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JP3204456B2 - ２，７―置換オクタヒドロ―ピロロ［１，２―ａ］ピラジン誘導体 - Google Patents

２，７―置換オクタヒドロ―ピロロ［１，２―ａ］ピラジン誘導体

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JP3204456B2
JP3204456B2 JP52344697A JP52344697A JP3204456B2 JP 3204456 B2 JP3204456 B2 JP 3204456B2 JP 52344697 A JP52344697 A JP 52344697A JP 52344697 A JP52344697 A JP 52344697A JP 3204456 B2 JP3204456 B2 JP 3204456B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬理学的に活性な新規の2,7−置換オクタ
ヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン誘導体、前記
誘導体の酸付加塩、および前記誘導体に対する前駆体に
関する。本発明の化合物はドーパミン受容体サブタイプ
（特にドーパミンD4受容体）に対するリガンドであり、
したがってドーパミン系の障害の治療に有用である。
発明の背景 分子生物学的方法によって、ドーパミン受容体に幾つ
かのサブタイプが存在することが明らかとなった。ドー
パミンD1受容体サブタイプは、最も少ない２つの別個の
型にて生成することがわかっている。D2受容体サブタイ
プ２つの型、およびD3受容体サブタイプの少なくとも１
つの型も発見されている。より最近では、D4受容体サブ
タイプ〔Van Tolらによる“Nature（London）,1991,35
0,610"〕及びD5受容体サブタイプ〔Sunaharaらによる
“Nature（London）,1991,350,614"〕が報告されてい
る。
本発明の化合物はドーパミン受容体サブタイプ（特に
ドーパミンD4受容体）に対するリガンドであるのでドー
パミン系の障害の治療または予防に有用である。
ドーパミンD4受容体は、正常な対照標準に比較して、
精神分裂病症患者の脳内により多く存在する（Seemanら
による“Nature,1993,365,441"）。ドーパミン受容体拮
抗薬は精神病性の障害（例えば精神分裂病）の治療に有
用であり、本発明の化合物はドーパミン受容体サブタイ
プ（特にドーパミンD4受容体）に対するリガンドである
ので、精神病性の障害（特に、情動精神病、精神分裂
病、および分裂情動障害）の治療または予防に有用であ
る。
ドーパミン受容体は多くの薬理学的事象を制御し、ま
た一方では、これら事象の全てが現在明らかとなってい
るわけではないので、ドーパミンD4受容体に作用する化
合物が、動物において広範囲の治療効果を及ぼす可能性
がある。
国際出願94/10162（1994年５月11日付け公開）と国際
出願94/10145（1994年５月11日付け公開）は、ドーパミ
ンのリガンドが、ドーパミン系の障害〔従来の神経弛緩
薬による治療に関連した精神分裂病、吐き気、パーキン
ソン病、遅発性ジスキネジア、および錐体外路副作用、
神経弛緩による悪性症候群、ならびに視床下部下垂体機
能の障害（例えば、高プロラクチン血症や無月経など）
を含めて〕の治療および／または予防に有用であること
を報告している。
胃腸管上部の運動性は、ドーパミン系の制御下にある
と考えられている。したがって本発明の化合物は、胃腸
障害の予防および／または治療、ならびに胃内消化の促
進に有用である。
コカインやアンフェタミン等の依存症誘発剤は、ドー
パミン系と相互作用することが明らかとなっている。し
たがって、こうした作用を妨げることのできる化合物
は、本発明による化合物も含めて、依存症誘発剤に対す
る依存症の予防または軽減に有用である。
ドーパミンは末梢血管拡張神経薬であることが知られ
ており、例えば、ドーパミンは腎臓血管床に対して緩慢
な影響を及ぼすことが明らかとなっている。このことか
ら、本発明の化合物が、血管の血液流れを制御する上で
有用であることがわかる。
ラットの心臓血管や大血管（large vessel）中にドー
パミン受容体mRNAが局在していることが報告されてい
る。このことは、ドーパミン受容体リガンドの役割が、
心筋と平滑筋の収縮性に影響を及ぼすことによって、あ
るいは血管作用性物質の分泌を調節することによって心
臓血管機能を制御することにある、ということを示して
いる。したがって本発明の化合物は、高血圧症や鬱血性
心不全などの病気の予防および／または治療に役立つと
考えられる。
マウスの網膜中にD4受容体mRNAが存在することが報告
されており（Cohenらによる“Proc.Nat.Acad.Sci.,199
2,89,12093"）、ドーパミンとD4受容体が視覚機能にお
いてある役割を果たしていることがわかる。したがって
本発明の化合物は、視覚障害の治療に有用であると考え
られる。D4受容体はさらに、ひよこの網膜におけるメラ
トニンの生合成に対して影響を及ぼし（Zawilska,Nowa
k,Neuroscience Lett.,1994,166,203）、そしてメラト
ニンは睡眠障害の治療に使用されているので、本発明の
化合物は、睡眠障害の治療にも有用であると考えられ
る。
Diafiら（J.Het.Chem.,1990,27,2181）は、下記化合
物IIの特定の2,7−置換ピロロ［1,2−ａ］ピラジン誘導
体について説明しており、これらの誘導体に対してはい
かなる生物学的活性も特許請求されていない。
Nakamuraら（日本特許出願JPO5097819 A2 930420,199
3年４月20日付け公開）は、喘息や心臓血管疾患を治療
するための、血小板活性化因子（PAF）の拮抗薬である
下記化合物IIIの誘導体と類縁体について説明してい
る。
発明の総括 本発明は、式Ｉ 〔式中、 R1は、フェニル、ナフチル、ベンズオキサゾロニル、
インドリル、インドロニル、ベンズイミダゾリル、キノ
リル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニ
ル、オキサゾリル、またはベンズオキサゾリルであり； R2は、Ｈまたは（C1−C6）アルキルであり； R3は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、またはピリダジニルであり； R4は、Ｈまたは（C1−C6）アルキルであり； R5は、Ｈまたは（C1−C6）アルキルであり； このとき、R1とR3の各基は、フロオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、シアノ、ニトロ、チオシアノ、−SR4、−S
OR4、−SO2R4、−NHSO2R4、−（C1−C6）アルコキシ、
−NR4R5、−NR4COR5、−CONR4R5、フェニル、−COR4、
−COOR4、−（C1−C6）アルキル、１〜６個のハロゲン
で置換された−（C1−C6）アルキル、−（C3−C6）シク
ロアルキル、およびトリフルオロメトキシからなる群か
ら独立的に選ばれる１〜４個の置換基で独立的に且つ必
要に応じて置換されていてもよく； Ｘは、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、NR4、Ｃ＝Ｏ、CH（OH）、CH
R4、 ｍは０、１、または２であり；そして ｎは０、１、または２である〕で示される化合物、前
記化合物の全ての立体異性体、または前記化合物の医薬
用として許容しうる塩に関する。
他の態様においては、本発明は、 R1がフェニル、ナフチル、ベンズオキサゾロニル、イ
ンドリル、インドロニル、ベンズイミダゾリル、または
キノリルであり； このときR1とR3は、フロオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、シアノ、−NR4R5、−（C1−C6）アルコキシ、−COO
R4、−CONR4R5、−（C1−C6）アルキル、１〜６個のハ
ロゲンで置換された−（C1−C6）アルキル、−（C3−
C6）シクロアルキル、およびトリフルオロメトキシから
なる群から独立的に選ばれる最大３個までの置換基で独
立的に置換されていてもよく； R2がＨまたはCH3であり； ＸがＯ、Ｃ＝Ｏ、CHOH、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、またはCH
2であり； ｍが０または１であり；そして ｎが０または１である 場合の式Ｉの化合物、または前記化合物の医薬用として
許容しうる塩に関する。
他の態様においては、本発明は、 R1がフェニルまたは置換フェニルであり； R3が、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、
またはピリミジニルであり；そして ＸがＯ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、またはCH2である 場合の式Ｉの化合物、または前記化合物の医薬用として
許容しうる塩に関する。
他の態様においては、本発明は、 R2がＨであり； ＸがＯであり； ｍが０であり；そして ｎが１である 場合の式Ｉの化合物、または前記化合物の医薬用として
許容しうる塩に関する。
他の態様においては、本発明は、 R2がＨであり； ＸがＯであり； ｍが１であり；そして ｎが０である 場合の式Ｉの化合物、または前記化合物の医薬用として
許容しうる塩に関する。
他の態様においては、本発明は、 R2がＨであり； Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）０−であり； ｍが０であり；そして ｎが０である 場合の式Ｉの化合物、または前記化合物の医薬用として
許容しうる塩に関する。
他の態様においては、本発明は、 R1がフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、または
シアノフェニルであり；そして R3がクロロピリジニルである 場合の式Ｉの化合物、または前記化合物の医薬用として
許容しうる塩に関する。
他の態様においては、本発明は、 R1がフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、または
シアノフェニルであり；そして R3がフルオロピリミジニルである 場合の式Ｉの化合物、または前記化合物の医薬用として
許容しうる塩に関する。
他の態様においては、本発明は、 R1がフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、または
シアノフェニルであり；そして R3がクロロピリジニルである 場合の式Ｉの化合物、または前記化合物の医薬用として
許容しうる塩に関する。
他の態様においては、本発明は、 R1がフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、または
シアノフェニルであり；そして R3がフルオロピリミジニルである 場合の式Ｉの化合物、または前記化合物の医薬用として
許容しうる塩に関する。
他の態様においては、本発明は、 R1がフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、または
シアノフェニルであり；そして R3がクロロピリジニルである 場合の式Ｉの化合物、または前記化合物の医薬用として
許容しうる塩に関する。
他の態様においては、本発明は、 R1がフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、または
シアノフェニルであり；そして R3がフルオロピリミジニルである 場合の式Ｉの化合物、または前記化合物の医薬用として
許容しうる塩に関する。
他の態様においては、本発明は、 R3が５−クロロ−ピリジン−２−イル−である 場合の式Ｉの化合物、または前記化合物の医薬用として
許容しうる塩に関する。
他の態様においては、本発明は、 R3が５−フルオロ−ピリミジン−２−イル−である 場合の式Ｉの化合物、または前記化合物の医薬用として
許容しうる塩に関する。
他の態様においては、本発明は、 R3が５−クロロ−ピリジン−２−イル−である 場合の式Ｉの化合物、または前記化合物の医薬用として
許容しうる塩に関する。
他の態様においては、本発明は、 R3が５−フルオロ−ピリミジン−２−イル−である 場合の式Ｉの化合物、または前記化合物の医薬用として
許容しうる塩に関する。
他の態様においては、本発明は、 R3が５−クロロ−ピリジン−２−イル−である 場合の式Ｉの化合物、または前記化合物の医薬用として
許容しうる塩に関する。
他の態様においては、本発明は、 R3が５−フルオロ−ピリミジン−２−イル−である 場合の式Ｉの化合物、または前記化合物の医薬用として
許容しうる塩に関する。
本発明の好ましい化合物は、 （7S,8aS）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル
−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−1,2,3,4,6,
7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン； （7S,8aS）−７−（3,5−ジフルオロフェノキシ）メ
チル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−1,2,3,
4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジ
ン； （7S,8aS）−７−（３−シアノフェノキシ）メチル−
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,
8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン； （7S,8aS）−７−（４−シアノフェノキシ）メチル−
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,
8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン； （7S,8aS）−７−（４−フルオロベンジル）オキシ−
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,
8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン； （7S,8aS）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）
−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−
ａ］ピラジン−７−イルベンゾエート； （7S,8aS）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル
−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,
4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジ
ン； （7S,8aS）−７−（3,5−ジフルオロフェノキシ）メ
チル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,
2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピ
ラジン； （7S,8aS）−７−（３−シアノフェノキシ）メチル−
２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,
6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジ
ン； （7S,8aS）−７−（４−シアノフェノキシ）メチル−
２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,
6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジ
ン； （7S,8aS）−７−（４−フルオロベンジル）オキシ−
２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,
6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジ
ン； （7S,8aS）−７−（５−フルオロピリミジン−２−イ
ル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2
−ａ］ピラジン−７−イルベンゾエート； （7S,8aS）−７−（３−シアノベンジル）オキシ−２
−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,
7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン；
および これら化合物の医薬用として許容しうる塩である。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、ドーパミ
ン系の障害を治療もしくは予防するのに有効な量の式Ｉ
の化合物または医薬用として許容しうる前記化合物の塩
を投与することを含む、ヒトを含めた哺乳動物における
前記障害を治療もしくは予防するための方法に関する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、情動精神
病、精神分裂病、および分裂情動障害などの精神病性の
障害を治療もしくは予防するのに有効な量の式Ｉの化合
物または医薬用として許容しうる前記化合物の塩を投与
することを含む、ヒトを含めた哺乳動物における前記障
害を治療もしくは予防するための方法に関する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、神経弛緩
薬からの錐体外路の副作用、神経弛緩薬による悪性の症
候群、遅発性ジスキネジア、又はGilles De La Tourett
e症候群などの行動障害（movement disorder）を治療も
しくは予防するのに有効な量の式Ｉの化合物または医薬
用として許容しうる前記化合物の塩を投与することを含
む、ヒトを含めた哺乳動物における前記障害を治療もし
くは予防するための方法に関する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、パーキン
ソン病やハンティングトン病などの行動障害を治療もし
くは予防するのに有効な量の式Ｉの化合物または医薬用
として許容しうる前記化合物の塩を投与することを含
む、ヒトを含めた哺乳動物における前記障害を治療もし
くは予防するための方法に関する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、胃酸分泌
のような胃腸障害を治療もしくは予防するのに有効な量
の式Ｉの化合物または医薬用として許容しうる前記化合
物の塩を投与することを含む、ヒトを含めた哺乳動物に
おける前記障害を治療もしくは予防するための方法に関
する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、嘔吐のよ
うな胃腸障害を治療もしくは予防するのに有効な量の式
Ｉの化合物または医薬用として許容しうる前記化合物の
塩を投与することを含む、ヒトを含めた哺乳動物におけ
る前記障害を治療もしくは予防するための方法に関す
る。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、薬物濫
用、薬物依存、または物質濫用などの障害を治療もしく
は予防するのに有効な量の式Ｉの化合物または医薬用と
して許容しうる前記化合物の塩を投与することを含む、
ヒトを含めた哺乳動物における前記障害を治療もしくは
予防するための方法に関する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、鬱血性心
不全および高血圧症などの血管障害や心臓血管障害を治
療もしくは予防するのに有効な量の式Ｉの化合物または
医薬用として許容しうる前記化合物の塩を投与すること
を含む、ヒトを含めた哺乳動物における前記障害を治療
もしくは予防するための方法に関する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、視覚障害
を治療もしくは予防するのに有効な量の式Ｉの化合物ま
たは医薬用として許容しうる前記化合物の塩を投与する
ことを含む、ヒトを含めた哺乳動物における前記障害を
治療もしくは予防するための方法に関する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、睡眠障害
を治療もしくは予防するのに有効な量の式Ｉの化合物ま
たは医薬用として許容しうる前記化合物の塩を投与する
ことを含む、ヒトを含めた哺乳動物における前記障害を
治療もしくは予防するための方法に関する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、ドーパミ
ン系の障害を治療もしくは予防するのに有効な量の式Ｉ
の化合物または医薬用として許容しうる前記化合物の塩
を投与することを含む、ヒトを含めた哺乳動物における
前記障害を治療もしくは予防するための医薬用組成物に
関する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、情動精神
病、精神分裂病、および分裂情動障害などの精神病性の
障害を治療もしくは予防するのに有効な量の式Ｉの化合
物または医薬用として許容しうる前記化合物の塩を投与
することを含む、ヒトを含めた哺乳動物における前記障
害を治療もしくは予防するための医薬用組成物に関す
る。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、神経弛緩
薬からの錐体外路の副作用、神経弛緩薬による悪性の症
候群、遅発性ジスキネジア、又はGilles De La Tourett
e症候群などの行動障害を治療もしくは予防するのに有
効な量の式Ｉの化合物または医薬用として許容しうる前
記化合物の塩を投与することを含む、ヒトを含めた哺乳
動物における前記障害を治療もしくは予防するための医
薬用組成物に関する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、パーキン
ソン病やハンティングトン病などの行動障害を治療もし
くは予防するのに有効な量の式Ｉの化合物または医薬用
として許容しうる前記化合物の塩を投与することを含
む、ヒトを含めた哺乳動物における前記障害を治療もし
くは予防するための医薬用組成物に関する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、胃酸分泌
のような胃腸障害を治療もしくは予防するのに有効な量
の式Ｉの化合物または医薬用として許容しうる前記化合
物の塩を投与することを含む、ヒトを含めた哺乳動物に
おける前記障害を治療もしくは予防するための医薬用組
成物に関する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、嘔吐のよ
うな胃腸障害を治療もしくは予防するのに有効な量の式
Ｉの化合物または医薬用として許容しうる前記化合物の
塩を投与することを含む、ヒトを含めた哺乳動物におけ
る前記障害を治療もしくは予防するための医薬用組成物
に関する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、薬物濫
用、薬物依存、または物質濫用などの障害を治療もしく
は予防するのに有効な量の式Ｉの化合物または医薬用と
して許容しうる前記化合物の塩を投与することを含む、
ヒトを含めた哺乳動物における前記障害を治療もしくは
予防するための医薬用組成物に関する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、鬱血性心
不全および高血圧症などの血管障害や心臓血管障害を治
療もしくは予防するのに有効な量の式Ｉの化合物または
医薬用として許容しうる前記化合物の塩を投与すること
を含む、ヒトを含めた哺乳動物における前記障害を治療
もしくは予防するための医薬用組成物に関する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、視覚障害
を治療もしくは予防するのに有効な量の式Ｉの化合物ま
たは医薬用として許容しうる前記化合物の塩を投与する
ことを含む、ヒトを含めた哺乳動物における前記障害を
治療もしくは予防するための医薬用組成物に関する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に、睡眠障害
を治療もしくは予防するのに有効な量の式Ｉの化合物ま
たは医薬用として許容しうる前記化合物の塩を投与する
ことを含む、ヒトを含めた哺乳動物における前記障害を
治療もしくは予防するための医薬用組成物に関する。
他の態様においては、本発明は、式IV （式中、ｎは０または１であり;YはCHまたはＮであり；
そしてＺはクロロまたはフルオロである）で示される化
合物、および前記化合物の全ての異性体に関するもので
あり、これらの化合物は、式Ｉの化合物を製造するため
の有用な中間体である。
式Ｉの化合物を製造するための有用な中間体である式
IIの好ましい化合物は、 （7S,8aS）−７−ヒドロキシメチル−２−（５−クロ
ロピリジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒ
ドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン； （7S,8aS）−７−ヒドロキシメチル−２−（５−フロ
オロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オク
タヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン； （7R,8aS）−７−ヒドロキシ−２−（５−クロロピリ
ジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−
ピロロ［1,2−ａ］ピラジン； （7R,8aS）−７−ヒドロキシ−２−（５−フルオロピ
リミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒド
ロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン； （7S,8aS）−７−ヒドロキシ−２−（５−クロロピリ
ジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−
ピロロ［1,2−ａ］ピラジン；および （7S,8aS）−７−ヒドロキシ−２−（５−フルオロピ
リミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒド
ロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン； である。
本発明はさらに、式Ｉの化合物の医薬用として許容し
うる酸付加塩に関する。式Ｉの化合物は塩基性であり、
種々の無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成するこ
とができる。式Ｉの化合物の医薬用として許容しうる酸
付加塩を製造するのに使用できる酸は、無毒性の酸付加
塩（すなわち、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル
酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パント
テン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、グル
カロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グ
ルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホ
ン酸塩などの、薬理学的に許容しうるアニオンを含有す
る塩）を形成する酸である。
本明細書で使用している“１つ以上の置換基”とは、
結合可能な結合座の数を基準として１個乃至可能な最大
数の置換基を含む。
当業者であれば、置換基の特定の組合せが化学的に不
安定であることに気づくであろうし、したがってこれら
の組合せを避けるか、あるいはよく知られている保護基
で感受性の基を保護するであろう。
本明細書で使用している“アルキル”とは、特に明記
しない限り、直鎖部分、枝分かれ鎖部分、環式部分、ま
たはこれらの組合せを有する、飽和で一価の炭化水素基
を含む。
本明細書で使用している“アルコキシ”とは、特に明
記しない限り、−Ｏ−アルキル（このとき“アルキル”
は上記にて定義したとおりである）を有する基を表す。
式Ｉの化合物はキラル中心を含み、したがって異なっ
たエナンチオマー形にて存在する。本発明は、式Ｉの化
合物の全ての立体異性体およびそれらの混合物に関す
る。
本明細書で使用している“ドーパミン系の障害”と
は、ドーパミンの媒介による神経伝達をある程度変える
（すなわち、増大もしくは減少させる）ことによって治
療または予防を果たすことができるか又は容易にするこ
とのできる障害を表している。
本発明の化合物は、体内においてドーパミン受容体サ
ブタイプ（特に、ドーパミンD4受容体）に対するリガン
ドであり、したがってドーパミン系の障害の治療と予防
に有用である。
ドーパミン受容体が動物体内の多くの機能に対して重
要である、というのは広く受け入れられている知見であ
る。例えば、これら受容体の機能が変化すると、精神病
や耽溺の発生、ならびに睡眠、摂食、学習、記憶、性的
挙動、および血圧などの障害発生に関係してくる。
本発明は、従来の神経弛緩薬による治療に関連した精
神分裂病、吐き気、パーキンソン病、遅発性ジスキネジ
ア、および錐体外路副作用、神経弛緩による悪性症候
群、ならびに視床下部下垂体機能の障害（例えば、高プ
ロラクチン血症や無月経など）を含めたドーパミン系の
障害の治療および／または予防に有用であるドーパミン
リガンドを提供する。
胃腸管上部の運動性は、ドーパミン系の制御下にある
と考えられている。本発明の化合物は、胃腸障害の予防
または治療、ならびに胃内消化の促進に有用である。
コカインやアンフェタミン等の依存症誘発剤は、ドー
パミン系と相互作用することが明らかとなっている。し
たがって、こうした作用を妨げることのできる化合物
は、本発明による化合物も含めて、依存症誘発剤に対す
る依存症の予防または軽減に有用である。
ドーパミンは末梢血管拡張神経薬であることが知られ
ており、例えば、ドーパミンは腎臓血管床に対して緩慢
な影響を及ぼすことが明らかとなっている。このことか
ら、本発明の化合物が、血管の血液流れを制御する上で
有用であることがわかる。
ラットの心臓血管や大血管中にドーパミン受容体mRNA
が局在していることが報告されている。このことは、ド
ーパミン受容体リガンドの役割が、心筋と平滑筋の収縮
性に影響を及ぼすことによって、あるいは血管作用性物
質の分泌を調節することによって心臓血管機能を制御す
ることにある、ということを示している。本発明の化合
物は、高血圧症や鬱血性心不全などの病気の予防または
治療に役立つ。
マウスの網膜中にD4受容体mRNAが存在することが報告
されており（Cohenらによる“Proc.Nat.Acad.Sci.,199
2,89,12093"）、ドーパミンとD4受容体が視覚機能にお
いてある役割を果たしていることがわかる。したがって
本発明の化合物は、視覚障害の治療に有用であると考え
られる。D4受容体はさらに、ひよこの網膜におけるメラ
トニンの生合成に対して影響を及ぼし（Zawilska,Nowa
k,Neuroscience Lett.,1994,166,203）、そしてメラト
ニンは睡眠障害の治療に使用されているので、本発明の
化合物は、睡眠障害の治療にも有用であると考えられ
る。
発明の詳細な説明 式Ｉの化合物は、反応経路図に要約されている方法に
よって容易に製造することができる。反応経路図中の全
体的な経路と種々の中間体は新規であるが、個々の化学
工程は公知の化学的変換とほぼ同様である。一般的に適
切な条件な従来技術において明らかとなっている。生成
物の単離と精製は、当業者に公知の標準的な方法によっ
て行うことができる。特に適した条件を下記に例示す
る。
本明細書で使用している“反応不活性溶媒（reaction
inert solvent）”とは、その成分が、所望する生成物
の収率に悪影響を及ぼすような形で出発物質、試剤、お
よび生成物中間体と相互作用を起こすことのない溶媒系
を表している。
下記の合成経路のいずれにおいても、当該分子上の感
受性基もしくは反応性基を保護することが必要でありお
よび／または望ましい。これは、従来の保護基（例え
ば、T.W.Greeneによる“Protective Groups in Organic
chemistry,John Wiley ＆ Sons,1981";およびT.W.Gree
neとP.G.M.Wutsによる“Protective Groups in Organic
Chemistry,John Wiley ＆ Sons,1991"に記載のもの）
を使用することによって達成することができる。
本明細書で使用している“窒素保護基”とは、塩基性
窒素と結合しているときに、他の反応が行われている間
は不活性のままであるような部分を意味している。その
あとこの窒素保護基を温和な条件で取り除いて、遊離の
アミノ基を生成させることができる。本発明では、２つ
のタイプの窒素保護基を使用している。すなわち、強酸
で処理することによって除去できるものと、水素化によ
って除去できるものである。
強酸によって除去される窒素保護基の例としては、te
rt−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、
１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカル
ボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、トリチル、ア
セチル、およびベンゾイルなどがある。
水素化によって除去される窒素保護基の例としては、
ベンゾイルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチル
オキシカルボニル、２−フェニルエチルオキシカルボニ
ル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、およびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどが
ある。好ましい窒素保護基はベンジルである。
式VIIの化合物は、式Ｉの化合物を製造するための有
用な中間体である、ｎが０である場合の式VIIの化合物
は知られている（Diafi,Lらによる“J.Het.Chem.,1990,
27,2181"）。ｎが１である場合の式VIIの化合物は、反
応経路１にしたがって製造することができる。ｎが２で
ある場合の式VIIの化合物は、反応経路２にしたがって
製造することができる。
反応経路１は、ｎが１である場合の化合物VIIを製造
するのに適した方法を示している。R2が水素またはメチ
ルである場合の式ＶとVIの化合物は知られており（Jone
s,R.C.F.とHoward.K.J.による“J.Chem.Soc.Perkin Tra
ns.１,1993,2391"）、またR2が直鎖、枝分かれ鎖、また
は環式のC1−C6アルキルである場合のVIIのさらなる化
合物は、アクリレート出発物質の２位にR2置換基が配置
されている場合のアクリレートエステルを使用して、こ
の方法によって製造することができる。化合物VIは、反
応不活性溶媒〔好ましくは、テトラヒドロフラン（TH
F）、1,4−ジオキサン、または1,2−ジメトキシエタン
等のエーテル〕中にて約０℃〜約100℃（好ましくは約2
5℃〜約65℃）の温度で強力な水素化物還元剤の作用に
よって、化合物VIIに転化させることができる。多くの
適切な還元剤が知られており、特に好ましい還元剤は、
アルミニウムとホウ素の水素化物、水素化リチウムアル
ミニウム、およびジボランである。この方法によって製
造される化合物VIIは立体異性体の混合物として生成す
ることがあり、このような立体異性体は、当業者に公知
のクロマトグラフィー方によって分離することができ
る。
R2が水素である場合の化合物Ｖを使用して、低級アル
コール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、または
プロパノール）中にて約０℃〜約100℃（好ましくは約2
0℃〜約60℃）の温度で、アミン塩基〔1,8−ジアザビシ
クロ［5.4.0］ウンデセ−７−エン（DBU）または1,5−
ジアザビシクロ［4.3.0］ノネ−５−エン（DBN）が好ま
しい塩基である〕と作用させることにより化合物VIIIを
製造することができる。VIIIのIXへの還元は、VIIIと貴
金属触媒との混合物〔このとき、好ましい貴金属触媒は
パラジウムであり、木炭等の不活性固体担体に担持させ
た状態の貴金属触媒を溶媒（例えば、酢酸エチル、ヘキ
サン、またはこれらの混合物）中に懸濁させるのが適切
である〕を、約１〜100気圧の圧力（好ましい水素ガス
圧力は約１〜約10気圧である）の水素ガス雰囲気に暴露
することによって達成することができる。化合物IXは、
反応不活性溶媒〔好ましくは、テトラヒドロフラン（TH
F）、1,4−ジオキサン、または1,2−ジメトキシエタン
等のエーテル〕中にて、約０℃〜約100℃（好ましくは
約25℃〜約65℃）の温度で強力な水素化物還元剤の作用
により、化合物VIIに転化させることができる。多くの
適切な還元剤が知られており、特に、アルミニウムとホ
ウ素の水素化物、水素化リチウムアルミニウム、および
ジボランが好ましい還元剤である。この方法によって製
造される化合物VIIは立体異性体の混合物として得ら
れ、これらの立体異性体は、当業者に公知のクロマトグ
ラフィー法によって分離することができる。
化合物IXをエーテル溶媒〔好ましくはテトラヒドロフ
ラン（THF）〕中に溶解して得た溶液を、約０℃〜約−1
00℃（好ましくは約−50℃〜約−80℃）の温度にてアル
カリ金属アミド塩基（好ましくは、リチウムジイソプロ
ピルアミドまたはカリウムヘキサメチルジシラジド）で
処理し、次いで適切なアルキル化剤〔例えばハロゲン化
アルキル（１〜６個の炭素原子を有するハロゲン化アル
キル、および臭化アルキルもしくはヨウ化アルキルが好
ましい）〕を加えることによって、化合物IXを化合物VI
に転化させることができる。この方法によって得られる
化合物IXは、反応不活性溶媒〔好ましくは、テトラヒド
ロフラン（THF）、1,4−ジオキサン、または1,2−ジメ
トキシエタン等のエーテル〕中にて約０℃〜約100℃
（好ましくは約25℃〜約65℃）の温度で強力な水素化物
還元剤の作用によって化合物VIIに転化させることがで
きる。多くの適切な還元剤が知られており、特に、アル
ミニウムとホウ素の水素化物、水素化リチウムアルミニ
ウム、およびジボランが好ましい還元剤である。
反応経路２に関して説明すると、ｎが２である場合の
式VIIの化合物は、先ず化合物VII（ｎ＝１）を、トリア
ルキルアミン塩基（トリエチルアミンまたはジイソプロ
ピルエチルアミンが好ましい）の存在下で、反応不活性
溶媒（塩化メチレンまたはクロロホルムが好ましい）中
にて約−10℃〜約20℃の温度でアルキルスルホニルクロ
リドまたはアリールスルホニルクロリド（メタンスルホ
ニルクロリドまたはトリルスルホニルクロリドが好まし
い）で処理することによって、ｎが１である場合の化合
物VIIから製造することができる。このようにして形成
されるアルキルもしくはアリールスルホニルエステル
を、極性溶媒〔ジメチルホルムアミド（DMF）またはジ
メチルスルホキシド（DMSO）が好ましい〕中にて約20℃
〜約100℃（好ましくは50℃〜80℃）の温度でシアン化
水素酸のアルカリ金属塩（好ましくはシアン化カリウ
ム）で処理することが、化合物Ｘを生成させるのに使用
できる方法である。ニトリルＸのアルデヒドXIへの転化
は、Ｘをエーテル溶媒〔好ましくはテトラヒドロフラン
（THF）〕中に溶解して得られる溶液を、約０℃〜約80
℃（好ましくは約20℃〜約60℃）の温度にて水素化物還
元剤（好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウム）で
処理することによって達成することができる。アルデヒ
ドXIをｎが２である場合のアルコールVIIに還元するこ
とのできる多くの試剤が知られており、この変換は、低
級アルコール溶液（好ましくはメタノールまたはエタノ
ール）中にて約−10℃〜約30℃の温度でホウ素の水素化
物（好ましくは、ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホ
ウ水素化ナトリウム）を使用することによって行うのが
適切である。
反応経路３には、化合物VIIから化合物Ｉを製造する
ための方法がまとめられている〔このときＸは、Ｏ、
Ｓ、NR4、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）NR4、またはCHR4で
ある〕。
反応経路３に関して説明すると、ＸがＯ、Ｓ、NR4、
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、またはＣ（＝Ｏ）NR4である場合の式R1
−（CH2）ｍ−XHの化合物とアルコールVIIとを結合させ
てXIIを得る方法は、VIIのアルコール部分を離脱基（例
えば、低級アルキルスルホニルエステルまたはアリール
スルホニルエステルなど）に転化させることを二工程プ
ロセスの第１の工程として含む。先ず最初に、反応不活
性溶媒（好ましくは、塩化メチレンまたはクロロホル
ム）中、トリアルキルアミン（好ましくはトリエチルア
ミン）の存在下にて、約−10℃〜約30℃の温度でアルキ
ルもしくはアリールスルホニルクロリドとアルコールVI
Iとを反応させることによって、アルキルもしくはアリ
ールスルホニルエステルを生成させる。第２の工程にお
いては、極性の反応不活性溶媒〔好ましくは、ジメチル
ホルムアミド（DMF）またはジメチルスルホキシド（DMS
O）〕中にて約０℃〜約150℃（好ましくは約50℃〜約10
0℃）の温度で、ＸがＯ、Ｓ、NR4、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、また
は（Ｃ＝Ｏ）NR4である場合の式R1−（CH2）ｍ−XHの化
合物を、適切な塩基〔例えば、アルカリ金属水素化物
（好ましくは水素化ナトリウム）やアルカリ炭酸塩（好
ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）〕および
VIIのアルキルもしくはアリールスルホニル誘導体と組
み合わせて反応させる。
ＸがＯまたはＳであって、ｍが０である場合において
は、比較的極性のエーテル溶媒〔例えば、テトラヒドロ
フラン（THF）、1,4−ジオキサン、または1,2−ジメト
キシエタン〕中にて約０℃〜約100℃（好ましくは約25
℃〜約60℃）の温度で、ほぼ等モル量のVII、式R1OHの
アルコールもしくは式R1SHのチオール、トリアリールホ
スフィン〔好ましくはトリフェニルホスフィン（Ph
3P）〕、およびジアルキルアゾジカルボキシレート〔好
ましくはジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）〕を
組み合わせて反応させることによって、化合物VIIから
化合物XIIを製造することができる。
ＸがＣ（＝Ｏ）Ｏである場合の化合物XIIは、式R1（C
H2）mC（＝Ｏ）Ｙ（式中、Ｙはハロゲン原子であり、好
ましくはクロロである）のカルボン酸ハロゲン化物と化
合物VIIとを、温和な塩基〔好ましくは、トリエチルア
ミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、またはピリジ
ン〕を含んだ反応不活性溶媒（好ましくは、塩化メチレ
ンまたはクロロホルム）中にて約−10℃〜約35℃の温度
で反応させることによって適切に製造することができ
る。他の好ましい方法においては、比較的極性のエーテ
ル溶媒〔好ましくは、テトラヒドロフラン（THF）、1,4
−ジオキサン、または1,2−ジメトキシエタン〕中にて
約０℃〜約100℃（好ましくは約25℃〜約60℃）の温度
で、化合物VIIと式R1（CH2）mCO2Hの化合物、トリアリ
ールホスフィン（好ましくはトリフェニルホスフィ
ン）、およびジアルキルアゾジカルボキシレート〔好ま
しくはジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）〕とを
組み合わせて反応させることによって、化合物XIIを製
造することができる。
ＸがＯであって、ｍが１または２である場合において
は、反応不活性溶媒〔好ましくはジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、またはアセ
トニトリル等の極性溶媒〕中にて約０℃〜約100℃（好
ましくは約25℃〜約60℃）の温度で、化合物VIIと式R1
−（CH2）ｍ−Ｌ（式中、Ｌは離脱基である）の化合物
および適切な塩基〔例えば、アルカリ金属水素化物（好
ましくは水素化ナトリウム）またはアルカリ金属炭酸塩
（好ましくは炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）〕
とを反応させることによって、化合物XIIを適切に製造
することができる。“離脱基”とは、適切な条件下で他
の基と置き換えることのできる基を表しており、例えば
ハロゲン、低級アルキルスルホニル、およびアリールス
ルホニルなどがある。好ましい離脱基は、メタンスルホ
ニル、ブロモ、またはヨードである。
化合物VIIからＸがCHR4である場合の式XIIの化合物を
製造する方法は、VIIのアルコール部分を離脱基（例え
ば、低級アルキルスルホニルエステルまたはアリールス
ルホニルエステル）に転化させることを二工程プロセス
の第１の工程として含む。トリアルキルアミン（好まし
くはトリエチルアミン）の存在下において、反応不活性
溶媒（好ましくは、塩化メチレンまたはクロロホルム）
中にて約−10℃〜約30℃の温度で、アルキルもしくはア
リールスルホニルクロリドと化合物VIIとを反応させる
ことによって、先ずアルキルもしくはアリールスルホニ
ルエステルを製造する。第２の工程においては、エーテ
ル溶媒〔好ましくは、テトラヒドロフラン（THF）、1,4
−ジオキサン、または1,2−ジメトキシエタン〕中にて
約−100℃から約50℃（好ましくは約−80℃〜約25℃）
の温度で、式R1（CH2）mCH（R4）MgY（式中、Ｙはハロ
ゲン原子であり、好ましくはクロロ、ブロモ、またはヨ
ードである）の化合物と銅（Ｉ）の塩（好ましくは、臭
化第一銅またはヨウ化第一銅）とを組み合わせて反応さ
せる。
低級アルコール等の極性溶媒（好ましくは、メタノー
ルまたはエタノール）中にて、約１〜20気圧の圧力の水
素ガス雰囲気にて、約０℃〜約100℃（好ましくは約25
℃〜約60℃）の温度で、不活性固体物質に担持させた貴
金属触媒（好ましくは木炭担持パラジウム）と化合物XI
Iとを組み合わせて反応させることによって、式XIIの化
合物を式XIIIの化合物に転化させることができる。これ
とは別に、水や低級アルコール等の極性溶媒（好ましく
は、メタノール、エタノール、または水と低級アルコー
ルとの混合物）中にて約０℃〜約100℃（好ましくは約2
5℃〜約60℃）の温度で、ギ酸アンモニウムおよび貴金
属触媒（好ましくは木炭担持パラジウム）の作用によっ
て、化合物XIIIから化合物XIIIを適切に製造することが
できる。
BrightとDesaiが開示している方法（米国特許第5,12
2,525号）によく似た方法を使用して、式XIIIの化合物
から式Ｉの化合物を製造することができる。“R3の活性
化形（activated form of R3）”とは、式 （式中、Ｌは離脱基である）を有するR3の化学誘導体を
表す。“離脱基”とは、適切な条件下において他の基で
置き換えることのできる基を表し、例えば、ハロゲン、
低級アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルな
どがある。R3の活性化形はさらに、互いにオルト位もし
くはパラ位に電子吸引基（EWG）と離脱基（Ｌ）を有す
るベンゼン誘導体であってもよい。
R3の活性化形がベンゼン誘導体である場合は、ハロゲ
ン（特にフルオロ）が好ましい離脱基であり、ニトロま
たはシアノが好ましい電子吸引基の例である。化合物Ｉ
を形成させるための化合物XIIIとR3の活性化形との反応
は、反応不活性溶媒〔例えば、水、C1−C6アルコール、
またはジメチルスルホキイド（好ましいのは水、プロパ
ノール、ブタノール、またはペンタノールである）〕中
にて約30℃〜約170℃（好ましくは約60℃〜約110℃）の
温度で行うのが適切である。酸受容体（例えば、トリア
ルキルアミンやアルカリ金属炭酸塩）の存在が有効であ
り、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが好ましい。
ＸがＯ、Ｓ、NR4、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）NR4、ま
たはCHR4である場合の式Ｉの化合物はさらに、先ずベン
ジル窒素保護基を取り除くことによって化合物VIIから
製造することもできる。本方法によるVIIからのアミノ
アルコールXIVの形成は、低級アルコール等の極性溶媒
（好ましくは、メタノールまたはエタノール）中にて、
約１〜20気圧の圧力の水素ガス雰囲気にて約０℃〜約10
0℃（好ましくは約25℃〜約60℃）の温度で、不活性固
体物質に担持させた貴金属触媒（好ましくは木炭担持パ
ラジウム）と化合物VIIとを組み合わせて反応させるこ
とによって適切に行うことができる。これとは別に、水
や低級アルコール等の極性溶媒（好ましくは、メタノー
ル、エタノール、または水と低級アルコールとの混合
物）中にて約０℃〜約100℃（好ましくは約25℃〜約60
℃）の温度で、ギ酸アンモニウムと貴金属触媒（好まし
くは木炭担持パラジウム）の作用によって、VIIからXIV
を適切に製造することができる。
化合物XVは、水、C1−C6アルコール、またはジメチル
スルホキシド等の反応不活性溶媒（好ましいのは、水、
プロパノール、ブタノール、またはペンタノールであ
る）中にて約30℃〜約170℃（好ましくは約60℃〜約110
℃）の温度でR3の活性化形とXIVとを反応させることに
よって製造することができる。酸受容体（例えば、トリ
アルキルアミンやアルカリ炭酸塩）の存在が有効であ
り、炭酸ナトリウムや炭酸カリウムが好ましい。
ＸがＯ、Ｓ、NR4、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、またはＣ（＝Ｏ）N
R4である場合の式R1−（CH2）ｍ−XHの化合物とアルコ
ールXVとを結合させて化合物Ｉを生成させる有用な方法
は、XVのアルコール部分を離脱基（例えば、低級アルキ
ルスルホニルエステルやアリールスルホニルエステル）
に転化させることを二工程プロセスの第１の工程として
含む。トリアルキルアミン（好ましくはトリエチルアミ
ン）の存在下で、反応不活性溶媒（好ましくは、塩化メ
チレンやクロロホルム）中にて約−10℃〜約30℃の温度
でアルキルもしくはアリールスルホニルクロリドとアル
コールXVとを反応させることによって、先ずアルキルも
しくはアリールスルホニルエステルを製造する。第２の
工程においては、極性の不活性溶媒〔好ましくは、ジメ
チルホルムアミド（DMF）またはジメチルスルホキシド
（DMSO）〕中にて約０℃〜約150℃（好まくしくは約50
℃〜約100℃）の温度で、ＸがＯ、Ｓ、NR4、（Ｃ＝Ｏ）
Ｏ、またはＣ（＝Ｏ）NR4である場合の式R1−（CH2）ｍ
−XHの化合物を、適切な塩基〔例えば、アルカリ金属水
素化物（好ましくは水素化ナトリウム）またはアルカリ
金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウムや炭酸カリウ
ム）〕およびXVのアルキルもしくはアリールスルホニル
誘導体と組み合わせて反応させる。
ＸがＯまたはＳであって、ｍが０である場合は、比較
的極性のエーテル溶媒〔例えば、テトラヒドロフラン
（THF）、1,4−ジオキサン、または1,2−ジメトキシエ
タン〕中にて約０℃〜約100℃（好ましくは約25℃〜約6
0℃）の温度で、ほぼ等モル量のXV、式R1OHのアルコー
ルまたは式R1SHのチオール、トリアリールホスフィン
〔好ましくはトリフェニルホスフィン（Ph3P）〕、およ
びジアルキルアゾジカルボキシレート〔好ましくはジエ
チルアゾジカルボキシレート（DEAD）〕を組み合わせて
反応させることによって、XVから化合物Ｉを製造するこ
とができる。
ＸがＯであって、ｍが１または２である場合の化合物
Ｉは、反応不活性溶媒〔好ましくは、ジメチルホルムア
ミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、または
アセトニトリル〕中にて約０℃〜約100℃（好ましくは
約25℃〜約60℃）の温度で、化合物XVを、式R1−（C
H2）ｍ−Ｌ（式中、Ｘは離脱基である）の化合物および
適切な塩基〔例えば、アルカリ金属水素化物（好ましく
は水素化ナトリウム）またはアルカリ金属炭酸塩（好ま
しくは炭酸ナトリウムや炭酸カリウム）〕と反応させる
ことによって適切に製造することができる。“離脱基”
とは、適切な条件下にて他の基で置き換えることのでき
る基を表しており、例えば、ハロゲン、低級アルキルス
ルホニル、およびアリールスルホニルなどがある。メタ
ンスルホニル、ブロモ、またはヨードが好ましい離脱基
である。
ＸがＣ（＝Ｏ）Ｏである場合の化合物Ｉは、温和な塩
基〔好ましくは、トリエチルアミン、４−（ジメチルア
ミノ）ピリジン、またはピリジン〕を含んだ反応不活性
溶媒（好ましくは、塩化メチレンまたはクロロホルム）
中にて約−10℃〜約35℃の温度で、化合物XVと式R1（CH
2）mC（＝Ｏ）Ｙ（式中、Ｙはハロゲン原子であり、好
ましくはクロロである）のカルボン酸ハロゲン化物とを
反応させることによって適切に製造することができる。
他の好ましい方法においては、比較的極性のエーテル溶
媒〔好ましくは、テトラヒドロフラン（THF）、1,4−ジ
オキサン、または1,2−ジメトキシエタン〕中にて約０
℃〜約100℃（好ましくは約25℃〜約60℃）の温度で、
化合物XVを、式R1（CH2）mCO2Hの化合物、トリアリール
ホスフィン〔好ましくはトリフェニルホスフィン（Ph
3P）〕、およびジアルキルアゾジカルボキシレート〔好
ましくはジエチルアゾジカルボキシレート（DEAE）〕と
組み合わせて反応させることによって、化合物Ｉを製造
することができる。
ＸがＣ（＝Ｏ）Ｎ（R4）である場合の化合物Ｉは、二
工程プロセスの第１の工程として、XVのアルコール部分
を離脱基（例えば、低級アルキルスルホニルエステルま
たはアリールスルホニルエステル）に転化させることに
よって適切に製造することができる。トリアルキルアミ
ン（好ましくはトリエチルアミン）の存在下、反応不活
性溶媒（好ましくは、塩化メチレンまたはクロロホル
ム）中にて約−10℃〜約30℃の温度でアルキルもしくは
アリールスルホニルクロリドとXVとを反応させることに
よって、先ずアルキルもしくはアリールスルホニルエス
テルを製造する。第２の工程においては、極性溶媒〔好
ましくは、ジメチルホルムアミド（DMF）またはジメチ
ルスルホキシド（DMSO）〕中にて約０℃〜約100℃（好
ましくは約25℃〜約60℃）の温度で、アルキルもしくは
アリールスルホニル誘導体を、式R1（CH2）mC（＝Ｏ）N
HR4の化合物および塩基（好ましくは、水素化ナトリウ
ムまたは炭酸カリウム）と組み合わせて反応させる。R4
が水素である場合においては、極性の反応不活性溶媒
〔好ましくは、ジメチルホルムアミド（DMF）またはジ
メチルスルホキシド（DMSO）〕中にて約０℃〜約100℃
（好ましくは約25℃〜約60℃）の温度で、ＸがＣ（＝
Ｏ）NHである場合の化合物Ｉを、式R4−Ｌ〔式中、Ｌは
離脱基（好ましくは、クロロ、ブロモ、ヨード、低級ア
ルキルスルホニルエステル、またはアリールスルホニル
エステル）である〕の化合物および塩基（好ましくは水
素化ナトリウム）で処理するのが、ＸがＣ（＝Ｏ）Ｎ
（R4）である場合の式Ｉの化合物を製造するための他の
好ましい方法である。
化合物XVからＸがCHR4である場合の式Ｉの化合物を製
造する方法は、XVのアルコール部分を離脱基（例えば、
低級アルキルスルホニルエステルまたはアリールスルホ
ニルエステル）に転化させることを二工程プロセスの第
１の工程として含む。トリアルキルアミン（好ましくは
トリエチルアミン）の存在下、反応不活性溶媒（好まし
くは、塩化メチレンまたはクロロホルム）中にて約−10
℃〜約30℃の温度で、アルキルもしくはアリールスルホ
ニルクロリドとXVとを反応させることによって、先ずア
ルキルもしくはアリールスルホニルエステルを製造す
る。第２の工程においては、エーテル溶媒〔好ましく
は、テトラヒドロフラン（THF）、1,4−ジオキサン、ま
たは1,2−ジメトキシエタン〕中にて約−100℃〜約50℃
（好ましくは約−80℃〜約25℃）の温度で、アルキルも
しくはアリールスルホニル誘導体を、式R1（CH2）mCH
（R4）MgY（式中、Ｙはハロゲン原子であり、好ましく
はクロロ、ブロモ、またはヨードである）の化合物およ
び銅（Ｉ）の塩（好ましくは、臭化第一銅またはヨウ化
第一銅）と組み合わせて反応させる。
反応経路４には、ＸがＣ（＝Ｏ）、CH（OH）、または
CHR4である場合の化合物Ｉを製造するのに適した方法が
まとめられている。
化合物XVから化合物XVIを製造する方法は、XVのアル
コール部分を離脱基（例えば、低級アルキルスルホニル
エステルまたはアリールスルホニルエステル）に転化さ
せることを二工程プロセスの第１の工程として含む。ト
リアルキルアミン（好ましくはトリエチルアミン）の存
在下、反応不活性溶媒（好ましくは、塩化メチレンまた
はクロロホルム）中にて約−10℃〜約30℃の温度で、ア
ルキルもしくはアリールスルホニルクロリドとXVとを反
応させることによって、先ずアルキルもしくはアリール
スルホニルエステルを製造する。第２の工程において
は、極性の反応不活性溶媒〔好ましくは、ジメチルホル
ムアミド（DMF）またはジメチルスルホキシド（DMS
O）〕中にて約25℃〜約100℃（好ましくは約35℃〜約70
℃）の温度で、アルキルもしくはアリールスルホニル誘
導体を、アルカリ金属シアン化物（好ましくは、シアン
化ナトリウムまたはシアン化カリウム）と組み合わせて
反応させる。
ＸがＣ（＝Ｏ）である場合の式Ｉの化合物は、エーテ
ル溶媒（好ましくは、テトラヒドロフラン（THF）また
はジエチルエーテル）中にて約−30℃〜約60℃（好まし
くは約−10℃〜約30℃）の温度で、XVIを式R1（CH2）ｍ
−MgY（式中、Ｙはハロゲン原子であり、好ましくはク
ロロ、ブロモ、またはヨードである）の化合物で処理す
ることによって製造することができる。第２の工程にお
いて、反応混合物を弱い無機酸（好ましくは、塩酸また
は硫酸）の希薄水溶液で加水分解するのが有用である。
ＸがＣ（＝Ｏ）である場合の化合物ＩをＸがCH（OH）
である場合の化合物Ｉに還元することのできる多くの試
剤が知られており、この変換は、低級アルコール溶媒
（好ましくは、メタノールまたはエタノール）中にて約
−10℃〜約30℃の温度で、ホウ素の水素化物（好ましく
はホウ水素化ナトリウム）を使用することによって適切
に達成することができる。
ＸがCH（OH）である化合物ＩからＸがCH（R4）である
場合の化合物Ｉを製造する方法は、ＸがCH（OH）である
場合の化合物Ｉのアルコール部分を離脱基（例えば、低
級アルキルスルホニルエステルまたはアリールスルホニ
ルエステル）に転化させることを二工程プロセスの第１
の工程として含む。トリアルキルアミン（好ましくはト
リエチルアミン）の存在下、反応不活性溶媒（好ましく
は、塩化メチレンまたはクロロホルム）中にて約−10℃
〜約30℃の温度で、アルキルもしくはアリールスルホニ
ルクロリドとＸがCH（OH）である場合の化合物Ｉとを反
応させることによって、先ずアルキルもしくはアリール
スルホニルエステルを製造する。第２の工程において
は、エーテル溶媒〔好ましくは、テトラヒドロフラン
（THF）、1,4−ジオキサン、または1,2−ジメトキシエ
タン〕中にて約−100℃〜約50℃（好ましくは約−80℃
〜約25℃）の温度で、アルキルもしくはアリールスルホ
ニル誘導体を、式R4MgY（式中、Ｙはハロゲン原子であ
り、好ましくはクロロ、ブロモ、またはヨードである）
の化合物および銅（Ｉ）の塩（好ましくは、臭化第一銅
またはヨウ化第一銅）と組み合わせて反応させる。
反応経路５には、ＸがOC（＝Ｏ）またはＮ（R4）Ｃ
（＝Ｏ）である場合の式Ｉの化合物を製造するのに適し
た方法がまとめられている。
化合物XVIIは、約20℃〜約120℃（好ましくは約50℃
〜約100℃）の温度にて、化合物XVIを強い無機酸（好ま
しくは、塩酸または硫酸）で処理することによって製造
することができる。
式XVIIのカルボン酸と式R1（CH2）ｍ−OHのアルコー
ルとを結合させて、ＸがOC（＝Ｏ）である場合の化合物
Ｉを形成させるのに適した多くの方法が知られている。
好ましい方法においては、式XVIIのカルボン酸、式R
1（CH2）ｍ−OHのアルコール、第三アミン〔好ましく
は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
または４−（ジエチルアミノ）ピリジン〕、および１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）を反応不
活性溶媒（好ましくは、塩化メチレンまたはクロロホル
ム）中に溶解し、この混合物を、約０℃〜約50℃（好ま
しくは約10℃〜約30℃）の温度で１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（DE
C）で処理する。
式XVIIのカルボン酸と式R1（CH2）ｍ−NHR4のアミン
とを結合して、ＸがＮ（R4）Ｃ（＝Ｏ）である場合の化
合物Ｉを形成させるのに適した多くの方法が知られてい
る。好ましい方法では、式XVIIのカルボン酸、式R1（CH
2）ｍ−NHR4のアミン、第三アミン（好ましくは、トリ
エチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）、お
よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）
を反応不活性溶媒（好ましくは、塩化メチレンまたはク
ロロホルム）中に溶解し、この混合物を、約０℃〜約50
℃（好ましくは約10℃〜約30℃）の温度で１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩（DEC）で処理する。R4が水素である場合において
は、極性の反応不活性溶媒〔好ましくは、ジメチルホル
ムアミド（DMF）またはジメチルスルホキシド（DMS
O）〕中にて約０℃〜約100℃（好ましくは約25℃〜約60
℃）の温度で、ＸがNHC（＝Ｏ）である場合の化合物Ｉ
を、式R4−Ｌ〔式中、Ｌは離脱基（好ましくは、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、低級アルキルスルホニルエステ
ル、またはアリールスルホニルエステル）である〕の化
合物および塩基（好ましくは水素化ナトリウム）で処理
するのが、ＸがＮ（R4）Ｃ（＝Ｏ）である場合の式Ｉの
化合物を製造するための他の好ましい方法である。
反応経路６には、ｎが１であって、R2が水素である場
合の化合物XIVを製造する方法がまとめられている。
化合物XVIIIの立体異性体を製造する方法がBridgesら
によって報告されている（J.Med.Chem.,1991,34,71
7）。化合物XVIIIからのアミンXIXの形成は、低級アル
コール等の極性溶媒（好ましくは、メタノールまたはエ
タノール）中にて、約１〜20気圧の圧力の水素ガス雰囲
気にて約０℃〜約100℃（好ましくは約25℃〜約60℃）
の温度で、不活性固体物質に担持させた貴金属触媒（好
ましくは木炭担持パラジウム）と化合物XVIIIとを組み
合わせて反応させることによって適切に行うことができ
る。これとは別に、水や低級アルコール等の極性溶媒
（好ましくは、メタノール、エタノール、または水と低
級アルコールとの混合物）中にて約０℃〜約100℃（好
ましくは約25℃〜約60℃）の温度で、ギ酸アンモニウム
と貴金属触媒（好ましくは木炭担持パラジウム）の作用
によって、化合物XVIIIから化合物XIVを適切に製造する
こともできる。
化合物XIXから化合物XXを製造する好ましい方法は、
反応不活性溶媒（好ましくは、塩化メチレンまたはクロ
ロホルム）中にて約５℃〜約30℃の温度で、２−（フタ
ルイミド）アセトアルデヒドを、化合物XIX、カルボン
酸のアルカリ金属塩（好ましくは、酢酸ナトリウムまた
はプロピオン酸ナトリウム）、および水素化ホウ素還元
剤〔好ましくは（トリアセトキシ）ホウ水素化ナトリウ
ム〕と組み合わせて反応させることを二工程プロセスの
第１の工程として含む。第２の工程においては、このよ
うにして形成される２−（フタルイミド）エチル誘導体
を、水または低級アルコール溶媒（好ましくは、水、メ
タノール、エタノール、またはこれらの混合物）中にて
約０℃〜約60℃（好ましくは約５℃〜約30℃）の温度
で、フタルイミド保護基の除去を引き起こすことのでき
る第一アミン（好ましくは、ヒドラジン水和物またはメ
チルアミン）と組み合わせて反応させる。
反応不活性溶媒〔好ましくは、テトラヒドロフラン
（THF）、1,4−ジオキサン、または1,2−ジメトキシエ
タン等のエーテル〕中にて約０℃〜約100℃（好ましく
は約25℃〜約65℃）の温度で、強い水素化物還元剤の使
用によって化合物XXをｎが１である場合の化合物XIVに
転化させる。多くの適切な還元剤が知られており、アル
ミニウムとホウ素の水素化物、水素化リチウムアルミニ
ウム、およびジボランが特に好ましい還元剤である。
反応不活性溶媒（好ましくは、塩化メチレンまたはク
ロロホルム）中にて約−100℃〜約０℃（好ましくは約
−80℃〜約−20℃）の温度で酸化剤（好ましくは約１モ
ル当量のｍ−クロロペルオキシ安息香酸）の作用によっ
て、ＸがＳである場合の化合物ＩをＸがSOである場合の
化合物Ｉに転化させることができる。
反応不活性溶媒（好ましくは、塩化メチレンまたはク
ロロホルム）中にて約−10℃〜約50℃（好ましくは約０
℃〜約30℃）の温度で酸化剤（好ましくはｍ−クロロペ
ルオキシ安息香酸）の作用によって、ＸがＳまたはSOで
ある場合の化合物ＩをＸがSO2である場合の化合物Ｉに
転化させることができる。
式Ｉの新規化合物およびそれらの医薬用として許容し
うる塩（ここでは“本発明の治療用化合物”と呼ぶ）は
ドーパミン作用薬として有用である。すなわち、これら
の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物においてドーパミン
媒介による神経伝達を変化させる能力を有する。したが
ってこれらの化合物は、哺乳動物の種々の病気の治療に
おける治療薬として機能することができ、治療または予
防は、ドーパミン媒介による神経伝達を増大もしくは減
少させることによって果たすか又は容易にすることがで
きる。
塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機酸や有機酸
と多種多様な塩を形成することができる。このような塩
は、動物への投与に対して医薬用として許容しうるもの
でなければならないが、実際には、式Ｉの化合物を反応
混合物から医薬用として許容しえない塩として先ず単離
し、次いでこれをアルカリ試剤で処理することによって
遊離の塩基化合物に転化させ、そして引き続きこの遊離
塩基を医薬用として許容しうる酸付加塩に転化させるこ
とが多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒
または適切な有機溶媒（例えば、メタノールやエタノー
ル）中にて、塩基化合物を実質的に当量の選定された無
機もしくは有機酸で処理することによって容易に製造す
ることができる。溶媒を慎重に蒸発除去すると、所望の
固体塩が容易に得られる。所望の酸付加塩は、遊離塩基
の有機溶媒溶液に適切な無機酸もしくは有機酸を加える
ことによって、溶液から沈澱させることもできる。
本発明の治療用化合物（therapeutic compounds）
は、経口、経皮（例えばパッチの使用により）、非経
口、または局所のいずれの仕方でも投与することができ
る。好ましいのは経口投与である。一般には、これらの
化合物は、一日当たり約0.1mg〜約1000mg（あるいは、
幾つかのケースでは一日当たり1mg〜1000mg）の範囲の
用量にて投与するのが最も望ましいが、治療を受ける個
人の体重や状態、および選択される投与経路の種類に応
じて用量が変わってもよい。場合によっては、前記範囲
の下限未満の用量レベルでも充分であることがあり、ま
た他の場合では、有害な副作用を引き起こすことなくよ
り多くの用量を使用することができる（但しこの場合、
一日全体としての投与に対し、こうした多い用量を幾つ
かの少ない用量に分ける）。
本発明の治療用化合物は、前記した２つの経路のいず
れかによって、単独でも、あるいは医薬用として許容し
うるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせても投与する
ことができ、またこのような投与は、一回で行っても複
数回で行っもよい。さらに具体的に言うと、本発明の新
規治療用化合物は種々の異なった剤形で投与することが
できる。すなわち、本発明の治療用化合物は、錠剤、カ
プセル、ロゼンジ、トローチ剤、飴玉、粉末、スプレ
ー、クリーム、軟剤（salve）、坐剤、ゼリー、ゲル、
ペースト、ローション、軟膏（ointment）、エリキシル
剤、シロップ、およびこれらの類似物の形態にて、医薬
用として許容しうる種々の不活性キャリヤーと組み合わ
せることができる。このようなキャリヤーとしては、例
えば、固体の希釈剤もしくは充填剤、無菌の水性媒体、
および種々の無毒性の有機溶媒などがある。さらに、経
口の医薬用組成物は、適切に甘味付けおよび／または風
味付けすることができる。
経口投与に対しては、種々の賦形剤（例えば、微晶質
セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リ
ン酸二カルシウム、およびグリシン）を含有する錠剤
を、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、お
よびアラビアゴムのような顆粒化バインダーを含んだ種
々の崩壊剤〔例えば、澱粉（好ましくは、トウモロコ
シ、ジャガイモ、またはタピオオカ澱粉）、アルギン
酸、および特定のケイ酸塩錯体〕と共に使用することが
できる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸ナトリウム、およびタルク等の滑剤が、錠剤化に対
して極めて有用であることが多い。さらに、類似のタイ
プの固体組成物もゼラチンカプセルにおける充填剤とし
て使用することができる。この点において好ましい物質
としては、ラクトースもしくは乳糖、および高分子量の
ポリエチレングリコールなどがある。経口投与用に水性
懸濁液および／またはエリキシル剤が要求される場合
は、活性成分を種々の甘味剤もしくは風味剤、着色剤、
または色素と組み合わせることができ、そして必要であ
れば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセ
リン、およびこれらの種々の組合せ物等の希釈剤と一緒
に、乳化剤および／または沈澱防止剤と組み合わせるこ
とができる。
非経口投与に対しては、本発明の化合物をゴマ油もし
くは落花生油に、あるいは水性プロピレングリコール中
に溶解して得られる溶液を使用することができる。必要
に応じて水溶液を緩衝剤で適切に処理しなければなら
ず、また液体希釈剤を先ず等張性にしなければならな
い。これらの水溶液は静脈注射用に適している。オイル
状の溶液は、関節内注射用、筋内注射用、および皮下注
射用に適している。無菌状態の下でのこれらの溶液の調
製は、当業者によく知られている標準的な医薬技術によ
って容易に行うことができる。
さらに、皮膚の炎症性疾患を治療する際には、本発明
の化合物を局所的に投与することができ、こうした局所
投与は、標準的な医薬施用にしたがってクリーム、ゼリ
ー、ゲル、ペースト、および軟膏などの形態で施すのが
好ましい。
ドーパミン作働活性は、化合物が哺乳類のドーパミン
受容体に結合できる能力に関係しており、本発明の化合
物が、クローン細胞系において発現しているヒトのドー
パミンD4受容体サブタイプに［3H］−スピペロンが結合
するのを抑制する相対的能力を、下記の手順を使用して
測定した。
D4受容体結合能力の測定については、Van Tolらによ
る“Nature,1991,350,610"に説明されている。ヒトのド
ーパミンD4受容体を発現しているクローン細胞系を採取
し、5mMのEDTA、1.5mMの塩化カルシウム（CaCl2）、5mM
の塩化マグネシウム（MgCl2）、5mMの塩化カリウム（KC
l）、および120mMの塩化ナトリウム（NaCl）を含有する
50mMのTris:HCl（４℃にてpH7.4）緩衝液中に均質化す
る（polytron）。ホモジェネートを48,000gにて10〜15
分遠心分離し、得られるペレットを150〜250mg/mlの濃
度にて緩衝液中に再懸濁する。飽和実験（saturation e
xperiments）のため、［3H］−スピペロンの濃度を増大
させながら（70.3Ci/ミリモル;10〜3000pM最終濃度）、
0.75mlアリコートの組織ホモジェネートを三つ組にて、
1mlの全容積にて22℃で30〜120分インキュベートする。
競争結合実験（competition binding experiments）の
ため、0.75mlの膜（membrane）を加えることによってア
ッセイを開始し、指示された濃度の競争リガンド（10
-14〜10-3M）および／または［3H］−スピペロン（100
〜300pM）を使用して、22℃で60〜120分にわたって二つ
組にてインキュベートする。ブランデル・セル・ハーベ
スター（Brandell cell harvester）を通す速やかな濾
過によってアッセイを停止し、引き続きトリチウムに関
してフィルターをモニターする（Sunahara,R.K.らによ
る“Nature,1990,346,76"）。全ての実験に対し、特定
の［3H］−スピペロン結合は、１〜10mMの（＋）−ブタ
クラモル（butaclamol）によって抑制される結合である
と定義される。結合データは、非線形の最小二乗曲線の
一致性によって分析する。実施例の化合物はこのアッセ
イによって試験し、いずれも２ミクロモル未満の［3H］
−スピペロンの置換に対して結合親和性（Ki）を有する
ことが判明した。
以下に実施例を挙げて本発明を例示するが、本発明が
これらの実施例によって限定されることはない。
実施例１ （7RS,8aSR）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル
−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,
4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジ
ン 2.00g（5.9ミリモル）の（7RS,8aSR）−７−（４−フ
ルオロフェノキシ）メチル−２−フェニルメチル−1,2,
3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラ
ジン（製造例２）と4.1ml（20.6ミリモル）の5Mギ酸ア
ンモニウム水溶液を50mlのメタノール中に溶解して得た
溶液を、10％Pd/Cを0.200g含んだ水性スラリーで処理し
た。反応混合物を48時間還流した。反応混合物を濾過
し、減圧にて溶媒を除去してオイル状の残留物を得た。
この粗製の（7RS,8aSR）−７−（４−フルオロフェノキ
シ）メチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ
［1,2−ａ］ピラジンを、1.2g（9.1ミリモル）の２−ク
ロロ−５−フルオロピリミジン（Dunaiskis,A.らによる
“Org.Prep.Proc.Int.,1995,27,600−602"）および2.0g
（9.1ミリモル）の炭酸ナトリウムの100ml水溶液と混合
し、反応混合物を16時間穏やかに還流した。室温に冷却
した後、反応混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有
機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そ
して溶媒を蒸発除去した。酢酸エチル／ヘキサン（90/1
0）を溶離液とするフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製して、0.744g（27％）の表記化合物を
得た〔融点（・HCl）120〜122℃〕。
13C−NMR（ベース,CDCl3）:d 31.4,35.3,43.8,49.0,5
1.5,57.6,61.5,71.4,115.39,115.50,115.62,115.92,14
4.96,145.24,149.9,153.2,155.1,155.7,158.8 元素分析値 C18H20F2N4Oに対する計算値:C,62.41;H,
5.82;N,16.18 実測値:C,62.05;H.
5.99;N,16.33 実施例２ （7RS,8aSR）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル
−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,
4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジ
ン 0.870g（2.6ミリモル）の（7RS,8aSR）−７−（４−
フルオロフェノキシ）メチル−２−フェニルメチル−1,
2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピ
ラジン（製造例２）と1.8ml（8.9ミリモル）の5Mギ酸ア
ンモニウム水溶液を50mlのメタノール中に溶解して得た
溶液を、10％Pd/Cを0.100g含んだ水性スラリーで処理し
た。反応混合物を24時間還流した。反応混合物を濾過
し、減圧にて溶媒を除去してオイル状の残留物を得た。
この粗製の（7RS,8aSR）−７−（４−フルオロフェノキ
シ）メチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ
［1,2−ａ］ピラジンを、0.373g（2.8ミリモル）の２−
クロロ−５−フルオロピリミジン（Dunaiskis,A.らによ
る“Org.Prep.Proc.Int.,1995,27,600−602"）および0.
650g（6.1ミリモル）の炭酸ナトリウムの50ml水溶液と
混合し、反応混合物を16時間穏やかに還流した。室温に
冷却した後、反応混合物を塩化メチレンで３回抽出し
た。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、そして溶媒を蒸発除去した。酢酸エチル／ヘキサン
（85/15）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、0.444g（50％）の表記化
合物を得た〔融点（・HCl）211〜213℃〕。
13C−NMR（ベース,CDCl3）：δ 31.7,35.2,43.8,49.
1,51.4,56.6,62.3,72.5,115.45,115.56,115.89,144.95,
145.24,149.9,153.2,155.1,155.6,158.79,158.90 元素分析値 C18H20F2N4Oに対する計算値:C,62.41;H,
5.82;N,16.18 実測値:C,62.15;H.
5.99;N,16.38 実施例３ （7RS,8aSR）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル
−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７−メ
チル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2
−ａ］ピラジン 0.745g（2.80ミリモル）の（7RS,8aSR）−７−ヒドロ
キシメチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イ
ル）−７−メチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−
ピロロ［1,2−ａ］ピラジン（製造例５）と0.43ml（3.0
8ミリモル）のトリエチルアミンを30mlの乾燥塩化メチ
レン中に溶解して得た溶液を０℃に冷却し、メタンスル
ホニルクロリド（0.228ml、2.94ミリモル）を15mlの乾
燥塩化メチレン中に溶解して得た溶液で処理した。１時
間後、本溶液を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除去して0.915g（95
％）のメシラートを淡黄色固体として得た。
0.23g（2.0ミリモル）の４−フルオロフェノールを10
mlの乾燥DMF中に溶解して得た溶液を、0.096g（2.4ミリ
モル）の水素化ナトリウム（60％オイル分散液）で処理
し、混合物を50℃で１時間加熱した。0.25g（0.73ミリ
モル）のメシラートを10mlの乾燥DMF中に溶解して得た
溶液を加え、混合物を100℃で72時間加熱した。混合物
を室温に冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで２回
抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、溶媒を蒸発除去した。石油エーテル／ジエチルエー
テル（2/1）を溶離液とするフラッシュシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製して、0.15g（58％）の表記
化合物を得た〔融点（・HCl）158〜160℃〕。
13C−NMR（ベース,CDCl3）：δ 26.4,39.9,40.6,43.
8,49.1,51.6,62.8,64.5,76.0,115.3,115.5,115.6,115.
9,145.0,145.2,149.9,153.2,155.4,155.7,158.8,158.9 HRMS C19H23F2N4O（MH+）に対する計算値:361.1840 実測値:361.1861 実施例４ （7RS,8aSR）−７−フェノキシメチル−２−（５−フル
オロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オク
タヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 0.745g（2.80ミリモル）の（7RS,8aSR）−７−ヒドロ
キシメチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イ
ル）−７−メチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−
ピロロ［1,2−ａ］ピラジン（製造例５）と0.43ml（3.0
8ミリモル）のトリエチルアミンを30mlの乾燥塩化メチ
レン中に溶解して得た溶液を０℃に冷却し、メタンスル
ホニルクロリド（0.228ml、2.94ミリモル）を15mlの乾
燥塩化メチレン中に溶解して得た溶液で処理した。１時
間後、本溶液を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除去して0.915g（95
％）のメシラートを淡黄色固体として得た。
0.19g（2.0ミリモル）のフェノールを10mlの乾燥DMF
中に溶解して得た溶液を、0.096g（2.4ミリモル）の水
素化ナトリウム（60％オイル分散液）で処理し、混合物
を50℃で１時間加熱した。0.25g（0.73ミリモル）のメ
シラートを10mlの乾燥DMF中に溶解して得た溶液を加
え、混合物を100℃で72時間加熱した。混合物を室温に
冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒
を蒸発除去した。石油エーテル／ジエチルエーテル（2/
1）を溶離液とするフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製して、0.18g（72％）の表記化合物を
得た〔融点（・HCl）189〜191℃〕。
13C−NMR（ベース,CDCl3）：δ 26.4,40.0,40.6,43.
8,49.1,51.6,62.8,64.5,75.3,114.5,120.7,129.4,145.
0,145.2,149.9,153.2,158.9,159.3 HRMS C19H23FN4O（MH+）に対する計算値:343.1934 実測値:343.1951 実施例５ （7RS,8aSR）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル
−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−1,2,3,4,6,
7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 3.8g（26ミリモル）の2,5−ジクロロピリジン、1.3g
（12ミリモル）の炭酸ナトリウム、1.3g（5.2ミリモ
ル）の（7RS,8aSR）−７−（４−フルオロフェノキシ）
メチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,
2−ａ］ピラジン（製造例）、および20mlのイソアミル
アルコールを含んだ混合物を18時間加熱還流した。溶媒
を蒸発除去し、残留物を水と酢酸エチルに溶解し、炭酸
ナトリウムでpHを11に調節した。相を分離し、有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去し
た。酢酸エチルを使用した中圧シリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製して、35mg（２％）の表記化合物を得
た〔融点（・HCl）202〜206℃〕。
HRMS C19H21ClFN3O（MH+）に対する計算値:362.1435 実測値:362.1451 実施例６ （7S,8aS）−７−（４−フルオロフェノキシ）−２−
（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,
8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 0.971g（4.18ミリモル）の（7R,8aS）−７−ヒドロキ
シ−２−フェニルメチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒ
ドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン（Diafi,L.らによる
“J.Het.Chem.,1990,27,2181"）、0.703g（6.27ミリモ
ル）の４−フルオロフェノール、および1.32g（5.02ミ
リモル）のトリフェニルホスフィンを20mlの乾燥THF中
に溶解して得た溶液を0.79ml（5.02ミリモル）のジエチ
ルアゾジカルボキシレートで処理し、反応混合物を室温
で21時間攪拌した。ジエチルエーテル中に溶かし込んだ
過剰のHCl（ｇ）を加え、生成した沈殿物をブフナー漏
斗上に捕集し、酢酸エチルで洗浄した。ゴム状の残留物
を酢酸エチルと水酸化アンモニウムとの混合物中に溶解
し、相を分離し、水相をさらなる酢酸エチルで２回抽出
し、有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、そして溶媒を蒸発除去した。酢酸エチル／メタノー
ル（95/5）を使用するシリカゲルMPLCにより精製して、
1.3g（95％）の（7S,8aS）−７−（４−フルオロフェノ
キシ）−２−フェニルメチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オク
タヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジンを得た。
0.83g（2.5ミリモル）の（7S,8aS）−７−（４−フル
オロフェノキシ）−２−フェノキシメチル−1,2,3,4,6,
7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジンを1
0mlのメタノールおよび1.8mlのギ酸アンモニウム水溶液
（5M）に溶解して得た溶液を、0.325gの炭素担持10％パ
ラジウムを含んだ水性スラリーで処理し、混合物を室温
で24時間攪拌した。セライトを通して混合物を濾過し、
溶媒を蒸発除去し、新たに100mlのクロロホルムを加え
て再び蒸発除去し、100mlのクロロホルム中に溶解し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発
除去した。この粗製アミン（0.61g,約2.5ミリモル）、
0.50g（3.75ミリモル）の２−クロロ−５−フルオロピ
リミジン（Dunaiskis,A.らによる“Org.Prep.Proc.In
t.,1995,27,600−602"）、0.86g（6.2ミリモル）の炭酸
カリウム、および15mlの２−プロパノールを含んだ混合
物を5.5時間還流した。本混合物を室温に冷却し、水で
希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて
水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除去した。酢酸エチ
ル／ヘキサン（70/30）から始めて、30分で酢酸エチル
／ヘキサン（50/50）へと勾配させたシリカゲルMPLCに
より精製して、0.30g（36％）の表記化合物を得た〔融
点（・HCl）90〜95℃〕。
13C−NMR（ベース,CDCl3）：δ 36.6,43.6,48.7,60.
5,62.1,75.6,115.67,115.98,116.08,116.18,144.97,14
5.26,149.9,153.2,153.8,155.6,158.8 HRMS C17H19F2N4O（MH+）に対する計算値:333.1527 実測値:333.1556 実施例７ （7R,8aS）−７−（４−フルオロベンジル）オキシ−２
−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,
7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 0.75g（3.15ミリモル）の（7R,8aS）−７−ヒドロキ
シ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,
3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラ
ジン（製造例６）と0.79ml（6.3ミリモル）の臭化４−
フルオロベンジルを30mlの乾燥DMF中に溶解して得た溶
液を0.15g（3.8ミリモル）の水素化ナトリウム（60％オ
イル分散液）で処理し、反応混合物を100℃で18時間加
熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ジエチルエ
ーテルで５回抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。酢酸エチ
ル／ヘキサン（50/50）を使用するフラッシュシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製して、0.090g（８％）
の表記化合物を得た〔融点（・HCl）74〜79℃〕。
13C−NMR（ベース,CDCl3）：δ 35.6,43.9,48.9,51.
2,60.4,60.7,70.7,76.7,115.1,115.4,129.35,129.46,13
3.9,144.9,145.2,149.9,153.2,158.9,164.0 HRMS C18H20F2N4O（MH+）に対する計算値:347.1683 実測値:347.1671 実施例８ （7S,8aS）−７−（４−フルオロベンジル）オキシ−２
−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,
7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 1.15ml（10.2ミリモル）の４−フルオロベンジルアル
コールを35mlの乾燥DMF中に溶解して得た溶液を0.48g
（12ミリモル）の水素化ナトリウム（60％オイル分散
液）で処理し、混合物を50℃で30分攪拌した。1.15g
（3.64ミリモル）の（7R,8aS）−７−メタンスルホニル
オキシ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−
1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］
ピラジン（製造例７）を35mlの乾燥DMF中に溶解して得
た溶液を加え、反応混合物を100℃で18時間攪拌した。
反応混合物を冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで
２回抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。酢酸エチルを使用
するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製して、0.25g（20％）の表記化合物を得た〔融点（・
Ｄ−（−）−酒石酸塩）76〜81℃〕。
13C−NMR（ベース,CDCl3）：δ 36.3,43.6,48.8,51.
3,60.2,61.9,70.4,76.6,115.0,115.3,129.43,129.53,13
4.0,144.9,145.2,149.9,153.2,158.9,160.6,163.9 HRMS C18H20F2N4O（MH+）に対する計算値:347.1683 実測値:347.1706 実施例９ （7S,8aS）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イ
ル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2
−ａ］ピラジン−７−イルベンゾエート 2.0g（8.4ミリモル）の（7R,8aS）−７−ヒドロキシ
−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,
4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジ
ン（製造例６）、1.54g（12.6ミリモル）の安息香酸、
2.65g（10.1ミリモル）のトリフェニルホスフィン、お
よび1.59ml（10.1ミリモル）のジエチルアゾジカルボキ
シレート（DEAD）を85mlのTHF中に溶解して得た溶液を
周囲温度で16時間攪拌した。溶媒を蒸発除去し、ヘキサ
ン／酢酸エチル（1/1）を使用するフラッシュシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製して、2.5gの粗製物質
を得た。塩化メチレン／メタノール（10/1）を使用する
２回目のクロマトグラフィーにより、1.68g（59％）の
表記化合物を得た〔融点（・HCl）134〜135.5℃〕。
13C−NMR（ベース,CDCl3）：δ 36.1,43.7,48.7,51.
2,60.4,61.8,73.2,128.3,129.7,130.1,133.0,145.0,14
5.3,150.0,153.1,158.9,166.7 HRMS C18H20FN4O（MH+）に対する計算値:343.1570 実測値:343.1585 実施例10 （7S,8aS）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−
２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,
6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 0.25g（0.99ミリモル）の（7S,8aS）−７−ヒドロキ
シ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,
3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラ
ジン（製造例13）、0.167g（1.49ミリモル）の４−フル
オロフェノール、0.31g（1.19ミリモル）のトリフェニ
ルホスフィン、および0.19ml（1.2ミリモル）のジエチ
ルアゾジカルボキシレート（DEAD）を10mlの乾燥THF中
に溶解して得た溶液を周囲温度で16時間攪拌した。溶媒
を蒸発除去し、残留物をクロロホルム中に溶解し、1Mの
水酸化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。ヘキサン／
酢酸エチル（1/1）を使用するフラッシュシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製し、次いでヘキサン／酢酸
エチル（3/1）を使用する２回目のクロマトグラフィー
により精製して、0.185g（54％）の表記化合物を得た
〔融点（・HCl）207.5〜208℃〕。
13C−NMR（ベース,CDCl3）：δ 31.7,35.2,43.8,49.
1,51.4,56.6,62.3,72.5,115.5,115.6,115.9,144.9,145.
2,149.9,153.2,155.1,155.6,158.8,158.9 m/z（MH+）347 実施例11 （7S,8aS）−７−（置換−フェノキシ）メチル−２−
（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,
8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 実施例10に記載の方法にしたがって、（7S,8aS）−７
−ヒドロキシメチル−２−（５−フルオロピリミジン−
２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ
［1,2−ａ］ピラジン（製造例13）と適切なフェノール
類から下記の化合物を製造した。
11a. （7S,8aS）−７−（３−シアノフェノキシ）メチ
ル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,
3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラ
ジン〔融点（・HCl）83〜85℃〕。
HRMS C19H21FN5O（MH+）に対する計算値:354.1730 実測値:354.1716 11b. （7S,8aS）−７−（４−シアノフェノキシ）メチ
ル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,
3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラ
ジン〔融点（・HCl）183〜185℃〕。
HRMS C19H21FN5O（MH+）に対する計算値:354.1730 実測値:354.1719 11c. （7S,8aS）−７−（3,5−ジフルオロフェノキ
シ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イ
ル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2
−ａ］ピラジン〔融点（・HCl）205〜206℃〕。
HRMS C18H20F3N4O（MH+）に対する計算値:365.1589 実測値:365.1592 11d. （7S,8aS）−７−（２−ニトロフェノキシ）メチ
ル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,
3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラ
ジン〔融点（・HCl）151〜153℃〕。
HRMS C18H21FN5O3（MH+）に対する計算値:374.1628 実測値:374.1638 11e. （7S,8aS）−７−（３−ニトロフェノキシ）メチ
ル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,
3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラ
ジン〔融点（・HCl）92〜95℃〕。
HRMS C18H21FN5O3（MH+）に対する計算値:374.1628 実測値:374.1647 11f. （7S,8aS）−７−（４−ニトロフェノキシ）メチ
ル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,
3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラ
ジン〔融点（・HCl）189〜191℃〕。
HRMS C18H21FN5O3（MH+）に対する計算値:374.1628 実測値:374.1647 11g. （7S,8aS）−７−（３−（トリフルオロメチル）
フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−
２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ
［1,2−ａ］ピラジン。
HRMS C19H21F4N4O（MH+）に対する計算値:397.1651 実測値:397.1642 11h. （7S,8aS）−７−（４−（シアノメチル）フェノ
キシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イ
ル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2
−ａ］ピラジン〔融点（・HCl）65〜67℃〕。
HRMS C20H23FN5O（MH+）に対する計算値:368.1887 実測値:368.1898 11i. （7S,8aS）−７−（４−（（メトキシカルボニ
ル）メチル）フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ
ピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒ
ドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン〔融点（・HCl）50〜
52℃〕。
HRMS C21H25FN4O3（MH+）に対する計算値:401.1989 実測値:401.1965 11j. （7S,8aS）−７−（３−（メトキシカルボニル）
フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−
２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ
［1,2−ａ］ピラジン〔融点（・HCl）74〜79℃〕。
HRMS C20H24FN4O3（MH+）に対する計算値:387.1832 実測値:387.1866 11k. （7S,8aS）−７−（３−（エチニル）フェノキ
シ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イ
ル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2
−ａ］ピラジン〔融点（・HCl）73〜76℃〕。
HRMS C20H22FN4O（MH+）に対する計算値:353.1778 実測値:353.1805 11l. （7S,8aS）−７−（３−（エトキシ）フェノキ
シ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イ
ル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2
−ａ］ピラジン〔融点（・HCl）169〜170℃〕。
HRMS C20H26FN4O2（MH+）に対する計算値:373.2040 実測値:373.2016 11m. （7S,8aS）−７−（フェノキシ）メチル−２−
（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,
8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン〔融
点（・HCl）76〜79℃〕。
HRMS C18H22FN4O（MH+）に対する計算値:329.1778 実測値:329.1784 実施例12 （7S,8aS）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,
8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 0.25g（0.93ミリモル）の（7S,8aS）−７−ヒドロキ
シメチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−1,
2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピ
ラジン（製造例14）、0.157g（1.40ミリモル）の４−フ
ルオロフェノール、0.29g（1.12ミリモル）のトリフェ
ニルホスフィン、および0.18ml（1.1ミリモル）のジエ
チルアゾジカルボキシレート（DEAD）を10mlの乾燥THF
中に溶解して得た溶液を周囲温度で16時間攪拌した。溶
媒を蒸発除去し、残留物をクロロホルム中に溶解し、1M
の水酸化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。ヘキサン
／酢酸エチル（1/1）を使用するフラッシュシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製して、0.24g（71％）の
表記化合物を得た〔融点（・HCl）221〜224℃〕。
HRMS C19H22ClFN3O（MH+）に対する計算値:362.1435 実測値:362.1415 実施例13 （7S,8aS）−７−（置換−フェノキシ）メチル−２−
（５−クロロピリジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a
−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 実施例12に記載の方法にしたがって、（7S,8aS）−７
−ヒドロキシメチル−２−（５−クロロピリジン−２−
イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,
2−ａ］ピラジン（製造例14）と適切なフェノール類か
ら下記の化合物を製造した。
13a. （7S,8aS）−７−（３−シアノフェノキシ）メチ
ル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−1,2,3,4,
6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン
〔融点（・HCl）220〜224℃〕。
HRMS C20H22ClN4O（MH+）に対する計算値:369.1482 実測値:369.1472 13b. （7S,8aS）−７−（４−シアノフェノキシ）メチ
ル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−1,2,3,4,
6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジ
ン。エチルエーテルを使用するフラッシュシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製〔融点（・HCl）245℃（分
解）〕。
HRMS C20H22ClN4O（MH+）に対する計算値:369.1482 実測値:369.1465 13c. （7S,8aS）−７−（3,5−ジフルオロフェノキ
シ）メチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−
1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］
ピラジン。ジエチルエーテル／石油エーテル（65/35）
を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製〔融点（・HCl）220℃（分解）〕。
HRMS C19H21ClF2N3O（MH+）に対する 計算値:380.1341 実測値:380.1309 13d. （7S,8aS）−７−（４−（メトキシカルボニル）
メチルフェノキシ）メチル−２−（５−クロロピリジン
−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロ
ロ［1,2−ａ］ピラジン〔融点（・HCl）186〜189℃〕。
HRMS C22H27ClN3O3（MH+）に対する 計算値:416.1741 実測値:416.1765 実施例14 （7S,8aS）−７−（３−シアノフェノキシ）メチル−２
−（５−シアノピリジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,
8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 1.0g（6.4ミリモル）の（7S,8aS）−７−ヒドロキシ
メチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,
2−ａ］ピラジン（製造例13、工程Ａ）、1.77g（12.8ミ
リモル）の２−クロロ−５−シアノピリジン、および2.
71g（25.6ミリモル）の炭酸ナトリウムを50mlのイソア
ミルアルコール中に溶解して得た溶液を18時間加熱還流
した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水で希釈
し、炭酸ナトリウムでpHを11に調節し、相を分離し、水
相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除去して
（7S,8aS）−７−ヒドロキシメチル−２−（５−シアノ
ピリジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒド
ロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジンを得た。
（7S,8aS）−７−ヒドロキシメチル−２−（５−シア
ノピリジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒ
ドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン、1.6g（13.4ミリモ
ル）の３−シアノフェノール、および2.8g（11ミリモ
ル）のトリフェニルホスフィンを20mlの乾燥THF中に溶
解し、本溶液を1.7ml（11ミリモル）のジエチルアゾジ
カルボキシレート（DEAD）で処理し、反応混合物を周囲
温度で16時間攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残留物を酢
酸エチル中に溶解し、そして1MのNaOHで洗浄した。有機
相を1MのHClで３回抽出し、水性の酸（aqueous acid）
を酢酸エチルで１回洗浄した。水相を1MのNaOHで塩基性
にし、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除去
した。酢酸エチル／ヘキサン（75/25）を使用するフラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、
0.603g（19％）の表記化合物を得た〔融点（・HCl）197
〜200℃〕。
HRMS C21H22N5O（MH+）に対する計算値:360.1824 実測値:360.1802 実施例15 （7S,8aS）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−
２−（５−シアノフェニル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オク
タヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 0.25g（0.97ミリモル）の（7S,8aS）−７−ヒドロキ
シメチル−２−（４−シアノフェニル）−1,2,3,4,6,7,
8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン（製
造例16）、0.164g（1.46ミリモル）の４−フルオロフェ
ノール、0.31g（1.15ミリモル）のトリフェニルホスフ
ィンを10mlのTHF中に溶解して得た溶液を0.18ml（1.15
ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレートで処理
し、反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。ロータリ
ーエバポレーターにより溶媒を蒸発除去し、残留物をク
ロロホルムと1Mの水酸化ナトリウムとに分配させた。相
を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、そして溶媒を蒸発除去した。酢酸エチル／ヘキサン
（1/1）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製して、0.225g（66％）の表記化合物を
得た〔融点（・HCl）81〜85℃〕。
HRMS C21H23N3O（MH+）に対する計算値:352.1825 実測値:352.1817 実施例16 （7S,8aS）−７−（置換−フェノキシ）メチル−２−
（４−シアノフェニル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒ
ドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 実施例15に記載の方法にしたがって、（7S,8aS）−７
−ヒドロキシメチル−２−（４−シアノフェニル）−1,
2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピ
ラジン（製造例16）と適切なフェノール類から下記の化
合物を製造した。
16a. （7S,8aS）−７−（３−シアノフェノキシ）メチ
ル−２−（４−シアノフェニル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−
オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン（融点114〜
118℃）。
HRMS C22H23N4O（MH+）に対する計算値:359.1872 実測値:359.1877 16b. （7S,8aS）−７−（４−シアノフェノキシ）メチ
ル−２−（４−シアノフェニル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−
オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン（融点128〜
135℃）。
HRMS C22H23N4O（MH+）に対する計算値:359.1872 実測値:359.1879 16c. （7S,8aS）−７−（３−エトキシフェノキシ）メ
チル−２−（４−シアノフェニル）−1,2,3,4,6,7,8,8a
−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン（融点94
〜98℃）。
HRMS C23H28N3O2（MH+）に対する計算値:378.2182 実測値:378.2145 実施例17 （7S,8aS）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−
1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］
ピラジン−７−イルベンゾエート 0.595g（2.35ミリモル）の（7R,8aS）−７−ヒドロキ
シ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−1,2,3,4,
6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン
（製造例17）、0.430g（3.52ミリモル）の安息香酸、お
よび0.738g（2.81ミリモル）のトリフェニルホスフィン
を25mlの乾燥THF中に溶解して得た溶液を0.44ml（2.8ミ
リモル）のジエチルアゾジカルボキシレートで処理し、
反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。溶媒を蒸発除
去し、塩化メチレン／アセトン（10/1）を使用するフラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精
製した。同系を使用して主要なフラクションをもう一度
クロマトグラフィー処理して、0.63g（75％）の表記化
合物を得た〔融点（・HCl）202〜205℃〕。
HRMS C19H21ClN3O2（MH+）に対する計算値:358.1322 実測値:358.1320 実施例18 （7S,8aS）−７−（４−フルオロベンジル）オキシ−２
−（５−クロロピリジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,
8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 0.23g（0.91ミリモル）の（7S,8aS）−７−ヒドロキ
シ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−1,2,3,4,
6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン
（製造例18）を10mlの乾燥THF中に溶解して得た溶液を4
0mg（1.0ミリモル）の水素化ナトリウム（60％オイル分
散液）で処理し、次いで0.125ml（1.0ミリモル）の臭化
４−フルオロベンジルと17mg（0.05ミリモル）のヨウ化
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムで処理した。反応混合
物を周囲温度で16時間攪拌し、50℃で４時間加温した。
懸濁液を冷却し、溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチ
ルと水とに分配した。相を分離し、有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。クロロ
ホルム／メタノール（95/5）を使用するフラッシュシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製して、0.135g（41
％）の表記化合物を得た〔融点（・HCl）165〜168
℃〕。
HRMS C19H22ClFN3O（MH+）に対する計算値:362.1435 実測値:362.1451 実施例19 （7S,8aS）−７−（３−シアノベンジル）オキシ−２−
（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,
8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 0.60g（2.5ミリモル）の（7S,8aS）−７−ヒドロキシ
−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,
4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジ
ン（製造例15）を30mlのTHF中に溶解して得た溶液を0.4
1g（10ミリモル）の水素化ナトリウム（60％オイル分散
液）で処理し、次いで0.75g（3.8ミリモル）の臭化３−
シアノベンジルと30mg（0.1ミリモル）のヨウ化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムで処理した。反応混合物を50
℃で16時間攪拌し、室温に冷却し、溶媒を蒸発除去し、
残留物を酢酸エチルと水とに分配した。相を分離し、有
機相を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。酢酸エチルを使用す
るMPLCシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、
0.11g（12％）の表記化合物を得た〔融点（・HCl）95〜
100℃〕。
HRMS C19H21FN5O（MH+）に対する計算値:345.1730 実測値:345.1739 実施例20 （7S,8aS）−７−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェ
ノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−
イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,
2−ａ］ピラジン 0.025g（0.65ミリモル）の水素化リチウムアルミニウ
ムを15mlの無水エチルエーテル中に懸濁して得た氷冷懸
濁液に、0.13g（0.33ミリモル）の（7S,8aS）−７−
（４−（（メトキシカルボニル）メチル）フェノキシ）
メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−
1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］
ピラジン（実施例11i）を15mlの無水エチルエーテル中
に溶解して得た溶液を滴下し、反応混合物を30分攪拌し
た。0.025mlの水、0.025mlの15％水酸化ナトリウム、お
よび0.075mlの水で、０℃にて反応混合物を慎重にクエ
ンチした。生成した沈殿物をセライトを通して濾過し、
濾液を減圧にて濃縮し、酢酸エチル／メタノール（95/
5）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製して、0.075g（63％）の表記化合物を得た
〔融点（・HCl）145〜147℃〕。
HRMS C20H26FN4O2（MH+）に対する計算値:373.2040 実測値:373.2054 実施例21 （7S,8aS）−７−（３−（ヒドロキシエチル）フェノキ
シ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イ
ル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2
−ａ］ピラジン 0.029g（0.78ミリモル）の水素化リチウムアルミニウ
ムを15mlの無水エチルエーテル中に懸濁して得た氷冷懸
濁液に、0.15g（0.39ミリモル）の（7S,8aS）−７−
（３−（メトキシカルボニル）フェノキシ−２−（５−
フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−
オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン（実施例11
j）を15mlの無水エチルエーテル中に溶解して得た溶液
を滴下し、反応混合物を30分攪拌した。0.029mlの水、
0.029mlの15％水酸化ナトリウム、および0.087mlの水
で、０℃にて反応混合物を慎重にクエンチした。生成し
た沈殿物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧にて濃
縮し、残留物をクロロホルム／メタノール（95/5）を使
用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製して、0.099g（72％）の表記化合物を得た〔融点
（・HCl）85〜89℃〕。
HRMS C19H24FN4O2（MH+）に対する計算値:359.1883 実測値:359.1895 実施例22 （7S,8aS）−７−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェ
ノキシ）メチル−２−（５−クロロピリジン−２−イ
ル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2
−ａ］ピラジン 0.027g（0.65ミリモル）の水素化リチウムアルミニウ
ムを15mlの無水エチルエーテル中に懸濁して得た氷冷懸
濁液に、0.15g（0.33ミリモル）の（7S,8aS）−７−
（４−（（メトキシカルボニル）メチル）フェノキシ）
メチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−1,2,
3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラ
ジン（実施例13d）を15mlの無水エチルエーテル中に溶
解して得た溶液を滴下し、反応混合物を30分攪拌した。
0.027mlの水、0.027mlの15％水酸化ナトリウム、および
0.081mlの水で、０℃にて反応混合物を慎重にクエンチ
した。生成した沈殿物をセライトを通して濾過し、濾液
を減圧にて濃縮し、残留物をクロロホルム／メタノール
（95/5）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製して、0.13g（95％）の表記化合物を
得た〔融点（・HCl）199〜202℃〕。
HRMS C21H27ClN3O2（MH+）に対する計算値:388.1792 実測値:388.1807 実施例23 （7S,8aS）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−
２−（６−クロロピリジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,
8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 0.500g（2.00ミリモル）の（7SR,8aSR）−７−（４−
フルオロフェノキシ）メチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オク
タヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン（製造例３）、
1.49g（10.0ミリモル）の2,6−ジクロロピラジン、およ
び0.508g（4.79ミリモル）の炭酸ナトリウムを50mlのイ
ソアミルアルコール中に混合して得られた混合物を16時
間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧
にて溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチルと水に溶解
し、炭酸ナトリウムでpHを11に調節し、そして相を分離
した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除
去した。酢酸エチル／ヘキサン（90/10）を使用するフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て、0.491g（68％）の表記化合物を得た〔融点（・HC
l）209〜212℃〕。
HRMS C18H21ClFN4O（MH+）に対する計算値:363.1388 実測値:363.1384 実施例24 （7S,8aS）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−
２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−1,2,3,4,6,
7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 0.500g（2.00ミリモル）の（7SR,8aSR）−７−（４−
フルオロフェノキシ）メチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オク
タヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン（製造例３）、
1.49g（10.0ミリモル）の3,6−ジクロロピリダジン、お
よび0.508g（4.79ミリモル）の炭酸ナトリウムを50mlの
イソアミルアルコール中に混合して得られた混合物を48
時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減
圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチルと水に溶
解し、炭酸ナトリウムでpH11に調節し、そして相を分離
した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除
去した。酢酸エチル／ヘキサン（90/10）を使用するフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て、0.478g（66％）の表記化合物を得た〔融点（・HC
l）229℃（分解）〕。
HRMS C18H21ClFN4O（MH+）に対する計算値:363.1388 実測値:363.1404 製造例１ ７−ヒドロキシメチル−２−フェニルメチル−1,2,3,4,
6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 3.20g（84.3ミリモル）の水素化リチウムアルミニウ
ムを30mlの乾燥THF中に懸濁して得た懸濁液を０℃に冷
却し、8.00g（27.7ミリモル）の７−メトキシカルボニ
ル−２−フェニルメチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒ
ドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン−１−オン（Jones,
R.C F.とHoward,K.J.による“J.Chem.Soc.,Perkin Tran
s.１,1993,2391"）を80mlの乾燥THF中に溶解して得た溶
液で滴下処理した、30分後、3mlの水、3mlの15％NaOH、
および9mlの水で反応混合物を慎重にクエンチした。反
応混合物を濾過し、濾液の溶媒を蒸発除去し、残留物を
酢酸エチルに溶解し、そしてブラインで洗浄した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を
蒸発除去して、6.09g（89％）の表記化合物を（7RS,8aS
R）−異性体と（7SR,8aSR）−異性体の混合物〔次の工
程（製造例２）に使用するのに充分な純度を有する〕と
して得た。
m/z（MH+）247 製造例２ （7RS,8aSR）−および（7SR,8aSR）−７−（４−フルオ
ロフェノキシ）メチル−２−フェニルメチル−1,2,3,4,
6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 6.00g（24.35ミリモル）の７−ヒドロキシメチル−２
−フェニルメチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−
ピロロ［1,2−ａ］ピラジン（製造例１）、4.10g（36.5
ミリモル）の４−フルオロフェノール、および7.70g（2
9.4ミリモル）のトリフェニルホスフィンを50mlの乾燥T
HF中に溶解して得た溶液を、０℃にて4.6ml（29.3ミリ
モル）のジエチルアゾジカルボキシレートで滴下処理し
た。反応混合物を自然加温して室温にし、24時間攪拌し
た。溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、
そして1MのNaOHで３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去して粗製物を暗
色油状物として得た。酢酸エチル／メタノール（95/5）
を溶離液とするフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製して、2.27g（27％）の（7RS,8aSR）−異
性体と0.410g（５％）の（7SR,8aSR）−異性体を得た。
（7RS,8aSR）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチ
ル−２−フェニルメチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒ
ドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン： 13C−NMR（CDCl3）：δ 32.0,35.5,51.5,52.5,56.4,5
7.7,62.7,62.9,72.7,115.45,115.55,115.86,127.0,128.
2,129.2,138.3,155.1,155.6,158.8 （7SR,8aSR）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチ
ル−２−フェニルメチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒ
ドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン： 13C−NMR（CDCl3）：δ 31.6,35.4,51.6,52.5,57.4,5
7.6,61.7,62.9,71.6,115.40,115.51,115.60,115.91,12
7.0,128.2,129.2,138.2,155.13,155.15,155.7,158.8 製造例３ （7SR,8aSR）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル
−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−
ａ］ピラジン 1.20g（3.53ミリモル）の（7SR,8aSR）−７−（４−
フルオロフェノキシ）メチル−２−フェニルメチル−1,
2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピ
ラジン（製造例２）、30mlのメタノール、および2.5ml
の5.0Mギ酸アンモニウムを含んだ混合物を、炭素担持10
％パラジウムを0.15g含有した水性スラリーで処理し
た。反応混合物を48時間加熱還流し、周囲温度に冷却
し、セライトを通して濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去
した。残留物を水酸化アンモニウムの希薄水溶液中に溶
解し、クロロホルムで３回抽出した。有機相を合わせて
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去し
て、0.874g（99％）の表記化合物を得た。
13C−NMR（CDCl3）：δ 32.0,34.5,45.2,50.9,53.4,5
7.0,63.7,72.6,115.4,115.5,115.8,155.1,155.6,158.7 HRMS C14H20FN2O（MH+）に対する計算値:251.156 実測値:251.155 製造例４ （7RS,8aSR）−７−ヒドロキシメチル−７−メチル−２
−フェニルメチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−
ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 1.26g（33ミリモル）の水素化リチウムアルミニウム
を125mlの乾燥THF中に懸濁して得た攪拌状態の懸濁液
に、3.33g（11ミリモル）の（7RS,8aSR）−７−メトキ
シカルボニル−７−メチル−２−フェニルメチル−1,2,
3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラ
ジン−１−オン（Jones,R.C F.とHoward,K.J.による
“J.Chem.Soc.,Perkin Trans.１,1993,2391"）を125ml
の乾燥THF中に溶解して得た溶液を滴下した。反応混合
物を室温で２時間攪拌し、1.26mlの水、1.26mlの15％Na
OH、および3.78mlの水で慎重にクエンチした。30分攪拌
した後、セライトを通して反応混合物を濾過し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除去し
た。クロロホルム／メタノール（9/1）を溶離液とする
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て、1.67g（58％）の表記化合物を得た。
13C−NMR（ベース,CDCl3）：δ 25.3,39.7,41.8,51.
1,51.6,57.1,62.3,62.9,63.3,71.3,127.0,128.2,128.7,
129.2,138,3 m/z（MH+）261 製造例５ （7RS,8aSR）−７−ヒドロキシメチル−７−メチル−２
−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,
7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 1.65g（6.35ミリモル）の（7RS,8aSR）−７−ヒドロ
キシメチル−７−メチル−２−フェニルメチル−1,2,3,
4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジ
ン（製造例４）を20mlのメタノール中に溶解して得た溶
液を4.44ml（22.2ミリモル）の5Mギ酸アンモニウム水溶
液と混合し、炭素担持10％パラジウムを0.825g含有した
水性スラリーを加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌
した。セライトを通して反応混合物を濾過し、溶媒を蒸
発除去して、次の工程で使用するのに充分な純度を有す
る（7RS,8aSR）−７−ヒドロキシメチル−７−メチル−
1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］
ピラジンを得た。
（7RS,8aSR）−７−ヒドロキシメチル−７−メチル−
1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］
ピラジン（1.08g,6.35ミリモル）、0.925g（6.98ミリモ
ル）の２−クロロ−５−フルオロピリミジン（Dunaiki
s,A.らによる“Org.Prep.Proc.Int.,1995,27,600−60
2"）、および1.48g（13.96ミリモル）の炭酸ナトリウム
の65ml水溶液を含んだ混合物を90℃で72時間加熱した。
反応混合物を冷却し、クロロホルムで３回抽出した。有
機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そ
して溶媒を蒸発除去した。クロロホルム／メタノール
（95/5）を溶離液とするフラッシュシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製して、0.80g（47％）の表記化合
物を得た。
13C−NMR（CDCl3）：δ 25.5,39.5,41.7,43.3,48.7,5
1.2,62.3,63.8,71.0,144.9,145.2,149.8,153.1,158.9 m/z（MH+）267 製造例６ （7R,8aS）−７−ヒドロキシ−２−（５−フルオロピリ
ミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ
−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 工程Ａ 9.75g（42.0ミリモル）の（7R,8aS）−７−ヒドロキ
シ−２−フェニルメチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒ
ドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン（Diafi,L.らによる
“J.Het.Chem.,1990,27,2181"）と29.4mlの5Mギ酸アン
モニウムを140mlのメタノール中に溶解して得た溶液
を、炭素担持10％パラジウムを4.9g含有する水性スラリ
ーで処理し、反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。
反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発除し
て（7R,8aS）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4,6,7,8,8a−オ
クタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジンを透明油状物
として得た。
工程Ｂ 粗製の（7R,8aS）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4,6,7,8,
8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン、9.96g
（52.5ミリモル）の２−クロロ−５−フルオロピリミジ
ン（Dunaikis,A.らによる“Org.Prep.Proc.Int.,1995,2
7,600−602"）、および13.4g（126ミリモル）の炭酸ナ
トリウムの450ml水溶液を含んだ混合物を95℃で72時間
加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルムで２回抽
出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、そして溶媒を蒸発除去した。酢酸エチル／メタ
ノール（95/5）を溶離液とするフラッシュシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製して、8.84g（85％）の表
記化合物を得た。
13C−NMR（ベース,CDCl3）：δ 39.1,43.7,48.7,51.
0,60.2,62.9,69.4,144.95,145.24,149.9,153.2,158.9 m/z（MH+）239 製造例７ （7R,8aS）−７−メタンスルホニルオキシ−２−（５−
フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−
オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 1.00g（4.20ミリモル）の（7R,8aS）−７−ヒドロキ
シ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,
3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラ
ジン（製造例６）と0.644ml（4.62ミリモル）のトリエ
チルアミンを40mlの塩化メチレン中に溶解して得た溶液
を０℃に冷却し、0.34ml（4.41ミリモル）の塩化メタン
スルホニルを20mlの塩化メチレン中に溶解して得た溶液
を徐々に加えた。30分後、水を加え、1MのNaOHでpHを10
に調節した。相を分離し、有機相を水で２回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除
去して、次の工程に使用するのに充分な純度を有する1.
15g（86％）の表記化合物を得た。
m/z（MH+）317 製造例８ ７−メトキシカルボニル−２−フェニルメチル−1,2,3,
4,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン−
１−オン 8.6g（27ミリモル）のジメチル２−フェニルメチル−
2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ｃ］
イミダゾール−5,7−ジオエート（Jones,R.C.F.とHowar
d,K.J.による“J.Chem.Soc.Perkin Trans.１,1993,239
1"）と2.0ml（13ミリモル）の1,8−ジアザビシクロ［5.
4.0］ウンデセ−７−エン（DBU）を150mlのメタノール
中に溶解して得た溶液を16時間加熱還流した。溶媒を蒸
発除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、水で２回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒
を蒸発除去して6.45g（84％）の表記化合物を得た。
13C−NMR（CDCl3）：δ 32.9,43.9,45.6,50.5,50.8,6
3.1,106.0,127.7,128.0,128.8,136.2,148.1,165.7,170.
7 HRMS C16H19N2O3（MH+）に対する計算値:287.1396 実測値:287.1406 製造例９ （7SR,8aSR）−７−メトキシカルボニル−２−フェニル
メチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,
2−ａ］ピラジン−１−オン 40.0g（140ミリモル）の７−メトキシカルボニル−２
−フェニルメチル−1,2,3,4,8,8a−ヘキサヒドロ−ピロ
ロ［1,2−ａ］ピラジン−１−オン（製造例８）と木炭
担持５％パラジウム10gを600mlの酢酸エチル中に混合し
て得た混合物を、パー装置（Parr apparatus）中にて50
psiの水素ガス圧力にて6.5時間振盪した。混合物をセラ
イトを通して濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去して38.4
g（95％）の表記化合物を得た。
13C−NMR（CDCl3）：δ 31.8,41.4,44.8,46.5,49.6,5
2.1,55.2,64.0,127.5,128.1,128.7,128.8,136.6,169.6,
174.8 HRMS C16H22N2O3（MH+）に対する計算値:289.1552 実測値:289.1549 製造例10 （7SR,8aSR）−７−ヒドロキシメチル−２−フェニルメ
チル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2
−ａ］ピラジン 還流コンデンサーと滴下ロートを取り付けた三つ口フ
ラスコに100mlの乾燥THFと2.4g（63ミリモル）の水素化
リチウムアルミニウム（LAH）を仕込み、6.0g（21ミリ
モル）の（7SR,8aSR）−７−メトキシカルボニル−２−
フェニルメチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピ
ロロ［1,2−ａ］ピラジン−１−オン（製造例９）を60m
lの乾燥THF中に溶解して得た溶液を滴下ロート中に入れ
た。LAH懸濁液を加熱還流し、エステル溶液を30〜60分
で加えた。還流をさらに４時間継続し、反応混合物を氷
浴中で冷却し、2.4mlの水、2.4mlの15％水酸化ナトリウ
ム、および7.2mlの水を順次加えることによって慎重に
クエンチした。白色の沈殿物が形成されるまで攪拌を継
続し、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液から
溶媒を蒸発除去して、次の工程に使用するのに充分な純
度を有する5.0g（97％）の表記化合物を得た。
13C−NMR（CDCl3）：δ 31.1,37.2,51.3,52.6,57.4,6
2.8,62.9,67.4,127.0,128.2,129.2,138.2 HRMS C15H23N2O（MH+）に対する計算値:247.1810 実測値:247.1800 製造例11 （7S,8aS）−７−メトキシカルボニル−1,2,3,4,6,7,8,
8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン−１−
オン 77.3g（16ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−シス−４−カルボキシ−Ｌ−プロリンジメチルエス
テル（Bridges,R.J.らによる“J.Med.Chem.,1991,34,71
7"）と169ml（55ミリモル）の5Mギ酸アンモニウムを100
0mlのメタノール中に混合して得た混合物を、炭素担持1
0％パラジウムを15.5g含有する水性スラリーで処理し
た。４時間後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液
を濃縮して約500mlとし、重炭酸ナトリウムで飽和し、
クロロホルムで５回抽出した。水相を塩化ナトリウムで
飽和し、クロロホルムで３回抽出した。有機相を合わせ
て硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸
発除去して39.8g（88％）のシス−４−カルボキシ−Ｌ
−プロリンジメチルエステルを得た。
39.8g（213ミリモル）のシス−４−カルボキシ−Ｌ−
プロリンジメチルエステル、40.2g（213ミリモル）の２
−（フタルイミド）アセトアルデヒド（製造例12）、お
よび17.5g（213ミリモル）の無水酢酸ナトリウムを2150
mlの乾燥塩化メチレン中に中に混合して得た混合物を、
67.7g（319ミリモル）の（トリアセトキシ）ホウ水素化
ナトリウムで１時間にて少量ずつ加えて処理した。反応
混合物を16時間攪拌し、水を加え、そして1M水酸化ナト
リウムでpHを10に調節した。有機相を分離し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去して、73.8
g（96％）のＮ−（２−（フタルイミド）エチル−シス
−４−カルボキシ−Ｌ−プロリンジメチルエステルを得
た。
73.8g（205ミリモル）のＮ−（２−フタルイミド）エ
チル−シス−４−カルボキシ−Ｌ−プロリンジメチルエ
ステルと44.1ml（513ミリモル）の40％水性メチルアミ
ンを3100mlのメタノール中に溶解して得た溶液を、周囲
温度で16時間攪拌した。溶媒を蒸発除去し、最初にジエ
チルエーテル／メタノール（4/1）を溶離液として最後
にジエチルエーテル／メタノール（2/1）を溶離液とす
るフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製
物を精製して、次の反応に使用するのに充分な純度を有
する37.0g（91％）の表記化合物を得た。m/z（MH+）199 表記化合物の別のサンプルをエチルエーテル／メタノ
ール（9/1〜8/2）を使用するフラッシュシリカゲルクロ
マトグラフィーによってさらに精製し、静置すると白色
固体を形成した（融点70〜74℃）。
13C−NMR（d6−DMSO）：δ 32.2,40.5,42.4,46.6,52.
6,55.8,64.0,173.9,176.2 HRMS C9H15N2O3（MH+）に対する計算値:199.1083 実測値:199.1091 製造例12 ２−（フタルイミド）アセトアルデヒド 50.0g（190ミリモル）の２−（フタルイミド）アセト
アルデヒドジエチルアセタールを300mlのトルエン中に
溶解して得た溶液をトリフルオロ酢酸の50％水溶液150m
lで処理し、反応混合物を室温で72時間激しく攪拌し
た。反応混合物を減圧にて濃縮し、100mlの酢酸エチル
を加えた。白色沈殿物を濾別し、氷冷した酢酸エチル
（100ml）で洗浄して30.0g（78％）の表記化合物を得
た。
製造例13 （7S,8aS）−７−ヒドロキシメチル−２−（５−フルオ
ロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタ
ヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 工程Ａ 0.67g（18ミリモル）の水素化リチウムアルミニウム
を100mlのTHF中に懸濁させて還流し、この懸濁液に、1.
75g（8.84ミリモル）の（7S,8aS）−７−メトキシカル
ボニル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,
2−ａ］ピラジン−１−オン（製造例11）を100mlのTHF
中に溶解して得た溶液を滴下した。１時間攪拌した後、
反応混合物を冷却し、0.67mlの水、0.67mlの15％水酸化
ナトリウム、および2.0mlの水で慎重にクエンチした。
沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して、次の反応に使用する
のに充分な純度を有する1.4gの（7S,8aS）−７−ヒドロ
キシメチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ
［1,2−ａ］ピラジンを得た。
工程Ｂ 1.38g（8.84ミリモル）の（7S,8aS）−７−ヒドロキ
シメチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ
［1,2−ａ］ピラジン、1.30g（9.87ミリモル）の２−ク
ロロ−５−フルオロピリミジン（Dunaiskis,A.らによる
“Org.Prep.Proc.Int.,1995,27,600−602"）、および2.
85g（26.9ミリモル）の炭酸ナトリウムの90ml水溶液を
含む混合物を、95℃で16時間加熱した。反応混合物を冷
却し、クロロホルムで２回抽出し、有機相を合わせて硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除
去した。クロロホルム／メタノール（9/1）を使用する
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て、0.97g（43％）の表記化合物を得た（融点123〜124
℃）。
13C−NMR（CDCl3）：δ 30.9,37.1,43.8,48.8,51.3,5
7.5,62.6,67.2,144.9,145.2,149.9,153.2,158.8 m/z（MH+）253 製造例14 （7S,8aS）−７−ヒドロキシメチル−２−（５−クロロ
ピリジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒド
ロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 0.50g（3.2ミリモル）の（7S,8aS）−７−ヒドロキシ
メチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,
2−ａ］ピラジン（製造例13、工程Ａ）、2.37g（16.0ミ
リモル）の2,5−ジクロロピリジン、0.85g（8.0ミリモ
ル）の炭酸ナトリウム、および35mlのイソアミルアルコ
ールを含む混合物を48時間還流した。高温の溶液を濾過
し、濾液から溶媒を蒸発除去した。クロロホルム／メタ
ノール（9/1）を使用するフラッシュシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製して、0.25g（29％）の表記化
合物を得た。
13C−NMR（CDCl3）：δ 31.1,37.3,44.7,49.7,51.2,5
7.2,62.5,66.9,107.9,119.9,137.1,146.1,157.6 m/z（MH+）268 製造例15 （7S,8aS）−７−ヒドロキシ−２−（５−フルオロピリ
ミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ
−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン 1.58g（4.61ミリモル）の（7S,8aS）−２−（５−フ
ルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オ
クタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン−７−イルベ
ンゾエート（実施例９）を200mlのメタノール中に溶解
して得た溶液を50mlの15％水酸化ナトリウム水溶液で処
理した。30分後、溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチ
ルに分配した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去して0.922g（84％）
の表記化合物を得た。
13C−NMR（CDCl3）：δ 39.4,43.7,49.0,51.2,62.2,6
3.6,69.9,144.9,145.2,149.9,153.2,158.9 m/z（MH+）239 製造例16 （7S,8aS）−７−ヒドロキシメチル−２−（４−シアノ
フェニル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ
［1,2−ａ］ピラジン 1.5g（9.6ミリモル）の（7S,8aS）−７−ヒドロキシ
メチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,
2−ａ］ピラジン（製造例13、工程Ａ）、1.75g（14.4ミ
リモル）の４−フルオロベンゾニトリル、および2.04g
（19.2ミリモル）の炭酸ナトリウムを10mlのDMSO中に混
合して得た混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物
を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル／ジエチルエ
ーテル（1/1）で３回抽出した。有機相を合わせて硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除去
した。クロロホルム／メタノール（9/1）を使用するフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して
0.925g（37％）の表記化合物を得た。
13C−NMR（CDCl3）：δ 31.1,37.2,46.7,51.0,51.8,5
7.6,62.3,67.3,100.1,114.3,120.0,133.5,153.4 m/z（MH+）258 製造例17 （7R,8aS）−７−ヒドロキシ−２−（５−クロロピリジ
ン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピ
ロロ［1,2−ａ］ピラジン 3.81g（26.8ミリモル）の（7R,8aS）−７−ヒドロキ
シ−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−
ａ］ピラジン（製造例６、工程Ａ）、19.8g（134ミリモ
ル）の2,5−ジクロロピリジン、7.10g（67.0ミリモル）
の炭酸ナトリウム、および275mlのイソアミルアルコー
ルを含む混合物を72時間加熱還流した。反応混合物を約
100℃に冷却し、高温濾過し、濾液を減圧にて濃縮し
た。クロロホルム／メタノール（9/1）を使用するフラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を
精製して、次の反応に使用するのに充分な純度を有する
0.63g（９％）の表記化合物を得た。m/z（MH+）254 製造例18 （7S,8aS）−７−ヒドロキシ−２−（５−クロロピリジ
ン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピ
ロロ［1,2−ａ］ピラジン 0.52g（1.45ミリモル）の（7S,8aS）−２−（５−ク
ロロピリジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタ
ヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジン−７−イルベンゾ
エート（実施例17）を50mlのメタノール中に溶解して得
た溶液を、15％水酸化ナトリウム水溶液50mlで処理し、
周囲温度で30分攪拌した。減圧にて溶媒を半分に濃縮
し、残留物をクロロホルムで３回抽出した。有機相を合
わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発
除去した。クロロホルム／メタノール（9/1）を使用す
るフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
して、0.25g（68％）の表記化合物を得た。〔融点（塩
基）167〜168℃〕。m/z（MH+）254
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/30 25/30 27/02 27/02 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/04 140 A61K 31/4985 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (38)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 【化１】 〔式中、 R1は、フェニル、ナフチル、ベンズオキサゾロニル、イ
    ンドリル、インドロニル、ベンズイミダゾリル、キノリ
    ル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニ
    ル、オキサゾリル、またはベンズオキサゾリルであり； R2は、Ｈまたは（C1−C6）アルキルであり； R3は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニ
    ル、またはピリダジニルであり； R4は、Ｈまたは（C1−C6）アルキルであり； R5は、Ｈまたは（C1−C6）アルキルであり； このとき、R1とR3の各基は、フルオロ、クロロ、ブロ
    モ、ヨード、シアノ、ニトロ、チオシアノ、−SR4、−S
    OR4、−SO2R4、−NHSO2R4、−（C1−C6）アルコキシ、
    −NR4R5、−NR4COR5、−CONR4R5、フェニル、−COR4、
    −COOR4、−（C1−C6）アルキル、１〜６個のハロゲン
    で置換された−（C1−C6）アルキル、−（C3−C6）シク
    ロアルキル、およびトリフルオロメトキシからなる群か
    ら独立的に選ばれる１〜４個の置換基で独立的に且つ必
    要に応じて置換されていてもよく； Ｘは、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、NR4、Ｃ＝Ｏ、CH（OH）、CH
    R4、 【化２】 ｍは０、１、または２であり；そして ｎは０、１、または２である〕で示される化合物、前記
    化合物の全ての立体異性体、または前記化合物の医薬用
    として許容しうる塩。
  2. 【請求項２】R1が、フェニル、ナフチル、ベンズオキサ
    ゾロニル、インドリル、インドロニル、ベンズイミダゾ
    リル、またはキノリルであり； R1とR3が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シア
    ノ、−NR4R5、−（C1−C6）アルコキシ、−COOR4、−CO
    NR4R5、−（C1−C6）アルキル、１〜６個のハロゲンで
    置換された−（C1−C6）アルキル、−（C3−C6）シクロ
    アルキル、およびトリフルオロメトキシからなる群から
    独立的に選ばれる最大３個までの置換基で独立的に置換
    されていてもよく； R2が、ＨまたはCH3であり； Ｘが、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、CHOH、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、またはCH
    2であり； ｍが、０または１であり；そして ｎが、０または１である 請求項１記載の化合物、または前記化合物の医薬用とし
    て許容しうる塩。
  3. 【請求項３】R1が、フェニルまたは置換フェニルであ
    り； R3が、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ま
    たはピリミジニルであり；そして Ｘが、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、またはCH2である 請求項２記載の化合物、または前記化合物の医薬用とし
    て許容しうる塩。
  4. 【請求項４】R2がＨであり； ＸがＯであり； ｍが０であり；そして ｎが１である 請求項３記載の化合物、または前記化合物の医薬用とし
    て許容しうる塩。
  5. 【請求項５】R2がＨであり； ＸがＯであり； ｍが１であり；そして ｎが０である 請求項３記載の化合物、または前記化合物の医薬用とし
    て許容しうる塩。
  6. 【請求項６】R2がＨであり； Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり； ｍが０であり；そして ｎが０である 請求項３記載の化合物、または前記化合物の医薬用とし
    て許容しうる塩。
  7. 【請求項７】R1が、フルオロフェニル、ジフルオロフェ
    ニル、またはシアノフェニルであり；そして R3がクロロピリジニルである 請求項４記載の化合物、または前記化合物の医薬用とし
    て許容しうる塩。
  8. 【請求項８】R1が、フルオロフェニル、ジフルオロフェ
    ニル、またはシアノフェニルであり；そして R3がフルオロピリミジニルである 請求項４記載の化合物、または前記化合物の医薬用とし
    て許容しうる塩。
  9. 【請求項９】R1が、フルオロフェニル、ジフルオロフェ
    ニル、またはシアノフェニルであり；そして R3がクロロピリジニルである 請求項５記載の化合物、または前記化合物の医薬用とし
    て許容しうる塩。
  10. 【請求項１０】R1が、フルオロフェニル、ジフルオロフ
    ェニル、またはシアノフェニルであり；そして R3がフルオロピリミジニルである 請求項５記載の化合物、または前記化合物の医薬用とし
    て許容しうる塩。
  11. 【請求項１１】R1が、フルオロフェニル、ジフルオロフ
    ェニル、またはシアノフェニルであり；そして R3がクロロピリジニルである 請求項６記載の化合物、または前記化合物の医薬用とし
    て許容しうる塩。
  12. 【請求項１２】R1が、フルオロフェニル、ジフルオロフ
    ェニル、またはシアノフェニルであり；そして R3がフルオロピリミジニルである 請求項６記載の化合物、または前記化合物の医薬用とし
    て許容しうる塩。
  13. 【請求項１３】R3が５−クロロ−ピリジン−２−イル−
    である請求項７記載の化合物、または前記化合物の医薬
    用として許容しうる塩。
  14. 【請求項１４】R3が５−フルオロ−ピリミジン−２−イ
    ル−である請求項８記載の化合物、または前記化合物の
    医薬用として許容しうる塩。
  15. 【請求項１５】R3が５−クロロ−ピリジン−２−イル−
    である請求項９記載の化合物、または前記化合物の医薬
    用として許容しうる塩。
  16. 【請求項１６】R3が５−フルオロ−ピリミジン−２−イ
    ル−である請求項10記載の化合物、または前記化合物の
    医薬用として許容しうる塩。
  17. 【請求項１７】R3が５−クロロ−ピリジン−２−イル−
    である請求項11記載の化合物、または前記化合物の医薬
    用として許容しうる塩。
  18. 【請求項１８】R3が５−フルオロ−ピリミジン−２−イ
    ル−である請求項12記載の化合物、または前記化合物の
    医薬用として許容しうる塩。
  19. 【請求項１９】（7S,8aS）−７−（４−フルオロフェノ
    キシ）メチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）
    −1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−
    ａ］ピラジンである、請求項１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】（7S,8aS）−７−（3,5−ジフルオロフ
    ェノキシ）メチル−２−（５−クロロピリジン−２−イ
    ル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2
    −ａ］ピラジンである、請求項１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】（7S,8aS）−７−（３−シアノフェノキ
    シ）メチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−
    1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］
    ピラジンである、請求項１記載の化合物。
  22. 【請求項２２】（7S,8aS）−７−（４−シアノフェノキ
    シ）メチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−
    1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］
    ピラジンである、請求項１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】（7S,8aS）−７−（４−フルオロベンジ
    ル）オキシ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−
    1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］
    ピラジンである、請求項１記載の化合物。
  24. 【請求項２４】（7S,8aS）−２−（５−クロロピリジン
    −２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロ
    ロ［1,2−ａ］ピラジン−７−イルベンゾエートであ
    る、請求項１記載の化合物。
  25. 【請求項２５】（7S,8aS）−７−（４−フルオロフェノ
    キシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イ
    ル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2
    −ａ］ピラジンである、請求項１記載の化合物。
  26. 【請求項２６】（7S,8aS）−７−（3,5−ジフルオロフ
    ェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２
    −イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ
    ［1,2−ａ］ピラジンである、請求項１記載の化合物。
  27. 【請求項２７】（7S,8aS）−７−（３−シアノフェノキ
    シ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イ
    ル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2
    −ａ］ピラジンである、請求項１記載の化合物。
  28. 【請求項２８】（7S,8aS）−７−（４−シアノフェノキ
    シ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イ
    ル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2
    −ａ］ピラジンである、請求項１記載の化合物。
  29. 【請求項２９】（7S,8aS）−７−（４−フルオロベンジ
    ル）オキシ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イ
    ル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2
    −ａ］ピラジンである、請求項１記載の化合物。
  30. 【請求項３０】（7S,8aS）−２−（５−フルオロピリミ
    ジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−
    ピロロ［1,2−ａ］ピラジン−７−イルベンゾエートで
    ある、請求項１記載の化合物。
  31. 【請求項３１】（7S,8aS）−７−（３−シアノベンジ
    ル）オキシ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イ
    ル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2
    −ａ］ピラジンである、請求項１記載の化合物。
  32. 【請求項３２】式Ｉの化合物を製造するための有用な中
    間体である式IV 【化３】 （式中、ｎは０または１であり;YはCHまたはＮであり；
    そしてＺはクロロまたはフルオロである）の化合物およ
    び式IVの化合物の全ての立体異性体。
  33. 【請求項３３】（7S,8aS）−７−ヒドロキシメチル−２
    −（５−クロロピリジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,
    8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジンであ
    る、請求項32記載の化合物。
  34. 【請求項３４】（7S,8aS）−７−ヒドロキシメチル−２
    −（５−フロオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,
    7,8,8a−オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジンで
    ある、請求項32記載の化合物。
  35. 【請求項３５】（7R,8aS）−７−ヒドロキシ−２−（５
    −クロロピリジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オ
    クタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジンである、請求
    項32記載の化合物。
  36. 【請求項３６】（7R,8aS）−７−ヒドロキシ−２−（５
    −フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a
    −オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジンである、
    請求項32記載の化合物。
  37. 【請求項３７】（7S,8aS）−７−ヒドロキシ−２−（５
    −クロロピリジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a−オ
    クタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジンである、請求
    項32記載の化合物。
  38. 【請求項３８】（7S,8aS）−７−ヒドロキシ−２−（５
    −フルオロピリミジン−２−イル）−1,2,3,4,6,7,8,8a
    −オクタヒドロ−ピロロ［1,2−ａ］ピラジンである、
    請求項32記載の化合物。
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