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JP3276368B2 - 親油性薬剤用の２相放出配合物 - Google Patents

親油性薬剤用の２相放出配合物

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JP3276368B2
JP3276368B2 JP51690491A JP51690491A JP3276368B2 JP 3276368 B2 JP3276368 B2 JP 3276368B2 JP 51690491 A JP51690491 A JP 51690491A JP 51690491 A JP51690491 A JP 51690491A JP 3276368 B2 JP3276368 B2 JP 3276368B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬剤配合物に関するものである。特に、本
発明は、親油性薬剤の生物学的利用能を促進する上記薬
剤の配合物に関するものである。
心臓血管系の薬剤等、数多くの親油性の薬剤が、広範
囲ではあるが様々な「第一の通過による」退社（″firs
t−pass″metabolism）を受ける。このことは、胃腸管
から吸収される経口投与薬剤が肝門脈の血液供給におい
て肝臓へ直接運ばれるため起こる。肝臓は薬剤代謝の主
要な部位であり、さらに親油性の薬剤は素早い代謝をよ
り受けやすいため、吸収された親油性の薬剤の大部分は
体循環に到達することはできない。この考えが特に適用
されるクラスの薬剤としては、親油性のβ−遮断薬およ
びカルシウムチャンネル遮断薬が挙げられる。しかしな
がら、他のクラスの親油性の薬剤はかなり肝臓の第一の
通過による代謝（first−pass metabolism）を受ける。
第一の通過による代謝（first−pass metabolism）を
受けやすい薬剤の従来の投薬形態の場合では、個人間で
または同じひとでも回数の違いによって肝臓の第一の通
過による代謝（first−pass metabolism）が異なり、こ
のため与える薬剤の投与量に対する治療の反応が予測で
きない。肝臓の第一の通過による代謝（hepatic first
−pass metabolism）の範囲の決定因子としては以下の
事柄が挙げられる： （ｉ） 肝臓中に存在する薬剤を代謝する酵素の量を制
御する遺伝子の発現； （ii） 年配の人における肝臓の薬剤代謝の性能の予測
できないもしくは非常に変化する減退；および （iii） 小児における薬剤を代謝する酵素の発現の多
様性。
親油性の心臓血管系の薬剤、特にβ−遮断薬およびカ
ルシウムチャンネル遮断薬は、受動的な第一段階の過程
によって肝門脈の血管系中に胃腸管から吸収される薬剤
の一つである。この吸収は実質的には完全であることが
知られているが、上記薬剤は体循環に到達する前に様々
な広範囲の代謝を受けることが知られている。上記代謝
は、胃腸管腔内、腸管壁内、または肝臓中に存在してい
るが、通常、肝門静脈中に薬剤が実質的に完全な状態で
あるため、肝臓が上記代謝の主要部位であると考えられ
る。肝臓を最初に通過している間の薬剤の代謝は、上述
したように「第一の通過による効果（first−pass effe
ct）」と呼ばれる。
第一の通過による効果（first−pass effect）は、親
油性塩基（例えば、プロプラノロール）および親油性の
酸のエステル（例えば、アセチルサリチル酸）でしばし
ば報告されてきたが、親油性の酸（例えば、サリチル
酸）では一般的ではない。肝臓による薬剤の広範囲な抽
出または代謝により、上記の薬剤は50％未満の生物学的
利用能を表わし、さらにこのパラメーターは２倍以上の
範囲という大きい可変性を有している。
肝臓による薬剤抽出が予測できないため、長期にわた
って治療している間に患者において安定状態の血漿製剤
の濃度が被験者間および被験者内において大きく変わ
り、このため、与えられる薬剤に対する用量濃度（dose
response）が信頼できなくなる。また、広範囲の第一
の通過による代謝（first−pass metabolism）を受ける
薬剤によって経口および腸管外投与後の血漿代謝産物の
濃度対時間のプロフィールが異なることは明らかであ
る。
肝門脈の血液供給において薬剤濃度が増加することに
よって肝臓における代謝経路が飽和状態になることは、
親油性の心臓血管系の薬剤では一般的に知られている。
この飽和状態の効果は、通常の投与による生理学的な濃
度で一般的に起こることではあるが、ミカエリス−メン
テンの効果と呼ばれており、さらに、この薬剤はミカエ
リス−メンテンの動態を示すといわれている。
肝門静脈中の薬剤濃度が代謝経路の飽和状態を起こさ
ない程度に十分低い際には、または薬剤濃度が代謝経路
の全飽和状態を起こす程度に高い際には、薬物動態は直
線であることが知られている。このことは、体循環が開
始する薬剤量は投与量に比例することを意味している。
代謝経路が飽和している際には、投与閾値は直線性が明
らかになる前に代謝が飽和していなければならない。
ミカエリス−メンテンの動態が有効である場合に、投
与量が増すにつれて代謝経路の飽和度が増加し、これに
よって生物学的利用能が不相応に増加するため、薬物動
態は非直線である。この特性によって、投与量の判定の
滴定が困難になる。
１回の投与量の投与後に広範囲な第一の通過による代
謝（first−pass metabolism）を受けるいくつかの薬剤
の生物学的利用能は、薬剤を長期にわたって与える際に
増加する。この非直線性は、代謝の飽和状態が繰り返し
て投与しているとより高い薬剤濃度で起こるためである
可能性が最も高い。
薬剤が小腸に溶解して素早く放出されるにしたがっ
て、飽和状態が起こりやすくなり、さらに、飽和効果が
大きくなり、これによって生物学的利用能が増加する。
一方、放出が緩やかであるにしたがって、飽和状態が起
こりにくくなり、これによって第一の通過による効果
（first−pass effect）が最大になる。このように、一
様に放出する調製物は、通常、素早く放出する調製物に
比べて低い生物学的利用能を有する。
本発明を用いた投与に特に適した心臓血管系の薬剤と
しては、プロプラノロール、メトプロロール、ラベタロ
ール、オクスプレノロール、チモロール及びアセブトロ
ール等のβ−遮断薬およびニフェジピン、ジルチアゼ
ム、ニカルジピン（nicardipine）及びベラパミル等の
カルシウムチャンネルアンタゴニストなどが挙げられ
る。肝臓によってよく代謝されないアテノロールやナド
ロール等の親水性のβ−遮断薬以外のこれらの薬剤はす
べて、広範囲の第一の通過による（first−pass）アク
アランスおよび代謝によって特性が表わされる。全体的
には、本発明を用いた投与に適した薬剤が、肝臓の第一
の通過による（first−pass）クリアランスおよび代謝
を非常に受けやすいため、最も好ましく記載され、これ
によって経口投与後の全身の生物学的利用能が低くな
り、また、これらの薬剤は投与システムの成分に調和す
る物理的状態において利用できる（例えば、薬剤分子は
塩酸塩よりもむしろ塩基として表わされている）。
ベラパミルやジルチアゼムは、１回の投与に対して直
接の薬物能動を示す（第一の通過による代謝（first−p
ass metabolism）のミカエリス−メンテンの飽和状態を
示さない）が、複数の投与では飽和状態および生物学的
利用能の増加を示す。プロプラノロールやメトプロロー
ルは１回の投与でも複数の投与でも直線の薬物動態を示
す。ニフェジピンは複数の投与の状態が１回の投与のプ
ロフィールから予測できるような直線の薬物動態を示し
ている。
薬剤の非直線の薬物動態は、薬剤の一様に放出する配
合物が既知の素早く放出する調製物より多くの１日当た
りの投与量を効果的に必要としていることを意味してい
る。上記のことは、薬剤によっては投与後初期の段階で
副作用を減らすという長所があることおよび投与回数を
減らす必要があることから、好ましいと考えられてき
た。
ニフェジピンは、患者によっては潮紅および頻脈等の
副作用があり、これらの作用の大部分は薬剤の薬物動態
のプロフィールに関連があると考えられている薬剤の一
例である。非常に変化するピークを有する従来の投与形
態は、濃度によって毎日２回か３回投与しなければなら
ない。これらの副作用等を減らし、さらに重要なことで
は、１日の投与回数を減らすために、ニフェジピンの緩
やかに放出する錠剤型の配合物が開発された。
したがって、詳しく上記した薬剤および他の親油性の
薬剤にとって、生物学的利用能を向上させ、非直線の薬
物動態に関連した問題を解決する薬剤供給システムが必
要である。
WO−Ａ−9012583号は、心臓血管系の薬剤等の、ある
種の親油性の製薬上活性のある物質の生物学的利用能を
向上させる薬剤配合物を提供するものである。上記出願
は、賦形剤として胆汁成分の天然混合物を利用するもの
である。この配合物は良好に作用するが、より正確に定
義された薬剤配合物であることが好ましい。また、上記
した先の出願の組成物を改良することも好ましい。
WO−Ａ−9003164号は、インスリン、カルシトニンお
よびソマトトロピン等の親水性の製薬上活性のある物質
の２相の薬剤配合物を開示している。オレイン酸は、開
示された比較的複合した配合物中に含まれている材料の
うちの１つであるが、オレイン酸の親油性の性質および
活性成分の親水性の性質を考慮すると、オレイン酸およ
び活性成分は異なる相で実質的に分離すると考えられ
る。
本発明は、親油性の製薬上活性のある物質を配合する
異なる方法に関するものである。
本発明の第一の概念によると、以下よりなる薬剤配合
物を提供するものである： （ａ） C12−C24の脂肪酸； および （ｂ） 製薬上活性のある物質； ただし、C12−C24の脂肪酸の一部は非腸管外投与（no
n−parenteral administration）に際して一様に放出し
ないように配合されており、C12−C24の脂肪酸の一部お
よび製薬上活性のある物質の少なくとも一部は非腸管外
投与に際して一様に放出するように配合されている。
このような配合物はリンパの吸収経路に製薬上活性の
ある物質を吸収する重要な役割を担っており、これによ
って肝門静脈に始まる薬剤の量を非常に減少でき、さら
には薬剤の高い肝臓の代謝を示す物質の第一の通過によ
る効果（first−pass effect）を減少できると考えられ
る。
胃腸管周辺から排出されるリンパ系部分は、ある種の
脂質溶解性の栄養分を運搬する媒体として機能するとい
う重要な役割を有している。脂溶性のビタミンＡ、Ｅ、
Ｄ、Ｋ、コレステロールおよび長鎖の脂肪酸を含む、こ
れらの材料は、リポタンパク質に含まれてまたはリポタ
ンパク質と結合して主にリンパに運ばれる。このリポタ
ンパク質は、超低密度のリポタンパク質あるいはカイロ
ミクロンであっても、吸収性の腸細胞によって製造さ
れ、肝臓を最初に通過せずに全身の血液供給を直接行え
るリンパ中に運ばれる。比較すると、リンパ中に見られ
る分子より実際相対的により親水性であるおよび／また
はより低い分子量である分子は、胃腸管周辺の毛細血管
床中を通り、さらに肝門静脈を経由して肝臓へ血液中に
含まれて循環する。体循環に到達する前に肝臓を最初に
通過することによって、代謝修飾の機会が得られる。
本発明の配合物の成分（ａ）はC12−C24の脂肪酸であ
る。この脂肪酸は飽和脂肪酸でも不飽和脂肪酸でもよ
い。飽和脂肪酸は好ましくはステアリン酸（Ｃ18:0）で
ある。また、不飽和脂肪酸は１カ所が不飽和結合（mono
−unsaturated）でも複数（poly−unsaturated）が不飽
和結合でもよい。１カ所が不飽和結合である脂肪酸（mo
no−unsaturated fatty acid）は好ましくはオレイン酸
（Ｃ18:1）である。複数が不飽和結合である脂肪酸（po
ly−unsaturated fatty acid）としては、好ましくはリ
ノール酸（Ｃ18:2）およびリノレン酸（Ｃ18:3）が挙げ
られる。
アラキドン酸（オメガW6脂肪酸（Omega W6 fatty aci
d））は、平滑筋の収縮および血小板の凝集に強力な効
果を有する２群のプロスタグランジンの重要な代謝先駆
物質である。ドコソヘキサン酸（docosohexanoic aci
d）（C22:6W3）は、魚油由来のオメガ３必須脂肪酸であ
り、低密度リポタンパク質（LDL）に対する高密度リポ
タンパク質（HDL）の量を増すことによって血小板の凝
集を防ぎ、心臓血管系の危険因子に関して好ましい効果
を有することが知られている。多くの潜在的な長所が上
記脂肪酸を薬剤塩基と一緒に投与することによって得ら
れる。例えば、β−遮断薬による治療によって心臓血管
系の危険性を増加するような血液のリポタンパク質にお
ける好ましくない変化が起こることはよく知られている
（ナカムラ、エッチ エー（Nkamura,H,A.）、ジェー
カーディオル（J.Cardiol.）、1987年、60巻、ページ24
E〜28E;ロバーツ、ダブル シー（Roberts,W.C.）、ア
ム；ジェー カーディオル（Am;J.Cardiol.）、1987
年、60巻、ページ33E〜35E）。したがって、このタイプ
の脂肪酸にβ−遮断薬を配合することによって上記の好
ましくない効果を減少することができる。魚油による治
療と平行して従来のプロプラノールによる治療を使用す
る研究によって、プロプラノロールの血圧を低下させる
効果の相乗作用が認められた（ピー シンガー（P.Sing
er）、エス メルチャー（S.Melzer）、エム ゴシェル
（M.Goschel）およびエス オーグスティン（S.Augusti
n）、ハイパーテンション（Hypertension）、1990年、1
6、（６）、ページ682〜691）。しかしながら、本発明
の２相の配合物、および上記を用いることによってもた
らされる長所は、両方とも開示若しくは示唆されていな
い。
脂肪族は、個々に若しくはそれぞれ結合して存在す
る。これらは遊離酸としてあるいはカルシウムまたはナ
トリウム等の製薬上使用できる陽イオンを有する塩とし
て存在する。
本発明による薬剤配合物の成分（ｂ）は、通常親油性
であり、好ましくは脂肪酸に溶解する製薬上活性のある
物質である。当然、製薬上活性のある物質がすべての条
件下で脂肪酸に無限に溶解する必要はない；むしろ、製
薬上活性のある物質は薬剤配合物が容易に調製できるの
に十分な脂肪酸への溶解度を有していることが好まし
い。溶解量は、通常、効果的な投与量に関連している。
しかしながら、上記に関して付け加えるなら、製薬上活
性のある物質が脂肪酸のキャリアーに容易に溶解するよ
うに形態で存在することが好ましい。好ましくは、薬剤
は塩基の形態で存在するが、塩でもよい。条件によって
は、脂肪酸の塩、エステル、アミド若しくは他の化合物
が製薬上活性のある物質と形成されることも可能であ
る。様々な活性物質の混合物を本発明によって配合する
ことができる。
薬剤の親油度は、薬剤のオクタノール／水の分配係数
によって評価され、この値は膜の透過性の近似値である
と考えられている。少なくとも２のlog ｐ値は、身体
の疎水性の中枢神経系の仕切り（compartment）を満足
できるくらい標的にするのに十分な疎水性若しくは親油
性である薬剤を一般的に示している。
高い肝臓の第一の通過による（first−pass）クリア
ランスおよび代謝を受ける薬剤は、通常、上記薬剤が調
和した物理状態で使用できる際には、本発明にしたがっ
て配合できる。しかしながら、特に好ましい配合物とし
ては、遊離塩基として存在するプロプラノロール、メト
プロロール、チモロール、ベラパミル及びジルチアゼム
等の心臓血管系の薬剤が挙げられる。他の薬剤も好まし
く、例えば、ニフェジピン、ニオレンジピン（nitrendi
pine）、フェロジピン（felodipine）及びニモジピン
（nimodipine）が挙げられる。
第一の通過による代謝（first−pass metabolism）を
受け、特に本発明による配合物の好ましい候補である他
の薬剤としては、下記に限られないが、ラベタロール
（labetolol）、ニカルジピン（nicardipine）、オキシ
ペンチフェリン（oxypentifylline）、オクスプレノロ
ール、アドレナリン、ドパミン、フェノテロール（feno
terol）、イボパミン（ibopamine）（エスケー アイド
エフ（SK ＆ F）製、100168）、オルシプレナリン、
フェニレフリン、リミテロール（rimiterol）、リトド
リン、サルブタモール、テルブタリン、フェノルドパム
（fenoldopam）（エスケー アイド エフ（SK ＆ F）
製、82526）、イミプラミン及びトリミプラミン等が挙
げられる。
通常、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、β−遮
断薬、β２−作用薬（特にサルブタモール）及び三環式
抗鬱薬が本発明による配合物の好ましい候補である。
製薬上活性のある物質はプロ−ドラッグ（pro−dru
g）の形態である。このようなプロ−ドラッグ（pro−dr
ug）の例としては、脂肪酸と製薬上活性のある化合物と
の反応（薬剤配合物中に導入する前若しくは後を問わな
い）によって形成されるエステル類およびアミド類等が
挙げられる。エステルは製薬上活性のある化合物が適当
なヒドロキシル基を有する際に形成され、アミドは製薬
上活性のある化合物が第一または第二アミン基を有する
際に形成される。
上述したように、C12−C24の脂肪酸の一部は非腸管外
（通常経口）投与の際に一様に放出されない（および通
常迅速に放出される）ように配合され、C12−C24の脂肪
酸の一部および製薬上活性のある物質の少なくとも一部
（場合によっては全部）は非腸管外（再度、通常経口）
投与の際に一様に放出されるように配合される。したが
って、本発明による配合物は２相で放出するプロフィー
ルを有するものである。
従来一様に放出するように配合されるまたは配合され
るように試みられた製薬上活性のある物質は肝臓を通過
する際に最大限の代謝を受けるので、このように配合さ
れた薬剤は本発明による利益を最大限に享受すると考え
られる。このことは、代謝経路が飽和しないように、上
記薬剤が肝臓に低濃度で運ばれるために起こる。したが
って、リンパ吸収経路に吸収されるようにすることによ
って、実質的に生物学的利用能が向上する。
「一様に放出する」という表現は薬剤配合化学におい
ては良く理解されるものであり、特別な定義は必要とし
ない。しかしながら、通常、製薬上活性のある物質が少
なくとも30分間以上若しくは30分間以内、好ましくは少
なくとも１、２、５時間またはそれ以上の時間放出され
る際には、この物質は一様に放出されるという。また、
一様に放出される配合物は放出が遅延した配合物でもあ
る（ただし、放出が遅延した配合物には限られない）。
C12−C24の脂肪酸のうち一様に放出されない部分は、
それ自身の上またはかなり単純な配合物の中に存在す
る。製薬上活性のある物質が一様に放出されない部分の
中に存在する際には、C12−C24の脂肪酸と混合もしく
は、好ましくは、C12−C24の脂肪酸に溶解する。全配合
物のうち上記部分が特別な条件にあうようにさらに複合
した物質中で配合できない理由は原則的にはない（例え
ば、迅速に放出する調製物も脂肪酸および製薬上活性の
ある物質を有する顆粒の形態をとる）が、一番単純な配
合物のストラテジーがしばしば好ましい。
一様に放出されない相における製薬上の活性のある成
分に対する脂肪酸の割合は、配合によって異なる。通
常、活性成分に対する脂肪酸の割合（重量：重量）は1
0:1から0.1:1であり、5:1から1:1が好ましい。
C12−C24の脂肪酸の一部および製薬上活性のある物質
の一部（または、一様に放出しない相で用いられない場
合には、すべて）を一様に放出するように配合する。こ
の特性を得るために使用できる配合方法は数多くある。
第一には、例えば、セルロース誘導体（ヒドロキシプロ
ピルセルロースがその一例である）またはガムを用いる
ことによって、一様に放出する成分を顆粒化することが
可能である；顆粒化技術は当該分野においてよく知られ
ている。さらに、この顆粒を、エチルセルロース等の一
様に放出する塗料と共に提供する。塗布された顆粒を、
さらに、配合物の一様に放出しない相中に分散させる。
他の方法は、（物理学的な温度で）浸蝕可能なおよび
／または熱可塑性の固体として一様に放出するように成
分を配合するものである。このために、一様に放出する
ような成分を１つ若しくはそれ以上のグリセリドまたは
37℃以上の転移温度（融点）を有する他の適当な生理的
になじみやすい化合物と混合する。適当なグリセリドと
しては、ガッテフォッセ（Gattefosse）より市販されて
いる水素化脂肪酸エステルである、多くの様々なゲルサ
イア（GELUCIRE）化合物等のジ−及びトリ−グリセリド
が挙げられる。（ゲルサイア（GELUCIRE）という言葉は
商標である。）適当なグリセリドの他の商標としては、
ラブラフィル（LABRAFIL）およびプレシロール（PRECIR
OL）等が挙げられる。ゲルサイア（GELUCIRE）化合物お
よび45℃から70℃までの転移温度を有する他の適当な化
合物が好ましい。ゲルサイア（GELUCIRE）化合物の代表
的な例、およびこれらの当量を以下に示す： ゲルサイア（GELUCIRE） 50/02 ゲルサイア（GELUCIRE） 54/02 （プレシロール（PRECIROL）として市販されている） ゲルサイア（GELUCIRE） 62/05 ゲルサイア（GELUCIRE） 64/02および （プレシロール ダブルエル 2155（PRECIROL WL215
5）として市販されている） ゲルサイア（GELUCIRE）の数字部分の初めの２つのア
ラビア数字は液体／固体の転移温度を摂氏度で表わし、
２番目の２つのアラビア数字は親水性／親水性のバラン
ス（HLB）の値を表わしている。最も適切な相の転移温
度を有する上記ゲルサイア（GELUCIRE）化合物は低いHL
B値を有する傾向にあるためのみならず、HLBの低いゲル
サイア（GELUCIRE）化合物は本発明の明細書においてよ
り好ましい水の分散特性を有するため、ゲルサイア（GE
LUCIRE）化合物はHLB値が低い（例えば、６若しくは５
またはそれ以下である）ことが好ましい。しかしなが
ら、上述した好ましい特性を有さない他のゲルサイア
（GELUCIRE）化合物を、一様に放出する速度の改質剤と
して添加して使用してもよい。
様々な配合助剤が存在していてもよい。例えば、１つ
またはそれ以上の以下により詳細に開示されるもの等
の、界面活性剤を配合物の一様に放出する相の中に含ま
せてもよい。界面活性剤は、成分を一緒に溶解するのを
助長することができ、さらに配合物をカプセルの中に導
入する際の泡立ちを減少させやすいため、製造において
有用である。さらに、界面活性剤は、in vivoで一様に
放出する相の浸蝕特性を促進する。存在できる他の配合
助剤は流動化剤および／または増粘剤である。上記の両
方の役割を満たすシリコンジオキシド調製物は、アエロ
ジル（AEROSIL）の商標で市販されている（例えば、ア
エロジル 200（AEROSIL 200）。また、シリコンジオキ
シド成分は配合物の浸蝕特性について好ましい効果を有
するものである。
一様に放出するように成分を配合するためのさらなる
方法は、チキソトロープ材料を使用するものである。こ
のような材料は、剪断力によって応力を加える（例え
ば、攪拌若しくは吸入排出によって誘導する）と液体と
なるが、剪断力を除去すると非流動性のゲルになる。上
記した熱可塑性のビヒクルと同様、チキソトロープビヒ
クルは硬質ゼラチンカプセル封入技術によく適してい
る。適当なチキソトロープビヒクルとしては、コロイド
シリコンジオキシド（colloidal silicon dioxide）
（例えば、前述したアエロジル 200（AEROSIL 200）調
製物）およびエチルセルロース（一様に放出する塗布剤
として前述した）が挙げられる。本発明の実施態様にお
いて、チキソトロープビヒクルを一様に放出するための
成分と混合することが考えられる。存在できる他の成分
としては、ゲル化促進剤および分散助剤が挙げられる。
ポリエチレングリコール（例えば、PEG400）等のグルコ
ール類は、チキソトロープ配合物において有用なゲル化
促進剤であり、分散をも補助するものである。例えば、
12から14、または14から16のHLB値を有する、ポリエト
キシル化（polyethoxylated）、さらに必要であれば水
素化された、ヒマシ油等の、非イオン性界面活性剤を用
いてもよい。
ゲル組成物は、許容できる性能を有している限り、非
常に広い範囲内で変化する。物理的特性に関する因子を
以下に記載する。
1. １〜２％のPEG400等のグルコールは、適切な分散挙
動を有する硬質ゲルを生産するのに十分である。このよ
うなグリコールを除くと、粘性のある油の特性がより強
い配合物が生成し、分散が良好ではない。
2. アエロジル（AEROSIL）または同様の成分を10％ま
で増やす（明らかな最適値は約６％）と、分散性に悪影
響を及ぼさずに非常に硬質なゲルを生じる。しかしなが
ら、アエロジル（AEROSIL）を多量に含むゲルの剛性に
よって、より大規模にした際に製造上の問題が出てく
る。
3. 製薬上活性のある物質（例えば、プロプラノロー
ル）の濃度を20％以上に増やすと、ゲルが軟質化する
（すなわち、構造が保てない）。分散挙動にも悪影響が
及ぼされる。このため、活性物質の濃度は20％（w/w）
以下を維持することが好ましい。
放出が一様でない相の場合と同様に、一様に放出する
相における製薬上活性のある成分に対する脂肪酸の割合
は、配合によって異なる。通常、活性成分に対する脂肪
酸の割合（重量：重量）は10:1から0.1:1であり、5:1か
ら1:1が好ましい。
本発明による配合物は、上述したように、硬質または
軟質のゼラチンカプセル中に導入される。硬質のゼラチ
ンカプセルが好ましい；硬質のゼラチンカプセルを用
い、これに充填する配合物が１種若しくはそれ以上の界
面活性剤を含んでいる場合には、WO−Ａ−9102520号で
示唆されたように、抗脆化添加剤（anti−embrittlemen
t additives）を導入し、硬質のゼラチンシェルの脆化
を防止することが望ましい。
他の成分が存在する必要は必ずしもない。しかしなが
ら、場合によっては、脂肪酸中に存在する不飽和の二重
結合を保護するために、１つまたはそれ以上の抗酸化剤
を加えることは有用である。適当な抗酸化剤としては、
ｄ−α−トコフェロール、d1−α−トコフェロール、ブ
チル化ヒドロキシトルエン（BHT）およびブチル化ヒド
ロキシアニソール（BHA）等が挙げられる。抗酸化剤は
単独で用いてもまたは組み合わせて用いてもよい。
他に添加できる成分は、簡潔に上述したが、界面活性
剤である。適当な界面活性剤はイオン界面活性剤でも非
イオン界面活性剤でもよいが、通常は胆汁酸またはこれ
らの塩は含まない。非イオン界面活性剤が好ましい。存
在する場合では、界面活性剤の適当なHLBの範囲は、０
から20の広い範囲であり、好ましくは６から18であり、
最も好ましくは10から18である。適当な界面活性剤の例
としては、界面活性剤は単独で用いてもまたは組み合わ
せて用いてもよいが、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類（polyoxyethylene sorbitan fatty aci
d esters）（例えば、ポリソルベート80、ポリソルベー
ト60、ポリソルベート40、ポリソルベート20）、ポリオ
キシエチレンステアレート類（polyoxyethylene steara
tes）（例えば、ポリオキシル−40ステアレート（polyo
xyl−40 stearate））およびクレモフォー アールエッ
チ40（CREMOPHOR RH40）及びイーエル 産物等の、ポ
リオキシエチレン、必要であれば水素化したヒマシ油の
誘導体等が挙げられる。
本発明による薬剤配合物は、水を加えないという意味
で、実質的に非水であることが、通常好ましい。使用す
る成分中にいくらかの水を加えてもよい。しかしなが
ら、無水の配合物がすべての本発明に好ましいとは限ら
ない。
本発明による配合物は、腸で溶解するように被覆され
ている（enteric coated）若しくは製薬上活性のある化
合物が胃を通過してもより良好に残っているように保護
されている。簡便な腸で溶解するように保護する方法
（enteric protection method）であればいずれも使用
できる。配合物を含むカプセルを、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート（hydroxypropyl methylce
llulose phthalate）等の腸で溶解するような塗料（ent
eric coat）を用いてまたはファルマーヴィンシ ピー
／エス（Pharma−Vinci P/S）の一般的な被覆工程によ
って被覆する。
本発明の配合物は、様々な因子によって、リンパ系中
に親油性の薬剤を吸収させることを促進するように構築
されている。第一に、脂質系へより大きい溶解度を有す
るという利点により親油性の薬剤自身は、リンパ系を経
て吸収される傾向を有する。第二におよび同様にして、
長鎖の脂肪酸は胃腸管からリンパ系に主に吸収される。
最終的には、および最も重要であるが、オレイン酸やリ
ノール酸等の不飽和脂肪酸は、ホルモン様の状態で作用
でき、腸細胞からのカイロミクロンの分泌を切り替え、
リンパの形成を促進できるという重要な生化学的な性質
を有する。このようにして、本発明による配合物は、以
下のようにして機能すると考えられる：脂肪酸及び脂質
に溶解する薬剤が適当な投与形態から放出され、胃腸管
の周りの腸細胞によって吸収される。薬剤の親油性の性
質によって、薬剤は先天的に脂質として処理されやすく
なり、これにより腸細胞によってリンパが分泌されるよ
うに前もって処理される。オレイン酸または他の脂肪酸
の存在によって、トリグリセリドの合成のために十分な
材料およびリポタンパク質、主にカイロミクロン内でリ
ンパに運ばれる他の材料が得られる。この段階で薬剤は
リンパに運ばれるリポタンパク質と結合されるようにな
るあるいはリポタンパク質内に導入されるようになると
考えられている。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は生化
学的なメッセンジャーとして作用し、リンパ系中にカイ
ロミクロンが排出されるようになる。したがって、上記
薬剤は、肝臓を通らずに、リンパを経由して直接体循環
に運ばれる。
分子の量に関するリポタンパク質の代謝の調節はよく
知られていない。特に、カイロミクロン、超低密度リポ
タンパク質、低密度リポタンパク質および高密度リポタ
ンパク質の合成および分泌を制御する食用の脂肪酸の役
割は不明である。肝臓および腸のin vitroのモデル
を、それぞれ培養して生育させたエッチイーピージー２
（HepG2）及びシーエーシーオー２（Caco2）の細胞系を
用いて、上記代謝プロセスを試み、明らかにするために
用いた。
プリンガー（Pullinger）ら（ジェー リピッド リ
サーチ（J.Lipid Research）、1989年、30巻、ページ10
65〜77）、モバーレー（Moberley）ら（バイオチム バ
イオフィジ アクタ（Biochim.Biophys.Acta）、1990
年、1042巻、ページ70〜80）およびダスチ（Dashti）ら
（ジェー リピッド リサーチ（J.Lipid Research）、
1990年、31巻、ページ113〜123）の研究によって、オレ
イン酸はエッチイーピージー２（HepG2）及びシーエー
シーオー２（Caco2）の両方の細胞によるアポリポタン
パク質 Ｂ（apoB）の合成およびその分泌を増加するこ
とが示された。刺激は転写後に（post−transcriptiona
lly）起こり、恐らく同時転写（co−trascriptional）
または転写後（trans−trascriptional）のできごとで
あると考えられる。オレイン酸の効果は、モバーレー
（Moberley）らにより、細胞培養おいて1mMの濃度閾ま
では投与量に依存する（dose dependent）ことが示され
た。
グリーン（Green）およびハドグラフト（Hadgraft）
（インターナショナル ジェー ファルマスティックス
（International J.Pharmaceutics）、1987年、37巻、
ページ251〜255）は人工の膜システムを用いて、オレイ
ン酸がイオン対機序（ion pair mechanism）を経由した
メトプロロール、オクスプレノロール及びプロプラノロ
ール等の陽イオン性の薬剤の吸収を促進することを示し
た。また、オレイン酸が腸の刷子縁からの膜を含む小胞
への取り込みを促進できることはシンプソン（Simpso
n）ら（バイオチム バイオフィジ アクタ（Biochim.B
iophys.Acta）、1988年、941巻、ページ39〜47）によっ
ても示された。
さらに研究することによって、オレイン酸が細胞内の
仕切り（compartment）の酸化を促進するH+イオノファ
として（ウリグルスウォース（Wrigglesworth）ら、バ
イオケム ジェー（Biochem.J.）、1990年、270巻、ペ
ージ109〜118）、および分泌管の発芽に関連したプロセ
スとして作用できることが示された。
本発明において用いられるオレイン酸等の脂肪酸は胃
腸管の周りの吸収細胞によるカイロミクロンや他のリポ
タンパク質の合成および分泌を切り替えることができる
ホルモン様の状態で作用していると考えられる。さら
に、胃腸管の周りの細胞膜と密に結合している脂肪酸が
存在することによって、イオン対効果（ion pairing ef
fect）による薬剤塩基の吸収が促進されると考えられ
る。薬剤の遊離塩基は投与状態で一緒に溶解（co−diss
olution）でき、投与状態からの放出に非常に関連し、
さらに膜でのオレイン酸のイオン対効果（ion pairing
effect）を向上させるため、上記効果はこの薬剤の遊離
塩基を使用することによって効力が増すと考えられる。
しかしながら、本発明の配合物に認められる効力は上記
の仮説が正しいか否かに左右されないことに留意すべき
である。
薬剤塩基はオレイン酸、リノール酸及びドコソヘキサ
ン酸（docosohexanoic acid）等の不飽和脂肪酸に容易
に溶解する。
本発明の配合物は、第一の通過による代謝（first−p
ass metabolism）を阻害できることによって、投与され
た薬剤の投与量を典型的な例では50％を実質的に減少す
ることができる。現在市販されている標準的な薬剤配合
物を用いて報告されている体循環における薬剤の治療レ
ベルを維持しながら、このような化学負荷の減少が達成
できる。さらに、本発明の配合物中の投与後の体循環中
に存在する薬剤量は従来の薬剤配合物に比べて変化を受
けにくい。患者における用量反応（dose response）が
より予測可能になったことによって治療効果がより信頼
できるものとなることが考えられる。したがって、患者
の症状が、副作用及び毒性の危険性が減少できかつ、よ
り素早くかつ容易に制御できる。
本発明による薬剤配合物は、既知の方法によって調製
することができる。本発明の第二の概念によると、一様
に放出しない相および一様に放出する相を調製し、一様
に放出しない相はC12−C24の脂肪酸の一部を含み、一様
に放出する相はC12−C24の脂肪酸の一部及び製薬上活性
のある物質の少なくとも一部を含み、さらに一様に放出
しない相および一様に放出する相を一緒に配合すること
からなる方法である、上記の薬剤配合物の調製方法を提
供するものである。
好ましい実施態様においては、製薬上活性のある物質
は脂肪酸に溶解する。含まれる物質の性質によっては、
熱を加えることが必要若しくは望ましい。透明な溶液は
溶解しない粒子がないことによって示される。
本発明の第三の概念によると、製薬上活性のある物質
によって制御できる病気または症状を治療する目的のた
めの薬剤の調製における上記の配合物の使用を提供する
ものである。実施態様によっては、病気または症状が心
臓血管系の病気または症状であり、また、製薬上活性の
ある物質が心臓血管系の薬剤である。したがって、本発
明は、製薬上活性のある物質によって制御できる病気ま
たは症状を治療する方法、特に上記したような心臓血管
系の場合において使用することができると考えられる。
本発明の上記および他の概念のうち好ましい概念は、
必要な変更は加えるが（mutatis mutandis）、第一の概
念を準用したものである。
さらに、本発明を以下の実施例により詳細に説明す
る。特記しない限り、割合は重量／重量（w/w）であ
る。
実施例１ 素早く放出する成分および緩やかに放出する成分を導
入した一様に放出するシステムの一例を以下に示す。こ
の緩やかに放出する成分は熱可塑性のビヒクルの一例で
ある。好ましくは、上記材料を加熱により溶融すること
によって、液体を充填する従来の混合およびポンピング
（pomping）技術を使用することができる。
A.緩やかに放出する成分 材料／量 mg/カプセル オレイン酸ビーピー（B.P.） 40.0g 100.7 ゲルサイア(GELUCIRE)G50/02 37.5g 93.3 クレマフォーアールエッチ40 11.0g 27.2 （CREMAPHOR RH40） プレプラノロール塩酸 16.0g 40.0 アエロジル 200(AEROSIL 200) 4.8g 10.0 オレイン酸、ゲルサイア（GELUCIRE）及びクレマフォ
ー（CREMAPHOR）を、透明な溶液が得られるまで、50〜5
5℃で加熱した。混合物の温度を50℃に維持しながら、
プロプラノロール塩基を攪拌しながら加え、プロプラノ
ロール塩基が完全に溶解するまで攪拌し続けた。最後
に、アエロジル（AEROSIL）を攪拌しながら添加した。
全量274mgの配合物を加熱しながらサイズ′１′（siz
e′１′）の硬質のゼラチンカプセルに充填し、さら
に、冷却しながら固化させた。
この段階で一部充填されたカプセル中に含まれた等価
の投与量はプロプラノロール塩基40mgであった。
B.素早く放出する成分 材料／量 mg/カプセル オレイン酸ビーピー（B.P.） 43.4g 108.5 プロプラノロール塩基 16.0g 40.0 ｄ−アルファートコフェロール 0.6g 1.5 オレイン酸及びｄ−アルファートコフェロールを45〜
50℃で攪拌しながら加熱した。プロプラノロール塩基を
添加し、攪拌しながら溶解した。つぎに、全量154mgの
配合物を、固化した緩やかに放出する成分を予め含んだ
サイズ′１′（size′１′）の硬質のゼラチンカプセル
に加えた。１カプセル当たりの合わせた全投与量はプロ
プラノロール塩基80mgであった。このようにして液状の
素早く放出する成分によって被覆されている固形の一様
に放出するプラグを有するカプセルが得られた。（少量
の生じた過多量は十分な重量の中に含まれている。） C.腸で溶解するように被覆する（enteric coating）方
法 一様に放出するカプセルを以下のようにして腸で溶解
するように被覆した（enteric coated）。
胃の酸性の環境から組成物を保護するために、さらに
は投与形態が十二指腸で存在できるまで内容物の放出を
遅らせるために、腸で溶解するような塗料（enteric co
ating）を上記硬質のゼラチンカプセルに塗布した。
腸で溶解するような被覆（enteric coating）材料は
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（hydr
oxypropyl methylcellurose phthalate）（シンエツ（S
hin−Etsu）製HP55）を使用し、カプスゲル（Capsuge
l）によって供給されているリカプスＲテスト キット
（LICAPSRtest kit）を用いてカプセルの内容物を密閉
した後、以下の溶液を用いて腸で溶解するような被覆
（enteric coating）材料を塗布した。（但し、リカプ
ス（LICAPS）は商標である。） 腸で溶解するような塗料（enteric coating）溶液は
以下のものを含んでいた： HP55 6.0％ エタノール 84.5％ 純水 9.5％ さらに、この溶液をユニグラット（UNIGLATT）の流動
層システムを用いて塗布した。（ユニグラット（UNIGLA
TT）は商標である。） 実施例２−溶解テスト 実験用の配合物の分散性能を向上させるために、テス
ト方法は錠剤及びカプセル用のユーエスピー エックス
エックスアイアイ（USP XXII）溶解テストに基づいて
考案した。このテストの目的は、サンプルを腸内と同じ
環境にさらすことであった。テストサンプルの十分な全
放出時間として５時間分散させることにした。これは、
リンパ吸収が主に小腸で起きていると考えた際の時間を
基礎とした。
ユーエスピー エックスエックスアイアイ（USP XXI
I）によって記載されている溶解装置（装置２）は、0.2
％コール酸ナトリウム及び0.1％デオキシコール酸ナト
リウムを含み、37℃で平衡化されたpH6.8のセーレンセ
ンのリン酸緩衝液を用いて使用された。それぞれの溶解
槽に加えられた全容量の緩衝液は75rpmの櫂の回転速度
で900mlであった。櫂の高さは、羽根の一番上の端が液
体の表面になるように調節した。テストサンプルを溶解
媒体の中に落とし、櫂を回転し始めた。テストサンプル
をテストの間中液体の表面で自由に浮かせた。各時間
で、5mlの溶解媒体のアリクォット（aliquot）を除去
し、5mlの新しい緩衝溶液を替わりに入れた。採取した
アリクォット（aliquot）を5mlのメタノールで希釈し、
このようにして得られた溶液を0.8μＭのメンブレンフ
ィルター（サルトリウス（Sartorius）、ミニサート
エヌエムエル（minisart NML））に通した後、可視紫
外シングルビーム分光光度計（UV−visible single bea
m spectrophotometer）を用いて290nmの吸光度を測定し
た。上記溶解媒体中のプロプラノロール塩基濃度は、プ
ロプラノロール塩基について予め測定した検量線のデー
タを用いて計算した。
各値は、６つの測定値の平均を表わしている;N.D.＝
検出されず。
実施例１の配合物を用いた溶解テストによって５時間
で全薬剤が放出されることが分かった。このことは、臘
状のマトリックスが徐々に浸蝕された後配合物の油性成
分が初めに素早く放出されることによって起こる。浸蝕
によるプロプラノロール塩基の放出は、オレイン酸が胃
腸管においてプロプラノロール塩基と共に同時に放出さ
れ、これによってリンパの取込みが促進されることを確
認するために重要である。pH1.2で行われた溶解テスト
によって、カプセルに塗布された腸で溶解するような塗
料（enteric coating）は使用された２時間のテスト期
間中そのままの状態を保っていたことが示された。
参考例 以下の配合物を調製した： オレイン酸ビーピー（B.P.） 73％ プロプラノロール塩基 20％ アエロジル 200（AEROSIL 200） ６％ PEG 400 １％ ゲルを、プロプラノロール塩基をオレイン酸及びPEG
400に50℃で溶解することによって調製した。次に、
均質なゲルが形成されるまでアエロジルを添加した。

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下よりなる薬剤配合物； （ａ） C12−C24の脂肪酸； および （ｂ） 製薬上活性のある物質； ただし、C12−C24の脂肪酸の一部は非腸管外投与に際し
    て一様に放出しないように配合されており、C12−C24の
    脂肪酸の一部および製薬上活性のある物質の少なくとも
    一部は非腸管外投与に際して一様に放出するように配合
    されている。
  2. 【請求項２】該脂肪酸がオレイン酸および／またはリノ
    ール酸からなる請求の範囲１記載の配合物。
  3. 【請求項３】該製薬上活性のある物質が塩基の形態であ
    る請求の範囲１または２記載の配合物。
  4. 【請求項４】該製薬上活性のある物質が心臓血管系の薬
    剤である請求の範囲１、２または３記載の配合物。
  5. 【請求項５】該製薬上活性のある物質がプロプラノロー
    ル、ベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼム、メトプ
    ロロール、ニカルジピン（nicardipine）および／また
    はラベタロールである請求の範囲１から４のいずれかに
    記載の配合物。
  6. 【請求項６】該製薬上活性のある物質の一部は一様に放
    出されないように配合され、一部は一様に放出されるよ
    うに配合される請求の範囲１から５のいずれかに記載の
    配合物。
  7. 【請求項７】一様に放出される特性が浸蝕可能なおよび
    ／または熱可塑性材料によって与えられる請求の範囲１
    から６のいずれかに記載の配合物。
  8. 【請求項８】抗酸化剤を有する請求の範囲１から７のい
    ずれかに記載の配合物。
  9. 【請求項９】界面活性剤を有する請求の範囲１から８の
    いずれかに記載の配合物。
  10. 【請求項１０】該界面活性剤がポリソルベート80（poly
    sorbate 80）および／またはPOE−40 ステアレート（P
    OE−40 stearate）である請求の範囲９に記載の配合
    物。
  11. 【請求項１１】実質的に非水である請求の範囲１から８
    のいずれかに記載の配合物。
  12. 【請求項１２】一様に放出しない相および一様に放出す
    る相を調製し、一様に放出しない相はC12−C24の脂肪酸
    の一部を含み、一様に放出する相はC12−C24の脂肪酸の
    一部及び製薬上活性のある物質の少なくとも一部を含
    み、さらに一様に放出しない相および一様に放出する相
    を一緒に配合することからなる方法である、請求の範囲
    １から11のいずれかに記載の薬剤配合物の調製方法。
  13. 【請求項１３】該製薬上活性のある物質を脂肪酸に溶解
    することからなる請求の範囲12に記載の方法。
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