JP2541835B2 - 持続放出型薬理組成物の製法およびこれにより得られる組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、長期間に亘り生物学的に活性な物質を体内
に放出するのに有用な型の薬理組成物およびこのような
型の組成物の調製法に関する。本発明の特定の局面によ
れば、本発明は長期間に亘り、体内にテオフィリンまた
はその誘導体を放出するのに有効な組成物の調製法に関
する。

テオフィリンおよびその誘導体は、例えば気管支拡張
薬として使用される生物学的に活性な公知物質である。
長い間、テオフィリンはこれを経口で服用する剤形で投
与した場合に問題を起こす傾向をもつことが知られてい
る。過渡の血中濃度に起因する胃腸、CNSおよび心血管
副作用はまれではない。上記の如き問題を回避もしくは
防止するために、テオフィリンを腸溶性かつ制御された
放出形状で投与、即ち予め決められた用量のテオフィリ
ンが腸溶性マトリックスと、テオフィリンを胃内に放出
することを可能とし、かつこれを腸に通してそこで制御
された速度で比較的長時間、例えば６〜12時間に亘りテ
オフィリンを放出することを可能とする被覆とを備えた
財形で投与するための多くの試みがなされてきた。

報告された開発状況 腸溶性−被覆かつ持続放出型の医薬（テオフィリンを
含む）の様々な剤形が米国特許第3,109,775号、同第4,0
83,949号、同第4,261,970号およびPCT出願公開No.WO83/
00284号などに記載されている。一般的にいえば、上記
特許は徐々に溶解する被覆または胃の酸性環境で不溶性
の、かつ活性物質を通過させて腸内に放出し得る多孔物
質中に包囲された薬理活性物質を開示している。例え
ば、典型的な持続放出型処方物は不活性コア、例えば砂
糖粒と、これを被覆し、薬理活性物質が適用されている
接着性物質とを含んでいる。活性物質の量は、接着性被
覆と活性物質との層上に更に層を設けることにより増す
ことができる。一旦所定量の活性物質を適用した後、こ
の多層構造体を透過性の膜で被覆する。該膜は溶解に対
して抵抗性であり（さもなくば胃および腸内で分解され
てしまう）かつ所定の薬理物質、例えばテオフィリン
を、これが腸の液状溶媒中に溶解するのに応じて、該膜
の孔を介して通過させ得るものである。

テオフィリン製剤に係る一つの問題は、胃の酸性環境
内で著しく溶解性であるために、比較的高濃度のテオフ
ィリンが胃に放出され、そこでテオフィリンが吸収され
るに伴って局所的および全身的な副作用を生ずることで
ある。上記米国特許第4,083,949号は膜形成材料と酸不
溶性かつアルカリ可溶性材料の液状混合物から調製され
る膜を開示している。このような膜は、胃の酸性環境中
でのテオフィリンの早期放出を実質上防止するものであ
るといわれている。しかしながら、かかる膜の使用は腸
内でのテオフィリンの不当に速い放出をもたらす恐れが
ある。この種の問題は持続放出型の組成物の調製および
使用により処理されており、該組成物は多数の方法で調
製されていた。

持続放出型の組成物は、一般に種々の材料の連続的な
被覆を利用することにより調製され、該材料は夫々苦心
して適用された該材料の層を連続的に剥離することによ
り薬理活性物質を段階的に放出することを保証する。こ
のような組成物を得る被覆法は糖衣丸剤の製造において
通常使用されている回転被覆皿（pam）中で実施でき
る。被覆皿を用いている従来法の一つにおいて、持続放
出型テオフィリン製剤は、種粒子のバッチに、液状のア
ルカリ可溶性接着物質を適用し、次いで固体テオフィリ
ンの微粉化粒子を添加することにより得られる。より具
体的に、この方法は以下の工程を含んでいた。

（Ａ）種上にアルカリ可溶性の接着性物質の湿った層を
形成する工程、次いで該湿潤種粒子と微粉化テオフィリ
ンとを接触させる工程； （Ｂ）テオフィリンを含む上記湿潤層を乾燥する工程； （Ｃ）該乾燥された層上に１以上の追加のアルカリ可溶
性接着物質の層を形成し、次いでこれに微粉化テオフィ
リンを接触させる工程、ここで上記一層または複数層の
各々はまず湿潤状態で形成され、次いで該湿潤層あるい
は該複数の湿潤層の各々は任意の上部材料をこれに適用
する前に乾燥される； （Ｄ）孔を形成し得かつ（１）酸不溶性かつアルアリ可
溶性材料と（２）水溶性材料とを含む膜で上記多層コア
を被覆する工程；および （Ｅ）（１）酸不溶性かつアルカリ可溶性材料と（２）
酸不溶性かつアルカリ不溶性材料とを含む非腸溶性被覆
を該膜上に塗布する工程。

この皿被覆技術によって調製したテオフィリン含有組
成物は持続放出型製剤において望ましい多くの特性を示
すが、この皿被覆法は約20回以上の繰返されかつ時間の
かかる層形成および乾燥工程を含んでいた。

持続放出型組成物を調製するために、流動床法および
カラム法も利用されていた。これらの方法において、種
粒子は気流により浮遊され、接着性物質および粉末成分
の添加により被覆され、また時間を労費しかつコスト的
に不利な多数の層形成工程が含まれている。国際公開第
WO/83/00284号においては、浮遊種粒子にテオフィリン
およびポリビニルピロリドンおよびイソプロパノールの
懸濁液の多層を適用するためにグラット（Glatt）カラ
ム空気懸濁システムを使用している。この多層構造の製
品は、次いでセルロース物質の混合物で被覆される。上
記方法に従って調製されると思われる生成物は食物の摂
取と同時にまたはそのすぐ後に投与する場合には阻害さ
れた放出を示すことが報告されている。

本発明の目的は、比較的簡単で、最小数の被覆工程を
含み、かつ患者の飲食行為に応じた最適時間遅延放出特
性により特徴付けられる組成物を与える、持続放出型組
成物の製造法を提供することにある。

発明の概要 本発明によれば、薬理活性化合物含有層で被覆された
種粒子を含む持続放出型薬理組成物の製造法が提供さ
れ、該方法は以下の工程： （Ａ）同時に、上記種粒子に、遠心力、垂直方向の重力
および実質的に該重力と反対方向の周辺部において正の
流体圧力を及ぼして、該種粒子の流動化リングを形成す
る工程、および （Ｂ）上記リング状に浮遊した状態を維持したまま、上
記粒子と上記薬理活性化合物およびアルカリ可溶性物質
を含む液状組成物とを、該粒子を被覆するのに十分な時
間接触させる工程、 を含むことを特徴とする。

本発明のもう一つの局面によれば、本発明は持続放出
型組成物に係り、この組成物は胃腸液の作用下で薬理活
性成分を所定の速度で放出し、かつ種コア、該薬理活性
成分を含む単一の層および孔形成可能な封止被覆とを含
む。本発明の組成物の特に好ましい特徴は絶食および／
または食事摂取条件下で、比較的流動の少い放出特性を
もつことである。

更に別の本発明の局面によれば、本発明は生理的諸疾
患、例えば喘息などの気管支疾患の治療法に関し、この
方法は上記の薬理組成物の個人による経口摂取からな
り、ここで該製剤は該個人の消化管内に食物があるか否
かとは無関係に予め決めた時間間隔で投与できる。

図面の簡単な記載 第１図は本発明による粒子の流動化並びに被覆法を説
明する環状の混合かつ造粒装置の断面側面図である。

発明の詳細な説明 特別断らない限り、ここで使用する以下の用語は以下
に記載する定義を有するものと理解すべきである。

「アルカリ可溶性物質」とは、持続放出型薬剤の形成
に用いるのに適した、腸のアルカリ条件下で可溶であ
り、かつ本発明の持続放出型組成物の被覆形成の際に、
薬理活性化合物の粒子を凝集させるためのバインダとし
て機能し得る物質を意味する。

「腸溶性被覆（enteric coating）」とは、実質的に
胃液中に放出されることなしに、医薬が胃を通過するこ
とを可能とする被覆を意味する。

「膜」とはこれを通して水および他の同様なサイズの
分子を通過できる半透性構造体を意味する。

「非腸溶性被覆」とは胃中に医薬を放出でき、しかも
連続、不連続、不規則もしくは一様でない被覆であり得
るような被覆を意味する。

「孔」とはこれを通して水よりも大きなサイズの分子
を通過し得る開口を意味する。

「種」とは持続放出型薬理組成物で用いるのに適した
ものであって、平均粒径約600〜850μをもつ物質の小さ
な粒子である。このような物質の一例は砂糖とコーンス
ターチとの組合せである。

「テオフィリン（theopheylline）」とは喘息の軽減
のために有効な気管支拡張薬であるテオフィリンおよび
その誘導体を意味し、例えばグアイチリン（3,7−ジヒ
ドロ−1,3−ジメチル−1H−プリン−2,6−ジオンと３−
（２−メトキシフェノキシ）−1,2−プロパンジオール
との1:1配合物）を含む。

本発明によれば、種粒子７の所定量を第１図に示した
混合および被覆装置の室１に導入し、一方回転円板２を
シャフト３の回りに回転させ、かつ矢印８で示された正
の流体圧をクリアランス４を通して印加する。ここで、
流体は不活性ガス、例えば空気、窒素または二酸化炭素
を含むことが好ましく、かつ第１図には図示してないガ
ス源から放出される。回転する回転円板２は種粒子に遠
心力を及ぼしてこれらを室の壁５に向けて移動させる。
ここで、上方に運動する流体に起因する圧力は矢印８で
示され、粒子７に重力と実質的に相反する上方への運動
を与える。第１図に示した装置の態様に係る室の壁５は
外側に傾斜した部分5aと内側に傾いた部分5bとを含む。
外側に傾いた部分5aは昇降する回転円板２と共にクリア
ランス４を通過する流体の体積を調整するように作用し
得る。一方、内側に傾いた部分5bは上方に移動する粒子
７を室１の中心部に偏向させる機能を有する。粒子７は
重力が流体圧による力の減少を克服するまで室１中を上
昇する。次いで、粒子７は回転円板２の中心部に向って
下降する。種粒子７の運動は第１図にラインＵ、Ｄおよ
びＯにより２次元描写されている。また、結果的な種粒
子７の形状および運動は本出願を通して「流動化リング
（fluidized ring）」と呼ばれる。勿論、粒子７は二次
元に束縛されるばかりでなく、円板の回転の結果として
該流動化リングの体積の範囲内で回転をも行う。

本発明の方法において、薬理活性物質およびアルカリ
可溶性物質を含有する液状被覆組成物は適当な手段、例
えば一またはそれ以上の噴霧ノズルによって室１内に導
入される。それによって該液状被覆組成物は該粒子が室
内を回転し、かつ該被覆組成物がリング内に導入される
空間を通過する際に種粒子７と接触する。この種粒子７
を被覆する好ましい方法は、空気と霧化された液状被覆
組成物との微細噴霧混合物をノズル６を介して噴霧する
ことを含み、かつ該粒子の被覆は、まず導入ノズル６か
ら放出される噴霧被覆組成物の体積内を粒子が通過する
際に起こる。

噴霧操作を簡略化するために、液状被覆組成物は希釈
剤、例えば低級アルキルアルコールまたは低沸点ハロア
ルキル溶媒などを含み、好ましい希釈剤はエタノール、
イソプロパノール、塩化メチレンおよびその混合物であ
る。また、被覆工程中に発生する静電気量を制御するた
めに、この目的のために有効な量で水を該被覆組成物中
に含ませることができる。静電防止に有効な量の水を、
持続放出型組成物の溶解速度に悪影響を及ぼすことなし
に、該被覆組成物中において使用できることがわかって
いる。該流動化リング中への噴霧速度は、種粒子の流動
化リング全体に亘り均一に該被覆組成物を分布するのに
十分な値でなければならない。しかも、該噴霧速度は該
工程で用いる噴霧ノズルの数、該流動化リング中に含ま
れている種粒子の量並びに該被覆組成物の形状、粘度お
よび特性に依存する。典型的な噴霧速度は約50〜約700g
/分／ノズルの範囲である。

本発明の方法の時に好ましい態様においては、被覆組
成物は低級アルキルアルコールを含む液状分散体中に薬
理活性物質の固体粒子を懸濁させた懸濁液を含む。ま
た、この懸濁液は液状または固体状のアルカリ可溶性物
質をも含む。該低級アルキルアルコールは該懸濁液と種
粒子７の流動化リングとの混合を促進し並びに該懸濁液
の詰まりのない噴霧を実現する。この低級アルキルアル
コールはエタノール（変性および／または200プルー
フ）、イソプロパノール、ｎ−プロパノールまたはそれ
らの混合物であり得る。

薬理活性物質の固体粒子のサイズは最終製品の持続放
出特性に無視できない影響を及ぼす。薬理活性物質の放
出速度を最適化するために、該薬理活性物質の固体粒子
サイズは「微粉化」すべきであり、即ちマイクロメログ
ラフ測定装置に基き約１未満〜約50μあるいは約300メ
ッシュ程度もしくはそれ以上として測定されたサイズで
あることが好ましい。

この懸濁液はある割合の量の固体薬理活性粒子を含む
ことが有利であり、これによって該懸濁液の流動化リン
グ中への噴霧が容易となりかつ促進される。懸濁液中の
固体粒子の有効量は懸濁液100g当たり約30〜約60gであ
り得、好ましくは懸濁液100gにつき約40〜約55gであ
る。また、種粒子の表面に凝集した粒子の完全かつ連続
被覆を形成するように、該種粒子をある量の薬理活性粒
子で被覆することも有利である。持続放出組成物中の薬
理組成物の全量は、所定の持続放出期間全体に亘り活性
物質源を与えるのに十分な値とすべきであることを理解
すべきである。持続放出組成物中の薬理活性物質の上記
放出速度を実現できる処方および本発明の方法に関与す
る多くの変数であるが、該組成物はその全乾燥重量基準
でかかる活性物質を約40〜約90wt％、好ましくは約50〜
約65wt％含むことができる。

回転軸３の回転速度および正の流体圧力８を調節し
て、固体粒子７の「流動化リング」の生成および種粒子
上に均一に被覆物質の層を形成するのに適した状態を得
る。典型的なロータの速度は約100〜約300rpm、好まし
くは約120〜約200rpmの範囲であり、被覆工程中この範
囲内で変えることができる。流体圧力は室１に導入され
る物質の量に応じて変化し、約30〜約60psiの範囲であ
り得る。

室１およびクリアランス４を通過する不活性ガスの温
度は被覆工程中ずっと調節される。この調節を行うため
に、流動化リングおよび不活性ガスは、ある温度に加熱
されかつ該温度に維持される。該温度は被覆組成物中に
含まれる希釈剤を、該種粒子の均一な被覆を可能とする
速度で揮発させるのに十分な範囲の温度である。多くの
用途において、不活性ガスに有利な温度は約30〜約75
℃、好ましくは約35〜約50℃であり、一方流動化リング
に有利な温度は約20〜約45℃、好ましくは約25〜約35℃
である。

本発明において使用し得る装置の例はグラットエアー
テクニックインコーポレーテッド（Glatt Air Techniqu
e,Inc.）により市販されているロータグラニュレータ
（Rotor Granulators）およびベクターコーポレーショ
ン（Vector Corpotation）により市販されているベクタ
フロインドスピル−ア−フロー（Vector/Freund Spir−
ａ−Flow）を含む。後者のスピル−ア−フロー装置では
付随的力を被覆工程に与える。該力は回転円板内部に設
けられた多数の穿孔を介して圧入される空気に起因す
る。この付随的な力は該流動化リングの内部に渦および
流れを生じ、かつ被覆操作の効率を改善しかつその速度
を高めるのに役立つ。

いくつかの用途に対しては、被覆された種粒子７の上
に追加の被覆を与えることが有利である。この追加の被
覆は多孔質膜を含み、該膜は薬理活性化合物、例えばテ
オフィリンを通過させ得るのに十分な寸法の孔を有し、
（Ｃ）アルカリ不溶性かつ酸不溶性成分と水不溶性成分
との混合物を含む多孔質膜形成溶液を、上記工程（Ｂ）
により調製される該被覆種粒子を含有する流動化リング
に満たすことにより得ることができる。好ましくは、該
多孔質膜を形成する混合物は酸不溶性かつアルカリ不溶
性（さもないと胃および腸両環境内において分解されて
しまう物質および胃および腸の水性環境で溶解して該膜
に孔を形成する水溶性物質を含む。好ましい形態におい
ては、膜および膜形成溶液における膜形成物質対水溶性
物質の比は約5:1〜約20:1、より好ましくは約8:1〜約1
5:1である。このような多孔質膜形成溶液の例は被覆溶
液100gにつき約５〜約10g、好ましくは約６〜約8gの酸
不溶性かつアルカリ不溶性物質および被覆溶液100g当た
り約0.5〜約1g、好ましくは約0.6〜約0.8gの水溶性物質
を含むものである。上記工程（Ｂ）で被覆された粒子と
組合される膜形成物質の量は該組成物の全乾燥重量基準
で約0.1〜約２％、好ましくは約0.3〜約1.3％の範囲で
あり得る。

多くの用途において、均一な膜が望ましい。このよう
な膜は下部の薬理活性物質の再現性あるかつ制御された
溶解速度を与えるものと思われる。希薄膜形成溶液の使
用により、より濃厚な溶液よりも一層均一な膜が得られ
ることがわかった、また、より均一な膜を有し、かつよ
り少量の膜形成物質を含む組成物が所定の持続放出特性
を有し、逆により不均一な膜を有する組成物が同様に所
定の放出特性を示すためにはより多量の膜形成物質を必
要とすることもわかった。従って、本発明の多くの用途
に対しては、低濃度の多孔質膜形成溶液を用いることに
より、本発明の持続放出組成物に配合してその所定の持
続放出特性を得るに必要な膜形成物質の全量を減ずるこ
とが可能である。

一般に、かつ以下に詳述するように、この膜は上記被
覆種粒子と、上記物質の混合物を溶解している溶媒を含
む溶液とを組合せることにより形成できる。溶媒の例は
低級アルキルアルコール、例えばエタノール（変性およ
び200プルーフ）、イソプロパノールまたはｎ−プロパ
ノールもしくはハロアルキル類、例えば塩化メチレンま
たは四塩化炭素を含む。固体孔−形成膜は該溶液から溶
媒を蒸発した際に形成される。

酸不溶性かつアルカリ不溶性膜形成物質として、セル
ロースエーテルを使用することが好ましく、最も好まし
くは低級アルキルセルロースエーテル、例えばエチルセ
ルロースである。水溶性物質に関し、低級アルキレング
リコール、例えばプロピレングリコールを使用すること
が好ましい。より好ましい形態において、得られる持続
放出組成物の多孔質膜はエチルセルロースとプロピレン
グリコールとを含む。以下の溶液が有利に使用でき、成
分の量は溶液100gを基準とする値である。成分 100g当たりの量 エチルセルロース10cps ７ ｇ プロピレングリコール 0.8g 変性エタノール 適量 この多孔質膜形成溶液は、これを、上記工程（Ｂ）で
被覆された種粒子を含む流動化リングに噴霧することに
より、該被覆種粒子に適用される。この噴霧速度は、夫
々の液状組成物中の物質の量を含めてこれら２種の液状
噴霧処方物間の差異並びに各層または被覆の所定の厚さ
における違いのために、工程（Ｂ）の被覆に用いたもの
とは異っていてもよい。また、この速度は上記室内で処
理される物質のバッチのサイズの関数としても変え得
る。好ましい用途において、この膜形成溶液は、約20〜
約1000g/分／ノズルの範囲内の温度で適用され、最も好
ましい用途においては約20〜約500g/分／ノズルなる速
度で適用される。

各被覆操作の完了時点で、被覆粒子の流動化リングの
運動を保持し、かつ加熱を続けて、該被覆粒子を乾燥
し、かつ噴霧組成物中に含まれている揮発性希釈剤を除
去する。該被覆粒子の完全な乾燥は室１内で行われる被
覆操作に引き続いて行われる操作により達成される。し
かし、希釈剤の性質、被膜の所定の厚さおよび混合装置
に関する機械的な限界などを包含するいくつかの考察は
別の乾燥操作を必要とするかもしれない。これらの考察
が有効となる用途に対しては、部分的に乾燥した被覆粒
子を室１から取り出し、これらの乾燥を別の乾燥装置、
例えば熱風乾燥器などで完了する。

本発明の特定の態様は、以下のような最外層被覆を有
する組成物を含む。即ち、該被覆は胃の水性含有物を通
過させかつ下層の膜から該膜を構成する量よりも少ない
量の水溶性物質を溶解することを可能とするものであ
る。この非腸溶性被覆は不連続、不規則または一様でな
いフイルム形状の、上記膜の表面の一部のみを覆うもの
として、あるいは最小の構造上の結合性をもつ薄い連続
フイルムとして存在できる。かくして、胃の酸性環境内
では、薬理活性成分、例えばテオフィリンが少量でのみ
放出され、その大部分は小球内に維持されている。

上記の最外部の、かつ好ましくは非腸溶性の被膜は複
数の物質の混合物から形成でき、該物質の一つは酸不溶
性かつアルカリ不溶性のものであり、さもないと胃およ
び腸の両環境中で分解されてしまう。該混合物のもう一
つの物質はアルカリ可溶性であるが酸不溶性である。典
型的に、この被覆は適当な溶媒中に固体物質を溶解し、
得られる溶液を上記の膜−被覆粒子に噴霧して適用する
ことにより形成される。溶媒が蒸発するにつれて、該物
質の各々のマトリックスからなる被膜が、アルカリ可溶
性かつ酸不溶性物質から、上記膜上にも形成され、これ
によってある限られた程度で該膜の水溶性成分が胃の水
性環境中で溶解しないように保護される。該被覆の酸不
溶性、アルカリ不溶性物質はセルロースエーテルを含む
ことが好ましく、最も好ましくはエチルセルロースを含
む。該被覆の酸不溶性、アルカリ可溶性物質はセラッ
ク、セルロースアセテートフタレート、メタクリル酸と
メタクリル酸エステルとのコポリマーを含み、薬剤用グ
レーズとしてのセラックが最も好ましい。

また、酸不溶性、アルカリ不溶性物質対酸不溶性、ア
ルカリ可溶性物質の比は約0:1〜約1:1であることが好ま
しい。非腸溶性被覆溶液の例は被覆溶液100g当たり約0.
05〜約0.5g、好ましくは約0.08〜約0.3gの酸不溶性、ア
ルカリ不溶性物質および被覆溶液100g当たり約0.05〜約
0.8g、好ましくは約0.1〜約0.4gの酸不溶性かつアルカ
リ可溶性物質を含む。被覆粒子の全重量基準で、この被
覆溶液により塗布される物質の重量％は、例えば約0.05
〜約0.7％（w/w）の範囲であり得る。この非腸溶性被覆
溶液の２つの例としての処方物は以下の処方をもち、こ
こで成分の量は溶液100g当たりの量で与えられている。

本発明のもう一つの特定の態様は、持続放出型組成物
のコアをなす種粒子が薬理活性物質をも含む組成物およ
びその製法に関する。本発明の多くの用途において、平
均粒径約600〜約850μの薬理活性物質の粒子の種粒子と
しての使用は本発明の組成物の有利なより高い用量の剤
形を提供する。例えば、約10〜約100％多い薬理活性物
質を、薬理活性種物質を用いて得た標準の体積の持続放
出ペレット中に含めることができる。このような組成物
は“高力価（higher assay）”持続放出組成物というこ
とができる。

本発明は、薬理活性成分としてテオフィリンを含む持
続放出組成物の調製において著しく広範に利用できるこ
とがわかったと考える。以下の実施例は本発明に従うテ
オフィリン持続放出薬理組成物の調製法を記載する。

実施例１ 以下の成分を以下に示す量で用いて、好ましいテオフ
ィリン含有組成物を調製する。成分 100g当たりの量 テオフィリンUSP（微粉化無水粉末） 60 ｇ ノンパレイユ製種（25/30メッシュ画 分） 24 ｇ 薬剤用グレーズ（４ポンド留分） 46 ｇ （全セラック固体含量） （16 ｇ） エチルセルロース10cps 0.4 g プロピレングリコールUSP 0.04g 変性エタノール 適量 微粉化テオフィリンの無水粉末を約40gの薬剤用グレ
ーズと約37gの変形エタノール中に、ミキサまたはホモ
ジナイザで分散する。グラットGPCG5/9被覆装置を備
え、かつ第１図の装置に示したような部品をもつグラッ
トロータグラニュレータ〔Glatt Rotor Granulator（モ
デルRGR−５）〕を用いて、室１に装入されているノン
パレイユ製種を被覆する。ロータ速度は150rpmに設定維
持する。空気圧は一時間当たり1,100m³に設定し、導入
空気の温度は約40℃に設定し、かつ流動化リングの温度
は約30℃に設定する。テオフィリンのスラリーを、２つ
のノズルを通して、約50〜約500g/分の範囲で変化し、
かつ平均約200g/分となる速度で流動化リング内に噴霧
する。

35％のセラック固体を含む薬剤用グレーズ約5gと約4g
の変性アルコールを残りの10％のスラリーに添加した
後、流動化リングに噴霧する。全スラリーを噴霧した
後、回転を続け、テオフィリン−セラックペレットを温
度を高めかつ導入空気量を調節して約10〜約30分乾燥す
る。このペレットを該室から取出し、篩別して12/20画
分を集め、これを熱風乾燥器で約70℃にて約15〜約24時
間乾燥する。乾燥されたペレットの12/200画分を再度ロ
ータグラニュレータに導入し、温度、ロータ速度および
導入空気体積を調節して流動化リングを形成する。溶液
100g当たり7gのエチルセルロースおよび0.8gのプロピレ
ングリコールを含むアルコール溶液を、被覆粒子のエチ
ルセルロース含量が約0.4wt％となるまで、該流動化リ
ングに噴霧する。この噴霧が完了したら、導入空気の温
度を約50℃に上げ、一方回転を約５〜10分間続ける。

実施例２ 以下の成分を下記量で使用して、好ましい高力価テオ
フィリン−含有組成物を調製する。成分 100g当たりの量 テオフィリンUSP（微粉化無水粉末） 60 ｇ 無水テオフィリンUSP（25/30メ ッシュ画分） 24 ｇ 薬剤用グレーズ（４ポンド留分） 46 ｇ （全セラック固体含量） （16 ｇ） エチルセルロース10cps 0.4 g プロピレングリコールUSP 0.04g 変性エタノール 適量 微粉化テオフィリンの無水粉末を、ミキサまたはホモ
ジナイザ中で、約46gの薬剤用グレーズおよび約42gの変
性エタノール内に分散させる。グラットGPCG5/9被覆装
置を備えかつ第１図の装置に示したような部品を有する
グラットロータグラニュレータ〔Glatt Rotor Granulat
or（モデルRGR−５）〕を用いて、室１に装入された24g
のテオフィリン25/30メッシュの粉末を被覆する。ロー
タ速度を150rpmに設定維持し、空気圧を1000m³/時に設
定し、導入空気温度を約40℃に設定し、かつ流動化リン
グ温度を約30℃に設定する。テオフィリンのスラリー
を、２つのノズルを通して、約50〜約500g/分の範囲内
で変化する増大する速度で該流動化リングに噴霧する。
全スラリーを噴霧した後、回転を続け、テオフィリン−
セラックペレットを、温度を上げかつ導入空気体積を調
節して、約10〜約300分乾燥する。このペレットを該室
から取出し、篩別して12/200画分を集め、これを熱風乾
燥器中で約70℃にて約15〜約24時間乾燥する。乾燥した
ペレットの12/20画分をロータグラニュレータに再度導
入し、温度、ロータ速度および導入空気体積を調節し
て、流動化リングを形成する。溶液100gにつき7gのエチ
ルセルロースおよび0.8gのプロピレングリコールを含有
するアルコール性溶液を、該被覆粒子のエチルセルロー
ス含有率が約0.4wt％となるまで、該流動化リングに噴
霧する。この噴霧の完了後、導入空気の温度を約50℃に
高め、かつ回転を約５〜10分間続ける。

実施例３ 上記実施例２に従って調製したペレットを、表記最後
の噴霧工程が完了したら、約５分間ロータグラニュレー
タ中に維持し、この時点で100gの変性アルコール中にエ
チルセルロース（2.4g）および薬剤用グレーズ（13.8
g）を含むアルコール性溶液を、最外層の被覆の固形分
が0.15wt％となるまで、該混合室内に噴霧する。この噴
霧操作が完了したら、導入空気の温度を約50℃に上げ、
回転を約５〜約10分間続ける。

実施例１、２および３で調製した被覆ペレットをカプ
セル化または錠剤に形成できる。

本発明の方法に従って調製したペレットの溶解特性を
実験室で測定した。この際、溶解した薬剤物質の濃度を
環境流体のpHの関数としてかつ時間の関数として測定す
るように取付けられた溶解装置を用いた。実施例１およ
び２に記載の方法で調製し、かつ多孔質膜層に約0.4w/w
％のエチルセルロースを含むテオフィリン−含有組成物
の時間−依存性溶解特性（pH＝一定）を以下の第１表に
示す。以下の第２表には、上記実施例１に従って調製し
たテオフィリンペレットの時間−およびpH−依存性溶解
特性を示す。以下の表に掲載のデータはペレット中の溶
解したテオフィリンの割合（％）で表示され、組成物か
らテオフィリンが定常的に放出され、患者の血流中にあ
る期間に亘りテオフィリンの変動のない供給をもたらす
ことを立証している。

本発明の好ましいテオフィリン−含有組成物の制御さ
れた放出特性および生物受容特性は、喘息をわずらう患
者が予め決めた用量を１日当たり約１回または２回摂取
することを可能とし、その結果血流中に治療レベルの活
性成分を維持することを可能とする。更に、本発明は、
血液中に活性成分の比較的定常な濃度を維持する制御さ
れた放出組成物を与えるように処方することも可能であ
る。活性成分の血中濃度の変動が減少し、その結果治療
効果は増大し、かつ副作用は軽減される。

本発明の組成物の局面では、本発明は薬理活性物質、
例えばテオフィリンが多層被覆ペレットの単一層内に含
まれ、かつ該活性物質を約12時間に亘り持続放出する持
続放出型組成物に関する。本発明の組成物の特別な態様
は高力価組成物であり、該組成物においては薬理活性物
質も該ペレットの種コアを構成する。本発明の組成物の
好ましい態様はテオフィリン含有薬理組成物であり、こ
れは気管支諸疾患、例えば喘息にかかっている個人の治
療に特に適している。というのは、これが、例えば食物
摂取の時間またはその頻度とは無関係に12時間までもの
長期に亘り、血流中に治療上有効な量のテオフィリンを
維持する手段を与えるからである。この好ましい態様
は、最外層の非腸溶性被覆を包含する上記方法により調
製される組成物を含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 メイタ ガンヴァント ナシュブハイ アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19446 ランズデイル ヴァリー ヴィ ュー ウェイ 2041 (72)発明者 ジャワー ラメッシュ チャンドラ アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19067 ヤードリー スカーレット オ ーク ロード 1428 (72)発明者 ワン リアン リー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19002 メイプル グレン テラス ド ライヴ 1545 (72)発明者 グリム ウェイン マーティン アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 18901 ドイルズタウン ヨークシャー ドライヴ 2990 (72)発明者 リ シュン ポー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19082 アッパー ダービー メリオン テラス 7200 (56)参考文献 特表 昭58−501128（ＪＰ，Ａ)

Claims (21)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】薬理活性化合物含有層で被覆された種粒子
   を含む持続放出型薬理組成物の製造方法であって、 （Ａ）同時に該種粒子に遠心力、垂直方向の重力及び該
   重力と実質的に相反する方向の、周辺部での正の流体圧
   力を印加することによって該種粒子の流動化リングを形
   成する工程、 （Ｂ）上記種粒子を上記リング状の浮遊状態に保ったま
   ま、上記薬理活性化合物及びアルカリ可溶性物質を含有
   する液状組成物と該粒子とを、該粒子を被覆するのに十
   分な時間接触する工程、及び （Ｃ）上記被覆種粒子を流動化リング形状に浮遊させか
   つこの状態に維持したまま、アルカリ不溶性かつ酸不溶
   性成分及び水溶性成分の混合物を含む多孔性膜形成溶液
   と該被覆種粒子とを、該被覆種粒子上に多孔性膜を形成
   するのに十分な時間接触させる工程、 を含むことを特徴とする上記方法。
2. 【請求項２】上記種粒子の流動化リングを、低級アルキ
   ルアルコールを含む分散媒中に薬理活性粒子及びアルカ
   リ可溶性物質を懸濁した懸濁液で満たすことを特徴とす
   る請求の範囲第１項に記載の方法。
3. 【請求項３】上記流動化リングを形成するのに使用する
   流体が不活性ガスを含むことを特徴とする請求の範囲第
   ２項に記載の方法。
4. 【請求項４】上記不活性ガスを上記分散媒を揮発させる
   のに十分な温度に保つことを特徴とする請求の範囲第３
   項に記載の方法。
5. 【請求項５】上記ガスの温度が約30〜75℃である請求の
   範囲第４項に記載の方法。
6. 【請求項６】上記の薬理活性化合物とアルカリ可溶性物
   質との懸濁液を上記種粒子の流動化リングに噴霧するこ
   とを特徴とする請求の範囲第５項に記載の方法。
7. 【請求項７】上記分散液を実質的に揮発して、被覆粒子
   を形成することを特徴とする請求の範囲第６項に記載の
   方法。
8. 【請求項８】上記多孔性膜形成溶液が低級アルキレング
   リコール及び低級アルキルセルロースエーテル物質を含
   むことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
9. 【請求項９】上記薬理活性化合物がテオフィリン又はそ
   の誘導体を含むことを特徴とする請求の範囲第８項に記
   載の方法。
10. 【請求項１０】上記アルカリ可溶性物質がシェラックを
    含むことを特徴とする請求の範囲第９項に記載の方法。
11. 【請求項１１】上記種粒子が約600〜850μの平均粒径を
    持つことを特徴とする請求の範囲第10項に記載の方法。
12. 【請求項１２】（Ａ）同時に種粒子に遠心力、垂直方向
    の重力及び該重力と実質的に反相する方向の、周辺部で
    正の流体圧力を印加することによって該種粒子の流動化
    リングを形成する工程、 （Ｂ）該リングをテオフィリン粒子とシェラックとのア
    ルコール性懸濁液で満たし、かつ該リング内で浮遊状態
    にある該種粒子をテオフィリン被覆コア粒子を形成する
    のに十分な時間該懸濁液と接触状態に保つ工程、及び （Ｃ）該被覆コア粒子を流動化リング状に浮遊させかつ
    この状態を維持したまま、アルカリ不溶性かつ酸不溶性
    成分と水溶性成分との混合物を含む溶液と該被覆コア粒
    子とを接触させる工程 を含む請求の範囲第１項に記載の方法。
13. 【請求項１３】上記テオフィリンの懸濁液が低級アルキ
    ルアルコール中に約14〜約17重量％のシェラックを含む
    薬剤用グレーズ約52〜約65重量％及び平均粒径約１〜約
    20μのテオフィリン粉末を含むことを特徴とする請求の
    範囲第12項に記載の方法。
14. 【請求項１４】上記被覆コア粒子を、低級アルキルグリ
    コール及び低級アルキルセルロースエーテル物質のアル
    コール性溶液で被覆することを特徴とする請求の範囲第
    13項に記載の方法。
15. 【請求項１５】上記種粒子が上記活性化合物と相溶性で
    あり約600〜約850μの平均粒径を有する請求の範囲第１
    項に記載の方法。
16. 【請求項１６】上記種粒子が上記液状組成物と単回被覆
    適用により接触する請求の範囲第15項に記載の方法。
17. 【請求項１７】上記液状組成物が約40〜約55重量％の上
    記活性化合物を含む請求の範囲第16項に記載の方法。
18. 【請求項１８】種粒子コア、薬理活性物質含有単一層、
    及びアルカリ不溶性かつ酸不溶性成分と低級アルキレン
    グリコールとの混合物を含む多孔性膜形成被覆を含むこ
    とを特徴とする持続放出型薬理組成物。
19. 【請求項１９】複数の物質の混合物から形成された最外
    層被覆を含み、該物質の一つが酸不溶性かつアルカリ不
    溶性であり、その他方がアルカリ可溶性かつ酸不溶性で
    あることを特徴とする請求の範囲第18項に記載の組成
    物。
20. 【請求項２０】上記薬理活性物質がテオフィリン又はそ
    の誘導体であることを特徴とする請求の範囲第19項に記
    載の組成物。
21. 【請求項２１】上記種粒子が薬理活性物質に含むことを
    特徴とする請求の範囲第18項に記載の組成物。