JP2809707B2 - 関節炎の処置 - Google Patents
関節炎の処置Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明の新規用途、特に遊離形または製薬上許容し
得る塩または錯体の形のソマトスタチン類似体および誘
導体からなる化合物群の新規用途に関するものであっ
て、以下これらの化合物群をこの発明の化合物と総称す
る。
得る塩または錯体の形のソマトスタチン類似体および誘
導体からなる化合物群の新規用途に関するものであっ
て、以下これらの化合物群をこの発明の化合物と総称す
る。
［従来の技術］ ソマトスタチンは下記の構造 を有する環式ドデカペプチドを含んだテトラデカペプチ
ドであり、成長ホルモン、インスリンおよびグルカゴン
の遊離を抑制し、胃液分泌を低下させる性質を有する。
ドであり、成長ホルモン、インスリンおよびグルカゴン
の遊離を抑制し、胃液分泌を低下させる性質を有する。
本明細書で使用する「ソマトスタチン類似体または誘
導体」の語は、天然に産生されるテトラデカペプチド・
ソマトスタチンのポリペプチドから誘導された任意の直
鎖式または環式ポリペプチドを表す［ここで、これらは
１またはそれ以上のアミノ酸単位を取り除き、そして／
または１またはそれ以上の他のアミノ基で置換し、そし
て／または１またはそれ以上の官能基を１またはそれ以
上の他の官能基で置換し、そして／または１またはそれ
以上の基を１または数個の他の等配電子基で置換したも
のである］。また「類似体または誘導体」の語は、糖残
基を有する対応するペプチドを包含する。一般にこの後
は、修飾していないソマトスタチンペプチドの効果と質
的に類似した効果（例えばソマトスタチン受容体との結
合およびGH分泌抑制）を示す生物学的活性ペプチドのす
べての修飾誘導体を包含する。
導体」の語は、天然に産生されるテトラデカペプチド・
ソマトスタチンのポリペプチドから誘導された任意の直
鎖式または環式ポリペプチドを表す［ここで、これらは
１またはそれ以上のアミノ酸単位を取り除き、そして／
または１またはそれ以上の他のアミノ基で置換し、そし
て／または１またはそれ以上の官能基を１またはそれ以
上の他の官能基で置換し、そして／または１またはそれ
以上の基を１または数個の他の等配電子基で置換したも
のである］。また「類似体または誘導体」の語は、糖残
基を有する対応するペプチドを包含する。一般にこの後
は、修飾していないソマトスタチンペプチドの効果と質
的に類似した効果（例えばソマトスタチン受容体との結
合およびGH分泌抑制）を示す生物学的活性ペプチドのす
べての修飾誘導体を包含する。
環式、橋状環式および直鎖式ソマトスタチン類似体ま
たは誘導体は既知であり、それらはその製造方法ととも
に例えば米国特許明細書第4310518号および第4235886
号、ヨーロッパ特許公開明細書EP−Ａ−1295、29310、2
9579、63308、70021、215171、203031、214872、14330
7、298732、277419、およびベルギー特許公開明細書BE
−Ａ−900089に報告されている。
たは誘導体は既知であり、それらはその製造方法ととも
に例えば米国特許明細書第4310518号および第4235886
号、ヨーロッパ特許公開明細書EP−Ａ−1295、29310、2
9579、63308、70021、215171、203031、214872、14330
7、298732、277419、およびベルギー特許公開明細書BE
−Ａ−900089に報告されている。
この発明の化合物が糖残基を有する場合、この残基は
好ましくは直接のＮ−グリコシド結合以外の結合によっ
てそのアミノ基と結合し、好ましくはＮ−末端アミノ基
および／またはペプチド側鎖に存在する少なくとも１個
のアミノ基と結合し、一層好ましくはＮ−末端アミノ基
と結合する。そのような化合物およびその製造方法は、
例えばWO88/02756に報告されている。
好ましくは直接のＮ−グリコシド結合以外の結合によっ
てそのアミノ基と結合し、好ましくはＮ−末端アミノ基
および／またはペプチド側鎖に存在する少なくとも１個
のアミノ基と結合し、一層好ましくはＮ−末端アミノ基
と結合する。そのような化合物およびその製造方法は、
例えばWO88/02756に報告されている。
［発明の構成］ この発明の好ましい化合物は A.下式（Ｉ）〜（III） ［式中、ＷはＳまたは（CH2）ｓ（ここでｓは０、１ま
たは２）、 ＸおよびＺは、何れか１方がＳで、他方はＳまたはCH
2、 ＹはＳまたは（CH2）ｔ（ここでｔは０、１または
２）、 R1およびR2は互いに独立してＣ１〜５アルキル、ベン
ジル、または１または２個のＣ１〜５アルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよび／またはＣ
１〜５アルコキシ置換基を有するベンジル、または５員
または６員複素環で置換されたＣ１〜５アルキル、 R3は非置換の、またはＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ア
ルコキシもしくはハロゲン置換を有する３−インドリル
メチル、 R4はＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ヒドロキシアルキ
ル、ベンジル、カルボキシ−（Ｃ１〜５アルキル）、ア
ミノ−（Ｃ１〜５アルキル）、またはＣ１〜５アルキ
ル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよび／ま
たはＣ１〜５アルコキシ置換基を有するベンジル、 R5はＣ１〜５アルキル、ベンジル、またはＣ１〜５ア
ルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよび
／またはＣ１〜５アルコキシ置換基を有するベンジルで
ある］ である。
たは２）、 ＸおよびＺは、何れか１方がＳで、他方はＳまたはCH
2、 ＹはＳまたは（CH2）ｔ（ここでｔは０、１または
２）、 R1およびR2は互いに独立してＣ１〜５アルキル、ベン
ジル、または１または２個のＣ１〜５アルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよび／またはＣ
１〜５アルコキシ置換基を有するベンジル、または５員
または６員複素環で置換されたＣ１〜５アルキル、 R3は非置換の、またはＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ア
ルコキシもしくはハロゲン置換を有する３−インドリル
メチル、 R4はＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ヒドロキシアルキ
ル、ベンジル、カルボキシ−（Ｃ１〜５アルキル）、ア
ミノ−（Ｃ１〜５アルキル）、またはＣ１〜５アルキ
ル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよび／ま
たはＣ１〜５アルコキシ置換基を有するベンジル、 R5はＣ１〜５アルキル、ベンジル、またはＣ１〜５ア
ルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよび
／またはＣ１〜５アルコキシ置換基を有するベンジルで
ある］ である。
Ｃ１〜５アルキル基の例としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、第２級ブチルおよび
ペンチルが挙げられる。Ｃ１〜５アルコキシ基の例とし
ては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、第３級ブトキシおよびペントキシが挙げ
られる。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨー素で
ある。「５員または６員複数環」の語は、例えばイミダ
ゾール、フラン、チアゾール、ピラゾールおよびピリジ
ンのような１または２個の酸素、窒素および／または硫
黄へテロ原子を含んだ環を表す。
プロピル、イソプロピル、ブチル、第２級ブチルおよび
ペンチルが挙げられる。Ｃ１〜５アルコキシ基の例とし
ては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、第３級ブトキシおよびペントキシが挙げ
られる。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨー素で
ある。「５員または６員複数環」の語は、例えばイミダ
ゾール、フラン、チアゾール、ピラゾールおよびピリジ
ンのような１または２個の酸素、窒素および／または硫
黄へテロ原子を含んだ環を表す。
式（Ｉ）、（II）および（III）の化合物には、光学
異性体をそのような化合物に存在させる数個の不斉中心
がある。環式ヘキサペプチドを構成している個々のアミ
ノ酸と各不斉中心について、それぞれＤおよびＬ配置が
ともに含まれる。
異性体をそのような化合物に存在させる数個の不斉中心
がある。環式ヘキサペプチドを構成している個々のアミ
ノ酸と各不斉中心について、それぞれＤおよびＬ配置が
ともに含まれる。
下記の化合物は、式（Ｉ）、（II）および（III）で
示されるソマトスタチンの代表的な環式ヘキサペプチド
類似体である。
示されるソマトスタチンの代表的な環式ヘキサペプチド
類似体である。
好ましい式（Ｉ）の化合物は （１）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Th
r−Phe） （２）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Phe−Ｄ−Trp−Lys−Th
r−Phe） （３）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Phe−Ｌ−Trp−Lys−Th
r−Phe） （４）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Phe−Ｄ−Trp−Lys−Th
r−ｐ−Cl−Phe） （５）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Phe−Ｄ−Ｓ−Ｆ−Trp
−Lys−Thr−Phe） （６）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Phe−Ｌ−Ｓ−Ｆ−Trp
−Lys−Thr−Phe） （７）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Phe−Ｄ−Trp−Lys−Se
r−Phe） （８）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Va
l−Phe） （９）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Va
l−Trp） （10）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Tyr−Ｌ−Trp−Lys−Va
l−Phe） （11）シクロ−（Ser−Ala−Ｎ−Me−Phe−His−Ｄ−Tr
p−Lys） である。
r−Phe） （２）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Phe−Ｄ−Trp−Lys−Th
r−Phe） （３）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Phe−Ｌ−Trp−Lys−Th
r−Phe） （４）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Phe−Ｄ−Trp−Lys−Th
r−ｐ−Cl−Phe） （５）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Phe−Ｄ−Ｓ−Ｆ−Trp
−Lys−Thr−Phe） （６）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Phe−Ｌ−Ｓ−Ｆ−Trp
−Lys−Thr−Phe） （７）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Phe−Ｄ−Trp−Lys−Se
r−Phe） （８）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Va
l−Phe） （９）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Va
l−Trp） （10）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Tyr−Ｌ−Trp−Lys−Va
l−Phe） （11）シクロ−（Ser−Ala−Ｎ−Me−Phe−His−Ｄ−Tr
p−Lys） である。
好ましい式（II）の化合物は （12）シクロ−（Pro−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Thr−Phe） （13）シクロ−（Pro−Phe−Ｄ−Trp−Lys−Thr−Phe） （14）シクロ−（Pro−Phe−Ｌ−Trp−Lys−Thr−Phe） （15）シクロ−（Pro−Phe−Ｄ−Trp−Lys−Thr−ｐ−C
l−Phe） （16）シクロ−（Pro−Phe−Ｄ−５−Ｆ−Trp−Lys−Th
r−Phe） （17）シクロ−（Pro−Phe−Ｌ−５−Ｆ−Trp−Lys−Th
r−Phe） （18）シクロ−（Pro−Phe−Ｄ−Trp−Lys−Ser−Phe） である。
l−Phe） （16）シクロ−（Pro−Phe−Ｄ−５−Ｆ−Trp−Lys−Th
r−Phe） （17）シクロ−（Pro−Phe−Ｌ−５−Ｆ−Trp−Lys−Th
r−Phe） （18）シクロ−（Pro−Phe−Ｄ−Trp−Lys−Ser−Phe） である。
好ましい式（III）の化合物は である。
またこの発明の好ましい化合物は B.下式（IV） ［式中、ＡはＣ１〜12アルキル、Ｃ７〜10フェニルアル
キルまたは式RCO−（ここで （ｉ）Ｒは水素、Ｃ１〜11アルキル、フェニルまたはＣ
７〜10フェニルアルキル、または （ii）RCO−は （ａ）所望によりハロゲン、NO2、NH2、OH、Ｃ１〜３ア
ルキルおよび／またはＣ１〜３アルコキシで環置換され
ていてもよいＬ−またはＤ−フェニルアラニン残基、 （ｂ）上記（ａ）で示した以外の天然または合成α−ア
ミノ酸残基または対応するＤ−アミノ酸残基、または （ｃ）ジペプチド残基（ここで個々のアミノ酸残基は同
一または異なってもよく、上記（ａ）および／または
（ｂ）で示された残基から選ばれる）であって（ａ）お
よび（ｂ）のアミノ酸残基のα−アミノ基および（ｃ）
のジペプチド残基のＮ−末端アミノ基は所望によりモノ
−またはジ−Ｃ１〜12アルキル化され得る） で示される基、 Ａ′は水素、またはＡがＣ１〜12アルキルもしくはＣ
７〜10フェニルアルキルの場合は、Ｃ１〜12アルキルも
しくはＣ７〜10フェニルアルキル、 Y1およびY2はともに直接結合を表し、またはY1および
Y2は互いに独立して水素または下式（１）〜（５） （ここでRaはメチルまたはエチル、 Rbは水素、メチルまたはエチル、 ｍは１〜４の整数、 ｎは１〜５の整数、 Rcは（Ｃ１〜６）アルキル、 Rdは天然または合成α−アミノ酸のα−炭素原子に結
合した置換基（水素を含む）、 Reは（Ｃ１〜５）アルキル、 Ra′およびRb′はそれぞれ独立して水素、メチルまた
はエチル、 R8およびR9はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ
１〜３アルキルまたは（Ｃ１〜３）アルコキシ、 ｐは０または１、 ｑは０または１、 ｒは１、０または２である） で示される基であり、 Ｂは所望によりハロゲン、NO2、NH2、OH、Ｃ１〜３ア
ルキルおよび／またはＣ１〜３アルコキシで環置換され
ていてもよい−Phe−または３−（２−ナフチル）−ア
ラニン、 Ｃは所望によりα−Ｎ−メチル化されていてもよく、
また所望によりベンゼン環をハロゲン、NO2、NH2、OH、
Ｃ１〜３アルキルおよび／またはＣ１〜３アルコキシで
置換されていてもよい（Ｌ）−Trp−または（Ｄ）−Tr
p、 ＤはLys、または側鎖のβ−位にＯまたはＳを含んだL
ys、所望によりα−Ｎ−メチル化されてもよいγＦ−Ly
s、δＦ−LysもしくはOrn、または４−アミノシクロヘ
キシルAlaまたは４−アミノシクロヘキシルGly残基、 ＥはThr、Ser、Val、Phe、Tyr、Ileまたはアミノイソ
酪酸またはアミノ酪酸残基、 Ｆは−COOR7、−CH2OR10、 または （ここでR7は水素またはＣ１〜３アルキル、 R10は水素、または生理学的に許容し得、生理的に加
水分解され得るエステルの残基、 R11は水素、Ｃ１〜３のアルキル、フェニルまたはＣ
７〜10フェニルアルキル、 R12は水素、Ｃ１〜３アルキル、または式−CH（R13）
−X1で示される基、 R13はCH2OH、−（CH2）２−OH、−（CH2）３−OHまた
は−CH（CH3）OH、または天然または合成α−アミノ酸
のα−炭素原子に結合している置換基（水素を含む）、
そして X1は−COOR7、−CH2OR10または （ここでR7およびR10は前記と同意義、 R14は水素またはＣ１〜３アルキル、 R15は水素、Ｃ１〜３アルキル、フェニルまたはＣ
７〜10フェニルアルキルである）、 R16は水素またはヒドロキシであり、 ただしR12が−CH（R13）−X1である場合は、R11は水
素またはメチルである） であり、 ここで残基Ｂ、ＤおよびＥはＬ−配置を有し、２位お
よび７位の残基、およびY1（４）およびY2（４）の任意
の残基はそれぞれ独立して（Ｌ）−または（Ｄ）−配置
を有する］ で示される遊離形または製薬上許容し得る塩または錯体
の形の化合物である。
キルまたは式RCO−（ここで （ｉ）Ｒは水素、Ｃ１〜11アルキル、フェニルまたはＣ
７〜10フェニルアルキル、または （ii）RCO−は （ａ）所望によりハロゲン、NO2、NH2、OH、Ｃ１〜３ア
ルキルおよび／またはＣ１〜３アルコキシで環置換され
ていてもよいＬ−またはＤ−フェニルアラニン残基、 （ｂ）上記（ａ）で示した以外の天然または合成α−ア
ミノ酸残基または対応するＤ−アミノ酸残基、または （ｃ）ジペプチド残基（ここで個々のアミノ酸残基は同
一または異なってもよく、上記（ａ）および／または
（ｂ）で示された残基から選ばれる）であって（ａ）お
よび（ｂ）のアミノ酸残基のα−アミノ基および（ｃ）
のジペプチド残基のＮ−末端アミノ基は所望によりモノ
−またはジ−Ｃ１〜12アルキル化され得る） で示される基、 Ａ′は水素、またはＡがＣ１〜12アルキルもしくはＣ
７〜10フェニルアルキルの場合は、Ｃ１〜12アルキルも
しくはＣ７〜10フェニルアルキル、 Y1およびY2はともに直接結合を表し、またはY1および
Y2は互いに独立して水素または下式（１）〜（５） （ここでRaはメチルまたはエチル、 Rbは水素、メチルまたはエチル、 ｍは１〜４の整数、 ｎは１〜５の整数、 Rcは（Ｃ１〜６）アルキル、 Rdは天然または合成α−アミノ酸のα−炭素原子に結
合した置換基（水素を含む）、 Reは（Ｃ１〜５）アルキル、 Ra′およびRb′はそれぞれ独立して水素、メチルまた
はエチル、 R8およびR9はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ
１〜３アルキルまたは（Ｃ１〜３）アルコキシ、 ｐは０または１、 ｑは０または１、 ｒは１、０または２である） で示される基であり、 Ｂは所望によりハロゲン、NO2、NH2、OH、Ｃ１〜３ア
ルキルおよび／またはＣ１〜３アルコキシで環置換され
ていてもよい−Phe−または３−（２−ナフチル）−ア
ラニン、 Ｃは所望によりα−Ｎ−メチル化されていてもよく、
また所望によりベンゼン環をハロゲン、NO2、NH2、OH、
Ｃ１〜３アルキルおよび／またはＣ１〜３アルコキシで
置換されていてもよい（Ｌ）−Trp−または（Ｄ）−Tr
p、 ＤはLys、または側鎖のβ−位にＯまたはＳを含んだL
ys、所望によりα−Ｎ−メチル化されてもよいγＦ−Ly
s、δＦ−LysもしくはOrn、または４−アミノシクロヘ
キシルAlaまたは４−アミノシクロヘキシルGly残基、 ＥはThr、Ser、Val、Phe、Tyr、Ileまたはアミノイソ
酪酸またはアミノ酪酸残基、 Ｆは−COOR7、−CH2OR10、 または （ここでR7は水素またはＣ１〜３アルキル、 R10は水素、または生理学的に許容し得、生理的に加
水分解され得るエステルの残基、 R11は水素、Ｃ１〜３のアルキル、フェニルまたはＣ
７〜10フェニルアルキル、 R12は水素、Ｃ１〜３アルキル、または式−CH（R13）
−X1で示される基、 R13はCH2OH、−（CH2）２−OH、−（CH2）３−OHまた
は−CH（CH3）OH、または天然または合成α−アミノ酸
のα−炭素原子に結合している置換基（水素を含む）、
そして X1は−COOR7、−CH2OR10または （ここでR7およびR10は前記と同意義、 R14は水素またはＣ１〜３アルキル、 R15は水素、Ｃ１〜３アルキル、フェニルまたはＣ
７〜10フェニルアルキルである）、 R16は水素またはヒドロキシであり、 ただしR12が−CH（R13）−X1である場合は、R11は水
素またはメチルである） であり、 ここで残基Ｂ、ＤおよびＥはＬ−配置を有し、２位お
よび７位の残基、およびY1（４）およびY2（４）の任意
の残基はそれぞれ独立して（Ｌ）−または（Ｄ）−配置
を有する］ で示される遊離形または製薬上許容し得る塩または錯体
の形の化合物である。
式（IV）の化合物において、下記の定義は個別に、ま
たは任意の組合わせまたは再組合わせとして好ましい。
たは任意の組合わせまたは再組合わせとして好ましい。
1.AはＣ７〜10フェニルアルキル、ことにフェネチル、
または式RCOで示される基である。好ましくはＡは式RCO
で示される基である。
または式RCOで示される基である。好ましくはＡは式RCO
で示される基である。
1.1.好ましくはＲはＣ１〜11アルキルまたはＣ７〜10フ
ェニルアルキルであり、ことにＣ７〜10フェニルアルキ
ル、より具体的にはフェネチルであり、またはRCOは
（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の意味を有する。
ェニルアルキルであり、ことにＣ７〜10フェニルアルキ
ル、より具体的にはフェネチルであり、またはRCOは
（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の意味を有する。
1.2.RCOが（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の意味を有する
場合、アミノ酸残基（ａ）および（ｂ）のα−アミノ基
およびジペプチド残基（ｃ）のＮ−末端アミノ基は好ま
しくはアルキル化されず、またはモノ−Ｃ１〜12アルキ
ル化され、特にモノ−Ｃ１〜８アルキル化、より具体的
にはモノメチル化される。最も好ましくはＮ−末端がア
ルキル化されないことである。
場合、アミノ酸残基（ａ）および（ｂ）のα−アミノ基
およびジペプチド残基（ｃ）のＮ−末端アミノ基は好ま
しくはアルキル化されず、またはモノ−Ｃ１〜12アルキ
ル化され、特にモノ−Ｃ１〜８アルキル化、より具体的
にはモノメチル化される。最も好ましくはＮ−末端がア
ルキル化されないことである。
1.3.RCOが（ａ）の意味を有する場合、好ましくはこれ
は、（ａ′）所望によりモノ−Ｎ−置換Ｃ１〜12アルキ
ル化されたＬ−またはＤ−フェニルアラニンまたは−チ
ロシン残基である。一層好ましくは（ａ′）はＬ−また
はＤ−フェニルアラニン残基またはＬ−またはＤ−Ｎ−
（Ｃ１〜８アルキル）−フェニルアラニン残基である。
最も好ましくは（ａ′）はＤ−フェニルアラニンまたは
Ｄ−Ｎ−（Ｃ１〜８アルキル）−フェニルアラニン残
基、ことにＤ−フェニルアラニンまたはＤ−（Ｎ−メチ
ル）−フェニルアラニン残基である。
は、（ａ′）所望によりモノ−Ｎ−置換Ｃ１〜12アルキ
ル化されたＬ−またはＤ−フェニルアラニンまたは−チ
ロシン残基である。一層好ましくは（ａ′）はＬ−また
はＤ−フェニルアラニン残基またはＬ−またはＤ−Ｎ−
（Ｃ１〜８アルキル）−フェニルアラニン残基である。
最も好ましくは（ａ′）はＤ−フェニルアラニンまたは
Ｄ−Ｎ−（Ｃ１〜８アルキル）−フェニルアラニン残
基、ことにＤ−フェニルアラニンまたはＤ−（Ｎ−メチ
ル）−フェニルアラニン残基である。
1.4.RCOが（ｂ）または（ｃ）を意味を有する場合、定
義した残基は好ましくは親油性である。したがって好ま
しい残基（ｂ）は、（ｂ′）例えば３個、好ましくは４
個またはそれ以上のＣ原子、例えば７個までのＣ原子を
有するアルキルのような炭化水素側鎖、ナフチルメチル
またはヘテロアリールを有するα−アミノ酸残基［例え
ば３−（２−または１−ナフチル）−アラニン残基また
はトリプトファン残基］であり、これらの残基はＬ−ま
たはＤ−配置を有する。好ましい残基（ｃ）はジペプチ
ド残基［ここで個々のアミノ酸残基は同一または異なっ
てもよく、上記の（ａ′）および（ｂ′）の項で定義し
た残基から選ばれる］である。
義した残基は好ましくは親油性である。したがって好ま
しい残基（ｂ）は、（ｂ′）例えば３個、好ましくは４
個またはそれ以上のＣ原子、例えば７個までのＣ原子を
有するアルキルのような炭化水素側鎖、ナフチルメチル
またはヘテロアリールを有するα−アミノ酸残基［例え
ば３−（２−または１−ナフチル）−アラニン残基また
はトリプトファン残基］であり、これらの残基はＬ−ま
たはＤ−配置を有する。好ましい残基（ｃ）はジペプチ
ド残基［ここで個々のアミノ酸残基は同一または異なっ
てもよく、上記の（ａ′）および（ｂ′）の項で定義し
た残基から選ばれる］である。
残基（ｃ）の例としては、例えば３−（２−ナフチ
ル）−アラニン残基が挙げられる。
ル）−アラニン残基が挙げられる。
1.5.最も好ましいRCOは（ａ）の意味、ことに（ａ′）
の意味を有する。
の意味を有する。
2.BはＢ′（ここでＢ′はPheまたはTyr）である。
3.CはＣ′（ここでＣ′は（Ｄ）Trp）である。
4.DはＤ′（ここでＤ′はLys、MeLysまたはLys−（ε−
Me）、ことにLys）である。
Me）、ことにLys）である。
5.EはＥ′（ここでＥ′は天然α−アミノ酸残基、例え
ばValまたはThr、ことにThr）である。
ばValまたはThr、ことにThr）である。
6.FはＦ′（ここでＦ′は式 で示される基、ことに （この場合、R11はＨまたはCH3））である。
後者の場合、−CH（R13）−X1部分は好ましくはＬ−
配置をとる。
配置をとる。
6.1.R11は好ましくは水素である。
6.2天然アミノ酸のα−炭素原子に結合する置換基（即
ち、式H2N−CH（R13）−COOH）として、R13は好ましく
は−CH2OH、−CH（CH3）−OH、イソブチルまたはブチル
であり、またはR13は−（CH2）２−OHまたは−（CH2）
３−OHである。ことに−CH2OHまたは−CH（CH3）−OHが
好ましい。
ち、式H2N−CH（R13）−COOH）として、R13は好ましく
は−CH2OH、−CH（CH3）−OH、イソブチルまたはブチル
であり、またはR13は−（CH2）２−OHまたは−（CH2）
３−OHである。ことに−CH2OHまたは−CH（CH3）−OHが
好ましい。
6.3.X1は好ましくは式 または−CH2−OR10、ことに式−CH2−OR10であり、R10
は好ましくは水素または下記の項７で示す意味を有す
る。最も好ましくは水素である。
は好ましくは水素または下記の項７で示す意味を有す
る。最も好ましくは水素である。
7.生理学的に許容し得、生理的に加水分解され得るエス
テルの残基として、R10は好ましくはHCO、Ｃ２〜12アル
キルカルボニル、Ｃ８〜12フェニルアルキルカルボニル
またはベンゾイルである。
テルの残基として、R10は好ましくはHCO、Ｃ２〜12アル
キルカルボニル、Ｃ８〜12フェニルアルキルカルボニル
またはベンゾイルである。
8.2位および７位にある残基は好ましくはＬ−配置を有
する。
する。
9.Y1およびY2は好ましくはともに直接結合を表す。
好ましい式（IV）の化合物は、例えばオクトレオチド
としても知られている である。
としても知られている である。
最も好ましい式（IV）の化合物は、化合物（IV a）の である。
少なくとも１個の糖残基を有する好適な誘導体は、例
えばWO88/02756に報告されているように、好ましくは天
然または合成的な入手可能なモノ−、ジ−またはオリゴ
糖からアマドリまたはハインズ転移反応によって作成さ
れ得る糖残基を有する化合物オクトレオチドを含む式
（IV）の化合物であり、これらの文献の内容を引用して
本明細書の記載の一部とする。
えばWO88/02756に報告されているように、好ましくは天
然または合成的な入手可能なモノ−、ジ−またはオリゴ
糖からアマドリまたはハインズ転移反応によって作成さ
れ得る糖残基を有する化合物オクトレオチドを含む式
（IV）の化合物であり、これらの文献の内容を引用して
本明細書の記載の一部とする。
好ましい糖ソマトスタチン誘導体は、Ｎ−末端アミノ
基に、例えば下式の残基 （例えば天然または合成的に入手可能なモノ−、ジ−ま
たはオリゴ糖からアマドリ転移反応によって得られる基
のようなケトースのデオキシ残基）、下式の残基 （例えば天然または合成的に入手可能なモノ−、ジ−ま
たはオリゴケトースからハインズ転移反応によって得ら
れる基のようなアルドースのデオキシ残基）、 および下式の残基 ［これらはそれぞれ独立した糖残基であって、結合基Ｑ
またはＱ′（例えばジカルボン酸基またはCbH2b−CO−
基（ここでｂは１〜６））によってＮ−末端アミノ基に
結合している］ で示される糖残基を有する式（IV）の化合物である。
基に、例えば下式の残基 （例えば天然または合成的に入手可能なモノ−、ジ−ま
たはオリゴ糖からアマドリ転移反応によって得られる基
のようなケトースのデオキシ残基）、下式の残基 （例えば天然または合成的に入手可能なモノ−、ジ−ま
たはオリゴケトースからハインズ転移反応によって得ら
れる基のようなアルドースのデオキシ残基）、 および下式の残基 ［これらはそれぞれ独立した糖残基であって、結合基Ｑ
またはＱ′（例えばジカルボン酸基またはCbH2b−CO−
基（ここでｂは１〜６））によってＮ−末端アミノ基に
結合している］ で示される糖残基を有する式（IV）の化合物である。
特に好ましい化合物は である（式（IV c）の化合物と呼ぶ）。
またこの発明の好ましい化合物は C.下式（Ｖ）〜（IX） ［ベールら、メタボリズム（Metabolism）、27巻、増刊
１号、139頁（1978年）参照］ ［ヨーロッパ特許公報第1295号および同出願第7810099
4.9号参照］ ［R.F.ヌットら、クリニッシェン・ヴォッヒェンシュリ
フト（Klin.Wochenschr.）、（1986年）、64巻（増刊VI
I号）、71〜73頁参照］ （EP−Ａ−200188参照） シクロ−（DTrp−Lys−Val−Phe−NMeAla−Tyr）（IX） （EP−Ａ−70021参照） の化合物である。
１号、139頁（1978年）参照］ ［ヨーロッパ特許公報第1295号および同出願第7810099
4.9号参照］ ［R.F.ヌットら、クリニッシェン・ヴォッヒェンシュリ
フト（Klin.Wochenschr.）、（1986年）、64巻（増刊VI
I号）、71〜73頁参照］ （EP−Ａ−200188参照） シクロ−（DTrp−Lys−Val−Phe−NMeAla−Tyr）（IX） （EP−Ａ−70021参照） の化合物である。
これらの具体的化合物を含んだ上記出版物の内容はこ
こに引用して特に本明細書の記載の一部とする。
こに引用して特に本明細書の記載の一部とする。
この発明の化合物は、例えばその遊離形、塩の形また
は錯体の形で存在し得る。酸付加塩は、例えば有機酸、
ポリマー酸および無機酸によって作成され得る。そのよ
うな酸付加塩の形には例えは塩酸塩および酢酸塩が含ま
れる。錯体は、例えば無機物質、例えばCa塩およびZn塩
のような無機塩または水酸化物の付加および／または高
分子有機物質の付加によってこの発明の化合物から作成
される。
は錯体の形で存在し得る。酸付加塩は、例えば有機酸、
ポリマー酸および無機酸によって作成され得る。そのよ
うな酸付加塩の形には例えは塩酸塩および酢酸塩が含ま
れる。錯体は、例えば無機物質、例えばCa塩およびZn塩
のような無機塩または水酸化物の付加および／または高
分子有機物質の付加によってこの発明の化合物から作成
される。
ソマトスタチン類似体および誘導体は、主として成長
ホルモン、グルカゴンおよびインスリン分泌に対する抑
制効果を有することが報告されている。
ホルモン、グルカゴンおよびインスリン分泌に対する抑
制効果を有することが報告されている。
この発明では、この発明の化合物が関節炎に対して有
益な効果を示すことが判明した。
益な効果を示すことが判明した。
この発明の固有の知見から、この発明は第一の態様と
して 1.対象にこの発明の化合物の有効量を投与することから
なるその処置を必要とする対象の骨または軟骨の変性お
よび炎症性過程の処置方法、 1.1.対象にこの発明の化合物の有効量を投与することか
らなるそのような処置を必要とする対象の関節炎症状ま
たは関節炎疾患の処置方法、 1.2.この発明の化合物の有効量を対象に投与することか
らなる、例えばそのような処置を必要とする対象の関節
炎症状または関節炎疾患を処置する骨または軟骨の変性
および炎症性過程の支持的または補助的処置方法、 1.3.（ａ）この発明の化合物および（ｂ）第二の薬物の
有効量を対象に投与する方法であって、第二の薬物がド
ーパミンアゴニスト、例えばブロモクリプチンである、
例えばそのような処置を必要とする対象の関節炎症状ま
たは関節炎疾患を処置する骨または軟骨の変性および炎
症性過程の処置方法 を提供する。
して 1.対象にこの発明の化合物の有効量を投与することから
なるその処置を必要とする対象の骨または軟骨の変性お
よび炎症性過程の処置方法、 1.1.対象にこの発明の化合物の有効量を投与することか
らなるそのような処置を必要とする対象の関節炎症状ま
たは関節炎疾患の処置方法、 1.2.この発明の化合物の有効量を対象に投与することか
らなる、例えばそのような処置を必要とする対象の関節
炎症状または関節炎疾患を処置する骨または軟骨の変性
および炎症性過程の支持的または補助的処置方法、 1.3.（ａ）この発明の化合物および（ｂ）第二の薬物の
有効量を対象に投与する方法であって、第二の薬物がド
ーパミンアゴニスト、例えばブロモクリプチンである、
例えばそのような処置を必要とする対象の関節炎症状ま
たは関節炎疾患を処置する骨または軟骨の変性および炎
症性過程の処置方法 を提供する。
具体的態様として、この発明は上記１および1.1.〜1.
3.に示したような例えばリウマチ性の組織および関節疾
患の処置方法、例えば関節炎、リウマチ様関節炎、骨関
節炎、多発軟骨炎、脊椎関節症（例えば強直性脊椎炎、
ライター症候群、乾癬性関節炎および腸疾患に伴う関節
炎、紅斑性エリテマトーデスおよび血管炎症候群におけ
る関節炎）の処置方法または悪性腫瘍の液性高カルシウ
ム血症の処置方法と提供する。
3.に示したような例えばリウマチ性の組織および関節疾
患の処置方法、例えば関節炎、リウマチ様関節炎、骨関
節炎、多発軟骨炎、脊椎関節症（例えば強直性脊椎炎、
ライター症候群、乾癬性関節炎および腸疾患に伴う関節
炎、紅斑性エリテマトーデスおよび血管炎症候群におけ
る関節炎）の処置方法または悪性腫瘍の液性高カルシウ
ム血症の処置方法と提供する。
またこの発明は、上記のほか 2.上記の任意の方法に使用するこの発明の化合物、 3.上記の任意の方法に使用する医薬組成物の製造に使用
するこの発明の化合物、 4.この発明の化合物と一緒に１またはそれ以上の製薬上
許容し得る希釈剤または担体を含有する上記の任意の方
法に使用する医薬組成物、 5.この発明の化合物およびドーパミンアゴニストを含有
する上記の任意の方法に使用する医薬組成物 を提供する。
するこの発明の化合物、 4.この発明の化合物と一緒に１またはそれ以上の製薬上
許容し得る希釈剤または担体を含有する上記の任意の方
法に使用する医薬組成物、 5.この発明の化合物およびドーパミンアゴニストを含有
する上記の任意の方法に使用する医薬組成物 を提供する。
上記疾患および状態の処置の際のこの発明の化合物の
有用性は、例えば以下に報告する方法によって標準的な
薬理学的試験方法および臨床的に証明し得る。
有用性は、例えば以下に報告する方法によって標準的な
薬理学的試験方法および臨床的に証明し得る。
1.PTHによって刺激されたプロスタグランジンE2産生抑
制効果 U.L.アイヴィー、D.R.ライト、A.H.タシュジャンの原
理［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲー
ション（J.Chin.Invest.）、58巻、1327頁（1976年）］
にしたがって下記のようにまずマウス頭蓋冠の組織培養
を作成する。
制効果 U.L.アイヴィー、D.R.ライト、A.H.タシュジャンの原
理［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲー
ション（J.Chin.Invest.）、58巻、1327頁（1976年）］
にしたがって下記のようにまずマウス頭蓋冠の組織培養
を作成する。
新生（５〜６日齢）マウス（CD−１系）から前頭骨お
よび頭頂骨を切り取り、矢状縫合に沿って切開し、35mm
のプラスチック製組織培養ウエルで1mg/mlウシ血清アル
ブミン、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含有す
るBGJ培地2mlで培養する。
よび頭頂骨を切り取り、矢状縫合に沿って切開し、35mm
のプラスチック製組織培養ウエルで1mg/mlウシ血清アル
ブミン、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含有す
るBGJ培地2mlで培養する。
前培養期間（24時間）後、培地を副甲状腺ホルモン10
-9Mおよびこの発明の化合物10-6〜10-8Mを添加したBGJ
培地へ移す。
-9Mおよびこの発明の化合物10-6〜10-8Mを添加したBGJ
培地へ移す。
細胞をさらに48時間培養する。全培養期間中、多孔板
皿は振とう台上で５％CO2を含有する空気の湿潤大気中3
7℃で振とうする（毎分15回振とう）。頭蓋冠−ならし
培地を回収し、４℃で保存する。
皿は振とう台上で５％CO2を含有する空気の湿潤大気中3
7℃で振とうする（毎分15回振とう）。頭蓋冠−ならし
培地を回収し、４℃で保存する。
ついで標準的な放射性免疫検定法を用いて培地のアリ
コートをプロスタグランジンE2について検定する。プロ
スタグランジンE2濃度は低下する。
コートをプロスタグランジンE2について検定する。プロ
スタグランジンE2濃度は低下する。
化合物（IV a）で得られた代表的な成績を下記に示
す。
す。
この表から明らかなように、PGE2合成の完全な抑制が
化合物（IV a）の10-7Mで達成される。
化合物（IV a）の10-7Mで達成される。
2.フロイントアジュバント関節炎試験 ピアソンらの方法により実施する［アートリチス・ア
ンド・リウマチズム（Arthritis and Rheu−matism）、
２巻、400頁（1959年）］。
ンド・リウマチズム（Arthritis and Rheu−matism）、
２巻、400頁（1959年）］。
凍結乾燥、加熱殺菌したミコバクテリウム・スメグマ
チス（Mycobacterium smegmatis）（LHMS）0.6mgを含有
する鉱油0.1mlを、OFAまたはウィスターラット（♂およ
び♀、150g）の尾の付けねまは左後肢に皮内投与する。
試験化合物を種々の投与量で皮下投与し、関節炎発現モ
デルにおける有効性の測定ではLEMS注射直後、１日目か
ら18日目まで続け、または完成した関節炎モデルでは14
日目から20日目まで続ける。試験終結後、関節の腫脹を
ミクロカリパスで測定する。未処理対照と比較して腫脹
を50％減少するのに必要な投与量を試験物質のED50とす
る。
チス（Mycobacterium smegmatis）（LHMS）0.6mgを含有
する鉱油0.1mlを、OFAまたはウィスターラット（♂およ
び♀、150g）の尾の付けねまは左後肢に皮内投与する。
試験化合物を種々の投与量で皮下投与し、関節炎発現モ
デルにおける有効性の測定ではLEMS注射直後、１日目か
ら18日目まで続け、または完成した関節炎モデルでは14
日目から20日目まで続ける。試験終結後、関節の腫脹を
ミクロカリパスで測定する。未処理対照と比較して腫脹
を50％減少するのに必要な投与量を試験物質のED50とす
る。
上記の試験モデルで、この発明の化合物、特に化合物
（IV a）は対照動物と比較して0.1〜500μg/kg（皮下）
の投与量で関節炎様反応を減少させる。
（IV a）は対照動物と比較して0.1〜500μg/kg（皮下）
の投与量で関節炎様反応を減少させる。
3.家兎の半月軟骨部分切除術による変性病変形成の抑制 この試験はR.W.モスコヴィッツの原理にしたがって実
施する［アートリチス・アンド・リウマチズム（1973
年）、16巻、397頁］。半月軟骨部分切除術によって生
じた変性病変は骨関節炎で観察される変性関節疾患に似
ている。
施する［アートリチス・アンド・リウマチズム（1973
年）、16巻、397頁］。半月軟骨部分切除術によって生
じた変性病変は骨関節炎で観察される変性関節疾患に似
ている。
上記文献記載のように、麻酔した家兎の右膝に半月軟
骨部分切除術を施し、ついで自由に運動させる。この発
明の化合物を毎日0.1μｇ〜500μg/kgずつ12週間投与
し、ついで動物を屠殺する。ついで手術した膝について
増殖体様距状突起、凹み、潰瘍、その他の変性病変形成
を調べる。
骨部分切除術を施し、ついで自由に運動させる。この発
明の化合物を毎日0.1μｇ〜500μg/kgずつ12週間投与
し、ついで動物を屠殺する。ついで手術した膝について
増殖体様距状突起、凹み、潰瘍、その他の変性病変形成
を調べる。
この試験において、この発明の化合物、特に化合物
（IV a）または（IV c）は家兎の膝の半月軟骨部分切除
術によって生じた変性病変形成を抑制する。
（IV a）または（IV c）は家兎の膝の半月軟骨部分切除
術によって生じた変性病変形成を抑制する。
4.慢性関節リウマチ 4.1.臨床試験１ ARA（アメリカリウマチ協会）基準によって規定され
た活動型関節炎の少なくとも18才以上の男女患者20名に
ついて二重盲検試験を実施する。
た活動型関節炎の少なくとも18才以上の男女患者20名に
ついて二重盲検試験を実施する。
患者は研究開始の少なくとも６ヶ月前から慢性関節リ
ウマチを患っているものである。患者は下記のうち少な
くとも３つの指標に該当する。
ウマチを患っているものである。患者は下記のうち少な
くとも３つの指標に該当する。
a.関節の腫脹が３ヶ所以上 b.朝のこわばりの持続が45分以上 c.血沈速度＞30mmHg（ウェスターグレン法） d.関節の痛みまたは圧痛が６ヶ所以上 e.握力異常（男性＜175、女性＜125mmHg） f.登録時、医師による全体評価点（１−５点尺度）で少
なくとも“3"。
なくとも“3"。
患者は試験の少なくとも３ヶ月前から一定量の金、ｄ
−ペニシラミンまたはメソトレキセート投与を受けてお
り、機能障害および疼痛を含む活動型疾病を持続してい
る。
−ペニシラミンまたはメソトレキセート投与を受けてお
り、機能障害および疼痛を含む活動型疾病を持続してい
る。
この試験では a.悪性腫瘍、重篤な活動性または再発性の感染症、重症
心疾患、重症呼吸器疾患、またはインスリン依存型糖尿
病の既往または現症を有する患者、 b.ARA機能分類IVの患者、 c.この試験前１ヶ月以内に何らかの治験薬の投与を受け
た患者、 d.イムランまたは全身放射線処置を要する患者、 e.試験薬の安全性および／または有効性評価を妨害する
恐れのある臨床的に著しい検査値異常のある患者、 f.化合物の吸収、代謝または排泄に影響する肝臓、腎
臓、心臓または消化管の何らかの著しい疾患または術後
状態のある患者、 g.過去または現在にアルコールまたは薬物乱用歴のある
患者、 h.主要臓器系に強い毒性を示す既知の劇薬を過去３ヶ月
以内に投与された患者 は好ましくは除外される。
心疾患、重症呼吸器疾患、またはインスリン依存型糖尿
病の既往または現症を有する患者、 b.ARA機能分類IVの患者、 c.この試験前１ヶ月以内に何らかの治験薬の投与を受け
た患者、 d.イムランまたは全身放射線処置を要する患者、 e.試験薬の安全性および／または有効性評価を妨害する
恐れのある臨床的に著しい検査値異常のある患者、 f.化合物の吸収、代謝または排泄に影響する肝臓、腎
臓、心臓または消化管の何らかの著しい疾患または術後
状態のある患者、 g.過去または現在にアルコールまたは薬物乱用歴のある
患者、 h.主要臓器系に強い毒性を示す既知の劇薬を過去３ヶ月
以内に投与された患者 は好ましくは除外される。
各患者を無作為化してこの発明の化合物または対応す
るプラセボを８週間投与した後、４週間のウオッシュア
ウト期間を置く。
るプラセボを８週間投与した後、４週間のウオッシュア
ウト期間を置く。
１週目、この発明の化合物を割り付けたすべての患者
は、最初の１〜４日目50μｇを投与し、５〜７日目は10
0μｇを投与する。１週目の終わりにこの発明の化合物1
00μｇの処置で反応した患者は、試験終了（８週目）ま
でこの投与量のまま続ける。反応しなかった患者は、そ
の後の週の投与を増量してもよい。
は、最初の１〜４日目50μｇを投与し、５〜７日目は10
0μｇを投与する。１週目の終わりにこの発明の化合物1
00μｇの処置で反応した患者は、試験終了（８週目）ま
でこの投与量のまま続ける。反応しなかった患者は、そ
の後の週の投与を増量してもよい。
試験期間中、患者は非ステロイド性抗炎症薬および／
またはプレドニソンの一定量投薬を続けることができ
る。試験登録の際に使用していたのと同一の投薬、投与
量、投与計画を続けるようあらゆる努力をする。
またはプレドニソンの一定量投薬を続けることができ
る。試験登録の際に使用していたのと同一の投薬、投与
量、投与計画を続けるようあらゆる努力をする。
この12週の期間中、例えば下記の臨床的有効性および
安全性の指標を評価する。
安全性の指標を評価する。
a.ARA機能分類（Ｉ−III）、 b.評価前日の朝のこわばりの持続、 c.握力（mm Hg）、 d.50フィート歩行時間（秒）、 e.ボタンテスト（秒）、５個のボタンのついた標準ボタ
ンボードを使用。ボタンをはめたボタンボードを用い、
患者は片手で５個のボタンをはずし、ついでボタンをは
めるように指示される。右左の手を別々に評価する。
ンボードを使用。ボタンをはめたボタンボードを用い、
患者は片手で５個のボタンをはずし、ついでボタンをは
めるように指示される。右左の手を別々に評価する。
f.5点尺度による疾病活動性の実験者による全体評価、 g.実験者による基準週（０週）と比較した５点尺度によ
る治療成績、 h.各関節毎の痛み／圧痛および腫脹の採点。
る治療成績、 h.各関節毎の痛み／圧痛および腫脹の採点。
試験期間中、患者はこの発明の化合物（例えば化合物
（IV a）または（IV c））を毎日約50〜約500μｇ（皮
下注射）または約0.1〜約10mg（経口）ずつ１日１回ま
たは４回に分割して投与される。
（IV a）または（IV c））を毎日約50〜約500μｇ（皮
下注射）または約0.1〜約10mg（経口）ずつ１日１回ま
たは４回に分割して投与される。
この発明の治療を受けた対象は慢性関節リウマチ状態
の改善を示す。
の改善を示す。
4.2.臨床試験２ 下記に示す対象基準／除外基準を満足する20名の慢性
関節リウマチ患者をこの発明の化合物で６ヶ月間処置
し、処置中止後６ヶ月間、１ヶ月毎に観察する。
関節リウマチ患者をこの発明の化合物で６ヶ月間処置
し、処置中止後６ヶ月間、１ヶ月毎に観察する。
対象基準： a.ARA基準による限定的または定型的な進行性慢性関節
リウマチ b.機能分類Ｉ、IIまたはIIIの患者 c.疾病進行度Ｉ、IIまたはIII d.18才またはそれ以上の年齢 e.16才以後の慢性関節リウマチ発症 f.患者は活動型関節疾患を有し（＞50％関節可動域の減
少を伴わない活動型炎症兆候を示す）、下記のように抗
炎症薬処置に反応し得る： （ｉ）処置に反応する可能性のある６ヶ所またはそれ以
上の活動型炎症性関節を有する患者で、下記の基準のう
ちの２つに該当する ・反応性の関節圧痛が９ヶ所またはそれ以上 ・朝のこわばりが45分またはそれ以上 ・ウエスターグレン血沈速度が28mm/時間またはそれ以
上 （ii）非ステロイド性抗炎症薬および二次薬で旨く処置
し得なかった患者 除外基準： a.疾病進行度IV b.機能分類IV c.血小板減少症および／または白血球減少症 d.悪性腫瘍の既往歴またば存在 e.慢性肝疾患および／または著しく重大な腎疾患 f.糖尿病疾患 g.最初の評価前の４週間以内にステロイドの関節内注射
を受けた患者 h.6ヶ月以内に一次薬の投与を受けた患者 i.最近または試験の４週間前以内に毎日10mg以上の経口
ステロイド投与を受けた患者 j.金、Ｄ−ペニシラミン、抗マラリア薬または細胞毒素
薬の併用 同意を得た適格患者は基準評価を受ける。病歴および
健康診断を基準期間および試験終了時に実施する。基準
期間、毎月および研究終了時、測定値の日内変動を避け
るためそれぞれ同時刻に同一観察者によりリウマチ学的
検査を実施する。
リウマチ b.機能分類Ｉ、IIまたはIIIの患者 c.疾病進行度Ｉ、IIまたはIII d.18才またはそれ以上の年齢 e.16才以後の慢性関節リウマチ発症 f.患者は活動型関節疾患を有し（＞50％関節可動域の減
少を伴わない活動型炎症兆候を示す）、下記のように抗
炎症薬処置に反応し得る： （ｉ）処置に反応する可能性のある６ヶ所またはそれ以
上の活動型炎症性関節を有する患者で、下記の基準のう
ちの２つに該当する ・反応性の関節圧痛が９ヶ所またはそれ以上 ・朝のこわばりが45分またはそれ以上 ・ウエスターグレン血沈速度が28mm/時間またはそれ以
上 （ii）非ステロイド性抗炎症薬および二次薬で旨く処置
し得なかった患者 除外基準： a.疾病進行度IV b.機能分類IV c.血小板減少症および／または白血球減少症 d.悪性腫瘍の既往歴またば存在 e.慢性肝疾患および／または著しく重大な腎疾患 f.糖尿病疾患 g.最初の評価前の４週間以内にステロイドの関節内注射
を受けた患者 h.6ヶ月以内に一次薬の投与を受けた患者 i.最近または試験の４週間前以内に毎日10mg以上の経口
ステロイド投与を受けた患者 j.金、Ｄ−ペニシラミン、抗マラリア薬または細胞毒素
薬の併用 同意を得た適格患者は基準評価を受ける。病歴および
健康診断を基準期間および試験終了時に実施する。基準
期間、毎月および研究終了時、測定値の日内変動を避け
るためそれぞれ同時刻に同一観察者によりリウマチ学的
検査を実施する。
・修飾リッチー関節指数を用いる関節圧痛評価（好まし
くは午後実施）［クリンコフら、ジャーナル・オブ・リ
ウマトロジー（J.Rheumat−ol）、15（３）、492〜494
頁、（1986年）］。
くは午後実施）［クリンコフら、ジャーナル・オブ・リ
ウマトロジー（J.Rheumat−ol）、15（３）、492〜494
頁、（1986年）］。
・患者の全体的評価 ・疼痛評価 ・医師による疾病活動性の全体評価 ・「マクター（Mactar）」投与［P.ツグウエルら、ジャ
ーナル・オブ・リウマトロジー、14（３）、446〜451頁
（1987年）および修飾健康評価調査表［JF フリース、
アートリチス・アンド・リウマチズム、23巻、137〜144
頁（1980年）］による機能状態の測定。
ーナル・オブ・リウマトロジー、14（３）、446〜451頁
（1987年）および修飾健康評価調査表［JF フリース、
アートリチス・アンド・リウマチズム、23巻、137〜144
頁（1980年）］による機能状態の測定。
・朝のこわばりの評価 ・患者の週間日誌 基準患者とその後の調査で観察された差異は好適な統
計的手法を用い、対になったデータの平均および割合に
ついて分析する。
計的手法を用い、対になったデータの平均および割合に
ついて分析する。
試験期間中、患者はこの発明の化合物（例えば化合物
（IV a）または（IV c）の毎日約50〜約500μｇ（皮下
注射）または約0.1〜10mg（経口）投与量を１日１回ま
たは分割して投与される。
（IV a）または（IV c）の毎日約50〜約500μｇ（皮下
注射）または約0.1〜10mg（経口）投与量を１日１回ま
たは分割して投与される。
この発明の化合物の上記投与量（例えば化合物（IV
c）を毎日100〜450μｇ（皮下注射））を受けた患者は
６ヶ月の処置期間後、状態の改善を示す。
c）を毎日100〜450μｇ（皮下注射））を受けた患者は
６ヶ月の処置期間後、状態の改善を示す。
先に挙げた他の疾患および状態（例えば骨関節炎等）
に関して、この発明の化合物（特に化合物（（IV a）ま
たは（IV c）を上記投与量と同一または同等量で実施し
た試験で同等の結果を得る。
に関して、この発明の化合物（特に化合物（（IV a）ま
たは（IV c）を上記投与量と同一または同等量で実施し
た試験で同等の結果を得る。
好適な投与量は、例えば使用したソマトスタチン類似
体、宿主、投与様式、および処置すべき状態の重篤度に
よって変わる。VIP産生腫瘍のような消化管膵臓内分泌
（GI）腫瘍または末端巨大症の処置にはその約10倍量の
投与範囲を使用し得る。
体、宿主、投与様式、および処置すべき状態の重篤度に
よって変わる。VIP産生腫瘍のような消化管膵臓内分泌
（GI）腫瘍または末端巨大症の処置にはその約10倍量の
投与範囲を使用し得る。
即ち、GI腫瘍処置では、化合物（IV a）を最初0.05mg
1日１回または２回皮下注射する。投与量は0.2mg1日３
回まで増量することができる。末端巨大症の場合は、１
日量100〜300mg皮下注射を使用し得る。化合物（IV a）
は少なくとも1mgまでよく忍容される。
1日１回または２回皮下注射する。投与量は0.2mg1日３
回まで増量することができる。末端巨大症の場合は、１
日量100〜300mg皮下注射を使用し得る。化合物（IV a）
は少なくとも1mgまでよく忍容される。
一般に動物で満足すべき効果を得るには、動物体重当
り、約0.5μg/kg〜約1000μg/kgの１日投与量を与える
ことが指示される。大動物、例えばヒトでは、この発明
の化合物の１日投与量約25μｇ〜約1000μｇを１日４回
に分割し、または除放性形態で都合よく投与される。こ
の発明の化合物は任意の都合よい経路から、特に腸管か
ら例えば錠剤またはカプセル剤の形で、または好ましく
は非経口的に例えば注射用液剤または懸濁剤の形で、例
えば皮下、筋肉内または関節内に投与し得る。化合物
（IV a）は、例えば乳酸を用いて注射用製剤の形で好ま
しくは非経口的に投与される。化合物（IV a）は好まし
い化合物である。この化合物は１日50μｇ〜1mgの皮下
投与することが指示される。化合物（IV c）（糖残基を
有するオクトレオチド）は好ましくは経口の形で、例え
ば２μｇ〜20mg（経口）、好ましくは300〜5000μｇ
（経口）で好ましく投与される。経口単位用量形態は、
例えば化合物（IV c）を約0.5μｇ〜約10mg含有し得
る。
り、約0.5μg/kg〜約1000μg/kgの１日投与量を与える
ことが指示される。大動物、例えばヒトでは、この発明
の化合物の１日投与量約25μｇ〜約1000μｇを１日４回
に分割し、または除放性形態で都合よく投与される。こ
の発明の化合物は任意の都合よい経路から、特に腸管か
ら例えば錠剤またはカプセル剤の形で、または好ましく
は非経口的に例えば注射用液剤または懸濁剤の形で、例
えば皮下、筋肉内または関節内に投与し得る。化合物
（IV a）は、例えば乳酸を用いて注射用製剤の形で好ま
しくは非経口的に投与される。化合物（IV a）は好まし
い化合物である。この化合物は１日50μｇ〜1mgの皮下
投与することが指示される。化合物（IV c）（糖残基を
有するオクトレオチド）は好ましくは経口の形で、例え
ば２μｇ〜20mg（経口）、好ましくは300〜5000μｇ
（経口）で好ましく投与される。経口単位用量形態は、
例えば化合物（IV c）を約0.5μｇ〜約10mg含有し得
る。
例えば先に示した特殊疾患または状態の処置のため
に、この発明の化合物を、例えばドーパミンアゴニスト
を補助薬とし一緒に投与する場合、ドーパミンアゴニス
トは例えば遊離形またき製薬上許容し得る塩の形、例え
ば塩酸塩、マレイン酸塩またはメシル酸塩の形で使用し
得る。好ましいドーパンミンアゴニストはブロモクリプ
チンであり、好ましくはメシル酸塩として使用する。
に、この発明の化合物を、例えばドーパミンアゴニスト
を補助薬とし一緒に投与する場合、ドーパミンアゴニス
トは例えば遊離形またき製薬上許容し得る塩の形、例え
ば塩酸塩、マレイン酸塩またはメシル酸塩の形で使用し
得る。好ましいドーパンミンアゴニストはブロモクリプ
チンであり、好ましくはメシル酸塩として使用する。
この発明の化合物およびドーパミンアゴニストの組合
わせ投与の効果は標準的な薬理学的試験方法、例えば関
節炎ラット（アジュバント関節炎）で14日間処置後、プ
ラセボ投与を受けた動物との比較によって証明し得る。
その様な試験の場合、ドーパミンアゴニスト、例えばブ
ロモクリスチンはマイクロカプセル化した形で例えば25
mg/kgを１回筋注投与し、14日間持続的に放出させるこ
とができる。こ発明の化合物は皮下に埋めて投与するこ
とにより、持続的な浸透圧ポンプで14日間５μg/kg/時
間の割合で放出することができる。
わせ投与の効果は標準的な薬理学的試験方法、例えば関
節炎ラット（アジュバント関節炎）で14日間処置後、プ
ラセボ投与を受けた動物との比較によって証明し得る。
その様な試験の場合、ドーパミンアゴニスト、例えばブ
ロモクリスチンはマイクロカプセル化した形で例えば25
mg/kgを１回筋注投与し、14日間持続的に放出させるこ
とができる。こ発明の化合物は皮下に埋めて投与するこ
とにより、持続的な浸透圧ポンプで14日間５μg/kg/時
間の割合で放出することができる。
所謂ドーパミンアゴニストの投与量は、使用するアゴ
ニストの型、処置させる状態、所望の治療等によって当
然異なる。ドーパミンアゴニストはプロラクチン濃度を
低下させるのに使用される１日量を投与し得る。例えば
ブロモクリブチンは5mgの１日量を１日２回に分割して
経口投与し得る。
ニストの型、処置させる状態、所望の治療等によって当
然異なる。ドーパミンアゴニストはプロラクチン濃度を
低下させるのに使用される１日量を投与し得る。例えば
ブロモクリブチンは5mgの１日量を１日２回に分割して
経口投与し得る。
この発明に使用する組成物は、この発明の化合物を製
薬上許容し得る希釈剤または担体とよく混和し、都合よ
い投与を提供し得る製剤または投薬によって提供し得
る。
薬上許容し得る希釈剤または担体とよく混和し、都合よ
い投与を提供し得る製剤または投薬によって提供し得
る。
以下にこの発明による組成物の調製方法を説明する。
［1ml当り濃度］ 1.アンプル B. 実施例５ オクトレオチド★ 0.2mg NaCl 7.5mg 乳酸（88％） 3.4mg 炭酸水素ナトリウム pH4.2 水（注射用） 全量1ml 二酸化炭素 適量 2.バイアル 実施例６ オクトレオチド★ 0.2mg マンニトール 45.0mg 乳酸（88％） 3.4mg フェノール 5.0mg 炭酸水素ナトリウム pH4.2 水（注射用） 全量1ml 二酸化炭素 適量 ★ アセテートペプチド含量87％として添加する。
組成物は標準的技術により、例えば50リットルの仕込
みで1mlアンプル約43000本が調製され、または二酸化炭
素大気下に8400本のバイアルに充填する。組成物は無菌
条件下に過し（孔径0.2ミクロン、0.5バール）、アン
プルまたはバイアルに充填する。
みで1mlアンプル約43000本が調製され、または二酸化炭
素大気下に8400本のバイアルに充填する。組成物は無菌
条件下に過し（孔径0.2ミクロン、0.5バール）、アン
プルまたはバイアルに充填する。
この発明の組成物は、この発明の用途の必要量で忍容
性は良好である。製薬上許容し得る塩の形は遊離化合物
と同一または類似した水準の忍容性／有効性を示す。
性は良好である。製薬上許容し得る塩の形は遊離化合物
と同一または類似した水準の忍容性／有効性を示す。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−179832（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−284197（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−283930（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−5921（ＪＰ，Ａ) 米国特許4474766（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/31 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】式IV ［式中、Ａは式RCO−（ここで、RCO−は （ａ）所望によりハロゲン、NO2、NH2、OH、Ｃ１〜３ア
ルキルおよび／またはＣ１〜３アルコキシで環置換され
ていてもよいＬ−またはＤ−フェニルアラニン残基、ま
たは （ｂ）上記（ａ）で定義した以外の天然または合成α−
アミノ酸残基または対応するＤ−アミノ酸残基であっ
て、 （ａ）および（ｂ）のアミノ酸残基のα−アミノ基は所
望によりモノ−またはジ−Ｃ１〜12アルキル化されてい
てもよい） で示される基、 Ａ′は水素、 Y1およびY2は共に直接結合を表すか、または互いに独立
して水素、 Ｂは所望によりハロゲン、NO2、NH2、OH、Ｃ１〜３アル
キルおよび／またはＣ１〜３アルコキシで環置換されて
いてもよい−Phe−、または３−（２−ナフチル）−ア
ラニン、 Ｃは所望によりα−Ｎ−メチル化されていてもよく、ま
た所望によりベンゼン環をハロゲン、NO2、NH2、OH、Ｃ
１〜３アルキルおよび／またはＣ１〜３アルコキシで置
換されていてもよい（Ｌ）−Trp−または（Ｄ）−Trp
−、 ＤはLys、 ＥはThr、Ser、Val、Phe、Ileまたはアミノイソ酪酸ま
たはアミノ酪酸残基、 （ここでR11は水素またはＣ１〜３アルキル、R12は水
素、Ｃ１〜３アルキルまたは式−CH（R13）−X1で示さ
れる基、 R13は−CH2OH、−（CH2）２−OH、−（CH2）３−OHまた
は−CH（CH3）OH、または天然または合成α−アミノ酸
のα−酸素原子に結合している置換基（水素を含む）、
そして X1は−COOR7、−CH2OR10または （ここでR7は水素またはＣ１〜３アルキル、 R10は水素または生理学的に許容し得、生理学的に加水
分解され得るエステルの残基、 R14は水素またはＣ１〜13アルキル、 R15は水素、Ｃ１〜３アルキル、フェニルまたはＣ
７〜10フェニルアルキルである）、ただし、R12が−CH
（R13）−X1である場合、R11は水素またはメチルであ
る）であり、 ここで残基Ｂ、ＤおよびＥはＬ−配置を有し、２位およ
び７位の残基はそれぞれ独立して（Ｌ）−または（Ｄ）
−配置を有する］ で示されるソマトスタチン類似体または誘導体をその遊
離形または製薬上許容し得る塩または錯体の形で含有す
ることを特徴とする、骨または軟骨における変性または
炎症性過程の処置に使用する組成物。 - 【請求項２】関節炎の処置に使用する請求項１記載の組
成物。 - 【請求項３】リウマチ性関節炎の処置に使用する請求項
１記載の組成物。 - 【請求項４】骨関節炎の処置に使用する請求項１記載の
組成物。 - 【請求項５】式（IV）の化合物が、 オールまたは オールの遊離形または製薬上許容し得る塩または錯体の
形である請求項１記載の組成物。
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| GB8813339 | 1988-06-06 |
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| US5965694A (en) * | 1992-09-01 | 1999-10-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Somatostatin mimics and synthetic methods therefor |
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| US7521427B2 (en) * | 2004-11-09 | 2009-04-21 | Georgia Tech Research Corporation | Peptidyl allyl sulfones |
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| US4474766A (en) * | 1983-06-27 | 1984-10-02 | Merck & Co., Inc. | Anti-inflammatory/analgesic combination of cyclo-(N-methyl-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) and a selected non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) |
| GB8423431D0 (en) * | 1984-09-17 | 1984-10-24 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| HUT42101A (en) * | 1985-01-07 | 1987-06-29 | Sandoz Ag | Process for preparing stomatostatine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
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| JPS61258268A (ja) * | 1985-05-13 | 1986-11-15 | Canon Inc | 静電荷像現像用電荷付与材 |
| JPS638652A (ja) * | 1986-06-27 | 1988-01-14 | Ricoh Co Ltd | 静電荷像現像用トナ− |
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