JP3779682B2

JP3779682B2 - ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの酒石酸塩及びその医薬組成物

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Publication number: JP3779682B2
Application number: JP2002589006A
Authority: JP
Inventors: エバレットボーグル，デイビッド; ロバートローズ，ピーター; ロバートウィリアムス，グレン
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 2001-05-14
Filing date: 2002-04-26
Publication date: 2006-05-31
Anticipated expiration: 2022-04-26
Also published as: EG24228A; GEP20053712B; TWI262078B; BR0209605A; CN1509174A; EE05441B1; EA005528B1; NZ528210A; MY127807A; GT200200084A; CZ304763B6; HUP0304088A2; HRP20030910B1; YU86703A; KR20040010638A; AU2002253482B2; SI1392307T1; DOP2002000392A; US20030166701A1; IS6957A

Description

本発明は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン：

の酒石酸塩及びその医薬組成物に関する。本発明は特にＬ−酒石酸塩に、及びさらに２の顕著な無水物同質異像（本明細書中でＡ及びＢ形といわれる）及び水和物同質異像（本明細書中でＣ形といわれる）を含む、Ｌ−酒石酸塩のさまざまな同質異像に関する。さらに、本発明は、そのＤ，Ｌ−酒石酸塩及びその同質異像、並びにそのメソ−酒石酸塩及びその同質異像はもちろん、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＤ−酒石酸塩及びそのさまざまな同質異像にも関する。

上記化合物、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンは神経性ニコチンアセチルコリン特異的受容体部位に結合し、そしてコリン性機能を調節するのに有用である。

この化合物は炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含む）、過敏性腸管症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性外側硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、薬物／毒−誘発性認識不全（例えば、アルコール、バルビツレート、ビタミン不足、娯楽薬物、鉛、砒素、水銀から）、疾患誘発性認識不全（例えば、アルツハイマー病（老年性痴呆）、血管性痴呆、パーキンソン病、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、脳炎、外傷、腎性及び肝性脳障害、甲状腺機能低下症、ピック病、コルサコフ症候群及び前頭の及び皮質下の痴呆から生ずる）、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、心臓性不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又は嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多梗塞痴呆、年齢関連認識低下、小欠神癲癇を含む癲癇、注意血管活動亢進障害（ＡＤＨＤ）、ツレット症候群、特に、喫煙停止治療における使用を含むニコチン依存、嗜癖及び離脱の治療において有用である。

本発明に係る酒石酸塩は、ＡＤ、ＰＤ、卒中、ハンチントン舞踏病又は外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に関連した認識不全及びうつを治療するために、例えば、三環抗うつ剤又はセロトニン再取り込み阻害抗うつ剤（ＳＲＩ）の如き抗うつ剤と共に；例えば、ＡＬＳ、認識機能障害、年齢関連認識低下、ＡＤ、ＰＤ、卒中、ハンチントン舞踏病及びＴＢＩの治療のために中枢ムスカリン性及びニコチン性受容体を刺激するために、ムスカリンアゴニストと共に；例えば、ＡＬＳ、認識機能障害、年齢関連認識低下、ＡＤ、ＰＤ、卒中、ハンチントン舞踏病及びＴＢＩの治療のためにコリン性の高めを最高にするために、ＮＧＦの如き神経栄養因子と共に；又は認識エンハンサー、アミロイド凝集阻害剤、セクレターゼ阻害剤、タウキナーゼ阻害剤、神経性抗炎症剤及びエストロゲン様治療の如きＡＤを遅延させる又は止める剤と共に、医薬組成物においても使用されうる。

５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン、及びその塩酸塩を含む神経のニコチン受容体部位に結合する化合物は１９９９年７月１５日公開のＷＯ９９／３５１３１（１９９９年９月２８日出願の米国シリアル番号０９／４０２，０１０及び２０００年２月２５日出願の０９／５１４，００２に対応する）中において言及される。上記出願は、本出願と共に所有され、そしてそれらを全体として本明細書中に援用し、その中に言及される化合物の医薬として許容される酸添加塩を包括的に再引用する。

本発明に係るＬ−酒石酸塩は、それを以前に知られた５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの塩に優るようにさせる、高い固体状態安定性及びある薬物製品調合賦形剤との融和性であるものを含む特性を示す。さらに、Ｄ−酒石酸及びＤ，Ｌ−酒石酸塩はそれらを薬物製品調合使用に好適にさせる特性を示す。

発明の要約
本発明は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの酒石酸塩に関する。本発明に係る酒石酸塩はＬ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、Ｄ，Ｌ−酒石酸及びメソ−酒石酸塩を含む。

特に、本発明は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸塩に関する。

本発明に係る１の態様においては、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ酒石酸は本明細書中でＡ形といわれる、無水物Ｌ−酒石酸塩である。上記Ｌ−酒石酸Ａ形は銅放射で計測されるとき２θ及びｄ−スペーシングとして表現される以下の主要ｘ線回折パターンピーク：

により特徴付けられる（示される誤差の縁内で）。
Ｌ−酒石酸結晶Ａ形は、それが１分当たり５ディグリーの加熱速度でディファレンシャルスキャニングカロリメトリーにより計測されるとき約２２３℃で融解の開始を有することで特徴付けられる。上記Ｌ−酒石酸Ａ形は固体状態¹³ＣＮＭＲクロス−ポーラリゼーションマジックアングルスパイニング技術により調べられるとき、それが１００ｐｐｍから下野の以下の主要共鳴ピーク（±０．１ｐｐｍ）を示すことにおいて特徴付けられる（ａｄａｍａｎｔａｎｅ標準２９．５ｐｐｍ）：１７８．４、１４９．３、１４７．４、１４５．１、及び１２２．９ｐｐｍ。

本発明に係る他の態様において、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸は本明細書中でＢ形といわれる、他の無水物Ｌ−酒石酸塩同質異像である。上記Ｌ−酒石酸塩Ｂ形は、銅放射で計測されるとき２θ及びｄ−スペーシングとして表される以下の主要なｘ線回折パターンピーク：

により特徴付けられる（示される誤差の縁内で）。

上記Ｌ−酒石酸塩Ｂ形は図８Ａ中に示される単結晶ｘ線構造（絶体配置）を有する。さらに、上記Ｂ形はＰ２（１）２（１）２（１）スペース基に属する斜方晶系結晶を形成する。Ｂ形はさらに１分当たり５ディグリーの加熱速度でディファレンシャルスキャニングカロリメトリー（ＤＳＣ）により計測されるとき約２１５℃で融解の開始を有することにおいて特徴付けられる。さらに、本発明に係るＢ形は約１５６ｍｇ／ｍｌの水溶解性及び水溶液中での約３．３の天然のｐＨを有することにおいても特徴付けられる。さらに、Ｂ形は９０％比較湿度で約０．２％の吸湿性を有する。

Ｌ−酒石酸Ｂ形は固体状態¹³ＣＮＭＲクロス−ポーラリゼーションマジックアングルスパイニング技術により調べられるとき、それが１００ｐｐｍから下野の以下の主要な共鳴ピーク（±０．１ｐｐｍ）を示すことで特徴付けられる（ａｄａｍａｎｔａｎｅ標準２９．５ｐｐｍ）：１７９．２、１７８．０、１４７．４、１４５．２、１４４．４、１２４．８及び１２２．５ｐｐｍ。

本発明に係る他の態様においては、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸は本明細書中でＣ形といわれる水和物Ｌ−酒石酸塩である。上記Ｌ−酒石酸Ｃ形は銅放射で計測されるとき２θ及びｄ−スペーシングとして表される以下の主要ｘ線回折パターンピーク：

により特徴付けられる（示される誤差の縁内で）。

上記水和物Ｌ−酒石酸結晶Ｃ形は図８Ｂ中に示される単結晶構造を有する。さらに、上記水和物Ｃ形はＰ２（１）スペース基に属する単斜晶系結晶を形成する。Ｃ形はさらに約７２℃の固体−固体遷移の開始及び約２２０℃の融解遷移の開始を有することにおいて特徴付けられる。Ｂ形は１００％比較吸湿性との接触に際して上記水和物Ｃ形に変換するので、Ｃ形はＢ形と同じ水溶解性を有する。

上記Ｌ−酒石酸Ｃ形は固体状態¹³ＣＮＭＲクロス−ポーラリゼーションマジックアングルスパイニング技術により調べられるとき、それが１００ｐｐｍから下野の以下の主要共鳴ピーク（±０．１ｐｐｍ）を示すことで特徴付けられる（ａｄａｍａｎｔａｎｅ標準２９．５ｐｐｍ）：１７９．０、１７６．１、１４７．５、１４４．５及び１２４．６ｐｐｍ。

本発明に係るさらなる態様は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＤ−酒石酸塩に関する。特に、本発明は上記Ｌ−酒石酸塩のＡ、Ｂ及びＣ形と同じｘ線回折特徴、吸湿性、水含有量及び熱特性を示す、３のＤ−酒石酸塩同質異像（ここでＡ’、Ｂ’及びＣ’形といわれる）に関する。

他の態様においては、本発明は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＤ，Ｌ−酒石酸塩、及び特に、２の同質異像、無水物形（本明細書中でＸ形といわれる）及び水和物形（本明細書中でＹ形といわれる）に関する。

上記Ｄ，Ｌ−酒石酸Ｘ形は銅放射で計測されるとき２θ及びｄ−スペーシングとして表される以下の主要ｘ線回折パターンピーク：

により特徴付けられる（示される誤差の縁内で）。

上記Ｄ，Ｌ−酒石酸Ｘ形はさらに約２１２℃の融解遷移の開始を有することにおいて特徴付けられる。
上記Ｄ，Ｌ−酒石酸Ｙ形は銅放射で計測されるとき２θ及びｄ−スペーシングとして表される以下の主要ｘ線回折パターンピーク：

により特徴付けられる（示される誤差の縁内で）。

上記Ｄ，Ｌ−酒石酸Ｙ形はさらに約１３１℃の固体−固体遷移の開始及び約２１７℃の融解遷移の開始を有することにおいて特徴付けられる。

本発明の他の態様は炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含む）、過敏性腸管症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性外側硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、薬物／毒−誘発性認識不全（例えば、アルコール、バルビツレート、ビタミン不足、娯楽薬物、鉛、砒素、水銀から）、疾患誘発性認識不全（例えば、アルツハイマー病（老年性痴呆）、血管性痴呆、パーキンソン病、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、脳炎、外傷、腎性及び肝性脳障害、甲状腺機能低下症、ピック病、コルサコフ症候群及び前頭の及び皮質下の痴呆から生ずる）、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、心臓性不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又は嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多梗塞痴呆、年齢関連認識低下、小欠神癲癇を含む癲癇、注意血管活動亢進障害（ＡＤＨＤ）、及びツレット症候群の治療における使用のための、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸塩の少なくとも１の同質異像Ａ、Ｂ又はＣ形、好ましくはＢ形及び医薬として許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明の他のより好ましい態様は上記医薬組成物がニコチン依存、嗜癖及び離脱の治療において；最も好ましくは、喫煙停止治療における使用のために有用であるものである。

本発明はさらに５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＤ−酒石酸塩、Ｄ，Ｌ−酒石酸塩又はメソ−酒石酸塩のいずれか１を含む上記節において示される使用のための医薬組成物に関する。

本発明はさらに炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含む）、過敏性腸管症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性外側硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、薬物／毒−誘発性認識不全（例えば、アルコール、バルビツレート、ビタミン不足、娯楽薬物、鉛、砒素、水銀から）、疾患誘発性認識不全（例えば、アルツハイマー病（老年性痴呆）、血管性痴呆、パーキンソン病、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、脳炎、外傷、腎性及び肝性脳障害、甲状腺機能低下症、ピック病、コルサコフ症候群及び前頭の及び皮質下の痴呆から生ずる）、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、心臓性不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又は嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多梗塞痴呆、年齢関連認識低下、小欠神癲癇を含む癲癇、注意血管活動亢進障害（ＡＤＨＤ）、及びツレット症候群の治療方法に関し、治療的に有効な量の５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸塩のＡ、Ｂ又はＣ形のいずれか、好ましくはＢ形を治療の必要な患者に投与することを含む。本発明の他のより好ましい態様はニコチン依存、嗜癖及び離脱の、特に、喫煙停止治療活動における使用のための治療方法に関し、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸塩のＡ、Ｂ又はＣ形のいずれか、好ましくはＢ形をその必要のある患者に投与することを含む。

本発明はさらに５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＤ−酒石酸塩、Ｄ，Ｌ−酒石酸塩又はメソ−酒石酸塩のいずれかをその必要のある患者に投与することを含む上記節において示される治療方法に関する。

上記用語「治療する」は、本明細書中で使用されるとき、疾患、障害若しくは状態又は１以上のその症状を回復させること、緩和させること、その進行を阻害すること又は予防することに関する及び含む；及び上記用語「治療」は上記に定義される治療する活動をいう。

本発明は、
（ｉ）好適な溶媒中の５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンを１〜２当量のＬ−酒石酸と接触させる；及び
（ｉｉ）形成される結晶を回収する
の段階を含む５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸塩のＡ形の製造方法に関する。

本発明の好ましい態様はＬ−酒石酸の１．１当量が使用され、そして上記酒石酸は遊離塩基を含む溶液に添加される上記方法に関する。本方法を実施するために好ましい様式は接触段階が２時間未満進行されるものである。本発明のより好ましい態様は上記接触段階（すなわち、上記段階“（ｉ）”）が約４５℃超で進行される上記プロセスに関する。本発明の他の好ましい態様は上記好適な溶媒が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアルコール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルケトン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルエーテル、アセトニトリル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）から成る群から選ばれる上記プロセスに関する。より好ましくは、上記好適な溶媒はエタノール又はメタノールである。

本発明はさらに上記Ｌ−酒石酸塩のＡ形を作出する上記に引用される段階（ｉ）及び（ｉｉ）を含むが、Ｌ−酒石酸の代わりに段階（ｉ）においてＤ−酒石酸を用いるＤ−酒石酸塩のＡ’形の製造方法に関する。

本発明は
（ｉ）好適な溶媒中の５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンを約１〜約２．３当量のＬ−酒石酸と接触させる；及び
（ｉｉ）形成される結晶を回収する
の段階を含む５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸塩のＢ形の製造方法に関する。

本発明の好ましい態様は約１．１〜約２．２当量、より好ましくは１．１当量のＬ−酒石酸が使用される、そして溶液中の遊離塩基はＬ−酒石酸を含む溶液に添加される上記プロセスに関する。このプロセスを実効する好ましい様式は上記接触段階が最小１時間；より好ましくは、少なくとも２時間；最も好ましくは１２時間超進行されるものである。好ましい態様は上記好適な溶媒が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアルコール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルケトン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルエーテル、アセトニトリル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）から成る群から選ばれるものである。より好ましくは、上記好適な溶媒はメタノール又はエタノール、最も好ましくはメタノールである。

本発明はさらに上記Ｌ−酒石酸塩のＢ形を作出するために上記に引用される段階（ｉ）及び（ｉｉ）を含むが、Ｌ−酒石酸の代わりに段階（ｉ）においてＤ−酒石酸を用いるＤ−酒石酸塩のＢ’形の製造方法に関する。

本発明の他の局面は：
（ｉ）５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸塩のＡ形又はＢ形のいずれかを水と接触させる；及び
（ｉｉ）形成される結晶を回収する
の段階を含む、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸塩のＣ形の製造方法に関する。

本発明の好ましい態様は、上記接触段階（ｉ）がＡ又はＢ形のいずれかを水でスラリー化し、続いてＣ形生成物の沈殿を促進するために有機溶媒を添加することを含む上記方法に関する。上記プロセスのより好ましい態様は沈殿を促進するために使用される上記有機溶媒はメタノール、エタノール又はアセトニトリルであるものである。

本発明はさらに上記Ｌ−酒石酸塩のＣ形を作出するために上記に引用される段階（ｉ）及び（ｉｉ）を含むが、上記Ｌ−酒石酸塩のＡ又はＢ形の代わりに段階（ｉ）におけるＤ−酒石酸塩のＡ’又はＢ’形を用いるＤ−酒石酸塩のＣ’形の製造方法に関する。

本発明はさらに：
（ｉ）好適な溶媒中の５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンを約１〜約２．３当量のＤ，Ｌ−酒石酸と接触させる；及び
（ｉｉ）形成される結晶を回収する
の段階を含む、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＤ，Ｌ−酒石酸塩のＸ形の製造方法に関する。

本発明の好ましい態様は約２．２当量のＤ，Ｌ−酒石酸が使用される及び溶液中の遊離塩基がＤ，Ｌ−酒石酸を含む溶液に添加される上記方法に関する。このプロセスを実効する好ましい様式は上記接触段階を最小２時間；より好ましくは少なくとも１２時間；及び最も好ましくは少なくとも２４時間進行させることを含む。

本発明の他の好ましい態様は上記好適な溶媒が無水物又はほぼ無水物であり、そして（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアルコール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルケトン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルエーテル、アセトニトリル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）から成る群から選ばれるＸ形を調製するための上記方法に関する。より好ましくは、上記好適な溶媒はエタノールである。

本発明はさらに５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＤ，Ｌ−酒石酸塩のＹ形の製造方法に関し：
（ｉ）好適な溶媒中の５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンを約１〜約２．３当量のＤ，Ｌ−酒石酸と接触させる；及び
（ｉｉ）形成される結晶を回収する
の段階を含む。

本発明の好ましい態様は約２．２当量のＤ，Ｌ−酒石酸が使用される及び溶液中の遊離塩基はＤ，Ｌ−酒石酸を含む溶液に添加される上記プロセスに関する。この方法を実施するために好ましい様式は上記接触段階を最小２時間；より好ましくは、少なくとも１２時間；最も好ましくは、少なくとも２４時間進行させることを含む。

本発明の他の好ましい態様は上記好適な溶媒が水と混合される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアルコール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルケトン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルエーテル、アセトニトリル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）から成る群から選ばれるＹ形を調製するための上記方法に関する。より好ましくは、上記好適な溶媒は水と混合されるエタノール、最も好ましくは２０％水性エタノールである。

発明の詳細な説明
上記化合物、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンは、特に、ニコチン依存、嗜癖及び離脱を含むいくつかのＣＮＳ疾患、障害及び状態の治療のためのニコチン部分アゴニストである。

一般的に５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンの塩は全て結晶であるが、上記塩の大部分は、それらを医薬調剤の使用のための劣った候補にさせるほど非常に顕著に吸湿性である。５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンのＬ−酒石酸塩は極めて吸湿性に乏しく、高い水溶解性を有し、そして高融解性である。これらの特徴は、一般の賦形剤に対するその比較的な不活性さと合わさって、それを医薬調剤の使用に高く好適にさせる。５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンのＤ−酒石酸塩、Ｄ，Ｌ−酒石酸塩及びメソ−酒石酸塩は好ましい特性を示す。

上記Ｌ−酒石酸塩は３の可能性のある形態：２の無水物形及び１の水和物形で存在する。２の無水物形、Ａ形及びＢ形のうち、Ａ形は好適な条件下で熱力学的に好ましいＢ形に変換するであろう速度論的同質異像である。上記水和物Ｌ−酒石酸塩Ｃ形は一水和物であり、そして環境条件下で比較的安定である。それは少なくとも１日穏やかな温度で吸引下で（例えば、４５℃の吸引オーブン内で２４時間）その１当量の水を維持するであろうが、結局時間超過（すなわち、４８時間以上）は水を失い、無水物Ｂ形に変換するであろう。Ｂ形は低い吸湿性で上記同質異像の最も安定なものである。したがって、Ｂ形は医薬調剤の使用のために、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸塩の最も好適な及び最も安定な同質異像であるようにみえるであろう。

上記に示されるように、Ａ形は好適な条件下で熱力学的に好ましいＢ形に変換する無水物速度論的同質異像である。Ａ形は、例えば、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの遊離塩基をメタノール又はエタノール中で約１当量のＬ−酒石酸と接触させ、ほとんど又は全く平衡化させないことを含む合成から得られる。Ａ形は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン遊離塩基及びＬ−酒石酸の組み合わせからはじめに生ずる生成物として観察されるが、Ｂ形は上記反応混合物の続けられた又は延長された攪拌に際して形成しはじめる。Ｂ形の形成率は少なくとも２倍以上の化学量論的過剰のＬ−酒石酸を用いることにより加速され（すなわち、１．１当量のみよりも２．２当量のＬ−酒石酸が存在するほうが速い）、そして上記反応は２時間超、好ましくは１日以上進行されうる。Ｂ形への変換は通常２．２当量を用いて約５時間後に完了する。対照的に、上記変換は１．１当量を用いて２０時間超を必要としうる。いずれの場合においても、Ｂ形への変換は通常２０〜２５℃で４８時間後にほとんどの条件下で完了する。

Ａ及びＢ形は温度で内部変換可能であるようにみえるので、Ｌ−酒石酸塩形成反応の温度はＡ形又はＢ形が単離されるかどうかに影響する。上記塩形成反応を約４５℃超で行うことはＡ形を与える。逆に、４５℃未満での塩の形成は主にＢ形の形成をもたらす。また、４０℃未満でメタノール中でＡ形を攪拌することはＢ形の形成をもたらす。

最も低いアルコールを含む、いくつかの溶媒が使用されうるが、Ｂ形は、上記結晶物質の高いろ過率を許容し、そして直接Ｂ形を形成させるメタノールを好ましく用いて高収率で得られる。上記遊離塩基及びＬ−酒石酸の溶解性は他の低いアルキルアルコールにおけるよりもメタノールにおいてより高い。

Ｂ形の形成率は、上記５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン遊離塩基がＬ−酒石酸の溶液に添加される特定の添加の順を使用することにより促進されうる。上記反応中に存在するＬ−酒石酸の見た目の濃度を最高にするために、遊離塩基のメタノール溶液は２０℃で１．１当量以上のＬ−酒石酸を含む溶液に添加されうる。所望の無水物Ｂ形はその後直接単離され、そして同質異像変換は２時間未満で完了されうる。

上記無水物Ｂ形を作出するための１の最適化された手順はスペックフリー容器を１．１〜２．２当量のＬ−酒石酸及びメタノール（４〜５０容積）でチャージすること、及びこの混合物を溶解されるまで攪拌すること並びに上記生ずる溶液をスペックフリーろ過にかけ結晶化容器に入れることを含む。５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン遊離塩基（１．０当量）及びメタノール（４〜５０容積）を０〜５０℃で、より好ましくは２０〜２５℃で溶解するまで容器内で攪拌する。５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン遊離塩基の生ずる溶液はその後約１分〜２時間の範囲の時間にわたり、より好ましくは約３０分間にわたり、Ｌ−酒石酸溶液に添加される。上記生成物は０〜４０℃、より好ましくは２０〜２５℃で１〜４８時間、より好ましくは約１時間攪拌され、そしてその後ろ過により単離された。上記生成物は一般的に２０〜６０℃で、より好ましくは３５〜４５℃で、吸引下で乾燥され、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸塩のＢ形を与える。

無水物Ａ及びＢ形は１００％の比較吸湿性（ＲＨ）にいずれかを暴露すること又はそれらのいずれかを水中にスラリー化することにより一水和物Ｃ形に変換されうる。Ｃ形は２０〜５０℃で水中にいずれかを溶解し、続いてその中で上記塩が溶解性でない有機溶媒、好ましくはメタノール、エタノール又はアセトニトリルを添加し、そして１〜３０分間、好ましくは約１０分間上記混合物を攪拌させることによりＡ又はＢ形のいずれかから最も容易に得られる。白色塩として沈殿するＣ形のろ過に際して、上記Ｃ形塩は風乾されうる。

注目すべきことは１００％ＲＨの条件に暴露されたとき、Ｂ形は２日以内にＣ形に変換するであろうということである。逆に、しかしながら、Ｃ形はおよそ同じ時間０％比較湿度条件への暴露に際して容易にＢ形に変換する。水和物Ｃ形は、しかしながら５０％未満ＲＨの条件への暴露に際してよりゆっくり脱水するであろう。２３％及び４３％ＲＨでの条件はこの現象を実証した。それにもかかわらず、７５％及び８７％比較吸湿性での実験が示したように、Ｂ及びＣ形は６０％超のＲＨで何ヶ月かの期間比較的安定であるようにみえる。

さらに、Ａ形はＣ形をその還流点で又はその付近で、好ましくは約７５℃で、熱い有機溶媒、好ましくはエタノール中に溶解し、そしてそれを１０分間〜３時間、好ましくは３０分間攪拌させることによりＣ形から得られうる。上記混合物の熱いろ過は結晶の回収を許容し、それは４５℃の吸引オーブン内での乾燥に際してＡ形を産出する。

５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＤ−酒石酸塩は３の同質異像（Ａ’、Ｂ’及びＣ’形）を有し、それは上記Ｌ−酒石酸塩のそれぞれ対応するＡ、Ｂ及びＣ形と同じｘ線回折特性、吸湿性、水含有量及び熱特性を示し、そしてＤ−酒石酸がＬ−酒石酸の代わりにそれらの手順において使用されることを除いては、対応するＬ−酒石酸塩同質異像と同一の様式で作られる。

５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＤ，Ｌ−酒石酸塩の無水物同質異像（Ｘ形）の調製は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンを２０℃〜溶媒還流温度で少なくとも２時間、より好ましくは少なくとも１２時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、約１〜約２．３当量のＤ，Ｌ−酒石酸、好ましくは２．２当量で、好適な溶媒、好ましくは無水物エタノール中に溶解する；形成された結晶を回収し、上記生成物を溶媒で洗浄し、そしてそれを風乾させる段階を含む。Ｄ，Ｌ−酒石酸塩の水和物同質異像（Ｙ形）は類似の様式で、しかし水と混合された溶媒、好ましくはエタノール及び水混合物、より好ましくは２０％水性エタノールの使用で作出されうる。さらに、上記メソ−酒石酸はＤ，Ｌ−酒石酸に類似の様式で作出られる。

ディファレンシャルスキャニングカロリメトリー
５，８，１４−トリアザテトラ−シクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸塩のＡ、Ｂ及びＣ形の上記固体状態熱動態はディファレンシャルスキャニングカロリメトリー（ＤＳＣ）により調査された。Ａ、Ｂ及びＣ形についてのトレースはそれぞれ、図９Ａ、９Ｂ及び９Ｃにおいて示される。上記ＤＳＣサーモグラムはＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏＤＳＣ^e ８２１^e （ＳＴＡＲＳｙｓｔｅｍ）上で得られた。一般的に、１〜１０ｍｇのサンプルが小さな穴を有する波形のアルミニウム鍋中に調製された。上記計測は３０〜３００℃の範囲で１分間当たり５℃の加熱速度で行われた。

図９Ａ中に見られるように、上記Ｌ−酒石酸塩Ａ形は１分間当たり５℃の割合で計測される２２５℃での分解が続く融解ピークを伴う２２３℃での融解遷移の開始を示す。図９Ｂ中に見られるように、上記Ｌ−酒石酸塩Ｂ形は１分間当たり５℃の割合で計測される２１８℃での分解が続く融解ピークを伴う２１５℃での融解遷移の開始を示した。図９Ｃ中に見られるように、上記Ｌ−酒石酸塩水和物Ｃ形は７６℃でのピークを伴う７３℃での固体−固体遷移の開始を示す。この固体−固体遷移は結晶格子からの水の欠損に対応すると考えられている。融解遷移開始は分解が続く２２３℃でのピークを伴う２２０℃で観察される。

５，８，１４−トリアザテトラ−シクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＤ，Ｌ−酒石酸塩のＸ及びＹ形の固体状態熱動態はＤＳＣにより調査された。図１１Ａ中に見られるように、上記Ｄ，Ｌ−酒石酸塩Ｘ形（無水物）は２１２℃で融解遷移の開始を示す。図１１Ｂにおいて、Ｄ，Ｌ−酒石酸塩Ｙ形についてのディファレンシャルスキャニングカロリメトリックトレースは１３７℃でのピークを伴う１３１℃での固体−固体遷移開始を示す。この固体−固体遷移は上記結晶格子からの水の欠損に対応する又は関連すると考えられている。Ｙ形についての融解遷移開始は２１７℃で観察され、そして分解が続く。

当業者は、しかしながら、ＤＳＣ計測においては、過熱速度、結晶の形及び純度、並びにいくつかの計測パラメーターに依存する実際に計測された開始及びピーク温度においてある程度の変化があることに気づくであろう。

粉末Ｘ線回折パターン
上記Ｌ−酒石酸塩のＡ、Ｂ及びＣ形についての粉末Ｘ線回折パターンは、銅放射（ＣｕＫ_α）、固定したスリット（１．０、１．０、０．６ｍｍ）、及びＫｅｖｅｘ固体状態検出器で装備したＢｒｕｋｅｒＤ５０００ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（ＢｒｕｋｅｒＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を用いて回収された。データを０．０４ディグリーのステップサイズ及び１．０秒のステップ時間を用いて２シータ（２θ）で３．０〜４０．０ディグリー回収した。

上記Ｌ−酒石酸塩Ａ形のｘ線粉末回折パターンは１．５４０５６で波長１で及び１．５４４３９で波長２で銅陽極で行われた（比較強度：０．５００）。２θの範囲は０．０４ディグリーのステップサイズ、１．００のステップ時間、０．３００のスムージング幅及び１．０の閾値で３．０〜４０．０ディグリーであった。

Ａ形についての計測された粉末Ｘ線回折分析における回折角度（２θ）での回折ピークは表Ｉ中に示される。上記比較強度は、しかしながら、結晶の大きさ及び形態に因り変化しうる。実際に計測された粉末ディフラクトグラムは図１中に示される。

表ＩＩはＡ形の代表的な２θ、ｄ−スペーシング及び比較強度を示す。列挙される数はコンピューターで作られる。

上記塩Ｂ形のｘ線粉末回折パターンはＡ形の計測について上記で使用されたのと同じ装置で及び同じパラメーターの下計測された。Ｂ形について計測されたＸ線回折分析における回折角度（２θ）での回折ピークは表ＩＩＩ中に示される。再び、上記比較強度は、しかしながら、結晶の大きさ及び形態に因り変化しうる。実際の計測された粉末ディフラクトグラムは図２中に示される。

表ＩＶはＢ形の代表的な２θ、ｄ−スペーシング及び比較強度を示す。列挙される数字はコンピューターで作られる。

上記塩Ｃ形のｘ線粉末回折パターンはＡ形の計測について上記で使用されたのと同じ装置で及び同じパラメーターの下計測された。Ｃ形について計測された粉末Ｘ線回折分析における回折角度（２θ）での回折ピークは表Ｖ中に示される。再び、上記比較強度は、しかしながら、結晶の大きさ及び形態に因り変化しうる。実際の計測された粉末ディフラクトグラムは図３中に示される。

表ＶＩはＣ形の代表的な２θ、ｄ−スペーシング及び比較強度を示す。列挙される数字はコンピューターで作られる。

図６中に示されるように、Ｌ−酒石酸塩Ａ、Ｂ及びＣ形についての観察されたｘ線粉末回折パターンの重ね合わせはいくつかのｘ線粉末回折ピークがシフトし、そしてそれぞれの形は顕著な粉末パターンの指紋を有することを示す。

Ｄ，Ｌ−酒石酸塩Ｘ形（無水物）のｘ線粉末回折パターンはＡ形、Ｌ−酒石酸塩の計測について上記で使用されたのと同じ装置で及び同じパラメーターの下計測された。Ｘ形について計測された粉末Ｘ線回折分析における回折角度（２θ）での回折ピークは表ＶＩＩ中に示される。再び、上記比較強度は、しかしながら、結晶の大きさ及び形態に因り変化しうる。実際の計測された粉末ディフラクトグラムは図１０Ａ中に示される。

表ＶＩＩＩはＸ形の代表的な２θ、ｄ−スペーシング及び比較強度を示す。列挙される数字はコンピューターで作られる。

Ｄ，Ｌ−酒石酸塩Ｙ形（水和物）のｘ線粉末回折パターンはＡ形、Ｌ−酒石酸塩の計測について上記で使用されたのと同じ装置で及び同じパラメーターの下計測された。Ｙ形について計測された粉末Ｘ線回折分析における回折角度（２θ）での回折ピークは表ＩＸ中に示される。再び、上記比較強度は、しかしながら、結晶の大きさ及び形態に因り変化しうる。実際の計測された粉末ディフラクトグラムは図１０Ｂ中に示される。

表ＸはＹ形の２θ、ｄ−スペーシング及び比較強度を示す。列挙される数字はコンピューターで作られる。

単結晶Ｘ線分析
上記Ｌ−酒石酸塩Ｂ及びＣ形についての単結晶が得られ、そしてＸ線回折により調査された。それぞれの形について、代表的な結晶が測量され、そして１Åデータセット（最高ｓｉｎ θ／λ＝０．５）がＳｉｅｍｅｎｓＲ４ＲＡ／ｖディフラクトメーター上に回収された。原子スキャニング因子はＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＴａｂｌｅｓｆｏｒＸ−ＲａｙＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｖｏｌ．ＩＶ，ｐｐ．５５．９９及び１４９（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ：ＫｙｎｏｃｈＰｒｅｓｓ，１９７４）から取られた。単結晶Ｘ線データは室温で回収された。全ての結晶学的計算はＳＨＥＬＸＴＬ（商標）ｓｙｓｔｅｍ（ＳＨＥＬＸＴＬ（商標）ＲｅｆｅｒｅｎｃｅＭａｎｕａｌ，Ｖｅｒｓｉｏｎ５．１，ＢｒｕｋｅｒＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ１９９７）により促進された。適切な結晶データ回収及び改良はＢ形については以下の表ＸＩ中に及びＣ形については以下の表ＸＩＩ中に要約される。

両方の形について、上記試しの構造が直接法により得られ、そしてその後型どおりに改良された。相違マップは２の結晶水−それぞれの塩分子についての１を明らかにした。水素位置は可能なかぎり計算された。窒素及び酸素上の水素は相違Ｆｏｕｒｉｅｒ技術により位置された。上記水素パラメーターは上記構造因子計算に加えられたが、改良されなかった。最小スクエア改良の最後の周期において計算されたシフトは全て対応する標準偏差の０．１未満であった。Ｂ形について、上記最後のＲ−インデックスは３．２５％であった。Ｃ形について、上記最後のＲ−インデックスは３．４７％であった。最後の相違Ｆｏｕｒｉｅｒは失った又は誤って位置づけられた電子濃度はないことを明らかにした。上記改良された構造はＳＨＥＬＸＴＬｐｌｏｔｔｉｎｇｐａｃｋａｇｅを用いてプロットされ、そして図８Ａ（Ｂ形）及び８Ｂ（Ｃ形）中に示される。上記絶体配置はＬ（＋）−酒石酸の使用に基づいた。

表ＸＩＩＩはＢ形についての原子配位（×１０⁴）及び当量の等方性置換パラメーター（Å²×１０³）を示す。表ＸＩＶはＢ形についての観察された結合長［Å］及び角度［°］を列挙する。表ＸＶにおいて、Ｂ形についての非等方性置換パラメーター（Å×１０³）は、式：−２π²［ｈ²ａ^*2Ｕ₁₁＋．．．＋２ｈｋａ^*ｂ^*Ｕ₁₂］を有する、非等方性置換因子指数の計算をさせるために示される。最後に、表ＸＶＩにおいて、以下に、Ｂ形についての水素配位（×１０⁴）及び等方性置換パラメーター（Å²×１０³）が列挙される。

表ＸＶＩＩはＣ形についての原子配位（×１０⁴）及び当量の等方性置換パラメーター（Å×１０³）を示す。表ＸＶＩＩＩはＣ形についての観察された結合長［Å］及び角度［°］を列挙する。表ＸＩＸにおいて、Ｃ形についての非等方性置換パラメーター（Å²×１０³）は、式：−２π²［ｈ²ａ^*2Ｕ₁₁＋．．．＋２ｈｋａ^*ｂ^*Ｕ₁₂］を有する、非等方性置換因子指数の計算をさせるために示される。最後に、表ＸＸにおいて、以下に、Ｃ形についての水素配位（×１０⁴）及び等方性置換パラメーター（Å²×１０³）が列挙される。

Ｂ及びＣ形についての粉末Ｘ線回折パターンは上記ＳＨＥＬＸＴＬ（商標）コンピューターライブラリーの部分として提供される上記ＸＦＯＧ及びＸＰＯＷコンピュータープログラムの使用を介してそれぞれのＬ−酒石酸塩形について集められたそれぞれの単結晶データから計算された。Ｂ形について計算された粉末パターンは図４Ａ中に示される。Ｃ形について計算された粉末パターンは図４Ｂ中に示される。
観察されたＢ形粉末パターン及び計算されたパターン結果の比較は図５Ａの重ね合わせた粉末Ｘ線回折パターン中に示される。下側のパターントレースは（単結晶結果からの）計算された粉末パターンに対応し、及び上側のパターンは代表的な実験粉末パターンに対応する。２のパターンの間の一般的な適合は粉末サンプル及び上記対応する単結晶構造の間の一致を示す。

観察されたＣ形粉末パターン及び計算されたパターン結果の比較は図５Ｂの重ね合わせた粉末Ｘ線回折パターン中に示される。下側のパターントレースは（単結晶結果からの）計算された粉末パターンに対応し、及び上側のパターンは代表的な実験粉末パターンに対応する。２のパターンの間の一般的な適合は粉末サンプル及び上記対応する単結晶構造の間の一致を示す。

固体状態ＮＭＲ
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸塩のＡ、Ｂ及びＣ形は固体状態ＮＭＲ技術により特徴付けられた。約３００ｍｇのサンプルは７ｍｍのＺｒＯスピナー中にきつく詰められた。上記¹³Ｃスペクトルをｗｉｄｅ−ｂｏｒｅＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＤＲＸ５００ＭＨｚＮＭＲスペクトロメーター中に位置づけられたＢｒｕｋｅｒ７ｍｍＷＢＭＡＳプローブ上で２９５Ｋでクロス−ポーラリゼーションマジックアングルスパイニング（ＣＰＭＡＳ）を用いて回収した。

上記サンプルを７ｋＨｚで回転させた。上記クロス−ポーラリゼーション接触時間は１ｍｓに設定された。５１２スキャンの総量は上記サンプルのほとんどについて得られ、約３０分間の取得時間になった。上記スペクトルは２９．５ｐｐｍに設定されるほとんどのｕｐｆｉｅｌｄメチルシグナルと共にａｄａｍａｎｔａｎｅの外部サンプルを用いて引用された。

Ａ、Ｂ及びＣ形の生ずる¹³ＣＣＰＭＡＳスペクトルは図７Ａ、７Ｂ及び７Ｃ中にそれぞれ示される。上記サンプルは固体状態スペクトルの質の観点からよく理にかなって行動した。上記分解は良く、そして感度は許容可能であった。全ての化合物のスペクトル特性は互いに実質的に異なり、そのことは固体状態ＮＭＲは上記サンプル間の小さな物理的／化学的差異を容易に分解しうることを示す。

アステリスク（^*）で印される全てのピークは図７Ａ、７Ｂ及び７Ｃ中のスパイニングサイドバンドである。上記スパイニングサイドバンドは現実のピーク（中心のバンド）の両側に沿った複数のスパイニング頻度で置き換えられる。上記スパイニングスピードは７ｋＨｚに設定され、それは５００ＭＨｚ磁気で５５．７ｐｐｍに変換する。上記サイドバンド強度はスパイニングスピードに（上記スピードが高ければ高いほど、上記サイドバンド強度は低くなる）、及び与えられた炭素についての化学遮蔽の非等方性寄与の大きさに因る。それらは変動するスパイニングスピード実験により中心バンドから容易に区別されうる。カルボニル及び芳香族部位はそれらの大きな化学遮蔽の非等方性のために非常に強いサイドバンドを有する傾向がある。ＣＨ及びＣＨ₂型の炭素は比較的小さいスパイニングサイドバンドへの起源を与える。メチル基（ＣＨ₃）は通常いかなるサイドバンドも作らない。

５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンＬ−酒石酸塩Ａ、Ｂ及びＣ形の固体状態炭素スペクトルについての主要な共鳴ピーク（１００ｐｐｍからのそれらのダウンフィールド；±０．１ｐｐｍ）は表ＸＸＩ中に列挙される。

本発明に係るＬ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、Ｄ，Ｌ−酒石酸及びメソ−酒石酸塩（本明細書中後に「活性塩」）は経口、経皮（例えば、パッチの使用をとおして）、鼻内、舌下、直腸の、非経口の又は局所の経路のいずれかを介して投与されうる。経皮及び経口投与は好ましい。これらの塩は、最も好ましくは、単一で又は別々の用量で１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇまで、好ましくは１日当たり約０．１〜約３００ｍｇの範囲の投与量で投与されるが、変形は治療される患者の体重及び状態並びに選択される特定の投与経路に因り必然的に起こるであろう。しかしながら、１日当たり体重ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲内である投与値は最も好ましく使用される。変形はしかしながら、選択される医薬調剤の型及び上記投与が行われる時間及び間隔はもちろん、治療される人の体重及び状態並びに彼らの前記医薬への個々の応答に因り起こりうる。いくつかの場合には、上記範囲のより低い限界以下の投与値は十分以上であることができ、一方で他の場合においては、上記より大きな用量が１日をとおした投与のためにいくつかの小用量に分けられて提供されて、さらに大きな用量が有害な副作用を引き起こすことなしに使用されうる。

上記活性塩は以前に示されたいくつかの経路のいずれかにより単一で又は医薬として許容される担体又は希釈剤と共に投与されうる。より特には、上記活性塩は広くさまざまな異なる投与形態で投与されうる、例えば、それらは錠剤、カプセル、経皮パッチ、舐剤、トローチ、硬い飴、粉末、スプレイ、クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁物、注入可能な溶液、エリキシル剤、シロップ等の形態でさまざまな医薬として許容される不活性担体と混合されうる。

上記担体は固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及びさまざまな非毒性有機溶媒を含む。さらに、経口医薬組成物は好適に甘くされ及び／又は香り付けられうる。一般的に、上記活性化合物は約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度値で上記投与形態中に存在する。

経口投与のために、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、カルシウムカーボネート、リン酸ニカルシウム及びグリシンの如きさまざまな賦形剤を含む錠剤は、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びいくつかの複合体シリカの如きさまざまな崩壊剤と共に、ポリヴィニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアの如き粒状化結合剤と共に使用されうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの如き潤滑剤は錠剤化目的のために使用されうる。同じ型の固体組成物はゼラチンカプセル中の充填剤として使用されうる；この関係における好ましい材料は高分子量ポリエチレングリコールはもちろん、ラクトース又は乳糖を含む。水性懸濁物及び／又はエリキシル剤が経口投与に所望されるとき、上記活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらのさまざまな組み合わせの如き希釈剤と共に、さまざまな甘味又は香味剤、着色料及び、所望の場合、乳化及び／又は懸濁剤と混合されうる。

非経口投与のために、ゴマ又はピーナッツ油中の又は水性プロピレングリコール中の活性塩の溶液が使用されうる。上記水性溶液は必要であれば、好適に（好ましくは８超のｐＨに）緩衝されるべきであり、そして上記液体希釈剤ははじめに等張にされる。これらの水性溶液は静脈内注入目的に好適である。上記油っぽい溶液は関節内、筋内及び皮下の注入目的に好適である。滅菌条件下での全てのこれらの溶液の調製は当業者に周知の標準の医薬技術により容易に達成される。

上記活性塩を局所的に投与することも可能であり、そしてこれは標準の医薬の実施にしたがって、クリーム、パッチ、ゼリー、ジェル、ペースト、軟膏等の方法により行われうる。

実施例
以下の実施例は本発明に係る方法及び化合物を例示する。しかしながら、本発明は特定の実施例に限定されないことが理解されるであろう。

実施例１
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０ ^2,11 ．０ ^4,9 ］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸塩（無水物同質異像、Ｂ形）

スペックフリー容器をＬ−酒石酸（７８０グラム、１．１当量）及びメタノール（７．５Ｌ）でチャージさせた。上記容器の内容物を溶液まで攪拌し、そしてスッペクフリーろ過をして結晶化容器に入れた。５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン遊離塩基（９９２グラム）及びメタノール（７．５Ｌ）を容器中に溶解した；上記混合物を２０〜２５℃で維持した。５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン遊離塩基の溶液を上記溶液がスペック及び繊維フリーになるようにフィルターをとおしてＬ−酒石酸溶液に約４５分間にわたり添加した。上記生成物を２０〜２５℃で一晩攪拌させ、そしてろ過により単離した。上記生成物を３５〜４５℃で吸引下で乾燥させ、１６１８．４グラム（９５．４％）の５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンＬ−酒石酸塩Ｂ形（ＭＷ３６１．３６）を得た。Ｍ．ｐ．２１０．５℃；粉末ｘ線回折によりＢ形として確定された。

実施例２
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０ ^2,11 ．０ ^4,9 ］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸塩（無水物同質異像、Ａ形）
リアクターを５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン遊離塩基（２ｇ；０．００９５モル、１．０当量）及びメタノール（６０ｍＬ、３０ｍＬ／ｇ）でチャージした。上記混合物を２０〜２５℃で完全に溶解するまで攪拌した。メタノール（６０ｍＬ、３０ｍＬ／ｇ）中に溶解したＬ−酒石酸（１．５５ｇ、０．０１０３モル、１．１当量）の溶液を含む第二のリアクターをメタノール還流（すなわち、６０〜６８℃）まで熱した。上記遊離塩基溶液をメタノールの還流温度で２０分間にわたりＬ−酒石酸溶液に添加した。生ずるスラリーを２０〜２５℃まで１時間にわたり冷却した。上記反応混合物を約２時間攪拌させ、続いてろ過により上記生成物を単離した。上記固体生成物をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、３０〜３５℃で吸引下で乾燥させ、３．３グラム（９７％）の５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンＬ−酒石酸Ａ形を得た。Ａ形としての同一性は標準のサンプルと比較してＰＸＲＤにより決定された。

実施例３
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０ ^2,11 ．０ ^4,9 ］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸塩Ｃ形（Ｃ形）
Ａ形又はＢ形からのＣＰ−５２６．５５５−１８Ｃ形の調製：
Ｌ−酒石酸Ｂ形（−５ｇ）を水（１０〜１５ｍｌ）中に溶解した。アセトニトリル（２００〜３００ｍｌ）を添加し、そしてＣ形は白色沈殿物として形成された。上記生ずるスラリーを１０分間攪拌させ、その後ろ過した。上記湿ったケークをその後風乾させた。生成物はＮＩＲスペクトロスコピー、ＤＳＣ及びＰＸＲＤ分析によりＣ形であると決定された。この手順はＡ形についてＣ形を産出するために行われうる。

実施例４
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０ ^2,11 ．０ ^4,9 ］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸塩Ａ形（Ａ形）
ＣからのＡ形の調製：Ｌ−酒石酸塩Ｃ形（〜２ｇ）を２００〜３００ｍＬの熱いエタノール（−７５℃）に添加し、そして３０分間攪拌させた。上記サンプルを熱いままろ過し、そしてその後４５℃の吸引オーブン（室内吸引）内で乾燥させた。上記物質はＮＩＲスペクトロスコピー、ＤＳＣ、及びＰＸＲＤ分析によりＡ形であることが決定された。

図１は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの無水物Ｌ−酒石酸塩Ａ形の粉末Ｘ線回折である（ｙ軸は秒当たりの直線カウントである；Ｘは２シータ度）。

図２は５，８，１４−トリアザテトラ−シクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの無水物Ｌ−酒石酸塩Ｂ形の粉末Ｘ線回折である（ｙ軸は秒当たりの直線カウントである；Ｘは２シータ度）。

図３は５，８，１４−トリアザテトラ−シクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸塩水和物Ｃ形の粉末Ｘ線回折である（ｙ軸は秒当たりの直線カウントである；Ｘは２シータ度）。

図４Ａは５，８，１４−トリアザテトラ−シクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの無水物Ｂ形Ｌ−酒石酸塩の計算された粉末Ｘ線回折パターンである（ｙ軸は秒当たりの直線カウントである；Ｘは２シータ度）。

図４Ｂは５，８，１４−トリアザテトラ−シクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＣ形Ｌ−酒石酸塩水和物の計算された粉末Ｘ線回折パターンである（ｙ軸は秒当たりの直線カウントである；Ｘは２シータ度）。

図５Ａは５，８，１４−トリアザテトラ−シクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの無水物Ｂ形Ｌ−酒石酸塩についての観察されたＸ線回折パターン（上側トレース）に対する計算された粉末Ｘ線回折パターン（下側トレース）である（ｙ軸は秒当たりの直線カウントである；Ｘは２シータ度）。

図５Ｂは５，８，１４−トリアザテトラ−シクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＣ形Ｌ−酒石酸塩水和物についての観察されたＸ線回折パターン（上側トレース）の上に重ねた計算された粉末Ｘ線回折パターン（下側トレース）である（ｙ軸は秒当たりの直線カウントである；Ｘは２シータ度）。

図６は５，８，１４−トリアザテトラ−シクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＡ形（下側トレース）、Ｂ形（中部トレース）及びＣ形（上側トレース）Ｌ−酒石酸塩の粉末Ｘ線回折パターンの重ね合わせである（ｙ軸は秒当たりの直線カウントである；Ｘは２シータ度）。

図７Ａ、７Ｂ及び７Ｃは、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＤＲＸ５００ＭＨｚＮＭＲＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ中に位置されるＢｒｕｋｅｒ７ｍｍｗｉｄｅ−ｂｏｒｅマジックアングルスパイニング（ＷＢＭＡＳ）プローブ上で２９５Ｋでクロス−ポーラリゼーションマジックアングルスパイニング（ＣＰＭＡＳ）により計測される、５，８，１４−トリアザテトラ−シクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンＡ、Ｂ及びＣ形それぞれのＬ−酒石酸塩の固体状態¹³ＣＮＭＲスペクトルである。アステリスク（^*）で印されるピークは現実のピーク（中心のバンド）の両側に沿った複数のスパイニング頻度で置き換えられるスパイニングサイドバンドである。

図８Ａは５，８，１４−トリアザテトラ−シクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの無水物Ｂ形Ｌ−酒石酸塩についてのＸ線結晶構造（絶体配置）である。

図８Ｂは５，８，１４−トリアザテトラ−シクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＣ形Ｌ−酒石酸塩水和物についてのＸ線結晶構造（絶体配置）である。

図９Ａ、９Ｂ及び９Ｃは５，８，１４−トリアザテトラ−シクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＬ−酒石酸塩Ａ、Ｂ及びＣ形それぞれについてのディファレンシャルスキャニングカロリメトリックトレースである。

図１０Ａ及び１０Ｂは５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＤ，Ｌ−酒石酸塩Ｘ及びＹ形それぞれの粉末Ｘ線回折パターンである（ｙ軸は秒当たりの直線カウントである；Ｘは２シータ度）。

図１１Ａ及び１１Ｂは５，８，１４−トリアザテトラ−シクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのＤ，Ｌ−酒石酸塩Ｘ及びＹ形それぞれについてのディファレンシャルスキャニングカロリメトリックトレースである。

Claims

５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンの酒石酸塩。
Ｌ−酒石酸塩であり、かつ、無水物である、請求項１に記載の化合物。
銅放射で計測されるとき２θとして表される６．１、１６．８及び２１．９から選ばれる粉末ｘ線回折パターンピークの少なくとも１により実質的に特徴付けられる、請求項２に記載の化合物。
銅放射で計測されるとき２θ及びｄ−スペーシングとして表される以下の主要粉末ｘ線回折パターンピーク：

により実質的に特徴付けられる、請求項２に記載の化合物。
１７８．４、１４５．１及び１２２．９ｐｐｍにおける固体状態¹³ＣＮＭＲ共鳴ピークにより実質的に特徴付けられる、請求項３に記載の化合物。
銅放射で計測される２θとして表される５．９及び２１．８から選ばれる粉末ｘ線回折パターンピークの少なくとも１により実質的に特徴付けられる、請求項２に記載の化合物。
銅放射で計測される２θ及びｄ−スペーシングとして表される以下の主要粉末ｘ線回折パターンピーク：

により実質的に特徴付けられる、請求項２に記載の化合物。
１７９．２、１７８．０、１４４．４、１２４．８及び１２２．５ｐｐｍにおける固体状態¹³ＣＮＭＲ主要共鳴ピークにより実質的に特徴付けられる、請求項６に記載の化合物。
Ｌ−酒石酸塩かつ水和物である、請求項１に記載の化合物。
銅放射で計測されるとき２θとして表される１１．８、１６．５、２３．１及び２６．５から選ばれる粉末ｘ線回折パターンピークの少なくとも１により実質的に特徴付けられる、請求項９に記載の化合物。
銅放射で計測されるとき２θ及びｄ−スペーシングとして表される以下の主要な粉末ｘ線回折パターンピーク：

により実質的に特徴付けられる、請求項９に記載の化合物。
固体状態¹³ＣＮＭＲの主要な共鳴ピーク：１７９．０、１７６．１、１４７．５及び１４４．５ｐｐｍにより実質的に特徴付けられる、請求項１０に記載の化合物。