JP3302647B2 - フェニルアルカン酸エステルの塩酸塩、およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、短時間作用型β₁−ア
ドレナリン受容体遮断薬である式(IA)

【化６】 で示される（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４Ｓ−イル）メチル３−［４−［２Ｓ−ヒドロキシ−
３−（２−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノ
プロポキシ］フェニル］プロピオネート・塩酸塩、およ
びその製造方法に関する。

【０００２】

【発明の背景】交感神経刺激に反応する組織細胞の表面
には、アドレナリン受容体があり、これにはαとβの２
種類が存在する。α受容体を介する反応は一般的に興奮
反応であり、平滑筋や血管の収縮を起こす。

【０００３】一方、β₁受容体刺激によってひき起こさ
れる心臓の反応は、心拍数、収縮力、自動性などの増加
といった興奮反応であり、β₂受容体刺激は、気管平滑
筋、腸管平滑筋、子宮筋などの平滑筋の弛緩や血管の拡
張を起こす。

【０００４】従って、β₁受容体のみを選択的に遮断す
ると、心臓に対して抑制的に働き、例えば心拍数の減
少、収縮力の減弱、自動性の減退、心拍出量の減少など
の生理的変化が生じる。このような薬理作用により、β
₁受容体遮断剤は、心筋自体の酸素消費量を極力低下さ
せる必要がある疾患、すなわち狭心症、心筋硬塞、心不
全あるいは高血圧や不整脈等の治療に有用である。

【０００５】前項の目的を達成するために、従来から多
種多用のβ₁遮断剤が開発されている。その大部分は、
３−アリールオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミンを
基本骨格として有する化合物群であり、すでにいくつか
の化合物で実用化されている。

【０００６】また最近では、β₁受容体に対する選択性
の高い誘導体や短時間作用型の誘導体の開発が盛んであ
る。

【０００７】従来のβ₁遮断剤はβ₁受容体を遮断すると
同時に、弱いながらもβ₂受容体を遮断し、気道抵抗が
増して気管支喘息が生じることがあるからである。また
短時間作用型であることは、効果のコントロールが容易
であるという特徴を有する。例えば、急性の心筋硬塞患
者にβ₁遮断剤を投与することは心筋の酸素消費を減少
させ、壊死部の拡大を防止する点で非常に有用である
が、回復後も引き続きβ₁遮断効果が持続すると、必要
以上に心機能が抑制され、生命が危険な状態にさらされ
る。このような場合にはβ₁遮断効果がすばやく除去さ
れることが望ましい。

【０００８】

【従来の技術】そこで、本発明者らは、先に式(Ｉ)

【化７】 で示される化合物とそのシュウ酸塩、クエン酸塩、酒石
酸塩を見出した（特開平3-72475号明細書参照）。ま
た、前記公報には、これらの化合物は、以下に示す工程
［Ａ］で製造することができるということも開示されて
いる。

【０００９】

【化８】

【００１０】

【従来技術の問題点】特開平3-72475号明細書で開示さ
れている化合物には以下に示す問題点がある。 (1) 式(Ｉ)で示される化合物は、精製過程で一部分解が
おこり、高純度のものを得ることができない。 (2) 化合物(Ｉ)のシュウ酸塩は結晶化しやすく精製しや
すいが、連続投与する場合、毒性が出現する可能性があ
り、医薬品として用いるには適当ではない。 (3) 化合物(Ｉ)のクエン酸塩は結晶化が困難で扱いにく
く、酒石酸塩は潮解性が大きいため、製剤化しにくいと
いう欠点を有している。また、一般に酒石酸塩の薬物
は、静脈投与の場合、許容範囲が限られており、本発明
化合物のように手術中長時間にわたって連続投与する可
能性のある場合、酒石酸塩では不向きである。

【００１１】一方、製造方法においても問題点がある。
すなわち、化合物(IV)から化合物(VI)に至るステップ
で、式（ｂ）で示される化合物を用いると、目的とする
光学異性体の他に相当するエピマーが５％から１０％副
成する。このエピマーを除去するために収率が大きく低
下するという欠点がある。

【００１２】

【発明の目的】本発明者らは、医薬として十分な純度と
高品質の、かつ十分安全な（２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４Ｓ−イル）メチル ３−［４−［２
Ｓ−ヒドロキシ−３−（２−モルホリノカルボニルアミ
ノエチル）アミノプロポキシ］フェニル］プロピオネー
トの塩を見出すべく鋭意検討した結果、塩酸塩が目的を
達成することを見出し、本発明を完成した。

【００１３】また、化合物(IV)から化合物(VI)を合成す
るステップにおいて、化合物（ｂ）の代わりに式(Ｖ)

【化９】 （式中、ニトロ基はベンゼン環の３位または４位に結合
していることを表わす。）で示される化合物を用いるこ
とにより、異性化をおこさず、収率ほぼ１００％で化合
物(VI)が得られることを見出した。

【００１４】

【発明の開示】本発明は、

【００１５】i） 式（IA）

【化１０】 で示される（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４Ｓ−イル）メチル３−［４−［２Ｓ−ヒドロキシ−
３−（２−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノ
プロポキシ］フェニル］プロピオネート・塩酸塩、

【００１６】ii） 式（IB）

【化１１】 で示される（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４Ｓ−イル）メチル３−［４−［２Ｓ−ヒドロキシ−
３−（２−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノ
プロポキシ］フェニル］プロピオネート・シュウ酸塩を
炭酸水素ナトリウムで処理した後、塩化ナトリウムと反
応させることを特徴とする式（IA）

【化１２】 で示される（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４Ｓ−イル）メチル３−［４−［２Ｓ−ヒドロキシ−
３−（２−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノ
プロポキシ］フェニル］プロピオネート・塩酸塩の製造
方法、

【００１７】iii） 式（IB）

【化１３】 で示される（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４Ｓ−イル）メチル３−［４−［２Ｓ−ヒドロキシ−
３−（２−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノ
プロポキシ］フェニル］プロピオネート・シュウ酸塩を
炭酸水素ナトリウムで処理した後、塩化アンモニウムと
１Ｎ塩酸水溶液と反応させることを特徴とする式（IA）

【化１４】 で示される（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４Ｓ−イル）メチル３−［４−［２Ｓ−ヒドロキシ−
３−（２−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノ
プロポキシ］フェニル］プロピオネート・塩酸塩の製造
方法、および

【００１８】iv） 式（IB）

【化２４】 で示される（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４Ｓ−イル）メチル３−［４−［２Ｓ−ヒドロキシ−
３−（２−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノ
プロポキシ］フェニル］プロピオネート・シュウ酸塩を
塩化アンモニウムと反応させることを特徴とする式（I
A）

【化２５】 で示される（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４Ｓ−イル）メチル３−［４−［２Ｓ−ヒドロキシ−
３−（２−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノ
プロポキシ］フェニル］プロピオネート・塩酸塩の製造
方法に関する。

【００１９】

【００２０】

【本発明化合物の製造方法】式(IA)で示される本発明化
合物は、以下の反応工程式で示される方法により製造す
ることができる。

【００２１】

【化１５】

【００２２】（反応工定式中、Ｘはシュウ酸または硫酸
を表わす。式（VII)で示される化合物はフリーのアミン
体でも、相当する酸付加塩でもよい。）

【００２３】工程［ａ］は、例えば、不活性有機溶媒
（ジメチルスルホキシド等）中で、アルカリ（水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム等）を用いて１００℃から１
２０℃の温度で行なわれる。

【００２４】工程［ｂ］は、例えば不活性有機溶媒（ジ
メチルホルムアミド等）中で、強塩基（水素化ナトリウ
ム等）を用いて−１０℃から３０℃で、あるいはアルカ
リ（水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等）を用いて７０
℃から８０℃の温度で行なわれる。この工程［ｂ］で得
られる化合物(VI)は単離することなく、次の工程［ｃ］
に進んでもよい。

【００２５】工程［ｃ］は、例えばi)化合物(VII)が酸
付加塩でない場合、不活性有機溶媒（ジメチルホルムア
ミド、イソプロピルアルコール等）中で２５℃から７０
℃の温度で、ii)化合物(VII)が酸付加塩である場合、水
と有機溶媒（イソプロピルアルコール、ジメチルホルム
アミド）との混液中でアルカリ（水酸化ナトリウム等）
を用いて２５℃から７０℃の温度で行なわれる。

【００２６】工程［ｄ］は、例えば、不活性有機溶媒
（メタノール等）中で−１０℃から４０℃の温度で行な
われる。

【００２７】工程［ｅ］は、例えば０℃から１０℃の温
度で、水中で炭酸水素ナトリウムで処理した後、塩化ナ
トリウムまたは塩化アンモニウムを用いて行なわれる。
必要ならば、希塩酸でｐＨを３から５に調整して行なっ
てもよい。また、化合物(IB)の水懸濁液に、０℃から１
０℃の温度で直接塩化アンモニウムを加えて行なわれ
る。

【００２８】工程［ｆ］は、例えば不活性有機溶媒（イ
ソプロピルアルコール、イソプロピルエーテル、酢酸エ
チル等）中で−１０℃から３０℃の温度で塩酸−メタノ
ール溶液を用いて行なわれる。

【００２９】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィー、または洗浄、再結
晶等の方法により精製することができる。精製は各反応
ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後行なっ
てもよい。

【００３０】各反応で用いられる出発物質および試薬
は、すべてそれ自身公知であるか、または公知の方法に
より容易に製造することができる。例えば、式（II）で
示される３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
は市販されており、式(VII)で示される化合物は特開平3
-72475号明細書に記載の方法により、また式(V)で示さ
れる化合物は国際公開8800190号明細書に記載の方法に
より製造することができる。

【００３１】

【発明の効果】本発明化合物のβ₁受容体における遮断
効果は、イソプロテレノールによって誘発される頻脈に
対する抑制効果（実験方法は特開平3-72475号明細書に
記載されている。）により確認された。

【００３２】式(IA)で示される本発明化合物は、β₁受
容体に対して選択性のある、かつ作用時間の短い遮断作
用を有しているので、哺乳動物、特にヒトにおいて心臓
血管系の疾患、例えば、狭心症、心筋硬塞、心不全、高
血圧、不整脈等の予防および／または治療に有用であ
る。

【００３３】式(IA)で示される本発明化合物を上記の目
的で用いるには、通常、前身的または局所的に、経口ま
たは非経口の形で、より好ましくは非経口で投与され
る。

【００３４】投与量は、年齢、症状、治療効果、投与方
法、処理時間等により異なるが、例えば静脈内持続注入
の場合、１時間当り体重１ｋｇ当り約0.001〜約１００
ｍｇの投与量が一般に使用され、好ましくは１時間当り
体重１ｋｇについて約0.1〜約１０ｍｇの範囲である。
また、静脈内投与（ワンショット）の場合には、体重１
ｋｇ当り約0.001〜約１０ｍｇ、好ましくは約0.01〜約
１ｍｇの範囲で使用される。もちろん前記したように、
投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量よ
り少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必
要な場合もある。

【００３５】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等、より
好ましくは注射剤として用いられる。

【００３６】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれ
る。このような液射剤においては、ひとつまたはひとつ
以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な水性の
希釈剤（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水
性の希釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０
（登録商標）等）と混合して用いられる。

【００３７】これらの注射剤は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（ラクトース等）、溶解
補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）のような補
助剤を含有していてもよい。これらは通常、ろ過（バク
テリア保留フィルター等）、殺菌剤の配合または照射に
よって無菌化されるか、またはこれらの処理をした後、
凍結乾燥等の方法により固体組成物とし、使用直前に無
菌水、または無菌の注射用希釈剤を加えて使用される。

【００３８】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。カプ
セル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含
まれる。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容
される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシ
ル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤
（水、エタノール等）を含んでいてもよい。非経口投与
のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、
軟膏、塗布剤のような外用剤、直腸内投与のための坐剤
およびペッサリー等が含まれる。

【００３９】

【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒また
は展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別な記載
がない場合、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定しており、ＮＭ
Ｒは重クロロホルム−重メタノール混液で測定してい
る。

【００４０】参考例１ （２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４Ｓ−イ
ル）メチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオ
ネート

【化１６】

【００４１】２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イルメタノール（4.363ｋｇ）を塩化メチレン（3
3.0リットル）に溶解させた。その溶液に５℃でトリエ
チルアミン（3.338ｋｇ）、次にトシルクロライド（6.5
93ｋｇ）を結晶のまま少量ずつ加えた。混合物を室温で
半日撹拌した。混合物を室温で半日放置し、ＴＬＣで反
応が完結していることを確認し、水、次に食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して
２，２−ジメチル−４−トシルオキシメチル−１，３−
ジオキソラン（9.45ｋｇ）を得た。３−（４−ヒドロキ
シフェニル）プロピオン酸（5.570ｋｇ）、水酸化カリ
ウム（含量８５％：2.210ｋｇ）およびジメチルスルホ
キシド（３４リットル）の混合物を十分に溶解させた
後、先の反応で得られたジオキソラン化合物（9.14ｋ
ｇ）のジメチルスルホキシド（6.0リットル）溶液を４
０℃で加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌した後、
ＴＬＣにより反応が完結したことを確認した。

【００４２】反応混合物を水冷して温度を室温にまで下
げ、混合物にジイソプロピルエーテル−酢酸エチル（＝
１：１）混液（４０リットル）を加え、抽出した。抽出
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次に食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、
粗結晶（10.3ｋｇ）を得た。粗結晶をジイソプロピルエ
ーテルに溶解させた後、ｎ−ヘキサン（17.7リットル）
を撹拌しながら加え、結晶を析出させた。反応混合物を
遠心分離し、結晶を分取した。結晶をｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（＝１：１）混液で洗浄した後、室温で２日
間、減圧乾燥し、次に物性値を有する標題化合物（5.45
5ｋｇ）を白色結晶として得た（収率６０％）。

【００４３】ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）：Ｒｆ＝0.75； ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ 7.03(d,2H), 6.76(d,2
H), 4.23(m,1H), 4.18〜4.00(m,3H), 3.70(d,d,1H), 2.
90(t,2H), 2.62(t,2H), 1.42(s,3H), 1.38(s,3H)。

【００４４】参考例２ （２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４Ｓ−イ
ル）メチル ３−［４−（２Ｓ，３−エポキシプロポキ
シ）フェニル］プロピオネート

【化１７】

【００４５】水素化ナトリウム（７５０ｇ）をジメチル
ホルムアミド（１７リットル）に反応釜中で懸濁した。
ドライアイス−アセトン混合物で０〜１０℃に冷却した
懸濁液に参考例１で製造した化合物（5.937ｋｇ）のジ
メチルホルムアミド（１０リットル）溶液を３０分間か
けて滴下した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、水素化
ナトリウムを溶解させた。混合物を再び０〜１０℃に冷
却し、混合物に３−（２Ｓ，３−エポキシプロポキシス
ルホニル）−１−ニトロベンゼン（6.040ｋｇ）を結晶
のまま加えた。混合物を室温で２時間３０分撹拌した
後、ＴＬＣで混合物の反応が完結したことを確認した。
氷水（１００リットル）とジイソプロピルエーテル−酢
酸エチル（＝１：１）混液（４０リットル）を入れた抽
出釜に反応混合物を入れ、混合物をジイソプロピルエー
テル−酢酸エチル（＝１：１）混液で抽出した。抽出液
を水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、反応釜で濃縮し、次に物性値を有する標題化
合物（6.920ｋｇ）を得た（収率97.1％）。

【００４６】ＴＬＣ（塩化メチレン：酢酸エチル＝９：
１）：Ｒｆ＝0.79； ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ 7.10(d,2H), 6.82(d,2
H), 4.38〜3.90(m,6H), 3.70(d,d,1H), 3.35(m,1H), 2.
90(m,3H), 2.76(m,1H), 2.63(t,2H), 1.41(s,3H), 1.38
(s,3H)。

【００４７】参考例３ ４−（フェノキシカルボニル）モルホリン

【化１８】

【００４８】水酸化ナトリウム（12.55ｋｇ）を水（31.
4リットル）に溶解させた。その溶液をブライン冷却
し、トルエン（６３リットル）、モルホリン（27.361
ｇ）、次にクロロギ酸フェニル（40.0ｋｇ）を０℃から
１０℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。反
応混合物から水層を分取し、水層をトルエン（３０リッ
トル）で抽出した。有機層と抽出液を合わせて、混液を
水（３０リットル）、次に食塩水（３０リットル）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物をｎ−ヘプタン（３０リットル）と共沸し、
次の物性値を有する標題化合物を含む残留物（52.89ｋ
ｇ）を白色結晶として得た。この残留物は、精製せずに
そのまま次の工程で用いた。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：Ｒｆ＝
0.34。

【００４９】参考例４ ２−（モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミン・シ
ュウ酸塩

【化１９】

【００５０】参考例３で製造した白色結晶（52.89ｇ）
に水冷下でエチレンジアミン（122.6ｋｇ）を加え、終
日撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をｎ−ヘ
プタンと共沸した。残留物をメタノール（２００リット
ル）に溶解させ、溶液をブライン冷却し、０℃以下の温
度でシュウ酸（１２５ｋｇ）のメタノール（３２０リッ
トル）溶液をｐＨが２になるまで加えた。析出した結晶
を遠心分離してろ取した。結晶をメタノール（1155リッ
トル）で練り洗いし、遠心分離した。上澄液を減圧濃縮
し、残留物に酢酸エチル（４００リットル）を加えて撹
拌した。混合物を一晩静置した後、遠心分離した。結晶
を分取し、乾燥し、次の物性値を有する標題化合物（4
7.7ｋｇ）を得た（収率７１％）。 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：Ｒｆ＝
0.85。

【００５１】参考例５ （２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４Ｓ−イ
ル）メチル ３−［４−［２Ｓ−ヒドロキシ−３−（２
−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノプロポキ
シ］フェニル］プロピオネート・シュウ酸塩

【化２０】

【００５２】参考例４で製造した２−（モルホリノカル
ボニルアミノ）エチルアミン・シュウ酸塩（8.454ｋ
ｇ）を水（４３リットル）に溶解させた。その溶液をブ
ライン冷却しながら水酸化ナトリウム（2.443ｋｇ）の
水（4.9リットル）溶液を溶液に加えて、溶液のｐＨを
１０に調整した。その溶液に実施例１で製造した化合物
（3.6ｋｇ）のイソプロピルアルコール（８５リット
ル）溶液を室温で加え、混合物を室温で８時間撹拌した
後、一晩放置した。

【００５３】反応混合物を遠心分離し、上澄液を反応釜
で濃縮し、イソプロプルアルコールを留去した。残留物
をジイソプロピルエーテル（２０リットル×３）で洗浄
し、ジイソプロピルエーテル層に目的化合物が含まれて
いる可能性があるためジイソプロピルエーテル層を水
（２５リットル×１，２０リットル×１）で抽出した。
残留物と抽出液を合わせ、混液に塩化ナトリウムを飽和
になるまで溶解させた。その溶液を酢酸エチル（４０リ
ットル×１，３０リットル×２）で抽出した。抽出液を
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、反応釜
で濃縮し、オイル状の残留物（微量を精製せずに、実施
例１で用いた。）を得た。

【００５４】残留物をメタノール（３７リットル）に溶
解させ、その溶液に室温で無水シュウ酸（892.9ｇ）を
加えた。湯浴を用いて溶液を４２℃に加熱し、溶液中に
析出した結晶を溶解させた。その溶液にジイソプロピル
エーテル（12.5リットル）を加え、混合物を室温で静置
した後、氷水で１０℃にまで冷却し、遠心分離した。沈
殿物をジイソプロピルエーテル−酢酸エチル（＝１：
１）混液で洗浄した後、室温で２日間減圧乾燥し、次の
物性値を有する標題化合物の結晶（2.940ｋｇ）を得た
（収率45.8％）。 ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）：Ｒｆ＝
0.42。

【００５５】また、参考例５の化合物(IB)は参考例１で
製造した化合物(IV)から下記の参考例６によっても得る
ことができた。

【００５６】参考例６ 参考例１で製造された化合物(IV)（1.4ｇ）をジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍｌ）に溶かして窒素ガス
雰囲気下氷冷撹拌した。これに水素化ナトリウム（６０
％含量のものを２２０ｍｇ）を加えた。次に氷浴を取り
除いて水素ガスの発生が止むまで撹拌した後、３−（２
Ｓ，３−エポキシプロポキシスルホニル）−１−ニトロ
ベンゼン（1.424ｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かした溶
液を加え、室温で３時間撹拌した。この反応液は処理し
ないでこのまま次の反応に用いた。

【００５７】２−（モルホリノカルボニルアミノ）エチ
ルアミン・硫酸塩（2.59ｇ）を４Ｎ水酸化ナトリウム
（3.56ｍｌ）に溶かした溶液を上記の反応液に加え、室
温で一晩撹拌した。反応液を水（２４ｍｌ）に注ぎ込
み、ジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ×２）で抽出し
た。水層部に食塩を加えて飽和させ、酢酸エチル（１０
ｍｌ×３）で抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水（１
０ｍｌ×２）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減
圧濃縮した。

【００５８】残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶かした
溶液にシュウ酸（４５０ｍｇ）を加え、約５０℃に加温
溶解した後、酢酸エチル（１５ｍｌ）とｎ−ヘキサン
（５ｍｌ）を加え、室温で放置した。析出した結晶をろ
取、乾燥して化合物(IB)（1.54ｇ）を白色結晶として得
た（収率：化合物(IV)より51.3％）。

【００５９】実施例１ （２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４Ｓ−イ
ル）メチル ３−［４−［２Ｓ−ヒドロキシ−３−（２
−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノプロポキ
シ］フェニル］プロピオネート・塩酸塩

【化２１】

【００６０】炭酸水素ナトリウム（5.05ｇ）と水（２５
０ｍｌ）の混合物を５℃で撹拌した。その溶液に参考例
５で製造したシュウ酸塩（３０ｇ）を少量ずつ加えた。
混合物を３０分間撹拌した後、混合物に活性炭（９００
ｍｇ）を加え、さらに１０分間撹拌した。反応混合物を
ろ紙を用いて吸引ろ過し、ろ紙上残留物を水（５０ｍ
ｌ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、その溶液を５
℃で撹拌しながら塩化ナトリウム（９０ｇ）を溶液に加
え、混合物を２０分間撹拌した。

【００６１】その混合物を塩化ナトリウムで充分飽和さ
せながら、酢酸エチル（２００ｍｌ×４）で抽出した。
抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、グラスフィルター（３Ｇ−４）で吸引ろ過した。
ろ液を１／４量になるまで減圧濃縮した。残留物に倍量
のｎ−ヘキサンを加え、混合物を室温で一晩放置し、結
晶を析出させた。結晶をグラスフィルター（３Ｇ−３）
を用いてろ取し、結晶を乾燥して次の物性値を有する標
題化合物（25.4ｇ）を白色粉末として得た（収率93.0
％）。

【００６２】融点：１２５℃〜１２７℃； ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）：Ｒｆ＝
0.64； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3274, 2944, 1724, 1620, 1541, 151
5, 1458, 1372, 1262,1200, 1049, 822； ＮＭＲ：δ 7.06(2H,d,J=9Hz), 6.77(2H,d,J=9Hz), 4.
4 〜3.75(m,7H), 3.75〜3.3(m,11H), 2.84(2H,t,J=8H
z), 2.59(2H,t,J=8Hz), 1.38(s,3H), 1.31(s,3H)。

【００６３】また、実施例１の化合物(IA)は、次に示す
実施例２、実施例３および実施例４の操作によっても得
ることができる。

【００６０】実施例２ 参考例５の操作の途中で得られた、（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４Ｓ−イル）メチル ３−
［４−［２Ｓ−ヒドロキシ−３−（２−モルホリノカル
ボニルアミノエチル）アミノプロポキシ］フェニル］プ
ロピオネートを含む粗生成物（7.88ｇ）をイソプロピル
アルコール（９０ｍｌ）に溶解させた。溶液に、５℃で
2.72Ｎ塩酸・メタノール溶液（2.85ｍｌ）を加え、その
溶液を２〜３分間撹拌した。その溶液に、５℃でジイソ
プロピルエーテル（４５ｍｌ）を加えた。混合物の温度
を室温にまで上げてから、さらに混合物にジイソプロピ
ルエーテル（４５ｍｌ）を加えた。混合物を冷却しなが
ら撹拌し、結晶が析出しはじめたのを確認した後、さら
に室温でしばらく撹拌した。析出した結晶をろ取して、
イソプロピルアルコール−ジイソプロピルエーテル（＝
１：１）混液で結晶を洗浄した。結晶を酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（＝４：１）混液から再結晶し、化合物(IA)
（3.11ｇ）を得た（収率36.9％）。

【００６１】実施例３ 炭酸水素ナトリウム（２１０ｍｇ）と水（８ｍｌ）の溶
液を５℃で撹拌した。この溶液に参考例５で製造したシ
ュウ酸塩（1.000ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を１０
分間撹拌した後、塩化アンモニウム（２ｇ）を加えてさ
らに２０分間撹拌した。次に１Ｎ塩酸でｐＨを３に調整
した後、さらに塩化アンモニウムを加えて飽和させなが
ら酢酸エチル（１０ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、グラスフィルター（３
Ｇ−４）を用いて吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残
留物に酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて結晶を練り洗い
し、これに倍量のｎ−ヘキサンを加え、混合物を室温で
一晩放置して結晶を析出させた。結晶をグラスフィルタ
ー（３Ｇ−３）を用いてろ取した後、乾燥して白色結晶
の化合物(IA)（８４４ｍｇ）を得た（収率92.6％）。

【００６２】実施例４ 参考例５で製造したシュウ酸塩（1.000ｇ）と水（８ｍ
ｌ）の懸濁液を５℃で撹拌しながら塩化アンモニウム
（２ｇ）を加えて２０分間撹拌した（この時、混合液の
ｐＨは約３であった。）。この混合液にさらに塩化アン
モニウムを加えて飽和させ、酢酸エチル／塩化メチレン
（７／３）の混合液（１０ｍｌ×４）で抽出した。抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、活性炭（0.1
ｇ）を加えてグラスフィルター（３Ｇ−４）を用いて吸
引ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル
（５ｍｌ）を加えて結晶を練り洗いし、これに倍量のｎ
−ヘキサンを加え、混合物を室温で一晩放置して結晶を
析出させた。結晶をグラスフィルター（３Ｇ−３）を用
いてろ取した後、乾燥して白色結晶の化合物(IA)（８１
３ｍｇ）を得た（収率89.2％）。

フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−72475（ＪＰ，Ａ) 西垣貞男，調剤学−基礎と応用−，株 式会社南山堂，1977年 ９月20日，第３ 刷，ｐｐ149−151、ｐｐ277−288 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（IA） 【化１】 で示される（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
   −４Ｓ−イル）メチル３−［４−［２Ｓ−ヒドロキシ−
   ３−（２−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノ
   プロポキシ］フェニル］プロピオネート・塩酸塩。
2. 【請求項２】 式（IB） 【化２】 で示される（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
   −４Ｓ−イル）メチル３−［４−［２Ｓ−ヒドロキシ−
   ３−（２−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノ
   プロポキシ］フェニル］プロピオネート・シュウ酸塩を
   炭酸水素ナトリウムで処理した後、塩化ナトリウムと反
   応させることを特徴とする式（IA） 【化３】 で示される（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
   −４Ｓ−イル）メチル３−［４−［２Ｓ−ヒドロキシ−
   ３−（２−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノ
   プロポキシ］フェニル］プロピオネート・塩酸塩の製造
   方法。
3. 【請求項３】 式（IB） 【化４】 で示される（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
   −４Ｓ−イル）メチル３−［４−［２Ｓ−ヒドロキシ−
   ３−（２−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノ
   プロポキシ］フェニル］プロピオネート・シュウ酸塩を
   炭酸水素ナトリウムで処理した後、塩化アンモニウムと
   １Ｎ塩酸水溶液と反応させることを特徴とする式（IA） 【化５】 で示される（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
   −４Ｓ−イル）メチル３−［４−［２Ｓ−ヒドロキシ−
   ３−（２−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノ
   プロポキシ］フェニル］プロピオネート・塩酸塩の製造
   方法。
4. 【請求項４】 式（IB） 【化２２】 で示される（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
   −４Ｓ−イル）メチル３−［４−［２Ｓ−ヒドロキシ−
   ３−（２−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノ
   プロポキシ］フェニル］プロピオネート・シュウ酸塩を
   塩化アンモニウムと反応させることを特徴とする式（I
   A） 【化２３】 で示される（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
   −４Ｓ−イル）メチル３−［４−［２Ｓ−ヒドロキシ−
   ３−（２−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノ
   プロポキシ］フェニル］プロピオネート・塩酸塩の製造
   方法。