JP3636423B2 - Cosmetics containing hydrochalcone derivatives as active ingredients - Google Patents

Description

（式中Ｒ¹〜Ｒ⁴はそれぞれ独立で、水素原子、炭素数１〜２０の直鎖または分岐鎖のアルキル基、アルケニル基、アシル基、および、アルコキシ置換されていてもよいベンジル基を表す。）
【０００９】
で表されるハイドロカルコン誘導体を有効成分とする化粧料に関するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態を詳述する。本発明の一般式（１）においてＲ¹〜Ｒ⁴はそれぞれ独立で、水素原子、炭素数１〜２０アルキル基、アルケニル基、アシル基、および、アルコキシ置換されていてもよいベンジル基を表し、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、オクタデシル、エチルヘキシル等のアルキル基、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のアルケニル基、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、オクタデカノイル等のアシル基、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル等の置換されていてもよいベンジル基等が挙げられる。
【００１１】
本発明の一般式（１）で表されるハイドロカルコン誘導体の具体例としては、例えば、１，３−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１，３−ビス（２，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノン、１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン、１，３−ビス（２，４−ジアセトキシフェニル）−１−プロパノン、１，３−ビス（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジアセトキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，４−ジアセトキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノン、１，３−ビス（２−アセトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン、１，３−ビス（４−アセトキシ−２−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン、１，３−ビス（２−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン、１，３−ビス（４−メトキシ−２−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン、１，３−ビス（２−ラウロイルオキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン、１，３−ビス（４−ラウロイルオキシ−２−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン、１，３−ビス（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−プロパノン、１，３−ビス（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１，３−ビス（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン、１，３−ビス（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１，３−ビス（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−１−プロパノン、１，３−ビス（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１，３−ビス（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−１−プロパノン、１，３−ビス（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジアセトキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−（２，４−ジアセトキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジアセトキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−３−（２，４−ジアセトキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−３−（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジジベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン等が挙げられるがこの限りではない。これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１２】
本発明の一般式（３）においてＲ^５〜Ｒ^８はそれぞれ独立で、水素原子、炭素数１〜２０アルキル基、アルケニル基、アシル基、および、アルコキシ置換されていてもよいベンジル基を表し、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、オクタデシル、エチルヘキシル等のアルキル基、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のアルケニル基、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、オクタデカノイル等のアシル基、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル等の置換されていてもよいベンジル基等が挙げられる。
【００１３】
本発明の一般式（３）で表されるカルコン誘導体の具体例としては、例えば、１，３−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１，３−ビス（２，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１，３−ビス（２，４−ジアセトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１，３−ビス（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジアセトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，４−ジアセトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１，３−ビス（２−アセトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１，３−ビス（４−アセトキシ−２−ベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１，３−ビス（２−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１，３−ビス（４−メトキシ−２−ベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１，３−ビス（２−ラウロイルオキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１，３−ビス（４−ラウロイルオキシ−２−ベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１，３−ビス（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１，３−ビス（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１，３−ビス（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１，３−ビス（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１，３−ビス（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１，３−ビス（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１，３−ビス（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１，３−ビス（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２、４−ジアセトキシフェニル）−３−（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジアセトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−（２，４−ジアセトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジアセトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−３−（２，４−ジアセトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−３−（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、１−（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２、４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、１−（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン等が挙げられるがこの限りではない。これらは、単独で用いても、２種以上組み合わせて用いても良い。
【００１４】
本発明において、一般式（３）で表されるカルコン誘導体の製造方法は特に限定されないが、例えば、一般式（４）
【００１５】
【化６】

（式中Ｒ⁵〜Ｒ⁶は、一般式（３）におけるＲ⁵〜Ｒ⁶と同じ置換基を表す。）
【００１６】
で表されるベンズアルデヒド誘導体と、一般式（５）
【００１７】
【化７】

（式中Ｒ⁷〜Ｒ⁸は、一般式（３）におけるＲ⁷〜Ｒ⁸と同じ置換基を表す。）
【００１８】
で表されるアセトフェノン誘導体とを塩基または酸の存在下でアルドール縮合する事により製造することが出来る。
【００１９】
一般式（４）で表されるベンズアルデヒド誘導体の製造方法は特に限定されないが、例えば、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドに、塩基存在下でベンジルクロライド、ベンジルブロマイド等のベンジルハライドまたはｐ−メトキシベンジルブロマイド等のｐ−メトキシベンジルハライド、ヨウ化メチル等のアルキルハライド、塩化ベンゾイル等のベンゾイルハライド、アセチルクロライド、ラウリル酸クロライド等のアシルハライド、無水酢酸、ラウリル酸無水物等の酸無水物を反応させる方法、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、イソブテン、塩化トリチル等のアルキル化剤等を作用させる方法が用いられる。これらは単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、使用される塩基は特に限定されないが、具体例としては、取り扱いの容易な、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等の有機塩基等が挙げられ、これらは単独で用いても２種以上を組み合わせて用いても構わない。
【００２０】
一般式（５）で表されるアセトフェノン誘導体の製造方法は特に限定されないが、例えば、２，４−ジヒドロキシアセトフェノンに、塩基存在下でベンジルクロライド、ベンジルブロマイド等のベンジルハライドまたはｐ−メトキシベンジルブロマイド等のｐ−メトキシベンジルハライド、ヨウ化メチル等のアルキルハライド、塩化ベンゾイル等のベンゾイルハライド、アセチルクロライド、ラウリル酸クロライド等のアシルハライド、無水酢酸、ラウリル酸無水物等の酸無水物を反応させる方法、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、イソブテン、塩化トリチル等のアルキル化剤等を作用させる方法が用いられる。これらは単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、使用される塩基は特に限定されないが、具体例として、取り扱いの容易な、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等の有機塩基等が挙げられ、これらは単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２１】
一般式（４）で表されるベンズアルデヒド誘導体と、一般式（５）で表されるアセトフェノン誘導体とをアルドール縮合してカルコン誘導体を製造する際に、触媒として用いられる塩基は特に限定されないが、通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコラート等が用いられる。その使用量は、反応温度、反応濃度、置換基の種類等により異なるが、通常、原料（ベンズアルデヒド誘導体またはアセトフェノン誘導体）に対して５〜２００モル％が用いられる。この範囲以外の使用量では、反応速度が著しく遅いか、または副反応が促進される。
【００２２】
また、触媒として酸を使用する場合、その酸の種類も特に限定されないが、通常、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が用いられる。その使用量も反応条件等により異なるが、通常、原料（ベンズアルデヒド誘導体またはアセトフェノン誘導体）に対して５〜３００モル％が用いられる。この範囲以外の使用量では、反応速度が著しく遅いか、または副反応が促進される。
【００２３】
アルドール縮合時の反応温度は、原料の種類、触媒の種類、触媒の量により異なり、特に限定されないが、通常は−１０℃〜２００℃で行い、０℃〜１５０℃が好ましい。この範囲以外の反応温度では反応が著しく遅くなるかまたは副反応が抑制できない。
【００２４】
以上の様にして得られた、一般式（３）で表されるカルコン誘導体は、反応液のまま次工程に用いてもよいし、単離して用いてもよい。単離方法は特に限定されないが、例えば、反応液から濃縮、再結晶、再沈澱等の操作により単離する。単離したカルコン誘導体は、溶媒の付着したウエットケーキのまま使用してもよいし、乾燥して用いてもよい。
【００２５】
一般式（３）で表されるカルコン誘導体は、本発明のハイドロカルコン誘導体の中間体としても使用される。本発明においては、一般式（３）で表されるカルコン誘導体を接触水素化還元および場合によっては脱保護する事により一般式（１）のハイドロカルコン誘導体を製造することができる。
【００２６】
接触水素化還元の方法は特に限定されないが、通常、溶剤に溶解または懸濁させたカルコン誘導体を、触媒存在下で水素と接触させることにより行なわれる。接触水素化還元に用いられる水素は、水素ガスとして反応系に装入してもよいし、蟻酸アンモニウム等を用いて反応系内で発生させてもよい。接触水素化還元する際に用いられる触媒は特に限定されないが、一般的な水添反応に使用できる触媒であれば何ら問題なく使用できる。具体例としては白金系、パラジウム系、ルテニウム系、ロジウム系、ニッケル系触媒が挙げられる。その使用量も特に限定されないが、通常は、基質に対して０．００１ｗｔ％〜１００ｗｔ％程度が用いられる。接触水素化還元する際の反応温度は特に限定されず、反応圧力、触媒の種類により異なるが、通常は、０℃〜１００℃で行われる。この範囲以外では反応速度が著しく遅くなるかまたは副反応が促進される。接触水素化還元する際の反応圧力は特に限定されないが、通常は常圧〜ゲージ圧１ＭＰａで充分である。これ以上のゲージ圧では副反応が促進される事がある。接触水素化還元する際使用される溶剤は、有機合成反応一般に用いられる溶剤であれば何ら問題なく使用できる。例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の非プロン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル等が挙げられる。これらは単独でも２種以上混合して用いてもよい。
【００２７】
接触水素化還元後は、反応液そのままで次の工程に用いてもよいし、触媒を濾別した溶液のまま、あるいは触媒濾別後に単離して用いてもよい。単離方法は特に限定されないが、濃縮、再結晶、貧溶媒による再沈澱等により晶析し、濾過、デカント、遠心分離などの固液分離操作により単離する方法が挙げられる。単離した結晶は溶媒が付着したウエットケーキのまま用いてもよいし、乾燥した後に用いてもよい。
【００２８】
脱保護反応は有機合成反応一般に用いられる常法に従って行う事ができる。ここで、本発明における保護基とは、一般式（１）および一般式（３）における水酸基の保護基を意味する。例えば、アシル型保護基は酸または塩基による加水分解、アルキルエーテル型保護基は三臭化ホウ素、臭化水素／酢酸、トリフルオロ酢酸等による処理、トリチルエーテル保護基は酢酸、トリフルオロ酢酸等による処理により行うことができる。また、ベンジルエーテルおよびｐ−メトキシベンジルエーテル保護基は接触水素化還元により除去されるので、脱保護工程を特別に設ける事はない。例えば、一般式（３）において水酸基保護基が全てベンジル基および／またはｐ−メトキシベンジル基の場合は、接触水素化還元により、１，３−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノンが製造される。
【００２９】
また、本発明においては、保護基を組み合わせることで脱保護に選択性を付与することもできる。即ち、２種以上保護基を使用した場合には、脱保護反応の条件を選択することで、特定の保護基を残したままにする事もできる。
【００３０】
また、本発明においては、式（２）で表される１，３−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノンにアルキル化剤、アシル化剤等を作用させて一般式（１）で表されるハイドロカルコン誘導体を製造してもよい。アルキル化剤としては、ベンジルブロマイド、ベンジルクロライド等のベンジルハライド、塩化メチル、ヨウ化メチル等のハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、イソブテン、塩化トリチル等が挙げられる。また、アシル化剤としては、アセチルクロライド、ラウロイルクロライド、ベンゾイルクロライド等のカルボン酸クロライド、無水酢酸、ラウリル酸無水物等のカルボン酸無水物が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。この際の反応温度は特に限定されず、通常は−２０〜２０℃、好ましくは０℃〜１５０℃で行う。また、必要に応じて触媒を添加してもよい。触媒としては通常塩基が用いられる。塩基の種類は特に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコラート等が用いられる。
【００３１】
本発明の、ハイドロカルコン誘導体の単離方法は特に限定されないが、通常は、反応液に濃縮、再結晶、再沈澱等の操作を行う事により晶析させ、濾過、デカント、遠心分離等の固液分離操作により単離を行う。得られた結晶は、さらにカラムクロマトグラフィー、再結晶等の精製操作を行ってもよい。
【００３２】
本発明の化粧料には、一般式（１）で表されるハイドロカルコン誘導体を、単独で、または２種以上を組み合わせて配合する事ができ、その配合量は特に限定されないが、全組成中の０．０００１ｗｔ％〜３０ｗｔ％、特に０．００１ｗｔ％〜２０ｗｔ％が好ましい。この範囲内では本発明の効果得るのに充分であり、且つ、使用時の感触が良好で、さらに個々の剤型を安定に保つ事ができる。
【００３３】
本発明の化粧料は、種々の剤型にする事ができるが、常法に従って、柔軟性化粧水、収欽性化粧水、洗浄用化粧水等化粧水類、エモリエント乳液、モイスチュア乳液、ナリシング乳液、クレンジング乳液等の乳液類、エモリエントクリーム、モイスチュアクリーム、マッサージクリーム、クレンジングクリーム、メイクアップクリーム等のクリーム類、口紅、ファンデーション等のメーキャップ類、パック類、洗顔料等の剤型にするのが好ましい。
【００３４】
本発明の化粧料は、本発明の効果を損ねない範囲でハイドロカルコン誘導体以外の任意の成分を配合する事ができる。例えば、タール系色素、酸化鉄等の着色顔料、尿素、メチルパラベン、エチルパラペン、プロピルパラペン、安息香酸ナトリウム等の防腐剤、脂肪酸セッケン、セチル硫酸ナトリウム、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤、テトラアルキルアンモニウム塩等の陽イオン界面活性剤、ベタイン型、スルホベタイン型、スルホアミノ酸型等の両性界面活性剤、レシチン、リゾフォスファチジルコリン等の天然系界面活性剤、酸化チタン等の顔料、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤、キレート剤、各種ビタミン、水、アルコール、紫外線吸収剤、香料、油分、湿潤剤、保湿剤、増粘剤、各種アミノ酸、各種動植物抽出エキス等が挙げられる。さらに、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、コウジ酸、アルブチン等の美白成分も配合する事ができる。これらの成分を配合した化粧料は、日焼け止め化粧料、皮膚保護用化粧料等の薬用化粧料あるいは医薬部外品としても提供することができる。
【００３５】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではない。
【００３６】
また、本実施例において使用した各種試験方法は以下の通りである。
（ａ）チロシナーゼ活性阻害試験
マックルベイン緩衝液（ｐＨ＝６．８）１ｍｌに０．３ｍｇ／ｍｌ濃度のチロシン溶液１ｍｌと各試料溶液０．９ｍｌを加え、３７℃にて１０分間の予備保温を行った。これに１ｍｇ／ｍｌ濃度のチロシナーゼ（シグマ社製）０．１ｍｌを加え、３７℃にて１５分間加温した後、分光光度計を用いて、波長４７５ｎｍにて吸光度（Ａ）を測定した。一方、チロシナーゼの代わりに緩衝液０．１ｍｌを加えたものの吸光度（Ｂ）、試料溶液の代わりに緩衝液０．９ｍｌを加えたものの吸光度（Ｃ）、さらに試料溶液とチロシナーゼの代わりに緩衝液１．０ｍｌを加えたものの吸光度（Ｄ）をそれぞれ測定して、下式
【００３７】
【数１】

【００３８】
に従い阻害率（％）を算出した。
【００３９】
（ｂ）皮膚色明度回復試験
被験者２０名の左右上腕内側部皮膚にＵＶ−Ｂ領域の紫外線の最小紅斑量の１．２倍量を３日間連続照射し、初回照射後１週間目に実施例の試料塗布部と比較例のベース塗布部の２ケ所の皮膚の基準明度（Ｌｏ値、Ｌｏ’値）を測定した。引き続いて、１日３回ずつ試料とベースを塗布し、塗布開始２、４週間後の試料塗布部とベース塗布部皮膚の皮膚明度（Ｌｎ値、Ｌｎ’値）を測定して、表１の判定基準により色素沈着皮膚色の回復評価を行った。尚、皮膚の明度は、色彩色差計（ミノルタ（株）製、形式ｔｙｐｅ ＣＲ−３２１）を用いて測定した。また、評価は被験者２０名の４週間後の評価点の平均値で示した。
【００４０】
【表１】

【００４１】
（ｃ）美白実用試験夏期の太陽光に３時間（１日１．５時間で２日間）曝された被験者２０名の前腕屈側部皮膚を対象として、左前腕屈側部皮膚には太陽光に曝された日より、実施例の試料を、右前腕屈側部皮膚には太陽光に曝された日より、比較例のベースを朝夕１回ずつ８週間連続塗布した。尚、評価はベース塗布部より試料塗布の皮膚淡色化効果が強いことが確認された被験者の人数で示した。
【００４２】
（ｄ）光パッチ試験
被験者２５名の前腕屈側部皮膚に実施例、比較例の試料０．０５ｇを塗布した直径１．１ｃｍパッチテスト用絆創膏を用いて２４時間クローズドパッチを行った。パッチテスト用絆創膏を除去後、夏期の太陽光を６時間（１日３時間で２日間）照射した。評価は、表２の判定基準に従い、被験者２５名の皮膚の状態を評価判定した。判定結果は、最終照射２４時間後に、（±）以上の人数で示した。
【００４３】
【表２】

【００４４】
（ｅ）保存安定性試験
実施例、比較例の試料を４５℃の恒温槽に入れて経時変化を観察し、表３の判定基準に従って評価した。尚、「異常」とは、（１）変色、変臭が生じる、（２）化粧水で沈澱が生じる、（３）乳化物で相分離が生じる、現象を意味する。
【００４５】
【表３】

【００４６】
製造例１
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（ＤＨＢＡ）７２．７ｇ（０．５ｍｏｌ）をアセトニトリル３００ｇに溶解し、炭酸カリウム１６２．５ｇ（１．０ｍｏｌ）を添加し、次いでベンジルブロマイド１７７．０ｇ（１．０ｍｏｌ）を滴下装入し、還流下で８時間反応させた。反応懸濁液を濾過した後、濾液を濃縮し析出した結晶を濾過、洗浄、乾燥し、２，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド（ＤＢＢＡ）１３６．１ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、収率は８５．４％／ＤＨＢＡであった。また、２，４−ジヒドロキシアセトフェノン（ＤＨＡＰ）７７．６３ｇ（０．５ｍｏｌ）をアセトニトリル３００ｇに溶解し、炭酸カリウム１６２．６ｇ（１．０ｍｏｌ）を添加し、次いでベンジルブロマイド１７７．０ｇ（１．０ｍｏｌ）を滴下装入して、還流下で８時間反応させた。反応懸濁液を濾過した後、濾液を濃縮し析出した結晶を濾過、洗浄、乾燥し、２，４−ジベンジルオキシアセトフェノン（ＤＢＡＰ）１４１．５ｇを得た。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析の結果、収率は８５．２％／ＤＨＡＰであった。
【００４７】
上記の操作で得られたＤＢＢＡ６７．０ｇ（０．２０ｍｏｌ）とＤＢＡＰ６７．８ｇ（０．２０ｍｏｌ）をエタノール５００ｇに溶解し、２０ｗｔ％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液２２．５ｇ（０．０６７ｍｏｌ）を添加し、５０℃で３０時間反応させた。反応懸濁液を濾過し、得られた湿体を少量の冷エタノールで洗浄した後、水で洗浄し、乾燥して、１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの黄色結晶１２４．８ｇを得た。また、ＨＰＬＣによる分析の結果、純度換算収率は９８．６％であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）、ＩＲ（ＫＢｒ錠剤法）、ＭＳ（ＥＩ法）により構造確認を行った。
1Ｈ−ＮＭＲ（−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ：５．１５〜５．２１ｐｐｍ、ベンジル基芳香環：７．２７〜７．４９ｐｐｍ、芳香環：６．５６ｐｐｍ、６．７３ｐｐｍ、６．８２ｐｐｍ、６．９０ｐｐｍ、７．２８ｐｐｍ、７．６０ｐｐｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−：７．８２ｐｐｍ）尚、二重結合部分はトランス体であった。
ＩＲ（α、β不飽和カルボニル：１６００ｃｍ-1、１６５０ｃｍ-1、モノ置換ベンゼン：６９７ｃｍ-1、７３４ｃｍ-1）
ＭＳ（ｍ／ｚ＝６３２、５２５、９１）
【００４８】
実施例１
製造例１で得られた１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン（ＴＢ−ｃｈａｌｃｏｎｅと略）２９．３６ｇ（０．０４５ｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｇとエタノール２０ｇの混合溶媒に溶解し、５ｗｔ％−Ｐｄ／Ｃ０．９ｇを添加して、水素圧（ゲージ圧）０．４９ＭＰａ（５ｋｇ／ｃｍ2）、５０℃で５時間反応させた。反応液を濾過し触媒を除去した後、濾液を濃縮し、濃縮液を水に排出して再沈澱させ、得られた結晶を濾過、洗浄、乾燥して、１，３−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノンの白色結晶１０．５ｇを得た。また、ＨＰＬＣによる分析の結果、純度換算収率は８６．０％／ＴＢ−ｃｈａｌｃｏｎｅであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）、ＩＲ（ＫＢｒ錠剤法）、ＭＳ（ＥＩ法）により構造確認を行った。
1Ｈ−ＮＭＲ（−ＣＨ2−：２．７３ｐｐｍ、３．１０ｐｐｍ、芳香環プロトン：６．１２ｐｐｍ、６．２５ｐｐｍ、６．２８ｐｐｍ、６．３５ｐｐｍ、６．８４ｐｐｍ、７．７９ｐｐｍ、−ＯＨ：９．３１ｐｐｍ、１２．７ｐｐｍ）
ＩＲ（−ＣＯ−：１６１６ｃｍ-1、−ＯＨ：３３００ｃｍ-1、３３９２ｃｍ-1）
ＭＳ（ｍ／ｚ＝２７４、２５６、１６４）
【００４９】
製造例２
製造例１で得られたＤＢＡＰ２５．７ｇ（０．０７５ｍｏｌ）と２，４−ジメトキシベンズアルデヒド１２．７ｇ（０．０７５ｍｏｌ）を１００ｇのエタノールに溶解し、２０ｗｔ％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液１０．２ｇ（０．０３ｍｏｌ）を装入し４５℃／１１ｈｒ反応させた。反応後に得られて沈澱を濾取し、水洗、乾燥して３６．０６ｇの１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン（以下ＢＭ−ｃｈａｌｃｏｎｅと略）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度換算収率は９８．１％／ＤＢＡＰであった。
【００５０】
実施例２
製造例２で得られたＢＭ−ｃｈａｌｃｏｎｅ２４．０３ｇ（０．０５ｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｇとエタノール２０ｇの混合溶媒に溶解し、５ｗｔ％−Ｐｄ／Ｃ１．４４ｇを添加して、水素圧（ゲージ圧）０．４９ＭＰａ（５ｋｇ／ｃｍ2）、５０℃で２時間反応させた。反応液を濾過し触媒を除去した後、濾液を濃縮、晶析し、得られた結晶を濾過、洗浄、乾燥して、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノンの白色結晶１３．２ｇを得た。また、ＨＰＬＣによる分析の結果、純度換算収率は８７．０％／ＢＭ−ｃｈａｌｃｏｎｅであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）、ＩＲ（ＫＢｒ錠剤法）、ＭＳ（ＥＩ法）により構造確認を行った。
1Ｈ−ＮＭＲ（−ＣＨ2−：２．８、３．１、−ＯＣＨ3：３．７３、３．７７、芳香環プロトン：６．２６、６．３６、６．４４、６．５２、７．０７、７．７７、−ＯＨ：１０．５、１２．６
ＩＲ（−ＣＯ−：１６１０〜１５９２ｃ-1、−ＯＨ：３２５７ｃｍ−１）
ＭＳ（ｍ／ｚ＝３０２、１６５、１５１、１３７）
【００５１】
実施例３
製造例１で得られたＤＢＢＡ３２．８ｇ（０．１０ｍｏｌ）と２，４−ジメトキシアセトフェノン１８．３９ｇ（０．１０ｍｏｌ）を１５０ｇのエタノールに溶解し、２０ｗｔ％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液１３．６ｇ（０．０４ｍｏｌ）を装入して、４５℃／２８ｈｒ反応させた。得られた反応液を濃縮して１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン（以下ＭＢ−ｃｈａｌｃｏｎｅと略）を得た。得られたＭＢ−ｃｈａｌｃｏｎｅ２４ｇ（０．１０ｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｇとエタノール２０ｇの混合溶媒に溶解し、１．４４ｇの５ｗｔ％−Ｐｄ／Ｃを添加し、水素圧（ゲージ圧）０．４９ＭＰａ（５ｋｇ／ｃｍ2） で５０℃／３ｈｒ反応させた。得られた反応液を濾過して触媒を除去した後、濃縮し、水に排出して再沈澱させ、得られた沈澱を濾過、洗浄、乾燥して１２．２ｇの１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノンを得た。純度換算収率は８４．５％／ＭＢ−ｃｈａｌｃｏｎｅであった。
【００５２】
参考例１〜２
製造例１で得られた１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンを有効成分として表４に記載の組成で二相型ローションを調製し、前記（ａ）〜（ｅ）の試験を行った。尚、有効成分１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの配合量は０．０１ｗｔ％（参考例１）、０．２ｗｔ％（参考例２）とした。
【００５３】
（１）調整法
表４記載の配合量において、Ｂ成分を０．０１ｗｔ％または０．２０ｗｔ％、Ａ成分中に均一に溶解し、得られた溶液とＣ成分を均一に混合攪拌分散し、容器に充填し製品とした。使用時には内容物を良く振って均一に分散して使用した。
（２）特性
諸試験を実施した結果を表５に示す。
【００５４】
実施例４〜５
１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの代わりに、実施例１で得られた１，３−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノンを使用した以外は、参考例１〜２と同様に試験を行った。結果を表５に示す。尚、有効成分１，３−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノンの配合量は０．０１ｗｔ％（実施例４）、０．２ｗｔ％（実施例４）とした。
【００５５】
参考例３〜４
１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの代わりに、製造例２で得られた１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンを使用した以外は参考例１〜２と同様に試験を行った。結果を表５に示す。尚、有効成分１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの配合量は０．０１ｗｔ％（参考例３）、０．２ｗｔ％（参考例４）とした。
【００５６】
実施例６〜７
１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの代わりに、実施例２で得られた１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノンを使用した以外は、参考例１〜２と同様に試験を行った。結果を表５に示す
尚、有効成分１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノンの配合量は０．０１ｗｔ％（実施例６）、０．２ｗｔ％（実施例７）とした。
【００５７】
実施例８〜９
１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの代わりに、実施例３で得られた１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノンを使用した以外は参考例１〜２と同様に試験を行った。結果を表５に示す。尚、有効成分１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノンの配合量は０．０１ｗｔ％（実施例８）、０．２ｗｔ％（実施例９）とした。
【００５８】
比較例１
参考例１〜２の操作において、有効成分である１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンを配合せずに上記（ａ）〜（ｅ）の試験を行った。結果を表５に示す。
【００５９】
【表４】

【００６０】
【表５】

【００６１】
参考例５〜６
表６の原料組成において、製造例１で得られた１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１オンを有効成分として配合して、スキンクリームを調製し、前記（ａ）〜（ｅ）の試験を実施した。
尚、有効成分１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの配合量は０．０１ｗｔ％（参考例５）および０．２０ｗｔ％（参考例６）とした。
【００６２】
（１）調製法
表４記載のＢ成分を０．０１および０．２０ｗｔ％、Ａ成分に混合し、均一に加熱溶解して温度を８０℃にした。次いでＡ成分中にＣ成分を注入攪拌混合した後、攪拌しながら３０℃まで冷却し製品とした。
（２）特性
諸試験を実施した結果を表７に示す。
【００６３】
実施例１０〜１１
表６の原料組成において、１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの代わりに、実施例１で得られた１，３−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノンを有効成分として配合して、スキンクリームを調製し、参考例５〜６と同様に試験を行った。結果を表７に示す。尚、有効成分１，３−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノンの配合量は０．０１ｗｔ％（実施例１０）および０．２０ｗｔ％（実施例１１）とした。
【００６４】
参考例７〜８
表６の原料組成において、１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの代わりに、製造例２で得られた１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンを有効成分として配合してスキンクリームを調製し、参考例５〜６と同様に試験を行った。結果を表７に示す。尚、有効成分１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの配合量は０．０１ｗｔ％（参考例７）、０．２０ｗｔ％（参考例８）とした。
【００６５】
実施例１２〜１３
表６の原料組成において、１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの代わりに、実施例２で得られた１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノンを有効成分として配合してスキンクリームを調製し、参考例５〜６と同様に試験を行った。結果を表７に示す。 尚、有効成分１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノンの配合量は０．０１ｗｔ％（実施例１２）、０．２０ｗｔ％（実施例１３）とした。
【００６６】
実施例１４〜１５
表６の原料組成において、１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの代わりに、実施例３で得られた１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノンを有効成分として配合してスキンクリームを調製し、参考例５〜６と同様に試験を行った。結果を表７に示す。 尚、有効成分１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノンの配合量は０．０１ｗｔ％（実施例１４）、０．２０ｗｔ％（実施例１５）とした。
【００６７】
比較例２
参考例５〜６操作において、有効成分１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンを配合せずに諸試験を実施した。結果を表７に示す。
【００６８】
【表６】

【００６９】
【表７】

【００７０】
参考例９〜１１
（メラノーマ細胞淡色化試験）各試料のメラニン色素合成抑制効果をＢ１６メラノーマ細胞を細胞増殖性に悪影響のない濃度で培養した時の細胞色の変化で測定した。
Ｂ１６メラノーマ細胞を６０ｍｍシャーレに１×１０５個播種し、２４時間後に製造例１で得られた１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンを培地に添加して５日間培養した。培養後トリプシン処理により回収した細胞をリン酸緩衝液０．３ｍｌに懸濁し、超音波粉砕を行った後、４Ｎ−ＮａＯＨを０．３ｍｌ添加して、６０℃で２時間インキュベートした。４００ｎｍで吸光度測定を行い、コントロールを１００％としたときの放出メラニン量を算出し、表８に示した。尚、有効成分１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの添加量は０．０１μｇ／ｍｌ（参考例９）、０．０３μｇ／ｍｌ（参考例１０）、０．３０μｇ／ｍｌ（参考例１１）とした。
【００７１】
実施例１６〜１８
（メラノーマ細胞淡色化試験）１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの代わりに、実施例１で得られた１，３−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノンを使用した以外は、参考例９〜１１と同様に試験を行なった。結果を表８に示した。
【００７２】
参考例１２〜１４
（メラノーマ細胞淡色化試験）１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの代わりに、製造例２で得られた１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンを使用した以外は参考例９〜１１と同様に試験を行った。結果を表８に示した。
【００７３】
実施例１９〜２１
（メラノーマ細胞淡色化試験）１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの代わりに、実施例２で得られた１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノンを使用した以外は参考例９〜１１と同様に試験を行った。結果を表８に示した。
【００７４】
実施例２２〜２４
（メラノーマ細胞淡色化試験）１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの代わりに、実施例３で得られた１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−プロパノンを用いた以外は参考例９〜１１と同様に試験を行った。結果を表８に示した。
【００７５】
比較例３〜５
１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの代わりに、ハイドロカルコンの１種である、ジヒドロフロレチンを用いて参考例９〜１１と同様の試験を行なった。結果を表８に示した。
【００７６】
【表８】

【００７７】
表５および表７に示した様に、本発明のハイドロカルコン誘導体は、諸試験の総てにおいて明らかに良好な結果を示した。また、ヒト皮膚での諸試験においても皮膚刺激は生じなかった。
さらに、表８に示した様に、比較例のジヒドロフロレチンに比べて、本発明のハイドロカルコン誘導体は低濃度でＢ１６メラノーマ細胞からのメラニン放出を抑制した。
【００７８】
【発明の効果】
本発明のハイドロカルコン誘導体を有効成分とする化粧料は、紫外線による皮膚の色素沈着抑制効果に優れ、且つ、皮膚の色素沈着を速やかに淡色化する効果を有し、皮膚刺激が無く、保存安定性にも優れている。また、本発明のハイドロカルコン誘導体は工業的に製造することも容易である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
TECHNICAL FIELD The present invention relates to a cosmetic excellent in skin safety and storage stability, which contains a specific hydrochalcone derivative as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
The skin is inflamed mainly by erythema due to sunlight, particularly ultraviolet rays, and various chemical mediators are released to stimulate melanocytes. As a result, melanin synthesis is promoted, and the color of the skin changes and blackens. This blackening is due to overproduction of melanin produced in melanocytes and delivered to the epidermal cells.
[0003]
Conventionally, vitamin C (ascorbic acid) salts and various derivatives, hydroquinone monobenzyl ether, hydrogen peroxide, etc. were added to prevent skin pigmentation, spots, freckles, etc. Whitening cosmetics have been proposed. In addition, those using various plant extracts, plant-derived gallic acid, geraniin and the like have been proposed. Furthermore, it has been reported that hydroquinone or hydrochalcone derivatives such as florin, phlorizin, floresin (JP-A-4-235112), dihydrophloretin (WO95 / 11662) have a melanin production inhibitory effect. However, these have insufficient storage stability in the preparation, and are inferior in the effect of suppressing inflammation due to ultraviolet rays, so that the pigmentation suppressing effect and the whitening effect are often not sufficiently observed. Further, when hydroquinone monobenzyl ether or the like is blended in cosmetics, there is a lightening effect on pigmented skin, but there are problems in terms of skin safety such as allergy and skin irritation. Furthermore, various plant extracts have problems that the effect is insufficient and the quality is not constant.
[0004]
In addition, U.S. Pat. No. 4,954,659 reports that hydrochalcone derivatives have an antioxidant action, but does not disclose their usefulness as cosmetics. Furthermore, although JP-A-5-213729 reports that a dihydrochalcone derivative is excellent in melanin suppression effect, it cannot be said that the effect is sufficient. JP-A-9-212439 discloses a hydrochalcone derivative exhibiting a high whitening effect. However, in the method of obtaining it, the quality is not constant in the plant extraction method, and severe conditions are required for chemical synthesis. However, it has been difficult to establish an industrial production method.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, it is extremely difficult to industrially obtain a cosmetic that is excellent in pigmentation suppressing effect, whitening effect, high in skin safety, and excellent in storage stability, and the present invention satisfies these. The development of such cosmetics was an issue.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
Therefore, as a result of intensive studies in view of the above problems, the present inventors have found that a specific hydrochalcone derivative exhibits high tyrosinase activity inhibition, has high skin safety, and is preserved even when blended in various cosmetics. The present inventors have found that it is excellent in stability, and further has an excellent ability to absorb ultraviolet rays and can be easily manufactured industrially, thereby completing the present invention.
[0007]
That is, the present invention
General formula (1)
[0008]
[Chemical formula 5]

(Where R ¹ ~ R ^Four Are each independently a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group, an acyl group, and an alkoxy-substituted benzyl group. )
[0009]
It is related with the cosmetics which use the hydrochalcone derivative represented by these as an active ingredient.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail. In the general formula (1) of the present invention, R ¹ ~ R ^Four Each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group, an acyl group, or an optionally substituted benzyl group, specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl , N-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, octadecyl, ethylhexyl and other alkyl groups, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and other alkenyl groups, acetyl, propanoyl, butanoyl And acyl groups such as pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl and octadecanoyl, and optionally substituted benzyl groups such as benzyl and p-methoxybenzyl.
[0011]
Specific examples of the hydrochalcone derivative represented by the general formula (1) of the present invention include 1,3-bis (2,4-dihydroxyphenyl) -1-propanone and 1,3-bis (2,4). -Dimethoxyphenyl) -1-propanone, 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -1-propanone, 1,3-bis (2,4-diacetoxyphenyl) -1-propanone, 1, 3-bis (2,4-dilauroyloxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -1-propanone, 1- (2 , 4-Dihydroxyphenyl) -3- (2,4-dibenzyloxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dimethoxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -1- Ropanone, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-diacetoxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2,4-diacetoxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dilauroyloxyphenyl) -3- (2, 4-dihydroxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2,4-dilauroyloxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dimethoxyphenyl) -3 -(2,4-diacetoxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-diacetoxyphenyl) -3- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-propanone, 1- 2,4-dimethoxyphenyl) -3- (2,4-dilauroyloxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dilauroyloxyphenyl) -3- (2,4-dimethoxyphenyl) -1 -Propanone, 1,3-bis (2-acetoxy-4-benzyloxyphenyl) -1-propanone, 1,3-bis (4-acetoxy-2-benzyloxyphenyl) -1-propanone, 1,3-bis (2-methoxy-4-benzyloxyphenyl) -1-propanone, 1,3-bis (4-methoxy-2-benzyloxyphenyl) -1-propanone, 1,3-bis (2-lauroyloxy-4- Benzyloxyphenyl) -1-propanone, 1,3-bis (4-lauroyloxy-2-benzyloxyphenyl) -1-propanone, 1,3-bis (2 -Hydroxy-4-methoxyphenyl) -1-propanone, 1,3-bis (2-methoxy-4-hydroxyphenyl) -1-propanone, 1,3-bis (2-hydroxy-4-benzyloxyphenyl)- 1-propanone, 1,3-bis (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -1-propanone, 1,3-bis (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -1-propanone, 1,3- Bis (2-lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -1-propanone, 1,3-bis (2-hydroxy-4-acetoxyphenyl) -1-propanone, 1,3-bis (2-acetoxy-4-hydroxy) Phenyl) -1-propanone, 1- (2-acetoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -1- Ropanone, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2-acetoxy-4-hydroxyphenyl) -1-propanone, 1- (2-hydroxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2,4 -Dihydroxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2-hydroxy-4-acetoxyphenyl) -1-propanone, 1- (2-methoxy-4-hydroxyphenyl)- 3- (2,4-dihydroxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2-methoxy-4-hydroxyphenyl) -1-propanone, 1- (2-hydroxy- 4-methoxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2 Hydroxy-4-methoxyphenyl) -1-propanone, 1- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) ) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -1-propanone, 1- (2-hydroxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -1-propanone, -(2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2-hydroxy-4-benzyloxyphenyl) -1-propanone, 1- (2-lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxy Phenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2-hydroxy-4-lauroyloxyph Enyl) -1-propanone, 1- (2-lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- ( 2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-diacetoxyphenyl) -3- (2-lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -1-propanone, 1- (2- Lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2,4-diacetoxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-diacetoxyphenyl) -3- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -1-propanone, 1- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2,4-diacetoxyphenyl) -1-pro Non, 1- (2,4-diacetoxyphenyl) -3- (2-acetoxy-4-hydroxyphenyl) -1-propanone, 1- (2-acetoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2,4 -Diacetoxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-diacetoxyphenyl) -3- (2-hydroxy-4-acetoxyphenyl) -1-propanone, 1- (2-hydroxy-4-acetoxyphenyl) ) -3- (2,4-diacetoxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dimethoxyphenyl) -3- (2-methoxy-4-hydroxyphenyl) -1-propanone, 1- (2 -Methoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dimethoxyphenyl) -3- (2-hydroxy -4-methoxyphenyl) -1-propanone, 1- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) -3- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dilauroyloxyphenyl) ) -3- (2-lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -1-propanone, 1- (2-lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2,4-dilauroyloxyphenyl) -1-propanone 1- (2,4-dilauroyloxyphenyl) -3- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -1-propanone, 1- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2 , 4-Dilauroyloxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4 -Hydroxyphenyl) -1-propanone, 1- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2,4-didibenzyloxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dibenzyloxy) Phenyl) -3- (2-hydroxy-4-benzyloxyphenyl) -1-propanone, 1- (2-hydroxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2,4-dibenzyloxyphenyl) -1- Propanone and the like can be mentioned, but not limited to this. These may be used alone or in combination of two or more.
[0012]
In the general formula (3) of the present invention, R ⁵ ~ R ⁸ Each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group, an acyl group, or an optionally substituted benzyl group, specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl , N-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, octadecyl, ethylhexyl and other alkyl groups, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and other alkenyl groups, acetyl, propanoyl, butanoyl And acyl groups such as pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl and octadecanoyl, and optionally substituted benzyl groups such as benzyl and p-methoxybenzyl.
[0013]
Specific examples of chalcone derivatives represented by the general formula (3) of the present invention include 1,3-bis (2,4-dihydroxyphenyl) -2-propen-1-one, 1,3-bis ( 2,4-dimethoxyphenyl) -2-propen-1-one, 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1,3-bis (2,4- Diacetoxyphenyl) -2-propen-1-one, 1,3-bis (2,4-dilauroyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dibenzyloxyphenyl)- 3- (2,4-dihydroxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one 1- (2,4-dimethoxypheny ) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2,4-dimethoxyphenyl) -2-propen-1-one 1- (2,4-diacetoxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2,4- Diacetoxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dilauroyloxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2, 4-Dihydroxyphenyl) -3- (2,4-dilauroyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dimethoxyphenyl) -3- (2,4-diacetoxyphenyl)- 2-propene- -One, 1- (2,4-diacetoxyphenyl) -3- (2,4-dimethoxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dimethoxyphenyl) -3- (2, 4-dilauroyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dilauroyloxyphenyl) -3- (2,4-dimethoxyphenyl) -2-propen-1-one, 1, 3-bis (2-acetoxy-4-benzyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1,3-bis (4-acetoxy-2-benzyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1, 3-bis (2-methoxy-4-benzyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1,3-bis (4-methoxy-2-benzyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1, 3-bis (2-la Uroyloxy-4-benzyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1,3-bis (4-lauroyloxy-2-benzyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1,3-bis (2 -Hydroxy-4-methoxyphenyl) -2-propen-1-one, 1,3-bis (2-methoxy-4-hydroxyphenyl) -2-propen-1-one, 1,3-bis (2-hydroxy -4-benzyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1,3-bis (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -2-propen-1-one, 1,3-bis (2-hydroxy) -4-lauroyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1,3-bis (2-lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -2-propen-1-one, 1,3-bi (2-hydroxy-4-acetoxyphenyl) -2-propen-1-one, 1,3-bis (2-acetoxy-4-hydroxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2-acetoxy- 4-hydroxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2-acetoxy-4-hydroxyphenyl) -2 -Propen-1-one, 1- (2-hydroxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2-hydroxy-4-acetoxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2-methoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) Nyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2-methoxy-4-hydroxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2-hydroxy- 4-methoxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) -2 -Propen-1-one, 1- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2-hydroxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) Nyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2-hydroxy-4-benzyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2-lauroyl) Oxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) ) -2-propen-1-one, 1- (2-lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dihydroxyphenyl)- 3- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-diacetoxyphenyl) -3- (2-lauroyloxy) 4-hydroxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2-lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2,4-diacetoxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-diacetoxyphenyl) -3- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2 , 4-diacetoxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-diacetoxyphenyl) -3- (2-acetoxy-4-hydroxyphenyl) -2-propen-1-one, -(2-acetoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2,4-diacetoxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-diacetoxyphenyl) -3- (2 Hydroxy-4-acetoxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2-hydroxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2,4-diacetoxyphenyl) -2-propen-1-one, 1 -(2,4-dimethoxyphenyl) -3- (2-methoxy-4-hydroxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2-methoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2,4 -Dimethoxyphenyl) -1-propanone, 1- (2,4-dimethoxyphenyl) -3- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2-hydroxy-4-) Methoxyphenyl) -3- (2,4-dimethoxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dilauroyloxyphenyl) -3- (2-lauroyloxy-4-hydroxy) Droxyphenyl) -1-propanone, 1- (2-lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2,4-dilauroyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4 -Dilauroyloxyphenyl) -3- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2,4- Dilauroyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -2-propen-1-one, 1 -(2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2,4-didibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dibenzyloxy) Ciphenyl) -3- (2-hydroxy-4-benzyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2-hydroxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2,4-dibenzyloxyphenyl) ) -2-propen-1-one and the like, but not limited thereto. These may be used alone or in combination of two or more.
[0014]
In the present invention, the method for producing the chalcone derivative represented by the general formula (3) is not particularly limited, but for example, the general formula (4)
[0015]
[Chemical 6]

(Where R ^Five ~ R ⁶ Is R in the general formula (3) ^Five ~ R ⁶ Represents the same substituent as. )
[0016]
A benzaldehyde derivative represented by the general formula (5)
[0017]
[Chemical 7]

(Where R ⁷ ~ R ⁸ Is R in the general formula (3) ⁷ ~ R ⁸ Represents the same substituent as. )
[0018]
Can be produced by aldol condensation in the presence of a base or an acid.
[0019]
The method for producing the benzaldehyde derivative represented by the general formula (4) is not particularly limited, and examples thereof include 2,4-dihydroxybenzaldehyde, benzyl halides such as benzyl chloride and benzyl bromide in the presence of a base, and p-methoxybenzyl bromide. P-methoxybenzyl halide, alkyl halide such as methyl iodide, benzoyl halide such as benzoyl chloride, acyl halide such as acetyl chloride and lauric acid chloride, acetic anhydride, a method of reacting acid anhydride such as lauric anhydride, A method in which an alkylating agent such as dimethyl sulfate, diethyl sulfate, isobutene, or trityl chloride is used is used. These may be used alone or in combination of two or more. Further, the base used is not particularly limited, and specific examples include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium which are easy to handle. Examples include alkali metal alcoholates such as methoxide, sodium ethoxide, and tert-butoxy potassium, and organic bases such as triethylamine, pyridine, picoline, and quinoline. These may be used alone or in combination of two or more. Absent.
[0020]
The production method of the acetophenone derivative represented by the general formula (5) is not particularly limited. For example, 2,4-dihydroxyacetophenone, benzyl halide such as benzyl chloride and benzyl bromide in the presence of a base, p-methoxybenzyl bromide, etc. P-methoxybenzyl halide, alkyl halide such as methyl iodide, benzoyl halide such as benzoyl chloride, acyl halide such as acetyl chloride and lauric acid chloride, acetic anhydride, a method of reacting acid anhydride such as lauric anhydride, A method in which an alkylating agent such as dimethyl sulfate, diethyl sulfate, isobutene, or trityl chloride is used is used. These may be used alone or in combination of two or more. The base used is not particularly limited, but specific examples include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium methoxy, which are easy to handle. And alkali metal alcoholates such as sodium ethoxide and tert-butoxy potassium, and organic bases such as triethylamine, pyridine, picoline and quinoline. These may be used alone or in combination of two or more.
[0021]
When the chalcone derivative is produced by aldol condensation of the benzaldehyde derivative represented by the general formula (4) and the acetophenone derivative represented by the general formula (5), the base used as a catalyst is not particularly limited. Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethoxide and tert-butoxy potassium are used. The amount used varies depending on the reaction temperature, reaction concentration, type of substituent, and the like, but usually 5 to 200 mol% is used relative to the raw material (benzaldehyde derivative or acetophenone derivative). If the amount used is outside this range, the reaction rate is remarkably slow or side reactions are promoted.
[0022]
Moreover, when using an acid as a catalyst, the kind of acid is not specifically limited, However, Usually, hydrochloric acid, a sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid etc. are used. The amount used varies depending on the reaction conditions and the like, but usually 5 to 300 mol% is used with respect to the raw material (benzaldehyde derivative or acetophenone derivative). If the amount used is outside this range, the reaction rate is remarkably slow or side reactions are promoted.
[0023]
The reaction temperature during the aldol condensation varies depending on the type of raw material, the type of catalyst, and the amount of the catalyst, and is not particularly limited, but is usually -10 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 150 ° C. At reaction temperatures outside this range, the reaction is remarkably slow or side reactions cannot be suppressed.
[0024]
The chalcone derivative represented by the general formula (3) obtained as described above may be used in the next step as the reaction solution, or may be isolated and used. The isolation method is not particularly limited. For example, the isolation is performed from the reaction solution by operations such as concentration, recrystallization, and reprecipitation. The isolated chalcone derivative may be used as a wet cake with a solvent attached, or may be used after drying.
[0025]
The chalcone derivative represented by the general formula (3) is also used as an intermediate of the hydrochalcone derivative of the present invention. In the present invention, the hydrochalcone derivative of the general formula (1) can be produced by catalytic hydroreduction and optionally deprotection of the chalcone derivative represented by the general formula (3).
[0026]
The method of catalytic hydrogenation reduction is not particularly limited, but it is usually carried out by contacting a chalcone derivative dissolved or suspended in a solvent with hydrogen in the presence of a catalyst. Hydrogen used for catalytic hydrogenation reduction may be charged into the reaction system as hydrogen gas, or may be generated in the reaction system using ammonium formate or the like. The catalyst used for the catalytic hydrogenation reduction is not particularly limited, but any catalyst that can be used for a general hydrogenation reaction can be used without any problem. Specific examples include platinum-based, palladium-based, ruthenium-based, rhodium-based, and nickel-based catalysts. The amount used is not particularly limited, but usually about 0.001 wt% to 100 wt% is used with respect to the substrate. The reaction temperature at the time of catalytic hydrogenation reduction is not particularly limited, but it varies depending on the reaction pressure and the type of catalyst, but is usually 0 ° C to 100 ° C. Outside this range, the reaction rate is remarkably slow or side reactions are promoted. The reaction pressure at the time of catalytic hydrogenation reduction is not particularly limited, but usually a normal pressure to a gauge pressure of 1 MPa is sufficient. At higher gauge pressures, side reactions may be promoted. The solvent used for the catalytic hydrogenation reduction can be used without any problem as long as it is a solvent generally used for organic synthesis reactions. For example, water, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, N, N′-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethylimidazolidinone, dimethyl sulfoxide, Non-prone polar solvents such as sulfolane and cyclic ethers such as tetrahydrofuran and dioxane. These may be used alone or in combination of two or more.
[0027]
After the catalytic hydrogenation reduction, the reaction solution may be used as it is in the next step, or may be used as a solution obtained by filtering the catalyst, or may be isolated after filtering the catalyst. The isolation method is not particularly limited, and examples thereof include a method of crystallization by concentration, recrystallization, reprecipitation with a poor solvent, and the like, and isolation by solid-liquid separation operations such as filtration, decantation, and centrifugation. The isolated crystal may be used as a wet cake with a solvent attached or may be used after drying.
[0028]
The deprotection reaction can be carried out according to a conventional method generally used for organic synthesis reactions. Here, the protecting group in the present invention means a protecting group for a hydroxyl group in the general formulas (1) and (3). For example, acyl-type protecting groups are hydrolyzed with acid or base, alkyl ether-type protecting groups are treated with boron tribromide, hydrogen bromide / acetic acid, trifluoroacetic acid, etc., trityl ether protecting groups are treated with acetic acid, trifluoroacetic acid, etc. It can be done by processing. Further, since the benzyl ether and p-methoxybenzyl ether protecting groups are removed by catalytic hydrogenation reduction, no special deprotection step is provided. For example, in the general formula (3), when all the hydroxyl protecting groups are benzyl group and / or p-methoxybenzyl group, 1,3-bis (2,4-dihydroxyphenyl) -1-propanone is obtained by catalytic hydrogenation reduction. Is manufactured.
[0029]
Moreover, in this invention, selectivity can also be provided to deprotection by combining a protecting group. That is, when two or more kinds of protecting groups are used, a specific protecting group can be left as it is by selecting the deprotection reaction conditions.
[0030]
In the present invention, an alkylating agent, an acylating agent or the like is allowed to act on 1,3-bis (2,4-dihydroxyphenyl) -1-propanone represented by the formula (2) to give the general formula (1) A hydrochalcone derivative represented by the formula: Examples of the alkylating agent include benzyl halides such as benzyl bromide and benzyl chloride, alkyl halides such as methyl chloride and methyl iodide, dimethyl sulfate, diethyl sulfate, isobutene, and trityl chloride. Examples of the acylating agent include carboxylic acid chlorides such as acetyl chloride, lauroyl chloride, and benzoyl chloride, and carboxylic acid anhydrides such as acetic anhydride and lauric anhydride. These may be used alone or in combination of two or more. The reaction temperature at this time is not particularly limited, and is usually -20 to 20 ° C, preferably 0 ° C to 150 ° C. Moreover, you may add a catalyst as needed. A base is usually used as the catalyst. The type of base is not particularly limited, but alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, and tert-butoxy potassium. Alkali metal alcoholates are used.
[0031]
The method for isolating the hydrochalcone derivative of the present invention is not particularly limited. Usually, the reaction solution is crystallized by operations such as concentration, recrystallization, and reprecipitation, and solidification such as filtration, decantation, and centrifugation is performed. Isolation is performed by liquid separation. The obtained crystals may be further subjected to purification operations such as column chromatography and recrystallization.
[0032]
In the cosmetic of the present invention, the hydrochalcone derivative represented by the general formula (1) can be blended singly or in combination of two or more, and the blending amount is not particularly limited, 0.0001 wt% to 30 wt%, particularly 0.001 wt% to 20 wt%. Within this range, it is sufficient to obtain the effects of the present invention, the feel during use is good, and the individual dosage forms can be kept stable.
[0033]
The cosmetics of the present invention can be made into various dosage forms, but according to conventional methods, skin lotions such as flexible lotion, astringent lotion, washing lotion, emollient emulsion, moisture emulsion, nourishing emulsion. , Creams such as cleansing emulsions, emollient creams, moisture creams, massage creams, cleansing creams, makeup creams, makeup products such as lipsticks and foundations, packs, face wash, etc. .
[0034]
The cosmetic of the present invention can contain any component other than the hydrochalcone derivative as long as the effects of the present invention are not impaired. For example, tar pigments, colored pigments such as iron oxide, preservatives such as urea, methyl paraben, ethyl parapen, propyl parapene, sodium benzoate, fatty acid soap, sodium cetyl sulfate, anions such as sodium N-stearoyl-L-glutamate Nonionic surfactants such as surfactant, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene polyhydric alcohol fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyhydric alcohol fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, Cationic surfactants such as tetraalkylammonium salts, amphoteric surfactants such as betaine type, sulfobetaine type, sulfoamino acid type, natural surfactants such as lecithin and lysophosphatidylcholine, pigments such as titanium oxide, jib Antioxidants such as Le hydroxytoluene, chelating agents, various vitamins, water, alcohols, ultraviolet absorbers, perfumes, oils, humectants, moisturizers, thickeners, various amino acids, various animal and plant extract, and the like. Furthermore, whitening components such as ascorbic acid, ascorbic acid derivatives, kojic acid, and arbutin can also be blended. Cosmetics containing these components can also be provided as medicated cosmetics such as sunscreen cosmetics and skin protection cosmetics, or quasi drugs.
[0035]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited only to an Example.
[0036]
The various test methods used in this example are as follows.
(A) Tyrosinase activity inhibition test
1 ml of a tyrosine solution having a concentration of 0.3 mg / ml and 0.9 ml of each sample solution were added to 1 ml of Macclebain buffer (pH = 6.8), and preliminary incubation was performed at 37 ° C. for 10 minutes. To this was added 0.1 ml of tyrosinase (manufactured by Sigma) having a concentration of 1 mg / ml, and the mixture was heated at 37 ° C. for 15 minutes, and then the absorbance (A) was measured at a wavelength of 475 nm using a spectrophotometer. On the other hand, the absorbance (B) when 0.1 ml of buffer solution was added instead of tyrosinase, the absorbance (C) when 0.9 ml of buffer solution was added instead of the sample solution, and buffer solution 1 instead of sample solution and tyrosinase Measure the absorbance (D) of each with 0.0 ml added,
[0037]
[Expression 1]

[0038]
The inhibition rate (%) was calculated according to
[0039]
(B) Skin color brightness recovery test
The inner skin of the left and right upper arms of 20 subjects was irradiated with 1.2 times the minimum amount of UV erythema in the UV-B region for 3 consecutive days, and one week after the first irradiation, the sample application part of the example and the comparative example The reference lightness (Lo value, Lo ′ value) of the skin at two places of the base application part was measured. Subsequently, the sample and the base were applied three times a day, and the skin lightness (Ln value, Ln ′ value) of the sample application part and the base application part skin 2 and 4 weeks after the start of application was measured. The evaluation of recovery of pigmented skin color was performed according to the criteria. In addition, the brightness of the skin was measured using a color difference meter (Minolta Co., Ltd., model type CR-321). Moreover, evaluation was shown by the average value of the evaluation score of 20 test subjects after 4 weeks.
[0040]
[Table 1]

[0041]
(C) Whitening practical test For the left forearm bent side skin of 20 subjects exposed to sunlight in summer for 3 hours (1.5 hours per day for 2 days), sunlight was applied to the left forearm bent side skin. From the day of exposure, the sample of the example was applied to the right forearm bent side skin one day in the morning and evening for 8 weeks continuously from the day exposed to sunlight. In addition, evaluation was shown by the number of the test subjects who confirmed that the skin lightening effect of sample application was stronger than the base application part.
[0042]
(D) Optical patch test
A closed patch was performed for 24 hours using a patch plaster for a patch test with a diameter of 1.1 cm, in which 0.05 g of the sample of the example and the comparative example was applied to the skin of the forearm bent side of 25 subjects. After removing the patch test adhesive bandage, it was irradiated with summer sunlight for 6 hours (3 hours a day for 2 days). The evaluation was performed according to the determination criteria shown in Table 2 by evaluating the skin conditions of 25 subjects. Judgment results are shown by (±) or more people 24 hours after the final irradiation.
[0043]
[Table 2]

[0044]
(E) Storage stability test
The samples of Examples and Comparative Examples were placed in a 45 ° C. constant temperature bath, the change with time was observed, and evaluated according to the criteria of Table 3. “Abnormal” means a phenomenon in which (1) discoloration or odor occurs, (2) precipitation occurs in the lotion, and (3) phase separation occurs in the emulsion.
[0045]
[Table 3]

[0046]
Production Example 1
Dissolve 72.7 g (0.5 mol) of 2,4-dihydroxybenzaldehyde (DHBA) in 300 g of acetonitrile, add 162.5 g (1.0 mol) of potassium carbonate, and then add 177.0 g (1.0 mol) of benzyl bromide. The solution was added dropwise and reacted for 8 hours under reflux. After the reaction suspension was filtered, the filtrate was concentrated and the precipitated crystals were filtered, washed and dried to obtain 136.1 g of 2,4-dibenzyloxybenzaldehyde (DBBA). As a result of analysis by high performance liquid chromatography, the yield was 85.4% / DHBA. In addition, 77.63 g (0.5 mol) of 2,4-dihydroxyacetophenone (DHAP) was dissolved in 300 g of acetonitrile, 162.6 g (1.0 mol) of potassium carbonate was added, and then 177.0 g (1.0 mol) of benzyl bromide. ) Was added dropwise and reacted under reflux for 8 hours. After the reaction suspension was filtered, the filtrate was concentrated and the precipitated crystals were filtered, washed and dried to obtain 141.5 g of 2,4-dibenzyloxyacetophenone (DBAP). As a result of analysis by high performance liquid chromatography (HPLC), the yield was 85.2% / DHAP.
[0047]
DBBA 67.0 g (0.20 mol) and DBAP 67.8 g (0.20 mol) obtained by the above operation were dissolved in 500 g of ethanol, and 22.5 g (0.067 mol) of a 20 wt% sodium ethoxide / ethanol solution was added. And reacted at 50 ° C. for 30 hours. The reaction suspension was filtered, and the resulting wet body was washed with a small amount of cold ethanol, washed with water, dried, and 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2- 124.8 g of yellow crystals of propen-1-one were obtained. As a result of analysis by HPLC, the yield in terms of purity was 98.6%.
The structure was confirmed by 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), IR (KBr tablet method), and MS (EI method).
1H-NMR (-O-CH2-Ph: 5.15-5.21 ppm, benzyl group aromatic ring: 7.27-7.49 ppm, aromatic ring: 6.56 ppm, 6.73 ppm, 6.82 ppm, 6.90 ppm 7.28 ppm, 7.60 ppm, —CH═CH—: 7.82 ppm) The double bond portion was a trans form.
IR (α, β unsaturated carbonyl: 1600 cm −1, 1650 cm −1, monosubstituted benzene: 697 cm −1, 734 cm −1)
MS (m / z = 632, 525, 91)
[0048]
Example 1
29.36 g (0.045 mol) of 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one (abbreviated as TB-charcone) obtained in Production Example 1 was added to 100 g of THF and 20 g of ethanol. 5 wt% -Pd / C 0.9 g was added and reacted at 50 ° C. for 5 hours at a hydrogen pressure (gauge pressure) of 0.49 MPa (5 kg / cm 2). After the reaction solution is filtered to remove the catalyst, the filtrate is concentrated, the concentrated solution is drained into water and reprecipitated, and the resulting crystals are filtered, washed and dried to give 1,3-bis (2,4 10.5 g of white crystals of -dihydroxyphenyl) -1-propanone was obtained. As a result of analysis by HPLC, the yield in terms of purity was 86.0% / TB-charcone.
The structure was confirmed by 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), IR (KBr tablet method), and MS (EI method).
1H-NMR (-CH2-: 2.73 ppm, 3.10 ppm, aromatic ring proton: 6.12 ppm, 6.25 ppm, 6.28 ppm, 6.35 ppm, 6.84 ppm, 7.79 ppm, -OH: 9.31 ppm , 12.7 ppm)
IR (-CO-: 1616 cm-1, -OH: 3300 cm-1, 3392 cm-1)
MS (m / z = 274, 256, 164)
[0049]
Production Example 2
25.7 g (0.075 mol) of DBAP obtained in Production Example 1 and 12.7 g (0.075 mol) of 2,4-dimethoxybenzaldehyde were dissolved in 100 g of ethanol, and 10.2 g of a 20 wt% sodium ethoxide / ethanol solution ( 0.03 mol) was charged and reacted at 45 ° C./11 hr. The precipitate obtained after the reaction was collected by filtration, washed with water and dried to give 36.06 g of 1- (2,4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2,4-dimethoxyphenyl) -2-propene-1- ON (hereinafter abbreviated as BM-charcone) was obtained. As a result of HPLC analysis, the yield in terms of purity was 98.1% / DBAP.
[0050]
Example 2
24.03 g (0.05 mol) of BM-charcone obtained in Production Example 2 was dissolved in a mixed solvent of 100 g of THF and 20 g of ethanol, 5 wt% -Pd / C1.44 g was added, and a hydrogen pressure (gauge pressure) of 0. The reaction was carried out at 49 MPa (5 kg / cm 2) and 50 ° C. for 2 hours. After the reaction solution was filtered to remove the catalyst, the filtrate was concentrated and crystallized, and the resulting crystals were filtered, washed and dried to give 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2,4- 13.2 g of white crystals of dimethoxyphenyl) -1-propanone were obtained. As a result of analysis by HPLC, the yield in terms of purity was 87.0% / BM-charcone.
The structure was confirmed by 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), IR (KBr tablet method), and MS (EI method).
1H-NMR (-CH2-: 2.8, 3.1, -OCH3: 3.73, 3.77, aromatic ring protons: 6.26, 6.36, 6.44, 6.52, 7.07 , 7.77, -OH: 10.5, 12.6
IR (-CO-: 1610-1592c-1, -OH: 3257cm-1)
MS (m / z = 302, 165, 151, 137)
[0051]
Example 3
32.8 g (0.10 mol) of DBBA obtained in Production Example 1 and 18.39 g (0.10 mol) of 2,4-dimethoxyacetophenone were dissolved in 150 g of ethanol, and 13.6 g of a 20 wt% sodium ethoxide / ethanol solution ( 0.04 mol) was charged and reacted at 45 ° C./28 hr. The obtained reaction solution was concentrated to obtain 1- (2,4-dimethoxyphenyl) -3- (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one (hereinafter abbreviated as MB-charcone). It was. 24 g (0.10 mol) of the obtained MB-charcone was dissolved in a mixed solvent of 100 g of THF and 20 g of ethanol, 1.44 g of 5 wt% -Pd / C was added, and hydrogen pressure (gauge pressure) 0.49 MPa (5 kg / cm 2). ) At 50 ° C./3 hr. The resulting reaction solution was filtered to remove the catalyst, then concentrated, discharged into water and reprecipitated, and the resulting precipitate was filtered, washed and dried to give 12.2 g of 1- (2,4- Dimethoxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -1-propanone was obtained. The yield in terms of purity was 84.5% / MB-charcone.
[0052]
Reference Examples 1-2
A biphasic lotion was prepared with the composition described in Table 4 using 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one obtained in Production Example 1 as an active ingredient, The tests (a) to (e) were performed. The compounding amount of the active ingredient 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one is 0.01 wt% (Reference Example 1), 0.2 wt% (Reference Example 2). It was.
[0053]
(1) Adjustment method
In the blending amounts shown in Table 4, the B component is 0.01 wt% or 0.20 wt%, uniformly dissolved in the A component, the obtained solution and the C component are uniformly mixed, stirred and dispersed, and filled into a container. It was. During use, the contents were shaken well and dispersed uniformly.
(2) Characteristics
Table 5 shows the results of various tests.
[0054]
Examples 4-5
Instead of 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1,3-bis (2,4-dihydroxyphenyl) -1- obtained in Example 1 was used. The test was performed in the same manner as in Reference Examples 1 and 2 except that propanone was used. The results are shown in Table 5. The compounding amount of the active ingredient 1,3-bis (2,4-dihydroxyphenyl) -1-propanone was 0.01 wt% (Example 4) and 0.2 wt% (Example 4).
[0055]
Reference Examples 3-4
Instead of 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dibenzyloxyphenyl) -3- (obtained in Preparation Example 2 was obtained. The test was performed in the same manner as in Reference Examples 1 and 2, except that 2,4-dimethoxyphenyl) -2-propen-1-one was used. The results are shown in Table 5. The active ingredient 1- (2,4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2,4-dimethoxyphenyl) -2-propen-1-one was blended in an amount of 0.01 wt% (Reference Example 3), 0 2 wt% (Reference Example 4).
[0056]
Examples 6-7
Instead of 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2, obtained in Example 2) The test was performed in the same manner as in Reference Examples 1 and 2 except that 4-dimethoxyphenyl) -1-propanone was used. The results are shown in Table 5.
The compounding amount of the active ingredient 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-propanone was 0.01 wt% (Example 6), 0.2 wt% (Example) 7).
[0057]
Examples 8-9
Instead of 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dimethoxyphenyl) -3- (2, obtained in Example 3) The test was performed in the same manner as in Reference Examples 1 and 2 except that 4-dihydroxyphenyl) -1-propanone was used. The results are shown in Table 5. In addition, the compounding quantity of the active ingredient 1- (2,4-dimethoxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -1-propanone is 0.01 wt% (Example 8), 0.2 wt% (Example) 9).
[0058]
Comparative Example 1
In the operations of Reference Examples 1 and 2, the active ingredients 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one were not blended, and the above (a) to (e) A test was conducted. The results are shown in Table 5.
[0059]
[Table 4]

[0060]
[Table 5]

[0061]
Reference Examples 5-6
In the raw material composition of Table 6, 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one obtained in Production Example 1 was blended as an active ingredient to prepare a skin cream, The tests (a) to (e) were performed.
The compounding amount of the active ingredient 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one was 0.01 wt% (Reference Example 5) and 0.20 wt% (Reference Example 6). It was.
[0062]
(1) Preparation method
The B component shown in Table 4 was mixed with 0.01 and 0.20 wt% of the A component, and uniformly heated and dissolved to a temperature of 80 ° C. Next, C component was injected into A component and mixed by stirring, and then cooled to 30 ° C. with stirring to obtain a product.
(2) Characteristics
Table 7 shows the results of various tests.
[0063]
Examples 10-11
In the raw material composition of Table 6, 1,3-bis (2,4) obtained in Example 1 was used instead of 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one. -Dihydroxyphenyl) -1-propanone was blended as an active ingredient to prepare a skin cream, which was tested in the same manner as in Reference Examples 5-6. The results are shown in Table 7. The compounding amount of the active ingredient 1,3-bis (2,4-dihydroxyphenyl) -1-propanone was 0.01 wt% (Example 10) and 0.20 wt% (Example 11).
[0064]
Reference Examples 7-8
In the raw material composition of Table 6, instead of 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dibenzyl obtained in Production Example 2 was used. A skin cream was prepared by blending oxyphenyl) -3- (2,4-dimethoxyphenyl) -2-propen-1-one as an active ingredient and tested in the same manner as in Reference Examples 5-6. The results are shown in Table 7. The active ingredient 1- (2,4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2,4-dimethoxyphenyl) -2-propen-1-one was blended in an amount of 0.01 wt% (Reference Example 7), 0 20 wt% (Reference Example 8).
[0065]
Examples 12-13
In the raw material composition of Table 6, instead of 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one, 1- (2,4-dihydroxyphenyl obtained in Example 2 was used. ) -3- (2,4-Dimethoxyphenyl) -1-propanone was added as an active ingredient to prepare a skin cream, and tests were conducted in the same manner as in Reference Examples 5-6. The results are shown in Table 7. In addition, the compounding quantity of the active ingredient 1- (2,4-dihydroxyphenyl) -3- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-propanone is 0.01 wt% (Example 12), 0.20 wt% (Example) 13).
[0066]
Examples 14-15
In the raw material composition of Table 6, 1- (2,4-dimethoxyphenyl obtained in Example 3 was used instead of 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one. ) -3- (2,4-Dihydroxyphenyl) -1-propanone was added as an active ingredient to prepare a skin cream, and the test was conducted in the same manner as in Reference Examples 5-6. The results are shown in Table 7. The compounding amount of the active ingredient 1- (2,4-dimethoxyphenyl) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -1-propanone was 0.01 wt% (Example 14), 0.20 wt% (Example) 15).
[0067]
Comparative Example 2
In the operations of Reference Examples 5 to 6, various tests were conducted without blending the active ingredient 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one. The results are shown in Table 7.
[0068]
[Table 6]

[0069]
[Table 7]

[0070]
Reference Examples 9-11
(Melanoma cell lightening test) The melanin pigment synthesis inhibitory effect of each sample was measured by the change in cell color when B16 melanoma cells were cultured at a concentration that did not adversely affect cell proliferation.
1 × 10 5 B16 melanoma cells were seeded in a 60 mm dish, and 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one obtained in Production Example 1 was used in the medium 24 hours later. After addition, the cells were cultured for 5 days. After culturing, the cells recovered by trypsin treatment were suspended in 0.3 ml of a phosphate buffer, subjected to ultrasonic grinding, 0.3 ml of 4N NaOH was added, and incubated at 60 ° C. for 2 hours. Absorbance was measured at 400 nm, and the amount of released melanin was calculated when the control was taken as 100%. The active ingredient 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one was added at 0.01 μg / ml (Reference Example 9) and 0.03 μg / ml (Reference Example). 10) and 0.30 μg / ml (Reference Example 11).
[0071]
Examples 16-18
(Melanoma cell lightening test) 1,3-bis (2,4) obtained in Example 1 instead of 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one The test was conducted in the same manner as in Reference Examples 9 to 11 except that -dihydroxyphenyl) -1-propanone was used. The results are shown in Table 8.
[0072]
Reference Examples 12-14
(Meloma cell lightening test) 1- (2,4-dibenzyl) obtained in Production Example 2 instead of 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one Tests were conducted in the same manner as in Reference Examples 9 to 11 except that oxyphenyl) -3- (2,4-dimethoxyphenyl) -2-propen-1-one was used. The results are shown in Table 8.
[0073]
Examples 19-21
(Meloma cell lightening test) 1- (2,4-dihydroxyphenyl) obtained in Example 2 instead of 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one ) -3- (2,4-Dimethoxyphenyl) -1-propanone was used, and tests were conducted in the same manner as in Reference Examples 9-11. The results are shown in Table 8.
[0074]
Examples 22-24
(Melanoma cell lightening test) 1- (2,4-dimethoxyphenyl) obtained in Example 3 instead of 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one ) -3- (2,4-dihydroxyphenyl) -1-propanone was used, and the test was performed in the same manner as Reference Examples 9-11. The results are shown in Table 8.
[0075]
Comparative Examples 3-5
Test similar to Reference Examples 9 to 11 using dihydrophloretin, which is one of hydrochalcones, instead of 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2-propen-1-one Was done. The results are shown in Table 8.
[0076]
[Table 8]

[0077]
As shown in Tables 5 and 7, the hydrochalcone derivatives of the present invention showed clearly good results in all the tests. In addition, no skin irritation occurred in various tests on human skin.
Furthermore, as shown in Table 8, the hydrochalcone derivative of the present invention suppressed the release of melanin from B16 melanoma cells at a lower concentration than the dihydrophloretin of the comparative example.
[0078]
【The invention's effect】
The cosmetic comprising the hydrochalcone derivative of the present invention as an active ingredient is excellent in the effect of suppressing skin pigmentation by ultraviolet rays, has the effect of rapidly lightening skin pigmentation, has no skin irritation, and is stable in storage. Also excellent in properties. In addition, the hydrochalcone derivative of the present invention can be easily produced industrially.

Claims (3)

General formula (1)

(Wherein R ^{1 to} R ⁴ are each independently a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group, an acyl group, and an optionally substituted benzyl group) .) Cosmetics containing a hydrochalcone derivative represented by The hydrochalcone derivative has the formula (2)

The cosmetic according to claim 1, which is 1,3-bis (2,4-dihydroxyphenyl) -1-propanone represented by the formula: General formula (3)

(Wherein R ^{5 to} R ⁸ are each independently a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group, an acyl group, or an alkoxy-substituted benzyl group) The general formula (1) obtained by catalytic hydroreduction and optionally deprotecting the chalcone derivative represented by

(Wherein R ^{1 to} R ⁴ are each independently a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group, an acyl group, and an optionally substituted benzyl group) .) Cosmetics containing a hydrochalcone derivative represented by