JP3489116B2 - 新規合成中間体およびアミノピペラジン誘導体の製造法 - Google Patents
新規合成中間体およびアミノピペラジン誘導体の製造法Info
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- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
この発明はアミノピペラジン誘導体およびその医薬と
して許容される塩類の収率、純度などの点で優れた新規
な工業的製造法、およびそれらの新規な中間体に関する
ものであり、医薬の分野において有用である。
して許容される塩類の収率、純度などの点で優れた新規
な工業的製造法、およびそれらの新規な中間体に関する
ものであり、医薬の分野において有用である。
背景技術
この発明のアミノピペラジン誘導体の製造法が、特許
協力条約に基づいて公開された国際出願（国際公開番号
WO91/01979号）に記載されている。しかし該方法は中間
生成物が水溶性等のため中間生成物の単離精製が必ずし
も容易でなく、アミノピペラジン誘導体の大量合成が困
難であった。
協力条約に基づいて公開された国際出願（国際公開番号
WO91/01979号）に記載されている。しかし該方法は中間
生成物が水溶性等のため中間生成物の単離精製が必ずし
も容易でなく、アミノピペラジン誘導体の大量合成が困
難であった。
発明の開示
この発明の目的はコリン作動活性増強効果を有し、ヒ
トにおける中枢神経系障害の治療法、特に健忘症、痴
呆、老年痴呆などの治療法に有効なアミノピペラジン誘
導体およびその医薬として許容される塩の新規な製造法
を提供することである。
トにおける中枢神経系障害の治療法、特に健忘症、痴
呆、老年痴呆などの治療法に有効なアミノピペラジン誘
導体およびその医薬として許容される塩の新規な製造法
を提供することである。
この発明の他の目的は上記のアミノピペラジン誘導体
およびその医薬として許容される塩の製造方法に有用な
新規な中間体を提供することである。
およびその医薬として許容される塩の製造方法に有用な
新規な中間体を提供することである。
この発明の新規な中間体は、下記一般式で表される。
［式中、R1］は水素またはベンジルオキシカルボニル、
R2はハロゲンで置換されたフェニル基、Ｙは を意味する］ この発明によれば目的化合物であるアミノピペラジン
誘導体（Ｉ）またはその医薬として許容される塩類は下
記の方法で製造出来る。
R2はハロゲンで置換されたフェニル基、Ｙは を意味する］ この発明によれば目的化合物であるアミノピペラジン
誘導体（Ｉ）またはその医薬として許容される塩類は下
記の方法で製造出来る。
式中R2、R3、ＡおよびＹはそれぞれ後記定義の通りであ
るが、R1 aはベンジルオキシカルボニル基である。
るが、R1 aはベンジルオキシカルボニル基である。
式中、R2、R3、ＡおよびＹはそれぞれ後記定義の通りで
ある。
ある。
この明細書の前記の説明ならびに下記の説明におい
て、この発明の範囲に包含される各種定義の適当な例を
次に詳細に説明する。
て、この発明の範囲に包含される各種定義の適当な例を
次に詳細に説明する。
「低級」とは、特に明記ない限り、炭素原子１ないし
６個を意味する。
６個を意味する。
「低級アルキル基」の適当な例としては、直鎖または
分枝鎖状のもの、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基、などが挙げられ、そ
れらの中でもメチル基が好ましい。
分枝鎖状のもの、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基、などが挙げられ、そ
れらの中でもメチル基が好ましい。
前記の「フェニル基」は、ハロゲン原子（例えばフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換される。
素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換される。
目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される塩は慣用の
無毒性の塩であって、例えば無機酸との付加塩（例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機
酸との付加塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）な
どの酸付加塩、アミノ酸との塩（例えばアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩など）などが挙げられる。
無毒性の塩であって、例えば無機酸との付加塩（例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機
酸との付加塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）な
どの酸付加塩、アミノ酸との塩（例えばアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩など）などが挙げられる。
目的化合物（Ｉ）の製造法を次に詳細に説明する。
製造法１
工程１
化合物（IV）またはその塩は、化合物（Va）またはそ
の塩を化合物（VI）もしくはそのエステル、酸ハロゲン
化物もしくは酸無水物またはそれらの塩と反応させるこ
とにより製造することができる。
の塩を化合物（VI）もしくはそのエステル、酸ハロゲン
化物もしくは酸無水物またはそれらの塩と反応させるこ
とにより製造することができる。
化合物（Va）の好適な塩類については、化合物（Ｉ）
について例示したものを参照すればよい。
について例示したものを参照すればよい。
前記化合物（VI）のエステル、酸ハロゲン化物、酸無
水物の例としては、酸ハロゲン化合物（例えば、酸塩化
物、酸臭化物等）；対称型酸無水物；脂肪族カルボン酸
（例えば酢酸、ピバル酸など）、置換リン酸（例えばジ
アルキルリン酸、ジフェニルリン酸など）などの酸との
混合酸無水物；置換または無置換低級アルキルエステル
（例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエ
ステル、ヘキシルエステル、トリクロロメチルエステル
など）、置換または無置換アル（低級）アルキルエステ
ル（例えばベンジルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、ｐ−クロロベンジルエステルなど）、置換または無
置換アリールエステル（例えばフェニルエステル、トリ
ルエステル、４−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニ
トロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステ
ル、ナフチルエステルなど）などのエステルまたはN,N
−ジメチルヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドもしくは１−ヒ
ドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾールとのエ
ステルなどが挙げられる。これらのエステル、酸ハロゲ
ン化物もしくは酸無水物は使用する化合物（VI）の種類
に応じて適宜選択することができる。
水物の例としては、酸ハロゲン化合物（例えば、酸塩化
物、酸臭化物等）；対称型酸無水物；脂肪族カルボン酸
（例えば酢酸、ピバル酸など）、置換リン酸（例えばジ
アルキルリン酸、ジフェニルリン酸など）などの酸との
混合酸無水物；置換または無置換低級アルキルエステル
（例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエ
ステル、ヘキシルエステル、トリクロロメチルエステル
など）、置換または無置換アル（低級）アルキルエステ
ル（例えばベンジルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、ｐ−クロロベンジルエステルなど）、置換または無
置換アリールエステル（例えばフェニルエステル、トリ
ルエステル、４−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニ
トロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステ
ル、ナフチルエステルなど）などのエステルまたはN,N
−ジメチルヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドもしくは１−ヒ
ドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾールとのエ
ステルなどが挙げられる。これらのエステル、酸ハロゲ
ン化物もしくは酸無水物は使用する化合物（VI）の種類
に応じて適宜選択することができる。
反応は、通常、水、アセトン、ジオキサン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、N,N'−ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの慣
用の溶媒中で行なわれる。これらの溶媒の中、親水性溶
媒は水との混合物として用いることができる。
ルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、N,N'−ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの慣
用の溶媒中で行なわれる。これらの溶媒の中、親水性溶
媒は水との混合物として用いることができる。
反応は、またトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナ
トリウムなどの慣用の塩基の存在下で行うことが好まし
い。
トリウムなどの慣用の塩基の存在下で行うことが好まし
い。
化合物（VI）を遊離酸の形またはその塩の形で反応に
使用する場合は、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−N'−モリホリノエチルカルボ
ジイミド、Ｎ−エチル−N'−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド、塩化チオニル、塩化オキサリ
ル、低級アルコキシカルボニルハライド（例えばクロロ
ギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルなど）、１−（ｐ−
クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−
ベンゾトリアゾールなどの慣用の縮合剤の存在下に反応
を行なうことが好ましい。
使用する場合は、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−N'−モリホリノエチルカルボ
ジイミド、Ｎ−エチル−N'−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド、塩化チオニル、塩化オキサリ
ル、低級アルコキシカルボニルハライド（例えばクロロ
ギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルなど）、１−（ｐ−
クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−
ベンゾトリアゾールなどの慣用の縮合剤の存在下に反応
を行なうことが好ましい。
反応温度は、特に限定されず、冷却下ないし加熱下で
反応は行なわれる。
反応は行なわれる。
工程２
化合物（II）またはその塩は、化合物（IV）をベンジ
ルオキシカルボニル基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。
ルオキシカルボニル基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。
化合物（II）の好適な塩類については、化合物（Ｉ）
について例示したものを参照すればよい。
について例示したものを参照すればよい。
この脱離反応の好適な方法としては加水分解、還元等
のような常用の方法が挙げられる。
のような常用の方法が挙げられる。
（ｉ）加水分解
加水分解は塩基または酸（ルイス酸含む）の存在下に
行うのが望ましい。
行うのが望ましい。
好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等の
アルカリ土類金属それらの金属の水酸化物もしくは炭酸
塩もしくは炭酸水素塩、例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、1,5
−ジアザビシクロ［４、３、０］ノナ−５−エン、1,4
−ジアザビシクロ［２、２、２］オクタン、1,8−ジア
ザビシクロ［５、４、０］ウンデカ−７−エン等のよう
な無機塩基および有機塩基が挙げられる。
のアルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等の
アルカリ土類金属それらの金属の水酸化物もしくは炭酸
塩もしくは炭酸水素塩、例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、1,5
−ジアザビシクロ［４、３、０］ノナ−５−エン、1,4
−ジアザビシクロ［２、２、２］オクタン、1,8−ジア
ザビシクロ［５、４、０］ウンデカ−７−エン等のよう
な無機塩基および有機塩基が挙げられる。
好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸およ
び例えば塩酸、臭化水素酸、塩化水素、臭化水素等の無
機酸が挙げられる。例えばトリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸等のトリハロ酢酸もしくは臭化水素−酢酸溶液を
使用する脱離は、例えばアニソール、フェノール等の陽
イオン捕捉剤の存在下に行うのが好ましい。
酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸およ
び例えば塩酸、臭化水素酸、塩化水素、臭化水素等の無
機酸が挙げられる。例えばトリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸等のトリハロ酢酸もしくは臭化水素−酢酸溶液を
使用する脱離は、例えばアニソール、フェノール等の陽
イオン捕捉剤の存在下に行うのが好ましい。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それ
らの混合物のような溶媒中で行われるが、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中で
も反応を行うことができる。液状の塩基または酸も溶媒
として使用することができる。
アルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それ
らの混合物のような溶媒中で行われるが、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中で
も反応を行うことができる。液状の塩基または酸も溶媒
として使用することができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加熱下に反応が行われる。
加熱下に反応が行われる。
（ii）還元
還元は化学的還元および接触還元を含む常法によって
行われる。
行われる。
化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えばスズ、
亜鉛、鉄等の金属もしくは例えば塩化クロム、酢酸クロ
ム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸等の有機酸もしくは無機酸との組合せで
ある。
亜鉛、鉄等の金属もしくは例えば塩化クロム、酢酸クロ
ム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸等の有機酸もしくは無機酸との組合せで
ある。
接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金板、
白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等
の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸
化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウ
ム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリ
ウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニ
ッケル、ラネ−ニッケル等のニッケル触媒、例えば還元
コバルト、ラネ−コバルト等のコバルト触媒、例えば還
元鉄、ラネ−鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネ−銅、
ウルマン銅等の銅触媒等のような常用のものである。
白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等
の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸
化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウ
ム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリ
ウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニ
ッケル、ラネ−ニッケル等のニッケル触媒、例えば還元
コバルト、ラネ−コバルト等のコバルト触媒、例えば還
元鉄、ラネ−鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネ−銅、
ウルマン銅等の銅触媒等のような常用のものである。
還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、N,N−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影
響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で
行われる。さらに、化学的還元に使用する上記酸が液体
である場合には、それらを溶媒として使用することもで
きる。さらにまた、接触還元に使用される好適な溶媒と
しては、上記溶媒、ならびにジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のようなその他の常用の溶
媒、またはそれらの混合物が挙げられる。
ール、N,N−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影
響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で
行われる。さらに、化学的還元に使用する上記酸が液体
である場合には、それらを溶媒として使用することもで
きる。さらにまた、接触還元に使用される好適な溶媒と
しては、上記溶媒、ならびにジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のようなその他の常用の溶
媒、またはそれらの混合物が挙げられる。
この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は冷
却下ないし加熱下に反応が行われる。
却下ないし加熱下に反応が行われる。
工程３
化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）またはそ
の塩を化合物（III）もしくはそのエステル、酸ハロゲ
ン化物もしくは酸無水物またはそれらの塩と反応させる
ことにより製造することができる。
の塩を化合物（III）もしくはそのエステル、酸ハロゲ
ン化物もしくは酸無水物またはそれらの塩と反応させる
ことにより製造することができる。
化合物（III）のエステル、酸ハロゲン化物もしくは
酸無水物の適当な例としては、化合物（VI）について例
示したものと同じものが挙げられる。
酸無水物の適当な例としては、化合物（VI）について例
示したものと同じものが挙げられる。
この反応は前記工程１と同様にして行うことが出来
る。
る。
製造法２
工程１
化合物（II）またはその塩は、化合物（Vb）またはそ
の塩を化合物（VI）もしくはそのエステル、酸ハロゲン
化物もしくは酸無水物またはそれらの塩と反応させるこ
とにより製造することができる。
の塩を化合物（VI）もしくはそのエステル、酸ハロゲン
化物もしくは酸無水物またはそれらの塩と反応させるこ
とにより製造することができる。
化合物（Vb）の好適な塩類については、化合物（Ｉ）
について例示したものを参照すればよい。
について例示したものを参照すればよい。
この反応は前記製造法１の工程１と同様にして行うこ
とが出来る。
とが出来る。
工程２
化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）またはそ
の塩を化合物（III）もしくはそのエステル、酸ハロゲ
ン化物もしくは酸無水物またはそれらの塩と反応させる
ことにより製造することができる。
の塩を化合物（III）もしくはそのエステル、酸ハロゲ
ン化物もしくは酸無水物またはそれらの塩と反応させる
ことにより製造することができる。
この反応は前記製造法１の工程３と同様にして行うこ
とが出来る。
とが出来る。
この発明の方法においては、化合物（II）は単離する
ことなくそれらの次の工程に使用することが出来る。
ことなくそれらの次の工程に使用することが出来る。
上記製造法により得られた化合物は、粉末化、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、再析出などの慣用の方
法で単離・精製することができる。
晶、カラムクロマトグラフィー、再析出などの慣用の方
法で単離・精製することができる。
目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容される塩
は強力なコリン作動活性増強効果を有し、ヒトにおける
中枢神経障害、特に健忘症、痴呆、老年痴呆などの治療
に有用である。
は強力なコリン作動活性増強効果を有し、ヒトにおける
中枢神経障害、特に健忘症、痴呆、老年痴呆などの治療
に有用である。
この発明の目的は、前記の如く、化合物（Ｉ）または
その塩の新規な製造法を提供することにある。
その塩の新規な製造法を提供することにある。
この発明は、新規な中間体化合物（II）、（IV）を用
いれば、目的化合物（Ｉ）またはその塩の収率、純度な
どの点において公知の方法よりも優れていることを見い
だしたことに基づくものである。
いれば、目的化合物（Ｉ）またはその塩の収率、純度な
どの点において公知の方法よりも優れていることを見い
だしたことに基づくものである。
下記の製造例および実施例はこの発明をさらに詳細に
説明するために例示したものであり、何らこれを制限す
るものではない。
説明するために例示したものであり、何らこれを制限す
るものではない。
製造例１
無水ピペラジン（185g）と水（650ml）の混合物に、
内温25℃以下で温塩酸（650ml）を徐々に加えた。得ら
れた溶液に亜硝酸ナトリウム（148g）の水（370ml）溶
液を撹拌下、内温−10〜−５℃で約15分間かけて滴下し
た。反応混合物を内温−10〜−５℃で2.5時間撹拌した
後、不溶物を濾別し水（50ml）で洗浄した。濾液と洗液
を合し、これに水酸化ナトリウム（312g）の水（781m
l）溶液を撹拌下、内温−５〜−12℃で約30分間かけて
徐々に加えた。反応混合物にベンジルオキシカルボニル
クロリド（307ml）を撹拌下、内温−12〜＋５℃で約15
分間かけて滴下し、内温５〜８℃で1.5時間撹拌した。
さらにベンジルオキシカルボニルクロリド（20ml）を攪
拌下に内温７〜８℃で約３分間かけて滴下し、内温５〜
８℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン
（各1l）で２回抽出し、有機層を合して硫酸マグネシウ
ム乾燥後、減圧下に濃縮乾固することによって１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−ニトロソピペラジンの粗生
成物（540g）を淡黄色油状物質として得た。本物質はこ
れ以上の精製は行なわず、次の反応の原料として用い
た。
内温25℃以下で温塩酸（650ml）を徐々に加えた。得ら
れた溶液に亜硝酸ナトリウム（148g）の水（370ml）溶
液を撹拌下、内温−10〜−５℃で約15分間かけて滴下し
た。反応混合物を内温−10〜−５℃で2.5時間撹拌した
後、不溶物を濾別し水（50ml）で洗浄した。濾液と洗液
を合し、これに水酸化ナトリウム（312g）の水（781m
l）溶液を撹拌下、内温−５〜−12℃で約30分間かけて
徐々に加えた。反応混合物にベンジルオキシカルボニル
クロリド（307ml）を撹拌下、内温−12〜＋５℃で約15
分間かけて滴下し、内温５〜８℃で1.5時間撹拌した。
さらにベンジルオキシカルボニルクロリド（20ml）を攪
拌下に内温７〜８℃で約３分間かけて滴下し、内温５〜
８℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン
（各1l）で２回抽出し、有機層を合して硫酸マグネシウ
ム乾燥後、減圧下に濃縮乾固することによって１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−ニトロソピペラジンの粗生
成物（540g）を淡黄色油状物質として得た。本物質はこ
れ以上の精製は行なわず、次の反応の原料として用い
た。
NMR（CDCl3,δ）:3.45−3.57（2H）,3.70−3.88（4H）,
4.21−4.32（2H）,5.18（2H,s）,7.37（5H,s） 製造例２ １−ベンジルオキシカルボニル−４−ニトロソピペラ
ジンの粗生成物（539g）、酢酸（615ml）、水（615ml）
の混合物に、亜鉛末（422g）を氷水浴冷却撹拌、内温８
〜13℃で２時間かけて徐々に加えた。氷水浴をはずし、
２時間撹拌したところ内温は60℃まで上昇した。氷水浴
により内温を30〜35℃に調節しながらさらに２時間撹拌
した後、不溶物をセルロースパウダー CF−11を濾過助
剤として濾別し、メタノール（1l）で洗浄した。濾液と
洗液を合して、ジクロロメタン（400ml）、水酸化ナト
リウム（440g）、および水（1.2l）の混合物中に氷水浴
冷却撹拌下、内温35℃以下で徐々に注いだ。不溶物をセ
ルロースパウダー CF−11を濾過助剤として濾別し、ジ
クロロメタン（2l）で洗浄した。濾液と洗液を合して有
機層を取り、水層はジクロロメタン（1l）で抽出した。
有機層を合して水（1l）で洗浄し、硫酸マグネシウム乾
燥後、減圧下に濃縮乾固することによって１−アミノ−
４−ベンジルオキシカルボニルピペラジンの粗生成物
（433g）を淡黄色油状物質として得た。本物質はこれ以
上の精製は行なわず、次の反応の原料として用いた。
4.21−4.32（2H）,5.18（2H,s）,7.37（5H,s） 製造例２ １−ベンジルオキシカルボニル−４−ニトロソピペラ
ジンの粗生成物（539g）、酢酸（615ml）、水（615ml）
の混合物に、亜鉛末（422g）を氷水浴冷却撹拌、内温８
〜13℃で２時間かけて徐々に加えた。氷水浴をはずし、
２時間撹拌したところ内温は60℃まで上昇した。氷水浴
により内温を30〜35℃に調節しながらさらに２時間撹拌
した後、不溶物をセルロースパウダー CF−11を濾過助
剤として濾別し、メタノール（1l）で洗浄した。濾液と
洗液を合して、ジクロロメタン（400ml）、水酸化ナト
リウム（440g）、および水（1.2l）の混合物中に氷水浴
冷却撹拌下、内温35℃以下で徐々に注いだ。不溶物をセ
ルロースパウダー CF−11を濾過助剤として濾別し、ジ
クロロメタン（2l）で洗浄した。濾液と洗液を合して有
機層を取り、水層はジクロロメタン（1l）で抽出した。
有機層を合して水（1l）で洗浄し、硫酸マグネシウム乾
燥後、減圧下に濃縮乾固することによって１−アミノ−
４−ベンジルオキシカルボニルピペラジンの粗生成物
（433g）を淡黄色油状物質として得た。本物質はこれ以
上の精製は行なわず、次の反応の原料として用いた。
NMR（CDCl3,δ）:2.58（4H,t,J＝4Hz）,3.57（4H,t,J＝
4Hz）,5.12（2H,s）,7.34（5H,s） 実施例１ １−アミノ−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジ
ンの粗生成物（428g）とトリエチルアミン（254ml）を
乾燥ジクロロメタン（1.8l）に溶解し、氷水冷下にｐ−
フルオロベンゾイルクロリド（225g）を内温８〜25℃で
20分間を要して滴下した。室温で１時間撹拌後、析出結
晶を濾取し、ジクロロメタン（300ml）、ジイソプロピ
ルエーテル（500ml）、水（1.5l）の順に洗浄してＮ−
（４−ベンジルオキシカルボニル−１−ピペラジニル）
−４−フルオロベンズアミド（327g）を白色粉末として
得た。
4Hz）,5.12（2H,s）,7.34（5H,s） 実施例１ １−アミノ−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジ
ンの粗生成物（428g）とトリエチルアミン（254ml）を
乾燥ジクロロメタン（1.8l）に溶解し、氷水冷下にｐ−
フルオロベンゾイルクロリド（225g）を内温８〜25℃で
20分間を要して滴下した。室温で１時間撹拌後、析出結
晶を濾取し、ジクロロメタン（300ml）、ジイソプロピ
ルエーテル（500ml）、水（1.5l）の順に洗浄してＮ−
（４−ベンジルオキシカルボニル−１−ピペラジニル）
−４−フルオロベンズアミド（327g）を白色粉末として
得た。
NMR（CDCl3,δ）:2.91（4H,s）,3.70（4H,s）5.12（2H,
s）,7.10（2H,t,J＝8Hz）,7.34（5H,s）,7.75（2H,dd,J
＝8.6Hz） 実施例２ 30％臭化水素−酢酸溶液（844ml）とアニソール（53m
l）の混合物中に窒素雰囲気中撹拌下、Ｎ−（４−ベン
ジルオキシカルボニル−１−ピペラジニル）−４−フル
オロベンズアミド（327g）を15分間かけて徐々に加え
た。内温は25℃から40℃に上昇し、反応混合物は透明溶
液となった。室温で3.5時間撹拌後、析出結晶を濾取し
ジエチルエーテル（200ml）で洗浄してＮ−（１−ピペ
ラジニル）−４−フルオロベンズアミド臭化水素酸塩の
第１晶（229g）を白色粉末として得た。更に、母液を減
圧下に濃縮乾固し残渣をジエチルエーテル（800ml）で
洗浄して、第２晶（162g）を淡褐色粉末として得た。第
１晶、第２晶とも吸湿性が強いため、濾取直後にデシケ
ータに入れ室温乾燥した。
s）,7.10（2H,t,J＝8Hz）,7.34（5H,s）,7.75（2H,dd,J
＝8.6Hz） 実施例２ 30％臭化水素−酢酸溶液（844ml）とアニソール（53m
l）の混合物中に窒素雰囲気中撹拌下、Ｎ−（４−ベン
ジルオキシカルボニル−１−ピペラジニル）−４−フル
オロベンズアミド（327g）を15分間かけて徐々に加え
た。内温は25℃から40℃に上昇し、反応混合物は透明溶
液となった。室温で3.5時間撹拌後、析出結晶を濾取し
ジエチルエーテル（200ml）で洗浄してＮ−（１−ピペ
ラジニル）−４−フルオロベンズアミド臭化水素酸塩の
第１晶（229g）を白色粉末として得た。更に、母液を減
圧下に濃縮乾固し残渣をジエチルエーテル（800ml）で
洗浄して、第２晶（162g）を淡褐色粉末として得た。第
１晶、第２晶とも吸湿性が強いため、濾取直後にデシケ
ータに入れ室温乾燥した。
次いで、上記の方法で得たＮ−（１−ピペラジニル）
−４−フルオロベンズアミド臭化水素酸塩の粗結晶（39
1g）と1N水酸化ナトリウム水溶液（2l）の混合物に、無
水酢酸（130ml）を氷水浴冷却下、内温15〜20℃で徐々
に加えた。数分間撹拌後、反応混合物全体が固まり撹拌
不能になった。内温20℃で１時間放置した後、濾過して
結晶を水（2l）、続いて、ジイソプロピルエーテル（1
l）で洗浄し、白色粉末（228g）を得た。一夜風乾後、
ジイソプロピルエーテル（1l）中に懸濁させ、室温で３
時間撹拌した。結晶を濾取しジイソプロピルエーテルで
洗浄して白色粉末（183g）を得た。これを20％エタノー
ル水溶液（1.1l）に加熱溶解した後、熱時濾過し、濾液
を氷水浴液中1.5時間放置した。析出結晶を濾取し、20
％エタノール水溶液（550ml）で洗浄した後、一夜風乾
してＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フ
ルオロベンズアミド（163.3g）を白色結晶性粉末として
得た。
−４−フルオロベンズアミド臭化水素酸塩の粗結晶（39
1g）と1N水酸化ナトリウム水溶液（2l）の混合物に、無
水酢酸（130ml）を氷水浴冷却下、内温15〜20℃で徐々
に加えた。数分間撹拌後、反応混合物全体が固まり撹拌
不能になった。内温20℃で１時間放置した後、濾過して
結晶を水（2l）、続いて、ジイソプロピルエーテル（1
l）で洗浄し、白色粉末（228g）を得た。一夜風乾後、
ジイソプロピルエーテル（1l）中に懸濁させ、室温で３
時間撹拌した。結晶を濾取しジイソプロピルエーテルで
洗浄して白色粉末（183g）を得た。これを20％エタノー
ル水溶液（1.1l）に加熱溶解した後、熱時濾過し、濾液
を氷水浴液中1.5時間放置した。析出結晶を濾取し、20
％エタノール水溶液（550ml）で洗浄した後、一夜風乾
してＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フ
ルオロベンズアミド（163.3g）を白色結晶性粉末として
得た。
mp:209−210℃
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 平１−151561（ＪＰ，Ａ)
特表 昭54−500053（ＪＰ，Ａ)
国際公開91／001979（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 295/22 - 295/32
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】式 ［式中、R1は水素またはベンジルオキシカルボニル、R2
はハロゲンで置換されたフェニル基、Ｙは を意味する］で示される化合物またはその塩。 - 【請求項２】Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニル−１
−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド。 - 【請求項３】式 で示される化合物またはその塩を、式 R3−Ａ−OH で示される化合物もしくはそのエステル、酸ハロゲン化
物もしくは酸無水物またはそれらの塩と反応させて、式 で示される化合物またはその塩を得る製造法。 ［上記各式中、R2はハロゲンで置換されたフェニル基、
R3は低級アルキル基、Ａは Ｙは を意味する］ - 【請求項４】式 で示される化合物を、ベンジルオキシカルボニル基の脱
離反応に付して、式 で示される化合物またはその塩を得、次いでこれを式 R3−Ａ−OH で示される化合物もしくはそのエステル、酸ハロゲン化
物もしくは酸無水物またはそれらの塩と反応させて、式 で示される化合物またはその塩を得る製造法。 ［上記各式中、R2はハロゲンで置換されたフェニル基、
R3は低級アルキル基、Ａは Ｙは を意味する］
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