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JP2703906B2 - 酸化に対して安定化された薬剤組成物 - Google Patents

酸化に対して安定化された薬剤組成物

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JP2703906B2
JP2703906B2 JP62261931A JP26193187A JP2703906B2 JP 2703906 B2 JP2703906 B2 JP 2703906B2 JP 62261931 A JP62261931 A JP 62261931A JP 26193187 A JP26193187 A JP 26193187A JP 2703906 B2 JP2703906 B2 JP 2703906B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔背景〕 ある種のアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤
は、酸化攻撃を極めて受けやすく、その結果それらの薬
学的剤型に組成する際に変色を生じる。それは、このタ
イプの薬剤を含有する組成物中の薬剤有効性を減じ得る
望ましくない着色物質への転化である。 〔本発明〕 例えばキナプリルなどを含む剤型に伴う通有的問題で
ある酸化による変色および劣化は、アスコルビン酸およ
び／またはアスコルビン酸ナトリウムを組成物成分とし
て用いることにより克服できることを見出した。 アスコルビン酸の効果は、ある種の滑剤（lubrican
t）、例えばSterotex（商標名）、および／またはタル
クをそれと併用すると最大となる。更にまた、特定のタ
イプの賦形剤、例えばマンニトールおよびラクトースな
どを含ませると、最終薬学的組成物の全体的安定性が高
まる。 〔効果〕 本発明の組成物は、ここで論じられる（一種または複
数種の）安定化用添加剤を含まない組成物に比べいくつ
かの長所を有する。主なものとして、本発明組成物に含
まれる活性成分または薬剤は、初期に酸化攻撃から保護
される。 更に、この類のACE阻害剤を組成し、有意な時間にわ
たつて放置した場合に時として起こる変色は、最小限に
抑えられるかまたは完全になくなる。従つて、酸化によ
る検出し得る程の劣化を受けることのないキナプリル錠
剤組成物を製造することができる。 貯蔵安定性が高いだけでなく、本発明組成物は薬剤組
合せに用いるのにより適したものとなつている。 本発明のこれらおよびその他の効果は、以下の本発明
の説明を考慮することにより明らかとなろう。 〔本発明の説明〕 本発明は、 I.（ａ） キナプリルより成る薬剤成分、 （ｂ） 酸化を阻害するのに適当な量のアスコルビン
酸、アスコルビン酸ナトリウムまたはそれらの混合物、
および、所望により、 （ｃ） 成分（ｂ）の機能を著しく妨げることのない一
種またはそれ以上の成分 を含む薬学的組成物、 II.キナプリルを （ａ） 酸化を阻害する量のアスコルビン酸、アスコル
ビン酸ナトリウムまたはそれらの混合物、および所望に
より、 （ｂ） （ａ）の機能を著しく妨げることのない一種ま
たはそれ以上の化合物 と接触させることより成るキナプリルの安定化方法、 III.組成物に適当量の （ａ） キナプリル、 （ｂ） 対酸化安定剤としてのアスコルビン酸およびア
スコルビン酸ナトリウムのうちの一種またはそれ以上、
および所望により、 （ｃ） （ｂ）の機能を妨げることのない滑剤および／
または賦形剤 を配合することより成る薬学的剤型の製造方法 に関する。 薬剤成分 本発明の組成物は、少くとも一種のACE阻害剤およ
び、所望により、一種またはそれ以上の他の医薬または
有益物質を含有する。 本発明に使用し得るACE阻害剤は、抗高血圧作用を有
する多くの周知化合物のうちのいずれであつてもよい。 一つの好ましい化合物群は、一般式 （式中、R1およびR2は−Ｈまたは−OCnH2n+1であり、R3
は＋Ｈまたは＋CnH2n+1であり、またｎ＝１〜５であ
る） で示される化合物を包含する。好ましくは、R1およびR2
は同じものである。より好ましくは、R1およびR2はいず
れもがCH3O−またはＨ−でありかつR3が−Ｈまたは−C2
H5である。 このタイプの化合物の製造は、米国特許第4,344,949
号明細書に開示されているところ、その開示を本明細書
の記載の一部として引用する。 好ましいACE阻害剤の一例はキナプリルである。それ
は、次の構造を有する 本発明組成物の（一種または複数種の）薬剤成分は、
本明細書に記載の薬剤の薬学的に許容し得るアナログ、
例えば塩を、当該薬剤の全部または一部に代えて含むこ
とができる。 エナラプリルおよび構造的に関連した化合物は、もう
一つの好ましい薬剤群である。これらの薬剤は、式（II
I） （式中、R4およびR5は、Ｃ１〜４アルキルであり、そし
てR6はＨまたはＣ１〜４アルキルである）で示される構
造を有する。 最終組成写の薬剤総含量は、約２〜約30％、好ましく
は約３％〜約20％となろう。一種またはそれ以上のACE
阻害剤のみが存在する場合、最終剤型中のACE阻害剤の
総濃度は、約１％〜約70％、好ましくは約２％〜約30％
となろう。 ここに記載される％は、すべて、特に断らない限り、
総組成物重量に基づく重量％である。 本発明の薬学的製剤の日用量は、剤型の性質、（一種
または複数種の）薬剤の性質および薬剤組合せにおける
（一種または複数種の）相互作用のタイプおよび程度な
どといつた要因に依存する。すなわち、個々の患者の治
療上の必要性および処方指示医の要望によつて使用すべ
き投与量水準がしばしば決められることとなろう。 しかしながら、一般に、任意の薬剤または薬剤組合せ
についての製造元の明細が有用な投与指針となる。適切
な投量水準を確かめるには、The Physician′s Desk Re
ferenceまたはその他の適切な刊行物を参考にすること
ができる。 とはいえ、キナプリルおよびエナラプリルの典型的投
与量水準は、2mg〜80mg/投与量である。 本発明組成物においてACE阻害剤に加えて用いること
のできる適当な薬剤のカテゴリーは、広範囲にわたり様
々なものであつてよく、そして一般に、安定な薬剤組合
せであれば任意のものであつてよい。 カテゴリーの例示および特定例としては、次のものが
挙げられる。 （ａ） 鎮咳剤、例えばデキストロメトルフアン、臭化
水素酸デキストロメトルフアン、ノスカピン、クエン酸
カルベタペンタン、および塩酸クロフエジアノール； （ｂ） 抗ヒスタミン剤、例えばマレイン酸クロルフエ
ニラミン、酒石酸フエニンダミン、マレイン酸ピリラミ
ン、コハク酸ドキシルアミン、およびクエン酸フエニル
トロキサミン、 （ｃ） 抗うつ血剤、例えば塩酸フエニレンフリン、塩
酸フエニルプロパノールアミン、プソイドエフエドリ
ン、塩酸エフエドリン；および （ｄ） 各種アルカロイド、例えば燐酸コデイン、硫酸
コデインおよびモルフイン、 （ｅ） ミネラル補給剤、例えば塩化カリウムおよび炭
酸カルシウム類。 本発明に用いられる医薬および／またはその他の有益
物質は、広い範囲にわたる様々な物質およびそれらの薬
学的に許容し得る形態、例えばそれらの酸付加塩から選
択することができる。当該薬剤がその医薬としての価値
を維持する限り、有機塩および無機塩のいずれをも使用
することができる。酸塩例としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、オルト燐酸塩、安臭香酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、酢
酸塩などが挙げられる。それらの混合物を用いることも
できる。 ACE阻害剤と組合せて用いられる一つの好ましい薬剤
群は、β−ブロツカー、利尿剤、カルシウムブロツカ
ーなどを包含する。 安定化剤 一部の前記薬剤の示す対酸化不安定性は、アスコルビ
ン酸およびアスコルビン酸ナトリウムのうちの一種また
はそれ以上を安定化剤として用いることにより克服する
ことができる。 アスコルビン酸を医薬の抗酸化剤として用いることは
知られているが、安定なACE阻害剤組成物における酸化
防止剤としてのその機能は未だ知られていない。アスコ
ルビン酸の全部または一部をアスコルビン酸の金属また
はアンモニウム塩、例えばアスコルビン酸のナトリウ
ム、カリウムおよび／または沃素塩で置換することがで
きる。アスコルビン酸およびアスコルビン酸ナトリウム
が好ましいが、アスコルビン酸それ自体が極めて好まし
い。 本発明組成物の安定化に用いられるアスコルビン酸、
またはその他のアスコルビン酸系物質すなわちアスコル
ビン酸塩の量は、約0.5％〜約15％、好ましくは約1.0％
〜約10.0％であろう。一般に、（一種または複数種の）
ACE阻害剤成分の酸化および劣化を効果的に遅延ないし
防止する量であればいかなる量を用いてもよい。 本明細書に用いられる「アスコルビン酸成分」という
用語は、酸および／または前述の一種またはそれ以上の
塩を意味する。 少量の一種またはそれ以上の他の安定化剤を本発明組
成物中に用いることもできるが、それらの使用は、使用
されるアスコルビン酸系安定化剤の作用を著しく妨げる
ものであつてはならない。 滑 剤 本発明の薬学的生産物および方法に任意に用いられる
滑沢剤成分は、アスコルビン酸系安定化剤と相容性のあ
る物質である。一般的にそれらは、アスコルビン酸成分
または薬剤成分の機能を著しく妨げ得る基を含まない物
質である。 一つの好ましい滑剤群は、水素化植物油、例えば水素
化綿実油、例えばsterotex（商標名）およびタルクを包
含する。混合物を用いることもできる。 滑剤成分中に易イオン化性部分が存在するとアスコル
ビン酸系安定化剤の作用が悪影響を受けるものと考えら
れる。従つてステアリン酸およびその慣用の金属塩は、
アスコルビン酸の酸化防止能を妨げるので本発明組成物
に用いることのできない滑沢剤である。 一般に、滑剤の存在量は、約0.5％〜約10％、好まし
くは、約１％〜約５％となろう。 賦形剤 本発明組成物に使用できる任意成分としての賦形剤も
また当該組成物におけるアスコルビン酸成分の機能を妨
げることのないよう、アスコルビン酸成分と相溶性のあ
る物質でなければならない。一般的に、本発明に用いら
れる賦形剤は、糖類、例えばマンニトール、ラクトー
ス、および組成物中の他の成分の機能に悪影響を及ぼさ
ないその他の甘味剤および担体を包含する。マンニトー
ル、ラクトースおよびその他の糖が好ましい。混合物を
用いることもできる。 本発明の組成物は、担体、希釈剤、色素、結合剤、着
色剤、および薬学的生産物の製造に慣用されるその他の
添加剤を含有していてもよい。 成分を組み合わせる方法、すなわち本発明の生産物の
処理方法は臨界的ではない。被処理物質の物理的および
化学的性質に徴して適切なものであればどのような方法
を用いてもよい。 賦形剤の使用％は臨界的ではない。一般的にそれらの
量は、薬剤、安定化剤、および滑剤成分について前述さ
れた量に見合つたものとなろう。すなわち、それらは組
成物の残部を補填する。 剤 型 本発明により製造される薬学的製剤の最終剤型は、極
めて様々なものとすることができる。すなわち、錠剤、
カプセル剤、カシエ、スプリンクラー、ポマード、経皮
組成物、バツカル製剤、キヤンデイ組成物、経鼻組成
物、経眼組成物などが挙げられる。錠剤、キヤプレツト
（caplet）およびカプセルが好ましい。 固体、半固体および液体組成物を製造することができ
る。しかしながら固定が極めて好ましい。 薬剤製剤は、即時放出、徐放、または持続放出プロフ
イールあるいはこれらの任意の組合せに適合させること
ができる。即ち、30分以内に最初の負荷用量を与えた
後、残る薬剤の放出を４〜12時間にわたつて維持するよ
うに適合させた組成物とすることもできる。持続放出お
よび即時放出組成物が好ましい。 実施例 以下の成分を含む組成物を調製した： 成 分 重量％ キナプリル ５ アスコルビン酸 20 ラクトース 71 水添植物油 ４ 合 計 100 この組成物は、開放容器中、80％相対湿度で少くとも
24時間安定であつた。 本発明の範囲を逸脱することなく、当業者の想到する
ような合理的な改変を加えることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジエラード・クリフオード・ホウカンソ ン アメリカ合衆国ニュージャージー州 （07853）ロングバリー．ハンタードラ イブ１ (72)発明者 ロバート・ジョージ・ライシュ・ジュニ ア アメリカ合衆国ニュージャージー州 （07405）バトラー．マートルアベニュ ー26 (72)発明者 マーデイ・ベイカー・フォージ アメリカ合衆国ニュージャージー州 （07836）フランダーズ．テインバーラ インドライブ11 (72)発明者 フランク・スタンレー・ウォールドマン アメリカ合衆国ニュージャージー州 （07470）ウエイン．カントンロード11

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 １．（ａ）キナプリルよりなり、総組成物中のキナプリ
    ル含量が１〜70％（重量％、以下同じ）である薬剤成
    分、 （ｂ）アスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウム
    のうちの一種またはそれ以上からなる安定化剤成分であ
    って、総組成物中の安定化剤成分含量が0.5〜15％であ
    る安定化剤成分、および所望により （ｃ）成分（ｂ）の機能を著しく妨げない一種またはそ
    れ以上の成分を含有する薬学的組成物。 ２．（ｃ）が賦形剤および滑剤より成る群より選択され
    る少くとも一種の物質である請求項１記載の組成物。 ３．（ｃ）が滑剤および賦形剤を含む請求項２記載の組
    成物。 ４．滑剤が水素化植物油、タルクおよびそれらの混合物
    より成る群より選択される請求項３記載の組成物。 ５．賦形剤がマンニトールおよびラクトースより成る群
    より選択される請求項４記載の組成物。 ６．滑剤が水素化綿実油である請求項５記載の組成物。 ７．（ａ）キナプリルよりなり、総組成物中のキナプリ
    ル含量が１〜70％（重量％、以下同じ）である薬剤成
    分、 （ｂ）アスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウム
    のうちの一種またはそれ以上からなる安定化剤成分であ
    って、総組成物中の安定化剤成分含量が0.5〜15％であ
    る安定化剤成分、および所望により （ｃ）成分（ｂ）の機能を著しく妨げない一種またはそ
    れ以上の成分を含有する薬学的組成物を含む錠剤。 ８．（ａ）キナプリルよりなり、総組成物中のキナプリ
    ル含量が１〜70％（重量％、以下同じ）である薬剤成
    分、 （ｂ）アスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウム
    のうちの一種またはそれ以上からなる安定化剤成分であ
    って、総組成物中の安定化剤成分含量が0.5〜15％であ
    る安定化剤成分、および所望により （ｃ）成分（ｂ）の機能を著しく妨げない一種またはそ
    れ以上の成分を含有する薬学的組成物を含むキャンディ
    組成物。 ９．キナプリルを、 （ａ）色を安定化する量の、アスコルビン酸およびアス
    コルビン酸ナトリウムのうちの一種またはそれ以上、お
    よび所望により （ｂ）（ａ）の機能を著しく妨げない一種またはそれ以
    上の化合物と接触させることよりなるキナプリルの安定
    化方法。
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