JP2620298B2 - １，３‐ジオキサンアルカノイツク酸誘導体、その製法、これを含有する心臓及び血管の疾病の治療剤及び中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規1,3−ジオキサン殊に、1,3−ジオキサ
ン環の２位に結合したピリジン分を有する新規1,3−ジ
オキサン−５−イルアルカノイツク酸に関する。本発明
によるこの酸は、有用な薬物学的特性を有し、本発明は
この新規酸を含有する薬剤組成物及びその製法並びにこ
の新規酸の医薬としての使用に関する。

従来の技術 アラキドン酸代謝生成物であるトロンボキサンA₂（以
後これをTXA₂と称する）は、強力な血管収縮剤であり、
血小板の強力な凝集剤である。TXA₂は気管支及び気管平
滑筋の強力な収縮剤でもある。従つて、TXA₂は種々の疾
病例えば虚血性心臓疾患、例えば心筋梗塞、アンギー
ナ、脳血管疾患、例えば一過性脳虚血、片頭痛及び卒
中、末梢血管疾病例えば、アテローム性動脈硬化症、細
管異常、高血圧症及び脂質不平衡による血液凝固欠損症
に付随しうる。

TXA₂は、そのレセプターの所でアラキドン酸から誘導
された種々の他のプロスタノイド収縮性物質例えばプロ
スタグランジンH₂、F₂α及びプロスタグランジンD₂が収
縮作用を示しうるトロンボキサンレセプターを通して生
理学的作用を示すと信じられている。TXA₂（及びプロス
タグランジンH₂、F₂α及び／又はD₂も）の作用が軽減さ
れる２つの主な方法がある。その第１は、トロンボキサ
ンレセプターを特恵的に占拠するが、TXA₂の結合を伴な
う収縮作用を生じない医薬を適用することによる。この
ような薬剤は、TXA₂拮抗特性を有すると言える。第２の
方法は、TXA₂の生成時に包含される酵素の１種以上を阻
害し、特に、トロンボキサンシンターゼ（thrombxane s
ynthase:TXA₂シンターゼ）として公知の酵素を阻害する
医薬を適用することである。このような薬剤はTXA₂シン
ターゼ阻害剤であると言える。従つて、TXA₂拮抗特性を
有する薬剤及び／又はTXA₂シンターゼを阻害する薬剤は
前記疾病の１種以上又はTXA₂が付随する疾病の治療に有
用であることが予期されうる。TXA₂拮抗特性を有する薬
剤も、プロスタグランジンH₂、F₂α及び／又はD₂を包含
する疾病例えば殊にぜん息及び炎症性疾患の治療に有用
であると予期されうる。欧州特許出願第201352号、及び
同第201351号明細書から、２−（スチリル）−1,3−ジ
オキサン−５−イルアルカノイツク酸及び２−（フエノ
キシアルキル）−1,3−ジオキサン−５−イルヘキサノ
イツク酸は、それぞれTXA₂拮抗特性を有することが公知
である。

発明を達成する手段 ところで、ある種の1,3−ジオキサン−５−イルアル
カノイツク酸及び1,3−環の２位に結合したピリジン分
を含有するＩ式： のアルカノイツク酸は、意想外に少なくとも部分的にTX
A₂レセプターを介して介在される薬物学的に重要な作用
を有し、TXA₂レセプターの所での拮抗から生じ、及び／
又は酵素TXA₂シンターゼを阻害することを発見した（こ
れが本発明の基礎である）。

本発明によれば、Ｉ式〔式中Ｙはエチレン又はビニレ
ンであり、ｎは１、２、３又は４の整数であり、Ｚは水
素又はヒドロキシであり、ＸはII式： のピリジン含有基であり、ここで、ピリジン分の３位又
は４位がＡに結合していて、Ａは、C_{1 〜 6}−アルキレン
及びC_{2 〜 6}−アルケニレン基から選択された連結基であ
り、これらの一方は分枝していてよく、結合炭素原子の
１個の代りにオキシ結合を有していてよく、1,3−ジオ
キサン環に結合しているＡ中の末端原子は常に炭素であ
るか又はＡは1,3−ジオキサン環への直接結合であり、R
¹、R²及びR³は独立して水素、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、場合により１個のカルボキシ又はC_{1 〜 6}−アル
コキシ・カルボニル置換分を有していてよいC_{1 〜 6}−ア
ルコキシ及びC_{1 〜 10}−アルキルから選択されたものであ
り、1,3−ジオキサン環の２、４及び５位の基はシス−
立体配置を有する〕の1,3−ジオキサンアルカノイツク
酸誘導体又はその薬物学的に認容性の塩が得られる。

Ｉ式の化合物は不斉炭素原子を有し、ラセミ形及び光
学活性形で存在し、単離することができることが認めら
れる。本発明はラセミ形及び光学活性形の双方（又はそ
の混合物）を包含し、これは、TXA₂の作用の１種以上に
拮抗し、かつ／又はTXA₂の合成を阻害することができ、
個々の光学異性体の製法（例えば光学活性出発物質から
の合成又はラセミ形の分割による）及び後に記載の標準
テストを用いるTXA₂拮抗特性及びTXA₂シンターゼ阻害特
性の測定法は、文献に公知である。

特定の配置は、化学式に示されているが、これは、絶
対配置に関連させる必要はない。

Ａが前記のようなC_{1 〜 6}−アルキレン又はC_{2 〜 6}−アル
ケニレンである特別なものの例は、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、ビニレン、プロペニレン、イソプロ
ピリデン、1,2−ジメチルエチレン、２−メチル−1,2−
プロペニレン、メチレンオキシメチレン、オキシメチレ
ン、オキシエチレン、オキシイソプロピリデン（−O.C
(CH₃)₂−）、トリメチレンオキシエチレン（−(CH₂)₃・
Ｏ・(CH₂)₂−）又は式： −CH₂・Ｏ・CH₂・C(CH₃)₂−又は−Ｏ・CH₂・C(CH₃)₂−の
基である。

Ａが末端オキシを有する場合、この成分は、ジオキサ
ン分の２位よりもピリジン分に結合していることが理解
される。

得に重要なＡの詳細な例にはそれが直接結合、メチレ
ン、イソプロピレン、エチレン、1,1−ジメチルエチレ
ン（殊に非置換メチレン成分がピリジン分に結合してい
る）、オキシメチレン、オキシエチレン又はオキシイソ
プロピリデンである場合がこれに包含される。

R¹、R²又はR³の特に有用なものには次のものが包含さ
れる：ハロゲンの例：弗素、塩素又は臭素：C_{1 〜 6}−ア
ルコキシの例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブ
トキシ； C_{1 〜 10}−アルキルの例：C_{1 〜 4}−アルキル又はC_{5 〜 10}−
アルキル例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル及びデシル。

R¹，R²又はR³が、１個のカルボキシ又はアルコキシカ
ルボニル置換基を有するC_{1 〜 10}−アルキルである場合の
特に有用なものの例は、１個のカルボキシ又はアルコキ
シカルボニル置換基例えばアルキル鎖の末端に配置され
た１個の置換基を有するペンチル、ヘキシル、オクチ
ル、ノニル又はデシル例えば８−カルボキシオクチル又
は10−カルボキシデシル又はその相応するメチル又はエ
チルエステルである。

本発明の新規化合物の特別な群は、III式： 〔式中Ａ、Ｚ及びR¹は前記のものであり、ｍは２又は３
の整数であり、1,3−ジオキサン環の２、４及び５位の
基はシス立体配置を有する〕のピリジル誘導体及び薬物
学的に認容性の塩よりなる。

更に特に重要な本発明の新規化合物の群には次のも
の： （ａ）式中で付加的にＺはヒドロキシであり、連結基Ａ
（これは有利にジオキサン環に隣接してジ置換メチレン
を有する）はピリジン分の３又は４位に結合している前
記III式の化合物； （ｂ）式中で付加的に、Ｚはヒドロキシであり、連結基
Ａはエチレン又はビニレンであり、ピリジン分の３又は
４位に結合している前記III式の化合物； （ｃ）式中で、付加的にＺは水素であり、ｎは整数２又
は３であり、連結基Ａ（これは有利に直接結合又はメチ
レンである）がピリジン分の３位又は４位に結合してい
る前記Ｉ式の化合物； が各群におけるそれらの薬物学的に認容性の塩と共に包
含される。

前記（ａ）及び（ｂ）群の化合物はTXA₂拮抗剤及びTX
A₂シンターゼの阻害剤として重要である。前記（ｃ）群
の化合物は、TXA₂シンターゼの優れた阻害剤として重要
である。

一般に、Ｉ式の化合物中で良好なTXA₂拮抗剤特性が所
望である場合は、例えば、Ｙの有利なものは、シス−ビ
ニレンであり、ｎは整数２又は３（このうち、整数２が
特に有利である）であり、Ｚはヒドロキシであり、Ａは
直接結合、メチレン、エチレン、イソプロピリデン、1,
1−ジメチルエチレン及びオキシイソプロピリデンであ
り、このような特性がシンターゼ阻害と組合されている
ことが所望の場合には、付加的にＸは３−又は４−ピリ
ジル基を有する。同様に、主としてTXA₂合成酵素阻害特
性が所望である場合には、例えば有利なｎは整数２又は
３であり、Ｚは水素であり、Ａは直接結合又はメチレン
である。

一般に、R¹、R²及びR³の全炭素数は合計して12を越え
ないことが有利である。一般に、R¹、R²及びR³の１個の
みがアルキルであることも有利である。

R¹、R²及びR³の詳細なものの例には、水素、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘプチル、メト
キシ、エトキシ、トリフルオロメチル、弗素、塩素及び
臭素も包含される。R¹、R²及びR³の有利なものの例は、
水素又はメチルであり、そのうち水素が殊に有利であ
る。

II式のピリジル基の特別なものの例には、場合により
C_{1 〜 4}−アルキル、C_{1 〜 4}−アルコキシ、ハロゲン及びト
リフルオロメチルから選択された１個又は２個の置換基
を有していてよい３−ピリジル又は４−ピリジルが包含
される。特に有利なピリジル分はC_{1 〜 4}−アルキル置換
基例えばメチルを有していてよい３−又は４−ピリジル
である。

本発明の特別な新規化合物は、実施例に記載されてい
る。これらのうち、例１、２、12、17、18、19及び23の
化合物は、それらの組合された拮抗剤及びTXA₂シンター
ゼ阻害特性に基づき、例９及び16の化合物はそれらの主
としてTXA₂シンターゼ阻害特性に基づき重要である。こ
れらの化合物は、それらの薬物学的に認容性の塩と共に
本発明のもう１つの態様として提供される。

Ｉ式の化合物は両性であり、酸とも塩基とも塩を形成
することができることが認められる。その特に薬物学的
に認容性の塩には、例えば次のものが包含される：アル
カリ金属及びアルカリ土類金属塩、アンモニウム及びア
ルミニウム塩、生理学的に認容性の陽イオンを生じる有
機アミン及び４級塩基との塩例えばメチルアミン、ジメ
チルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ピ
ペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、エタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグル
カミン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド及びベ
ンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドとの塩及び
生理学的に認容性の陰イオンを生じる酸との塩例えば無
機酸、例えばハロゲン化水素（例えば塩化水素及び臭化
水素）、硫酸及び燐酸との塩及び強有機酸例えばｐ−ト
ルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸との塩。

Ｉ式の化合物は、構造的に類似の化合物の製造のため
の文献公知の有機化学の慣用法で製造できる。このよう
な方法は、本発明のもう１つの態様であり、次の代表的
方法で説明される（ここでＸ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ａ及びR¹〜
R³は前記のものである）。

（ａ）式中のＺがヒドロキシであるＩ式の化合物を得る
ために、IV式： 〔式中Ｐは保護基例えばC_{1 〜 6}−アルキル（例えばエチ
ル）、アシル（例えばアセチル、ベンゾイル、メタンス
ルホニル又はｐ−トルエンスルホニル）、アリル、テト
ラヒドロピラン−２−イル、トリアルキルシリル（例え
ばトリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリル）で
ある〕のフエノール誘導体の保護基を離脱させる。有利
な保護基は、例えばアシル特にメタンスルホニル又はｐ
−トルエンスルホニルである。

使用保護基離脱条件は、保護基Ｐの特性に依る。従つ
て、例えば、Ｐがメチル又はエチルである場合に、保護
基離脱は適当な溶剤（例えばN,N−ジメチルホルムアミ
ド又はN,N−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（1
H）−ピリミジノン）中のナトリウムチオエトキシドと
共に例えば50〜160℃の範囲の温度で加熱することによ
り実施できる。エチル又はメチル保護基は、適当な溶剤
（例えばテトラヒドロフラン又はメチルｔ−ブチルエー
テル）中のリチウムジフエニルホスフアイドと例えば０
〜60℃の範囲の温度で反応させることにより除去するこ
とができる。保護基Ｐがアシルである場合に、これは、
例えば塩基（例えば水酸化ナトリウム又は同カリウム）
の存在で、適当な水性溶媒（例えば含水C_{1 〜 4}−アルカ
ノール、例えばメタノール又はエーテル例えばテトラヒ
ドロフラン）中で例えば０〜60℃の範囲の温度で加水分
解することにより除去されうる。保護基Ｐがアリル又は
テトラヒドロピラン−２−イルである場合、これは、例
えば強酸例えばトリフルオロ酢酸で処理することによ
り、かつ、これがトリアルキルシリルである場合は、こ
れは、例えば場合によりエーテル例えばテトラヒドロフ
ラン又はｔ−ブチルメチルエーテルと一緒になつた水性
テトラブチルアンモニウムフルオリド又は弗化ナトリウ
ムとの反応により除去することができる。

（ｂ）式中のＹがビニレンであるＩ式の化合物を得るた
めに、Ｖ式： のアルデヒドを式：R₃P＝CH・(CH₂)_n・CO₂ ^-M⁺（ここでＲ
はC_{1 〜 6}−アルキル又はアリール殊にフエニルであり、M
⁺は陽イオン例えばアルカリ金属陽イオン例えばリチウ
ム、ナトリウム又はカリウム陽イオンである）のウイテ
イヒ試薬と反応させる。

この方法は、一般に、式中の二重結合に隣接している
置換分が主として有利なシス−立体配置を有する即ち、
Ｚ−異性体である所望のＩ式の化合物を形成する。しか
しながら、この方法は、一般に、少量のトランス−立体
配置を有する類縁化合物（即ちＥ−異性体）をも形成
し、これは、慣用法例えばクロマトグラフイ又は結晶化
により除去することができる。

この方法は、適当な溶剤例えば芳香性溶媒例えばベン
ゼン、トルエン又はクロロベンゼン、エーテル例えば1,
2−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジ
ブチルエーテル又はテトラヒドロフラン中、ジメチルス
ルホキシド又はテトラメチレンスルホン中又はこのよう
な溶剤又は稀釈剤１種以上の混合物中で実施するのが有
利である。この方法は、一般に、例えば−80〜40℃の範
囲の温度で実施されるが、室温付近例えば０〜35℃の範
囲の温度で実施するのが有利である。

（ｃ）VI式： 〔式中Q¹とQ²の１方は水素であり、他方は水素又は式:C
RaRb・OH（ここでRa及びRbは同一又は異なるC_{1 〜 4}−ア
ルキルである）の基である〕のエリスロ−ジオール誘導
体をVII式： のアルデヒド誘導体又はそのアセタール、ヘミアセター
ル又は水和物と反応させる。

アルデヒドVII又はその水和物又はそのC_{1 〜 4}−アルカ
ノール（例えばメタノール又はエタノール）アセタール
又はとのヘミアセタールは、有利に過剰に存在すること
ができる。

この反応は、一般に酸触媒（この少なくとも１モル当
量が、通例ピリジン分の塩基度の理由から、要求され
る）例えば塩化水素、臭化水素、硫酸、燐酸、メタンス
ルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸の存在で、有利に
適当な溶剤又は稀釈剤例えばアセトニリル、ジクロルメ
タン、トルエン、キシレン又はエーテル例えばテトラヒ
ドロフラン、ジブチルエーテル、メチルｔ−ブチルエー
テル又は1,2−ジメトキシエタンの存在で、例えば０〜8
0℃の範囲の温度で実施する。

式中のQ¹とQ²が双方共水素であるVI式の出発物質は、
例えば、（ｂ）に記載と同様な方法で、欧州特許出願公
開第94239号明細書に記載のようにして得たVIII式： 〔式中RaとRbは共にアルキル例えばメチル又はエチルで
ある〕の化合物のジオキサン環の温和な酸触媒加水分解
又はアルコール分解により得ることができる。この加水
分解及びアルコール分解は、通例、鉱酸水例えば塩酸を
用い、溶剤としてのアルコール例えばエタノール又は２
−プロパノール又はエーテル例えばテトラヒドロフラン
中で10〜80℃の範囲の温度で実施される。

式中のQ¹及びQ²の１方が水素であり、他方が式：−CR
_aR_b・OHの基であるVI式の出発物質は、式中のQ¹及びQ²
の双方が水素であるVI式の出発物質の前記形成における
中間体である。しかしながら前記中間体は通例単離又は
同定しない。従つて、本発明は、（ｃ）法の変形法
（ｄ）も提供し、これは、式中のRa及びRb1方が水素、
メチル又はエチルであり、他方がメチル又はエチルであ
るVIII式の化合物と過剰のVII式のアルデヒド（又はそ
の水和物、アセタール又はヘミアセタール）とを、酸触
媒（例えば前記の１種）の存在で、有利に例えば10〜18
0℃の範囲の温度で有利に適当な溶剤又は稀釈剤（例え
ば前記のもの）の存在で反応させることによりなる。

（ｅ）式中のＹがエチレンであるＩ式の化合物を得るた
めに、式中のＹがビニレンであるＩ式の化合物に、適当
な触媒の存在で、水素添加する。

この方法は、通例、適当な溶剤又は稀釈剤例えばC_{1 〜
4}−アルカノール例えばエタノール、２−プロパノール
中で、場合によつては水の存在で、かつ、例えば15〜35
℃の範囲の温度で、例えば約１〜２バールの圧力を使用
して実施される。特に好適な触媒は、例えば新規金属触
媒例えば有利に不活性担体例えば炭素、硫酸バリウム又
は炭酸バリウム上のパラジウム又は白金である。この方
法は、式中のＡが容易に還元しうるアルケニルであるＩ
式の化合物の製造に好適ではない。

前記方法で使用するための出発物質は、構造的に関連
している化合物の製造に公知の有機化学の一般的方法
で、例えば実施例に記載のように製造することができ
る。例えば、Ｖ式のアルデヒドは、例えば次の反応式Ｉ
に示すような方法で得ることができる： IV式の保護されたフエノール誘導体は、例えば、前記
の（ｂ）法と同様な方法を用い、Ｖ式のそれに類縁のア
ルデヒド（但し、ここでフエノール基は基Ｐにより保護
されている）、例えば、脱保護工程を省略して反応式Ｉ
の方法を実施して製造されているようなアルデヒドを用
いて製造することができる。IV式の化合物は、前記
（ｄ）の方法と類似の方法で、VIII式のジオキサンの保
護されたものを用いて得ることができる。新規のVIII式
の出発物質のそれらは、欧州特許出願公開第94239号明
細書に記載と類似方法を用いて得ることができる。VII
式のアルデヒドは、文献に公知の有機化学の標準的方法
で製造できる。

必要なウイテイヒ試薬は、慣用法で、例えば、相応す
るホスホニウムハライドを強塩基例えば水素化ナトリウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔ−ブト
キシド又はブチルリチウムで処理することにより得るこ
とができる。これらは、一般に、その場合で前記（ｂ）
の縮合法を実施する直前に形成される。

Ｉ式の化合物は、文献に公知の他の慣用法により、例
えば相応するエステル、アミド又はニトリルの塩基触媒
加水分解により得ることもできる。このような方法は、
本発明の範囲内でもある。

その後、Ｉ式の化合物の塩が所望である場合には、こ
れは、生理学的に認容性のイオンを与える適当な塩基又
は酸との反応により又は任意の他の慣用の塩形成法によ
り得ることができる。

更に、Ｉ式の化合物の光学的に活性形が所望である場
合には、光学的に活性の出発物質を用いて、前記の方法
を実施することができる。Ｉ式の化合物のラセミ形は、
適当な有機塩基又は酸の光学的活性形例えばエフエドリ
ン、N,N,N−トリメチル（１−フエニルエチル）アンモ
ニウムヒドロキシド、１−フエニルエチルアミン、酒石
酸及びカンフアスルホン酸との反応、引続き、こうして
得たジアステレオイソマーの例えば適当な溶剤例えばC_{1
〜 4}−アルカノールからの分別結晶による慣用の分離に
より分割することができ、その後、Ｉ式の前記化合物の
この光学活性形は、慣用法を用いる酸又はこの塩基で
の、例えば水性無機酸例えば稀塩酸（又は水性アルカリ
例えば水酸化ナトリウム水）を用いる適当な処理により
遊離させることができる。

ここに定義された中間体の多くは、新規であり、例え
ばIV式及びＶ式のものも更に本発明の態様として提供さ
れる。更に、特定のIV式の化合物は、例えば後に記載の
例に示されているように、それら自体、有用な薬物学的
特性を有し、例えば10^-6Ｍ以下の濃度でTXA₂シンターゼ
阻害特性を有する。

先に記載のように、Ｉ式の化合物は、顕著なTXA₂拮抗
特性及び／又はTXA₂シンターゼの阻害剤である。このTX
A₂拮抗性は、次の記載の１以上の標準テストにより示す
ことができる： （ａ）アゴニストとしてU46619として公知のTXA₂擬似剤
（R.L.Jones等によるChemistry, Biochemistry and Pha
rmacological Activity of Prostanoids, S.M.Roberts
＆ F. Scheinmann編集211頁Pergamon Press発行（1979
年））を用いる、ラツテの大動脈片標本〔ウサギにおけ
るPiper and Vaneにより考案されたものに基づく（Natu
re,1969、223、29〜35参照）〕： （ｂ）ボーン（Born）により記載されたものに基ずき、
次のものを包含する血小板凝集テスト（Nature、1962、
194、927〜929）： （ｉ）TXA₂凝似剤U46619の添加によるヒトのクエン酸処
理した血小板冨化血漿を凝集させ、用量−応答曲線を形
成する； （ii）増加量の試験化合物（一般に10^-5Ｍ〜10^-10Ｍの
範囲）の存在における、U46619刺激血小板凝集に関する
用量−応答曲線の形成； （iii）試験化合物の存在及び不在におけるU46619凝集
に関する計算された50％応答値からの数種の濃度にわた
り平均された試験化合物に関するTXA₂拮抗性の能力を示
すK_B値を計算する； 又は （ｃ）コンツエツト−ロスラー（Konzet−Rossler）に
よる、TXA₂擬似剤U46619の静脈内適用により麻酔モルモ
ツト標本で誘起された、気管支収縮の試験化合物による
抑制の測定（Collier and James,Brit.J.Pharmacol.196
7、30、283〜307）及び次の方法を包含する気管支収縮
テスト： （ｉ）生理食塩水溶液中の増加性濃度のU46619（0.2〜
４μg/kg）の一定量の静脈内適用によりU46619誘起気管
支収縮に対する累加性用量−応答曲線を得、気管支収縮
を試験動物に対する空気流なしで理論的に得られる最大
として表現する； （ii）試験化合物の経口適用後３時間にわたる30分間隔
でのU46619誘起気管支収縮に対する累加性用量−応答曲
線を形成し、かつ （iii）TXA₂拮抗作用を示す試験化合物に関する用量比
（これは、試験化合物の存在及び不在時における50％気
管支収縮を起こさせるのに必要なU46619の濃度の比であ
る）を計算する。

試験（ｂ）は、試験化合物を実験動物例えばウサギ、
ラツテ、モルモツト又はイヌに適用後に得られる血小板
凝集への試験化合物の作用を評価することにより、生体
内でのTXA₂の作用の拮抗作用を示すために有利に変形す
ることができる。しかしながら、イヌの血小板を研究す
ると、TXA₂擬似剤U46619の適用前の血小板凝集剤アデノ
シンジホスフエートの所定の当初濃度（約0.4〜1.2×10
^-6Ｍ）を添加することが必要である。

血管上へのTXA₂の作用の拮抗は、例えばラツテで次の
（ｄ）に記載の方法で示すこともできる： （ｄ）雄ラツテ（Alderley Park strain）をペンタバル
ビタールナトリウムで麻酔し、血圧を頸動脈の所で監視
する。TXA₂擬似剤U46619を頸部静脈を介して５μg/kgの
量で静脈適用して収縮血管圧の20〜30mm/Hg（2640〜397
0パスカル）を生ぜしめる。この圧力を応答の妥当性を
確保するために２回繰り返す。次いで、試験化合物を静
脈（頸部静脈）から、又は経口的に（カニユーレを介し
て）直接胃に適用し、次いで試験化合物適用５分後に動
物にU46619を適用し、次いでU46619の昇圧作用がもはや
遮断されなくなるまで連続的に10分毎に試験する。

試験化合物のTXA₂シンターゼ阻害特性は、ハワース
（Hawarth）等による標準試験管内テスト（ｅ）（Bioch
em.Soc.Transactions,1982、10、239〜240）に記載の方
法で、ヒト血小板マイクロソマールTXA₂シンターゼ製剤
を用いかつ〔１−¹⁴Ｃ〕アラキドン酸のTXA₂代謝物であ
るトロンボキサンB₂（TXB₂）への変換を検査するための
定量的薄層ラジオクロマトグラフイ法を用いて示すこと
ができる。

試験化合物のTXA₂シンターゼ阻害及びTXA₂拮抗特性
は、試験化合物を一般に経口適用された実験動物（典型
的にはラツテであるがモルモツト、ウサギ又はイヌも使
用できる）からの試料採血を包含する標準法（ｆ）でも
証明できる。抗凝固剤で処理された試料をまず37℃でコ
ラーゲン（約100μＭで）と共にインキユベートし、次
いで、シクロオキシゲナーゼ阻害剤インドメタシン（約
10^-3Ｍ）と混合し、遠心分離し、TXA₂代謝物TXB₂の濃度
を標準ラジオイムノアツセイ法で測定する。

試験化合物の適用された動物からの血しよう中に存在
するTXB₂の量とプラセボの適用された対照動物の血しよ
う中のそれとを比較する際に、TXA₂シンターゼ阻害特性
を評価することができる。同様に、TXA₂拮抗剤特性は、
K_B値を測定するための前記の（ｂ）法で用いたと同じ血
液試料から測定することができる。

Ｉ式の多くの化合物例えば、式中のＸが式:3−（又は
４−）−ピリジル・Ａ−の基である化合物は、意想外に
TXA₂拮抗特性とTXA₂シンターゼ阻害特性の双方を有す
る。

一般に、Ｉ式の化合物は、次の範囲で、前記試験１以
上で作用を示す： テスト（ａ）：＞5.8のPA₂ テスト（ｂ）：＜1.0×10^-6ＭのK_B テスト（ｃ）：＞５の用量比、10mg/kgで適用後１時間 テスト（ｄ）:50mg/kg又はそれ以下での経口適用後少な
くとも１時間の間U46619誘起高血圧の顕著な抑制 テスト（ｅ）：＜１×10^-5ＭのIC₅₀ テスト（ｆ）：TXB₂生成の著るしい阻害及び＜1.0×10
^-6ＭのK_B、100mg/kg以下の適用に引続く１時間。

最小有効量の数倍で生体内テスト（ｃ）、（ｄ）又は
（ｆ）において作用を有するＩ式の代表的化合物で、明
白な毒性又は他の不都合な作用は認められなかつた。

実例で、後のＩ式の化合物は、テスト（ａ）における
7.1のPA₂、テスト（ｂ）での1.7×10^-8ＭのK_B、テスト
（ｅ）での3.14×10^-6ＭのIC₅₀で示されるようなTXA₂拮
抗及びTXA₂シンターゼ阻害特性を有し、テスト（ｆ）で
の100mg/kgの経口適用に引続く３時間に、試験動物に対
する顕著な毒性は認められず、TXB₂形成の完全な阻害を
示す。

前記のように、TXA₂系の特性（即ち、TXA₂拮抗剤及び
／又はTXA₂シンターゼ阻害特性）によつて、Ｉ式の化合
物は、温血動物の疾病又はTXA₂（又はプロスタグランジ
ンH₂、D₂及び／又はF₂α）が包含される不利な状況の治
療又は予防に使用することができる。

一般に、Ｉ式の化合物は、経口、経腸、静脈、皮下、
筋肉又は吸入により、この目的に適用することができ、
例えば0.01〜5mg/kg（体重）の範囲の適用量は、１日４
回まで高められ、適用法、治療患者の症状、体寸法及び
年令に応じて変る。

Ｉ式の化合物は、一般に、Ｉ式の化合物又は前記のよ
うな薬物学的に認容性の塩及び薬物学的に認容性の稀釈
剤又は担持剤よりなる医薬組成物の形で使用される。こ
のような組成物は、本発明のもう１つの態様であり、種
々の適用形でありうる。例えば、経口適用のための錠
剤、カプセル、溶液又は懸濁液の形、経腸適用のための
座剤、静脈又は筋肉内注射による適用のための無菌溶液
又は懸濁液の形、吸入適用のためのエーロゾル又は噴霧
溶液又は懸濁液の形、粉吸入により適用するための不活
性固体稀釈剤例えば乳糖と一緒にされた粉末の形であつ
てよい。

医薬組成物は、文献公知の薬物学的に認容性の稀釈剤
及び担持剤を用いて、慣用の方法で得ることができる。
経口適用のための錠剤及びカプセルは、有利に、例えば
酢酸セルロースフタレートよりなる腸溶コーテイングで
形成され、Ｉ式の有効成分と胃酸との接触を最小にす
る。

本発明の医薬組成物は、処理すべき疾病に有用である
ことの公知の１種以上の薬剤例えば公知の血小板凝固阻
止剤、脂肪低下剤、血圧降下剤、β−アドレナリン遮断
剤、血栓溶解剤又は血管拡張剤も、心臓又は血管の疾病
の治療に使用するための本発明の医薬組成物中に含有す
ることもできる。同様に、例えば抗ヒスタミン、ステロ
イド（例えばベクロメタゾンジプロピオネート）、ナト
リウムクロモグリケート、ホスホジエステラーゼ阻害剤
又はβ−アドレナリン刺激剤も肺疾患の治療に使用する
ための本発明の医薬組成物中に存在していてもよい。更
に、治療効果を得るためのTXA₂拮抗剤及び／又はTXA₂シ
ンターゼ阻害作用の全体的平衡を変えるために、本発明
による組成物中に、Ｉ式の化合物又はその薬物学的に認
容性の塩に加えて、更に公知のTXA₂拮抗剤例えば欧州特
許出願公開第201354号明細書に記載の有利な化合物又は
公知のTXA₂シンターゼ阻害剤例えばダゾキシベン（dazo
xiben）又はフレグレレート（furegrelate）〔U63557〕
が本発明による組成物中に存在しうる。

治療剤中での使用に加えて、Ｉ式の化合物は、実験動
物例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラツテ及びマウス
におけるTXA₂の作用の評価のためのテスト系の開発及び
標準化における薬物学的用具として、新規治療剤の研究
の１部としても有用である。Ｉ式の化合物は、そのTXA₂
拮抗剤及び／又は合成酵素阻害特性に基づき、例えば肢
又は臓器移植の間の人工の体外循環に呈される際に温血
動物（又はその１部）における血液又は血管の存在能力
を保持することを援助するためにも使用することができ
る。この目的に使用する際には、Ｉ式の化合物又は生理
学的に認容性のその塩を、例えば１当り0.1〜10mgの
範囲での定常状態で血液中に達するように適用する。

例４及び例11以外の次の実施例につき本発明を説明す
るが、本発明は、他に記載がなければ、これに限定され
るものではない： （ｉ）蒸発は真空中で回転蒸発により実施した： （ii）操作は室温で即ち18〜26℃で実施した： （iii）フラツシユカラムクロマトグラフイ又は中圧液
体クロマトグラフイ（MPLC）は、フルカ・シリカゲル60
〔Fluka Kieselgel 60;Fluka AG、Buchs、Switzerland
CH−9470社からカタログ番号第60738として入手〕上で
実施した。

（iv）収率は、説明のために示し、方法開発努力により
達成しうる最大は必要ではない； （ｖ）陽子NMRスペクトルは、通例ジユテロ化された溶
剤中、内部標準としてテトラメチルシラン（TMS）を用
い、200MHzで測定し、ケミカルシフト（δ）をTMSに対
するppmで示し、主要ピークに関する慣用の略字を用い
る:s＝単線、ｍ＝多重線、ｔ＝三重線、br＝広、ｄ＝二
重線； （vi）すべての最終生成物はラセミ体として単離し、マ
イクロ分析、NMR及び／又は質量分析法により同定し
た。

例１ エタンチオール（0.733ml）を、４℃でアルゴン下
に、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（1H）
−ピリミドン（DMPU）（15ml）中の水素化ナトリウム
（473mg、鉱油中の50w/w％分散液）の攪拌された懸濁液
に15分間にわたり滴加した。混合物を100℃に加熱し、
その後にDMPU（5ml）中の４（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シ
ス〕−４−ｏ−メトキシフエニル−２−〔３−ピリジ
ル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）−ヘキセン酸（630
mg）の溶液を添加し、次いで５時間で100℃で維持し
た。反応混合物を環境温度まで冷却し、かつ氷水（50m
l）中に注入し、かつジクロロメタン（２×20ml）で洗
浄した。水相を、2M塩酸でpH4まで酸性にし、かつエー
テル（３×25ml）で抽出した。これらの抽出物を順次
に、水（２×20ml）および飽和食塩水（20ml）で洗浄
し、次いで乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させた。残分を、
酢酸エチル中の1v/v％酢酸を用いて溶離するフラツシユ
クロマトグラフイにかけ、さらに、ギクロロメタン／メ
タノール／酢酸（97:2.5:0.5v/v）で溶離するMPLCによ
つて精製することにより、無定形固形物が生じた。酢酸
エチル−ヘキサンからの再結晶により、４（Ｚ）−６−
（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２
−〔３−ピリジル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘ
キセン酸（359mg）が生じた、融点130〜131℃;NMR（CDC
l₃）:1.91（2H,m）,2.35（4H,m）,2.70（1H,m）,4.14
（1H,dmJ＝11Hz）,4.30（1H、ddJ＝11 1Hz）,5.40（2
H,m）,5.50（1H,d Ｊ＝2Hz）,5.81（1H,s）,6.82（1H,
dd Ｊ＝7,1 Hz）,6.90（1H,td Ｊ＝7,1Hz）,7.00（2
H,b）,7.20（2H,m）,7.40（1H,m）,7.96（1H,dt Ｊ＝
7,1Hz）,8.62（1H,m）,8.83（1H,bs）;m/e:370（Ｍ＋
Ｈ）⁺。

出発酸は次のようにして得た： （ｉ）ジクロロメタン（100ml）中の４（Ｚ）−６−
（４−ｏ−メトキシフエニル−2,2−ジメチル−1,3−ジ
オキサン−シス−５−イル）ヘキセン酸（3.34g）およ
び３−ピリジンカルボキシアルデヒド（1.88ml）の溶液
を、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（3.99g）で処
理し、かつ混合物を72時間攪拌した。エーテル（250m
l）を添加し、混合物を1M水酸化ナトリウム（３×25m
l）で抽出した。集めた水性抽出物を、2M塩酸を用いてp
H5まで酸性にし、かつエーテル（３×25ml）で抽出し
た。これらの抽出物を水（25ml）および飽和食塩水（25
ml）で洗浄し、次いで乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させ
た。残分を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸（95:
5:1v/v）で溶離するフラツシユクロマトグラフイによつ
て精製することにより、淡黄色の油状物（2.44g）が生
じた。メタノール中のこの油状物の溶液を、ｐ−トルエ
ンスルホン酸・１水和物（1.33g）で処理し、かつ混合
物を16時間攪拌し、その後にエーテル（150ml）を添加
した。混合物を、順次に5w/v％炭酸水素ナトリウム（３
×50ml）、水（２×50ml）、飽和食塩水（50ml）を用い
て洗浄し、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させた。残分を、5
0v/v％酢酸エチルおよびヘキサンを用いて溶離するMPLC
によつて精製することにより、４（Ｚ）−６−（〔2,4,
5−シス〕−４−ｏ−メトキシフエニル−２−〔３−ピ
リジル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸メ
チルが澄明油状物（1.40g）として生じた;NMR（CDC
l₃）:1.67（1H,m）,1.98（1H,m）,2.28（4H,m）,2.57
（1H,m）,3.63（3H,s）,3.85（3H,s）,4.15（1H,dm Ｊ
＝11Hz）,4.23（1H,dd Ｊ＝11,1Hz）,5.30（2H,m）,5.
44（1H,d Ｊ＝2Hz）,5.80（1H,s）,6.87（1H,dd Ｊ＝
7,1Hz）,6.97（1H,td Ｊ＝7,1Hz）,7.26（1H,td Ｊ＝
7,1Hz）,7.33（1H,m）,7.46（1H,dd Ｊ＝7,1.5Hz）,7.
92（1H,dt Ｊ＝7,1.5Hz）,8.62（1H,dd Ｊ＝4,1.5H
z）,8.80（1H,d Ｊ＝1.5Hz）;m/e:398（Ｍ＋Ｈ）⁺。

〔 この酸は、欧州特許出願公開第201354号明細書の例１の
開示されている〕 （ii）1M水酸化ナトリウム溶液（18.9ml）を、メタノー
ル（20ml）中の４（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シス〕−４
−ｏ−メトキシフエニル−２−〔３−ピリジル〕−1,3
−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸メチル（1.25g）
の攪拌溶液に添加した。２時間後に、水（75ml）を添加
した。混合物をエーテル（25ml）で洗浄し、次いで2Nク
エン酸でpH4まで酸性にし、さらにエーテル（３×25m
l）で抽出した。これらの抽出物を、飽和食塩水（２×2
5ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させた。残分
を、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（75:25:1v/v）を用い
て溶離するMPLCによつて精製することにより、４（Ｚ）
−６−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−メトキシフエニル
−２−〔３−ピリジル〕−1,3−ジオキサン−５−イ
ル）ヘキセン酸が淡黄色の油状物（1.03g）として得ら
れ、この油状物は放置の際に徐徐に結晶した、融点142
〜145℃;NMR（CDCl₃）:1.66（1H,m）,1.98（1H,m）,2.3
2（4H,m）,2.60（1H,m）,3.83（3H,s）,4.13（1H,dm
Ｊ＝11Hz）,4.24（1H,dd Ｊ＝11,1.5Hz）,5.23（1H,
m）,5.42（1H,m）,5.46（1H,d Ｊ＝2Hz）,5.81（1H,
s）,6.87（1H,bd Ｊ＝7Hz）,6.97（1H,td Ｊ＝7,1H
z）,7.07（1H,b）,7.25（1H,td Ｊ＝7,1Hz）,7.37（1
H,m）,7.45（1H,dd Ｊ＝7,1Hz）,7.96（1H,bd Ｊ＝7H
z）,8.60（1H,b）,8.82（1H,b）;m/e:384（Ｍ＋Ｈ）⁺。

例２ 例１と類似の方法であるが、エタンチオール（0.89m
l）、水素化ナトリウム（0.58g;50w/w％油性分散液）、
DMPU（25ml）および５（Ｚ）−７−（〔2,4,5−シス〕
−４−ｏ−メトキシフエニル−２−〔３−ピリジルメチ
ル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘプテン酸（0.822
g）を用いて出発し、溶離剤として酢酸エチル中の1v/v
％酢酸を使用するフラツシユクロマトグラフイの後に５
（Ｚ）−７−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシ
フエニル−２−〔３−ピリジルメチル〕−1,3−ジオキ
サン−５−イル）ヘプテン酸を白色固形物（酢酸エチル
からの再結晶後に594mg）として得た、融点179〜180℃;
NMR（CDCl₃／D₆ ^-DMSO）:1.58（3H,m）,1.84（3H,m）,2.
22（3H,m）,3.07（2H,d Ｊ＝3.5Hz）,3.90（1H,dm Ｊ
＝11Hz）,4.03（1H,dd Ｊ＝11,1Hz）,5.01（1H,tJ＝3.
5Hz）,5.14（1H,m）,5.20（1H,d Ｊ＝2Hz）,5.32（1H,
m）,6.82（2H,m）,7.11（2H,m）,7.32（1H,m）,7.74（1
H,dm Ｊ＝7Hz）,8.50（1H,bd Ｊ＝4Hz）,8.62（1H,b
s）;m/e:397（M⁺）。

出発物質は、次のようにして得た： （ｉ）カリウムｔ−ブトキシド（6.72g）を、アルゴン
下に、乾燥テトラヒドロフラン（THF）中の３−ピリジ
ルカルボキシアルデヒド（4.28g）と（メトキシメチ
ル）トリフエニルホスホニウムクロリド（20.52g）との
攪拌された氷冷混合物に添加した。混合物を１時間攪拌
し、次いで氷水（100ml）中に注入した。混合物をエー
テル（３×50ml）で抽出し、抽出物を水（２×50ml）お
よび飽和食塩水（50ml）で洗浄し、次いで乾燥し（MgSO
₄）かつ蒸発させた。エーテルを用いて溶離するフラツ
シユクロマトグラフイーにより、黄色の油状物（2.1g）
が生じた。ジクロロメタン（10ml）中の前記油状物（1.
35g）および５（Ｚ）−エリトロ−９−ヒドロキシ−８
−ヒドロキシメチル−９−ｏ−メトキシフエニル−５−
ノネン酸メチル （3.22g）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和
物（2.00g）で処理し、この混合物を96時間攪拌した。
エーテル（50ml）を、添加し、混合物を5w/v％炭酸水素
ナトリウム（２×20ml）、水（２×20ml）および飽和食
塩水（20ml）を用いて洗浄し、次いで乾燥し（MgSO₄）
かつ蒸発させた。残分を、50v/v％酢酸エチル／ヘキサ
ンを用いて溶離するMPLCによつて精製することにより、
５（Ｚ）−７−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−メトキシ
フエニル−２〔３−ピリジルメチル〕−1,3−ジオキサ
ン−５−イル）ヘプテン酸メチルが淡黄色の油状物（1.
59g）として生じた;NMR（CDCl₃）:1.53（3H,m）,1.80
（3H,m）,2.22（3H,m）,3.03（2H,d Ｊ＝4Hz）,3.66
（3H,s）,3.80（3H,s）,3.88（1H,dm Ｊ＝11Hz）,4.00
（1H,bd Ｊ＝11Hz）,4.98（1H,t Ｊ＝4Hz）,5.12（1
H,m）,5.18（1H,d Ｊ＝2Hz）,5.30（1H,m）,6.83（1H,
d Ｊ＝7Hz）,6.99（1H,t Ｊ＝7Hz）,7.25（2H,m）,7.
38（1H,dm Ｊ＝7Hz）,7.70（1H,dm Ｊ＝7Hz）,8.48
（1H,dd Ｊ＝4,1.5Hz）,8.60（1H,d Ｊ＝1.5Hz）。

〔 このジオールエステルは既に欧州特許出願公開第177121
号明細書中に開示されている〕 （ii）1M水酸化カリウム（17.6ml）を、メタノール（25
ml）中の５（Ｚ）−７−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−
メトキシフエニル−２−〔３−ピリジルメチル〕−1,3
−ジオキサン−５−イル）ヘプテン酸メチル（1.50g）
の攪拌溶液に添加した。この混合物を、エーテル（２×
25ml）で洗浄し、次いで氷酢酸を用いてpH5まで酸性に
し、さらにエーテル（３×50ml）で抽出した。これらの
油状物を水（２×25ml）および飽和食塩水（25ml）を用
いて洗浄し、次いで乾燥し（MgSO₄）かつ少量になるま
で蒸発させた。生じる結晶性固形物を濾過によつて集め
ることにより、５（Ｚ）−７−（〔2,4,5−シス−〕−
４−ｏ−メトキシフエニル−２〔３−ピリジルメチル〕
−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘプテン酸（1.03g）が
生じた；融点119〜120℃;NMR（CDCl₃）:1.33（1H,m）,
1.68（3H,m）,1.88（2H,qJ＝7Hz）,2.10（1H,m）,2.31
（2H,t Ｊ＝7Hz）,3.07（2H,m）,3.80（3H,s）,3.89
（1H,dm Ｊ＝11Hz）,4.00（1H,dd Ｊ＝11,1Hz）,5.03
（2H,m）,5.29（1H,m）,6.82（1H,d Ｊ＝7Hz）,6.94
（1H,td Ｊ＝7,1Hz）,7.20（2H,m）,7.36（1H,m）,7.7
5（1H,dt Ｊ＝7,1Hz）,8.30（1H,b）,8.50（1H,dd Ｊ
＝4,1Hz）,8.70（1H,d Ｊ＝1Hz）;m/e412（Ｍ＋
Ｈ）⁺。

例３ 2M水酸化ナトリウム溶液（24ml）を、THF（15ml）中
の４（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−メチル
スルホニルオキシフエニル−２−〔３−ピリジル〕−1,
3−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸メチル（2.29g）
の攪拌溶液に添加した。混合物を還流下に４時間加熱
し、次いで環境温度まで冷却し、その後に水（100ml）
を添加した。この混合物を、エーテル（２×25ml）で洗
浄し、次いで氷酢酸を用いてpH5まで酸性にし、さらに
エーテル（３×25ml）で抽出した。これらの抽出物を水
（２×25ml）、飽和食塩水（25ml）で洗浄し、乾燥し
（MgSO₄）かつ蒸発させた。放置する際に結晶した残留
油状物を酢酸エチルから再結晶させることにより、４
（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−ヒロドキシ
フエニル−２−〔３−ピリジル〕−1,3−ジオキサン−
５−イル）ヘキセン酸（1.05g）が生じた、融点136〜13
7℃;NMR（D₆−DMSO）:1.59（1H,m）,1.99（1H,m）,2.13
（4H,m）,2.51（1H,m）,4.11（2H,m）,5.28（2H,m）,5.
40（1H,d Ｊ＝2Hz）,5.90（1H,s）,6.80（2H,m）,7.10
（1H,td Ｊ＝7,1.5Hz）,7.24（1H,dd Ｊ＝7,1Hz）,7.
45（1H,dd Ｊ＝7,5Hz）,7.93（1H,td Ｊ＝7,1Hz）,8.
61（1H,dd Ｊ＝5,1.5Hz）,8.72（1H,d＝1.5Hz）,9.59
（1H,b）;m/e370（Ｍ＋Ｈ）⁺；C₂₁H₂₃NO₅として：計算
値C,68.3;H,6.3;N,3.8％；実測値C,68.6;H,6.5;H,3.6
％。

出発エステルを次のようにして得た： （ｉ）メタノール（50ml）中の４（Ｚ）−６−（４−ｏ
−ヒロドキシフエニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−シス−５−イル）ヘキセン酸（ 脚注参照）（16.0g）の攪拌溶液を、水（50ml）中の炭
酸水素カリウム（5.0g）の溶液で処理した。15分後に溶
剤を真空中で除去し、残留ゴム状物をトルエン（４×50
ml）と共沸させ、この残分を高真空下に乾燥した。生じ
る発泡体をDMPU（50ml）中に溶解し、ヨウ化メチル（3.
25ml）を添加し、かつ混合物を３時間攪拌した。水（15
0ml）を添加し、混合物をエーテル（３×75ml）で抽出
した。これらの抽出物を、水（３×40ml）、飽和食塩水
（１×40ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させ
ることにより、澄明油状物（16.85g）が生じた。ジクロ
ロメタン（150ml）中の前記油状物の攪拌溶液を４℃に
冷却し、その後にトリエチルアミン（8.70ml）を１回で
添加し、引き続き塩化メタンスルホニル（4.64ml）を30
分間にわたり（温度＜10℃）滴加した。添加後に攪拌を
室温で1.5時間継続し、その後に水（150ml）を添加し、
この混合物をエーテル（１×200ml、２×75ml）で抽出
した。集めた抽出物を、水（２×50ml）、飽和食塩水
（１×50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させ
た。残分を、50v/v酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離
するフラツシユクロマトグラフイによつて精製すること
により、４（Ｚ）−６−（４−ｏ−メチルスルホニルオ
キシフエニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−シス
−５−イル）ヘキセン酸メチル（Ａ）が無色油状物（1
7.86g）として生じた;NMR（CDCl₃）:1.50（1H,m）,1.52
（3H,s）,1.55（3H,s）,1.83（1H,m）,2.26（4H,m）,2.
50（1H,m）,3.22（3H,s）,3.65（3H,s）,3.79（1H,dd
Ｊ＝12,1.5Hz）,4.16（1H,dm Ｊ＝12Hz）,5.20（1H,
m）,5.35（1H,m）,5.54（1H,d Ｊ＝2Hz）,7.30（3H,
m）,7.63（1H,m）;m/e430（Ｍ＋NH₄）⁺；C₂₀H₂₈O₇Sとし
て：計算値C,58.2;H,6.8;S,78％；実測値C,57.9;H,6.8;
S,7.9％。

〔 この酸は、欧州特許出願公開第201354号明細書の例６に
記載されいている〕 （ii）アセトニトリル（25ml）中のＡ（2.88g）および
３−ピリジンカルボキシアルデヒド（0.73ml）の攪拌溶
液をｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（1.60g）で処
理し、混合物を還流下に５時間加熱した。冷却後に、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）を添加し、混合物を
エーテル（３×25ml）で抽出した。これらの抽出物を水
（２×25ml）、飽和食塩水（１×25ml）で洗浄し、乾燥
し（MgSO₄）かつ蒸発させた。残分を、ヘキサン中の酢
酸エチル50v/v％を用いて溶離するMPLCによつて精製す
ることにより、４（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シス〕−４
−ｏ−メチルスルホニルオキシフエニル−２−〔３−ピ
リジル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸メ
チルが澄明油状物（2.29g）として生じた;NMR（CDC
l₃）:1.45（1H,m）,1.86（1H,m）,2.11（4H,m）,2.41
（1H,m）,3.09（3H,s）,3.46（3H,s）,3.98（1H,dm Ｊ
＝11Hz）,4.08（1H,dd Ｊ＝11,1.5Hz）,5.08（1H,m）,
5.21（1H,m）,5.38（1H,dd Ｊ＝2Hz）,5.64（1H,s）,
7.18（4H,m）,7.45（1H,m）,7.73（1H,dt Ｊ＝7,1.5H
z）,8.46（1H,dd Ｊ＝5,1.5Hz）,8.63（1H,d Ｊ＝1.5
Hz）;m/e（Ｍ＋Ｈ）⁺。

例４（参考例） 例３の方法と類似の方法を用いるが、４（Ｚ）−６−
（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−メチルスルホニルオキシ
フエニル−２−〔２−ピリジル〕−1,3−ジオキサン−
５−イル）ヘキセン酸メチルを用いて出発して、４
（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシ
フエニル−２−〔２−ピリジル〕−1,3−ジオキサン−
５−イル）ヘキセン酸を収率71％で融点165〜165℃の結
晶性固形物として得た;NMR（D₆DMSO）:1.60（1H,m）,1.
98（1H,m）,2.17（4H,m）,2.57（1H,m）,4.05（1H,bd
Ｊ＝11Hz）,4.18（1H,dm Ｊ＝11Hz）,5.23（1H,m）,5.
37（1H,m）,5.40（1H,d Ｊ＝2Hz）,5.77（1H,s）,6.80
（2H,m）,7.08（1H,td Ｊ＝7,1Hz）,7.22（1H,dd Ｊ
＝7,1Hz）,7.41（1H,m）,7.72（1H,d Ｊ＝7Hz）,7.90
（1H,td Ｊ＝7,1Hz）,8.53（1H,dm Ｊ＝5Hz）,9.54
（1H,s）,11.92（1H,s）;m/e370（Ｍ＋Ｈ）⁺；C₂₁H₂₃NO
₅として：計算値C,68.3;H,6.3;N,3.8％；実測値Ｃ、68.
0;H,6.3;N,3.7％。

出発エステルを例３（ii）におけると類似の方法で製
造するが、３−ピリジンカルボキシアルデヒドの代わり
に２−ピリジンカルボキシアルデヒドを使用しかつ還流
下に16時間加熱する。さしあたりジクロロメタン中の2v
/v％メタノールを用いて溶離するMPLCによつて精製し、
引き続き、さらに酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（50:50:
1v/v）で溶離して精製することにより、４（Ｚ）−６−
（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−メチルスルホニルオキシ
フエニル−２−〔２−ピリジル〕−1,3−ジオキサン−
５−イル）ヘキセン酸メチルが収率27％で澄明油状物と
して生じた;NMR（CDCl₃）:1.68（1H,m）,2.03（1H,m）,
2.30（4H,m）,2.51（1H,m）,3.26（3H,s）,3.64（3H,
s）,4.20（1H,dm Ｊ＝11Hz）,4.29（1H,bd Ｊ＝11H
z）,5.32（2H,m）,5.56（1H,d Ｊ＝2Hz）,5.87（1H,
s）,7.35（4H,m）,7.65（1H,m）,7.80（2H,m）,8.53（1
H,m）;m/e462（Ｍ＋Ｈ）⁺。

例５ 例３における方法と類似の方法を用いるが、４（Ｚ）
−６−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−メチルスルホニル
オキシフエニル−２−〔４−ピリジル〕−1,3−ジオキ
サン−５−イル）ヘキセン酸メチルを用いて出発して、
４（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−ヒドロキ
シフエニル−２−〔４−ピリジル〕−1,3−ジオキサン
−５−イル）ヘキセン酸を収率56％で融点192〜195℃の
結晶性固形物として得た;NMR（D₆−DMSO）:1.57（1H,
m）,1.99（1H,m）,2.15（4H,m）,2.48（1H,m）,4.07（1
H,bd Ｊ＝11Hz）,4.18（1H,bd Ｊ＝11Hz）,5.20（1H,
m）,5.37（1H,m）,5.41（1H,d Ｊ＝2Hz）,5.86（1H,
s）,6.81（2H,m）,7.10（1H,td Ｊ＝7,1Hz）,7.25（1
H,bd Ｊ＝7Hz）,7.51（2H,dd Ｊ＝5,0.5Hz）,8.62（2
H,dd Ｊ＝5,0.5Hz）,9.58（1H,b）,11.93（1H,b）;m/e
370（Ｍ＋Ｈ）⁺；C₂₁H₂₃NO₅として：計算値C,68.3;H,6.
3;N,3.8％；実測値C,68.2;H,6.3;N,3.7％。出発エステ
ルを例３（ii）における方法と類似の方法で製造する
が、３−ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに４−
ピリジンカルボキシアルデヒドを使用しかつ還流下に16
時間加熱する。さしあたり酢酸エチル中の1v/v％酢酸を
用いて溶離するMPLCによつて精製し、引き続きさらにジ
クロロメタン中の2v/v％メタノールを用いて溶離して精
製することにより、４（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シス〕
−４−ｏ−メチルスルホニルオキシフエニル−２−〔４
−ピリジル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘキセン
酸メチルが収率32％で澄明な油状物として生じた;NMR
（CDCl₃）;1.61（1H,m）,2.05（1H,m）,2.28（4H,m）,
2.55（1H,m）,3.29（3H,s）,3.63（3H,s）,4.16（1H,bd
Ｊ＝11Hz）,4.27（1H,bd Ｊ＝11Hz）,5.23（1H,m）,
5.40（1H,m）,5.56（1H,d Ｊ＝2Hz）,5.78（1H,s）,7.
37（3H,m）,7.52（2H,bd Ｊ＝5Hz）,7.63（1H,m）,8.6
9（2H,bd Ｊ＝5Hz）;m/e462（Ｍ＋Ｈ）⁺。

例６ 例１に記載した方法と類似の方法を用いるが、４
（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−メトキシフ
エニル−２−〔３−ピリジル〕−1,3−ジオキサン−５
−イル）ヘキセン酸メチルの代わりに５（Ｚ）−７−
（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−メトキシフエニル−２−
〔３−ピリジル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘプ
テン酸を用いて出発して、酢酸エチル中の1v/v％酢酸を
用いるフラツシユクロマトグラフイにかけ、さらに酢酸
エチル／ヘキサン／酢酸（80:20:1v/v）を用いて溶離す
るMPLCによつて精製した後に、５（Ｚ）−７−（〔2,4,
5−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−〔３−
ピリジル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘプテン酸
（酢酸アダクト１モル）を淡黄色の油状物（83％）とし
て得た;NMR（CDCl₃）:1.68（2H,m）,1.86（2H,m）,2.08
（2H,m）,2.09（3H,s）,2.32（2H,t Ｊ＝7Hz）,2.73
（1H,m）,4.14（1H,dm Ｊ＝11Hz）,4.31（1H,dd Ｊ＝
11,1Hz）,5.30（1H,m）,5.47（1H,m）,,5.49（1H,d Ｊ
＝2Hz）,5.81（1H,s）,6.87（2H,m）,7.15（2H,m）,7.4
4（1H,m）,7.96（1H,dt Ｊ＝7,1Hz）,8.65（1H,dd Ｊ
＝5,1Hz）,8.95（1H,d Ｊ＝1Hz）;m/e384（Ｍ＋
Ｈ）⁺；C₂₂H₂₅NO₅，CH₃COOHとして：計算値C,65.0;6.6;
N,3.2％；実測値:C,65.2;H,6.7;N,3.1％。

出発物質は次のようにして得た： （ｉ）３−ピリジンカルボキシアルデヒド（1.07g）
を、ジクロロメタン（15ml）中のｐ−トルエンスルホン
酸・１水和物（2.10g）の攪拌懸濁液に添加した。ジク
ロロメタン（2ml）中の５（Ｚ）−エリトロ−９−ヒド
ロキシ−８−ヒドロキシメチル−９−ｏ−メトキシフエ
ニル−５−ノネン酸メチル（3.22g）を添加し、攪拌を7
2時間継続した。次にエーテル（50ml）を添加し、混合
物を5w/v％炭酸水素ナトリウム（３×25ml）、水（25m
l）および飽和食塩水（25ml）で洗浄し、次いで乾燥し
（MgSO₄）かつ蒸発させた。残分をヘキサン中の50v/v％
酢酸エチルを用いて溶離するMPLCによつて精製すること
により、５（Ｚ）−７−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−
メトキシフエニル−２−〔３−ピリジル〕−1,3−ジオ
キサン−５−イル）−ヘプテン酸メチルが油状物（1.41
g）として生じた;NMR（CDCl₃）:1.62（3H,m）,1.98（3
H,m）,2.21（2H,t Ｊ＝7Hz）,2.52（1H,m）,3.63（3H,
s）,3.85（3H,s）,4.15（1H,dm Ｊ＝11Hz）,4.23（1H,
dd Ｊ＝11,1Hz）,5.30（2H,m）,5.45（1H,d Ｊ＝2H
z）,5.81（1H,s）,6.88（1H,d Ｊ＝7Hz）,6.98（1H,t
Ｊ＝7Hz）,7.27（1H,t Ｊ＝7,1Hz）,7.36（1H,m）,
7.47（1H,bd Ｊ＝7Hz）,7.92（1H,dm Ｊ＝7Hz）,8.62
（1H,dd Ｊ＝4,1Hz）,8.81（1H,bs）。

（ii）1M水酸化カリウム溶液（17ml）を、メタノール
（25ml）中の５（Ｚ）−７−（〔2,4,5−シス〕−４−
ｏ−メトキシフエニル−２−〔３−ピリジル〕−1,3−
ジオキサン−５−イル）ヘプテン酸メチルの攪拌溶液に
添加した。1.5時間後に、水（100ml）を添加した。混合
物をエーテル（３×25ml）で洗浄し、次いで氷酢酸を用
いてpH5まで酸性にし、さらにエーテル（２×50ml）で
抽出した。これらの抽出物を飽和食塩水（25ml）で洗浄
し、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させた。残分をエーテル
と共に擦すると白色固形物が生じ、この固形物をエーテ
ル／ヘキサンから再結晶させた後に、融点104〜106℃の
５（Ｚ）−７−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−メトキシ
フエニル−２−〔３−ピリジル〕−1,3−ジオキサン−
５−イル）ヘプテン酸（800g）が生じた;NMR（CDCl₃）:
1.67（3H,m）,2.02（3H,m）,2.30（2H,t Ｊ＝7Hz）,2.
60（1H,m）,3.87（3H,s）,4.13（1H,dm Ｊ＝11Hz）,4.
25（1H,d Ｊ＝11Hz）,5.23（1H,m）,5.40（1H,m）,5.4
7（1H,d Ｊ＝2Hz）,5.82（1H,s）,6.88（1H,d Ｊ＝7H
z）,6.98（1H,t Ｊ＝Hz）,7.27（1H,td Ｊ＝7,1.5H
z）,7.38（1H,m）,7.45（1H,bd Ｊ＝7Hz）,7.92（1H,d
m Ｊ＝7Hz）,8.16（1H,b）,8.61（1H,dm Ｊ＝4Hz）,
8.88（1H,bs）;m/e:398（Ｍ＋Ｈ）⁺。

例７ 例３に記載した方法と類似の方法を用いるが、５
（Ｚ）−７−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−メチルスル
ホニルオキシフエニル−２−〔４−ピリジル〕−1,3−
ジオキサン−５−イル）ヘプテン酸メチルを用いて出発
すると、５（Ｚ）−７−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−
ヒドロキシフエニル−２−〔４−ピリジル〕−1,3−ジ
オキサン−５−イル）ヘプテン酸を収率83％で融点167
〜169℃の結晶性固形物として得た； NMR（D₆−DMSO）:1.49（2H,q Ｊ＝7Hz）,1.57（1H,
m）,1.89（2H,q Ｊ＝7Hz）,1.97（1H,m）,2.10（2H,t
Ｊ＝7Hz）,2.41（1H,m）,4.06（1H,bd Ｊ＝11Hz）,
4.17（1H,bd Ｊ＝11Hz）,5.28（2H,m）,5.41（1H,d
Ｊ＝2Hz）,5.83（1H,s）,6.79（2H,m）,7.08（1H,td
Ｊ＝7,2Hz）,7.24（1H,d Ｊ＝7Hz）,7.50（1H,bd Ｊ
＝5Hz）,8.63（2H,bd Ｊ＝5Hz）,9.57（1H,b）,11.89
（1H,b）;m/e384（Ｍ＋Ｈ）⁺；C₂₂H₂₅NO₅として：計算
値C,68.9,H,6.5;N,3.65％；実測値C,68.7;H,6.6;N,3.4
％． 出発物質を、例３（ｉ）における方法と類似の方法で
製造したが、４（Ｚ）−６−（４−ｏ−ヒドロキシフエ
ニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−シス−５−イ
ル）ヘキセン酸の代わりに５（Ｚ）−７−（４−ｏ−ヒ
ドロキシフエニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−
シス−５−イル）ヘプテン酸から出発した。こうして、
ヘキサン中の35v/v％酢酸エチルを用いて溶離するフラ
ツシユクロマトグラフイの後に、５（Ｚ）−７−（４−
ｏ−メチルスルホニルオキシフエニル−2,2−ジメチル
−1,3−ジオキサン−シス−５−イル）ヘプテン酸メチ
ル（Ａ）を無色油状物（94％）として得た;NMR（CDC
l₃）:1.52（3H,s）,1.53（1H,m）,1.54（3H,s）,1.63
（2H,q Ｊ＝7Hz）,1.80（1H,m）,1.97（2H,q Ｊ＝7H
z）,2.23（2H,t Ｊ＝7Hz）,2.45（1H,m）,3.22（3H,
s）,3.66（3H,s）,3.78（1H,dd Ｊ＝11,1.5Hz）,4.13
（1H,dm Ｊ＝11Hz）,5.19（1H,m）,5.31（1H,m）,5.54
（1H,d Ｊ＝2Hz）,7.29（3H,m）,7.63（1H,m）;m/e427
（Ｍ＋Ｈ）⁺。次に油状物Ａを、例３（ii）に記載した
方法と類似の方法を用いて４−ピリジンカルボキシアル
デヒドと反応させると、ヘキサン中の70v/v％酢酸エチ
ルを用いて溶離するMPLCの後に、５（Ｚ）−７−（〔2,
4,5−シス〕−４−ｏ−メチルスルホニルオキシフエニ
ル−２−〔４−ピリジル〕−1,3−ジオキサン−５−イ
ル）ヘプテン酸メチルが澄明油状物（33％）として生じ
た;NMR（CDCl₃）:1.61（3H,m）,1.99（3H,m）,2.23（2
H,t Ｊ＝7Hz）,2.50（1H,m）,3.28（3H,s）,3.63（3H,
s）,4.16（1H,dm Ｊ＝11Hz）,4.28（1H,dd Ｊ＝11,1H
z）,5.21（1H,m）,5.38（1H,m）,5.56（1H,d Ｊ＝2H
z）,5.77（1H,s）,7.37（3H,m）,7.56（2H,bd Ｊ＝5H
z）,7.63（1H,m）,8.69（2H,bd Ｊ＝5Hz）;m/e476（Ｍ
＋Ｈ）⁺． 例８ アセトニトリル（10ml）中の６（Ｚ）−８−（４−ｏ
−メチルスルホニルオキシ−フエニル−2,2−ジメチル
−1,3−ジオキサン−シス−５−イル）オクテン酸メチ
ル（Ｃ）（2.20g）および３−ピリジンカルボキシアル
デヒド（0.52ml）の攪拌溶液をｐ−トルエンスルホン酸
・１水和物（1.14g）で処理し、混合物を還流下に５時
間加熱した。冷却された溶液を、5w/v％炭酸水素ナトリ
ウム溶液（50ml）に添加し、この混合物をエーテル（３
×20ml）で抽出した。集めた抽出物を、水（２×20m
l）、飽和食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）か
つ蒸発させた。残分を部分的に、酢酸エチル／ヘキサン
（9:1v/v）を用いて溶離するMPLCによつて精製すること
により、６（Ｚ）−８−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−
メチルスルホニルオキシフエニル−２−〔３−ピリジ
ル〕−1,3−ジオキサン−５−イル〕オクテン酸メチル
が油状物（2.00g）として生じた。この油状物をメタノ
ール（30ml）中に溶解し、2M水酸化ナトリウム（21ml）
を添加し、混合物を還流下に２時間加熱した。水（50m
l）を添加し、混合物をエーテル（３×20ml）で洗浄し
た。氷酢酸でpH5まで酸性にしかつエーテル（３×20m
l）で抽出した。集めたこれらの抽出物を、水（２×20m
l）飽和食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）かつ
蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（70:30:1v/
v）を用いて溶離するMPLCによつて精製することによ
り、６（Ｚ）−８−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−ヒド
ロキシフエニル−２−〔３−ピリジル〕−1,3−ジオキ
サン−５−イル）オクテン酸（１モル酢酸アダクト）
（1.20g）が油状物として生じた;NMR（D₆−DMSO）:1.23
（2H,m）,1.40（2H,m）,1.60（1H,m）,1.91（5H,m）,2.
12（2H,t Ｊ＝7Hz）,2.46（1H,m）,4.07（1H,bd Ｊ＝
11Hz）,4.18（1H,bd Ｊ＝11Hz）,5.30（2H,m）,5.41
（1H,d Ｊ＝2Hz）,5.90（1H,s）,6.81（2H,m）,7.10
（1H,m）,7.26（1H,dd Ｊ＝7,1Hz）,7.46（1H,m）,7.9
2（1H,dt Ｊ＝7,1Hz）,8.6（1H,dd Ｊ＝5,1Hz）,8.72
（1H,d Ｊ＝1Hz）;m/e398（Ｍ＋Ｈ）⁺；C₂₃H₂₇NO₅，CH
₃OOHとして：計算値C,65.6;H,6.8;N,3.1％；実測値C,6
6.0;H,6.7;N,3.3％． 出発物質Ｃは次のようにして製造した： （ｉ）固形物カリウムｔ−ブトキシド（33.6g）をアル
ゴン下に、乾燥THF（450ml）中の（５−カルボキシペン
チル）トリフエニルホスホニウムブロミド（51.4g）と
〔2,3−トランス〕−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−
３−ヒドロキシメチル−２−ｏ−メトキシフエニルフラ
ン＊（16.8g）との攪拌された氷冷混合物に添加した。
混合物を４℃で１時間、次いで環境温度で１時間攪拌
し、その後に氷水（１）中に注入した。得られた混合
物をエーテル（２×300ml）で洗浄して、大部分の中性
物質を除去した。水相を1M塩酸でpH4まで酸性にし、エ
ーテル（３×400ml）で抽出した。集めたこれらの抽出
物を水（３×200ml）、飽和食塩水（１×200ml）で洗浄
し、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させた。残分を、酢酸エ
チル／ヘキサン／酢酸（80:20:1v/v）を用いて溶離する
フラツシユクロマトグラフイによつて精製することによ
り、無色油状物が生じた。2,2−ジメトキシプロパン（7
5ml）中のこの油状物の溶液を、ｐ−トルエンスルホン
酸・１水和物（20mg）で処理し、混合物を１時間攪拌し
た。エーテル（500ml）を添加し、この混合物を0.5M水
酸化ナトリウム（１×200ml、１×50ml）で抽出した。
水性抽出物を、氷酢酸でpH5まで酸性にし、かつエーテ
ル（１×300ml、２×150ml）で抽出した。これらの有機
抽出物を水（２×150ml）、飽和食塩水（１×150ml）で
洗浄し、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させた。残留油状物
を、トルエン／酢酸エチル／酢酸（85:15:2v/v）を用い
て溶離するフラツシユクロマトグラフイにかけ、引き続
きヘキサンから結晶させることにより、融点77〜79℃の
６（Ｚ）−８−（４−ｏ−メトキシフエニル・2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキサン−シス−５−イル）オクテン
酸（Ａ）（23.8g）が生じた;NMR（CDCl₃）:1.36（2H,q
Ｊ＝7Hz）,1.57（9H,m）,1.78（1H,m）,1.95（2H,
m）,2.31（1H,t Ｊ＝7Hz）,2.47（1H,m）,3.78（1H,dd
Ｊ＝11,1Hz）,4.16（2H,dm Ｊ＝11Hz）,5.23（2H,
m）,5.44（1H,d Ｊ＝2Hz）,6.82（1H,dd Ｊ＝7,1H
z）,6.97（1H,td Ｊ＝7,1Hz）,7.22（1H,td Ｊ＝7,1.
5Hz）7.47（1H,dd Ｊ＝7,1.5Hz）;m/e363（Ｍ＋
Ｈ）⁺．（＊欧州特許出願公開第142323号明細書に記載
されている）． （ii）リチウムジフエニルホスフアイド〔乾燥THF（250
ml）中のクロロジフエニルホスフイン（60ml）およびリ
チウム金属（5.8g）から製造〕の攪拌溶液を、４℃でア
ルゴン下に乾燥THF（30ml）中のＡ（24.26g）の溶液で
処理した。混合物を４℃で15分間、次いで50℃で16時間
攪拌し、10℃まで冷却し、かつ氷水（800ml）に添加し
た。水溶液を、エーテル（２×300ml）で洗浄し、氷酢
酸でpH5まで酸性にし、かつエーテル（３×300ml）で抽
出した。これらの抽出物を、水（２×150ml）、飽和食
塩水（１×150ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発
させた。残分を、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（25:75:
1v/v）を用いて溶離するフラツシユクロマトグラフイに
よつて精製することにより、６（Ｚ）−８−（４−ｏ−
ヒドロキシフエニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン
−シス−５−イル）オクテン酸（Ｂ）が無色油状物（2
2.0g）として生じた;NMR（CDCl₃）:1.37（2H,q Ｊ＝7H
z）,1.60（9H,m）,1.83（1H,m）,1.97（2H,q Ｊ＝7H
z）,2.32（2H,t Ｊ＝7Hz）,2.67（1H,m）,3.85（1H,dd
Ｊ＝11,1.5Hz）,4.13（1H,dm Ｊ＝11Hz）,5.21（1H,
m）,5.41（1H,m）,5.45（1H,d Ｊ＝2Hz）,6.87（3H,
m）,7.18（1H,m）,8.50（1H,b）;m/e366（Ｍ＋NH₄）⁺． （iii）例３（ｉ）における方法と類似の方法で、上記
酸Ｂから出発して、ヘキサン中の35v/v％酢酸エチルを
用いて溶離するフラツシユクロマトグラフイの後に、６
（Ｚ）−８−（４−ｏ−メタンスルホニルオキシフエニ
ル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−シス−５−イ
ル）オクテン酸メチル（Ｃ）を、無色油状物（97％）と
して得た： NMR（CDCl₃）:1.32（2H,q Ｊ＝7Hz）,1.54（9H,m）,1.
79（1H,m）,1.93（2H,q Ｊ＝7Hz）,2.27（2H,t Ｊ＝7
Hz）,2.47（1H,m）,3.22（3H,s）,3.67（3H,s）,3.79
（1H,dd Ｊ＝11,1Hz）,4.14（1H,dm Ｊ＝11Hz）,5.15
（1H,m）,5.36（1H,m）,5.53（1H,d Ｊ＝2Hz）,7.31
（3H,m）,7.62（1H,m）;m/e441（Ｍ＋Ｈ）⁺． 例９ 例８に記載した方法と類似の方法を用いるが、４−ピ
リジンカルボキシアルデヒドから出発しかつ還流下に16
時間加熱して、酢酸エチル／ヘキサン（7:3v/v）を用い
て溶離するMPLCの後に、６（Ｚ）−８−（〔2,4,5−シ
ス〕−４−ｏ−メチルスルホニルオキシフエニル−２−
〔４−ピリジル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）オク
テン酸メチルを油状物（0.91g）として得た。この油状
物をTHF（5ml）中に溶解し、かつ2M水酸化ナトリウム
（9ml）を添加し、混合物を、強力に攪拌しながら65℃
で５時間加熱した。水（50ml）を添加し、混合物をエー
テル（２×20ml）で洗浄した。氷酢酸でpH5まで酸性に
し、かつエーテル（１×40ml、２×20ml）で抽出した。
集めた抽出物を水（２×20ml）、飽和食塩水（１×20m
l）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させた。酢酸エ
チルからの結晶化により、６（Ｚ）−８−（〔2,4,5−
シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−〔４−ピリ
ジル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）オクテン酸（0.4
5g）が生じた；融点171〜171℃； NMR（D₆−DMSO）:1.23（2H,m）,1.41（2H,m）,1.58（1
H,m）,1.87（2H,q Ｊ＝7Hz）,1.98（1H,m）,2.13（2H,
t Ｊ＝7Hz）,2.42（1H,m）,4.08（1H,bd Ｊ＝11Hz）,
4.18（1H,bd Ｊ＝11Hz）,5.29（2H,m）,5.42（1H,d
Ｊ＝2Hz）,5.86（1H,s）,6.81（2H,m）,7.10（1H,td
Ｊ＝7,1.5Hz）,7.28（1H,bd Ｊ＝7Hz）,7.51（2H,dd
Ｊ＝5,0.5Hz）,8.63（2H,dd Ｊ＝5,0.5Hz）,9.6（1H,
b）;m/e398（Ｍ＋Ｈ）⁺； C₂₃H₂₇NO₅として：計算値C,69.5;H,6.8;N,3.5％；実測
値C,69.2;H,6.9;N,3.5％． 例10 アセトニトリル（10ml）中の３−ピリジンカルボキシ
アルデヒド（0.802g）および４（Ｚ）−６−（４−フエ
ニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−シス−５−イ
ル）ヘキセン酸（1.52g）の溶液を、ｐ−トルエンスル
ホン酸・１水和物（1.56g）で処理し、かつ攪拌混合物
を還流下に３時間加熱し、次いで環境温度で一晩中攪拌
した。水（50ml）を添加し、溶液を2M水酸化ナトリウム
でpH10〜11までアルカリ性にした。生じる溶液をエーテ
ル（２×25ml）で洗浄し、氷酢酸でpH5まで酸性にし、
かつエーテル（３×25ml）で抽出した。抽出物を、水
（２×30ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させ
た。残分を、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（70:30:1v/
v）を用いて溶離するMPLCによつて精製することによ
り、澄明油状物が生じ、この油状物は放置する際に結晶
した。酢酸エチル／ヘキサン（1:1v/v）からの再結晶に
より、４（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シス）−４−フエニ
ル−２−〔３−ピリジル〕−1,3−ジオキサン−５−イ
ル〕ヘキセン酸（830mg）が生じた、融点118〜120℃； NMR（CDCl₃）:1.72（2H,m）,2.31（4H,m）,2.60（1H,
m）,4.14（1H,dm Ｊ＝11Hz）,4.30（1H,dd Ｊ＝11,1H
z）,5.25（1H,d Ｊ＝2Hz）,5.27（1H,m）,5.47（1H,
m）,5.80（1H,s）,7.33（6H,m）,8.00（1H,dt Ｊ＝7,
1.5Hz）,8.61（1H,dd Ｊ＝5,1.5Hz）,8.84（1H,d Ｊ
＝1.5Hz）,9.53（1H,b）;m/e354（Ｍ＋Ｈ）⁺； C₂₁H₂₃NO₄として：計算値C,71.4;H,6.6,N,4.0％；実測
値:C,71.3,H,6.4;N,3.9％． 出発物質は次のようにして得た： 固体カリウムｔ−ブトキシド（8.85g）を、アルゴン
下に、THF（200ml）中の（３−カルボキシプロピル）ト
リフエニルホスホニウムブロミド（16.94g）と（４−フ
エニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−シス−５−
イル）アセトアルデヒド（5.28g）との攪拌された氷冷
混合物に添加した。混合物を４℃で15分間、次いで環境
温度で４時間攪拌し、その後に水（200ml）中に注入し
た。得られた混合物をエーテル（３×50ml）で洗浄し
て、大部分の中性物質を除去した。水相を氷酢酸でpH5
まで酸性にし、エーテル（３×100ml）で抽出した。こ
られの抽出物を水（２×30ml）、飽和食塩水（50ml）で
洗浄し、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させた。残分を、酢
酸エチル／ヘキサン／酢酸（30:70:1v/v）を用いて溶離
するMPLCによつて精製することにより、４（Ｚ）−６−
（４−フエニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−シ
ス−５−イル）ヘキセン酸が無色油状物（5.22g）とし
て生じた;NMR（CDCl₃）:1.52（6H,s）,1.57（2H,m）,2.
30（4H,m）,2.50（1H,m）,3.81（1H,dd Ｊ＝11,1Hz）,
4.13（1H,dm Ｊ＝11Hz）,5.21（1H,d Ｊ＝2Hz）,5.23
（1H,m）,5.39（1H,m）,7.30（5H,m）;m/e305（Ｍ＋
Ｈ）⁺． 例11〜13 例３に記載した方法と類似の方法を用いるが、適当な
４（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−メチルス
ルホニルオキシフエニル−２−〔ピリジルメチル〕−1,
3−ジオキサン−５−ヘキセン酸メチルから出発して次
のものを製造した： 例11（参考例） エタノール／ヘキサンからの再結晶後に収率87％で４
（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシ
フエニル−２−〔２−ピリジルメチル〕−1,3−ジオキ
サン−５−イル）ヘキセン酸、融点165〜166℃;NMR（D₆
−DMSO）:1.47（1H,m）,1.84（1H,m）,2.11（4H,m）,2.
34（1H,m）,3.10（2H,d Ｊ＝5Hz）,3.88（2H,bs）,5.1
6（3H,m）,5.31（1H,m）,6.79（2H,m）,7.06（1H,td
Ｊ＝7,1Hz）,7.20（2H,m）,7.37（1H,d Ｊ＝7Hz）,7.6
9（1H,td Ｊ＝7,1.5Hz）,8.48（1H,dt Ｊ＝5,0.5H
z）,9.43（1H,b）;m/e384（Ｍ＋Ｈ）⁺；C₂₂H₂₅NO₅とし
て：計算値C,68.9;H,6.5;N,3.6％；実測値:C,69.2;H,6.
5;N,3.4％． 例12 酢酸エチルからの再結晶後に収率77％で４（Ｚ）−６
−（〔2,4−５−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル
−２−〔３−ピリジルメチル〕−1,3−ジオキサン−５
−イル）ヘキセン酸、融点130〜132℃； NMR（D₆−DMSO）:1.38（1H,m）,1.81（1H,m）,2.12（5
H,m）,3.00（2H,d Ｊ＝5Hz）,3.90（1H,bs）,5.09（3
H,m）,5.30（1H,m）,6.80（2H,m）,7.08（1H,td Ｊ＝
7,1Hz）,7.20（1H,bd Ｊ＝7Hz）,7.31（1H,m）,7.73
（1H,dt Ｊ＝7,0.5Hz）,8.91（1H,dd Ｊ＝5,1Hz）,8.
52（1H,bs）,9.47（1H,b）,11.97（1H,b）;m/e384（Ｍ
＋Ｈ）⁺；C₂₂H₂₅NO₅として：計算値C,68.9;H,6.5;N,3.6
％；実測値C,68.7;H,6.6;N,3.6％． 例13 エタノール／ヘキサンからの再結晶後に収率87％で４
（Ｚ）−６−（〔2,4−５−シス〕−４−ｏ−ヒドロキ
シフエニル−２−〔４−ピリジルメチル〕−1,3−ジオ
キサン−５−イル）ヘキセン酸、融点165〜166℃； NMR（D₆−DMSO）:1.39（1H,m）,1.81（1H,m）,2.13（5
H,m）,2.99（2H,d Ｊ＝5Hz）,3.88（2H,bs）,5.10（3
H,m）,5.30（1H,m）,6.80（2H,m）,7.07（1H,td Ｊ＝
7,1Hz）,7.18（1H,bd Ｊ＝7Hz）,7.34（2H,dd Ｊ＝5,
0.5Hz）,8.46（2H,bd Ｊ＝5Hz）,9.47（1H,s）,11.90
（1H,b）;m/e398（Ｍ＋Ｈ）⁺；C₂₂H₂₅NO₅として：計算
値C,68.9;H,6.5;N,3.6％；実測値:C,68.8;H,6.6;N,3.5
％． 出発物質は次のようにして得た： （ｉ）（例11用）：カリウムｔ−ブトキシド（8.40g）
をアルゴン下に、乾燥THF（100ml）中の２−ピリジンカ
ルボキシアルデヒド（5.36g）と（メトキシメチル）ト
リフエニルホスホニウムクロリド（25.65g）との攪拌さ
れた氷冷混合物に添加した。混合物を１時間攪拌し、次
いで氷水（100ml）中に注入した。混合物をエーテル
（３×50ml）で抽出し、有機溶液を2M塩酸（３×25ml）
で抽出した。これらの酸抽出物をエーテル（25ml）で洗
浄し、2M水酸化ナトリウムでpH11までアルカリ性にし、
かつエーテル（１×100ml、２×50ml）で抽出した。集
めたこれらの抽出物を水（25ml）、飽和食塩水（２×25
ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させた。エー
テルを用いて溶離するフラツシユクロマトグラフイーに
より、１−メトキシ−２−（２−ピリジル）エテンが黄
色油状物（4.03g）として生じた。アセトニトリル（10m
l）中のこの油状物（810mg）および４（Ｚ）−６−（４
−ｏ−メチルスルホニルオキシフエニル−2,2ジメチル
−1,3−ジオキサン−シス−５−イル）ヘキセン酸メチ
ル（1.65g）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸・１水
和物（1.25g）で処理し、混合物を80℃で18時間攪拌し
た。エーテル（100ml）を冷却溶液に添加し、混合物を5
w/v％炭酸水素ナトリウム（１×40ml）、飽和食塩水
（２×25ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させ
た。残分を、酢酸エチル／ヘキサン（75:25）を用いて
溶離するMPLCによつて精製することにより、４（Ｚ）−
６−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−メチルスルホニルオ
キシフエニル−２−〔２−ピリジルメチル〕−1,3−ジ
オキサン−５−イル）ヘキセン酸メチルが、淡黄色の油
状物（1.50g）として生じた； NMR（CDCl₃）:1.51（1H,m）,1.88（1H,m）,2.25（4H,
m）,2.41（1H,m）,3.22（3H,s）,3.29（2H,d Ｊ＝5H
z）,3.68（3H,s）,3.91（1H,dm Ｊ＝11Hz）,4.06（1H,
bd Ｊ＝11Hz）,5.26（4H,m）,7.15（1H,m）,7.32（4H,
m）,7.60（2H,m）,8.56（1H,dd Ｊ＝5,0.5Hz）;m/e476
（Ｍ＋Ｈ）⁺． （ii）類似の方法で、適当なピリジンカルボキシアルデ
ヒドから出発して製造した： （ａ）例12用の出発物質：淡黄色の油状物（75％）とし
て４（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−メチル
スルホニルオキシフエニル−２−〔３−ピリジルメチ
ル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）−ヘキセン酸メチ
ル（この油状物は、酢酸エチル／ヘキサンから晶出させ
て固形物を生じることができた、融点85〜86℃。NMR（C
DCl₃）:1.40（1H,m）,1.82（1H,m）,2.20（5H,m）,3.50
（2H,d Ｊ＝5Hz）,3.21（3H,s）,3.67（3H,s）,3.88
（1H,dm Ｊ＝11Hz）,4.03（1H,dd Ｊ＝11,1Hz）,5.00
（1H,t Ｊ＝5Hz）,5.12（1H,m）,5.26（1H,d Ｊ＝2H
z）,5.30（1H,m）,7.29（4H,m）,7.52（1H,m）,7.68（1
H,dt Ｊ＝7,1.5Hz）,8.49（1H,dd Ｊ＝5,1Hz）,8.58
（1H,d Ｊ＝1.5Hz）;m/e476（Ｍ＋Ｈ）⁺． （ｂ）例13の出発物質：淡黄色の油状物（85％）とし
て、４（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−メチ
ルスルホニルオキシフエニル−２−〔４−ピリジルメチ
ル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸メチル;
NMR（CDCl₃）:1.43（1H,m）,1.85（1H,m）,2.22（5H,
m）,3.06（2H,d Ｊ＝5Hz）,3.22（3H,s）,3.67（3H,
s）,3.89（1H,dm Ｊ＝11Hz）,4.03（1H,dd Ｊ＝11,1H
z）,5.03（1H,t Ｊ＝５）,5.13（1H,m）,5.29（1H,d
Ｊ＝2Hz）,5.32（1H,m）,7.31（5H,m）,7.50（1H,m）,
8.53（2H,dd Ｊ＝5,1Hz）;m/e476（Ｍ＋Ｈ）⁺． 例14 例１に記載した方法と類似の方法を用いるが、エタン
チオール（0.85ml）、水素化ナトリウム（0.55g;鉱油中
の50w/w％分散液）、DMPU（15ml）および５（Ｚ）−７
−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−メトキシ−フエニル−
２−〔４−ピリジルメチル〕−1,3−ジオキサン−５−
イル）ヘプテン酸（0.81g）から出発して、溶離剤とし
てジクロロメタン／メタノール／酢酸（95:5:1v/v）を
使用するフラツシユクロマトグラフイの後に、５（Ｚ）
−７−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニ
ル−２−〔４−ピリジルメチル〕−1,3−ジオキサン−
５−イル）ヘプテン酸を白色固形物（酢酸エチルからの
再結晶後に163mg）を得た、融点185〜187℃;NMR（D₆−D
MSO）:1.4（3H,m）,1.80（3H,m）,2.11（2H,t Ｊ＝7H
z）,2.20（1H,m）,2.98（2H,d Ｊ＝4Hz）,3.88（2H,b
s）,5.06（1H,t Ｊ＝4Hz）,5.10（1H,m）,5.13（1H,d
Ｊ＝2Hz）,5.28（1H,m）,6.79（2H,m）,7.07（1H,td
Ｊ＝7,1.5Hz）,7.19（1H,d Ｊ＝7Hz）,7.33（2H,d
Ｊ＝5Hz）,8.46（2H,d Ｊ＝5Hz）;m/e398（Ｍ＋
Ｈ）⁺；C₂₃H₂₇NO₅として：計算値C,69.5;H,6.8;N,3.5
％：実測値:C,69.2;H,6.9;N,3.2％． 出発酸は次のようにして製造した： アセトニトリル（15ml）中の１−メトキシ−２−（４
−ピリジル）エテン（１−メトキシ−２−（２−ピリジ
ル）エテンに対して上述した方法と同様の方法を用いる
が、４−ピリジンカルボキシアルデヒドから出発して油
状物として得た）（1.35g）と５（Ｚ）−エリトロ−９
−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−９−ｏ−メトキ
シフエニル−５−ノネン酸（1.54g）との混合物を、濃
塩酸（26w/v％;1.34ml）で処理し、混合物を48時間攪拌
した。次に水酸化ナトリウム溶液（0.25M,50ml）を添加
し、この混合物をエーテル（２×20ml）で洗浄した。水
相を氷酢酸でpH5まで酸性にし、かつエーテル（２×40m
l）で抽出した。集めたこれらの抽出物を水（４×15m
l）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させた。残分
を、酢酸エチル中の1v/v％酢酸を使用するフラツシユク
ロマトグラフイによつて精製することにより、酢酸エチ
ル／ヘキサンからの再結晶後に、５（Ｚ）−７−（〔2,
4,5−シス〕−４−ｏ−メトキシフエニル−２−〔４−
ピリジルメチル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘプ
テン酸が白色固形物（0.51g）として生じた、融点143〜
145℃;NMR（D₆−DMSO）:1.40（3H,m）,1.75（3H,m）,2.
08（2H,t Ｊ＝7Hz）,2.18（1H,m）,2.99（2H,d Ｊ＝4
Hz）,3.77（3H,s）,3.88（2H,bs）,5.07（1H,t Ｊ＝4H
z）,5.10（1H,m）,5.16（1H,d Ｊ＝2Hz）,5.26（1H,
m）,6.97（2H,m）,7.25（2H,m）,7.33（2H,dd Ｊ＝5,
0.5Hz）,8.47（2H,dd Ｊ＝5,0.5Hz）,11.98（1H,b）;m
/e412（Ｍ＋Ｈ）⁺． 例15 アセトニトリル（5ml）中の１−メトキシ−２−（３
−ピリジル）エテン〔１−メトキシ−２−（２−ピリジ
ル）エテンに対して例11に記載した方法と同様の方法を
用いるが、３−ピリジンカルボキシアルデヒドから出発
して、油状物として得た〕（229mg）および４（Ｚ）−
６−（４−フエニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン
−シス−５−イル）−ヘキセン酸（344mg）の攪拌溶液
を、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（342mg）で処
理し、混合物を還流下に３時間加熱した。次に混合物を
環境温度にまで冷却し、1M水酸化ナトリウム（10ml）を
添加し、攪拌をさらに30分間継続した。水（50ml）を添
加し、溶液をエーテル（２×20ml）で洗浄し、氷酢酸で
pH5まで酸性にし、かつエーテル（３×25ml）で抽出し
た。これらの抽出物を水（２×25ml）、飽和食塩水（25
ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させた。残留
油状物を、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（80:20:1v/v）
を用いて溶離するMPLCによつて精製することにより、４
（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シス〕−４−フエニル−２−
〔３−ピリジルメチル〕−1,3−ジオキサン−５−イ
ル）ヘキセン酸（酢酸とのアダクト1.66モル）が澄明油
状物（220mg）として生じた； NMR（CDCl₃）:1.42（1H,m）,1.59（1H,m）,2.10（5H,
s）,2.20（5H,m）,3.08（2H,d Ｊ＝4Hz）,3.86（3H,dm
Ｊ＝11Hz）,4.04（1H,dd Ｊ＝11,1Hz）,4.98（2H,
m）,5.11（1H,m）,5.39（1H,m）,7.29（6H,m）,7.73
（2.7H,b）,7.80（1H,dt Ｊ＝7,1Hz）,8.48（1H,dd
Ｊ＝4,1Hz）,8.61（1H,d Ｊ＝1.5Hz）;m/e368（Ｍ＋
Ｈ）⁺；C₂₂H₂₅NO₄・1.66CH₃COOHとして：計算値C,65.1;
H,6.8;N,3.0％：実測値:C,65.0;H,6.9;N,3.0％． 出発酸は次のようにして製造した： 例16 例15に記載した方法と類似の方法を用いるが、５
（Ｚ）−７−（４−フエニル−2,2−ジメチル−1,3−ジ
オキサン−シス−５−イル）ヘプテン酸から出発して、
溶離剤として酢酸エチル中の1v/v％酢酸を使用するフラ
ツシユクロマトグラフイの後に、５（Ｚ）−７−（４−
フエニル−２−〔３−ピリジルメチル〕−1,3−ジオキ
サン−５−イル）ヘプテン酸を白色固形物（９％、酢酸
エチルからの再結晶後）として得た、融点119〜120℃;N
MR（CDCl₃）:1.34（1H,m）,1.60（3H,m）,1.88（2H,q
Ｊ＝7Hz）,2.09（1H,m）,2.31（2H,t Ｊ＝7Hz）,3.09
（2H,m）,3.88（1H,dm Ｊ＝11Hz）,4.04（1H,dd Ｊ＝
11,1Hz）,4.99（1H,d Ｊ＝2Hz）,5.02（1H,t Ｊ＝4H
z）,5.04（1H,m）,5.34（1H,m）,6.70（1H,b）,7.26（6
H,m）,7.74（1H,dt,J＝7,1Hz）,8.50（1H,dd Ｊ＝5,1H
z）,8.70（1H,d Ｊ＝1.5Hz）;m/e382（Ｍ＋Ｈ）⁺；C₂₃
H₂₇NO₄として：計算値C,72.4;H,7.1;N,3.7％：実測値:
C,72.4;H,7.1;N,3.7％． 例17 アセトニトリル（6ml）中の４（Ｚ）−６−（４−ｏ
−メチルスルホニルオキシフエニル−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキサン−シス−５−イル）ヘキセン酸メチル
（1.80g）および２−メチル−２−（３−ピリジル）プ
ロピオンアルデヒド（0.81g）の溶液を、ｐ−トルエン
スルホン酸・１水和物（1.14g）で処理し、混合物を還
流下に５時間加熱した。冷却後に、5w/v％炭酸水素ナト
リウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（３×15ml）
で抽出した。これらの抽出物を5v/v％炭酸水素ナトリウ
ム溶液（２×10ml）、水（２×10ml）および飽和食塩水
（10ml）を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発さ
せた。残分を部分的に、酢酸エチルを用いて溶離するMP
LCによつて精製することにより、４（Ｚ）−６−（〔2,
4,5−シス〕−４−ｏ−メチルスルホニルオキシフエニ
ル−２−〔１−（３−ピリジル）−１−メチルエチル〕
−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸メチルが、
油状物（1.03g）として生じた。THF（6ml）中のこの油
状物の溶液を、2M水酸化ナトリウム（10ml）で処理し、
かつ還流下に強力に攪拌しながら６時間加熱した。次に
混合物を環境温度にまで冷却し、水（10ml）を添加し
た。得られた混合物をエーテル（２×20ml）で洗浄し、
次いで氷酢酸でpH5まで酸性にし、かつエーテル（３×1
5ml）で抽出した。これらの抽出物を水（２×10ml）、
飽和食塩水（10ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸
発させた。残分を、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（80:2
0:1v/v）を用いて溶離するMPLCによつて精製することに
より、４（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−ヒ
ドロキシフエニル−２−〔１−（３−ピリジル〕−１−
メチルエチル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘキセ
ン酸（酢酸エチルアダクト0.5モル）が、無定形固形物
（789mg）として生じた： NMR（CDCl₃＋D₆−DMSO）:1.26（1.5H,t Ｊ＝7Hz）,1.4
7（3H,s）,1.49（3H,s）,1.53（2H,m）,2.04（1.5H,
s）,2.06（1H,m）,2.29（4H,m）,3.86（1H,dm Ｊ＝11H
z）,4.08（1H,d Ｊ＝11Hz）,4.12（1H,q Ｊ＝7Hz）,
4.66（1H,s）,5.10（1H,m）,5.16（1H,d Ｊ＝2Hz）,5.
43（1H,m）,6.83（3H,m）,7.11（1H,m）,7.43（1H,dd
Ｊ＝5Hz）,7.90（1H,dt Ｊ＝7,1Hz）,8.49（1H,dd Ｊ
＝5,0.5Hz）,8.90（1H,d Ｊ＝1.5Hz）;m/e412（Ｍ＋
Ｈ）⁺；C₂₄H₂₉NO₅・0.5CH₃COOC₂H₅として：計算値C,68.
5;H,7.3;N,3.1％：実測値:C,68.1;H,7.2;N,2.9％． 出発アルデヒドを次のように得た： （ｉ）固体カリウムｔ−ブトキシド（22.4g）をアルゴ
ン下に、乾燥THF（100ml）中の３−ピリジル酢酸エチル
（16.5g）の攪拌された氷冷溶液に添加した。混合物を1
5分間攪拌し、次いでヨウ化メチル（12.36ml）を、温度
を＜20℃で維持するような速度で滴加した。添加後に、
混合物をエーテル（３×100ml）で抽出し、集めた抽出
物を水（２×100ml）、飽和食塩水（100ml）で洗浄し、
乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させた。残分を、溶剤として
エーテルを使用するフラツシユクロマトグラフイによつ
て精製することにより、２−メチル−２−〔３−ピリジ
ル〕プロピオン酸エチル（Ａ）が、黄色油状物（13.56
g）として生じた;NMR（CDCl₃）:1.20（3H,t Ｊ＝7H
z）,1.61（6H,s）,4.13（2H,q Ｊ＝7Hz）,7.26（1H,
m）,7.67（1H,dm Ｊ＝7Hz）,8.50（1H,dd Ｊ＝5,1H
z）,8.63（1H,d Ｊ＝2Hz）． （ii）トルエン（21ml）中のジイソブチルアルミニウム
ヒドリドの1.5M溶液を、アルゴン下に−70℃で、トルエ
ン（75ml）中のＡ（1.93g）の攪拌溶液に滴加した。添
加が完結した後に、攪拌を５分間継続し、次いでトルエ
ン（15ml）中のメタノールの10v/v％溶液を添加した。
得られた混合物を水（300ml）に添加し、30分間強力に
攪拌し、次いでケイソウ土に通して濾過した。有機相を
分離し、水相を塩化ナトリウムで飽和し、次いでエーテ
ル（２×100ml）で抽出した。集めた有機相を飽和食塩
水（３×100ml）で洗浄し、次いで乾燥し（MgSO₄）かつ
蒸発させた。残分を、酢酸エチルを用いて溶離するMPLC
によつて精製することにより、２−メチル−２−（３−
ピリジル）プロピオンアルデヒドが、澄明油状物（814m
g）として生じた;NMR（90MHz;CDCl₃）:1.50（6H,s）,7.
27（1H,dd Ｊ＝8,5Hz）,7.57（1H,dt Ｊ＝8,2Hz）,8.
52（2H,m）,9.50（1H,s）． 例18 例17に記載した方法と類似の方法を用いるが、２−メ
チル−２−（３−ピリジル）プロピオンアルデヒドの代
わりに３−（３−ピリジル）−2,2−ジメチルプロピオ
ンアルデヒドを用いて出発して、最後に酢酸エチル中の
1v/v％酢酸を用いて溶離するMPLCにより精製した後に、
４（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−ヒドロキ
シフエニル−２−〔２−（３−ピリジル〕−1,1−ジメ
チルエチル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘキセン
酸（１モル酢酸アダクト）を、白色発泡体（56％）とし
て得た;NMR（CDCl₃）:0.98（3H,s）,1.01（3H,s）,1.77
（2H,m）,2.10（3H,s）,2.38（4H,m）,2.69（1H,m）,2.
75（2H,d Ｊ＝4Hz）,3.86（1H,dm Ｊ＝11Hz）,4.16
（1H,d Ｊ＝11Hz）,4.33（1H,s）,5.20（2H,d Ｊ＝2H
z）,5.28（1H,m）,5.47（1H,m）,6.87（2H,m）,7.01（1
H,dd Ｊ＝7,1.5Hz）,7.16（1H,td Ｊ＝7,1.5Hz）,7.2
7（1H,dd Ｊ＝7,5Hz）,7.59（1H,dt Ｊ＝7,1Hz）,8.4
6（2H,m）;m/e426（Ｍ＋Ｈ）⁺；C₂₅H₃₁NO₅・CH₃COOHと
して：計算値C,66.8;H,7.2;N,2.9％：実測値:C,67.0;H,
7.4;N,2.6％． 出発アルデヒドは、次のようにして製造した： （ｉ）ヘキサン（20ml）中の1.5Mブチルリチウムをアル
ゴン下に、THF（50ml）中のジイソプロピルアミン（4.2
ml）の冷却された（−20℃）攪拌溶液に添加した。10分
後に、混合物を−70℃に冷却し、かつイソ酪酸エチル
（3.99ml）を、温度＜−60℃を保持しながら滴加した。
添加の完結後に、攪拌を20分間継続し、次いでDMPU（15
ml）、引き続き固体３−クロロメチルピリジルヒドロク
ロリド（2.0g）を添加した。−70℃で30分間攪拌した後
に、混合物を放置して４℃まで昇温させ、次いで飽和塩
化アンモニウム溶液（200ml）に添加した。得られた混
合物を、エーテル（３×100ml）で抽出した。集めた抽
出物を食塩水（50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）かつ
蒸発させた。残分を、溶離剤としてエーテルを使用する
フラツシユクロマトグラフイによつて精製することによ
り、３−（３−ピリジル）−2,2−ジメチルプロピオン
酸エチル（Ａ）が、澄明油状物（2.12g）として生じた;
NMR（CDCl₃）:1.20（6H,s）,1.23（3H,t Ｊ＝7Hz）,2.
87（2H,s）,4.12（2H,a Ｊ＝7Hz）,7.20（1H,J＝7,5H
z）,7.46（1H,dt Ｊ＝7,1Hz）,8.40（1H,d Ｊ＝1.5H
z）,8.47（1H,dd Ｊ＝5,1.5Hz）， （ii）例17（ii）における方法と同様の方法を用いる
が、上記エステルＡ（2.07g）から出発しかつ1.5Mジイ
ソブチルアルミニウムヒドリド14mlを使用して、３−
（３−ピリジル）−2,2−ジメチルプロピオンアルデヒ
ド（1.04g）を得た;NMR（CDCl₃）:1.07（6H,s）,2.78
（2H,s）,7.18（1H,dd Ｊ＝8,5Hz）,7.43（1H,dt Ｊ
＝8,2Hz）,8.38（1H,d Ｊ＝2Hz）,8.46（1H,dd Ｊ＝
5,1.5Hz）,9.54（1H,s）。

例19 例17に記載した方法と類似の方法を用いるが、５
（Ｚ）−７−（４−ｏ−メチルスルホニルオキシフエニ
ル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−シス−５−イ
ル）ヘプテン酸メチルから出発して、５（Ｚ）−７−
（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２
−〔１−（３−ピリジル〕−１−メチルエチル〕−1,3
−ジオキサン−５−イル）ヘプテン酸（47％、酢酸エチ
ルからの再結晶後）を得た、融点143〜145℃； NMR（CDCl₃）:1.19（6H,s）,1.20（3H,m）,1.52（3H,
m）,1.78（1H,m）,1.93（2H,t Ｊ＝7Hz）,3.56（1H,dm
Ｊ＝11Hz）,3.70（1H,dd Ｊ＝11,1Hz）,4.39（1H,
s）,4.80（1H,m）,4.88（1H,d Ｊ＝2Hz）,5.00（1H,
m）,6.52（2H,m）,6.81（2H,m）,7.04（1H,dd,J＝7,5H
z）,7.60（1H,dt Ｊ＝7,1.5Hz）,8.17（1H,dd Ｊ＝5,
1Hz）,8.51（1H,d Ｊ＝2Hz）;m/e425（Ｍ＋）；C₂₅H₃₁
NO₄として計算値C,70.6;H,7.3;N,3.3％；実測値C,70.0;
H,7.3;N,3.2％． 例20 メタノール（5ml）中の４（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シ
ス〕−４−ｏ−メチル−スルホニルオキシフエニル−２
−〔３−ピリジルオキシメチル〕−1,3−ジオキサン−
５−イル）ヘキセン酸メチルの溶液を、2M水酸化ナトリ
ウム（5ml）で処理し、混合物を２時間強力に攪拌し
た。水（50ml）を添加し、混合物をエーテル（２×20m
l）で洗浄し、次いで氷酢酸でpH5まで酸性にし、かつエ
ーテル（３×20ml）で抽出した。抽出物を水（２×20m
l）、飽和食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）か
つ蒸発させて小容量にすると、このものから４（Ｚ）−
６−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル
−２−〔３−ピリジルオキシメチル〕−1,3−ジオキサ
ン−５−イル）ヘキセン酸が結晶した。酢酸エチルから
の再結晶により、固形物（66mg）が生じた。融点174〜1
77℃； NMR（CDCl₃＋D₆−DMSO）:1.56（1H,m）,1.90（1H,m）,
2.16（4H,m）,2.42（1H,m）,3.92（1H,dm Ｊ＝11Hz）,
4.03（1H,dd Ｊ＝11,1Hz）,4.12（2H,d Ｊ＝4Hz）,5.
10（2H,m）,5.22（1H,d Ｊ＝2Hz）,5.30（1H,m）,6.74
（2H,m）,6.99（1H,td Ｊ＝7,1Hz）,7.17（2H,m）,7.2
3（1H,dt Ｊ＝7,1.5Hz）,8.12（1H,dd Ｊ＝5,1Hz）,
8.27（1H,d Ｊ＝1.5Hz）;m/e400（Ｍ＋Ｈ）⁺；C₂₂H₂₅N
O₆として：計算値C,66.1;H,6.3;N,3.5％；実測値C,65.
7;H,6.2;N,3.6％． 出発エステルは、次のようにして製造した： （ｉ）DMPU（10ml）中の３−ヒドロキシピリジン（4.75
g）の溶液を、DMPU（40ml）中の水素化ナトリウム（鉱
油中の50w/w％分散液、2.4g）の氷冷された攪拌懸濁液
に30分間にわたり滴加した。混合物を50℃に加熱すると
澄明溶液が生じ、次いでこれを４℃に冷却した。次に、
２−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン（3.53ml）および
ヨウ化カリウム（100mg）を添加し、混合物を攪拌し、
かつ125℃で16時間加熱した。冷却された混合物を水（5
0ml）中に注入し、エーテル（３×50ml）で抽出した。
集めた抽出物を水（２×25ml）、飽和食塩水（25ml）で
洗浄し、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させた。溶剤として
エーテルを使用するフラツシユクロマトグラフイによつ
て精製することにより、２−（３−ピリジルオキシ）−
1,1−ジメトキシエタン（Ａ）が黄色油状物（1.05g）と
して生じた。

NMR（90MHz;CDCl₃）:3.40（6H,s）,3.97（2H,d Ｊ＝5H
z）,4.65（1H,t Ｊ＝5Hz）,7.14（2H,m）,8.20（2H,
m）． （ii）上記アセタールＡ（956mg）および４（Ｚ）−６
−（４−ｏ−メチルスルホニルオキシフエニル−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキサン−シス−５−イル）ヘキセ
ン酸メチル（1.435g）の攪拌溶液をｐ−トルエンスルホ
ン酸・１水和物（1.092g）で処理し、混合物を還流下に
３時間加熱した。冷却後に、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液（50ml）を添加し、混合物をエーテル（３×25ml）で
抽出した。集めた抽出物を水（２×25ml）、飽和食塩水
（25ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させた。
残分を、ヘキサン中の75v/v％酢酸エチルを用いて溶離
するMPLCにかけ、次いで溶剤としてエーテルを使用する
フラツシユクロマトグラフイにかけることによつて精製
することにより、４（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シス〕−
４−ｏ−メチルスルホニルオキシフエニル−２−〔３−
ピリジルオキシメチル〕−1,3−ジオキサン−５−イ
ル）ヘキセン酸メチルが、淡黄色の油状物（775mg）と
して生じた； NMR（CDCl₃）:1.58（1H,m）,1.96（1H,m）,2.28（4H,
m）,2.50（1H,m）,3.26（3H,s）,3.63（3H,s）,4.01（1
H,dm Ｊ＝11Hz）,4.16（1H,dd Ｊ＝11,1Hz）,4.22（2
H,d Ｊ＝5Hz）,5.21（1H,t Ｈ＝4Hz）,5.22（1H,m）,
5.36（1H,m）,5.37（1H,d Ｊ＝2Hz）,7.28（5H,m）,7.
56（1H,m）,8.25（1H,dd Ｊ＝5,1Hz）,8.39（1H,d Ｊ
＝1.5Hz）;m/e429（Ｍ＋Ｈ）⁺． 例21 アセトニトリル（3ml）中の1,1−ジエトキシ−３−
（３−ピリジルオキシ）プロパン（1.35g）と４（Ｚ）
−６−（４−ｏ−ヒドロシキフエニル−2,2−ジメチル
−1,3−ジオキサン−５−イル）−ヘキセン酸（1.60g）
との溶液をｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（1.33
g）で処理し、18時間攪拌した。その後、2M水酸化ナト
リウム（25ml）を添加し、さらに30分間攪拌し続けた。
反応溶液を水（50ml）で希釈し、エーテル（２×50ml）
で洗浄し、その後氷酢酸でpH5まで酸性化し、エーテル
（３×50ml）で抽出した。集めた抽出物を水（２×50m
l）、飽和食塩水（50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、
蒸発させた。残分を酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（75:2
5:1v/v）で溶離するMPLCにより精製し、４（Ｚ）−６−
（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２
−〔２−（３−ピリジルオキシ）エチル〕−1,3−ジオ
キサン−５−イル）ヘキセン酸（１モル酢酸アダクト）
が油状物（1.00g）として得られた； NMR（CDCl₃）:1.68（H,m）、1.82（1H,m）、2.10（3H,
s）、2.26（6H,M）、2.66（1H,m）、3.92（1H,dm Ｊ＝
11Hz）、4.11（1H,dd,J＝11,1Hz）、4.19（1H,m）、4.3
9（1H,m）、5.03（1H,tJ＝4Hz）、5.21（1H,m）、5.23
（1H,d Ｊ＝2Hz）、5.42（1H,m）、6.85（2H,m）、6.9
7（1H,dd Ｊ＝7,1.5Hz）、7.16（1H,td Ｊ＝7,1.5H
z）、7.28（1H,dd Ｊ＝8,5Hz）、7.42（1H,dm Ｊ＝8H
z）、8.21（1H,dd Ｊ＝4,1Hz）、8.38（1H,d Ｊ＝2H
z）、8.42（3H,b）;m/e414（Ｍ＋Ｈ）⁺； C₂₃H₂₇NO₆・CH₃COOHとして 計算値:C63.4;H6.6;N2.9％ 実測値:C63.1;H6.9;N2.9％ 出発アセタールは次のようにして製造した： ３−ヒドロキシピリジン（2.38g）をDMPU（25ml）中
の水酸化ナトリウム（1.20g、鉱油中の分散液50w/w％）
の攪拌懸濁液へ少量づつ添加した。混合物を60℃に加熱
し、透明な溶液を生じさせ、その後室温まで冷却した。
さらに３−クロロ−1,1−ジエトキシプロパンを添加し
２日間攪拌し続けた。次に水（50ml）を添加し、生じた
混合物をエーテル（３×25ml）で抽出した。集めた抽出
物を水（４×25ml）、飽和食塩水（25ml）で洗浄し、乾
燥し（MgSO₄）、蒸発させた。残分をヘキサン中の50v/v
％のエチルアセテート中でのフラツシユクロマトグラフ
イーにより精製し、３−（３−ピリジルオキシ）−1,1
−ジエトキシプロパンを透明な油状物（3.03g）として
得た； NMR（CDCl₃）:1.21（6H,t Ｊ＝7Hz）、2.11（2H,q Ｊ
＝6Hz）、3.62（4H,m）、4.11（2H,t Ｊ＝7Hz）、4.76
（1H,t Ｊ＝4Hz）、7.21（2H,m）、8.21（1H,m）、8.3
2（1H,t Ｊ＝1.5Hz）。

例22 例21に記載されたと同様の方法を用いるが1,1−ジエ
トキシ−３−〔３−（３−ピリジル）プロポキシ〕プロ
パンを1,1−ジエトキシ−３−（３−ピリジルオキシ）
プロパンの代りに用い、かつ反応混合物を、３時間攪拌
するだけで、酢酸エチル中の1v/v％酢酸で溶離するクロ
マトグラフイーの後に、４（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シ
ス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−〔２−（３−
〔３−ピリジル〕プロポキシ）エチル〕−1,3−ジオキ
サン−５−イル）−ヘキセン酸（1.5モル酢酸アダク
ト）が淡黄色の油状物（60％）として得られた;NMR（CD
Cl₃）:1.66（1H,m）、1.89（3H,m）、2.06（2H,m）、2.
10（4.5H,s）、2.15（4H,m）、2.72（3H,m）、3.40（2
H,m）、3.61（2H,m）、3.88（1H,bd Ｊ＝11Hz）、4.11
（1H,d Ｊ＝11Hz）、4.92（1H,t Ｊ＝5Hz）、5.20（1
H,d Ｊ＝2Hz）、5.23（1H,m）、5.45（1H,m）、6.88
（3H,m）、7.13（1H,td Ｊ＝7,1Hz）、7.25（1H,m）、
7.59（1H,m）、7.60（3.5H,b）、8.45（2H,m）;m/e456
（Ｍ＋Ｈ）＋； C₂₆H₃₃NO₆・1.5CH₃COOHとして 計算値:C63.8;H7.2;N2.6％ 実測値:C63.8;H7.2;N2.4％ 出発アセタールを例21と同様の方法で製造するが、３
−（３−ピリジル）プロパノールを３−ヒドロキシピリ
ジンの代りに用いた。こうして、1,1−ジエトキシ−３
−〔３−（３−ピリジル）プロポキシ〕プロパンが淡黄
色の油状物（12％）として得られた； NMR（CDCl₃）:1.22（6H,t Ｊ＝7Hz）、1.90（4H,m）、
2.71（2H,t Ｊ＝8Hz）、3.58（8H,m）、4.66（1H,t
Ｊ＝4Hz）、7.21（1H,dd Ｊ＝7,5Hz）、7.51（1H,dm
Ｊ＝7Hz）、8.45（2H,m）。

例23 例17に記載したと同様の方法を用いるが、２−メチル
−２−（３−ピリジルオキシ）プロピオンアルデヒドか
ら出発し、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（75:25:1v/v）
で溶離するMPLCによつて最終的に精製した後、４（Ｚ）
−６−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニ
ル−２−〔１−（３−ピリジルオキシ）−１−メチルエ
チル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）−ヘキセン酸が
無定形固形物（30％）として得られた； NMR（D₆−DMSO）:1.34（6H,s）、1.46（1H,m）、1.90
（1H,m）、2.15（4H,m）、2.39（1H,m）、3.96（2H,
m）、4.81（1H,s）、5.18（1H,m）、5.20（1H,d Ｊ＝2
Hz）、6.81（2H,m）、7.19（5H,m）、7.45（1H,dm Ｊ
＝7Hz）、8.27（2H,m）;m/e427（Ｍ＋）； C₂₄H₂₉NO₆として 計算値:C67.4;H6.8;N3.3％ 実測値:C68.0;H7.2;N2.9％ 出発アルデヒドは次のようにして製造した： （ｉ）例20（ｉ）の方法を繰り返すが、２−ブロモ−２
−メチルプロピオン酸エチルを２−ブロモ−1,1−ジメ
トキシエタンの代りに用い、かつ反応混合物を、125℃
の代りに室温で16時間攪拌した。このようにヘキサン中
の50v/v％エーテルで溶離するフラツシユクロマトグラ
フイーの後に、２−メチル−２−（３−ピリジルオキ
シ）プロピオン酸エチル（Ａ）が油状物（34％）として
得られた； NMR（CDCl₃）:1.27（3H,t Ｊ＝7Hz）、1.61（6H,s）、
4.25（2H,q Ｊ＝7Hz）;7.19（2H,m）、8.27（2H,m）。

（ii）例17（ii）の方法を、２−メチル−２−（３−ピ
リジル）プロピオン酸エチルの代りに前記エステル
（Ａ）を用いて繰り返えした。こうしてヘキサン中の50
v/v％酢酸エチルで溶離するMPLCの後に、２−メチル−
２−（３−ピリジルオキシ）プロピオンアルデヒドが透
明な油状物（56％）として得られた； NMR（CDCl₃）:1.46（6H,s）、7.20（2H,m）、8.31（2H,
m）、9.34（1H,s）。

例24〜26 エタノール（25ml）中の４（Ｚ）−６−（〔2,4,5−
シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−〔３−ピリ
ジル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸（621
mg）の溶液を炭素上の10w/w％パラジウム（100mg）を用
いて、室温で24時間水素化して、次に濾過しかつ濾液を
蒸発させることによつて、黄色の油状物が得られた。酢
酸エチル／ヘキサン／酢酸（80:20:1v/v）で溶離するMP
LCにより精製すると、６−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ
−ヒドロキシフエニル−２−〔３−ピリジル〕−1,3−
ジオキサン−５−イル）ヘキサン酸（1.0モル酢酸アダ
クト）（例24）が発泡体（472mg）として得られた； NMR（CDCl₃）:1.42（7H,m）、1.85（2H,m）、2.11（3H,
s）、2.27（1H,t Ｊ＝7Hz）、4.19（1H,bd Ｊ＝11H
z）、4.34（1H,bd Ｊ＝11Hz）、5.43（1H,bs）、5.80
（1H,s）、6.87（2H,m）、7.14（2H,m）、7.40（1H,dd
Ｊ＝7,5Hz）、7.94（1H,dt Ｊ＝7,1Hz）、8.04（2H,
b）、8.66（1H,dd Ｊ＝4,1Hz）、8.80（1H,d Ｊ＝2H
z）;m/e372（Ｍ＋Ｈ）⁺； C₂₁H₂₅NO₅・CH₃COOHとして 計算値:C65.8;H6.7;N3.5％ 実測値:C65.4;H6.9;N3.2％ 同様の方法であるが、４（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シ
ス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−〔３−ピリジ
ルメチル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸
から出発し、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（90:10:1v/
v）で溶離するMPLCの後に、６−（〔2,4,5−シス〕−４
−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−〔３−ピリジルメチ
ル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘキサン酸（１モ
ル酢酸アダクト）（例25）が白色の発泡体（82％）とし
て得られた。

NMR（CDCl₃）:1.17（5H,m）、1.56（4H,m）、2.10（3H,
s）、2.26（1H,t Ｊ＝7Hz）、3.08（2H,d Ｊ＝4H
z）、3.92（1H,bd Ｊ＝11Hz）、4.15（1H,d Ｊ＝11H
z）、4.96（1H,t Ｊ＝5Hz）、5.14（1H,d Ｊ＝2H
z）、6.88（3H,m）、7.13（1H,td Ｊ＝7,2Hz）、7.32
（1H,dd Ｊ＝7,5Hz）、7.70（1H,dt Ｊ＝7,1Hz）、8.
43（2H,b）、8.51（1H,dd Ｊ＝5,1Hz）、8.59（1H,d
Ｊ＝1.5Hz）、m/e384（Ｍ−Ｈ）^-； C₂₂H₂₇NO₅・CH₃COOHとして 計算値:C64.7;H7.0;N3.1％ 実測値:C65.2;H7.2;N2.9％ 同様の方法であるが、５（Ｚ）−７−（〔2,4,5−シ
ス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−〔３−ピリジ
ルメチル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘプテン酸
から出発し、酢酸エチル中の1v/v％酢酸を用いるフラツ
シユクロマトグラフイーの後に、７−（〔2,4,5−シ
ス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−〔３−ピリジ
ルメチル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘプタン酸
（0.5モル酢酸アダクト）（例26）が白色の発泡体（67
％）として得られた； NMR（CDCl₃）:1.16（7H,m）、1.57（4H,m）、2.10（1.5
H,s）、2.30（2H,t Ｊ＝7Hz）、3.06（2H,m）、3.92
（1H,bd Ｊ＝11Hz）、4.18（1H,d Ｊ＝11Hz）、4.99
（1H,t Ｊ＝5Hz）、5.16（1H,d Ｊ＝2Hz）、6.86（3
H,m）、7.13（1H,td Ｊ＝7,1.5Hz）、7.32（1H,dd Ｊ
＝7,5Hz）、7.68（（1H,dt Ｊ＝7,1.5Hz）、7.83（2H,
b）、8.52（1H,dd Ｊ＝5,1Hz）、8.67（1H,d Ｊ＝1.5
Hz）;m/e400（Ｍ＋Ｈ）⁺； C₂₃H₂₉NO₅・0.5CH₃COOHとして 計算値:C67.1;H7.2;N3.3％ 実測値:C66.8;H7.5;N3.2％ 例27 例３と同様の方法を用いるが、４（Ｚ）−６−（〔2,
4,5−シス〕−４−ｏ−メトキシフエニル−２−〔２−
（３−ピリジル）エチル〕−1,3−ジオキサン−５−イ
ル）ヘキセン酸から出発すると、酢酸エチル中の1v/v％
酢酸で溶離するフラツシユクロマトグラフイー及びさら
にジクロルメタン／メタノール／酢酸（97:3:1v/v）で
溶離するMPLCによつて精製した後に、４（Ｚ）−６−
（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２
−〔２−（３−ピリジル）エチル〕−1,3−ジオキサン
−５−イル）ヘキサン酸が発泡体（47％）として得られ
た； NMR（CDCl₃）:1.80（2H,m）、2.10（2H,m）、2.37（4H,
m）、2.65（1H,m）、2.88（2H.m）、3.90（2H bd Ｊ
＝11Hz）、4.12（1H,bd Ｊ＝11Hz）、4.81（1H,t Ｊ
＝4Hz）、5.23（1H,d Ｊ＝2Hz）、5.27（1H,m）、5.47
（1H,m）、6.58（2H,b）、6.86（2H,m）、7.00（1H,dd
Ｊ＝7,1Hz）、7.15（1H,td Ｊ＝7,1Hz）、7.26（1H,
m）、7.61（1H,bd Ｊ＝7Hz）、8.48（2H,m）;m/e397
（M⁺）； C₂₃H₂₇NO₅として 計算値:C69.5;H6.8;N3.5％ 実測値:C69.7;H7.1;N3.0％ 出発物質が次のように得られた； アルゴン下のジクロロメタン（25ml）中の塩化オキサ
リル（1ml）の攪拌溶液を−60℃へ冷却した。その後、
ジクロロメタン（5ml）中のジメチルスルホキシド（1.7
ml）の溶液を滴加し、温度を＜−50℃に保持した。２分
後ジクロロメタン（10ml）中の３−（３−ピリジル）プ
ロパノール（1.37g）の溶液を５分間に滴加した。15分
間攪拌し続け、その後にトリエチルアミン（7.0ml）を
滴加した。混合物を−10℃まで上昇させ、その後に水
（50ml）を添加した。水性混合物をエーテル（１×100m
l,2×25ml）で抽出し、集めた抽出物を飽和食塩水（２
×25ml）で洗浄し、その後に乾燥し（MgSO₄）、蒸発さ
せた。残分を酢酸エチルで溶離するフラツシユクロマト
グラフイーにかけると、３−（３−ピリジル）−プロピ
オンアルデヒドが淡黄色の油状物（630mg）として得ら
れた； NMR（90MHz;CDCl₃）:2.85（4H,m）、7.16（1H,m）、7.4
8（1H,m）、8.40（2H,m）、9.76（1H.s）。

（ii）ジクロロメタン（10ml）中の４（Ｚ）−６−（４
−ｏ−メトキシフエニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
サン−５−イル）ヘキセン酸（1.52g）と３−（３−ピ
リジル）プロピオンアルデヒド（615mg）との溶液をｐ
−トルエンスルホン酸・１水和物（952mg）で処理し、
混合物を18時間攪拌した。

0.1M水酸化ナトリウム（25ml）を添加し混合物をエー
テル（２×10ml）で洗浄した。水相を氷酢酸でpH5まで
酸性化し、エーテル（３×20ml）で抽出した。このエー
テル抽出物を飽和食塩水（25ml）で洗浄し、乾燥し（Mg
SO₄）、蒸発させると、少量の４（Ｚ）−６−（〔2,4,5
−シス〕−４−ｏ−メトキシフエニル−２−〔２−（３
−ピリジル）エチル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）
ヘキセン酸が白色の固形物（987mg）として晶出した、
融点65〜67℃； NMR（CDCl₃）:1.57（1H,m）、1.84（1H,m）、2.06（2H,
m）、2.33（4H,m）、2.52（1H.m）、2.90（2H,m）、3.8
0（3H,s）、3.90（1H,dm Ｊ＝11,1Hz）、4.06（1H,dd
Ｊ＝11,1Hz）、4.84（1H,t Ｊ＝4Hz）、5.18（1H,d
Ｊ＝2Hz）、5.19（1H,m）、5.40（1H,m）、6.84（1H,
bd Ｊ＝7Hz）、6.97（1H,td Ｊ＝7,1Hz）、7.23（2H,
m）、7.32（1H,dd Ｊ＝7,1Hz）、7.63（1H,bd Ｊ＝7H
z）、8.46（2H,m）;m/e411（M⁺）。

例28 ジクロルメタン（10ml）中の４（Ｚ）−６−（４−ｏ
−ヒドロキシフエニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−シス−５−イル）ヘキセン酸（1.51g）と３−（４
−ピリジル）−プロピオンアルデヒド（700mg）との攪
拌溶液をｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（1.01g）
で処理した。18時間後、混合物をエーテル（40ml）で希
釈し、0.5M水酸化ナトリウム（１×40ml,1×10ml）で抽
出した。塩基性溶液を酢酸でpH5まで酸性化し、酢酸エ
チル（３×50ml）で抽出した。この抽出物を水（２×30
ml）、飽和食塩水（30ml）で洗浄し、乾燥し（MgS
O₄）、蒸発させると、固形物が得られた。エタノール／
ヘキサン（2:3v/v）から再結晶させると、４（Ｚ）−６
−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−
２−〔２−（４−ピリジル）エチル〕−1,3−ジオキサ
ン−５−イル）ヘキセン酸（1.51g）が生じた、融点178
〜180℃； NMR（D₆−DMSO）:1.47（1H,m）、1.91（3H,m）、2.16
（4H,m）、2.40（1H,m）、2.80（2H,m）、3.90（2H,
m）、4.86（1H,t Ｊ＝4Hz）、5.12（1H,d Ｊ＝2H
z）、5.16（1H,m）、5.34（1H,m）、6.78（2H,m）、7.0
6（1H,td Ｊ＝7,1Hz）、7.14（1H,dd Ｊ＝7,1Hz）、
7.28（2H,d Ｊ＝6Hz）、8.43（2H,d Ｊ＝6Hz）、9.47
（1H,b）;m/e398（Ｍ＋Ｈ）⁺； C₂₃H₂₇NO₅として 計算値:C69.5;H6.8;N3.5％ 実測値:C69.4;H6.9;N3.6％ 出発材料は次のようにして製造した： （ｉ）４−ピリジンカルボキシアルデヒド（4.28g）を
トルエン（150ml）中の（カルボエトキシメチレン）ト
リフエニルホスホラン（17.42g）の攪拌溶液へ４℃で添
加した。４℃で５分間、その後、室温で１時間攪拌し続
けた。溶剤を蒸発によつて除去し、残分を酢酸エチル
（75ml）中に溶解させた。引続き得られた溶液を氷水中
で冷却し、濾過することによつて酸化トリフエニルホス
フインの沈殿物を除去した。濾液を1M塩酸（１×50ml,1
×20ml）で抽出した。抽出物を2M水酸化カリウムで中和
し、酢酸エチル（３×75ml）で抽出した。この抽出物を
水（３×50ml）、飽和食塩水（50ml）で洗浄し、その
後、乾燥し（MgSO₄）、蒸発させた。固形の残分をヘキ
サンから再結晶させると、３−（４−ピリジル）プロペ
ン酸エチル（Ａ）（6.37g）が得られた、融点64〜66
℃。

NMR（90MHz;CDCl₃）:1.32（3H,t Ｊ＝7Hz）、4.25（2
H,q Ｊ＝7Hz）、6.53（1H,d Ｊ＝16Hz）、7.30（2H,d
Ｊ＝6Hz）、7.55（1H,d Ｊ＝16Hz）、8.60（2H,m）;
m/e177（M⁺）。

（ii）エタノール（75ml）中のＡ（5.31g）の溶液を炭
素上の10w/w％パラジウムの触媒を用いて室温で５時間
水素下し、引続き溶液を濾過し、蒸発させると、３−
（４−ピリジル）プロピオン酸エチル（Ｂ）が黄色の油
状物（5.28g）として得られた； NMR（90MHz;CDCl₃）:1.22（3H,t Ｊ＝7Hz）、2.60（2
H,m）、2.94（2H,m）、4.10（2H,q Ｊ＝7Hz）、7.08
（2H,d Ｊ＝6Hz）、8.45（2H,d,J＝6Hz）;m/e179
（M⁺）。

（iii）トルエン（28ml）中のジイソブチルアルミニウ
ムヒドリドの1.5M溶液をアルゴン下でトルエン（70ml）
中のＢ（3.58g）の攪拌溶液へ−70℃で滴加した。添加
終了後、30分間攪拌し続け、その後トルエン（10ml）中
のメタノールの10v/v％溶液を添加した。温度を−20℃
まで上昇させた。その後飽和食塩水（50ml）を添加しさ
らに１時間攪拌し続けた。混合物をけいそう土を通して
濾過した。有機相を分離し、飽和食塩水（２×25ml）で
洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、蒸発させた。残分を溶剤と
して酢酸エチルを用いるフラツシユクロマトグラフイー
によつて精製すると、３−（４−ピリジル）プロピオン
アルデヒドが淡黄色の油状物（1.88g）として得られ
た； NMR（CDCl₃）:2.81（2H,m）、2.95（2H,m）、7.13（1H,
dd Ｊ＝6,1Hz）、8.51（2H,dd Ｊ＝6,1Hz）、9.82（1
H,s）;m/e135（M⁺）。

例29 ５（Ｚ）−７−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−メトキ
シフエニル−２−〔２−（４−ピリジル）−エチル〕−
1,3−ジオキサン−５−イル）ヘプテン酸（1.06g）をア
ルゴン下で無水THF（15ml）中のクロロジフエニルホス
フイン（2.76g）とリチウム金属（350mg）との攪拌溶液
へ４℃で添加した。混合物を４℃で５分間、その後、50
℃で３時間攪拌した。10℃まで冷却した後、混合物を氷
水（50ml）へ添加した。水性混合物をエーテル（２×30
ml）で洗浄し、氷酢酸でpH5まで酸性化し、酢酸エチル
（３×30ml）で抽出した。抽出物をまず水（２×15ml）
で、その後、飽和食塩水（２×15ml）で洗浄し、乾燥し
（MgSO₄）、および蒸発させた。残分をメタノール／ジ
クロロメタン／酢酸（5:95:1）で溶離するMPLCにより精
製すると、油状物を生じ、それを酢酸エチル／ヘキサン
から晶出させると、５（Ｚ）−７−（〔2,4,5−シス〕
−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−〔２−（４−ピリ
ジル）エチル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）−ヘプ
テン酸が固形物（682mg）として得られた、融点117〜11
9℃； NMR（250MHz;D₆−DMSO）:1.48（3H,m）、1.91（5H,
m）、2.11（2H ｔ Ｊ＝7Hz）、2.33（1H,m）、2.78
（2H,m）、3.90（2H,m）、4.83（1H,t Ｊ＝4Hz）、5.1
0（1H,d Ｊ＝2Hz）、5.17（1H,m）、5.32（1H,m）、6.
79（2H,m）、7.08（1H,td Ｊ＝7,1Hz）、7.16（1H,dd
Ｊ＝7,1Hz）、7.28（2H,d Ｊ＝4Hz）、8.46（2H,
b）、9.52（1H,s）;m/e412（Ｍ＋Ｈ）⁺。

C₂₄H₂₉NO₅として 計算値:C70.1;H7.1;N3.4％ 実測値:C69.6;H7.1;N3.4％ 出発物質は次のようにして得られた： ジクロロメタン（15ml）中の５（Ｚ）−７−（４−ｏ
−メトキシフエニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン
−シス−５−イル）ヘプテン酸（2.61g）と３−（４−
ピリジル）−プロピオンアルデヒド（15ml）との攪拌溶
液をｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（1.62g）で処
理した。18時間後、エーテル（50ml）を添加し、混合物
を0.5M水酸化ナトリウム（１×40ml,1×10ml）で抽出し
た。塩基性抽出物を酢酸でpH5へ酸性化し、酢酸エチル
（３×75ml）で抽出した。抽出物を水（２×30ml）で、
その後、飽和食塩水（30ml）で洗浄し、その後、乾燥さ
せ、凝固した油状物が得られた。酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶させ、５（Ｚ）−７−（〔2,4,5−シス〕−
４−ｏ−メトキシフエニル−２−〔２−（４−ピリジ
ル）エチル〕−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘプテン
酸が油状物（2.99g）として得られた、融点128〜129
℃； NMR（D₆−DMSO）:1.45（3H,m）、1.82（3H,m）、2.00
（4H ｍ）、2.30（1H,m）、2.78（2H,m）、3.79（3H,
s）、3.92（2H,m）、4.84（1H,t Ｊ＝4Hz）、5.13（1
H,d Ｊ＝2Hz）、5.22（2H,m）、6.96（2H,m）、7.23
（4H,m）、8.46（2H,b）;m/e426（Ｍ＋Ｈ）⁺。

例30 ジクロロメタン（10ml）中の４（Ｚ）−６−（４−ｏ
−ヒドロキシフエニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−シス−５−イル）ヘキセン酸（1.23g）と３−（３
−ピリジル）−プロペニルアルデヒド（567mg）との攪
拌溶液をｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（811mg）
で処理した。２時間後、0.5M水酸化ナトリウム（50ml）
を添加し、混合物をエーテル（２×30ml）で洗浄した。
水相を酢酸でpH5まで酸性化し、酢酸エチル（３×25m
l）で抽出した。この抽出物を水（２×25ml）で、その
後飽和食塩水（25ml）で抽出し、蒸発させた。残留した
黄色の油状物をジクロロメタン／メタノール／酢酸（9
8:2:1v/v）で溶離するMPLCにより、かつ引続き酢酸エチ
ル／ヘキサン／酢酸（50:50:1v/v）で溶離するフラツシ
ユクロマトグラフイーにより精製すると、エーテル／ヘ
キサンで擦する際に晶出する透明な油状物を生じた。酢
酸エチル／ヘキサン（3:1v/v）から再結晶させると、４
（Ｚ）−６−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシ
フエニル−２−〔２−（３−ピリジル）エテニル〕−1,
3−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸が固形物（520m
g）として得られた、融点142〜143℃； NMR（250MHz;CDCl₃＋D₆−DMSO）:1.73（1H,m）、1.96
（1H,m）、2.30（4H,m）、2.58（1H,m）、4.05（1H,bd
Ｊ＝11Hz）、4.15（1H,bd Ｊ＝11Hz）、5.21（1H,
m）、5.40（3H,m）、6.40（1H,dd Ｊ＝17,4Hz）、6.85
（3H,m）、7.10（1H,td Ｊ＝7,1Hz）、7.31（2H,m）、
7.81（1H,m）、8.50（1H,d Ｊ＝4Hz）、8.66（1H,b
s）;m/e396（Ｍ＋Ｈ）⁺； C₂₃H₂₅NO₅として 計算値:C69.9;H6.4;N3.5％ 実測値:C69.7;H6.3;N3.6％ 出発アルデヒドは次のようにして得られた： トルエン（50ml）中の（トリフエニルホスホラニリデ
ン）−アセトアルデヒド（3.19g）と３−ピリジンカル
ボキシアルデヒド（960mg）との攪拌混合物をアルゴン
下で18時間還流に加熱し、その後、蒸発させた。残分を
エーテル（50ml）に溶かし、溶液を氷水で冷却した。沈
殿した酸化トリフエニルホスフインを濾過することによ
つて除却し、濾液を蒸発させた。残分を酢酸エチル（10
0ml）中へ溶解し、溶液を1M塩酸（３×20ml）で抽出し
た。酸性抽出物を炭酸水素ナトリウム5w/v％で中和し
た。集めた抽出物を水（２×25ml）で、その後、飽和食
塩水（25ml）で洗浄し、その後、乾燥し（MgSO₄）、蒸
発させた。残留油状物を酢酸エチルで溶離するフラツシ
ユクロマトグラフイーにより精製し、３−（３−ピリジ
ル）−プロペニルアルデヒドを黄色の固形物（860mg）
として得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させる
と、融点65〜68℃の黄色の針状晶が得られた； NMR（90MHz;CDCl₃）:6.72（1H,dd Ｊ＝16.7Hz）、7.33
（1H,dd Ｊ＝8,5Hz）、7.46（1H,d Ｊ＝16Hz）、7.85
（1H,dt Ｊ＝8,2Hz）、8.60（1H,dd Ｊ＝5,2Hz）、8.
74（1H,d Ｊ＝2Hz）、9.68（1H,d Ｊ＝7Hz）;m/e134
（Ｍ＋Ｈ）⁺。

例31 例24と同様の方法を用いるが、４（Ｚ）−６−（〔2,
4,5−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−〔２
−（４−ピリジル）−エチル〕−1,3−ジオキサン−５
−イル）ヘキセン酸から出発し、ジクロロメタン／メタ
ノール／酢酸（95:5:1v/v）で溶離するMPLCの後に、６
−（〔2,4,5−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−
２−〔２−（４−ピリジル）エチル〕−1,3−ジオキサ
ン−５−イル）ヘキサン酸（酢酸添加物0.5モル）が白
色の発泡体として得られた（79％）； NMR（250MHz;D₆−DMSO）:0.89（2H,m）、1.05（2H,
m）、1.28（3H,m）、1.46（1H,m）、1.80（1H,m）、1.9
0（1.5H,s）、1.94（2H,m）、2.08（2H,t Ｊ＝7Hz）、
2.76（2H,m）、3.89（1H,bd Ｊ＝11Hz）、4.01（1H,d
Ｊ＝11Hz）、4.81（1H,t Ｊ＝5Hz）、5.05（1H,d
Ｊ＝2Hz）、6.77（2H,m）、7.06（1H,t Ｊ＝7,1Hz）、
7.14（1H,dd Ｊ＝7.1Hz）、7.28（2H,d Ｊ＝6Hz）、
8.43（2H,d Ｊ＝6Hz）;m/e400（Ｍ＋Ｈ）⁺； C₂₃H₂₉NO₅・0.5CH₃COOHとして 計算値:C67.1;H7.2;N3.3％ 実測値:C67.0;H7.3;N3.3％ 例32 例に挙げた薬物学的適用形は、薬学の分野において公
知の慣用の方法によつて得られる、ヒトにおける治療ま
たは予防に使用するために適している次の錠剤、カプセ
ル剤、注射、エーロゾルの処方物が包含される： （ａ）錠剤Ｉ mg/錠剤 化合物Ｘ^* 1.0 ラクトース（欧州薬局方） 93.25 クロスカルメロースナトリウム（Croscarmellose sodiu
m） 4.0 トウモロコシ殿粉ペースト（5w/v％水性ペースト）0.75 ステアリン酸マグネシウム 1.0 （ｂ）錠剤II mg/錠剤 化合物Ｘ^* 50 ラクトース（欧州薬局方） 223.75 クロスカルメロースナトリウム 6.0 トウモロコシ殿粉 15.0 ポリビニルピロリドン（5w/v％水性ペースト） 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 （ｃ）錠剤III mg/錠剤 化合物Ｘ^* 100 ラクトース（欧州薬局方） 182.75 クロスカルメロースナトリウム 12.0 トウモロコシ殿粉ペースト（5w/v％水性ペースト）2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 （ｄ）カプセル剤 mg/カプセル剤 化合物Ｘ^* 10mg ラクトース（欧州薬局方） 488.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 （ｅ）注射液Ｉ（50mg/ml） 化合物Ｘ^*（遊離酸形） 5.0w/v％ 1M水酸化ナトリウム溶液 15.0v/v％ 0.1M塩酸（pH7.6に調整するまで） ポリエチレングリコール400 4.5w/v％ 注射用水 100％まで （ｆ）注射液II（10mg/ml） 化合物Ｘ^*（遊離酸形） 1.0w/v％ リン酸ナトリウムEP 3.6w/v％ 0.1M水酸化ナトリウム溶液 15.0v/v％ 注射用水 100％まで （ｇ）注射液III（1mg/ml,pH6へ緩衝） 化合物Ｘ^*（遊離酸形） 0.1w/v％ リン酸ナトリウムBP 2.26w/v％ クエン酸 0.38w/v％ ポリエチレングリコール400 3.5w/v％ 注射用水 100％まで （ｈ）エーロゾル mg/ml 化合物Ｘ^* 10.0 ソルビタントリオレエート 13.5 トリクロロフルオロメタン 910.0 ジクロロジフルオロメタン 490.0 （ｉ）エーロゾル mg/ml 化合物Ｘ^* 0.2 ソルビタントリオレエート 0.27 トリクロロフルオロメタン 70.0 ジクロロジフルオロメタン 280.0 ジクロロテトラフルオロエタン 1094.0 （ｊ）エーロゾルIII mg/ml 化合物Ｘ^* 2.5 ソルビタントリオレエート 3.38 トリクロロフルオロメタン 67.5 ジクロロジフルオロメタン 1086.0 ジクロロテトラフルオロエタン 191.6 （ｋ）エーロゾルIV mg/ml 化合物Ｘ^* 2.5 大豆レシチン 2.7 トリクロロフルオロメタン 67.5 ジクロロジフルオロメタン 1086.0 ジクロロテトラフルオロエタン 191.6 注 ＊化合物Ｘは式Ｉの化合物、またはその塩、たとえば
前述の全ての実施例に記載した式Ｉの化合物である。

錠剤の組成物（ａ）〜（ｃ）は慣用の方法によつて腸
溶性コーテイングすることができる、たとえばフタル酸
酢酸セルロースの被覆を施すことができる。エーロゾル
の組成物（ｈ）〜（ｋ）は標準の計量される配量エーロ
ゾルデイスペンサーと共に使用することができ、懸濁剤
ソルビタントリオレエート及び大豆レシチンは、ソルビ
タンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポ
リソルベート80、ポリグリセロールオレエートまたはオ
レイン酸のような他の懸濁剤で代えることができる。

例33 TXA₂の作用の１以上の拮抗剤としての作用又はその合
成の阻害を評価するための先に記載の標準生物学的方法
を用いて、本発明の代表的化合物で得られた結果を次表
に示す： 更に本発明の代表的化合物を用いるテスト（ｆ）で次
の結果が得られた： テスト（ｆ）における前記化合物で毒性作用又は不都
合な効果は認められなかつた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レジナルド・ジエサツプ イギリス国チエシヤー・マクレスフイー ルド・オールダリー・パーク（番地な し) (72)発明者 マイクル・ジエームズ・スミサーズ イギリス国チエシヤー・マクレスフイー ルド・オールダリー・パーク（番地な し) (56)参考文献 特開 昭62−16475（ＪＰ，Ａ)

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ｉ式： ［式中Ｙはエチレン又はビニレンであり、ｎは１、２、
   ３又は４の整数であり、Ｚは水素又はヒドロキシであ
   り、Ｘは、II式： （ここで、ピリジン分の３位又は４位がＡに結合してい
   て、Ａは、C_{1 〜 6}−アルキレン、C_{2 〜 6}−アルケニレンか
   ら選択された連結基であり、これらの各々は分枝してい
   てもよく、結合炭素原子の代りにオキシ結合を有してい
   てもよいが、1,3−ジオキサン環に結合しているＡ中の
   末端原子は常に炭素であるか又はＡは1,3−ジオキサン
   環への直接結合であり、R¹,R²及びR³は独立して、水
   素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１個のカルボキシ
   又はC_{1 〜 6}−アルコキシカルボニル置換基を有していて
   よいC_{1 〜 6}−アルコキシ及びC_{1 〜 10}−アルキルから選択
   されたものである）の基を有するピリジンである］の
   ［2,4,5−シス−］−1,3−ジオキサンアルカノイツク酸
   誘導体又はその薬物学的に認容性の塩。
2. 【請求項２】III式： ［式中ＡはC_{1 〜 6}−アルキレン、C_{2 〜 6}−アルケニレンか
   ら選択された連結基であり、これらの各々は分枝してい
   てもよく、結合炭素原子の代りにオキシ結合を有してい
   てもよいが、1,3−ジオキサン環に結合しているＡ中の
   末端原子は常に炭素であるか又はＡは1,3−ジオキサン
   環への直接結合であり、Ｚは水素又はヒドロキシであ
   り、R¹は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１個の
   カルボキシ又はC_{1 〜 6}−アルコキシカルボニル置換基を
   有していてよいC_{1 〜 6}−アルコキシ及びC_{1 〜 10}−アルキ
   ルより選択されたものであり、ｍは２又は３の整数であ
   る］の［2,4,5−シス−］−1,3−ジオキサンアルカノイ
   ック酸誘導体又はその薬物学的に認容性の塩である、請
   求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】式中のＺはヒドロキシであり、連結基Ａ
   は、直接結合、メチレン、エチレン、イソプロピリデ
   ン、1,4−ジメチルエチレン及びオキシイソプロピリデ
   ンから選択されたものであり、ピリジン分の３又は４位
   に結合している、請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】式中のＺはヒドロキシであり、連結基Ａは
   エチレン又はビニレンであり、ピリジン分の３又は４位
   に結合している、請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】４（Ｚ）−６−（［2,4,5−シス］−４−
   ｏ−ヒドロキシフェニル−２−［３−ピリジル］−1,3
   −ジオキサン−５−イル）−ヘキセノイツク酸； ５（Ｚ）−７−（［2,4,5−シス］−４−ｏ−ヒドロキ
   シフェニル−２−［３−ピリジルメチル］−1,3−ジオ
   キサン−５−イル）−ヘプテノイツク酸； ４（Ｚ）−６−（［2,4,5−シス］−４−ｏ−ヒドロキ
   シフェニル−２−［３−ピリジルメチル］−1,3−ジオ
   キサン−５−イル）−ヘキセノイツク酸； ４（Ｚ）−６−（［2,4,5−シス］−４−ｏ−ヒドロキ
   シフェニル−２−［１−（３−ピリジル）−１−メチル
   エチル］−1,3−ジオキサン−５−イル）−ヘキセノイ
   ツク酸； ４（Ｚ）−６−（［2,4,5−シス］−４−ｏ−ヒドロキ
   シフェニル−２−［２−（３−ピリジル）−1,1−ジメ
   チルエチル］−1,3−ジオキサン−５−イル）−ヘキセ
   ノイツク酸； ５（Ｚ）−７−（［2,4,5−シス］−４−ｏ−ヒドロキ
   シフェニル−２−［１−（３−ピリジル）−１−メチル
   エチル］−1,3−ジオキサン−５−イル）−ヘプテノイ
   ツク酸； ４（Ｚ）−６−（［2,4,5−シス］−４−ｏ−ヒドロキ
   シフェニル−２−［１−（３−ピリジルオキシ）−１−
   メチルエチル］−1,3−ジオキサン−５−イル）−ヘキ
   セノイツク酸； ６（Ｚ）−８−（［2,4,5−シス］−４−ｏ−ヒドロキ
   シフェニル−２−［４−ピリジル）−1,3−ジオキサン
   −５−イル）−オクテノイツク酸； ５（Ｚ）−７−（［2,4,5−シス］−４−フェニル−２
   −［３−ピリジルメチル］−1,3−ジオキサン−５−イ
   ル）−ヘプテノイツク酸； 及びこれらの薬物学的に認容性の塩から選択された化合
   物である、請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】アルカリ金属、アルカリ土類金属塩、アン
   モニウム及びアルミニウム塩、生理学的に認容性の陽イ
   オンを生じる有機アミン及び４級塩基との塩及び生理学
   的に認容性の陰イオンを生じる酸との塩から選択され
   た、請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物の
   塩。
7. 【請求項７】請求項１記載のＩ式［式中のＺはヒドロキ
   シである］の化合物又は薬物学的に認容性の塩を製造す
   るため、IV式： ［式中のＰは適当な保護基である］のフェノール誘導体
   の保護基を離脱させ、Ｉ式の化合物の塩が所望である場
   合には、生理学的に認容性のイオンを生じる適当な塩基
   又は酸と反応させるか又は他の任意の酸形成法により形
   成させ、Ｉ式の化合物の光学活性形が所望の場合には、
   反応を光学活性出発物質を用いて実施するか又は、Ｉ式
   の化合物のラセミ形を適当な有機塩基又は酸の光学活性
   形と反応させ、引続きこうして得た塩のジアステレオイ
   ソマー混合物を慣用法による分離により分割させ、かつ
   酸又は塩基での慣用の処理によりＩ式の前記化合物の所
   望の光学活性形を遊離させることを特徴とする、請求項
   １記載の化合物の製法。
8. 【請求項８】請求項１記載のＩ式［式中のＹがビニレン
   である］の化合物又は薬物学的に認容性のその塩を製造
   するため、Ｖ式： のアルデヒドを式：R₃P＝CH・（CH₂）ｎ・CO₂ ^-M⁺（式中
   ＲはC_{1 〜 6}−アルキル又はアリールであり、M⁺は陽イオ
   ンである）のウイテイヒ試薬と反応させ、Ｉ式の化合物
   の塩が所望である場合には、生理学的に認容性のイオン
   を生じる適当な塩基又は酸と反応させるか又は他の任意
   の酸形成法により形成させ、Ｉ式の化合物の光学活性形
   が所望の場合には、反応を光学活性形出発物質を用いて
   実施するか又は、Ｉ式の化合物のラセミ形を適当な有機
   塩基又は酸の光学活性形と反応させ、引続きこうして得
   た塩のジアステレオイソマー混合物を慣用法による分離
   により分割させ、かつ酸又は塩基での慣用の処理により
   Ｉ式の前記化合物の所望の光学活性形を遊離させること
   を特徴とする、請求項１記載の化合物の製法。
9. 【請求項９】請求項１記載の化合物を製造するため、VI
   式： ［式中Q¹とQ²の１方は水素であり、他方は水素又は式：
   −CRaRb・OHの基であり、RaとRbは同一又は異なるC_{1 〜 4}
   −アルキルである］のエリスロージオール誘導体をVII
   式： のアルデヒド誘導体又はそのアセタール、ヘミアセター
   ル又は水和物と反応させ、Ｉ式の化合物の塩が所望であ
   る場合には、生理学的に認容性のイオンを生じる適当な
   塩基又は酸と反応させるか又は他の任意の酸形成法によ
   り形成させ、Ｉ式の化合物の光学活性形が所望の場合に
   は、反応を光学活性出発物質を用いて実施するか又は、
   Ｉ式の化合物のラセミ形を適当な有機塩基又は酸の光学
   活性形と反応させ、引続きこうして得た塩のジアステレ
   オイソマー混合物を慣用法による分離により分割させ、
   かつ酸又は塩基での慣用の処理によりＩ式の前記化合物
   の所望の光学活性形を生じさせることを特徴とする、請
   求項１記載の化合物の製法。
10. 【請求項１０】請求項１記載の化合物又は薬物学的に認
    容性のその塩を製造するため、VIII式： ［式中Ra及びRbの１方は水素、メチル又はエチルであ
    り、他方はメチル又はエチルである］の化合物と過剰の
    VII式： のアルデヒド又はその水和物、アセタール又はヘミアセ
    タールとを、酸触媒の存在で反応させ、Ｉ式の化合物の
    塩が所望である場合には、生理学的に認容性のイオンを
    生じる適当な塩基又は酸と反応させるか又は他の任意の
    酸形成法により形成させ、Ｉ式の化合物の光学活性形が
    所望の場合には、反応を光学活性出発物質を用いて実施
    するか又は、Ｉ式の化合物のラセミ形を適当な有機塩基
    又は酸の光学活性形と反応させ、引続きこうして得た塩
    のジアステレオイソマー混合物を慣用法による分離によ
    り分割させ、かつ酸又は塩基での慣用の処理によりＩ式
    の前記化合物の所望の光学活性形を遊離させることを特
    徴とする、請求項１記載の化合物の製法。
11. 【請求項１１】請求項１記載のＩ式［式中のＹはエチレ
    ンである］の化合物又は薬物学的に認容性のその塩を製
    造するために、式中のＹがビニレンであるＩ式の化合物
    を適当な触媒の存在で水素化し、Ｉ式の化合物の塩が所
    望である場合には、生理学的に認容性のイオンを生じる
    適当な塩基又は酸と反応させるか又は他の任意の酸形成
    法により形成させ、Ｉ式の化合物の光学活性形が所望の
    場合には、反応を光学活性出発物質を用いて実施するか
    又は、Ｉ式の化合物のラセミ形を適当な有機塩基又は酸
    の光学活性形と反応させ、引続きこうして得た塩のジア
    ステレオイソマー混合物を慣用法による分離により分割
    させ、かつ酸又は塩基での慣用の処理によりＩ式の前記
    化合物の所望の光学活性形を遊離させることを特徴とす
    る、請求項１記載の化合物の製法。
12. 【請求項１２】請求項１記載のＩ式の化合物又は薬物学
    的に認容性の塩を薬物学的に認容性の稀釈剤又は担持剤
    と共に含有することを特徴とする、心臓又は血管の疾病
    の治療剤。
13. 【請求項１３】IV式： ［式中Ｙはエチレン又はビニレンであり、ｎは１、２、
    ３又は４の整数であり、Ｘは、II式： （ここで、ピリジン分の３位又は４位がＡに結合してい
    て、Ａは、C_{1 〜 6}−アルキレン、C_{2 〜 6}−アルケニレンか
    ら選択された連結基であり、これらの各々は分岐してい
    てもよく、結合炭素原子の代りにオキシ結合を有してい
    てもよいが、1,3−ジオキサン環に結合しているＡ中の
    末端原子は常に炭素であるか又はＡは1,3−ジオキサン
    環への直接結合であり、R¹，R²及びR³は独立して、水
    素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１個のカルボキシ
    又はC_{1 〜 6}−アルコキシカルボニル置換分を有していて
    よいC_{1 〜 6}−アルコキシ及びC_{1 〜 10}−アルキルから選択
    されたものである）の基を有するピリジンであり、Ｐは
    C_{1 〜 6}−アルキル、アセチル、ベンゾイル、メタンスル
    ホニル、ｐ−トルエンスルホニル、アリル、テトラヒド
    ロピラン−２−イル及びトリアルキルシリルから選択さ
    れたものであるの［2,4,5−シス］−1,3−ジオキサンア
    ルカノイック酸誘導体。