JP2989871B2

JP2989871B2 - 三環式化合物

Info

Publication number: JP2989871B2
Application number: JP22876790A
Authority: JP
Inventors: 純次中野; 厚一郎柴森; 明南田; 徹廣瀬; 純一松本; 信一中村
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-08-30
Filing date: 1990-08-29
Publication date: 1999-12-13
Anticipated expiration: 2014-12-13
Also published as: JPH03223283A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は優れた抗菌活性を示す新規三環式化合物、す
なわちベンゾ［ｂ］［1,6］ナフチリジン誘導体、ピリ
ド［2,3−ｂ］［1,6］ナフチリジン誘導体およびそれら
の塩に関する。

従来の技術ピリドンカルボン酸のカルボン酸部分が縮合環化した
構造の三環式化合物としては、特開昭62−187472号明細
書に、イソオキサゾロナフチリジン，イソオキサゾロキ
ノリン，イソチアゾロナフチリジン，イソチアゾロキノ
リン誘導体が抗菌活性を有すると開示されている。

発明の目的本発明は試験管内ばかりでなく動物実験においても優
れた抗菌作用を有する新規三環式化合物を提供するもの
である。

発明の構成本発明の化合物は文献未記載の化合物であり、下記一
般式（式中、X₁はハロゲン原子を意味し、ＡはＮまたはＣ−X₂を意味し、ここにX₂は水素原子，ハ
ロゲン原子，シアノ基または低級アルキルオキシ基を意
味し、 R₁は低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル基，低級ア
ルケニル基，シクロアルキル基または置換基を有してい
てもよいフェニル基を意味し、 R₂は水素原子または低級アルキル基を意味し、 R₃はハロゲン原子，置換されていてもよいアミノ基また
は置換されていてもよい環状アミノ基を意味する。）で表わされる三環式化合物、すなわちベンゾ［ｂ］［1,
6］ナフチリジン誘導体、ピリド［2,3−ｂ］［1,6］ナ
フチリジン誘導体およびそれらの塩である。

ここにおいて、「ハロゲン原子」としては、例えばフ
ッ素，塩素，臭素等が挙げられる。「低級アルキル基」
としては、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロ
ピル，ブチル，イソブチル,t−ブチル，ペンチル，ネオ
ペンチル等が挙げられる。「低級アルケニル基」として
は、例えばビニル，アリル,1−プロペニル，イソプロペ
ニル等が挙げられる。「シクロアルキル基」としては、
例えばシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル等が挙げられる。「置換基を有して
いてもよいフェニル基」における「置換基」としては、
例えばハロゲン，低級アルキル，低級アルキルオキシ，
アミノ，ニトロ等が挙げられる。「置換されていてもよ
いアミノ基」としては、例えば低級アルキル，シクロア
ルキル，アシル，ベンジル等で置換されていてもよいア
ミノ基が挙げられる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物のR₃における「環状
アミノ基」は、さらに１つ以上の窒素原子，酸素原子ま
たは硫黄原子を含んでいてもよく、例えば１−ピロリジ
ニル，ピペリジノ,1−ピペラジニル，モルホリノ，チオ
モルホリノ,1−ホモピペラジニルなどの５〜７員環の環
状アミノ基が挙げられる。上記の環状アミノ基は、ハロ
ゲン原子，低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル基，
ヒドロキシル基，ベンジル基，アシル基，置換されてい
てもよいアミノ基または置換されていてもよいアミノ低
級アルキル基から選ばれる１つ以上の置換基で置換され
ていてもよい。

さらに具体的には、一般式（Ｉ）のR₃における「置換
されていてもよい環状アミノ基」の例としては、下記式
（イ）または（ロ）で表わされる基（式中、Ｙは酸素原子，硫黄原子，またはR₁₁−Ｎを意味し、 R₄は水素原子または低級アルキル基を意味し、 R₅は水素原子，低級アルキル基，アミノ低級アルキル基
またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル
基を意味し、 R₆は水素原子，ヒドロキシル基，置換されていてもよい
アミノ基または置換されていてもよいアミノ低級アルキ
ル基を意味し、 R₇およびR₈は同一または異なって水素原子，ハロゲン原
子，低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル基を意味
し、 R₉は水素原子または低級アルキル基を意味し、 R₁₀およびR₁₁は水素原子，低級アルキル基，ベンジル基
またはアシル基を意味し、ｎは１または２を意味する。）が挙げられる。

ここにおいて、「置換されていてもよいアミノ低級ア
ルキル基」としては、例えば低級アルキル，シクロアル
キル，アシル，ベンジル等で置換されていてもよいアミ
ノ低級アルキル基が挙げられる。「アシル基」として
は、例えばホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリ
ル，イソブチリル，ピバロイル，クロロアセチル，トリ
フルオロアセチル等が挙げられる。

本発明の化合物の塩は、塩酸，リン酸等の無機酸との
塩；酢酸，乳酸，シュウ酸，コハク酸，メタンスルホン
酸，トルエンスルホン酸，マレイン酸，マロン酸，グル
コン酸等の有機酸との塩；アスパラギン酸，グルタミン
酸等の酸性アミノ酸との塩；あるいは式（Ｉ）の化合物
のナトリウム，カリウム，カルシウム，マグネシウム，
亜鉛，銀等の金属塩；ジメチルアミン，ジシクロヘキシ
ルアミン，ベンジルアミン等の有機塩基との塩；リジ
ン，アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩である。

本発明の化合物は式（Ｉ）で表わされる構造の他にも
種々の互変異性体として存在し得る。これらの互変異性
体も本発明の化合物に包含される。

本発明の化合物は水和物としても存在し得る。この様
な形のものも当然本発明の化合物に包含される。

本発明の化合物には、置換基R₃に不斉炭素原子を有す
るものが含まれ、それらは光学活性体として存在し得
る。これらの光学活性体も本発明の化合物に包含され
る。

更にまた、本発明化合物の中には、置換基R₃に複数個
の不斉炭素原子を有するものがあり、それらは異なる立
体異性体として存在し得る。これらの立体異性体もまた
本発明の化合物に包含される。

式（Ｉ）で表わされる化合物として、実施例に示す化
合物に加えて、次のものが挙げられる。

５−シクロプロピル−８−フルオロ−１−ヒドロキシ
−７−（３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−2,3,
5,10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソベンゾ［ｂ］［1,
6］ナフチリジン．５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−１−ヒドロ
キシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−2,3,5,
10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソベンゾ［ｂ］［1,
6］ナフチリジン．５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−１−ヒドロ
キシ−７−（3,4,5−トリメチル−１−ピペラジニル）
−2,3,5,10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソベンゾ
［ｂ］［1,6］ナフチリジン．５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−１−ヒドロ
キシ−７−（３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−
2,3,5,10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソベンゾ［ｂ］
［1,6］ナフチリジン．５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−１−ヒドロ
キシ−７−（２−メチルアミノメチルモルホリノ）−2,
3,5,10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソベンゾ［ｂ］
［1,6］ナフチリジン．５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−１−ヒドロ
キシ−７−（２−ジメチルアミノメチルモルホリノ）−
2,3,5,10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソベンゾ［ｂ］
［1,6］ナフチリジン．５−シクロプロピル−８−フルオロ−１−ヒドロキシ
−６−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−2,3,5,10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソベンゾ
［ｂ］［1,6］ナフチリジン．５−シクロプロピル−８−フルオロ−１−ヒドロキシ
−６−メトキシ−７−（3,4−ジメチル−１−ピペラジ
ニル）−2,3,5,10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソベン
ゾ［ｂ］［1,6］ナフチリジン．５−シクロプロピル−８−フルオロ−１−ヒドロキシ
−６−メトキシ−７−（３−メチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−2,3,5,10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソベ
ンゾ［ｂ］［1,6］ナフチリジン．５−シクロプロピル−８−フルオロ−１−ヒドロキシ
−６−メトキシ−７−（２−メチルアミノメチルモルホ
リノ）−2,3,5,10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソベン
ゾ［ｂ］［1,6］ナフチリジン．５−シクロプロピル−８−フルオロ−１−ヒドロキシ
−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−2,3,5,10−
テトラヒドロ−3,10−ジオキソピリド［2,3−ｂ］［1,
6］ナフチリジン．５−シクロプロピル−８−フルオロ−１−ヒドロキシ
−７−（3,4,5−トリメチル−１−ピペラジニル）−2,
3,5,10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソピリド［2,3−
ｂ］［1,6］ナフチリジン．５−シクロプロピル−８−フルオロ−１−ヒドロキシ
−７−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）−2,
3,5,10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソピリド［2,3−
ｂ］［1,6］ナフチリジン．７−（２−アミノメチルモルホリノ）−５−シクロプ
ロピル−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−2,3,5,10−テ
トラヒドロ−3,10−ジオキソピリド［2,3−ｂ］［1,6］
ナフチリジン．次に本発明化合物の製造法について説明する。

（１）本発明の化合物（Ｉ）は、下記一般式（式中、ＲおよびＲ′は同一または異なって低級アルキ
ル基を意味し、A,X₁,R₁およびR₃は前掲に同じ。）で表わされる化合物と、下記一般式 R₂−NH₂ （III）（式中、R₂は前掲と同じ。）で表わされるアミン類とを反応させることにより製造す
ることができる。

本反応は水，エタノールの如きアルコール類，ジオキ
サンの如きエーテル類等の溶媒中あるいはこれらの混合
液中、０〜150℃、好ましくは20〜60℃において、原料
化合物（II）と（III）を30分〜７日間、通常は１〜72
時間、常圧下あるいは加圧下で撹拌することにより実施
できる。本反応は原料化合物（III）を原料化合物（I
I）に対して当量ないし過剰量使用して行うのが一般的
である。

本反応に用いられる原料化合物（II）は、可能なら
ば、反応に関与しない基を保護した形で用い、反応完了
後常法によりその保護基を除去してもよい。

原料化合物（II）は新規化合物であり、以下の反応式
に従って製造できる。

（式中、X₃,X₄およびX₅は同一または異なって、ハロゲ
ン原子を意味し、A,X₁,R₁,R₃,RおよびＲ′は前掲と同
じ。）すなわち、エステル体（ａ）を亜鉛の存在下にα−ハ
ロ酢酸エステルと反応させてジエステル体（ｂ）とし、
次いでこれを2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−ｐ−ベン
ゾキノン（DDQ）の如き酸化剤で処理することにより原
料化合物（II）を製造することができる。

また、アセトンジカルボン酸エステル（ｃ）とアミン
（ｄ）とを反応させてグルタコン酸エステル（ｅ）を
得、これを酸ハライド（ｆ）と反応させ、次いで水素化
ナトリウムの如き塩基で処理することにより原料化合物
（II）を製造することができる。

さらにまた、R₃がハロゲン原子以外の基である原料化
合物（II）は、R₃がハロゲン原子である化合物（II）に
後記化合物（Ｖ）を、方法（２）と同様にして反応させ
ることによっても得ることができる。

（２）一般式（Ｉ）においてR₃がハロゲン原子以外の基
である本発明の化合物は、下記一般式（式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、 A,R₁,R₂およびX₁は前掲と同じ。）で表わされる化合物と下記一般式 R₃′−Ｈ（Ｖ）（式中、R₃′は前記R₃の定義におけるハロゲン原子以外
の基を意味する。）で表わされる化合物を反応させることにより製造するこ
とができる。

本反応は、エタノールの如きアルコール類，ジオキサ
ン，テトラヒドロフラン,1,2−ジメトキシエタンの如き
エーテル類，ベンゼン，トルエン，キシレンの如き芳香
族炭化水素類，アセトニトリル，ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルアセトアミド，ジメチルスルホキシド，ピ
リジン等の不活性溶媒中、10〜180℃、好ましくは20〜1
20℃において、原料化合物（IV）と（Ｖ）とを10分〜24
時間、通常は30分〜４時間撹拌することにより実施でき
る。

本反応は酸受容体の存在下に原料化合物（Ｖ）を原料
化合物（IV）に対して当量ないしやゝ過剰量使用して行
うのが一般的であるが、原料化合物（Ｖ）を過剰に用い
て酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。酸受容体
としては、例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等
の水酸化物，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の炭酸
塩，重炭酸ナトリウム等の重炭酸塩,1,8−ジアザビシク
ロ［5,4,0］ウンデセン−７（DBU），トリエチルアミン
等の有機塩基が挙げられる。

本反応で使用される原料化合物（Ｖ）は、可能なら
ば、反応に関与しない基を保護した形で用い、反応完了
後常法によりその保護基を除去してもよい。

この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従
い単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形
や遊離の形で得られるが、これらは目的に応じて相互に
変換され、目的とする形の本発明の化合物が製造され
る。

本発明の化合物の立体異性体は通常の方法、例えば分
別結晶，クロマトグラフィ分離等により，互いに分離す
ることができる。なお、特定の立体配置を有する原料化
合物を用い、上記各方法によってそれぞれ対応する立体
配置を有する本発明の化合物を製造することもできる。

本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用す
ることによって、分離することが可能である。

発明の効果かくして得られる化合物（Ｉ）およびその塩はいずれ
も新規化合物であり、優れた抗菌活性を示すので、抗菌
剤として価値あるものである。化合物（Ｉ）またはその
塩はこれを人体および動物用の医薬は勿論のこと、魚病
薬、農薬、食品の保存剤等としても使用することが可能
である。

次に本発明の化合物の抗菌活性データを挙げる。

^＊１最小発育阻止濃度（MIC:μg/ml）はChemotherapy,2
9（１）,76（1981）に記載の方法に準じて測定し、その
結果を上記表中に示した。^＊２ A:スタフィロコッカス・アウレウス 209P JC−１
（S.aureus 209P JC−１）． B:エシェリヒア・コリ NIHJ JC−２（E.coli NIHJ JC−
２） C:シュードモナス・エルギノーザ 12（P.aeruginosa 1
2）．^＊３実施例９の化合物を意味する（以下同じ）。

前表に示すように、本発明の化合物は試験管内におい
て、S.aureusの如きグラム陽性菌からE.coliやP.aerugi
nosaの如きグラム陰性菌にわたって幅広く強力な抗菌活
性を示す。本発明の化合物はまた、動物実験においても
優れた抗菌活性を示す。

本発明の化合物を抗菌剤としてヒトに使用する場合、
その投与量は、年令，体重，症状，投与経路等により異
なるが、１日当り5mg〜5gを１回ないし数回に分けて投
与することが推奨される。投与経路は経口、非経口のい
ずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用
担体と共に調製された形で投与される。その具体例とし
ては、錠剤，液剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散
剤，シロップ剤、注射剤，軟膏剤が挙げられる。これら
の製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体とし
ては、デンプン，マンニット，結晶セルロース,CMC Na,
水，エタノール等の製剤分野において常用され、かつ本
発明の化合物と反応しない物質が用いられる。注射用担
体としては、水，生理食塩水，グルコース溶液，輸液剤
等の注射剤の分野で常用される担体が挙げられる。

また、上記の液剤および軟膏剤は、耳鼻咽喉科や眼科
における治療においても使用されうる。

実施例次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製法
につきさらに具体的に説明する。

参考例１１−シクロプロピル−２−エトキシカルボニルメチル
−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル：（１）公知化合物、１−シクロプロピル−6,7,8−トリ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル5.0g,亜鉛末2.32g,プロモ酢酸エチル6
gおよびテトラヒドロフラン100mlの混合物を４時間加熱
還流する。冷後不溶物を濾去し、濾液を減圧で濃縮す
る。残渣に氷水を加え、1N塩酸で酸性とした後クロロホ
ルムで抽出する。抽出液を乾燥した後溶媒を減圧で留去
して、１−シクロプロピル−２−エトキシカルボニルメ
チル−6,7,8−トリフルオロ−1,2−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシキノリン−３−カルボン酸エチル6.4gを油状物と
して得る。

（２）上記化合物6.4g,2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ
−ｐ−ベンゾキノン（DDQ）4.4gおよびトルエン100mlの
混合物を100℃で１時間撹拌する。冷後反応液を濾過
し、濾液を水洗した後乾燥する。溶媒を減圧で留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製する。
得られる結晶をエーテルから再結晶して、目的物4.5gを
得る。m.p.117〜118℃．参考例２〜５対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応処
理して、表１の化合物を得る。

参考例６１−シクロプロピル−２−エトキシカルボニルメチル
−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチル：シクロプロピルアミン15.7g,ジエチルアミン31.4mlお
よびトルエン200mlの混合物にアセトンジカルボン酸エ
チル50mlを加え、室温で５日間撹拌して、３−シクロプ
ロピルアミノグルタコン酸ジエチル64gを油状物として
得る。これをトルエン500mlと混ぜ、60％水素化ナトリ
ウム11.7gを加え、室温で１時間撹拌する。これに2,4,5
−トリフルオロ塩化ベンゾイル57gを反応させて、３−
シクロプロピルアミノ−２−（2,4,5−トリフルオロベ
ンゾイル）グルタコン酸ジエチル106gを油状物として得
る。この化合物106g,無水炭酸カリウム77gおよびジオキ
サン500mlの混合物を５時間加熱還流して、目的物55gを
得る。

m.p.92〜94℃．参考例７〜11 対応する原料化合物を用い、参考例６と同様に反応処
理して、表２の化合物を得る。

参考例 12 １−シクロプロピル−２−エトキシカルボニルメチル
−6,8−ジフルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチル：１−シクロプロピル−２−エトキシカルボニルメチル
−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル4.5g,1−メチルピペラジ
ン2.83gおよびジメチルスルホキシド25mlの混合物を100
℃で2.5時間撹拌した後放冷する。反応液に水を加えて
酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥した後溶媒を減圧
で留去し、残渣をエーテルから再結晶して、目的物4.5g
を得る。m.p.97〜98℃．参考例 13 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロ
プロピル−２−エトキシカルボニルメチル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル：１−シクロプロピル−２−エトキシカルボニルメチル
−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチル700mg,3−アミノピロリジン5
00mgおよびジメチルスルホキシド20mlの混合物を90℃で
１時間撹拌して、目的物560mgを得る。

参考例 14〜54 対応する原料化合物を用い、参考例12,13と同様に反
応処理して、表３の化合物を得る。

参考例 55 ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−２−エトキシカルボニルメチ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチル：（１）１−シクロプロピル−２−エトキシカルボニルメ
チル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル5.0g,無水ピペラジン4.0
gおよびアセトニトリル30mlの混合物を５時間加熱還流
する。反応液を減圧で濃縮し、残渣に水を加えクロロホ
ルムで抽出する。抽出液を濃縮し、残渣をクロロホルム
30mlに溶かす。これに無水酢酸1.5mlを加えて１時間撹
拌する。反応液に水を加え、アンモニア水で中和した後
クロロホルム層を分ける。クロロホルムを減圧で留去
し、残渣に酢酸エチルおよびイプロピルエーテルを加え
て析出する結晶を濾取する。酢酸エチルから再結晶し
て、７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−シ
クロプロピル−２−エトキシカルボニルメチル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチル5.61gを得る。

m.p.159〜160℃．（２）上記化合物2.78g,N−クロロスクシンイミド1.6g
およびクロロホルム50mlの混合物を室温で６時間撹拌す
る。反応液に水を加えてクロロホルム層を分け、クロロ
ホルムを留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（酢酸エチル−ヘキサンで溶出）で精製して、目
的物420mgを得る。酢酸エチルから再結晶する。

m.p.170〜171℃．実施例１５−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−１−ヒ
ドロキシ−2,3,5,10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソベ
ンソ［ｂ］［1,6］ナフチリジン：１−シクロプロピル−２−エトキシカルボニルメチル
−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル8.1g,28％アンモニア水2
00mlおよびエタノール100mlの混合物に室温でアンモニ
アガスを導入する。密栓して一日撹拌した後結晶を濾取
する。この結晶を1N塩酸中で10分間撹拌した後濾取し水
洗して、目的物3.8gを得る。クロロホルムとエタノール
の混液から再結晶する。

m.p.300℃以上． IRスペクトル（KBr）cm^-1:3400,1650,1600. マス・スペクトルm/z:323（MH⁺）,307,289. NMRスペクトル（DMSO−d₆）δ:5.61（1H,s,C₄−Ｈ）,7.
86（1H,ddd,C₉−Ｈ）．実施例２７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−５−シクロ
プロピル−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−2,3,5,10−
テトラヒドロ−3,10−ジオキソピリド［2,3−ｂ］［1,
6］ナフチリジン：７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロ
プロピル−２−エトキシカルボニルメチル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチル1.6gと28％アンモニア水60mlを50
℃で５時間撹拌した後氷冷し結晶を濾取する。これを酢
酸水溶液に溶かしアンモニア水で中和する。析出する結
晶に濾取して目的物1.0gを得る。m.p.300℃以上． IRスペクトル（KBr）cm^-1:3335,1650,1600. マス・スペクトルm/z:371（M⁺）．実施例３８−フルオロ−５−（2,4−ジフルオロフェニル）−
１−ヒドロキシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−2,3−5,10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソピリ
ド［2,3−ｂ］［1,6］ナフチリジン：２−エトキシカルボニルメチル−６−フルオロ−１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル1.2gと28％アンモ
ニア水40mlを50℃で４時間撹拌した後氷冷する。析出す
る結晶を濾取し、クロロホルムから再結晶して、目的物
0.12gを得る。m.p.300〜303℃（分解）．実施例４５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−１−ヒドロ
キシ−２−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−2,3,5,10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソベンゾ
［ｂ］［1,6］ナフチリジン：１−シクロプロピル−２−エトキシカルボニルメチル
−6,8−ジフルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチル0.5gと40％メチルアミン水溶液10mlの混
合物を室温で一夜撹拌する。反応液に水およびクロロホ
ルムを加え、10％塩酸で水層をpH8とした後クロロホル
ム層を分ける。クロロホルム層を乾燥後減圧で濃縮し、
残渣をクロロホルムから再結晶して、目的物0.26gを得
る。m.p.268〜269℃．実施例５６−クロロ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−１
−ヒドロキシ−2,3,5,10−テトラヒドロ−７−（１−ピ
ペラジニル）−3,10−ジオキソベンゾ［ｂ］［1,6］ナ
フチリジン：（１）７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−８−
クロロ−１−シクロプロピル−２−エトキシカルボニル
メチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル350mgを11％アンモニア
−エタノール2mlと28％アンモニア水4mlの混液に加え、
密栓して６日間撹拌する。析出する結晶を濾取してエタ
ノールで洗う。これに水を加え10％塩酸で酸性とした後
結晶を濾取する。この結晶を氷酢酸に溶かし、水を加え
た後28％アンモニア水で中和し氷冷する。析出する結晶
を濾取しエタノールで洗って、７−（４−アセチル−１
−ピペラジニル）−６−クロロ−５−シクロプロピル−
８−フルオロ−１−ヒドロキシ−2,3,5,10−テトラヒド
ロ−3,10−ジオキソベンゾ［ｂ］［1,6］ナフチリジン1
10mgを得る。

m.p.300℃以上． IRスペクトル（KBr）cm^-1:2950,1600,1550,1510. マス・スペクトルm/z:447（MH⁺）（２）上記化合物100mgを酢酸−水−硫酸（8:6:1）の混
液5mlに加え２時間加熱する。反応液に氷水を加え、析
出する結晶を濾取する。この結晶を酢酸水溶液に溶か
し、28％アンモニア水で中和し氷冷する。析出する結晶
を濾取しエタノールで洗って、目的物60mgを得る。

m.p.280〜285℃（分解）． IRスペクトル（KBr）cm^-1:3400,2950,1650,1600. マス・スペクトルm/z:404（M⁺）,362. 実施例６〜48 対応する原料化合物を用い、実施例１〜５と同様に反
応処理して、表４の化合物を得る。

実施例 49 ５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−１−ヒドロ
キシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−2,3,5,
10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソベンゾ［ｂ］［1,
6］ナフチリジン：５−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−１−ヒ
ドロキシ−2,3−5,10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソ
ベンゾ［ｂ］［1,6］ナフチリジン0.10g,1−メチルピペ
ラジン0.4mlおよびジメチルスルホキシド3.5mlの混合物
を120℃で2.5時間撹拌する。反応液に氷水を加え、析出
する結晶を濾取し水洗する。クロロホルムとメタノール
の混液から再結晶して、目的物60mgを得る。

m.p.300℃以上． IRスペクトル（KBr）cm^-1:3400,1650,1600. マス・スペクトルm/z:402（M⁺）．実施例 50 ７−（２−アミノメチルモルホリノ）−５−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−2,3,5,10
−テトラヒドロ−3,10−ジオキソベンゾ［ｂ］［1,6］
ナフチリジン：（１）５−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−１
−ヒドロキシ−2,3,5,10−テトラヒドロ−3,10−ジオキ
ソベンゾ［ｂ］［1,6］ナフチリジン644mg,2−ホルミル
アミノメチルモルホリン1.15gおよびジメチルスルホキ
シド12mlの混合物を125℃で４時間撹拌する。溶媒を減
圧で留去し、残渣に水を加え酢酸で酸性とする。結晶を
濾取し、クロロホルムとエタノールの混液から再結晶し
て、５−シクロプロピル−７−（２−ホルミルアミノメ
チルモルホリノ）−6,8−ジフルオロ−１−ヒドロキシ
−2,3,5,10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソベンゾ
［ｂ］［1,6］ナフチリジン250mgを得る。m.p.297〜300
℃（分解）．（２）上記化合物220mg,20％塩酸5mlおよびエタノール1
0mlの混合物を1.5時間加熱還流する。溶媒を減圧で留去
し、残渣に水を加えアンモニア水で中和する。氷冷後結
晶を濾取し、水およびエタノールで洗浄して、目的物0.
16gを得る。

m.p.300℃以上． IRスペクトル（KBr）cm^-1:2900,1630（sh）,1580. マス・スペクトルm/z:418（M⁺）．実施例 51 ５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−１−ヒドロ
キシ−７−（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−2,3,5,10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソベンゾ
［ｂ］［1,6］ナフチリジン：５−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−１−ヒ
ドロキシ−2,3,5,10−テトラヒドロ−3,10−ジオキソベ
ンゾ［ｂ］［1,6］ナフチリジン0.50g,シス−2,6−ジメ
チルピペラジン0.71gおよびジメチルスルホキシド10ml
の混合物を125℃で４時間撹拌する。析出する結晶を濾
取し水洗する。この結晶を酢酸水溶液に溶かしアンモニ
ア水で中和する。析出する結晶を濾取して目的物0.52g
を得る。

m.p.300℃以上． IRスペクトル（KBr）cm^-1:3100〜2800,1650,1600. マス・スペクトルm/z:416（M⁺）,346. 実施例 52〜75 対応する原料化合物を用い、実施例49〜51と同様に反
応処理して、表５の化合物を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/495 ６０１Ａ６１Ｋ 31/495 ６０１ 31/535 ６０６ 31/535 ６０６ 31/54 ６０１ 31/54 ６０１ (72)発明者松本純一奈良県生駒市鹿ノ台東２丁目15番地の３ (72)発明者中村信一大阪府高槻市塚脇１丁目12番20号 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 471/04,471/14 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、X₁はハロゲン原子を意味し、ＡはＮまたはＣ−X₂を意味し、ここにX₂は水素原子，ハ
ロゲン原子，シアノ基または低級アルキルオキシ基を意
味し、 R₁は低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル基，低級ア
ルケニル基，シクロアルキル基または置換基を有してい
てもよいフェニル基を意味し、 R₂は水素原子または低級アルキル基を意味し、 R₃はハロゲン原子，置換されていてもよいアミノ基また
は置換されていてもよい環状アミノ基を意味する。）で表わされる三環式化合物およびその塩。
【請求項２】R₃が下記式（イ）または（ロ）で表わされ
る基（式中、Ｙは酸素原子，硫黄原子，またはR₁₁−Ｎを意味し、 R₄は水素原子または低級アルキル基を意味し、 R₅は水素原子，低級アルキル基，アミノ低級アルキル基
またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル
基を意味し、 R₆は水素原子，ヒドロキシル基，置換されていてもよい
アミノ基または置換されていてもよいアミノ低級アルキ
ル基を意味し、R₇およびR₈は同一または異なって水素原
子，ハロゲン原子，低級アルキル基，ハロゲノ低級アル
キル基を意味し、 R₉は水素原子または低級アルキル基を意味し、 R₁₀およびR₁₁は水素原子，低級アルキル基，ベンジル基
またはアシル基を意味し、ｎは１または２を意味す
る。）である請求項（１）記載の三環式化合物およびその塩。