JP2934283B2 - カルバペネム誘導体 - Google Patents
カルバペネム誘導体Info
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- JP2934283B2 JP2934283B2 JP2138690A JP13869090A JP2934283B2 JP 2934283 B2 JP2934283 B2 JP 2934283B2 JP 2138690 A JP2138690 A JP 2138690A JP 13869090 A JP13869090 A JP 13869090A JP 2934283 B2 JP2934283 B2 JP 2934283B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、カルバペネム骨格を有する新規な抗生物質
に関する。
に関する。
従来の技術 ペニシリンおよびセファロスポリン系の抗生物質は安
全性に優れており感染症治療に広く用いられてきた。し
かし、これらは全ての菌種に有効とはいえず、また、耐
性を獲得した菌株の出現により適用範囲が制限されつつ
ある。この耐性化は、薬剤の細胞透過性を妨げること
や、β−ラクタマーゼを産生して薬剤を不活性化するこ
とによることが報告されている。
全性に優れており感染症治療に広く用いられてきた。し
かし、これらは全ての菌種に有効とはいえず、また、耐
性を獲得した菌株の出現により適用範囲が制限されつつ
ある。この耐性化は、薬剤の細胞透過性を妨げること
や、β−ラクタマーゼを産生して薬剤を不活性化するこ
とによることが報告されている。
1976年に発見されたカルバペネム骨格を有するチエナ
マイシンはそれまでの抗生物質に対する耐性菌にも有効
であり、かつ、優れた抗菌活性を示した。
マイシンはそれまでの抗生物質に対する耐性菌にも有効
であり、かつ、優れた抗菌活性を示した。
解決しようとする問題点 チエナマイシンおよびその後数多く報告された他のカ
ルバペネム誘導対は、物理化学的に不安定であること
と、腎臓のデヒドロペプチダーゼ（DHP）等の酵素によ
って簡単に分解される欠点があり、DHP阻害剤との合剤
として使用せざるを得ない。
ルバペネム誘導対は、物理化学的に不安定であること
と、腎臓のデヒドロペプチダーゼ（DHP）等の酵素によ
って簡単に分解される欠点があり、DHP阻害剤との合剤
として使用せざるを得ない。
また、特開昭60−233076号公報にはβ−ラクタマーゼ
産生菌に安定であり、物理化学的にも安定で強い抗菌活
性を示す１−β−メチルカルバペネム化合物が開示され
ている。しかしながら、これらの化合物もなお満足すべ
きものではない。
産生菌に安定であり、物理化学的にも安定で強い抗菌活
性を示す１−β−メチルカルバペネム化合物が開示され
ている。しかしながら、これらの化合物もなお満足すべ
きものではない。
本発明者は、さらに優れたカルバペネム誘導体を見出
すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成した。
すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成した。
問題点を解決するための手段 ＜発明の構成＞ 本発明は一般式Ｉ （式中、R1は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基または保護されたヒドロキシ低級アルキル基を、COOR
2はカルボキシル基、カルボキシレートアニオンまたは
保護されたカルボキシル基を、R3は水素原子または低級
アルキル基を、R4は水素原子または低級アルキル基を、
R5は２から３の窒素原子を含む４から８員環の飽和環状
複素環基を意味する。）表わされる化合物およびその塩
に関する。
基または保護されたヒドロキシ低級アルキル基を、COOR
2はカルボキシル基、カルボキシレートアニオンまたは
保護されたカルボキシル基を、R3は水素原子または低級
アルキル基を、R4は水素原子または低級アルキル基を、
R5は２から３の窒素原子を含む４から８員環の飽和環状
複素環基を意味する。）表わされる化合物およびその塩
に関する。
本明細書でカルバペネムとは次の骨格を有する化合物
を意味し、本発明はこの骨格に種々の置換基を有するカ
ルバペネム誘導体に関する。
を意味し、本発明はこの骨格に種々の置換基を有するカ
ルバペネム誘導体に関する。
式Ｉにおける置換基について説明する。
R1としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基等の炭素数１〜６個（C1−
C6）のアルキル基が挙げられ、これらはヒドロキシル基
を有していてもよい。これらのうちでは１−ヒドロキシ
エチル基、特に１−ヒドロキシエチル基がカルバペネム
骨格の６位炭素原子上にＳ配置となるように結合し、そ
のヒドロキシル基がこのエチル基の１位（一般にカルバ
ペネム８位といわれる）にＲ配置に結合している場合が
好適例として挙げられる。
ソプロピル基、ｎ−ブチル基等の炭素数１〜６個（C1−
C6）のアルキル基が挙げられ、これらはヒドロキシル基
を有していてもよい。これらのうちでは１−ヒドロキシ
エチル基、特に１−ヒドロキシエチル基がカルバペネム
骨格の６位炭素原子上にＳ配置となるように結合し、そ
のヒドロキシル基がこのエチル基の１位（一般にカルバ
ペネム８位といわれる）にＲ配置に結合している場合が
好適例として挙げられる。
R2としては水素原子またはメチル、エチル、イソブチ
ル、第三級ブチル等の直鎖状もしくは分岐鎖状C1−C6ア
ルキル基、メトキシメチル、メトキシエチル等のC1−C6
アルコキシC1−C6アルキル基、ピバロイルオキシメチル
基等のC2−C7脂肪族アシルオキシメチル基およびフタリ
ジル基を挙げることができる。更に、カルボキシル基の
保護基を兼ね、温和な条件で容易に除去し得るエステル
残基として、例えばｐ−またはｏ−ニトロベンジル、ベ
ンズヒドリルもしくは２−ナフチルメチル等のアラルキ
ル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、アリ
ル基またはトリメチルシリルなどのC1−C6アルキルシリ
ル基等が挙げられる。合成に際し、カルボキシル基の保
護基として好適なエステル残基はｐ−ニトロベンジル
基、アリル基等である。
ル、第三級ブチル等の直鎖状もしくは分岐鎖状C1−C6ア
ルキル基、メトキシメチル、メトキシエチル等のC1−C6
アルコキシC1−C6アルキル基、ピバロイルオキシメチル
基等のC2−C7脂肪族アシルオキシメチル基およびフタリ
ジル基を挙げることができる。更に、カルボキシル基の
保護基を兼ね、温和な条件で容易に除去し得るエステル
残基として、例えばｐ−またはｏ−ニトロベンジル、ベ
ンズヒドリルもしくは２−ナフチルメチル等のアラルキ
ル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、アリ
ル基またはトリメチルシリルなどのC1−C6アルキルシリ
ル基等が挙げられる。合成に際し、カルボキシル基の保
護基として好適なエステル残基はｐ−ニトロベンジル
基、アリル基等である。
R2は代謝されうるエステル残基であってもよく、これ
らの好ましい例としては、ピバロイルオキシメチル基、
フタリジル基、アセトキシカルボニルオキシメチル基が
挙げられる。
らの好ましい例としては、ピバロイルオキシメチル基、
フタリジル基、アセトキシカルボニルオキシメチル基が
挙げられる。
R3としては水素原子またはメチル、エチル、プロピル
などの炭素数１〜４個を有する直鎖状もしくは分岐鎖状
低級アルキル基が挙げられ、特にメチル基が好適であ
る。この際１位の不斉炭素原子に関する立体配置として
はＲ配置のものが適当である。
などの炭素数１〜４個を有する直鎖状もしくは分岐鎖状
低級アルキル基が挙げられ、特にメチル基が好適であ
る。この際１位の不斉炭素原子に関する立体配置として
はＲ配置のものが適当である。
R4としては水素原子またはメチル、エチル、プロピル
などの炭素数１〜４個を有する直鎖状もしくは分岐鎖状
低級アルキル基がよい。
などの炭素数１〜４個を有する直鎖状もしくは分岐鎖状
低級アルキル基がよい。
R5としては４〜８員環の飽和含窒素複素環で構成され
る置換基がよく、窒素原子の数は２〜３がよい。この様
な置換基の好ましい例としてはイミダゾリジノ基、ピペ
ラジノ基またはホモピペラジノ基を挙げることができ
る。
る置換基がよく、窒素原子の数は２〜３がよい。この様
な置換基の好ましい例としてはイミダゾリジノ基、ピペ
ラジノ基またはホモピペラジノ基を挙げることができ
る。
なお、本発明の化合物およびその製造中間体のあるも
のは互変異性体の構造をとることも考えられる。本明細
書ではこれらを一種類の構造式で表すが、これは限定を
意味するものではない。
のは互変異性体の構造をとることも考えられる。本明細
書ではこれらを一種類の構造式で表すが、これは限定を
意味するものではない。
本発明の化合物は、薬理学的に許容される塩として用
いてよいが、その例としては次のようなものがある。
いてよいが、その例としては次のようなものがある。
すなわち、カルボン酸の無毒性塩、例えば、ナトリウ
ム、カリウム、アルミニウム、マグネシウム等の金属
塩、アンモニウム塩およびトリエチルアミン、プロカイ
ン、ベンジルアミンとの塩ならびにペニシリン類、セフ
ァロスポリン類の塩形成に用いられる他のアミン類のよ
うな無毒性のアミン類との塩を包含する。特に好適な塩
としてはナトリウム塩、カリウム塩を挙げることができ
る。
ム、カリウム、アルミニウム、マグネシウム等の金属
塩、アンモニウム塩およびトリエチルアミン、プロカイ
ン、ベンジルアミンとの塩ならびにペニシリン類、セフ
ァロスポリン類の塩形成に用いられる他のアミン類のよ
うな無毒性のアミン類との塩を包含する。特に好適な塩
としてはナトリウム塩、カリウム塩を挙げることができ
る。
本発明のカルバペネム誘導体には塩基性基が存在する
ので、医薬として許容される酸付加塩、例えば塩酸、臭
化水素酸、リン酸、硫酸等の鉱酸あるいは酢酸、クエン
酸、コハク酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸等の
有機酸との塩類とすることもできる。特に好適な塩とし
ては、塩酸塩および硫酸塩を挙げることができる。ま
た、式Ｉの化合物は種々の溶媒和物でもよく、例えば、
水和物として用いてもよい。
ので、医薬として許容される酸付加塩、例えば塩酸、臭
化水素酸、リン酸、硫酸等の鉱酸あるいは酢酸、クエン
酸、コハク酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸等の
有機酸との塩類とすることもできる。特に好適な塩とし
ては、塩酸塩および硫酸塩を挙げることができる。ま
た、式Ｉの化合物は種々の溶媒和物でもよく、例えば、
水和物として用いてもよい。
本発明化合物は、大腸菌、プロテウス、クレブシェ
ラ、エンテロバクター、サルモネラ、セラチア、ストレ
プトコッカス、スタフィロコッカス等を始め緑膿菌にも
優れた抗菌力を示し、各種感染症、例えば、呼吸器感染
症、外傷・熱傷・手術創による二次感染症、化膿性疾患
の治療に有効である。
ラ、エンテロバクター、サルモネラ、セラチア、ストレ
プトコッカス、スタフィロコッカス等を始め緑膿菌にも
優れた抗菌力を示し、各種感染症、例えば、呼吸器感染
症、外傷・熱傷・手術創による二次感染症、化膿性疾患
の治療に有効である。
本発明の化合物は慣用される製剤用担体、安定化剤、
溶解補助剤、賦形剤を用いて通常の方法で製剤すること
ができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の
経口投与あるいは静注剤、筋注剤、坐剤などの非経口投
与の如き種々の方法があるが、通常は静脈注射が適当で
ある。投与量は通常成人１日250mg〜3,000mgであり、こ
れを数回に分割投与するが、年令、性別、症状により適
宜増減することができる。
溶解補助剤、賦形剤を用いて通常の方法で製剤すること
ができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の
経口投与あるいは静注剤、筋注剤、坐剤などの非経口投
与の如き種々の方法があるが、通常は静脈注射が適当で
ある。投与量は通常成人１日250mg〜3,000mgであり、こ
れを数回に分割投与するが、年令、性別、症状により適
宜増減することができる。
本発明の化合物は、下記の反応式で例示する方法によ
って製造することができる。
って製造することができる。
公知の方法（Heterocycles（1984）21,29 D.H.Shih e
t al）およびそれに準ずる方法に従い、化合物II（式
中、R1、R2およびR3は前記に同じ）にジフェニルホスホ
リルクロリドを作用させることにより、活性な中間体II
Iに導くことができる。
t al）およびそれに準ずる方法に従い、化合物II（式
中、R1、R2およびR3は前記に同じ）にジフェニルホスホ
リルクロリドを作用させることにより、活性な中間体II
Iに導くことができる。
この反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン等のアルキルアミン類、DBU、Ｎ−メチルモル
ホリン等の脂環状アミン流、キヌクリジン、３−キヌク
リジノール等の有機塩基、水酸、化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩
基、カリウムｔ−ブトキサイド、ナトリウムメトキサイ
ド等の金属アルコラート類、ナトリウムアミド、水酸化
ナトリウム等の存在下で行うのが好ましく、ジイソプロ
ピルエチルアミン、DBUが好適である。
ルアミン等のアルキルアミン類、DBU、Ｎ−メチルモル
ホリン等の脂環状アミン流、キヌクリジン、３−キヌク
リジノール等の有機塩基、水酸、化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩
基、カリウムｔ−ブトキサイド、ナトリウムメトキサイ
ド等の金属アルコラート類、ナトリウムアミド、水酸化
ナトリウム等の存在下で行うのが好ましく、ジイソプロ
ピルエチルアミン、DBUが好適である。
また、通常は原料および生成物に悪影響を及ぼさない
溶媒中で反応を行うのが適当であり、アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド（DMF）、ジエチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキサイド（DMSO）、テトラヒドロフラン（TH
F）、ジクロルメタン、クロロホルムおよびこれらの混
合溶媒を例示することができる。
溶媒中で反応を行うのが適当であり、アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド（DMF）、ジエチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキサイド（DMSO）、テトラヒドロフラン（TH
F）、ジクロルメタン、クロロホルムおよびこれらの混
合溶媒を例示することができる。
反応温度は−50℃乃至室温、特に−40〜０℃が好適で
ある。反応時間は15分から８時間、特に30分から８時間
が好適である。
ある。反応時間は15分から８時間、特に30分から８時間
が好適である。
活性な中間体IIIは、単離してまたは単離せずにチオ
ール化合物IVと置換反応させて化合物Ｉに導くことがで
きる。
ール化合物IVと置換反応させて化合物Ｉに導くことがで
きる。
チオール化合物IVは塩基と共存させると反応性に富
み、良好に反応が進行するが、塩基なしでも勿論反応は
進行する。使用可能な塩基としては前段階の反応に例示
したものでよくジイソプロピルエチルアミン、DBUが好
適である。この塩基はチオール化合物IVと当量で使用す
るのが好ましいが、チオール化合物が酸付加塩である場
合は、付加されている酸を中和するに必要な量の塩基を
さらに加えることにより良好な結果を得ることができ
る。
み、良好に反応が進行するが、塩基なしでも勿論反応は
進行する。使用可能な塩基としては前段階の反応に例示
したものでよくジイソプロピルエチルアミン、DBUが好
適である。この塩基はチオール化合物IVと当量で使用す
るのが好ましいが、チオール化合物が酸付加塩である場
合は、付加されている酸を中和するに必要な量の塩基を
さらに加えることにより良好な結果を得ることができ
る。
この反応も、原料および生成物に悪影響を及ぼさない
溶媒中で反応を行うのが一般的であり、前段階の反応に
例示されたものが使用できる。中間体IIIを単離しない
場合は同じ溶媒で反応を続けるのが好ましい。
溶媒中で反応を行うのが一般的であり、前段階の反応に
例示されたものが使用できる。中間体IIIを単離しない
場合は同じ溶媒で反応を続けるのが好ましい。
式IVの化合物は式IIIの化合物に対して１〜３当量、
好ましくは１〜２当量反応させるのがよい。
好ましくは１〜２当量反応させるのがよい。
反応温度は−50℃乃至室温、特に−40〜０℃が好適で
ある。反応時間は30分から一日間、特に１時間から６時
間が好適である。
ある。反応時間は30分から一日間、特に１時間から６時
間が好適である。
置換生成体は通常の後処理により単離することがで
き、必要に応じてシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィに付し、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロルメ
タン、メタノールあるいはこれらの混合溶媒を用いて精
製することができる。
き、必要に応じてシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィに付し、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロルメ
タン、メタノールあるいはこれらの混合溶媒を用いて精
製することができる。
上述の置換反応成績体に保護基がある場合には所望に
より保護基を脱離させることができる。脱離法として
は、水素添加による還元的分解、化学的還元、酸、塩基
または酵素を用いた加水分解による方法等が挙げられ
る。
より保護基を脱離させることができる。脱離法として
は、水素添加による還元的分解、化学的還元、酸、塩基
または酵素を用いた加水分解による方法等が挙げられ
る。
一般式Ｉの化合物において、置換基R2がエステル残
基、例えば、Ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基、ベン
ズヒドリル基もしくは２−ナフチルメチル基である場合
には、パラジウム担持炭素、酸化白金、その他の公知の
金属触媒を用いて接触還元することにより脱保護し、一
般式ＩでCOOR2がカルボキシル基またはカルボキシレー
トアニオンであるカルバペネム誘導体とすることができ
る。反応溶媒としてジオキサン、THF、水、緩衝液（混
合溶媒をも含む）を用い、好適には含水ジオキサン、リ
ン酸緩衝液とTHFとの混合溶媒などを用い、１〜４気圧
の水素圧下で０〜50℃、好適には10〜30℃で、30分〜16
時間、通常は10分〜１時間反応させることによって、CO
OR2がカルボキシル基またはカルボキシレートアニオン
であるカルバペネム誘導体Ｉを得ることができる。
基、例えば、Ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基、ベン
ズヒドリル基もしくは２−ナフチルメチル基である場合
には、パラジウム担持炭素、酸化白金、その他の公知の
金属触媒を用いて接触還元することにより脱保護し、一
般式ＩでCOOR2がカルボキシル基またはカルボキシレー
トアニオンであるカルバペネム誘導体とすることができ
る。反応溶媒としてジオキサン、THF、水、緩衝液（混
合溶媒をも含む）を用い、好適には含水ジオキサン、リ
ン酸緩衝液とTHFとの混合溶媒などを用い、１〜４気圧
の水素圧下で０〜50℃、好適には10〜30℃で、30分〜16
時間、通常は10分〜１時間反応させることによって、CO
OR2がカルボキシル基またはカルボキシレートアニオン
であるカルバペネム誘導体Ｉを得ることができる。
また、化合物ＩのR2がｐ−ニトロベンジル基である場
合には、これにTHF、ジオキサン等の水溶性有機溶媒中
で、塩化アンモニウム水溶液と鉄粉とを反応させること
により、さらにR2がアリル基である場合にはTHF、メチ
レンクロリド等の非プロトン性溶媒中で、テトラキスト
リフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）、トリフェニル
ホスフィンおよび２−エチルヘキサン酸で処理すること
によりさらにR2が2,2,2−トリクロロエチル基である場
合には、亜鉛末還元により脱保護してもそれぞれCOOR2
がカルボキシル基もしくはカルボキシレートアニオンで
ある目的化合物Ｉを得ることができる。
合には、これにTHF、ジオキサン等の水溶性有機溶媒中
で、塩化アンモニウム水溶液と鉄粉とを反応させること
により、さらにR2がアリル基である場合にはTHF、メチ
レンクロリド等の非プロトン性溶媒中で、テトラキスト
リフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）、トリフェニル
ホスフィンおよび２−エチルヘキサン酸で処理すること
によりさらにR2が2,2,2−トリクロロエチル基である場
合には、亜鉛末還元により脱保護してもそれぞれCOOR2
がカルボキシル基もしくはカルボキシレートアニオンで
ある目的化合物Ｉを得ることができる。
目的化合物Ｉは通常の単離手段、すなわち、抽出後濃
縮し、さらに必要により再結晶、再沈殿、クロマトグラ
フィなどによって精製することができる。また、化合物
Ｉは結晶化することによって高純度のものが得られ、こ
の目的のために塩とすることにより好ましい結果が得ら
れる。その際、塩としては必ずしも無毒性酸付加塩であ
る必要はなく、毒性のある塩として結晶化し、精製の後
酸を除去するかもしくは薬理上許容される塩に変換して
目的化合物を純度良く得ることができる。
縮し、さらに必要により再結晶、再沈殿、クロマトグラ
フィなどによって精製することができる。また、化合物
Ｉは結晶化することによって高純度のものが得られ、こ
の目的のために塩とすることにより好ましい結果が得ら
れる。その際、塩としては必ずしも無毒性酸付加塩であ
る必要はなく、毒性のある塩として結晶化し、精製の後
酸を除去するかもしくは薬理上許容される塩に変換して
目的化合物を純度良く得ることができる。
体内で代謝されるエステル類を製造するには、ペニシ
リン類やセファロスポリン類に用いられている方法（例
えば、J.Med.Chem.（1970），13,607参照）に準じて、
一般式ＩにおけるCOOR2のR2としてあらかじめ入れてお
くか、またはカルボキシル基あるいはカルボキシレート
アニオンの化合物をエステル化すれば良い。
リン類やセファロスポリン類に用いられている方法（例
えば、J.Med.Chem.（1970），13,607参照）に準じて、
一般式ＩにおけるCOOR2のR2としてあらかじめ入れてお
くか、またはカルボキシル基あるいはカルボキシレート
アニオンの化合物をエステル化すれば良い。
以下に、実施例および参考例により本発明化合物の製
造方法をより具体的に説明する。構造式中のPNBはｐ−
ニトロベンジルを、PMBはｐ−メトキシベンジルを、PNZ
はｐ−ニトロベンジルオキシカルを意味する。
造方法をより具体的に説明する。構造式中のPNBはｐ−
ニトロベンジルを、PMBはｐ−メトキシベンジルを、PNZ
はｐ−ニトロベンジルオキシカルを意味する。
実施例１ （１）ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−２−｛［2S,4S）−１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−２−（４−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）カル
ボニルピロリジン−４−イル］チオ｝−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチル−２−オキソカルバペナ
ム−３−カルボキシレート3.62gをアセトニトリル36ml
に溶解し、−２℃の冷浴で冷却撹拌した。ここにアルゴ
ン気流下、ジイソプロピルエチルアミン1.92mlを３分で
滴下した。次いでジフェニルホスホリルクロリド2.28ml
を滴下した。同温度で30分撹拌後−35℃に冷却下、ジイ
ソプロピルエチルアミン1.92mlをさらに加えた後に、
（2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
ピペラジン−１−イル）カルボニル−４−メルカプトピ
ロリジン6.36gを加え同温度で16時間撹拌した。溶媒を
減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、9.43gの標題化合物を得た。
−ヒドロキシエチル）−２−｛［2S,4S）−１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−２−（４−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）カル
ボニルピロリジン−４−イル］チオ｝−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチル−２−オキソカルバペナ
ム−３−カルボキシレート3.62gをアセトニトリル36ml
に溶解し、−２℃の冷浴で冷却撹拌した。ここにアルゴ
ン気流下、ジイソプロピルエチルアミン1.92mlを３分で
滴下した。次いでジフェニルホスホリルクロリド2.28ml
を滴下した。同温度で30分撹拌後−35℃に冷却下、ジイ
ソプロピルエチルアミン1.92mlをさらに加えた後に、
（2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
ピペラジン−１−イル）カルボニル−４−メルカプトピ
ロリジン6.36gを加え同温度で16時間撹拌した。溶媒を
減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、9.43gの標題化合物を得た。
NMR（CDCl3）δ:1.28（3H,d）,1.36（3H,d）,1.80−2.2
0（1H,m）,2.50−2.80（1H,m）,3.0−5.0（16H,m）,5.2
2（1H,d）,5,24（4H,s）,5.52（1H,d）,7.30−8.40（10
H,m） （２）（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−｛［２−（１−ピペラジンカルボニ
ル）ピロリジン−４−イル］チオ｝−１−メチルカルバ
ペネム−３−カルボン酸 実施例１−（１）で得た化合物3.00gをTHF 70mlに溶
解してリン酸緩衝液70mlを加え、10％パラジウム−炭素
6g（総使用量）にて、４気圧の水素ガス雰囲気下で接触
還元した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧濃縮して残留
物をダイアイオンHP−20（日本錬水株式会社）を充填し
たカラムクロマトグラフィーに付した。溶出液を濃縮
後，残留物を高速液体クロマトグラフィー（以下、HPLC
と略す。）にて精製し、標記の化合物520mgを得た。
0（1H,m）,2.50−2.80（1H,m）,3.0−5.0（16H,m）,5.2
2（1H,d）,5,24（4H,s）,5.52（1H,d）,7.30−8.40（10
H,m） （２）（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−｛［２−（１−ピペラジンカルボニ
ル）ピロリジン−４−イル］チオ｝−１−メチルカルバ
ペネム−３−カルボン酸 実施例１−（１）で得た化合物3.00gをTHF 70mlに溶
解してリン酸緩衝液70mlを加え、10％パラジウム−炭素
6g（総使用量）にて、４気圧の水素ガス雰囲気下で接触
還元した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧濃縮して残留
物をダイアイオンHP−20（日本錬水株式会社）を充填し
たカラムクロマトグラフィーに付した。溶出液を濃縮
後，残留物を高速液体クロマトグラフィー（以下、HPLC
と略す。）にて精製し、標記の化合物520mgを得た。
NMR（D2O）δ:1.24（3H,d）,1.32（3H,d）,1.71−1.77
（1H,m）,2.77−2.86（1H,m）,3.16−3.34（6H,m）,3.4
2（1H,dq）,3.47（1H,dd）,3.74−3.86（4H,m）,3.87
（1H,m）,4.25（1H,dd）,4.28（1H,m） このものの各種菌に対する最小発育阻止濃度（MIC）
の一部を示せば、E.コリ,NIHJ＜0.1、Pr.ブルガリス,08
602 0.10、K.ニューモニエ,TYPE 1 ＜0.1、Ps.エルギノ
ーザ,32122 0.10、S.アウレウス,209P ＜0.1であった。
（1H,m）,2.77−2.86（1H,m）,3.16−3.34（6H,m）,3.4
2（1H,dq）,3.47（1H,dd）,3.74−3.86（4H,m）,3.87
（1H,m）,4.25（1H,dd）,4.28（1H,m） このものの各種菌に対する最小発育阻止濃度（MIC）
の一部を示せば、E.コリ,NIHJ＜0.1、Pr.ブルガリス,08
602 0.10、K.ニューモニエ,TYPE 1 ＜0.1、Ps.エルギノ
ーザ,32122 0.10、S.アウレウス,209P ＜0.1であった。
実施例２ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−｛［２−（１−ホモピペラジン
カルボニル）ピロリジン−４−イル］チオ｝−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−ジフェニルホスホリルオキソ−
１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート0.297g
をアセトニトリル3mlに溶解し、（2S,4S）−１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（４−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルホモピペラジン−１−イ
ル）カルボニル−４−メルカプトピロリジン0.353g、お
よびジイソプロピルエチルアミン0.55gを−35℃で加
え、アルゴン気流下18.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残留物にクエン酸水溶液、酢酸エチルを加えて振盪
し、有機層を分離後、水洗して硫酸ナトリウムにて乾燥
した。溶媒を減圧留去して油状の残留物を得、これをシ
リカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、ｐ−ニト
ロベンジル（1R,5S,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−｛［2S,4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルホモピペラジン−１−イル）カルボニルピロ
リジン−４−イル］チオ｝−１−メチルカルバペネム−
３−カルボキシレート293mgを得た（NMR（CDCl3）δ:1.
30（3H,d）,1.34（3H,d）,1.60（3H,m）,2.52（1H,m）,
3.10−4.40（16H,m）,5.18（2H,s）,5.21（1H,d）,5.23
（2H,s）,5.51（1H,d）,7.35−7.72（6H,m）,8.10（6H,
m））。
ドロキシエチル）−２−｛［２−（１−ホモピペラジン
カルボニル）ピロリジン−４−イル］チオ｝−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−ジフェニルホスホリルオキソ−
１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート0.297g
をアセトニトリル3mlに溶解し、（2S,4S）−１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（４−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルホモピペラジン−１−イ
ル）カルボニル−４−メルカプトピロリジン0.353g、お
よびジイソプロピルエチルアミン0.55gを−35℃で加
え、アルゴン気流下18.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残留物にクエン酸水溶液、酢酸エチルを加えて振盪
し、有機層を分離後、水洗して硫酸ナトリウムにて乾燥
した。溶媒を減圧留去して油状の残留物を得、これをシ
リカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、ｐ−ニト
ロベンジル（1R,5S,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−｛［2S,4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルホモピペラジン−１−イル）カルボニルピロ
リジン−４−イル］チオ｝−１−メチルカルバペネム−
３−カルボキシレート293mgを得た（NMR（CDCl3）δ:1.
30（3H,d）,1.34（3H,d）,1.60（3H,m）,2.52（1H,m）,
3.10−4.40（16H,m）,5.18（2H,s）,5.21（1H,d）,5.23
（2H,s）,5.51（1H,d）,7.35−7.72（6H,m）,8.10（6H,
m））。
この化合物0.290gをTHF 14mlに溶解し、リン酸緩衝
液、14mlを加え、更に10％パラジウム−炭素300mgを加
え４気圧の水素ガス雰囲気下で接触還元を行った。触媒
を濾去後、溶媒を減圧濃縮して残留物をダイアイオンHP
−20を充填したカラムクロマトグラフィーに付した。溶
出液を濃縮して残留物をHPLCにて精製し、13.3mgの標記
の化合物を得た。
液、14mlを加え、更に10％パラジウム−炭素300mgを加
え４気圧の水素ガス雰囲気下で接触還元を行った。触媒
を濾去後、溶媒を減圧濃縮して残留物をダイアイオンHP
−20を充填したカラムクロマトグラフィーに付した。溶
出液を濃縮して残留物をHPLCにて精製し、13.3mgの標記
の化合物を得た。
NMR（D2O）δ:1.24（3H,d）,1.32（3H,d）,1.67−1.76
（1H,m）,2.07−2.23（2H,m）,2.77−2.86（1H,m）,3.1
0−3.40（6H,m）,3.40−3.48（2H,m）,3.62−4.00（5H,
m）,4.18−4.30（3H,m） このものの各種菌に対する最小発育阻止濃度（MIC）
の一部を示せば、E.コリ,NIHJ＜0.1、Pr.ブルガリス,08
602 0.10、K.ニューモニエTYPE 1 ＜0.1、Ps.エルギノ
ーザ,32122 0.10、S.アウレウス,209P ＜0.1であった。
（1H,m）,2.07−2.23（2H,m）,2.77−2.86（1H,m）,3.1
0−3.40（6H,m）,3.40−3.48（2H,m）,3.62−4.00（5H,
m）,4.18−4.30（3H,m） このものの各種菌に対する最小発育阻止濃度（MIC）
の一部を示せば、E.コリ,NIHJ＜0.1、Pr.ブルガリス,08
602 0.10、K.ニューモニエTYPE 1 ＜0.1、Ps.エルギノ
ーザ,32122 0.10、S.アウレウス,209P ＜0.1であった。
実施例３ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−｛［２−（１−イミダゾリジン
カルボニル）ピロリジン−４−イル］チオ｝−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチル−２−オキソカルバペナ
ム−３−カルボキシレート0.291gをアセトニトリル2ml
に溶解し、−２℃の冷浴で冷却撹拌した。ここにアルゴ
ン気流下、ジイソプロピルエチルアミン0.182mlを３分
で滴下した。次いでジフェニルホスホリルクロリド0.21
6mlを滴下した。同温度で30分撹拌後、−35℃に冷却
下、ジイソプロピルエチルアミン0.35mlをさらに加えた
後に、（2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルイミダゾリジン−１−イル）カルボニル−４−メ
ルカプトピロリジン0.425gを加え同温度で４時間撹拌し
た。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付して精製し、ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,
6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−｛［（2
S,4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルイミダゾ
リジン−１−イル）カルボニルピロリジン−４−イル］
チオ｝−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレー
ト0.456gを得た（NMR（CDCl3）δ:1.2−1.4（6H,m）,1.
8−2.2（1H,m）,2.5−3.0（1H,m）,3.2−5.0（14H,m）,
5.1−5.6（6H,m）,7.4−7.8（6H,m）,8.21（6H,d））。
この化合物0.455gをTHF15mlに溶解し、リン酸緩衝液15m
lを加え、10％パラジウム−炭素1.4g（総使用量）を用
い、４気圧の水素ガス雰囲気下で接触還元した。触媒を
濾去後、溶媒を減圧濃縮して残留物をダイアイオンHP−
20を充填したカラムクロマトグラフィーに付した。溶出
液を濃縮して残留物をHPLCにて精製し、標記の化合物2
8.6mgを得た。
ドロキシエチル）−２−｛［２−（１−イミダゾリジン
カルボニル）ピロリジン−４−イル］チオ｝−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチル−２−オキソカルバペナ
ム−３−カルボキシレート0.291gをアセトニトリル2ml
に溶解し、−２℃の冷浴で冷却撹拌した。ここにアルゴ
ン気流下、ジイソプロピルエチルアミン0.182mlを３分
で滴下した。次いでジフェニルホスホリルクロリド0.21
6mlを滴下した。同温度で30分撹拌後、−35℃に冷却
下、ジイソプロピルエチルアミン0.35mlをさらに加えた
後に、（2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルイミダゾリジン−１−イル）カルボニル−４−メ
ルカプトピロリジン0.425gを加え同温度で４時間撹拌し
た。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付して精製し、ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,
6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−｛［（2
S,4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルイミダゾ
リジン−１−イル）カルボニルピロリジン−４−イル］
チオ｝−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレー
ト0.456gを得た（NMR（CDCl3）δ:1.2−1.4（6H,m）,1.
8−2.2（1H,m）,2.5−3.0（1H,m）,3.2−5.0（14H,m）,
5.1−5.6（6H,m）,7.4−7.8（6H,m）,8.21（6H,d））。
この化合物0.455gをTHF15mlに溶解し、リン酸緩衝液15m
lを加え、10％パラジウム−炭素1.4g（総使用量）を用
い、４気圧の水素ガス雰囲気下で接触還元した。触媒を
濾去後、溶媒を減圧濃縮して残留物をダイアイオンHP−
20を充填したカラムクロマトグラフィーに付した。溶出
液を濃縮して残留物をHPLCにて精製し、標記の化合物2
8.6mgを得た。
NMR（D2O）δ:1.25（3H,d）,1.33（3H,d）,1.69−1.75
（1H,m）,2.75−2.83（1H,m）,3.10−3.14（1H,m）,3.1
7−3.21（1H,m）,3.22−3.29,3.40−3.51,3.56−3.61
（6H,m）,3.82−3.88（1H,m）,3.99＆4.07（1H,t）,4.2
5（1H,dd）,4.28（1H,dq）,4.35,4.37,4.39 and 4.51
（2H,d） このものの各種菌に対する最小発育阻止濃度（MIC）
の一部を示せば、E.コリ,NIHJ＜0.1、Pr.ブルガリス,08
602＜0.1、K.ニューモニエ TYPE 1 ＜0.1、Ps.エルギノ
ーザ,32122 0.20、S.アウレウス,209P ＜0.1であった。
（1H,m）,2.75−2.83（1H,m）,3.10−3.14（1H,m）,3.1
7−3.21（1H,m）,3.22−3.29,3.40−3.51,3.56−3.61
（6H,m）,3.82−3.88（1H,m）,3.99＆4.07（1H,t）,4.2
5（1H,dd）,4.28（1H,dq）,4.35,4.37,4.39 and 4.51
（2H,d） このものの各種菌に対する最小発育阻止濃度（MIC）
の一部を示せば、E.コリ,NIHJ＜0.1、Pr.ブルガリス,08
602＜0.1、K.ニューモニエ TYPE 1 ＜0.1、Ps.エルギノ
ーザ,32122 0.20、S.アウレウス,209P ＜0.1であった。
一般式IVのチオール化合物は以下に例示する方法で得
ることができる。
ることができる。
参考例１ （１） （2S,4R）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボ
ン酸 （2R,4R）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボ
ン酸25gを水100mlに溶解し、ジオキサン100mlを加えて
氷冷下に撹拌した。この溶液にクロロギ酸 ｐ−ニトロ
ベンジルエステル41.1gを加えて３時間撹拌した。反応
液を減圧濃縮し、残留物に10％クエン酸水溶液100mlを
加えて酸性として２−ブタノンを用いて抽出した。有機
層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
して、54.3gの標題化合物を得た。
カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボ
ン酸 （2R,4R）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボ
ン酸25gを水100mlに溶解し、ジオキサン100mlを加えて
氷冷下に撹拌した。この溶液にクロロギ酸 ｐ−ニトロ
ベンジルエステル41.1gを加えて３時間撹拌した。反応
液を減圧濃縮し、残留物に10％クエン酸水溶液100mlを
加えて酸性として２−ブタノンを用いて抽出した。有機
層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
して、54.3gの標題化合物を得た。
NMR（DMSO−d6）δ:1.80−2.15（3H,m）,3.00−3.60（4
H,m）,4.05−4.25（1H,m）,4.31（2H,s）,7.60（2H,
d）,8.22（2H,d） （２） ｐ−メトキシベンジル （2R,4R）−１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ
ピロリジン−２−カルボキシレート 参考例１−（１）で得た化合物54.3gをDMF540mlに溶
解し、ｐ−メトキシベンジルクロリド47.5mlおよびトリ
エチルアミン51.2mlを加えた。アルゴン気流下70℃に加
熱し撹拌した。14時間後溶媒を減圧濃縮して残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、標題化合
物57.1gを得た。
H,m）,4.05−4.25（1H,m）,4.31（2H,s）,7.60（2H,
d）,8.22（2H,d） （２） ｐ−メトキシベンジル （2R,4R）−１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ
ピロリジン−２−カルボキシレート 参考例１−（１）で得た化合物54.3gをDMF540mlに溶
解し、ｐ−メトキシベンジルクロリド47.5mlおよびトリ
エチルアミン51.2mlを加えた。アルゴン気流下70℃に加
熱し撹拌した。14時間後溶媒を減圧濃縮して残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、標題化合
物57.1gを得た。
NMR（CDCl3）δ:1.80−2.40（2H,m）,3.60−3.90（2H,
m）,3.80（1H,s）,4.40−4.47（2H,m）,5.00−5.32（4
H,m）,6.70−8.40（8H,m） （３） ｐ−メトキシベンジル （2S,4S）−１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ベンゾイル
チオピロリジン−２−カルボキシレート トリフェニルホスフィン27.5gをTHF400mlに溶解し、
−20℃に冷却し撹拌した。ジエチルアゾジカルボキシレ
ート16.5mlを加え20分間撹拌すると、白色結晶が析出し
た。参考例１−（２）で得た化合物30.1gおよびチオ安
息香酸12.4mlのTHF溶液を滴下し、冷浴を外し室温で16
時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィに付し、37.5gの標題化合物を
得た。
m）,3.80（1H,s）,4.40−4.47（2H,m）,5.00−5.32（4
H,m）,6.70−8.40（8H,m） （３） ｐ−メトキシベンジル （2S,4S）−１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ベンゾイル
チオピロリジン−２−カルボキシレート トリフェニルホスフィン27.5gをTHF400mlに溶解し、
−20℃に冷却し撹拌した。ジエチルアゾジカルボキシレ
ート16.5mlを加え20分間撹拌すると、白色結晶が析出し
た。参考例１−（２）で得た化合物30.1gおよびチオ安
息香酸12.4mlのTHF溶液を滴下し、冷浴を外し室温で16
時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィに付し、37.5gの標題化合物を
得た。
NMR（CDCl3）δ:1.95−2.40（1H,m）,2.50−3.05（1H,
m）,3.40−3.75（1H,m）,3.74（3H,s）,3.95−4.35（2
H,m）,4.35−4.70（1H,m）,4.90−5.35（4H,m）,6.60−
8.30（13H,m） （４） （2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−４−ベンゾイルチオピロリジン−２−カ
ルボン酸 参考例１−（３）で得た化合物37.5gにアニソール15m
lを加え氷冷下撹拌した。トリフルオロ酢酸100mlを加
え、さらに室温下２時間反応させた。トリフルオロ酢酸
を減圧濃縮し、残留物にキシレン50mlを加えて再度減圧
濃縮した。２時間減圧下に放置後、クロロホルムを加え
ると結晶が析出した。これを濾取して標題化合物を19.9
g得た。
m）,3.40−3.75（1H,m）,3.74（3H,s）,3.95−4.35（2
H,m）,4.35−4.70（1H,m）,4.90−5.35（4H,m）,6.60−
8.30（13H,m） （４） （2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−４−ベンゾイルチオピロリジン−２−カ
ルボン酸 参考例１−（３）で得た化合物37.5gにアニソール15m
lを加え氷冷下撹拌した。トリフルオロ酢酸100mlを加
え、さらに室温下２時間反応させた。トリフルオロ酢酸
を減圧濃縮し、残留物にキシレン50mlを加えて再度減圧
濃縮した。２時間減圧下に放置後、クロロホルムを加え
ると結晶が析出した。これを濾取して標題化合物を19.9
g得た。
NMR（DMSO−d6）δ:1.80−2.25（1H,m）,2.60−3.65（3
H,m）,3.95−4.60（2H,m）,5.25（2H,m）,7.40−8.30
（9H,m） （５） （2R,4R）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルピペラジン−１−）カルボニル−４−ベンゾイ
ルチオピロリジン 参考例１−（４）で得た化合物6.45gをTHF300mlに溶
解し氷冷下に撹拌しておき、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール2.53g、ジシクロヘキシルカルボジイミド9.29g
を加え室温で２時間撹拌した。反応液再度氷冷し、１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン3.
62gを加え室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去後残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し標題化
合物8.56gを得た。
H,m）,3.95−4.60（2H,m）,5.25（2H,m）,7.40−8.30
（9H,m） （５） （2R,4R）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルピペラジン−１−）カルボニル−４−ベンゾイ
ルチオピロリジン 参考例１−（４）で得た化合物6.45gをTHF300mlに溶
解し氷冷下に撹拌しておき、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール2.53g、ジシクロヘキシルカルボジイミド9.29g
を加え室温で２時間撹拌した。反応液再度氷冷し、１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン3.
62gを加え室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去後残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し標題化
合物8.56gを得た。
NMR（CDCl3）δ:1.8−2.20（1H,m）,2.60−3.00（1H,
m）,3.00−4.00（10H,m）,4.05−4.25（1H,m）,4.65−
4.95（1H,m）,7.35−8.45（13H,m） （６） （2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（４−ｐ−ニトベンジルオキシカル
ボニルピペラジン−１−イル）カルボニル−４−メルカ
プトピロリジン 参考例１−（５）で得た化合物8.56gをメタノール100
ml、THF100mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下に撹拌した。
アルゴン気流下にナトリウムメトキサイド1.88gを加え3
0分撹拌した。反応液に10％クエン酸水溶液を加えて酸
性とし、更に水を加えて溶媒を減圧留去した。油状残留
物を酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水洗後硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィに付し標題化合物6.23gを得
た。
m）,3.00−4.00（10H,m）,4.05−4.25（1H,m）,4.65−
4.95（1H,m）,7.35−8.45（13H,m） （６） （2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（４−ｐ−ニトベンジルオキシカル
ボニルピペラジン−１−イル）カルボニル−４−メルカ
プトピロリジン 参考例１−（５）で得た化合物8.56gをメタノール100
ml、THF100mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下に撹拌した。
アルゴン気流下にナトリウムメトキサイド1.88gを加え3
0分撹拌した。反応液に10％クエン酸水溶液を加えて酸
性とし、更に水を加えて溶媒を減圧留去した。油状残留
物を酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水洗後硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィに付し標題化合物6.23gを得
た。
参考例２ （１） （2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルホモピペラジン−１−イル）カルボニル−４−
ベンゾイルチオピロリジン） （2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−ベンゾイルチオピロリジン−２−カルボン
酸1.08gをTHF30mlに溶解し、氷冷下１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール0.42gおよびジシクロヘキシルカルボジ
イミド0.57gを加え３時間撹拌した。この中に１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ホモピペラジン0.
77gを加えて室温で18時間撹拌した。析出したジシクロ
ヘキシル尿素を濾去し、母液を減圧乾固した。残留物に
アセトニトリルを加え再度ジシクロヘキシル尿素を濾去
した。アセトニトリルを減圧留去して残留物に酢酸エチ
ルおよび1N塩酸を加えて振盪し、有機層を分離後、水洗
した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を減圧留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製して標記の化合物1.57gを得た。
カルボニル）−２−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルホモピペラジン−１−イル）カルボニル−４−
ベンゾイルチオピロリジン） （2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−ベンゾイルチオピロリジン−２−カルボン
酸1.08gをTHF30mlに溶解し、氷冷下１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール0.42gおよびジシクロヘキシルカルボジ
イミド0.57gを加え３時間撹拌した。この中に１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ホモピペラジン0.
77gを加えて室温で18時間撹拌した。析出したジシクロ
ヘキシル尿素を濾去し、母液を減圧乾固した。残留物に
アセトニトリルを加え再度ジシクロヘキシル尿素を濾去
した。アセトニトリルを減圧留去して残留物に酢酸エチ
ルおよび1N塩酸を加えて振盪し、有機層を分離後、水洗
した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を減圧留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製して標記の化合物1.57gを得た。
NMR（CDCl3）δ:1.60−1.70（1H,m）,1.80−2.00（2H,
m）,2.60−3.00（1H,m）,3.20−3.80（10H,m）,4.60−
4.80（1H,m）,5.21（4H,s）,7.45（2H,d）,8.21（4H,
d） （２） （2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルホモピペラジン−１−イル）カルボニル−４−
メルカプトピロリジン 参考例２−（１）で得た化合物1.48gをメタノール20m
lとジオキサン5mlの混液に溶解し、ナトリウムメトキサ
イド0.46gを室温で加え、15分撹拌した。溶媒を減圧留
去し、残留物に酢酸エチルおよび1N塩酸を加えて振盪
し、有機層を分離後水洗した。有機層を硫酸ナトリウム
にて乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製して標記の化合物0.85
gを得た。
m）,2.60−3.00（1H,m）,3.20−3.80（10H,m）,4.60−
4.80（1H,m）,5.21（4H,s）,7.45（2H,d）,8.21（4H,
d） （２） （2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルホモピペラジン−１−イル）カルボニル−４−
メルカプトピロリジン 参考例２−（１）で得た化合物1.48gをメタノール20m
lとジオキサン5mlの混液に溶解し、ナトリウムメトキサ
イド0.46gを室温で加え、15分撹拌した。溶媒を減圧留
去し、残留物に酢酸エチルおよび1N塩酸を加えて振盪
し、有機層を分離後水洗した。有機層を硫酸ナトリウム
にて乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製して標記の化合物0.85
gを得た。
NMR（CDCl3）δ:1.70−2.00（2H,m）,3.20−3.90 10H,
m）,4.45−4.80（1H,m）,5.20（2H,s）,5.24（2H,s）,
7.47（2H,d）,7.49（2H,d）,8.23（4H,d） 参考例３ （１） （2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルイミダゾリジン−１−イル）カルボニル−４−
ベンゾイルチオピロリジン） （2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−ベンゾイルチオピロリジン−２−カルボン
酸0.72gをジクロロメタン10mlに溶解し、室温でシュウ
酸クロリド0.32mlおよびDMF1滴を加え75分撹拌した。溶
媒を減圧留去後、−５℃で１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）イミダゾリン0.5gのジクロロメタン10
mlの溶液およびトリエチルアミン0.37mlを加え２時間撹
拌した。反応液をクロロホルムにて希釈して水洗し、硫
酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製して標記の化合物1.04gを得た。
m）,4.45−4.80（1H,m）,5.20（2H,s）,5.24（2H,s）,
7.47（2H,d）,7.49（2H,d）,8.23（4H,d） 参考例３ （１） （2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルイミダゾリジン−１−イル）カルボニル−４−
ベンゾイルチオピロリジン） （2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−ベンゾイルチオピロリジン−２−カルボン
酸0.72gをジクロロメタン10mlに溶解し、室温でシュウ
酸クロリド0.32mlおよびDMF1滴を加え75分撹拌した。溶
媒を減圧留去後、−５℃で１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）イミダゾリン0.5gのジクロロメタン10
mlの溶液およびトリエチルアミン0.37mlを加え２時間撹
拌した。反応液をクロロホルムにて希釈して水洗し、硫
酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製して標記の化合物1.04gを得た。
NMR（CDCl3）δ:1.90−2.40（1H,m）,2.60−3.00（1H,
m）,3.50−5.1（10H,m）,5.25（4H,br.s）,7.4−7.6,7.
9−8.0（9H,m）,8.21（4H,d） （２） （2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルイミダゾリジン−１−イル）カルボニル−４−
メルカプトピロリジン 参考例３−（１）で得た化合物0.66gをメタノール10m
lに溶解しナトリウムメトキサイド0.14gを室温で加え、
２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチ
ルおよび1N塩酸を加えて振盪し、有機層を分散後水洗し
た。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製して標記の化合物0.43gを得た。
m）,3.50−5.1（10H,m）,5.25（4H,br.s）,7.4−7.6,7.
9−8.0（9H,m）,8.21（4H,d） （２） （2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルイミダゾリジン−１−イル）カルボニル−４−
メルカプトピロリジン 参考例３−（１）で得た化合物0.66gをメタノール10m
lに溶解しナトリウムメトキサイド0.14gを室温で加え、
２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチ
ルおよび1N塩酸を加えて振盪し、有機層を分散後水洗し
た。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製して標記の化合物0.43gを得た。
NMR（CDCl3）δ:1.8−2.2（1H,m）,2.5−2.9（1H,m）,
3.50−5.1（10H,m）,5.21（2H,s）,5.26（2H,s）,7.4−
7.7（4H,m）,8.22（4H,d） 発明の効果 本発明の新規なカルバペネム誘導体は、グラム陽性
菌、陰性菌、さらには偏性嫌気性菌に対して強力な抗菌
活性を示し、ペニシリンおよびセファロスポリン耐性菌
にも高い感受性を示すなど、極めて広い抗菌スペクトル
を有する。さらに本発明の化合物は物理化学的性質にも
優れ、腎臓のデヒドロペプチターゼ、β−ラクタマーゼ
などによる酵素分解も受けにくく、医薬として期待され
る。
3.50−5.1（10H,m）,5.21（2H,s）,5.26（2H,s）,7.4−
7.7（4H,m）,8.22（4H,d） 発明の効果 本発明の新規なカルバペネム誘導体は、グラム陽性
菌、陰性菌、さらには偏性嫌気性菌に対して強力な抗菌
活性を示し、ペニシリンおよびセファロスポリン耐性菌
にも高い感受性を示すなど、極めて広い抗菌スペクトル
を有する。さらに本発明の化合物は物理化学的性質にも
優れ、腎臓のデヒドロペプチターゼ、β−ラクタマーゼ
などによる酵素分解も受けにくく、医薬として期待され
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 早野 健 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬中央研究所内 審査官 吉住 和之 (56)参考文献 特開 昭60−19787（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−58987（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−104088（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−233076（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−264586（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−211083（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 477/20 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】式Ｉ （式中、R1は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基または保護されたヒドロキシ低級アルキル基を、COOR
2はカルボキシル基、カルボキシレートアニオンまたは
保護されたカルボキシル基を、R3は水素原子または低級
アルキル基を、R4は水素原子または低級アルキル基を、
R5は２から３の窒素原子を含む４から８員環の飽和環状
複素環基を意味する。）表わされる化合物およびその塩 - 【請求項２】R1が１−ヒドロキシエチル基である請求項
１記載の化合物 - 【請求項３】（6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−カルバペネム誘導体である請求項１または２の化
合物 - 【請求項４】（1R,5S,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチルカルバペネム誘導体である請求項
１または２記載の化合物 - 【請求項５】R5がイミダゾリジノ基、ピペラジノ基また
はホモピペラジノ基である請求項４記載の化合物 - 【請求項６】式 （式中、R2は水素原子またはCOOR2としてカルボキシレ
ートアニオンを表す。）で表される請求項１記載の化合
物 - 【請求項７】式 （式中、R2、COOR2は前記の定義に等しい。）で表され
る請求項１記載の化合物 - 【請求項８】式 （式中、R2、COOR2は前記の定義に等しい。）で表され
る請求項１記載の化合物
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2138690A JP2934283B2 (ja) | 1990-05-29 | 1990-05-29 | カルバペネム誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2138690A JP2934283B2 (ja) | 1990-05-29 | 1990-05-29 | カルバペネム誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0436282A JPH0436282A (ja) | 1992-02-06 |
| JP2934283B2 true JP2934283B2 (ja) | 1999-08-16 |
Family
ID=15227839
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2138690A Expired - Fee Related JP2934283B2 (ja) | 1990-05-29 | 1990-05-29 | カルバペネム誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2934283B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4425071C2 (de) | 1994-07-15 | 1996-08-29 | Degussa | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Pyrrolidine mit hoher Enantiomerenreinheit |
| US6174985B1 (en) * | 1996-07-26 | 2001-01-16 | Vantico, Inc. | Epoxy resins with N-ester substituted imidazoles |
| US11180504B2 (en) * | 2016-03-16 | 2021-11-23 | Orchid Pharma Ltd. | Substituted carbapenems for the treatment of bacterial infections |
-
1990
- 1990-05-29 JP JP2138690A patent/JP2934283B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0436282A (ja) | 1992-02-06 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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