JP3278159B2

JP3278159B2 - （３ｒ，４ｒ）−δ▲上６▼−テトラヒドロカンナビノール−７−酸

Info

Publication number: JP3278159B2
Application number: JP50357494A
Authority: JP
Inventors: エイチ．バースタイン，サムナー; メコラム，ラファエル
Original assignee: エイチ．バースタイン，サムナー
Priority date: 1992-07-14
Filing date: 1993-07-13
Publication date: 2002-04-30
Anticipated expiration: 2017-04-30
Also published as: DE69326149D1; GR3031966T3; DK0650483T3; CA2140368A1; AU676845B2; JPH08500096A; HK1010690A1; WO1994001429A1; EP0650483A1; EP0650483B1; ATE183744T1; CA2140368C; KR950702549A; AU4675993A; EP0650483A4; DE69326149T2; KR100289202B1; ES2138626T3; US5338753A

Description

【発明の詳細な説明】 1.はじめに本発明は、米国国立薬害研究所（NIDA）によって供与
された、グラント番号DA02052およびDA06481の政府援助
を用いて行われたものである。政府は、この発明に対し
て、ある程度の権利を有している。

本発明は、包括的には、鎮痛活性、抗炎症活性、なら
びに白血球抗付着活性を示す、精神作用を有さないテト
ラヒドロカンナビノール誘導体に関するものである。本
発明は、（3R,4R）−Δ^６−テトラヒドロカンナビノー
ル−７−酸〔以下では、（3R,4R）−Δ^６−THC−７−酸
と称する〕の新規な誘導体、ならびに（3R,4R）−Δ^６
−THC−７−酸誘導体を含有する製剤組成物を包含す
る。本発明は、さらに、痛みならびに組織の炎症を治療
するに際しての、こうした新規な誘導体ならびに製剤組
成物の治療剤としての使用も包含するものである。

2.発明の背景式Ｉに、別々の番号の付し方をして示すΔ^１−テトラ
ヒドロカンナビノール〔THC〕は、マリファナの主要な
精神作用成分である。

式Ｉ THCは、気分を変化させる効果以外の活性も示すことが
報告されており、そのうちのいくつかは、治療上の価値
を有する可能性があるとされている。THCが治療上の価
値を有する可能性があることから、精神活性効果を有さ
ずに、医療上の価値を有する可能性のある活性を保持し
ている関連化合物の研究が行われるようになった。

式IIに示すΔ^６−テトラヒドロカンナビノール〔（3
R,4R）6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6,6,9−トリメチル
−３−ペンチル−6H−ジベンゾ〔b,d〕ピラン−１−オ
ール、以下ではΔ^６−THCと称する〕についてのこれま
での研究によって、この化合物の誘導体が、臨床上有用
である可能性が示唆された。このΔ^６−THCの７−カル
ボキシ誘導体〔Δ^６−THC−７−酸〕は、内在性の血小
板活性化因子（PAF）に対する、精神作用を有さない有
力な拮抗物質であり、したがって、PAFによって誘導さ
れる障害、たとえば、喘息、全身アナフィラクシー、敗
血症性ショックの有用な治療剤であることが報告されて
いる。（1990年11月27日付のSumner Bursteinに対する
米国特許第４、973、603号）。もう一つの誘導体である
（3R,4R）−７−ヒドロキシΔ^６−THC−1,1−ジメチル
ヘプチルも、鎮痛ならびに抗嘔吐活性を有することが報
告されている。（米国特許第４、876、276号）。

3.発明の開示本発明は、包括的には、有力な鎮痛剤かつ抗炎症剤で
あり、白血球抗接着活性を有していることが示された、
精神活性を有さないΔ^６−THC−７−酸の誘導体に関す
るものである。本発明は、さらに、痛みならびに組織の
炎症、特に長期にわたる疾病、たとえば関節リューマチ
に伴う痛みならびに組織の炎症を治療する際の、こうし
た誘導体の治療剤としての使用に関するものである。

図面の簡単な説明図1.Δ^６−THC−７−酸の誘導体の合成経路。

図2.化合物3aによる前処理の、アラキドン酸で誘導さ
れる肢の水腫に対する、時間経過の影響。図示の時間
は、化合物3a（0.05mg/kg）の経口投与と、アラキドン
酸（1.0g/肢）の注射との間の間隔である。＊分散分析
による95％の有意性。Ｎ＝マウス５匹／群。

図3.化合物3aによる、マウスの腹膜細胞中でのプロス
タグランジンE₂の合成の阻害。細胞は、Burstein et a
l.,J.Pharmacol.Exper.Ther.251:531−5,1989の方法に
よって調製し、カルシウムイオノホア（1.0μg/ml）に3
0分間暴露することによって刺激した。溶媒は、Burstei
n et al.,Biochem.Pharmacol.35:2553−2558,1986に報
告されている方法にしたがって、ラジオイムノアッセイ
によってPGE₂について分析した。値は、４回の反復実験
の平均値±標準誤差である。

5.発明の詳細な説明本発明は、式II: 式II で示される、（3R,4R）−Δ^６−テトラヒドロカンナビ
ノール−７−酸の誘導体に関するものであり、式中のR¹
は、水素原子、−COCH₃、あるいは−COCH₂CH₃であり、R
²は、必要に応じて末端芳香環を有する、直鎖あるいは
枝分かれC₅−C₁₂アルキル；−（CH₂）_ｍ−Ｏ−R³で、式
中のｍが０−７の整数、そしてR³が、必要に応じて末端
芳香環を有する、１−12個の炭素原子を含む直鎖あるい
は枝分かれのアルキルである基；またはCH−（CH₃）−
（CH₂）_ｎ−Ｏ−R⁴で、式中のｎが０−７の整数、そし
てR⁴が、必要に応じて末端芳香環を有する、１−12個の
炭素原子を含む直鎖あるいは枝分かれのアルキルである
基である。

本発明での使用に好適な式IIの組成物は、R¹が水素で
あり、R²が、1,1−ジメチルヘプチルである場合〔図１
の化合物3a〕、ならびにR¹が−COCH₃であり、R²が、1,1
−ジメチルヘプチルである場合〔図１の化合物3c〕に得
られる。

5.1 誘導体の調製式IIの化合物は、図１に示す合成経路にしたがって調
製することができる。

全般的に、融点は、トーマス−フーバー（Thomas−Ho
over）のユニメルト装置を用いてガラス毛管で測定し
た。赤外線スペクトルは、ジャスコ（JASCO）のＡ−200
分光光度計で記録した。旋光は、パーキン−エルマー
（Perkin−Elmer）のモデル141の旋光計を用いて、クロ
ロホルム中で測定した。クロマトグラフィーによる分離
は、シリカゲルカラム（ウォルム（Woelm）のTSCシリ
カ、乾燥クロマトグラフィー用、活性III/30mm、No.045
30）で行った。高分解能質量分析（HRMS）は、ヴァリア
ン（Varian）の711の装置で行った。

5.1.1 化合物4aの合成このエステル化は、大体において、CoreyおよびVenka
teswarluの方法（Corey EJ and Venkateswarlu A.,“Pr
otection of Hydroxyl Groups as Tert−Butyldimethyl
silyl Derivatives",J.Am.Chem.Soc.94:6190,1972）に
したがって行う。Mechoulamら（Mechoulam R.et al.,
“Synthesis of the Individual,Pharmacologically Di
stinct,Enantiomers of Tetrahydrocannabinol Derivat
ive",Tetrahydron:Asymmetry 1:315,1990）にしたがっ
て調製した化合物1b（2.9g、6.17ミリモル）（〔α〕_D1
152.6゜（ｃ 17.2m/mL、CHCl₃））を、乾燥ジメチルホ
ルムアミド（DMF）（6mL）に溶解した。ジメチル−tert
−ブチルシリルクロリド（1.85g、12.27ミリモル）およ
びイミダゾール（1.67g、24.6ミリモル）を加え、得ら
れた混合物を、38℃で48時間かきまぜた。水（30mL）を
加え、混合物をエーテルで抽出した。乾燥エーテル層を
蒸発させると、オイル（4b、3.6g）が得られた。
（〔α〕_D153゜（ｃ 24.45mg/mL、CHCl₃）;IRλ
_max（そのまま）1725cm^-1（遊離ヒドロキシル基は観察
されず）;¹HNMR（CDCl₃）δ3.28（1H、br ｄ、Ｊ＝16H
z、Ｃ−２ eq Ｈ）、4.46（2H、ｓ、Ｃ−７Ｈ）、
5.70（1H、ｍ、Ｃ−６Ｈ）、6.38（1H、ｄ、Ｊ＝1.5H
z、arom）、6.42（1H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz、arom））。この
オイル（化合物4b）は、それ以上精製せずに、次の工程
に使用した。

化合物4b（3.2g、5.5ミリモル）の乾燥エーテル（50m
L）への溶液を、窒素雰囲気中で、水素化アルミニウム
リチウム（870mg）の乾燥エーテル（60mL）への溶液に
加えた。得られた混合物を、還流しながら、1.5時間に
わたって煮沸した。標準的な後処理（酢酸エチルを加え
てから、硫化マグネシウムの飽和溶液を透明な上清が生
じるまで徐々に加える）を行ってから、エーテル層を乾
燥し、蒸発させて、オイル（3.2g）を得た。オイルを、
シリカゲルカラム（100g）で、エーテル−石油エーテル
（6:4）を溶出液として使用してクロマトグラフィーに
かけ、アルコール4a（8g、67％）を得た（〔α〕_Ｄ−17
5゜（ｃ 7.6mg/ml、CHCl₃）;IRλ_max（そのまま）3320
cm^-1（OHのバンド）、カルボニルのバンドなし;¹HNMR
（CDCl₃）δ3.38（1H、br ｄ、Ｊ＝16Hz、Ｃ−２ eq
Ｈ）、4.02（2H、ｓ、Ｃ−７Ｈ）、5.72（1H、br
ｄ、Ｊ＝16Hz、Ｃ−２ eq Ｈ）、4.02（2H、ｓ、Ｃ−
７Ｈ）、5.72（1H、br ｄ、Ｃ−６Ｈ）、6.36、6.
42（2H、ｓ、arom））。

5.1.2 化合物5bの合成 CoreyおよびSamuelssonの方法（Corey EJ and Samuel
sson B.“One Step Conversion of Primary Alcohols i
n the Carbohydrate Series to the Corresponding Car
boxylic−Tert−Butyl Esters",J.Org.Chem.49:4735,19
84）にしたがって、塩化メチレン−DMF溶液（4:1）（36
mL）に、乾燥ピリジン（2.3mL）を加え、さらに、酸化
第二クロム（1.44g、14.4ミリモル）を加えた。混合物
を、15分間かきまぜた。第一アリルヒドロキシ化合物4a
（1.8g、3.6ミリモル）の塩化メチレン−DMF（4:1）
（7.2mL）への溶液を加え、反応混合物を室温で１時間
かきまぜた。エタノール（1.8mL）を加え、混合物をさ
らに10分間かきまぜ、酢酸エチル（180mL）で希釈し
た。得られた混合物を、シリカ（3cm）を充填し、無水
硫化ナトリウムの最上層を有する焼結ガラス製漏斗で濾
過し、酢酸エチル（約600mL）で溶出させた。酢酸エチ
ルの濾液を希塩酸（1N）で洗浄し、さらに、重炭酸ナト
リウム溶液ならびに水で洗浄した。乾燥有機溶剤を蒸発
させると、半固形状の化合物（5b、1.7g、95％）が得ら
れた。ペンタンから晶出させたところ、アルデヒド5bが
得られた。（融点 80−81℃、〔α〕_Ｄ−268゜（ｃ
6.82mg/mL、CHCl₃）;IRλ_max1690cm^-1（そのまま）;¹HN
MR（CDCl₃）δ3.82（1H、br ｄ、Ｊ＝15Hz、Ｃ−２ e
q Ｈ）、6.38および6.42（2H、ｓ、arom）、6.80（1
H、m,C−６Ｈ）、9.50（1H、ｓ、Ｃ−７Ｈ）。分析
結果（C₃₁H₅₀O₃Si）Ｃ、Ｈ）。

5.1.3 （3R,4R）−Δ^６−THC−DMH−７−酸（3a）の合
成 pellegataらによって記載された方法（Pellegata R e
t al.“An Improved procedure for the Synthesis of
Oleuropeic Acid",Synth.Commun.15:165,1985）にした
がって、アルデヒド5b（498mg、１ミリモル）、２−メ
チル−２−ブテン（2.24mL）、飽和リン酸二水素カリウ
ム水溶液（1.34mL）、およびtert−ブチルアルコール
（22mL）の混合物に、塩化ナトリウム（488mg）を、少
しずつ、激しくかきまぜながら加えた。この反応混合物
を、室温で５時間にわたってかきまぜた。水（20mL）を
加え、混合物を、酢酸エチルで数回抽出し、乾燥し、蒸
発させて、粗製の酸を得、この酸をシリカゲルのカラム
（10g、10％エーテル−石油エーテルで溶出）で精製し
たところ、酸3b（460mg、89％）がオイルとして得られ
た。（〔α〕_Ｄ−218゜（ｃ 13.7mg/mL、CHCl₃）;IRλ
_max1680cm^-1、2800−3600cm^-1の領域に幅広いバンド;¹H
NMR δ3.75（1H、br ｄ、Ｊ＝18Hz、Ｃ−２ eq
Ｈ）、6.23（1H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz、arom）、6.27（1H、
d,J＝1.5Hz、arom）、7.00（1H、br ｄ、Ｃ−６
Ｈ））。

フッ化テトラブチルアンモニウム（0.6ミリモル、1.0
MのTHF溶液から、アルドリッチ（Aldrich））を、酸3b
（280mg、0.54ミリモル）のテトラヒドロフラン（THF）
（3mL）への冷たい溶液（氷浴）に、窒素雰囲気中で、
注入して加えた。得られた溶液を、０℃にて15分間かき
まぜた。水を加え、混合物を、エーテルで数回抽出し
た。エーテル層を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得
た。生成物を、エーテル−石油エーテル（1:1）を溶出
液として用いて、シリカゲルカラムでさらに精製した。
その結果得られた固形分（140mg、56％）をアセトニト
リルから晶出させて、酸3aを得た。（融点 112−114℃
（焼結）、〔α〕_Ｄ−275゜（ｃ 3.8mg/mL、CHCl₃）;I
Rλ_max（ヌジョール）1680cm^-1、3100−3600cm^-1の領域
に幅広いバンド;¹HNMR δ3.82（1H、br ｄ、Ｊ＝18H
z、Ｃ−２ eq Ｈ）、6.22（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz、Ｃ−
２ eq Ｈ）、6.22（1H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz、arom）、6.3
8（1H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz、arom）、7.16（1H、ｍ、Ｃ−６
Ｈ）;m/z 400（Ｍ）;C₂₅H₃₆O₄について計算したHRMS
400.2613、実測値 400.2592）。

5.1.4 （3R,4R）−Δ^６−THC−DMH−７−酸の酢酸エス
テル（3c）の合成酸3a（100mg、0.25ミリモル）のピリジン（2mL）なら
びに無水酢酸（1mL）への溶液を、室温で一晩かきまぜ
た。水（5mL）を加えて、生成したすべての混合無水物
を加水分解した。混合物を、２時間にわたってかきま
ぜ、水とエーテルとの間で分離させた。エーテル層を、
希HCl（ピリジンを除去するため）ならびに水で洗浄し
た。有機層を乾燥させ、蒸発させた。分取TLC（溶出
液、エーテル−石油エーテル（60:40））ならびにペン
タンからの晶出によって、純粋な生成物を得た。酢酸エ
ステル3c（65mg）は120−122℃で溶ける。

（〔α〕_Ｄ−265゜（ｃ 9.0mg/mL、CHCl₃）;IRλ
_max（ヌジョール）1760cm^-1、3100−3600cm^-1の領域に
幅広いバンド;¹HNMR（CDCl₃）δ2.30（3H、ｓ、OCOC
H₃）、3.38（1H、br ｄ、Ｊ＝19Hz、Ｃ−２ eq
Ｈ）、6.56（1H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz、arom）、6.68（1H、
ｄ、Ｊ＝1.5Hz、arom）、7.18（1H、ｍ、Ｃ−６Ｈ）;
C₂₇H₃₈O₄について計算したHRMS 442.2719、実測値 44
2.2691）。

6.実施例 6.1 炎症についての肢の水腫での試験炎症の実験モデルとしては、齧歯類における、アラキ
ドン酸の注射による肢の水腫の誘導を使用した。（Calh
oun W.et al.“Effect of Selected Antiinflammatory
Agents and Other Drugs on Zymosan,Arachidonic Aci
d,PAF and Carrageenan Induced Paw Edema in the Mou
se",Agents Actions 21:306−309,1987）。アラキドン
酸による誘導の前に、非ステロイドの抗炎症薬剤（nons
teroidal anti−inflammatory drugs、NSAIDs）を投与
しておくと、炎症が投与量に相関して抑制され、この炎
症抑制は、臨床上の作用を予示するものだと考えること
ができる。

条件は、排除溶媒として、水銀のかわりに水を用いた
以外は、Calhounら、ならびにBursteinら（Burstein S.
et al.“Antagonism to the Actions of PAF by a Nonp
sychoactive Cannabinoid",J.Pharmacol.Exper.Ther.25
1:531−535,1989）に以前に報告された条件とした。エ
タノールの塩類液への５％溶液50μＬに溶解したPAF
（1.0μｇ）あるいはアラキドン酸（1.0mg）を、チャー
ルス・リバー・ラボラトリース（Charles River Labora
tories）から入手し、エーテル麻酔を行ったCD−１雌マ
ウス（20−25g）の右後肢の足底面に皮下注射した。右
後肢の容積は、外くるぶしまでの容積を、処理前、PAF
を注射してから15分後、あるいはアラキドン酸を注射し
てから30分後に、水の排除量によって測定した。肢の容
積の変化を各マウスについて計算し、各群についての有
意性を、ペアードｔ検定で決定した。

表Ｉに示すように、本発明の化合物3aは、アラキドン
酸塩で誘導した肢の水腫を抑制するうえで有用であっ
た。さらに、化合物3aは、その対掌体である化合物6aよ
り有効であった。

図２は、化合物3aを、用量を0.05mg/kgとして経口投
与した場合の、水腫抑制の時間的経過を示す。図示の時
間は、薬剤による処置と、肢への1.0gのアラキドン酸の
注射との間の間隔である。効果のピークは、90分であっ
たが、３時間経過した後でも、多少の保護効果が残って
いた。

表IIに示すように、化合物3aは、PAFによって誘導し
た水腫を抑制するうえでも有効であった。化合物3aで観
察された100％を越える抑制率は予想外のものであり、
おそらく、本発明の化合物が有する高い抗水腫性を反映
したものである。上述のアラキドン酸で誘導した水腫の
場合と同様、化合物3aは、その対掌体である化合物6aよ
り、PAFで誘導した肢の水腫を抑制するうえで有用であ
った。

6.2 白血球付着試験白血球は、炎症に対する応答の主要な要因であると考
えられており、炎症に対する応答に際しての白血球の能
力は、白血球の各種の基質への付着性を反映している。
AudetteおよびBursteinの方法（Audette CA and Burste
in S.“Inhibition of Leucocyte Adhesion by the In
Vivo and In Vitro Administration of Cannabinoids"L
ife Sci.47:753−759,1983）にしたがって、雌のCD−１
マウス（20−25g）の腹膜細胞を、化合物3aあるいは賦
形剤（50μＬのピーナッツ油）を経口投与した90分後に
採取した。各処置群（Ｎ＝３）の細胞をプールし、同一
数の細胞を、６つの培養皿のウェルに分注した（面積、
1.9cm²）。18−20時間の恒温培養の後、非付着細胞を除
去し、残った細胞の単層をDNAの測定によって定量し
た。細胞の生存率を、トリパンブルーの排除によって監
視した。

表IIIに示すように、化合物3aは、白血球の付着を低
減させるうえで、最も有効であった。この結果は、肢の
水腫についての試験結果と一致し、化合物3aの抗炎症剤
としての有用性がさらに例証された。

6.3 抗侵害受容についてのホットプレート試験ホットプレート試験は、54−56℃に加熱・保持したア
ルミニウム製のホットプレートにマウスを載せてから、
マウスが前肢をなめるか、跳びあがるまでの反応時間に
もとづいて、薬剤の鎮痛活性を測定する方法である。
（Kitchen I and Green PG“Differential Effects of
DEP Poisoning and Its Treatment on Opioid Antinoci
ception in the Mouse",Life Sci.33:669−672,198
3）。

アルミニウム表面の温度を、水を金属内の通路に循環
させることによって、55±１℃に保持した。直径18cm、
高さ26cmの透明なプラスチック製の円筒を表面に置い
て、逃亡を防止した。終了の時点は、マウスが後肢をな
めるか、表面から跳びあがった時点とし、いずれの場合
でも、動物を30秒以上、表面に置いておくことはしなか
った。マウスは決して一度以上使用せず、対照の値は午
前11時に測定し、試験の値は午後２時に測定した。化合
物3aをはじめとする化合物は、ホットプレート試験の90
分前に、経口投与した。応答時間（潜伏時間）の変化率
（％）を、対照の値の平均値と試験の値の平均値を比較
することによって計算し、統計的有意性を、ペアードｔ
検定で決定した。

表IVに示すように、本発明の化合物3aは、この試験で
測定した場合、効果的な鎮痛剤であった。

6.4 カタレプシー効果の測定カタレプシー応答は、Pertweeによって記載されたリ
ング試験を使用して測定した。（pertwee RG.“The Rin
g Test.A Quantitative Method of Assessing the Cata
leptic Effect of Cannabis in Mice"Br.J.Pharmacol.4
6:753−763,1972）。マウスを、16cmの鉛直な棒に取り
付けた、直径5.5cmの水平なワイヤーリングに載せた。
後肢２本と前肢２本は、リングの反対側に載せた。周囲
温度を30℃に保持し、聴覚刺激や明るい光のない環境と
することが重要である。応答は、マウスが試験期間中５
分以上不動であった時間の割合として計算した。測定
は、午後２時から４時の間合に行った。

表５に示すように、化合物3aは、Δ^１−THCと比較す
ると、こうした応答を生じることが少なく、長期にわた
って投与しても、望ましくない影響を生じることはない
と予測することができる。

6.5 薬理学的処方剤本発明の組成物は、動物の医療にも、ヒトの治療にも
使用することができる。この組成物は、経口的に投与す
ることも、非経口的に投与することもできる。薬剤の投
与形態は、薬剤の投与経路に応じて決まってくる。一実
施態様では、植物性の油、たとえばオリーブ油あるいは
ピーナッツ油に薬剤を溶解し、必要に応じて、ゼラチン
カプセルに封入する。ヒトを治療するにあたって好適な
投与方法は、ゼラチンカプセルの形態で経口的に投与す
る方法である。本発明の活性成分の用量は、一般に、約
10−500mg/体重70kg/日であり、好ましくは約50−150mg
/体重70kg/日である。活性成分の実際の好適量は、その
哺乳動物の種、処置する苦痛の性状や程度、ならびに投
与方法に応じて、各事例により異なってくる。一般に、
本発明の組成物は、治療している疾病の症状を改善する
うえでの必要性に応じて、個々人に定期的に投与され
る。組成物を投与する期間や合計投与量は、処置する苦
痛の種類や程度、ならびに投与対象の物理的状態に応じ
て、各事例により異なってくる。

本発明の組成物は、抗炎症有効量あるいは鎮痛有効量
の処方剤と、これを内包あるいは含有する薬理学的に許
容される担体、たとえば、経口投与に際してはゼラチン
カプセルあるいは食用油（例、植物性油）、非経口投与
に際しては滅菌塩類溶液を含む製剤組成物の形態で、苦
痛を有する個々人に投与することができる。錠剤の形態
で経口投与する製剤組成物は、請求の範囲に記載する本
発明の活性成分以外にも、充填剤（例、ラクトース）、
結合剤（例、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴ
ム、ゼラチン）、補助剤、香味剤、着色剤、ならびにコ
ーティング材（例、ワックス、あるいは可塑剤）を包含
することができる。当業者であれば、日常的な実験を行
うだけで、どのような薬理学的担体が上記の製剤組成物
に適しているかを見いだしたり、確認したりできるはず
である。

当業者であれば、日常的な実験を行うだけで、本明細
書に記載した本発明の特定の実施態様と均等な数多くの
態様を見いだしたり、確認したりできるはずである。そ
うした均等な態様も、以下の請求の範囲に包含されるも
のである。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 311/80 A61K 31/352 A61P 25/04 A61P 29/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式：で、式中のR¹が、水素原子、−COCH₃、あるいは−COCH₂
CH₃であり、R²が枝分かれC₅−C₁₂アルキルである化合
物。
【請求項２】R¹が水素であり、R²が、1,1−ジメチルヘ
プチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】R¹が−COCH₃であり、R²が、1,1−ジメチル
ヘプチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】鎮痛有効量の請求項１に記載の化合物およ
び製薬上許容される担体を含んでなる、哺乳動物の痛み
を緩和するための医薬組成物。
【請求項５】鎮痛有効量の請求項２に記載の化合物およ
び製薬上許容される担体を含んでなる、哺乳動物の痛み
を緩和するための医薬組成物。
【請求項６】鎮痛有効量の請求項３に記載の化合物およ
び製薬上許容される担体を含んでなる、哺乳動物の痛み
を緩和するための医薬組成物。
【請求項７】抗炎症有効量の請求項１に記載の化合物お
よび製薬上許容される担体を含んでなる、哺乳動物の生
体組織の炎症を緩和するための医薬組成物。
【請求項８】抗炎症有効量の請求項２に記載の化合物お
よび製薬上許容される担体を含んでなる、哺乳動物の生
体組織の炎症を緩和するための医薬組成物。
【請求項９】抗炎症有効量の請求項３に記載の化合物お
よび製薬上許容される担体を含んでなる、哺乳動物の生
体組織の炎症を緩和するための医薬組成物。