JP2523185B2 - フラン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒスタミンレセプター上で作用を有するフ
ラン誘導体の塩類、それらの製造方法、それらを含む医
薬組成物及び治療上におけるそれらの用途に関する。更
に詳しくは、本発明はカルボン酸のビスマス錯体とで形
成されるラニチジンの塩類に関する。

ラニチジンはＮ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕
−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミンと
いう承認名であって、これはその生理学上許容される塩
と共に英国特許第1565966号明細書で記載かつ特許請求
されている。無機及び有機酸と形成される生理学上許容
される塩に関しては、英国特許第1565966号明細書が参
考にされる。このような塩としては、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、並びに酢酸塩、マレイン酸塩及びフマル
酸塩のようなα−モノ及びジカルボン酸と形成される塩
がある。

ラニチジンは有効なヒスタミンH₂拮抗剤であって、胃
酸性度を低下させることが有利な症状の治療においてそ
の塩酸塩の形で広く用いられている。このような症状と
しては、十二指腸及び胃潰瘍、逆流性食道炎並びにゾリ
ンガー−エリソン（Zollinger−Ellison）症候群があ
る。ラニチジンは、外科的処置並びにヒスタミンが公知
の媒介物質であるアレルギー及び炎症症状の治療におい
ても予防的に用いられる。

クエン酸ビスマス、クエン酸ビスマスアンモニウム、
酒石酸ビスムチルナトリウム、酸性酒石酸ビスマスナト
リウム、ビスマスの酸溶液、ビスマスの濃溶液並びにク
エン酸ビスマスアンモニウムの溶液のようなビスマス塩
及び製剤は、例えば英国薬局方（1949年）で記載されて
いるが、過酸症及び消化不良の治療に際し制酸剤として
長期間用いられてきた。しかも、ヒスタミンH₂拮抗剤が
出現し、それによって本質的に取って代られるまでは、
このようなビスマス製剤も胃腸潰瘍の治療に用いられ
た。

最近、カンピロバクター・ピロリ（Campylobacter py
lori）は組織性胃炎、非潰瘍性消化不良及び低塩酸症に
関与し、胃及び十二指腸潰瘍疾患の病因にも関係がある
という証拠が現れた。

カンピロバクター・ピロリは次クエン酸ビスマス（例
えば、ジシトラトビスマス酸三カリウムの形）及び次サ
リチル酸ビスマスのようなビスマス化合物に感受性を有
する。

上記のいくつかのビスマス化合物は、クエン酸もしく
は酒石酸のようなカルボン酸とビスマスとの間で形成さ
れる酸性錯体又はそれらのアンモニアもしくはアルカリ
金属との塩である。塩基性H₂レセプター拮抗剤ラニチジ
ンはこのような錯体と塩を形成し、得られた生成物は有
用かつ有利な活性特性を有することが、ここに見出され
たのである。

本発明は、（イ）ラニチジンと（ロ）ビスマスとカル
ボン酸との錯体との間で形成された新規塩類及びこのよ
うな塩類の溶媒和物を提供する。適切なカルボン酸は、
ビスマスと錯体を形成することができ、しかもその錯体
がラニチジンと塩を形成しうるようなものである。

ビスマスと錯体を形成して本発明で用いられるビスマ
ス−カルボン酸錯体を生成しうるカルボン酸と、例えば
ラニチジンとの塩形成に利用可能なカルボキシル基に加
えて少なくとも３つの官能基を有するカルボン酸であ
る。３以上の残りの官能基のうち、例えばカルボキシル
及び／又はヒドロキシ基のような３つが三価ビスマスと
錯体形成して三価ビスマス錯体を生じることができる。

カルボン酸が光学及び／又は幾何異性を示しうる場合
には、本発明はラセミ体を含むすべての光学異性体及び
／又は幾何異性体を含めた意味である。水和物を含めた
溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。

本発明用にビスマスと錯体を形成しうる適切なカルボ
ン酸の例は、クエン酸、酒石酸及びエチレンジアミン四
酢酸である。適切なカルボン酸の他の例としては、プロ
ピルクエン酸又はアガリシン酸がある。酒石酸及び更に
は特にクエン酸が好ましい。アガリシン酸は、本発明で
用いられるもう１つの好ましい酸である。

本発明の具体的な塩としては、 （ｉ） ラニチジンビスマスシトレートとしても知れら
る、Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−
メチル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン＝２−ヒド
ロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレートビスマ
ス（3⁺）錯体、 （ii） ラニチジンビスマスタートレートとしても知れ
らる、Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−
メチル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン＝〔（Ｒ−
Ｒ^＊Ｒ^＊）〕−2,3−ジヒドロキシブタンジオエートビ
スマス（3⁺）錯体、 （iii） ラニチジンビスマスアガリシケートとしても
知れらる、Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）
メチル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−
Ｎ′−メチル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン＝２
−ヒドロキシ−1,2,3−ノナデカントリカルボキシレー
トビスマス（3⁺）錯体、及び （iv） ラニチジンビスマス−EDTAとしても知れらる、
Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル
−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン＝N,N′−エタンジ
イルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕ビスマ
ス（3⁺）錯体、がある。

本発明の好ましい塩は、 （ｉ） ラニチジンビスマスシトレートとしても知れら
る、Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−
メチル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン＝２−ヒド
ロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレートビスマ
ス（3⁺）錯体、 （ii） ラニチジンビスマスタートレートとしても知れ
らる、Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−
メチル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン＝〔（Ｒ−
Ｒ^＊Ｒ^＊）〕−2,3−ジヒドロキシブタンジオエートビ
スマス（3⁺）錯体、がある。

本発明のもう１つの好ましい塩は、ラニチジンビスマ
スアガリシケートとしても知れらる、Ｎ−〔２−
〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラニ
ル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２−ニト
ロ−1,1−エテンジアミン＝２−ヒドロキシ−1,2,3−ノ
ナデカントリカルボキシレートビスマス（3⁺）錯体であ
る。

ラニチジンビスマスシトレートは、本発明の特に好ま
しい化合物である。

本発明の塩類は、胃腸障害、特に消化性潰瘍疾患及び
他の胃十二指腸症状、例えば胃炎及び非潰瘍性消化不良
の治療にとって特に有利な性質の組合せを有している。

こうした本発明の塩類は、カンピロバクター・ピロリ
に対する抗菌活性と共にラニチジンに伴うH₂拮抗性抗分
泌作用を有している。しかも、本発明の塩類は細胞保護
作用も有している。それらは、消化性潰瘍に関与するペ
プシンアイソザイムのペプシン１の選択的阻害によっ
て、ヒト胃ペプシンに対する活性も示す。本発明の化合
物の抗分泌活性は、ハイデンハイン・ポーチ犬（Heiden
hain pouch dog）においてヒスタミン起因性胃酸分泌に
対しインビボで立証された。カンピロバクター・ピロリ
に対する塩の抗菌活性及びそれらのヒトペプシン阻害能
は、インビトロで立証された。更に、カンピロバクター
様生物に対する抗菌活性はケナガイタチ（ferret）にお
いてインビボで立証された。細胞保護活性は、ラットに
おいてエタノール起因性胃障害を阻害する塩の能力によ
りインビボで立証された。

本発明の塩類のもう１つの特徴は、それらが水可溶性
であって、安定な水溶液を形成することである。本発明
の塩類を形成する場合に用いられるタイプのカルボン酸
と形成されるものを含めて多くのビスマス塩及び錯体
は、正常な環境下で不溶性である。例えばクエン酸ビス
マスは重量／容量（w/v）ベースでわずか0.2％の溶解率
（中性水性条件下）であるが、一方ラニチジンビスマス
シトレートは50％w/v以上の程度で水に可溶性である。

ラニチジンビスマスシトレートのような本発明の塩類
に関しこうして観察される性質は、それらがラニチジン
とビスマス−カルボン酸間で形成される錯体との単純混
合物（例えば、等モル割合の混合物）とは明確に区別さ
れる別個の化学的実体であるという事実を強調するため
に役立つ。

本発明の塩類は、赤外線スペクトル測定に基づいて
も、ラニチジンとビスマス−カルボン酸間で形成される
錯体との単純混合物から区別される。したがって、ラニ
チジン及びビスマス−カルボン酸錯体の単純混合物から
本発明の塩に移行する場合には主スペクトルの変化があ
る。例えば、ラニチジン及びクエン酸ビスマスの単純物
理的混合物の赤外線スペクトルは、ラニチジンビスマス
シトレートの赤外線スペクトルに存在しないν_max113
1、988及び603cm^-1において主ピークを有する。

本発明の塩類は、水のような適切な溶媒中でラニチジ
ンを適切なビスマス−カルボン酸錯体（例えば、クエン
酸ビスマス又はクエン酸ビスマスアンモニウム）と反応
させ、こうして形成された塩を溶媒から分離することに
よって製造される。

もう一面によれば、本発明はラニチジンとカルボン酸
−ビスマス錯体との間で形成された塩をこのような塩の
溶媒和物を含めて提供するが、この塩はラニチジンをビ
スマスカルボン酸錯体と反応させることによって製造さ
れる。

更にもう一面によれば、本発明はラニチジンをビスマ
スとカルボン酸との錯体と反応させて製造された場合の
ラニチジンビスマスシトレートをその溶媒和物を含めて
提供する。

本発明の塩を得るためのラニチジンと適切なビスマス
−カルボン酸錯体との間の反応は、昇温、例えば40〜10
0℃の範囲内の温度で行われることが好ましい。反応が
完了したら（例えば、混合物がpHにより判断されるよう
に中性に達し及び／又は溶解が完了した場合）、懸濁液
又は溶液を冷却および濾過し、所要のラニチジン塩を濾
液から、蒸発およびその後の例えばメタノールもしくは
エタノール等のアルコール、アセトン等のケトン又はジ
エチルエーテル等のエーテルを用いる抽出及び得られた
残渣の摩砕によって得る。あるいは、反応混合物を直接
蒸発させ、その後、得られた残渣を抽出及び摩砕するこ
ともできる。所望の塩を単離するための更に別の操作と
しては、濾液のスプレー乾燥、又は生成物を沈澱させる
ために高温（例えば、抗溶媒の還流温度）で適切な抗溶
媒（例えば、エタノールのようなアルコール）への濾液
の添加（場合により、水等で希釈後）がある。

中間ビスマス−カルボン酸錯体は、一般に英国薬局方
（1949年）で記載された操作により製造される。例え
ば、水のような溶媒中における適切なビスマス塩（例え
ば、オキシ硝酸ビスマス）及び適切なカルボン酸（例え
ば、クエン酸又は酒石酸）の懸濁液は例えば90〜100℃
で加熱されるが、例えば一滴の混合物が弱水性アンモニ
アに加えられて透明溶液を形成する場合に反応は完了し
たと判断される。次いで、懸濁液は場合により水で希釈
され、所望のビスマス−カルボン酸錯体が濾過により回
収される。クエン酸アンモニウムビスマスは、例えば所
望であればクエン酸ビスマスを適量の水性アンモニアで
処理することによりその場で製造される。

本発明の塩類はいずれか都合のよい方法による投与溶
に処方され、本発明では人又は獣医学用に適合された本
発明の塩を含む医薬組成物をその範囲内に包含する。主
に経口投与用に考えられたこのような組成物は、１種以
上の薬学上許容される担体又は賦形剤を用いて常法に従
い処方される。錠剤が好ましい組成物タイプである。

経口投与の場合、医薬組成物は例えば錠剤（咀嚼又は
しゃぶり錠剤を含む）又はカプセルの形をとることがで
きる。このような組成物は、結合剤（例えば、前ゼラチ
ン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロ
キシプロピルメチルセルロース）、フィラー（例えば、
ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウ
ム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、ポテトデンプン又
はデンプングリコール酸ナトリウム）、又は保湿剤（例
えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上許容さ
れる賦形剤と共に慣用的手段により製造される。錠剤
は、当業界で周知の方法によりコーティングしてもよ
い。経口投与用液体製剤は例えば溶液、シロップもしく
は懸濁液の形をとってもよいし、又はそれらは使用前に
水もしくは他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品と
して供与してもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤
（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又
は水素添加食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン又はア
ラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド
油、油性エステル、エチルアルコール又は分別化植物
油）、及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メ
チルもしくはプロピル又はソルビン酸）のような薬学上
許容される添加剤と共に慣用的手段により製造される。
本製剤は、適切であれば緩衝塩、香味剤、着色剤及び甘
味剤を含有していてもよい。

ヒトに内部投与する場合に本発明の塩類について提案
される用量は、活性成分100mg〜1g、好ましくは100〜80
0mg、更に具体的には150〜600mg/単位用量である。単位
用量は例えば１日に１〜４回、好ましくは１又は２回投
与される。正確な用量は治療される症状の性質及び程度
に依存するが、患者の年齢及び体重に応じて投与量にル
ーチンバリエーションを与えることが必要なことも明ら
かであろう。

本発明は下記例によって説明されるが、その中で温度
は℃である。薄層クロマトグラフィー（TLC）は、他に
指摘のない限り、ジクロロメタン：エタノール:0.88ア
ンモニア70:8:1（系Ａ）又は酢酸エチル：イソプロパノ
ール:0.88アンモニア：水25:15:4:2（系Ｂ）で溶出さ
せ、検出にUV、ヨウ化白金酸塩及び過マンガン酸カリウ
ムを用い、シリカ上で行われた。

製造１ ２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸，ビ
スマス（3⁺）錯体（1:1）（“クエン酸ビスマス”） 水（80ml）中オキシ硝酸ビスマス（22.96g）及びクエ
ン酸（33.60g）の混合物を頻繁に撹拌しながら30分間ス
チーム浴上で加熱したが、その時一滴の懸濁液を弱水性
アンモニアに加えたところ透明溶液を形成した。混合物
を水で希釈し、濾過し、硝酸塩及び過剰クエン酸がなく
なるまで残渣を水で十分に洗浄した。残渣を真空下で乾
燥し、標題化合物（32.18g）を得た。

分析実測値:C 18.08;H 1.34;O 28.80;Bi 52 C₆H₅BiO₇・0.11H₂Oとしての計算値:C 18.01;H 1.32;O 2
8.44;Bi 52.2％ 含水率アッセイでは0.49％H₂O≡0.11molを示した。

製造２ 〔Ｒ−（Ｒ^＊Ｒ^＊）〕−2,3−ジヒドロキシブタン二
酸，ビスマス（3⁺）錯体（2:1）（“酒石酸ビスマ
ス”） 水（50ml）中（＋）−酒石酸（27g）及びオキシ硝酸
ビスマス（8.61g）の混合物を時々撹拌しながら80−100
゜で30分間加熱したが、その時までに一部の生成物が完
全に弱水性アンモニアに溶解した。混合物を室温に冷却
し、しかる後濾過し、水溶性物質がなくなるまで濾液を
水で十分に洗浄した。残渣を真空下70〜80゜で乾燥し、
標題化合物（14.78g）を得た。

分析実測値:C 18.44;H 1.81;O 39.04;Bi 40 C₈H₉BiO₁₂・0.43H₂Oとしての計算値:C 18.70;H 1.93;O
38.70;Bi 40.7％ 含水率アッセイでは1.54％H₂O≡0.43molを示した。

製造３ ２−ヒドロキシ−1,2,3−ノナデカントリカルボン酸，
ビスマス（3⁺）錯体（1:1）（“アガリシン酸ビスマ
ス”） 水（50ml）中（−）−２−ヒドロキシ−1,2,3−ノナ
デカントリカルボン酸（アガリシン酸、9.15g）及びオ
キシ硝酸ビスマス（5.74g）の混合物を90−95゜で４時
間加熱した。酸性混合物を濾過し、濾液が中性になるま
で残渣を水で十分に洗浄した。残渣を熱メタノール（３
×50ml）で十分に洗浄し、しかる後乾燥して、標題化合
物（12.286g）を得た。

分析実測値:C 43.52;H 6.34;O 18.49;Bi 31 C₂₂H₃₇BiO₇・0.1C₂₂H₄₀O₇・0.11H₂Oとしての計算値:C 4
3.63;H 6.24;O 18.76;Bi 31.4％ 含水率アッセイでは0.31％H₂O≡0.11molを示した。

製造４ N,N′−1,2−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチ
ル）グリシン〕ビスマス（3⁺）錯体（1:1）（“ビスマ
ス−EDTA"） 水（100ml）中オキシ硝酸ビスマス（20.09g）及びN,
N′−1,2−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチ
ル）グリシン〕（EDTA;17.57g）の混合物を90−95゜で
２時間加熱した。熱懸濁液を濾過し、ほぼすべての固体
物が溶解するまで残渣を水（４×70ml）と共に90−95゜
で再加熱した。各抽出後に懸濁液を濾過し、強酸性瀘液
を約70mlまで真空下で蒸発させた。抽出液からの混合物
を18゜に冷却し、沈澱固体物を濾取泌、冷水しかる後エ
タノール及びエーテルで硝酸を洗浄除去し、乾燥して、
標題化合物（18.52g）を得た。

分析実測値:C 23.27;H 2.49;N 5.41;O 26.43;Bi 41 C₁₉H₁₃BiN₂O₈・0.5H₂Oとしての計算値:C 23.68;H 2.78;
N 5.52;O 26.81;Bi 41.2％ 含水率アッセイでは1.819％H₂O≡0.5molを示した。

例１ Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル
−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン＝２−ヒドロキシ
−1,2,3−プロパントリカルボキシレートビスマス
（3⁺）錯体（1:1:1）（“ラニチジンビスマスシトレー
ト”） 水（15ml）中クエン酸ビスマス（2.08g）及びＮ−
〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２
−ニトロ−1,1−エテンジアミン（ラニチジン;1.57g）
の混合物を、懸濁液がpH紙で中性になるまで（約15分
間）90−95゜で加熱した。混合物を室温まで冷却し、未
反応クエン酸ビスマス（0.657g）を濾去した。濾液を真
空下で蒸発乾固させ、硬いゴム状物を得た。メタノール
（50ml）をゴム状物に加え、混合物を蒸発させて残渣を
得、これをメタノール（70ml）と共に加熱し、冷却し
た。濁った上澄液をデカントし、残渣をメタノール（50
ml）で粉末に摩砕し、懸濁液を濾過した。残渣をメタノ
ールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物（1.98g）を得
た。TLC（系Ａ）Rf0.35（ラニチジン）及びRfゼロ（ク
エン酸ビスマス） 分析実測値:C 30.67;H 3.97;N 7.10;O 23.60;S 3.97;Bi
29 C₁₉H₂₇BiN₄O₁₀S・0.1C₆H₅BiO₇・0.16C₂H₅OH・0.48H₂Oと
しての計算値:C 31.14;H 3.86;N 7.29;O 23.65;S 4.17;
Bi 29.9％ 含水率アッセイでは1.06％H₂O≡0.48molを示した。NM
Rではエタノール0.16molを示した。

例２ Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル
−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン＝２−ヒドロキシ
−1,2,3−プロパントリカルボキシレートビスマス
（3⁺）錯体（1:1:1）（“ラニチジンビスマスシトレー
ト”） 水（15ml）とクエン酸ビスマス（3.98g）の混合物に
十分な水性0.88アンモニアを加えて固体物を溶解させ
た。溶液をハイフロー（Hyflo）で濾過し、合わせた濾
液及び洗液を真空下で蒸発させた。残渣上の上澄蒸気が
pH1−14紙でもはや塩基性でなくなるまで溶液と水と共
に再蒸発させた（水５×70ml）。水（30ml）中の残渣溶
液にラニチジン（3.14g）を加え、形成された溶液を真
空下で蒸発乾固させた。水溶性残渣を、塩基性蒸気がも
はや検出されなくなるまで水と共に再蒸発させた（16×
80ml）。残渣を真空下80〜90゜でロータリー式蒸発によ
り乾燥させ、粉末残渣をエーテルの助けで除去した。残
渣を微細粉末に粉砕し、エーテルに懸濁し、濾過した。
得られた生成物を乾燥させて、標題化合物（6.814g）を
得た。TLC（系Ａ）Rf0.3（ラニチジン）及びRfゼロ（ク
エン酸ビスマス）。NMRδ（DMSO−d₆）2.57（2H,d,CH₂C
Oの1/2AB）、2.8−2.9（m,CＨ ₃NH,CH₂CＨ ₂S及びCH₂COの
1/2AB）、2.87（s,（ＣＨ _３）₂N⁺）、3.47（2H,t,CH₂C
Ｈ ₂NH）、3.86（2H,s,CH₂S）、4.35（2H,s,CH₂N⁺）、6.
10及び6.67（2H,d＋d,フラン＝ＣＨ） IRν_max（ヌジョール）3454（−OH）、3267及び3200
（−NH−）、1620,1570及び1260（−NHC（＝CHNO₂）NH
−＋−CO₂ ^-cm^-1 分析実測値:C 31.54;H 4.04;N 8.02;O 23.31;S 4.32;Bi
28 C₁₃H₂₂N₄O₃S・C₆H₅BiO₇・0.34H₂Oとしての計算値:C 31.
75;H 3.88;N 7.80;O 23.02;S 4.46;Bi 29.1％ 含水率アッセイでは0.85％H₂O≡0.34molを示した。

例３ Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル
−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン＝２−ヒドロキシ
−1,2,3−プロパントリカルボキシレートビスマス
（3⁺）錯体（1:1:1）（“ラニチジンビスマスシトレー
ト”） 水（70ml）中ラニチジン（44.0g）及びクエン酸ビス
マス（40.0g）の混合物を90−95゜で30分間加熱した。
濁った溶液を濾過し、水（20ml）で希釈し、しかる後工
業用メチル化スピリット（IMS、2.4リットル）に撹拌し
ながら23分間かけて加え、還流下で加熱した。得られた
懸濁液を15分間加熱し、しかる後環境温度まで冷却し
た。標題化合物（63.0g）を濾取し、IMS（２×200ml）
で洗浄し、40゜で真空下乾燥させた。TLC（系Ｂ）Rf0.4
9（ラニチジン）及びRfゼロ（クエン酸ビスマス）、検
出:UV、ヨウ素。

例４ Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル
−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン＝２−ヒドロキシ
−1,2,3−プロパントリカルボキシレートビスマス
（3⁺）錯体（1:1:1）（“ラニチジンビスマスシトレー
ト”） ラニチジン（44.0g）を1.0モル水性アンモニア（56m
l）及び水（92ml）中クエン酸ビスマス（55.7g）の懸濁
液に加えた。懸濁液を90゜で５分間加熱し、しかる後得
られた濁った溶液を濾過し、水（10ml）で希釈した。標
題化合物（10.3g）は得られた溶液（全容量195mlのうち
40ml）をスプレー乾燥することにより単離された。TLC
（系Ｂ）Rf0.49（ラニチジン）及びRfゼロ（クエン酸ビ
スマス）、検出:UV、ヨウ素。

例５ Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル
−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン＝〔Ｒ−（Ｒ^＊Ｒ
^＊）〕−2,3−ジヒドロキシブタンジオエートビスマス
（3⁺）錯体（1:1:1）（“ラニチジンビスマスタートレ
ート”） ラニチジン（5.02g）を水（10ml）中酒石酸ビスマス
（2.02g）のスラリーに加え、混合物を溶液が得られる
まで撹拌下で穏やかに加温した。溶液をハイフローで濾
過し、合わせた濾液及び洗浄を真空下で蒸発させて濃厚
なゴム状物を得たが、これは更に蒸発させると泡状固体
物になった。これをメタノール（３×50ml）で再蒸発さ
せ、ゴム状残渣を熱メタノール（３×50ml）で抽出し
た。半固体残渣をクリーム色微細懸濁物が形成されるま
でメタノール（20ml）で摩砕し、これを濾過した。残渣
をメタノール（20ml）での残渣の摩砕により微細懸濁物
まで減少させ、しかる後濾過し、残渣をメタノールしか
る後エーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物（1.85
3g）を得た。TLC（系Ａ）Rf0.35（ラニチジン）及びRf
ゼロ（酒石酸ビスマス）。

IRν_max（KBr）3600−2000（複雑な連続バンド、−NH−
＋−OH）、1750−1500（連続バンド、−NHC（＝CHNO₂）
NH−＋−CO₂ ^-＋−CO₂H）及び1233（−NHC（＝CHNO₂）NH
−）cm−１ 分析実測値:C 28.03;H 3.59;N 6.84;O 24.85;S 3.87 C₁₃H₂₂N₄O₃S・C₄H₃O₆Bi・0.33C₈H₉BiO₁₂・0.15CH₃CHと
しての計算値:C 28.22;H 3.42;N 6.65;O 24.90;S 3.81
％ NMRはメタノール0.15モルを示した。

例６ Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル
−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン＝２−ヒドロキシ
−1,2,3−ノナデカントリカルボキシレートビスマス（3
⁺）錯体（1:1:1）（“ラニチジンビスマスアガリシケー
ト”） 水（10ml）中アガリシン酸ビスマス（アガリシン酸0.
1mol及び水0.11mol）（4.26g）及びラニチジン（3.77
g）の混合物を90−95゜で４時間加熱した。溶液を水（1
5ml）で希釈し、加熱を１時間続けた。オパール光沢液
体をハイフローで熱時濾過し、濾液をエタノールの助け
で蒸発乾燥させた。ゴム状残渣をエタノール（３×30m
l）と共に再蒸発し、ゴム状物を得た。これをエタノー
ル（50ml）に溶解し、溶液をハイフローで濾過した。合
わせた濾液及び洗浄を真空下で蒸発させ、ゴム状物を得
た。これを熱アセトン（70ml）と混合し、混合物を10分
間加熱後上澄液をデカントした。この操作を繰返し、半
固体残渣をアセトン（50ml）で摩砕し、微細懸濁物を得
た。これを濾取し、残渣をアセトンで十分に洗浄し、乾
燥させ、淡黄褐色固体物として標題化合物（4.69g）を
得た。

分析実測値:C 45.37;H 6.50;N 5.36;O 17.43;S 3.01 C₃₅H₅₉N₄O₁₀SBi・0.05C₂₂H₄₀O₇・0.5H₂Oとしての計算
値:C 44.85;H 6.46;N 5.80;O 17.96;S 3.32％ 含水率アッセイでは1.04％H₂O≡0.5molを示した。

TLC（系Ａ）Rf0.35（ラニチジン）及びRfゼロ（アガ
リシン酸ビスマス／アガリシン酸）。

TLC（クロロホルム：メタノール：酢酸：水,15:5:1:
1）Rf0.3（ラニチジン）、検出:UV、ヨウ化白金酸塩、
過マンガン酸カリウム、ブロモクレゾール緑色染色及び
Rf0.6（アガリシン酸）、検出：ブロモクレゾール緑色
染色。

例７ Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニル〕エチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル
−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン＝N,N′−エタンジ
イルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕ビスマ
ス（3⁺）錯体（1:1:1）（“ラニチジンビスマス−EDT
A"） ビスマス−EDTA（2.99g）及びラニチジン（2.2g）の
混合物に水（15ml）を加え、混合物を加温して、完全な
溶液を得た。生成した少量の沈澱物をハイフローで濾去
した。溶液を真空下で蒸発乾固させ、残渣をメタノール
（２×15ml）と共に再蒸発させた。残渣を加温メタノー
ル（20ml）に溶解し、溶液をハイフローで濾過した。濾
液を蒸発乾固して半固体物を得、これをメタノール（10
ml）に溶解した。冷却により油状物の沈澱を生じさせ、
60時間放置後白色固体物が生成した。これを濾取し、残
渣をメタノールで洗浄した。固体物をエタノールに再懸
濁し、残渣をメタノールで洗浄した。固体物をエタノー
ルに再懸濁し、濾過し、残渣をエタノールしかる後エー
テルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物（3.786g）を得
た。

TLC（系Ａ）Rf0.35（ラニチジン）及びRfゼロ（ビスマ
ス−EDTA） 分析実測値:C 33.57;H 4.45;N 10.09;S 3.70;Bi 24 C₁₃H₂₂N₄O₃S・C₁₀H₁₃BiN₂O₈・H₂Oとしての計算値:C 33.
26;H 4.49;N 10.12;S 3.86;Bi 25.2％ 含水率アッセイでは2.24％H₂O≡1.0molを示した。

下記例Ａ〜Ｄは、活性成分が特にラニチジンビスマス
シトレートである本発明の医薬組成物について示してい
る。本発明による他の化合物も同様の方法で処方され
る。

例Ａ 錠剤 錠剤は直接圧縮又は湿式造粒のような常法により製造
される。

錠剤は、標準的技術に従いヒドロキシプロピルメチル
セルロースのような適切なフィルム形成物質でフィルム
コーティングしてもよい。

（１）直接圧縮 mg/錠剤 活性成分 380mg ラクトース 145mg 微結晶セルロース 140mg 架橋ポリビニルピロリドン 28mg ステアリン酸マグネシウム 7mg 圧縮重量 700mg 活性成分、微結晶セルロース、ラクトース及び架橋ポ
リビニルピロリドンを500μｍ篩にかけ、適切なミキサ
ーでブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを250μ
ｍ篩にかけ、活性ブレンドと混合する。ブレンドを適切
なパンチで錠剤に圧縮する。

（２）湿式造粒 mg/錠剤 活性成分 380mg ラクトース 215mg 前ゼラチン化デンプン 70mg 架橋ポリビニルピロリドン 28mg ステアリン酸マグネシウム 7mg 圧縮重量 700mg 活性成分、ラクトース及び前ゼラチン化デンプンを互
いにブレンドし、水で造粒する。湿潤物を乾燥し、粉砕
する。ステアリン酸マグネシウム及び架橋ポリビニルピ
ロリドンを250μｍ篩にかけ、顆粒とブレンドする。得
られたブレンドを適切な錠剤パンチで圧縮する。

例Ｂ しゃぶり／咀嚼錠剤 mg/錠剤 （１）活性成分 380mg ポリビニルピロリドン 28mg 甘味剤／香味剤 適量 ステアリン酸マグネシウム 7mg マンニトール 全700mgまで 圧縮重量 700mg 活性成分、甘味剤／香味剤及びマンニトールを互いに
ブレンドし、ポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。
湿潤物を乾燥し、粉砕し、ステアリン酸マグネシウム
（250μｍ篩にかけた）で滑沢化する。得られた顆粒を
適切なパンチで錠剤に圧縮する。

mg/錠剤 （２）活性成分 380mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg ステアリン酸マグネシウム 7mg 香味剤 適量 キリシトール 全700mgまで 圧縮重量 700mg 活性成分、キリシトール及び香味剤を互いにブレンド
し、水性エタノール中ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースの溶液で造粒し、乾燥する。顆粒を粉砕し、ステア
リン酸マグネシウム（250μｍ篩にかけた）で滑沢化
し、適切なパンチで錠剤に圧縮する。

例Ｃ カプセル mg/カプセル （１）活性成分 380mg 前ゼラチン化デンプン 65mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 充填重量 450mg 活性成分及び前ゼラチン化デンプンを500μｍ篩にか
け、互いにブレンドし、ステアリン酸マグネシウム（25
0μｍ篩にかけた）で滑沢化する。ブレンドを適切なサ
イズの硬ゼラチンカプセルに充填する。

mg/カプセル （２）活性成分 380mg ラクトース 75mg ポリビニルピロリドン 20mg 架橋ポリビニルピロリドン 20mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 充填重量 500mg 活性成分及びラクトースを互いにブレンドし、ポリビ
ニルピロリドンの溶液で湿潤塊化させる。塊状物を乾燥
し、粉砕し、架橋ポリビニルピロリドン及びステアリン
酸マグネシウム（250μｍ篩にかけた）とブレンドす
る。得られたブレンドを適切なサイズの硬ゼラチンカプ
セルに充填する。

例Ｄ 経口シロップ 活性成分 380 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 45 mg ヒドロキシ安息香酸プロピル 1.5 mg ヒドロキシ安息香酸ブチル 0.75mg サッカリンナトリウム ５ m
g ソルビトール溶液 1.0 ml 適切な緩衝液 適量 適切な香味剤 適量 精製水 全量 10 ml ヒドロキシプロピルメチルセルロースをヒドロキシ安
息香酸エステルと共に熱精製水の一部に分散し、溶液を
室温まで冷却する。サッカリンナトリウム、香味剤及び
ソルビトール溶液をバルク溶液に加える。活性成分を残
りの水の一部に溶解し、バルク溶液に加える。適切な緩
衝液を加えて、pHを最大安定領域にコントロールする。
溶液を所定容量に調整し、濾過し、適切な容器に充填す
る。

生化学的データ 抗分泌活性は、ハイデンハイン・ポーチ犬においてヒ
スタミン誘導胃酸分泌に対しインビボで立証された。こ
の試験において、ラニチジンビスマスシトレートは例え
ば0.3mg/kgの用量で経口投与された場合の酸分泌のピー
ク阻害率77％を示した。

カンピロバクター・ピロリに対する抗菌活性は、イン
ビトロで立証された。生物（10⁶cfu）は披験薬物の連続
希釈物を含有した寒天に接種され、最少阻害濃度（MI
C）は微好気性条件下37℃で３又は４日間のインキュベ
ート後に測定された。この操作によれば、例えばラニチ
ジンビスマスシトレート及びラニチジンビスマスタート
レートは（存在するビスマスの重量で表した場合）MIC
値16mg/を示した。

本発明の化合物は、それらが治療上有効な用量よりも
かなり多い用量であっても通常無毒性である。例えばラ
ニチジンビスマスシトレートは、７日間200mg/kgで犬に
経口投与された場合、毒性症状を示さなかった。

Claims (20)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（イ）ラニチジンと（ロ）ビスマスとクエ
   ン酸、酒石酸、エチレンジアミン四酢酸、プロピルクエ
   ン酸及びアガリシン酸から選ばれるカルボン酸との錯体
   との間で形成された塩、又はこの塩の溶媒和物。
2. 【請求項２】カルボン酸がクエン酸又は酒石酸である、
   請求項１に記載の塩。
3. 【請求項３】カルボン酸がクエン酸である、請求項１に
   記載の塩。
4. 【請求項４】Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミ
   ノ）メチル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕
   −Ｎ′−メチル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン＝
   ２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレー
   トビスマス（3⁺）錯体、及びその溶媒和物。
5. 【請求項５】少なくとも１種の薬学上許容される担体又
   は希釈剤と共に請求項１〜４のいずれか一項に記載され
   た塩を含んでなる、胃腸障害治療用医薬組成物。
6. 【請求項６】経口投与に適合させた形である、請求項５
   に記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】錠剤の形である、請求項５に記載の医薬組
   成物。
8. 【請求項８】塩100mg〜1g/単位用量を含む単位投薬形で
   ある、請求項６又は７に記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】塩100〜800mg/単位用量を含む単位投薬形
   である、請求項６又は７に記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】塩150〜600mg/単位用量を含む単位投薬
    形である、請求項６又は７に記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミ
    ノ）メチル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕
    −Ｎ′−メチル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン＝
    ２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレー
    トビスマス（3⁺）錯体またはその溶媒和物、ならびに少
    なくとも一種の薬学上許容される担体又は希釈剤を含ん
    でなる、胃腸障害治療用医薬組成物。
12. 【請求項１２】錠剤の形であって経口投与に適合させた
    形である、請求項11に記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】錯体又はその溶媒和物100〜800mg含有の
    単位投薬形である、請求項12に記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】適切な溶媒中でラニチジンをビスマスカ
    ルボン酸錯体と反応させ、こうして形成された塩を溶液
    から分離する、請求項１〜４のいずれか一項に記載され
    た塩の製造法。
15. 【請求項１５】溶媒が水である、請求項14に記載の方
    法。
16. 【請求項１６】反応を昇温下に行う、請求項14又は15に
    記載の方法。
17. 【請求項１７】反応を40〜100℃の温度で行う、請求項1
    4又は15に記載の方法。
18. 【請求項１８】適切な溶媒中でラニチジンをビスマスと
    クエン酸との錯体と反応させ、こうして形成された塩を
    溶液から分離する、Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチル
    アミノ）メチル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチ
    ル〕−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミ
    ン＝２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシ
    レートビスマス（3⁺）錯体の製造法。
19. 【請求項１９】ラニチジンをビスマスカルボン酸錯体と
    反応させることにより製造した場合の、ラニチジンとビ
    スマウとカルボン酸との錯体との間で形成された塩又は
    この塩の溶媒和物。
20. 【請求項２０】ラニチジンをビスマスとクエン酸との錯
    体と反応させることにより製造した場合の、ラニチジン
    ビスマスシトレート又はその溶媒和物。