JP2720899B2 - Transmucosal absorption enhancer and nasal administration agent using the same - Google Patents
Transmucosal absorption enhancer and nasal administration agent using the sameInfo
- Publication number
- JP2720899B2 JP2720899B2 JP63176344A JP17634488A JP2720899B2 JP 2720899 B2 JP2720899 B2 JP 2720899B2 JP 63176344 A JP63176344 A JP 63176344A JP 17634488 A JP17634488 A JP 17634488A JP 2720899 B2 JP2720899 B2 JP 2720899B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- insulin
- olean
- diol
- hemiphthalate
- administration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明はグリチルレチン酸誘導体、並びにそれらの医
学上許容される塩を有効成分とする難吸収性物質の経粘
膜吸収促進剤等に関する。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a glycyrrhetinic acid derivative, a transmucosal absorption enhancer of a poorly absorbable substance containing a medically acceptable salt thereof as an active ingredient, and the like.
[従来の技術及び問題点] 従来使用されている医薬品中、ペプチドホルモン等の
難吸収性のもの、例えばインスリンは糖尿病の患者等に
対しては注射によってのみ投与されていた。[Prior art and problems] Among the conventionally used pharmaceuticals, poorly absorbable substances such as peptide hormones, for example, insulin, have been administered only by injection to diabetic patients and the like.
しかし、これら難吸収性物質であるインスリン等の注
射法は注射時に疼痛を与え、また長期間連続投与により
注射部位の組織肥厚などが生じる欠点がある。However, injection methods of these poorly-absorbable substances, such as insulin, have the drawbacks that they give pain at the time of injection, and that tissue is thickened at the injection site by continuous administration for a long period of time.
一方、これらの事態を回避すると共に、在宅投与を可
能にする製剤として、点鼻剤や坐剤等が研究されている
が、例えばインスリンは約6,000の分子量を有し、その
分子量が大きいため鼻粘膜或いは直腸粘膜等からは極め
て吸収されにくい。On the other hand, nasal drops and suppositories have been studied as preparations that avoid these situations and allow home administration.For example, insulin has a molecular weight of about 6,000, It is extremely difficult to be absorbed from mucous membrane or rectal mucosa.
そこで、近年インスリン等の吸収を促進させる物質の
検討がなされ、胆汁酸、中鎖脂肪酸、非イオン性或いは
イオン性合成界面活性剤、及びサポニン類などの界面活
性作用のある物質に吸収促進効果があることが知られる
ようになった。Therefore, in recent years, substances that promote absorption of insulin and the like have been studied, and substances having a surfactant effect such as bile acids, medium-chain fatty acids, nonionic or ionic synthetic surfactants, and saponins have an absorption promoting effect. It has become known that there is.
本願発明者等は、界面活性作用があり、内服剤の他に
点眼や軟膏の外用薬として用いられ、更に化粧品や甘味
料として食品に添加されている甘草有効成分のグリチル
リチン、グリチルレチン酸及びこれらの誘導体であるグ
リチルレチン酸3β−O−ヘミサクシネートとその塩及
びグリチルレチン酸3β−O−ヘミフタレートとその塩
がインスリン及びグルカゴンなどに対して経粘膜吸収促
進作用があることを発見した。The present inventors have a surfactant activity, glycyrrhizin, glycyrrhetinic acid and glycyrrhetinic acid as active ingredients of licorice active ingredients, which are used as topical drugs for ophthalmic ointments and ointments in addition to oral medicines, and are further added to foods as cosmetics and sweeteners. It has been discovered that the derivatives glycyrrhetinic acid 3β-O-hemisuccinate and salts thereof and glycyrrhetinic acid 3β-O-hemiphthalate and salts thereof have a transmucosal absorption promoting effect on insulin and glucagon.
そこで、本願発明者等は、新たにグリチルレチン酸の
誘導体として、オレアン−11,13(18)−ジエン−3β,
30−ジオール3β,30−ジ−O−ヘミフタレート、18β
−オレアン−12−エン−3β,30−ジオール3β,30−ジ
−O−ヘミフタレート、18β−オレアン−9(11),12
−ジエン−3β,30−ジオール3β,30−ジ−O−ヘミフ
タレート、及びこれらのアルカリ付加塩について、イン
スリンの経粘膜吸収促進について検討した。Therefore, the present inventors have newly developed a derivative of glycyrrhetinic acid as olean-11,13 (18) -diene-3β,
30-diol 3β, 30-di-O-hemiphthalate, 18β
-Olean-12-ene-3β, 30-diol 3β, 30-di-O-hemiphthalate, 18β-olean-9 (11), 12
-Diene-3β, 30-diol 3β, 30-di-O-hemiphthalate and their alkali addition salts were investigated for promoting transmucosal absorption of insulin.
本願発明者等は種々検討の結果、上記化合物はインス
リン、グルカゴンを含む高分子量のペプチドホルモン等
について、これらの経粘膜吸収促進に顕著な効果を発揮
することを発見し、本発明を完成したものである。As a result of various studies, the inventors of the present application have found that the above compounds exert a remarkable effect on the promotion of transmucosal absorption of high molecular weight peptide hormones including insulin and glucagon, and have completed the present invention. It is.
本発明において吸収促進を生ずるものとして有用な化
合物は一般式(1): [式中、Xはオレアン−11,13(18)−ジエン−3β,30
−ジオール3β,30−ジ−O−ヘミフタレート、18β−
オレアン−12−エン−3β,30−ジオール3β,30−ジ−
O−ヘミフタレート、又は18β−オレアン−9(11),1
2−ジエン−3β,30−ジオール3β,30−ジ−O−ヘミ
フタレートの残基である] で示されるグリチルレチン酸誘導体及びその医薬上許容
される塩である。In the present invention, a compound useful as a compound which promotes absorption is represented by the general formula (1): Wherein X is olean-11,13 (18) -diene-3β, 30
-Diol 3β, 30-di-O-hemiphthalate, 18β-
Olean-12-ene-3β, 30-diol 3β, 30-di-
O-hemiphthalate or 18β-olean-9 (11), 1
2-diene-3β, 30-diol 3β, 30-di-O-hemiphthalate], and pharmaceutically acceptable salts thereof.
上記一般式(1)に含まれる化合物は、式: で示されるオレアン−11,13(18)−ジエン−3β,30−
ジオール3β,30−ジ−O−ヘミフタレート(以下、Het
AD−DHPhと略記)及びそのアルカリ付加塩、 式: で示される18β−オレアン−12−エン−3β,30−ジオ
ール3β,30−ジ−O−ヘミフタレート(以下、DG−DHP
hと略記)及びそのアルカリ付加塩、及び式: で示される18β−オレアン−12−エン−3β,30−3β,
30−ジオール3β,30−ジ−O−ヘミフタレート(以
下、HomAD−DHPhと略記)及びそのアルカリ付加塩であ
る。The compound included in the general formula (1) has a formula: Olean-11,13 (18) -diene-3β, 30- represented by
Diol 3β, 30-di-O-hemiphthalate (hereinafter referred to as Het
AD-DHPh) and its alkali addition salts, 18β-olean-12-ene-3β, 30-diol 3β, 30-di-O-hemiphthalate (hereinafter referred to as DG-DHP)
h) and its alkali addition salts, and the formula: 18β-Olean-12-ene-3β, 30-3β,
30-diol 3β, 30-di-O-hemiphthalate (hereinafter abbreviated as HomAD-DHPh) and its alkali addition salts.
これらの化合物は、特開昭60−260540号に記載した方
法により得られる。即ち、オレアン−11,13(18)−ジ
エン−3β,30−ジオール、18β−オレアン−12−エン
−3β,30−ジオール又は18β−オレアン−9(11),12
−ジエン−3β,30−ジオールに無水フタル酸を加え、
有機溶媒中で弱塩基触媒又は強塩基触媒を用いて合成す
ることができる。ここで、有機溶媒としては、ピリジ
ン、クロロホルム、メタノール、エタノールなどが用い
られ、弱塩基触媒として、ジエチルアミン、トリエチル
アミンなどが、強塩基触媒として4−ジメチルアミノピ
リジンなどが使用できる。These compounds can be obtained by the method described in JP-A-60-260540. That is, olean-11,13 (18) -diene-3β, 30-diol, 18β-olean-12-ene-3β, 30-diol or 18β-olean-9 (11), 12.
Phthalic anhydride to diene-3β, 30-diol,
It can be synthesized in an organic solvent using a weak base catalyst or a strong base catalyst. Here, pyridine, chloroform, methanol, ethanol and the like are used as the organic solvent, and diethylamine, triethylamine and the like can be used as the weak base catalyst, and 4-dimethylaminopyridine and the like can be used as the strong base catalyst.
これらの化合物は、顕著な吸収促進作用を有する一
方、生体粘膜に対する副作用は極めて微小である。従っ
て、本願化合物により難吸収性物質、例えば、ペプチド
ホルモンやインターフェロン等の高分子量の物質の投与
において、従来殆んど薬理効果がなかった経粘膜投与、
例えば経鼻投与によっても、従来の注射剤による場合と
同様に充分な吸収性が得られ、その結果所定の治療効果
が期待できる。特にインスリンに関しては糖尿病の治療
に極めて有用な製剤を提供するものとして大きな期待が
もたれる。While these compounds have a remarkable absorption promoting action, the side effects on living mucous membranes are extremely small. Therefore, poorly absorbable substances by the compound of the present application, for example, in the administration of high molecular weight substances such as peptide hormones and interferons, transmucosal administration, which had almost no pharmacological effect,
For example, even by nasal administration, sufficient absorbability can be obtained as in the case of conventional injections, and as a result, a predetermined therapeutic effect can be expected. In particular, insulin is greatly expected to provide an extremely useful preparation for treating diabetes.
本願化合物を吸収促進剤として使用する場合は、これ
に適用量の難吸収性物質と共に溶解した水溶液として投
与することができ、経粘膜吸収が促進される結果、その
剤形は、点鼻剤、噴霧剤等とすることが可能となる。When the compound of the present invention is used as an absorption enhancer, it can be administered as an aqueous solution dissolved with an applied amount of a poorly absorbable substance, and as a result, transmucosal absorption is promoted. It can be used as a spray or the like.
また本願化合物は、適用量の難吸収性物質に添加して
常法により坐剤、軟膏剤として局所添付することもでき
る。The compound of the present invention can also be added topically to a suppository or ointment by a conventional method after being added to an applied amount of the poorly absorbable substance.
これらの場合は、本願化合物は0.01〜10%の範囲の含
量で用いることにより充分な経粘膜吸収促進効果が期待
できる。In these cases, a sufficient transmucosal absorption promoting effect can be expected by using the compound of the present invention at a content in the range of 0.01 to 10%.
以下に製剤実施例及び薬理試験例を掲げるが、本発明
がこれらの実施例、試験例に限定されるものでないこと
は勿論である。The formulation examples and pharmacological test examples are listed below, but it goes without saying that the present invention is not limited to these examples and test examples.
[製剤実施例] 点鼻剤の製造 HetAD−DHPh−2Na salt,DG−DHPh−2Na salt及びHomA
D−DHPh−2Na saltの0.01〜10%水溶液に、投与液0.1ml
あたりの適用量の単位のウシインスリンを溶解して調製
する。[Formulation Examples] Production of nasal drops HetAD-DHPh-2Na salt, DG-DHPh-2Na salt and HomA
D-DHPh-2Na salt 0.01 to 10% aqueous solution, administration solution 0.1ml
It is prepared by dissolving per unit dose of bovine insulin.
現在のインスリン注射製剤は40U及び100Uの二規格で
あり、注射剤と同用量を投与する場合、点鼻での投与液
量は0.4〜1mlとなり、ヒトに対する点鼻剤として充分可
能な液量である。The current insulin injection formulation is two standards of 40U and 100U, and when the same dose as the injection is administered, the amount of liquid administered in the nasal drop is 0.4 to 1 ml, which is a sufficient amount as a nasal drop for humans. is there.
また、必要に応じ製剤上許容される等張化剤、安定剤
及び保存剤を添加する。In addition, if necessary, pharmaceutically acceptable isotonic agents, stabilizers and preservatives are added.
噴霧剤の製造 噴霧用の溶液も上記点鼻剤と同様の方法で調製し、容
器に空気またはフレオンを充填する。Preparation of Spray Preparation A solution for spraying is prepared in the same manner as in the above nasal drops, and the container is filled with air or freon.
この場合、容器または圧縮用の装置を手で押圧する等
により霧状として投与できる容器を使用する。噴霧量
は、1回0.1〜0.2mlであり、2〜5回の噴霧で治療量の
インスリンを充分に投与することができる。In this case, a container or a container which can be administered as a mist by pressing the device for compression by hand or the like is used. The nebulization volume is 0.1-0.2 ml per dose, and two to five nebulizations can sufficiently administer a therapeutic amount of insulin.
[薬理試験例] 吸収促進作用 (1)インスリン投与液の調製 ウシインスリンを、 pH7.4の0.01Mリン酸緩衝液 HetAD−DHPh−2Na saltを0.25%含む同緩衝液 HomAD−DHPh−2Na saltを1%含む同緩衝液 DG−DHPh−2Na saltを0.01〜1%含む同緩衝液に溶解
し、夫々100U/mlずつのインスリン溶液を調製した。[Pharmacological test example] Absorption-promoting action (1) Preparation of insulin administration solution HomAD-DHPh-2Na salt containing bovine insulin, pH 7.4, 0.01M phosphate buffer HetAD-DHPh-2Na salt containing 0.25% The same buffer containing 1% DG-DHPh-2Na salt was dissolved in the same buffer containing 0.01 to 1% to prepare an insulin solution of 100 U / ml each.
(2)被検動物 ウィスター系ラット(体重250g前後)を1群3〜6匹
とし、ペントバルビタール麻酔下、背位固定し、気管に
カニューレを挿入して呼吸を確保した。また食道にカニ
ューレを挿入して投与液の漏出を防いだ。(2) Test animals Wistar rats (body weight: about 250 g) were grouped into groups of 3 to 6 rats under pentobarbital anesthesia, dorsal position was fixed, and respiration was ensured by inserting a cannula into the trachea. A cannula was inserted into the esophagus to prevent leakage of the administered solution.
(3)血中濃度測定 本実験例においては、インスリンは10U/0.1ml/kgずつ
投与し、大腿動脈に挿入したカニューレから血液を採取
して、ヘパリン前処理した血液を遠心分離(3,000rpm,1
0分間)して血漿を得た。インスリンは、酵素免疫法
(インスリンB−テストワコー、和光純薬製)を用いて
測定した。血糖値はムタロターゼ・グルコースオキシダ
ーゼ法(グルコースC−テストワコー、和光純薬製)を
用いて測定した。(3) Measurement of blood concentration In this experimental example, insulin was administered at 10 U / 0.1 ml / kg, blood was collected from a cannula inserted into the femoral artery, and heparin-pretreated blood was centrifuged (3,000 rpm, 1
0 min) to obtain plasma. Insulin was measured using an enzyme immunoassay (insulin B-Test Wako, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The blood glucose level was measured using the mutarotase / glucose oxidase method (glucose C-Test Wako, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
(4)算出法 また、インスリンの吸収率及び血糖値の減少率は下記
式から算出した。(4) Calculation method In addition, the absorption rate of insulin and the reduction rate of blood glucose level were calculated from the following equations.
インスリンの相対吸収率(%) 経鼻:インスリン経鼻投与時のインスリンの0〜4時間
目までの血中濃度時間曲線下面積(h・μU/ml) コントロール:インスリン非投与時のインスリンの0〜
4時間目までの血中濃度時間曲線下面積(h・μU/ml) 静注:インスリン静脈注射時のインスリンの0〜4時間
目までの血中濃度時間曲線下面積(h・μU/ml) 血糖値の減少率(D%) 経鼻:インスリン経鼻投与時の血糖値の0〜4時間目ま
での血中濃度時間曲線下面積(h・mg/dl) コントロール:インスリン非投与時の血糖値の0〜4時
間目までの血中濃度時間曲線下面積(h・mg/dl) 静注:インスリン静脈注射時の血糖値の0〜4時間目ま
での血中濃度時間曲線下面積(h・mg/dl) (5)結果 第1図は、インスリン非投与(コントロール)、イン
スリン単独投与(単独,10U/kg)、0.01〜1%DG−DHPh
−2Na salt含有インスリン溶液投与(10U/kg)後の夫々
のインスリンの血中濃度時間曲線を示している。Relative absorption rate of insulin (%) Nasal: Area under the blood concentration-time curve from 0 to 4 hours after nasal administration of insulin (h · μU / ml) Control: 0 to insulin without insulin administration
Area under the blood concentration time curve up to 4 hours (h · μU / ml) Intravenous injection: Area under the blood concentration time curve from 0 to 4 hours of insulin at the time of intravenous insulin injection (h · μU / ml) Blood sugar reduction rate (D%) Nasal: The area under the blood concentration time curve from 0 to 4 hours of the intranasal insulin administration (h · mg / dl) Control: The blood glucose level from 0 to 4 hours without the administration of insulin Area under the blood concentration-time curve (h · mg / dl) IV: Area under the blood concentration-time curve (h · mg / dl) from 0 to 4 hours of the blood glucose level during intravenous insulin injection (5) Results FIG. 1 shows insulin non-administration (control), insulin alone administration (alone, 10 U / kg), 0.01-1% DG-DHPh
FIG. 2 shows the blood concentration-time curves of the respective insulins after administration of an insulin solution containing −2Na salt (10 U / kg).
インスリン単独投与でも血漿インスリン濃度はコント
ロールに比べ投与後15分で有意(p<0.01)に上昇し、
最高血中濃度到達時間(t max)は1時間であった。ま
た、投与後4時間目までの血中濃度時間曲線下面積(AU
C0-4)はコントロールの約6倍となったが、血糖値を減
少させるまでには至らなかった。Even when insulin alone was administered, the plasma insulin concentration significantly (p <0.01) increased 15 minutes after administration compared to the control,
The time to reach the maximum blood concentration (t max) was 1 hour. In addition, the area under the blood concentration time curve up to 4 hours after administration (AU
C 0-4 ) was about 6 times that of the control, but did not reach the point where the blood glucose level was reduced.
インスリン10U/kgの投与量に対するDG−DHPh−2Na sa
lt添加濃度におけるインスリンの血中濃度変化は、0.5
%添加において著しい吸収が認められ、投与後30分で4.
75mU/mlの最高血中濃度が得られた。DG-DHPh-2Nasa for a dose of 10 U / kg of insulin
The change in blood concentration of insulin at the lt addition concentration is 0.5
%, Marked absorption was observed at 30 minutes after administration.
A maximum blood concentration of 75 mU / ml was obtained.
また、0.1〜1%のDG−DHPh−2Na saltの添加濃度で
はt maxは30分であり、0.05%ではt maxは1時間に延長
し、0.01%では実験終了時の4時間目においてもインス
リンの血中濃度は増加した。従って、本願化合物は添加
濃度によって、インスリンの吸収挙動に違いがあり、濃
度が高い場合は従来の吸収促進剤の性質である、短時間
内での血中濃度の著しい上昇が得られ、濃度が低い場合
は血中濃度の持続が得られた。Further, at a concentration of 0.1 to 1% DG-DHPh-2Na salt added, tmax is 30 minutes, at 0.05%, tmax is extended to 1 hour, and at 0.01%, insulin is increased even at the 4th hour at the end of the experiment. In the blood increased. Therefore, the compound of the present invention has a difference in insulin absorption behavior depending on the added concentration, and when the concentration is high, a marked increase in blood concentration within a short time, which is a property of a conventional absorption enhancer, is obtained, and the concentration is increased. When it was low, a sustained blood concentration was obtained.
第2図は、この時の血糖値の時間推移を示している。
コントロールと単独投与時には有意差は認められなかっ
たが、0.05、0.5及び1%DG−GHPh−2Na salt添加群で
は投与後1時間で30mg/dlまで減少し、0.1%添加群では
投与後1時間で50mg/dlまで減少した。一方0.01%添加
群では血糖値の減少は見られなかったが、時間の経過と
ともにコントロールや単独投与群に比べて減少した。FIG. 2 shows a time transition of the blood sugar level at this time.
No significant difference was observed between the control and the single administration, but decreased to 30 mg / dl 1 hour after administration in the 0.05, 0.5 and 1% DG-GHPh-2Na salt added groups, and 1 hour after administration in the 0.1% added group. Reduced to 50mg / dl. On the other hand, no decrease in blood glucose level was observed in the 0.01% addition group, but it decreased over time as compared with the control or the single administration group.
また、以下の表1は、インスリンのラット鼻腔内投与
後のインスリンの経鼻吸収率及び血糖減少率に対する、
本願発明に係るグリチルレチン誘導体の効果を、静脈内
注射や皮下注射と比較したものである。In addition, Table 1 below shows the ratio of insulin to nasal absorption and blood glucose reduction after intranasal administration of insulin to rats.
FIG. 4 shows the effects of the glycyrrhetin derivative according to the present invention compared with intravenous injection and subcutaneous injection.
インスリン非投与の場合、インスリンの4時間目まで
のAUC0-4は28.7h・μU/mlであるが、インスリン単独投
与では172h・μU/mlとなる。 In the case of non-administration of insulin, the AUC 0-4 of insulin up to the fourth hour is 28.7 h · U / ml, whereas that of insulin alone is 172 h · U / ml.
これに対し、DG−DHPh−2Na saltを0.5%添加したイ
ンスリン10U/kg投与では、インスリンのAUC0-4は7092h
・μU/mlでコントロール値の約247倍となり、この時の
血糖減少率は74%であった。これは静脈注射の吸収率を
100%とした場合、99.6%に相当し、血糖減少率におい
ても両者に有意差は認められなかった。また、0.01%DG
−DHPh−2Na salt添加では吸収率は10.7%となり、血糖
減少率は12%となり僅かではあるが薬理効果がみられ
た。In contrast, in the case of administration of 10 U / kg of insulin to which 0.5% of DG-DHPh-2Na salt was added, AUC 0-4 of insulin was 7092 h.
-With μU / ml, the control value was about 247 times, and the blood glucose reduction rate at this time was 74%. This increases the rate of intravenous absorption
When it was set to 100%, it was equivalent to 99.6%, and there was no significant difference between the two in the blood glucose reduction rate. In addition, 0.01% DG
With the addition of -DHPh-2Na salt, the absorption rate was 10.7% and the blood glucose reduction rate was 12%, indicating a slight but pharmacological effect.
以上のように、DG−DHPh−2Na saltは今まで検討して
きたグリチルレチン酸誘導体の中では最も吸収促進効果
が優れており、その添加濃度が低濃度でも充分に吸収促
進効果を発揮した。As described above, DG-DHPh-2Na salt has the best absorption promoting effect among the glycyrrhetinic acid derivatives studied so far, and exhibited a sufficient absorption promoting effect even at a low concentration.
又、HomAD−DHPh−2Na saltを1%添加したインスリ
ン10U/Kg投与では、インスリンのAUC0-4は、6922h・μU
/mlで0.5%DG−DHPh−2Na salt群とほぼ同程度の吸収を
示した。一方、0.25%HetAD−DHPh−2Na salt群では約
7%の吸収率であった。In addition, with administration of 10 U / Kg of insulin to which HomAD-DHPh-2Na salt was added at 1%, AUC 0-4 of insulin was 6922 h · μU.
/ ml showed almost the same absorption as the 0.5% DG-DHPh-2Na salt group. On the other hand, the absorption rate was about 7% in the group of 0.25% HetAD-DHPh-2Na salt.
本試験例でのインスリンの経鼻投与量をヒトに換算す
ると、10倍量になるが、吸収率は静脈注射に匹敵し、通
常の投与法である皮下注射の2.5倍であることから、市
販注射剤と同量もしくはそれ以下の低用量の投与でも充
分な効果が期待される。When the nasal dose of insulin in this test example is converted to human, it is 10 times the amount.However, the absorption rate is comparable to that of intravenous injection, and is 2.5 times that of subcutaneous injection, which is the usual administration method. Sufficient effects are expected even with administration of a low dose equal to or less than that of an injection.
急性毒性試験 本願化合物について、経口投与による急性毒性試験
(LD50)を測定した結果は次の通りであり、低毒性であ
る。Acute toxicity testing the claimed compounds, the acute toxicity test by oral administration (LD 50) result of measuring are as follows: low toxicity.
使用動物:ICR系マウス 7週令 雄性 体重33〜35g LD50算出:Van der Waerden氏法 DG−DHPh−2Na salt:1257〜1520mg/kg HetAD−DHPh−2Na salt:628〜793mg/kg HomAD−DHPh−2Na salt:1283〜1499mg/kgAnimals used: ICR strain mice 7-week-old male body weight 33~35g LD 50 calculated: Van der Waerden's method DG-DHPh-2Na salt: 1257~1520mg / kg HetAD-DHPh-2Na salt: 628~793mg / kg HomAD-DHPh −2Na salt: 1283-1499mg / kg
第1図は、各種濃度のDG−DHPh−2Na salt含有インスリ
ン溶液(10U/kg)のラット鼻腔内投与後の血漿インスリ
ン濃度時間曲線を示す図、第2図は、各種濃度のDG−DH
Ph−2Na salt含有インスリン溶液(10U/kg)のラット鼻
腔内投与後の血糖値の変化を示す図である。FIG. 1 is a diagram showing plasma insulin concentration-time curves after intranasal administration of various concentrations of DG-DHPh-2Na salt-containing insulin solution (10 U / kg) to rats, and FIG. 2 is a diagram showing various concentrations of DG-DH.
It is a figure which shows the change of the blood glucose level after the intranasal administration of the insulin solution containing Ph-2Na salt (10U / kg) to a rat.
Claims (4)
−ジオール3β,30−ジ−O−ヘミフタレート、18β−
オレアン−12−エン−3β,30−ジオール3β,30−ジ−
O−ヘミフタレート、又は18β−オレアン−9(11),1
2−ジエン−3β,30−ジオール3β,30−ジ−O−ヘミ
フタレートの残基である] で示されるグリチルレチン酸誘導体、並びにその医薬上
許容される塩を有効成分とする難吸収性物質の経粘膜吸
収促進剤。(1) a general formula: Wherein X is olean-11,13 (18) -diene-3β, 30
-Diol 3β, 30-di-O-hemiphthalate, 18β-
Olean-12-ene-3β, 30-diol 3β, 30-di-
O-hemiphthalate or 18β-olean-9 (11), 1
2-diene-3β, 30-diol 3β, 30-di-O-hemiphthalate], a glycyrrhetinic acid derivative represented by the formula: Transmucosal absorption enhancer.
−ジオール3β,30−ジ−O−ヘミフタレート、18β−
オレアン−12−エン−3β,30−ジオール3β,30−ジ−
O−ヘミフタレート、又は18β−オレアン−9(11),1
2−ジエン−3β,30−ジオール3β,30−ジ−O−ヘミ
フタレートの残基である] で示されるグリチルレチン酸誘導体、並びにその医薬上
許容される塩を有効成分とするペプチドホルモンの経粘
膜吸収促進剤。2. The general formula: Wherein X is olean-11,13 (18) -diene-3β, 30
-Diol 3β, 30-di-O-hemiphthalate, 18β-
Olean-12-ene-3β, 30-diol 3β, 30-di-
O-hemiphthalate or 18β-olean-9 (11), 1
Transgenic mucosa of a peptide hormone containing a glycyrrhetinic acid derivative represented by the formula (1): Absorption promoter.
−ジオール3β,30−ジ−O−ヘミフタレート、18β−
オレアン−12−エン−3β,30−ジオール3β,30−ジ−
O−ヘミフタレート、又は18β−オレアン−9(11),1
2−ジエン−3β,30−ジオール3β,30−ジ−O−ヘミ
フタレートの残基である] で示されるグリチルレチン酸誘導体、並びにその医薬上
許容される塩を添加することを特徴とする経鼻投与剤。3. The poorly-absorbable substance has a general formula: Wherein X is olean-11,13 (18) -diene-3β, 30
-Diol 3β, 30-di-O-hemiphthalate, 18β-
Olean-12-ene-3β, 30-diol 3β, 30-di-
O-hemiphthalate or 18β-olean-9 (11), 1
Which is a residue of 2-diene-3β, 30-diol 3β, 30-di-O-hemiphthalate], and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Dosing agent.
る特許請求の範囲第3項に記載の経鼻投与剤。4. The composition for nasal administration according to claim 3, wherein said poorly-absorbable substance is a peptide hormone.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63176344A JP2720899B2 (en) | 1988-07-15 | 1988-07-15 | Transmucosal absorption enhancer and nasal administration agent using the same |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63176344A JP2720899B2 (en) | 1988-07-15 | 1988-07-15 | Transmucosal absorption enhancer and nasal administration agent using the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0228121A JPH0228121A (en) | 1990-01-30 |
JP2720899B2 true JP2720899B2 (en) | 1998-03-04 |
Family
ID=16011950
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63176344A Expired - Fee Related JP2720899B2 (en) | 1988-07-15 | 1988-07-15 | Transmucosal absorption enhancer and nasal administration agent using the same |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2720899B2 (en) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3090353B2 (en) * | 1991-09-17 | 2000-09-18 | 旭化成工業株式会社 | Emulsion for nasal administration containing parathyroid hormones |
EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
JP5670421B2 (en) | 2009-03-31 | 2015-02-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Component surface coating method |
JP5763053B2 (en) | 2009-05-18 | 2015-08-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Adapter, inhaler and atomizer |
JP5658268B2 (en) | 2009-11-25 | 2015-01-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Nebulizer |
US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
UA107097C2 (en) | 2009-11-25 | 2014-11-25 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Dispenser |
US9943654B2 (en) | 2010-06-24 | 2018-04-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
EP2694220B1 (en) | 2011-04-01 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical device comprising a container |
US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
WO2013152894A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Atomiser with coding means |
US9744313B2 (en) | 2013-08-09 | 2017-08-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
EP2835146B1 (en) | 2013-08-09 | 2020-09-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
WO2015169732A1 (en) | 2014-05-07 | 2015-11-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Container, nebulizer and use |
EP3139984B1 (en) | 2014-05-07 | 2021-04-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
RS63171B1 (en) | 2014-05-07 | 2022-05-31 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizer |
-
1988
- 1988-07-15 JP JP63176344A patent/JP2720899B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0228121A (en) | 1990-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2720899B2 (en) | Transmucosal absorption enhancer and nasal administration agent using the same | |
WO1997006813A1 (en) | Mucosal preparation containing physiologically active peptide | |
US4548922A (en) | Drug administration | |
US7651996B2 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for insulin treatment | |
WO1995011042A1 (en) | Pernasal composition and pernasal preparation containing the same | |
JPH01500116A (en) | Insulin preparation | |
EP4327804A2 (en) | Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents | |
JPH10501519A (en) | Methods and compositions capable of delivering insulin to the lung | |
US20210290732A1 (en) | GLP-1R and GCGR Agonists, Formulations, and Methods of Use | |
JP2009539856A (en) | Insulin composition | |
JPH05509101A (en) | Transmucosal drug formulations and transmucosal administration methods | |
AU2005275779A1 (en) | Liquid preparation of physiologically active peptide | |
JP2012532852A (en) | Method of transbuccal mucosa treatment of postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes, and pharmaceutical composition used for the treatment | |
JPH01233230A (en) | Percutaneous absorption promoter and nasal drop containing the same | |
EP0285367B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
JPH0242027A (en) | Transmucosal absorbefacient and pernasal administration agent using said absorbefacient | |
JPS62207226A (en) | Pharmaceutical for nasotracheal administration | |
JPH05170664A (en) | Stable peptide drug composition | |
JP3608802B2 (en) | Stable calcitonin pharmaceutical composition and method for producing the same | |
JP3123100B2 (en) | Absorption promoter | |
JP3597233B2 (en) | Nasal composition and nasal formulation containing it | |
JPH09309843A (en) | Preparation for trans-lung administration containing hyaluronic acid | |
JPS63303931A (en) | Drug preparation for transnasal administration having growth hormone releasing activity | |
JP3824023B2 (en) | Transmucosal preparation containing bioactive peptide | |
JPH0390035A (en) | Nonparenteral pharmaceutical compositions insulin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |