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JP3095413B2 - ベンゾオキサ縮合環化合物 - Google Patents

ベンゾオキサ縮合環化合物

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JP3095413B2
JP3095413B2 JP04501774A JP50177492A JP3095413B2 JP 3095413 B2 JP3095413 B2 JP 3095413B2 JP 04501774 A JP04501774 A JP 04501774A JP 50177492 A JP50177492 A JP 50177492A JP 3095413 B2 JP3095413 B2 JP 3095413B2
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acyl
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辰樹 塩田
巧 竹安
健一郎 片岡
勉 望月
裕史 田辺
幹雄 太田
正敏 加納
久夫 山口
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Teijin Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はアシル−コエンザイムA:コレステロールアシ
ルトランスフェラーゼ（以下、「ACAT」という）の作用
の阻害に有効なベンゾオキサ縮合環化合物、更に具体的
にはベンゾオキサゾールまたは2,3−ジヒドロベンゾフ
ラン化合物に関する。
背景技術 動脈硬化症は種々の循環器疾患の要因として極めて重
要なことは周知なことであり、動脈硬化の進展の抑制、
あるいは動脈硬化の退縮を目指して、活発な研究がなさ
れている。特に血清中や動脈壁中のコレステロールを低
下させる薬剤は有用性が認められてはいるものの、その
臨床効果が明確で副作用の少ない理想的な薬剤は実現さ
れていない。
近年、動脈壁中のコレステロールエステルの蓄積が動
脈硬化症の進展に重要な要因となっていることが明らか
にされてきた。従って、血液中のコレステロール量を低
下させることは動脈硬化症の進展抑制および退縮に有効
である。
食物中のコレステロールは小腸粘膜中でエステル化さ
れた後、カイロミクロンとして血中へとりこまれる。こ
の小腸粘膜中や動脈壁中のコレステロールエステルの生
成にACATが重要な役割を演じていることが知られてい
る。従って、小腸粘膜中のACATを阻害しエステル化を抑
制することによりコレステロール吸収が妨げられ、血中
コレステロール量を低下させることができると考えられ
る。
また、動脈壁ではコレステロールはコレステロールエ
ステルとして蓄積される。従って、動脈壁中のACATを阻
害することによりコレステロールエステルの蓄積を有効
に抑制することが期待される。
以上のことから、ACAT阻害剤は小腸でのコレステロー
ルの吸収ならびに動脈壁へのコレステロール蓄積を抑制
することにより、高脂血症および動脈硬化症に対する有
効な薬剤になると考えられる。
従来、かかるACAT酵素阻害剤として、たとえば尿素誘
導体（J.Med.Chem.,29巻、1131頁（1986）、特開昭63−
316761号公報、特開平１−93569号公報など：参照）や
アミド誘導体（特公昭63−54718号公報、特開昭63−253
060号公報など：参照）が報告されている。そして、こ
れらの化合物は、いずれも芳香族核が直接またはアルキ
レン基を介して尿素またはアミド部分の窒素原子に結合
しているものの、ベンゾオキサ縮合環、すなわち、ベン
ゾオキサゾールまたは2,3−ジヒドロベンゾフラン環が
尿素またはアミド部分の窒素原子と直接結合した化合物
は公表していない。
一方、ベンゾオキサゾールまたは2,3−ジヒドロベン
ゾフラン環が尿素またはアミド部分の窒素原子と直接結
合した化合物のあるものは、医薬の合成中間体、殺虫
剤、駆虫剤、農園芸用殺菌剤、除草剤、写真材料などに
使用されることが知られているが、それらがACAT阻害活
性を有するか否かは知られていない。前者としては、例
えば、殺虫剤として、そのベンゼン環に結合するウレイ
レン基の一方の窒素原子に置換アリールカルボニル基が
結合した化合物（特開昭64−42474号公報参照）；駆虫
剤として、ベンゼン環に置換または無置換フェニルアミ
ド基 が結合した化合物（カナダ国特許第842258号明細書参
照）；カルシウムイオノフォアCa ionophoreで知られる
カルシマイシンcalcimycin（Ａ−23187）やその誘導体
（J.Am.Chem.Soc.,104巻、1436頁（1982）；特開昭62−
26283号公報：参照）のほか光磁気材料や熱耐性材料
（有機合成化学協会誌、29巻、717頁、特公昭64−53303
号公報：参照）として幾つかの誘導体が知られている。
また、後者としては、例えば、除草剤として、ベンゼン
環にクロルアセタミド基が結合した化合物（特開昭60−
109585号公報参照）；農園芸用殺菌剤として、ベンゼン
環に置換フェニルアミド基が結合した化合物（特開昭60
−215680号公報参照）；顔料の原料として、ベンゼン環
にアセチルアセトアミド基が結合した化合物（特公昭47
−7715号公報参照）；除草剤として、ベンゼン環に置換
アリールオキシイソプロピルアミド基が結合した化合物
（特表昭61−501991号明細書参照；抗アレギー剤とし
て、２位にテトラゾール基を必須のものとして担持し、
そしてベンゼン環に置換フェニルアミド基が結合した化
合物（特開平２−138242号公報参照）；鎮痛剤として、
ベンゼン環にアセトアミド基が結合した化合物（スペイ
ン国特許第512355号明細書参照）；除草剤として、ベン
ゼン環に結合したウレイレン基の一方の窒素原子にメチ
ルまたはシクロプロピル基が結合した化合物（カナダ国
特許第117860号明細書参照）；ハロゲン化銀カラー写真
感光材料として、ベンゼン環に置換アルキルアミドまた
は置換フェニルアミド基が結合した化合物（特開昭61−
250642号および同61−233742号公報）が知られている。
しかしながら、これら既知の化合物を始めとするベンゾ
オキサゾールまたは2,3−ジヒドロベンゾフラン誘導体
がACAT阻害作用を示すことは従来技術文献に未載であ
る。
発明の開示 従って、本発明はACAT阻害作用を有し、血中もしくは
動脈壁中のコレステロールを低下せしめてすぐれた治療
効果を示す新規なベンゾオキサ縮合環を含有する誘導体
の提供を目的とする。
本発明者らは、既知の抗高脂血症剤または抗動脈硬化
剤より有意に優れた化合物を提供すべく、研究を重ねた
ところ、意外にもベンゾオキサゾールまたは2,3−ジヒ
ドロベンゾフラン環を有する一定のアミドまたは尿素誘
導体が強いACAT阻害活性を有するだけでなく、強い抗高
脂血症または抗動脈硬化作用を有することを見い出し本
発明を完成した。
従って本発明によれば、前記目的は、アシル−コエン
ザイムA:コレステロールアシルトランスフェラーゼの作
用を阻害する下記式（Ｉ）で示されるベンゾオキサ縮合
環化合物またはその薬学的に許容される塩の提供により
達成される： 上式中、P,QおよびＲは、独立して、水素原子、ハロゲ
ン原子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしく
はヒドロキシル基、またはC1-20のアルキル、アルコキ
シ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、アルキルオキ
シカルボニル、アシル、アシルオキシ、またはC2-26の
ジアルキルアミノ基であり；そしてこれらのアルキル部
分は−Ｏ−，−Ｓ−， （式中、R13は水素原子、低級アルキル、アシルもしく
はアリールアルキル基である）、アリーレンもしくはア
リーレンオキシで中断されているか、または１〜３個の
炭素上の水素がアリールもしくはアリールオキシ基また
はハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよ
く、さらに置換基としてのアリール部分がハロゲン原
子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒ
ドロキシル基、またはC1-20のアルキル、アルコキシ、
モノアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルオキシカ
ルボニル、アシルもしくはアシルオキシ基またはC2-26
のジアルキルアミノ、で置換されていてもよい（ただ
し、Ｒは前記定義のうち水素原子以外の基を表わす）；
そして R1は、（ｉ）無置換または１位以外で置換されたシク
ロアルキルもしくはシクロアルケニル基であり、そして
これらの基が置換される場合の置換基はC1-14のアルキ
ル、アルコキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、
アルキルオキシカルボニル、アシルもしくはアシルオキ
シ基、またはC2-26のジアルキルアミノ基であり； （ii）式 で示される基であって、式中、 R9およびR10は、独立して水素原子もしくは低級アル
キル基であるか、またはR9とR10は一緒になってC3-7の
炭素環を形成する基であり;R11は置換もしくは無置換の
C1-19のアルキル、C2-19のアルケニル、C6-10のアリー
ル、C7-19のアリールアルキル、C1-19のアシルまたはC
4-19の芳香族環を含むアシル基であり、そしてこれらの
基が置換される場合の置換基はハロゲン原子、アミノ、
ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒドロキシル
基、またはC1-16のアルキル、アルコキシ、アシルアミ
ノ、モノアルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、
アシルもしくはアシルオキシ基、またはC2-26のジアル
キルアミノ基であり；または式 −Ａ−Ｘ−Ｂ で示される基であって、式中、ＡはC1-12のアルキレン
鎖であり； Ｘは酸素原子、硫黄原子、 （式中、R12は水素原子、低級アルキルもしくはアシル
基であるか、またはＢと共に環状アミンを形成してもよ
いが、環状アミンを形成する際には環の構成員として酸
素原子、硫黄原子、窒素原子または低級アルキルもしく
はアリールアルキル基で置換された窒素原子を含んでよ
い）であり；そしてＢは置換もしくは無置換のアルキ
ル、アリールもしくはアリールアルキル基であり、これ
らの基が置換された場合の置換基はハロゲン原子、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒドロキシ
ル基、またはC1-12のアルキル、アルコキシ、モノアル
キルアミノ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニ
ル、アシルもしくはアシルオキシ基、またはC2-20のジ
アルキルアミノ基であるか；あるいは （iii）置換もしくは無置換のアリール基または式 （式中、P,QおよびＲは前記定義の通りである）で示さ
れる基であって、アリール基が置換されている場合には
置換基が、o,mもしくはｐ位に存在し、そしてハロゲン
原子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくは
ヒドロキシル基、またはC1-16のアルキル、アルコキ
シ、モノアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルオキ
シカルボニル、アシルもしくはアシルオキシ基、または
C2-26のジアルキルアミノ基であり；そしてこれらのア
ルキル部分は−Ｏ−，−Ｓ−， （式中、R13は水素原子、低級アルキル、アシルもしく
はアリールアルキル基である）、アリーレンもしくはア
リーレンオキシで中断されているか、または１〜３個の
炭素上の水素がアリールもしくはアリールオキシ基また
はハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよ
く、さらに置換基としてのアリール部分がハロゲン原
子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒ
ドロキシル基、または低級アルキル、アルコキシ、モノ
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ア
ルキルオキシカルボニル、アシルもしくはアシルオキシ
基で置換されていてもよい、 からなる群より選ばれる基であり； R2は水素原子、C1-8のアルキル基であり； Ｚは、Ｏ原子とそのＯ原子が結合するベンゼン環の炭
素原子、およびそれに隣接する炭素原子と一緒になって
５員環を形成する式 または で示される連結基であって、これらの式中 R4は、水素原子、またはC1-20のアルキル、アルケニ
ルもしくはアルキニル基、または置換もしくは無置換の
アリール基であり、そしてアリール基が置換されている
場合の置換はハロゲン原子、アミノ、ニトロ、シアノ、
カルボキシルもしくはヒドロキシル基、またはC1-20の
アルキル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、アシルア
ミノ、アルキルオキシカルボニル、アシルもしくはアシ
ルオキシ基、またはC2-26のジアルキルアミノであり； R5,R6,R7およびR8は、独立して水素原子もしくはC
1-20のアルキル基であるか、またはR5とR6またはR7とR8
は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC5-7の炭
素環を形成する基であり；そして ｎは、０または１である。
本発明のその他の目的及び利点は以下の記述から明ら
かになるであろう。
発明を実施するための最良の形態 本発明によれば、ACATの作用によって発症する疾病の
処置に有効である新規化合物が提供される。本発明でい
う「処置」とは式（Ｉ）の化合物が前記疾病の治療およ
び予防のいずれの目的で使用する場合をも包含する概念
で用いている。
本明細書の化合物または誘導体類の説明において用い
られる、「低級」の語は、特記しない限り、それが付さ
れる基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アルコキシ、アシルアミノ、モノもしくはジ−アルキル
アミノ、アシルおよびアシルオキシ、アリールアルキル
基のアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分が炭素
数１〜６個の鎖状（直鎖もしくは分枝）および環状部分
のいずれの形状もとりうる意味で使用している。従っ
て、低級アルキル基の具体例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチルお
よびヘキシル、シクロプロピル、シクロヘキシルおよび
シクロプロピルメチルなどが挙げられる。
また、さらに炭素数が多いこれらの基についても、特
記しない限り、それらが鎖状（直鎖もしくは分枝）およ
び環状のいずれの形状もとりうる意味で使用している。
また、アルキル部分が、−Ｏ−，−Ｓ−， などにより中断されているとは、そのアルキル鎖の適当
な炭素−炭素結合が炭素−Ｏ−炭素のような結合様式を
とりうることを意味する。
本発明の目的に使用できる式（Ｉ）の化合物は、式中
のＺがベンゼン環に酸素原子とその酸素原子が結合する
ベンゼン環の炭素原子、およびそれに隣接する炭素原子
と一緒になって５員環を形成し、それぞれベンゾオキサ
ゾール誘導体（Ｚが連結基 で示される）と2,3−ジヒドロベンゾフラン誘導体（Ｚ
が連結基 で示される）の化合物群に大別でき、さらに各ｎが０の
アミド誘導体およびｎが１の尿素誘導体に分類すること
ができる。
すなわち、本発明に係る第一群のベンゾオキサ縮合環
化合物類は、次式（Ｉ−１） （上式中、P,Q,R,R1,R2,R4およびｎは、前記定義の通り
である）で示されるベンゾオキサゾール誘導体であり、
第二群のものは、次式（Ｉ−２） （上式中、P,Q,R,R1,R2,R5,R6,R7,R8およびｎは前記定
義の通りである）で示される2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン誘導体である。
式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）におけるR1は、（ｉ）
無置換また１位以外で置換されたシクロアルキルもしく
はシクロアルケニル基；式 で示される基；あるいは置換または無置換のアリール基
または式 または （これらの式中、P,Q,R,R4,R5,R6,R7およびR8は前記定
義の通りである）で示される基である。
R1における無置換または１位以外で置換されたシクロ
アルキルもしくはシクロアルケニル基の好適な具体例と
しては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、１−シクロヘキセン−１−イル、４−ヘキシルシ
クロヘキシルおよび４−デシルオキシシクロヘキシルな
どが挙げられる。
R1が式 で示される場合の、R9およびR10は、独立して水素原子
または低級アルキル基であるか、あるいはR9とR10は一
緒になってC3〜C7の炭素環を形成する基である。
かかる低級アルキル基としては、前記に例示したよう
な基があげられ、R9とR10が一緒になって炭素環を形成
する場合には、前記基は、例えば式 で示される。
R11における置換もしくは無置換のC1〜C19のアルキル
の好適な具体例としては、前記低級アルキルの例に加
え、イソヘキシル、オクチル、デシル、ウンデシル、ド
デシル、トリデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘ
プタデシル、ノナデシル、イコシル、1,1−ジメチルヘ
プチル、1,1−ジメチルウンデシル、1,1,12,12−テトラ
メチルトリデシル、１−メチルトリデシル、１−デシル
シクロヘキシル、１−デシルシクロペンチル、１−ドデ
シルシクロプロピル、１−シクロヘキシル−１−メチル
エチル、１−エチルオクチルおよび10,10−ジメチルウ
ンデシルなどが挙げられる。
R11におけるC2〜C19のアルケニルとしては、ビニル、
アリル、ブデニル、ヘキセニル、８−トリデセニル、８
−ヘプタデセニル、９−オクタデセニル、8,11−ヘプタ
デカンジエニル、1,1−ジメチル−８−ノネニル、シク
ロヘキセニルメチル、２−シクロペンテン−１−イル、
2,4−シクロペンタジエン−１−イル、３−シクロヘキ
セン−１−イル、および2,5−シクロヘキサジエン−１
−イルなどが挙げられる。
R11がC6〜C10のアリール基である場合の具体例として
は、フェニル、ナフチル、ピリジルおよびチエニルなど
が挙げられ、従って、R1の具体例としてはベンジル、１
−フェニルシクロペンチル、１−フェニルエチルおよび
１−メチル−１−（２−ピリジル）エチルなどが挙げら
れる。また、R11がC7〜C19のアリールアルキルである場
合のR1の好適な具体例としては、２−フェニルエチル、
８−フェニルオクチル、1,1−ジメチル−11−フェニル
ウンデシル、１−ベンジルシクロペンチル、（１−フェ
ニルシクロペンチル）メチル、1,1−ジメチル−４−
（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−６−
イル）ブチル、1,1−ジメチル−７−ピリジルヘプチ
ル、2,2−ジフェニルエチル、1,1−ジメチル−６−フェ
ニルヘキシル、1,1−ジメチル−７−フェニルヘプチ
ル、1,1−ジメチル−５−フェニルペンチルおよび1,1−
ジメチル−４−フェニルブチルなどが挙げられる。
R11がC1〜C19の鎖状アシルもしくはC4〜C19の芳香族
環を含む環状炭化水素アシル基である場合の好適な具体
例としては、前記アルキル、環状アルキル、鎖状アルケ
ニル、環状アルケニル、アリールおよびアリールアルキ
ル基の好適な基にカルボニル基が結合したものが挙げら
れる。
以上のR11における各基の、鎖中の炭素上または環構
成炭素上の水素１個以上、好ましくは１〜３個がハロゲ
ン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好
ましくはフッ素および塩素）、アミノ、ニトロ、シア
ノ、カルボキシル、ヒドロキシル基、さらに、また、C
1-16のアルキル（前記）、アルコキシ（例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシなどの低級アルコキシ、ペン
タデカノキシ、デシルオキシ、オクチルオキシなど）、
アシルアミノ（例えば、アセトアミド、プロピオニルア
ミド、ブチリリルアミド、ヘプタノイルアミドなどの低
級アシルアミド、およびラウロイルアミド、パルミトイ
ルアミドなど）、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ
（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、デカニルアミノなど）、アルキル
オキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニルなど前記アルコキシにカルボニル基が結合
したもの）、アシル（ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ミリストイル、および
パルミトイルなど）、およびアシルオキシ（アセチルオ
キシ、ピバロイルオキシ、ミリストイルオキシなど）に
より置換されている基もR11の基の例に包含される。こ
れらにより置換されたR11を含むR1の具体例としては、
1,1−ジメチル−11−クロロウンデシル、1,1−ジメチル
−７−ブロモヘプチル、９−エトキシカルボニルノニ
ル、1,1−ジメチル−11−ハイドロキシウンデシル、1,1
−ジメチル−10−カルボキシルデシル、１−（４−ジメ
チルアミノフェニル）シクロペンチル、１−メチル−１
−（４−クロロフェニル）エチル、１−メチル−１−
（４−オクチルオキシフェニル）エチル、〔１−（４−
クロロ）フェニルシクロペンチル〕メチル、〔１−（４
−ジメチルアミノ）フェニルシクロペンチル〕メチル、
1,1−ジメチル−４−（４−イソブチル）フェニルブチ
ル、1,1−ジメチル−４−（４−ヘキシルオキシ）フェ
ニルブチル、1,1−ジメチル−２−（４−デシルオキ
シ）フェニルエチル、1,1−ジメチル−２−（４−デシ
ルアミノ）フェニルエチルおよび1,1−ジメチル−７−
（４−クロロ）フェニルヘプチル基などが挙げられる。
また、R11は式−Ａ−Ｘ−Ｂ（式中、ＡはC1〜C12のア
ルキレン鎖;Xは酸素原子、硫黄原子、 （ここで、R12は水素原子、低級アルキルもしくはアシ
ル基であるか、またはＢと共に環状アミンを形成してよ
いが、その際の環の構成員として酸素原子、硫黄原子、
窒素原子または低級アルキルもしくはアリールアルキル
基で置換された窒素原子を含んでよい）；およびＢは置
換もしくは無置換のアルキル、アリールもしくはアリー
ルアルキル基である）で示される基を表す。Ａにおける
アルキレンは、アルキル基からさらに水素原子が１個失
われて生じた２価の基であり、前記具体的に示したアル
キル基に対応するものが挙げられる。R12における低級
アルキルおよびアシル基は、例えば、前記低級アルキル
基およびアシル基と同様な基である。R12がＢと一緒に
なって環状アミンを形成する場合の好適な具体例として
は、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオ
モルホリノ、４−メチル−１−ピペラジニルおよび４−
ベンジル−１−ピペラジニルなどが挙げられる。Ｂにお
けるアルキル基およびアリールアルキル基もまた前記の
ものと同じ定義を有し、その好適な具体例も同じ例が挙
げられる。
R11が式−Ａ−Ｘ−Ｂで示される基である場合も各基
が前記R11の各基について言及したのと同様に置換され
ていてもよい。これらの置換基により置換されたR11を
含むR1の好適な具体例としては、６−イソブトキシヘキ
シル、６−ｐ−クロロフェノキシヘキシル、５−ｐ−ジ
メチルアミノフェノキシペンチル、５−イソヘキシルオ
キシ−1,1−ジメチルペンチル、７−イソヘキシルオキ
シ−1,1−ジメチルヘプチル、７−イソブトキシ−1,1−
ジメチルヘプチル、７−ネオペンチルオキシ−1,1−ジ
メチルヘプチル、５−ｐ−クロロフェノキシ−1,1−ジ
メチルペンチル、６−ｐ−クロロフェノキシ−1,1−ジ
メチルヘキシル、７−ｐ−クロロフェノキシ−1,1−ジ
メチルヘプチル、1,1−ジメチル−７−ｐ−トリルオキ
シヘプチル、５−（ｐ−tert−ブチルフェノキシペンチ
ル、1,1−ジメチル−６−ｐ−ジメチルアミノフェノキ
シヘキシル、1,1−ジメチル−７−ｐ−ジメチルアミノ
フェノキシヘプチル、７−イソプロピルアミノ−1,1−
ジメチルヘプチル、７−ベンジルアミノ−1,1−ジメチ
ルヘプチル、７−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
−1,1−ジメチルヘプチル、７−（Ｎ−ｐ−クロロベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−1,1−ジメチルヘプチル、
７−（Ｎ−ｐ−クロロフェニル−Ｎ−メチルアミノ）−
1,1−ジメチルヘプチル、1,1−ジメチル−７−ピペリジ
ノヘプチル、1,1−ジメチル−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）ヘプチル、７−（４−ベンジル−１−ピ
ペラジニル）−1,1−ジメチルヘプチル、５−（４−ベ
ンジル−１−ピペラジニル）−1,1−ジメチルペンチ
ル、６−（ｐ−クロロフェニルチオ）−1,1−ジメチル
ヘキシル、1,1−ジメチル−６−ｐ−ニトロフェノキシ
ヘキシル、1,1−ジメチル−６−ｐ−フルオロフェノキ
シヘキシル、1,1−ジメチル−６−ｐ−アミノフェノキ
シヘキシル、1,1−ジメチル−６−（2,4−ジクロロ）フ
ェノキシヘキシル、1,1−ジメチル−７−ｐ−フルオロ
フェノキシヘプチル、1,1−ジメチル−６−ｐ−ヘキシ
ルオキシフェニルオキシヘキシル、1,1−ジメチル−７
−モルホリノヘプチルおよび1,1−ジメチル−６−シク
ロヘキシルエチルヘキシルなどが挙げられる。
また、R1が置換または無置換のアリール基である場合
のアリール基は、前記R11で定義するものと同様な意味
を有するが、アリール基が式（Ｉ−１）または（Ｉ−
２）のアミドもしくは尿素部分のカルボニル基の炭素原
子または のの窒素原子に結合する点で異なる。置換されたアリー
ル基は、前記アミドもしくは尿素（ウレイレン）部分に
対する結合位置のo,mもしくはｐ位に適当な置換基を有
する。これらの置換基もまた、前記R11で説明した置換
基と同様なものを好ましい具体例として挙げることがで
きる。また、それらの置換基が、特に長鎖のアルキル部
を有する場合には、アルキル部分が−Ｏ−，−Ｓ−， （式中、R13は水素原子、低級アルキル、アシルもしく
はアリールアルキル基である）、アリーレンもしくはア
リーレンオキシで中断されていてもよい。アリーレン
は、アリール基の水素原子を１個失って生じた二価の基
を意味し、具体的なものとしては、前記具体的なアリー
ル基の水素原子を１個失ったものが挙げられる。これら
の置換基のアルキル部分およびアリール（またはアリー
レン）部分もR11で説明したような置換基１個以上、好
ましくは１〜３個によって置換されていてもよい。これ
らのうち、特に好適な具体例としては、ｐ−フルオロフ
ェニル、ｐ−デシルフェニル、ｐ−メトキシフェニル、
ｐ−イソヘキシルオキシフェニル、ｐ−デシルオキシフ
ェニル、ｐ−ブチリルアミノフェニル、ｐ−（Ｎ−ブチ
ル−Ｎ−メチルアミノフェニル、ｐ−バレリルオキシフ
ェニル、ｍ−ヘプタノイルフェニル、４−〔６−（４−
クロロフェニルオキシ）ヘキシルオキシ〕フェニル、４
−デシルアミノフェニル、４−デカンアミドフェニル、
ｍ−デシルオキシフェニル、４−〔６−（４−ジメチル
アミノフェニルオキシ）ヘキシルオキシ〕フェニル、３
−クロロ−４−デシルオキシフェニル、４−〔６−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ヘキシルオキシ〕フェ
ニルおよび３−ジメチルアミノ−４−デシルオキシフェ
ニル基などが挙げられる。
さらに、R1として、式 （式中、Ｐ〜ＲおよびＺの定義は、前記の対応するＰ〜
ＲおよびＺの定義の通りである）で示される基が挙げら
れる。R1が、このような基を有する場合の式（Ｉ）の化
合物としては、次のような各部の組合わせからなる化合
物が挙げられる。
従って、式（Ｉ）の化合物は、前記各部分を中央に示
したウレイレン基またはアミド基の二価の結合基と、左
右の縮合環部分の結合基を介して相互に連結した構造を
有する化合物をも包含する。
R2は、水素原子またはC1〜C8のアルキル基を表す。こ
れらのアルキル基としては、前記低級アルキル基の具体
例に加え、ヘプタン、オクタン、シクロヘキシルメチル
およびシクロヘキシルエチルを好適なものとして挙げる
ことができる。
式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）におけるP,QおよびＲ
はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒドロキシ
ル基、またはC1〜C20のアルキル、アルコキシ、アシル
アミノ、モノアルキルアミノ、アルキルオキシカルボニ
ル、アシル、アシルオキシ、またはC2-26のジアルキル
アミノ基であり；そしてこれらのアルキル部分は−Ｏ
−，−Ｓ−， （式中、R13は水素原子、低級アルキル、アシルもしく
はアリールアルキル基である）、アリーレンもしくはア
リーレンオキシで中断されているか、または１〜３個の
炭素上の水素がアリールもしくはアリールオキシ基また
はハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよ
く、さらに置換基としてのアリール部分がハロゲン原
子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒ
ドロキシル基、またはC1-20のアルキル、アルコキシ、
モノアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルオキシカ
ルボニル、アシルもしくはアシルオキシ基またはC2-26
のジアルキルアミノ、で置換されていてもよい基を表す
（ただし、Ｒは前記定義のうち水素原子以外の基を表わ
す）。
これらの各基も前記R1について説明したものに対応し
て、それぞれ同様な意味および同様な具体的な基を挙げ
ることができる。より好ましくは、P,QおよびＲのいず
れかの各基は同一の基またはそれぞれに異なる基からな
っていてもよいが、R1が構成原子数の多い基（炭素数10
−20）の場合には、これらの基は構成原子数の少ない
基、例えば、水素、ハロゲン原子（特に、フッ素、塩素
または臭素）、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、
もしくはヒドロキシル基、低級アルキル基（特に、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル）、低級アルキル
オキシ基（特に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
低級アシルアミノ基（特に、アセトアミド、プロピオニ
ルアミド）、モノもしくはジ−低級アルキルアミノ基
（特に、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミ
ノ）、低級アルキルオキシカルボニル基（特に、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル）、低級アシル基
（特に、アセチル、プロピオニル、ブチリル）、低級ア
シルオキシ基（特に、アセチルオキシ、プロピオニルオ
キシ）から構成されていることが好ましい。一方R1が
（炭素数６以下の）構成原子数の少ない基である場合に
は、P,QおよびＲのうち少なくとも１つの基が、構成原
子数の多い基であることが好ましい。構成原子数の多い
基の具体例としては、デシルオキシ、デカノイルアミ
ド、ドデシルオキシ、４−デシルオキシベンゾイルアミ
ド、デシル、デシルアミノ、2,2−ジメチルドデカンア
ミド、６−（４−クロロフェニル）ヘキシルオキシ、４
−（６−フェニルオキシ）ヘキシルオキシベンゾイル、
６−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロベンジル）アミノヘ
キシルオキシなどが挙げられる。
６位（Ｒ）が、水素原子以外の基であることが薬効上
さらに好ましい。特に７位に結合した基に含まれるR1が
構成原子数の多い基である場合には、６位の置換基が、
低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンであるこ
とが好ましい。
式（Ｉ−１）におけるR4がC1〜C20のアルキル基であ
る場合には、前記P,QおよびＲの定義におけるアルキル
基と同様な基を具体的なものとして挙げることができ
る。R4がアルケニル基である場合の好適な基は、低級ア
ルケニル基であり、例えば、ビニル、プロペニルおよび
シクロヘキセニルが挙げられる。R4がアルキル基である
場合の好適な基は、低級アルキニル基であり、例えば、
エチルニルおよびプロピニルが挙げられる。R4が置換も
しくは無置換のアリール基である場合の置換基として
は、前記R11の定義におけるアリール部位の置換基と同
様なものが挙げられ、好適なものとしては、例えばハロ
ゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アシ
ル、低級アルキルアミノまたは低級アルキルオキシカル
ボニル基などが挙げられる。R4が、かかるアリール基で
ある場合の好適な具体例としては、フェニル、ピリジ
ル、チエニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニ
ル、４−メトキシフェニル、４−デカンオキシフェニル
および３−ニトロフェニル、などが挙げられる。
式（Ｉ−２）におけるR5,R6,R7およびR8がC1-20のア
ルキル基である場合には、前記R4におけるアルキル基と
同様な基を具体的なものとして挙げることができ、特
に、低級アルキルが好ましく、その中でも、メチル、エ
チル、プロピル、iso−プロピルが特に好ましい。これ
らの４つの基は、同一またはそれぞれ異なっていてよい
が、好ましくはR5及びR6が水素原子であり、R7及びR8が
低級アルキル基である組合わせが好ましい。また、R5と
R6またはR7とR8がそれらが結合する炭素原子と一緒にな
って、C5-7の炭素環を形成する場合の好適な具体例とし
ては、前記R11におけるC5-7の炭素環のものを挙げるこ
とができる。
また、本発明の化合物の構造式中に不斉炭素を有する
場合には、そのすべての光学異性体が本発明に含まれ
る。
以上の本発明の新規化合物を、より具体的に説明する
目的で各基の具体的な組合わせからなる化合物例を下記
に列挙する。
前記式（Ｉ）の化合物は、それぞれ次の反応スキーム
のいずれかに従って製造することができる。
（上記各式中、R1,R2,R3,Zおよびｍは前記の意味を有す
る。） 反応スキーム（ｉ）および（ii）で示される反応は、
それぞれ対応する式（III）または式（IV）のアミン化
合物と式（II）または式（Ｖ）のイソシアナート化合物
を無溶媒下または溶媒存在下で実施することができる。
前記式（II）〜（VI）の化合物の大部分は既知化合物
であり、既知の方法で製造することができる。また、新
規な化合物も既知化合物の製造方法に準じて製造するこ
とができる。例えば、式（IV）の化合物に属する化合物
で2,3−ジヒドロベンゾフラニルアミンは、Chem.Abst.,
66,463196（1969）に準じて製造できる。
反応に際して使用する各反応体（出発原料）の量比
は、通常、アシン化合物とイソシアナート化合物を等当
量付近に設定するのがよいが、使用する反応体によって
最適の量比は異なる。当業者は、簡単な小規模実験によ
ってその最適量化を知ることができ、一般的には、アミ
ン化合物１当量に対しイソシアナート化合物を0.2〜５
当量の範囲内で変えることができる。
使用する反応溶媒は、当該反応に悪影響を与えないも
のであればその種類を問わず使用することができるが、
一般に、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等
が用いられる。
反応条件として、反応温度は、−20ないし150℃、好
ましくは室温ないし100℃の範囲であり、反応時間は通
常72時間以内である。
反応終了後、通常の分離、精製操作、すなわち抽出、
再結晶、クロマトグラフィーなどを行うことにより、目
的とする前記式（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｃ）で示される
ベンゾオキサ縮合環化合物を単離することができる。ま
た、それらは通常の方法により薬学的に許容される塩に
変換することができる。
反応スキーム（iii）に相当する反応は、式（IV）で
示されるアミン化合物と式（VI）で示されるカルボン酸
の反応性誘導体との反応の実施に関する。この反応によ
って式（Ｉ）の化合物のうち、前述のアミド誘導体に分
類できる化合物類を効率よく製造することができる。
この反応は、それ自体既知のアミノ化合物とカルボン
酸またはその反応性カルボン酸誘導体との反応に準じて
実施できる。本明細書でいうカルボン酸の反応性誘導体
には、対応するカルボン酸の酸無水物、酸ハロゲン化
物、混酸無水物をはじめとする有機合成技術分野で通常
知られているカルボン酸の反応性誘導体のすべてが包含
される。
従って、前記反応は、例えば対応するカルボン酸クロ
リドまたは酸無水物１ないし５当量とを溶媒存在下に反
応させることによって実施することができる。
反応温度は、−20ないし150℃、好ましくは−10ない
し100℃の範囲であり、反応時間は通常72時間以内であ
る。
反応溶媒として、例えばジクロロメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が用いられる。こ
の場合、塩基性アミン類、例えばトリエチルアミン、ピ
リジン、４−ジメチルアミノピリジン等を0.1ないし10
当量加えてもよい。
反応終了後、通常の分離、精製操作、すなわち抽出、
再結晶、クロマトグラフィーなどを行うことにより、目
的とする上記式（Ｉ−ｄ）で表されるベンゾオキサ縮合
環化合物を単離することができる。
こうして製造される式（Ｉ）の化合物または式（Ia）
の化合物は、具体的に前述したように各化合物の分子中
にアミノ基またはカルボキシル基を担持することができ
るので、場合によって、通常の造塩反応によってそれら
の酸付加塩またはアルカリ付加塩に転化することができ
る。
アミノ基を担持する式（Ｉ）の化合物について例示す
れば、対応する式（Ｉ）の化合物を適当な溶媒中または
無溶媒下で、無機酸または有機酸と単に混合することに
よって造塩反応を実施することができる。造塩反応に用
いる無機酸または有機酸は、式（Ｉ）の化合物との反応
によって薬学的に許容される塩類を製造できるものであ
ればいずれも使用できる。かかる酸の特に好適なものと
しては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、炭酸
等の鉱酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、酒石酸、フ
マル酸、メタンスルホン酸等の有機酸などが挙げられ
る。
本発明によって提供される式（Ｉ）の化合物およびそ
の薬学的に許容される塩は、ACAT酵素阻害作用を有し、
血中、肝中、動脈壁中の総コレステロールおよびLDLを
低下させる優れた薬理作用を有し、高脂血症および動脈
硬化症の進展の抑制や退縮に有用である。
本発明に係るベンゾオキサ縮合環化合物およびその薬
学的に許容される塩は、薬理学的に支障のない担体と配
合して医薬組成物とすることができ、医薬組成物中の有
効成分の含量には特に制限はないが、通常５〜70重量％
である。
本発明によって提供される式（Ｉ）の化合物およびそ
の薬学的に許容される塩は、経口的に投与することがで
きる。
経口剤の剤型として、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カ
プセル剤などが挙げられる。
剤型の形態にするには、例えば乳糖、デンプン、結晶
セルロースなどの賦形剤、カルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結
合剤、アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ラ
ウリル酸ナトリウムなどの崩壊剤を用いて通常の方法に
より成形することができる。散剤、顆粒剤も同様な方法
によって成形することができる。カプセル剤は、散剤、
顆粒剤などをゼラチンなどのカプセルに充てんすること
により成形される。非経口剤としては、例えば座剤、貼
付剤等の経皮剤、注射剤などがあげられる。
本発明によって提供される式（Ｉ）の化合物およびそ
の薬学的に許容される塩の投与量は、疾患の程度、患者
の年齢、性別などによって異なるが、通常成人一人あた
り１ないし500mg/日である。
実施例 以下、例に従って本発明を更に具体的に説明するが、
本発明を以下の実施例に限定することを意図するもので
ないことはいうまでもない。
参考例１ ２−アミノ−６−ニトロフェノールの合成 2,6−ジニトロフェノール5.0gにメタノール100mlを加
え、容器内をアルゴン置換した。10％パラジウム炭素約
1.5gを加え、更にアルゴン置換、続いて水素置換して一
晩室温で撹拌した。
反応後パラジウム炭素をセライト濾過し、濾液を濃縮
することで、標記化合物の２−アミノ−６−ニトロフェ
ノール4.1gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）： 10.70（s,1H,OH）,7.46（dd,J＝2.0Hz,8.2Hz,1H,ArH）,
6.94（dd,J＝2.0Hz,7.7Hz,1H,ArH）,6.76（dd,J＝8.2H
z,7.7Hz,1H,ArH）,3.70−4.50（br,2H,NH2）． 参考例２ トリメチルシリルポリホスフェート溶液の調
整（PPSE） 五酸化二リン10gに1,2−ジクロロベンゼン50mlを加
え、室温で攪拌しながらヘキサメチルジシロキサン25ml
を加えた。そしてその混合物を還流下で10分反応させて
室温にまで冷却して、標記溶液を調整した。
参考例３ ７−ニトロ−２−（３−ピリジル）ベンゾオ
キサゾールの合成 アルゴン置換を施した容器内に参考例２で調整したト
リメチルシリルポリホスフェート溶液15mlを入れ、参考
例１で得られた２−アミノ−６−ニトロフェノール1.06
gおよびニコチン酸0.62gを加えた。混合物を還流下３時
間反応させ、反応終了後混合物に１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液50mlを加えた。目的物をジクロロメタン（50ml
×３）で抽出し、有機層を水で洗浄の後乾燥した。有機
溶媒を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用
いて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝6:4）、標準化合
物0.49gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）： 9.40（d,J＝1.5Hz,1H,ArH）,8.87（dd,J＝4.8Hz,1.5Hz,
1H,ArH）,8.58（ddd,J＝1.8Hz,2.2Hz,7.9Hz,1H,ArH）,
8.34（dd,J＝2.2Hz,1.1Hz,1H,ArH）,8.27（d,J＝1.1Hz,
1H,ArH）,7.58−8.24（m,2H,ArH）． 参考例４ ７−アミノ−２−（３−ピリジル）ベンゾオ
キサゾールの合成 参考例３で得られた７−ニトロ−２−（３−ピリジ
ル）ベンゾオキサゾール197mgに10％酢酸4mlを加え、室
温で攪拌しながら粉末鉄200mgを少しずつ加えた。混合
物を油浴で100℃に加熱し、２時間攪拌した。反応混合
物をセライト濾過し、少量の希塩酸で洗浄した。濾液を
水酸化ナトリウム水溶液で中和し、生成物を酢酸エチル
で抽出し有機層を乾燥した。有機溶媒を留去後、標記目
的物153mgを得た。1 H NMR（δ/ppm,d6−DMSO） 9.37（dd,J＝0.9Hz,2.2Hz,1H,ArH）,8.78（dd,J＝1.8H
z,4.8Hz,1H,ArH）,8.59（ddd,J＝1.8Hz,2.2Hz,8.1Hz,1
H,ArH）,7.63（ddd,J＝0.9Hz,4.8Hz,8.1Hz,1H,ArH）,6.
92−7.10（m,2H,ArH）,6.67（dd,J＝1.8Hz,7.3Hz,1H,Ar
H）,5.59（s,2H,NH2）． 参考例５ ２−フェニルベンゾオキサゾリル−７−イソ
シアネートの合成 ７−アミノ−２−フェニルベンゾオキサゾール137mg
を1,2−ジクロロベンゼン5mlに懸濁させ、還流下10分攪
拌した。混合物を少し冷却し、トリホスゲン129mg、ト
リエチルアミン132mgを加えそのまま20分攪拌した。
反応後混合物をセライト濾過し、不溶物を除いた後、
溶媒を留去して標記用的物154mgを得た。
実施例１ １−（２−フェニルベンゾオキサゾール−７
−イル）−３−〔（１−フェニルシクロペンチル）メチ
ル〕ウレア（104）の合成 参考例５で得られた２−フェニルベンゾオキサゾリル
−７−イソシアナート77mgを酢酸エチル3mlに溶解さ
せ、１−フェニルシクロペンチルメチルアミン57mgを加
えて室温で一晩攪拌した。
反応後溶媒を留去し、析出した沈澱物をヘキサン−酢
酸エチルから再結晶することで、標記目的物71mgを得
た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）： 8.16−8.27（m,2H,ArH）,7.44−7.59（m,4H,ArH）,7.13
−7.41（m,9H,ArH）,6.35（s,1H,NH）,4.49（br,1H,N
H）,3.47（d,J＝5.7Hz,2H,−CH2−）,1.70−2.10（br,8
H,−CH2−）.mp.214−215℃ 実施例２ Ｎ−〔２−（３−ピリジル）ベンゾオキサゾ
ール−７−イル〕−１−デシルシクロペンタンカルボキ
サミド（206）の合成 参考例４で得られた７−アミノ−２−（３−ピリジ
ル）ベンゾオキサゾール51mgとトリエチルアミン0.034m
lのジクロロメタン2.5ml溶液に１−デシルシクロペンタ
ンカルボン酸クロリド65mgを加え、室温で９時間攪拌し
た。
飽和硫酸水素カリウム水溶液（10ml）を加え、酢酸エ
チル（20ml×２）で抽出した。
抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮
後、薄層クロマトグラフィー（1:1ヘキサン／酢酸エチ
ル）にて精製することにより目的とする標記化合物35mg
を得た。
物性値1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）： 9.45（dd,J＝2.2Hz,0.7Hz,1H,ArH）,8.79（dd,J＝4.8H
z,1.8Hz,1H,ArH）,8.51（ddd,J＝7.9Hz,2.2Hz,1.8Hz,1
H,ArH）,8.08（dd,J＝7.9Hz,1.3Hz,1H,ArH）,7.34−7.6
3（m,4H,ArH,ArNH）,2.20−2.34（br−t,J＝6.4Hz,2H,
−CH2−）,1.53−1.90（m,8H,−CH2−）,1.20−1.47
（m,16H,−CH2−）,0.84（t,J＝5.1Hz,−CH3）． 参考例６ ５−クロロ−2,2,4,6−テトラメチル−７−
ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフランの合成 ４−クロロ−3,5−キシレノール50gを、乾燥メタノー
ル50mlに溶かし、ナトリウムメトキシド（28％メタノー
ル溶液）73.9gおよび、３−クロロ−２−メチル−１−
プロペン43.4gを加えて攪拌しながら28時間加熱還流し
た。冷却後、溶媒を留去し、水300mlを加え酢酸エチル
（150ml×３回）で抽出した。有機層を5N水酸化ナトリ
ウム水溶液（70ml×２回）、水、飽和食塩水で洗った
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去すると
淡黄色油状物質が66.6g得られた。このものに無水塩化
マグネシウム25gを加えた混合物を、攪拌下、200℃で24
時間加熱した。冷却後、反応液に水500mlを加え塩化メ
チレン（250ml×３回）で抽出した。有機層を5N水酸化
ナトリウム水溶液（100ml）、1N塩酸水溶液（100ml）、
飽和食塩水で順次洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して溶媒を留去すると淡緑色油状物質が64.8g得られ
た。
次に、このものを無水酢酸300mlに溶かし氷冷下、硝
酸（70％）29.09gを攪拌しながらゆっくりと加えた。そ
のまま１時間攪拌を続けると、結晶が析出してくる。さ
らに２時間室温で反応させた後、反応液を500mlの水に
あけて酢酸エチル（300ml×３回）で抽出した。有機層
を水酸化ナトリウム水溶液（2N、200ml×２回）、水、
飽和食塩水で順次洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して溶媒を留去すると淡茶褐色結晶が得られた。この
結晶をヘキサン350mlに加熱して溶かし不溶物を濾過し
て除いた後、再結晶した。この結晶をエタノールよりさ
らに再結晶すると目的物（５−クロロ−2,2,4,6−テト
ラメチル−７−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン）
が淡黄色結晶として31.4g得られた。（収率38.5％） mp.111〜112℃ 参考例７ ７−アミノ−2,2,4,6−テトラメチル−2,3−
ジヒドロベンゾフランHCl塩の合成 ５−クロロ−2,2,4,6−テトラメチル−７−ニトロ−
2,3−ジヒドロベンゾフラン20.00gを酢酸エチル300mlに
溶かし、Pd−Ｃ（10％）2.0gを加え、室温、水素ガス１
気圧の条件で激しく攪拌しながら水素添加する。24時間
後水素ガス約6Lを消費した。この反応液に、トリエチル
アミン30ml、Pd−Ｃ（10％）4.0g、エタノール100mlを
加えてさらに24時間水素添加を続けた。TLCで反応が完
結したことを確認した後、Pd−Ｃを濾過して除き溶媒を
留去した。得られた固体に300mlの水を加え酢酸エチル
（150ml×３回）で抽出した。有機層を水酸化ナトリウ
ム水溶液（1N、100ml×２回）、水（100ml）、飽和食塩
水（50ml）で順次洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して溶媒を留去し、よく乾燥すると淡茶褐色結晶が得
られた。この結晶をエタノール100mlに溶かし塩酸のエ
タノール溶液（7N）を約40ml加えた後、溶媒を留去して
粗塩酸塩を得た。これを塩化メチレン50mlに加熱して溶
かし、不溶物を濾去後、加熱下に酢酸エチル400mlを加
えて再結晶した。結晶を濾取し少量の酢酸エチルで洗っ
て乾燥すると目的物７−アミノ−2,2,4,6−テトラメチ
ル−2,3−ジヒドロベンゾフランHCl塩が14.47g得られ
た。収率72％ 無色板状結晶mp.176〜178℃（昇華性）1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）： 6.45（s,1H）,3.47（s,3H）,2.91（s,2H）,2.57（s,3
H）,2.13（s,3H）,1.49（s,6H） 参考例８ 2,2,6−トリメチル−2,3−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−イルイソシアナートの合成 ７−アミノ−2,2,6−トリメチル−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン400mgを四塩化炭素10mlに溶解させ、トリホス
ゲン246mgを加えた。反応液を80℃に加熱し、攪拌しな
がらトリエチルアミン229mgをゆっくり加えた。さらに
1.5時間加熱還流した。反応混合物をセライト濾過し、
不溶物を除いた後、溶媒を留去して標記目的物461mgを
得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）： 6.82（d,1H,J＝7.5Hz）,6.59（d,1H,J＝7.5Hz）,3.02
（s,2H）,2.24（s,3H）,1.50（s,6H） 実施例３ １−〔（１−フェニルシクロペンチル）メチ
ル−３−（2,2,6−トリメチル−2,3−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−イル）ウレア（306）の合成 2,2,6−トリメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７
−イルイソシアナート70mgの酢酸エチル2ml溶液に（１
−フェニルシクロペンチル）メチルアミン60mgを加え、
室温で15時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチ
ルから再結晶することにより目的とする標記化合物65mg
を得た。
物性値1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）： 7.0−7.2（m,5H）,6.95（d,1H,J＝9Hz）,6.65（d,1H,J
＝9Hz）,5.4（br−s,1H）,4.3（br−s,1H）,3.2−3.4
（m,2H）,2.93（s,3H）,2.14（s,3H）,1.5−2.1（m,8
H）,1.52（s,6H）mp.186−186.5℃ 実施例４ Ｎ−（2,2,6−トリメチル−2,3−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−イル）ヘキサデカンアミド（427）の
合成 ７−アミノ−2,2,6−トリメチル−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン100mgとトリエチルアミン63mgのジクロロメタ
ン2ml溶液にヘキサデカンカルボン酸クロリド171mgを加
え、室温で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液10mlを加え、酢酸エチル20mlで２回抽出した。
抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮
後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル）にて精製することにより目的とする標記化合物193m
gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）： 6.95（d,1H,J＝9Hz）,6.68（d,1H,J＝9Hz）,6.7（br−
s,1H）,2.99（s,2H）,2.4（br−s,2H）,2.19（s,3H）,
1.66（br−t,2H,J＝9Hz）,1.44（s,6H）,1.05−1.5（m,
24H）,0.89（br−t,3H,J＝5Hz） mp.76−76.5℃ 実施例５ Ｎ−（2,2,4,6−テトラメチル−2,3−ジヒド
ロベンゾフラン−７−イル）−2,2−ジメチルドデカン
アミド（432）の合成 ７−アミノ−2,2,4,6−テトラメチル−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン塩酸塩233mgをジクロロメタン3mlに溶か
し、これにトリエチルアミン0.28mlを加えた。この溶液
に2,2−ジメチルドデカンカルボン酸クロリド248mgをゆ
っくり加え、室温で15時間攪拌した。2N塩酸を15ml加
え、ジクロロメタン層を分離、水層からさらに酢酸エチ
ル（25ml×３回）で抽出した。合わせた有機層を水、飽
和食塩水の順に洗い無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥
した。溶媒を留去すると標記化合物が、413mg得られ
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル）にて精製することにより無色結晶が、370m
g得られた。収率92％1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）： 6.79（bs,1H）,6.50（s,1H）,2.89（s,2H）,2.14（s,3
H）,2.13（s,3H）,1.5〜1.6（m,2H）,1.43（s,6H）,1.2
〜1.5（m,22H）,0.88（t,3H,J＝6.6Hz）mp.57〜58.5℃ 実施例６ Ｎ−（2,2,4,6−テトラメチル−５−ニトロ
−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−2,2−ジメ
チルドデカンアミド（483）の合成 Ｎ−（2,2,4,6−テトラメチル−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン−７−イル）−2,2−ジメチルドデカンアミド（4
32）64mgを0.5mlの無水酢酸に溶かし、０℃に冷却しな
がら、硝酸24mgをゆっくりと加えそのまま、０℃で１時
間攪拌しながら反応させた。反応液を氷水5mlで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlを加えて中和
し、酢酸エチル（20ml×２回）で抽出した。有機層を、
水、飽和食塩水の順に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物72mgを、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル）で精製し、標記目的物を56mg得た。収率78％1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）： 6.80（br−s,1H）,2.97（s,2H）,2.15（s,3H）,2.11
（s,3H）,1.5〜1.6（m,2H）,1.47（s,6H）,1.2〜1.5
（m,22H）,0.88（t,3H,J＝6.5Hz） 淡黄色結晶mp.88〜90℃（ヘキサンより再結晶） 実施例７ Ｎ−（５−アミノ−2,2,4,6−テトラメチル
−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−2,2−ジメ
チルドデカンアミド（484）の合成 Ｎ−（2,2,4,6−テトラメチル−５−ニトロ−2,3−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−イル）−2,2−ジメチルドデ
カンアミド（485）2.0gをエタノール30mlに溶かし、Pd
−Ｃ（10％）600mgを加え、常温で激しく攪拌しながら
水素添加した。24時間後反応は終了した。Pd−Ｃをセラ
イトで濾過して除き、溶媒を留去すると、標記目的物が
固体として1.75g得られた。収率94％1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）： 6.86（br−s,1H）,3.26（br−s,2H）,2.92（s,2H）,2.1
5（s,3H）,2.04（s,3H）,1.5−1.65（m,2H）,1.40（s,6
H）,1.2−1.5（m,22H）,0.88（t,3H,J＝6.5Hz） mp.125゜（ヘキサン、シクロロメタンより再結晶） 実施例８ Ｎ−（５−ジメチルアミノ−2,2,4,6−テト
ラメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−
2,2−ジメチルドデカンアミド（488）の合成 Ｎ−（５−アミノ−2,2,4,6−テトラメチル−2,3−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−イル）−2,2−ジメチルドデ
カンアミド（484）1.75gをエタノール30mlに溶かし、ホ
ルムアルデヒド液（37％）4.26gと二酸化白金600mgを加
え、常温で水素添加した。７時間後、セライト濾過して
触媒を除き、溶媒を留去した。これに水50mlを加え酢酸
エチル（30ml×３回）で抽出し、有機層を水、食塩水で
洗ったのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去すると茶色の油状物質が2.25g得られた。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で
精製することにより目的とする標記化合物1.33gを得
た。
収率 71.4％1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）： 6.86（br−s,1H）,2.89（s,2H）,2.79（s,6H）,2.10
（s,3H）,2.09（s,3H）,1.5−1.65（m,2H）,1.42（s,6
H）,1.2−1.5（m,22H）,0.88（t,3H,J＝6.6Hz） 無色結晶mp.84.5〜85℃ 実施例９ Ｎ−（５−ジメチルアミノ−2,2,4,6−テト
ラメチル−2,3,−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−
2,2−ジメチルドデカンアミドHCl塩（488塩酸塩）の合
成 実施例８で得られた化合物（488）の遊離塩基452mgを
エタノール3mlに溶かし、塩酸飽和エタノールを1ml加え
て、塩酸塩とする。溶媒を留去し、得られた結晶を、酢
酸エチルから再結晶すると、目的とする標記化合物が31
3mg得られた。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）： 6.85（br−s,1H）,3.4（br−s,6H）,2.97（s,2H）,2.65
（br−s,3H）,2.42（br−s,3H）,1.2〜1.65（m,30H）,
0.88（t,3H,J＝6.5Hz） 無色結晶mp.107〜110℃ 実施例10 Ｎ−（2,2,4,6−テトラメチル−2,3−ジヒド
ロベンゾフラン−７−イル）−〔2,2−ジメチル−７−
（４−ニトロフェニルオキシ）〕ヘプタンアミド（46
0）の合成 実施例５の方法に準拠した方法で得られたＮ−（2,2,
4,6−テトラメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−
イル）−（2,2−ジメチル−７−ブロモ）ヘプタンアミ
ド410mgをｐ−ニトロフェノール139mg、炭酸カリウム13
8mgとともに10mlのアセトニトリルに溶解し、2.5時間加
熱還流した。溶媒を留去した後、30mlの5N水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、100mlの酢酸エチルで抽出した。有
機層を5N水酸化ナトリウム、1N塩酸、水、飽和食塩水の
順に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去
して得られた484mgの油状物を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し、標記目的物を354mg得た。
淡黄色結晶1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）： 8.17（d,2H,J＝9.3Hz）,6.91（d,2H,J＝9.3Hz）,6.8（b
r−s,1H）,6.49（br−s,1H）,4.04（t,2H,J＝6.5Hz）,
2.88（s,2H）,2.13（s,6H）,1.25〜2.0（m,20H） mp.93−94℃ 実施例11 Ｎ−（2,2,4,6−テトラメチル−2,3−ジヒド
ロベンゾフラン−７−イル）−2,2−ジメチル−８−
（Ｎ−イソプロピル）アミノオクタンアミド（467）の
合成 Ｎ−（2,2,4,6−テトラメチル−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン−７−イル）−2,2−ジメチル−８−ブロモオク
タンアミド203mg、炭酸カリウム150mgをイソプロピルア
ミン7mlに加え、14時間還流下反応させた。
反応後過剰のイソプロピルアミンを減圧下留去し、残
渣に酢酸エチルおよび2N塩酸を加え、分液した。水層に
2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、液を塩基性とし、遊
離した化合物を酢酸エチルにより抽出した。
有機溶媒を減圧下留去することにより、標記化合物54
mgを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）： 6.79（br,1H）,6.48（s,1H）,3.19（br,1H）,2.88（s,2
H）,2.61（t,J＝7.0Hz,2H）,2.13（s,6H）,1.42（s,6
H）,1.27（s,6H）,1.28−1.65（m,10H）,1.10（d,J＝6.
2Hz,6H） 塩酸塩の調整 標記化合物54mgに塩酸／エーテルを、もはや沈澱別物
が生じなくなるまで加えた。沈澱物をろ取し、酢酸エチ
ルから再結晶することで、標記化合物の塩酸塩を30mg得
た。
物性値mp.129−130℃ 実施例12〜86 本発明の化合物を実施例１〜実施例11の方法に準じ、
それぞれの対応する出発原料および反応剤を使用し合成
した。物性値を表１に示す。表１の化合物番号は前述の
好適な具体例として列挙されている化合物に付されてい
る番号を表す。
実施例82 Ｎ−（2,2,4,6−テトラメチル−2,3−ジヒド
ロベンゾフラン−７−イル）−４−（４−クロロベンジ
ルオキシ）ベンゾイルアミド（408）の合成 Ｎ−（2,2,4,6−テトラメチルジヒドロ−１−ベンゾ
フラン−７−イル）−４−ヒドロキシベンゾイルアミド
62mgをアセトニトリル2mlに溶解させ、そこに４−クロ
ロベンジルクロリド38mgおよび炭酸カリウム41mgを加
え、混合物を10時間還流下反応させた。
反応後炭酸カリウムを除去し、溶媒を濃縮後、分取用
薄層クロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル＝4:6）に
より精製し、標記化合物72mgを得た。
物性値1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）： 7.89（br,2H）,7.37（s,4H）,7.25（br,1H）,7.01（br
−d,J＝8.7Hz,2H）,6.56（s,1H）,2.92（s,2H）,2.21
（s,3H）,2.16（s,3H）,1.44（s,6H） mp.148−150℃ 実施例83 Ｎ−（2,2,4,6−テトラメチル−2,3−ジヒド
ロベンゾフラン−７−イル）−３−（４−デシルオキシ
フェニル）−３−オキソプロパンアミド（477）の合成 ジイソプロピルアミン304μＬの乾燥テトラヒドロフ
ラン5ml溶液に1.6M n−ブチルリチウムヘキサン溶液1.3
6mlを−78℃で少しずつ添加し、その温度で30分間攪拌
した。続いて４−デジルオキシアセトフェノン500mgの
乾燥テトラヒドロフラン5ml溶液を０℃下で加え、その
温度で15分間、室温で１時間攪拌した。
別に2,2,4,6−テトラメチル−７−アミノジヒドロ−
１−ベンブフラン412mgより参考例に従って得られた、
2,2,4,6−テトラメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−
７−イルイソシアナートの乾燥テトラヒドロフラン5ml
溶液に、先の溶液を室温下で加えた。
混合物を15時間反応させた。反応混合物に硫酸水素カ
リウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出した。
有機溶媒濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝6:4）により精製し、さら
にヘキサンより再結晶を行なうことで、標記化合物440m
gを得た。
物性値1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）： 8.31（br,1H）,8.02（d,J＝8.9Hz,2H）,6.95（d,J＝8.9
Hz,2H）,6.50（s,1H）,4.09（s,2H）,4.03（t,J＝6.6H
z,2H）,2.89（s,2H）,2.13（s,3H）,2.11（s,3H）,1.81
（tt,J＝6.6Hz,J＝6.9Hz,2H）,1.28−1.55（m,14H）,0.
88（t,J＝6.6Hz,3H） mp.118.5−119℃ 実施例84 Ｎ−（５−ドデカンアミド−2,2,4,6−テト
ラメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−
2,2−ジメチルドデカンアミド（522）の合成 Ｎ−（５−アミノ−2,2,4,6−テトラメチル−2,3−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−イル）−2,2−ジメチルドデ
カンアミド（486）42mgを、ジクロロメタン2.0mlに溶か
し、トリエチルアミン13mgを加えた。さらに、ｎ−ドデ
カノイルクロリド22mgを加え、室温で５時間攪拌下反応
させた。反応液を、水20mlにあけ、酢酸エチル（10ml×
３回）で抽出した。有機層を、水、飽和食塩水の順で洗
い、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去した。
得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、標記目的物を40mg得た。収率67.6％1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）： 6.86（br−s,1H）,6.70（br−s,1H）,2.92（s,2H）,2.3
9（t,2H,J＝7.9Hz）,2.02（s,3H）,2.00（s,3H）,1.56
（br−t,4H,J＝6Hz）,1.1−1.5（m,32H）,0.88（t,6H,J
＝7.6Hz） 実施例85 ACAT酵素阻害活性の測定（ウサギ小腸粘膜ミ
クロゾームのACAT酵素阻害活性の測定） 家兎小腸粘膜ミクロゾームの調製およびACAT酵素活性
の測定はSaloneとFieldの方法〔参考文献;Biochemica e
t Biophysica,712巻、557頁（1982）〕を若干改良して
行った。
30mM EDTA、50mM KCl、0.1Mショ糖を含む40mMリン
酸緩衝液、pH7.4（緩衝液Ａ）を用いて家兎小腸粘膜を
ホモジナイズし、10,000×ｇ、４℃で30分間遠心して上
清を得た。上清をさらに105,000×ｇ、４℃で１時間遠
心して沈澱を得た。沈澱を緩衝液Ａに再懸濁してミクロ
ゾーム画分とした。
43μＭ牛血清アルブミン、0.5mg/mlミクロゾーム画分
を含む緩衝液Ａに各濃度の検体化合物のジメチルスルホ
キシド溶液を１％v/vで加え、37℃で５分間加温した。
ついで〔１−14C〕オレオイルCoA（3.7kB）を含む、4
3μＭオレオイルCoAを加え、37℃で10分間加温した後、
10mg/mlコレステリルオレエイトを含むクロロホルム／
メタノール（2/1）を添加して反応を停止した。
0.111kBの〔3H〕コレステリルオレエイトと1N塩酸を
加えて攪拌後、クロロホルム層に抽出されるコレステリ
ルオレエイトを薄層クロマトグラフィーを用いて分離し
その放射活性を測定してACAT活性とした。結果を表２に
示す。
なお、被験化合物のLD50はいずれも2g以上/kg（マウ
ス）であった。
実施例86 血清コレステロール変化率の測定 体重200gの雄性ウイスター系ラットを正常な餌（CE−
２、日本クレア社製）を自由に摂取させ７日間予備飼育
した。
その後、コレステロールおよび脂肪を富化した餌（２
％コレステロール、１％コール酸、20％カゼイン、45％
グラニュウ糖、12％ココナッツ油、４％KCフロック、１
％混合ビタミン、７％混合ミネラル及び８％乾燥魚粉
末、日本クレア社製）を自由に摂取させて３日間飼育し
た。このコレステロール負荷期間中体重kgあたり0.1〜1
0mgの経口投与量で本発明の被験化合物を上記の試験動
物に１日１回、３日間投与した。対象動物には賦形剤の
みを投与した。
最後の投与の８時間後に試験動物を絶食させ、絶食16
時間後にそれらの試験動物を屠殺した。血清コレステロ
ール値を各動物について測定した。
結果を対照と比較して血清コレステロール変化率
（％）として表３に示す。
血清コレステロール変化率（％）＝｛（Ａ−Ｂ）/B｝
×100 （式中、A:被験化合物投与群血清総コレステロール量、
B:対照群血清総コレステロール量） 産業上の利用可能性 本発明によれば、ACAT阻害剤、ならびに高脂血症およ
び動脈硬化症を処置するための医薬組成物として、有効
に用いることのできる新規ベンゾオキサゾールおよび2,
3−ジヒドロベンゾフラン化合物が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 望月 勉 東京都日野市多摩平３−５−18 帝人武 蔵野寮 (72)発明者 田辺 裕史 東京都日野市多摩平３−18−４−231 (72)発明者 太田 幹雄 東京都日野市多摩平３−18−４−113 (72)発明者 加納 正敏 東京都日野市多摩平３−２−５−201 (72)発明者 山口 久夫 東京都日野市旭が丘２−２−12 (56)参考文献 特開 昭60−215680（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−280460（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−93569（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−171462（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−18670（ＪＰ，Ａ) 特公 昭47−7715（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許3651141（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，28（３）, ｐ．375−381（1985) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/79 C07D 263/56 C07D 413/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： 〔式中、P,QおよびＲは、独立して、水素原子、ハロゲ
    ン原子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしく
    はヒドロキシル基、またはC1〜C20のアルキル、アルコ
    キシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、アルキルオ
    キシカルボニル、アシル、アシルオキシ、またはC2〜C
    26のジアルキルアミノ基であり；そしてこれらのアルキ
    ル部分は−Ｏ−，−Ｓ−， （式中、R13は水素原子、低級アルキル、アシルもしく
    はアリールアルキル基である）、アリーレンもしくはア
    リーレンオキシで中断されているか、または１〜３個の
    炭素上の水素がアリールもしくはアリールオキシ基また
    はハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよ
    く、さらに置換基としてのアリール部分がハロゲン原
    子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒ
    ドロキシル基、またはC1〜C20のアルキル、アルコキ
    シ、モノアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルオキ
    シカルボニル、アシルもしくはアシルオキシ基またはC2
    〜C26のジアルキルアミノ、で置換されていてもよい
    （ただし、Ｒは前記定義のうち、水素原子以外の基を表
    わす）；そして R1は、（ｉ）無置換または１位以外で置換されたシクロ
    アルキルもしくはシクロアルケニル基であり、そしてこ
    れらの基が置換される場合の置換基はC1〜C14のアルキ
    ル、アルコキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、
    アルキルオキシカルボニル、アシルもしくはアシルオキ
    シ基、またはC2〜C26のジアルキルアミノ基であり； （ii）式 で示される基であって（式中、R9およびR10は、独立し
    て水素原子もしくは低級アルキル基であるか、またはR9
    とR10は一緒になってC3〜C7の炭素環を形成する基であ
    り;R11は置換もしくは無置換のC1〜C19のアルキル、C2
    〜C19のアルケニル、C6〜C10のアリール、C7〜C19のア
    リールアルキル、C1〜C19のアシルまたはC4〜C19の芳香
    族環を含むアシル基であり、そしてこれらの基が置換さ
    れる場合の置換基はハロゲン原子、アミノ、ニトロ、シ
    アノ、カルボキシルもしくはヒドロキシル基、またはC1
    〜C16のアルキル、アルコキシ、アシルアミノ、モノア
    ルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アシルもし
    くはアシルオキシ基、またはC2〜C26のジアルキルアミ
    ノ基であり；または式 −Ａ−Ｘ−Ｂ で示される基であって（式中、ＡはC1〜C12のアルキレ
    ン鎖であり； Ｘは酸素原子、硫黄原子、 （式中、R12は水素原子、低級アルキルもしくはアシル
    基であるか、またはＢと共に環状アミンを形成してもよ
    いが、環状アミンを形成する際には環の構成員として酸
    素原子、硫黄原子、窒素原子または低級アルキルもしく
    はアリールアルキル基で置換された窒素原子を含んでよ
    い）であり；そしてＢは置換もしくは無置換のアルキ
    ル、アリールもしくはアリールアルキル基であり、これ
    らの基が置換された場合の置換基はハロゲン原子、アミ
    ノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒドロキシ
    ル基、またはC1〜C12のアルキル、アルコキシ、モノア
    ルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニ
    ル、アシルもしくはアシルオキシ基、またはC2〜C20の
    ジアルキルアミノ基であるか；または （iii）置換もしくは無置換のアリール基または式 （式中、P,QおよびＲは前記定義の通りである）で示さ
    れる基であって、アリール基が置換されている場合には
    置換基が、o,mもしくはｐ位に存在し、そしてハロゲン
    原子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくは
    ヒドロキシル基、またはC1-16のアルキル、アルコキ
    シ、モノアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルオキ
    シカルボニル、アシルもしくはアシルオキシ基、または
    C2-26のジアルキルアミノ基であり；そしてこれらのア
    ルキル−Ｏ−，−Ｓ−， （式中、R13は水素原子、低級アルキル、アシルもしく
    はアリールアルキル基である）、アリーレンもしくはア
    リーレンオキシで中断されているか、または１〜３個の
    炭素上の水素がアリールもしくはアリールオキシ基また
    はハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよ
    く、さらに置換基としてのアリール部分がハロゲン原
    子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒ
    ドロキシル基、または低級アルキル、アルコキシ、モノ
    アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ア
    ルキルオキシカルボニル、アシルもしくはアシルオキシ
    基で置換されていてもよい、 からなる群より選ばれる基であり； R2は水素原子またはC1〜C8のアルキル基であり； Ｚは、Ｏ原子とそのＯ原子が結合するベンゼン環の炭素
    原子、およびそれに隣接する炭素原子と一緒になって５
    員環を形成する式 または で示される連結基であって、これらの式中 R4は、水素原子、またはC1〜C20のアルキル、アルケニ
    ルもしくはアルキニル基、または置換もしくは無置換の
    アリール基であり、そしてアリール基が置換されている
    場合の置換はハロゲン原子、アミノ、ニトロ、シアノ、
    カルボキシルもしくはヒドロキシル基、またはC1〜C20
    のアルキル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、アシル
    アミノ、アルキルオキシカルボニル、アシルもしくはア
    シルオキシ基、またはC2〜C26のジアルキルアミノであ
    り； R5,R6,R7およびR8は、独立して水素原子もしくはC1〜C
    20のアルキル基であるか、またはR5とR6またはR7とR
    8は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC5〜C7
    の炭素環を形成する基であり；そして ｎは、０または１である〕 で示されるベンゾオキサ縮合環化合物またはその薬学的
    に許容される塩。
  2. 【請求項２】ｎが１である請求の範囲第１項記載の化合
    物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】R2が水素原子である請求の範囲第２項記載
    の化合物または薬学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】ｎが０である請求の範囲第１項記載の化合
    物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 【請求項５】Ｚが式 （式中、R4は前記定義の通りである）で示される請求の
    範囲第４項記載の化合物またはその薬学的に許容される
    塩。
  6. 【請求項６】Ｚが式 （式中、R5,R6,R7およびR8は前記の意味を有する）で示
    される請求の範囲第４項記載の化合物またはその薬学的
    に許容される塩。
  7. 【請求項７】Ｒが、水素原子以外の基を表す請求の範囲
    第５項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 【請求項８】Ｒが、水素原子以外の基を表す請求の範囲
    第６項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 【請求項９】R5,R6,R7およびR8が、独立して水素原子ま
    たはメチル基である請求の範囲第８項記載の化合物また
    はその薬学的に許容される塩。
  10. 【請求項１０】R1が、式 （式中、R9,R10およびR11は前記の意味を有する）で示
    される請求の範囲第７項記載の化合物またはその薬学的
    に許容される塩。
  11. 【請求項１１】R1が、式 （式中、R9,R10およびR11は前記定義の通りである）で
    示される請求の範囲第８項記載の化合物またはその薬学
    的に許容される塩。
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