JP3258027B2 - セレジリン投与による末梢ニューロパシーの予防および治療方法 - Google Patents
セレジリン投与による末梢ニューロパシーの予防および治療方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、疾病または毒性作用剤、例えば化学療法用
細胞毒性作用剤への曝露により引き起こされる末梢ニュ
ーロパシーに関連した徴候の予防または改善のための医
学的処置に関する。薬剤セレジリン（selegiline）の投
与により徴候の減少または除去が行われる。
細胞毒性作用剤への曝露により引き起こされる末梢ニュ
ーロパシーに関連した徴候の予防または改善のための医
学的処置に関する。薬剤セレジリン（selegiline）の投
与により徴候の減少または除去が行われる。
発明の背景 末梢ニューロパシーは、遺伝的に獲得された症状、全
身的な疾病または毒性作用剤への曝露を包含する広範な
原因に関連している。それは運動、感覚、感覚運動また
は自律神経の機能不全として現れる。
身的な疾病または毒性作用剤への曝露を包含する広範な
原因に関連している。それは運動、感覚、感覚運動また
は自律神経の機能不全として現れる。
治療剤、詳細には新生物性疾患の治療に使用されるも
のは、末梢ニューロパシーを引き起こす最も重要な毒性
作用剤に包含される。ある場合には、末梢ニューロパシ
ーは癌治療の主要な合併症であり、患者に投与されうる
化学治療薬の用量を制限する主因子である（Macdonald,
Neurologic Clinics 9:955−967（1991））。このこと
は、通常に投与されるシスプラチン、パクリタクセルお
よびビンクリスチンについて真実である（Broun,et a
l.,Am.J.Clin.Oncol.16:18−21（1993）;Macdonald,Neu
rologic Clinics 9:955−967（1991）;Casey,et al.,Br
ain 96:69−86（1973））。用量を制限する末梢ニュー
ロパシーの副作用を予防または改善する方法を同定する
ことは、より高用量で治療有効性のあるこれらの化学治
療薬の患者への投与を可能にし、すなわち、かかる化学
治療薬の治療有効性は、典型的には用量の関数であり、
それゆえ、用量の増加は患者の生存率を向上させる（Ma
cdonald,Neurologic Clinics 9:955−967（1991）;Oxol
s,Seminars in Oncology 16,suppl.6:22−30（198
9））。
のは、末梢ニューロパシーを引き起こす最も重要な毒性
作用剤に包含される。ある場合には、末梢ニューロパシ
ーは癌治療の主要な合併症であり、患者に投与されうる
化学治療薬の用量を制限する主因子である（Macdonald,
Neurologic Clinics 9:955−967（1991））。このこと
は、通常に投与されるシスプラチン、パクリタクセルお
よびビンクリスチンについて真実である（Broun,et a
l.,Am.J.Clin.Oncol.16:18−21（1993）;Macdonald,Neu
rologic Clinics 9:955−967（1991）;Casey,et al.,Br
ain 96:69−86（1973））。用量を制限する末梢ニュー
ロパシーの副作用を予防または改善する方法を同定する
ことは、より高用量で治療有効性のあるこれらの化学治
療薬の患者への投与を可能にし、すなわち、かかる化学
治療薬の治療有効性は、典型的には用量の関数であり、
それゆえ、用量の増加は患者の生存率を向上させる（Ma
cdonald,Neurologic Clinics 9:955−967（1991）;Oxol
s,Seminars in Oncology 16,suppl.6:22−30（198
9））。
癌の化学療法の有効性を増大させる可能性を越えて、
末梢ニューロパシーの新たな治療方法の同定は、広範な
全身的疾病および遺伝的症状に苦しむ患者の改善におい
て明らかな価値を有する。多くの場合、末梢神経系の進
行性ニューロパシーは身体を衰弱させ、あるいは致命的
なものである。
末梢ニューロパシーの新たな治療方法の同定は、広範な
全身的疾病および遺伝的症状に苦しむ患者の改善におい
て明らかな価値を有する。多くの場合、末梢神経系の進
行性ニューロパシーは身体を衰弱させ、あるいは致命的
なものである。
セレジリンはパーキンソン病の治療薬として広く使用
されているが、毒性作用剤により引き起こされる末梢神
経機能不全の予防または治療におけるその有効性につい
ては以前は知られていなかった。本発明は、末梢神経機
能不全に関連した徴候を減少または除去させるという、
この驚くべき予期されなかった知見に基づく方法に関す
る。
されているが、毒性作用剤により引き起こされる末梢神
経機能不全の予防または治療におけるその有効性につい
ては以前は知られていなかった。本発明は、末梢神経機
能不全に関連した徴候を減少または除去させるという、
この驚くべき予期されなかった知見に基づく方法に関す
る。
先行技術 セレジリンは、モノアミンオキシダーゼＢ（MAO−
Ｂ）の有効かつ選択的な不可逆阻害剤であり、中枢神経
系のニューロンを保護または回復する作用を有すること
が報告されている。例えば、ラット視神経破壊モデルに
おいて、セレジリンはレチナール神経節細胞（アポトー
シスを受ける危険性がある）の生存率を向上させること
が報告されている（Buys,et al.,Invest.Opthalmol.Vi
s.Sci.35:1484（1994））。セレジリンは、ラットの脊
髄運動性ニューロンにおける軸索切断により誘発される
細胞死のモデルにおいて神経保護効果を有すること（Iw
asaki,et al.,J.Neurol.Sci.125:11−13（1994））、お
よび培養脊髄ニューロンにおける軸索分枝を促進するこ
と（Iwasaki,et al.,Annals of Neurology 36:282−283
（1994））も示されている。さらに、セレジリンは、MP
P+、カイニン酸またはDSP−４のごとき種々の化学トキ
シンに対する曝露後のCNSニューロンの生存率を高める
ことが報告されている（Gelowits,et al.,Soc.Neurosc
i.Abstr.20:246（1994）;Tatton,et al.,J.Neurosci.Re
s.31:394−400（1992）;Yu,et al.,J.Neurochem.63:182
0−1828（1994））。
Ｂ）の有効かつ選択的な不可逆阻害剤であり、中枢神経
系のニューロンを保護または回復する作用を有すること
が報告されている。例えば、ラット視神経破壊モデルに
おいて、セレジリンはレチナール神経節細胞（アポトー
シスを受ける危険性がある）の生存率を向上させること
が報告されている（Buys,et al.,Invest.Opthalmol.Vi
s.Sci.35:1484（1994））。セレジリンは、ラットの脊
髄運動性ニューロンにおける軸索切断により誘発される
細胞死のモデルにおいて神経保護効果を有すること（Iw
asaki,et al.,J.Neurol.Sci.125:11−13（1994））、お
よび培養脊髄ニューロンにおける軸索分枝を促進するこ
と（Iwasaki,et al.,Annals of Neurology 36:282−283
（1994））も示されている。さらに、セレジリンは、MP
P+、カイニン酸またはDSP−４のごとき種々の化学トキ
シンに対する曝露後のCNSニューロンの生存率を高める
ことが報告されている（Gelowits,et al.,Soc.Neurosc
i.Abstr.20:246（1994）;Tatton,et al.,J.Neurosci.Re
s.31:394−400（1992）;Yu,et al.,J.Neurochem.63:182
0−1828（1994））。
末梢神経に関して、セレジリンは、軸索切断ラット顔
面運動性ニューロンを回復しうることが報告されている
（Salo,et al.,J.Neurosci.Res.31:394−400（199
2））。最近付与された特許も、セレジリンは、トラウ
マおよび非トラウマ性末梢神経ダメージにおける筋肉再
神経支配の刺激に使用できることを示唆している（米国
特許第5444095号）。
面運動性ニューロンを回復しうることが報告されている
（Salo,et al.,J.Neurosci.Res.31:394−400（199
2））。最近付与された特許も、セレジリンは、トラウ
マおよび非トラウマ性末梢神経ダメージにおける筋肉再
神経支配の刺激に使用できることを示唆している（米国
特許第5444095号）。
発明の概要 本発明は、セレジリンを用いて末梢ニューロパシーに
関連した徴候を予防または改善することができるという
知見に基づく。詳細には、本発明は、ニューロパシーに
関連した１またはそれ以上の徴候を減少または除去する
に十分な量のセレジリンを投与することにより、毒性作
用剤により引き起こされた末梢ニューロパシーから患者
を防御し、あるいは患者を治療する方法を提供する。典
型的には、患者はヒトであり、毒性作用剤は化学治療
薬、例えば癌治療のために投与される薬剤であろう。本
発明方法はいずれの化学治療薬により引き起こされる末
梢神経の機能不全に対しても有効であるが、特に重いニ
ューロパシー副作用を有する薬剤、例えばシスプラチ
ン、パクリタクセル、ビンクリスチンおよびビンブラス
チンに対して最も有効である。
関連した徴候を予防または改善することができるという
知見に基づく。詳細には、本発明は、ニューロパシーに
関連した１またはそれ以上の徴候を減少または除去する
に十分な量のセレジリンを投与することにより、毒性作
用剤により引き起こされた末梢ニューロパシーから患者
を防御し、あるいは患者を治療する方法を提供する。典
型的には、患者はヒトであり、毒性作用剤は化学治療
薬、例えば癌治療のために投与される薬剤であろう。本
発明方法はいずれの化学治療薬により引き起こされる末
梢神経の機能不全に対しても有効であるが、特に重いニ
ューロパシー副作用を有する薬剤、例えばシスプラチ
ン、パクリタクセル、ビンクリスチンおよびビンブラス
チンに対して最も有効である。
いずれのデリバリー経路を用いて薬剤を投与してもよ
いが、好ましい経路は胃腸管からのセレジリン吸収を回
避するものである。よって、経皮的、ほほ側、まあは舌
下投与が好ましいデリバリー法である。セレジリンの好
ましい非経口用量は１日0.01mg/kgないし0.15mg/kgの間
である（遊離アミン重量基準）。デリバリーのための経
口経路を用いる場合、好ましい用量は遊離アミン重量基
準で１日0.15mg/kgないし0.75mg/kgの間（典型的には１
日約10ないし50mgの間）である。
いが、好ましい経路は胃腸管からのセレジリン吸収を回
避するものである。よって、経皮的、ほほ側、まあは舌
下投与が好ましいデリバリー法である。セレジリンの好
ましい非経口用量は１日0.01mg/kgないし0.15mg/kgの間
である（遊離アミン重量基準）。デリバリーのための経
口経路を用いる場合、好ましい用量は遊離アミン重量基
準で１日0.15mg/kgないし0.75mg/kgの間（典型的には１
日約10ないし50mgの間）である。
また本発明は、ニューロパシーに関連した１またはそ
れ以上の徴候を減少または除去するに十分な量のセレジ
リンを投与することによる、遺伝学的に受け継がれた症
状または全身的疾病により引き起こされる末梢ニューロ
パシーにつき患者を治療する方法に関する。末梢ニュー
ロパシーが毒性作用剤への曝露によるものである場合、
胃腸管からの薬剤の吸収を回避する経路によりセレジリ
ンを投与することが好ましい。経皮的、ほほ側および舌
下投与経路が好ましい経路である。また、非経口投与経
路でのセレジリン用量は１日0.01mg/kgないし0.15mg/kg
の範囲とすべきであり、経口投与の場合は好ましい用量
範囲は１日0.15mg/kgないし0.75mg/kgの範囲である。
れ以上の徴候を減少または除去するに十分な量のセレジ
リンを投与することによる、遺伝学的に受け継がれた症
状または全身的疾病により引き起こされる末梢ニューロ
パシーにつき患者を治療する方法に関する。末梢ニュー
ロパシーが毒性作用剤への曝露によるものである場合、
胃腸管からの薬剤の吸収を回避する経路によりセレジリ
ンを投与することが好ましい。経皮的、ほほ側および舌
下投与経路が好ましい経路である。また、非経口投与経
路でのセレジリン用量は１日0.01mg/kgないし0.15mg/kg
の範囲とすべきであり、経口投与の場合は好ましい用量
範囲は１日0.15mg/kgないし0.75mg/kgの範囲である。
また本発明は、癌患者の治療方法に関し、該方法は、
ａ）患者の癌の進行を遅延させるに有効な量の、末梢神
経に毒性効果を及ぼすことが知られている化学治療薬を
投与して;b）化学治療薬に関連した末梢ニューロパシー
を予防、減少または除去するに有効な量のセレジリンを
同時に患者に投与し；ついでｃ）末梢ニューロパシーが
許容できないほど重症になるまで化学治療薬の単位用量
または累積用量を増加させることによる。単位用量は、
１回に投与される（例えば、１回の輸液または注射で投
与される）化学治療薬の量をいい、累積用量は治療の全
過程のわたり投与される化学治療薬の総量をいう。よっ
て、単位用量を増加させることにより、治療期間を延長
することにより、あるいは単位用量を増加させ、かつ治
療期間を延長することにより、累積用量を増加させても
よい。
ａ）患者の癌の進行を遅延させるに有効な量の、末梢神
経に毒性効果を及ぼすことが知られている化学治療薬を
投与して;b）化学治療薬に関連した末梢ニューロパシー
を予防、減少または除去するに有効な量のセレジリンを
同時に患者に投与し；ついでｃ）末梢ニューロパシーが
許容できないほど重症になるまで化学治療薬の単位用量
または累積用量を増加させることによる。単位用量は、
１回に投与される（例えば、１回の輸液または注射で投
与される）化学治療薬の量をいい、累積用量は治療の全
過程のわたり投与される化学治療薬の総量をいう。よっ
て、単位用量を増加させることにより、治療期間を延長
することにより、あるいは単位用量を増加させ、かつ治
療期間を延長することにより、累積用量を増加させても
よい。
本発明は以下のもの： 薬剤に対して用量依存的応答を示す癌患者の治療にお
いて使用される抗新生物剤の単位用量または累積用量を
最大にする方法において、予期されない重症の神経毒性
副作用を伴わずに該薬剤の単位用量または累積用量の最
大化を可能にするに十分な量のセレジリン化合物を同時
に投与することを含む改良 を提供する。
いて使用される抗新生物剤の単位用量または累積用量を
最大にする方法において、予期されない重症の神経毒性
副作用を伴わずに該薬剤の単位用量または累積用量の最
大化を可能にするに十分な量のセレジリン化合物を同時
に投与することを含む改良 を提供する。
本明細書の用語、セレジリンおよび化学治療薬の「同
時」投与は、薬剤が十分に近い時刻において投与され、
その結果それらの治療効果が重複することを意味する。
用語「予期されない重症の」は、患者に耐えられない副
作用、あるいは患者の主治医が化学治療薬の投与を減少
または中止しない限り患者の生命にかかわる重いニュー
ロパシーであると判断する副作用をいう。典型的には、
患者はヒトであろう。好ましい化学治療薬はシスプラチ
ン、パクリタクセル、ビンクリスチンおよびビンブラス
チンである。
時」投与は、薬剤が十分に近い時刻において投与され、
その結果それらの治療効果が重複することを意味する。
用語「予期されない重症の」は、患者に耐えられない副
作用、あるいは患者の主治医が化学治療薬の投与を減少
または中止しない限り患者の生命にかかわる重いニュー
ロパシーであると判断する副作用をいう。典型的には、
患者はヒトであろう。好ましい化学治療薬はシスプラチ
ン、パクリタクセル、ビンクリスチンおよびビンブラス
チンである。
上記方法に関して、いずれの経路によりセレジリンを
投与してもよいが、胃腸管からの吸収を回避する経路、
例えば、経皮、ほほ側および舌下経路が一般的に好まし
い。化学治療薬とともに投与されるセレジリンの非経口
用量は、好ましくは、遊離アミン重量基準で１日0.01mg
/kgないし0.15mg/kgである。一般的には、経口的に患者
にセレジリンを投与する場合、用量は１日0.15mg/kgな
いし0.75mg/kgとすべきである。
投与してもよいが、胃腸管からの吸収を回避する経路、
例えば、経皮、ほほ側および舌下経路が一般的に好まし
い。化学治療薬とともに投与されるセレジリンの非経口
用量は、好ましくは、遊離アミン重量基準で１日0.01mg
/kgないし0.15mg/kgである。一般的には、経口的に患者
にセレジリンを投与する場合、用量は１日0.15mg/kgな
いし0.75mg/kgとすべきである。
発明の詳細な説明 以下の説明において、医学および薬学の分野の当業者
によく知られた種々の方法論を参照する。かかる方法論
は、一般的な原理を説明する標準的な文献に記載されて
いる。
によく知られた種々の方法論を参照する。かかる方法論
は、一般的な原理を説明する標準的な文献に記載されて
いる。
A.定義 末梢ニューロパシー：本明細書の用語「末梢ニューロパ
シー」は、脳または脊髄柱の外側に存在する神経におけ
る異常な機能または病理学的変化をいう。神経は感覚神
経、運動神経、感覚運動神経または自律神経であってよ
く、機能不全は本明細書において論じられる種々の徴候
のいずれかにおいて現れるものであってよい。
シー」は、脳または脊髄柱の外側に存在する神経におけ
る異常な機能または病理学的変化をいう。神経は感覚神
経、運動神経、感覚運動神経または自律神経であってよ
く、機能不全は本明細書において論じられる種々の徴候
のいずれかにおいて現れるものであってよい。
毒性作用剤：本発明の目的からすれば、用語「毒性作用
剤」は、その化学的作用により末梢神経系の１またはそ
れ以上の成分の正常な機能を損なう物質であると定義さ
れる。その定義は、空気伝達される作用剤、食品または
薬剤として摂取される作用剤、あるいは治療規則の一環
としてデリバリーされる作用剤を包含する。
剤」は、その化学的作用により末梢神経系の１またはそ
れ以上の成分の正常な機能を損なう物質であると定義さ
れる。その定義は、空気伝達される作用剤、食品または
薬剤として摂取される作用剤、あるいは治療規則の一環
としてデリバリーされる作用剤を包含する。
セレジリン：セレジリンはＲ−（−）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（プロプ−２−イニル）−２−アミノフェニルプロパ
ン、Ｌ−（−）−デプレニル、またはＲ−（−）−デプ
レニルとしても知られ、下記の構造式を有する。
−（プロプ−２−イニル）−２−アミノフェニルプロパ
ン、Ｌ−（−）−デプレニル、またはＲ−（−）−デプ
レニルとしても知られ、下記の構造式を有する。
特記しないかぎり、本明細書の用語「セレジリン」
は、遊離塩基およびセレジリンの医薬上許容される塩の
両方を包含する。
は、遊離塩基およびセレジリンの医薬上許容される塩の
両方を包含する。
B.末梢ニューロパシーの徴候 本発明は、セレジリンを用いる末梢ニューロパシーの
予防または治療に関する。ニューロパシーは遺伝的に獲
得されたもの、全身的な疾病の結果として発症したも
の、あるいは患者の毒性作用剤への曝露によるものであ
ってもよい。治療目標は、末梢神経機能不全に関連した
徴候の予防、減少または除去である。
予防または治療に関する。ニューロパシーは遺伝的に獲
得されたもの、全身的な疾病の結果として発症したも
の、あるいは患者の毒性作用剤への曝露によるものであ
ってもよい。治療目標は、末梢神経機能不全に関連した
徴候の予防、減少または除去である。
徴候は、末梢神経ダメージの原因および罹病神経の個
々のタイプにより様々である。末梢運動ニューロンの機
能不全は、典型的に、四肢または他の場所における感覚
の喪失として現れる。例えば、手足の指または他の場所
のしびれであってもよい。臨床的には、患者が痛みを感
じる能力、ふるえ、または体温により、あるいは神経伝
達を調べることにより、医師がかかる感覚喪失を評価し
てもよい。
々のタイプにより様々である。末梢運動ニューロンの機
能不全は、典型的に、四肢または他の場所における感覚
の喪失として現れる。例えば、手足の指または他の場所
のしびれであってもよい。臨床的には、患者が痛みを感
じる能力、ふるえ、または体温により、あるいは神経伝
達を調べることにより、医師がかかる感覚喪失を評価し
てもよい。
末梢運動ニューロンにおける機能不全は、典型的に、
物理的作業遂行における無器用さまたは筋肉の衰弱とし
て現れる。例えば、患者はシャツのボタンかけ、あるい
は髪をとかすことにおいて困難を感じるかもしれない。
筋肉の衰弱は、比較的軽い運動後患者に疲労感を与える
かもしれず、いくつかの場合には、立つことまたは歩く
ことが困難になるかもしれない。臨床的には、医師は、
電気生理学的試験を用いて、あるいは患者の強さまたは
器用さを直接評価することにより、運動ニューロンにお
ける機能不全を診断してもよい。神経筋肉反射の減衰ま
たは不存在、例えばくるぶし反射の不存在に基づいて末
梢運動ニューロン機能不全を診断してもよい。
物理的作業遂行における無器用さまたは筋肉の衰弱とし
て現れる。例えば、患者はシャツのボタンかけ、あるい
は髪をとかすことにおいて困難を感じるかもしれない。
筋肉の衰弱は、比較的軽い運動後患者に疲労感を与える
かもしれず、いくつかの場合には、立つことまたは歩く
ことが困難になるかもしれない。臨床的には、医師は、
電気生理学的試験を用いて、あるいは患者の強さまたは
器用さを直接評価することにより、運動ニューロンにお
ける機能不全を診断してもよい。神経筋肉反射の減衰ま
たは不存在、例えばくるぶし反射の不存在に基づいて末
梢運動ニューロン機能不全を診断してもよい。
末梢自律神経の機能不全は、便秘または心臓の不調も
しくは毒性を患者に起こさせるかもしれない。それはし
ばしば体位性低血圧反射の減衰として臨床的に見られ
る。
しくは毒性を患者に起こさせるかもしれない。それはし
ばしば体位性低血圧反射の減衰として臨床的に見られ
る。
C.末梢ニューロパシーを引き起こす疾病および毒性作用
剤 末梢ニューロパシーに応答する個々の全身的疾病、遺
伝的症状または毒性作用剤は本発明にとり重要ではな
い。よって、尿毒症、小児胆汁うっ滞性肝臓疾患、慢性
呼吸不全、アルコール性多発性ニューロパシー、多発性
器官不全、敗血症、低アルブミン血症、好酸球増加症−
筋痛症候群、肝炎、ポルフィリア、低血糖症、ビタミン
欠乏、慢性肝臓疾患、原発性胆汁性肝硬変、高脂血症、
癩、ライム病、帯状疱疹、Guillain−Barre症候群、慢
性炎症性脱髄性多発神経根ニューロパシー、感覚神経周
膜炎、後天性免疫不全症候群（AIDS）関連ニューロパシ
ー;Sjogren症候群、原発性脈管炎（結節性多発性脈管炎
のごとき）、アレルギー性肉芽腫性血管炎、過敏性脈管
炎、Wegner肉芽腫症、リューマチ性関節炎、全身性エリ
トマーデス、混合結合織疾患、強皮症、サルコイドーシ
ス、脈管炎、全身性脈管炎、急性トンネル症候群、汎性
自律神経障害、１次性、２次性、局所的または家族性全
身性アミロイドーシス、甲状腺機能低下、慢性閉塞性肺
疾患、末端肥大症、吸収不良（スプルー、腹腔の疾
病）、癌腫（感覚神経性、感覚運動神経性、遅発性およ
び脱髄性）、リンパ腫（ホジキン腫を包含）、１次性赤
血球増加、多発性ミエローマ（溶解タイプ、骨硬化性、
または単性形質細胞腫）、良性モノクローン性ガンモパ
シー、マクログロブリン血症、クリオグロブリン血症、
熱帯性ミエロニューロパシー、単純ヘルペス感染、サイ
トメガロウイルス感染、および糖尿病のごとき全身的疾
病に関連したニューロパシーに対してセレジリンは有効
である。
剤 末梢ニューロパシーに応答する個々の全身的疾病、遺
伝的症状または毒性作用剤は本発明にとり重要ではな
い。よって、尿毒症、小児胆汁うっ滞性肝臓疾患、慢性
呼吸不全、アルコール性多発性ニューロパシー、多発性
器官不全、敗血症、低アルブミン血症、好酸球増加症−
筋痛症候群、肝炎、ポルフィリア、低血糖症、ビタミン
欠乏、慢性肝臓疾患、原発性胆汁性肝硬変、高脂血症、
癩、ライム病、帯状疱疹、Guillain−Barre症候群、慢
性炎症性脱髄性多発神経根ニューロパシー、感覚神経周
膜炎、後天性免疫不全症候群（AIDS）関連ニューロパシ
ー;Sjogren症候群、原発性脈管炎（結節性多発性脈管炎
のごとき）、アレルギー性肉芽腫性血管炎、過敏性脈管
炎、Wegner肉芽腫症、リューマチ性関節炎、全身性エリ
トマーデス、混合結合織疾患、強皮症、サルコイドーシ
ス、脈管炎、全身性脈管炎、急性トンネル症候群、汎性
自律神経障害、１次性、２次性、局所的または家族性全
身性アミロイドーシス、甲状腺機能低下、慢性閉塞性肺
疾患、末端肥大症、吸収不良（スプルー、腹腔の疾
病）、癌腫（感覚神経性、感覚運動神経性、遅発性およ
び脱髄性）、リンパ腫（ホジキン腫を包含）、１次性赤
血球増加、多発性ミエローマ（溶解タイプ、骨硬化性、
または単性形質細胞腫）、良性モノクローン性ガンモパ
シー、マクログロブリン血症、クリオグロブリン血症、
熱帯性ミエロニューロパシー、単純ヘルペス感染、サイ
トメガロウイルス感染、および糖尿病のごとき全身的疾
病に関連したニューロパシーに対してセレジリンは有効
である。
セレジリンによる治療に適する、遺伝的に獲得された
ニューロパシーは、腓骨筋萎縮（Charcot−Marie−Toot
h病）、遺伝性アミロイドニューロパシー、遺伝性感覚
神経ニューロパシー（Ｉ型およびII型）、ポルフィリン
性ニューロパシー、遺伝子圧迫性麻痺傾向、Fabry病、
アデノミエロニューロパシー、Riley−Day症候群、Deje
rine−Sottasニューロパシー（遺伝性運動−感覚神経ニ
ューロパシーIII）Refsun病、毛細管拡張性運動失調、
遺伝性チロシン血症、無アルファリポ蛋白血症、無ベー
タリポ蛋白血症、巨大軸索ニューロパシー、異染性白質
萎縮、球様細胞白質萎縮、およびFriedrich運動失調を
包含するが、これらに限らない。
ニューロパシーは、腓骨筋萎縮（Charcot−Marie−Toot
h病）、遺伝性アミロイドニューロパシー、遺伝性感覚
神経ニューロパシー（Ｉ型およびII型）、ポルフィリン
性ニューロパシー、遺伝子圧迫性麻痺傾向、Fabry病、
アデノミエロニューロパシー、Riley−Day症候群、Deje
rine−Sottasニューロパシー（遺伝性運動−感覚神経ニ
ューロパシーIII）Refsun病、毛細管拡張性運動失調、
遺伝性チロシン血症、無アルファリポ蛋白血症、無ベー
タリポ蛋白血症、巨大軸索ニューロパシー、異染性白質
萎縮、球様細胞白質萎縮、およびFriedrich運動失調を
包含するが、これらに限らない。
本発明により治療可能な末梢ニューロパシーを引き起
こす非常に多数の毒性作用剤が記載されている。そのリ
ストは、アセトアゾラミド、アクリルアミド、アドリア
マイシン、アルコール、アルミトリン、アミオダロン、
アンホテリシン、ヒ素、アウロチオグルコース、カルバ
メート、二硫化炭素、カルボプラチン、クロラムフェニ
コール、クロロキン、シスプラチン、クリオキノール、
コレスチポール、コルヒシン、コリスチン、シクロセリ
ン、シタラビン、ダプソン、ジデオキシシチジン、ジデ
オキシイノシン、ジデオキシチミジン、ジスルフィラ
ン、ドキソルビシン、エタムブトール、エチオナミド、
グルテチミド、金、ヘキサカーボン、ホルモン性避妊
薬、ヘキサメチロールメラミン、ヒドララジン、ヒドロ
キシクロロキン、イミプラミン、インドメタシン、無機
鉛、無機水銀、イソニアジド、リチウム、メチル水銀、
メトホルミン、臭化メチル、メチルヒドラジン、メトロ
ニダゾール、ミソニダゾール、ニトロフラントイン、ナ
イトロジェンマスタード、笑気、有機リン酸、オスポロ
ト、ペリシリン、ペルヘキシリン、マレイン酸ペルヘキ
シリン、フェニトイン、白金、ポリ塩化ビフェニル、プ
リミドン、プロカルバジン、ピリドキシン、シアン酸ナ
トリウム、ストレプトマイシン、スルホンアミド、スラ
ミン、タモキシフェン、パクリタクセル、サリドマイ
ド、タリウム、トリアムテレン、トリメチルすず、Ｌ−
トリプトファン、バコール、ビンデシン、ビタミンＡ大
量投与、ビタミンＤ大量投与、およびジメルジンを包含
するが、これらに限らない。
こす非常に多数の毒性作用剤が記載されている。そのリ
ストは、アセトアゾラミド、アクリルアミド、アドリア
マイシン、アルコール、アルミトリン、アミオダロン、
アンホテリシン、ヒ素、アウロチオグルコース、カルバ
メート、二硫化炭素、カルボプラチン、クロラムフェニ
コール、クロロキン、シスプラチン、クリオキノール、
コレスチポール、コルヒシン、コリスチン、シクロセリ
ン、シタラビン、ダプソン、ジデオキシシチジン、ジデ
オキシイノシン、ジデオキシチミジン、ジスルフィラ
ン、ドキソルビシン、エタムブトール、エチオナミド、
グルテチミド、金、ヘキサカーボン、ホルモン性避妊
薬、ヘキサメチロールメラミン、ヒドララジン、ヒドロ
キシクロロキン、イミプラミン、インドメタシン、無機
鉛、無機水銀、イソニアジド、リチウム、メチル水銀、
メトホルミン、臭化メチル、メチルヒドラジン、メトロ
ニダゾール、ミソニダゾール、ニトロフラントイン、ナ
イトロジェンマスタード、笑気、有機リン酸、オスポロ
ト、ペリシリン、ペルヘキシリン、マレイン酸ペルヘキ
シリン、フェニトイン、白金、ポリ塩化ビフェニル、プ
リミドン、プロカルバジン、ピリドキシン、シアン酸ナ
トリウム、ストレプトマイシン、スルホンアミド、スラ
ミン、タモキシフェン、パクリタクセル、サリドマイ
ド、タリウム、トリアムテレン、トリメチルすず、Ｌ−
トリプトファン、バコール、ビンデシン、ビタミンＡ大
量投与、ビタミンＤ大量投与、およびジメルジンを包含
するが、これらに限らない。
末梢神経ダメージを引き起こす個々の疾病または毒性
作用剤は重要ではないが、本発明は、癌患者に対する化
学治療薬の投与により生じる末梢ニューロパシーの治療
において特に価値がある。末梢ニューロパシーを引き起
こすことが知られている化学治療薬は、ビンクリスチ
ン、ビンブラスチン、シスプラチン、パクリタクセル、
プロカルバジン、ジデオキシイノシン、シタラビン、ア
ルファインターフェロン、および５−フルオロウラシル
を包含する（Macdonald,Neurologic Clinics 9:955−96
7（1991））。
作用剤は重要ではないが、本発明は、癌患者に対する化
学治療薬の投与により生じる末梢ニューロパシーの治療
において特に価値がある。末梢ニューロパシーを引き起
こすことが知られている化学治療薬は、ビンクリスチ
ン、ビンブラスチン、シスプラチン、パクリタクセル、
プロカルバジン、ジデオキシイノシン、シタラビン、ア
ルファインターフェロン、および５−フルオロウラシル
を包含する（Macdonald,Neurologic Clinics 9:955−96
7（1991））。
D.セレジリンの投与による末梢ニューロパシーの予防ま
たは治療方法 用量 患者、典型的にはヒト患者に投与するセレジリンの１
日の全用量は、少なくとも、末梢ニューロパシーに関連
した１またはそれ以上の徴候、典型的には上記徴候の１
つを最小化、減少または除去するに必要な量とすべきで
ある。通常には、主治医は、遊離２級アミン基準で計算
して１日につき少なくとも約0.01mg/体重kgの最初の１
日の非経口用量を投与し、治療応答に応じて次第に高用
量を投与するであろう。最終的な１日の用量は約0.05mg
/体重kgないし約0.15mg/体重kgの間（かかるすべての用
量は遊離２級アミン基準で計算）であろう。
たは治療方法 用量 患者、典型的にはヒト患者に投与するセレジリンの１
日の全用量は、少なくとも、末梢ニューロパシーに関連
した１またはそれ以上の徴候、典型的には上記徴候の１
つを最小化、減少または除去するに必要な量とすべきで
ある。通常には、主治医は、遊離２級アミン基準で計算
して１日につき少なくとも約0.01mg/体重kgの最初の１
日の非経口用量を投与し、治療応答に応じて次第に高用
量を投与するであろう。最終的な１日の用量は約0.05mg
/体重kgないし約0.15mg/体重kgの間（かかるすべての用
量は遊離２級アミン基準で計算）であろう。
これらは単なるガイドラインであり、実際の用量は、
臨床的症状に基づいて主治医により注意深く選択され、
力価測定されなければならない。当該分野において知ら
れた方法により最適な１日の用量が決定され、患者の年
齢、末梢ニューロパシーに関連する症状または疾病、ニ
ューロパシーおよび疾病の重さ、治療を受ける患者の状
態、治療応答の所望程度、および併用される治療薬によ
り影響されるであろう。投与は、１回または複数回投与
規則のいずれにより行ってもよい。
臨床的症状に基づいて主治医により注意深く選択され、
力価測定されなければならない。当該分野において知ら
れた方法により最適な１日の用量が決定され、患者の年
齢、末梢ニューロパシーに関連する症状または疾病、ニ
ューロパシーおよび疾病の重さ、治療を受ける患者の状
態、治療応答の所望程度、および併用される治療薬によ
り影響されるであろう。投与は、１回または複数回投与
規則のいずれにより行ってもよい。
剤形および投与経路 いずれかの投与経路および剤形が本発明に適合し、こ
の点において指針を提供する多くの文献がある。例え
ば、米国特許第4812481号には、セレジリン−アマンタ
ジン併用療法が開示されており、経口、内用、肺、直腸
から、鼻腔内、膣、舌、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔
内、皮内、および皮下処方としてセレジリンがアマンタ
ジンとともに使用されている。米国特許第5192550号に
は、１またはそれ以上の孔を有する外壁を有するセレジ
リン用剤形が記載されており、孔において壁はセレジリ
ンを透過させないが、外部液体を透過させるようになっ
ている。この剤形は経口、舌下、またはほほ側投与に適
用可能である。同様に、米国特許第5387615号には、種
々のセレジリン組成物が開示されており、錠剤、ピル、
カプセル、粉末、エアロゾル、坐薬、皮膚パッチ、非経
口剤形、および経口液体（油−水性懸濁液溶液およびエ
マルジョンを包含）が含まれている。さらに、セレジリ
ン含有持続放出（長時間作用性）処方およびデバイスが
開示されている。
の点において指針を提供する多くの文献がある。例え
ば、米国特許第4812481号には、セレジリン−アマンタ
ジン併用療法が開示されており、経口、内用、肺、直腸
から、鼻腔内、膣、舌、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔
内、皮内、および皮下処方としてセレジリンがアマンタ
ジンとともに使用されている。米国特許第5192550号に
は、１またはそれ以上の孔を有する外壁を有するセレジ
リン用剤形が記載されており、孔において壁はセレジリ
ンを透過させないが、外部液体を透過させるようになっ
ている。この剤形は経口、舌下、またはほほ側投与に適
用可能である。同様に、米国特許第5387615号には、種
々のセレジリン組成物が開示されており、錠剤、ピル、
カプセル、粉末、エアロゾル、坐薬、皮膚パッチ、非経
口剤形、および経口液体（油−水性懸濁液溶液およびエ
マルジョンを包含）が含まれている。さらに、セレジリ
ン含有持続放出（長時間作用性）処方およびデバイスが
開示されている。
いずれかの投与経路が本発明に適合するが、胃腸管か
らのセレジリン吸収を回避する経路が一般的に好まし
い。よって、好ましい経路は、非経口、経皮、ほほ側、
眼内および舌下投与を包含する。慣用的方法によりセレ
ジリン含有非経口組成物を調製してもよい。例えば、筋
肉内、静脈内、くも膜下デリバリー用に設計された調合
物に滅菌等張セイラインを使用してもよい。滅菌等張溶
液を眼内投与に使用することもできる。
らのセレジリン吸収を回避する経路が一般的に好まし
い。よって、好ましい経路は、非経口、経皮、ほほ側、
眼内および舌下投与を包含する。慣用的方法によりセレ
ジリン含有非経口組成物を調製してもよい。例えば、筋
肉内、静脈内、くも膜下デリバリー用に設計された調合
物に滅菌等張セイラインを使用してもよい。滅菌等張溶
液を眼内投与に使用することもできる。
当該分野においてすでに説明されている種々の方法を
用いて経皮投与の１回分を調製することができる。例え
ば、米国特許第4861800号、第4868218号、第5128145
号、第5190763号および第5242950号、ならびに外国の特
許文献EP−Ａ 404807、EP−Ａ 509761、およびEP−Ａ
593807に記載されている。単一体パッチ構造を用いる
ことができ、セレジリンは粘着剤中に直接混入されてお
り、好ましくは混合物は背面シートに付着している。あ
るいはまた、例えばEP−Ａ 593807に記載のごとく、セ
レジリンを酸付加塩として多層パッチ中に入れ、多層パ
ッチにより塩がセレジリンの遊離塩基に変換されるよう
にしてもよい。リオトロピック液体結晶組成物を用いる
デバイスを使用することもでき、組成物中において、例
えば５〜15％のセレジリンが液体および固体ポリエチレ
ングリコール混合物、非イオン性界面活性剤と混合さ
れ、所望によりポリエチレングリコールおよび乳化剤が
添加されていてもよい。かかる経皮処方の調製について
のさらなる詳細はEP−Ａ 5509761を参照することがで
きる。
用いて経皮投与の１回分を調製することができる。例え
ば、米国特許第4861800号、第4868218号、第5128145
号、第5190763号および第5242950号、ならびに外国の特
許文献EP−Ａ 404807、EP−Ａ 509761、およびEP−Ａ
593807に記載されている。単一体パッチ構造を用いる
ことができ、セレジリンは粘着剤中に直接混入されてお
り、好ましくは混合物は背面シートに付着している。あ
るいはまた、例えばEP−Ａ 593807に記載のごとく、セ
レジリンを酸付加塩として多層パッチ中に入れ、多層パ
ッチにより塩がセレジリンの遊離塩基に変換されるよう
にしてもよい。リオトロピック液体結晶組成物を用いる
デバイスを使用することもでき、組成物中において、例
えば５〜15％のセレジリンが液体および固体ポリエチレ
ングリコール混合物、非イオン性界面活性剤と混合さ
れ、所望によりポリエチレングリコールおよび乳化剤が
添加されていてもよい。かかる経皮処方の調製について
のさらなる詳細はEP−Ａ 5509761を参照することがで
きる。
セレジリンのほほ側および舌下剤形を、例えば米国特
許第5192550号、第5221536号、第5266332号、第5057321
号、第5446070号、第4826875号、第5304379号、または
第5354885号に記載された方法を用いて調製してもよ
い。
許第5192550号、第5221536号、第5266332号、第5057321
号、第5446070号、第4826875号、第5304379号、または
第5354885号に記載された方法を用いて調製してもよ
い。
セレジリンの形態 本発明は特定の形態のセレジリンに限定されず、薬剤
を遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩のいずれの
形態としても使用できる。後者の場合、一般的には塩酸
塩が好ましい。しかしながら、本発明において有用な他
の塩は、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン
酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ
酸、マレイン酸、アコニット酸、サリチル酸、タリック
アシッド（thalic acid）、エムボニックアシッド（emb
onic acid）、エナンシックアシッド（enanthic acid）
等のごとき有機酸または無機酸（これらに限らない）か
ら誘導されるものを包含する。
を遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩のいずれの
形態としても使用できる。後者の場合、一般的には塩酸
塩が好ましい。しかしながら、本発明において有用な他
の塩は、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン
酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ
酸、マレイン酸、アコニット酸、サリチル酸、タリック
アシッド（thalic acid）、エムボニックアシッド（emb
onic acid）、エナンシックアシッド（enanthic acid）
等のごとき有機酸または無機酸（これらに限らない）か
ら誘導されるものを包含する。
治療様式 本明細書に開示された方法をヒトおよび非ヒト対象の
両方に使用してよい。後者については、本発明方法は特
に家畜（イヌおよびネコ種のごとき）に指向されるが、
これらに限らない。
両方に使用してよい。後者については、本発明方法は特
に家畜（イヌおよびネコ種のごとき）に指向されるが、
これらに限らない。
末梢ニューロパシー関連徴候がおさまるまでセレジリ
ン投与による治療を継続すべきである。薬剤を規則的な
間隔で投与してもよく（例えば、１日２回）、あるいは
本質的に連続的な様式で、例えば経皮パッチによりデリ
バリーしてもよい。主治医は患者を定期的に、例えば１
週間に１回評価して徴候の改善があったかどうか、およ
びセレジリン用量を調節すべきかどうかを決定すべきで
ある。遅発性の進行性ニューロパシーがシスプラチン療
法の中止後に示されているので（例えば、Grunberg et
al.,Cancer Chemother.Pharmacol.25:62−64（198
9））、化学療法終了後一定期間（例えば、約１〜12カ
月）セレジリン投与を継続することが好ましい。
ン投与による治療を継続すべきである。薬剤を規則的な
間隔で投与してもよく（例えば、１日２回）、あるいは
本質的に連続的な様式で、例えば経皮パッチによりデリ
バリーしてもよい。主治医は患者を定期的に、例えば１
週間に１回評価して徴候の改善があったかどうか、およ
びセレジリン用量を調節すべきかどうかを決定すべきで
ある。遅発性の進行性ニューロパシーがシスプラチン療
法の中止後に示されているので（例えば、Grunberg et
al.,Cancer Chemother.Pharmacol.25:62−64（198
9））、化学療法終了後一定期間（例えば、約１〜12カ
月）セレジリン投与を継続することが好ましい。
E.セレジリンおよび化学治療薬の組み合わせを用いる癌
患者の治療方法 本発明は、化学治療薬とセレジリンとの組み合わせを
用いる、癌患者の治療方法にも関する。以下に記載した
以外は、これまでのセクションにおいて論じられたのと
同じ考えが、セレジリンを治療規則の一部としてかかる
患者に使用する状況に等しくあてはまる。
患者の治療方法 本発明は、化学治療薬とセレジリンとの組み合わせを
用いる、癌患者の治療方法にも関する。以下に記載した
以外は、これまでのセクションにおいて論じられたのと
同じ考えが、セレジリンを治療規則の一部としてかかる
患者に使用する状況に等しくあてはまる。
化学治療薬 セレジリンを、副作用として末梢ニューロパシーを引
き起こす化学治療薬と組み合わせて使用してもよい。し
かしながら、非常に毒性でありその用量が、引き起こす
末梢ニューロパシーにより制限されている化学治療薬に
関する治療が特に好ましい。パクリタクセル、シスプラ
チン、ビンクリスチン、およびビンブラスチンがこのグ
ループに包含される。これらの作用剤に関連した末梢ニ
ューロパシーを予防または減少させることにより、セレ
ジリンは、より多い単位用量を患者に投与することを可
能にし、そのことにより治療の正味の効力が増大する。
さらに、セレジリンの投与は、より多い累積用量を患者
が受けることを可能にする。増大した累積用量は、各治
療サイクルにおいて投与される作用剤の用量増加、サイ
クル数の増加、または高用量および多サイクルの組み合
わせによるものであってもよい。
き起こす化学治療薬と組み合わせて使用してもよい。し
かしながら、非常に毒性でありその用量が、引き起こす
末梢ニューロパシーにより制限されている化学治療薬に
関する治療が特に好ましい。パクリタクセル、シスプラ
チン、ビンクリスチン、およびビンブラスチンがこのグ
ループに包含される。これらの作用剤に関連した末梢ニ
ューロパシーを予防または減少させることにより、セレ
ジリンは、より多い単位用量を患者に投与することを可
能にし、そのことにより治療の正味の効力が増大する。
さらに、セレジリンの投与は、より多い累積用量を患者
が受けることを可能にする。増大した累積用量は、各治
療サイクルにおいて投与される作用剤の用量増加、サイ
クル数の増加、または高用量および多サイクルの組み合
わせによるものであってもよい。
本発明に使用する最も好ましい化学治療薬はシスプラ
チンおよびパクリタクセルであり、両方とも末梢神経に
対して重大な毒性を有し、それらの上限用量が制限され
ている（Macdonald,Neurologic Clinics 9:955−967（1
991）参照）。これらの用量強度は最適治療結果を選る
ための重要な因子であるが、典型的には、シスプラチン
については約100〜120mg/m2以上（Ozols,Seminars in O
ncology 16:22−30（1989））、パクリタクセルについ
ては約175mg/m2〜225mg/m2以上（Gianni,et al.,J.Nat'
l Cancer Inst.87:1169−75（1995））の用量が実質的
には投与できない。
チンおよびパクリタクセルであり、両方とも末梢神経に
対して重大な毒性を有し、それらの上限用量が制限され
ている（Macdonald,Neurologic Clinics 9:955−967（1
991）参照）。これらの用量強度は最適治療結果を選る
ための重要な因子であるが、典型的には、シスプラチン
については約100〜120mg/m2以上（Ozols,Seminars in O
ncology 16:22−30（1989））、パクリタクセルについ
ては約175mg/m2〜225mg/m2以上（Gianni,et al.,J.Nat'
l Cancer Inst.87:1169−75（1995））の用量が実質的
には投与できない。
シスプラチンの投与により引き起こされる末梢ニュー
ロパシーに関連した徴候は、知覚異常を伴った感覚神経
の多発性ニューロパシー、ふるえおよび固有間隔の喪
失、ピンや温度に対する感覚の喪失、および深部腱反射
の低下を包含する（Macdonald,Neurologic Clinics 9:9
55−967（1991）;Ozols,Seminars in Oncology 16,supp
l.6:22−30（1989）参照）。ビンクリスチンおよびパク
リタクセルのごとき他の作用剤に関連した徴候は、くる
ぶしにおける深部腱反射応答の低下（完全な無反射症状
に進行する可能性あり）、遠位対称性感覚喪失、運動衰
弱、下垂足、筋萎縮、便秘、イレウス、尿閉、インポテ
ンス、および前立腺肥大を包含する（同上;Casey,et a
l.,Brain 96:69−86（1973））。本発明の目的からする
と、患者が耐えられないと判断した場合、あるいは主治
医が、化学治療薬の用量を減少させまたは投与を中止し
なければ患者の生命が脅かされるほど重症であると判断
した場合に、これらの徴候の重さは許容されないものと
なる。
ロパシーに関連した徴候は、知覚異常を伴った感覚神経
の多発性ニューロパシー、ふるえおよび固有間隔の喪
失、ピンや温度に対する感覚の喪失、および深部腱反射
の低下を包含する（Macdonald,Neurologic Clinics 9:9
55−967（1991）;Ozols,Seminars in Oncology 16,supp
l.6:22−30（1989）参照）。ビンクリスチンおよびパク
リタクセルのごとき他の作用剤に関連した徴候は、くる
ぶしにおける深部腱反射応答の低下（完全な無反射症状
に進行する可能性あり）、遠位対称性感覚喪失、運動衰
弱、下垂足、筋萎縮、便秘、イレウス、尿閉、インポテ
ンス、および前立腺肥大を包含する（同上;Casey,et a
l.,Brain 96:69−86（1973））。本発明の目的からする
と、患者が耐えられないと判断した場合、あるいは主治
医が、化学治療薬の用量を減少させまたは投与を中止し
なければ患者の生命が脅かされるほど重症であると判断
した場合に、これらの徴候の重さは許容されないものと
なる。
剤形および投与経路 臨床的考慮によって最も好ましい特定の投与経路が決
定され、それには上記いずれかのデリバリー経路および
剤形が包含されるであろう。胃腸管での吸収を回避する
投与経路は、インビボにおいて望ましくないセレジリン
の代謝産物の濃度が減少すると考えられるという点でし
ばしば好ましい。よって、典型的には、好ましい経路は
経皮、非経口、舌下およびほぼ側投与を包含する。
定され、それには上記いずれかのデリバリー経路および
剤形が包含されるであろう。胃腸管での吸収を回避する
投与経路は、インビボにおいて望ましくないセレジリン
の代謝産物の濃度が減少すると考えられるという点でし
ばしば好ましい。よって、典型的には、好ましい経路は
経皮、非経口、舌下およびほぼ側投与を包含する。
用量および治療様式 いくつかの場合、本発明によりセレジリンを投与され
る患者はセレジリン治療を開始する時点ですでに化学療
法を受けているであろう。結果として、化学治療薬の用
量上限がすでに確立されており、それを越えると患者は
許容できない重症の末梢ニューロパシーを経験する。こ
れらの場合、化学治療薬の投与を維持すべきであり、１
日に0.01mg/体重kgないし0.15mg/体重kgの用量のセレジ
リンでの治療を開始すべきである。化学治療薬およびセ
レジリンを互いに投与する正確な時間は本発明にとり重
要ではないが、それらの治療効果が重複することが条件
となる。例えば、化学治療薬およびセレジリンを１回分
の剤形として、あるいはそれら２つを１または２時間以
内に投与する必要はない。
る患者はセレジリン治療を開始する時点ですでに化学療
法を受けているであろう。結果として、化学治療薬の用
量上限がすでに確立されており、それを越えると患者は
許容できない重症の末梢ニューロパシーを経験する。こ
れらの場合、化学治療薬の投与を維持すべきであり、１
日に0.01mg/体重kgないし0.15mg/体重kgの用量のセレジ
リンでの治療を開始すべきである。化学治療薬およびセ
レジリンを互いに投与する正確な時間は本発明にとり重
要ではないが、それらの治療効果が重複することが条件
となる。例えば、化学治療薬およびセレジリンを１回分
の剤形として、あるいはそれら２つを１または２時間以
内に投与する必要はない。
患者が複数の薬剤を投与される場合、あるいは患者が
セレジリンに対して異常に感受性があるかもしれない場
合、低い初期用量（例えば、0.01mg/kg）から始めて、
患者が薬剤投与に耐えうることを確認してもよい。これ
を確認したならば、用量を上方修正して、非経口投与経
路のための好ましい最終用量（１日につき約0.05ないし
0.15mg/体重kgの範囲）としてもよい。経口投与の場
合、典型的には患者は１日につき0.15mg/kgないし0.75m
g/kgの全用量を数回に分けて投与されるべきである。例
えば、患者は5mgを１日２回経口投与されてもよい。
セレジリンに対して異常に感受性があるかもしれない場
合、低い初期用量（例えば、0.01mg/kg）から始めて、
患者が薬剤投与に耐えうることを確認してもよい。これ
を確認したならば、用量を上方修正して、非経口投与経
路のための好ましい最終用量（１日につき約0.05ないし
0.15mg/体重kgの範囲）としてもよい。経口投与の場
合、典型的には患者は１日につき0.15mg/kgないし0.75m
g/kgの全用量を数回に分けて投与されるべきである。例
えば、患者は5mgを１日２回経口投与されてもよい。
末梢ニューロパシーに対するセレジリンの効果を、定
期的に（例えば１週間に１回）一定期間にわたり患者に
より、そして患者の主治医により評価すべきである。結
果により徴候がおさまっていないことが示された場合、
非経口セレジリンの１日の用量を約0.15mg/kgの上限ま
で増加させてもよい。徴候を減少させるのに有効なセレ
ジリン濃度が確立されたならば、化学治療薬の濃度を新
たな上限が確立されるまで、すなわち許容されない副作
用を引き起こすには至らない用量が確立されるまで増加
させる。化学治療薬を中止した後一定期間、セレジリン
投与を継続して遅発性の進行性ニューロパシーを予防す
べきである。例えば、患者は、化学療法終了後１カ月ま
たはそれ以上にわたりセレジリンを継続して投与されて
もよい。
期的に（例えば１週間に１回）一定期間にわたり患者に
より、そして患者の主治医により評価すべきである。結
果により徴候がおさまっていないことが示された場合、
非経口セレジリンの１日の用量を約0.15mg/kgの上限ま
で増加させてもよい。徴候を減少させるのに有効なセレ
ジリン濃度が確立されたならば、化学治療薬の濃度を新
たな上限が確立されるまで、すなわち許容されない副作
用を引き起こすには至らない用量が確立されるまで増加
させる。化学治療薬を中止した後一定期間、セレジリン
投与を継続して遅発性の進行性ニューロパシーを予防す
べきである。例えば、患者は、化学療法終了後１カ月ま
たはそれ以上にわたりセレジリンを継続して投与されて
もよい。
上記のものと同じ基本的手順を化学療法を開始する患
者に使用することができる。これらの場合、化学治療薬
およびセレジリン双方の用量を確立しなければならな
い。好ましい手順は、化学治療薬の投与開始前にセレジ
リンで患者を前治療することにより開始することであ
る。例えば、化学治療薬での治療を開始する前に１日10
mgのセレジリンを１週間にわたり患者に与えてもよい。
次いで、化学治療薬およびセレジリン双方の用量を上記
のごとく最適化する。さらに、化学治療薬の投与を中止
した後もセレジリン投与を継続すべきである。
者に使用することができる。これらの場合、化学治療薬
およびセレジリン双方の用量を確立しなければならな
い。好ましい手順は、化学治療薬の投与開始前にセレジ
リンで患者を前治療することにより開始することであ
る。例えば、化学治療薬での治療を開始する前に１日10
mgのセレジリンを１週間にわたり患者に与えてもよい。
次いで、化学治療薬およびセレジリン双方の用量を上記
のごとく最適化する。さらに、化学治療薬の投与を中止
した後もセレジリン投与を継続すべきである。
下記実施例は説明のみを目的とし、本発明の範囲を限
定するものではない。
定するものではない。
実施例 実施1:ビンクリスチンにより引き起こされた末梢ニュー
ロパシーの治療 子宮内膜癌腫患者に静脈内ポーラス注射により1.4mg/
m2のビンクリスチンを毎週与える。ビンクリスチンの毒
性効果は手足の指の感覚喪失、くるぶし反射の喪失、衰
弱および体位性低血圧を引き起こす。患者の5mgのセレ
ジリン塩酸を１日２回（１回は朝食時、もう１回は昼食
時）経口投与する。この期間中、ビンクリスチンでの治
療を継続し、腫瘍応答および毒性副作用の両方の評価
を、医師が１週間ごとに行う。連続した治療の後、末梢
ニューロパシーに関連した徴候がおさまる。この時点
で、ビンクリスチン用量を1.8mg/m2に増加させ、プロセ
スを継続する。さらに１サイクルの化学療法の終了時に
末梢ニューロパシーの徴候がぶり返さない場合、上限に
到達するまで用量を再び増加させる。ビンクリスチンを
最終投与した後、セレジリン投与を１カ月間継続する。
ロパシーの治療 子宮内膜癌腫患者に静脈内ポーラス注射により1.4mg/
m2のビンクリスチンを毎週与える。ビンクリスチンの毒
性効果は手足の指の感覚喪失、くるぶし反射の喪失、衰
弱および体位性低血圧を引き起こす。患者の5mgのセレ
ジリン塩酸を１日２回（１回は朝食時、もう１回は昼食
時）経口投与する。この期間中、ビンクリスチンでの治
療を継続し、腫瘍応答および毒性副作用の両方の評価
を、医師が１週間ごとに行う。連続した治療の後、末梢
ニューロパシーに関連した徴候がおさまる。この時点
で、ビンクリスチン用量を1.8mg/m2に増加させ、プロセ
スを継続する。さらに１サイクルの化学療法の終了時に
末梢ニューロパシーの徴候がぶり返さない場合、上限に
到達するまで用量を再び増加させる。ビンクリスチンを
最終投与した後、セレジリン投与を１カ月間継続する。
実施例2:シスプラチンと組み合わせたセレジリンの投与 卵巣癌患者に120mg/m2のシスプラチンを毎週注射す
る。同時に、患者に5mgのセレジリン塩酸を１日２回経
口的に与える。１週間の終わりに、末梢ニューロパシー
の徴候について患者を評価する。徴候が現れない場合、
セレジリン用量を維持し、シスプラチン用量を毎週140m
g/m2に増加させる。シスプラチンの上限が確認させるま
でこのプロセスを継続する。腫瘍進行に対する治療効果
を評価して治療有効性を決定する。
る。同時に、患者に5mgのセレジリン塩酸を１日２回経
口的に与える。１週間の終わりに、末梢ニューロパシー
の徴候について患者を評価する。徴候が現れない場合、
セレジリン用量を維持し、シスプラチン用量を毎週140m
g/m2に増加させる。シスプラチンの上限が確認させるま
でこのプロセスを継続する。腫瘍進行に対する治療効果
を評価して治療有効性を決定する。
実施例3:パクリタクセルにより引き起こされた末梢ニュ
ーロパシーの治療 乳癌患者に１週間にわたりセレジリンを経口投与する
（１日10mg）。この期間の終わりに、175mg/m2のパクリ
タクセルを３時間にわたり静脈輸液することによりパク
リタクセルでの治療を開始する。全部で10サイクルの治
療を３週間ごとに繰り返し、各サイクルにつきパクリタ
クセル用量を25mg/m2ずつ増加させる。この期間中、セ
レジリンでの治療を継続し、医師が１週間ごとに腫瘍応
答および毒性副作用の両方の評価を行う。副作用が許容
できないほど重症になるまでパクリタクセル用量を増加
させ続ける。パクリタクセルでの治療の終了後、セレジ
リン投与を１カ月継続する。
ーロパシーの治療 乳癌患者に１週間にわたりセレジリンを経口投与する
（１日10mg）。この期間の終わりに、175mg/m2のパクリ
タクセルを３時間にわたり静脈輸液することによりパク
リタクセルでの治療を開始する。全部で10サイクルの治
療を３週間ごとに繰り返し、各サイクルにつきパクリタ
クセル用量を25mg/m2ずつ増加させる。この期間中、セ
レジリンでの治療を継続し、医師が１週間ごとに腫瘍応
答および毒性副作用の両方の評価を行う。副作用が許容
できないほど重症になるまでパクリタクセル用量を増加
させ続ける。パクリタクセルでの治療の終了後、セレジ
リン投与を１カ月継続する。
実施例4:パクリタクセルおよびセレジリンを用いる別の
治療規則 乳癌患者にセレジリンを経皮パッチにより１日0.10mg
/kgの用量で１週間にわたり投与する。この期間の終了
時に、175mg/m2のパクリタクセルを３時間にわたり静脈
輸液することによりパクリタクセルでの治療を開始す
る。パクリタクセル輸液を３週間ごとに繰り返す。この
期間中、セレジリンでの治療を継続し、医師が１週間ご
とに腫瘍応答および毒性副作用の両方の評価を行う。末
梢ニューロパシーが許容できないほど重症である場合、
セレジリン用量を１日約0.15mg/kgまで増加させる。腫
瘍進行に対する有益な効果が得られるかぎりずっと、あ
るいは許容できない副作用がもはや除去できなくなるま
で治療サイクルを継続する。パクリタクセルでの治療の
終了後１カ月間セレジリン投与を継続する。
治療規則 乳癌患者にセレジリンを経皮パッチにより１日0.10mg
/kgの用量で１週間にわたり投与する。この期間の終了
時に、175mg/m2のパクリタクセルを３時間にわたり静脈
輸液することによりパクリタクセルでの治療を開始す
る。パクリタクセル輸液を３週間ごとに繰り返す。この
期間中、セレジリンでの治療を継続し、医師が１週間ご
とに腫瘍応答および毒性副作用の両方の評価を行う。末
梢ニューロパシーが許容できないほど重症である場合、
セレジリン用量を１日約0.15mg/kgまで増加させる。腫
瘍進行に対する有益な効果が得られるかぎりずっと、あ
るいは許容できない副作用がもはや除去できなくなるま
で治療サイクルを継続する。パクリタクセルでの治療の
終了後１カ月間セレジリン投与を継続する。
本明細書で引用したすべての文献を参照により本明細
書に記載されているものとみなす。本発明を十分に説明
したので、本発明またはその具体例の精神または範囲に
影響することなく広範かつ均等な範囲の条件、パラメー
タ等の範囲内で本発明を実施できることが当業者に理解
されるであろう。
書に記載されているものとみなす。本発明を十分に説明
したので、本発明またはその具体例の精神または範囲に
影響することなく広範かつ均等な範囲の条件、パラメー
タ等の範囲内で本発明を実施できることが当業者に理解
されるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 39/00 39/00 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/137 A61K 31/337 A61K 31/4745 A61K 33/24 A61K 45/06 A61P 35/00 A61P 39/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】末梢ニューロパシーの予防または治療を必
要とする患者における抗新生物剤により引き起こされる
末梢ニューロパシーの予防または治療のための医薬組成
物であって、該末梢ニューロパシーに関連した１または
それ以上の徴候を予防、減少または除去するに十分な量
のセレジリンを含む医薬組成物。 - 【請求項２】該患者がヒトである請求項１の医薬組成
物。 - 【請求項３】該抗新生物剤がシスプラチン、パクリタク
セル、ビンクリスチンおよびビンブラスチンからなる群
より選択されるものである請求項１の医薬組成物。 - 【請求項４】胃腸管からのセレジリンの吸収を回避する
経路により投与される請求項１の医薬組成物。 - 【請求項５】経皮的に、ほほ側から、あるいは舌下投与
される請求項４の医薬組成物。 - 【請求項６】遊離アミン重量基準で１日あたり0.01mg/k
gないし0.15mg/kgの間の用量のセレジリンを含む請求項
４の医薬組成物。 - 【請求項７】薬剤に対して用量依存的応答を示す癌患者
の治療において使用される抗新生物剤の単位用量または
累積用量を最大にするための改良された医薬組成物であ
って、予期されない重症の神経毒性副作用を伴わずに該
単位用量または累積用量の最大化を可能にするに十分な
量のセレジリン化合物を含み、該抗新生物剤と同時投与
される医薬組成物。 - 【請求項８】末梢ニューロパシーが許容できないほど重
症になるまで抗新生物剤の単位用量または累積用量を増
加させるための医薬組成物であって、該抗新生物剤に関
連した末梢ニューロパシーを減少または除去するに有効
な量のセレジリンを含み、末梢神経に対する毒性効果を
有することが知られており、癌の進行を遅延させるに有
効な量で投与される該抗新生物剤と同時に患者に投与さ
れる医薬組成物。 - 【請求項９】該患者がヒトである請求項８の医薬組成
物。 - 【請求項１０】該抗新生物剤がシスプラチン、パクリタ
クセル、ビンクリスチンおよびビンブラスチンからなる
群より選択されるものである請求項８の医薬組成物。 - 【請求項１１】胃腸管からのセレジリンの吸収を回避す
る経路により投与される請求項８の医薬組成物。 - 【請求項１２】経皮的に、ほほ側から、あるいは舌下投
与される請求項11の医薬組成物。 - 【請求項１３】１日あたり0.01mg/kgないし0.15mg/kgの
間の用量のセレジリンを含む請求項11の医薬組成物。
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