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JP2739050B2 - 抗血液凝固剤 - Google Patents

抗血液凝固剤

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JP2739050B2
JP2739050B2 JP63015761A JP1576188A JP2739050B2 JP 2739050 B2 JP2739050 B2 JP 2739050B2 JP 63015761 A JP63015761 A JP 63015761A JP 1576188 A JP1576188 A JP 1576188A JP 2739050 B2 JP2739050 B2 JP 2739050B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はプロテインＣ又は活性化プロテインＣとヘパ
リン、あるいはプロテインＣ又は活性化プロテインＣと
ヘパリン及びアンチトロンビンIII（以下AT IIIと称す
る）を有効成分とする抗血液凝固剤に関するものであ
る。
［従来の技術及びその問題点］ プロテインＣは、Stenfloによってウシ血漿より（The
Journal of Biological Chemistry,251（２）,355−36
3（1976））、ついでKisielによって人血漿より（The J
ournal of Clinical Investigation 64,761−769（197
9））単離精製されている。又現在では遺伝子工学の手
法によっても製造可能である。
プロテインＣはIn vivoにおいてトロンビンによっ
て、又、in vitroにおいてはヘビ毒の１種であるプロタ
ックによって活性化され、活性化プロテインＣとなり、
血液凝固剤の因子である血液凝固第VIII因子及び血液凝
固第Ｖ因子を不活性することはBiochemistry 19,401−4
10（1980）,Proc.Natl,Acad.Sci USA 79,7200−7204（1
982）,J.Biol Chem 258,1914〜1920（1983）に示されて
いる。
1970年後半よりりん脂質上でのプロトロンビン活性化
反応に果す第Ｖ因子の役割について研究がなされ、プロ
トロンビンの活性化第Ｘ因子によるトロンビンへの変換
は、プロトロンビン、活性化第Ｘ因子、Ca2+の場合の変
換速度を１とした場合、この組成にりん脂質を加えると
22、りん脂質の代りに活性化第Ｖ因子を加えると356、
更に、りん脂質及び活性化第Ｖ因子の両方を加えると27
8000にその変換速度は著しく促進される。このように、
活性化第Ｖ因子はプロテインコファクターとして、凝固
因子の前駆体の活性化において重要な役割を果してい
る。活性化プロテインＣは、活性化第Ｖ因子を分解しそ
のコファクター活性を阻害し、凝固の進行を抑制するわ
けである。又、活性化第VIII因子もプロテインコファク
ターとしての作用を保有しており、活性化第IX因子によ
る第Ｘ因子の活性化に強く関与している。その活性化反
応に及ぼす影響は活性化第VIII因子、Ca2+、りん脂質の
存在下では、第VIII因子、りん脂質の非存在下と比較し
て、その活性化速度は約200000倍に高められる。活性化
プロテインＣは、第VIII因子を分解することにおいても
凝固の進行を抑制している。
ヘパリンはMcleanによって血液凝固を阻止する物質と
してイヌの肝臓より見出された（Am.J.physiol.41,250
〜257,1916）。発見より70年経た現在、ヘパリンはウシ
やクジラの肝や腸より分離精製され抗血液凝固剤として
広く使用されている。このヘパリンの血液凝固阻止作用
は血液中のAT IIIのトロンビンあるいは活性化血液凝固
Ｘ因子に対する阻害作用をヘパリンが増強することによ
って生じることが判っている。
AT IIIは、Miller−Andersonら（Thromb,Res,５,439
−452（1974））によってヘパリンをアガロースに固定
化した、いわゆるアフィニティクロマトグラフィによる
特異的精製法が発表されて以来、AT IIIの精製は非常に
容易なものとなり、現在、日本はもとより世界各国にお
いても血液凝固阻止剤として製剤化され、主として播種
性血管内凝固症候群（DIC）の治療剤として用いられて
いる。AT IIIはin vitroにおいて血液凝固におけるトロ
ンビン、活性化第IX因子及び活性化第Ｘ因子の活性を阻
害することが知られている。しかしながら、活性化第Ｖ
因子、Ca2+、りん脂質と複合体を形成した活性化第Ｘ因
子はAT IIIによって阻害されない。AT IIIのin vivoに
おける主たる阻害効果は、血中に遊離してくるトロンビ
ンに対するものであると考えられる。もちろん、この作
用はヘパリンによって著しく増強される。
血液凝固は血管内の血液由来による内因系血液凝固と
血管外の組織因子及びりん脂質の介在によって起る外因
系血液凝固より成る。
これらの各々はそれぞれ独立して凝固に関与している
のではない。すなわち、内因系の因子である凝固第VIII
因子、第IX因子の欠乏症において外因系は正常であるに
もかかわらず、出血が起り、又、外因系の因子である第
VII因子の欠乏症では内因系は正常であるにもかかわら
ず出血を起す。このことは、すなわち、少量の組織因子
が生じた場合、この組織因子は第VII因子、Ca2+、りん
脂質と複合体を形成し、内因系因子である第IX因子を活
性化する。この複合体による第IX因子の活性化が起らな
いと、凝固は有効に起らないことを意味する。
内因系は第XII因子が結合組織、特にコラーゲンに接
触することにより活性化され、一連の過程を経て第Ｘ因
子を活性化する。一方、外因系は組織障害によって遊離
する組織因子が第VII因子及びCa2+、りん脂質と複合体
を形成し第Ｘ因子を活性化する一方、内因系の第IX因子
を活性化し、活性化第Ｘ因子の形成を促進する。
この内、外両系によって活性化された第Ｘ因子は、コ
ファクターの第Ｖ因子、Ca2+、りん脂質と複合体を形成
し、プロトロンビンのアクチベーターとなり、プロトロ
ビンをトロンビンに変換し、フィブリノゲンはこのトロ
ンビンによってフィブリンと成る。外因系は第XII因子
からの過程をバイパスするため極めて速く10数秒以内に
進行することが特徴であり、初期に生じた微量のトロン
ビンは第Ｖ因子や第VIII因子に作用しこれらを活性化
し、凝固を更に促進させる。又、この微量のトロンビン
は血小板にも作用し、りん脂質の遊離を促進し、第XII
因子の接触作用による活性化と共に内因系凝固の引き金
的役割を果すことが知られる。
凝固系は多くの凝固因子の関与において、最終的にフ
ィブリンが形成される。この過程において、AT IIIは主
としてトロンビンを、活性化プロテインＣは活性化第Ｖ
因子及び活性化第VIII因子を阻害することは先にも述べ
た。現在、AT IIIはDICの治療に使用されているが、作
用点の上から考えると、AT IIIは活性化自身を阻害する
ことはないので、更に効果的な血液凝固阻止剤の登場が
望れている。
［問題点を解決するための手段］ このようなことから、本発明者は効果的な血液凝固阻
止剤について鋭意研究した結果、驚くべきことに、活性
化プロテインＣ単独、あるいは、AT III−ヘパリンでは
得られないような非常に強い抗凝固作用を見出した。す
なわち、本発明はヒトプロテインＣ又は活性化プロテイ
ンＣとヘパリン、あるいはヒトプロテインＣ又は活性化
プロテインＣとヘパリン及びAT IIIを有効成分とする抗
血液凝固剤である。
本発明の抗血液凝固剤は、好ましくは注射又は点滴に
より投与され、注射剤を調製する場合は上記主薬にpH調
整剤、緩衝剤、安定化剤、等張剤等を添加してもよく、
更に常法により凍結乾燥を行い、凍結乾燥注射剤を作る
ことができる。例えば、主薬にマンニトール、ショ糖、
乳糖、マルトース、ブドウ糖、アミノ酸、アルブミン等
の１種又は２種以上を加えて水で溶解し、バイアル又は
アンプルに分注した後凍結乾燥し密封して静脈内用注射
剤とすることができる。
有効成分のプロテインＣは、キャリア中に約２μg/ml
〜20μg/mlで、AT IIIは140μｇ〜300μg/ml、ヘパリン
0.1〜1.0usp単位/mlの濃度で存在させる（ヘパリン0.1
〜1.0usp単位/mlは通常の純度では１〜10μg/ml、純度
が高ければ、0.5〜５μg/mlに相当する）。１回に投与
する有効成分の総たん白量は60kg成人の場合5mg〜1gの
範囲である。ある場合には、１回以上の一連の投与が必
要される。
本発明の薬剤に用いられる有効成分のプロテインＣあ
るいは活性化プロテインＣ及びAT IIIは、いずれもヒト
の血漿たん白質の１つであるのでその毒性は極めて低く
又、ヘパリンも現在臨床的に使用されており、適正使用
において毒性には何ら問題はない。
以下、試験例及び実施例を挙げて本発明を具体的に説
明する。
試験例 １ プロテインＣ欠乏血漿でのプロトロンビン時間の延長 プロテインＣは、Kisielの方法（J.Clin.Invest.64:7
61−769,1979）によって精製したものを使用し、又、プ
ロテインＣの活性化はProtac を用いる方法（Thromb,R
es,43:253−264,1986）によって行った。
プロテインＣ欠乏血漿にヘパリン及び活性化プロテイ
ンＣを加え、37゜でインキュベートした後、通常のプロ
トロンビン時間の測定（Scan.J.Clin.Lab.Invest 1,8
1.1949）に従い、組織トロンボプラスチン及びCaCl2溶
液を加え凝固時間を測定した。結果を第１図に示す。第
１図よりヘパリン非添加活性化プロテインＣでは凝固時
間はほとんど延長しない（□−□）にもかかわらず、ヘ
パリンと活性化プロテインＣの存在により、凝固時間の
延長が認められる（○−○）ことが明らかである。
試験例 ２ プロトロンビン、第VII因子、第Ｘ因子、第IX因子、フ
ィブリノゲンの存在下、ヘパリン、AT III、活性化プロ
テインＣの組み合せによるプロトロンビン時間の延長 プロトロンビン、第VII因子、第IX因子、第Ｘ因子を
それぞれ１単位/mlの濃度となるように調製した混液に
フィブリノゲン（4mg/ml）を加え、ヘパリン、AT III、
活性化プロテインＣを種々に組み合せた溶液を加え、２
分間、37゜でインキュベートした後、通常のプロトロン
ビン時間の測定（Scan.J.Clin.Lab.Invest,1,81.1949）
に従い、組織トロンボプラスチン及びCaCl2溶液を加え
凝固時間を測定した。２度の実験を繰り返した結果を表
１に示す。表１より、AT III、ヘパリン及び活性化プロ
テインＣの三者共存下、凝固時間は著しく延長すること
が明らかである。
表 １ プロトロンビン時間 添加物 凝固 時間 実験１ 実験２ − 14.8 14.7 AT III 15.1 15.2 ヘパリン 17.3 17.1 APC 21.4 21.2 AT III＋ヘパリン 24.9 23.4 APC＋ヘパリン 25.0 24.2 APC＋AT III 21.6 21.6 APC＋AT III＋ヘパリン 76.4 102.5 APC:活性化プロテインＣ 実施例 １ 10ml製剤としてプロテインＣ又は活性化プロテインC
1.5mg、ヘパリン50usp単位、アミノ酢酸22.5mg、人血清
アルブミン25mg、Ｄ−マンニトール100mg、塩化ナトリ
ウム90mgを１バイアル又はアンプルに分注した後、凍結
乾燥し密封して10ml製剤とした。
実施例 ２ プロテインＣ又は活性化プロテインC1.5mgAT III50m
g、ヘパリン50usp単位、アミノ酢酸22.5mg、人血清アル
ブミン25mg、Ｄ−マンニトール100mg、塩化ナトリウム9
0mgを１バイアル又はアンプルに分注した後、凍結乾燥
し密封して10ml製剤とした。
【図面の簡単な説明】
第１図はプロテインＣ濃度と凝固時間との関係を示すグ
ラフである。ヘパリンの濃度を示すＵは単位のことでus
p単位を意味する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−111690（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−205487（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−47907（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−88125（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−222421（ＪＰ，Ａ) 特表 昭60−501859（ＪＰ，Ａ) 米国特許5084274（ＵＳ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 100：117044, Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 108：51878, Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 106：171822,

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】プロテインＣ又は活性化プロテインＣとヘ
    パリンとを含有する抗血液凝固剤。
  2. 【請求項２】アンチトロンビンIIIが更に添加されてい
    る請求項１記載の抗血液凝固剤。
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