JP2787704B2 - 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保護基を;R
²は、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、保護さ
れていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよい
アミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基
またはジ−低級アルキルアミノ基を;R³は、水素原子、
低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護
されていてもよい低級アルキルアミノ基、ジ−低級アル
キルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、
保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護され
ていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基、ジ−
低級アルキルアミノ低級アルキル基および保護されてい
てもよいヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる１つ以
上の基を;Aは、酸素原子、硫黄原子または低級アルキル
基で置換されていてもよいイミノ基を；およびＸは、ハ
ロゲン原子を示す。」 で表わされるピリドンカルボン酸誘導体およびその塩に
関する。

本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、
とりわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を発揮
する一般式［Ｉ］で表わされる新規な化合物およびその
塩を提供することにある。

［従来の技術］ 従来、ピリドベンゾオキサジン系合成抗菌剤としてオ
フロキサシンが広く臨床で用いられているが、抗菌力に
おいていまだ不十分な面が見られる。

［発明が解決しようとする課題］ そのため、グラム陰性菌のみならずグラム陽性菌に対
しても有効で広範囲の抗菌スペクトルを有する合成抗菌
剤の開発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を
行った結果、一般式［Ｉ］のピリドンカルボン酸誘導体
およびその塩が、上記の目的を達成することを見出し、
本発明を完成するに至った。

なお、本明細書において特にことわらないかぎり、ハ
ロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子また
はヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘ
キシルまたはオクチルなどのＣ_１〜10アルキル基を；低
級アルキル基とは、たとえば、上記したアルキル基のう
ちＣ_１〜５アルキル基を；アルコキシ基とは、たとえ
ば、−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記したＣ
_１〜10アルキル基を示す。）を；低級アルキルアミノ基
とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノまたはプ
ロピルアミノなどのＣ_１〜５アルキルアミノ基を；ジ−
低級アルキルアミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノ
などのジ−Ｃ_１〜５アルキルアミノ基を；アミノ低級ア
ルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノエチル
またはアミノプロピルなどのアミノ−Ｃ_１〜５アルキル
基を；低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、たとえ
ば、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチル
アミノメチル、メチルアミノプロピルまたはプロピルア
ミノエチルなどのＣ_１〜５アルキルアミノ−Ｃ_１〜５ア
ルキル基を；ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基と
は、たとえば、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノ
メチル、ジエチルアミノエチルまたはジメチルアミノプ
ロピルなどのジ−Ｃ_１〜５アルキルアミノ−Ｃ_１〜５ア
ルキル基を；ヒドロキシ低級アルキル基とは、たとえ
ば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロ
キシプロピルなどのヒドロキシ−Ｃ_１〜５アルキル基を
それぞれ意味する。

以下に、本発明を詳細に説明する。

カルボキシル保護基としては、たとえば、接触還元、
化学的還元もしくはその他の緩和な条件で処理すること
により脱離するエステル形成基；生体内において容易に
脱離するエステル形成基；または水もしくはアルコール
で処理することにより容易に脱離する有機シリル、有機
リンもしくは有機スズ基などの特開昭59−80665号に記
載された通常のカルボキシル保護基などが挙げられる。

アミノ基、低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキ
ル基および低級アルキルアミノ低級アルキル基の保護基
としては、通常当該分野で使用される保護基が挙げら
れ、たとえば、ホルミル、アセチル、ベンジルおよび特
開昭59−80665号に記載された通常のアミノ保護基など
が挙げられる。

ヒドロキシル基およびヒドロキシ低級アルキル基の保
護基としては、通常当該分野で使用される保護基が挙げ
られ、たとえば、水またはアルコールで処理することに
より容易に脱離する有機シリル基並びにホルミル、アセ
チルおよびベンジルなどの特開昭59−80665号に記載さ
れた通常のヒドロキシル保護基などが挙げられる。

一般式［Ｉ］のピリドンカルボン酸誘導体の塩として
は、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒ
ドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基におけ
る塩を挙げることができる。

塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸もしくは硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、
クエン酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸な
どの有機カルボン酸との塩；またはメタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチ
レンスルホン酸もしくはナフタレンスルホン酸などのス
ルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、
たとえば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ
金属との塩；カルシウムもしくはマグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；またはトリメ
チルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−
ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンも
しくはN,N′−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒
素有機塩基との塩などを挙げることができる。

また、一般式［Ｉ］のピリドンカルボン酸誘導体およ
びその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾
何異性体、互変異性体など）が存在する場合、本発明
は、それらすべての異性体を包含し、また、溶媒和物、
水和物およびすべての結晶形を包含するものである。

つぎに、一般式［Ｉ］のピリドンカルボン誘導体およ
びその塩の製造法について説明する。

一般式［Ｉ］のピリドンカルボン酸誘導体およびその
塩は、自体公知の方法を組み合わせることによって得る
ことができるが、たとえば、以下に示す製造ルートにし
たがって製造することができる。

「式中、R¹、R³、ＡおよびＸは、前記したと同様の意味
を有し;R^2aは、水素原子またはR²と同様のハロゲン原子
を;R^2bは、R²と同様のアルコキシまたは保護されていて
もよいヒドロキシル基を;R^2cは、R²と同様の保護されて
いてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキ
ルアミノ基またはジ−低級アルキルアミノ基を;R⁴は、
水素原子または保護基を示す。」 R⁴における保護基としては、ヒドロキシル保護基もし
くはアミノ保護基またはザ・ケミストリー・オブ・ザ・
チオール・グループ パード２ ソウル パタイ編；ジ
ョン・ウイリ・アンド・サンズ（The Chemistry of the
thiol group part2 Edited by Saul Patai;JOHN WILEY
＆ SONS）第669頁に記載されているチオール保護基が
挙げられる。

一般式［I a］、［I b］、［I c］、［II］、［III］
および［IV］の化合物の塩としては、一般式［Ｉ］の化
合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。

（１） 一般式［I a］の化合物またはその塩は、一般
式［II］の化合物またはその塩を、フッ化塩もしくは塩
基の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによっ
て得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、
ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチル
セロソルブなどのエーテル類；メタノールおよびエタノ
ールなどのアルコール類；並びにジメチルスルホキシド
などのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を
一種または二種以上混合して使用してもよい。

この反応で必要に応じて用いられるフッ化塩として
は、たとえば、フッ化ナトリウムまたはフッ化カリウム
などが挙げられ、必要に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
tert−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げら
れ、それらの使用量は、一般式［II］の化合物またはそ
の塩に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1.
0〜2.5倍モルである。

この反応は、通常、０〜180℃で、５分〜30時間実施
すればよい。

（２） 一般式［I b］の化合物またはその塩は、塩基
の存在下または不存在下、R^2aがハロゲン原子である一
般式［I a］の化合物またはその塩に、一般式［III］の
アルコール類またはその塩を反応させることによって得
ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエ
チルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロ
ホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにN,N−ジ
メチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミド
などのアミド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を
一種または二種以上混合して使用してもよい。

また、この反応で必要に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、ナトリウム、カリウム、カリウムtert−
ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げられる。

一般式［III］のアルコール類またはその塩および必
要に応じて用いられる塩基の使用量は、R^2aがハロゲン
原子である一般式［I a］の化合物またはその塩に対し
て、それぞれ等モル以上である。

この反応は、通常、０〜150℃で、10分〜20時間実施
すればよい。

（３） 一般式［I c］の化合物またはその塩は、塩基
の存在下または不存在下、R^2aがハロゲン原子である一
般式［I a］の化合物またはその塩に一般式［IV］のア
ミン類またはその塩を反応させることによって得ること
ができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響お
よぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、前述の（２）で挙げたと同様の溶媒が挙げられる。

また、この反応で必要に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、1,8−ジアザビシクロ−［5.4.0］ウンデク−
７−エン（DBU）、ピリジン、カリウムtert−ブトキシ
ド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリ
ウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。

一般式［IV］のアミン類またはその塩の使用量は、R
^2aがハロゲン原子である一般式［I a］の化合物または
その塩に対して、好ましくは、２〜10倍モルであるが、
塩基を適宜使用することによって一般式［IV］のアミン
類またはその塩の使用量を減らすことができる。

この反応は、通常、０〜150℃、好ましくは、15〜100
℃で、５分〜30時間実施すればよい。

また、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩を、たとえ
ば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化および加水分
解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそ
れらを適宜組み合わせることによって、他の一般式
［Ｉ］の化合物またはその塩に変換することができる。

上で述べた製造法における［II］の化合物において、
異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性
体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用
することができ、また、溶媒和物、水和物およびすべて
の結晶形を使用することができる。

一般式［II］、［III］および［IV］の化合物におい
て、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を
有する化合物は、あらかじめこれらの基を通常の保護基
で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法
でこれらの保護基を脱離することもできる。

このようにして得られた一般式［Ｉ］の化合物または
その塩は、抽出、晶出、カラムクロマトグラフィーなど
の常法にしたがって単離精製することができる。

本発明化合物を製造するための原料である一般式［I
I］の化合物またはその塩は、新規化合物であり、自体
公知の方法を組み合わせることによって得ることができ
るが、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって製
造することができる。

「式中、R¹、R^2a、R⁴、ＡおよびＸは、前記したと同様
の意味を有し;R^1aおよびR^1bは、R¹と同様のカルボキシ
ル保護基を;R^3aは、水素原子またはR³と同様の保護され
ていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アル
キルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、保護されて
いてもよいアミノ低級アルキル基、保護されていてもよ
い低級アルキルアミノ低級アルキル基、ジ−低級アルキ
ルアミノ低級アルキル基および保護されていてもよいヒ
ドロキシ低級アルキル基から選ばれる１つ以上の基を;R
^3bは、R³と同様の低級アルキル基を;R^3cは、水素原子ま
たはR³と同様の低級アルキル基を示す。」 一般式［VI］、［VII］または［II c］の化合物もし
くはそれらの塩において、２つのR^1bは同一または異な
っていてもよい。

一般式［Ｖ］、［VII］、［VIII］、［IX］、
［Ｘ］、［XI］、［XII］、［II a］、［II b］、［II
c］、［II d］および［II e］の化合物の塩としては、
一般式［Ｉ］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げ
られる。

また、一般式［VI］および［VIII］の化合物の活性メ
チレンの塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウム
またはリチウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられ
る。

ついで、一般式［II］の化合物またはその塩の製造法
を前述の製造ルートにしたがってさらに詳細に説明す
る。

一般式［Ｖ］の化合物またはその塩は、特開昭58−10
3393号に記載された方法によって得ることができる。

一般式［Ｖ］の化合物またはその塩を、米国特許第3,
590,036号に記載の方法に準じて、一般式［VI］の化合
物またはその塩と反応させることによって、一般式［VI
I］の化合物またはその塩に誘導し、これを通常の方法
によって、脱保護および脱炭酸反応を行い、ついで、カ
ルボキシル保護基を導入することによって、一般式［VI
II］の化合物またはその塩に誘導することができる。

一般式［VIII］の化合物をケーミシェ・ベリヒテ（Ch
em.Ber.）第99巻、第2407頁（1966年）に記載の方法に
準じて、一般式［IX］の化合物またはその塩に誘導する
ことができる。

さらに、一般式［IX］の化合物またはその塩を、ジア
ゾアルカンと反応させることによって、一般式［Ｘ］の
化合物またはその塩に誘導することができる。

また、一般式［XI］の化合物またはその塩は、通常の
方法によって、一般式［IX］の化合物もしくはその塩ま
たは一般式［Ｘ］の化合物もしくはその塩を水素化ナト
リウムなどの塩基存在下に、ヨウ化トリメチルスルホキ
ソニウムと反応させることによって得ることができる。

一般式［II a］の化合物またはその塩は、一般式［X
I］の化合物またはその塩を、脱保護、還元、アミノ
化、クルチウム（Curtius）反応もしくはアルキル化な
どの自体公知の反応に付すことによって、またはこれら
の反応を適宜組み合わせることによって得ることができ
る。

一般式［II b］の化合物またはその塩は、一般式［I
X］の化合物またはその塩を、通常の方法により、脱保
護および脱炭酸反応に付すことによって、一般式［XI
I］の化合物またはその塩に誘導し、ついで、これをジ
アゾアルカンと1,3−双極子付加反応を行い、さらに加
熱脱窒素反応させることによって得ることができる。

また、別法として一般式［II b］の化合物またはその
塩は、一般式［XI］の化合物またはその塩を通常の脱保
護および脱炭酸反応に付しても得ることができる。

一般式［II c］の化合物またはその塩は、一般式［XI
I］の化合物またはその塩を、臭素化または塩素化反応
に付した後、たとえば、DBUなどの塩基を作用させ、つ
いで、一般式［VI］の化合物またはその塩を反応させる
ことによって得ることができる。

一般式［II d］の化合物またはその塩は、一般式［II
c］の化合物またはその塩を通常の脱保護反応および脱
炭酸反応に付し、さらに、カルボキシル保護基を導入す
ることによって得ることができる。

さらに、一般式［II d］の化合物またはその塩を、脱
保護、還元、アミノ化、クルチウス反応もしくはアルキ
ル化などの自体公知の反応に付すことによって、または
これらの反応を適宜組み合わせることによって、一般式
［II e］の化合物またはその塩を得ることができる。

上で述べた製造法における一般式［Ｖ］、［VII］、
［VIII］、［IX］、［Ｘ］、［XI］および［XII］の化
合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異
性体、互変異性体など）が存在する場合、これらすべて
の異性体を使用することができ、また、溶媒和物、水和
物およびすべての結晶形を使用することができる。

さらに、一般式［Ｖ］、［VII］、［VIII］、［I
X］、［Ｘ］、［XI］、［XII］、［II c］および［II
d］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基また
はカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれら
の基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応
じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することも
できる。

このようにして得られた一般式［Ｉ］の化合物および
その塩は、抽出、晶出およびカラムクロマトグラフィー
などの常法にしたがって単離精製することができる。

本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に
使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤助剤を
適宜混合してもよく、これらは常法により、錠剤、カプ
セル剤、散剤、シロップ剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、懸
濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または注射
剤などの形態で経口または非経口で投与することができ
る。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年
齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、
通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注
射、点滴、直腸部位への投与など）的投与により、１
日、0.1〜100mg/Kgを１回から数回に分割して投与すれ
ばよい。

つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用に
ついて述べる。

1.抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（CHEMOTHERA
PY）第29巻、第１号、第76〜79頁（1981年）］にしたが
い、ハート・インフュージョン・ブロース（Heart Infu
sion broth）（栄研化学社製）で37℃、20時間培養し、
菌量を10⁶個/mlに調整した菌液１白金耳を、試験化合物
を含むハート・インフュージョン・アガー（Heart Infu
sion agar）培地（栄研化学社製）に接種し、37℃で20
時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が
阻止された最少濃度をもってMIC（μg/ml）とした。

その結果を表−１に示す。

なお、表−１中の記号はつぎの意味を示す。

＊：β−ラクタマーゼ産生菌 試験化合物 A:8−（１−アミノシクロプロピル）−9,1−エポキシ：
メタノ−７−フルオロ−５−オキソ−5H−チアゾロ［3,
2−ａ］キノリン−４−カルボン酸 B:8−シクロプロピル−9,1−エポキシ：メタノ−７−フ
ルオロ−５−オキソ−5H−チアゾロ［3,2−ａ］キノリ
ン−４−カルボン酸 ［発明の効果］ 以上の結果から、本発明化合物は、優れた抗菌作用を
発揮することが明らかであり、抗菌剤として利用するこ
とができる。

［実施例］ つぎに本発明化合物の製造法を具体的に参考例および
実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。

なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であ
り、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、
特にことわらない限り、キーゼルゲル60、アート.7734
（Kieselgel 60、Art.7734、メルク社製）を用いた。

参考例１ 60％水素化ナトリウム1.16gをジメチルスルホキシド6
0mlに懸濁させ、水冷下、マロン酸ジ−tert−ブチルエ
ステル6.30gを20分間を要して滴下し、同温度で１時間
撹拌した後、１−アセトキシメチル−7,8,9−トリフル
オロ−５−オキソ−5H−チアゾロ［3,2−ａ］キノリン
−４−カルボン酸エチルエステル2.9gを加え、室温で２
時間撹拌する。反応液を水100mlおよび酢酸エチル100ml
の混合液に加え、2N塩酸でpH2に調整した後、有機層を
分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝3:1）で精
製すれば、１−アセトキシメチル−８−ジ−tert−ブト
キシカルボニルメチル−7,9−ジフルオロ−５−オキソ
−5H−チアゾロ［3,2−ａ］キノリン−４−カルボン酸
エチルエステル4.3g（収率99.4％）を得る。

IR（ニート）cm^-1;ν_ｃ＝０1735 参考例２ １−アセトキシメチル−８−ジ−tert−ブトキシカル
ボニルメチル−7,9−ジフルオロ−５−オキソ−5H−チ
アゾロ［3,2−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエ
ステル4.25gにトリフルオロ酢酸20mlを加えた後、室温
で12時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた
残留物にジイソプロピルエーテルを加えて結晶を取す
れば、１−アセトキシメチル−８−カルボキシメチル−
7,9−ジフルオロ−５−オキソ−5H−チアゾロ［3,2−
ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエステル2.94g
（収率93.8％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_ｃ＝０1740 参考例３ １−アセトキシメチル−８−カルボキシメチル−7,9
−ジフルオロ−５−オキソ−5H−チアゾロ［3,2−ａ］
キノリン−４−カルボン酸エチルエステル2.90gをクロ
ロホルム30mlに懸濁させ、室温でジフェニルジアゾメタ
ン−酢酸エチル溶液を赤色が消失しなくなるまで滴下す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチ
ルエーテルを加えて結晶を取すれば、１−アセトキシ
メチル−7,9−ジフルオロ−８−ジフェニルメトキシカ
ルボニルメチル−５−オキソ−5H−チアゾロ［3,2−
ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエステル3.44g
（収率86.1％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_ｃ＝０1735 参考例４ １−アセトキシメチル−7,9−ジフルオロ−８−ジフ
ェニルメトキシカルボニルメチル−５−オキソ−5H−チ
アゾロ［3,2−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエ
ステル2.90gをジメチルスルホキシド29mlに懸濁させ、3
7％ホルムアルデヒド水溶液0.78gおよび炭酸水素ナトリ
ウム20mgを加え、50℃で１時間撹拌する。反応液に酢酸
エチル300mlおよび水200mlを加えた後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝1:1）で精製
すれば、１−アセトキシメチル−7,9−ジフルオロ−８
−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒドロキ
シエチル）−５−オキソ−5H−チアゾロ［3,2−ａ］キ
ノリン−４−カルボン酸エチルエステル2.25g（収率73.
9％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_ｃ＝０1745,1730（sh） 参考例５ １−アセトキシメチル−7,9−ジフルオロ−８−（１
−ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチ
ル）−５−オキソ−5H−チアゾロ［3,2−ａ］キノリン
−４−カルボン酸エチルエステル2.18gを塩化メチレン2
2mlに懸濁させ、氷冷下、メタンスルホニルクロリド0.4
7gを加えた後、トリエチルアミン0.83gを５分間を要し
て滴下し、室温で30分間撹拌する。反応液に水20mlを加
え、2N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分
取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶
離液；トルエン：酢酸エチル＝3:1）で精製すれば、１
−アセトキシメチル−7,9−ジフルオロ−８−（１−ジ
フェニルメトキシカルボニルビニル）−５−オキソ−5H
−チアゾロ［3,2−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチ
ルエステル1.77g（収率83.6％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_ｃ＝０1735,1715 参考例６ ヨウ化トリメチルスルホキソニウム0.73gをジメチル
スルホキシド17mlに懸濁させ、60％水素化ナトリウム0.
13gを加え、室温で40分間撹拌した後、１−アセトキシ
メチル−7,9−ジフルオロ−８−（１−ジフェニルメト
キシカルボニルビニル）−５−オキソ−5H−チオゾロ
［3,2−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエステル
1.70gを加え、同温度で１時間撹拌する。反応液に酢酸
エチル100mlおよび水100mlを加え、2N塩酸でpH2に調整
した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エ
チル＝3:1）で精製すれば、１−アセトキシメチル−7,9
−ジフルオロ−８−（１−ジフェニルメトキシカルボニ
ルシクロプロピル）−５−オキソ−5H−チアゾロ［3,2
−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエステル1.14g
（収率65.6％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_ｃ＝０1740,1720 参考例７ １−アセトキシメチル−7,9−ジフルオロ−８−（１
−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピル）−５
−オキソ−5H−チオゾロ［3,2−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸エチルエステル1.09gをアニソール10mlに懸濁
させ、トリフルオロ酢酸10mlを加え、室温で１時間撹拌
する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエ
チルエーテルを加えて結晶を取すれば、１−アセトキ
シメチル−８−（１−カルボキシシクロプロピル）−7,
9−ジフルオロ−５−オキソ−5H−チアゾロ［3,2−ａ］
キノリン−４−カルボン酸エチルエステル0.76g（収率9
4.6％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_ｃ＝０1760,1735 参考例８ １−アセトキシメチル−８−（１−カルボキシシクロ
プロピル）−7,9−ジフルオロ−５−オキソ−5H−チオ
ゾロ［3,2−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエス
レル400mgをアセトン5mlに懸濁させ、トリエチルアミン
105mgを加える。ついで、反応液を−20℃に冷却し、ク
ロル炭酸エチル115mgを加え、−20〜−10℃で30分間撹
拌する。ついで、−20℃でアジ化ナトリウム73mgを含む
水溶液0.3mlを加え、氷冷下で30分間撹拌する。反応液
に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH2に
調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物にジオキサン5mlおよびベンジルアルコール190mgを加
え、１時間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエ
ン：酢酸エチル1:1）で精製すれば、１−アセトキシメ
チル−８−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシク
ロプロピル）−7,9−ジフルオロ−５−オキソ−5H−チ
アゾロ［3,2−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエ
ステル340mg（収率69.3％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_ｃ＝０1745,1720 参考例９ １−アセトキシメチル−８−（１−カルボキシシクロ
プロピル）−7,9−ジフルオロ−５−オキソ−5H−チア
ゾロ［3,2−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエス
テル280mgをバーナー直火で約30秒間反応させ、脱炭酸
を完結させる。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝3:1）で精製す
れば、１−アセトキシメチル−８−シクロプロピル−7,
9−ジフルオロ−５−オキソ−5H−チアゾロ［3,2−ａ］
キノリン−４−カルボン酸エチルエステル95mg（収率3
7.5％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_ｃ＝０1745 実施例１ １−アセトキシメチル−８−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノシクロプロピル）−7,9−ジフルオロ−
５−オキソ−5H−チアゾロ［3,2−ａ］キノリン−４−
カルボン酸エチルエステル330mgをエタノール10mlに懸
濁させ、氷冷下、ナトリウムエトキシド90mgを加え、室
温で１時間撹拌する。反応液にクロロホルム100mlおよ
び水100mlを加え、2N塩酸でpH2に調整した後、有機層を
分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテル
を加えて結晶を取すれば、８−（１−ベンジルオキシ
カルボニルアミノシクロプロピル）−9,1−エポキシ：
メタノ−７−フルオロ−５−オキソ−5H−チアゾロ［3,
2−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエステル250mg
（収率85.0％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_ｃ＝０1720 実施例２ １−アセトキシメチル−８−シクロプロピル−7,9−
ジフルオロ−５−オキソ−5H−チアゾロ［3,2−ａ］キ
ノリン−４−カルボン酸エチルエステル85mgをエタノー
ル2mlに懸濁させ、氷冷下、ナトリウムエトキシド34mg
を加え、室温で１時間撹拌する。析出結晶を取すれ
ば、８−シクロプロピル−9,1−エポキシ：メタノ−７
−フルオロ−５−オキソ−5H−チアゾロ［3,2−ａ］キ
ノリン−４−カルボン酸エチルエステル65mg（収率89.7
％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_ｃ＝０1710 実施例３ 30％臭化水素−酢酸溶液2mlに、氷冷下、８−（１−
ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−9,
1−エポキシ：メタノ−７−フルオロ−５−オキソ−5H
−チアゾロ［3,2−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチ
ルエステル200mgを加え、室温で２時間撹拌する。減圧
下に反応液を濃縮し、得られた残留物にクロロホルムを
加えて結晶を取すれば、８−（１−アミノシクロプロ
ピル）−9,1−エポキシ：メタノ−７−フルオロ−５−
オキソ−5H−チアゾロ［3,2−ａ］キノリン−４−カル
ボン酸エチルエステルの臭化水素酸塩175mg（収率97.7
％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_ｃ＝０1670 実施例４ ８−（１−アミノシクロプロピル）−9,1−エポキ
シ：メタノ−７−フルオロ−５−オキソ−5H−チアゾロ
［3,2−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエステル
の臭化水素酸塩100mgをエタノール1mlおよびジオキサン
1mlの混合液に懸濁させ、1N水酸化ナトリウム水溶液1ml
を加え、40℃で1.5時間撹拌する。減圧下に反応液を濃
縮し、得られた残留物に水2mlを加え、2N塩酸でpH7に調
整した後、結晶を取すれば、８−（１−アミノシクロ
プロピル）−9,1−エポキシ：メタノ−７−フルオロ−
５−オキソ−5H−チアゾロ［3,2−ａ］キノリン−４−
カルボン酸45mg（収率59.2％）を得る。

融点;270〜275℃ （再結晶溶媒；クロロホルム−エタノール） IR（KBr）cm^-1;ν_ｃ＝０1680 NMR（d₁−TFA）δ値； 1.30〜2.20（4H,m）,5.97（2H,s）， 7.70〜8.30（2H,m） 実施例５ ８−シクロプロピル−9,1−エポキシ：メタノ−７−
フルオロ−５−オキソ−5H−チアゾロ［3,2−ａ］キノ
リン−４−カルボン酸エチルエステル60mgをエタノール
5mlおよびジオキサン5mlの混合液に懸濁させ、1N水酸化
ナトリウム水溶液1mlを加え、40℃で1.5時間撹拌する。
減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に水5mlおよ
びクロロホルム50mlを加え、2N塩酸でpH2に調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエ
チルエーテルを加えて結晶を取すれば、８−シクロプ
ロピル−9,1−エポキシ：メタノ−７−フルオロ−５−
オキソ−5H−チアゾロ［3,2−ａ］キノリン−４−カル
ボン酸50mg（収率90.4％）を得る。

融点;265〜268℃ （再結晶溶媒；クロロホルム−エタノール） IR（KBr）cm^-1;ν_ｃ＝０1680 NMR（d₁−TFA）δ値； 0.80〜1.80（4H,m）,1.90〜2.70（1H,m）， 5.72（2H,s）,7.50〜8.10（2H,m）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−117888（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−136588（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−175485（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 513/06,513/16 C07D 498/06,498/16 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保護基を;R
   ²は、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、保護さ
   れていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよい
   アミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基
   またはジ−低級アルキルアミノ基を;R³は、水素原子、
   低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護
   されていてもよい低級アルキルアミノ基、ジ−低級アル
   キルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、
   保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護され
   ていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基、ジ−
   低級アルキルアミノ低級アルキル基および保護されてい
   てもよいヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる１つ以
   上の基を;Aは、酸素原子、硫黄原子または低級アルキル
   基で置換されていてもよいイミノ基を；およびＸは、ハ
   ロゲン原子を示す。」 で表わされるピリドンカルボン酸誘導体およびその塩。