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JP3777392B2 - Anti-inflammatory analgesic body - Google Patents

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JP3777392B2
JP3777392B2 JP21681694A JP21681694A JP3777392B2 JP 3777392 B2 JP3777392 B2 JP 3777392B2 JP 21681694 A JP21681694 A JP 21681694A JP 21681694 A JP21681694 A JP 21681694A JP 3777392 B2 JP3777392 B2 JP 3777392B2
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正人 奈良
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Description

【0001】
【産業上の利用分野】
本発明は、整形外科領域で汎用されている非ステロイド性抗炎症剤のインドメタシンを肩こり、神経痛及び慢性化した関節痛等に有効に用いるための含水膏体に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来、肩こり、神経痛及び慢性化した関節通等に対しては、外用消炎鎮痛剤と温感刺激剤を配合した湿布剤が使用され、例えばA−B−A型ブロック共重合体と油成分からなる油性連続相中に水粒子が乳化、分散された含水ゲルに粘着付与成分を配合した含水膏体(特開昭55−92314号)に薬効成分としてサリチル酸メチル及びノニル酸ワニリルアミドを用いた湿布剤等がある。
【0003】
一方、近年では非ステロイド性抗炎症剤のインドメタシンが整形外科領域で肩こり、神経痛及び慢性化した関節痛等の治療に広く使用されているが、内服した場合には胃腸障害を惹起するため、この副作用を防ぐため含水膏体中にインドメタシンを配合した湿布剤が開発されている。しかしながら、インドメタシンの湿布剤中での安定性は十分ではなく、この課題を解決するために安定化剤として高級脂肪酸アルミニウム塩を配合した特開昭59−25318号等が提案されている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、インドメタシを配合した肩こり、神経痛及び慢性化した関節痛等の治療に優れた消炎鎮痛効果を示す外用剤を提供することにある。しかしながら、上記の方法ではインドメタシンの安定化には不十分であり、さらにはインドメタシンのわずかな分解でも膏体が変色して商品性を損なう等の欠点がある。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前述の問題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、基剤のpHを特定範囲に調整した含水膏体がインドメタシンを安定に配合できること、さらにはケイ酸アルミニウムを配合することにより、インドメタシンのわずかな分解により生じる膏体の変色も抑えられることを見いだし、本発明を完成した。
【0006】
すなわち本発明は、A−B−A型ブロック共重合体、油成分、粘着付与成分、ケイ酸アルミニウム、温感刺激成分およびインドメタシンが含有された油性連続相中に水粒子が乳化、分散されてなり、かつそのpHが4.0〜5.5であることを特徴とする含水膏体である。
【0007】
本発明に用いるA−B−A型ブロック共重合体は、硬質重合体Aと軟質重合体B(A:B=10〜65:90〜35重量%、好ましくはA:B=15〜30:85〜70重量%)からなるA−B−A型構造の共重合体であり、Aブロックは例えばスチレン、メチルスチレン等のビニル化合物の硬質重合体で、そのガラス転移温度が70℃以上(好ましくは90〜100℃)のもので、約1000〜500000(好ましくは10000〜100000)の平均分子量を有する重合体が有用である。また、Bブロックは、例えばブタジエン、イソプレン等の共役ジエン化合物の軟質重合体で、そのガラス転移温度が−100〜30℃(好ましくは−90〜−70℃)のもので、約4500〜1000000(好ましくは50000〜500000)の平均分子量を有する重合体が有用である。
【0008】
上記のブロック共重合体とともに油性連続相を形成するのに用いられる油成分としては、ブロック共重合体のBブロックと相溶性を有し、Aブロックとは非相溶性であり、かつ室温で液状の油状物質、例えばロジン油、液状イソプレン、または各種の流動パラフィン等が挙げられ、好ましくは液状イソプレン、流動パラフィンである。また、これら油状物質に融点120℃以下(好ましくは30〜70℃)のパラフィンワックス、融点150℃以下(好ましくは50〜100℃)のワックス状の低分子量ポリエチレン等の加熱により油状形態を示す物質を添加した混合物も本発明の油成分として有用である。
【0009】
当該油成分の配合量は、上記ブロック共重合体100重量部に対して、通常50〜1000重量部、好ましくは80〜500重量部である。この範囲が後記W/O型エマルジョンの油性連続相を形成するのに有効であり、膏体中の含水量と、その要求される柔軟度の関係によって決定される。
【0010】
本発明に用いられる粘着付与成分としては、ロジンおよび変性ロジン、石油系樹脂、クマロンインデン樹脂、メチルインデン樹脂、ポリテルペン樹脂、ポリスチレン樹脂、ポリブテン、液状ポリイソブチレン等が挙げられ、好ましくは変性ロジン、石油系樹脂、ポリブテンである。
【0011】
当該粘着付与成分は、上記ブロック共重合体と油成分とからなる系に含ませるが、上記ブロック共重合体100重量部に対して、通常50〜250重量部、好ましくは100〜200重量部である。
【0012】
本発明で用いられるインドメタシンは優れた非ステロイド性抗炎症剤であり、整形外科領域で一般に使用されている。インドメタシンの配合量としては、膏体全量に対して、0.01〜2.0重量%、好ましくは0.1〜1.0重量%である。
【0013】
本発明で用いられる温感刺激剤としては、例えばノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス、トウガラシ末、トウガラシチンキ、カプサイシン、ニコチン酸ベンジル、ペラルゴン酸等が挙げられ、好ましくはノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキスである。なお、これらは単独で用いてもよいし、2種以上を併用してもよい。
【0014】
当該温感刺激剤は、その温感刺激効果が発現される量を配合すればよく、例えば、ノニル酸ワニリルアミドを単独使用する場合には、膏体全量に対して、好ましくは0.003〜0.03重量%、より好ましくは0.007〜0.02重量%であり、トウガラシエキスを単独使用する場合には、好ましくは0.1〜1.0重量%、より好ましくは0.2〜0.7重量%である。
【0015】
本発明において、pHを4.0〜5.5に保つためにpH調整剤を適量配合する。pH調整剤としては、例えばリン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸等が挙げられる。
【0016】
本発明において、インドメタシンの分解により生じる膏体の変色も抑える目的でケイ酸アルミニウムを配合する。ケイ酸アルミニウムとしては、天然または合成のものが使用できるが、好ましくは合成ケイ酸アルミニウムである。ケイ酸アルミニウムの配合量は、膏体全量に対して通常0.1〜15重量%、好ましくは0.5〜8重量%である。
【0017】
また、膏体に保形成、透湿性、収れん性を付与させるために無機質粉末助剤を使用することができる。無機質粉末助剤としては、カオリン、クレー、亜鉛華、チタン白等が挙げられる。当該無機質粉末助剤は、ケイ酸アルミニウムの配合量と併せて、通常膏体全量に対して10〜30重量%配合する。
【0018】
本発明の膏体には、上記温感刺激剤以外に他の薬剤を含有させてもよく、例えば、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、メントール、カンフル、チモール、ハッカ油、ボルネオール、ロートエキス、酢酸トコフェロール、グリチルレチン酸、ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤、オオバク、サンシシ等の生薬等が挙げられ、好ましくはdl−メントール、ハッカ油、酢酸トコフェロールである。これらは必要に応じて1種または2種以上が配合される。これら薬剤の配合量は、膏体全量に対して、好ましくは0.1〜10重量%、より好ましくは1〜5重量%である。
【0019】
本発明においては、水粒子は油性連続相中に乳化分散している(W/O型エマルジョン)ことが必要である。このW/O型エマルジョンを生成させるために乳化剤等が用いられ、前記ブロック共重合体と油成分と粘着付与成分と無機質粉末助剤とからなる油性連続相に対して、乳化された無数の水粒子の分散相を形成して、W/O型エマルジョンの形態を安定に保持する性質の乳化剤を用いることが好ましい。
【0020】
乳化剤としては、非イオン性界面活性剤が有効であり、例えばポリエチレングリコールオレイルエーテル、ポリエチレングリコールノニルフェニルエーテル、ポリエチレングリコールドデシルフェニルエーテル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレート等が挙げられ、好ましくはポリエチレングリコールオレイルエーテル、ポリエチレングリコールノニルフェニルエーテル、ソルビタンモノオレートである。当該乳化剤の配合量は、水100重量部に対して通常1〜20重量部、好ましくは5〜10重量部である。
【0021】
なお、この他にも必要に応じて、乳化助剤として例えばステアリン酸マグネシウム等の高級脂肪酸金属塩、硫黄、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の抗酸化剤、パラオキシ安息香酸エチル等の防腐剤、EDTA−2ナトリウム等のキレート剤等を適量配合することができる。
【0022】
また、上記膏体層を支持体上に設け、さらに膏体層上に剥離ライナーを設けることにより貼付剤が得られる。
【0023】
本発明の膏体は、例えば、ブロック共重合体と油成分と粘着付与成分と無機質粉末助剤及び薬剤、乳化剤を添加してミキサーにて練合したのち、80〜100℃とし、さらに水を添加して乳化する方法等により得られる。
【0024】
【発明の効果】
本発明は、温感刺激剤による血行促進作用に優れた含水膏体にインドメタシンを安定に配合することを可能とし、肩こり、神経痛、慢性化した関節痛等に有用な膏体を提供することができる。
【0025】
【実施例】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明を具体的に説明する。
【0026】
実施例1
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体(商品名:カリフレックスTR1107、シェル化学社製)14.0重量部および流動パラフィン11.33重量部をバンバリーミキサーで練合下に合成ケイ酸アルミニウム4.0重量部、酸化チタン3.73重量部、ステアリン酸マグネシウム0.62重量部、ポリブテン3.65重量部、石油系樹脂3.73重量部を添加して練合した。これにソルビタンモノオレート2.67重量部、ノニル酸ワニリルアミド0.01重量部、dl−メントール1.2重量部、ハッカ油0.5重量部、酢酸トコフェロール1.0重量部、チモール0.26重量部、パラオキシ安息香酸エチル0.1重量部を加えた溶液にインドメタシン0.35重量部を分散させた分散液を加えて95℃とし、精製水20.56重量部、クエン酸0.14重量部、EDTA−2ナトリウム0.05重量部を攪拌下に滴下して乳化混合して膏体を得た。
【0027】
比較例1
実施例1において、合成ケイ酸アルミニウム4.0重量部、クエン酸0.14重量部、EDTA−2ナトリウム0.05重量部を除いた以外は実施例1と同様にして膏体を得た。
【0028】
比較例2
実施例1において、合成ケイ酸アルミニウム4.0重量部を除いた以外は実施例1と同様にして膏体を得た。
【0029】
試験例1
実施例1と比較例1および2で得た膏体を1gを採取して、水10mlを加えたのち、水中で膏体を細断して、pH計にて膏体pHを測定した。その結果、各々の膏体のpHは、実施例1が5.30、比較例1が6.50および比較例2が5.15である。
【0030】
試験例2
実施例1と比較例1および2で得た膏体を65℃で2週間保存して、膏体の変色およびインドメタシンの安定性を測定(評価)した。
【0031】
なお、膏体の変色は、目視により下記基準により評価した。
−:変化しない
±:わずかな変色
+:変色あり
++:著しい変色
上記結果を各々表1および図1に示す。
【0032】
【表1】

Figure 0003777392
【0033】
その結果、実施例1は比較例1に比べて良好に変色を抑制していた。また、比較例2に対しても変色の抑制効果が高いことを示した。
【0034】
ここで図1は、縦軸に65℃に保存する直前のインドメタシンの膏体中の含有量を100としたときの相対含有率、横軸に保存時間を示したグラフである。この図より、実施例1および比較例2に対して、pHが高い比較例1はインドメタシンの安定性が劣っていた。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は実施例1、比較例1および比較例2で得た膏体中でのインドメタシンの安定性を測定した結果である。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a hydrous paste for effectively using indomethacin, a nonsteroidal anti-inflammatory agent widely used in the orthopedic field, for stiff shoulders, neuralgia, chronic joint pain and the like.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, for stiff shoulders, neuralgia and chronic arthritis, a poultice containing an external anti-inflammatory analgesic and a warming stimulant is used. For example, from an ABA block copolymer and an oil component A poultice containing methyl salicylate and nonylic acid vanillylamide as a medicinal component in a hydrous paste (JP-A-55-92314) containing a tackifier component in a hydrous gel in which water particles are emulsified and dispersed in an oily continuous phase. Etc.
[0003]
On the other hand, indomethacin, a non-steroidal anti-inflammatory agent, has been widely used in recent years for the treatment of stiff shoulders, neuralgia and chronic joint pain in the orthopedic field. In order to prevent side effects, poultices containing indomethacin in hydrous plaster have been developed. However, the stability of indomethacin in poultices is not sufficient, and in order to solve this problem, Japanese Patent Application Laid-Open No. 59-25318 and the like containing a higher fatty acid aluminum salt as a stabilizer have been proposed.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
It is an object of the present invention to provide an external preparation having an anti-inflammatory and analgesic effect excellent in the treatment of stiff shoulders, neuralgia and chronic arthralgia, etc., which is blended with indomethasis. However, the above method is not sufficient for stabilizing indomethacin, and further, there is a disadvantage that even a slight decomposition of indomethacin discolors the plaster and impairs commercial properties.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have been able to stably mix indomethacin with a hydrous plaster whose pH of the base is adjusted to a specific range, and further blend aluminum silicate. Thus, it was found that discoloration of the plaster caused by slight decomposition of indomethacin can be suppressed, and the present invention has been completed.
[0006]
That is, in the present invention, water particles are emulsified and dispersed in an oily continuous phase containing an ABA block copolymer, an oil component, a tackifier component, aluminum silicate, a warming stimulating component, and indomethacin. And a hydrous paste having a pH of 4.0 to 5.5.
[0007]
The ABA type block copolymer used in the present invention comprises a hard polymer A and a soft polymer B (A: B = 10 to 65:90 to 35% by weight, preferably A: B = 15 to 30: A-B-A type copolymer composed of 85 to 70% by weight), and the A block is a hard polymer of a vinyl compound such as styrene or methylstyrene, and has a glass transition temperature of 70 ° C. or more (preferably Is a polymer having an average molecular weight of about 1,000 to 500,000 (preferably 10,000 to 100,000). The B block is a soft polymer of a conjugated diene compound such as butadiene or isoprene, and has a glass transition temperature of −100 to 30 ° C. (preferably −90 to −70 ° C.). Polymers having an average molecular weight of preferably 50,000 to 500,000) are useful.
[0008]
The oil component used to form an oily continuous phase together with the block copolymer is compatible with the block copolymer B block, incompatible with the A block, and liquid at room temperature. Oily substances such as rosin oil, liquid isoprene, or various liquid paraffins, and preferably liquid isoprene and liquid paraffin. In addition, these oily substances, such as paraffin wax having a melting point of 120 ° C. or less (preferably 30 to 70 ° C.), waxy low molecular weight polyethylene having a melting point of 150 ° C. or less (preferably 50 to 100 ° C.), and the like, show oily forms upon heating. A mixture to which is added is also useful as the oil component of the present invention.
[0009]
The blending amount of the oil component is usually 50 to 1000 parts by weight, preferably 80 to 500 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the block copolymer. This range is effective for forming the oily continuous phase of the W / O emulsion described later, and is determined by the relationship between the water content in the paste and the required flexibility.
[0010]
Examples of the tackifying component used in the present invention include rosin and modified rosin, petroleum-based resin, coumarone indene resin, methyl indene resin, polyterpene resin, polystyrene resin, polybutene, and liquid polyisobutylene, preferably modified rosin, Petroleum resin, polybutene.
[0011]
The tackifier component is included in a system composed of the block copolymer and the oil component, and is usually 50 to 250 parts by weight, preferably 100 to 200 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the block copolymer. is there.
[0012]
Indomethacin used in the present invention is an excellent non-steroidal anti-inflammatory agent and is generally used in the orthopedic field. The amount of indomethacin is 0.01 to 2.0% by weight, preferably 0.1 to 1.0% by weight, based on the total amount of the plaster.
[0013]
Examples of the warming stimulant used in the present invention include nonylic acid vanillylamide, red pepper extract, red pepper powder, red pepper tincture, capsaicin, benzyl nicotinate, pelargonic acid and the like, preferably nonyl acid vanillylamide and red pepper extract. In addition, these may be used independently and may use 2 or more types together.
[0014]
The warming sensation agent may be formulated in an amount that exhibits its warming stimulation effect. For example, when nonyl acid vanillylamide is used alone, it is preferably 0.003 to 0 relative to the total amount of the paste. 0.03% by weight, more preferably 0.007 to 0.02% by weight, and when using a red pepper extract alone, preferably 0.1 to 1.0% by weight, more preferably 0.2 to 0%. 0.7% by weight.
[0015]
In the present invention, an appropriate amount of a pH adjusting agent is blended in order to maintain the pH at 4.0 to 5.5. Examples of the pH adjuster include phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, and lactic acid.
[0016]
In the present invention, aluminum silicate is blended for the purpose of suppressing discoloration of the paste resulting from decomposition of indomethacin. As the aluminum silicate, natural or synthetic ones can be used, but synthetic aluminum silicate is preferred. The compounding quantity of aluminum silicate is 0.1 to 15 weight% normally with respect to the plaster whole quantity, Preferably it is 0.5 to 8 weight%.
[0017]
In addition, an inorganic powder auxiliary agent can be used for imparting retention, moisture permeability, and astringency to the plaster. Examples of inorganic powder auxiliaries include kaolin, clay, zinc white, and titanium white. The inorganic powder auxiliary agent is usually blended in an amount of 10 to 30% by weight based on the total amount of the paste together with the blending amount of aluminum silicate.
[0018]
The plaster of the present invention may contain other drugs in addition to the warming stimulant, such as methyl salicylate, glycol salicylate, menthol, camphor, thymol, mint oil, borneol, funnel extract, tocopherol acetate, Examples include antihistamines such as glycyrrhetinic acid and diphenhydramine, and herbal medicines such as oak and sanshishi, and preferred are dl-menthol, peppermint oil, and tocopherol acetate. One or more of these may be blended as necessary. The amount of these drugs is preferably 0.1 to 10% by weight, more preferably 1 to 5% by weight, based on the total amount of the plaster.
[0019]
In the present invention, the water particles must be emulsified and dispersed in the oily continuous phase (W / O type emulsion). In order to produce this W / O type emulsion, an emulsifier is used, and countless water emulsified with respect to the oily continuous phase comprising the block copolymer, the oil component, the tackifier component, and the inorganic powder auxiliary agent. It is preferable to use an emulsifier having a property of forming a dispersed phase of particles and stably maintaining the form of the W / O emulsion.
[0020]
As the emulsifier, a nonionic surfactant is effective, and examples thereof include polyethylene glycol oleyl ether, polyethylene glycol nonyl phenyl ether, polyethylene glycol dodecyl phenyl ether, sorbitan monolaurate, sorbitan monooleate, and preferably polyethylene glycol. Oleyl ether, polyethylene glycol nonylphenyl ether, sorbitan monooleate. The amount of the emulsifier is usually 1 to 20 parts by weight, preferably 5 to 10 parts by weight with respect to 100 parts by weight of water.
[0021]
In addition to this, if necessary, as an emulsification aid, for example, higher fatty acid metal salts such as magnesium stearate, antioxidants such as sulfur, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, preservatives such as ethyl paraoxybenzoate, An appropriate amount of a chelating agent such as EDTA-2 sodium can be blended.
[0022]
Moreover, a patch can be obtained by providing the plaster layer on a support and further providing a release liner on the plaster layer.
[0023]
The plaster of the present invention is, for example, a block copolymer, an oil component, a tackifier component, an inorganic powder auxiliary agent, a drug and an emulsifier, kneaded with a mixer, and then 80 to 100 ° C. It is obtained by a method of adding and emulsifying.
[0024]
【The invention's effect】
The present invention makes it possible to stably mix indomethacin into a hydrous paste excellent in blood circulation promoting action by a warming stimulant, and to provide a paste useful for stiff shoulders, neuralgia, chronic joint pain, etc. it can.
[0025]
【Example】
The present invention will be specifically described below with reference to examples and test examples.
[0026]
Example 1
Styrene-isoprene-styrene block copolymer (trade name: Califlex TR1107, manufactured by Shell Chemical Co., Ltd.) 14.0 parts by weight and liquid paraffin 11.33 parts by weight were kneaded with a Banbury mixer and synthesized aluminum silicate 4.0 Part by weight, 3.73 parts by weight of titanium oxide, 0.62 parts by weight of magnesium stearate, 3.65 parts by weight of polybutene, and 3.73 parts by weight of petroleum resin were added and kneaded. To this, 2.67 parts by weight of sorbitan monooleate, 0.01 parts by weight of nonylic acid vanillylamide, 1.2 parts by weight of dl-menthol, 0.5 parts by weight of mint oil, 1.0 part by weight of tocopherol acetate, 0.26 parts by weight of thymol To a solution obtained by adding 0.35 parts by weight of indomethacin to a solution obtained by adding 0.1 parts by weight of ethyl paraoxybenzoate to 95 ° C., 20.56 parts by weight of purified water, 0.14 parts by weight of citric acid Then, 0.05 part by weight of EDTA-2 sodium was added dropwise with stirring, and emulsified and mixed to obtain a paste.
[0027]
Comparative Example 1
A paste was obtained in the same manner as in Example 1, except that 4.0 parts by weight of synthetic aluminum silicate, 0.14 parts by weight of citric acid, and 0.05 parts by weight of EDTA-2 sodium were omitted.
[0028]
Comparative Example 2
A paste was obtained in the same manner as in Example 1 except that 4.0 parts by weight of synthetic aluminum silicate was removed.
[0029]
Test example 1
1 g of the paste obtained in Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 was collected, 10 ml of water was added, the paste was shredded in water, and the pH of the paste was measured with a pH meter. As a result, the pH of each plaster is 5.30 in Example 1, 6.50 in Comparative Example 1, and 5.15 in Comparative Example 2.
[0030]
Test example 2
The pastes obtained in Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 were stored at 65 ° C. for 2 weeks, and the discoloration of the paste and the stability of indomethacin were measured (evaluated).
[0031]
The discoloration of the plaster was evaluated visually according to the following criteria.
-: No change ±: Slight discoloration +: Discoloration ++: Significant discoloration The above results are shown in Table 1 and FIG.
[0032]
[Table 1]
Figure 0003777392
[0033]
As a result, Example 1 suppressed discoloration better than Comparative Example 1. Moreover, it showed that the inhibitory effect of discoloration was also high with respect to Comparative Example 2.
[0034]
Here, FIG. 1 is a graph in which the vertical axis represents the relative content when the content of indomethacin in the paste immediately before being stored at 65 ° C. is 100, and the horizontal axis represents the storage time. From this figure, in contrast to Example 1 and Comparative Example 2, Comparative Example 1 having a high pH was inferior in indomethacin stability.
[Brief description of the drawings]
1 is a result of measuring the stability of indomethacin in the plaster obtained in Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2. FIG.

Claims (2)

A−B−A型ブロック共重合体、油成分、粘着付与成分、温感刺激剤、ケイ酸アルミニウムおよびインドメタシンが含有された油性連続相中に水粒子が乳化、分散されてなり、かつそのpHが4.0〜5.5であることを特徴とする含水膏体。Water particles are emulsified and dispersed in an oily continuous phase containing an A-B-A type block copolymer, an oil component, a tackifying component, a warming stimulant , aluminum silicate and indomethacin, and its pH A hydrous plaster characterized by having 4.0 to 5.5. 温感刺激剤がノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキスから選ばれる少なくとも1種である請求項1記載の含水膏体。The hydrous paste according to claim 1, wherein the warming stimulant is at least one selected from nonylic acid vanillylamide and red pepper extract.
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