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JP2660201B2 - 新規ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬 - Google Patents

新規ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬

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JP2660201B2
JP2660201B2 JP63196354A JP19635488A JP2660201B2 JP 2660201 B2 JP2660201 B2 JP 2660201B2 JP 63196354 A JP63196354 A JP 63196354A JP 19635488 A JP19635488 A JP 19635488A JP 2660201 B2 JP2660201 B2 JP 2660201B2
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JP
Japan
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distilled
solvent
compound
chcl
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JP63196354A
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宏 松村
浩 橋詰
享 松下
正美 永業
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Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は有益な薬用活性を持つ新規ピロロ［1,4］ベ
ンゾジアゼピン誘導体およびそれを含む老人性痴呆薬に
関する。
従来の技術 従来から、脳機能障害の治療用薬物の提供を目的とし
て、γ−アミノ酪酸（GABA）およびその誘導体あるいは
アセチルコリンおよびその誘導体に関する研究がなされ
てきた。その過程でピラセタム、即ち２−オキソ−１−
ピロリジンアセトアミド（特開昭42−19093）が発見さ
れ注目を集めたが、実際には当初期待されたほどの効果
が見出されていないのが実情である。また、この種の従
来品としては、特開昭49−49995および特開昭53−65895
に記載の化合物が知られている。
発明の開示 本発明は 一般式 （式中、Ａ−Ｂ−Ｃは部分構造式） Ｒは水素、置換していてもよいアルキル、ベンジル、
シクロアルキルまたは置換していてもよいアルカノイ
ル;Xは水素またはハロゲンをそれぞれ表わす。）」を 「一般式 （式中、Ａ−Ｂ−Ｃは部分構造式 Ｒは水素、置換していてもよいアルキル、ベンジル、
シクロアルキルまたは置換していてもよいアルカノイ
ル;Xは水素またはハロゲンを表わす。
ただし、Ａ−Ｂ−Ｃが の時、Ｘが水素であり、かつＲが水素およびメトキシメ
チルである場合を除く） で示される化合物に関する。
上記一般式の定義に使用される用語については以下に
説明する。
アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどのC1−C6
アルキル；シクロアルキルとしては、シクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど
のC3−C7シクロアルキル；アルカノイルとしては、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルな
どのC1−C6アルカノイル；ハロゲンとしては、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素などがそれぞれ例示される。アルキ
ルおよびアルカノイル上に存在しうる置換基としては、
ハロゲン、アルコキシなどが挙げられる。アルコキシと
しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシな
どのC1−C6アルコキシが例示される。
以下に本発明化合物（Ｉ）の合成法を示す。
ルートＡ （１）化合物（II b）は化合物（II a）を適当な溶媒
中、適当な塩基で加水分解させて、得られる。溶媒とし
ては、水、または水とアルコール類、酢酸エチル、アセ
トニトリル、ベンゼン、DMSO、DMF、クロロホルムなど
の有機溶媒との混合物が挙げられる。塩基としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなど
の無機塩基が挙げられる。本反応は、０〜80℃、好まし
くは室温（１〜30℃）で実施すればよい。
（２）化合物（I a）は化合物（II b）を脱水反応に付
すことによって得られる。本反応は脱水剤の存在下、適
当な溶媒中、室温〜200℃、好ましくは90℃付近で行な
う。溶媒としては、水、アルコール類、酢酸エチル、ア
セトニトリル、ベンゼン、DMSO、DMF、クロロホルム、T
HFなどが挙げられる。脱水剤としては、濃硫酸、五酸化
リン、無水酢酸、塩化アセチル、DCCなどが挙げられ
る。
原料物質（II a）の製造法を以下に示す。
（式中、Ｒ、R1およびＸは前記と同意義を有する。） まずアンスラニル酸エステル（VIII）とＮ−ベンジル
オキシカルボニルピログルタミン酸をTHFやジクロロメ
タンなどの適当な溶媒中で、常法により、縮合させて化
合物（IX）を得る。次いで、化合物（IX）をPd−Ｃの存
在下、接触還元に付して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル基を除去し、原料物質（II a）を得る。
ルートＢ 別法して、化合物（I a）は適当な溶媒中、化合物（I
II）に塩基の存在下、グルタミン酸を反応させて、一部
中間体（IV）を生成させ、次いでこれを酢酸−無水酢酸
と加熱脱水させて得られる。グルタミン酸との反応は、
THF、ジオキサン、DMSOなどの有機溶媒と水の含水溶媒
中、室温付近で実施すればよい。塩基としてはトリエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有機塩基
が挙げられる。脱水反応は、110〜140℃に加熱すればよ
い。
原料物質（III）はP.W.Sodrer,J.Org.Chem.,21,1691
（1956）に記載の方法に従って合成される。
ルートＣ （１）化合物（VI）は、化合物（Ｖ）を適当な溶媒中、
10〜120℃、好ましくは室温付近でNaIと炭酸アンモニウ
ムと反応させることによって得られる。溶媒としては、
アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、メタノール、エ
タノール、DMSO、THFなどが挙げられる。
原料物質（Ｖ）の製造法を以下に示す。
（式中、R2およびＸは前記と同意義を有する。） 化合物（Ｘ）をアセトニトリルなどの適当な溶媒中
で、NaIと反応させて、ヨード体（XI）を生成させたの
ち、これにトリフェニルフォスフィンメトキシカルボニ
ルメチレンを反応させて、ビニルエステル体（XII）に
誘導する。次いで、接触還元により水素添加を行なっ
て、化合物（XIII）を導き、これにクロロアセチルクロ
ライドを反応させてアミド体（Ｖ）を得る。
（２）化合物（I b）は、化合物（VI）に酢酸などの溶
媒中、NaBH3CNで二重結合の水素添加を行ない、次いで
酢酸で還元反応を行なうことによって得られる。本反応
は、いずれも室温付近で行ない、比較的緩和であるが、
加熱することにより促進される。
（３）化合物（I c）は、化合物（I b）に適当な溶媒
中、適当な塩基の存在下、ハライド（VII）を反応させ
ることにより得られる。溶媒としては、ベンゼン、DMS
O、DMF、クロロホルム、酢酸エチル、THFなどが挙げら
れる。塩基としては、水素化ナトリウム、トリエチルア
ミン、ピリジンなどが挙げられる。
本反応は、10〜150℃、好ましくは室温付近で行なわ
れる。
その他に、本発明化合物（Ｉ）は、それに類似した化
合物の合成法として化学文献上よく知られた通常の方法
のいずれかにより合成される。
本発明化合物（Ｉ）は、製造上許容しうる酸付加塩に
変換することができる。そのような塩を形成し得る酸と
しては、塩酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、臭化水素酸ま
たはヨウ化水素酸などの無機酸、酢酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、酪酸、コハク酸またはメタンスルホ
ン酸などの有機酸が挙げられる。
本発明目的化合物（Ｉ）はヒトまたは動物に経口また
は非経口的に投与し得る。例えば、化合物（Ｉ）は錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤などとして経口的
に、また注射剤、坐剤などとして非経口的に投与され
る。これらの製剤は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、
安定剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、分散剤、溶解補助剤、
防腐剤などの添加剤を用いて周知の方法に従って製造さ
れる。賦形剤としては、乳糖、ショ糖、でんぷん、セル
ロース、ソルビットなど；結合剤としては、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど；滑沢剤とし
ては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカゲル
などがそれぞれ例示される。本発明目的化合物（Ｉ）を
老人性痴呆症の治療に使用する場合、１日約0.01〜20mg
/kgを１回または数回に分けて経口的または非経口的に
投与すればよい。
以下に実施例、参考例および製剤例を示して本発明実
施の様態を示す。
但し、実施例、参考例および表中で使用する略号は次
の意味を有するものとする。
Me:メチル Et:エチル Ac:アセチル MeO:メトキシ MeOH:メタノール AcOH:酢酸 Et2O:エーテル Et3N:トリエチルアミン Ph:フェニル DMF:N,N′−ジメチルホルムアミド DMSO:ジメチルスルホキシド THF:テトラヒドロフラン DCC:N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド DMA:N,N′−ジメチルアセタミド HOBT:ハイドロキシベンゾトリアゾール EEDQ:N−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジ
ヒドロキノリン ｄ・:diluted（希釈した） 実施例１ ５−アセチル−1H−ピロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジ
アゼピン−1,4,10−トリオン（I a−１） （１）Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−２−オキソピ
ロリジン−５−カルボキシアミド（II b−１）の合成 化合物（II a−１）1.794g（6.840mM）をメタノール1
8mlに溶解し、これに3N・NaOH7mlを加え、室温下に55分
間撹拌したのち、メタノールを減圧留去する。残渣に水
を加え、酢酸エチルで洗浄する。HClで酸性とし、析出
結晶を濾取し、水、Et2Oで洗浄後、乾燥し、目的化合物
（II b−１）1.57g（92.5％）の結晶を得る。
NMR（90MHz）δ（d6−DMSO）： 1.90〜2.60（m,4H）;4.20（q,1H）;7.1〜7.7（m,2H）;
8.05（ｄ−d.J1＝9Hz,J2＝2Hz,1H）;8.57（d,J＝9Hz,1
H） （２）I a−１の合成 Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−２−オキソピロリジ
ン−５−カルボキシアミド（II b−１）770mg（3.102m
M）に無水酢酸13.9mlを加え、90℃にて26時間加熱す
る。不溶物を濾去し、濾液は溶媒を留去したのちにシリ
カゲル67gを用いてクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン−アセトン（9:1v/v）の溶出部より淡黄色泡沫状物87
2mgを得る。ベンゼン−Et2Oより再結晶して融点110〜11
1℃の無色針状結晶として目的化合物（I a−１）345mg
（40.9％）を得る。
▲［α］22.0 D▼−47.2±0.9゜（ｃ＝1.006,CHCl3） 元素分析値（％）:C14H12N2O4として 理論値:C,61.76:H,4.44;N,10.29 実験値:C,61.75;H,4.54;N,10.31 IR.ν（CHCl3）cm-1: 1756,1708,1653,1612,1580,1479,1470,1418 NMR（90MHz）δ （CDCl3）： 2.10〜2.90（ｍ）;2.57（s,7H）;5.10〜5.45（m,1H）;
7.28〜8.25（m,4H） 実施例２ ５−メチル−1H−ピロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジア
ゼピン−1,4,10−トリオン（I a−２） Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−メチ
ル−２−オキソピロリジン−５−カルボキシアミド（II
a−２）2.482g（8.983mM）をメタノール24mlに溶解
し、3N・NaOH9mlを加えて室温下で１時間15分間撹拌す
る。メタノールを留去し、残渣に水を加え、酢酸エチル
で洗浄する。水層をHClで酸性とし酢酸エチルおよびCHC
l3−メタノール（4:1v/v）で抽出し、乾燥後溶媒を留去
する。得られた残渣（II b−２）に無水酢酸34mlを加
え、90℃にて1.5時間加熱し、無水酢酸を留去する。残
渣をシリカゲル117.6gでクロマトグラフィーに付し、ベ
ンゼン−アセトン（5:1v/v）溶出部より化合物（I a−
２）1.091gを得る。アセトン−エーテルより再結晶して
融点152〜153℃のプリズム晶として目的化合物（I a−
２）857mg（46.6％）を得る。
▲［α］22.0 D▼＋555.3±5.9゜（ｃ＝1.015,CHCl3） 元素分析値（％）:C13H12N2O3として 理論値:C,63.93;H,4.95;N,11.47 実験値:C,64.02;H,5.06;N,11.40 IR,ν（CHCl3）cm-1: 1776,1673,1603,1579,1489,1473,1455,1422 NMR（90MHz）δ（CDCl3）： 1.8〜3.1（m,4H）;3.44（3H,s）;4.54（d,J＝9Hz,1H）;
7.2〜8.0（m,4H） 実施例３ ５−プロピル−1H−ピロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジ
アゼピン−1,4,10−トリオン（I a−３） Ｎ−プロピルイサト酸無水物（III−１）2.053g（10.
004mM）、Ｌ−グルタミン酸1.472g（10.004mM）、Et3N
2.791ml（20.008mM）を混合し、水9.75ml−THF2mlに加
え、室温下に24時間放置し、減圧下に、溶媒を留去す
る。残渣をCHCl3に溶解し、乾燥後、溶媒を留去する。
残渣に無水酢酸−酢酸（1:1v/v）46mlを加え、30分間加
熱還流し、減圧下に溶媒を留去する。残渣にCHCl3を加
え、ｄ・HCl、水、NaHCO3水、水の順に洗浄し、乾燥
後、溶媒を留去する。残渣2.553gをシリカゲル155.8gで
クロマトグラフィーに付する。アセトン−ベンゼン（5:
1v/v）の溶出部より得られる泡状物1.599gをアセトン−
エーテルより再結晶し、融点155〜156℃のプリズム晶と
して目的化合物（I a−３）1.02g（37.4％）を得る。
▲［α］22.0 D▼＋526.9±5.6゜（ｃ＝1.013,CHCl3） 元素分析値（％）:C15H16N2O3として 理論値:C,66.19;H,5.92;N,10.29 実験値:C,66.22;H,6.09;N,10.25 IR,ν（CHCl3）cm-1: 1774,1673,1602,1578,1487,1457,1399 NMR（90MHz）δ（CDCl3）： 0.82（t,J＝7Hz,3H）;1.3〜3.0（m,6H）;3.45〜4.40
（m,2H）;4.52（d,J＝9Hz,1H）;7.27〜7.95（m,4H） 実施例４ ５−ベンジル−1H−ピロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジ
アゼピン−1,4,10−トリオン（I a−４） Ｎ−ベンジルイサト酸無水物（III−２）2.00g（7.89
7mM）、Ｌ−グルタミン酸1.162g（7.897mM）、Et3N2.20
3ml（15.794mM）を混合し、水7.7ml−THF2mlに加え、室
温下に21.5時間放置し、減圧下に溶媒を留去する。残渣
にCHCl3−MeOHを加え、不溶物を濾去し、乾燥後、溶媒
を留去する。得られた残渣に無水酢酸−酢酸（1:1v/v）
37mlを加え、30分間加熱還流し、減圧下に溶媒を留去す
る。残渣にCHCl3を加え、ｄ・HCl、水、NaHCO3水、水の
順に洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣2.514gにEt2O
を加え、1.9g（75.0％）の結晶を得る。アセトン−Et2O
より再結晶すれば融点218〜219℃のプリズム晶として目
的化合物（I a−４）1.75g（69.2％）を得る。
▲［α］22.0 D▼＋434.1±4.7゜（ｃ＝1.014,CHCl3） 元素分析値（％）:C19H16N2O3として 理論値:C,71.29;H,5.03;N,8.74 実験値:C,71.48;H,5.10;N,8.80 IR,ν（CHCl3）cm-1: 1776,1678,1604,1579,1499,1488,1457,1398 NMR（90MHz）δ（CDCl3）： 2.0〜2.9（m,4H）;4.62（d,J＝8Hz,1H）;5.09（s,2H）;
7.1〜7.9（m,9H） 実施例５ ５−メチル−７−メトキシ−1H−ピロロ［2,1−ｃ］
［1,4］ベンゾジアゼピン−1,4,10−トリオン（I a−
５） ４−メトキシ−Ｎ−メチルイサト酸無水物（III−
３）2.130g（10.281mM）、Ｌ−グルタミン酸1.513g（1
0.281mM）、Et3N2.87ml（20.562mM）を混合し、水9.8ml
−THF2.6ml中に室温で23時間放置し、減圧下にて溶媒を
留去する。残渣をCHCl3−MeOH（4:1v/v）に溶解し、乾
燥後、溶媒を留去する。得られた残渣に無水酢酸−酢酸
（1:1v/v）48mlを加えて10分間加熱還流し、減圧下にて
溶媒を留去する。残渣にCHCl3を加えて、ｄ・HCl、水、
NaHCO3水、水の順に洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残
渣2.501gをシリカゲル111.9gを用いてクロマトグラフィ
ーに付し、アセトン−ベンゼン（1:3v/v）の溶出部より
得られる泡状物1.630gをアセトン−Et2Oより再結晶し、
融点139〜140℃の目的化合物（I a−５）のプリズム晶
1.02g（32.6％）を得る。
▲［α］24.0 D▼＋448.3±4.8゜（ｃ＝1.016,CHCl3） 元素分析値（％）:C14H14N2O4・1/2CH3COCH3として 理論値:C,61.38;H,5.65;N,9.24 実験値:C,61.35;H,5.57;N,9.47 IR,ν（CHCl3）cm-1: 1771,1711,1684,1669,1609,1571,1502,1474,1465,1446,
1437,1424 NMR（90MHz）δ（CDCl3）： 2.14（s,3H）,2.0〜2.9（m,4H）,3.41（s,3H）,3.98
（s,3H）,4.52（d,J＝9Hz,1H）,6.70（d,J＝2Hz,1H）,
6.85（ｄ−d,J1＝9Hz,J2＝2Hz,1H）,7.89（d,J＝9Hz,1
H） 実施例９ ５−ベンジル−７−メトキシ−1H−ピロロ［2,1−ｃ］
［1,4］−ベンゾジアゼピン−1,4,10−トリオン（I a−
６） ４−メトキシ−Ｎ−ベンジルイサト酸無水物（III−
４）4.758g（16.796mM）、Ｌ−グルタミン酸2.471g（1
6.796mM）、Et3N4.69ml（33.592mM）を混合し、水16ml
−THF4.2mlに加え、室温下に、27.5時間放置する。減圧
下に溶媒を留去し、残渣をCHCl3に溶解し、乾燥後、溶
媒を留去する。残渣に無水酢酸−酢酸（1:1v/v）78mlを
加えて10分間加熱還流する。減圧下にて溶媒を留去し、
残渣にCHCl3を加えて、ｄ・HCl、水、NaHCO3水、水の順
に洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、残渣5.531gをシリカ
ゲル172.2gを用いてクロマトグラフィーに付する。CHCl
3−MeOH（49:1v/v）の溶出部より得られる泡状物3.939g
をアセトン−Et2Oより再結晶し、融点174.5〜176.5℃の
プリズム晶として目的化合物（I a−６）2.216g（37.6
％）を得る。
▲［α］24.0 D▼＋0.8±0.4゜（ｃ＝1.002,CHCl3） 元素分析値（％）:C20H18N2O4として 理論値:C,68.56;H,5.18;N,8.00 実験値:C,68.69;H,5.25;N,7.99 IR,ν（CHCl3）cm-1: 1771,1682（sh）,1672,1609,1573,1499,1466,1457,1446 NMR（90MHz）δ（CDCl3）： 1.95〜2.95（m,4H）,3.72（s,3H）,4.65（d,J＝9Hz,1
H）,5.00,5.20（ABq,J＝15Hz,2H）,6.72（br,1H）,6.82
（br.d,J＝9Hz,1H）,7.25（br,5H）,8.85（d,J＝9Hz,1
H） 実施例７ ５−メチル−７−フルオロ−1H−ピロロ［1,2−ｃ］
［1,4］ベンゾジアゼビン−1,4,10−トリオン（I a−
７） ４−フルオロ−Ｎ−メチルイサト酸無水物（III−
５）3.778g（19.360mM）、Ｌ−グルタミン酸2.848g（1
9.360mM）、Et3N5.40ml（38.720mM）を混合し、水18.4m
l−THF4.84mlに加え、室温下にて19時間放置し、減圧下
に溶媒を留去する。残渣に無水酢酸−酢酸（1:1v/v）90
mlを加え、10分間加熱還流し、減圧下に溶媒を留去す
る。残渣にCHCl3を加え、ｄ・HCl、水、NaHCO3水、水の
順に洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣4.943gをシ
リカゲル174.9gでクロマトグラフィーに付する。CHCl3
−MeOH（49:1v/v）溶出部より得られた泡状物3.430gをC
H2Cl2−Et2Oより再結晶し、融点155.0〜157.0℃のプリ
ズム晶として目的化合物（I a−７）2.815g（55.5％）
を得る。
▲［α］24.0 D▼＋528.4±5.6゜（ｃ＝1.014,CHCl3） 元素分析値（％）:C13H11N2O3Fとして 理論値:C,59.54;H,4.23;N,10.68;F,7.24 実験値:C,59.31;H,4.14;N,10.61;F,7.37 IR,ν（CHCl3）cm-1: 1777,1690,1678,1610,1590,1507,1476,1449,1433,1425 NMR（90MHz）δ（CDCl3） 1.95〜3.0（m.4H）,3.43（s,3H）,4.53（d,J＝8Hz,1
H）,6.9〜7.2（m,2H）,7.94（ｄ−d,J1＝10Hz,J2＝7Hz,
1H） 実施例８ ５−ベンジル−７−フルオロ−1H−ピロロ［2,1−ｃ］
［1,4］ベンゾジアゼピン−1,4,10−トリオン（I a−
８） ４−フルオロ−Ｎ−ベンジルイサト酸無水物（III−
６）1.273g（41.56mM）、Ｌ−グルタミン酸6.115g（41.
56mM）、Et3N11.6ml（83.12mM）を混合し、水39.5ml−T
HF10.4mlに加え、室温下にて20時間放置する。減圧下に
溶媒を留去し、加熱還流した後、再び減圧下で溶媒を留
去する。残渣に無水酢酸・酢酸（1:1v/v）193.2mlを加
えて10分間加熱還流し、減圧下に溶媒を留去する。残渣
にCHCl3を加え、ｄ・HCl、水、NaHCO3水、水の順に洗浄
し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣11.987gをシリカゲ
ル207.9gでクロマトグラフィーに付する。CHCl3−MeOH
（49:1v/v）の溶出部より得られる泡状物をCH2Cl2−Et2
Oより再結晶して融点195.0〜197.0℃の鱗片晶の目的物
（I a−８）7.992g（56.8％）を得る。
▲［α］22.0 D▼−0.7±0.4゜（ｃ＝1.015,CHCl3） 元素分析値（％）:C19H15N2O3Fとして 理論値:C,67.45;H,4.47;N,8.28;F,5.62 実験値:C,67.26;H,4.44;N,8.25;F,5.69 IR,ν（CHCl3）cm-1: 1776,1679,1610,1588,1498,1454,1437 NMR（90MHz）δ（CDCl3） 2.0〜3.0（m,4H）;4.64（d,J＝8Hz,1H）;5.11（s,2H）;
6.90〜7.40（m,7H）;7.88（ｄ−d,J1＝19Hz,J2＝8Hz,1
H） 実施例９ ７−メトキシ−1H−ピロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジ
アゼピン−1,4,10−トリオン（I a−９） ４−メトキシイサト酸無水物（III−７）2.000g（10.
354mM）、Ｌ−グルタミン酸1.523g（10.354mM）、Et3N
2.89ml（20.708mM）を混合し、水10ml−THF2.6mlに加
え、室温下にて23時間放置し、減圧下に溶媒を留去す
る。残渣をCHCl3に溶解し、乾燥後、溶媒を留去する。
残渣に無水酢酸−酢酸（1:1v/v）48mlを加えて60分間加
熱還流し、減圧下にて溶媒を留去する。残渣にCHCl3を
加え、ｄ・HCl、水、NaHCO3水、水の順に洗浄し、乾燥
後、溶媒を留去する。残渣2.148gをシリカゲル147gでク
ロマトグラフィーに付し、CHCl3−MeOH（19:1v/vの溶出
部より得られる泡状物をCHCl3より再結晶し、融点225〜
230℃のプリズム晶として目的化合物（I a−９）584mg
（21.2％）を得る。
▲［α］22.0 D▼−1.2±0.4゜（ｃ＝1.012.DMSO） 元素分析値（％）:C13H12N2O4・0.3H2Oとして 理論値:C,58.78;H,4.78;N,10.55 実験値:C,58.70;H,4.48;N,10.35 IR,ν（CHCl3）cm-1: 3283,3243,3203,3165,3081,1762,1697,1661,1615,1575,
1520,1477,1463,1449,1406 NMR（90MHz）δ（CDCl3）： 1.95〜2.95（m,4H）;3.84（s,3H）;4.50（d,J＝8Hz,1
H）;6.60（d,J＝2Hz,1H）:6.79（ｄ−d,J1＝9Hz,J2＝2H
z,1H）;7.95（d,J＝9Hz,1H）;9.32（br.s,1H） 実施例10（ａ） 10−クロロ−７−メチル−7,11b−ジヒドロ−1H−ピロ
ロ（1,2−ｄ）（1,4）−ベンゾジアゼピン−3,6−（2H,
5H）ジオン（I c−１） （１）７−クロロ−５−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−2H,1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン （VI−
１） 化合物（Ｖ−１）253mg（0.795mM）をCH3CN12mlに溶
解し、NaI143mg（0.954mM）、（NH4）2CO3600mg（6.244
mM）を加え、室温下に３日間放置する。CH3CNを留去
し、残渣をNa2S2O3水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲル62.3gでクロマトグラフィーに付
し、CHCl3−MeOH（49:1v/v）溶出部より融点113.5〜11
4.5℃の結晶状として目的化合物（VI−１）175mg（73.7
％）を得る。
IR,ν（CHCl3）cm-1: 3380,1723,1681,1736,1481,1439 NMR（90MHz）δ（CDCl3）： 2.72（t,J＝7Hz,2H）;3.01（t,J＝7Hz,2H）,3.67（s,3
H）;4.10（s,2H）;7.09（d,J＝9Hz,1H）;7,40（ｄ−d,J
1＝9Hz,J2＝2Hz,1H）;7.60（d,J＝2Hz,1H） （２）10−クロロ−7,11b−ジヒドロ−1H−ピロロ（1,2
−ｄ）（1,4）−ベンゾジアゼピン−3,6（2H,5H）ジオ
ン （I b−１） 化合物（VI−１）1.0g（3.562mM）を酢酸20mlに溶解
し、氷冷下にNaBH3CN471mg（7.124mM）を加えた後、水
温下に３時間撹拌する。反応後、減圧下にて酢酸を留去
し、残渣に氷水を加え、次いでNa2CO3でアルカリ性とし
て、CH2Cl2で抽出する。CH2Cl2層は飽和食塩水で洗浄
後、乾燥し、溶媒を留去する。淡青色の泡沫状物1.015g
を酢酸8mlに溶解し、一夜放置する。酢酸を減圧下にて
留去し、得られた結晶性の残渣をEt2Oで洗浄し、濾取す
る。CHCl3−MeOH−Et2Oより再結晶し、融点242〜243℃
（分解）の淡青色針状晶として化合物（I b−１）761mg
（85.2％）を得る。
元素分析値（％）C12H11ClN2O2として： 理論値:C,57.50;H,4.42;N,11.17;Cl,14.14 実験値:C,57.50;H,4.51;N,11.11;Cl,14.29 IR,ν（CHCl3）cm-1: 3190,8175,1685,1676（sh）,1483,1454,1429 1418,139
2 NMR（200MHZ）δ（CDCl3−CD3OD＝10/1）： 2.2〜2.7（m,4H）;3.90,4.27（ABq,J＝14.6Hz,2H）;4.9
02（ｄ−d,J1＝9Hz,J2＝6.8Hz,1H）;7.057（d,J＝8.4H
z,1H）;7.28〜3.37（m,2H） （３）10−クロロ−７−メチル−7,11b−ジヒドロ−1H
−ピロロ（1,2−ｄ）（1,4）−ベンゾジアゼピン−3,6
−（2H,5H）ジオン（I c−１） 化合物（I b−１）761mg（3.036mM）をDMF12mlに溶解
し、氷冷下にNaH（含量60％）146mg（3.64mM）を加え、
10分間撹拌し、室温下に更に10分間撹拌する。反応液に
CH3I0.378ml（6.072mM）を加え、室温下に50分間撹拌
し、DMFを減圧下に留去する。残渣に氷水を加えて、酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は洗浄後、乾燥し、溶
媒を留去する。結晶性残渣848mgをCH2Cl2−Et2O−ｎ・
ヘキサンより再結晶し、無色針状晶として目的化合物
（I c−１）708mg（88.1％）を得る。
元素分析値（％）C13H13N2O2として： 理論値:C,58.99;H,4.95;N,10.58;Cl,13.39 実験値:C,59.04;H,4.98;N,10.65;Cl,13.42 IR,ν（CHCl3）cm-1: 1692,1681（sh）,1601,1573,1489,1446,1410 NMR（200MHz）δ（CDCl3）： 2.30〜2.65（m.4H）;3.390（s,3H）;3.314,4.590（ABq,
J＝13.6Hz,2H）;4.747（t,J＝7.2Hz,1H）;7.247（d,J＝
8.6Hz,1H）;7.343（d,J＝2.2Hz,1H）;7.451（ｄ−d,J1
＝8.6Hz,J2＝2.2Hz,1H） 実施例10（ｂ） 10−クロロ−７−ｎ−プロピル−7,11b−ジヒドロ−1H
−ピロロ（1,2−ｄ）（1,4）ベンゾジアゼピン−3,6（2
H,5H）ジオン（I c−２） 化合物（I b−１）700mg（2.792mM）をDMF11mlに溶解
し、NaH（含量約60％）134mg（3.35mM）を氷冷下に加
え、10分間撹拌する。さらに室温下に10分間撹拌し、ｎ
−プロピルブロマイド0.406ml（4.467mM）を加え、室温
下に１時間17分間撹拌し、さらにｎ−プロピルブロマイ
ド0.203ml（2.234mM）を加える。その後、室温下に55分
間撹拌し、DMFを減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層は水洗し、乾燥後、溶媒
を減圧下に留去し、残渣をシリカゲル70.1gでクロマト
グラフィーに付し、（トルエン：アセトン＝4:1v/v）溶
出部より化合物（I c−２）749mgを得る。CH2Cl2−Et2O
−ｎ・ヘキサンより再結晶し、融点125〜126℃の無色板
状晶として目的化合物（I c−２）675mg（82.6％）を得
る。
元素分析値（％）C15H17ClN2O2として： 理論値:C.61.54;H,5.85;N,9.57;Cl,12.11 実験値:C,61.68;H,5.94;N,9.69;Cl,11.88 IR,ν（CHCl3）cm-1: 1691,1800,1571,1482,1466,1442,1410 NMR（200MHz）δ（CDCl3）： 0.872（t,J＝7.4Hz,3H）;1.49〜1.60（m,2H）;2.30〜2.
60（m,4H）:3.264,4.451（ABq,J＝13.2Hz,2H）;3.35〜
3.50（m,1H）;4.18〜4.33（m,1H）;4.727（t,J＝7.4Hz,
1H）;7.29（d,J＝8.2Hz,1H）;7.344（d,J＝2.4Hz,1H）;
7.449（ｄ−d,J1＝8.6Hz,J2＝2.4Hz,1H） 実施例10（ｃ） ７−ベンジル−10−クロロ−7,11b−ジヒドロ−1H−ピ
ロロ（1,2−ｄ）（1,4）ベンゾジアゼピン−3,6−（2H,
5H）ジオン（I c−３） 化合物（I b−１）700mg（2.792mM）をDMF11mlに溶解
し、NaH（含量約60％）134mg（3.35mM）を氷冷下に加
え、10分間撹拌し、さらに室温下に20分間撹拌する。ベ
ンジルブロマイド0.364ml（3.071mM）を加えて、室温下
に1.5時間撹拌し、DMFを減圧留去し、残渣に水を加え、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は水洗し、乾燥
後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲル7
0.4gを用いてクロマトグラフィーに付し、トルエン−ア
セトン（4/1v/v）溶出部より化合物（I c−３）836mgを
得る。CH2Cl2−Et2O−ｎ・ヘキサンより再結晶し、融点
161.5〜162.5℃の無色針状晶として目的化合物（I c−
３）760mg（79.9％）を得る。
元素分析値（％）C19H17ClN2O2として： 理論値:C,66.96:H,5.30;N,8.22;Cl,10.40 実験値:C,66.90;H,5.18;N,8.24;Cl,10.67 IR,ν（CHCl3）cm-1: 1690,1602,1587,1571,1485,1455,1445,1410 NMR（200MHz）δ（CDCl3）： 2.20〜2.60（m,4H）;3.350,4.602（ABq,J＝13.2Hz,2
H）;4.433（ｄ−d,J1＝8.2Hz,J2＝6.8Hz,1H）4.544,5.2
99（ABq,J＝14.8Hz,2H）;7.15〜7.43（m,8H） 実施例11（ａ） 10−フルオロ−７−ｎ−プロピル−7,11b−ジヒドロ−1
H−ピロロ（1,2−ｄ）（1,4）ベンゾジアゼピン−3,6
（2H,5H）ジオン（I c−４） （１）７−フルオロ−５−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−2H,1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（VI−29 化合物（Ｖ−２）9.192mg（30.467mM）をCH3CN460ml
に溶解し、NaI5.48g（36.560mM）、（NH2）4CO323.00g
（239mM）を加え、室温下に63.5時間放置する。CH3CNを
留去し、残渣をNa2S2O3水に注入した後、CH2Cl2で抽出
する。CH2Cl2層は飽和NaCl水で洗浄し、乾燥し、溶媒を
留去する。残渣をシリカゲル230gを用いてクロマトグラ
フィーに付し、トルエン−アセトン（4:1v/v）溶出部よ
り目的化合物（VI−２）6.10gを得る。CH2Cl2−Et2O−
ｎ・ヘキサンより再結晶し融点137〜138℃の淡黄緑色針
状晶5.702g（70.8％）を得る。
元素分析値（％）C13H13FN2O3として： 理論値:C,59.09;H,4.96;N,10.60;F,7.19 実験値:C,59.23;H,4.95;N,10,65;F,7.14 IR,ν（CHCl3）cm-1: 3400,1732,1687,1585,1493,1457,1438,1400 NMR（200MHz）δ（CDCl3）： 2.739（t,J＝6.6MHz,2H）;3.020（t.J＝6.6Hz,2H）;3.6
73（s,3H）;4.125（s,2H）;7.02（ｄ−dJ1＝9Hz,J2＝5H
z,1H）;7.192（ｄ−ｄ−d,J1＝9Hz,J2＝7.4Hz,J3＝2.8H
z,1H）;7.349（ｄ−d,J1＝9Hz,J2＝2.8Hz,1H）;9.177
（dr,1H） （２）10−フルオロ−7,11b−ジヒドロ−1H−ピロロ
（1,2−ｄ）（1,4）ベンゾジアゼピン−3,6（2H,5H）ジ
オン（I b−２） 化合物（VI−２）5.651g（21.385mM）を酢酸120mlに
溶解し、氷冷下にてNaBH3CN2.83g（42.77mM）を加えた
後、室温下に1.5時間撹拌する。反応後、減圧下に酢酸
を留去する。残渣に氷水を加え、次いでNa2CO3でアルカ
リ性としてCH2Cl2で抽出する。CH2Cl2層は飽和NaCl水で
洗浄し、乾燥し、溶媒を留去する。淡青色の泡沫状物を
酢酸28mlに溶解し、65℃で１時間加熱する。酢酸を減圧
下に留去し、結晶性残渣をEt2Oで洗浄し、濾取し、CH2C
l2−Et2Oより再結晶し、融点185〜186℃のプリズム状晶
として目的化合物（I b−２）3.830g（76.5％）を得
る。
元素分析値（％）:C12H11FN2O2として 理論値:C,61.53;H,4.73;N,11.96;F,8.11 実験値:C,61.47;H,4.82;N,11.98;F,7.82 IR,ν（CHCl3）cm-1: 3390,3210,1697,1619,1599,1499,1457,1412 NMR（200MHz）δ（CDCl3）： 2.2〜2.6（m,4H）;3.88,4.33（ABq,J＝14.4Hz,2H）;4.9
03（ｄ−d,J1＝8.8Hz,J2＝6.4Hz,1H）;7.00〜7.15（m,3
H）;8.901（br,1H） （３）10−フルオロ−７−ｎ−プロピル−7,11b−ジヒ
ドロ−1H−ピロロ（1,2−ｄ）（1,4）ベンゾジアゼピン
−3,6（2H,5H）ジオン（I c−４） 化合物（I b−２）500mg（2.135mM）をDMF9mlに溶解
し、NaH（含有約60％）103mg（2.56mM）を氷冷下に加
え、10分間撹拌し、さらに室温下に10分間撹拌する。ｎ
−プロピルブロマイド0.466ml（5.12mM）を加えて室温
下に55分間撹拌し、さらにｎ−プロピルブロマイド0.20
0ml（2.20mM）を加え、室温下に30分間撹拌する。DMFを
減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル層を、水洗し、乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残渣をシリカゲル60.0gでクロマトグラフィーに付
し、CHCl3−MeOH（100:1v/v）溶出部より化合物（I c−
４）532mgを得る。CH2Cl2−Et2O−ｎ・ヘキサンより再
結晶し、融点121.5〜122.5℃の無色板状晶として目的化
合物（I c−４）444mg（75.3％）を得る。
元素分析値（％）:C15H17FN2O2として 理論値:C,65.20;H,6.20;N,10.14;F,6.88 実験値:C,65.31;H,6.40;N,10.16;F,6.99 IR,ν（CHCl3）cm-1: 1691,1675（sh）,1594,1467,1437,1410,1400（sh） NMR（200MHz）δ（CDCl3）： 0.883（t,J＝7.4Hz,3H）;1.50〜1.64（m,2H）;2.31〜2.
62（m,4H）;3.267,4.540（ABq,J＝13.2Hz,2H）;3.35〜
3.50（m,1H）;4.20〜4.35（m,1H）;4.751（t,J＝7.6Hz,
1H）;7.05〜7.22（m,2H）;7.343（ｄ−d,J1＝8.8Hz,J2
＝5Hz,1H） 実施例11（ｂ） ７−ベンジル−10−フルオロ−7,11b−ジヒドロ−1H−
ピロロ（1,2−ｄ）（1,4）ベンゾジアゼピン−3,6（2H,
5H）ジオン（I c−５） 化合物（I b−２）500mg（2.135mM）をDMF9mlに溶解
し、NaH（含量約60％）103mg（2.56mM）を氷冷下に加
え、10分間撹拌し、さらに室温下に15分間撹拌する。ベ
ンジルブロマイド0.278ml（2.35mM）を加え、室温下に
１時間撹拌する。DMFを減圧留去し、残渣に水を加え、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は水洗し、乾燥
後、溶媒を減圧留去する。残渣709mgをシリカゲル62.1g
でクロマトグラフィーに付し、（トルエン−アセトン＝
4:1v/v）溶出部より化合物（I c−５）693mgを得る。CH
2Cl2−Et2O−ｎ・ヘキサンより再結晶し、融点150.05〜
151.0℃の無色板状晶552mg（79.7％）を得る。
元素分析値（％）:C19H17FN2O2として 理論値:C,70.36;H,5.28;N,8.64;F,5.86 実験値:C,70.45;H,5.38:N,8.55:F,5.68 IR,ν（CHCl3）cm-1: 3690,1691,1597,1495,1456,1439,1413,1396 NMR（200MHz）δ（CDCl3）： 2.18〜2.60（m,4H）;3.347,4.595（ABq,J＝13.2Hz,2
H）;4.433（t,J＝7.5Hz,1H）;4.793,5.290（ABq,J＝14.
6Hz,2H）;6.96〜7.37（m,8H） 実施例12（ａ） ７−ｎ−プロピル−7,11b−ジヒドロ−1H−ピロロ（1,2
−ｄ）（1,4）ベンゾジアゼピン−3,6−（2H,5H）ジオ
ン（I c−６） （１）化合物（Ｖ−３）4.969g（17.514mM）をCH3CN264
mlに溶解し、NaI3.15g（21.014mM）、（NH4）2CO313.22
g（137.576mM）を加え、室温下に63時間放置する。CH3C
Nを留去し、残渣をNa2S2O3水に注入した後、CH2Cl2で抽
出する。CH2Cl2層は飽和NaCl水で洗浄、乾燥し、溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、トルエン−アセトン（4:1v/v）溶出部より目的化合
物（VI−３）2.83gを得る。CH2Cl2−Et2O−ｎ・ヘキサ
ンより再結晶し、融点145.5〜146.5℃の緑青色柱状晶2.
586g（60.0％）を得る。
元素分析値（％）:C13H14N2O3として 理論値:C,63.40;H,5.73;N,11.38 実験値;C,63.58;H,5.72;N,11.49 IR,ν（CHCl3）cm-1: 3692,3400,1733,1688,1608,1580,1496,1482,1469,1439,
1410 NMR（200MHz）δ（CDCl3）： 2.724（t,J＝7Hz,2H）;3.067（t,J＝7Hz,2H）;3.667,
（s,3H）;4.122（s,2H）;7.105（ｄ−d,J1＝8Hz,J2＝1.
2Hz,1H）;7.229（ｔ−d,J1＝8Hz,J2＝1.2Hz,1H）;7.466
（ｔ−d,J1＝8Hz,J2＝1.2Hz,1H）;7.650（ｄ−d,J1＝8H
z,J2＝1.6Hz,1H）;9.117（br,1H） （２）化合物（VI−３）2.799g（11.366mM）を酢酸64ml
に溶解し、氷冷下でNaBH3CN1.504g（22.732mM）を加え
た後に、室温下に1.5時間撹拌する。反応後、減圧下に
酢酸を留去し、残渣に氷水を加え、次いでNa2CO3でアル
カリ性として、CH2Cl2で抽出する。CH2Cl2層を飽和食塩
水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去する。淡青色の泡沫状
物（2.834g）を酢酸26mlに溶解し、室温下16時間40分撹
拌する。酢酸を減圧下に留去し、結晶性残渣をEt2Oで洗
浄し、濾取し、CH2Cl2−Et2Oより再結晶して融点203.5
〜205.1℃のプリズム状晶として化合物（I b−３）2.20
g（89.5％）を得る。
元素分析値（％）:C12H12N2O2として 理論値:C,66.65;H,5.59;N,12.96 実験値;C,66.60;H,5.57;N,13.00 IR,ν（CHCl3）cm-1: 3190,3120,3075,1702,1668,1608,1586,1498,1485,1452,
1441,1389 NMR（200MHz）δ（CDCl3）： 2.25〜2.65（m,4H）;3.945,4.314（ABq,J＝14.4Hz,2
H）;4.937（ｄ−d,J1＝8.8Hz,J2＝6.6Hz,1H）7.109（ｄ
−d,J1＝7Hz,J2＝1Hz,1H）;7.20〜7.40（m,3H）;3.713
（br,1H） （３）化合物（I b−３）500mg（2.312mM）をDMF9mlに
溶解し、NaH（含量約60％）111mg（2.77mM）を氷冷下に
加えて10分間撹拌する。室温下に12分間撹拌し、ｎ−プ
ロピルブロマイド0.504ml（5.548mM）を加え、室温下に
60分間撹拌し、DMFを減圧留去する。残渣に水を加え、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗し、乾燥
後、溶媒を減圧で留去する。残渣599mgをシリカゲル91.
4gでクロマトグラフィーに付し、トルエン−アセトン
（4:1〜3:1v/v）溶出部より化合物（I c−６）540mgを
得る。CH2Cl2−Et2O−ｎ・ヘキサンより再結晶して融点
157.5〜158.5℃の無色プリズム状晶の目的化合物（I c
−６）485mg（81.2％）を得る。
元素分析値（％）:C15H18N2O2として 理論値:C,69.74;H,7.02;N,10.84 実験値:C,69.93;H,7.06;N,10.86 IR,ν（CHCl3）cm-1: 3685,1688,1603,1582,1490,1460,1429,1413,1398 NMR（200MHz）δ（CDCl3）： 0.875（t,J＝7.0Hz,3H）;1.50〜1.65（m,2H）;2.34〜2.
60（m,4H）;3.271,4.528（ABq,J＝13.2Hz,2H）;3.40〜
3.55（m,1H）;4.19〜4.35（m,1H）;4.766（ｄ−d,J1＝8
Hz,J2＝6Hz,1H）;7.32〜7.53（m,4H） 実施例12（ｂ） ７−ｎ−プロピル−7,11b−ジヒドロ−1H−ピロロ（1,2
−ｄ）（1,4）ベンゾジアゼピン−3,6−2H,5H）ジオン
（I c−７） 化合物（I b−３）500mg（2.312mM）をDMF9mlに溶解
し、NaH（含量約60％）111mg（2.77mM）を氷冷下に加
え、10分間撹拌する。さらに、室温下に15分間撹拌し、
ベンジルブロマイド0.301ml（2.54mM）を加え、室温下
に55分間撹拌する。DMFを減圧留去し、残渣に水を加
え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は水洗し、乾
燥後、溶媒を減圧留去する。残渣817mgをシリカゲル93.
4gでクロマトグラフィーに付し、トルエン−アセトン
（4:1v/v）溶出部より化合物（I c−７）639mgを得る。
CH2Cl2−Et2O−ｎ・ヘキサンより再結晶し、融点159.5
〜161.0℃の無色プリズム状晶601mg（84.8％）を得る。
元素分析値（％）:C19H18N2O2として 理論値:C,74.49;H,5.92;N,9.14 実験値:C,74.70;H,5.93;N,9.11 IR,ν（CHCl3）cm-1: 1688,1606,1584,1496,1462,1453,1446,1430,1416,1397 NMR（200MHz）δ（CDCl3）： 2.17〜2.58（m,4H）;3.363,4.590（ABq,3＝13.2Hz,2
H）;4.482（ｄ−d,J1＝8.6Hz,J2＝6.6Hz,1H）;4.860,5.
293（ABq,J＝14.6Hz,2H）;7.16〜7.48（m,9H） 実施例12（Ｃ） ７−メチル−7,11b−ジヒドロ−1H−ピロロ（1,2−ｄ）
（1,4）ベンゾジアゼピン−3,6−（2H,5H）ジオン（I c
−８） 化合物（I b−３）510mg（2.358mM）をDMF10mlに溶解
し、NaH（含量約60％）113mg（1.2mM）を氷冷下に加
え、15分間撹拌する。さらに、室温で10分間撹拌し、ヨ
ウ化メチル0.294ml（4.716mM）を加え、０℃で10分間撹
拌したのち、さらに室温下に１時間撹拌する。反応液よ
りDMFを減圧留去し、残渣を水中にあけ、酢酸エチルに
て抽出する。酢酸エチル層を水、飽和NaCl、水の順で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して無色結
晶性残渣371mgを得る。さらに水層にNaClを加えて塩析
し、酢酸エチルより抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧留去し、乾燥し、無色結晶性残渣173mgを得
る。これらの結晶を合併し（計544mg）、CH2Cl2−Et2O
より再結晶し、融点189.0〜190.5℃の無色プリズム状結
晶として目的物質（I c−８）446mg（82.1％）を得る。
元素分析値（％）:C13H14N2O2として 理論値:C,67.81;H,6.13;N,12.17 実験値:C,67.85:H,6.14:N,12.09 IR,ν（CHCl3）cm-1: 1690,1605,1586,1494,1459,1442,1412 IR,ν（Nujol3）cm-1: 3075,1693,1670,1602,1498,1462,1441,1414 NMR（200MHz）δ（CDCl3）： 2.30〜2.65（m,4H）;3.420（s,3H）;3.325,4.584（ABq,
J＝13.4Hz,2H）;4.790（ｄ−d,J1＝9Hz,J2＝6Hz,1H）;
7.27〜7.53（m,4H） 参考例１ Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−２−オキソ
ピロリジン−５−カルボキシアミド（II−１） （１）Ｎ−（２−メトキシカルボニル）−１−ベンジル
オキシカルボニル−２−オキソ−ピロリジン−５−カル
ボキシアミド（ａ） Ａ法 ２−メトキシカルボニルアニリン1.217g（8.051mM）、
Ｌ−ベンジルオキシカルボニルピログルタミン酸2.12
（8.051mM）をTHF25mlに溶解し、HOBT326mg（2.41m
M）、DCC1.988g（9.66mM）を加え、室温下に66時間放置
する。析出物を濾去した後に、THFを留去し、残渣に酢
酸エチルを加え、ｄ・HCl、水、NaHCO3の順に洗浄し、
乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル116.1gでク
ロマトグラフィーに付し、ベンゼン−アセトン（9:1v/
v）溶出部より化合物（ａ）2.543g（79.7％）を得る。E
t2O−アセトンより再結晶すれば融点169〜170℃のプリ
ズム状晶を得る。
元素分析値（％）:C21H20N2O6として 理論値:C,63.63;H,5.09;N,7.07 実験値:C,63.60;H,5.17;N,7.07 ▲［α］21.0 D▼−18.9±0.6（ｃ＝1.006,CHCl3） IR,ν（CHCl3）cm-1: 3270,1758,1709,1700,1688,1609,1592,1532,1496,1453,
1439,1419 NMR（90MHz）δ（CDCl3）： 2.17〜2.9（m,4H）;3.86（s,3H）;4.60〜4.75（m,1H）;
5.17,5.80（ABq,2H）;7.0〜7.7（m,7H）;8.30（ｄ−d,J
1＝9Hz,J2＝2Hz,1H）;8.65（d,J＝9Hz,1H） Ｂ法 ２−メトキシカルボニルアニリン14.191g（93.878m
M）、Ｌ−ベンジルオキシカルボニルピログルタミン酸2
4.713g（93.878mM）をTHF356mlに溶解し、EEDQ27.858g
（112.654mM）、THF356ml溶液を加え、室温下に24時間
放置する。析出結晶を濾取し、THFで結晶を洗浄し、融
点168〜169℃の結晶23.76gを得る。濾液はｄ・HCl、
水、NaHCO3の順に洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残
渣にEt2Oを加えて結晶化を行ない、融点161〜166℃の結
晶2.026g（粗収率69.3％）を得る。結晶をアセトン−Et
2Oより再結晶し、融点168〜169℃の結晶として目的物質
（ａ）24.17g（63.7％）を得る。
（２）化合物（ａ）3.06g（7.719mM）をTHF30mlに溶解
し、酢酸15ml、水4mlを加えた後に、10％Pd/C356mgの存
在下で室温にて接触還元を行なう。触媒を濾去した後
に、減圧下で溶媒を留去する。残渣に酢酸エチルを加え
て飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。得ら
れた残渣にEt2Oを加えて結晶化し、融点131〜132℃の無
色結晶として目的物質（II−１）1.794g（88.6％）を得
る。
元素分析値（％）:C13H14N2O4として 理論値:C,59.54;H,5.38;N,10.68 実験値:C,59.51;H,5.43;N,10.64 ▲［α］21.5 D▼−34.8±0.8゜（ｃ＝1.000,CHCl3） IR,ν（CHCl3）cm-1: 3435,3270,1699,1609,1592,1530,1452,1438,1408 NMR（90MHz）δ（CDCl3）： 2.15〜2.75（m,4H）;3.87（s,3H）;4.20〜4.4（m,1H）;
6.97〜7.60（m,3H）;7.95（ｄ−d,J1＝9Hz,J2＝2Hz,1
H）;8.65（d,J＝9Hz,1H） 参考例２ Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−メチル
−２−オキソピロリジン−５−カルボキシアミド（II−
２） （Cbz:ベンジルオキシカルボニル） Ｎ−メチルアンスラニル酸メチルエステル2.25g（13.
621mM）、Ｌ−ベンジルオキシカルボニルピログルタミ
ン酸3.586g（13.621mM）をTHF45mlに溶解し、SOCl21.4
〜2.9（m,4H）;3.20（s,3H）;3.90（s,3H）4.45（ｄ−
d,J1＝9Hz,J2＝3H2,1H）;5.27,5.30（ABq,J＝15Hz,2
H）;7.0〜8.1（m,9H） （２）化合物（ｂ）3.784g（9.22mM）をメタノール40m
l、水5mlに溶解し、10％Pd/C423mgの存在下、室温下に
接触還元を行なう。触媒を濾去した後、減圧下に溶媒を
留去する。残渣にCHCl3を加え、飽和食塩水で洗浄し、
乾燥後、溶媒を留去し、2.482gの結晶性残渣を得る。Et
2O−MeOHより再結晶して、融点143〜144℃の無色プリズ
ム晶として目的物質（II−２）を得る。
▲［α］23.0 D▼＋1.0±0.4゜（ｃ＝1.015,CHCl3） NMR（90MHz）δ（CDCl3−d4MeOH）： 1.8〜2.5（m,4H）;3.20（s,3H）;3.90（s,3H）;3.97〜
4.15（m,1H）;7.2〜8.2（m,4H） 参考例３ Ｎ−ベンジルイサト酸無水物（III−１） 1.484ml（20.432mM）、ピリジン4.407ml（54.484mM）
を加えて21時間加熱還流し、THFを留去する。残渣にCHC
l3を加え、ｄ・HCl、水、NaHCO3の順に洗浄し、乾燥後
溶媒を留去する。残渣をシルカゲル296.8g用いてクロマ
トグラフィーに付し、ベンゼン−アセトン（7:1〜3:1v/
v）溶出部より化合物（ｂ）4.293g（76.8％）を得る。E
t2O−アセトンより再結晶すれば融点116〜118℃のプリ
ズム状晶の化合物（ｂ）3.282g（53.9％）を得る。
元素分析値（％）:C22H22N2O6として 理論値:C,64.38;H,5.40;N,6.83 実験値:C,64.25;H,5.45;N,6.79 ▲［α］22.0 D▼＋123.8＋1.6゜（ｃ＝1.011,CHCl3） IR,ν（CHCl3）cm-1: 1797,1757,1727,1670,1601,1579,1492,1454,1436 NMR（90MHz）δ（CDCl3）： 1.4〜2.9（m,4H）;3.20（s,3H）;3.90（s,3H）4.45（ｄ
−d,J1＝9Hz,J2＝3Hz,1H）:5.27,5.30（ABq,J＝15Hz,2
H）;7.0〜8.1（m,9H） （２）化合物（ｂ）3.784g（9.22mM）をメタノール40m
l、水5mlに溶解し、10％Pd/C423mgの存在下、室温下に
接触還元を行なう。触媒を濾去した後、減圧下に溶媒を
留去する。残渣にCHCl3を加え、飽和食塩水で洗浄し、
乾燥後、溶媒を留去し、2.482gの結晶性残渣を得る。Et
2O−MeOHより再結晶して、融点143〜144℃の無色プリズ
ム晶として目的物質（II−２）を得る。
▲［α］23.0 D▼＋1.0±0.4゜（ｃ＝1.015,CHCl3） NMR（90MHz）δ（CDCl3−d4MeOH）： 1.8〜2.5（m,4H）;3.20（s,3H）;3.90（s,3H）;3.97〜
4.15（m,1H）;7.2〜8.2（m,4H） 参考例３ Ｎ−ベンジルイサト酸無水物（III−１） イサト酸無水物5.00g（30.65mM）をDMA62mlに溶解
し、60％NaH1.471g（36.78mM）を加え、室温下に35分間
撹拌＊１する。反応液にベンジルブロマイド4.0ml（33.
715mM）を加え、室温下に15時間撹拌＊２する。DMAを減
圧留去したのち、残渣を氷水中に添加し、析出結晶を濾
取する。水洗し、乾燥後、CH2Cl2−Et2Oより再結晶し、
融点143〜145℃の針状晶として目的物質（III−１）6.2
74g（80.8％）を得る。＊１ ：反応条件１（表１参照）＊２ 反応条件２（表１参照） NMR（90MHz）δ（CDCl3）： 5.28（s,H）;7.07〜8.20（m,9H） 参考例４〜８ 参考例３と同様の方法でそれぞれのＮ−アルキルイサ
ト酸無水物を合成した。反応条件および目的物質の特性
をそれぞれ表１および表２に示す。
参考例９ ４−（２−クロロアセチルアミノ−５−クロロフェニ
ル）−４−オキソブチル酸メチルエステル（Ｖ−１） （１）２′−アミノ−2,5′−ジクロロアセトフェノン1
1.208g（54.93mM）をCH3CN281mlに溶解し、NaI24.7g（1
65mM）を加え、室温下に2.5時間撹拌する。溶媒を減圧
下に留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、Na2S2O3水溶
液、NaClで洗浄後、乾燥し、溶媒を留去し、結晶状の
２′−アミノ−５′−クロロ−２−ヨードアセトフェノ
ン16.1g（99.2％）を得る。
NMR（90MHz）δ（CDCl3）： 4.28（s,2H）;6.60（d,J＝9Hz,1H）;7.23（ｄ−dJ1＝9H
z,J2＝2Hz,1H）;7.62（d,J＝2Hz,1H）;6.30（br,2H,CD3
OD添加で消失） （２）２′−アミノ−５′−クロロ−２−ヨードアセト
フェノン8.494g（28.7mM）をベンゼン142mlに溶解し、
トリフェニルホスフィンカルボメトキシメチレン19.233
g（57.488mM）を加え、室温下に18時間撹拌し、析出物
を濾去する。濾液を、シリカゲル800gにてクロマトグラ
フィーに付し、トルエン−酢酸エチル（49/1〜30/1v/
v）の溶出部より朱色結晶5.70g（82.7％）を得る。Et2O
−ｎ・ヘキサンより再結晶し、融点111〜112℃のオレン
ジ色針状晶の４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）
−４−オキソ−２−ブテン酸メチルエステル5.148g（7
4.7％）を得る。
元素分析値（％）:C11H10ClNO3として 理論値:C,55.13;H,4.21;N,5.84;Cl,14.79 実験値:C,55.04;H,4.28;N,5.90;Cl,14.74 IR,ν（CHCl3）cm-1: 3695,3610,3505,3350,1726,1652,1617,1579,1539,1471,
1437,1410 NMR（90MHz）δ（CDCl3）： 3.38（s,3H）;6.78,7.88（ABq,J＝15Hz,2H）;6.62（d,J
＝9Hz,1H）;7.23（ｄ−d,J1＝9Hz,J2＝2Hz,1H）;7.67
（d,J＝2Hz,1H） （３）４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−４−
オキソ−２−ブテノ酸メチルエステル4.435g（18.506m
M）をジオキサン118mlに溶解し、10％pd−C887mgの存在
下に常温、常圧で接触還元を行なう。触媒を濾去した
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル220gでクロマトグ
ラフィーに付する。トルエン−酢酸エチル（49/1〜30/1
v/v）の溶出部より黄色結晶性残渣として４−（２−ア
ミノ−５−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブチル
酸メチルエステル3.887g（86.7％）を得る。CH2Cl2−Et
2O−ｎ・ヘキサンより再結晶すれば融点78〜79℃の淡黄
色の鱗片晶を与える。
IR,ν（CHCl3）cm-1: 3495,3351,1732,1655,1612,1579,1540,1476,1438,1413 NMR（90MHz）δ（CDCl3）： 2.69（t,J＝7Hz,2H）;3.25（t,J＝7Hz,2H）;3.71（s,3
H）;6.00（br,CD3ODの添加で消失,2H）;6.57（d,J＝9H
z,1H）;7.18（ｄ−d,J1＝9Hz,J2＝2Hz,1H）;7.68（d,J
＝2Hz,1H） （４）４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−４−
オキソ−２−ブチル酸メチルエステル5.286g（21.872m
M）をCH2Cl253mlに溶解し、クロロアセチルクロライド
2.09ml（26.246mM）を加え、室温で１時間15分撹拌す
る。氷冷下で反応液をNaHCO3水溶液に注入し、CH2Cl2層
を水洗し、乾燥後、溶媒を留去し、結晶性残渣6.937gを
CH2Cl2−Et2O−ｎ・ヘキサンより再結晶し、融点108〜1
09℃の化合物（Ｖ−１）の淡黄色状晶6.474g（93％）を
得る。
IR,ν（CHCl3）cm-1: 3200（br）,1732,1681,1665,1600,1578,1503,1438,1402 NMR（90MHz）δ（CDCl3）： 2.77（t,J＝7Hz,2H）;3.36（t,J＝7Hz,2H）;3.72（s,3
H）;4,17（s,2H）;7.55（ｄ−d,J1＝9Hz,J2＝2Hz,1H）;
7.95（d,J＝2Hz,1H）;8.73（d,J＝9Hz,1H） 参考例10 ４−（２−クロロアセチルアミノ−５−フルオロフェニ
ル）−４−オキソブチル酸メチルエステル（Ｖ−２） （１）２′−アミノ−２−クロロ−５′−フルオロアセ
トフェノン23.463g（125.069mM）をCH3CN436mlに溶解
し、NaI56.2g（375.2mM）を加え、室温下に45分間撹拌
する。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し
て、Na2S2O3水溶液、NaCl水で洗浄後、乾燥し、溶媒を
留去し、黄色結晶状の２′−アミノ−５′−フルオロ−
２−ヨードアセトフェノン29.97g（85.9％）を得る。
（２）２′−アミノ−５′−フルオロ−２−ヨードアセ
トフェノン29.97g（107.40mM）をベンゼン500mlに溶解
し、トリフェニルホスフィンカルボメトキシメチレン7
1.82g（214.8mM）を加え、室温で１時間50分撹拌する。
析出物を濾去し、濾液をシリカゲル462.3gを用いてクロ
マトグラフィーに付す。トルエン−酢酸エチル（30/1〜
19/1v/v）の溶出部より朱色結晶10.9gを得る。Et2O−ｎ
・ヘキサン−CH2Cl2より再結晶し、融点80〜84℃の針状
晶として４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−
４−オキソ−２−ブテノ酸メチルエステル9.344g（39.0
％）を得る。
IR,ν（CHCl3）cm-1: 3500,1728,1656,1619,1591,1553,1483,1438 NMR（200MHz）δ（CDCl3）： 3.851（s,3H）;6.667（ｄ−d,J1＝9.0Hz,J2＝4.6Hz,1
H）;6.821,7.908（ABq,J＝15.4Hz,2H）;7.112（ｄ−d,J
1＝9.6Hz,J2＝9.0Hz,J3＝2.8Hz 1H）;7.432（ｄ−d,J1
＝9.6Hz,J2＝2.8Hz,1H） （３）４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４
−オキソ−２−ブテノ酸メチルエステル9.342g（41.854
mM）をジオキサン200mlに溶解し、10％Pd−C1.868mgの
存在下に常温、常圧で接触還元を行なう。触媒を濾去し
た後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル463gでクロマト
グラフィーに付する。トルエン−酢酸エチル（19:1v/
v）の流出部よりオレンジ色結晶性残渣として４−（２
−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−
ブチル酸メチルエステル8.47gを得る。CH2Cl2−Et2O−
ｎ・ヘキサンより再結晶すれば、融点102〜103℃のクリ
ーム色針状晶7.615g（80.8％）を得る。
元素分析値（％）:C11H12FNO3として 理論値:C,58.66;H,5.37;N,6.22;F,8.44 実験値:C,58.56;H,5.48;N,6.24;F,8.30 IR,ν（CHCl3）cm-1: 3690,3508,3367,1736,1657,1590,1556,1488,1438,1429 NMR（200MHz）δ（CDCl3） 2.720（t,J＝6.6Hz,2H）;3.260（t,J＝6.6Hz,2H）;3.71
7（s,3H）;6.624（ｄ−d,J1＝9.2Hz,J2＝4.6Hz,1H）;7.
046（ｄ−ｄ−d,J1＝9.8Hz,J2＝9.2Hz,J3＝3Hz,1H）;7.
441（ｄ−d,J1＝9.8Hz,J2＝3.0Hz,1H） （４）４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４
−オキソ−２−ブチル酸メチルエステル7.580g（33.656
mM）をCH2Cl281mlに溶解し、クロロアセチルクロライド
3.22ml（40.387mM）を加え、室温で１時間20分間撹拌す
る。氷冷下で反応液をNaHCO3水に注入し、CH2Cl2層を水
洗乾燥後、溶媒を留去する。結晶性残渣10.23gをCH2Cl2
−Et2O−ｎ・ヘキサンより再結晶し、融点109.5〜110.5
℃の淡黄色針状晶として目的物質（Ｖ−２）9.321g（9
0.9％）を得る。
元素分析値（％）:C13H13ClFNO4として 理論値:C,51.75;H,4.34;N,4.64;Cl,11.75 F,6.30 実験値:C,51.50;H,4.43;N,4.71;Cl,11.90 F,6.24 IR,ν（CHCl3）cm-1: 3697,3240,1736,1670,1619,1596,1522,1439,1418,1410 NMR（200MHz）δ（CDCl3）： 2.788（t,J＝6.6Hz,2H）;3.343（t,J＝6.6Hz,2H）;3.72
5（s,3H）;4,183（s,2H）;7.315（ｄ−ｄ−d,J1＝9.4H
z,J2＝9.2Hz,J3＝3.0Hz,1H）;7.674（ｄ−d,J1＝9.2Hz,
J2＝3Hz,1H）;8.748（ｄ−d,J1＝9.4Hz,J2＝5.2Hz,1H） 参考例11 ４−（２−クロロアセチルアミノフェニル）−４−オキ
ソブチル酸メチルエステル（Ｖ−３） （１）２′−アミノ−２−クロロアセトフェノン33.11g
（195.21mM）をCH3CN680mlに溶解し、NaI87.8g（585.63
mM）を加え、室温下に45分間撹拌し、溶媒を減圧留去す
る。残渣を酢酸エチルに溶解し、Na2S2O3水溶液、NaCl
食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去し、結晶状の２′
−アミノ−２−ヨードアセトフェノン46.1（90.5％）を
得る。
（２）２′−アミノ−２−ヨードアセトフェノン46.1g
（176.59mM）をベンゼン870mlに溶解し、トリフェニル
ホスフィンカルボメトキシメチレン118.1g（353.172m
M）を加え、室温下で５時間撹拌する。析出物を濾去
し、濾液をシリカゲル750gを用いてクロマトグラフィー
に付し、トルエン−酢酸エチル（30/1〜19/1v/v）の溶
出部より４−（２−アミノフェニル）−４−オキソ−２
−ブテノ酸メチルエステルの朱色結晶27.38g（75.6％）
を得る。
IR,ν（CHCl3）cm-1: 3495,3345,1722,1649,1618,1581,1542,1481,1450,1438 NMR（90MHz）δ（CDCl3）： 3.79（s,3H）;6.78,7.96（ABq,J＝15Hz,2H）;6.52〜6.6
8（m,2H）;7.15〜7.35（m,1H）;7.60〜7.80（m,1H）;5.
95（br,CD3OD添加で消失,2H） （３）４−（２−アミノフェニル）−４−オキソ−２−
ブテノ酸メチルエステル4.87g（23.73mM）を水6ml、メ
タノール120mlに溶解する。10％Pd−C974mgの存在下常
温、常圧で接触還元を行なう。触媒を濾去した後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲル274gでクロマトグラフィー
に付す。トルエン−酢酸エチル（30/1〜19/1v/v）の溶
出部よりオレンジ色の結晶性残渣として、４−（２−ア
ミノフェニル）−４−オキソ−２−ブチル酸メチルエス
テル3.746gを得る。Et2O−ｎ・ヘキサンより再結晶すれ
ば、融点50.5〜51.0℃の淡黄色の針状晶3.162g（64.3
％）を得る。
元素分析値（％）:C11H13NO3として 理論値:C,63.76;H,6.32;N,6.76 実験値:C,63.78;H,6.36;N,6.80 IR,ν（CHCl3）cm-1: 3695,3508,3368,1735,1650,1618,1587,1552,1488,1452,
1432,1409 NMR（200MHz）δ（CDCl3） 2.719（t,J＝6.6Hz,2H）;3.318（t,J＝6.6Hz,2H）;3.71
4（s,3H）;6.6〜6.7（m,2H）;7.2〜7.32（m,1H）;7.774
（ｄ−d,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,J3＝3Hz,1H）;7.441（ｄ
−d,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,1H） （４）４−（２−アミノフェニル）−４−オキソ−２−
ブテノ酸メチルエステル3.737g（18.03mM）をCH2Cl243m
lに溶解し、クロロアセチルクロライド1.724ml（21.64m
M）を加え、室温下に１時間15分間撹拌し、氷冷下で反
応液をNaHCO3水に注入する。CH2Cl2層を水洗し、乾燥
後、溶媒を留去する。得られた結晶性残渣5.086gをシリ
カゲル234.6gでクロマトグラフィーに付し、トルエン−
酢酸エチル（30/1〜9/1v/v）溶出部より淡黄色結晶性残
渣5.00gを得る。CH2Cl2−Et2O−ｎ・ヘキサンより再結
晶し、融点101.5〜102.0℃の４−（２−クロロアセチル
アミノフェニル）−４−オキソブチル酸メチルエステル
（Ｖ−３）の淡黄色針状晶4.797g（93.8％）を得る。
元素分析値（％）:C13H14ClNO4として 理論値:C,55.04;H,4.97;N,4.94;Cl,12.50 実験値:C,54.78;H,4.88;N,4.93;Cl,12.44 IR,ν（CHCl3）cm-1: 3692,3230,1737,1687,1664,1608,1587,1523,1452,1439,
1411 NMR（200MHz）δ（CDCl3）： 2.784（t,J＝6.6Hz,2H）;3.398（t,J＝6.6Hz,2H）;3.72
2（s,3H）;4,188（s,2H）;7.169〜7.267（m,1H）;7.553
〜7.640（m,1H）;8.013（ｄ−d,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1
H）;8.734（ｄ−d,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H） 製剤例 ８−アセチル−3,5,11−トリオキシ−1H−ピロロ［2,1
−ｃ］［1,4］ベンゾジアゼピン ……10mg 小麦でんぷん ……48mg ステアリン酸マグネシウム …… 2mg 上記の成分を混和してカプセル剤とする。
発明の効果 式（Ｉ）の化合物または医薬として許容される塩は電
気痙攣衝撃誘発健忘症（ECS誘発健忘症）の反転作用に
優れた活性を示し、ノートロピック剤として、例えば脳
機能障害、特に記憶障害の予防ないしは、治療剤として
使用することができる。従って、本発明は上記化合物
（Ｉ）またはその塩を有効成分とする、脳機能障害の予
防ないしは治療剤にも係わるものである。
本発明化合物（Ｉ）は、動物実験において脳不全軽減
作用を示し、老人性痴呆症薬として極めて有効であるこ
とが認められた。
以下に本発明化合物についての試験例を示すが、被験
化合物番号が実施例およびその表中で用いた番号と対応
する。
実験例 ECS誘発健忘症状の予防効果 試験装置として、床が通電出来るようになっているグ
リッドからなり、内壁が黒色に塗ってあるアクリル樹脂
製の箱（30×30×30cm）において、その一隅に白色木製
のプレート（10×10×1cm）を置いたものを使用した。
一群10匹としたSD系雄性マウス（４〜５週令）を３群
に分け、第１の群は対照群として溶媒を、第２、３の群
には被験薬５、50mg/kgをそれぞれ経口投与し、60分後
にプレート上に置き、グリッド床上に降りた時に3mAの
電流を5sec間与えた。さらに５〜10分後、両眼に30mA、
1msec、100Hzの矩形波を0.2sec間通電して電撃痙攣を誘
発させ、直ちにホームケージに戻した。24時間後、再び
マウスを試験装置内のプレート上に置き、床に降りるま
での潜時を測定した。健忘症状を呈しているマウスは、
直ちに床上に降りるので、抗健忘効果は、その潜時の延
長として観察することが出来る。表３には、化合物処理
群の潜時の中央値を、溶媒対照群潜時の中央値を100と
した時のパーセント変化率で表現した。溶媒対照群と薬
物処置群間の比較はMann−WhitneyのＵ検定で行なっ
た。
表３ 電撃ショック痙攣誘発健忘に対する化合物の効果

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中、Ａ−Ｂ−Ｃは部分構造式 Ｒは水素、置換していてもよいアルキル、ベンジル、シ
    クロアルキルまたは置換していてもよいアルカノイル;X
    は水素またはハロゲンを表わす。 ただし、Ａ−Ｂ−Ｃが の時、Ｘが水素であり、かつＲが水素およびメトキシメ
    チルである場合を除く） で示される化合物。
  2. 【請求項２】Ａ−Ｂ−Ｃが であり、Ｘがハロゲンである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ａ−Ｂ−Ｃが であり、Ｘが水素およびＲがメチル、プロピル、ベンジ
    ルまたはアセチルである請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ａ−Ｂ−Ｃが である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】一般式 （式中、Ａ−Ｂ−Ｃは部分構造式 Ｒは水素、置換していてもよいアルキル、ベンジル、シ
    クロアルキルまたは置換していてもよいアルカノイル;X
    は水素またはハロゲンを表わす） で示される化合物を含有する老人性痴呆薬。
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