JP3748821B2 - α−（２−４−ジスルホフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン及びその医薬上許容しうる塩の新規な製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【技術分野】
本発明は、α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン及びその医薬上許容しうる塩の新規な製造方法に関する。これらの化合物はこれまでに医薬として有用であることが報告されている。このような化合物の別名は、４−[（tert−ブチルイミノ）メチル]ベンゼン−１,３−ジスルホン酸Ｎ−オキシド誘導体である。
【０００２】
【発明の背景】
米国特許第5,488,145号は、α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン、その医薬上許容しうる塩及び関連医薬組成物を開示している。米国特許第5,475,032号は、発作及び進行性の中枢神経系機能喪失状態の治療におけるこのような組成物の使用を開示している。米国特許第5,508,305号は、抗腫瘍性疾患の治療で生じる酸化性損傷に起因する副作用を改善するためのこのような組成物の使用を開示している。また、同様の開示は、WO 95/17876に見られる。米国特許第5,780,510号は、振盪症の治療におけるこれらの同じ化合物の使用を開示している。
【０００３】
ニトロンの合成には、種々の方法を利用することができる。最も頻繁に用いられる方法としては、通常、触媒作用によらないヒドロキシルアミン誘導体とアルデヒド又はケトンとの縮合反応が含まれる(J.S. Roberts in D.H.R. Barton and W.D. Ollis, Comprehensive Organic Chemistry, 第2巻, 第500-504頁, Pergamon Press, 1979; R.D. Hinton and E.G. Janzen, J. Org. Chem., 1992, 57, 第2646-2651頁)。この反応の有用性は、立体障害の受けやすさ、遅い反応速度、そして特定の場合には、ヒドロキシルアミン出発物質の相対的な入手しにくさ及び／又は不安定性によって損なわれる。後者の問題は、しばしば、より容易に入手できる化合物、例えば対応するニトロ誘導体を還元することにより、必要なヒドロキシルアミンをその場で生成することによって解決することができる。上記特許においては、この一般的な方法が用いられ、その際、α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロンの製造には、還流メタノール中で４−ホルミル−１,３−ベンゼンスルホン酸をＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミンと約１８時間反応させることが含まれると記載されている。
【０００４】
α−（２−スルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロンは、還流エタノール中で２−ホルミルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩をＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミンと２日間反応させることによって製造される(E.G. Janzen and R.V. Shetty, Tetrahedron Letters, 1979, 第3229-3232頁)。
α−フェニル−Ｎ−メチルニトロンを製造するためのこの種の方法の改良は、E.I. DuPont de Nemours and Co へのフランス特許第1,437,188号に記載されている。
ここで、本発明者らは、α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン及びその塩を製造するための重要な長所を有し、また特に大スケールの製造に適した新規な方法を開示する。
【０００５】
【本発明の開示】
一態様において、本発明は、一般式(Ｉ)
【化３】

（式中、各Ｒは、独立してＳＯ₃Ｈ又はその塩を表す）の化合物の製造方法を提供する。
【０００６】
この方法には、一般式(II)
【化４】

（式中、Ｒは、上記定義された通りである）のアルデヒドと、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート(III)
（ＣＨ₃)₃ＣＨＮＯＨＣＨ₃ＣＯ₂Ｈ (III)
との反応が含まれる。
【０００７】
第二の態様では、本発明は、一般式(Ｉ)の化合物の製造及び回収方法を提供する。この方法の第一段階では、化合物を記載された通り製造する。次の段階で、化合物を単離する。
【０００８】
【発明の詳述】
生成物及び出発物質
この方法では、一般式(II)のアルデヒドをＮ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテートと反応させて一般式(Ｉ)のα−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン化合物を形成する。一般式(Ｉ)及び(II)の化合物は酸であってもよいし、又はそれらは塩であってもよい。
【０００９】
上式(Ｉ)の化合物の塩は、当分野でよく知られている方法を用いて、遊離酸（式中、ＲはＳＯ₃Ｈを表す）又はその別の塩を２又はそれ以上の当量の適当な塩基と反応させることによって形成しうる。
【００１０】
上記引用した式(Ｉ)及び(II)の化合物の塩は、通常、医薬上許容しうるカチオンを用いて形成されたものである。カチオンは、一価の物質、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、アルキルアンモニウム又はジエタノールアンモニウムであることができる。別法として、多価カチオン、例えばカルシウム、マグネシウム、アルミニウム又は亜鉛であってもよい。また、多価カチオン、例えばカルシウム又はマグネシウムと医薬上許容しうるアニオン、例えばハライド（例えばクロライド）、ホスフェート、スルフェート、アセテート、シトレート又はタータレートとを組み合わせて形成された混合塩であってもよい。
【００１１】
これらの式中の二つのＲは、通常、同じものである。しかし、それらは列挙された候補から独立して選ぶことができる。
上記式(Ｉ)及び(II)中の二つのＲは、同じであって、それぞれＳＯ₃ ^-Ｎａ⁺を表すことが好ましい。
Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテートは、本出願と同時係属中のＰＣＴ特許出願WO 00/02848に開示されている。
【００１２】
一般式(II)のアルデヒドは、商業的に入手可能であるか又は当分野でよく知られている方法を用いて商業的に入手可能な物質から製造することができる。市販の４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸ジナトリウム塩（II；Ｒ＝ＳＯ₃ ^-Ｎａ⁺）は、通常、不純物として少量であるが有意な量の対応するベンジルアルコール及び対応する安息香酸誘導体及び塩化ナトリウムを含んでいる。このような物質を本発明の方法に使用する前に精製することは好ましいが、必須でない。４−ホルミル−１,３−ベンゼン二スルホン酸二ナトリウム塩（II；Ｒ＝ＳＯ₃ ^-Ｎａ⁺）は、一般的に、水分量の変化と関係がある。このような水の比率は、一般に本発明の方法にとって重要でないが、一般に化合物(Ｉ)−形成反応混合物の全体的な組成を測定する時には、考慮されうる。
【００１３】
方法
第一段階は、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート（III）とアルデヒド(II)との縮合である。この反応は、典型的にはバッチ式で撹拌しながら実施する。所望により、流動反応系で連続的に実施することもできる。
この方法では、一般的にアルデヒド(II)の当量につきＮ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート(III)約１.２５〜２.５当量を用いるのが好ましい。約１.６〜２.０当量のＮ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート(III)を用いることが特に好ましい。
【００１４】
本発明の縮合は、出発物質が十分に可溶性である適切な不活性溶媒を用いて溶液中で実施される。適切な極性有機溶媒、例えばアルコール又はアルコール混合物を溶媒として用いることが好ましい。溶媒がメタノールであることは、特に好ましい。反応混合物が適切なパーセンテージ、一般に１０体積％未満、例えば約２体積％〜１０体積％の水を含むことは、さらに好ましい。溶媒が約５体積％の水を含むことは、特に好ましい。適切な量の水が存在することで、特に溶媒Ｒ¹ＯＨとの反応によってアルデヒド(II)が望ましくないアセタール副生物(IV)
【化５】

に転化するのを阻害するといった重要な長所が得られることが分かっている。
【００１５】
また、溶媒中に適量の水が存在することで、４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩（II；Ｒ＝ＳＯ₃ ^-Ｎａ⁺）出発物質の溶解度が高められ、これにより方法の動力学が著しく改善され、より濃厚な系を使用することが可能となる。
【００１６】
反応溶媒の比率は、一般的に、ニトロン生成物のグラム当たり約２〜８mL又はそれ以上の溶媒で維持されており、２〜６mL／ｇそして特に３〜４mL／ｇの比率が好ましい。
縮合は、周囲温度付近〜約１５０℃の温度で実施され、良好な結果は、周囲温度付近〜約１２５℃の温度で得られ、約４０℃〜約１００℃の温度が好ましい。
縮合反応は比較的容易であり、本来典型的には約１５分〜約５時間で終了し、３０〜９０分の反応時間が一般的である。実際には、分析により反応度をモニターして適切な反応度が達成されるまで反応を続ける。
【００１７】
上記縮合で形成された式(Ｉ)の生成物の単離は、当分野でよく知られている標準技術を用いて実施することができる。適切な結晶化技術を用いて生成物を単離することは、特に好都合である。したがって、典型的な単離においては、アルデヒド(II)とＮ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート(III)との反応が終了して、反応混合物を周囲温度に冷ましてから、すべての不溶解性物質を除去するために濾過する。次に、濾液を０℃から溶媒の還流温度までの温度に調節するが、３５〜５０℃が好ましく、結晶化は、適切な結晶化剤、例えばイソプロパノール又は酢酸エチルを添加して誘発する。最適の沈殿温度は、反応スケール、懸濁液を撹拌するか又は放置するかどうか、及び固形生成物の所望の粒径に応じて変えることができる。
【００１８】
結晶化剤は、一般的に反応溶媒と混和性であるが、ニトロン生成物があまり可溶性でない有機液体である。また、結晶化剤は、一般に揮発性物質、例えば５またはそれ以下の炭素原子を有する物質である。固形生成物は、濾過により単離して乾燥する。結晶化剤として、イソプロパノールを使用することは、特に好ましい。
【００１９】
別法として、結晶化は、最初に濾液を加熱することなく適切な剤、例えばイソプロパノール又は酢酸エチルを添加することによって誘発することができる。ここでも、イソプロパノールの使用が特に好ましい。
【００２０】
本発明の方法を用いて得られたα−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナトリウムの塩の水分含量は、生成物の単離に用いた方法の性質と使用する最終的な乾燥法によって左右される。したがって、高められた温度及び減圧下で強力に乾燥すると、本質的に無水物質が得られる。しかし、このような物質は、かなり吸湿性であり、最終的には三水和物を形成する。三水和物を乾燥すると無水形態が再生される。三水和物形態は、温水からα−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩を結晶化することによって、又は固形物に湿った空気を通過させることによって直接得られる。
【００２１】
結晶化剤に約５体積％までの水を加えると、生成物を水和形態へ促進して結晶質生成物中に取りこまれた有機液体の量を減らすことができ、不純物レベル、例えば未反応のアルデヒドレベルを下げることができる。
本発明を、以下の実施例によって説明するが、これらによって如何様にも限定されない。
【００２２】
実施例１
α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩（１０ｇスケール）
４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩（１０.０ｇ、２７.６mmol、８５.６％w/w）、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート（６.１ｇ、３７.５mmol、１.４当量、９１.６％w/w）、水（２ｇ）及びメタノール（３８ｇ）を、窒素ガス雰囲気下、室温で、１００mLの三つ口ビンに加えた。混合物を撹拌し、７２℃に維持した油浴中にビンを降ろした。２.３時間後、ＨＰＬＣ分析（％面積）により、＜０.３面積％の４−ホルミル−１,３−ベンゼン二スルホン酸二ナトリウム塩が残っていることがわかった。透明な濾液を２０℃に冷まし、濾過した。透明な溶液を２５０mLビンへ移し、還流に加熱し、それからイソプロパノール（７０ｇ）を滴加した。イソプロパノール（４０ｇ）を加えた時に結晶成長が始まった。熱い浴は、冷水浴と交換し、スラリーを１１℃に冷やした。３０分後、生成物を濾過により単離し、吸引乾燥して白色の固形物（１１.２ｇ）を得た。この物質を真空オーブン中５０℃で一夜乾燥した。単離し、乾燥した重量は、８.５５ｇ（７８.８％）であった。
クロマトグラフィの純度（面積％ＨＰＬＣ）は、９９％を超えるα−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tertブチルニトロン二ナトリウム塩を示した。
【００２３】
実施例２
α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩（１００ｇスケール）
４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩（１００.０ｇ、０.３１mol、９６.３％w/w）、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート（６６.８ｇ、０.４３mol、１.４当量、９７.０％w/w）、水（１０ｇ）及びメタノール（３３７mL）を、周囲温度で１Ｌのジャケット付き三つ口フラスコに加えた。混合物を撹拌して７２℃で加熱した。３時間後、ＨＰＬＣ分析は、＜０.２面積％の４−ホルミル−１,３−ベンゼン二スルホン酸二ナトリウム塩が存在することを示した。反応混合物を冷まして濾過した。濾液を２Ｌの還流装置へ移し８０℃に加熱した。混合物が還流し始めた時に、イソプロパノール（７６５mL）を滴加し、そして還流をさらに０.５時間続けた。得られた懸濁液を１１℃未満に冷やした。白色の固形物を濾過し、真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥した収率８３.０ｇ（７２.８％）。
クロマトグラフィの純度（面積％ＨＰＬＣ）は、９９％を超えるα−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩を示した。
【００２４】
実施例３
α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロンジナトリウム塩（５００ｇスケール）
４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩（５００.０ｇ、１.４mol、８７.０％w/w）、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート（３３６.０ｇ、２.１８mol、１.５当量、９７.０％w/w）、水（２０ｇ）及びメタノール（１７００mL）を、室温でオーバーヘッド撹拌機及び再循環加熱浴を備えたジャケット付き５Ｌ三つ口フラスコに加えた。混合物を撹拌し、フラスコを７２℃で加熱した。３.０時間後、溶液を濾過した。次に、濾液を８０℃に加熱し、１時間還流した。それから、溶媒（７６０mL）を大気圧で蒸留して除去した。次に、イソプロパノール（２２００mL）を加え、懸濁液を＜１１℃に冷やし、濾過して、９６時間真空オーブン中で乾燥し、白色の固形物として生成物を得た。
クロマトグラフィの純度（面積％ＨＰＬＣ）は、９９％を超えるα−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩を示した。
【００２５】
実施例４
α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩（７５０ｇスケール）
４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩（７５０.０ｇ、２.３２mol、８５.６％w/w）、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート（５０１.０ｇ、３.２６mol、１.４当量、９１.６％w/w）、水（１５０ｇ）及びメタノール（２５３０mL）を、周囲温度で、ジャケット付きの５Ｌ三つ口フラスコに加えた。混合物を撹拌して７２℃で加熱した。３.２時間後、ＨＰＬＣ分析により、＜０.２面積％の４−ホルミル−１,３−ベンゼン二スルホン酸二ナトリウム塩が残っていることがわかった。反応混合物を、インラインフィルタを通して濾過した。濾液を蒸留装置へ移してから、溶液を８０℃に加熱した。次に、イソプロパノール（１０００mL）を加え、蒸留を開始した。イソプロパノール（１０００mL）の第二の部分は加え、蒸留温度が８０℃に達するまで蒸留を続けた。得られた懸濁液を１１℃未満に冷やし、濾過し、得られた固形物を２時間乾燥させ、白色の固形物として生成物を得た。収量は、７４４.５ｇ（８０.７％）であった。
クロマトグラフィの純度（面積％ＨＰＬＣ）は、９９％を超えるα−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩を示した。
【００２６】
実施例５
α−（２.４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩（１００ｇスケール）
４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩（１００.０ｇ、０.３１mol、９６.３％w/w）、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート（６６.８ｇ、０.４３mol、１.４当量、９７.０％w/w）、水（２０ｇ）及びメタノール（３３７mL）を、室温で、加熱マントルを備えた１Ｌの三つ口フラスコに加えた。混合物を撹拌して７２℃に加熱した。反応混合物を室温に冷ました。次に、ナトリウムメトキシド（３.５ｇ、６４.７mmol）を加え、混合物を０.５時間撹拌した。それから、混合物を濾過した。ＨＰＬＣ分析は、＜０.２面積％の４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩が濾液中に残っていることを示した。反応混合物を１Ｌ蒸留装置へ移してから、溶液を８０℃に加熱した。１００mLの留出液を集めた後、イソプロパノール（４００mL）を加え、蒸留温度が７８℃に達するまで、蒸留を続けた。得られた懸濁液を６０℃で濾過し、得られた固形物を真空オーブン中で２４時間乾燥して生成物を白色の固形物として得た。収量は、９１.１ｇ（８２.８％）であった。
クロマトグラフィの純度（面積％ＨＰＬＣ）は、９９％を超えるα−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩を示した。
【００２７】
実施例６
α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩（水添加なし）（１００ｇスケール）
４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩（１００.０ｇ、０.３２mol、９９.６％w/w）を、磁気撹拌棒及び加熱マントルを備えた１Ｌ丸底フラスコに加えた。メタノール（４００mL）及びＮ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート（７３.９ｇ、０.４８mol、１.５当量、９７.０％w/w）を順に加えた。混合物を撹拌し、還流下で加熱した。６時間後、ＨＰＬＣ分析は、９９.１面積％のα−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロンを示した。反応混合物は、白色の懸濁液であった。次にイソプロパノール（８００mL）を加え、懸濁液を２℃に冷やした。ブフナー漏斗を用いて生成物を濾過し、イソプロパノール（２００mL）ですすぎ洗いしてから、真空オーブン中５０℃で７時間乾燥した。収量は、８８.０ｇ（７１.９％）であった。この実施例は、反応混合物に水を加えずに縮合を実施することができることを示している。
【００２８】
実施例７
α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩（４６００ｇスケール）
４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩（４５９０.９ｇ、１４.３mol、９８.１％w/w）、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート（３９８８.４ｇ、２４.６mol、９８.０％w/w）、水（７６０mL）及びメタノール（１２.６Ｌ）を撹拌し、５０Ｌ反応器中で７５℃のジャケット温度で加熱した。６０分還流した後、ＨＰＬＣ（％面積）分析は、反応が終了していることを示した（＜０.３％の４−ホルミル−１,３−ベンゼン二スルホン酸二ナトリウム塩が残った）。インラインフィルターを通して熱い透明な溶液を７５℃で予熱した第二の５０Ｌ反応器に移した。さらに３０分還流した後、イソプロパノール（３０.０Ｌ）を１.２Ｌ／分の速度で加えた。反応混合物を＜３０℃に冷まし、濾過し、イソプロパノール（２×８Ｌ）で洗浄してからグルーエンバーグオーブン中７０℃で４７時間乾燥して、白色の固形物として生成物を得た。収率は、８１％であった。
【００２９】
実施例８
α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩（４６００ｇスケール）
４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩（４５９８.９ｇ、１４.４のmol、９８.０％w/w）、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート（４０００.０ｇ、２４.６mol、９８.０％w/w）、水（７５０mL）及びメタノール（１２.６Ｌ）を７５℃のジャケット温度を有する５０Ｌ反応器中で撹拌して加熱した。３０分還流した後、ＨＰＬＣ（％面積）分析は、反応が終了したことを示した（＜０.３％の４−ホルミル−１,３−ベンゼン二スルホン酸二ナトリウム塩が残った）。インラインフィルターを通して熱い透明な溶液を７５℃で予熱した第二の５０Ｌ反応器に移した。さらに１５分還流した後、反応器を４５℃に冷まし、イソプロパノール（３０.０Ｌ）を１.２Ｌ／分の速度で加えた。反応物を１９℃に冷まし、水（１４００mL）を加えた。懸濁液を１８時間放置した。次に濾過し、固形物をイソプロパノール（２×８Ｌ）で洗浄した。生成物をグルーエンバーグオーブン中８５℃で２３時間乾燥して、生成物を白色の固形物として得た。収率は、７６％であった。
【００３０】
実施例９
α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩（４３kgスケール）
不活性（窒素）雰囲気下で水（８.６Ｌ）及びメタノール（１１１kg）中に撹拌されたＮ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート（３９kg）を含む５００Ｌ反応器に、４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩（４５kg）を固形物として加えた。混合物を撹拌し、７０℃のジャケット温度で加熱した。内部温度が６０℃に達した後、加熱をさらに２〜１８時間続けた。ＨＰＬＣ（％面積）分析により残った４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩が＜０.３％を示した時に反応が終了したとみなした。次に熱い透明な溶液をインライン濾過すると同時に３５℃で予熱した第二の５００Ｌ反応器へ移した。イソプロパノール（２６７kg）を加えて生成物を沈殿させた。次に水（１３.５Ｌ）を加え、混合物を１２〜１８時間放置した。白色の懸濁液を濾過乾燥機へ移し、イソプロパノール（２×７１kg）で洗浄してから８０℃のジャケット温度、真空下（わずかな窒素流量で）で乾燥して生成物を白色の固形物（４３kg）として得た。
【００３１】
一般式(II)のアルデヒドをＮ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテートと直接反応することができるという驚くべき発見は、特に好都合である。Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアミンの遊離塩基形態は不安定であり、特に大気中で酸化を受ける傾向がある。これは、酸化生成物、２−メチル−２−ニトロソプロパンの存在を示す青色が生じることによって立証される。したがって、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアミンの遊離塩基は、このように容易に保存することができず、毎回必要となる度、使用直前に新しく生成しなければならない。これは、遊離塩基としてＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミンを取り扱う際に必要となる、方法の潜在的な欠点である。この欠点は、反応を大スケールで実施するときに、特に問題となる。本発明の方法において、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアミンの酢酸塩を直接使用することで、この問題に一つの解決法が得られる。さらに、上記方法においてＮ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテートを、他の塩、例えばＮ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムクロライドと置き換えると反応は失敗してうまくいかない。
【００３２】
本発明において直接使用できるのは、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテートだけではないが、式(II)のアルデヒドとの反応は、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアミン遊離塩基を用いた時よりも著しく速く進行する。したがって、本方法では、５０００ｇスケールでも通常、反応は１.５時間以内に終了する。

Claims (10)

1. 液体反応溶媒中での、一般式(II)
   

   

   （式中、Ｒは、下記の定義のとおりである）のアルデヒドとＮ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテートとの反応を含む、一般式(Ｉ)
   

   

   （式中、各Ｒは、独立してＳＯ₃Ｈまたはその塩を表す）の化合物の製造方法。
2. ＲがＳＯ₃ ^-Ｎａ⁺を表す請求項１記載の方法。
3. アルデヒド(II)の当量につき１.２５〜２.５当量のＮ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート(III)を用いる請求項１又は２記載の方法。
4. アルデヒド(II)の当量につき１.６〜２.０当量のＮ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート(III)を用いる請求項３記載の方法。
5. 反応溶媒がアルコールからなる請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
6. 反応溶媒がアルコールの混合物からなる請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
7. アルコールがメタノールである請求項５記載の方法。
8. 反応溶媒が１０体積％までの水を含む請求項５〜７のいずれか一項記載の方法。
9. 反応溶媒が５体積％の水を含む請求項８記載の方法。
10. 反応混合物にイソプロパノールを添加することによって結晶化を実施することを特徴とする、生成物を結晶化によって単離する請求項１〜９のいずれか一項記載の方法。