅ）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸（１０４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（２４μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）、Ｈ２Ｏ（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で撹拌して、実施例２７の化合物を白色固体として得た。
【０２８９】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５５〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｂｓ、ＮＨ）、３．５８（ｂｓ、２Ｈ）、３．４４（ｂｓ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）、１．８８（ｂｓ、４Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）６０３。
【０２９０】
実施例２８
（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
【０２９１】
【化４９】
Figure 0003782011
ピロリジンに代えてシクロプロピルアミンを用いた以外、実施例２７の段階２についての手順に従って実施例２８の化合物を製造して、白色固体を得た。
【０２９２】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５９〜７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｂｓ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．８４〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、０．６７〜０．６３（ｍ、２Ｈ）、０．４９〜０．４５（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）５８９。
【０２９３】
実施例２９
（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
【０２９４】
【化５０】
Figure 0003782011
ピロリジンに代えてt−ブチルアミンアミンを用いた以外、実施例２７の段階２についての手順に従って、実施例２９の化合物を白色固体として製造した。
【０２９５】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．５９〜７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．４３（ｂｓ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）６０６。
【０２９６】
実施例３０
８−｛３−［２、２−ビス（４−クロロフェニル）ビニル］フェニル｝−６−イソプロピルキノリン
【０２９７】
【化５１】
Figure 0003782011
実施例３０の化合物を、以下の手順によって製造した。ベンジルホスホネートＰ２（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４，４′−ジクロロベンゾフェノン（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に室温で、カリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ、ＴＨＦ、０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、混合物を水／ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８：２）による精製で、実施例３０の化合物を白色泡状物として得た。
【０２９８】
ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４８〜７．２５（ｍ、１２Ｈ）、７．２０〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．１３（７重線、１Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
【０２９９】
実施例３１および３２
６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
【０３００】
【化５２】
Figure 0003782011
原料として、４，４′−ジクロロベンゾフェノンに代えてケトンＫ７を用い、ベンジルホスホネートＰ２を用いた以外、実施例３０について記載の手順に従って、実施例３１および３２の化合物を製造した。
【０３０１】
ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｅ）異性体（実施例３１）：∂８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５７〜７．４３（ｍ、７Ｈ）、７．３２〜７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、３．１５（７重線、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）。
【０３０２】
（Ｚ）異性体（実施例３２）：∂８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６１〜７．３０（ｍ、１０Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．１１（７重線、１Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）。
【０３０３】
実施例３３および３４
６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
【０３０４】
【化５３】
Figure 0003782011
Figure 0003782011
原料として、４，４′−ジクロロベンゾフェノンに代えてケトンＫ８を用い、ベンジルホスホネートＰ２を用いた以外、実施例３０について記載の手順に従って、実施例３３および３４の化合物を製造した。
【０３０５】
ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｅ）異性体（実施例３３）：∂８．８０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９９〜７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６１〜７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、３．１５（７重線、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
【０３０６】
ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｚ）異性体（実施例３４）：∂８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６５〜７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２〜７．２３、（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．１２（７重線、１Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
【０３０７】
実施例３５
８−（３−｛２、２−ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビニル｝フェニル）−６−イソプロピルキノリン
【０３０８】
【化５４】
Figure 0003782011
原料として、４，４′−ジクロロベンゾフェノンに代えてケトンＫ９を用い、ベンジルホスホネートＰ２を用いた以外、実施例３０について記載の手順に従って、実施例３５の化合物を製造した。
【０３０９】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：∂８．８０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．５９〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４８〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、３．１４（７重線、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）。
【０３１０】
実施例３６および３７
２−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−キノリニル］プロパンニトリル
【０３１１】
【化５５】
Figure 0003782011
原料として、４，４′−ジクロロベンゾフェノンに代えてケトンＫ８を用い、Ｐ２に代えてベンジルホスホネートＰ３を用いた以外、実施例３０について記載の手順に従って、実施例３６および３７の化合物を製造した。
【０３１２】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｅ）異性体（実施例３６）：∂８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、６Ｈ）。
【０３１３】
ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｚ）異性体（実施例３７）：∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６２〜７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．４３〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）。
【０３１４】
実施例３８
２−［８−（３−｛２、２−ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビニル｝フェニル）−６−キノリニル］−２−メチルプロパンニトリル
【０３１５】
【化５６】
Figure 0003782011
原料として、４，４′−ジクロロベンゾフェノンに代えてケトンＫ９を用い、Ｐ２に代えてベンジルホスホネートＰ３を用いた以外、実施例３０について記載の手順に従って、実施例３８の化合物を製造した。
【０３１６】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：∂８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．５８〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、６Ｈ）。
【０３１７】
実施例３９
２−メチル−２−（８−｛３−［（Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−ピリジニル）エテニル］フェニル｝−６−キノリニル）プロパンニトリル
【０３１８】
【化５７】
Figure 0003782011
原料として、４，４′−ジクロロベンゾフェノンに代えてケトンＫ１０を用い、Ｐ２に代えてベンジルホスホネートＰ３を用いた以外、実施例３０について記載の手順に従って、実施例３９の化合物を製造した。
【０３１９】
ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：∂８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１〜８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．８４〜７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７２〜７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６３〜７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．４３〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、６Ｈ）。
【０３２０】
実施例４０および４１
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
【０３２１】
【化５８】
Figure 0003782011
原料として、Ｑ２に代えてブロモキノリンＱ３を用い、ホウ素酸エステルＢ２に代えてホウ素酸エステルＢ３を用いた以外、実施例１０について記載の手順に従って、実施例４１および４２の化合物を製造した。
【０３２２】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｅ）異性体（実施例４０）：∂８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．０１〜８．００（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．５７〜７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０３２３】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｚ）異性体（実施例４１）：∂８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６１〜７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０３２４】
実施例４２
２−（６−｛（Ｅ）−２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝−３−ピリジニル）−２−プロパノール
【０３２５】
【化５９】
Figure 0003782011
原料として、Ｑ２に代えてブロモキノリンＱ３を用い、ホウ素酸エステルＢ２に代えてホウ素酸エステルＢ４を用いた以外、実施例１０について記載の手順に従って、実施例４２の化合物を製造した。
【０３２６】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：∂８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．０３〜８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）。
【０３２７】
実施例４３
【０３２８】
【化６０】
Figure 0003782011
原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ６を用い、Ｑ３に代えてブロモキノリンＱ５を用いた以外、実施例１４および１５について前述の手順に従って、実施例４３の化合物を製造した。
【０３２９】
別の化合物例として、以下のものがある。
【０３３０】
【化６１】
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
【０３３１】
実施例化合物の塩
前述のように、製薬上許容される塩が望ましい場合が多い。そのような塩の例について以下に説明する。
【０３３２】
一般的な塩製造方法
塩基性である本発明の化合物の塩は、いくつかの方法で製造することができる。
【０３３３】
ａ）その化合物を、酢酸エチルなどの許容される溶媒に溶かす。１，４−ジオキサンなどの許容される溶媒中の塩酸などの許容される酸を加える。沈殿した塩スラリーを熟成させ、次に濾過によって単離する。
【０３３４】
ｂ）その化合物およびベンゼンスルホン酸などの許容される酸を、酢酸イソプロピルなどの許容される溶媒あるいは酢酸イソプロピルおよびメタノールなどの混合溶媒に溶かす。次に、濃縮あるいは溶媒切り換えによる沈殿形成とそれに続く濾過によって塩を単離することができる。濾過の前に加熱および熟成することで、沈殿した塩スラリーの平衡を得ることによって、より安定な結晶型の塩を得ることができる。塩スラリーが平衡に達する前に、以前のバッチからのシード結晶を加えて、結晶化および平衡のプロセスを開始することもできる。
【０３３５】
実施例１４の化合物の硫酸塩
実施例１４の化合物の硫酸塩を以下のようにして製造した。その化合物（１．００当量）を還流酢酸エチルに溶かした。室温まで冷却した後、撹拌しながら硫酸（１．０４当量）をゆっくり加えた。得られた懸濁液をさらに４０分間撹拌し、固体を濾過によって単離し、酢酸エチルで洗浄して、実施例１４の化合物の硫酸塩を得た。
【０３３６】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：ｄ９．４５（ｄ、１Ｈ）、９．２３（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）。
【０３３７】
実施例１４の化合物のメタンスルホン酸塩
実施例１４の化合物のメタンスルホン酸塩を以下のようにして製造した。その化合物（１．０当量）を還流酢酸エチルに溶かした。室温まで冷却した後、撹拌しながらメタンスルホン酸（１．１当量）をゆっくり加えた。得られた懸濁液を撹拌し、溶媒留去によって濃縮し、固体を濾過によって単離し、エーテルで洗浄して、実施例１４の化合物のメタンスルホン酸塩を得た。
【０３３８】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：ｄ９．４５（ｄ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｔ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）。
【０３３９】
実施例１４の化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例１４の化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩を以下のようにして製造した。その化合物（１．０当量）を還流酢酸エチルに溶かした。室温まで冷却した後、撹拌しながらｐ−トルエンスルホン酸（１．１当量）の酢酸エチル溶液をゆっくり加えた。溶液を濃縮し、得られた懸濁液を室温で３日間にわたり撹拌および定期的超音波処理を行いながら熟成させた。固体を濾過によって単離し、酢酸エチルで洗浄して、実施例１４の化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩を得た。
【０３４０】
融点：１８４〜１８５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：ｄ９．５８（ｄ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）。
【０３４１】
実施例１４の化合物の２−ナフタレンスルホン酸塩
実施例１４の化合物の２−ナフタレンスルホン酸塩を以下のようにして製造した。その化合物（１．０当量）を還流酢酸エチルに溶かした。室温まで冷却した後、２−ナフタレンスルホン酸（１．１当量）の酢酸エチル溶液をゆっくり加え、次にエタノールを加えた。溶液にトルエンを加え、濃縮した。追加のトルエンを加え、懸濁液を室温で２４時間にわたり撹拌および定期的超音波処理を行いながら熟成させた。固体を濾過によって単離し、トルエンで洗浄して、実施例１４の化合物の２−ナフタレンスルホン酸塩を得た。
【０３４２】
融点：２０２〜２０４℃。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：ｄ９．６４（ｄ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０３４３】
実施例４３の化合物の塩酸塩
実施例４３の化合物の塩酸塩を以下のようにして製造した。その化合物（１．０当量）を酢酸エチルに加熱および超音波処理を行いながら溶かした。溶液を室温まで冷却した後、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、１．０当量）を、撹拌しながら加えた。懸濁液をさらに５分間撹拌し、固体を濾過によって単離して、実施例４３の化合物のモノ塩酸塩を得た。
【０３４４】
実施例１４の化合物のベンゼンスルホン酸塩
実施例１４の化合物のベンゼンスルホン酸塩は、２種類の結晶型（「Ａ型」および「Ｂ型」）で得ることができる。それらの結晶型は以下の手順によって製造される。
【０３４５】
塩形成
【０３４６】
【化６２】
Figure 0003782011
【０３４７】
Ａ型
実施例１４の化合物（１当量）の酢酸エチル中スラリーに、ベンゼンスルホン酸（１〜１．２当量）を加えた。酢酸エチルに代えて、他のエステルを用いることができる。メタノールを加え、固体が溶解するまで、得られた混合物を加熱した。エタノールまたはプロパノールなどの他のアルコールを、メタノールに代えて用いることができる。
【０３４８】
得られた溶液を濾過し、濃縮した。濃縮中に生成物が結晶化した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、熟成させた。濾過によって、黄色固体を回収した。
【０３４９】
ＨＰＬＣは、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンおよびベンゼンスルホン酸のモル比が１：１であることを示していた。
ＤＳＣによる融点：１９３℃。
【０３５０】
Ａ型のＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）スペクトログラムを図１に示してある。識別ピークを、以下の表にまとめ、図４に示してある。
【０３５１】
【表６】
Figure 0003782011
【０３５２】
Ｂ型
酢酸イソプロピル（ｉ−ＰｒＯＡｃ）およびメタノール（１：１）混合液中の実施例１４の化合物（１当量）のスラリーに、ベンゼンスルホン酸（１〜１．２当量）を加えた。ｉ−ＰｒＯＡｃに代えて他のエステルを用いることができ、メタノールに代えてエタノールもしくはプロパノールなどの他のアルコールを用いることができる。固体が溶解するまで、混合物を２０〜５０℃で熟成させた。得られた溶液を濾過し、ＰｒＯＡｃ／メタノールの９：１（体積比）混合液を加えることで容量を維持しながら蒸留を行った。蒸留中に生成物が結晶化した。
【０３５３】
得られた混合物を２０〜７０℃で２〜１０時間熟成させて、Ｂ型の形成を完了させた。得られたオフホワイト固体を濾過によって単離し、乾燥した。
【０３５４】
ＨＰＬＣは、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンおよびベンゼンスルホン酸のモル比が１：１であることを示していた。
【０３５５】
ＤＳＣによる融点：２１０℃。
【０３５６】
Ｂ型のＸＲＰＤスペクトログラムを図２に示してある。識別ピークを、以下の表にまとめ、図５に示してある。スペクトラムを図３で比較し、識別ピークを矢印で示してある。
【０３５７】
【表７】
Figure 0003782011
【０３５８】
当業者には明らかな他の変更または修正は、本発明の範囲および内容に含まれる。本発明は、添付の特許請求の範囲に記載されたもの以外に限定を受けるものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の化合物の一般構造を示す化学概略図である。
【図２】 ６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＡ型多形体のＸ線粉末回折における角度θに対するカウントのグラフである。
【図３】 ６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＸ線粉末回折における角度θに対するカウントのグラフである。
【図４】 ６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＡ型多形体（下図）およびＢ型多形体（上図）のＸ線粉末回折の比較を示す図である。
【図５】 ６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＡ型多形体のＸ線粉末回折の顕著な特徴的ピークのグラフである。
【図６】 ６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＢ型多形体のＸ線粉末回折の顕著な特徴的ピークのグラフである。[0001]
    (Technical field)
  The present invention relates to compounds that are substituted 8-arylquinolines. Specifically, the present invention relates to substituted 8-arylquinolines that are phosphodiesterase-4 inhibitors in which the aryl group at the 8-position has a substituent-substituted alkenyl group.
[0002]
    (Background technology)
  Hormones are compounds that affect cell activity in a variety of ways. In many respects, hormones act as messengers that elicit specific cellular responses and activities. However, many effects produced by a hormone are not caused by a single effect of that hormone alone. Instead, the hormone first binds to the receptor, triggering the release of the second compound, which affects cellular activity. In this pathway, the hormone is known as the first messenger and the second compound is referred to as the second messenger. Cyclic adenosine monophosphate (adenosine 3 ', 5'-cyclic monophosphate, "cAMP" or "cyclic AMP") is epinephrine, glucagon, calcitonin, corticotropin, lipotropin, luteinizing hormone, norepinephrine, parathyroid gland Known as the second messenger in hormones such as hormones, thyroid stimulating hormone and vasopressin. CAMP thus mediates cellular responses to hormones. Cyclic AMP also mediates cellular responses to various neurotransmitters.
[0003]
  Phosphodiesterases (“PDEs”) are a family of enzymes that terminate the second messenger activity of cAMP by metabolizing 3 ′, 5 ′ cyclic nucleotides to 5 ′ nucleotide monophosphates. A specific phosphodiesterase called phosphodiesterase-4 (also referred to as “PDE4”, “PDE-IV”), a high affinity, cAMP-specific type IV PDE, is of interest as a target in the development of new anti-asthmatic and anti-inflammatory compounds It has come to be. PDE4 is known to exist as at least four types of isoenzymes, each encoded by a different gene. Each of the four known PDE gene products is thought to play a different role in allergic and / or inflammatory responses. Thus, it is believed that inhibition of PDE4, particularly specific PDE4 isoforms that produce adverse responses, can have beneficial effects on allergic and inflammatory conditions. Thus, it would be desirable to provide new compounds and compositions that inhibit PDE4 activity.
[0004]
  A major concern with the use of PDE4 inhibitors is the report by Burneuf et al. (C. Burnouf et al., Ann. Rep. In Med. Chem.,33 : 91-109 (1998)) ("Burneuf") is a side effect of emesis observed for some candidate compounds. Hughes et al. (B. Hughes et al., Br. J. Pharmacol.,118 : 1183-1191 (1996)), Perry et al. (M. J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys.,29 : 113-132 (1998)), a report by Christensen et al. (S. B. Christensen et al., J. Med. Chem.,41 : 821-835 (1998)) and Burneuf describe a great variety of severity of undesirable side effects of various compounds. Husley et al. (M. D. Houslay et al., Adv. In Pharmacol.,44 : 225-342 (1998)) and Spina et al. (D. Spina et al., Adv. In Pharmacol.,44 33-89 (1998)), there is a great deal of interest and research into therapeutic PDE4 inhibitors.
[0005]
  International Patent Publication No. WO9422852 describes quinolines as PDE4 inhibitors.
[0006]
  Cook et al. (A. H. Cook, et al., J. Chem. Soc., 413-417 (1943)) report on γ-pyridylquinolines. Other quinoline compounds are described in Manabe et al. (Kei Manabe et al., J. Org. Chem.,58 (24) : 6692-6700 (1993); Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc.,115 (12) : 5324-5325 (1993); and Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc.,114 (17) : 6940-6941 (1992)).
[0007]
  Compounds with cyclized systems have been reported by many researchers to be effective in a variety of treatments and applications. For example, International Patent Publication No. WO 98/25883 describes ketobenzamides as calpain inhibitors; European Patent Publication Nos. EP8111610 and US Pat. Nos. 5,679,712, 5,693,672 and 5747541 include substituted benzoylguanidine-based sodium. Channel blockers have been described; US Pat. No. 5,736,297 describes a ring system useful as a photosensitive composition.
[0008]
  U.S. Pat. PDE4 inhibitors that are aryl or heteroarylphenyl derivatives of are described. US Pat. No. 5,580,888 describes PDE4 inhibitors that are styryl derivatives. US Pat. No. 5,550,137 describes PDE4 inhibitors that are phenylaminocarbonyl derivatives. US Pat. No. 5,340,827 describes PDE4 inhibitors that are phenyl carboxamide compounds. US Pat. No. 5,780,478 describes PDE4 inhibitors that are tetra-substituted phenyl derivatives. International Patent Publication WO 96/00215 describes substituted oxime derivatives useful as PDE4 inhibitors. US Pat. No. 5,633,257 describes PDE4 inhibitors that are cyclo (alkyl and alkenyl) phenyl-alkenyl (aryl and heteroaryl) compounds.
[0009]
  However, there is still a need for new compounds and compositions that therapeutically inhibit PDE4 with minimal side effects.
[0010]
    (Disclosure of the Invention)
  The present invention relates to novel substituted 8-arylquinolines which are PDE4 inhibitors in which the aryl group at the 8-position is substituted with a substituted alkenyl group. The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of the novel substituted 8-arylquinoline and a pharmaceutically acceptable carrier. The invention further provides for administration of an effective amount of the novel substituted 8-arylquinoline or a precursor compound that forms the novel substituted 8-arylquinoline in vivo, such as asthma, chronic bronchitis, Chronic obstructive pulmonary disease (COPD), eosinophilic granuloma, psoriasis, other benign or malignant proliferative skin diseases, endotoxin shock (and related conditions such as lobe and colic in horses), sepsis Shock, ulcerative colitis, Crohn's disease, myocardial and brain reperfusion injury, inflammatory arthritis, osteoporosis, chronic glomerulonephritis, atopic dermatitis, hives, adult respiratory distress syndrome, childhood respiratory distress syndrome, chronic in animals Obstructive pulmonary disease, diabetes insipidus, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, spring conjunctivitis, arterial restenosis, atherosclerosis, neurogenic inflammation, pain, cough, Rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, transplant rejection and graft-versus-host disease, gastric acid hypersecretion, bacterial induction, fungal induction or virus-induced sepsis or septic shock, inflammation and cytokine-mediated chronic tissue degeneration, osteoarthritis, cancer, Cachexia, muscle wasting, depression, memory impairment, unipolar depression, acute and chronic neurodegenerative disorders with inflammatory components, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, spinal cord injury, head trauma, multiple sclerosis, tumor growth and A method for treating cancerous invasion of normal tissue is also provided.
[0011]
  Brief Description of Drawings
  FIG. 1 is a chemical schematic showing the general structure of the compounds of the present invention.
[0012]
  FIG. 2 shows 6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- [3-[(E) -2- [3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl ] Is a graph of count against angle θ in X-ray powder diffraction of Form A polymorph of benzenesulfonate of -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl] phenyl] quinoline.
[0013]
  FIG. 3 shows 6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- [3-[(E) -2- [3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl FIG. 2 is a graph of count against angle θ in X-ray powder diffraction of benzenesulfonate of -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl] phenyl] quinoline.
[0014]
  FIG. 4 shows 6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- [3-[(E) -2- [3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl ] Diagram showing X-ray powder diffraction comparison of Form A polymorphs (bottom) and Form B polymorphs (upper) of benzenesulfonates of] -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl] phenyl] quinoline It is.
[0015]
  FIG. 5 shows 6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- [3-[(E) -2- [3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl FIG. 2 is a graph of prominent characteristic peaks of X-ray powder diffraction of Form A polymorph of the benzenesulfonate salt of] -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl] phenyl] quinoline.
[0016]
  FIG. 6 shows 6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- [3-[(E) -2- [3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl FIG. 2 is a graph of prominent characteristic peaks of X-ray powder diffraction of Form B polymorph of the benzenesulfonate salt of] -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl] phenyl] quinoline.
[0017]
    (Detailed description of the invention)
  The compound of the present invention is a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0018]
[Chemical formula 2]
Figure 0003782011
  Where
  S ' 1 , S ' 2 And S ' 3 Are independently H, —OH, halogen, —C1~ C6Alkyl, -NO2, -CN or -C1~ C6The alkyl and alkoxy groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen or OH;
  R1H, OH, halogenAhRui or -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, alkenyl having 6 or fewer carbon atoms, -C1~ C6Alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN,-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -amino, -C1~ C6Alkylamino,-(C1~ C6Alkyl) (C1~ C6Alkyl) amino, -C1~ C6Alkyl (oxy) C1~ C6Alkyl, -C (O) NH (aryl), -C (O) NH (heteroaryl), -SOnNH (aryl), -SOnNH (heteroaryl), -SOnNH (C1~ C6Alkyl), -C (O) N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl), -NH-SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(C1~ C6Alkyl),-(C1~ C6Alkyl) -O-C (CN) -dialkylamino or-(C1~ C6Alkyl) -SOn-(C1~ C6Any of these groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen, —OH, —CN, —C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, -C (O) (HeterocycloC3~ C6Alkyl), -C (O) -O- (C0~ C6Alkyl), -C (O) -aryloxy, -C1~ C6Alkoxy,-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, cycloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cycloC3~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, aryl, heteroaryl, MosquitoRubamoyl or -SOn-(C1~ C6Alkyl);
  A is CH, C-ester or C-R4Is;
  R2And R3Are independently aryl, heteroaryl, H, halogen, -CN, -C1~ C6Alkyl,HeterocycloC3~6Alkyl, -C1~ C6Alkoxy, carbonyl, carbamoyl, -C (O) OH,-(C1~ C6Alkyl) -SOn-(C1~ C6Alkyl), -C (O) N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) or -C1~ C6An alkylacylamino group; any of these groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently aryl, heteroaryl, halogen, —NO;2, -C (O) OH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(Aryl), aryloxy, -heteroaryloxy, C1~ C6Alkoxy, N-oxide, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) substituents; each substituent is independently -OH, C1~ C6Alkoxy, -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, aryloxy, -C (O) OH, -C (O) O (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(C1~ C6Alkyl) or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  R2And R3One of must be optionally substituted aryl or heteroaryl;
  R2And R3R are both aryl or heteroaryl, R2And R3Is thio, oxy or (C1~ C4Alkyl) bridges to form a fused tricyclic ring system;
  R4Is aryl, -C1~ C6Alkyl, heteroaryl, -CN, carbamoyl,-(C1~ C6Alkyl) -SOn-(C1~ C6Alkyl), -C (O) N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) or -C1~ C6An alkylacylamino group; any of these groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently carbonyl, —CN, halogen, —C (O) (C0~ C6Alkyl), -C (O) O (C0~ C6Alkyl), -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -OH, C1~ C6Alkoxy or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino group;
  n is independently 0, 1 or 2;
  R2Or R3Is R through a bond4And may form a ring.
[0019]
  In one embodiment, the compound of the invention is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  S ' 1 , S ' 2 And S ' 3 Are independently H, —OH, halogen, —C1~ C6Alkyl, -NO2, -CN or -C1~ C6The alkyl group and the alkoxy group may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen or OH;
  R1H, OH, halogenAhRui or -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, alkenyl having 6 or fewer carbon atoms, -C1~ C6Alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN,-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -amino, -C1~ C6Alkylamino,-(C1~ C6Alkyl) (C1~ C6Alkyl) amino, -C1~ C6Alkyl (oxy) C1~ C6Alkyl, -C (O) NH (aryl), -C (O) NH (heteroaryl), -SOnNH (aryl), -SOnNH (heteroaryl), -SOnNH (C1~ C6Alkyl), -C (O) N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl), -NH-SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(C1~ C6Alkyl),-(C1~ C6Alkyl) -O-C (CN) -dialkylamino or-(C1~ C6Alkyl) -SOn-(C1~ C6Alkyl) group; any of these groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen, —OH, —CN, —C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, -C (O) (HeterocycloC3~ C6Alkyl), -C (O) -O- (C0~ C6Alkyl), -C (O) -aryloxy, -C1~ C6Alkoxy,-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, cycloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cycloC3~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, aryl, heteroaryl,MosquitoRubamoyl or -SOn-(C1~ C6Alkyl);
  A is CH;
  R2And R3Are independently aryl, heteroaryl, H, halogen, -CN, -C1~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, -C1~ C6Alkoxy, carbonyl, carbamoyl, -C (O) OH,-(C1~ C6Alkyl) -SOn-(C1~ C6Alkyl), -C (O) N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) or -C1~ C6An alkylacylamino group; any of these groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently aryl, heteroaryl, halogen, —NO;2, -C (O) OH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(Aryl), -aryloxy, -heteroaryloxy, C1~ C6Alkoxy, N-oxide, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) substituents; each substituent is independently —OH, C1~ C6Alkoxy, -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, -aryloxy, -C (O) OH, -C (O) O (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(C1~ C6Alkyl) or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  R2And R3One of these must be an optionally substituted aryl or heteroaryl;
  R2And R3R are both aryl or heteroaryl, R2And R3Is thio, oxy or (C1~ C4Alkyl) bridges to form a fused tricyclic ring system;
  n is independently 0, 1 or 2.
[0020]
  In an embodiment of this aspect, the compound of the invention is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  S ' 1 , S ' 2 And S ' 3 Are independently H, —OH, halogen, —C1~ C6Alkyl, -NO2, -CN or -C1~ C6The alkyl group and the alkoxy group may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen or OH;
  R1May be substituted with 1 to 5 substituents -C1~ C6Each substituent is independently halogen, —OH, —CN, —C (O) (HeterocycloC3~ C6Alkyl), -C (O) -O- (C0~ C6Alkyl), -C (O) -O-aryl, alkoxy, cycloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cycloC3~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, aryl, heteroaryl,MosquitoRubamoyl or -SOn-(C1~ C6Alkyl),-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino;
  A is CH;
  R2And R3Are independently aryl, heteroaryl, H, halogen, -CN, -C1~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, -C1~ C6Alkoxy, carbonyl, carbamoyl, -C (O) OH,-(C1~ C6Alkyl) -SOn-(C1~ C6Alkyl), -C (O) N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) or -C1~ C6An alkylacylamino group; any of these groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently aryl, heteroaryl, halogen, —NO;2, -C (O) OH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(Aryl), -O-aryl, -O-heteroaryl, C1~ C6Alkoxy, N-oxide, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) substituents; each substituent is independently —OH, C1~ C6Alkoxy, -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, aryloxy, -C (O) OH, -C (O) O (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(C1~ C6Alkyl) or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted by alkyl);
  R2And R3One of these must be an optionally substituted aryl or heteroaryl;
  R2And R3R are both aryl or heteroaryl, R2And R3Is thio, oxy or (C1~ C4Alkyl) bridges to form a fused tricyclic ring system;
  n is independently 0, 1 or 2.
[0021]
  In another embodiment of this aspect, the compound of the invention is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  S ' 1 , S ' 2 And S ' 3 Are independently H, —OH, halogen, —C1~ C6Alkyl, -NO2, -CN or -C1~ C6Alkoxy; the alkyl and alkoxy groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen or OH;
  R1May be substituted with 1 to 5 substituents -CycloC3~ C6Each substituent is independently halogen, —OH, —CN, —C (O) (HeterocycloC3~ C6Alkyl), -C (O) -O- (C0~ C6Alkyl), -C (O) -O-aryl, alkoxy, cycloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cycloC3~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, aryl, heteroaryl,MosquitoRubamoyl or -SOn-(C1~ C6Alkyl);
  A is CH;
  R2And R3Are independently aryl, heteroaryl, H, halogen, -CN, -C1~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, -C1~ C6Alkoxy, carbonyl, carbamoyl, -C (O) OH,-(C1~ C6Alkyl) -SOn-(C1~ C6Alkyl), -C (O) N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) or -C1~ C6An alkylacylamino group; any of these groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently aryl, heteroaryl, halogen, —NO;2, -C (O) OH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(Aryl), -O-aryl, -O-heteroaryl, C1~ C6Alkoxy, N-oxide, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) substituents; each substituent is independently —OH, C1~ C6Alkoxy, -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, aryloxy, -C (O) OH, -C (O) O (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-C1~ C6Alkyl) or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  R2And R3One of them must be an optionally substituted aryl or heteroaryl;
  R2And R3R are both aryl or heteroaryl, R2And R3Is thio, oxy or (C1~ C4Alkyl) bridges to form a fused tricyclic ring system;
  n is independently 0, 1 or 2.
[0022]
  In yet another embodiment of this aspect, the compound of the invention is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  S ' 1 , S ' 2 And S ' 3 Are independently H, —OH, halogen, —C1~ C6Alkyl, -NO2, -CN or -C1~ C6The alkyl group and the alkoxy group may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen or OH;
  R1Are alkenyl having 6 or less carbon atoms which may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen, —OH, —CN, —C (O) (HeterocycloC3~ C6Alkyl), -C (O) -O- (C0~ C6Alkyl), -C (O) -O-aryl, alkoxy, cycloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cycloC3~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, aryl, heteroaryl,MosquitoRubamoyl or -SOn-(C1~ C6Alkyl);
  A is CH;
  R2And R3Are independently aryl, heteroaryl, H, halogen, -CN, -C1~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, -C1~ C6Alkoxy, carbonyl, carbamoyl, -C (O) OH,-(C1~ C6Alkyl) -SOn-(C1~ C6Alkyl), -C (O) N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) or -C1~ C6An alkylacylamino group; any of these groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently aryl, heteroaryl, halogen, —NO;2, -C (O) OH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1-C6Alkyl), -SOn-(Aryl), -O-aryl, -O-heteroaryl, C1~ C6Alkoxy, N-oxide, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) substituents; each substituent is independently -OH, C1~ C6Alkoxy, -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, aryloxy, -C (O) OH, -C (O) O (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(C1~ C6Alkyl) or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  R2And R3One of them must be an optionally substituted aryl or heteroaryl;
  R2And R3R are both aryl or heteroaryl, R2And R3Is thio, oxy or (C1~ C4Alkyl) bridges to form a fused tricyclic ring system;
  n is independently 0, 1 or 2.
[0023]
  In another embodiment of this aspect, the compound of the invention is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  S ' 1 , S ' 2 And S ' 3 Independently, H, —OH, halogen, —C1~ C6Alkyl, -NO2, -CN or -C1~ C6The alkyl group and the alkoxy group may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen or OH;
  R1Are heteroaryl optionally substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen, —OH, —CN, —C (O) (HeterocycloC3~ C6Alkyl), -C (O) -O- (C0~ C6Alkyl), -C (O) -O-aryl, alkoxy, cycloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cycloC3~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, aryl, heteroaryl,MosquitoRubamoyl or -SOn-(C1~ C6Alkyl);
  A is CH;
  R2And R3Are independently aryl, heteroaryl, H, halogen, -CN, -C1~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, -C1~ C6Alkoxy, carbonyl, carbamoyl, -C (O) OH,-(C1~ C6Alkyl) -SOn-(C1~ C6Alkyl), -C (O) N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) or -C1~ C6An alkylacylamino group; any of these groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently aryl, heteroaryl, halogen, —NO;2, -C (O) OH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(Aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, C1~ C6Alkoxy, N-oxide, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) substituents; each substituent is independently —OH, C1~ C6Alkoxy, -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, -aryloxy, -C (O) OH, -C (O) O (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(C1~ C6Alkyl) or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  R2And R3One of them must be an optionally substituted aryl or heteroaryl;
  R2And R3R are both aryl or heteroaryl, R2And R3Is thio, oxy or (C1~ C4Alkyl) bridges to form a fused tricyclic ring system;
  n is independently 0, 1 or 2.
[0024]
  In yet another embodiment of this aspect, the compound of the invention is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  S ' 1 , S ' 2 And S ' 3 Are independently H, —OH, halogen, —C1~ C6Alkyl, -NO2, -CN or -C1~ C6The alkyl group and the alkoxy group may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen or OH;
  R1Is -amino, -C1~ C6Alkylamino or-(C1~ C6Alkyl) (C1~ C6Alkyl) amino group; any of these groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen, —OH, —CN, —C (O) (HeterocycloC3~ C6Alkyl), -C (O) -O- (C0~ C6Alkyl), -C (O) -O-aryl, alkoxy, cycloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cycloC3~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, aryl, heteroaryl,MosquitoRubamoyl or -SOn-(C1~ C6Alkyl);
  A is CH;
  R2And R3Are independently aryl, heteroaryl, H, halogen, -CN, -C1~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, -C1~ C6Alkoxy, carbonyl, carbamoyl, -C (O) OH,-(C1~ C6Alkyl) -SOn-(C1~ C6Alkyl), -C (O) N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) or -C1~ C6An alkylacylamino group; any of these groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently aryl, heteroaryl, halogen, —NO;2, -C (O) OH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(Aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, C1~ C6Alkoxy, N-oxide, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) substituents; each substituent is independently —OH, C1~ C6Alkoxy, -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, -aryloxy, -C (O) OH, -C (O) O (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(C1~ C6Alkyl) or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  R2And R3One of them must be an optionally substituted aryl or heteroaryl;
  R2And R3R are both aryl or heteroaryl, R2And R3Is thio, oxy or (C1~ C4Alkyl) bridges to form a fused tricyclic ring system;
  n is independently 0, 1 or 2.
[0025]
  In one embodiment of this aspect, the compound of the invention is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  S ' 1 , S ' 2 And S ' 3 Are independently H, —OH, halogen, —C1~ C6Alkyl, -NO2, -CN or -C1~ C6The alkyl group and the alkoxy group may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen or OH;
  R1-C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, alkenyl having 6 or fewer carbon atoms, -C1~ C6Alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN,-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -amino, -alkylamino,-(C1~ C6Alkyl) (C1~ C6Alkyl) amino, -C1~ C6Alkyl (oxy) C1~ C6Alkyl, -C (O) NH (aryl), -C (O) NH (heteroaryl), -SOnNH (aryl), -SOnNH (heteroaryl), -SOnNH (C1~ C6Alkyl), -C (O) N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl), -NH-SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(C1~ C6Alkyl), -carbamoyl,-(C1~ C6Alkyl) -O-C (CN) -dialkylamino or-(C1~ C6Alkyl) -SOn-(C1~ C6Any of these groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen, —OH, —CN, alkoxy, cycloalkyloxy, acyl , Acyloxy, -cycloC3~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, aryl, heteroaryl,MosquitoRubamoyl or -SOn-(C1~ C6Alkyl);
  A is CH;
  R2Is aryl optionally substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently aryl, heteroaryl, halogen, —NO2, -C (O) OH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(Aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, C1~ C6Alkoxy, N-oxide, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) substituents; each substituent is independently —OH, C1~ C6Alkoxy, -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, -aryloxy, -C (O) OH, -C (O) O (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(C1~ C6Alkyl) or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  R3Are heteroaryl optionally substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently aryl, heteroaryl, halogen, —NO2, -C (O) OH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(Aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, C1~ C6Alkoxy, N-oxide, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) substituents; each substituent is independently —OH, C1~ C6Alkoxy, -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, -aryloxy, -C (O) OH, -C (O) O (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(C1~ C6Alkyl) or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  n is independently 0, 1 or 2.
[0026]
  In yet another embodiment of this aspect, the compound of the invention is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  S ' 1 , S ' 2 And S ' 3 Are independently H, —OH, halogen, —C1~ C6Alkyl, -NO2, -CN or -C1~ C6The alkyl group and the alkoxy group may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen or OH;
  R1Is halogen,−C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, alkenyl having 6 or fewer carbon atoms, -C1~ C6Alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN,-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -amino, -C1~ C6Alkylamino,-(C1~ C6Alkyl) (C1~ C6Alkyl) amino, -C1~ C6Alkyl (oxy) C1~ C6Alkyl, -C (O) NH (aryl), -C (O) NH (heteroaryl), -SOnNH (aryl), -SOnNH (heteroaryl), -SOnNH (C1~ C6Alkyl), -C (O) N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl), -NH-SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(C1~ C6Alkyl), -carbamoyl,-(C1~ C6Alkyl) -O-C (CN) -dialkylamino or-(C1~ C6Alkyl) -SOn-(C1~ C6Any of these groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen, —OH, —CN, —C (O) (HeterocycloC3~ C6Alkyl), -C (O) -O- (C0~ C6Alkyl), -C (O) -O-aryl, alkoxy, cycloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cycloC3~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, aryl, heteroaryl,MosquitoRubamoyl or -SOn-(C1~ C6Alkyl);
  A is CH;
  R2Is aryl optionally substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently aryl, heteroaryl, halogen, —NO2, -C (O) OH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(Aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, C1~ C6Alkoxy, N-oxide, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) substituents; each substituent is independently —OH, C1~ C6Alkoxy, -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, -aryloxy, -C (O) OH, -C (O) O (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(C1~ C6Alkyl) or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  R3Is aryl optionally substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently aryl, heteroaryl, halogen, —NO2, -C (O) OH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(Aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, C1~ C6Alkoxy, N-oxide, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) substituents; each substituent is independently —OH, C1~ C6Alkoxy, -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, -aryloxy, -C (O) OH, -C (O) O (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(C1~ C6Alkyl) or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  n is independently 0, 1 or 2.
[0027]
  In yet another embodiment of this aspect, the compound of the invention is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  S ' 1 , S ' 2 And S ' 3 Are independently H, —OH, halogen, —C1~ C6Alkyl, -NO2, -CN or -C1~ C6The alkyl group and the alkoxy group may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen or OH;
  R1Is halogen,−C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, alkenyl having 6 or fewer carbon atoms, -C1~ C6Alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN,-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -amino, -C1~ C6Alkylamino,-(C1~ C6Alkyl) (C1~ C6Alkyl) amino, -C1~ C6Alkyl (oxy) C1~ C6Alkyl, -C (O) NH (aryl), -C (O) NH (heteroaryl), -SOnNH (aryl), -SOnNH (heteroaryl), -SOnNH (C1~ C6Alkyl), -C (O) N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl), -NH-SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(C1~ C6Alkyl), -carbamoyl,-(C1~ C6Alkyl) -O-C (CN) -dialkylamino or-(C1~ C6Alkyl) -SOn-(C1~ C6Any of these groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen, —OH, —CN, —C (O) (HeterocycloC3~ C6Alkyl), -C (O) -O- (C0~ C6Alkyl), -C (O) -O-aryl, alkoxy, cycloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cycloC3~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, aryl, heteroaryl,MosquitoRubamoyl or -SOn-(C1~ C6Alkyl);
  A is CH;
  R2Is carbonyl optionally substituted by one substituent; the substituent is aryl, heteroaryl, -C (O) OH, carbonyl, -C1~ C6Alkyl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -O- (C1~ C6Alkyl),-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino substituents; each substituent is independently —OH, —O (C1~ C6Alkyl), -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, —O (aryl), —C (O) OH, —C (O) O (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -cycloC3~ C6Alkyl or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  R3Is aryl optionally substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently aryl, heteroaryl, halogen, —NO2, -C (O) OH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(Aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, C1~ C6Alkoxy, N-oxide, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) substituents; each substituent is independently —OH, C1~ C6Alkoxy, -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, -aryloxy, -C (O) OH, -C (O) O (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(C1~ C6Alkyl) or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  n is independently 0, 1 or 2.
[0028]
  In yet another embodiment of this aspect, the compound of the invention is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  S ' 1 , S ' 2 And S ' 3 Are independently H, —OH, halogen, —C1~ C6Alkyl, -NO2, -CN or -C1~ C6The alkyl group and the alkoxy group may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen or OH;
  R1Is halogen,−C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, alkenyl having 6 or fewer carbon atoms, -C1~ C6Alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN,-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -amino, -C1~ C6Alkylamino,-(C1~ C6Alkyl) (C1~ C6Alkyl) amino, -C1~ C6Alkyl (oxy) C1~ C6Alkyl, -C (O) NH (aryl), -C (O) NH (heteroaryl), -SOnNH (aryl), -SOnNH (heteroaryl), -SOnNH (C1~ C6Alkyl), -C (O) N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl), -NH-SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-C1~ C6Alkyl), -carbamoyl,-(C1~ C6Alkyl) -O-C (CN) -dialkylamino or-(C1~ C6Alkyl) -SOn-(C1~ C6Any of these groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen, —OH, —CN, —C (O) (HeterocycloC3~ C6Alkyl), -C (O) -O- (C0~ C6Alkyl), -C (O) -O-aryl, alkoxy, cycloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cycloC3~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, aryl, heteroaryl,MosquitoRubamoyl or -SOn-(C1~ C6Alkyl);
  A is CH;
  R2Are carbamoyl optionally substituted by 1 to 2 substituents; each substituent is independently carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -O-aryl, -O-heteroaryl, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or -C1~ C6Alkyl (amino) substituents; each substituent is independently —OH, —O (C1~ C6Alkyl), -O (aryl), -COOH, -COO (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  R3Is aryl optionally substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently aryl, heteroaryl, halogen, —NO2, -C (O) OH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(Aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, C1~ C6Alkoxy, N-oxide, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) substituents; each substituent is independently —OH, C1~ C6Alkoxy, -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, -aryloxy, -C (O) OH, -C (O) O (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(C1~ C6Alkyl) or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  n is independently 0, 1 or 2.
[0029]
  In another embodiment of this aspect, the compound of the invention is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  S ' 1 , S ' 2 And S ' 3 Are independently H, —OH, halogen, —C1~ C6Alkyl, -NO2, -CN or -C1~ C6The alkyl group and the alkoxy group may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen or OH;
  R1Is halogen,−C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, alkenyl having 6 or fewer carbon atoms, -C1~ C6Alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN,-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -amino, -C1~ C6Alkylamino,-(C1~ C6Alkyl) (C1~ C6Alkyl) amino, -C1~ C6Alkyl (oxy) C1~ C6Alkyl, -C (O) NH (aryl), -C (O) NH (heteroaryl), -SOnNH (aryl), -SOnNH (heteroaryl), -SOnNH (C1~ C6Alkyl), -C (O) N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl), -NH-SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(C1~ C6Alkyl), -carbamoyl,-(C1~ C6Alkyl) -O-C (CN) -dialkylamino or-(C1~ C6Alkyl) -SOn-(C1~ C6Any of these groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen, —OH, —CN, —C (O) (HeterocycloC3~ C6Alkyl), -C (O) -O- (C0~ C6Alkyl), -C (O) -O-aryl, alkoxy, cycloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cycloC3~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, aryl, heteroaryl,MosquitoRubamoyl or -SOn-(C1~ C6Alkyl);
  A is CH;
  R2And R3Each independently may be substituted thio, oxy or (C1~ C4Alkyl) aryl connected to each other by a bridge to form a fused tricyclic ring system;
  n is independently 0, 1 or 2.
[0030]
  In yet another embodiment of this aspect, the compound of the invention is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  S ' 1 , S ' 2 And S ' 3 Are independently H, —OH, halogen, —C1~ C6Alkyl, -NO2, -CN or -C1~ C6Is alkoxy;
  R1Is halogen,−C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, alkenyl having 6 or fewer carbon atoms, -C1~ C6Alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN,-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -amino, -C1~ C6Alkylamino,-(C1~ C6Alkyl) (C1~ C6Alkyl) amino, -C1~ C6Alkyl (oxy) C1~ C6Alkyl, -C (O) NH (aryl), -C (O) NH (heteroaryl), -SOnNH (aryl), -SOnNH (heteroaryl), -SOnNH (C1~ C6Alkyl), -C (O) N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl), -NH-SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(C1~ C6Alkyl), -carbamoyl,-(C1~ C6Alkyl) -O-C (CN) -dialkylamino or-(C1~ C6Alkyl) -SOn-(C1~ C6Any of these groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen, —OH, —CN, —C (O) (HeterocycloC3~ C6Alkyl), -C (O) -O- (C0~ C6Alkyl), -C (O) -O-aryl, alkoxy, cycloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cycloC3~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, aryl, heteroaryl,MosquitoRubamoyl or -SOn-(C1~ C6Alkyl);
  A is CH;
  R2May be substituted with 1 to 5 substituents-(C1~ C6Alkyl) -SOn-(C1~ C6Each substituent is independently halogen, —NO.2, -COOH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -O-aryl, -O-heteroaryl, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or -C1~ C6Alkyl (amino) substituents; each substituent is independently —OH, —O (C1~ C6Alkyl), -O (aryl), -COOH, -COO (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  R3Is aryl optionally substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently aryl, heteroaryl, halogen, —NO2, -C (O) OH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(Aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, C1~ C6Alkoxy, N-oxide, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) substituents; each substituent is independently —OH, C1~ C6Alkoxy, -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, -aryloxy, -C (O) OH, -C (O) O (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(C1~ C6Alkyl) or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  n is independently 0, 1 or 2.
[0031]
  In yet another embodiment of this aspect, the compound of the invention is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  S ' 1 , S ' 2 And S ' 3 Are independently H, —OH, halogen, —C1~ C6Alkyl, -NO2, -CN or -C1~ C6The alkyl group and the alkoxy group may be substituted by 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen or OH;
  R1Is halogen,−C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, alkenyl having 6 or fewer carbon atoms, -C1~ C6Alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN,-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -amino, -C1~ C6Alkylamino,-(C1~ C6Alkyl) (C1~ C6Alkyl) amino, -C1~ C6Alkyl (oxy) C1~ C6Alkyl, -C (O) NH (aryl), -C (O) NH (heteroaryl), -SOnNH (aryl), -SOnNH (heteroaryl), -SOnNH (C1~ C6Alkyl), -C (O) N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl), -NH-SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(C1~ C6Alkyl), -carbamoyl,-(C1~ C6Alkyl) -O-C (CN) -dialkylamino or-(C1~ C6Alkyl) -SOn-(C1~ C6Any of these groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen, —OH, —CN, —C (O) (HeterocycloC3~ C6Alkyl), -C (O) -O- (C0~ C6Alkyl), -C (O) -O-aryl, alkoxy, cycloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cycloC3~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, aryl, heteroaryl,MosquitoRubamoyl or -SOn-(C1~ C6Alkyl);
  A is CH;
  R2May be substituted with 1 to 5 substituents -C (O) N- (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Each substituent is independently halogen, —NO.2, -COOH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), aryloxy, -heteroaryloxy, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or -C1~ C6Alkyl (amino) substituents; each substituent is independently —OH (C1~ C6Alkyl), -O (aryl), -COOH, -COO (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  R3Is aryl optionally substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently aryl, heteroaryl, halogen, —NO2, -C (O) OH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(Aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, C1~ C6Alkoxy, N-oxide, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) substituents; each substituent is independently —OH, C1~ C6Alkoxy, -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, -aryloxy, -C (O) OH, -C (O) O (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(C1~ C6Alkyl) or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  n is independently 0, 1 or 2.
[0032]
  In yet another embodiment of this aspect, the compound of the invention is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  S ' 1 , S ' 2 And S ' 3 Are independently H, —OH, halogen, —C1~ C6Alkyl, -NO2, -CN or -C1~ C6The alkyl group and the alkoxy group may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen or OH;
  R1Is halogen,−C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, alkenyl having 6 or fewer carbon atoms, -C1~ C6Alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN,-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -amino, -C1~ C6Alkylamino,-(C1~ C6Alkyl) (C1~ C6Alkyl) amino, -C1~ C6Alkyl (oxy) C1~ C6Alkyl, -C (O) NH (aryl), -C (O) NH (heteroaryl), -SOnNH (aryl), -SOnNH (heteroaryl), -SOnNH (C1~ C6Alkyl), -C (O) N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl), -NH-SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(C1~ C6Alkyl), -carbamoyl,-(C1~ C6Alkyl) -O-C (CN) -dialkylamino or-(C1~ C6Alkyl) -SOn-(C1~ C6Any of these groups may be substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen, —OH, —CN, —C (O) (HeterocycloC3~ C6Alkyl), -C (O) -O- (C0~ C6Alkyl), -C (O) -O-aryl, alkoxy, cycloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cycloC3~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, aryl, heteroaryl,MosquitoRubamoyl or -SOn-(C1~ C6Alkyl);
  A is CH;
  R2Is -CN;
  R3Is aryl optionally substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently aryl, heteroaryl, halogen, —NO2, -C (O) OH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(Aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, C1~ C6Alkoxy, N-oxide, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) substituents; each substituent is independently —OH, C1~ C6Alkoxy, -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, -aryloxy, -C (O) OH, -C (O) O (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(C1~ C6Alkyl) or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  n is independently 0, 1 or 2.
[0033]
  In yet another embodiment of that aspect, the compound of the invention is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  S ' 1 , S ' 2 And S ' 3 Are independently H, —OH, halogen, —C1~ C6Alkyl, -NO2, -CN or -C1~ C6The alkyl group and the alkoxy group may be substituted by 1 to 5 substituents; each substituent is independently halogen or OH;
  R1May be substituted with 1 to 5 substituents -C1~ C6Each substituent is independently halogen, —OH, —CN, —C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, -C (O) (HeterocycloC3~ C6Alkyl), -C (O) -O- (C0~ C6Alkyl), -C (O) -aryloxy, -C1~ C6Alkoxy,-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, cycloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cycloC3~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, aryl, heteroaryl,MosquitoRubamoyl or -SOn-(C1~ C6Alkyl);
  A is CH;
  R2And R3Are each independently aryl or heteroaryl, each optionally substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently aryl, heteroaryl, halogen, —NO2, -C (O) OH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(Aryl), aryloxy, -heteroaryloxy, C1~ C6Alkoxy, N-oxide, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) substituents; each substituent is independently —OH, C1~ C6Alkoxy, -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, aryloxy, -C (O) OH, -C (O) O (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(C1~ C6Alkyl) or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  R2And R3Is thio, oxy or (C1~ C4Alkyl) bridges to form a fused tricyclic ring system;
  n is independently 0, 1 or 2.
[0034]
  In yet another embodiment of this aspect, the compound of the invention is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  S ' 1 , S ' 2 And S ' 3 Are each H;
  R1May be substituted with 1 to 5 substituents -C1~ C6Each substituent is independently halogen, —OH, —CN, —C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, -C (O) (HeterocycloC3~ C6Alkyl), -C (O) -O- (C0~ C6Alkyl), -C (O) -aryloxy, -C1~ C6Alkoxy,-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, cycloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cycloC3~ C6Alkyl,HeterocycloC3~ C6Alkyl, aryl, heteroaryl,MosquitoRubamoyl or -SOn-(C1~ C6Alkyl);
  A is CH;
  R2And R3Are each independently aryl or heteroaryl, each optionally substituted with 1 to 5 substituents; each substituent is independently aryl, heteroaryl, halogen, —NO2, -C (O) OH, carbonyl, -CN, -C1~ C6Alkyl, -SOn-(C1~ C6Alkyl), -SOn-(Aryl), aryloxy, -heteroaryloxy, C1~ C6Alkoxy, N-oxide, -C (O)-HeterocycloC3~ C6Alkyl, -NH-cycloC3~ C6Alkyl, amino, -OH or-(C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) amino, -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Alkyl) substituents; each substituent is independently —OH, C1~ C6Alkoxy, -C1~ C6Alkyl, -cycloC3~ C6Alkyl, aryloxy, -C (O) OH, -C (O) O (C1~ C6Alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(C1~ C6Alkyl) or -C (O) -N (C0~ C6Alkyl) (C0~ C6Optionally substituted with alkyl);
  R2And R3Is thio, oxy or (C1~ C4Alkyl) bridges to form a fused tricyclic ring system;
  n is independently 0, 1 or 2.
[0035]
  As used herein, the term “alkyl” and other groups having the prefix “alk” such as alkoxy, alkanoyl, alkenyl, alkynyl, etc. are carbons that can be linear or branched or combinations thereof. Means a chain. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec- and tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and the like. “Alkenyl”, “alkynyl” and other like terms are intended to include carbon chains having at least one unsaturated C—C bond.
[0036]
  The term “cycloalkyl” means carbocycles containing no heteroatoms and includes monocyclic, bicyclic and tricyclic saturated carbocycles, and fused ring systems. Such fused ring systems can have one ring that is partially unsaturated or fully unsaturated, such as a benzene ring, and that forms a fused ring system such as a benzo-fused carbocycle. Cycloalkyl includes fused ring systems such as spiro fused ring systems.
[0037]
  Examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, decahydronaphthalene, adamantane, indanyl, indenyl, fluorenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and the like. Similarly, “cycloalkenyl” refers to a carbocyclic ring having no heteroatoms and having at least one non-aromatic C—C double bond, monocyclic, bicyclic and tricyclic moieties. There are unsaturated carbocycles as well as benzo-fused cycloalkenes. Examples of cycloalkenyl include cyclohexenyl, indenyl and the like.
[0038]
  The term “cycloalkyloxy” includes cycloalkyl groups linked to an oxy linking atom unless otherwise specifically stated.
[0039]
  The term “alkoxy” includes an alkyl group linked to an oxy linking atom unless otherwise specified.
[0040]
  The term “aryl” includes polycyclic as well as monocyclic systems such as, for example, phenyl or naphthyl, unless otherwise specified.
[0041]
  The term “aryloxy” includes polycyclic systems such as phenyl or naphthyl as well as monocyclic systems connected to a linking moiety via an oxy linking atom, unless otherwise specified.
[0042]
  "C0~ C6“Alkyl” includes alkyl having 6, 5, 4, 3, 2, 1, or 0 carbon atoms. An alkyl having no carbon atom is a hydrogen atom substituent or a direct bond, depending on whether the alkyl is a terminal or bridging moiety.
[0043]
  The term “hetero” unless specifically stated otherwise includes one or more O, S, or N atoms. For example,HeterocycloAlkyl and heteroaryl include ring systems having one or more O, S or N atoms in the ring (including mixtures of such atoms). A heteroatom is a replacement for a ring carbon atom. So for exampleHeterocycloC5 alkyl is4A 5-membered ring having ˜0 carbon atoms.
[0044]
  Examples of heteroaryl include, for example, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinoxalinyl, furyl, benzofuryl, dibenzofuryl, thienyl, benzothienyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, indazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, Examples include imidazolyl, benzimidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, and tetrazolyl.
[0045]
  The term “heteroaryloxy”, unless specifically stated otherwise, describes a heteroaryl group connected to the linking moiety through an oxy linking atom.
[0046]
  Heteroaryl (C1~ C6) Examples of alkyl include, for example, furylmethyl, furylethyl, thienylmethyl, thienylethyl, pyrazolylmethyl, oxazolylmethyl, oxazolylethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, thiazolylethyl, imidazolylmethyl, imidazolylethyl, benz Imidazolylmethyl, oxadiazolylmethyl, oxadiazolylethyl, thiadiazolylmethyl, thiadiazolylethyl, triazolylmethyl, triazolylethyl, tetrazolylmethyl, tetrazolylethyl, pyridinylmethyl, pyridinylethyl, pyridazini Rumethyl, pyrimidinylmethyl, pyrazinylmethyl, quinolinylmethyl, isoquinolinylmethyl and quinoxalinylmethyl.
[0047]
  HeterocycloC3~ C7Examples of alkyl include, for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolinyl, pyrrolidin-2-one, piperidin-2-one and thiomorpholinyl.
[0048]
  Aryl (C1~ C6) Alkyl examples include, for example, phenyl (C1~ C6) Alkyl and naphthyl (C1~ C6) Alkyl and the like.
[0049]
  HeterocycloC3~ C7Alkylcarbonyl (C1~ C6) Alkyl examples include, for example, azetidinylcarbonyl (C1~ C6) Alkyl, pyrrolidinylcarbonyl (C1~ C6) Alkyl, piperidinylcarbonyl (C1~ C6) Alkyl, piperazinylcarbonyl (C1~ C6) Alkyl, morpholinylcarbonyl (C1~ C6) Alkyl and thiomorpholinylcarbonyl (C1~ C6) Alkyl and the like.
[0050]
  The term “amine” includes primary, secondary and tertiary amines unless specifically stated otherwise.
[0051]
  Unless otherwise indicated, the term “carbamoyl” refers to —NHC (O) OC.1~ C4Alkyl and —OC (O) NHC1~ C4Used to contain alkyl.
[0052]
  The term “halogen” includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
[0053]
  The term “optionally substituted” is intended to include both substituted and unsubstituted. Thus, for example, an optionally substituted aryl is considered to be able to represent a pentafluorophenyl or a phenyl ring. Furthermore, substitution can occur anywhere in the group. For example, substituted aryl (C1~ C6) Alkyl includes substitution with an aryl group and substitution with an alkyl group.
[0054]
  Since the compounds described herein have one or more double bonds, they can give rise to cis / trans isomers as well as other conformational isomers. The present invention is meant to include all such possible isomers as well as mixtures of such isomers.
[0055]
  The compounds described herein can have one or more asymmetric centers and can thus give rise to diastereomers and optical isomers. The present invention includes all such possible diastereomers as well as their racemic mixtures, their substantially pure resolved enantiomers, all possible geometric isomers and their pharmaceutically acceptable salts. It is a waste. Formula I above is shown without showing definitive stereochemistry at certain positions. The present invention includes all stereoisomers of formula I and their pharmaceutically acceptable salts. In addition, mixtures of stereoisomers as well as isolated specific stereoisomers are also included. In the course of synthetic procedures used to make such compounds, or when using racemization or epimerization procedures known to those skilled in the art, the product of such procedures may be a mixture of stereoisomers. is there.
[0056]
  The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids. When the compound of the present invention is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases such as inorganic bases and organic bases. Salts derived from such inorganic bases include aluminum salts, ammonium salts, calcium salts, copper salts (cupric salts and cuprous salts), ferric salts, ferrous salts, lithium salts, magnesium Salt, manganese salt (manganese salt and manganous salt), potassium salt, sodium salt, zinc salt and the like. Particularly preferred are the ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium salts. Salts derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines and substituted amines such as cyclic amines and natural and synthetic substituted amines. Other pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases that can form salts include, for example, arginine, betaine, caffeine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2- Dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines , Ion exchange resins such as theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tromethamine.
[0057]
  When the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, such as inorganic and organic acids. Such acids include, for example, acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isethionic acid, lactic acid, maleic acid , Malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucus acid, nitric acid, pamoic acid, pantothenic acid, phosphoric acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Particularly preferred are benzenesulfonic acid, citric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, maleic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and tartaric acid.
[0058]
  The pharmaceutical compositions of the present invention comprise a compound represented by Formula I (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier, and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants. Such other therapeutic ingredients include, for example, i) leukotriene receptor antagonists, ii) leukotriene biosynthesis inhibitors, iii) corticosteroids, iv) H1 receptor antagonists, v) β2 adrenergic receptor antagonists. , Vi) COX-2 selective inhibitors, vii) statins, viii) non-steroidal anti-inflammatory drugs ("NSAIDs") and ix) M2 / M3 antagonists. Such compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical and parenteral administration (such as subcutaneous, intramuscular and intravenous administration). However, the most suitable route for a particular case will depend on the particular partner and the nature and severity of the condition to which the active ingredient is administered. The pharmaceutical composition can be conveniently provided in unit dosage form and can be produced by methods known in the pharmaceutical industry.
[0059]
  For topical use, creams, ointments, jellies, solutions or suspensions containing a compound of formula I may be used. Mouth washes and gargles are included within the scope of topical use for the present invention.
[0060]
  Dose levels of about 0.001 mg / kg / day to about 140 mg / kg / day are asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), eosinophilic granuloma that is responsive to PDE4 inhibition , Psoriasis, other benign or malignant proliferative skin diseases, endotoxin shock (and related conditions such as lobe and colic in horses), septic shock, ulcerative colitis, Crohn's disease, myocardial and brain relapse Perfusion injury, inflammatory arthritis, osteoporosis, chronic glomerulonephritis, atopic dermatitis, hives, adult respiratory distress syndrome, childhood respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease in animals, diabetes insipidus, allergic rhinitis, allergic Conjunctivitis, spring conjunctivitis, arterial restenosis, atherosclerosis, neurogenic inflammation, pain, cough, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, transplant rejection and graft-versus-host disease With acid hypersecretion, bacterial induction, fungal induction or virus-induced sepsis or septic shock, inflammation and cytokine-mediated chronic tissue degeneration, osteoarthritis, cancer, cachexia, muscle wasting, depression, memory impairment, unipolar depression, with inflammatory components Useful in the treatment of conditions such as acute and chronic neurodegenerative disorders, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, spinal cord injury, head trauma, multiple sclerosis, tumor growth and cancerous invasion of normal tissues, or other expressions Is about 0.05 mg / day to about 7 g / day per patient. For example, inflammation is effectively treated by administering the compound at about 0.01 mg / kg / day to 50 mg / kg / day, or alternatively, about 0.5 mg / day to about 2.5 g / day per patient. can do. It will further be apparent that PDE4-inhibiting compounds of the present invention can be administered at a prophylactically effective dose level to prevent the above conditions.
[0061]
  The amount of active ingredient that can be combined with a carrier material to produce a single dosage form will vary depending upon the party being treated and the particular mode of administration. For example, formulations for oral administration to humans are conveniently mixed with an appropriate and convenient amount of carrier that can vary from about 5 to about 95% of the total composition, from about 0.5 mg to about 5 g of active agent. Can be included. Unit formulations usually contain from about 0.01 mg to about 1000 mg of active ingredient, typically 0.01 mg, 0.05 mg, 0.25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg or 1000 mg.
[0062]
  However, the specific dose level in a particular patient can vary depending on factors such as age, weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, excretion rate, concomitant medications and severity of the specific disease being treated. It will be clear that it depends on.
[0063]
  Indeed, the compounds represented by formula I of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof can be combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical methods of preparation. The carrier can take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, such as oral or parenteral (such as intravenous). Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can be provided as separate units suitable for oral administration such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient. Further, the composition may be provided as a powder, granule, liquid, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as an oil-in-water emulsion, or as a water-in-oil emulsion. it can. In addition to the general formulations described above, the compounds represented by Formula I, or pharmaceutically acceptable salts thereof, can also be administered by means of sustained release and / or administration devices. The composition can be manufactured by any pharmaceutical method. In general, such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients. In general, the compositions are prepared by uniformly and thoroughly mixing the active ingredient with a liquid carrier or a finely divided solid carrier or both. The product can then be conveniently shaped into the desired shape.
[0064]
  Thus, the pharmaceutical composition of the present invention can comprise a pharmaceutically acceptable carrier and a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can also be included in a pharmaceutical composition in combination with one or more other therapeutically active compounds.
[0065]
  The pharmaceutical carrier used can be, for example, a solid, liquid or gas. Examples of solid carriers include lactose, clay, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil and water. Examples of gas carriers include carbon dioxide and nitrogen.
[0066]
  In the production of the composition for oral preparation, a simple pharmaceutical medium can be used. For example, oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and liquids can be formed using water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents and the like. On the other hand, oral solid preparations such as powders, capsules and tablets can be formed using carriers such as starches, saccharides, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, and disintegrants. Tablets and capsules are preferred oral unit formulations because of their ease of administration, in which case solid pharmaceutical carriers are employed. Optionally, tablets can be coated by standard aqueous or non-aqueous methods.
[0067]
  A tablet containing the composition of this invention may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants. Compressed tablets are optionally mixed with binders, lubricants, inert diluents, surfactants or dispersants to compress the active ingredients in the form of a free fluid such as powders or granules with a suitable machine. Can be manufactured. Molded tablets can be made by molding in a suitable machine a mixture of the milled compound moistened with an inert liquid diluent. Each tablet preferably contains from about 0.1 mg to about 500 mg of the active ingredient, and each cachet or capsule preferably contains from about 0.1 mg to about 500 mg of the active ingredient.
[0068]
  The pharmaceutical compositions of the present invention suitable for parenteral administration can be prepared as solutions or suspensions of the active compound in water. For example, a suitable surfactant such as hydroxypropylcellulose can be contained. Dispersions can also be made in glycerin, liquid polyethylene glycols and mixtures thereof in oil. Furthermore, a preservative can be included to prevent harmful growth of microorganisms.
[0069]
  Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for injection include sterile, aqueous solutions or dispersions. Further, the composition may be in the form of a sterile powder for the immediate preparation of such sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the final injection must be sterile and must have effective fluidity so that it can be easily placed in a syringe.
[0070]
  The pharmaceutical composition must be stable under the conditions of manufacture and storage. It should therefore preferably be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyalcohol (eg, glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol), vegetable oils, and suitable mixtures thereof.
[0071]
  The pharmaceutical composition of the present invention can be in a dosage form suitable for topical use such as an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting agent and the like. Furthermore, the composition can be made into a dosage form suitable for use in a transdermal device. These formulations can be prepared by conventional processing methods using a compound represented by Formula I of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. By way of example, a cream or ointment is made by mixing about 5% to about 10% by weight of a compound with a hydrophilic material and water to form a cream or ointment having the desired viscosity.
[0072]
  The pharmaceutical composition of the present invention can be in a dosage form suitable for rectal administration in which the carrier is a solid. It is preferred that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. A suppository can be conveniently formed by first mixing a softened or melted carrier with a composition, then cooling and molding in a mold.
[0073]
  In addition to the above carrier components, the above pharmaceutical preparations are suitably 1 such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surfactants, thickeners, lubricants, preservatives (antioxidants, etc.). Another carrier component as described above can be contained. Still other adjuvants can be included to make the formulation isotonic with the blood of the intended recipient. A composition comprising a compound represented by Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also be prepared in the form of a powder or concentrate.
[0074]
  It has been recognized that the compounds and pharmaceutical compositions of the present invention exhibit physiological activity as PDE4 inhibitors. Accordingly, other aspects of the invention include, for example, asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), eosinophilic granuloma, psoriasis, other benign or malignant proliferative skin diseases, endotoxin shock (and Related conditions such as lobitis and colic in horses), septic shock, ulcerative colitis, Crohn's disease, myocardial and brain reperfusion injury, inflammatory arthritis, osteoporosis, chronic glomerulonephritis, atopic dermatitis, Urticaria, adult respiratory distress syndrome, childhood respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease in animals, diabetes insipidus, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, spring conjunctivitis, arterial restenosis, atherosclerosis, neurogenic inflammation, pain , Cough, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, transplant rejection and graft-versus-host disease, gastric acid hypersecretion, bacterial induction, fungal induction or virus-induced sepsis or sepsis Shock, inflammation and cytokine-mediated chronic tissue degeneration, osteoarthritis, cancer, cachexia, muscle wasting, depression, memory impairment, unipolar depression, acute and chronic neurodegenerative disorders with inflammatory components, Parkinson's disease, Alzheimer's disease Inhibition of PDE4 isoenzyme and resulting cAMP levels by administering an effective amount of a compound of the invention, such as spinal cord trauma, head trauma, multiple sclerosis, tumor growth and cancerous invasion of normal tissue Treatment in sick mammals that can be ameliorated by elevation. The term “mammal” includes humans and other animals such as dogs, cats, horses, pigs and poultry. Thus, it will be apparent that the treatment of mammals other than humans is a treatment of a disease clinically relevant to the above-mentioned disease cases that are human diseases.
[0075]
  Furthermore, as described above, the compounds of the present invention can be used in combination with other therapeutic compounds. In particular, the PDE4 inhibitory compound combination of the present invention advantageously comprises i) a leukotriene receptor antagonist, ii) a leukotriene biosynthesis inhibitor, iii) a COX-2 selective inhibitor, iv) statins, v) NSAIDs, vi) M2 / M3 antagonists, vii) corticosteroids, viii) H1 (histamine) receptor antagonists, and ix) β2 adrenergic receptor agonists.
[0076]
  In another embodiment, it is recognized that the compounds of the present invention can be formed as metabolites in the mammalian form. For example, the PDE4 inhibitor (5 {(E) -2- (3- {6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} phenyl) -1- [ 4- (Methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) methanol:
[0077]
[Chemical Formula 3]
Figure 0003782011
Is the compound of Example 14 below:
[0078]
[Formula 4]
Figure 0003782011
Is formed as a metabolite in vivo. Accordingly, the present invention includes prodrugs that form PDE4 inhibitors as metabolites in vivo after administration to a mammal. The present invention further includes a method of treatment by administering a prodrug to form an effective amount of a PDE4 inhibitor represented by Formula I in vivo.
[0079]
  Abbreviations used in this specification have the meanings shown in the following table. Abbreviations not shown in the following table have meanings commonly used unless otherwise specified.
[0080]
[Table 1]
Figure 0003782011
[0081]
[Table 2]
Figure 0003782011
[0082]
  Assay showing bioactivity
  LPS and FMLP induced TNF-α assay and LTB in human whole blood 4 Assay
  Whole blood provides a protein and cell rich environment suitable for studying the biochemical efficacy of anti-inflammatory compounds such as PDE4 selective inhibitors. Normal unstimulated human blood produces detectable levels of TNF-α and LTB4Not included. When stimulated with LPS, activated monocytes express and secrete TNF-α for up to 8 hours, and plasma levels remain stable for 24 hours. Published studies have shown that inhibition of TNF-α by increasing intracellular cAMP by inhibiting PDE4 and / or promoting adenylyl cyclase activity occurs at the transcriptional level. LTB4 synthesis is also sensitive to the level of intracellular cAMP and can be completely inhibited by PDE-4 selective inhibitors. LTB during 24-hour LPS stimulation of whole blood4Is not produced, so additional LPS stimulation and subsequent fMLP loading of human whole blood is associated with LTB by activated neutrophils.4Necessary for synthesis. Therefore, by using the same blood sample, the efficacy of the compound against two alternative markers of PDE4 in whole blood can be evaluated by the following procedure.
[0083]
  Fresh blood was collected into test tubes supplemented with heparin by venipuncture from healthy human volunteers (male and female). These subjects had no visual inflammatory condition and had not taken NSAIDs for at least 4 days prior to blood collection. Each 500 μL of blood was preincubated with 2 μL of vehicle (DMSO) or 2 μL of various concentrations of test compound at 37 ° C. for 15 minutes. Then 10 μL of blank medium (PBS) or LPS (final concentration 1 μg / mL, # L-2630 from E. coli serotype 0111: B4 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO); 0.1% w / 10 μL of vBSA (diluted in PBS) was added. After incubation at 37 ° C. for 24 hours, an additional 10 μL of PBS (blank) or 10 μL of LPS (final concentration 1 μg / mL) was added to the blood and incubated at 37 ° C. for 30 minutes. The blood is then loaded with 10 μL of PBS (blank) or fMLP (final concentration 1 μM, # F-3506 (Sigma); diluted with 1% w / v BSA (in PBS)) at 37 ° C. for 15 minutes. It was. Blood samples were centrifuged at 1500 × g for 10 minutes at 4 ° C. to obtain plasma. A 50 μL sample of plasma was mixed with 200 μL of methanol to precipitate proteins, and centrifuged as described above. The supernatant was LTB using an enzyme immunoassay kit (# 520111 from Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI) according to the manufacturer's procedure.4The assay was performed. TNF-α was assayed in diluted plasma (in PBS) using an ELISA kit (Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ) according to the manufacturer's procedure. IC of Examples 1-4250Values ranged from 0.04 μM to 8.71 μM.
[0084]
  in vivo Antiallergic activity in
  The compounds of the present invention were examined for effects on IgE-mediated allergic lung inflammation induced by inhalation of antigen by sensitized guinea pigs. Initially, guinea pig ovalbumin was sensitized by intraperitoneal injection of antigen combined with aluminum hydroxide and pertussis vaccine under mild cyclophosphatide-induced immunosuppression. Booster doses of antigen were obtained after 2 and 4 weeks. At 6 weeks, aerosolized ovalbumin loading was performed under the protection of intraperitoneally administered antihistamine (mepyramine). After an additional 48 hours, bronchoalveolar irrigation (BAL) was performed and the number of eosinophils and other leukocytes in the BAL fluid was counted. The lungs were also removed and histological examination for inflammatory damage was performed. Administration of example compounds (0.001-10 mg / kg intraperitoneally or orally) no more than 3 times within 48 hours of antigen challenge results in a significant decrease in eosinophil count and other inflammatory leukocyte accumulation. Inflammation damage was also reduced in the lungs of animals administered with the Example compounds.
[0085]
  SPA-based PDE activity assay protocol
  Compounds that inhibit the hydrolysis of cAMP to AMP by type IV cAMP-specific phosphodiesterase were screened by the 96-well plate method described below.
[0086]
  Test compound (dissolved in 2 μL of DMSO), [2,8-3H] adenosine-3 ', 5'-cyclic phosphate (cAMP, 100 nM to 50 [mu] M), 10 mM MgCl2188 mL of substrate buffer containing 1 mM EDTA, 50 mM Tris, pH 7.5 was added. The reaction was initiated by adding 10 mL of human recombinant PDE4 (adjusting the amount so that about 10% product was formed in 10 minutes). The reaction was stopped after 10 minutes by adding 1 mg of PDE-SPA beads (Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ). The product AMP produced was quantified on a Wallac Microbeta® 96 well plate counter (EG & G Wallac Co., Gaithersburg, MD). The signal in the absence of enzyme was used as the background. 100% activity was the signal detected in the presence of enzyme and DMSO minus background. Percent inhibition was calculated accordingly. IC using non-linear regression fit using standard 4-parameter / multiple bond site formula from 10-point titration50Approximated.
[0087]
  Using the purified recombinant GST fusion protein of human recombinant phosphodiesterase IVa (met-248) produced from the baculovirus / Sf-9 expression system, the IC of Examples 1-4250Values were measured with 100 nM cAMP. IC of Examples 1-4250Values ranged from 0.14 nM to 10.24 nM. However, the IC in one embodiment50Was 109 nM.
[0088]
  The following examples are intended to illustrate certain preferred embodiments of the invention and are not meant to limit the invention.
[0089]
  Unless otherwise specified, the experimental procedure was performed under the following conditions. All operations were performed at room temperature or ambient temperature, that is, a temperature in the range of 18-25 ° C. The solvent was distilled off at a bath temperature of 60 ° C. or lower using a rotary evaporator under reduced pressure (600 to 4000 pascals; 4.5 to 30 mmHg). The course of the reaction is followed by thin layer chromatography (TLC) and the reaction time is shown for illustrative purposes only. Melting points are uncorrected and “d” indicates decomposition. The indicated melting points are those obtained for the materials produced according to the described method. In some manufactures, polymorphs may isolate materials with different melting points. The structure and purity of all final products have been confirmed by one or more methods of TLC, mass spectral analysis, nuclear magnetic resonance (NMR) spectral measurements or microanalytical data. Yields are for illustrative purposes only. Where NMR data is present, the data is derived from the delta (δ ) Shown in value form. Conventional abbreviations used for signal shape are s (single line), d (double line), t (triple line), m (multiple line), br (wide), etc. Furthermore, “Ar” represents an aromatic ring signal. The chemical symbol has its usual meaning. The following abbreviations were also used; v (volume), w (weight), b. p. (Boiling point), m. p. (Melting point), L (liter), mL (milliliter), g (gram), mg (milligram), mol (mol), mmol (mmol), eq (equivalent).
[0090]
  Synthesis method
  The compound of the present invention can be produced according to the following method. Substituents are the same as in Formula I unless otherwise defined.
[0091]
[Chemical formula 5]
Figure 0003782011
[0092]
  Referring to Scheme 1 above and Table 1 below, alcohol intermediate II is prepared by reacting aryl or heteroaryl metal species III such as organomagnesium halide with 4- (methylthio) benzaldehyde (A) in an organic solvent such as THF. It can be produced by reacting. Alcohol intermediate II is also treated with hydrogenation or aryl bromide or heteroaryl IV with a base or an organic metal such as n-butyllithium in an organic solvent such as THF and then with 4- (methylthio) benzaldehyde. Can be manufactured. Alternatively, alcohol intermediate II can also be prepared by the following chemical transformations. 1) Treating aryl or heteroaryl dihydride, halide-hydride or dihalide V with an organic metal such as base or n-butyllithium in an organic solvent such as THF, followed by acetone or 4- (methylthio) benzaldehyde 2) Then, in an organic solvent such as THF, treated with a base or an organic metal such as n-butyllithium, and then an electrophile such as acetone or 4- (methylthio) benzaldehyde Process with. In the first or second transformation, 4- (methylthio) benzaldehyde must be used as the electrophile. Sulfone-alcohol VI is THF / MeOH / H.2It can be produced by oxidizing sulfide-alcohol II with an oxidizing agent such as oxone in a solvent such as a mixed solution of O. Ketones VII and VIII are CH2Cl2In a solvent such as MnO2It can be produced by oxidizing alcohols II and VI with an oxidizing agent such as Sulfone-ketone VIII is also THF / MeOH / H.2It can be produced by oxidizing sulfide-ketone VII with an oxidizing agent such as oxone in a solvent such as a mixed solution of O.
[0093]
[Chemical 6]
Figure 0003782011
[0094]
  Ketone K1
  (4-Fluorophenyl) [4- (methylsulfonyl)] phenyl ketone
Ketone K1 was prepared by the following procedure.
[0095]
  Step 1: (4-Fluorophenyl) [4-methylthio) phenyl] ketone
  A solution of 4- (methylthio) benzaldehyde (2.5 g, 16.4 mmol) in THF (100 mL) is brought to −78 ° C., and 4-fluorophenylmagnesium bromide (1.0 M THF solution 19.7 mL, 19.7 mmol) is added dropwise thereto. did. The resulting solution was stirred at −78 ° C. for 3 h and saturated NH4The reaction was quenched with aqueous Cl solution. The mixture was diluted with EtOAc and HCl 10%, extracted and washed (NaHCO 3.3(Saturated), brine). The organic phase is MgSO4Dehydrated and concentrated. The residue is then CH2Cl2MnO in (150 mL)2(28.6 g, 330 mmol) and the reaction was stirred at room temperature overnight. The mixture was filtered through a silica layer (EtOAc) to give 2.6 g of (4-fluorophenyl) [4-methylthio) phenyl] ketone compound.
[0096]
  Step 2: (4-Fluorophenyl) [4- (methylsulfonyl) phenyl] ketone
  Sulfide from Step 1, ie (4-fluorophenyl) [4 methylthio) phenyl] ketone (2.0 g, 8.1 mmol) in THF / MeOH / H2To the O (80/40/40 mL) solution, oxone (7.5 g, 12.2 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours and NaHCO3.3The reaction was quenched with (saturated) and diluted with EtOAc. The organic phase is NaHCO3(Saturated), washed with brine, Na2SO4Over, filtered and concentrated. Crystallization (CH2Cl2/ Hexane) gave (4-fluorophenyl) [4- (methylsulfonyl) phenyl] ketone, ie the K1 ketone compound as a white solid.
[0097]
  Ketone K2
  (1-Methyl-1H-imidazol-2-yl) [4-methylthio) phenyl] ketone
  Ketone K2 was prepared by the following procedure.
[0098]
  Step 1: (1-Methyl-1H-imidazol-2-yl) [4- (methylthio) pheny Lu] methanol
  To a solution of N-methylimidazole (10.0 g, 122 mmol) in THF (500 mL) at −78 ° C., n-butyllithium (2.5 M hexane solution 48.7 mL, 118 mmol) was added dropwise, and the resulting solution was added to −78. Stir at 30 ° C. for 30 minutes. Then 4- (methylthio) benzaldehyde (14.73 mL, 110 mmol) was added at −78 ° C. and the mixture was stirred until the reaction was complete by TLC, NH4The reaction was quenched with Cl (saturated). The mixture was diluted with EtOAc, extracted and washed (NaHCO3.3(Saturated), brine). The organic phase is MgSO4Over, filtered and concentrated. Crystallization (EtOAc / hexane) gave (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) [4- (methylthio) phenyl] methanol.
[0099]
  Step 2: (1-Methyl-1H-imidazol-2-yl) [4- (methylthio) phenyl] ketone
  Alcohol from Step 1 (25.7 g, 111 mmol) in EtOAc (250 mL) and CH2Cl2(250 mL) in solution, MnO2(140 g, 1.66 mol) was added and the reaction was stirred at room temperature overnight. The mixture was filtered through a silica layer (EtOAc) to give ketone K2.
[0100]
  Ketone K3
  (4-Methylsulfonyl) (phenyl) ketone
  Ketone K3 was prepared by the following procedure.
[0101]
  Step 1: (4-Methylthio) (phenyl) methanol
  To a solution of 4- (methylthio) benzaldehyde (1.0 g, 6.5 mmol) in THF (20 mL) was added phenylmagnesium chloride (3.5 mL of 2M THF solution, 7.0 mmol) at 0 ° C. After 0.5 h at room temperature, the mixture is saturated NH4Neutralize with Cl solution, dilute with water, Et2Extracted with O. Wash the organic extract (H2O), (brine), dehydrated (MgSO4), Filtered and concentrated. Hexane / Et2Purification with high stirring in O and filtration gave (4-methylthio) (phenyl) methanol as a white solid.
[0102]
  Step 2: (4-Methylthio) (phenyl) ketone
  According to the method described in Step 2 of the procedure for K4 below, the (4-methylthio) (phenyl) methanol from Step 1 above is added to MnO.2(4-methylthio) (phenyl) ketone was obtained by treating with.
[0103]
  Step 3: (4-Methylsulfonyl) (phenyl) ketone
  (4-Methylthio) (phenyl) ketone (0.98 g, 4.3 mmol) of CHCl from Step 2 above.3MCPBA (m-chloroperbenzoic acid) (1.7 g, 10 mmol) was added to the (10 mL) solution at 0 ° C. After 0.5 hour at room temperature, Ca (OH)2(1.7 g, 23 mmol) was added to the mixture and it was stirred for 1 hour. Filtration and concentration through Celite® gave ketone K3 as a white solid.
[0104]
  Ketone K4
  (1,3-thiazol-2-yl) [4- (methylthio) phenyl] ketone
  Ketone K4 was prepared by the following procedure.
[0105]
  Step 1: (1,3-thiazol-2-yl) [4- (methylthio) phenyl] methanol
  To a THF (250 mL) solution of thiazole (5.0 g, 58.7 mmol) at −78 ° C., n-butyllithium (2.5 M hexane solution, 23.5 mL, 58.7 mmol) was added dropwise, and the resulting solution was added. Stir at −78 ° C. for 10 minutes. Then 4- (methylthio) benzaldehyde (7.1 mL, 53.4 mmol) was added at -78 ° C. The resulting mixture was stirred until the reaction was complete and saturated NH4The reaction was quenched with aqueous Cl solution. The mixture was then diluted with EtOAc and HCl 10%, extracted and washed (NaHCO 3.3(Saturated), brine). The organic phase is MgSO4Dehydrated and concentrated. The residue was flash chromatographed (80% CH2Cl2/ 20% EtOAc) to give (1,3-thiazol-2-yl) [4- (methylthio) phenyl] methanol.
[0106]
  Step 2: (1,3-thiazol-2-yl) [4- (methylthio) phenyl] ketone
  To a solution of (1,3-thiazol-2-yl) [4- (methylthio) phenyl] methanol (10.0 g, 42.1 mmol) from Step 1 in EtOAc (250 mL) was added MnO.2(70 g, 843 mmol) was added and the reaction was stirred at 25 ° C. overnight. The mixture was filtered through a silica layer (EtOAc) to give the K4 ketone compound.
[0107]
  Ketone K5
  (1,3-thiazol-2-yl) [4- (methylsulfonyl) phenyl] ketone
  Ketone K5 was prepared by the following procedure. K4 (1,3-thiazol-2-yl) [4- (methylthio) phenyl] ketone (8.2 g, 34.7 mmol) in THF / MeOH / H2To a solution of O (350/175/175 mL), oxone (42.6 g, 69.4 mmol) was added. The reaction was stirred at 25 ° C. for 3 hours and saturated NaHCO 3.3The reaction was quenched with an aqueous solution. The resulting mixture was diluted with EtOAc, extracted and washed (NaHCO 33(Saturated), brine). The organic phase is MgSO4Dehydrated and concentrated. The residue was then purified by crystallization (EtOAc / hexane) to give (1,3-thiazol-2-yl) [4- (methylsulfonyl) phenyl] ketone.
[0108]
  Ketone K6
  [5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -1,3-thiazol-2-yl] [4- (methylsulfonyl) phenyl] ketone
  Ketone K6 was prepared by the following procedure.
[0109]
  Step 1: [5- (1-Hydroxy-1-methylethyl) -1,3-thiazol-2-yl] [4- (methylthio) phenyl] ketone
  To a THF (100 mL) solution of thiazole (1.0 g, 12.0 mmol) at −78 ° C., n-butyllithium (2.3 M hexane solution 5.3 mL, 12.3 mmol) was added dropwise, and the resulting solution was − Stir at 78 ° C. for 10 minutes. Then 4- (methylthio) benzaldehyde (7.1 mL, 53.4 mmol) was added at -78 ° C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and cooled at -78 ° C. Next, n-butyllithium (2.3 M hexane solution 5.3 mL, 12.3 mmol) was added dropwise, and the resulting solution was stirred at 25 ° C. for 10 minutes and quenched with acetone (3.0 mL). The mixture was then diluted with EtOAc and HCl 10%, extracted and washed (NaHCO 3.3(Saturated), brine). The organic phase is MgSO4Dehydrated and concentrated. The residue is CH2Cl2MnO in (250 mL)2(20.4 g, 235 mmol) and the reaction was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was filtered through a silica layer (EtOAc). Flash chromatography (90% CH2Cl2/ 10% EtOAc) gave [5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -1,3-thiazol-2-yl] [4- (methylthio) phenyl] ketone.
[0110]
  Step 2: [5- (1-Hydroxy-1-methylethyl) -1,3-thiazol-2-yl] [4- (methylsulfonyl) phenyl] ketone
  Sulfide, ie, [5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -1,3-thiazol-2-yl] [4- (methylthio) phenyl] ketone (1.7 g, 5.8 mmol) from Step 1 above. THF / MeOH / H2To an O (100/50/50 mL) solution, oxone (7.1 g, 11.5 mmol) was added. The reaction was stirred at 25 ° C. for 3 hours and saturated NaHCO 3.3The reaction was quenched with an aqueous solution. The mixture was diluted with EtOAc, extracted and washed (NaHCO3.3(Saturated), brine). The organic phase is MgSO4Dehydrated and concentrated. The residue was purified by crystallization (EtOAc / hexane) to give ketone K6.
[0111]
  Ketone K7
  (6-Methyl-3-pyridinyl) [4- (methylsulfonyl) phenyl] ketone
  Ketone K7 was prepared by the following procedure.
[0112]
  Step 1: (6-Methyl-3-pyridinyl) [4- (methylthio) phenyl] methanol
  To a solution of 3-bromo-6-methylpyridine (760 mg, 1 eq) in THF (20 mL) at −78 ° C. was slowly added n-butyllithium in hexane (1.1 eq). The solution was stirred for 30 minutes. 4- (Thiomethyl) benzaldehyde (738 mg, 1.1 eq) was added slowly. The solution was warmed to room temperature. NH4Cl (saturated) was added, followed by water and EtOAc. The organic phase is separated and MgSO4Dehydrated and concentrated. (6-Methyl-3-pyridinyl) [4- (methylthio) phenyl] methanol was obtained by precipitation with ether / hexane and used in the next step without further purification.
[0113]
  Step 2: (6-Methyl-3-pyridinyl) [4- (methylsulfonyl) phenyl] methanol
  Other than using the sulfide compound (6-methyl-3-pyridinyl) [4- (methylthio) phenyl] methanol from Step 1 above instead of (4-fluorophenyl) [4- (methylthio) phenyl] ketone as a raw material (6-Methyl-3-pyridinyl) [4- (methylsulfonyl) phenyl] methanol was obtained according to the procedure of Step 2 of ketone K1 above.
[0114]
  Step 3: (6-Methyl-3-pyridinyl) [4- (methylsulfonyl) phenyl] ketone
  Instead of (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) [4- (methylthio) phenyl] methanol as raw material, (6-methyl-3-pyridinyl) [4- (methylsulfonyl) phenyl from step 2 above The ketone K7 was obtained according to the procedure of ketone K2 step 2 above, except that methanol was used.
[0115]
  Ketone K8
  (5-Methyl-2-pyridinyl) [4- (methylsulfonyl) phenyl] ketone
  Ketone K8 was prepared according to the procedure described for ketone K7 except that 2-bromo-5-methylpyridine was used instead of 3-bromo-6-methylpyridine.
[0116]
  Ketone K9
  Bis-[(4-methylsulfonyl) phenyl] ketone
  Ketone K9 was prepared according to the procedure described for ketone K7 except that 4-bromothioanisole was used in place of 3-bromo-6-methylpyridine and the amount of oxone in the sulfide oxidation stage was doubled.
[0117]
  Ketone K10
  (2-Pyridinyl) [4- (methylsulfonyl) phenyl] ketone
  Ketone K10 was prepared according to the procedure described for ketone K7 except that 2-bromopyridine was used instead of 3-bromo-6-methylpyridine.
[0118]
  Ketone K11
  [5- (1-Hydroxy-1-methylethyl) -2-pyridinyl] [4- (methylsulfonyl) phenyl] ketone
  Ketone K11 was prepared by the following procedure.
[0119]
  Step 1: [5- (1-Hydroxy-1-methylethyl) -2-pyridinyl] [4- (methylthio) phenyl] methanol
  To a suspension of 2,5-dibromopyridine (5.12 g, 1 equivalent) in ether at −78 ° C. was slowly added n-butyllithium in hexane (1.05 equivalents). The resulting yellow-orange red precipitate was stirred for 30 minutes. Next, acetone (1.54 mL, 1.05 eq) was added. The solution was maintained at −78 ° C. for an additional 30 minutes. To the resulting orange-red suspension, a hexane solution of n-butyllithium (1.1 equivalents) was slowly added with a syringe. The suspension was stirred at -78 ° C for 1 hour. Then 4- (methylthio) benzaldehyde (2.85 mL, 1.1 eq) was added. The resulting suspension was warmed to −35 ° C., NH4The reaction was quenched with Cl solution (saturated). Water and EtOAc are added and the organic layer is MgSO4, Evaporated and purified by flash chromatography (EtOAc) to give [5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-pyridinyl] [4- (methylthio) phenyl] methanol. .
[0120]
  Step 2: [5- (1-Hydroxy-1-methylethyl) -2-pyridinyl] [4- (methylsulfonyl) phenyl] methanol
  As a raw material, instead of (4-fluorophenyl) [4- (methylthio) phenyl] ketone, the sulfide, that is, [5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-pyridinyl] [ [5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-pyridinyl] [4- (methylsulfonyl) phenyl] according to the procedure described above for Step 2 of ketone K1, except that 4 (methylthio) phenyl] methanol was used. Methanol was obtained.
[0121]
  Step 3: [5- (1-Hydroxy-1-methylethyl) -2-pyridinyl] [4- (methylsulfonyl) phenyl] ketone
  As a raw material, instead of (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) [4- (methylthio) phenyl] methanol, [5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2- Ketone K11 was obtained according to the procedure described above for Step 2 for ketone K2, except that pyridinyl] [4- (methylsulfonyl) phenyl] methanol was used.
[0122]
  The boronic acid ester compound used for the production of the compound of the present invention can be produced according to the following scheme 2.
[0123]
[Chemical 7]
Figure 0003782011
Figure 0003782011
[0124]
  Aryl bromides IX and X can be prepared by treating benzylphosphonium bromide XI with a base such as t-BuOK or LiHMDS in an organic solvent such as THF and then adding ketone VII or VIII to the reaction mixture. . The sulfide in IX is THF / MeOH / H2It can be converted to sulfone X by treatment with oxone in a solvent such as O mixture. Boronic acid ester XII can be prepared by using a base such as KOAc and PdCl in a solvent such as DMF.2It can be produced by heating aryl bromide with pinacol diborane in the presence of a catalyst such as (dppf).
[0125]
  Boric acid ester B1
  Pinacol 3-{(E) -2- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenylphenyl boronate
  Boronic ester B1 was prepared by the following procedure.
[0126]
  Step 1: (E / Z) -2- (3-Bromophenyl) -1- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -1- [4- (methylthio) phenyl] ethene
  (3-Bromobenzyl) (triphenyl) phosphonium bromide (10.2 g, 19.9 mmol) in THF (200 mL) and CH3T-BuOK (1.0 M THF solution 19.9 mL, 19.9 mmol) was added dropwise to a CN (50 mL) solution at 25 ° C., and the resulting red solution was stirred at room temperature for 20 minutes. Ketone K2 (4.4 g, 18.9 mmol) was added to the resulting ylide at 25 ° C. The resulting mixture was stirred at 60 ° C. for 2 days and NH4The reaction was quenched with Cl (saturated). The mixture was diluted with EtOAc. The organic phase is NaHCO3(Saturated), washed with brine, MgSO4And filtered, concentrated and used as such for next step 2.
[0127]
  Step 2: (E) -2- (3-Bromophenyl) -1- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethene
  Crude sulfide, ie (E / Z) -2- (3-bromophenyl) -1- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -1- [4- (methylthio) phenyl] from step 1 above Ethene (18.9 mmol) in THF / MeOH / H2To a solution of O (200/100/100 mL), oxone (23.2 g, 37.8 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours and NaHCO3.3The reaction was quenched with (saturated) and diluted with EtOAc. The organic phase is NaHCO3(Saturated), washed with brine, Na2SO4Over, filtered and concentrated. Flash chromatography (95% EtOAc / 5% Et3N), (E) -2- (3-bromophenyl) -1- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethene (single isomerism) Body) was obtained as a foam.
[0128]
  Step 3: Pinacol 3-{(E) -2- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl boronate
  Bromide, ie, (E) -2- (3-bromophenyl) -1- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethene (from step 2 above) 2.0 g; 4.8 mmol), pinacol diborane (1.5 g; 5.8 mmol), KOAc (1.65 g; 16.8 mmol) and PdCl2A suspension of (dppf) (0.2 g; 0.24 mmol) in DMF (50 mL) was stirred at 90 ° C. for 4 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc, H2O (3 times), washed with brine, Na2SO4Over, filtered and concentrated. Flash chromatography (95% EtOAc / 5% Et3N) gave the boronic ester B1 as a foam.
[0129]
  Boric acid ester B2
  Pinacol 3-{(E / Z) -2- (1,3-thiazol-2-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl boronate
  Boronic ester B2 was prepared by the following procedure.
[0130]
  Step 1: (E / Z) -2- (3-Bromophenyl) -1- (1,3-thiazol-2-yl) -1- [4- (methylthio) phenyl] ethene
  To a solution of (3-bromobenzyl) (triphenyl) phosphonium bromide (44.5 g, 86.9 mmol) in THF (500 mL) and DMF (200 mL) at 0 ° C., LiHMDS (1.0 M THF solution 86.9 mL, 86. 9 mmol) was added dropwise and the resulting red solution was stirred at room temperature for 20 minutes. To the resulting ylide, ketone K4 (18.6 g, 79.0 mmol) was added at 0 ° C. The mixture was stirred until the reaction was complete by TLC and NH4The reaction was quenched with Cl (saturated). The mixture was diluted with EtOAc. The organic phase is NaHCO3(Saturated), washed with brine, MgSO4Over, filtered and concentrated. Flash chromatography (CH2Cl2) To (E / Z) -2- (3-bromophenyl) -1- (1,3-thiazol-2-yl) -1- [4- (methylthio) phenyl] ethene (1.5 of the isomer). / 1 mixture).
[0131]
  Step 2: (E / Z) -2- (3-Bromophenyl) -1- (1,3-thiazol-2-yl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethene
  Sulfides, ie (E / Z) -2- (3-bromophenyl) -1- (1,3-thiazol-2-yl) -1- [4- (methylthio) phenyl] ethene (24 .8 g, 63.9 mmol) of THF / MeOH / H2To an O (600/300/300 mL) solution, oxone (78.5 g, 128 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture is NaHCO 33The reaction was quenched with (saturated) and diluted with EtOAc. The organic phase is NaHCO3(Saturated), washed with brine, Na2SO4, Filtered and concentrated to (E / Z) -2- (3-bromophenyl) -1- (1,3-thiazol-2-yl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl Ethene (3/2 mixture of isomers) was obtained.
[0132]
  Step 3: Pinacol 3-{(E / Z) -2- (1,3-thiazol-2-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl boronate
  The bromide from step 2 (E / Z) -2- (3-bromophenyl) -1- (1,3-thiazol-2-yl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethene ( 15.0 g, 35.7 mmol), pinacol diborane (10.9 g, 42.8 mmol), KOAc (12.3 g, 125 mmol) and PdCl2A suspension of (dppf) (1.46 g, 1.78 mmol) in DMF (350 mL) was stirred at 90 ° C. for 4 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc, and H2O (3 times), washed with brine, Na2SO4Over, filtered and concentrated. Flash chromatography (toluene / acetone, 9/1) gave the boronate ester B2 (3/1 mixture of isomers) as a foam.
[0133]
  Boric acid ester B3
  Pinacol 3-{(E) -2- (5-methyl-2-pyridinyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl boronate
  Boronic ester B3 was prepared by the following procedure.
[0134]
  Step 1: (E) -2- (3-Bromophenyl) -1- (5-methyl-2-pyridinyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethylene
  (E) -2- (3-Bromophenyl) -1- (5-methyl-2-) according to the procedure described in Step 1 for the boronic ester B1, except that ketone K8 was used instead of ketone K2 as raw material. Pyridinyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethylene was obtained after isomeric separation by flash chromatography.
[0135]
  Step 2: Pinacol 3-{(E) -2- (5-methyl-2-pyridinyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl boronate
  Instead of (E) -2- (3-bromophenyl) -1- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethene as a raw material, bromide Boronic acid other than using (E) -2- (3-bromophenyl) -1- (5-methyl-2-pyridinyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethylene from step 1 above Boronic ester B3 was obtained following the procedure described for Stage 3 for ester B1.
[0136]
  Boric acid ester B4
  Pinacol 3-{(E) -2- (5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-pyridinyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenylboronate
  Boronic ester B4 was prepared by the following procedure.
[0137]
  Step 1: (E) -2- (3-Bromophenyl) -1- [5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-pyridinyl] -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethene
  (E) -2- (3-Bromophenyl) -1- [5- (1-hydroxy) according to the procedure described for Step 1 for the boronic ester B1, except that ketone K11 was used instead of ketone K2 as raw material. -1-Methylethyl) -2-pyridinyl] -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethene was obtained after isomeric separation by flash chromatography.
[0138]
  Step 2: Pinacol 3-{(E) -2- (5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-pyridinyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl boronate
  Instead of (E) -2- (3-bromophenyl) -1- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethene as a raw material, bromide (E) -2- (3-Bromophenyl) -1- [5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-pyridinyl] -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl from Step 1 above The boronic acid ester B4 was obtained according to the procedure described for stage 3 for the boronic acid ester B1, except that ethene was used.
[0139]
  The aryl bromide compounds used to make the compounds of the present invention can be made according to Schemes 3 and 4 below.
[0140]
[Chemical 8]
Figure 0003782011
  Referring to Scheme 3 above, the nitrile intermediate XIIIa can be prepared by alkylating 4-methoxyphenol with chloroacetonitrile in the presence of a base such as potassium carbonate in a solvent such as acetone. Amido-oxime XIV can be prepared by treating nitrile XIII with hydroxylamine in a solvent such as methanol in the presence of a base such as sodium acetate. Oxadiazole XVI can be formed by activating arylacetic acid XV with carbonyldiimidazole in a solvent such as DMF, then adding amidooxime XIV, and then heating the reaction mixture.
[0141]
[Chemical 9]
Figure 0003782011
  Referring to Scheme 4 above, aldehyde XVII is condensed by heating with arylacetic acid XV in the presence of a base such as piperidine in a solvent such as toluene to produce unsaturated acid XVIIIa. Treatment with a base such as thionyl chloride and triethylamine in a solvent such as toluene forms the acid chloride of XVIIIa in situ, and then the amine is added to the reaction mixture to give amide XVIIIb. Oxadiazole-ethene XVIIIc can be formed by heating OX1 with XVII in the presence of a base such as piperidine in a solvent such as toluene.
[0142]
[Chemical Formula 10]
Figure 0003782011
  Explaining the above Scheme 4 material, the acid XVIIIa is treated with diazomethane in a solvent such as THF to produce the methyl ester XVIIId. Reduction of ester XVIIId with DIBAL-H in a solvent such as THF provides allyl alcohol XVIIIe. Compound XVIIIf is obtained by converting the alcohol group in XVIIIe to mesylate using a reagent such as methanesulfonyl chloride and triethylamine in a solvent such as THF and then replacing with a nucleophile such as dimethylamine in a solvent such as DMF. Is generated.
[0143]
  Allyl bromide AB1
  (E) -3- (3-Bromophenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-propenoic acid
  Aryl bromide AB1 was prepared by the following procedure. 4- (Methylsulfonyl) phenylacetic acid (15 g, 70 mmol) and piperidine (2 mL) were added to a solution of 3-bromobenzaldehyde (12.9 g, 70 mmol) in toluene (100 mL). After refluxing overnight, the mixture was cooled to room temperature. Toluene was added to the slurry so formed (10 mL). Filtration gave (E) -3- (3-bromophenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-propenoic acid as a white solid.
[0144]
  Aryl bromide AB2
  (E) -N-isopropyl-3- (3-bromophenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-propenamide
  Aryl bromide AB2 was prepared by the following procedure. To a solution of AB1 (24.9 g, 65 mmol) in toluene (250 mL) was added thionyl chloride (14.3 mL, 196 mmol) and triethylamine (34 mL, 245 mmol). After stirring at room temperature for 0.5 hour, isopropylamine (28 mL, 327 mmol) was added. After another 2 hours at room temperature, the mixture was cooled to 0 ° C. and saturated NH4Neutralized with Cl solution and extracted with EtOAc. Wash the organic extract (H2O, brine) and dried (MgSO4), Filtered and concentrated. Purification by flash chromatography (hexane: EtOAc, 1: 1 to pure EtOAc) gave (E) -N-isopropyl-3- (3-bromophenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2 -Propeneamide was obtained.
[0145]
  Aryl bromide AB3
  (E) -3- (3-Bromophenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-propenamide
  Aryl bromide AB3 was prepared according to the procedure described for aryl bromide AB2, except that ammonium hydroxide was used in place of isopropylamine as the starting material.
[0146]
  Aryl bromide AB4
  (E) -N- (t-butyl) -3- (3-bromophenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-propenamide
  Aryl bromide AB4 was produced according to the procedure described for aryl bromide AB2, except that t-butylamine was used instead of isopropylamine as a raw material.
[0147]
  Aryl bromide AB5
  (E) -1- (3-Bromophenyl) -2- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethene
  Aryl bromide AB5 was prepared by the following procedure.
[0148]
  Step 1 (Scheme 3, Oxadiazole OX1): (3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) [4- (methylsulfonyl) phenyl] methane
  Carbonyldiimidazole (12.5 g, 77 mmol) was added to a solution of 4- (methylsulfonyl) phenylacetic acid (15 g, 70 mmol) in DMF (300 mL) at room temperature. After 0.5 hours at room temperature, acetamide oxime (5.7 g, 77 mmol) was added. After the resulting mixture was stirred at room temperature overnight, the mixture was heated at 120 ° C. for 6 hours. After cooling to room temperature, the mixture is brought to H2The reaction was quenched with O and extracted with EtOAc. Wash the organic extract (H2O, brine) and dried (MgSO4), Filtered and concentrated. Purification by flash chromatography (hexane: EtOAc, 1: 1) gave (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) [4- (methylsulfonyl) phenyl] methane.
[0149]
  Step 2 (Scheme 4): (E) -1- (3-Bromophenyl) -2- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) ) Phenyl] ethene
  To a solution of 3-bromobenzaldehyde (2.2 g, 11.9 mmol) in toluene (30 mL) was added the product from Step 1 (OX1) (3.0 g, 11.9 mmol) and piperidine (0.4 mL). After refluxing overnight, the mixture was allowed to reach room temperature. To the resulting slurry was added MeOH (30 mL). Further refluxed, then cooled to 0 ° C. and then filtered to (E) -1- (3-bromophenyl) -2- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl ) -2- [4- (Methylsulfonyl) phenyl] ethene was obtained as a white solid.
[0150]
  Bromoquinolines used in the production of the compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 5 below.
[0151]
Embedded image
Figure 0003782011
[0152]
  Referring to Scheme 5 above and Table 5 below, treating bromomethyl compound XIX with a nucleophile such as sodium methanesulfinate or potassium cyanide in a solvent such as DMF or a mixture of DMF and water, compound XXa Is generated. Compound XXb can be obtained by treating XXa with a base such as potassium t-butoxide (1.1 eq) in a solvent such as THF and then adding the resulting mixture to a solvent solution such as THF in methyl iodide. Can be manufactured. Compound XXc can be obtained by treating XXb with a base such as potassium t-butoxide (1.1 eq) in a solvent such as THF and then adding the resulting mixture to a solvent solution such as THF in methyl iodide. Can be manufactured. Compound XXc (R1= CN) can also be prepared by treating XXa with a base such as potassium t-butoxide (2.2 eq) and methyl iodide in a solvent such as THF. Compound XXc (R1= SO2Me) is also treated with XXa with a base such as potassium t-butoxide (1.3 eq) and methyl iodide (1.6 eq) in a solvent such as THF followed by an additional amount of methyl iodide (1. 6 equivalents) and an additional amount of the same base (1.0 equivalents).
[0153]
Embedded image
Figure 0003782011
[0154]
  Bromoquinoline Q1
  6- (Methylsulfonyl) methyl-8-bromoquinoline
  Bromoquinoline Q1 was prepared by the following procedure. To 6-bromomethyl-8-bromoquinoline (60 g, 200 mmol) (described in International Patent Publication WO 94/22852) and sodium methanesulfinate (27.6 g, 270 mmol) was added DMF (500 mL). After stirring at room temperature overnight, the mixture is washed with H2The reaction was quenched with O (2000 mL), stirred for 1 h, isolated by filtration, Et2Washing with O gave 6- (methylsulfonyl) methyl-8-bromoquinoline.
[0155]
  Bromoquinoline Q2
  6- [1- (Methylsulfonyl) ethyl] -8-bromoquinoline
  Bromoquinoline Q2 was prepared by the following procedure. To a solution of bromoquinoline Q1 (16.1 g, 54 mmol) in THF (500 mL) at −78 ° C. was added potassium t-butoxide (59 mL, 1N THF solution). After 0.5 h at −78 ° C., the resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 45 min and added dropwise via cannula to a solution of MeI (16.7 mL, 268.3 mmol) in THF (160 mL). After stirring at room temperature overnight, the mixture is saturated NH4Neutralized with Cl solution and extracted with EtOAc. Wash the organic extract (H2O) and (brine), dried (MgSO4), Filtered and concentrated. Stir in ether and then isolate by filtration to give 6- [1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-bromoquinoline.
[0156]
  Bromoquinoline Q3
  6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-bromoquinoline
  Bromoquinoline Q3 was prepared by the following procedure. To a solution of bromoquinoline Q2 (15.7 g, 50 mmol) in THF (500 mL) at −78 ° C. was added potassium t-butoxide (55 mL, 1N THF solution). After stirring at −78 ° C. for 0.5 h, the resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 45 min and added dropwise at 0 ° C. to a solution of MeI (15.6 mL, 250 mmol) in THF (40 mL). After stirring at room temperature overnight, the mixture is saturated NH4Neutralized with Cl solution and extracted with EtOAc. Wash the organic extract (H2O, brine) and dried (MgSO4), Filtered and concentrated. Stir in ether and then isolated by filtration to give 6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-bromoquinoline.
[0157]
  Bromoquinoline Q4
  6-Cyanomethyl-8-bromoquinoline
  Bromoquinoline Q4 was prepared by the following procedure. 6-Bromomethyl-8-bromoquinoline (3 g, 10 mmol) (described in International Patent Publication WO 94/22852) and potassium cyanide (1.6 g, 25 mmol) were added to DMF (10 mL) and H2O (5 mL) was added. After stirring at 100 ° C. for 1 hour, the resulting mixture is dissolved in H2The reaction was quenched with O (100 mL) and extracted with EtOAc. Wash the organic extract (H2O, brine) and dried (MgSO4), Filtered and concentrated. Purification by flash chromatography (hexane: EtOAc, 3: 1) gave 6-cyanomethyl-8-bromoquinoline.
[0158]
  Bromoquinoline Q5
  6- [1-Methyl-1-cyanoethyl] -8-bromoquinoline
  Bromoquinoline Q5 was prepared by the following procedure. To a solution of bromoquinoline Q4 (3 g, 12.1 mmol) in THF (100 mL) at −78 ° C. was added MeI (1.7 mL, 27 mmol) followed by potassium t-butoxide (27 mL, 27 mmol). After 2 hours at −78 ° C., the mixture was warmed to 0 ° C. and saturated NH4Neutralized with Cl solution and extracted with EtOAc. Wash the organic extract (H2O, brine) and dried (MgSO4), Filtered and concentrated. Purification by flash chromatography (hexane: EtOAc, 3: 1) gave 6- [1-methyl-1-cyanoethyl] -8-bromoquinoline.
[0159]
  The benzyl phosphorus reagent used for the production of the compound of the present invention can be produced according to the following scheme 6.
[0160]
Embedded image
Figure 0003782011
[0161]
  The aryl quinolines of formula XXII can be synthesized in a solvent such as DME with Pd (PPh3)4And bromoquinoline XX can be prepared by coupling with boronic acid XXI by heating in the presence of a catalyst such as sodium carbonate and a base such as sodium carbonate (aqueous solution). Alcohol XXII can be converted to bromide XXIII by treatment with HBr (aq) in a solvent such as acetic acid. Alcohol XXII can be converted to methyl sulfonate ester XXIV with methanesulfonyl chloride in the presence of a base such as triethylamine in a solvent such as methylene chloride. Benzyl phosphorus reagent XXV is PPh in a solvent such as acetonitrile.3It can be prepared by heating XXIII in the presence or treating XXIII or XXIV with a base such as diethyl phosphite and potassium t-butoxide in a solvent such as THF.
[0162]
  Benzylphosphonium bromide P1
  [3- (6-Isopropyl-8-quinolinyl) benzyl] (triphenyl) phosphonium bromide
  Benzylphosphonium bromide P1 was prepared by the following procedure.
[0163]
  Step 1: 6-Isopropyl-8- [3- (hydroxymethyl) phenyl] quinoline
  6-Isopropyl-8-bromoquinoline (11.1 g, 44.4 mmol) (described in International Patent Publication WO 94/22852), 3- (hydroxymethyl) phenylboronic acid (8.70 g, 57.2 mmol), Na2CO3(2M, 71 mL, 142 mmol) and Pd (PPh3)4A mixture of (2.51 mg, 2.17 mmol) in DME (280 mL) was stirred at 80 ° C. for 5 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc, washed with brine, Na2SO4Over, filtered and concentrated. Flash chromatography (hexane / EtOAc, 1/1) and CH2Cl26 / Isopropyl-8- [3- (hydroxymethyl) phenyl] quinoline was obtained as a white solid by stirring in / hexane (1/9).
[0164]
  Step 2: 6-Isopropyl-8- [3- (bromomethyl) phenyl] quinoline
  A suspension of the hydroxymethyl product compound from Step 1 (7.40 g, 26.7 mmol) in AcOH (50 mL) and HBr (50 mL, 48% aqueous solution) was stirred at 100 ° C. for 12 hours. The mixture was cooled to room temperature, poured into NaOH (2N) in ice, pH adjusted to 8, and the mixture diluted with ether. The organic phase is washed with brine and MgSO4, Filtered and concentrated to give 6-isopropyl 8- [3- (bromomethyl) phenyl] quinoline as a yellow solid.
[0165]
  Step 3: [3- (6-Isopropyl-8-quinolinyl) benzyl] (triphenyl) phosphonium bromide
  Bromomethyl product compound from Step 2 (3.807 g, 11.1 mmol) in CH3To a CN (40 mL) solution, triphenylphosphine (3.22 g, 12.3 mmol) was added. The mixture is stirred at 60 ° C. for 12 hours, cooled to room temperature, diluted with ether, filtered, washed with ether to give [3- (6-isopropyl-8-quinolinyl) benzyl] (triphenyl) phosphonium bromide. Got.
[0166]
  Benzylphosphonate P2
  Diethyl 3- (6-isopropyl-8-quinolinyl) benzylphosphonate
  Benzylphosphonate P2 was prepared by the following procedure. The bromomethyl compound (11.34 g, 1 eq) from Step 2 of P1 synthesis above was dissolved in THF (170 mL). Diethyl phosphite (3.87 mL, 1.05 eq) was added and the solution was cooled to 0 ° C. Then t-BuOK (3.87 mL, 1N THF) was added slowly. The reaction was stirred for 2 hours and NH4The reaction was quenched by adding Cl (saturated), water and EtOAc. The organic phase is separated, washed with brine, MgSO4Dehydrated and concentrated. Purification by flash chromatography on silica gel (hexane: EtOAc, 1/9) gave diethyl 3- (6-isopropyl-8-quinolinyl) benzylphosphonate as a clear oil.
[0167]
  Benzylphosphonate P3
  Diethyl 3- [6- (1-cyano-1-methylethyl) -8-quinolinyl] benzylphosphonate
  Benzylphosphonate P3 was prepared by the following procedure.
[0168]
  Step 1: 6- (1-Cyano-1-methylethyl) -8- [3- (hydroxymethyl) phenyl] quinoline
  6- (1-Cyano-1-methylethyl) -8- [ 3- (Hydroxymethyl) phenyl] quinoline was obtained.
[0169]
  Step 2: 3- [6- (1-Cyano-1-methylethyl) -8-quinolinyl] benzyl methanesulfonate
  Alcohol 6- (1-cyano-1-methylethyl) -8- [3- (hydroxymethyl) phenyl] quinoline (5.15 g, 17 mmol) from Step 1 in CH2Cl2(150 mL) solution at −78 ° C., Et3N (3.6 mL, 26 mmol) and methanesulfonyl chloride (“MsCl”) (1.6 mL, 21 mmol) were added. After 0.5 h at −78 ° C., the mixture is saturated with NH.4Neutralized with Cl solution, diluted with water and extracted with ether. Wash the organic extract (H2O, brine) and dried (MgSO4), Filtered and concentrated to give 3- [6- (1-cyano-1-methylethyl) -8-quinolinyl] benzyl methanesulfonate as a white foam.
[0170]
  Step 3: Diethyl 3- [6- (1-cyano-1-methylethyl) -8-quinolinyl] benzylphosphonate
  To a solution of diethyl phosphite (2.5 mL, 18 mmol) in THF (100 mL) at −78 ° C., potassium t-butoxide (1M, THF, 16 mL, 16 mmol) and the mesylate compound from Step 2 above, methanesulfonic acid 3- [6- (1-Cyano-1-methylethyl) -8-quinolinyl] benzyl (5.1 g, 13.5 mmol) was added. After 0.5 h at −78 ° C. and 12 h at room temperature, the resulting mixture was saturated with NH4Neutralized with Cl solution, diluted with water and extracted with ether. Wash the organic extract (H2O, brine) and dried (MgSO4), Filtered and concentrated. Purification by flash chromatography (hexane: EtOAc, 1: 4 to 1:10) gave diethyl 3- [6- (1-cyano-1-methylethyl) -8-quinolinyl] benzylphosphonate as an oil. .
[0171]
Embedded image
Figure 0003782011
  Using the reaction pathway shown in Scheme 7 above, a compound corresponding to Formula I can be prepared. Compound XXVI can be obtained by adding a solution of ketone VII in a solvent such as THF to a mixture of benzyl phosphorus reagent XXV and a base such as potassium t-butoxide in a solvent such as THF. Next, the compound corresponding to Formula I can be prepared by treating XXVI with oxone in a solvent mixture such as THF / MeOH / water. Alternatively, the compound of formula I can be prepared by reacting ketone VIII with XXV in the presence of a base such as potassium t-butoxy in a solvent such as THF.
[0172]
  Referring to Scheme 7 and Table 1 below, the example compounds shown in the table were obtained by coupling the benzyl phosphorus reagent and the ketone.
[0173]
[Table 3]
Figure 0003782011
Figure 0003782011
[0174]
Embedded image
Figure 0003782011
  Referring to Scheme 8, heating in a solvent such as DMF with a catalyst such as diboron pinacol ester, [1,1'-bis (diphenylphosphino) -ferrocene] dichloropalladium (II) and a base such as potassium acetate, Next, in addition to adding bromoquinoline XX, an additional amount of the same catalyst, an additional amount of base such as sodium carbonate (aqueous solution) and further heating, the aryl bromide XVIII is converted into the corresponding boronic acid ester in situ. Can produce compounds corresponding to Formula I.
[0175]
  Explaining the above Scheme 8, Table 2 and Table 2 below, coupling of aryl bromide with bromoquinoline gave the example compounds shown in the table.
[0176]
[Table 4]
Figure 0003782011
[0177]
  By following Scheme 9 shown below, the compound of the present invention can be produced.
[0178]
Embedded image
Figure 0003782011
  Scheme 9 shows the preparation of a compound of formula I in which aldehyde XXVII is synthesized in a solvent such as DME with bromoquinoline XX, 3-formylbenzeneboronic acid, Pd (PPh3)4It can manufacture by heating catalysts and bases, such as sodium carbonate (aqueous solution). Aldehyde XXVII can be converted to the compound of Example 18 by heating with XVI in the presence of a base such as piperidine in a solvent such as toluene. The compound of Example 19 can be obtained by treating the compound of Example 18 with ceric ammonium nitrate (“CAN”) in a mixed solvent such as acetonitrile / water. Alternatively, aldehyde XXVII can be converted to unsaturated acid XXVIII by heating with a base such as XV and piperidine in a solvent such as toluene. Acid XXVIII can then be converted to amide I (compounds of Examples 27, 28 and 29) by treatment with a coupling system such as EDCI, HOBt and amine in a solvent such as DMF.
[0179]
  The compound of the present invention can be produced by coupling a bromoquinoline compound with a boronic acid ester compound according to Scheme 10 below.
[0180]
Embedded image
Figure 0003782011
  Scheme 10 shows Pd (OAc) in a solvent such as n-propanol.2Catalyst such as PPh3Shown is a method by which bromoquinoline XX can be coupled with borate ester XII in the presence of a base such as sodium carbonate (aqueous solution) to obtain a compound of formula I. Describing Table 3, the example compounds shown in the table were obtained by coupling of bromoquinoline and boronic acid ester.
[0181]
[Table 5]
Figure 0003782011
[0182]
  Examples 1 and 2
  6-Isopropyl-8- (3-{(Z / E) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-phenylethenyl} phenyl) quinoline
[0183]
Embedded image
Figure 0003782011
Figure 0003782011
  The compounds of Examples 1 and 2 were prepared by the following procedure. To a mixture of benzylphosphonate P2 (330 mg, 0.83 mmol) and ketone K3 (200 mg, 0.77 mmol) in THF (6 mL) at room temperature was added potassium t-butoxide (1M, THF, 0.83 mL, 0.83 mmol). It was. After 1 hour at room temperature, the mixture is diluted with water and Et.2Extracted with O. Wash the organic extract (H2O), (brine), dehydrated (MgSO4), Filtered and concentrated. Purification by flash chromatography (hexane: EtOAc, 7: 3) gave the compounds of Examples 1 and 2 as white foams, one product being less polar than the other. The compound of Example 1 was the less polar Z-isomer, and the compound of Example 2 was the more polar E-isomer.
[0184]
  Example 1: NMR1H (400 MHz, acetone-d6) ∂ 8.79 (q, 1H), 8.28 (q, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.6 to 7.1 (m, 14H) 3.14 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.34 (d, 6H).
[0185]
  Example 2: NMR1H (400 MHz, acetone-d6) ∂ 8.78 (q, 1H), 8.25 (q, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.45 (M, 3H), 7.39-7.2 (m, 8H), 3.11 (m, 4H), 1.34 (d, 6H).
[0186]
  Example 3
  6-Isopropyl-8- {3-[(E / Z) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- (1,3-thiazol-2-yl) ethenyl] phenyl} quinoline
[0187]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 3 was prepared by the following procedure. To a suspension of benzylphosphonium bromide P1 (320 mg, 0.531 mmol) in THF (2.5 mL) at −78 ° C., t-BuOK (1.0 M THF solution, 0.55 mL, 0.55 mmol) was added dropwise. The resulting red solution was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. To the ylide, a solution of ketone K5 (122 mg, 0.455 mmol) in THF (2 mL) was added dropwise at −78 ° C. The mixture is warmed to room temperature and stirred for 1 hour, NH4The reaction was quenched with Cl (saturated) and diluted with EtOAc. The organic phase is washed with brine and Na2SO4Over, filtered and concentrated. Flash chromatography (silica cartridge, 10% to 100% hexane / EtOAc over 20 minutes) afforded the compound of Example 3 (1.5 / 1 mixture of isomers).
[0188]
  NMR1H (500 MHz, acetone-d6) ∂ 8.79-8.78 (m, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.01-7.92 (m, 3H), 7.84 (d, 0.4H) , Small), 7.78 (d, 0.6H, large), 7.73-7.47 (m, 10H), 7.43 (dd, 1H), 7.34 (t, 0.6H, large) ), 7.27 (t, 0.4H, small), 7.18 (d, 0.6H, large), 7.09 (d, 0.4H, small), 3.12 (m, 1H), 3.11 (s, 1.8H, large), 2.99 (s, 1.2H, small), 1.36 to 1.33 (m, 6H).
  MS (M + 1) 511.
[0189]
  Example 4
  6-Isopropyl-8- (3-{(E) -2- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) quinoline
[0190]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 4 was prepared by the following procedure.
[0191]
  Step 1: 6-Isopropyl-8- (3-{(E) -2- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -2- [4- (methylthio) phenyl] ethenyl} phenyl) quinoline
  6-Isopropyl-8- (3-{(E) -2- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) was prepared according to the procedure for Example 3 except that ketone K2 was used instead of K5 as raw material. -2- [4- (Methylthio) phenyl] ethenyl} phenyl) quinoline was obtained.
[0192]
  Step 2: 6-Isopropyl-8- (3-{(E) -2- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) quinoline
  Instead of (E / Z) -2- (3-bromophenyl) -1- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -1- [4- (methylthio) phenyl] ethene as a raw material, the above-mentioned step Example 4 was obtained according to the procedure used in the preparation of the boronic ester B1 (Step 2 in Scheme 2) except that the sulfide obtained in 1 was used.
[0193]
  NMR1H (500 MHz, acetone-d6) ∂ 8.77 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (D, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, 1H) 7.07 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.32 ( d, 6H).
  MS: (m + 2): 509.4.
[0194]
  Examples 5 and 6
  6-Isopropyl-8- (3-{(Z / E) -2- (4-fluorophenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) quinoline
[0195]
Embedded image
Figure 0003782011
Figure 0003782011
  The compounds of Examples 5 and 6 were prepared by the following procedure.
[0196]
  The compounds of Examples 5 and 6 were prepared by purification by flash chromatography (50% EtOAc / 50% hexane) following the procedure for Example 1 except that ketone K1 was used instead of K3 as the starting material.
[0197]
  NMR1H (500 MHz, acetone-d6) Example 5: Major (Z) isomers: ∂ 8.78 (dd, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7 5.5 to 7.40 (m, 6H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (t, 2H), 7. 05 (d, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.34 (d, 6H).
[0198]
  NMR1H (500 MHz, acetone-d6) Example 6: Small amount (E) isomer: ∂ 8.78 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7 .65 to 7.55 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.35 to 7.15 (m, 9H), 3.12 (m, 4H), 1.34 (d, 6H) ).
[0199]
  Example 7
  2- (2-{(E / Z) -2- [3- (6-Isopropyl-8-quinolinyl) phenyl] -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} -1,3-thiazole-5 -Yl) -2-propanol
[0200]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 7 was prepared according to the procedure for Example 1 except that ketone K6 was used as the starting material instead of K3. Purification by flash chromatography (100% EtOAc) gave Example 7 as a mixture of isomers.
[0201]
  NMR1H (400 MHz, acetone-d6) 8.80 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.05 (d (large), 1.44H), 7.93 (d (small), 0.55H), 7. 85 (s (large), 0.72H), 7.77 (s, (small), 0.28H), 7.75-7.45 (m, 7H), 7.35 (t (small), 0 .28H), 7.28 (t, (large), 0.72H), 7.21 (d (small), 0.28H), 7.10 (d (large), 0.72H), 4.7 (M, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.15 (s (small), 0.84), 2.99 (s (large), 2.16H), 1.60 (m, 6H) ), 1.35 (m, 6H).
  MS (m + 1): 569.6.
[0202]
  Example 8
  2- [8- (3-{(E / Z) -2- [5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2- [4- (methylsulfonyl) ) Phenyl] ethenyl} phenyl) -6-quinolinyl] -2-methylpropanenitrile
[0203]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 8 was prepared according to the procedure for Example 1 except that ketone K6 was used instead of K3 and benzylphosphonate P3 was used instead of P2. Flash chromatography (20% CH2Cl2/ 80% EtOAc) gave Example 8 as a mixture of isomers.
[0204]
  NMR1H (400 MHz, acetone-d6) ∂ 8.92 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.85 (M, 2H), 7.77 to 7.55 (m, XH), 7.40 (t (small), 0.43H), 7.28 (t, (large), 0.57H), 7. 21 (d (small), 0.43H), 7.10 (d (large), 0.57H), 4.67 (s, (large), 0.57H), 4.63 (s (small), 0.43H), 3.15 (s (small), 1.3H), 2.99 (s (large), 1.7H), 1.90 (m, 6H), 1.65 (s, (large ), 3.4H), 1.45 (s (small), 2.6H).
  MS (m + 1): 594.6.
[0205]
  Example 9
  2-Methyl-2- [8- (3-{(E) -2- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) -6 -Quinolinyl] propanenitrile
[0206]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 9 was prepared by the following procedure.
[0207]
  Stage 1
  According to the procedure for Example 1 except that ketone K2 was used instead of K3 and benzylphosphonate P3 was used instead of P2, as the raw material, 2-methyl-2- [8- (3-{(E) -2 -(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl) -2- [4- (methylthio) phenyl] ethenyl} phenyl) -6-quinolinyl] propanenitrile was prepared.
[0208]
  Stage 2
  Instead of (E / Z) -2- (3-bromophenyl) -1- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -1- [4- (methylthio) phenyl] ethene as a raw material, Except for using the sulfide obtained in Step 1, 2-methyl-2- [8- (3- (3- {(E) -2- (1-Methyl-1H-imidazol-2-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) -6-quinolinyl] propanenitrile was prepared. Flash chromatography (97% EtOAc / 3% Et3After purification according to N), the compound of Example 9 was obtained.
[0209]
  NMR1H (400 MHz, acetone-d6) ∂ 8.92 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.60 -7.50 (m, 5H), 7.38 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.95 ( m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.85 (s, 6H).
  MS (m + 1): 533.3.
[0210]
  Example 10
  6- [1- (Methylsulfonyl) ethyl] -8- {3-[(E) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- (1,3-thiazol-2-yl) ethenyl] phenyl } Quinoline
[0211]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 10 was prepared by the following procedure. Bromoquinoline Q2 (105 mg, 0.33 mmol), Boric acid ester B2 (236 mg, 0.51 mmol), Na2CO3(2M, 0.65 mL, 1.3 mmol), Pd (OAc)2(6.3 mg, 0.028 mmol) and PPh3A mixture of (28 mg, 0.11 mmol) of n-propanol (4 mL) was stirred at 90 ° C. for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc, washed with brine, Na2SO4Over, filtered and concentrated. Flash chromatography (toluene / acetone; 4/1) and stirring in hexane / EtOAc provided the compound of Example 10 (single isomer) as a white solid.
[0212]
  NMR1H (400 MHz, acetone-d6) ∂ 8.89 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (D, 1H), 7.71-7.68 (m, 3H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.67 (q, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.88 (s) 3H).
  MS (M + 1) 576.
[0213]
  Example 11
  6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- {3-[(E) -2- [ 4- (Methylsulfonyl) phenyl] -2- (1,3-thiazol-2-yl) ethenyl] phenyl} quinoline
[0214]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 11 was prepared according to the procedure described in Example 10 except that bromoquinoline Q3 was used instead of Q2 and boronic ester B2 was used. Flash chromatography (toluene / acetone; 9/1) and stirring in EtOAc / hexanes afforded Example 11 (single isomer) as a white solid.
[0215]
  NMR1H (400 MHz, acetone-d6) ∂ 8.90 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 to 7.99 (d, 3H), 7.95 (s, 1H) 7.86 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.60 to 7.54 (m, 4H), 7.32 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.96 (s, 6H).
  MS (M + 1) 523.
[0216]
  Example 12
  8- (3-{(Z) -2- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) -6- [1- (methylsulfonyl) ) Ethyl] quinoline
[0217]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 12 was prepared according to the procedure described in Example 10 using bromoquinoline Q2 except that boronic ester B1 was used instead of boronic ester B2. Flash chromatography (95% CH2Cl2/ 5% EtOH) gave the compound of Example 12.
[0218]
  NMR1H (400 MHz, acetone-d6) 8.92 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.76-7.65 (m, 4H) 7.59 (dd, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.70 ( q, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.87 (d, 3H).
  MS (m + 1): 572.4.
[0219]
  Example 13
  8- (3-{(Z) -2- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) -6- [1-methyl-1 -(Methylsulfonyl) ethyl] quinoline
[0220]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 13 was prepared according to the procedure described in Example 10 except that bromoquinoline Q3 was used instead of Q2 and boronic ester B1 was used instead of boronic ester B2. Flash chromatography (95% EtOAc / 5% Et3N) gave the compound of Example 13 (single isomer) as a foam.
[0221]
  NMR1H (400 MHz, acetone-d6) ∂ 8.92 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.76 (D, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.31 (s, 1H) 7.18 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.95 ( s, 6H).
  MS (m + 1): 586.2.
[0222]
  Examples 14 and 15
  6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- (3-{(E / Z) -2- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- 2- [4- (Methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) quinoline
[0223]
Embedded image
Figure 0003782011
Figure 0003782011
  The compounds of Examples 14 and 15 were prepared by the following procedure. Aryl bromide AB5 (249 mg, 0.57 mmol), diboron pinacol ester (167 mg, 0.66 mmol), [1,1′-bis (diphenylphosphino) -ferrocene] dichloropalladium (II) (12 mg, 0.015 mmol) ) And potassium acetate (176 mg, 1.8 mmol) in DMF (N, N-dimethylformamide) (10 mL) were degassed and stirred at 80 ° C. for 3 hours. To the obtained mixture at 25 ° C., bromoquinoline Q3 (150 mg, 0.46 mmol), [1,1′-bis (diphenylphosphino) -ferrocene] dichloropalladium (II) (12 mg, 0.015 mmol) and sodium carbonate ( 0.6 mL, 2M) was added. After degassing, the mixture was heated at 80 ° C. overnight. The mixture is cooled to room temperature and H2The reaction was quenched with O and extracted with EtOAc. Wash the organic extract (H2O, brine) and dried (MgSO4), Filtered and concentrated. Flash chromatography (hexane: EtOAc: Et3Purification by N, 22:68:10, then hexane: EtOAc, 3: 1) gave both isomers (Example 14 and Example 15).
[0224]
  NMR1H (500 MHz, acetone-d6) Major (E) isomer (Example 14): ∂ 8.91 (dd, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.38 (t 1H), 7.23 (d, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.96 (s, 6H).
  MS (M + 1): 588.2.
[0225]
  Minor (Z) isomer (Example 15): ∂ 8.92 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7 .99 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.00 (s, 6H).
  MS (M + 1): 588.2.
[0226]
  Alternatively, Example 14 can be made by the following procedure.
[0227]
Embedded image
Figure 0003782011
  Stage 1. Scoop reaction
[0228]
Embedded image
Figure 0003782011
  Methanesulfonic acid (8-10 equivalents) is added at 20 ° C. with sodium m-nitrobenzenesulfonate (0.6-0.8 equivalents), followed by tellurium sulfate heptahydrate (0.01-0.05 equivalents). Equivalent) was added. To the resulting mixture was added 2-bromo-4-methylaniline (1 equivalent).
[0229]
  Glycerin (2-3 equivalents) was added and the resulting solution was heated at 120-140 ° C. and aged until the reaction was complete.
[0230]
  The mixture was cooled to 70-90 ° C. and diluted with water. The solution was cooled to about 20 ° C. and neutralized with aqueous NaOH and sodium bicarbonate. MTBE (methyl t-butyl ether) was added, the mixture was filtered and the phases were separated (product in MTBE layer).
[0231]
  Stage 2. Bromination
[0232]
Embedded image
Figure 0003782011
  The MTBE solution from stage 1 was solvent switched to chlorobenzene. After filtration through silica gel and partial concentration, N-bromosuccinimide (NBS, 0.6-0.8 equivalent) and 2,2'-azobisisobutyronitrile (AIBN, 0.01-0.1 equivalent) were added. added. The degassed mixture was heated at 55-85 ° C. The resulting mixture was diluted with cyclohexane. Additional NBS (0.3-0.5 eq) and AIBN (0.01-0.05 eq) were added. The degassed mixture was heated at about 55-85 ° C. until the reaction was complete. The mixture was cooled at 10-40 ° C., diluted with cyclohexane and aged. The solid was isolated by filtration.
[0233]
  Stage 3. Sulfone formation
[0234]
Embedded image
Figure 0003782011
  To a DMF solution of bromomethyl-bromoquinoline (product from the previous step, 1 equivalent), sodium methanesulfinate powder (1.0-1.5 equivalents) was added at 10-60 ° C. The mixture was heated at about 50-70 ° C. for 30 minutes. The mixture was diluted with water while maintaining the temperature at about 50-70 ° C. with high agitation, then cooled to about 10-20 ° C. and aged. The mixture was filtered and the solid was washed sequentially with 1: 4 DMF / water and water and dried.
[0235]
  Step 4. Methylation
[0236]
Embedded image
Figure 0003782011
  A DMF solution of the sulfone (product from the previous step, 1 equivalent) was cooled to about −10 to 0 ° C. Sodium t-butoxide (about 1 equivalent) was added. A methyl iodide solution / DMF solution (about 1 equivalent of MeI) was slowly added while maintaining the temperature at about −10 to 0 ° C.
[0237]
  Additional solid sodium t-butoxide (about 1 equivalent) was added, followed by methyl iodide / DMF solution (about 1 equivalent) while maintaining the temperature at -5 to 10 ° C (if the reaction was not complete). Can add additional base and MeI). The reaction was quenched by the addition of water and the product crystallized, which was isolated and dried.
[0238]
  Step 5. Suzuki coupling
[0239]
Embedded image
Figure 0003782011
  To a solution of the sulfone (1 eq) from the previous step, Pd / C (5 or 10 wt%, 0.005-0.1 eq), potassium carbonate (2-3 eq) and 3-formylphenylboronic acid (1 ~ 2 eq) was added. The degassed reaction mixture was heated at 60-120 ° C. until the reaction was complete. The mixture was filtered and the filtrate was diluted with water. The product crystallized and it was isolated by filtration and dried.
[0240]
  Step 6. Oxadiazole
[0241]
Embedded image
Figure 0003782011
  To a mixture of hydroxybenzotriazole ("HOBt") hydrate (1-1.5 eq), 4-methylsulfonylphenylacetic acid (1 eq) in acetonitrile was added EDC hydrochloride (1-1.5 eq). . The slurry was aged at about 20-30 ° C. for 30 minutes.
[0242]
  Other N-OH compounds such as N-hydroxyphthalimide, 2-hydroxypyridine N-oxide, N-hydroxysuccinimide, etc. can be used instead of HOBt. Other carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide and diisopropylcarbodiimide can be used in place of EDC hydrochloride (ethyldimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride).
[0243]
  To the slurry was added acetamide oxime (1-1.5 equivalents). The resulting mixture was heated to reflux until the reaction was complete. The resulting solution was concentrated and diluted with ethyl acetate. The resulting mixture was washed with aqueous sodium bicarbonate. The solvent of the solution was switched to 2-propanol and cooled to crystallize the product, which was isolated and dried.
[0244]
  Step 7. Formation of the compound of Example 14 by condensation.
[0245]
Embedded image
Figure 0003782011
  To a slurry of the aldehyde from step 5 above (1 equivalent) in 2-propanol, add the oxadiazole from step 6 above (1-1.5 equivalents) followed by piperidine (0.2-1.5 equivalents). Was added.
[0246]
  In place of 2-propanol, for example, DMF, acetonitrile, 1-propanol, toluene, esters and other alcohols can be used. Piperidine serves as a basic initiator. Instead of piperidine, other amine bases, in particular secondary amines, can be used.
[0247]
  The resulting mixture was heated to reflux with molecular sieves until the reaction was complete. After cooling, the product was isolated by filtration and dried.
[0248]
  Examples 16 and 17
  (E / Z) -3- {3- [6- (1-Cyano-1-methylethyl) -8-quinolinyl] phenyl} -N-isopropyl-2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- Propenamide
[0249]
Embedded image
Figure 0003782011
Figure 0003782011
  The compounds of Examples 16 and 17 were prepared according to the procedures described above for Examples 14 and 15 except that aryl bromide AB2 was used instead of AB5 and bromoquinoline Q5 was used instead of Q3. The compounds of Examples 16 and 17 were obtained as a 4: 1 mixture.
[0250]
  NMR1H (500 MHz, acetone-d6) Major (E) isomer (Example 16): ∂ 8.89 (dd, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.04 (d 1H), 6.71 (bd, 1H), 4.13 (m, 1H) 2.92 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 1.12 (d, 6H).
  MS (M + 1): 538.3.
[0251]
  Minor (Z) isomer (Example 17): ∂ 8.93 (dd, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.94 (m, 4H), 7 .85 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.59 (q, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.15 (m, 1H) 3.13 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.04 (d, 6H).
  MS (M + 1) 538.3.
[0252]
  Example 18
  8- (3-{(E) -2- {3-[(4-methoxyphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl ] Ethenyl} phenyl) -6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] quinoline
[0253]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 18 was prepared by the following procedure.
[0254]
  Stage 1 (Scheme 3): (4-Methoxyphenoxy) acetonitrile
  4-methoxyphenol (10 g, 80 mmol), chloroacetonitrile (7.0 mL, 111 mmol) and K2CO3A mixture of (26 g, 188 mmol) in acetone (150 mL) was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was filtered, concentrated and purified by flash chromatography (hexane: EtOAc, 4: 1) to give (4-methoxyphenoxy) acetonitrile as a clear oil.
[0255]
  Step 2 (Scheme 3): (4-Methoxyphenoxy) acetamidooxime
  A mixture of (4-methoxyphenoxy) acetonitrile product from Step 1 (5.0 g, 31 mmol), hydroxylamine hydrochloride (4.3 g, 62 mmol) and sodium acetate (5.1 g, 62 mmol) in MeOH (100 mL). Stir at room temperature for 2 hours. The resulting mixture was filtered through Celite®, concentrated and washed with CHCl.3Stir in for 18 hours and filter. The resulting solution was concentrated to give (4-methoxyphenoxy) acetamidooxime as a gum.
[0256]
  Step 3 (Scheme 3, Oxadiazole OX2): 3-[(4-Methoxyphenoxy) methyl] 5- [4- (methylsulfonyl) benzyl] -1,2,4-oxadiazole
  Using (4-methoxyphenoxy) acetamide oxime from Step 2 above in place of acetamide oxime and heating the reaction at 90 ° C. for 6 hours, following the procedure shown in Scheme 3 for AB5 Step 1 (OX1), 3- [(4-Methoxyphenoxy) methyl] -5- [4- (methylsulfonyl) benzyl] -1,2,4-oxadiazole was prepared. Purification by flash chromatography (hexane: EtOAc, 3: 2 to 1: 4) gave the desired material as a light brown solid.
[0257]
  Step 4: 3- {6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} benzaldehyde
  Bromoquinoline Q3 (10.1 g, 30.9 mmol), 3-formylbenzeneboronic acid (5.8 g, 38.7 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) -palladium (0) (2.1 g, 1.86 mmol) and To sodium carbonate (39 mL, 2M) was added DME (330 mL). After degassing, the mixture was heated at 80 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the resulting mixture is H2The reaction was quenched with O and extracted with EtOAc. Wash the organic extract (H2O, brine) and dried (MgSO4), Filtered and concentrated. Stirring in ether followed by isolation gave 3- {6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} benzaldehyde.
[0258]
  Step 5: 8- (3-{(E) -2- {3-[(4-methoxyphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2- [4- (methyl Sulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) -6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] quinoline
  Product from Step 4 (150 mg, 0.42 mmol), Oxadiazole OX2 from Step 3 (175 mg, 0.47 mmol) and Piperidine (0.1 mL, 1.0 mmol) in toluene (0.6 mL) The mixture was heated at 120 ° C. for 3 hours. The mixture was purified by flash chromatography (hexane: EtOAc, 3: 2 to 1: 4) to give Example 18 as a foam.
[0259]
  NMR1H (400 MHz, acetone-d6) 8.90 (q, 1H), 8.42 (q, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.75- 7.66 (m, 4H), 7.55 (q, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.87 (d 2H), 5.17 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.96 (s, 6H).
[0260]
  Example 19
  (5-{(E) -2- (3- {6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} phenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) methanol
[0261]
Embedded image
Figure 0003782011
  Example 19 was prepared by the following procedure. CAN (330 mg, 0.62 mmol) was added in two portions at room temperature to a solution of the compound of Example 18 (250 mg, 0.35 mmol) in acetonitrile: water (4: 1, 8 mL). After 3 hours at room temperature, the mixture is saturated with NaHCO 3.3Dilute with solution, dilute with water and extract with EtOAc. Wash the organic extract (H2O), (brine), dehydrated (MgSO4), Filtered and concentrated. Purification by flash chromatography (hexane: EtOAc, 3: 7) gave (5-{(E) -2- (3- {6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- Quinolinyl} phenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) methanol was obtained as a pale yellow foam.
[0262]
  NMR1H (400 MHz, acetone-d6) ∂ 8.90 (q, 1H), 8.42 (q, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.73 ˜7.65 (m, 4H), 7.55 (q, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.67 (m, 3H), 3.04 ( s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.96 (s, 6H).
[0263]
  Example 20
  (E) -N-isopropyl-3- (3- {6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} phenyl) -2 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- Propenamide
[0264]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 20 was prepared according to the procedure described above for Examples 14 and 15 except that aryl bromide AB2 was used in place of AB5 and bromoquinoline Q3 was used.
[0265]
  NMR1H (300 MHz, acetone-d6) ∂ 8.89 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.67 (S, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.71 (bd, 1H) 4.14 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.13 (d, 6H).
  MS (M + 1): 591.3.
[0266]
  Example 21
  (E) -3- {3- [6- (1-cyano-1-methylethyl) -8-quinolinyl] phenyl} -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-propenoic acid
[0267]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 21 was prepared according to the procedure described above for Examples 14 and 15 except that aryl bromide AB1 was used instead of AB5 and bromoquinoline Q5 was used instead of Q3.
[0268]
  NMR1H (500 MHz, methanol) 8.8 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.66 (d, 1H) ), 7.55 (m, 4H), 7.36 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.88 (S, 6H).
  MS (M-CO2): 451.4 (negative ion).
[0269]
  Example 22
  2-Methyl-2- [8- (3-{(E) -2- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] Ethenyl} phenyl) -6-quinolinyl] propanenitrile
[0270]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 22 was prepared according to the procedure described for Examples 14 and 15 using aryl bromide AB5 as the starting material and bromoquinoline Q5 instead of Q3.
[0271]
  NMR1H (500 MHz, acetone-d6) ∂ 8.90 (dd, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.1 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.71 (T, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.22 (d, 1H) , 3.03 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.87 (s, 6H).
  MS (M + 1): 535.2.
[0272]
  Example 23
  (E) -3- {3- [6- (1-cyano-1-methylethyl) -8-quinolinyl] phenyl} -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-propenamide
[0273]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 23 was prepared according to the procedure described above for Examples 14 and 15 except that aryl bromide AB3 was used instead of AB5 and bromoquinoline Q5 was used instead of Q3 as the starting material. It was.
[0274]
  NMR1H (500 MHz, acetone-d6) ∂ 8.89 (dd, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.6 (M, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.6 (bs, 1H), 6.7 (bs, 1H) 2.93 (s, 3H), 1.87 (s, 6H).
[0275]
  Example 24
  (E) -N- (tert-butyl) -3- {3- [6- (1-cyano-1-methylethyl) -8-quinolinyl] phenyl} -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl]- 2-propenamide
[0276]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 24 was prepared according to the procedure described for Examples 14 and 15 except that aryl bromide AB4 was used in place of AB5 and bromoquinoline Q5 was used in place of Q3.
[0277]
  NMR1H (500 MHz, acetone-d6) 8.89 (dd, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (M, 5H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.4 (bs, 1H), 2.93 (s, 3H) 1.87 (s, 6H), 1.36 (s, 9H).
  MS (M + 1) 553.
[0278]
  Example 25
  (E) -3- [3- (6-Isopropyl-8-quinolinyl) phenyl] -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-propenoic acid
[0279]
Embedded image
Figure 0003782011
  According to the procedure described in Examples 14 and 15, except that aryl bromide AB1 was used instead of AB5 and 5-isopropyl-8-bromoquinoline (described in International Patent Publication WO9422852) was used instead of Q3 as the raw material. The compound of Example 25 was prepared.
[0280]
  NMR1H (500 MHz, acetone-d6) ∂ 8.69 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (D, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (d, 1H) 3.1 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.36 (d, 6H).
  MS (M + 1) 472.
[0281]
  Example 26
  6-Isopropyl-8- (3-{(E) -2- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl ) Quinoline
[0282]
Embedded image
Figure 0003782011
  According to the procedure described in Examples 14 and 15 using aryl bromide AB5 as raw material and using 5-isopropyl-8-bromoquinoline (described in International Patent Publication WO9422852) instead of Q3. The compound was prepared.
[0283]
  NMR1H (500 MHz, acetone-d6) 8.80 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (M, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (q, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.22 (d, 1H) 3.1 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.36 (d, 6H).
  MS (M + 1) 510.
[0284]
  Example 27
  (E) -3- (3- {6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} phenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1- (1- Pyrrolidinyl) -2-propen-1-one
[0285]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 27 was prepared by the following procedure.
[0286]
  Step 1: (E) -3- (3- {6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} phenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- Propenoic acid
  3- {6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} benzaldehyde (2.33 g, 6.60 mmol), 4- (methylsulfonyl) phenylacetic acid from Step 4 of Example 18. A mixture of (1.71 g, 7.98 mmol) and piperidine (0.20 mL, 1.98 mmol) in toluene (10 mL) was refluxed for 2 days. The mixture is cooled to room temperature and CH2Cl2Diluted with flash chromatography (CH2Cl2/ EtOAc / AcOH, 50/50/1) and finally (Et2O / CH2Cl2) And isolated with (E) -3- (3- {6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} phenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) ) Phenyl] -2-propenoic acid (single isomer) was obtained as a white solid.
[0287]
  NMR1H (400 MHz, acetone-d6) ∂ 8.89 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (D, 1H), 7.71-7.68 (m, 3H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.67 (q, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.88 (s) 3H).
  MS (M + 1) 576.
[0288]
  Step 2: (E) -3- (3- {6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} phenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1- (1-Pyrrolidinyl) -2-propen-1-one
  (E) -3- (3- {6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} phenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl]-from step 1 above 2-propenoic acid (104 mg, 0.19 mmol), pyrrolidine (24 μL, 0.29 mmol), EDCI (1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride) (55 mg, 0.29 mmol) and HOBt ( A mixture of 1-hydroxybenzotriazole hydrate) (34 mg, 0.25 mmol) in DMF (1 mL) was stirred at room temperature for 12 hours. The mixture is diluted with EtOAc and NH4Cl (saturated), H2O (3 times), washed with brine, Na2SO4Over, filtered and concentrated. Stir in EtOAc / hexanes to give Example 27 as a white solid.
[0289]
  NMR1H (400 MHz, acetone-d6) ∂ 8.88 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.67 (D, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.55 to 7.52 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 ( bs, NH), 3.58 (bs, 2H), 3.44 (bs, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.88 (bs, 4H).
  MS (M + 1) 603.
[0290]
  Example 28
  (E) -N-cyclopropyl-3- (3- {6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} phenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl]- 2-propenamide
[0291]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 28 was prepared according to the procedure for Step 2 of Example 27 except that cyclopropylamine was used in place of pyrrolidine to give a white solid.
[0292]
  NMR1H (400 MHz, acetone-d6) ∂ 8.89 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.68 (S, 1H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.94 ( bs, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.84 to 2.80 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 0.67 to 0 .63 (m, 2H), 0.49 to 0.45 (m, 2H).
  MS (M + 1) 589.
[0293]
  Example 29
  (E) -N- (tert-butyl) -3- (3- {6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} phenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) Phenyl] -2-propenamide
[0294]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 29 was prepared as a white solid according to the procedure for Step 2 of Example 27 except that t-butylamineamine was used in place of pyrrolidine.
[0295]
  NMR1H (400 MHz, acetone-d6) 8.89 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.59 -7.53 (m, 5H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.43 (bs, 1H), 2.94 ( s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.36 (s, 9H).
  MS (M + 1) 606.
[0296]
  Example 30
  8- {3- [2,2-bis (4-chlorophenyl) vinyl] phenyl} -6-isopropylquinoline
[0297]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 30 was prepared by the following procedure. To a mixture of benzylphosphonate P2 (100 mg, 0.25 mmol), 4,4′-dichlorobenzophenone (63 mg, 0.25 mmol) in THF (2 mL) at room temperature, potassium t-butoxide (1M, THF, 0.35 mL, 0 .35 mmol) was added. After 1 hour at room temperature, the mixture is washed with water / NH4Dilute with Cl and extract with EtOAc. Wash the organic extract (H2O), (brine), dehydrated (MgSO4), Filtered and concentrated. Purification by flash chromatography (hexane: EtOAc, 8: 2) gave the compound of Example 30 as a white foam.
[0298]
  NMR1H (300 MHz, acetone-d6) 8.79 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 to 7.25 (m, 12H) 7.20-7.16 (m, 2H), 3.13 (seven-wire, 1H), 1.36 (d, 6H).
[0299]
  Examples 31 and 32
  6-Isopropyl-8- (3-{(E / Z) -2- (6-methyl-3-pyridinyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) quinoline
[0300]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compounds of Examples 31 and 32 were prepared according to the procedure described for Example 30 except that ketone K7 was used in place of 4,4'-dichlorobenzophenone and benzylphosphonate P2 was used.
[0301]
  NMR1H (300 MHz, acetone-d6) (E) isomer (Example 31): ∂ 8.79 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 7 .73 (d, 1H), 7.57 to 7.43 (m, 7H), 7.32 to 7.19 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 3.15 (seven lines) 1H), 2.98 (s, 3H), 1.34 (d, 6H).
[0302]
  (Z) isomer (Example 32): ∂ 8.79 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.92 (d, 2H), 7. 74 (d, 1H), 7.61 to 7.30 (m, 10H), 7.19 (d, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.11 (seven lines, 1H), 1 .35 (d, 6H).
[0303]
  Examples 33 and 34
  6-Isopropyl-8- (3-{(E / Z) -2- (5-methyl-2-pyridinyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) quinoline
[0304]
Embedded image
Figure 0003782011
Figure 0003782011
  The compounds of Examples 33 and 34 were prepared according to the procedure described for Example 30 except that ketone K8 was used in place of 4,4'-dichlorobenzophenone and benzylphosphonate P2 was used.
[0305]
  NMR1H (300 MHz, acetone-d6) (E) isomer (Example 33): ∂ 8.80 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.99 to 7.96 (m, 3H), 7.97 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61-7.44 (m, 6H), 7.27 (t, 1H), 7.07 (d, 1H) ), 6.97 (d, 1H), 3.15 (7-fold, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.36 (d, 6H).
[0306]
  NMR1H (300 MHz, acetone-d6) (Z) isomer (Example 34): ∂ 8.79 (dd, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 7 .75 (d, 1H), 7.65 to 7.54 (m, 4H), 7.47 (dd, 1H), 7.42 to 7.23, (m, 5H), 7.11 (d, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.12 (7-wire, 1H), 1.36 (d, 6H).
[0307]
  Example 35
  8- (3- {2,2-bis [4- (methylsulfonyl) phenyl] vinyl} phenyl) -6-isopropylquinoline
[0308]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 35 was prepared according to the procedure described for Example 30 except that ketone K9 was used in place of 4,4'-dichlorobenzophenone as the starting material and benzylphosphonate P2 was used.
[0309]
  NMR1H (500 MHz, acetone-d6): ∂ 8.80 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7. 61 (d, 2H), 7.59 to 7.56 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.48 to 7.44 (m, 3H), 7.30 (t, 1H) , 7.12 (d, 1H), 3.14 (seven-wire, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.35 (d, 6H).
[0310]
  Examples 36 and 37
  2-methyl-2- [8- (3-{(E / Z) -2- (5-methyl-2-pyridinyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) -6-quinolinyl ] Propanenitrile
[0311]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compounds of Examples 36 and 37 were prepared according to the procedure described for Example 30, except that ketone K8 was used instead of 4,4'-dichlorobenzophenone and benzylphosphonate P3 was used instead of P2.
[0312]
  NMR1H (500 MHz, acetone-d6) (E) isomer (Example 36): ∂ 8.90 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8 0.00 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.57 to 7.53 (m, 5H), 7.50 (s, 1H), 7. 28 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.88 (s, 6H) ).
[0313]
  NMR1H (300 MHz, acetone-d6) (Z) isomer (Example 37): ∂ 8.89 (dd, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7 .89 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.62 to 7.56 (m, 5H), 7.43 to 7.42 (m, 2H), 7.30 (t, 1H) ), 7.25 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.87 (s, 6H).
[0314]
  Example 38
  2- [8- (3- {2,2-bis [4- (methylsulfonyl) phenyl] vinyl} phenyl) -6-quinolinyl] -2-methylpropanenitrile
[0315]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 38 was prepared according to the procedure described for Example 30 except that ketone K9 was used instead of 4,4′-dichlorobenzophenone and benzylphosphonate P3 was used instead of P2.
[0316]
  NMR1H (500 MHz, acetone-d6): ∂ 8.90 (dd, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7. 81 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.58 to 7.55 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (T, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.86 (s, 6H) .
[0317]
  Example 39
  2-Methyl-2- (8- {3-[(E) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- (2-pyridinyl) ethenyl] phenyl} -6-quinolinyl) propanenitrile
[0318]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 39 was prepared according to the procedure described for Example 30 except that ketone K10 was used instead of 4,4′-dichlorobenzophenone and benzylphosphonate P3 was used instead of P2.
[0319]
  NMR1H (300 MHz, acetone-d6): ∂ 8.90 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.11 to 8.09 (m, 2H), 7.84 to 7.80 (m, 3H), 7.72 To 7.69 (m, 1H), 7.63 to 7.52 (m, 5H), 7.43 to 7.38 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (s) 1H), 7.14 (d, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.86 (s, 6H).
[0320]
  Examples 40 and 41
  6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- (3-{(E / Z) -2- (5-methyl-2-pyridinyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl ] Ethenyl} phenyl) quinoline
[0321]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compounds of Examples 41 and 42 were prepared according to the procedure described for Example 10 except that bromoquinoline Q3 was used instead of Q2 and boronic ester B3 was used instead of boronic ester B2.
[0322]
  NMR1H (400 MHz, acetone-d6) (E) isomer (Example 40): ∂ 8.91 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8 .01 to 8.00 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.57 to 7.54 (m, 4H), 7.51 (d, 1H), 7.49 (s, 1H) ), 7.28 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.33 (S, 3H), 1.97 (s, 6H).
[0323]
  NMR1H (400 MHz, acetone-d6) (Z) isomer (Example 41): ∂ 8.88 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7 .94 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.61 to 7.55 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7. 29 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) ) 1.96 (s, 6H).
[0324]
  Example 42
  2- (6-{(E) -2- (3- {6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} phenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] Ethenyl} -3-pyridinyl) -2-propanol
[0325]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 42 was prepared according to the procedure described for Example 10 except that bromoquinoline Q3 was used instead of Q2 and boronic ester B4 was used instead of boronic ester B2.
[0326]
  NMR1H (500 MHz, acetone-d6): ∂ 8.91 (dd, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.03 to 8.01 (m, 2H) ), 7.96 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.58 to 7.54 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (t, 1H) 7.08 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.31 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.96 ( s, 6H), 1.56 (s, 6H).
[0327]
  Example 43
[0328]
Embedded image
Figure 0003782011
  The compound of Example 43 was prepared according to the procedure described above for Examples 14 and 15 except that aryl bromide AB6 was used instead of AB5 and bromoquinoline Q5 was used instead of Q3.
[0329]
  Examples of other compounds include the following.
[0330]
Embedded image
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
[0331]
  Example salt
  As mentioned above, pharmaceutically acceptable salts are often desirable. Examples of such salts are described below.
[0332]
  General salt production method
  Salts of the compounds of the present invention that are basic can be prepared in several ways.
[0333]
  a) The compound is dissolved in an acceptable solvent such as ethyl acetate. An acceptable acid such as hydrochloric acid in an acceptable solvent such as 1,4-dioxane is added. The precipitated salt slurry is aged and then isolated by filtration.
[0334]
  b) Dissolve the compound and an acceptable acid such as benzenesulfonic acid in an acceptable solvent such as isopropyl acetate or a mixed solvent such as isopropyl acetate and methanol. The salt can then be isolated by precipitation or concentration by solvent switching and subsequent filtration. By heating and aging prior to filtration, a more stable crystalline salt can be obtained by obtaining an equilibrium of the precipitated salt slurry. Before the salt slurry reaches equilibrium, seed crystals from previous batches can be added to initiate the crystallization and equilibrium process.
[0335]
  Sulfate of the compound of Example 14
  The sulfate salt of the compound of Example 14 was prepared as follows. The compound (1.00 equivalent) was dissolved in refluxing ethyl acetate. After cooling to room temperature, sulfuric acid (1.04 equivalents) was added slowly with stirring. The resulting suspension was stirred for an additional 40 minutes and the solid was isolated by filtration and washed with ethyl acetate to give the sulfate salt of the compound of Example 14.
[0336]
  11 H NMR (500 MHz, acetone-d6): D9.45 (d, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.10 (S, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (t, 1H) 7.30 (d, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).
[0337]
  Methanesulfonic acid salt of the compound of Example 14
  A methanesulfonate salt of the compound of Example 14 was prepared as follows. The compound (1.0 eq) was dissolved in refluxing ethyl acetate. After cooling to room temperature, methanesulfonic acid (1.1 eq) was added slowly with stirring. The resulting suspension was stirred and concentrated by evaporation and the solid was isolated by filtration and washed with ether to give the methanesulfonate salt of the compound of Example 14.
[0338]
  11 H NMR (500 MHz, acetone-d6): D9.45 (d, 1H), 9.32 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.11 (S, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.35 (d, 1H) 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).
[0339]
  P-Toluenesulfonate salt of the compound of Example 14
  The p-toluenesulfonate salt of the compound of Example 14 was prepared as follows. The compound (1.0 eq) was dissolved in refluxing ethyl acetate. After cooling to room temperature, a solution of p-toluenesulfonic acid (1.1 eq) in ethyl acetate was slowly added with stirring. The solution was concentrated and the resulting suspension was aged at room temperature for 3 days with stirring and periodic sonication. The solid was isolated by filtration and washed with ethyl acetate to give the p-toluenesulfonate salt of the compound of Example 14.
[0340]
  Melting point: 184-185 ° C.
  11 H NMR (500 MHz, acetone-d6): D9.58 (d, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.03 (S, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (t, 1H) 7.27 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 ( s, 3H), 2.01 (s, 6H).
[0341]
  2-Naphthalenesulfonate salt of the compound of Example 14
  The 2-naphthalene sulfonate salt of the compound of Example 14 was prepared as follows. The compound (1.0 eq) was dissolved in refluxing ethyl acetate. After cooling to room temperature, a solution of 2-naphthalenesulfonic acid (1.1 eq) in ethyl acetate was added slowly, followed by ethanol. Toluene was added to the solution and concentrated. Additional toluene was added and the suspension was aged at room temperature with stirring and periodic sonication for 24 hours. The solid was isolated by filtration and washed with toluene to give the 2-naphthalene sulfonate salt of the compound of Example 14.
[0342]
  Melting point: 202-204 ° C.
  11 H NMR (500 MHz, acetone-d6): D9.64 (d, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.16 (S, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H) 7.68 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (brs, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.22 ( d, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.02 (s, 6H).
[0343]
  Hydrochloride salt of the compound of example 43
  The hydrochloride salt of the compound of Example 43 was prepared as follows. The compound (1.0 equivalent) was dissolved in ethyl acetate with heating and sonication. After the solution was cooled to room temperature, a solution of HCl in 1,4-dioxane (4M, 1.0 eq) was added with stirring. The suspension was stirred for an additional 5 minutes and the solid was isolated by filtration to give the monohydrochloride salt of the compound of Example 43.
[0344]
  Benzene sulfonate salt of the compound of Example 14
  The benzenesulfonate salt of the compound of Example 14 can be obtained in two crystal forms (“A type” and “B type”). Their crystal forms are produced by the following procedure.
[0345]
  Salt formation
[0346]
Embedded image
Figure 0003782011
[0347]
  Type A
  To a slurry of the compound of Example 14 (1 equivalent) in ethyl acetate, benzenesulfonic acid (1-1.2 equivalents) was added. Other esters can be used in place of ethyl acetate. Methanol was added and the resulting mixture was heated until the solid dissolved. Other alcohols such as ethanol or propanol can be used in place of methanol.
[0348]
  The resulting solution was filtered and concentrated. The product crystallized during concentration. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate and aged. A yellow solid was collected by filtration.
[0349]
  HPLC was 6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- [3-[(E) -2- [3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]. It indicated that the molar ratio of -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl] phenyl] quinoline and benzenesulfonic acid was 1: 1.
  Melting point by DSC: 193 ° C.
[0350]
  A type X-ray powder diffraction ("XRPD") spectrogram is shown in FIG. The identification peaks are summarized in the table below and shown in FIG.
[0351]
[Table 6]
Figure 0003782011
[0352]
  Type B
  To a slurry of the compound of Example 14 (1 equivalent) in a mixture of isopropyl acetate (i-PrOAc) and methanol (1: 1), benzenesulfonic acid (1-1.2 equivalents) was added. Other esters can be used instead of i-PrOAc, and other alcohols such as ethanol or propanol can be used instead of methanol. The mixture was aged at 20-50 ° C. until the solid dissolved. The resulting solution was filtered and distilled while maintaining the volume by adding a 9: 1 (volume ratio) mixture of PrOAc / methanol. The product crystallized during the distillation.
[0353]
  The resulting mixture was aged at 20-70 ° C. for 2-10 hours to complete the formation of Type B. The resulting off-white solid was isolated by filtration and dried.
[0354]
  HPLC was 6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- [3-[(E) -2- [3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]. It indicated that the molar ratio of -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl] phenyl] quinoline and benzenesulfonic acid was 1: 1.
[0355]
  Melting point by DSC: 210 ° C.
[0356]
  A BRP XRPD spectrogram is shown in FIG. The identification peaks are summarized in the following table and are shown in FIG. The spectra are compared in FIG. 3 and the identification peaks are indicated by arrows.
[0357]
[Table 7]
Figure 0003782011
[0358]
  Other changes or modifications apparent to those skilled in the art are within the scope and content of the invention. The present invention is not limited except as described in the appended claims.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a chemical schematic showing the general structure of a compound of the present invention.
FIG. 2: 6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- [3-[(E) -2- [3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl ] Is a graph of count against angle θ in X-ray powder diffraction of Form A polymorph of benzenesulfonate of -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl] phenyl] quinoline.
FIG. 3 6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- [3-[(E) -2- [3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl] FIG. 2 is a graph of count against angle θ in X-ray powder diffraction of benzenesulfonate of -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl] phenyl] quinoline.
FIG. 4: 6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- [3-[(E) -2- [3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl ] Diagram showing X-ray powder diffraction comparison of Form A polymorphs (bottom) and Form B polymorphs (upper) of benzenesulfonates of] -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl] phenyl] quinoline It is.
FIG. 5: 6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- [3-[(E) -2- [3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl] FIG. 2 is a graph of prominent characteristic peaks of X-ray powder diffraction of Form A polymorph of the benzenesulfonate salt of] -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl] phenyl] quinoline.
FIG. 6: 6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- [3-[(E) -2- [3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl] FIG. 2 is a graph of prominent characteristic peaks of X-ray powder diffraction of Form B polymorph of the benzenesulfonate salt of] -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl] phenyl] quinoline.

Claims (16)

下記の
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
から選択される化合物またはその製薬上許容される塩。below
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Figure 0003782011
Compound or a pharmaceutically acceptable salt selected from the. ６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｚ／Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルエテニル｝フェニル）キノリン；
６−イソプロピル−８−｛３−［（Ｅ／Ｚ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］フェニル｝キノリン；
６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン；
６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｚ／Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン；
２−（２−｛（Ｅ／Ｚ）−２−［３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）フェニル］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−プロパノール；
２−［８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−キノリニル］−２−メチルプロパンニトリル；
２−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−キノリニル］プロパンニトリル；
６−［１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［（Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］フェニル｝キノリン；
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［（Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］フェニル｝キノリン；
８−（３−｛（Ｚ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン；
８−（３−｛（Ｚ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン；
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン；
（Ｅ／Ｚ）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド；
８−（３−｛（Ｅ）−２−｛３−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン；
（５−｛（Ｅ）−２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール；
（Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド；
（Ｅ）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］フェニル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸；
２−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−キノリニル］プロパンニトリル；
（Ｅ）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］フェニル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］フェニル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド；
（Ｅ）−３−［３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）フェニル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸；
６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン；
（Ｅ）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（１−ピロリジニル）−２−プロペン−１−オン；
（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド；
８−｛３−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）ビニル］フェニル｝−６−イソプロピルキノリン；
６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン；
６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン；
８−（３−｛２，２−ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビニル｝フェニル）−６−イソプロピルキノリン；
２−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−キノリニル］プロパンニトリル；
２−［８−（３−｛２，２−ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビニル｝フェニル）−６−キノリニル］−２−メチルプロパンニトリル；
２−メチル−２−（８−｛３−［（Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−ピリジニル）エテニル］フェニル｝−６−キノリニル）プロパンニトリル；
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン；
２−（６−｛（Ｅ）−２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝−３−ピリジニル）−２−プロパノール
から選択される化合物またはその製薬上許容される塩。6-isopropyl-8- (3-{(Z / E) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-phenylethenyl} phenyl) quinoline;
6-isopropyl-8- {3-[(E / Z) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- (1,3-thiazol-2-yl) ethenyl] phenyl} quinoline;
6-isopropyl-8- (3-{(E) -2- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) quinoline;
6-isopropyl-8- (3-{(Z / E) -2- (4-fluorophenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) quinoline;
2- (2-{(E / Z) -2- [3- (6-Isopropyl-8-quinolinyl) phenyl] -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} -1,3-thiazole-5 -Yl) -2-propanol;
2- [8- (3-{(E / Z) -2- [5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2- [4- (methylsulfonyl) ) Phenyl] ethenyl} phenyl) -6-quinolinyl] -2-methylpropanenitrile;
2-Methyl-2- [8- (3-{(E) -2- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) -6 -Quinolinyl] propanenitrile;
6- [1- (Methylsulfonyl) ethyl] -8- {3-[(E) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- (1,3-thiazol-2-yl) ethenyl] phenyl } Quinoline;
6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- {3-[(E) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- (1,3-thiazol-2-yl) ) Ethenyl] phenyl} quinoline;
8- (3-{(Z) -2- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) -6- [1- (methylsulfonyl) ) Ethyl] quinoline;
8- (3-{(Z) -2- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) -6- [1-methyl-1 -(Methylsulfonyl) ethyl] quinoline;
6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- (3-{(E / Z) -2- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- 2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) quinoline;
(E / Z) -3- {3- [6- (1-Cyano-1-methylethyl) -8-quinolinyl] phenyl} -N-isopropyl-2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- Propenamide;
8- (3-{(E) -2- {3-[(4-methoxyphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl ] Ethenyl} phenyl) -6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] quinoline;
(5-{(E) -2- (3- {6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} phenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) methanol;
(E) -N-isopropyl-3- (3- {6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} phenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2 -Propenamide;
(E) -3- {3- [6- (1-cyano-1-methylethyl) -8-quinolinyl] phenyl} -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-propenoic acid;
2-Methyl-2- [8- (3-{(E) -2- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] Ethenyl} phenyl) -6-quinolinyl] propanenitrile;
(E) -3- {3- [6- (1-cyano-1-methylethyl) -8-quinolinyl] phenyl} -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-propenamide;
(E) -N- (tert-butyl) -3- {3- [6- (1-cyano-1-methylethyl) -8-quinolinyl] phenyl} -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl]- 2-propenamide;
(E) -3- [3- (6-Isopropyl-8-quinolinyl) phenyl] -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-propenoic acid;
6-Isopropyl-8- (3-{(E) -2- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl ) Quinoline;
(E) -3- (3- {6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} phenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1- (1- Pyrrolidinyl) -2-propen-1-one;
(E) -N-cyclopropyl-3- (3- {6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} phenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl]- 2-propenamide;
(E) -N- (tert-butyl) -3- (3- {6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} phenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) Phenyl] -2-propenamide;
8- {3- [2,2-bis (4-chlorophenyl) vinyl] phenyl} -6-isopropylquinoline;
6-isopropyl-8- (3-{(E / Z) -2- (6-methyl-3-pyridinyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) quinoline;
6-isopropyl-8- (3-{(E / Z) -2- (5-methyl-2-pyridinyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) quinoline;
8- (3- {2,2-bis [4- (methylsulfonyl) phenyl] vinyl} phenyl) -6-isopropylquinoline;
2-methyl-2- [8- (3-{(E / Z) -2- (5-methyl-2-pyridinyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) -6-quinolinyl ] Propanenitrile;
2- [8- (3- {2,2-bis [4- (methylsulfonyl) phenyl] vinyl} phenyl) -6-quinolinyl] -2-methylpropanenitrile;
2-methyl-2- (8- {3-[(E) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- (2-pyridinyl) ethenyl] phenyl} -6-quinolinyl) propanenitrile;
6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- (3-{(E / Z) -2- (5-methyl-2-pyridinyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl ] Ethenyl} phenyl) quinoline;
2- (6-{(E) -2- (3- {6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-quinolinyl} phenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} -3-pyridinyl) -2-reduction is selected from propanol compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 化合物：６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリンまたはその製薬上許容される塩。Compound: 6- [1-Methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- (3-{(E / Z) -2- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl ) -2- [4- (Methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) quinoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 化合物：６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛（Ｅ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリンまたはその製薬上許容される塩。Compound: 6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- (3-{(E) -2- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- 2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) quinoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 化合物：６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛（Ｚ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリンまたはその製薬上許容される塩。Compound: 6- [1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8- (3-{(Z) -2- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- 2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} phenyl) quinoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 請求項３ないし５のいずれか一項に記載の化合物の製薬上許容される塩であって、該塩は該化合物のベンゼンスルホン酸塩であることを特徴とする、前記製薬上許容される塩。A pharmaceutically acceptable salt of the compound according to any one of claims 3 to 5, wherein the salt is a benzene sulfonate salt of the compound. . 請求項１又は２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩；および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。 Claim 1 or 2 of compounds according to or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a pharmaceutical composition comprising and a pharmaceutically acceptable carrier. 請求項３ないし５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩；および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 3 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier. 請求項８に記載の医薬組成物であって、前記化合物の製薬上許容される塩が該化合物のベンゼンスルホン酸塩であることを特徴とする、前記医薬組成物。9. The pharmaceutical composition according to claim 8, wherein the pharmaceutically acceptable salt of the compound is a benzene sulfonate salt of the compound. ホスホジエステラーゼ阻害薬として使用される、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。It is used as phosphodiesterase inhibitors, compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1 to 5. 請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与する段階を有する、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症、骨関節炎、脊髄外傷並びに頭部外傷の治療または予防において使用される医薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。With a compound or step of administering a pharmaceutically acceptable salt thereof according to 請 Motomeko 1, asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), eosinophilic granuloma, psoriasis, sepsis Shock, ulcerative colitis, Crohn's disease, myocardial and brain reperfusion injury, inflammatory arthritis, osteoporosis, chronic glomerulonephritis, atopic dermatitis, hives, adult respiratory distress syndrome, childhood respiratory distress syndrome, chronic in animals Obstructive pulmonary disease, diabetes insipidus, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, spring conjunctivitis, arterial restenosis, atherosclerosis, neurogenic inflammation, pain, cough, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, transplant rejection and graft versus host disease, gastric acid hypersecretion, bacterial-induced, fungal induced or viral induced sepsis or septic shock, inflammation, bone arthritis, treating or preventing spinal Zuigaisho and head trauma For the manufacture of a medicament for Oite used, the use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1. 請求項３ないし５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与する段階を有する、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症、骨関節炎、脊髄外傷並びに頭部外傷の治療または予防において使用Asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), eosinophilic granuloma, comprising the step of administering a compound according to any one of claims 3 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Psoriasis, septic shock, ulcerative colitis, Crohn's disease, myocardial and brain reperfusion injury, inflammatory arthritis, osteoporosis, chronic glomerulonephritis, atopic dermatitis, hives, adult respiratory distress syndrome, childhood respiratory distress syndrome Chronic obstructive pulmonary disease in animals, diabetes insipidus, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, spring conjunctivitis, arterial restenosis, atherosclerosis, neurogenic inflammation, pain, cough, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, Transplant rejection and graft-versus-host disease, gastric acid hypersecretion, bacterial induction, fungal induction or virus-induced sepsis or septic shock, inflammation, osteoarthritis, spinal cord trauma and head Use in the treatment or prevention of trauma される医薬品の製造のための、請求項３ないし５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。Use of the compound according to any one of claims 3 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicinal product. 請求項１２に記載の使用であって、前記化合物の製薬上許容される塩が該化合物のベンゼンスルホン酸塩であることを特徴とする、前記使用。13. Use according to claim 12, characterized in that the pharmaceutically acceptable salt of the compound is the benzenesulfonate salt of the compound. 製薬上許容される担体とともに、許容されるホスホジエステラーゼ−４阻害量の請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含むホスホジエステラーゼ−４阻害用医薬組成物。With a pharmaceutically acceptable carrier, a compound or phosphodiesterase-4 inhibitor pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2 phosphodiesterase-4 inhibiting amount allowed. 製薬上許容される担体とともに、許容されるホスホジエステラーゼ−４阻害量の請求項３ないし５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含むホスホジエステラーゼ−４阻害用医薬組成物。A pharmaceutical composition for inhibiting phosphodiesterase-4, comprising a pharmaceutically acceptable carrier and an acceptable phosphodiesterase-4 inhibiting amount of the compound according to any one of claims 3 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 請求項１５に記載の医薬組成物であって、前記化合物の製薬上許容される塩が該化合物のベンゼンスルホン酸塩であることを特徴とする、前記組成物。16. The pharmaceutical composition according to claim 15, wherein the pharmaceutically acceptable salt of the compound is a benzene sulfonate salt of the compound.
JP2001547062A 1999-12-22 2000-12-20 Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors Expired - Fee Related JP3782011B2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17152299P 1999-12-22 1999-12-22
US60/171,522 1999-12-22
PCT/CA2000/001559 WO2001046151A1 (en) 1999-12-22 2000-12-20 Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003531112A JP2003531112A (en) 2003-10-21
JP3782011B2 true JP3782011B2 (en) 2006-06-07

Family

ID=22624050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001547062A Expired - Fee Related JP3782011B2 (en) 1999-12-22 2000-12-20 Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1244628A1 (en)
JP (1) JP3782011B2 (en)
KR (1) KR20020082839A (en)
CN (1) CN1221534C (en)
AR (1) AR029214A1 (en)
AU (1) AU778531B2 (en)
BG (1) BG65403B1 (en)
BR (1) BR0016651A (en)
CA (1) CA2393749C (en)
CO (1) CO5261613A1 (en)
CZ (1) CZ20022171A3 (en)
DZ (1) DZ3244A1 (en)
EA (1) EA004747B1 (en)
EE (1) EE200200342A (en)
GE (1) GEP20053626B (en)
HR (1) HRP20020545A2 (en)
HU (1) HUP0203896A3 (en)
IL (1) IL150114A0 (en)
IS (1) IS6413A (en)
MX (1) MXPA02006329A (en)
MY (1) MY134008A (en)
NO (1) NO20023013L (en)
NZ (1) NZ520258A (en)
PE (1) PE20010989A1 (en)
PL (1) PL355752A1 (en)
SK (1) SK8972002A3 (en)
TW (1) TWI280240B (en)
UA (1) UA74815C2 (en)
WO (1) WO2001046151A1 (en)
YU (1) YU47102A (en)
ZA (1) ZA200204862B (en)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110772A1 (en) * 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma New drug compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US6740666B2 (en) * 2000-12-20 2004-05-25 Merck & Co., Inc. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
KR100776927B1 (en) * 2000-12-20 2007-11-20 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Process for preparing substituted 8-arylquinolinium benzenesulfonate
ES2242036T3 (en) * 2001-06-27 2005-11-01 MERCK FROSST CANADA & CO. 8-REPLACED ARILQUINOLINE PDE4 INHIBITORS.
WO2003010137A1 (en) * 2001-07-24 2003-02-06 Merck & Co., Inc. Preparation of sulfonyl quinoline
KR20040044946A (en) * 2001-09-19 2004-05-31 알타나 파마 아게 Combination of a pde inhibitor and a leukotriene receptor antagonist
AU2003209896A1 (en) * 2002-03-18 2003-09-29 Merck Frosst Canada And Co. Hetero-bridge substituted 8-arylquinoline pde4 inhibitors
CA2517886A1 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
EP1732900A4 (en) * 2004-03-25 2007-12-12 Synta Pharmaceuticals Corp Acrylonitrile derivatives for inflammation and immune-related uses
EP1888776A4 (en) * 2005-05-19 2009-07-29 Synergenz Bioscience Ltd Methods and compositions for assessment of pulmonary function and disorders
ATE535244T1 (en) 2006-07-05 2011-12-15 Nycomed Gmbh COMBINATION OF ATORVASTATIN WITH A PHOSPHODIESTERASE-4 INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY LUNG DISEASE
WO2008006051A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Govek Steven P Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
EP2076288A2 (en) * 2006-09-22 2009-07-08 Braincells, Inc. Combination comprising an hmg-coa reductase inhibitor and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder and increasing neurogenesis
EP2121633A2 (en) 2007-02-12 2009-11-25 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
EP2291181B9 (en) 2008-04-18 2013-09-11 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Captodiamine for the treatment of depression symptoms
KR101737388B1 (en) 2010-02-12 2017-05-18 에스크엣 인크. 5-ht4 receptor agonists for the treatment of dementia
WO2013024022A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
US20140328893A1 (en) 2011-10-11 2014-11-06 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Nutlin compounds for use in the treatment of pulmonary hypertension
AU2018326785B2 (en) * 2017-09-03 2023-03-02 Angion Biomedica Corp. Vinylheterocycles as Rho-associated coiled-coil kinase (ROCK) inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) * 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
US6245774B1 (en) * 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
JPH11209350A (en) * 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd Nitrogen-containing heterocyclic derivative and medicine containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
EA200200702A1 (en) 2003-02-27
TWI280240B (en) 2007-05-01
CA2393749C (en) 2008-06-17
CZ20022171A3 (en) 2002-11-13
WO2001046151A1 (en) 2001-06-28
CN1434801A (en) 2003-08-06
HK1057560A1 (en) 2004-04-08
PE20010989A1 (en) 2001-10-01
YU47102A (en) 2005-06-10
AR029214A1 (en) 2003-06-18
NO20023013D0 (en) 2002-06-21
CO5261613A1 (en) 2003-03-31
NO20023013L (en) 2002-08-22
HRP20020545A2 (en) 2005-10-31
MXPA02006329A (en) 2004-05-14
HUP0203896A2 (en) 2003-04-28
SK8972002A3 (en) 2002-11-06
BG106840A (en) 2003-01-31
EE200200342A (en) 2003-06-16
EA004747B1 (en) 2004-08-26
UA74815C2 (en) 2006-02-15
NZ520258A (en) 2004-05-28
AU2336201A (en) 2001-07-03
JP2003531112A (en) 2003-10-21
MY134008A (en) 2007-11-30
AU778531B2 (en) 2004-12-09
HUP0203896A3 (en) 2003-05-28
IL150114A0 (en) 2002-12-01
GEP20053626B (en) 2005-10-10
BR0016651A (en) 2002-09-10
ZA200204862B (en) 2003-03-17
EP1244628A1 (en) 2002-10-02
CA2393749A1 (en) 2001-06-28
KR20020082839A (en) 2002-10-31
PL355752A1 (en) 2004-05-17
CN1221534C (en) 2005-10-05
IS6413A (en) 2002-06-11
BG65403B1 (en) 2008-06-30
DZ3244A1 (en) 2001-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3782011B2 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
JP4157035B2 (en) Alkyne-aryl phosphodiesterase-4 inhibitors
US6410563B1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
JP2005538972A (en) Diaryl substituted ethanepyridone PDE4 inhibitors
JP4944337B2 (en) Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
JP2004521921A (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
JP4460221B2 (en) 1-biaryl-1,8-naphthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitor
AU2001297603A1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
JP2005501822A (en) Substituted 8-arylquinoline PDE4 inhibitors
JP2006524638A (en) 8- (3-Biaryl) phenylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
US6639077B2 (en) Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050705

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20050927

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20051006

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20051222

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20060228

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20060308

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100317

Year of fee payment: 4

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees