JP2820653B2 - アジョエンの製造方法 - Google Patents
アジョエンの製造方法Info
- Publication number
- JP2820653B2 JP2820653B2 JP8020645A JP2064596A JP2820653B2 JP 2820653 B2 JP2820653 B2 JP 2820653B2 JP 8020645 A JP8020645 A JP 8020645A JP 2064596 A JP2064596 A JP 2064596A JP 2820653 B2 JP2820653 B2 JP 2820653B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ajoene
- allicin
- cyclodextrin
- water
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、シクロデキストリ
ンの使用下にアジョエン（Ａｊｏｅｎ）を製造する方法
に関する。
ンの使用下にアジョエン（Ａｊｏｅｎ）を製造する方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】ニンニクは数千年来重要な調味料および
食品であるが、多数の民族の民間療法における最もよく
知られた広範な治療薬である。ニンニクは特に頻繁に今
日でもなお、多数の疾病、たとえば種々の感染症、代謝
障害、殊に心臓循環疾病における有効な薬剤として服用
される。その治療作用は最近の十数年に集中的に推進さ
れた薬理学的研究から確認された。
食品であるが、多数の民族の民間療法における最もよく
知られた広範な治療薬である。ニンニクは特に頻繁に今
日でもなお、多数の疾病、たとえば種々の感染症、代謝
障害、殊に心臓循環疾病における有効な薬剤として服用
される。その治療作用は最近の十数年に集中的に推進さ
れた薬理学的研究から確認された。
【０００３】ニンニクの化学および薬理学から、重要な
内容物である母体物質アリイン（Ａｌｌｉｉｎ）
［（＋）−Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド］
自体は薬理学的効力を有しないことは公知である。さら
に、ニンニクを破砕する際酵素分解によって生じる逐次
生成物のうちアリシン（アリル−２−プロペン−チオス
ルフィネート）のみおよび逐次生成物のうちアリシンの
有機硫黄化合物への変換によって生じるアジョエン
（４，５，９−トリチアドデカ−１，６，１１−トリエ
ン−９−オキシド）のみおよび一部は少量生じるビニル
ジチイン（Ｖｉｎｙｌｄｉｔｈｉｉｎ）も高い薬理学的
効力を有することも公知である。
内容物である母体物質アリイン（Ａｌｌｉｉｎ）
［（＋）−Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド］
自体は薬理学的効力を有しないことは公知である。さら
に、ニンニクを破砕する際酵素分解によって生じる逐次
生成物のうちアリシン（アリル−２−プロペン−チオス
ルフィネート）のみおよび逐次生成物のうちアリシンの
有機硫黄化合物への変換によって生じるアジョエン
（４，５，９−トリチアドデカ−１，６，１１−トリエ
ン−９−オキシド）のみおよび一部は少量生じるビニル
ジチイン（Ｖｉｎｙｌｄｉｔｈｉｉｎ）も高い薬理学的
効力を有することも公知である。
【０００４】すべての他の逐次生成物は治療作用を示さ
ない。
ない。
【０００５】それで、現在の知識水準によればアリシン
およびアジョエンおよび一部はジチインも、間隔を置い
て治療的に重要なニンニクの作用物質である。
およびアジョエンおよび一部はジチインも、間隔を置い
て治療的に重要なニンニクの作用物質である。
【０００６】これらの物質は、その証明された治療作用
にも拘わらず、従来次の理由から標準化された治療剤と
しては使用されなかった：ニンニクから単離によるかま
たは合成によって容易に入手できるアリシンは、非常に
不安定で、容易かつ迅速にたいてい効力のないジアリル
ジスルフィドおよびポリスルフィドのような逐次生成物
に変換する。
にも拘わらず、従来次の理由から標準化された治療剤と
しては使用されなかった：ニンニクから単離によるかま
たは合成によって容易に入手できるアリシンは、非常に
不安定で、容易かつ迅速にたいてい効力のないジアリル
ジスルフィドおよびポリスルフィドのような逐次生成物
に変換する。
【０００７】そのため、ドイツ国特許（ＤＥ−Ｃ）２９
４８８６９号（ＧＢ２０６１９８７号に相当）には、ア
リシンを酸素遮断下にシクロデキストリンで錯化し、こ
れによりアリシン自体よりも安定であるシクロデキスト
リンとアリシンとの包接錯体を得ることが試みられてい
る。さらに、ドイツ国特許（ＤＥ−Ｃ）第２９４８８６
９号には、医薬製剤としてのシクロデキストリン／アリ
シン錯体の使用が記載されている。出願の実施例から明
らかなように、錯体の安定性は実際にアリシンの安定性
よりも高いが、それが長期に安定な医薬製剤として適当
であるよりも相変わらず低すぎる。そのうえ、製薬上の
適用には、純粋で錯体形で存在しない作用物質が望まし
い。
４８８６９号（ＧＢ２０６１９８７号に相当）には、ア
リシンを酸素遮断下にシクロデキストリンで錯化し、こ
れによりアリシン自体よりも安定であるシクロデキスト
リンとアリシンとの包接錯体を得ることが試みられてい
る。さらに、ドイツ国特許（ＤＥ−Ｃ）第２９４８８６
９号には、医薬製剤としてのシクロデキストリン／アリ
シン錯体の使用が記載されている。出願の実施例から明
らかなように、錯体の安定性は実際にアリシンの安定性
よりも高いが、それが長期に安定な医薬製剤として適当
であるよりも相変わらず低すぎる。そのうえ、製薬上の
適用には、純粋で錯体形で存在しない作用物質が望まし
い。
【０００８】従来、長期に安定で、それで標準化可能な
アリシン製剤を製造することはできなかった。
アリシン製剤を製造することはできなかった。
【０００９】アジョエンは実際に安定であり、従って標
準化可能な製剤であるが、その製造は問題である。それ
というのもアジョエンはアリシンからは時間と費用のか
かる条件下でのみ僅かな収率で製造することができるに
すぎないからである。
準化可能な製剤であるが、その製造は問題である。それ
というのもアジョエンはアリシンからは時間と費用のか
かる条件下でのみ僅かな収率で製造することができるに
すぎないからである。
【００１０】アジョエンの製造は、たとえば米国特許
（ＵＳ−Ａ）第４６６５０８８号、ヨーロッパ特許（Ｅ
Ｐ−Ａ）第１８５３２４号または米国特許（ＵＳ−Ａ）
第４６４３９９４号に記載されている。すべての公知方
法は、原則的には有機溶剤中でのアジョエンへのアリシ
ンの部分的変換、引き続き、多数の得られる逐次生成物
からのこの作用物質の抽出および単離に基づく。これら
すべての変換方法は、不利にアジョエンに対して僅かな
変換率を有するに過ぎず、アジョエンの収率は非常に低
い。
（ＵＳ−Ａ）第４６６５０８８号、ヨーロッパ特許（Ｅ
Ｐ−Ａ）第１８５３２４号または米国特許（ＵＳ−Ａ）
第４６４３９９４号に記載されている。すべての公知方
法は、原則的には有機溶剤中でのアジョエンへのアリシ
ンの部分的変換、引き続き、多数の得られる逐次生成物
からのこの作用物質の抽出および単離に基づく。これら
すべての変換方法は、不利にアジョエンに対して僅かな
変換率を有するに過ぎず、アジョエンの収率は非常に低
い。
【００１１】従来、アジョエン製造の経済的方法は知ら
れていない。
れていない。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、先行
技術の欠点を回避する、アジョエン製造の経済的方法を
提供することである。
技術の欠点を回避する、アジョエン製造の経済的方法を
提供することである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】この課題は、アリシンを
場合により水および／または水と混合可能な溶剤に溶解
し、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリ
ン、γ−シクロデキストリンまたはこれらシクロデキス
トリンの任意の混合物と一緒にし、含水組成物に処理
し、この組成物を乾燥し、生じたアジョエンを、乾燥し
た組成物からの錯体解離（Ｄｅｋｏｍｐｌｅｘｉｅｒｅ
ｎ）および抽出（Ｅｘｔｒａｋｔｉｏｎ）によって得る
ことを特徴とする方法によって解決される。
場合により水および／または水と混合可能な溶剤に溶解
し、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリ
ン、γ−シクロデキストリンまたはこれらシクロデキス
トリンの任意の混合物と一緒にし、含水組成物に処理
し、この組成物を乾燥し、生じたアジョエンを、乾燥し
た組成物からの錯体解離（Ｄｅｋｏｍｐｌｅｘｉｅｒｅ
ｎ）および抽出（Ｅｘｔｒａｋｔｉｏｎ）によって得る
ことを特徴とする方法によって解決される。
【００１４】好ましい実施形においては、乾燥した生成
物を錯体解離前に無水の有機溶剤で処理する。この工程
によってアジョエンの収率は著しく向上する。
物を錯体解離前に無水の有機溶剤で処理する。この工程
によってアジョエンの収率は著しく向上する。
【００１５】本発明方法は、薬理学的に高度に有効な物
質アジョエンを、アジョエン含有の標準化可能な治療剤
の製造が可能になるような量で利用することを可能にす
る。アジョエン製造の公知方法に対して本発明方法の利
点は、著しく高い収率、方法の良好な再現性および容易
な技術的実施可能性である。
質アジョエンを、アジョエン含有の標準化可能な治療剤
の製造が可能になるような量で利用することを可能にす
る。アジョエン製造の公知方法に対して本発明方法の利
点は、著しく高い収率、方法の良好な再現性および容易
な技術的実施可能性である。
【００１６】本発明方法の実施のためには、アリシンの
公知不安定性のため、アリシンの新しい水溶液が使用さ
れる。
公知不安定性のため、アリシンの新しい水溶液が使用さ
れる。
【００１７】アリシンはその不安定性のため市場では得
られないので、とくにニンニクから単離するかまたは公
知方法によりたとえば購入できるジアリルジスルフィド
の酸化によって製造される（Ｃａｖａｌｌｉｔｏ，Ｃ．
Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６６，（１９４４
年），１９５０〜１９５１ページ；Ｓｍａｌｌ，Ｌ．
Ｖ．Ｄ．，Ｂａｉｌｅｙ，Ｊ．Ｈ．Ｃａｖａｌｌｉｔｏ
Ｃ．Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６９，（１
９４７年），１７１０〜１７１３ページ）。
られないので、とくにニンニクから単離するかまたは公
知方法によりたとえば購入できるジアリルジスルフィド
の酸化によって製造される（Ｃａｖａｌｌｉｔｏ，Ｃ．
Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６６，（１９４４
年），１９５０〜１９５１ページ；Ｓｍａｌｌ，Ｌ．
Ｖ．Ｄ．，Ｂａｉｌｅｙ，Ｊ．Ｈ．Ｃａｖａｌｌｉｔｏ
Ｃ．Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６９，（１
９４７年），１７１０〜１７１３ページ）。
【００１８】アリシンの安定性を改善するために、本発
明による方法においてはアリシンを適当な溶剤に希釈し
て使用するのが有利である。
明による方法においてはアリシンを適当な溶剤に希釈し
て使用するのが有利である。
【００１９】アリシンの溶剤としては、水および／また
は水と混合可能なすべての溶剤が適当であり、その使用
によってアリシンの低い安定性が付加的に損なわれるこ
とはない。かかる溶剤の例は、低級アルコール（Ｃ１〜
Ｃ４）またはケトンである。とくに、水、エタノールま
たはエタノール／水の１：１〜１：９９の割合の混合物
が溶剤として使用される。溶剤中のアリシンの濃度もア
リシンの安定性に強い影響を与えるので、好ましくは強
く希釈したアリシン溶液を用いて作業する。
は水と混合可能なすべての溶剤が適当であり、その使用
によってアリシンの低い安定性が付加的に損なわれるこ
とはない。かかる溶剤の例は、低級アルコール（Ｃ１〜
Ｃ４）またはケトンである。とくに、水、エタノールま
たはエタノール／水の１：１〜１：９９の割合の混合物
が溶剤として使用される。溶剤中のアリシンの濃度もア
リシンの安定性に強い影響を与えるので、好ましくは強
く希釈したアリシン溶液を用いて作業する。
【００２０】このため、本発明の方法においてはアリシ
ンを約１％の水性または水／アルコール溶液として使用
するのがとくに有利である。
ンを約１％の水性または水／アルコール溶液として使用
するのがとくに有利である。
【００２１】この形で、アリシンはとくに約−３０℃ま
たはより低い低温において長期に貯蔵可能である。
たはより低い低温において長期に貯蔵可能である。
【００２２】本発明による方法においては、α−、β−
またはγ−シクロデキストリンを単独かまたは任意の混
合物で使用することができる。
またはγ−シクロデキストリンを単独かまたは任意の混
合物で使用することができる。
【００２３】βーシクロデキストリンおよび／またはγ
ーシクロデキストリンが好適に使用される。
ーシクロデキストリンが好適に使用される。
【００２４】シクロデキストリンは、水溶液として、濃
懸濁液ないしはペーストとしてまたは粉末状で使用する
ことができる。このものは、水溶液としてはとくに飽和
溶液として使用される。
懸濁液ないしはペーストとしてまたは粉末状で使用する
ことができる。このものは、水溶液としてはとくに飽和
溶液として使用される。
【００２５】シクロデキストリンおよびアリシンは、と
くに１：２〜１：０．５、特に好ましくは１：１．２〜
１：０．８のモル比で混合される。
くに１：２〜１：０．５、特に好ましくは１：１．２〜
１：０．８のモル比で混合される。
【００２６】シクロデキストリンないしはシクロデキス
トリンの溶液または懸濁液ないしはペーストとアリシン
溶液との混合は、２〜７０℃、好ましくは３０〜５０℃
の初期温度および２〜約２０℃への緩慢な冷却で、常法
でたとえば撹拌することにより実施される。
トリンの溶液または懸濁液ないしはペーストとアリシン
溶液との混合は、２〜７０℃、好ましくは３０〜５０℃
の初期温度および２〜約２０℃への緩慢な冷却で、常法
でたとえば撹拌することにより実施される。
【００２７】混合は、とくに１〜４８ｈ、殊に２〜４ｈ
の期間にわたって行われる。
の期間にわたって行われる。
【００２８】混合工程は、正常の条件下（空気）または
不活性ガス、たとえば窒素の存在で実施することができ
る。この工程は、通例正常の条件下、つまり空気の存在
で実施される。
不活性ガス、たとえば窒素の存在で実施することができ
る。この工程は、通例正常の条件下、つまり空気の存在
で実施される。
【００２９】得られる均質な混合物は、かかるものとし
て実地で慣用の任意の方法で乾燥される。たとえば混合
物は室温で空気でまたは真空下に２０〜１２０℃、好ま
しくは３０〜９０℃で乾燥するか、または凍結乾燥によ
るかまたは噴霧乾燥によって乾燥される。
て実地で慣用の任意の方法で乾燥される。たとえば混合
物は室温で空気でまたは真空下に２０〜１２０℃、好ま
しくは３０〜９０℃で乾燥するか、または凍結乾燥によ
るかまたは噴霧乾燥によって乾燥される。
【００３０】アジョエンの収率を高めるために、得られ
る乾燥生成物を無水有機溶剤で処理するのが有利であ
る。
る乾燥生成物を無水有機溶剤で処理するのが有利であ
る。
【００３１】これに関して適当な溶剤は、とくに無水の
エーテル、低級アルコール、ケトンまたは塩素化炭化水
素である。無水のジエチルエーテルがとくに適当であ
る。
エーテル、低級アルコール、ケトンまたは塩素化炭化水
素である。無水のジエチルエーテルがとくに適当であ
る。
【００３２】特に、乾燥生成物は溶剤で１度にまたは２
〜３の部分量で、全体割合１：６０〜１：３で、６０〜
３００、とくに９０〜１８０ｍｉｎの全期間、室温（約
２０℃）または還流条件下に煮沸することによって混合
し、引き続き溶剤を蒸留（たとえば回転蒸発器中で真空
下）した後、自体公知の方法で乾燥する。乾燥は、たと
えば真空乾燥器中３０〜１２０℃で行うことができる。
２つの異性体形（シス、トランス）で錯体で生成するア
ジョエンは、乾燥生成物から通常の錯体解離法により抽
出し、たとえば適当な溶剤を用いて単離される。
〜３の部分量で、全体割合１：６０〜１：３で、６０〜
３００、とくに９０〜１８０ｍｉｎの全期間、室温（約
２０℃）または還流条件下に煮沸することによって混合
し、引き続き溶剤を蒸留（たとえば回転蒸発器中で真空
下）した後、自体公知の方法で乾燥する。乾燥は、たと
えば真空乾燥器中３０〜１２０℃で行うことができる。
２つの異性体形（シス、トランス）で錯体で生成するア
ジョエンは、乾燥生成物から通常の錯体解離法により抽
出し、たとえば適当な溶剤を用いて単離される。
【００３３】このものは、引き続き自体公知の分離法、
たとえばクロマトグラフィー分離法を用いてさらに精製
することができる。
たとえばクロマトグラフィー分離法を用いてさらに精製
することができる。
【００３４】すべての錯体解離法は、錯体を多量の水に
溶解ないしは懸濁し、含有されたゲスト物質を水相から
無極性溶剤を用いて抽出しならびに抽出物から回収する
ことに基づく。
溶解ないしは懸濁し、含有されたゲスト物質を水相から
無極性溶剤を用いて抽出しならびに抽出物から回収する
ことに基づく。
【００３５】従って、アジョエン／シクロデキストリン
錯体からのアジョエンの製出は、本発明によれば水およ
び少なくとも１つの無極性有機溶剤からなる混合物で錯
体解離し、有機相と水相とを分離し、有機相からアジョ
エンをたとえば乾燥により得ることによって行われる。
錯体からのアジョエンの製出は、本発明によれば水およ
び少なくとも１つの無極性有機溶剤からなる混合物で錯
体解離し、有機相と水相とを分離し、有機相からアジョ
エンをたとえば乾燥により得ることによって行われる。
【００３６】アジョエンに対する適当な有機溶剤は、ア
ジョエンに対するすべての公知溶剤、たとえばエーテル
または塩素化炭化水素である。ジエチルエーテルおよび
石油エーテルが好適である。
ジョエンに対するすべての公知溶剤、たとえばエーテル
または塩素化炭化水素である。ジエチルエーテルおよび
石油エーテルが好適である。
【００３７】水相を分離した後、こうして得られた有機
相を公知方法を用いて乾燥する。
相を公知方法を用いて乾燥する。
【００３８】アジョエンは、引き続き、所望の場合に
は、公知方法により、たとえば分取ＨＰＬＣによりさら
に精製することができる。
は、公知方法により、たとえば分取ＨＰＬＣによりさら
に精製することができる。
【００３９】シクロデキストリンの存在におけるアリシ
ンのアジョエンへの変換度は、使用したシクロデキスト
リンならびに錯化−および後処理条件に依存する。変換
度は、記載の好ましい条件下では、殊にシクロデキスト
リン錯体を無水の有機溶剤、とくにエーテルで処理する
場合に最高である。
ンのアジョエンへの変換度は、使用したシクロデキスト
リンならびに錯化−および後処理条件に依存する。変換
度は、記載の好ましい条件下では、殊にシクロデキスト
リン錯体を無水の有機溶剤、とくにエーテルで処理する
場合に最高である。
【００４０】本発明による方法においてアリシンの変換
によって生成するアジョエンは、シクロデキストリン／
アジョエンとしての錯体形ならびに純粋な形で使用する
ことができる。
によって生成するアジョエンは、シクロデキストリン／
アジョエンとしての錯体形ならびに純粋な形で使用する
ことができる。
【００４１】従って、本発明は、α−、β−またはγ−
シクロデキストリンとアジョエンとの錯体にも関する。
シクロデキストリンとアジョエンとの錯体にも関する。
【００４２】シクロデキストリン／アジョエン錯体また
は本発明により製造されたアジョエンの使用範囲として
は、主として薬剤領域が挙げられる。そこでは、これら
のものは安定で、従って標準化可能な製剤として殊に心
臓循環障害、たとえば動脈硬化症、血栓症、高血圧等に
対してならびに種々の細菌感染症に対しておよび幾つか
の臓器−および物質代謝障害における治療剤として使用
することができる。
は本発明により製造されたアジョエンの使用範囲として
は、主として薬剤領域が挙げられる。そこでは、これら
のものは安定で、従って標準化可能な製剤として殊に心
臓循環障害、たとえば動脈硬化症、血栓症、高血圧等に
対してならびに種々の細菌感染症に対しておよび幾つか
の臓器−および物質代謝障害における治療剤として使用
することができる。
【００４３】予防保険剤として、もちろん食料品領域に
おいて使用することもできる。
おいて使用することもできる。
【００４４】次ぎの例は、本発明をさらに詳説するのに
役立つ。
役立つ。
【００４５】例において使用されたアリシンは、キャバ
リット（Ｃａｖａｌｌｉｔｏ，Ｃ．Ｊ．，Ｂａｉｌｅ
ｙ，Ｊ．Ｈ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６６巻
（１９４４）、１９５０〜１９５１ページ）により記載
された方法により新しいニンニクから単離された。
リット（Ｃａｖａｌｌｉｔｏ，Ｃ．Ｊ．，Ｂａｉｌｅ
ｙ，Ｊ．Ｈ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６６巻
（１９４４）、１９５０〜１９５１ページ）により記載
された方法により新しいニンニクから単離された。
【００４６】分析的証明は、例においてはＨＰＬＣによ
りならびに1Ｈ−ＮＭＲおよびＣ13−ＮＭＲによって実
施された。
りならびに1Ｈ−ＮＭＲおよびＣ13−ＮＭＲによって実
施された。
【００４７】
例１ α−シクロデキストリン（含水量８．４％）１０ｇを、
粉末として乳鉢に装入し、９７．３％の粗製アリシン
０．５２６ｇを含有する水溶液合計７０ｍｌを少量ずつ
均質に混合した。生じた白色ペーストを２時間さらに撹
拌することによって均質にし、引き続き室温で空気で乾
燥し、その後微細な粉末に粉砕した。生成物１０．５ｇ
が得られた。
粉末として乳鉢に装入し、９７．３％の粗製アリシン
０．５２６ｇを含有する水溶液合計７０ｍｌを少量ずつ
均質に混合した。生じた白色ペーストを２時間さらに撹
拌することによって均質にし、引き続き室温で空気で乾
燥し、その後微細な粉末に粉砕した。生成物１０．５ｇ
が得られた。
【００４８】この中間生成物を、水３０００ｍｌに、５
時間激しく撹拌しながら溶解した。その後、軽度に濁っ
た溶液をジエチルエーテル５００ｍｌずつで３回抽出し
た。合したエーテル抽出物を凍結することによって脱水
し（ＣＯ2／アセトン浴）、引き続きエーテルを除去す
るために、回転蒸発器中で真空下に濃縮した。
時間激しく撹拌しながら溶解した。その後、軽度に濁っ
た溶液をジエチルエーテル５００ｍｌずつで３回抽出し
た。合したエーテル抽出物を凍結することによって脱水
し（ＣＯ2／アセトン浴）、引き続きエーテルを除去す
るために、回転蒸発器中で真空下に濃縮した。
【００４９】こうして得られた０．４５ｇの残留物は、
1Ｈ−ＮＭＲ分析によれば、使用したアリシン（約０．
１５６ｇ）に対してアジョエン３０．５％（シス−アジ
ョエン１０．３％分量、トランス−アジョエン２０．２
％分量）を含有していた。
1Ｈ−ＮＭＲ分析によれば、使用したアリシン（約０．
１５６ｇ）に対してアジョエン３０．５％（シス−アジ
ョエン１０．３％分量、トランス−アジョエン２０．２
％分量）を含有していた。
【００５０】例２ β−シクロデキストリン（含水量１０％）１０ｇを、７
９．２％のアリシン０．８７ｇと均質にし、引き続き水
１３ｍｌと擦って均質なペーストにした。これを２０℃
で真空下に乾燥した。乾燥生成物（残存含水量＝３％）
９．６７ｇが得られ、これを粉砕することによって粉末
にし、エーテルで洗浄し、乾燥した。
９．２％のアリシン０．８７ｇと均質にし、引き続き水
１３ｍｌと擦って均質なペーストにした。これを２０℃
で真空下に乾燥した。乾燥生成物（残存含水量＝３％）
９．６７ｇが得られ、これを粉砕することによって粉末
にし、エーテルで洗浄し、乾燥した。
【００５１】アジョエンは、こうして得られた生成物を
水３０００ｍｌに溶解し（５時間激しく撹拌）、引き続
き例１に記載したように抽出等をすることにより錯体か
ら製出した。
水３０００ｍｌに溶解し（５時間激しく撹拌）、引き続
き例１に記載したように抽出等をすることにより錯体か
ら製出した。
【００５２】集めたエーテル抽出物の残留物は、０．４
２ｇであった。アジョエンの収率は、使用したアリシン
（約０．３４ｇ）に対して４９．５％であった。これ
は、シス−アジョエン３７．１％およびトランス−アジ
ョエン１２．４％からなっていた。
２ｇであった。アジョエンの収率は、使用したアリシン
（約０．３４ｇ）に対して４９．５％であった。これ
は、シス−アジョエン３７．１％およびトランス−アジ
ョエン１２．４％からなっていた。
【００５３】例３ 例２におけるように実施したが、使用した７８．８％の
粗製アリシンは９６％のエタノールで希釈して（割合
１：１）使用し、乾燥は３０℃で真空下に行い、微細に
粉砕した乾燥生成物は錯体解離前にジエチルエーテル１
００ｍｌと共に４ｈ還流下に煮沸し、錯体分解は水３０
０ｍｌに溶解し、エーテル１００ｍｌずつで３回抽出
し、同様に還流下に煮沸することによって実施した。
０．９ｇの抽出残留物は、使用したアリシンに対してア
ジョエン６９．８％を含有していた。これは、シス−ア
ジョエン３４．０％およびトランス−アジョエン３５．
８％からなっていた。
粗製アリシンは９６％のエタノールで希釈して（割合
１：１）使用し、乾燥は３０℃で真空下に行い、微細に
粉砕した乾燥生成物は錯体解離前にジエチルエーテル１
００ｍｌと共に４ｈ還流下に煮沸し、錯体分解は水３０
０ｍｌに溶解し、エーテル１００ｍｌずつで３回抽出
し、同様に還流下に煮沸することによって実施した。
０．９ｇの抽出残留物は、使用したアリシンに対してア
ジョエン６９．８％を含有していた。これは、シス−ア
ジョエン３４．０％およびトランス−アジョエン３５．
８％からなっていた。
【００５４】水に溶解し、ｎ−ヘプタンおよびジエチル
エーテルで抽出し、分取ＨＰＬＣによって、シス／トラ
ンスの等割合を有する９８％のアジョエン濃縮物が得ら
れた。例４ 例２におけるように行ったが、ただ１つの相違点とし
て、α−シクロデキストリンを使用した。
エーテルで抽出し、分取ＨＰＬＣによって、シス／トラ
ンスの等割合を有する９８％のアジョエン濃縮物が得ら
れた。例４ 例２におけるように行ったが、ただ１つの相違点とし
て、α−シクロデキストリンを使用した。
【００５５】０．８ｇの抽出残留物は、使用したアリシ
ン量に対してシス−アジョエン１４．２％およびトラン
ス−アジョエン２３．２％からなるアジョエン３７．４
％を含有していた。
ン量に対してシス−アジョエン１４．２％およびトラン
ス−アジョエン２３．２％からなるアジョエン３７．４
％を含有していた。
【００５６】例５ β−シクロデキストリン（含水量＝１０％）１０ｇを、
Ｎ2洗浄下に５０℃で水２００ｍｌに溶解した。さらに
Ｎ2洗浄下に、このシクロデキストリン溶液中にアリシ
ン１．４１ｇを１６％のエタノール溶液として滴加し、
５０℃で３０分間撹拌した。この混合物を、さらに撹拌
しながら２０時間内に ２℃に冷却し、全体を凍結乾燥
した。
Ｎ2洗浄下に５０℃で水２００ｍｌに溶解した。さらに
Ｎ2洗浄下に、このシクロデキストリン溶液中にアリシ
ン１．４１ｇを１６％のエタノール溶液として滴加し、
５０℃で３０分間撹拌した。この混合物を、さらに撹拌
しながら２０時間内に ２℃に冷却し、全体を凍結乾燥
した。
【００５７】微細粒状粉末９．５ｇが得られ、これから
引き続き錯体解離により、使用したアリシンに対してシ
ス−アジョエン２３．１％分量およびトランス−アジョ
エン６．１％分量からなる、２９．２％のアジョエン含
量を有する粗生成物１．０６ｇが得られた。
引き続き錯体解離により、使用したアリシンに対してシ
ス−アジョエン２３．１％分量およびトランス−アジョ
エン６．１％分量からなる、２９．２％のアジョエン含
量を有する粗生成物１．０６ｇが得られた。
【００５８】錯体解離は次ぎのように実施した：凍結乾
燥した粉末（９．５ｇ）を、ＨＣｌで軽度の酸性にした
（ｐＨ２〜３）水６００ｍｌと共に１．５ｈ還流下に煮
沸した。得られた溶液を、エーテル２００ｍｌずつで３
回振盪抽出した。合したエーテル抽出物を、凍結するこ
とによって脱水し、真空下に濃縮した。
燥した粉末（９．５ｇ）を、ＨＣｌで軽度の酸性にした
（ｐＨ２〜３）水６００ｍｌと共に１．５ｈ還流下に煮
沸した。得られた溶液を、エーテル２００ｍｌずつで３
回振盪抽出した。合したエーテル抽出物を、凍結するこ
とによって脱水し、真空下に濃縮した。
【００５９】例６ 凍結乾燥までは例５に記載したように行った。
【００６０】凍結乾燥した粉末を、ジエチルエーテル１
５０ｍｌずつで３回振盪し、引き続き真空乾燥器中で乾
燥した。
５０ｍｌずつで３回振盪し、引き続き真空乾燥器中で乾
燥した。
【００６１】こうして得られた微細粒状粉末を、例５に
記載したように抽出した。使用したアリシンに対して８
５％のアジョエン含量を有する粗生成物１．０６ｇが得
られた。
記載したように抽出した。使用したアリシンに対して８
５％のアジョエン含量を有する粗生成物１．０６ｇが得
られた。
【００６２】例７ γ−シクロデキストリン１０ｇを、水４３ｍｌに４０℃
で撹拌しながら溶解した。１０℃に冷却した後、このシ
クロデキストリン溶液中に１％のアリシン水溶液１００
ｍｌを滴下した。さらに撹拌しながら１９時間後に、析
出した沈殿物を濾過し、乾燥した。乾燥粉末７．２ｇが
得られた。これをジエチルエーテル１５０ｍｌずつでそ
れぞれ３０ｍｉｎ振盪し、乾燥器中で後乾燥した。
で撹拌しながら溶解した。１０℃に冷却した後、このシ
クロデキストリン溶液中に１％のアリシン水溶液１００
ｍｌを滴下した。さらに撹拌しながら１９時間後に、析
出した沈殿物を濾過し、乾燥した。乾燥粉末７．２ｇが
得られた。これをジエチルエーテル１５０ｍｌずつでそ
れぞれ３０ｍｉｎ振盪し、乾燥器中で後乾燥した。
【００６３】引き続き、この乾燥粉末からアジョエン
を、例１に記載したように錯体解離により抽出した。得
られた０．９ｇの抽出残留物中にアジョエン０．４５７
ｇが定量された。これは４５．７％のアジョエン収率に
相当する。
を、例１に記載したように錯体解離により抽出した。得
られた０．９ｇの抽出残留物中にアジョエン０．４５７
ｇが定量された。これは４５．７％のアジョエン収率に
相当する。
【００６４】例８ 例３により製造したアジョエンならびにアリシンおよび
ジアリルジスルフィドの、接種した培地（ＬＢ培地）上
の試験細菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｕｔｉｌｉｓ）
の成長に対する抑制作用を調べた。
ジアリルジスルフィドの、接種した培地（ＬＢ培地）上
の試験細菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｕｔｉｌｉｓ）
の成長に対する抑制作用を調べた。
【００６５】このため、直径１０ｃｍの滅菌したペトリ
皿上に、差し当たり培地溶液（ＬＢ培地）２０ｍｌを注
いだ。約１ｃｍの厚さの層に凝固した後、その上に約１
ｃｍの厚さの細菌培養液（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｕ
ｔｉｌｉｓ）を成層し（溶液ａ＋ｂ）、その上に検査す
べき物質溶液４０μｌで含浸した濾過板を滅菌したピン
セットを用いて載せた。溶液を約２時間冷蔵庫（５℃）
中で細菌層に作用させ、引き続き約１６時間２８℃で保
温した。濾過板の周りに形成した阻止環を測定し（直径
または幅）、写真撮影した。これは、試験した物質の抗
菌作用の基準を表わす。
皿上に、差し当たり培地溶液（ＬＢ培地）２０ｍｌを注
いだ。約１ｃｍの厚さの層に凝固した後、その上に約１
ｃｍの厚さの細菌培養液（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｕ
ｔｉｌｉｓ）を成層し（溶液ａ＋ｂ）、その上に検査す
べき物質溶液４０μｌで含浸した濾過板を滅菌したピン
セットを用いて載せた。溶液を約２時間冷蔵庫（５℃）
中で細菌層に作用させ、引き続き約１６時間２８℃で保
温した。濾過板の周りに形成した阻止環を測定し（直径
または幅）、写真撮影した。これは、試験した物質の抗
菌作用の基準を表わす。
【００６６】溶液ａ＝栄養液（ＬＢ−液状） トリプトン １０ｇ 酵母エキス ５ｇ ＮａＣｌ ５ｇ を水で１ｌ にし、滅菌
した。
した。
【００６７】溶液ｂ＝ＬＢ−軟寒天 トリプトン ５ｇ 酵母エキス ２．５ｇ ＮａＣｌ ２．５ｇ 寒天 ３．０ｇ を水で１ｌ にし、滅菌
した。
した。
【００６８】小板濾紙を同様に２０分１２０℃で滅菌し
た。
た。
【００６９】バチルス・スブチリス培養液の製造 バチルス・スブチリス培養液１ｍｌを栄養液（溶液ａ）
１０ｍｌを有するエルレンマイヤーフラスコ中へピペッ
トで入れ、培養液を水浴振盪器で３７℃、２６０ｒｐｍ
で夜通し培養した。
１０ｍｌを有するエルレンマイヤーフラスコ中へピペッ
トで入れ、培養液を水浴振盪器で３７℃、２６０ｒｐｍ
で夜通し培養した。
【００７０】このバチルス・スブチリス溶液０．１ｍｌ
を、弱く加熱することによって液状にした軟寒天（溶液
ｂ）１０ｍｌに加え、短時間振り回す事によって混合
し、ペトリ皿中の培地上に成層した。
を、弱く加熱することによって液状にした軟寒天（溶液
ｂ）１０ｍｌに加え、短時間振り回す事によって混合
し、ペトリ皿中の培地上に成層した。
【００７１】この量は１ペトリ皿に対して十分である。
【００７２】図１に示した阻止環の写真は、８００μｇ
／ｍｌの作用物質濃度において、アジョエン出アリシン
と同じ良好な抗菌作用が達成されるが、ニンニク油の主
成分であるジアリルジスルフィドを使用した場合にはそ
もそも何の作用も得られなかった。
／ｍｌの作用物質濃度において、アジョエン出アリシン
と同じ良好な抗菌作用が達成されるが、ニンニク油の主
成分であるジアリルジスルフィドを使用した場合にはそ
もそも何の作用も得られなかった。
【図１】例８に記載した阻止環の写真
１＝アリシン 濃度：８００μｇ／
ｍｌ ２＝ジアリルジスルフィド 濃度：８００μｇ／
ｍｌ ３＝アジョエン 濃度：８００μｇ／
ｍｌ
ｍｌ ２＝ジアリルジスルフィド 濃度：８００μｇ／
ｍｌ ３＝アジョエン 濃度：８００μｇ／
ｍｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘルムート プリッゲ ドイツ連邦共和国 ヴォルフラーツハウ ゼン ブルーメンシュトラーセ ２ (72)発明者 アルノ トライバー ドイツ連邦共和国 ミュンヘン グアル ディーニシュトラーセ 59 (56)参考文献 特開 昭55−115866（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 381/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 アリシンを場合により水及び／又は水と
混合しうる溶剤に溶解し、α−シクロデキストリン、β
−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン又はこ
れらシクロデキストリンの任意の混合物と一緒にし、含
水生成物に処理し、この生成物を乾燥し、その生成物を
多量の水に溶解ないしは懸濁し、水相から無極性溶剤を
用いて抽出することによってアジョエンを得ることを特
徴とする、アジョエンの製造方法。 - 【請求項２】 乾燥した生成物をアジョエンを得るため
の処理の前に無水有機溶剤で処理することを特徴とする
請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19500863.4 | 1995-01-13 | ||
| DE19500863A DE19500863A1 (de) | 1995-01-13 | 1995-01-13 | Verfahren zur Herstellung von Ajoen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08259525A JPH08259525A (ja) | 1996-10-08 |
| JP2820653B2 true JP2820653B2 (ja) | 1998-11-05 |
Family
ID=7751433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8020645A Expired - Fee Related JP2820653B2 (ja) | 1995-01-13 | 1996-01-12 | アジョエンの製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5741932A (ja) |
| EP (1) | EP0721940B1 (ja) |
| JP (1) | JP2820653B2 (ja) |
| DE (2) | DE19500863A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105395572A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-03-16 | 成都市新功生物科技有限公司 | 豚鼠人工熊胆粉的制备方法 |
| CN105535024A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-05-04 | 成都市新功生物科技有限公司 | 一种豚鼠人工熊胆粉的制备方法 |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2377219A (en) * | 2001-07-04 | 2003-01-08 | Neem Biotech Ltd | Preparation of allicin |
| CN1324142C (zh) * | 2003-03-18 | 2007-07-04 | 陆茂松 | 一种含有阿霍烯的脱脂大蒜提取物及其制备方法和应用 |
| US20060122266A1 (en) * | 2004-08-11 | 2006-06-08 | Photini Sinnis | Methods and compositions for malaria prophylaxis |
| US20090092619A1 (en) * | 2004-08-11 | 2009-04-09 | Photini Sinnis | Methods and compositions for malaria prophylaxis |
| KR100691805B1 (ko) * | 2005-08-03 | 2007-03-12 | 삼성전자주식회사 | 어호엔을 알코올 분해 효소 저해제로 사용하는 방법, 상기 어호엔을 포함하는 숙취 제거 조성물 및 상기 숙취 제거 조성물의 제조 방법 |
| US8555544B2 (en) * | 2006-02-10 | 2013-10-15 | Profile Products L.L.C. | Visual attenuation compositions and methods of using the same |
| US8256158B2 (en) * | 2007-01-04 | 2012-09-04 | Profile Products Llc | Visual attenuation compositions and methods of using the same |
| GB0903869D0 (en) | 2009-03-05 | 2009-04-22 | Neem Biotech Ltd | Process for the preparation of ajoene |
| GB201420902D0 (en) | 2014-11-25 | 2015-01-07 | Neem Biotech Ltd | A process for producing Ajoene |
| CN107789345B (zh) * | 2016-09-07 | 2022-06-28 | 汤臣倍健股份有限公司 | 矫味大蒜素-环糊精复合物及其制备方法 |
| CN107802842B (zh) * | 2016-09-07 | 2022-04-12 | 汤臣倍健股份有限公司 | 大蒜素矫味制剂及其制备方法 |
| CN106957883A (zh) * | 2017-04-06 | 2017-07-18 | 山东晨隆晟世生物科技有限公司 | 一种大蒜素合成阿霍烯的工艺方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU177081B (en) * | 1978-12-12 | 1981-07-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing the occlusion complex of allicin with cyclodextrin |
| US4665088A (en) * | 1984-11-14 | 1987-05-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | (E-Z)-4,5,9-trithiadodeca-1,6,11-triene 9-oxides |
| US4643994A (en) * | 1984-12-17 | 1987-02-17 | The Research Foundation Of State University Of New York | Novel organic trithio oxides and method for the preparation thereof |
-
1995
- 1995-01-13 DE DE19500863A patent/DE19500863A1/de not_active Withdrawn
- 1995-11-13 US US08/555,981 patent/US5741932A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-11 EP EP96100318A patent/EP0721940B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-11 DE DE59603938T patent/DE59603938D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-12 JP JP8020645A patent/JP2820653B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105395572A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-03-16 | 成都市新功生物科技有限公司 | 豚鼠人工熊胆粉的制备方法 |
| CN105535024A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-05-04 | 成都市新功生物科技有限公司 | 一种豚鼠人工熊胆粉的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59603938D1 (de) | 2000-01-27 |
| EP0721940A1 (de) | 1996-07-17 |
| EP0721940B1 (de) | 1999-12-22 |
| US5741932A (en) | 1998-04-21 |
| DE19500863A1 (de) | 1996-07-18 |
| JPH08259525A (ja) | 1996-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2820653B2 (ja) | アジョエンの製造方法 | |
| JP6677688B2 (ja) | 安定化スルフォラファン | |
| JP3920919B2 (ja) | 抗−ｈｉｖ−作用を有するシクロスポリン誘導体 | |
| KR20010050028A (ko) | 시클로덱스트린 향미 전달 시스템 | |
| HU177081B (en) | Process for preparing the occlusion complex of allicin with cyclodextrin | |
| US7179632B2 (en) | Process for the production of allicin | |
| CN101002782A (zh) | 含有头孢呋辛酯环糊精包合物的药物组合物及其制备方法 | |
| JP2018514507A (ja) | メナキノールの固体形態 | |
| US4073931A (en) | Nitroglycerine inclusion compounds with cyclodextrin and composition containing same | |
| US6884885B2 (en) | Production of cyclodextrin complexes | |
| Konigsberg et al. | Cellulose ion exchange and rotatory dispersion studies with the bacitracin polypeptides | |
| JP2013053115A (ja) | α環状ジペプチドの製造方法 | |
| WO2013144306A1 (de) | Verwendung von delphinidin gegen staphylococcus aureus | |
| CH688588A5 (fr) | Forme purifiée de streptogramines, sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent. | |
| FI118537B (fi) | Menetelmä syklodekstriinin kompleksoitumisen lisäämiseksi | |
| CN101156930A (zh) | 一种治疗心脑血管系统疾病和癌症的大蒜爱健素及其制备方法 | |
| AU2020219494A8 (en) | Photo-protective plant-derived composition | |
| JPH04304896A (ja) | アンギオテンシン変換酵素阻害剤含有組成物の製造方法 | |
| FR2714066A1 (fr) | Utilisation de mono-3,6-anhydrocyclodextrines pour solubiliser un composé hydrophobe et pour contrôler la pureté d'un énantiomère, et procédé de préparation de ces cyclodextrines. | |
| JPH0687760B2 (ja) | ギムネマ・シルベスタ抽出物の苦味低減方法 | |
| JPH0517768A (ja) | 新規抗菌抗酸化活性物質ｙｓｌ−８およびｙｓｌ−９、 それらの製造法および新規抗菌抗酸化剤 | |
| DE202004020671U1 (de) | Pravastatin | |
| JPH0710775B2 (ja) | アンジオテンシンｉ転換酵素阻害剤 | |
| JPS60188036A (ja) | グリチルリチン酸またはその塩類の呈味改善法 | |
| JPH0258280B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |