JP2740250B2

JP2740250B2 - ヘテラ―脂肪族カルボクサミド誘導体、その製造方法、該化合物の中間体および該化合物を含有するロイコトリエン拮抗作用を有する薬学的組成物

Info

Publication number: JP2740250B2
Application number: JP1091993A
Authority: JP
Inventors: ヴイクター・ギリオ・マタツサ
Original assignee: アイ・シー・アイ・アメリカス・インコーポレイテツド
Priority date: 1988-04-14
Filing date: 1989-04-13
Publication date: 1998-04-15
Anticipated expiration: 2013-04-15
Also published as: DK176089A; ZA892637B; AU3177089A; GR3007302T3; NO891501L; PT90269A; IL89925A0; IE63209B1; EP0337766B1; NO891501D0; CN1037895A; EP0337766A1; DD286581A5; HUT54995A; AU622649B2; IE891188L; DE68905216D1; PT90269B; ATE86612T1; FI891764A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、ロイコトリエン（leukotriene）として知
られるアラキドン酸代謝産物の１種以上の作用に拮抗す
る（以下では“ロイコトリエン拮抗性”と称する）新規
のヘテラー脂肪族カルボクサミド誘導体、特に若干のウ
レタンおよび尿素に関する。新規誘導体はこのような拮
抗作用が所望される場合には必ず有用である。すなわち
このようなロイコトリエンが関係している疾病の治療、
例えば喘息のようなアレルギー性疾患、または炎症性疾
患、または内毒性または外傷性シヨツク症状の治療に有
効である。本発明はまた、新規誘導体を含有する薬学的
組成物、該誘導体の製造方法および同化合物の製造用中
間体を提供する。

従来の技術ヨーロツパ特許出願公開第0179619号明細書には、ベ
ンゼノイド環にアミノ基を有しかつロイコトリエン拮抗
性を有するインドール、インダゾールおよびインドリン
の系列のＮ−アシル化誘導体が開示されている。

ところで、ベンゼノイド環にヘテラー脂肪族カルボク
サミド置換基を有しかつ意外にも、ロイコトリエンとし
て知られるアラキドン酸代謝産物の１種以上に拮抗する
特性を有する一連のインドールおよびインダゾールが見
出された。これが本発明の基礎である。

発明の構成本発明によれば、式I: ［式中基＞Ｚ−Ｙ−Ｘ＜は、（ａ）＞Ｃ＝CR^a−Ｎ＜、（ｂ）＞Ｎ−CR^a＝Ｃ＜、（ｃ）＞Ｃ＝Ｎ−Ｎ＜および（ｄ）＞Ｎ−Ｎ＝Ｃ＜（“＞”は２個の別個の結合を示す）から成る群から選択され；基R^a（存在する場合）およびR^bは、（ｉ）R^a（存在する場合）およびR^bはそれぞれ水素であ
る、（ii）R^aは塩素であり、R^bは水素である、（iii）R^aは臭素であり、R^bは水素である、（iv）R^a（存在する場合）およびR^bはそれぞれ塩素であ
る、から成る群から一緒に選択され；基R¹およびR²は、（ｉ）R¹およびR²はそれぞれ独立的に、水素、場合によ
り二重または三重結合を有する（１−6C）アルキル、
（３−6C）シクロアルキルおよび（３−6C）シクロアル
キル（１−4C）アルキル（シクロアルキル基またはシク
ロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分は場合によ
り二重結合を有しかつ場合により（１−3C）アルキル基
１または２個を有していてもよい）である、（ii）R¹およびR²は、これらが結合されている窒素原子
と一緒に、場合によりメチル基１〜３個を有していても
よいピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、モル
ホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する、から成る群から選択され； R⁹は水素、場合により二重または三重結合を有する
（１−6C）アルキル、（３−6C）シクロアルキルおよび
（３−6C）シクロアルキル（１−4C）アルキル（シクロ
アルキル基またはシクロアルキルアルキル基のシクロア
ルキル部分は場合により二重結合を有しかつ場合により
（１−3C）アルキル基１または２個を有していてもよ
い）から成る群から選択され；Ｑは酸素または式−NR³−（R³は水素またはメチルで
ある）で示されるイミノ基であり；Ｍは（１−5C）アルキレン基（Ｑをベンゼノイド環に
結合する鎖は炭素１〜３個を有する）であり； R¹¹は水素、（１−4C）アルコキシ、（１−2C）アル
キルおよびヒドロキシから選択され； R¹²は、（６−12C）アリール、ヘテロアリールおよび
（６−12C）アリール（１−4C）アルキル（これらの任
意のものにおいて芳香族またはヘテロ芳香族部分は場合
によりハロゲノ、（１−4C）アルキル、（１−4C）アル
コキシ、トリフルオロメチルおよびアミノから選択され
た置換基１または２個を有していてもよい）から成る群
から選択される］で示される化合物およびその塩、特に
薬学的認容性塩が提供される。

式Ｉで示される若干の化合物は、対称的に置換された
炭素原子を有していて、光学活性形およびラセミ形で存
在しかつ単離されていてもよい。また式Ｉで示される若
干の化合物、例えば二重結合を有するものは、別個の立
体異性形（“E"および“Z"）で存在しかつ単離されてい
てもよい。若干の化合物は２種以上の互変異性形で存在
してもよい。また若干の化合物は多形を示す。本発明が
ロイコトリエン拮抗性を有する任意のラセミ形、光学活
性形、互変異性形、多形または立体異性形またはそれら
の混合物を包含することは明らかであり、光学活性形
（例えばラセミ形の分割または光学活性出発物質からの
合成による）および個々の“E"および“Z"立体異性形
（例えばそれらの混合物のクロマトグラフイーによる分
離による）の製造方法および以下に記載の標準テストに
よるロイコトリエン拮抗性の測定方法は技術的に周知で
ある。

本明細書においては、R¹、R²等は総称的基を表わし、
他の意味を有しない。“（１−6C）アルキル”の総称
は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を包含するが、
“プロピル”のような個々のアルキル基の記載は直鎖
（ノルマル（normal）”）基のみを包含し、“イソプロ
ピル”のような分枝鎖異性体は特に記載する。同様な約
束は、他の総称グループ、例えば、“アルキレン”およ
び“アルケニレン”等にも該当する。ヘテロアリール
は、単環系および少なくとも１個の５員または６員の芳
香族環を有しかつ炭素原子１〜10個およびヘテロ原子１
〜４個（それらのそれぞれは独立的に、酸素、硫黄およ
び窒素から選択される）から成る縮合二環系を意味す
る。ハロゲンは弗素、塩素、臭素または沃素である。

R¹、R²またはR⁹が（１−6C）アルキルである場合の特
定の基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチル−プロ
ピル、ペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルブチ
ル、ヘキシルおよび４−メチルペンチルを包含し；アル
キル基が場合により二重または三重結合を有する場合に
は、該当する特定の基は、アリル、２−メチルプロプ−
２−エニル、３−メチルブト−３−エニルおよび２−プ
ロピニルを包含する。

R¹、R²またはR⁹が（３−6C）シクロアルキルである場
合の特定の基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクペンチル、およひシクロヘキシルを包含し；シ
クロアルキル基が場合により二重結合またはアルキル置
換基を有する場合には、該当する特定な基は、シクロペ
ンテニル、シクロヘキセニルおよびメチルシクロブチル
を包含する。

R¹、R²またはR⁹が（３−6C）シクロアルキル（１−4
C）アルキルである場合の特定の基は、例えばシクロプ
ロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメ
チル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチ
ルおよび２−シクロペンチルエチルを包含し；シクロア
ルキル部分が場合により二重結合またはアルキル置換基
を有する場合には、該当する特定の基はメチルシクロペ
ンチルエチルを包含する。

基R¹R²Nの特定なものは、R¹およびR²がこれらに結合
された窒素と一緒に環を形成する場合には、例えばピロ
リジノ、ピペリジノ、４−メチルピペラジノおよびモル
ホリノを包含する。

Ｍの特定のものは、例えばメチレン、エタン−1,2−
ジイル、プロパン−1,3−ジイル、プロパン−1,2−ジイ
ル、２−メチルプロパン−1,2−ジイルおよびブタン−
1,3−ジイルを包含する。

R¹¹の特定のものは、これが（１−4C）アルコキシで
ある場合には、例えばメトキシ、エトキシおよびプロポ
キシを包含し；R¹¹が（１−2C）アルキルである場合の
特定のものはメチルおよびエチルである。

R¹²の特定のものは、これが（６−12C）アリールであ
る場合には、例えばフエニルおよびナフチルを包含し；
R¹²がヘテロアリールである場合には、チエニル、フリ
ルおよびピリジルを包含し；R¹²が（６−12C）アリール
（１−4C）アルキルである場合には、フエニルメチル、
２−フエニルエチルおよび３−フエニルプロピルを包含
する。R¹²の芳香族またはヘテロ芳香族部分に場合によ
り存在する置換基の特定のものは、例えば弗素、塩素、
臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフル
オロメチルおよびアミノを包含する。

式Ｉで示される化合物に関する基のより特定のもの
は、独立的に下記のものから選択される。

R¹、R²およびR⁹の基のより特定のものおよび範囲は、
水素、場合により二重結合を有する（１−4C）アルキ
ル、（３−5C）シクロアルキルおよび（３−5C）シクロ
アルキル（１−2C）アルキルである。

基R¹R²Nのより特定のものは、R¹およびR²がこれらに
結合された窒素と一緒に環を形成する場合には、ピロリ
ジノおよびモルホリノを包含する。

Ｍのより特定のものおよび範囲は（１−3C）アルキレ
ン基である。

R¹¹のより特定のものおよび範囲は水素および（１−2
C）アルコキシである。

R¹²のより特定のものは、フエニル（場合によりメチ
ル、塩素、臭素、弗素またはメトキシによつて置換され
ている）、ピリジルおよびチエニルである。

式Ｉで示される化合物に関する基の代表的なものは独
立的に下記のものから選択される。

R¹またはR²が（１−4C）アルキルである場合の代表的
な基はメチルである。

R¹およびR²がそれらに結合される窒素と一緒に環を形
成する場合の基R¹R²Nの代表的なものはモルホリノであ
る。

R⁹が（１−6C）アルキルである場合の代表的な基はメ
チルまたはプロピルである。

Ｑの代表的なものは式−NR³−のイミノである。

R³の代表的なものは水素である。

Ｍの代表的なものはエチレンである。

R^aおよびR^bのそれぞれの代表的なものは水素である。

R¹¹の代表的なものはメトキシである。

R¹²の代表的なものは２−クロロフエニルまたは２−
メチルフエニルである。

R¹²が置換されたフエニル（置換基は“2"位にある）
である場合が有利である。

前記の定義内には多数のサブグループの化合物が包含
され、例えば（ａ）式Ia: で示される化合物、（ｂ）式Ib: で示される反転インドール、（ｃ）式Ic: で示されるインダゾール、および（ｄ）式Id: で示される反転インダゾール〔前記式中R^a、R^b、R¹、R²、R⁹、Ｑ、Ｍ、R¹¹およびR¹²
は式Ｉの化合物に関して定義した任意のものを表わす〕
およびこれらの化合物の薬学的認容性塩である。

有利なサブグループは式Ibで示される化合物のグルー
プである。式Ibの化合物の基の有利なものは、例えば式
Ｉで示される化合物に関して有利な基として記載したも
のを包含する。

本発明の有利な化合物は、４−〔５−〔２−（Ｎ′,
N′−ジメチルウレイド）エチル〕−１−プロピルイン
ドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ−Ｎ−（２−
メチルフエニルスルホニル）ベンゾアミド;4−〔５−
〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）エチル〕−１−
メチル−インドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ
−Ｎ−（２−メチルフエニルスルホニル）−ベンゾアミ
ド；および４−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレ
イド）−エチル〕−１−メチルインドール−３−イルメ
チル〕−３−メトキシ−Ｎ−（２−クロロフエニル−ス
ルホニル）ベンゾアミドおよびこれらの化合物の薬学的
認容性塩である。

適当な薬学的認容性塩の例は、生理学的認容性陽イオ
ンを形成する塩基で形成された塩、例えばアルカリ金属
（特にナトリウムまたはカリウム）塩、アルカリ土類金
属（特にカルシウムまたはマグネシウム）塩、アルミニ
ウム塩またはアンモニウム塩；ならびに適当な有機塩
基、例えばトリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン
またはトリエタノールアミンで製造された塩である。十
分に塩基性である式Ｉの化合物の場合には、適当な薬学
的認容性塩の例は、強酸、例えば塩酸、硫酸または燐酸
で製造されたような酸付加塩を包含する。

一般式Ｉで示される化合物は、構造的に類似の複素環
式化合物を製造するための化学技術で公知の方法を包含
する方法によつて製造することができる。前記定義のよ
うな式Ｉの化合物のこのような製造方法は、本発明の他
の特徴として提供され、次の手順によつて説明され、こ
の際総称的基は前記のものと同じものを表わす。

（Ａ）式III: 〔式中Ｚ−Ｙ−Ｘ、R^b、R¹、R²、Ｑ、Ｍ、R⁹、R¹¹
は前記のものを表わし、R¹⁰はカルボキシである〕で示
される化合物（この化合物は以下“式IIIの酸”と称す
る）を、脱水剤の存在で式R¹²・SO₂・NH₂のスルホンアミ
ドと反応させるかまたは式IIIの酸の反応性誘導体を式R
¹²・SO₂・NH₂のスルホンアミド、またはその塩と反応させ
る。

すなわち、例えば式IIIの遊離酸を、例えば10〜50℃
の範囲の温度で、しかし有利には周囲温度でまたはその
近くの温度で、適当な脱水剤、例えばシクロヘキシルカ
ルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミドまたはそれらのヒドロ
クロリド塩またはヒドロプロミド塩（場合により有機
塩、例えば４−ジメチルアミノピリジンと一緒に）およ
び式R¹²・SO₂・NH₂のスルホンアミドと、適当な溶剤また
は希釈剤、例えば塩化メチレンの存在で反応させること
ができる。

また、式IIIの酸の反応性誘導体、例えば酸ハロゲン
化物（例えば酸塩化物）、酸無水物または混合酸無水物
（例えば、N,N−ジフエニルカルバミン酸および式Ｉの
酸から、後者の酸のナトリウム塩とN,N−ジフエニルカ
ルバモイルピリジニウムクロリドとの反応によつて形成
されたもの）を、有利には周囲温度でまたはその近くの
温度で適当な溶剤または希釈剤、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレン中で式
R¹²・SO₂・NH₂の適当なスルホンアミドのアルカリ金属塩
（例えばリチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）
と反応させてもよい。

R¹⁰がカルボキシ基である式IIIの酸は、R¹⁰がCOOR^hで
ある式IIIの適当なエステル（この化合物は以下で“式I
IIのエステル”と称する）を分解することによつて製造
してもよい。この際R^hは有利に除去される酸保護基、例
えばフエニル、ベンジル、または場合によりアセトキ
シ、（１−4C）アルコキシまたは（１−4C）アルキルチ
オ置換基を有する（１−6C）アルキルである。R^hの特定
のものは、例えばメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチ
ル、アセトキシメチル、メトキシメチル、２−メトキシ
エチル、メチルチオメチル、フエニルまたはベンジルで
ある。

R¹⁰がカルボキシである式IIIの出発酸は、ロイコトリ
エン拮抗剤として活性であり、本発明の範囲内に包含さ
れる。また、R¹⁰がCOOR^hである式IIIの相応のエステル
の若干のもの、例えばR^hが（１−6C）アルキルであるよ
うなものは、それ自体でロイコトリエン拮抗剤として活
性である（例えば生体内で相応のカルボン酸に変化する
ことによつて）といつてよく、これらの化合物もまた本
発明の範囲内に包含される。

式IIIのエステルの分解は、有機化学の技術で周知の
多数の手段のうち任意の一つを用いて行なうことができ
る。すなわちエステルの分解は、例えば分子中の他の官
能基の加水分解的除去を最小にするのに必要なように調
節された酸または塩基条件下での慣用の加水分解によつ
て行なつてもよい。また、R^hがメチルである場合には、
該エステルを、N,N′−ジメチルプロピレン尿素のよう
な溶剤中の、例えばリチウムチオエトキシドで求核的に
脱メチル化することによつて分解してもよい。また、あ
る環境では、例えばR^hがｔ−ブチルである場合には、熱
的手段によつて、例えば式IIIのエステルを例えば100〜
150℃の温度で単独でまたはジフエニルエーテルのよう
な適当な溶剤または希釈剤中で加熱することによつて分
解を行なうこともできる。また、R^hがｔ−ブチルである
場合には、例えばトリメチルシリルトリフレート、次に
水を用いて慣用法で分解を行つてもよい。なおさらに若
干の環境では、例えばR^hがベンジルである場合には、還
元的手段、例えばほぼ大気圧で適当な触媒、すなわちパ
ラジウムまたは白金（有利には担体としての木炭上）の
存在で水素を用いて分解を行なつてもよい。

式IIIのエステルを分解するための有利な方法は、該
エステルを、例えば15〜100℃の温度で、有利には周囲
温度でまたはその近くの温度で、適当な水性溶剤または
希釈剤中、例えば水中の適当な塩基、例えばアルカリ金
属またはアルカリ土類金属水酸化物または炭酸塩（すな
わち水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カルシウムまたは炭酸カリウム）と、場合に
よつては水混和性のアルカノール、グリコール、ケトン
またはエーテル（すなわちメタノール、エタノール、エ
チレングリコール、２−メトキシエタノール、アセト
ン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフランまたは1,
2−ジメトキシエタン）と一緒に反応させることから成
る。このような方法を用いる場合には、R¹⁰がカルボキ
シ基である式IIIの生成カルボン酸は、初めに、加水分
解のために使用される塩基の相応の塩として得られ、そ
のまま単離されるかまたは慣用の酸性化方法、例えば塩
酸または硫酸のような適当な強酸と反応させることによ
つて遊離酸の形に変えられうる。

（Ｂ）式IV: 〔式中Ｚ−Ｙ−Ｘ、R^b、Ｍ、R⁹、R¹¹およびR¹²は式
Ｉに関して定義したものを表わし、Ａは−QHを表わす〕
で示されるアルコールまたはアミンを、式R¹R²NCOClの
酸ハロゲン化物または（R²が水素である場合には）式R¹
NCOのイソシアネートでアシル化する。

酸ハロゲン化物をアシル化剤として使用する場合に
は、有利には適当な塩基、すなわちトリエチルアミン、
４−メチルモルホリン、ピリジン、2,6−ルチジンまた
は４−ジメチルアミノピリジンも使用し、有利には適当
な不活性溶剤または希釈剤、例えばジクロロメタン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,2−ジメ
トキシエタンと一緒に使用する。一般にアシル化は、例
えば−20〜60℃の範囲の温度で、有利には周囲温度でま
たはその近くの温度で行なう。

（Ｃ）R¹、R²またはR⁹が１個の二重結合を有する式Ｉの
化合物の二重結合を還元して、R¹、R²またはR⁹が二重結
合を有しない式Ｉの相応の化合物を生成させるかまたは
式Ｉの化合物に相応する化合物（Ｍに相応する結合は二
重結合を有する）の二重結合を還元して式Ｉの相応の化
合物を与える。

有利な還元条件は、例えば、周囲温度で適当な溶剤す
なわちメタノール、エタノール、酢酸エチルまたはテト
ラヒドロフラン中で炭素上のパラジウムにより行なう接
触的水素添化および場合により当量の塩基、例えば水酸
化カリウムまたはトリエチルアミンの添加を包含する。

（Ｄ）式ＩにおいてＺ−Ｙ−Ｘが（ｂ）または
（ｄ）のものを表わし、R⁹が水素でない場合の式Ｉの化
合物の場合には、Ｚ−Ｙ−Ｘが（ｂ）または（ｄ）
のものを表わしかつR⁹が水素である式Ｉの相応のイミン
を、式R⁹・Ｕ（Ｕは適当な脱離基、例えば塩素、臭素、
沃素、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスル
ホニルオキシである）で示される試薬と反応させる。

反応は有利には、適当な塩基、例えばアルカリ金属水
素化物すなわち水素化ナトリウムまたはカリウムの存在
で、適当な不活性溶剤または希釈剤、例えばテトラヒド
ロフラン、1,2−ジメトキシエタン、Ｎ−メチルピロリ
ドンまたはN,N−ジメチルホルムアミド中で行なう。ま
た、式Ｉで化合物を、その予備生成した無水アルカリ二
金属塩の形で例えば適当な塩基すなわちナトリウムまた
はカリウムメトキシド、ｔ−ブトキシドまたは水素化
物、またはブチルリチウムとの前記反応によつて使用し
てもよく、この場合にはアルキル化剤との反応に対して
広範囲の常用の溶剤または希釈剤を使用してもよい。ど
ちらの場合にも、アルキル化は一般に例えば−10〜40℃
の範囲の温度で、有利には周囲温度でまたはその近くの
温度で行なう。

（Ｅ）Ｑが−NR³−を表わし、R³が水素である式Ｉの化
合物の場合には、式R¹R²NHのアミンをＡが−NCOを有す
る式IVの相応のイソシアネートと反応させる。

この反応は、例２、ａで式IIIの化合物の製造に関し
て記載した方法に類似した方法を用いて、Ａが−COOHを
表わす式IVの相応の酸から、Ａが−NCOを表わす式IVの
イソシアネートをその場で生成させることによつて行な
うことができる。

前記方法（Ａ）〜（Ｅ）のすべてまたは部分において
場合により保護基を使用するのが望ましいこともある。
この場合には保護基を、最終化合物を形成しようとする
際に除去することができる。

薬学的認容性塩は、技術で周知の標準的手順を用い
て、例えば式Ｉの化合物を生理学的認容性陽イオンを与
える適当な塩基と反応させるかまたは式Ｉの十分に塩基
性の化合物を生理学的認容性陽イオンを与える適当な酸
と反応させることによつて製造することができる。

上記手順の必要な出発物質は、商業的に得られない場
合には、複素環化学の標準的技術、構造的に類似の公知
化合物の合成に類似せる技術および前記手順に類似の技
術または実施例に記載した手順から選択される手順によ
つて製造することができる。

一般に式IIIおよびIVの出発物質の製造は、基R¹R²N・
CO・Ｑ・Ｍ−の結合位置に単純な置換基を有する適当な
複素環式化合物、５−シアノインドールから始まつてよ
い。複素環のＸおよびＺにおける必要置換基を導入し、
次にＭの位置でベンゼノイドが結合された側鎖を合成し
かつR^aまたはR^bが水素でない場合にはR^aおよびR^bの置換
基を導入することによつて、所望の出発物質を製造する
ことができる。R^a、R^b、ＸおよびＺにおける種々の基の
複素環への導入および側鎖R¹R²N・CO・Ｍ−の形成の段
階の順序は、都合、保護基、反応基の存在等を考慮して
変えてもよいことは、当業者にとつて明らかであろう。

複素環〔環中R^a（存在する場合）およびR^bはそれぞれ
水素である〕のＸおよびＺの位置の置換基を導入する経
路は、次下の図式Ia〜Idのとおりである：図式Ia 図式Ib 図式Ic 図式Id 前記図式において、R^cは基R¹R²N・CO・Ｑ・Ｍ−また
はさらに有利には、次下に記載するような基、例えばシ
アノ、ホルミルまたはカルボメトキシへの中間的または
先駆的な基を表わし;Uは脱離基、特に臭素を表わし;Vは
ハロゲンを表わすことができる。

インドールたる中間体は、図式Iaで図示した順序を用
いることによつて製造できる。すなわち式20のインドー
ルはホルミル化されて式21の３−ホルミルインドールを
与え、このものはさらに式23の置換ベンジル化合物でア
ルキル化することによつて式22のベンジル化誘導体に変
化されうる。式22の化合物は、常法により３−ホルミル
基を式R⁹の基に形成することによつて式Vaの相応の化合
物に変えられうる。また式20のインドールは、例えば炭
酸銀および式R⁹Vの十分に反応性のアルキル化剤（特に
Ｖが臭素または塩素であるもの）を用いて３位でアルキ
ル化されて式25のインドールを形成することができる。
式25のインドールは式23の化合物でアルキル化されて式
Vaの中間体を供給する。

“反転インドール”である中間体は、図式Ibで図示し
た順序により製造することができる。すなわち式26のイ
ンドールは、例えば炭酸銀および式23の化合物を用いて
アルキル化されて、式27のインドールを形成する。式27
のインドールは、方法（Ｄ）と同様の手順を含む慣用手
順を用いてR⁹基を導入することによつて、式Vbの相応の
インドールに変えることができる。

インダゾールである中間体は、図式Icで図示した順序
を用いて製造することができる。すなわち式29のインダ
ゾールはハロゲン化されて、式30のインダゾール、特に
Ｖが塩素または臭素であるものを生成することができ
る。式30のインダゾール（有利にはナトリウム塩とし
て）は、式23のアルキル化剤で処理されて式31のインダ
ゾールを生成する。R⁹が水素である式Vcのインダゾール
を得るためには、式31のインダゾールのＶ基を還元的に
除去する。他の基のR⁹を導入するためには、式31のイン
ダゾールを、遷移金属によつて触媒されるクロスカツプ
リング反応により３位で置換し、次に常法によりR⁹を与
えるために必要なように導入された基を形成することが
できる。

“反転インダゾール”である中間体は、図式Idで図示
した順序を用いて製造することができる。すなわち式33
のインダゾールは、ハロゲン化されて式34のインダゾー
ル、特にＶが臭素であるものを生成することができる。
式34のインダゾールは、有利にはナトリウム塩として、
式Ｕ・R⁹の試薬でアルキル化されて式35の相応のインダ
ゾールを供給する。式34のインダゾールは、遷移金属触
媒、例えばジクロロ〔1,1′−ビス（ジフエニルホスフ
イノ）フエロシヤン〕パラジウム（II）およびＵが例え
ば臭素である式23の化合物を用いるクロスカツプリング
反応によつて式Vdのインダゾールに変えることができ
る。

式V: 〔式中R^a（存在する場合）およびR^bがそれぞれ水素であ
る〕で示される中間体（すなわち式Va、Vb、VcまたはVd
の選択された中間体）は、慣用法、例えば実施例で記載
しかつ次下に記載した方法によつて式IIIまたは式IVの
相応の出発物質に変えることができる。R^cがシアノであ
る式Ｖの化合物は、例えば例１、ｂで記載した方法と同
様な方法を用いてR^cがホルミルである式Ｖの化合物に還
元されて、式R¹R²N・CO・Ｑ・Ｍ−の側鎖を導入するた
めの総称的中間体として用いられうる。

式Ｖ〔式中R^cはホルミル（Ｖ、R^c＝CHO）である〕で
示される化合物から出発して式III〔式R¹⁰はCOOR^hであ
る〕で示される化合物を生成する経路の例を図式IIで示
す。

式III〔式中R^a（存在する場合）およびR^bが水素であ
り、R¹⁰がCOOR^hである〕で示される中間体は有利には、
式IIIの次の相応の中間体：R¹⁰がCOOR^hであり、R^aが塩
素で、R^bが水素であるもの；R^aが臭素で、R^bが水素であ
るもの；R^a（存在する場合）およびR^bがそれぞれ塩素で
あるものに変えることができる。すなわち、R¹⁰がCOOR^h
であり、R^a（存在する場合）およびR^bがそれぞれ水素で
ある式IIIのエステルは、例えば例10、９で記載した方
法と同様の方法で不活性溶剤中の1mol当量のＮ−クロロ
スクシンイミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドで処理
されて、R¹⁰がCOOR^hでありかつR^aが塩素であり、R^bが水
素であるか；またはR^aが臭素であり、R^bが水素である式
IIIの相応のエステルを生成することができる。同様
に、Ｚ−Ｙ−ＸがＮ−CR^a＝Ｃであり、R¹⁰がCO
OR^hであり、R^aおよびR^bが共に水素である式IIIのエステ
ルは、例えば例12、ａで記載した方法と同様の方法で、
不活性溶剤中の少なくとも2mol当量のＮ−クロロスクシ
ンイミドで処理されて、R¹⁰がCOOR^hであり、R^aおよびR^b
がそれぞれ塩素である式IIIの相応のエステルを生成す
ることができる。

ＡがQHである式IVの中間体を所望する場合には、同化
合物は、R^cがHQ・Ｍ−を表わす式Ｖの相応の化合物から
出発して、（ｉ）HQ基を慣用のヒドロキシまたはアミノ
保護基で保護し、（ii）式−COOR^hのエステルを分解し
て相応の酸を生成させ、（iii）この酸を、方法（Ａ）
と類似の方法により式R¹²・SO₂・NHで示されるスルホンア
ミドをカツプリングし、（iv）HQ基を脱保護して式IVの
化合物を形成させる順序によつて製造することができ
る。

前述のように、式Ｉで示される化合物は、ロイコトリ
エン拮抗性を有する。すなわち該化合物は、ロイコトリ
エンとして知られるアラキドン酸代謝産物、例えばC₄、
D₄、および／またはE₄の１種以上の作用の少なくとも一
つに拮抗する。前記代謝産物は血管透過性を増大させる
強力な痙攣発原体（特に肺における）であることが知ら
れており、喘息および炎症〔J.L.Marx,Science,1982,21
5,1380〜1383参照のこと〕ならびに内毒素性シヨツク
〔J.A.Cook等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1985,235,470参
照〕および外傷性シヨツク〔C.Denzlinger等,Science,1
985,230,330〕の病原論に関係していた。従つて、式Ｉ
で示される化合物は、ロイコトリエンが関係していて、
これらの作用の拮抗が所望される疾病の治療に有用であ
る。このような疾病には、喘息のようなアレルギー性肺
疾患、枯草熱およびアレルギー性鼻炎、気管支炎のよう
な若干の炎症性疾患、エクトピー性およびアトピー性湿
疹、乾癬、血管痙攣性心臓血管症、および内毒素性なら
びに外傷性シヨツク症状が含まれる。

式Ｉの化合物は強力なロイコトリエン拮抗剤であり、
このような活性が所望される場合には常に有用である。
例えばロイコトリエンが関係する疾病を治療するための
新規治療剤の開発において使用される、新規疾病モデル
および検定の開発および標準化用病理学的標準として重
要である。

式Ｉの化合物は、前記疾病の一種以上を治療する場合
に使用する場合には、一般に、前記定義のような式Ｉの
化合物および薬学的認容性希釈剤またはキャリヤーから
成る適当な薬学的組成物として投与する。この際該組成
物は選択された投与の特定の経路に対して適合される。
このような組成物は本発明の他の特徴として提供され
る。該組成物は慣用の手順および割賦形剤および結合剤
を用いて製造することができ、種々の投与形で存在して
いてよい。例えば該組成物は経口投与用には錠剤、カプ
セル、溶液または懸濁液の形で；静脈内または筋肉内注
射または注入による投与のためには無菌溶液または懸濁
液の形で；吸入による投与のためにはエーロゾルまたは
煙霧溶液または懸濁液の形で；通気法による投与のため
には薬学的認容性の、ラクトースのような不活性固体希
釈剤を含む粉末の形であつてよい。

経口投与のためには、式Ｉの化合物最高250mg（代表
的には５〜100mg）を含有する錠剤またはカプセルを有
利に使用することができる。同様に静脈内または筋肉内
注射または注入のためには、式Ｉの化合物最高10％w/w
（代表的には0.05〜５％w/w）を含有する無菌溶液また
は懸濁液を有利に使用することができる。

投与すべき式Ｉの化合物の用量は、投与の経路、症状
の重度、治療下の患者の大きさおよび年令を考慮して当
業界周知の原則により必要に応じて変える。しかし一般
には、例えば0.05〜25mg/kg（通常は0.5〜10mg/kg）の
範囲の用量が受容されるように式Ｉの化合物を温血動物
（例えば人間）に投与する。

式Ｉの化合物のロイコトリエン拮抗性は、標準試験に
より証明することができる。すなわち同拮抗性は、標準
モルモツト気管筋標本〔Krellによつて記載:J.Pharmaco
l.Exp.Ther.,1979,211,436およびヨーロツパ特許出願公
開第0179619号に記載〕を用いて試験管内で証明するこ
とができる。

非特異性平滑筋抑制剤と対照的にロイコトリエン拮抗
剤としての該化合物の作用の選択性は、濃度1.5×10^-3
Ｍの非特異性痙攣発原体塩化バリウムを、さらに８×10
^-6Ｍのインドメタシンの存在で使用して前記の試験管内
方法を実施することによつて示すことができる。

また、式Ｉの化合物の拮抗性は、アーロニー（Aharon
y）によつて記載された（Fed.Proc.46:691,1987）受容
器−配位子結合検定によつて試験管内で証明することも
できる。この方法によれば、受容器LTD₄／E₄を含有する
膜フラクシヨンを、モルモツト肺実質から製造し、被検
拮抗剤の不在または存在で³H-LTD₄1nMと一緒に22℃で30
分間恒温保持する。³H-LTD₄の酵素的代謝を妨げる条件
下で測定した特異的結合は、全³H-LTD₄結合から、１〜2
000倍過剰の無標識LTD₄の存在で測定した非特異的結合
をマイナスした正味の結果である。それぞれの検定は反
復して行ない、結果（Ki値）は代表的には個々の受容器
バツチにおけるこのような測定値の平均である。

対照結合（ビヒクルのみ）に対する被検拮抗剤による
抑制％は、log〔拮抗剤〕濃度（モル単位）の分数とし
て表わし、50％最大抑制（IC₅₀）はコンピユーター処理
非線形最小二乗法によつて測定する。この場合結合定数
（Ki）は、シエング−プラソフ（Cheng−Prusoff）方程
式：〔式中〔Ｌ〕は³H-LTD₄濃度であり、Kdはこの受容器に
対するLTD₄の親和性定数（各バツチに関して別個に測
定）である〕によつてIC₅₀から計算する。（Biochem.Ph
armacol.22:3099〜3108,1973）。

一般に式Ｉの被検化合物は、上記試験の一つにおいて
約10^-7Ｍの濃度またはそれよりずつと少量でLTC₄、LTD₄
および／またはLTE₄拮抗剤として統計的に有意な活性を
証明した。例えば例４の化合物の場合には上記試験で10
^-9ＭのKiの値が測定された。

またロイコトリエン拮抗剤としての活性は実験動物に
おいて、例えば日常モルモツトエーロゾル試験で生体内
でも証明することができる。この試験の場合モルモツト
に、ロイコトリエンLTD₄のエーロゾル攻撃（30μg/ml溶
液の2mlから始める）前に被検化合物を前投与し（一般
に15分〜１時間）、ロイコトリエンによつて開始された
呼吸パターン（例えば呼吸困難の開始）の変化の平均時
間に対する被検化合物の効果を記録し、被検化合物を投
与しなかつた対照モルモツトの場合の効果と比較する。
一般に式Ｉの被検化合物は、約100mg/kgの用量またはそ
れよりずつと少量での経口または静脈内投与たは吸入に
より、ロイコトリエン開始呼吸変化の開始時間を著しく
早めたが、最小有効用量の数倍でも不利な副作用を示さ
なかつた。

次に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれ
らの例により限定されるものではなく、例中他に指示が
なければ次下のとおりである：（ｉ）温度は摂氏度（℃）で表わす；操作は室温または
周囲温度、つまり18〜25℃の範囲の温度で行なつた；（ii）溶剤の蒸発は、60℃までの浴温度で減圧（600〜4
000パスカル;4.5〜30mmHg）下の回転蒸発器を用いて行
なつた。

（iii）フラツシユクロマトグラフイーはメルク珪酸ゲ
ル〔Merk Kieselgel（Art 9385）〕に行ない、カラムク
ロマトグラフイーはメルク珪酸ゲル60（Art 7734）によ
り行つた〔前記物質は西独国Darmstudt在E.Merk社から
得られた〕；薄層クロマトグラフイー（TLC）はアナル
テツチ（Analtech）0.25mmシリカゲルGHLFプレート（Ar
t21521）〔米国、DE、Newark在アナルテツチ社製〕によ
り行なつた。

（iv）一般に反応の経路はTLCによつて追跡し、反応時
間は説明のためにのみ記載する。

（ｖ）融点は補正されておらず、（ｄ）は分解を示す；
記載された融点は記載のように製造された物質に関して
得られたものである；若干の製造の場合には異なる融点
を有する物質の単離の際多形が現われることもある。

（vi）すべての最終生成物は本質的にTLCによつて純粋
であり、十分な核磁気共鳴（NMR）スペクトルおよび微
量分析データを有していた。

（vii）収率は説明のためにのみ記載し、（viii）NMR測定値は、主要な特徴的プロトンのデルタ
値の形で内部標準としてのテトラメチルシラン（TMS）
に対するppmで表わし、溶剤としてCDCl₃、DMSO−d₆また
はCD₃ODを用いて80MHz、250MHz、300MHzまたは400MHzで
測定する；シグナル形の常用の略語を用いる:s…単一
線、ｄ…二重線、ｍ…多重線、br…広い等；また“Ar"
は芳香族基またはシグナルを表わす。

（ix）減圧は絶対圧としてパスカル（Pa）で記載してあ
る；他の圧力はゲージ圧としてバールで記載してある。

（ｘ）化学記号は通常の意味を表わし；次の略語も使用
した:v（容積）、ｗ（重量）、mp（融点）、ｌ（リツト
ル）、ml（ミリリツトル）、ｇ（グラム）、mg（ミリグ
ラム）、min（分）、ｈ（時間）。

（xi）溶剤比は容量：容量（v/v）で記載してある。

〔実施例〕例１４−〔５−〔４−（ジメチルアミノ）−３−オキサ−４
−オキソブチル〕−１−プロピル−インドール−３−イ
ルメチル〕−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエニル
スルホニル）ベンズアミド a.メチル４−（５−シアノインドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシベンゾエート５−シアノインドール10gとケイソウ土上の新規に調
製した炭酸銀40.66gとの混合物を撹拌し、トルエン100m
l中で窒素雰囲気下で18時間加熱還流させた。この混合
物を室温まで冷却し、メチル４−ブロモメチル−３−メ
トキシベンゾエート22.7gを添加し、引き続き４時間撹
拌した。酢酸エチル200mlを添加し、この混合物をケイ
ソウ土で濾過し、フイルターパツドを酢酸エチルで洗浄
し、濾液を蒸発させた。得られた暗色油状物を、45:45:
10のヘキサン：メチレンクロリド：酢酸エチルで溶離す
るフラツシユクロマトグラフイーにより精製すると発泡
体が生じ、これをトルエンから再結晶させるとメチル４
−（５−シアノインドール−３−イルメチル）−３−メ
トキシベンゾエート11.8g（53％）が白色結晶として得
られた；融点148−149℃；部分NMR（250MHz,DMSO−
d₆）:3.83（s,3H,OCH₃）,3.91（s,3H,OCH₃）,4.08（s,2
H,ArCH ₂Ar′）,8.00（s,1H,H⁴−インドール）,11.49（b
r s,1H,H¹−インドール） b.メチル４−（５−ホルミルインドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシベンゾエート水40ml中のヒドロ亜リン酸ナトリウム・１水和物24.8
gの溶液を酢酸40mlとピリジン80ml中のメチル４−（５
−シアノインドール−３−イルメチル）−３−メトキシ
ベンゾエート11.33gの溶液を添加した。ラネー・ニツケ
ルほぼ25gを水性スラリーとして添加し、この混合物を5
0〜55℃で３時間加熱した（注意：水素の発生）。酢酸
エチル200mlを冷却溶液に添加し、この混合物をケイソ
ウ土で濾過し、フイルターパツドを酢酸エチルで洗浄
し、合せた濾液を1M塩酸４×200ml（水性洗浄液が酸性
になるまで）、水２×100mlおよび食塩水で洗浄し、乾
燥（MgSO₄）した。この溶液を蒸発させると油状物が生
じ、これを3:6:1のヘキサン：メチレンクロリド：酢酸
エチルで溶離するフラツシユクロマトグラフイーにより
精製すると発泡体が生じ、これを酢酸エチルとヘキサン
との混合物から再結晶させるとメチル４−（５−ホルミ
ルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾ
エート9.85g（86％）が白色結晶として得られた；融点1
17−120℃；部分NMR（250MHz,DMSO−d₆）:3.83（s,3H,O
CH₃）,3.94（s,3H,OCH₃）,4.12（s,2H,ArCH ₂Ar′）,8.1
0（s,1H,H⁴−インドール）,9.94（s,1H,CHO）,11.45（b
r s,1H,H¹−インドール） c.メチル４−（５−ホルミル−１−プロピルインドール
−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエート水素化ナトリウム2.96g（鉱油中60％w/wの分散液）を
窒素雰囲気下で無水ジメチルホルムアミド（DMF）100ml
に添加した。この混合物を撹拌し、氷浴で冷却し、DMF7
5ml中のメチル４−（５−ホルミルインドール−３−イ
ルメチル）−３−メトキシベンゾエート20gの溶液をゆ
つくりと添加した。１時間後、１−ブロモプロパン9.13
gをゆつくりと添加した。２時間後、この混合物を2M塩
酸100mlで注意深く酸性にし、酢酸エチルで抽出（２
回）し、この抽出物を1M塩酸、水および食塩で洗浄し
た。乾燥（MgSO₄）した溶液を蒸発し、残分を酢酸エチ
ルに溶解し、シリカゲルのパツトで濾過した。濾液を蒸
発させ、この生成物をエーテルから晶出させるとメチル
４−（５−ホルミル−１−プロピルインドール−３−イ
ルメチル）−３−メトキシベンゾエート19.2g（85％）
が白色針状晶として得られた；融点98−99℃；部分NMR
（250MHz,DMSO−d₆）:0.82（t,3H,CH₃）,1.75（m,2H,CH
₂）,3.83（s,3H,OCH₃）,3.92（s,3H,OCH₃）,4.1（m,4H,
ArCH ₂Ar′およびNCH₂）,9.95（s,1H,CHO） d.メチル４−〔５−（２−メトキシビニル）−１−プロ
ピルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベン
ゾエート無水テトラヒドロフラン10ml中のカリウムｔ−ブトキ
シド0.92gの溶液をテトラヒドロフラン30ml中の（メト
キシメチル）トリフエニルホスホニウムクロリド2.8gの
撹拌懸濁液を窒素雰囲下で、氷浴温度で添加した。15分
後、テトラヒドロフラン20ml中のメチル４−（５−ホル
ミル−１−プロピルインドール−３−イルメチル）−３
−メトキシベンゾエート2.0gの溶液を滴加した。30分
後、この混合物を水上に注ぎ、1M塩酸で酸性にした。こ
の混合物を酢酸エチルで抽出（２回）し、抽出物を水お
よび食塩水で洗浄し、次いで乾燥（MgSO₄）し、蒸発さ
せた。残分をメチレンクロリドに溶解し、エーテルを添
加すると沈殿物が生じ、単離した沈殿物を85:15のヘキ
サン：酢酸エチルで溶離するフラツシユクロマトグラフ
イーにより精製するとメチル４−〔５−（２−メトキシ
ビニル）−１−プロピルインドール−３−イルメチル〕
−３−メトキシベンゾエート1.2g（56％）が油状物とし
て得られた；部分NMR（300MHz,DMSO−d₆）:0.80（t,3H,
CH₃）,1.70（m,2H,CH₂）,3.60および3.70（2xs,3H,OC
H₃,EおよびＺ異性体）,3.83（s,3H,OCH₃）,3.90（s,3H,
OCH₃）,4.03（m,4H,NCH₂，ArCH ₂Ar′） e.メチル４−〔５−（2,2−ジメトキシエチル）−１−
プロピルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ
ベンゾエートパラ−トルエンスルホン酸水和物0.55gを1:1のメタノ
ール：メチレンクロリド5ml中のメチル４−〔５−（２
−メトキシビニル）−１−プロピルインドール−３−イ
ルメチル〕−３−メトキシベンゾエート0.2gの撹拌溶液
に窒素雰囲気下で添加した。４時間後、混合物を周囲温
度で蒸発させ、生成物を4:1のヘキサン：酢酸エチルで
溶離するフラツシユクロマトグラフイーにより精製する
と、メチル４−〔５−（2,2−ジメトキシエチル）−１
−プロピルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキ
シベンゾエート0.19g（88％）が油状物として得られ
た；部分NMR（300MHz,DMSO−d₆）:0.81（t,3H,CH₃）,1.
71（m,2H,CH₂）,2.84（m,2H,CH₂）,3.20（s,6H,2xOC
H₃）,3.83（s,3H,OCH₃）,3.91（s,3H,OCH₃）,4.02（m,4
H,NCH₂，ArCH ₂Ar′）,4.50（t,1H,CH） f.メチル４−（５−ホルミルメチル−１−プロピルイン
ドール−３−イル−メチル）−３−メトキシベンゾエー
トテトラヒドロフラン7mlおよび1M塩酸3.6ml中のメチル
４−〔５−（2,2−ジメトキシエチル）−１−プロピル
インドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエ
ート0.46gの溶液を窒素雰囲気下で周囲温度で11時間撹
拌した。この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出（２
回）し、この抽出物を水（２回）、食塩水で洗浄し、次
いで乾燥（MgSO₄）した。この溶液を蒸発させると暗色
油状物が得られ、これは次の工程でさらに精製せずに使
用した。

g.メチル４−〔５−（２−ヒドロキシエチル）−１−プ
ロピルインドール−３−イルメチル−３−メトキシベン
ゾエート水素化ホウ素ナトリウム0.027gをメタノール15ml中の
メチル４−〔５−（ホルミルメチル）−１−プロピルイ
ンドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエー
ト0.54gの撹拌溶液に窒素雰囲気下で添加した。30分後
に溶液を蒸発させた。残分を酢酸エチルに溶解し、水
（２回）、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（MgSO₄）し、
蒸発させた。生成物を7:3のヘキサン：酢酸エチルで溶
離するフラツシユクロマトグラフイーにより精製する
と、メチル４−〔５−（２−ヒドロキシエチル）−１−
プロピルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ
ベンゾエート0.35g（65％）が油状物として得られた：
部分NMR（300MHz,DMSO−d₆）:0.80（t,3H,CH₃）,1.70
（m,2H,CH₂）,2.74（t,2H,CH₂）,3.56（t,2H,CH₂）,3.8
3（s,3H,OCH₃）,3.91（s,3H,OCH₃）,4.03（m,4H,NCH₂，
ArCH ₂Ar′） h.メチル４−〔５−〔４−（ジメチルアミノ）−３−オ
キサ−４−オキソブチル〕−１−プロピルインドール−
３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート無水ピリジン5ml中のメチル４−〔５−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−プロピルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシベンゾエート0.2gおよびジメチルカ
ルバミルクロリド0.43gの溶液を撹拌し、窒素雰囲気下
で加熱還流させた。８時間後、冷却混合物を蒸発させ
た。残分を酢酸エチルに溶解し、1M塩酸（２回）、水お
よび食塩水で洗浄し、次いで乾燥（MgSO₄）し、蒸発さ
せた。生成物を7:3のヘキサン：酢酸エチルで溶離する
フラツシユクロマトグラフイーにより精製すると、メチ
ル４−〔５−〔４−（ジメチルアミノ）−３−オキサ−
４−オキソブチル〕−１−プロピル−インドール−３−
イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート0.19g（80
％）が油状物として得られた：部分NMR（300MHz,DMSO−
d₆）:0.81（t,3H,CH₃）,1.71（m,2H,CH₂）,2.75（br d,
6H,2xNCH₃）,2.88（t,2H,CH₂）,3.83（s,3H,OCH₃）,3.9
1（s,3H,OCH₃）,4.04（m,4H,NCH,ArCH ₂Ar′）,4.12（t,
2H,OCH₂） i.4−〔５−〔４−（ジメチルアミノ）−３−オキサ−
４−オキソブチル〕−１−プロピルインドール−３−イ
ルメチル〕−３−メトキシ安息香酸水1ml中の水酸化リチウム・１水和物0.074gの溶液を
メタノール3ml中のメチル４−〔５−〔４−（ジメチル
アミノ）−３−オキサ−４−オキソブチル〕−１−プロ
ピルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベン
ゾエート0.16gの溶液に窒素雰囲気下で添加した。24時
間後、混合物を1M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。抽出物を洗浄（水、食塩水）し、乾燥（MgSO₄）
し、蒸発させると４−〔５−〔４−（ジメチルアミノ）
−３−オキサ−４−オキソブチル〕−１−プロピルイン
ドール−３−イルメチル〕−３メトキシ安息香酸0.15g
（97％）が油状物として得られた：部分NMR（300MHz,DM
SO−d₆）:0.81（t,3H,CH₃）,1.71（m,2H,CH₂）,2.75（b
r d,6H,2xNCH₃）,2.89（t,2H,CH₂）,3.90（s,3H,OC
H₃）,4.05（m,4H,NCH₂，ArCH ₂Ar′）,4.12（t,2H,OC
H₂） j.4−〔５−〔４−（ジメチルアミノ）−３−オキサ−
４−オキソブチル〕−１−プロピルインドール−３−イ
ルメチル〕−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−フエニ
ルスルホニル）ベンズアミド４−〔５−〔４−（ジメチルアミノ）−３−オキサ−
４−オキソブチル〕−１−プロピルインドール−３−イ
ルメチル〕−３−メトキシ安息香酸0.14g、４−ジメチ
ルアミノピリジン0.047g、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩0.074gおよ
び２−メチルベンゼンスルホンアミド0.060gの混合物を
メチレンクロリド3ml中に溶解し、この混合物を窒素雰
囲気下で18時間撹拌した。この混合物を1M塩酸に注ぎ込
み、酢酸エチルで２回抽出し、この抽出物を1M塩酸、水
および食塩水で洗浄した。乾燥（MgSO₄）した溶液を蒸
発させ、残分をメタノールと1M塩酸との混合物から沈殿
させると表題化合物0.178g（94％）がオフホワイトの粉
末として得られた；融点93−97℃。

C₃₂H₃₇N₃O₆Sの分析：計算値:C64.95;H6.30;N7.10 実測値:C65.00;H6.40;N6.91 前記のａ）の出発メチル４−ブロモメチル−３−メト
キシベンゾエートは次のように製造した。

k.メチル３−メトキシ−４−メチルベンゾエートメタノール120ml中の３−メトキシ−４−メチル安息
香酸6.0gの溶液をアセチルクロリド6mlで処理し、36時
間撹拌した。この溶液を蒸発させた。残分をメタノール
100ml中に溶解し、この溶液を蒸発させた。この工程を
繰り返すとメチル３−メトキシ−４−メチルベンゾエー
ト6.34g（98％）が無色油状物として得られた；部分NMR
（80MHz,CDCl₃）:2.2（s,3H,CH₃）,3.9（2s,6H,2xOC
H₃）,7.1（d,1H）,7.5（m,2H） l.メチル４−ブロモメチル−３−メトキシベンゾエート四塩化炭素1.4l中のメチル３−メトキシ−４−メチル
ベンゾエートの撹拌溶液を350ワツトのタングステン灯
で加熱し、ゆるやかに還流させ、ウオーターアスピレー
ターを取り付けたＴ字管を用いて清浄した空気にさらし
た。四塩化炭素500ml中の臭素107.2gの溶液を４時間に
わたり滴加した。溶剤を蒸発させると明黄色固体が生
じ、これを1:9のエーテル：ヘキサン500mlで擦した。こ
の固体を濾過することにより集めると、メチル４−ブロ
モ−メチル−３−メトキシベンゾエート111.7g（64％）
が淡黄色固体として得られた；融点87−90℃；部分NMR
（80MHz,CDCl₃）:3.9（2s,6H,2xOCH₃）,4.5（s,2H,BrCH
₂）,7.4（m,3H）例２４−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）エチ
ル〕−１−プロピルインドール−３−イルメチル〕−３
−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエニルスルホニル）ベ
ンズアミド a.メチル４−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイ
ド）エチル〕−１−プロピルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシベンゾエートトリエチルアミン0.049gおよびジフエニルホスホリル
アジド0.134gを、トルエン2ml中のメチル４−〔５−
〔２−（カルボキシ）エチル〕−１−プロピルインドー
ル−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート0.2g
の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下で添加し、この混合物を２
時間加熱還流させた。過剰なジメチルアミンを冷却混合
物に通気させ、生じた溶液を周囲温度で１時間撹拌し、
次いで１モル塩酸および酢酸エチルに注ぎ込んだ。水相
を酢酸エチルで抽出し；合せた有機相を洗浄（水、食塩
水）し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発させると粘性油状物が
生じた。この生成物を4:6の酢酸エチル：メチレンクロ
リドで溶離するフラツシユクロマトグラフイーにより精
製するとメチル４−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチル
ウレイド）エチル〕−１−プロピルインドール−３−イ
ルメチル〕−３−メトキシベンゾエート0.2g（90％）が
油状物として得られた；部分NMR（300MHz,DMSO−d₆）:
0.81（t,3H,CH₃）,1.70（m,2H,CH₂）,2.71（m,8H）,3.1
8（m,2H）,3.82（s,3H,OCH₃）,3.91（s,3H,OCH₃）4.04
（m,4H）,6.29（t,1H,NH） b.4−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）エ
チル〕−１−プロピルインドール−３−イルメチル〕−
３−メトキシ安息香酸例１のｉに記載したと同様の方法を用いるが、メチル
４−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）エチ
ル〕−１−プロピルインドール−３−イルメチル〕−３
−メトキシベンゾエートから出発し、４−〔５−〔２−
（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）エチル〕−１−プロピ
ルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ安息香
酸がピンク色粉末として得られた（87％）；融点95〜10
3℃。

c.4−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）エ
チル〕−１−プロピルインドール−３−イルメチル〕−
３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエニルスルホニル）
ベンズアミド例１のｊに記載された同様の方法を用いるが、４−
〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）エチル〕
−１−プロピルインドール−３−イルメチル〕−３−メ
トキシ安息香酸から出発すると表題化合物が粉末として
得られた（85％）；融点115〜121℃。

C₃₂H₃₈N₄O₅Sの分析：計算値:C65.06;H6.48;N9.48 実測値:C64.79;H6.40;N9.67 a.で用いたメチル４−〔５−〔２−（カルボキシ）エ
チル〕−１−プロピルインドール−３−メトキシベンゾ
エートは次のようにして得られた： d.メチルＥ−４−〔５−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ビニル〕−１−プロピルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシベンゾエート例８のｅに記載するのと同様の方法を用いるが、メチ
ル−４−（５−ホルミル−１−プロピルインドール−３
−イルメチル）−３−メトキシベンゾエートから出発
し、ｔ−ブチル（トリフエニルホスホルアニリド）アセ
テートを用いると、メチルＥ−４−〔５−〔２−（ｔ−
ブトキシカルボニル）ビニル〕−１−プロピルインドー
ル−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエートが粘
性油状物として得られた（98％）；部分NMR（250MHz,DM
SO−d₆）:0.81（t,3H,CH₂CH ₃）,1.48（s,9H,C(C
H ₃)₃）、1.75（m,2H,CH ₂CH₃）,3.82（s,3H,OCH₃）,3.91
（s,3H,OCH₃）6.38（d,J＝15.8Hz,1H,CH＝CH）,7.6（d,
J＝15.8Hz,1H,CH＝ＣH） e.メチル４−〔５−〔２−（t−ブトキシカルボニル）
エチル〕−１−プロピルインドール−３−イルメチル〕
−３−メトキシベンゾエート例８のｇに記載するのと同様の方法を用いるが、メチ
ルＥ−４−〔５−〔２−（t−ブトキシカルボニル）ビ
ニル〕−１−プロピルインドール−３−イルメチル〕−
３−メトキシベンゾエートから出発し、メチル４−〔５
−〔２−（t−ブトキシカルボニル）エチル〕−１−プ
ロピルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベ
ンゾエートが無色油状物として得られた（100％）；部
分NMR（250MHz,DMSO−d₆）:0.81（t,3H,CH₂CH ₃）,1.32
（s,9H,C(CH₃)₃）、2.50（t,2H,CH₂CH ₂Ar）,2.83（t,2
H,CH ₂CH₂Ar）,3.83（s,3H,OCH₃）,3.91（s,3H,OCH₃） f.メチル４−〔５−〔２−（カルボキシ）エチル〕−１
−プロピルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキ
シベンゾエート例８のｆに記載するのと同様の方法を用いるが、メチ
ル４−〔５−〔２−（t−ブトキシカルボニル）エチ
ル〕−１−プロピルインドール−３−イルメチル〕−３
−メトキシベンゾエートから出発し、メチル４−〔５−
〔２−（カルボキシ）−エチル〕−１−プロピルインド
ール−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエートが
白色針状晶として得られた（80％）；融点109〜111℃；
部分NMR（250MHz,DMSO−d₆）:0.80（t,3H,CH₂CH ₃）,1.7
0（m,2H,CH₂CH ₂CH₃）,2.50（t,2H,CH₂CH ₂Ar）,2.85（t,
2H,CH ₂CH₂Ar）,3.83（s,3H,OCH₃）,3.91（s,3H,OCH₃）例３４−〔５−〔２−〔（モルホリノカルボニル）アミノ〕
エチル〕−１−プロピルインドール−３−イルメチル〕
−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエニルスルホニ
ル）−ベンズアミド a.メチル４−〔５−〔２−〔（モルホリノカルボニル）
アミノ〕エチル−１−プロピルインドール−３−イルメ
チル〕−３−メトキシベンゾエート例２のａに記載されたと同様の方法を用いるが、ジメ
チルアミンの代わりにモルホリンを用いるとメチル４−
〔５−〔２−〔（モルホリノカルボニル）−アミノ〕エ
チル〕−１−プロピルインドール−３−イルメチル〕−
３−メトキシベンゾエートが発泡体として得られた（93
％）；部分NMR（300MHz,DMSO−d₆）:0.81（t,3H,CH₃）,
1.71（m,2H）,2.72（m,2H）,3.20（m,6H）,3.51（m,4
H）,3.83（s,3H,OCH₃）,3.92（s,3H,OCH₃）,4.02（m,2
H）,6.60（t,1H,NH） b.4−〔５−〔２−〔（モルホリノカルボニル）アミ
ノ〕エチル〕−１−プロピルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシ安息香酸例２のｂに記載されたと同様の方法を用いるがメチル
４−〔５−〔２−〔（モルホリノカルボニル）アミノ〕
エチル〕−１−プロピルインドール−３−イルメチル〕
−３−メトキシベンゾエートから出発すると４−〔５−
〔２−〔（モルホリノカルボニル）アミノ〕エチル〕−
１−プロピルインドール−３−イルメチル〕−３−メト
キシ安息香酸が粉末として得られた（84％）；融点105
〜113℃ c.4−〔５−〔２−〔（モルホリノカルボニル）アミ
ノ〕エチル〕−１−プロピルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエニルスルホ
ニル）−ベンズアミド例２のｃに記載されたと同様の方法を用いるが、４−
〔５−〔２−〔（モルホリノカルボニル）アミノ〕エチ
ル〕−１−プロピルインドール−３−イルメチル〕−３
−メトキシ安息香酸から出発すると表題化合物が粉末と
して得られた（70％）；融点117〜123℃。

C₃₄H₄₀N₄SO₆・0.3H₂O分析計算値:C63.99;H6.41;N8.77 実測値:C63.96;H6.37;N8.53 例４４−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）エチ
ル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３−
メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエニルスルホニル）ベン
ズアミド a.メチル４−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイ
ド）エチル〕−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシベンゾエート例２のａに記載されたと同様の方法を用いるが、メチ
ル４−〔５−〔２−（カルボキシ）エチル〕−１−メチ
ルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾ
エートから出発すると、メチル４−〔５−〔２−
（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）−エチル〕−１−メチ
ルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾ
エートが白色固体として得られた（77％）融点122.5〜1
23.5℃ b.4−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）エ
チル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３
−メトキシ安息香酸例２のｂに記載されたと同様の方法を用いるが、メチ
ル４−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）エ
チル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３
−メトキシベンゾエートから出発すると４−〔５−〔２
−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）エチル〕−１−メチ
ルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ安息香
酸が白色固体として得られた（90％）；融点195〜196
℃。

c.4−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）エ
チル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３
−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエニルスルホニル）ベ
ンズアミド例２のｃに記載したと同様の方法を用いるが、４−
〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）エチル〕
−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３−メト
キシ安息香酸から出発すると表題化合物が白色固体とし
て得られる（91％）；融点124−131℃。

C₃₀H₃₄N₄O₅Sの分析計算値:C64.04;H6.09;N9.96 実測値:C63.90;H6.15;N9.97 前記ａで使用したメチル４−〔５−〔２−（カルボニ
ル）エチル〕−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシベンゾエート（融点162−163℃）は
例２のd,eおよびｆに記載したと同様の方法を用いて４
−（５−ホルミル−１−メチルインドール−３−イルメ
チル）−３−メトキシ安息香酸（例８のｄ）から得られ
た。

例５４−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）エチ
ル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３−
メトキシ−Ｎ−（２−クロロフエニルスルホニル）ベン
ズアミド例２のｃに記載したと同様の方法を用いるが、４−
〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）エチル〕
−１−メチルインドール〕−３−メトキシ安息香酸から
出発し、２−メチルフエニルスルホンアミドの代わりに
２−クロロフエニルスルホンアミドを用いると表題化合
物が白色固体として得られた（76％）；融点208〜211
℃。

C₂₉H₃₁ClN₄O₅Sの分析計算値:C59.74;H5.36;N9.61 実測値:C59.56;H5.36;N9.62 例６４−〔５−〔２−〔（モルホリノカルボニル）アミノ〕
エチル〕−１−メチル−インドール−３−イルメチル〕
−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエニルスルホニ
ル）ベンズアミド a.メチル４−〔５−〔２−〔（モルホリノカルボニル）
アミノ〕エチル〕−１−メチルインドール−３−イルメ
チル〕−３−メトキシベンゾエート例２のａに記載したと同様の方法を用いるが、メチル
４−〔５−〔２−（カルボニル）エチル〕−１−メチル
インドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエ
ートから出発し、ジメチルアミンの代わりにモルホリン
を用いるとメチル４−〔５−〔２−〔（モルホリノカル
ボニル）アミノ〕エチル〕−１−メチルインドール−３
−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエートが白色固体
として得られた（73％）；融点160〜161℃。

b.4−〔５−〔２−〔（モルホリノカルボニル）アミ
ノ〕エチル〕−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシ安息香酸例２のｂに記載したと同様の方法を用いるがメチル４
−〔５−〔２−〔（モルホリノカルボニル）アミノ〕エ
チル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３
−メトキシベンゾエートから出発して４−〔５−〔２−
〔（モルホリノカルボニル）アミノ〕エチル〕−１−メ
チルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ安息
香酸が固体として得られた（88％）；融点221〜226℃。

c.4−〔５−〔２−〔（モルホリノカルボニル）アミ
ノ〕エチル〕−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエニルスルホ
ニル）−ベンズアミド例２のｃに記載したと同様の方法を用いるが４−〔５
−〔２−〔（モルホリノカルボニル）アミノ〕エチル〕
−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３−メト
キシ安息香酸から出発して表題化合物が白色固体として
得られた（87％）；融点125〜133℃。

C₃₂H₃₆N₄O₆Sの分析計算値:C63.56;H6.00;N9.26 実測値:C63.68;H6.04;N9.29 例７４−〔５−〔２−〔（モルホリノカルボニル）アミノ〕
エチル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−
３−メトキシ−Ｎ−（２−クロロフエニルスルホニル）
ベンズアミド例２のｃ記載したと同様の方法を用いるが、４−〔５
−〔２−〔（モルホリノカルボニル）アミノ〕エチル−
１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキ
シ安息香酸から出発し、２−メチルフエニルスルホンア
ミドの代わりに２−クロロフエニルスルホンアミドを用
いて表題化合物が白色固体として得られた（45％）；融
点175〜181℃。

C₃₁H₃₃ClN₄O₆S・0.4H₂Oの分析計算値:C58.88;H5.39;N8.86 実測値:C59.02;H5.32;N8.84 例８４−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）プロ
ピル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３
−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエニルスルホニル）ベ
ンズアミド a.メチル４−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイ
ド）プロピル〕−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシベンゾエート例２のａに記載したと同様の方法を用いるが、メチル
４−〔５−〔２−（カルボキシ）プロピル〕−１−メト
キシインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベン
ゾエートから出発してメチル４−〔５−〔２−（Ｎ′,
N′−ジメチルウレイド）プロピル〕−１−メチルイン
ドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート
がゴム状物として得られた（71％）；部分NMR（300MHz,
DMSO−d₆）:0.98（d,3H,CH₃）,2.52−2.62（m,1H）,2.7
1（s,6H）,2.78−2.88（m,1H）,3.69（s,3H,CH₃）,3.73
−3.85（m,4H）,3.92（s,3H,OCH₃）,4.00（s,3H,OC
H₃）,5.88（d,1H,NH） b.4−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）プ
ロピル〕−１−メチル−インドール−３−イルメチル〕
−３−メトキシ安息香酸例２のｂに記載したと同様の方法を用いるが、メチル
４−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）プロ
ピル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３
−メトキシベンゾエートから出発して、４−〔５−〔２
−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）プロピル〕−１−メ
チル−インドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ安
息香酸が白色固体として得られた（95％）；融点162〜1
63℃。

c.4−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）プ
ロピル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−
３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエニルスルホニル）
ベンズアミド例２のｃに記載したと同様の方法を用いるが、４−
〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）プロピ
ル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３−
メトキシ安息香酸から出発して、表題化合物が白色固体
として得られた（70％）；融点125〜135℃。

C₃₁H₃₆N₄O₅Sの分析計算値:C64.56;H6.29;N9.71 実測値:C64.35;H6.11;N9.61 前記のａで使用したメチル４−〔５−〔２−（カルボ
キシ）プロピル〕−１−メチルインドール−３−イルメ
チル〕−３−メトキシベンゾエートは次のように得られ
た； d.メチル４−（５−ホルミル−１−メチルインドール−
３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエート水素化ナトリウム1.23g（鉱油中60％の分散液）を無
水N,N−ジメチルホルムアミド100mlに窒素雰囲気下に添
加した。この混合物を氷浴中で冷却し、N,N−ジメチル
ホルムアミド20ml中のメチル４−（５−ホルミルインド
ール−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエート9.
0gの溶液をゆつくりと添加し、この混合物を１時間撹拌
した。メチルヨージト4.34gをゆつくりと添加し、連続
して2.5時間撹拌し、次いでこの混合物を塩酸100mlで注
意深く酸性化するとオフホワイトの沈殿物が生じ、これ
を45:50:5のヘキサン：メチレンクロリド：酢酸エチル
で溶離するフラツシユクロマトグラフイーにより精製す
ると黄色油状物が生じ、これを酢酸エチルとヘキサンと
の混合物から結晶させるとメチル４−（５−ホルミル−
１−メチルインドール−３−イルメチル）−３−メトキ
シベンゾエート7.6g（81％）がオフホワイトの粉末とし
て得られた；融点116〜118℃；部分NMR（250MHz,DMSO−
d₆）:3.80（s,3H,OCH₃）,3.83（s,3H,NCH₃）,3.93（s,3
H,OCH₃）,4.11（s,2H,ArCH ₂Ar′）,8.12（s,1H,H⁴−イ
ンドール）,9.96（s,1H,CHO） e.メチルＥ−４−〔５−〔２−（_t−ブトキシカルボニ
ル）−１−プロペニル〕−１−メチルインドール−３−
イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート無水ジオキサン60ml中の_t−ブチル（トリフエニルホ
スホラニルインドール）プロピオネート10.41gとメチル
４−（５−ホルミル−１−メチルインドール−３−イル
メチル）−３−メトキシベンゾエート4.5gとの混合物を
撹拌し、窒素雰囲気下で100℃で18時間加熱した。酢酸
エチル100mlを冷却反応溶液に添加した後、固体を濾過
により除去し、濾液を蒸発させた。残留した暗色油状物
を45:50:5のヘキサン：メチレンクロリド：酢酸エチル
で溶離するフラツシユクロマトグラフイーにより精製す
るとメチルＥ−４−〔５−〔２−（_t−ブトキシカルボ
ニル）−１−プロペニル〕−１−メチルインドール−３
−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート5.4g（90
％）が白色発泡体が得られた；部分NMR（250MHz,DMSO−
d₆）:1.49（s,9H,_t−ブチル）,2.01（d,J＝1.0Hz,3H,CC
H₃）,3.74（s,3H）,3.82（s,3H）,3.90（s,3H）,4.05
（s,2H,ArCH ₂Ar′） _t−ブチル（トリフエニルホスホルアニリデン）−プ
ロピオネートは次のように得られた：トリフエニルホス
フイン33g、ｔ−ブチル２−ブロモプロピオネート22gお
よびトリエチルアミン12.7gを酢酸エチルに溶解し、撹
拌し、窒素雰囲気下で48時間加熱還流させた。メチレン
クロリド300mlを冷却溶液に添加し、この混合物を水酸
化ナトリウム溶液（10％w/w）300ml、水200mlおよび食
塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）した。この溶液を蒸発さ
せ、残留した油状物をヘキサン２×200mlで擦すると_t−
ブチル（トリフエニルホスホルアニリデン）プロピオネ
ート33g（67％）が黄色粉末として得られた；融点144−
151℃；部分NMR（250MHz,CDCl₃）:1.0（幅広,1重線,9H,
_t−butyl）,1.55（d,J＝14.4Hz,3H,CH₃）,7.3−7.9（複
合m,15H,ArH） f.メチルＥ−４−〔５−（２−カルボニル−１−プロペ
ニル）−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３
−メトキシベンゾエートトリフルオロ酢酸50mlを氷浴で冷却した少量のメチレ
ンクロリド10ml中のメチルＥ−４−〔５−〔２−（_t−
ブトキシカルボニル）−１−プロペニル〕−１−メチル
インドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエ
ート6.4gに添加した。15時間後、この溶液を蒸発させ
（室温近くで）、残分をメタノールから晶出させるとメ
チルＥ−４−〔５−（２−カルボキシ−１−プロペニ
ル）−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３−
メトキシベンゾエート4.2g（75％）が白色粉末として得
られた；融点182〜183℃；部分NMR（250MHz,DMSO−
d₆）:2.03（s,3H,CCH₃）,3.75（s,3H）,3.83（s,3H）,
3.90（s,3H）,4.06（s,2H,ArCH ₂Ar′） g.メチル４−〔５−（２−カルボキシプロピル）−１−
メチルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベ
ンゾエート炭素上10％w/wのパラジウム0.3gを水素化ボトル中
で、再蒸留テトラヒドロフラン75ml中のメチルＥ−４−
〔５−（２−カルボキシ−１−プロペニル）−１−メチ
ルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾ
エート4.14gの溶液に添加した。この混合物を2.7バール
で４時間水素化した。触媒をケイソウ土による濾過によ
り除去し、フイルターパツドをテトラヒドロフランで洗
浄し、濾液を蒸発させた。残分をメタノールから晶出さ
せるとメチル４−〔５−（２−カルボキシプロピル）−
１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキ
シベンゾエート3.82g（92％）が白色結晶として生じ
た；融点149〜151℃；部分NMR（250MHz,DMSO−d₆）:1.0
（d,CHCH ₃）、2.60（m,2H,CHCH ₂Ar）,3.34（m,1H,CHC
H₂）,3.67（s,3H）,3.83（s,3H）,3.91（s,3H）,3.99
（s,2H,ArCH ₂Ar′）,12.05（s,1H,COOH）例９４−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）プロ
ピル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３
−メトキシ−Ｎ−（２−クロロフエニルスルホニル）ベ
ンズアミド例２のｃに記載したと同様の方法を用いるが、４−
〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）プロピ
ル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３−
メトキシ安息香酸から出発し、２−メチルフエニルスル
ホンアミドの代わりに２−クロロフエニルスルホンアミ
ドを用いて、表題化合物が白色固体として得られた（88
％）；融点131〜136℃。

C₃₀H₃₃ClN₄O₅S・0.4H₂Oの分析計算値:C59.62;H5.64;N9.27 実測値:C59.56;H5.58;N9.57 例10 ４−〔２−クロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメトキシ
ウレイド）プロピル〕−１−メチルインドール−３−イ
ルメチル〕−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエニル
スルホニル）ベンズアミド a.メチル４−〔２−クロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジ
メトキシウレイド）−プロピル〕−１−メチルインドー
ル−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエートＮ−クロロスクシンイミド0.437gを１回で、無水ジク
ロロメタン25ml中のメチル４−〔５−〔２−（Ｎ′,N′
−ジメチルウレイド）プロピル〕−１−メチルインドー
ル−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート1.3g
の撹拌溶液に窒素雰囲気下で添加した。10分後に、この
溶液を蒸発させ、生成物を3:7の酢酸エチル：トルエン
で溶離するフラツシユクロマトグラフイーにより精製
し、次いで酢酸エチルから晶出させるとメチル４−〔２
−クロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）
プロピル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル〕
−３−メトキシベンゾエートが白色固体として得られた
（45％）；融点148℃;NMR（300MHz,DMSO−d₆）:0.96
（d,3H,CH₃）,2.50−2.60（m,1H）,2.68（s,6H）,2.75
−2.85（m,1H）,3.68−3.86（m,7H）,3.93（s,3H.OC
H₃）,4.02（s,2H）,5.87（d,1H,NH）,6.95−7.05（m,2
H）,7.19（s,1H）,7.37（d,1H）,7.40−7.55（m,2H） b.4−〔２−クロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチル
ウレイド）プロピル〕−１−メチルインドール−３−イ
ルメチル〕−３−メトキシ安息香酸例２のｂに記載されたと同様の方法を用いるが、メチ
ル４−〔２−クロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチル
ウレイド）プロピル〕−１−メチルインドール−３−イ
ルメチル〕−３−メトキシベンゾエートから出発し、４
−〔２−クロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレ
イド）プロピル〕−１−メチルインドール−３−イルメ
チル〕−３−メトキシ安息香酸が白色固体として得られ
た（95％）；融点171〜173℃。

c.4−〔２−クロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチル
ウレイド）プロピル〕−１−メチルインドール−３−イ
ルメチル〕−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエニル
スルホニル）ベンズアミド例２のｃに記載したと同様の方法を用いるが、４−
〔２−クロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイ
ド）プロピル〕−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシ安息香酸から出発し、表題化合物が
白色固体として得られた（43％）；融点120〜130℃。

例11 ４−〔２−クロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウ
レイド）プロピル〕−１−メチルインドール−３−イル
メチル〕−３−メトキシ−Ｎ−（２−クロロフエニルス
ルホニル）ベンズアミド例２のｃに記載したと同様の方法を用いるが、４−
〔２−クロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイ
ド）プロピル〕−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシ安息香酸から出発し、２−メチルフ
エニルスルホンアミドの代わりに２−クロロフエニルス
ルホンアミドを用いると表題化合物が白色固体として得
られた（47％）；融点126〜136℃。

C₃₀H₃₂Cl₂N₄O₅S・0.6H₂Oの分析計算値:C56.09;H5.21;N8.72 実測値:C56.19;H5.07;N8.70 例12 ４−〔2,6−ジクロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチ
ルウレイド）プロピル〕−１−メチルインドール−３−
イルメチル〕−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエニ
ルスルホニル）ベンズアミド a.メチル４−〔2,6−ジクロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′
−ジメチルウレイド）−プロピル〕−１−メチルインド
ール−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエートＮ−クロロスクシンイミド0.313gを一回でジクロロメ
タン25ml中のメチル４−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメ
チルウレイド）プロピル〕−１−メチルインドール−３
−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート0.5gの撹拌
溶液に添加した。30分後に、この溶液を蒸発させ、生成
物を3:7の酢酸エチル：トルエンで溶離するフラツシユ
クロマトグラフイーにより単離するとメチル４−〔2,6
−ジクロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイ
ド）プロピル〕−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシベンゾエートが白色固体として得ら
れた（60％）；融点175〜176℃;NMR（300MHz,DMSO−
d₆）:1.00（d,3H,CH₃）,2.61（s,6H）,2.82（d,2H）,3.
72（s,3H,CH₃）,3.83（s,3H,OCH₃）,3.85−3.96（m,4
H）,4.00（s,2H）,5.91（d,1H,NH）,6.99（d,1H）,7.33
（s,1H）,7.38−7.50（m,2H）,7.61（s,1H） b.4−〔2,6−ジクロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチ
ルウレイド）プロピル〕−１−メチルインドール−３−
イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸例２のｂに記載したと同様の方法を用いるが、メチル
４−〔2,6−ジクロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチ
ルウレイド）プロピル〕−１−メチルインドール−３−
イルメチル〕−３−メトキシベンゾエートから出発し４
−〔2,6−ジクロロ−５−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイ
ド）プロピル〕−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシ安息香酸が白色固体として得られた
（60％）；融点125〜135℃。

c.4−〔2,6−ジクロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチ
ルウレイド）プロピル〕−１−メチルインドール−３−
イルメチル〕−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエニ
ルスルホニル）ベンズアミド例２のｃに記載したと同様の方法を用いるが４−〔2,
6−ジクロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイ
ド）プロピル〕−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシ安息香酸から出発し表題化合物が白
色固体として得られた（77％）；融点136〜146℃。

C₃₁H₃₄Cl₂N₄O₅S・0.5H₂Oの分析計算値:C56.88;H5.39;N8.56 実測値:C56.60;H5.26;N8.51 例13 ４−〔２−クロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウ
レイド）エチル〕−１−メチルインドール−３−イルメ
チル〕−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエニルスル
ホニル）ベンズアミド a.メチル４−〔２−クロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジ
メチルウレイド）−エチル〕−１−メチルインドール−
３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート例10のａに記載したと同様の方法を用いるがメチル４
−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）エチ
ル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３−
メトキシベンゾエートから出発し、メチル４−〔２−ク
ロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）エチ
ル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３−
メトキシベンゾエートが油状物として得られた（80
％）;NMR（300MHz,DMSO−d₆）:2.65−2.75（m,8H）,3.1
2−3.23（m,2H）,3.72（s,3H）,3.82（s,3H,OCH₃）,3.9
3（s,3H,OCH₃）,4.02（s,2H）,6.23（t,1H,NH）,6.98−
7.08（m,2H）,7.19（s,1H）,7.39（d,1H）,7.40−7.50
（m,2H） b.4−〔２−クロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチル
ウレイド）エチル〕−１−メチルインドール−３−イル
メチル〕−３−メトキシ安息香酸例２のｂに記載したと同様の方法を用いるが、メチル
４−〔２−クロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウ
レイド）エチル〕−１−メチルインドール−３−イルメ
チル〕−３−メトキシベンゾエートから出発し、４−
〔２−クロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイ
ド）エチル〕−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシ安息香酸が白色固体として得られた
（90％）；融点215℃。

c.4−〔２−クロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチル
ウレイド）エチル〕−１−メチルインドール−３−イル
メチル〕−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエニルス
ルホニル）ベンズアミド例２のｃに記載したと同様の方法を用いるが、４−
〔２−クロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイ
ド）エチル〕−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシ安息香酸から出発し、表題化合物が
白色固体として得られた（68％）；融点222〜224℃。

C₃₀H₃₃ClN₄O₅S・0.2H₂Oの分析計算値:C59.98;H5.60;N9.33 実測値:C59.77;H5.55;N9.54 例14 ４−〔２−クロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウ
レイド）エチル〕−１−メチルインドール−３−イルメ
チル〕−３−メトキシ−Ｎ−（２−クロロフエニルスル
ホニル）−ベンズアミド例２のｃに記載したと同様の方法を用いるが、４−
〔２−クロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイ
ド）エチル〕−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシ安息香酸から出発し、２−メチルフ
エニルスルホンアミドの代わりに２−クロロフエニルス
ルホンアミドを用いて表題化合物が白色固体として得ら
れた（94％）；融点204〜206℃。

C₂₉H₃₀Cl₂N₄O₅Sの分析計算値:C56.40;H4.90;N9.07 実測値:C56.27;H4.95;N9.19 例15 ４−〔2,6−ジクロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチ
ルウレイド）エチル〕−１−メチルインドール−３−イ
ルメチル〕−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエニル
スルホニル）ベンズアミド a.メチル４−〔2,6−ジクロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′
−ジメチルウレイド）−エチル〕−１−メチルインドー
ル−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート例12のａに記載したと同様の方法を用いるが、メチル
４−〔５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）エチ
ル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３−
メトキシベンゾエートから出発し、メチル４−〔2,6−
ジクロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）
エチル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−
３−メトキシベンゾエートが白色固体として得られた
（64％）；融点186〜189℃;NMR（300MHz,DMSO−d₆）:2.
69（s,6H）,2.78−2.88（m,2H）,3.15−3.23（m,2H）,
3.72（s,3H,CH₃）,3.83（s,3H,OCH₃）,3.93（s,3H,OC
H₃）,4.01（s,2H）,6.30（t,1H,NH）,7.04（d,1H）,7.3
0（s,1H）,7.38−7.50（m,2H）,7.63（s,1H） b.4−〔2,6−ジクロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチ
ルウレイド）エチル〕−１−メチルインドール−３−イ
ルメチル〕−３−メトキシ安息香酸例２のｂに記載したと同様の方法を用いるが、メチル
４−〔2,6−ジクロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチ
ルウレイド）エチル〕−１−メチルインドール−３−イ
ルメチル〕−３−メトキシベンゾエートから出発し、４
−〔2,6−ジクロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチル
ウレイド）エチル〕−１−メチルインドール−３−イル
メチル〕−３−メトキシ安息香酸が白色固体として得ら
れた（63％）；融点207℃。

c.4−〔2,6−ジクロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチ
ルウレイド）エチル〕−１−メチルインドール−３−イ
ルメチル〕−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエニル
スルホニル）ベンズアミド例２のｃに記載したと同様の方法を用いるが、４−
〔2,6−ジクロロ−５−〔２−（Ｎ′,N′−ジメチルウ
レイド）エチル〕−１−メチルインドール−３−イルメ
チル〕−３−メトキシ安息香酸から出発し、表題化合物
が白色固体として得られた（56％）；融点236〜238℃。

C₃₀H₃₂Cl₂N₄O₅S・1.20H₂Oの分析計算値:C55.16;H5.30;N8.58 実測値:C55.12;H4.99;N8.73 例16 次に式Ｉの化合物またはこの薬学的認容性の塩（以降
“化合物X"と記載する）の治療または予防的投薬のため
に用いられる代表的な薬学的調剤の形を記載する：（ｉ）錠剤１ mg/錠剤 “化合物X" 100.0 ラクトース 182.75 クロスカルメロースナトリウム 12.0 デンプン 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 （ii）錠剤２ mg/錠剤 “化合物X" 20.0 微結晶セルロース 420.0 ポリビニルピロリドン 14.0 デンプン 43.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 （iii）カプセル剤 mg/カプセル剤 “化合物X" 10.0 ラクトース 488.0 ステアリン酸マグネシウム 1.5 （iv）注射剤１（10mg/ml） “化合物X"（遊離酸形） 1.0％w/v リン酸ナトリウム 3.6％w/v 0.1M水酸化ナトリウム溶液 15.0％w/v 注射剤用水 100％まで（ｖ）注射剤２（pH6に緩衝）（1mg/ml） “化合物X"（遊離酸形） 0.1％w/v リン酸ナトリウム 2.26％w/v クエン酸 0.38％w/v ポリエチレングリコール400 0.38％w/v 注射剤用水 100％まで（vi）エーロゾル mg/ml “化合物X" 0.2 ソルビタントリオレエート 0.27 トリクロロジフルオロメタン 70.0 ジクロロジフルオロメタン 280.0 ジクロロテトラフルオロエタン 1094.0 前記の薬学的組成は、活性成分“化合物X"の異なる量
および形を調節するために、公知の薬学的方法により変
化させてもよいことが認められる。エーロゾル（vi）
は、標準の計量分配エーロゾルデイスペンサーを用いて
もよい。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式I: ［式中基＞Ｚ−Ｙ−Ｘ＜は、（ａ）＞Ｃ＝CR^a−Ｎ＜、（ｂ）＞Ｎ−CR^a＝Ｃ＜、（ｃ）＞Ｃ＝Ｎ−Ｎ＜および（ｄ）＞Ｎ−Ｎ＝Ｃ＜（“＞”は２個の別個の結合を示す）から成る群から選択され；基R^a（存在する場合）およびR^bは、（ｉ）R^a（存在する場合）およびR^bはそれぞれ水素であ
る、（ii）R^aは塩素であり、R^bは水素である、（iii）R^aは臭素であり、R^bは水素である、（iv）R^a（存在する場合）およびR^bはそれぞれ塩素であ
る、から成る群から一緒に選択され；基R¹およびR²は、（ｉ）R¹およびR²はそれぞれ独立的に、水素、場合によ
り二重または三重結合を有する（１−6C）アルキル、
（３−6C）シクロアルキルおよび（３−6C）シクロアル
キル（１−4C）アルキル（シクロアルキル基またはシク
ロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分は場合によ
り二重結合を有しかつ場合により（１−3C）アルキル基
１または２個を有していてもよい）である、（ii）R¹およびR²は、これらが結合されている窒素原子
と一緒に、場合によりメチル基１〜３個を有していても
よいピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、モル
ホリノ環またはチオモルホリノ環を形成するから成る群から選択され； R⁹は、水素、場合により二重または三重結合を有する
（１−6C）アルキル、（３−6C）シクロアルキルおよび
（３−6C）シクロアルキル（１−4C）アルキル（シクロ
アルキル基またはシクロアルキルアルキル基のシクロア
ルキル部分は場合により二重結合を有しかつ場合により
（１−3C）アルキル基１または２個を有していてもよ
い）から成る群から選択され；Ｑは酸素または式−NR³−（R³は水素またはメチルであ
る）で示されるイミノ基であり；Ｍは（１−5C）アルキレン基（Ｑをベンゼノイド環に結
合する鎖は炭素１〜３個を有する）であり； R¹¹は水素、（１−4C）アルコキシ、（１−2C）アルキ
ルおよびヒドロキシから選択され； R¹²は、（６−12C）アリール、ヘテロアリールおよび
（６−12C）アリール（１−4C）アルキル（これらの任
意のものにおいて芳香族またはヘテロ芳香族部分は場合
によりハロゲノ、（１−4C）アルキル、（１−4C）アル
コキシ、トリフルオロメチルおよびアミノから選択され
た置換基１または２個を有していてもよい）から成る群
から選択される］で示される化合物またはその塩。
【請求項２】R¹、R²またはR⁹が独立的に、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロ
ピル、２−メチルプロピル、ペンチル、１−エチルプロ
ピル、３−メチルブチル、ヘキシル、４−メチルペンチ
ル、アリル、２−メチルプロプ−２−エニル、３−メチ
ルブト−３−エニル、２−プロピニル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メチルシクロブ
チル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シ
クロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シク
ロペンチルエチル、２−シクロペンチルエチルまたはメ
チルシクロペンチルエチルであり；またはR¹およびR²は、これらが結合された窒素と一緒
に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、４−メチルピペラジ
ノ環またはモルホリノ環を形成し；Ｍはメチレン、エタン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−
ジイル、プロパン−1,2−ジイル、２−メチルプロパン
−1,2−ジイルまたはブタン−1,3−ジイルであり； R¹¹はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルまたは
エチルであり；かつ R¹²はフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジ
ル、フェニルメチル、２−フェニルエチルまたは３−フ
ェニルプロピルであり、この際芳香族またはヘテロ芳香
族部分は弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキ
シ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはアミノ置換基
を有していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項３】R¹、R²およびR⁹がそれぞれ独立的に、水
素、場合により二重結合を有する（１−4C）アルキル、
（３−5C）シクロアルキルおよび（３−5C）シクロアル
キル（１−2C）アルキルであり；または R¹およびR²は、これらが結合される窒素と一緒にピロリ
ジノ環またはモルホリノ環を形成し；Ｍは（１−3C）アルキレン基であり； R¹¹は水素または（１−2C）アルコキシであり、 R¹²はメチル、塩素、臭素、弗素またはメトキシ基、ピ
リジルまたはチエニルを有していてもよいフェニルであ
る請求項１記載の化合物。
【請求項４】R¹およびR²はそれぞれメチルであるかまた
はR¹およびR²は、これらが結合される窒素原子と一緒に
モルホリノ環を形成し；R⁹はメチルまたはプロピルであ
り;Qは式−NR³−で示されるイミノであり；R³は水素で
あり;Mはエチレンであり；R^aおよびR^bはそれぞれ水素で
あり；R¹¹はメトキシであり；かつR¹²は２−クロロフェ
ニルまたは２−メチルフェニルである請求項２または請
求項３記載の化合物。
【請求項５】（ａ）式Ia: で示されるインドール、（ｂ）式Ib: で示される反転インドール、（ｃ）式Ic: で示されるインダゾール、および（ｄ）式Id: で示される反転インダゾールから選択された請求項１から請求項４までのいずれか１
項記載の化合物またはその薬学的認容性塩。
【請求項６】４−［５−［２−（Ｎ′,N′−ジメチルウ
レイド）エチル］−１−プロピルインドール−３−イル
メチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルス
ルホニル）ベンズアミド;4−［５−［２−（Ｎ′,N′−
ジメチルウレイド）エチル］−１−メチルインドール−
３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフ
ェニル−スルホニル）ベンズアミド；および４−［５−
［２−（Ｎ′,N′−ジメチルウレイド）−エチル］−１
−メチルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシ
−Ｎ−（２−クロロフェニルスルホニル）ベンズアミド
から選択される請求項１記載の化合物またはその薬学的
認容性塩。
【請求項７】前記塩が生理学的認容性陽イオンを形成す
る塩基で製造されている請求項１記載の塩。
【請求項８】請求項１記載の式Ｉで示される化合物また
はその薬学的認容性塩の製造方法において、式III: ［式中＞Ｚ−Ｙ−Ｘ＜、Ｑ、Ｍ、R^b、R¹、R²、R⁹および
R¹¹は前記のものを表し、R¹⁰はカルボキシである］で示
される化合物を、脱水剤の存在で式R¹²・SO₂・NH₂で示さ
れるスルホンアミドと反応させるかまたは式IIIで示さ
れる酸の反応性誘導体を、式R¹²・SO₂・NH₂で示されるス
ルホンアミドまたはその塩と反応させ、薬学的認容性塩
の要求される場合には、次に式Ｉの化合物の酸の形を生
理学的認容性陽イオンを与える塩基と反応させるかまた
は式Ｉの適当な塩基性化合物を生理学的認容性陰イオン
と反応させることを特徴とする前記製造方法。
【請求項９】請求項１記載の式Ｉで示される化合物また
はその薬学的認容性塩の製造方法において、式IV: ［式中＞Ｚ−Ｙ−Ｘ＜、Ｍ、R^b、R⁹、R¹¹、R¹²は前記の
ものを表し、Ａは−QHを表す］で示されるアルコールま
たはアミンを、式R¹R²NCOCl［式中R¹およびR²は前記の
ものを表す］で示される酸ハロゲン化物でアシル化する
かまたはR²が水素の場合には式R¹NCOのイソシアネート
でアシル化し、薬学的認容性塩の要求される場合には、
次の式Ｉの化合物の酸の形を生理学的認容性陽イオンを
与える塩基と反応させるかまたは式Ｉの適当な塩基性化
合物を生理学的認容性陰イオンと反応させることを特徴
とする前記製造方法。
【請求項１０】請求項１記載の式Ｉで示される化合物ま
たはその薬学的認容性塩の製造方法において、式Ｉにお
いてR¹、R²またはR⁹が１個の二重結合を有する化合物の
二重結合を還元してR¹、R²またはR⁹が二重結合を有しな
い式Ｉの相応の化合物を生成させるか、またはＭに相応
する結合が二重結合を有する式Ｉの化合物の二重結合を
還元して式Ｉの相応の化合物を生成させ、薬学的認容性
塩の要求される場合には、次に式Ｉの化合物の酸の形を
生理学的認容性陽イオンを与える塩基と反応させるかま
たは式Ｉの適当な塩基性化合物を生理学的認容性陰イオ
ンと反応させることを特徴とする前記製造方法。
【請求項１１】請求項１記載の式Ｉで示される化合物ま
たはその薬学的認容性塩の製造方法において、＞Ｚ−Ｙ
−Ｘ＜が＞Ｎ−CR^a＝Ｃ＜または＞Ｎ−Ｎ＝Ｃ＜を表
し、R^aが水素でない式Ｉの化合物の場合には、＞Ｚ−Ｙ
−Ｘ＜が＞Ｎ−CR^a＝Ｃ＜または＞Ｎ−Ｎ＝Ｃ＜を表
し、R^aが水素である式Ｉの相応のイミンを、式R⁹・Ｕ
［式中Ｕは塩素、臭素、沃素、メタンスルホニルオキシ
またはｐ−トルエンスルホニルオキシである］で示され
る試薬と反応させ、薬学的認容性塩の要求される場合に
は、次に式Ｉの化合物の酸の形を生理学的認容性陽イオ
ンを与える塩基と反応させるかまたは式Ｉの適当な塩基
性化合物を生理学的認容性陰イオンと反応させることを
特徴とする前記製造方法。
【請求項１２】請求項１記載の式Ｉで示される化合物ま
たはその薬学的認容性塩の製造方法において、Ｑが−NR
³−を表し、R³が水素である式Ｉの化合物の場合には、
式R¹R²NH［式中R¹およびR²は前記のものを表す］を、Ａ
が−NCOを表す式IVの相応するイソシアネートと反応さ
せ、薬学的認容性塩の要求される場合には、次に式Ｉの
化合物の酸の形を生理学的認容性陽イオンを与える塩基
と反応させるかまたは式Ｉの適当な塩基性化合物を生理
学的認容性陰イオンと反応させることを特徴とする前記
製造方法。
【請求項１３】式III: ［式中＞Ｚ−Ｙ−Ｘ＜、Ｑ、Ｍ、R¹¹、R^b、R¹、R²およ
びR⁹は請求項１記載のものを表し、R¹⁰はカルボキシま
たは式COOR^h（R^hはフェニル、ベンジルおよび場合によ
りアセトキシ、（１−4C）アルコキシまたは（１−4C）
アルキルチオ置換基を有する（１−6C）アルキルから成
る群から選択される）で示される基である］で示される
化合物またはその塩。
【請求項１４】請求項１記載の化合物またはその薬学的
認容性塩のロイコトリエン拮抗量および薬学的認容性希
釈剤またはキャリヤーから成るアレルギー性疾患の治療
用の薬学的組成物。
【請求項１５】請求項１記載の化合物またはその薬学的
認容性塩のロイコトリエン拮抗量および薬学的認容性希
釈剤またはキャリヤーから成る炎症性疾患の治療用の薬
学的組成物。
【請求項１６】請求項１記載の化合物またはその薬学的
認容性塩のロイコトリエン拮抗量および薬学的認容性希
釈剤またはキャリヤーから成る内毒性または外傷性ショ
ック症状の治療用の薬学的組成物。
【請求項１７】前記の組成物が液体または粉末状エアゾ
ールの形である請求項14から16までのいずれか１項記載
の組成物。