Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

JP2024528214A - Ｎａｖ １．７及び／又はｎａｖ １．８を阻害することができるｎ－アシルヒドラゾン化合物、その調製方法、それを使用して治療するための組成物、使用、方法並びにキット - Google Patents

Ｎａｖ １．７及び／又はｎａｖ １．８を阻害することができるｎ－アシルヒドラゾン化合物、その調製方法、それを使用して治療するための組成物、使用、方法並びにキット Download PDF

Info

Publication number
JP2024528214A
JP2024528214A JP2024506677A JP2024506677A JP2024528214A JP 2024528214 A JP2024528214 A JP 2024528214A JP 2024506677 A JP2024506677 A JP 2024506677A JP 2024506677 A JP2024506677 A JP 2024506677A JP 2024528214 A JP2024528214 A JP 2024528214A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
carbohydrazide
pyrazine
dimethoxybenzylidene
methoxyphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2024506677A
Other languages
English (en)
Inventor
バレイロ，ガブリエラ
ペレイラ デ サンタナ，ダニロ
エドゥアルド レイナ ガンバ，ルイス
アルベルト マンスール フラガ，カルロス
ジェズス デ ラセルダ バレイロ，エリエゼル
モレイラ リマ，リディア
Original Assignee
ユーロファーマ ラボラトリオス エス．エイ．
ウニベルシダード フェデラル ド リオ デ ジャネイロ－ユーエフアールジェイ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ユーロファーマ ラボラトリオス エス．エイ．, ウニベルシダード フェデラル ド リオ デ ジャネイロ－ユーエフアールジェイ filed Critical ユーロファーマ ラボラトリオス エス．エイ．
Publication of JP2024528214A publication Critical patent/JP2024528214A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C07D241/30—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms in which said hetero-bound carbon atoms are part of a substructure —C(=X)—X—C(=X)—X— in which X is an oxygen or sulphur atom or an imino radical, e.g. imidoylguanidines
    • C07D241/32—(Amino-pyrazinoyl) guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

本発明は、Ｎａｖ １．７及び／又はＮａｖ １．８阻害剤であるＮ－アシルヒドラゾン化合物に関する。より具体的には、本発明は、置換基Ｒ１～Ｒ６が、独立して、本明細書で定義される基から選択される式（Ｉ）のＮ－アシルヒドラゾン化合物、並びにその調製方法、前記化合物の少なくとも１つを含む組成物、疼痛関連病態を治療又は予防するための使用、治療方法、及びキットに関する。本発明は、医薬化学及び有機合成、並びに疼痛関連障害の治療の分野に適用可能である。【化８５】TIFF2024528214000152.tif2757式（Ｉ）

Description

本発明は、Ｎａｖ １．７及び／又はＮａｖ １．８阻害剤であるＮ－アシルヒドラゾン化合物、その調製方法、これらを含有する組成物、疼痛関連病態を治療又は予防するための使用、キット及び治療方法に関する。本発明は、医薬化学、有機合成、並びに疼痛関連障害の治療の分野に適用可能である。
生理的疼痛は、身体に、その完全性を危険にさらす可能性がある実際の又は潜在的な損傷を警告するために発達した重要な保護機構である。一般的に、生理的疼痛は、侵害受容性疼痛と炎症性疼痛とに分類することができる。侵害受容性疼痛は、それを発生させた刺激が排除されるまで残る高い活性化閾値を示すことを特徴とする。組織損傷に対する応答として生じる炎症性疼痛は、低い活性化閾値を特徴とし、侵害受容器を感作する炎症過程の細胞及び分子メディエーターの活性の結果である（Schaible.Langenbecks Arch.Surg.2004,389,237）。これらの侵害受容過程が有害刺激の非存在下又は非有害刺激に応答下で存続している場合、疼痛の保護的及び修復的役割はその機能性を失い、神経可塑性の不適応フレームワークを構成し、結果として慢性疼痛の病理学的状態を構成する。この分類に含まれる症候群の中で、神経障害性疼痛は、今日では高い有病率及び影響を有する（Smith.Pain.2020,161,1:S127;Cavalli.Int.J.Immunopathol.Pharmacol.2019,33:2058738419838383;Bouhassira.Rev Neurol(Paris).2019,175(1-2):16;Scholz.Nature Neurosci.,2002,5,1062;Costigan.Annu.Rev.Neurosci.,2009,32,1）。
神経障害性疼痛は、中枢神経系及び／又は末梢神経系における一次機能不全又は損傷によって開始又は引き起こされる疼痛として、国際疼痛研究協会（International Association for the Study of Pain）（ＩＡＳＰ）によって定義されている（Dworkin.Clin.J.Pain,2002,18(6),343）。中枢神経障害性疼痛は、脊髄損傷又は中枢神経系の疾患、例えば多発性硬化症又はパーキンソン病に由来する（Ducreux.Brain,2006,129,963）。一方、末梢神経障害性疼痛は、とりわけ、外傷、代謝障害、化学的神経毒性、感染又は腫瘍浸潤によって引き起こされ得る。最も一般的な神経障害性疼痛症候群には、化学療法誘発性神経障害、複合性局所疼痛、ウイルス感染に関連する神経障害、腫瘍浸潤に続発する神経障害、糖尿病性神経障害、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛及び術後神経痛がある（Pak.Curr.Pain Headache Rep.,2018,22(2),9）。
現在、神経障害性疼痛に関連する病態の制御のための具体的な治療法はないが、第一選択の選択肢は、オピオイド鎮痛薬の使用、及びアジュバントとしての局所麻酔薬、抗痙攣薬及び抗うつ薬の使用からなる。それにもかかわらず、有害作用及び不十分な有効性は、様々な疼痛関連病態の制御におけるこれらの薬剤の使用を劇的に制限する（Kushnarev.1.Expert Opinion.Investig.Drugs,2020,29(3),259;Emery.Expert Opin.Ther.Targets,2016,20(8),975）。
電位依存性ナトリウムチャネル（Ｎａｖ）は、疼痛関連刺激の伝達において重要な役割を果たす。これらのチャネルは、膜の脱分極に応答して活性化され、膜を横切るナトリウムイオンの流れを制御することによってニューロン（及び他の電気的に励起可能な細胞）における活動電位の発生及び伝播を可能にする。構造的に、電位依存性ナトリウムチャネルは、αサブユニット及び２つのヘルパーβサブユニットからなるヘテロマー膜貫通タンパク質である。αサブユニットは、各々が６つの膜貫通セグメント（Ｓ１～Ｓ６）を有する４つの相同ドメイン（Ｉ～ＩＶ）に組織化される。各ドメインのＳ４セグメントは、ニューロンの細胞内及び細胞外電気環境のセンサとして作用するアルギニン残基の保存領域を特徴とする。この機構は、細胞電場の変化を特定の配座変化に変換することを可能にし、それは次に、電位依存性ナトリウムチャネルの活性化、脱活性化及び不活性化を調節する（Catterall.Nat.Chem.Biol.,2020,16,1314;Wisedchaisri.Cell.,2019,178(4),993;Clairfeuille.Science,2019,363,1302）。
哺乳動物では、９つのαサブユニット（Ｎａｖ １．１～Ｎａｖ １．９）及び４つのβヘルパーサブユニット（β１～β４）が同定されている。αサブユニットはまた、テトロドトキシン遮断に対する感受性（ＴＴＸ）に関して分類することができ、テトロドトキシン感受性（Ｎａｖ １．１、Ｎａｖ １．２、Ｎａｖ １．３、Ｎａｖ １．４、Ｎａｖ １．６及びＮａｖ １．７）又はテトロドトキシン耐性（Ｎａｖ １．５、Ｎａｖ １．８及びＮａｖ １．９）として分類される（Lera-Ruiz.J.Med.Chem.,2015,58(18),7093;Bagal.J.Med.Chem.,2013,56(3),593）。これらのαサブユニットはそれぞれ、それらの一部が心臓及び／又は脳などの器官の適切な機能に不可欠であるように、差次的な発現及び機能プロファイルを示す。したがって、これらのチャネルの非選択的遮断は、とりわけ、片頭痛、てんかん、麻痺並びに筋肉及び心臓症候群などのいくつかの種類の有害作用に関連している（Bagal.J.Med.Chem.,2013,56(3),593;Bagal.Channels,2015,9(6),360）。
一般に、ナトリウムチャネルは、主に中枢神経系及び末梢神経系、ニューロン及びグリアに分布している。Ｎａｖチャネル１．１、１．２及び１．３は主に脳で発現される。Ｎａｖ １．４及びＮａｖ １．５チャネルは、それぞれ主に骨格筋及び心筋に見られる。Ｎａｖ １．６チャネルは中枢神経系及び末梢神経系で発現され、Ｎａｖ １．９チャネルは後根神経節のＣ型侵害受容線維で選択的に発現される。一方、Ｎａｖ １．７及びＮａｖ １．８チャネルは主に末梢神経系に見られ、疼痛伝達過程に直接関連している（Law.Drug Discovery Today,2019,24(7),1389;Bagal.Channels(Austin),2015,9(6),360;Lera-Ruiz.J.Med.Chem.,2015,58(18),7093）。
Ｎａｖ １．７ナトリウムチャネルは、嗅上皮、交感神経節及び後根神経節において広く発現され、主にＣ及びＡδ侵害受容線維において優勢に発現される。大量のエビデンスが、疼痛伝達過程におけるＮａｖ １．７ナトリウムチャネルの重要な役割を裏付けている。例えば、Ｎａｖ １．７ナトリウムチャネルをコードする遺伝子（ＳＣＮ９Ａ）における機能獲得関連変異は、先天性疼痛過敏症、発作性激痛症及び原発性紅痛症などの激痛症に関連する。一方、遺伝子（ＳＣＮ９Ａ）機能の喪失に関連する突然変異は、一般的に運動障害又は認知障害がない個体における疼痛に対する先天性不感覚に関連している（Vetter.Pharmacology&Therapeutics,2017,172,73;Ahuja.Science,2015,350(6267),1491;Kingwell.Nat.Rev.Drug Discov.,2019,18,321;Safina.J.Med.Chem.,2021,64,2953;Luo.J.Med.Chem.,2019,62,831;Bankar.Cell Reports,2018,24,3133）。
Ｎａｖ １．８ナトリウムチャネルは、末梢神経系、主に（排他的ではないが）後根神経節のＣ型侵害受容線維における発現増加を示す。慢性疼痛状態におけるＮａｖ １．８発現レベルの上昇、Ｎａｖ １．８ノックアウト動物データ、及びとりわけＮａｖ １．８に特異的な脱感作オリゴデオキシヌクレオチドの鎮痛活性（Brown.Bioorg.Med.Chem.,2019,27(1),230;Payne.Br.J.Pharmacol.,2015,172(10),2654;Bagal.Med.Chem.Lett.2015,6(6)650;Kort.J.Med.Chem.2008,51,407;Zhang.Neuropharmacology,2010,59,201 and 207）を含む最近のエビデンスは、疼痛関連病態の発症及び過程におけるＮａｖ １．８ナトリウムチャネルの役割を裏付けている（Kingwell.Nat.Rev.Drug Discov.,2019,18,321;Law.Drug Discovery Today,2019,24(7),1389;Bagal.Channels(Austin),2015,9(6),360;Lera-Ruiz.J.Med.Chem.,2015,58(18),7093）。
このようにして、電位依存性ナトリウムチャネルＮａｖ １．７及びＮａｖ １．８は、神経障害性疼痛関連機能不全の治療のための有望な治療標的と考えられている（Kornecook.J.Pharmacol.Agency No.Ther.,2017,362,146;Kingwell.Nat.Rev.Drug Discov.,2019,18,321;Bagal.Channels(Austin),2015,9(6),360;Lera-Ruiz.J.Med.Chem.,2015,58(18),7093;Deuis.Neuropharmacology,2017,127,87 and 108;Kushnarev.Expert Opin.Investig.Drugs,2020,29(3),259;McKerrall.Bioorganic&Medicinal Chemistry Lett.,2018,28,3141;Emery.Expert Opin.Ther.Targets,2016,20(8),975;Bagal.Bioorganic&Medicinal Chemistry Lett.,2014,24,3690）。
多数の化合物が、Ｎａｖ １．７及び１．８ナトリウムチャネルの遮断薬として作用する能力について文献に記載されているが、それらは大きな構造的多様性、すなわち共通の薬理学的グループの確立を可能にするものではないという事実を提示している。
特許文献は、ナトリウムチャネル遮断薬として作用する化合物のいくつかの例を含む。特に、選択的ナトリウムチャネルＮａｖ １．７の遮断薬は、米国特許第１０５５００８０号明細書、米国特許第９７６５０２９号明細書及び米国特許第１００００４７５号明細書に記載されている。さらに、いくつかの文献、例えば国際公開第２０２０２６１１１４号パンフレット、国際公開第２０２００９２６６７号パンフレット、米国特許第９１６３０４２号明細書、国際公開第２０１４１２０８０８号パンフレット、国際公開第２０１４１２０８１５号パンフレット、国際公開第２０１８２１３４２６号パンフレット、国際公開第２０１９０１４３５２号パンフレット、国際公開第２０１５００６２８０号パンフレット及び米国特許第７９２８１０７号明細書には、Ｎａｖ １．８ナトリウムチャネルの選択的遮断薬が記載されている。これらの文献は、本発明の異なる構造を有する化合物を開示している。
さらに、Ｎａｖ １．７及び１．８の二重阻害剤を記載する特許文献があり、それらには国際公開第２０１８２３５８５１号パンフレット、米国特許第８６２９１４９号明細書、日本特許第２０１７００１９９１号明細書が含まれ、それぞれピリジルアミン、オキソピペラジン誘導体及びベンゾオキサゾロンを開示している。しかしながら、これらの文献はすべて、本発明とは異なる構造及び物理化学的特性を有する化合物を開示している。
これに関連して、十分な薬理学的作用を有し、好ましくは軽減された有害作用を提供するＮａｖ １．７及び／又はＮａｖ １．８の阻害剤として作用することができる化合物の新しい代替物を開発することが有利である。したがって、本発明は、疼痛関連疾患の治療の代替物及び／又は補完物として新規かつ進歩性を備えたＮ－アシルヒドラゾン誘導体に関する。
＋
本発明は、疼痛関連病態に対するＮａｖ １．７及び／又は１．８の阻害活性を有するＮ－アシルヒドラゾン化合物を、組成物、使用、キット、治療方法及び関連する調製方法に加えて開示する。
本発明は、式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物：
Figure 2024528214000002
 式（Ｉ）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体に関する：
（式中、
－Ｒ１は、水素、ハロゲン、分枝若しくは直鎖Ｃ１－６アルキル、分枝若しくは直鎖Ｃ１－６アルコキシ、モルホリン、ピペリジニル若しくは置換ピペリジニル、ピリジニル若しくは置換ピリジニル、ピペラジン若しくは置換ピペラジン、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、置換アリールオキシ又はＲ７から選択され；
－Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル；直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、アミン、Ｃ１－６ハロアルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、又は置換アリールオキシからなる群から選択され；
－Ｒ４は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル；直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、アリール、ピリジニル若しくは置換ピリジニル、ピリドン、飽和若しくは不飽和Ｃ３－７シクロアルキル、飽和若しくは不飽和Ｃ１－５アルキル置換Ｃ３－７シクロアルキル、飽和若しくは不飽和ハロ置換Ｃ３－７シクロアルキル、ピコリンアミド又はＲ１３からなる群から選択され；
－Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又は直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキルから選択され；
－Ｒ７は、
Figure 2024528214000003
 であり、
－Ｒ８は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、モルホリン、Ｃ１－６ハロアルキルオキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ又は（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルコキシからなる群から選択され；
－Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６ハロアルキル又はＣ３－６シクロアルキルオキシからなる群から選択され；
－Ｒ１０は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ；（Ｃ３－６シクロアルキル）Ｃ１－６アルコキシ；－Ｓ－Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルキルアミノ；Ｃ１－６ハロアルキルオキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルコキシ、（－Ｓ－Ｃ１－６アルキル）Ｃ１－６アルキルオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミド、又は－ＯＣＤ３からなる群から選択され；
－Ｒ１３は、
Figure 2024528214000004
 であり、
－Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル；直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミド、（Ｃ１－６アルキルスルホニル）Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルコキシアミド、－ＯＣＤ３からなる群から選択されるか、又はＲ１４及びＲ１５は、任意選択的にＯＣ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＯ若しくはＳＣ＝Ｎ基で置換されて、チアゾール若しくはオキサゾールを一緒に形成し；
－Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル；直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミド、（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルキル又は－ＯＣＤ３からなる群から選択され；
－Ｒ１８は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル又は直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシからなる群から選択される）。
さらに、本発明はまた、式（Ｉ）の１又はそれ以上の（１又は複数の）化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体と、１又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物に関する。
さらに、本発明によるキットは、そのような組成物と、アンプル、シリンジなどを含み得る適用装置とを含み得る。代替的には、本発明によるキットは、１又はそれ以上の剤形（限定するものではないが、錠剤を含む）で配置された複数の式（Ｉ）の化合物を、投与説明書と一緒に含む。
本発明はさらに、神経障害性疼痛に関連する疾患を治療、予防、緩和、抑制及び／又は制御する方法に関する。神経障害性疼痛関連病態を治療するための医薬品を調製するための、一般式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物の使用も教示される。最後に、本発明は、一般式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物を得る方法を教示する。
本発明は、第１の実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024528214000005
 式（Ｉ）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体を特徴とする：
（式中、
－Ｒ１は、水素、ハロゲン、分枝若しくは直鎖Ｃ１－６アルキル、分枝若しくは直鎖Ｃ１－６アルコキシ、モルホリン、ピペリジニル若しくは置換ピペリジニル、ピリジニル若しくは置換ピリジニル、ピペラジン若しくは置換ピペラジン、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、置換アリールオキシ又はＲ７から選択され；
－Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル；直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、アミン、Ｃ１－６ハロアルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、又は置換アリールオキシからなる群から選択され；
－Ｒ４は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル；直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、アリール、ピリジニル若しくは置換ピリジニル、ピリドン、飽和若しくは不飽和Ｃ３－７シクロアルキル飽和若しくは不飽和Ｃ１－５アルキル置換Ｃ３－７シクロアルキル飽和若しくは不飽和ハロ置換Ｃ３－７シクロアルキル、ピコリンアミド又はＲ１３からなる群から選択され；
－Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又は直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキルから選択され；
－Ｒ７は、
Figure 2024528214000006
 であり、
－Ｒ８は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、モルホリン、Ｃ１－６ハロアルキルオキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ又は（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルコキシからなる群から選択され；
－Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６ハロアルキル又はＣ３－６シクロアルキルオキシからなる群から選択され；
－Ｒ１０は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ；（Ｃ３－６シクロアルキル）Ｃ１－６アルコキシ；－Ｓ－Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルキルアミノ；ハロアルキルオキシＣ１－６、ハロアルキルＣ１－６、（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルコキシ、（－Ｓ－Ｃ１－６アルキル）Ｃ１－６アルキルオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミド、又は－ＯＣＤ３からなる群から選択され；
－Ｒ１３は、
Figure 2024528214000007
 であり、
－Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル；直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミド、（Ｃ１－６アルキルスルホニル）Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルコキシ、アミド、－ＯＣＤ３からなる群から選択されるか、又はＲ１４及びＲ１５は、任意選択的にＯＣ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＯ若しくはＳＣ＝Ｎ基で置換されて、チアゾール若しくはオキサゾールを一緒に形成し；
－Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル；直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミド、（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルキル又は－ＯＣＤ３からなる群から選択され；
－Ｒ１８は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル又は直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシからなる群から選択される）。
一実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、分枝若しくは直鎖Ｃ１－６アルキル、分枝若しくは直鎖Ｃ１－６アルコキシ、モルホリン、ピペリジニル若しくは置換ピペリジニル、ピリジニル若しくは置換ピリジニル、置換ピペラジン、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、置換アリールオキシ、又はＲ７からなる群から選択され；Ｒ２は、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル；直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、アミン、置換Ｃ１－６アリールハロアルキル、置換アリールオキシからなる群から選択され；Ｒ３は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシからなる群から選択され；Ｒ４は独立して、水素、ピリドン、ピリジニル若しくは置換ピリジニル、飽和若しくは不飽和Ｃ３－７シクロアルキル、飽和若しくは不飽和Ｃ１－５アルキル置換Ｃ３－７シクロアルキル、飽和若しくは不飽和ハロ置換Ｃ３－７シクロアルキル、ピコリンアミド又はＲ１３からなる群から選択され；Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素及び直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；Ｒ８は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、ハロアルキルＣ１－６、モルホリン、ハロアルキルオキシＣ１－６、Ｃ１－６アルキルアミノ又は（Ｃ１－６アルキルアミノ）アルコキシＣ１－６からなる群から選択され；Ｒ９は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ３－６シクロアルキルオキシからなる群から選択され；Ｒ１０は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ；（Ｃ３－６シクロアルキル）Ｃ１－６アルコキシ；－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ハロアルキルオキシＣ１－６、ハロアルキルＣ１－６、（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルコキシ、（－Ｓ－Ｃ１－６アルキル）Ｃ１－６アルキルオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミド、又は－ＯＣＤ３からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素又はハロゲンからなる群から選択され；Ｒ１２は、水素又はハロゲンからなる群から；Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル又はＣ３－６シクロアルキルオキシからなる群から選択され；Ｒ１４は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミド、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミド又は（Ｃ１－６アルキルスルホニル）Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；Ｒ１５は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミド、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルコキシ、アミド又は－ＯＣＤ３からなる群から選択されるか、又はＲ１４及びＲ１５は、任意選択的に、ＯＣ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＯ若しくはＳＣ＝Ｎ基で置換されて、チアゾール若しくはオキサゾールを一緒に形成し；Ｒ１６は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ又はＣ１－６アルキルスルホニルアミドからなる群から選択され；Ｒ１７は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル；直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルキル又は－ＯＣＤ３からなる群から選択され；Ｒ１８は、水素又は直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシである。
一実施形態では、Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モルホリン、ピリジン－２－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－３－イル、６－メトキシピリジン－３－イル、５－メトキシピリジン－２－イル、３－メトキシピリジン－２－イル、４－メトキシピリジン－２－イル、２－メトキシピリジン－３－イル、４－メトキシピリジン－３－イル、５－メトキシピリジン－３－イル、ピペリジン－１－イル、４，４－ジフルオロ－３－メチルピペリジン－１－イル；４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル、４，４－ジフルオロ－２－メチルピペリジン－１－イル、４，４－ジクロロ－３－メチルピペリジン－１－イル；４，４－ジクロロピペリジン－１－イル、４，４－ジクロロ－２－メチルピペリジン－１－イル、４－プロピルピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－エチルピペラジン－１－イル、４，４－ジフルオロアゼパン－１－イル、４－エトキシフェノキシ、４－メトキシフェノキシ、又はＲ７からなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、モルホリン、ピリジン－２－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－３－イル、６－メトキシピリジン－３－イル、５－メトキシピリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、４，４－ジフルオロ－３－メチルピペリジン－１－イル；４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル、４，４－ジクロロ－３－メチルピペリジン－１－イル；４，４－ジクロロピペリジン－１－イル、４，４－ジクロロ－２－メチルピペリジン－１－イル、４－プロピルピペラジン－１－イル、４，４－ジフルオロアゼパン－１－イル、４－エトキシフェノキシ、４－メトキシフェノキシ又はＲ７からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ２は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、アミン、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、４－メトキシフェニル又は４－メトキシフェノキシからなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ２は、独立して、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アミン、トリフルオロメチル、４－メトキシフェニル又は４－メトキシフェノキシからなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ３は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェニル、３－フェノキシ、４－メトキシフェニル又は４－メトキシフェノキシからなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ３は、水素、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、フェニル、３－フェノキシ、４－メトキシフェニル又は４－メトキシフェノキシからなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ４は、水素、ピリドン、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、４－メトキシピリジン－２－イル、５－メトキシピリジン－３－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロブチル、２－メチルシクロペンタ－１－エン－１－イル、２－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル、２－メチルシクロヘプタ－１－エン－１－イル、４－ジフルオロシクロヘキシル、ピコリンアミド、又はＲ１３からなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ４は、ピリドン、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、４－メトキシピリジン－２－イル、５－メトキシピリジン－３－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２－メチルシクロペンタ－１－エン－１－イル、２－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル、２－メチルシクロヘプタ－１－エン－１－イル、４－ジフルオロシクロヘキシル、ピコリンアミド、又はＲ１３からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又はメチルである。好ましい実施形態では、Ｒ５は水素又はメチルであり、Ｒ６は水素である。さらに好ましい実施形態では、Ｒ５は水素又はメチルであり、Ｒ６はメチルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は水素である。
一実施形態では、Ｒ８は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モルホリン、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、又は（ジメチルアミノ）メトキシからなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ８は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モルホリン、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、又は（ジメチルアミノ）メトキシからなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ９は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、又はブトキシからなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ９は、水素、塩素、フッ素、メチル又はメトキシからなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ１０は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、－Ｓ－エチル、エチルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（ジメチルアミノ）エトキシ、（－Ｓ－メチル）メトキシ、メチルスルホニルアミド、又は－ＯＣＤ３からなる群からなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ１０は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、－Ｓ－エチル、エチルアミノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、（ジメチルアミノ）エトキシ、（－Ｓ－メチル）メトキシ、メチルスルホニルアミド、又は－ＯＣＤ３からなる群からなる群から選択される。
好ましい実施形態では、Ｒ１１は、水素、塩素又はフッ素からなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ１１は水素又は塩素である。
一実施形態では、Ｒ１２は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル又はシクロペンチルオキシからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ１２は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル又はシクロペンチルオキシからなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ１４は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミド、又は（ジメチルスルホニル）メチルからなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ１４は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミド、又は（ジメチルスルホニル）メチルからなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ１５は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、アミド、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミド、２－ヒドロキシエシル；１－ヒドロキシエチル又は（ジメチルアミノ）エトキシからなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ１５は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、アミド、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミド、２－ヒドロキシエシル；１－ヒドロキシエチル、（ジメチルアミノ）エトキシ又は－ＯＣＤ３からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ１４及びＲ１５は、任意選択的に、ＯＣ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＯ又はＳＣ＝Ｎ基で置換され、チアゾール又はオキサゾールを一緒に形成する。
一実施形態では、Ｒ１６は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、又はメチルスルホニルアミドからなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ１６は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ又はメチルスルホニルアミドからなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ１７は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、（ジメチルアミノ）メチル、又はジメチルアミノからなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ１７は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、（ジメチルアミノ）メチル、ジメチルアミノ又は－ＯＣＤ３からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ１８は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される。好ましい実施形態では、Ｒ１８は水素又はメトキシである。
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物は、以下からなる群から選択される：
６－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－［（Ｅ）－（３，５－ジメトキシフェニル）メチリデン］ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５－メトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（５－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（６－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（５－メトキシピリジン－３－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（４－メトキシピリジン－２－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（６－メトキシピリジン－２－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメチルベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（２，３，５トリメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２－エトキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（３－フルオロ－５－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（３－メトキシ－５－プロポキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（４－フルオロ－３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２－クロロ－５－メトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２－クロロ－３－メトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１９）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（２－フルオロ－５－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（２－フルオロ－３－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２１）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（３－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２２）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（４－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２３）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（ピリジン－４－イルメチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２４）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（ピリジン－２－イルメチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２５）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（２－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２，３－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，４－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－イソプロポキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２９）；
６－［４－（シクロペンチルオキシ）フェニル］－Ｎ’－［（Ｅ）－（３，５－ジメトキシフェニル）メチリデン］ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物３０）；
Ｎ’－［（Ｅ）－（３，５－ジメトキシフェニル）メチリデン］－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物３１）；
Ｎ’－［（Ｅ）－（３，５－ジメトキシフェニル）メチリデン］－６－（４－プロポキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物３２）；
Ｎ’－［（Ｅ）－（３，５－ジメトキシフェニル）メチリデン］－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物３３）；
（Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物３４）；
（Ｅ）２－フルオロ－５－（（２－（６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）ベンズアミド（化合物３５）；
（Ｅ）－４－（（２－（６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）ピコリンアミド（化合物３６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３－メトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物３７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物３８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３－エトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物３９）；
（Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（３－プロポキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３－イソプロポキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２－メトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２－エトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４３）；
（Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（２－プロポキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２－イソプロポキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２－フルオロベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２－クロロベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２－ブロモベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４８）；
（Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（２－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４９）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２－（ジメチルアミノ）ベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５０）；
（Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（２－メチルベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３－フルオロベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３－クロロベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３－ブロモベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５５）；
（Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（３－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３－（ジメチルアミノ）ベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５７）；
（Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（３－メチルベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５９）；
（Ｅ）－Ｎ’－（４－フルオロベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（４－クロロベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（４－ブロモベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６２）；
（Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（４－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（４－（ジメチルアミノ）ベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６４）；
（Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（４－メチルベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジエトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジプロポキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジイソプロポキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６９）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジフルオロベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジクロロベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジブロモベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ビス（ジメチルアミノ）ベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメチルベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７６）；
（Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（ピリジン－３－イルメチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２，４－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２，６－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７９）；
（Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（２，３，５トリメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８０）；
（Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（３，４，５トリメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８１）；
（Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（２，３，４トリメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８２）；
６－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ’－［（Ｅ）－（３，５－ジメトキシフェニル）メチリデン］ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８３）；
（Ｅ）－６－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメチルベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－イソブトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメチルベンジリデン）－６－（４－イソブトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８６）；
（Ｅ）－６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８７）；
（Ｅ）－６－（４－シクロプロポキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８８）；
（Ｅ）－６－（４－（シクロヘキシルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８９）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９２）；
（Ｅ）－６－（３－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（３－フルオロフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９４）；
（Ｅ）－６－（２－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（ｐ－トリル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－フェニルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（２－フルオロフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（ｏ－トリル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９９）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（ｍ－トリル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１００）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（３－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（２－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（ピリジン－３－イル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０４）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシ－２－メトキシフェニル）－Ｎ’－（３－フルオロ－５－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０５）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシ－２－メトキシフェニル）－Ｎ’－（３－メトキシ－５－プロポキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０６）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシ－２－メトキシフェニル）－Ｎ’－（４－フルオロ－３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０７）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシ－２－メトキシフェニル）－Ｎ’－（３－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシ－２－メチルフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０９）；
（Ｅ）－６－（２－クロロ－４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１０）；
（Ｅ）－６－（２－クロロ－４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（３－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－プロピルフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（２－モルホリノフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１４）；
（Ｅ）－６－（２－ブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－イソブチルフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１６）；
（Ｅ）－６－（３－クロロ－４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－（エチルチオ）フェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１８）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシ－２－フルオロフェニル）－Ｎ’－（３－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１９）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ’－（３－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２１）；
（Ｅ）－６－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（２，４－ジメトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（ピリジン－２－イル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－モルホリノピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－プロピルピペラジン－１－イル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－（４－メトキシフェノキシ）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２９）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－メトキシフェノキシ）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェノキシ）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－エチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－エチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－イソプロピルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－イソプロピルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－イソプロピルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－メチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－メチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３９）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メトキシピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－メトキシピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－メトキシピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－３－メチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－３－エチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－３－メトキシピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－３－フェノキシピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－３－フェニルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４７）；
（Ｅ）－６－（４－シクロブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－（（メチルチオ）メトキシ）フェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４９）；
（Ｅ）－６－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメチルベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５１）；
（Ｅ）－６－（４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５２）；
（Ｅ）－６－（２，４－ジエトキシフェニル）－Ｎ’－（３－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５３）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシ－２－イソプロポキシフェニル）－Ｎ’－（３－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（２－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（２－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５６）；
（Ｅ）－６－（２－クロロ－４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５７）；
（Ｅ）－６－（４－ブトキシ－２－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５８）；
（Ｅ）－６－（２－クロロ－４－イソブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５９）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メトキシフェノール）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６０）；
（Ｅ）－６－（２－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－（エチルアミノ）フェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６２）；
（Ｅ）－６－クロロ－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６３）；
（Ｅ）－５－クロロ－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６４）；
（Ｅ）－３－クロロ－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－エチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６８）；
（Ｅ）－６－（４，４－ジフルオロ－３－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６９）；
（Ｅ）－Ｎ’－ベンジリデン－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（シクロヘキシルメチレン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチレン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（シクロヘキシルメチレン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチレン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（シクロヘキシルメチレン）－６－（４－イソプロポキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチレン）－６－（４－イソプロポキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７６）；
（Ｅ）－６－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７７）；
（Ｅ）－Ｎ’－ベンジリデン－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７８）；
（Ｅ）－６－（４，４－ジフルオロアゼパン－１－イル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７９）；
（Ｅ）－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１８０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（シクロヘプチルメチレン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１８１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（シクロヘプチルメチレン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１８２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（シクロヘプチルメチレン）－６－（４－イソプロポキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１８３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１８４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（５－メトキシピリジン－２－イル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１８５）；
（Ｅ）－６－（４－（シクロペンチルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１８６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１８７）；
（Ｅ）－４－（（２－（６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボニル）ヒドラジナリデン）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンズアミド（化合物１８８）；
（Ｅ）－３－（（２－（６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボニル）ヒドラジナイリデン）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンズアミド（化合物１８９）；
（Ｅ）－４－（６－（２－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ヒドラジン－１－カルボニル）ピラジン－２－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンズアミド（化合物１９０）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（２－（（メチルスルホニル）メチル）ベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１９１）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（２－（メチルスルホニル）ベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１９２）；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（（２－（６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボニル）ヒドラジナリデン）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物１９３）；
（Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１９４）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１９５）；
（Ｅ）－６－（４－イソプロポキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１９６）；
（Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１９７）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１９８）；
（Ｅ）－６－（４－イソプロポキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１９９）；
（Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メチルシクロヘプタ－１－エン－１－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２００）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メチルシクロヘプタ－１－エン－１－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０１）；
（Ｅ）－６－（４－イソプロポキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メチルシクロヘプタ－１－エン－１－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３－（２－ヒドロキシエチル）－５－メトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３－（１－ヒドロキシエチル）－５－メトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０４）；
（Ｅ）－６－（２，６－ジクロロ－４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０５）；
（Ｅ）－５－アミノ－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－５－メチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－５－エチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０８）；
（Ｅ）－５－クロロ－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０９）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２１０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－５－メトキシピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２１１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－エトキシ－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２１２）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－Ｎ’－（３－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２１３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３－（２－ヒドロキシエチル）－５－メトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２１４）；及び、
（Ｅ）－Ｎ’－（３－（１－ヒドロキシエチル）－５－メトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２１５）。
一実施形態では、式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルＮａｖ １．７及び／又はＮａｖ １．８の選択的阻害剤である。好ましい実施形態では、式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルＮａｖ １．７及びＮａｖ １．８の二重阻害剤である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物は、本質的に塩基性であり得、したがって、薬学的に許容される塩は、有機酸又は無機酸の添加によって得ることができる。使用され得る有機酸の非限定的な例は、とりわけ、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、乳酸である。無機酸の中では、とりわけ、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸を挙げることができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物は結晶の形態で得られてもよく、それは任意選択的に薬学的に許容される溶媒和物として提示され、溶媒は化学量論的割合で、又はそのような割合ではなく結晶格子に組み込まれ得る。さらなる実施形態では、結晶化溶媒は水であり、薬学的に許容される水和物が得られる。
最後に、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物は、複数の異性体、限定するものではないが、幾何異性及び光学異性などの空間異性を含む異性体を示し得る。
定義
本発明で使用される用語の明確化又は説明のために、以下の定義を提示するが、範囲はこれらに限定されるものではない。
「直鎖又は分枝Ｃ１－６アルキル」という用語は、飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシルを指し、これらに限定されない。
「飽和又は不飽和Ｃ３－７シクロアルキル」という用語は、飽和又は不飽和アルキル鎖環を指す。非限定的な例は、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロブテニル、シクロプロペニル及びシクロヘキセニルである。
「Ｃ１－６飽和若しくは不飽和アルキル置換又はハロ置換Ｃ３－７シクロアルキル」という用語は、２－メチルシクロペンタ－１－エン－１－イル２－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル；２－メチルシクロヘプタ－１－エン－１－イル、２－メチルシクロペンチル；２－メチルシクロヘキシル；２－メチルシクロヘプチル、２－エチルシクロペンタ－１－エン－１－イル；２－エチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル；２－エチルシクロヘプタ－１－エン－１－イル、２－プロピルシクロヘプタ－１－エン－１－イル；２－プロピルシクロヘキサ－１－エン－１－イル；２－プロピルシクロヘプタ－１－エン－１－イル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、４，４－ジクロロシクロヘキシル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロブチル、３，３－ジフルオロシクロプロピル、３，３－ジクロロシクロペンチル、３，３－ジクロロシクロブチル、２，２－ジクロロシクロプロピル、１－（トリフルオロメチル）シクロプロピルなどの基を指し、これらに限定されない。
「直鎖又は分枝Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、ラジカル酸素に結合したアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、イソプロキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシを指し、これらに限定されない。
「－ＯＣＤ３」という用語は、ラジカル酸素に結合したアルキル基を指し、式中、Ｄは重水素原子を指す。
「Ｃ１－６アルキルアミノ」という用語は、その構造中にアルキル鎖に連結されたアミンを含む基、例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、イソプロピルアミノなどを指し、これらに限定されない。
「ピリジニル」という用語は、置換基として使用することができるピリジン環及びその異性体を指す。非限定的な例は、ピリジン－２－イル、ピリジン－４－イル及びピリジン－３－イルである。さらに、「置換ピリジニル」という用語は、置換ピリジン環、例えば、６－メトキシピリジン－３－イル、５－メトキシピリジン－３－イル、５－メトキシピリジン－２－イル、４－メトキシピリジン－２－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、６－メトキシピリジン－２－イルを指し、これらに限定されない。
「ピペリジニル又は置換ピペリジニル」という用語は、非置換又は置換ピペリジン環を指し、置換されている場合、ハロゲン又は１～６炭素のアルキル鎖から選択される１又はそれ以上の置換基を有し得る。非限定的な例は、とりわけ、ピペリジン－１－イル；でピペリジン－２－イル；ピペリジン－３－イル；ピペリジン－４－イル；４，４－ジフルオロ－３－メチルピペリジン－１－イル；４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル；４，４－ジクロロ－３－メチルピペリジン－１－イル、４，４－ジブロモ－３－メチルピペリジン－１－イルであり、これらに限定されない。
「ピペラジン又は置換ピペラジン」という用語は、非置換又は置換ピペラジン環を指す。非限定的な例は、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル；ピペラジン－３－イル、４－メチルピペラジン－１－イル；４－エチルピペラジン－１－イル；４－プロピルピペラジン－１－イル；４－ブチルピペラジン－１－イル；４－ペンチルピペラジン－１－イル；４－ヘキシルピペラジン－１－イル；４－イソプロピルピペラジン－イル及び４－イソブチルピペラジン－１－イルである。
「（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、２－（ジメチルアミノ）メトキシ；２－（ジメチルアミノ）エトキシ；２－（ジメチルアミノ）プロポキシ；２－（ジメチルアミノ）ブトキシなどの基を指し、これに限定されない。
「（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルキル」という用語は、（ジメチルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）エチル、（ジメチルアミノ）エチル、（ジメチルアミノ）プロピル、（ジメチルアミノ）ブチルなどの基を指し、これらに限定されない。
「Ｃ３－６シクロアルキルオキシ」という用語は、シクロプロポキシ；シクロペンチルオキシ；シクロヘキシルオキシ；シクロブチルオキシなどの基を指し、これらに限定されない。
「－Ｓ－Ｃ１－６アルキル」という用語は、ラジカル硫黄に結合したアルキル基を指し、例えば、－Ｓ－メチル、－Ｓ－エチル、－Ｓ－プロピル、－Ｓ－ブチル、－Ｓ－ペンチル、－Ｓ－イソプロピル、－Ｓ－イソブチル、－Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチル、－Ｓ－ｓｅｃ－ブチルなどの基を含み、これらに限定されない。
「Ｃ１－６ハロアルキル」という用語は、ハロゲンに結合したアルキル基を指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリブロモブチル、ブロモメチルなどの基を含み、これらに限定されない。
「Ｃ１－６ハロアルキルオキシ」という用語は、ハロゲンに結合したアルコキシ基を指し、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２－フルオロエトキシ、２－クロロエトキシ、２，２－ジクロロエトキシ、２，２，２－トリクロロエトキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、３，３－ジフルオロプロポキシ、３－フルオロプロキシ、３－クロロプロポキシ、３，３－ジクロロプロポキシ、３，３，３－トリクロロプロポキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、５，５，５－トリフルオロペントキシなどの基を含み、これらに限定されない。
「（Ｃ３－６シクロアルキル）Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロプロピルプロポキシ、シクロプロピルブトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、シクロブチルプロポキシ、シクロブチルブトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロペンチルエトキシ、シクロペンチルプロポキシ、シクロヘキシルメトキシなどの基を指し、これらに限定されない。
「Ｃ１－６アルキルスルホニル」という用語は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル基を指し、これらに限定されない。
「（Ｃ１－６アルキルスルホニル）Ｃ１－６アルキル」という用語は、（メチルスルホニル）メチル）、（エチルスルホニル）メチル）、（プロピルスルホニル）メチル）、（ブチルスルホニル）メチル）、（メチルスルホニル）エチル）、（メチルスルホニル）プロピル）、（メチルスルホニル）ブチル）などの基を指し、これらに限定されない。
「Ｃ１－６ヒドロキシアルキル」という用語は、２－ヒドロキシエチル；１－ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、１－ヒドロキシブチル、２－ヒドロキシブチルなどの基を指し、これらに限定されない。
「アリール」又は「置換アリール」という用語は、フェニル、ベンジル、４－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、２－メトキシフェニル、４－エトキシフェニル、３－エトキシフェニル、４－クロロフェニル、３－クロロフェニル、２－クロロフェニル、４－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－ブロモフェニル、３－ブロモフェニル、３－メトキシベンジル、２－メトキシベンジル、４－エトキシベンジル、３－エトキシベンジルなどの芳香族基を指し、これらに限定されない。
「アリールオキシ」又は「置換アリールオキシ」という用語は、ラジカル酸素で置換された芳香族基、例えばフェノキシ、ベンゾキシ、４－エトキシフェノキシ、４－メトキシフェノキシ；３－メトキシフェノキシ、３－エトキシフェノキシ、４－クロロフェノキシ、３－クロロフェノキシ、４－フルオロフェノキシ、３－フルオロフェノキシ、４－ブロモフェノキシ、３－ブロモフェノキシを指しを、これらに限定されない。
「Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル」という用語は、４，４－ジフルオロアゼパン－１－イル、４－オキソアゼパン－１－イル、１－オキシド－１，４－チアゼパン－４－イル、１，１－ジオキシド－１，４－チアゼパン－４－イル、１，４－ジアゼパン－１－イル、１，４－オキサゼパン－４－イル、１，４－チアゼパン－４－イル、４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル、４，４－ジフルオロ－３，５－ジメチルシクロヘキシル、４，４－ジクロロ－３－メチルシクロヘキシル、４，４－ジフルオロ－３，５－ジメチルピペリジン－１－イル、４，４－ジクロロ－３－メチルピペリジン－１－イル、４，４－ジフルオロ－３－メチルピペリジン－１－イル、６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル、４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル、４，４－ジクロロピペリジン－１－イル、２－メチル－６－（トリフルオロメチル）モルホリノ、２－メチル－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、４－プロピルシクロヘキシル、４－エトキシシクロヘキシル、３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、（２ｒ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）－４－メトキシキュバン－１－イル）、（１Ｒ，５Ｓ）－３－メトキシビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イルなどの基を指し、これらに限定されない。
「（－Ｓ－Ｃ１－６－アルキル）Ｃ１－６アルキルオキシ」という用語は、（－Ｓ－メチル）メトキシ、（－Ｓ－エチル）メトキシ、（－Ｓ－メチル）エトキシ、（－Ｓ－メチル）プロポキシ、（－Ｓ－メチル）ブトキシ、（－Ｓ－エチル）メトキシなどの基を指し、これらに限定されない。
第２の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体と、１又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を特徴とする。
薬学的に許容される賦形剤は、安全性について評価されており、剤形に意図的に添加される、活性な薬学的成分以外の任意の物質であると考えられる。そのような賦形剤は、目的の医薬剤形、その投与経路、有効成分との物理化学的適合性、及び有効性に対する効果に従って選択される。
さらに、前記賦形剤は、最新技術において広く知られており、それらの機能に従って分類されており、限定するものではないが、希釈剤、結合剤、崩壊剤又は脱凝集剤、滑沢剤、懸濁剤、増粘剤、溶媒、界面活性剤、流動促進剤、固化防止剤又は流動防止剤、コーティング剤、可塑剤、甘味剤、甘味剤、等張剤、染料及び顔料、防腐剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤又は制御剤、錯化剤、キレート剤、香味剤、香味剤、粘度調整剤、乳白剤、浸透促進剤などを含む。
医薬組成物は、限定するものではないが、経口、舌下、経鼻、非経口、注射、筋肉下、局所、経皮、眼、直腸を含む様々な経路によって投与され得る。
第３の実施形態では、本発明は、神経障害性疼痛関連病態の治療のための医薬品を調製するための、式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体の使用を特徴とする。
好ましい実施形態では、前記病態は、末梢神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、複合性局所疼痛、ウイルス感染に関連する神経障害、腫瘍浸潤に続発する神経障害、糖尿病性神経障害、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛及び術後神経痛からなる群から選択される。
第４の実施形態では、本発明は、神経障害性疼痛関連病態を治療、予防、緩和、抑制及び／又は制御する方法であって、有効量の式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体を投与する工程を含む方法を特徴とする。好ましい実施形態では、本方法は、末梢神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、複合性局所疼痛、ウイルス感染に関連する神経障害、腫瘍浸潤に続発する神経障害、糖尿病性神経障害、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛及び術後神経痛の治療、予防、緩和、抑制及び／又は制御のためのものである。さらに好ましい実施形態では、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の投与は、経口、舌下、経鼻、非経口、注射、筋肉下、局所、経皮、眼及び直腸を含む群から選択される。
本発明の第５の実施形態では、以下の工程を含む式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物を得る方法が提供される：
（ａ）式ＩＩＩの中間体：
Figure 2024528214000008
 を、式ＩＶの中間体：
Figure 2024528214000009
 のヒドラジン分解反応から形成する工程：
（ｂ）Ｒ４が水素である式Ｉの化合物：
Figure 2024528214000010
 式（Ｉ）
を、式ＩＩの中間体：
Figure 2024528214000011
 と式ＩＩＩとの、触媒及び適切な溶媒の存在下又は非存在下での、縮合から得る工程；
（式中、
－Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、独立して、前述の基から選択される）。
一実施形態では、本方法は、無機塩基及び極性非プロトン性溶媒の存在下で、工程（ｂ）で得られた化合物の直鎖又は分枝Ｃ１－６アルキルハライドによる求核置換反応から、Ｒ６が直鎖又は分枝Ｃ１－６アルキルである式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物を形成する工程（ｃ）をさらに含む。
本方法の一実施形態では、工程（ｂ）において、前記触媒は、濃塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、又はそれらの組み合わせから選択され、前記溶媒は、ジメチルホルムアミド、アルコール、又はそれらの組み合わせから選択される。別の実施形態では、工程（ｃ）において、前記無機塩基は、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＨから選択され得る。
本発明の式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物は、一般的スキーム１に記載の合成経路から調製した。しかしながら、当業者は、本明細書で教示される方法から逸脱することなく、１又はそれ以上の工程の配置に対する追加の詳細化及び／又は修正が実行され得ることを容易に理解するであろう。そのような変更は、限定するものではないが、とりわけ、立体選択性、保護基を含む溶媒及び触媒の組み合わせであり得る。
以下の一般的スキーム１では、式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの中間体の形成が、これらの中間体からの、式（Ｉ）（式中、式ＩａはＲ４が水素である化合物に対応し、式ＩｂはＲ４がＣ１－６アルキル基（スキーム中でＲで表される）である化合物に対応する）の（１又は複数の）化合物の形成に加えて記載される。
Figure 2024528214000012
一般的スキーム１に例示されるように、式Ｉａの化合物は、濃塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又はギ酸を使用する酸触媒の非存在下又は存在下で、ＤＭＦ又はアルコール、例えばメタノール、エタノール若しくはプロパノールなどの適切な溶媒中で、式ＩＩＩの中間体と式ＩＩの中間体との縮合反応から調製することができる。式Ｉｂの化合物（Ｒ＝Ｒ６はＣ１－６アルキル基である）は、式Ｉａの化合物から出発して、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＨなどの無機塩基及び極性非プロトン性溶媒の存在下で、対応するハロゲン化アルキルとの求核置換反応によって、追加の工程から得ることができる。次いで、式ＩＩＩの中間体は、方法ＩＶ－Ａ～ＩＶ－Ｌに従って得られた対応するエステル（式ＩＶ）からのヒドラジン分解反応によって調製することができる。式ＩＩの中間体は、方法ＩＩ－Ａ～ＩＩ－Ｌに従って対応する試薬から調製することができ、その一部は市販品として得ることができる。そのような方法論の詳細を以下に説明する。
式ＩＶの中間体を得る工程：
一般的スキーム１に従って、式ＩＶの中間体を形成するための方法ＩＶ－Ａ～ＩＶ－Ｌを提示するが、そのような方法は限定的ではない。
方法ＩＶ－Ａ：
中間体ＩＶ－１～ＩＶ－４４／：ＩＶ－８２～ＩＶ－９３
Figure 2024528214000013
丸底フラスコに、１４．４ ｍｍｏｌのメチル６－クロロピラジン－２－カルボキシレート、２１．７ ｍｍｏｌの４－クロロフェニルボロン酸、７２４ μｍｏｌのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、４３．４ ｍｍｏｌのＮａ ２ＣＯ３、２７ ｍＬのジオキサン、及び３ ｍＬのＨ２Ｏを添加した。その後、反応混合物を脱気し、Ｎ２雰囲気下で、１１０℃において１２時間撹拌させた。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮して油を得、これを蒸留水（２５ ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３×１０ ｍＬ）で抽出した。有機相をプールし、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、１．８ ｇ（収率５０％）の中間体ＩＶ－１を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ－ＲＭＮ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９，５０（ｓ，１Ｈ）、９，１５（ｓ，１Ｈ）、８，２２（ｄ，Ｊ＝８，６ Ｈｚ，２Ｈ）、７，６４（ｄ，Ｊ＝８，６ Ｈｚ，２Ｈ）、３，９４（ｓ，３Ｈ）。この手順を用いて表１の中間体を得る。
中間体ＩＶ－１５、ＩＶ－１６及びＩＶ－１７の合成のために、溶媒をＤＭＳＯに置き換え、塩基をＫ２ＣＯ３に置き換えた。
中間体ＩＶ－２６及びＩＶ－２７の合成のために、温度を１２０℃において１２時間維持した。
表１．方法ＩＶ－Ａに従って、対応する試薬から中間体を得た。
Figure 2024528214000014
Figure 2024528214000015
Figure 2024528214000016
方法ＩＶ－Ｂ：
中間体ＩＶ－４５：
Figure 2024528214000017
５．７９ ｍｍｏｌのメチル６－クロロピラジン－２－カルボキシレートを含む丸底フラスコ中に、５．３７ ｍｍｏｌの２－（トリブチルスズ）ピリジン及び２６８μｍｏｌのＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。その後、反応混合物をＮ２雰囲気下で、１１０℃において１６時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＬＣ－ＭＳによって監視）、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して油を得、これを分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製した。８５０ ｍｇ（収率７４％）の中間体ＩＶ－４５を得た。
方法ＩＶ－Ｃ：
中間体ＩＶ－４６～ＩＶ－４８／：ＩＶ－９２～ＩＶ－９４：
Figure 2024528214000018
丸底フラスコに、５．７９ ｍｍｏｌのメチル６－クロロピラジン－２－カルボキシレート、５８ ｍｍｏｌのモルホリン、８６．９ ｍｍｏｌの茶及び１５ ｍＬのＴＨＦを添加した。その後、反応混合物を、７５℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏ（１５ ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム（ブライン）溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で脱水し、濾過し、残留物が得られるまで減圧下で濃縮し、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：５０／１→０／１）によって精製した。１．０ ｇ（収率７７％）の中間体ＩＶ－４６を得た。この手順は、対応する試薬から表２の前駆体を得るためにも使用される。
中間体ＩＶ－４６の合成のために、温度を２５℃に維持しながら、溶媒をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）に置き換え、塩基をＣｓ２ＣＯ３に置き換えた。
表２．方法ＩＶ－Ｃに従って、対応する試薬から中間体を得た。
Figure 2024528214000019
方法ＩＶ－Ｄ：
中間体ＩＶ－４９～ＩＶ－５１：
Figure 2024528214000020
１０ ｍＬのＤＭＦ中１１．６ ｍｍｏｌのメチル３－クロロピラジン－２－カルボキシレートを含む丸底フラスコ中に、１７．４ ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３及び１３．９ ｍｍｏｌの４－メトキシフェノールを添加した。その後、反応混合物を、７０℃において２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＬＣ－ＭＳによって監視）、反応混合物を濾過し、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）（２０ｍＬ×３）で処理した。得られた残留物を２０ ｍＬのＡｃＯＥｔでトリチュレートした。３ ｇ（収率９９％）の中間体ＩＶ－４９を得た。
表３．方法ＩＶ－Ｄに従って、対応する試薬から中間体を得た。
Figure 2024528214000021
方法ＩＶ－Ｅ：
中間体ＩＶ－５２～ＩＶ－５７（工程ＩＶ－Ｅ－ｉｉ）を得るためには、前駆体ＩＶ－５２ｉ～ＩＶ－５７ｉの形成のために追加の工程（工程ＩＶ－Ｅ－ｉ）が必要である（表４）。
工程ＩＶ－Ｅ－ｉ：
前駆体ＩＶ－５２ｉ～ＩＶ－５７ｉ：
Figure 2024528214000022
丸底フラスコに、１１．６ ｍｍｏｌのメチル３－クロロピラジン－２－カルボキシレート、１３．９ ｍｍｏｌの４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン、１．１６ ｍｍｏｌのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、２３．２ ｍｍｏｌのＮａＨＣＯ３、１５ ｍＬのジオキサン、及び３ ｍＬのＨ２Ｏを添加した。その後、反応混合物を、７０℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を減圧下で濃縮して油を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：５０／１→１／１）によって精製した。１．９ ｇ（収率７０％）のＩＶ－５２ｉ前駆体が得られた。
表４．方法 ＩＶ－Ｅ－ｉに従って、対応する試薬から前駆体を得た。
Figure 2024528214000023
工程ＩＶ－Ｅ－ｉｉ：
中間体ＩＶ－５２～ＩＶ－５７：
Figure 2024528214000024
１０ ｍＬのＭｅＯＨ中７．３ ｍｍｏｌのメチル６－（プロパ－１－エン－２－イル）ピラジン－２－カルボキシレート（前駆体ＩＶ－５１ｉ）を含む丸底フラスコ中に、７．３ ｍｍｏｌのＰｄ／Ｃ（純度１０％）をＮ２雰囲気下で添加した。その後、反応混合物を脱気し、Ｈ２で繰り返しパージした。混合物をＨ２雰囲気（１５ ｐｓｉ）下で２０℃において０．２５時間撹拌させた。出発試薬の全消費後、反応混合物を濾過し、濃縮して生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。１．１ ｇ（収率９１％）の中間体ＩＶ－５４を得た。
表５．工程 ＩＶ－Ｅ－ｉｉに従って、対応する前駆体から中間体を得た。
Figure 2024528214000025
方法ＩＶ－Ｆ：
中間体ＩＶ－５８～ＩＶ－６０：
Figure 2024528214000026
丸底フラスコに、１１．６ ｍｍｏｌのメチル６－クロロピラジン－２－カルボキシレート、１３．９ ｍｍｏｌの２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン、１．１６ ｍｍｏｌのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、２３．２ ｍｍｏｌのＮａＨＣＯ３、１５ ｍＬのジオキサン、及び３ ｍＬのＨ２Ｏを添加した。その後、反応混合物を、１００℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を減圧下で濃縮して油を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：５０／１→１／１）によって精製した。１．９ ｇ（収率７０％）の中間体ＩＶ－５８を得た。
表６．方法ＩＶ－Ｆに従って、対応する試薬から中間体を得た。
Figure 2024528214000027
方法ＩＶ－Ｇ：
中間体ＩＶ－６１～ＩＶ－６３：
Figure 2024528214000028
丸底フラスコに、１１．６ ｍｍｏｌのメチル６－クロロピラジン－２－カルボキシレート、２３．２ ｍｍｏｌのＭｅＯＮａ、及び１０ ｍＬのＭｅＯＨを添加した。その後、反応混合物を、７０℃において２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＬＣ－ＭＳによって監視）、反応混合物のｐＨをクエン酸水溶液で６．０に調整し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相をプールし、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得て、これを１０ ｍＬのＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理し、２０℃において２時間撹拌し続けた。その後、中間体ＩＶ－６１を含有する混合物を濾過し、濃縮し、さらに精製することなく次の工程に使用した。
表７．方法ＩＶ－Ｇに従って、対応する試薬から中間体を得た。
Figure 2024528214000029
方法ＩＶ－Ｈ：
工程ＩＶ－Ｈ－ｉから得られた前駆体ＩＶ－６３ｉを使用して、工程ＩＶ－Ｈ－ｉｉａ～ＩＶ－Ｈ－ｉｉｅに記載の方法に従って中間体ＩＶ－６３～ＩＶ－６７を得る。
工程ＩＶ－Ｈ－ｉ：
前駆体ＩＶ－６４ｉ：
Figure 2024528214000030
メチル６－ブロモ－３－クロロピラジン－２－カルボキシレート（５９．６ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ ｍＬ）中溶液に、４－エトキシフェニルボロン酸（５９．７ ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４９ ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５９６ ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．９７ ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、２５℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（５０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）（２０ ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：５０／１→５／１）によって精製した。１０．５ ｇ（収率６０％）の中間体ＩＶ－６４ｉを得た。
工程ＩＶ－Ｈ－ｉｉａ：
中間体ＩＶ－６４：
Figure 2024528214000031
メチル３－クロロ－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボキシレート（前駆体ＩＶ－６３ｉ）（６．８３ ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ ｍＬ）中溶液に、トリメチルアルミニウム（２Ｍ、４．１ ｍＬ）の溶液、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（６８３ μｍｍｏｌ）を添加した。続けて、反応混合物を、８０℃において２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：５０／１→５／１）によって精製した。１．６ ｇ（収率８６％）の中間体ＩＶ－６４を得た。
工程ＩＶ－Ｈ－ｉｉｂ：
中間体ＩＶ－６５：
Figure 2024528214000032
メチル３－クロロ－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボキシレート（前駆体ＩＶ－６４ｉ）（６．８３ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ ｍＬ）中溶液に、トリメチボラン（１ Ｍ、２０．５ ｍＬ）の溶液を添加した。その後、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．５ ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０２ ｍｍｏｌ）を添加した。続けて、反応混合物を、８０℃において２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：５０／１→５／１）によって精製した。１．５２ ｇ（収率７８％）の中間体ＩＶ－６５を得た。
工程ＩＶ－Ｈ－ｉｉｃ：
中間体ＩＶ－６６：
Figure 2024528214000033
メチル３－クロロ－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボキシレート（前駆体ＩＶ－６４ｉ）（６．８３ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ（１３．７ ｍｍｏｌ、５５３ μＬ）を添加した。その後、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．７ ｍｍｏｌ）を添加した。次ぎに、反応混合物を、２５℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：５０／１→５／１）によって精製した。９１０ ｍｇ（収率４６％）の中間体ＩＶ－６６を得た。
工程ＩＶ－Ｈ－ｉｉｄ：
中間体ＩＶ－６７：
Figure 2024528214000034
メチル３－クロロ－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボキシレート（前駆体ＩＶ－６４ｉ）（６．８３ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ ｍＬ）中溶液に、フェノール（１３．７ ｍｍｏｌ）、その後Ｃｓ２ＣＯ３（１３．７ ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、５０℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（５０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）（２０ ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：５０／１→５／１）によって精製した。１．６４ ｇ（収率６９％）の中間体ＩＶ－６７を得た。
工程ＩＶ－Ｈ－ｉｉｅ：
中間体ＩＶ－６８：
Figure 2024528214000035
メチル３－クロロ－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボキシレート（前駆体ＩＶ－６４ｉ）（６．８３ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ ｍＬ）中溶液に、フェニルボロン酸（２０．５ ｍｍｏｌ）、その後Ｃｓ２ＣＯ３（２０．５ ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（６８．３ ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０２ ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、５０℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（５０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）（２０ ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：５０／１→５／１）によって精製した。１．０１ ｇ（収率４４％）の中間体ＩＶ－６８を得た。
方法ＩＶ－Ｉ：
方法ＩＶ－Ｉを使用して、対応する試薬を使用することにより、中間体ＩＶ－６９～ＩＶ－７３（表８）を得る。
Figure 2024528214000036
丸底フラスコに、４．３ ｍｍｏｌのメチル６－（４－ヒドロキシフェニル）ピラジン－２－カルボキシレート、８．７ ｍｍｏｌのブロモシクロブタン、８．７ ｍｍｏｌのＫ２ＣＯ３、及び１０ ｍＬのＤＭＦを添加した。その後、反応混合物を脱気し、８０℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（５０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）（２０ ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相を濃縮し、さらに精製することなく次の工程に使用した。１．２ ｇ（収率７５％）の中間体ＩＶ－６９を得た（表８）。
表８．方法ＩＶ－Ｉに従って、対応する試薬から中間体を得た。
Figure 2024528214000037
方法ＩＶ－Ｊ：
工程ＩＶ－Ｊ－ｉｉｉによって中間体ＩＶ－７４～ＩＶ－７７（表１１）を得るために、表９及び１０の前駆体を、以下に記載されるように工程ＩＶ－Ｊ－ｉ及びＩＶ－Ｊ－ｉｉによって最初に得る。
工程ＩＶ－Ｊ－ｉ：
前駆体ＩＶ－７４ｉ～ＩＶ－７７ｉ：
Figure 2024528214000038
丸底フラスコに、２６．５ ｍｍｏｌの４－ブロモベンゼン－１，３－ジオール、７９．５ ｍｍｏｌのブロモエタン、３９．８ ｍｍｏｌのＫ２ＣＯ３及び６０ ｍＬのＤＭＦを添加した。その後、反応混合物を、５０℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（５０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）（２０ ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：１０／１→１／１）によって精製した。３．３０ ｇ（収率５４％）の前駆体ＩＶ－７４ｉを得た。
前駆体ＩＶ－７５ｉの合成のために、出発試薬を、工程ＩＶ－Ｊ－ｉに記載の手順に従って、等価なヨウ化イソプロピルで予めアルキル化した。
前駆体ＩＶ－７６ｉ及びＩＶ－７７ｉの合成のために、出発試薬を２－ブロモ－５－メトキシフェノールに置き換えた。
表９．工程ＩＶ－Ｊ－ｉに従って、対応する試薬から前駆体を得た。
Figure 2024528214000039
工程ＩＶ－Ｊ－ｉｉ：
前駆体ＩＶ－７４ｉｉ～ＩＶ－７７ｉｉ：
工程ＩＶ－Ｊ－ｉで得られた前駆体を用いて、他の前駆体ＩＶ－７４ ｉｉ～ＩＶ－７５ ｉｉを得る（表１０）。
Figure 2024528214000040
丸底フラスコに、８．１６ ｍｍｏｌの１－ブロモ－２，４－ジエトキシベンゼン（前駆体ＩＶ－７４ｉ）及び１５ ｍＬのＴＨＦを添加した。その後、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５ Ｍ、６．５３ ｍＬ）及びトリイソプロピルボレート（１６．３ ｍｍｏｌ）の溶液を－７０℃において滴下した。反応混合物を２０℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下でその温度において２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＬＣ－ＭＳによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（５０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）（２０ ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相を濃縮し、さらに精製することなく使用した。１．４０ ｇ（収率８２％）の前駆体ＩＶ－７４ｉｉを得た。
表１０．工程ＩＶ－Ｊ－ｉに従って、対応する試薬から前駆体を得た。
Figure 2024528214000041
工程ＩＶ－Ｊ－ｉｉｉ：
中間体ＩＶ－７４～ＩＶ－７７：
表１０の化合物を用いて、中間体ＩＶ－７４～ＩＶ－７７を得る方法は以下の通りである。
Figure 2024528214000042
丸底フラスコに、２０．３ ｍｍｏｌのメチル６－クロロピラジン－２－カルボキシレート、２４．３ ｍｍｏｌの（２，４－ジエトキシフェニル）ボロン酸（前駆体ＩＶ－７４ｉｉ）、１．０ ｍｍｏｌのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、４０．６ ｍｍｏｌのＮａＨＣＯ３、３０ ｍＬのジオキサン、及び５ ｍＬのＨ２Ｏを添加した。その後、反応混合物を脱気し、Ｎ２雰囲気下で、７０℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＬＣ－ＭＳによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３×１０ ｍＬ）で抽出した。その後、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：２０／１→１／１）によって精製した。５．２４ ｇ（収率９０％）の中間体ＩＶ－７４を得た。
表１１．方法ＩＶ－Ｊ－ｉｉｉに従って、対応する試薬から中間体を得た。
Figure 2024528214000043
方法ＩＶ－Ｋ：
中間体ＩＶ－７８～ＩＶ－８０（表１２）の合成のためには、前駆体ＩＶ－７８－ｉｖの合成が必要であり、これは、以下に記載されるように、４つの工程（ＩＶ－Ｋ－ｉ～ＩＶ－Ｋ－ｉｖ）の後に得られる。
工程ＩＶ－Ｋ－ｉ：
前駆体ＩＶ－７８ｉ：
Figure 2024528214000044
丸底フラスコに、１１６ ｍｍｏｌの４－ブロモ－３－クロロフェノール、１７４ ｍｍｏｌのイミダゾール、１５０ ｍｍｏｌのＴＢＳＣｌ及び２５０ ｍＬのＤＣＭを添加した。その後、反応混合物を、１５℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をプールし、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：１／０→１０／１）によって精製した。３０ ｇ（収率８１％）の前駆体ＩＶ－７８ｉを得た。
工程ＩＶ－Ｋ－ｉｉ：
前駆体ＩＶ－７８ｉｉ：
Figure 2024528214000045
１００ ｍＬのＴＨＦ中３１．１ ｍｍｏｌの（４－ブロモ－３－クロロフェノキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（前駆体ＩＶ－７８ｉ）を含む丸底フラスコ内に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５ Ｍ、２４．９ ｍＬ）の溶液を－７０℃において添加した。反応混合物を、－７０℃において０．５時間撹拌させた。その後、トリイソプロピルボレート６２．２ ｍｍｏｌを添加し、反応混合物を１５℃において２時間撹拌し続けた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏ（２５ ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。その後、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：１／０→３／１）によって精製した。２．２ ｇ（収率２５％）の前駆体ＩＶ－７８ｉｉを得た。
工程ＩＶ－Ｋ－ｉｉｉ：
前駆体ＩＶ－７８ｉｉｉ：
Figure 2024528214000046
丸底フラスコに、４９．３ ｍｍｏｌのメチル６－クロロピラジン－２－カルボキシレート、７３．９ ｍｍｏｌ の（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロフェニル））ボロン酸（前駆体ＩＶ－７８ｉｉｉ）、４．９ ｍｍｏｌのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、７３．９ ｍｍｏｌのＮａＨＣＯ３、８５ ｍＬのジオキサン、及び１７ ｍＬのＨ２Ｏを添加した。その後、反応混合物を脱気し、Ｎ２雰囲気下で、８０℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＬＣ－ＭＳによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で抽出した。その後、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：５０／１→０／１）によって精製した。２．３０ ｇ（収率４８％）の前駆体ＩＶ－７８ｉｉｉを得た。
工程ＩＶ－Ｋ－ｉｖ：
前駆体ＩＶ－７８ｉｖ：
Figure 2024528214000047
６．０７ ｍｍｏｌのメチル６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロフェニル）ピラジン－２－カルボキシラート（前駆体ＩＶ－７８ ｉｉｉ）及び２０ ｍＬのＭｅＯＨを含有する丸底フラスコ中に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｎ、３０ ｍＬ）の溶液を添加した。その後、反応混合物を、１５℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ ｍＬ）でｐＨ８に希釈し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その後、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：１／０→１／１）によって精製した。１．５０ ｇ（収率９３％）の前駆体ＩＶ－７８ｉｖを得た。
工程ＩＶ－Ｋ－ｖ：
中間体ＩＶ－７８～ＩＶ－８０：
Figure 2024528214000048
丸底フラスコに、４．３４ ｍｍｏｌのメチル６－（２－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）ピラジン－２－カルボキシレート（前駆体ＩＶ－７８ｉｖ）、８．６９ ｍｍｏｌのブロモシクロブタン、８．６９ ｍｍｏｌのＫ２ＣＯ３、及び１０ ｍＬのＤＭＦを添加した。その後、反応混合物を脱気し、８０℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）（４０ ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相を濃縮し、さらに精製することなく使用した。１．２ ｇ（収率７５％）の中間体ＩＶ－７８を得た。
表１２．工程ＩＶ－Ｋ－ｖに従って、対応する前駆体から中間体を得た。
Figure 2024528214000049
方法ＩＶ－Ｌ：
中間体ＩＶ－８１の合成のためには、前駆体ＩＶ－８１ ｉｖを得ることが必要であり、これは、以下に記載されるように、４つの工程（ＩＶ－Ｌ－ｉ～ＩＶ－Ｌ－ｉｖ）の後に得られる。
工程ＩＶ－Ｌ－ｉ：
前駆体ＩＶ－８１ｉ：
Figure 2024528214000050
１０ ｍＬのＤＭＦ中９．９ ｍｍｏｌの２－ブロモ－５－メトキシフェノールを含む丸底フラスコ中に、１４．８ ｍｍｏｌの０℃のＮａＨを、反応混合物をその温度において０．５時間撹拌しながら添加した。その後、ＭＯＭＣｌ（１９．８ ｍｍｏｌ）を、反応混合物を１５℃において２時間撹拌しながら添加した。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ ｍＬ）を０℃において添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相をプールし、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。２．５ ｇ（粗生成物）の前駆体ＩＶ－８１ｉを得た。
工程ＩＶ－Ｌ－ｉｉ：
前駆体ＩＶ－８１ｉｉ：
Figure 2024528214000051
２５ ｍＬのＤＭＦ中１０．１ ｍｍｏｌの１－ブロモ－４－メトキシ－２－（メトキシメトキシ）ベンゼン（前駆体ＩＶ－８１ｉ）を含む丸底フラスコ中に、Ｎ２雰囲気下、－７０°Ｃにおいてｎ－ＢｕＬｉ（２．５ Ｍ、８．０９ ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を、この温度において１時間撹拌させた。その後、２０．２ ｍｍｏｌボレートのホウ酸トリイソプロピルを添加した。混合物を、１５℃において２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＬＣ－ＭＳによって監視）、反応混合物を０℃においてＨ２Ｏ（２０ ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＡｃＯＥｔ（３×５０ ｍＬ）で抽出した。有機相をプールし、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。２．２ ｇの前駆体ＩＶ－８１ｉｉ（粗生成物）を得た。
工程ＩＶ－Ｌ－ｉｉｉ：
前駆体ＩＶ－８１ｉｉｉ：
Figure 2024528214000052
丸底フラスコに、８．７ ｍｍｏｌのメチル６－クロロピラジン－２－カルボキシレート、９．５６ ｍｍｏｌの（４－メトキシ－２－（メトキシメトキシ）フェニル）ボロン酸（前駆体ＩＶ－８１ｉｉ）、１７．４ ｍｍｏｌのＫ２ＣＯ３、４３５ μｍｏｌのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、及び１５ ｍＬのジオキサンを添加した。その後、反応混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃において５時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を減圧下で濃縮して油を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：１／０→３／１）によって精製した。９００ ｍｇ（収率３４％）の前駆体ＩＶ－８１ｉｉｉを得た。
工程ＩＶ－Ｌ－ｉｖ：
前駆体ＩＶ－８１ｉｖ：
Figure 2024528214000053
１０ ｍＬのＤＣＭ中３．３ ｍｍｏｌのメチル６－（４－メトキシ－２－（メトキシメトキシ）フェニル）ピラジン－２－カルボキシレート（前駆体ＩＶ－８１ｉｉｉ）を含む丸底フラスコ中に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．１ ｍＬ）の溶液を添加した。その後、反応混合物を、１５℃において３時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＬＣ－ＭＳによって監視）、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でｐＨ７～８に希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、ＩＶ－８１ｉｖ 前駆体（９００ ｍｇ、粗生成物）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程ＩＶ－Ｌ－ｖ：
中間体ＩＶ－８１：
Figure 2024528214000054
丸底フラスコに、３．５ ｍｍｏｌのメチル６－（２－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボキシレート（前駆体ＩＶ－８１ｉｖ）、６．９２ ｍｍｏｌの２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン、６．９２ ｍｍｏｌのＫ２ＣＯ３及び１０ ｍＬのＤＭＦを添加した。その後、反応混合物を、９０℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をプールし、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：１／０→０／１）によって精製した。５００ ｍｇ（収率４３％）の中間体ＩＶ－８１を得た。
式ＩＩＩの中間体を得る工程：
一般的スキーム１に従って、式ＩＩＩの中間体の形成のための例示的な方法論を以下に提示するが、これらに限定されない。
Figure 2024528214000055
１０ ｍＬのＭｅＯＨに溶解した３．５ ｍｍｏｌのメチル４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－カルボキシレート（中間体ＩＶ－１）を含むフラスコに、１０．８ ｍｍｏｌのＮ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（純度９８％）を添加した。反応混合物を、５０℃において４時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、溶媒を濃縮し、形成された固体を２０ ｍＬのＭｅＯＨで２５℃において０．５時間トリチュレートして、その後濾過した。８００ ｍｇ（収率８０％）の目的のヒドラジドを得た（表１３）。
表１３．式ＩＩＩの化合物を得る工程に記載された方法に従って、対応する試薬から中間体を得た。
Figure 2024528214000056
Figure 2024528214000057
Figure 2024528214000058
Figure 2024528214000059
式ＩＩの化合物を得る工程：
一般的スキーム１に従って、式ＩＩの中間体の形成のための以下の例示的な方法論ＩＩ－Ａ～ＩＩ－Ｏを提示するが、これらに限定されない。
方法ＩＩ－Ａ：
中間体ＩＩ－１：
Figure 2024528214000060
丸底フラスコに、６．９７ ｍｍｏｌの３－ヒドロキシ－５－メトキシベンズアルデヒド、１３．９３ ｍｍｏｌの２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミンハイドロクロライド、６９７ μｍｏｌのＫＩ、４５．３ ｍｍｏｌのＫ２ＣＯ３、及び５ｍＬのＤＭＦを添加した。その後、反応混合物を、７０℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（５０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）（２０ ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：１０／１→０／１）によって精製した。３２０ ｍｇ（収率１９％）の目的の中間体ＩＩを得た。ＭＳ＝２２４．１。
方法ＩＩ－Ｂ：
中間体ＩＩ－２の合成のためには、前駆体ＩＩ－２ｉｉｉを得ることが必要であり、これは、以下に記載されるように、３つの工程（ＩＩ－Ｂ－ｉ～ＩＩ－Ｂ－ｉｉｉ）の後に得られる。
工程ＩＩ－Ｂ－ｉ：
前駆体ＩＩ－２ｉ：
Figure 2024528214000061
４０．３ ｍｍｏｌの２－ブロモ－４－メトキシ－６－ニトロフェノールを含む丸底フラスコに、２０ ｍＬのＨ２Ｏ及び２００ ｍＬのアセトンを添加した。その後、ゆっくりと、７２６ ｍｍｏｌのＺｎを２５℃において添加した。その後、反応混合物を、０℃において撹拌し、２８２ ｍｍｏｌのＮＨ４Ｃｌを添加した。反応混合物を、２５℃においてさらに２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＥｔＯＨ（１００ ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。その後、反応混合物を１０分間撹拌しながらＨ２Ｏ（１００ ｍＬ）を添加し、濾過し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄して、濃縮した。８．７ ｇの前駆体ＩＩ－２ｉを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程ＩＩ－Ｂ－ｉｉ：
前駆体ＩＩ－２ｉｉ：
Figure 2024528214000062
丸底フラスコに、３９．４ ｍｍｏｌの２－アミノ－６－ブロモ－４－メトキシフェノール（前駆体ＩＩ－２ｉ）及び７８４ ｍｍｏｌのトリメトキシメタンを添加した。その後、反応混合物を、１００℃において３時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：３０／１→５／１）によって精製した。４．９ ｇ（収率５５％）の目的の（ｉｎｔｅｒｅｓｓｅｉ）前駆体ＩＩ－２ｉｉを得た。
工程ＩＩ－Ｂ－ｉｉｉ：
前駆体ＩＩ－２ｉｉｉ：
Figure 2024528214000063
丸底フラスコ内で、４．９ ｍｍｏｌの７－ブロモ－５－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール（前駆体ＩＩ－２ｉｉ）を３０ ｍＬのジオキサン及び５ ｍＬのＨ２Ｏに溶解した。その後、２５．８ ｍｍｏｌのカリウムトリフルオロ（ビニル）ボラヌイド、６４．５ ｍｍｏｌのＮａ２ＣＯ３、及び２．１５ ｍｍｏｌのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で８０℃において５時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＬＣ－ＭＳによって監視）、反応混合物を濾過し（固体残留物を５０ ｍＬ ＡｃＯＥｔで洗浄）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：２０／１→１／１）によって精製した。３．７ ｇ（収率９８％）の前駆体ＩＩ－２ｉｉｉを得た。
工程ＩＩ－Ｂ－ｉｖ：
中間体ＩＩ－２：
Figure 2024528214000064
丸底フラスコ内で、１７ ｍｍｏｌの５－メトキシ－７－ビニルベンゾ［ｄ］オキサゾール（前駆体ＩＩ－２ｉｉｉ）を６０ ｍＬのＤＣＭに溶解した。続いて、オゾンを－６５℃で３０分間バブリングした。続いて、Ｎ２雰囲気下で－６５℃において５１．４ ｍｍｏｌのＭｅ２Ｓを添加した。反応物を、－６５℃おいて２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を濃縮し、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：３０／１→１／１）によって精製した。５１０ ｍｇ（収率１５％）の中間体ＩＩ－２を得た。
方法ＩＩ－Ｃ：
中間体ＩＩ－３の合成のためには、前駆体ＩＩ－３－ｖを得ることが必要であり、これは、以下に記載されるように、５つの工程（ＩＩ－Ｃ－ｉ～ＩＩ－Ｃ－ｖ）を介して得られる。
工程ＩＩ－Ｃ－ｉ：
前駆体ＩＩ－３ｉ：
Figure 2024528214000065
丸底フラスコに、１５３ ｍｍｏｌのメチル３，５－ジメトキシベンゾエート及び２００ ｍＬの無水酢酸を２５°Ｃにおいて添加した。その後、１８８ ｍｍｏｌのＨＮＯ３（７０％ ｗ／ｖ水溶液で添加）を０℃において滴下した。反応混合物を、２５℃において２時間撹拌し続けた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏ（５００ ｍＬ）で希釈し、濾過し、Ｈ２Ｏ（１００ ｍＬ×３）で洗浄した。３６ ｇ（粗生成物）の前駆体ＩＩ－３ｉを得た。
工程ＩＩ－Ｃ－ｉｉ：
前駆体ＩＩ－３ｉｉ：
Figure 2024528214000066
丸底フラスコ内で、１２４ ｍｍｏｌのメチル３，５－ジメトキシ－２－ニトロベンゾエート（前駆体ＩＩ－３ｉ）を１５０ ｍＬのＤＣＭに２５℃において溶解した。続いて、ゆっくりと、４９７ ｍｍｏｌのＡｌＣｌ３を添加し、その後、反応混合物を４０℃において３時間撹拌した。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、ＨＣｌ（１２ｍ）を０℃においてｐＨ６～７まで滴下した。その後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、濃縮した。２３．５ ｇ（粗生成物）の前駆体ＩＩ－３ｉｉを得た。
工程ＩＩ－Ｃ－ｉｉｉ：
前駆体ＩＩ－３ｉｉｉ：
Figure 2024528214000067
丸底フラスコ内で、１０３ ｍｍｏｌのメチル３－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－ニトロベンゾエート（前駆体ＩＩ－３ｉｉ）を４７０ ｍＬのアセトン及び４７ ｍＬのＨ２Ｏに溶解した。その後、反応混合物を、０℃まで冷却し、に７２４ ｍｍｏｌのＮＨ４Ｃｌを添加した。反応混合物を、２５℃において２時間撹拌し続けた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、ＭｅＯＨ（３００ ｍＬ）を添加し、得られた混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（１００ ｍＬ×３）で洗浄した。その後、減圧下で残留物を濃縮し、１６．３ ｇ（粗生成物）の前駆体ＩＩ－３ ｉｉｉを得た。
工程ＩＩ－Ｃ－ｉｖ：
前駆体ＩＩ－３ｉｖ：
Figure 2024528214000068
丸底フラスコに、３９．４ ｍｍｏｌのメチル２－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メトキシベンゾエート（前駆体ＩＩ－３ｉｉｉ）及び７８４ ｍｍｏｌのトリメトキシメタンを添加した。その後、反応混合物を、１００℃において３時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：３０／１→５／１）によって精製した。４．９ ｇ（収率５５％）の目的の（ｉｎｔｅｒｅｓｓｅｉ）前駆体ＩＩ－３－ｉｖを得た。
工程ＩＩ－Ｃ－ｖ：
前駆体ＩＩ－３－ｖ：
Figure 2024528214000069
丸底フラスコに、１４．５ ｍｍｏｌのメチル６－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－カルボキシレート（前駆体ＩＩ－３ｉｖ）及び６０ ｍＬのＴＨＦを添加した。その後、反応混合物を０℃に冷却して、６０ ｍＬのＥｔＯＨに溶解した２９ ｍｍｏｌのＣａＣｌ２及び２９ ｍｍｏｌのＮａＨＢ４をそれぞれ添加した。混合物を、２５℃において３時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を５０ ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：３０／１→１／１）によって精製した。１．２ ｇ（収率３９％）の前駆体ＩＩ－３－ｖを得た。
工程ＩＩ－Ｃ－ｖｉ：
中間体ＩＩ－３：
Figure 2024528214000070
丸底フラスコに、７．０９ ｍｍｏｌの（６－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル）メタノール（前駆体ＩＩ－３ ｖ）、１０ ｍＬのＤＣＭ及び１０６ ｍｍｏｌのＭｎＯ２を添加した。その後、反応混合物を、２℃において２５撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：３０／１→１／１）によって精製した。４６０ ｍｇ（収率３５％）の中間体ＩＩ－３を得た。
方法ＩＩ－Ｄ：
中間体ＩＩ－４の合成のためには、前駆体ＩＩ－４－ｖを得ることが必要であり、これは、以下に記載されるように、５つの工程（ＩＩ－Ｄ－ｉ～ＩＩ－Ｄ－ｖ）を介して得られる。
工程ＩＩ－Ｄ－ｉ：
前駆体ＩＩ－４ｉ：
Figure 2024528214000071
丸底フラスコに、２４．８ ｍｍｏｌの３－ブロモ－５－メトキシアニリン及び１００ ｍＬのアセトンを添加し、その後、ベンゾイルイソチオシアネート（２７．２ ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。反応混合物を、２５℃において１時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を濃縮し、石油エーテルで２５℃において０．５時間トリチュレートした。９ ｇ（収率９９％）の前駆体ＩＩ－４ｉを得た。
工程ＩＩ－Ｄ－ｉｉ：
前駆体ＩＩ－４ｉｉ：
Figure 2024528214000072
丸底フラスコに、２４．６ ｍｍｏｌのＮ－（（３－ブロモ－５－メトキシフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミド（前駆体ＩＩ－４－ｉ）及び１５０ ｍＬのＴＨＦを添加し、その後、１０ ｍＬのＨ２Ｏ中ＮａＯＨ（１２３ ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、８５℃において５時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を５０ ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ×３）で抽出した。４ ｇ（収率６２％）の前駆体ＩＩ－４ｉｉを得た。
工程ＩＩ－Ｄ－ｉｉｉ：
前駆体ＩＩ－４ｉｉｉ：
Figure 2024528214000073
丸底フラスコに、１５．３ ｍｍｏｌの１－（３－ブロモ－５－メトキシフェニル）チオウレア（前駆体ＩＩ－４ｉｉ）及び３０ ｍＬのＣＨＣｌ３を添加し、その後、１０ ｍＬのＣＨＣｌ３中Ｂｒ２（１５．３ ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃において０．５時間撹拌させ、その後、７０℃に１時間加熱した。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を冷却し、ＮＨ４ＯＨの飽和溶液で塩基性化した。混合物を、ＡｃＯＥｔ（３０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濾過し、濃縮して、３．９ ｇ（収率９８％）の前駆体ＩＩ－４ ｉｉｉ を得た。
工程ＩＩ－Ｄ－ｉｖ：
前駆体ＩＩ－４ｉｖ：
Figure 2024528214000074
丸底フラスコにＮ２雰囲気下で、１５．１ ｍｍｏｌの７－ブロモ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（前駆体ＩＩ－４ ｉｉｉ）及び３０ ｍＬのジオキサンを添加した後、イソペンチルニトレート（３０．１ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８５℃において５時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：２０／１→５／１）によって精製した。２．５（収率６８％）の前駆体ＩＩ－４ｉｖを得た。
工程ＩＩ－Ｄ－ｖ：
前駆体ＩＩ－４ｖ：
Figure 2024528214000075
丸底フラスコに、８．２ ｍｍｏｌの７－ブロモ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（前駆体ＩＩ－４ ｉｖ）、１０ ｍＬのジオキサン及び２ ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その後、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（９．８３ ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４．６ ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８５℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：２０／１→５／１）によって精製した。１．０ ｇ（収率６４％）の前駆体ＩＩ－４ｖを得た。
工程ＩＩ－Ｄ－ｖｉ：
中間体ＩＩ－４：
Figure 2024528214000076
丸底フラスコ内で、５．２ ｍｍｏｌの５－メトキシ－７－ビニルベンゾ［ｄ］チアゾール（前駆体ＩＩ－４ｖ）を１０ ｍＬのＤＣＭに溶解した。続いて、オゾンを－５０℃で３０分間バブリングした。その後、Ｎ２雰囲気下で－５０℃において１５．７ ｍｍｏｌのＭｅ２Ｓを添加した。反応物を、－５０℃において０．５時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：２０／１→５／１）によって精製した。２００ ｍｇ（収率２０％）の中間体ＩＩ－４を得た。
方法ＩＩ－Ｅ：
中間体ＩＩ－７：
Figure 2024528214000077
丸底フラスコに、９．２９ ｍｍｏｌの３－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド及び２２．５ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアミン（２Ｍ）を添加した。その後、反応混合物を、２０℃において２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、１．５ ｇ（収率９８％）の中間体ＩＩ－７を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
方法ＩＩ－Ｆ：
中間体ＩＩ－８の合成のために、工程ＩＩ－Ｆ－ｉに記載されるように、前駆体ＩＩ－８ｉを得ることが必要である。
工程ＩＩ－Ｆ－ｉ：
前駆体ＩＩ－８ｉ：
Figure 2024528214000078
２０ ｍＬのＴＨＦ中９．３ ｍｍｏｌの２－（ｔｅｒｔ－ブチル）安息香酸を含む丸底フラスコ中に、３７．３ ｍＬのボラン－テトラヒドロフラン（１Ｍ）を０℃において添加した。反応混合物を、２５℃において１時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＬＣ－ＭＳによって監視）、反応混合物を４０ ｍＬのＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム（ブライン）溶液（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して１．７ ｇ（粗生成物）の前駆体ＩＩ－８ｉが得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程ＩＩ－Ｆ－ｉ：
中間体ＩＩ－８：
Figure 2024528214000079
２０ ｍＬのＤＣＭ中１０．４ ｍｍｏｌの（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）メタノール（前駆体ＩＩ－８ｉ）を含む丸底フラスコ中に、１５．５ ｍｍｏｌのＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬を添加した。その後、反応混合物を、２５℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＬＣ－ＭＳによって監視）、反応混合物をＫ２ＣＯ３の飽和溶液（３０ ｍＬ）でｐＨ１０に処理し、最後にＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム（ブライン）溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して５００ ｍｇ（収率３０％）の目的の中間体ＩＩが得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
方法ＩＩ－Ｇ：
中間体ＩＩ－９～ＩＩ－１１：
Figure 2024528214000080
２１．８ ｍｍｏｌの３，５－ジヒドロキシベンズアルデヒド、１０９ ｍｍｏｌのブロモエタン及び３０ ｍＬのＤＭＦを含む丸底フラスコに、４３．４ ｍｍｏｌのＫ２ＣＯ３を添加した。その後、反応混合物を、６０℃において４時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：１０／１→０／１）によって精製した。３．２１ ｇ（収率７６％）の目的の中間体ＩＩを得た（表１４）。
表１４．方法ＩＩ－Ｇに従って、対応する試薬から中間体を得た。
Figure 2024528214000081
方法ＩＩ－Ｈ：
中間体ＩＩ－１２の合成のためには、前駆体ＩＩ－１２ｉｉを得ることが必要であり、これは、以下に記載されるように、２つの工程（ＩＩ－Ｈ－ｉ～ＩＩ－Ｈ－ｉｉ）を介して得られる。
工程ＩＩ－Ｈ－ｉ：
前駆体ＩＩ－１２ｉ：
Figure 2024528214000082
２０ ｍＬのＭｅＯＨ及び８ ｍＬのＨ２Ｏ中６．３ ｍｍｏｌのメチル３，５－ビス（ジメチルアミノ）ベンゾエートを含む丸底フラスコに、１２．６ ｍｍｏｌのＮａＯＨを添加した。その後、反応混合物を、２５℃において２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を濃縮し、残留物を２０ ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。ＨＣｌ溶液（１０％）でｐＨを３～４に調整し、混合物をＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、さらに精製することなく次の工程に使用した。２．６ ｇ（粗生成物）の前駆体ＩＩ－１２ｉを得た。
工程ＩＩ－Ｈ－ｉｉ：
前駆体ＩＩ－１２ｉｉ：
Figure 2024528214000083
２０ ｍＬのＤＣＭ中６．２ ｍｍｏｌの３，５－ビス（ジメチルアミノ）安息香酸（前駆体ＩＩ－１２ｉ）及び９．４ ｍｍｏｌのＮ－メトキシメタンアミン塩酸塩を含む丸底フラスコに、１８．７ ｍｍｏｌのＤＩＥＡ及び８．１２ ｍｍｏｌ（４．８３ ｍＬ、純度５０％）のＴ３Ｐを添加した。その後、反応混合物を、１２℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＬＣ－ＭＳによって監視）、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３０ ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、さらに精製することなく次の工程に使用した。１．７ ｇ（粗生成物）のＩＩ－１２ ｉｉ前駆体を得た。
工程ＩＩ－Ｈ－ｉｉｉ：
中間体ＩＩ－１２：
Figure 2024528214000084
５ ｍＬのＴＨＦ中８．０ ｍｍｏｌの３，５－ビス（ジメチルアミノ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（前駆体ＩＩ－１２ｉｉ）を含む丸底フラスコ中に、０°Ｃにおいて１．７６ ｍｍｏｌのＬｉＡｌＨ４を添加した。反応混合物を、０℃において１時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣによって監視）、３ ｇのＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏを反応混合物に添加した。次いで、混合物を濾過し、濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：５／１）によって精製した。１．０ ｇ（収率５２％）の中間体ＩＩ－１２を得た。
方法ＩＩ－Ｉ：
中間体ＩＩ－１３の合成のためには、前駆体ＩＩ－１３ｉを得ることが必要であり、これは、後続に記載されるように、２つの工程（ＩＩ－Ｉ－ｉ～ＩＩ－Ｉ－ｉｉ）を介して得られる。
工程ＩＩ－Ｉ－ｉ：
前駆体ＩＩ－１３ｉ：
Figure 2024528214000085
１０ ｍＬのＤＣＭ中４．２４ ｍｍｏｌの２，３，５－トリメトキシ安息香酸及び４．６７ ｍｍｏｌのＮ－メトキシメタンアミン塩酸塩を含む丸底フラスコに、１２．７ ｍｍｏｌのＤＩＥＡ及び５．０９ ｍｍｏｌのＴ３Ｐ（純度５０％）を０℃において添加した。その後、反応混合物を、２５℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＬＣ－ＭＳによって監視）、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、さらに精製することなく次の工程に使用した。９５０ ｍｇの前駆体ＩＩ－１３ｉ（粗生成物）を得た。
工程ＩＩ－Ｉ－ｉｉ：
中間体ＩＩ－１３：
Figure 2024528214000086
５ ｍＬのＴＨＦ中３．５ ｍｍｏｌのＮ，２，３，５－テトラメトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（前駆体ＩＩ－１３ｉ）を含む丸底フラスコ中に、０°Ｃにおいて１．７６ ｍｍｏｌのＬｉＡｌＨ４を添加した。反応混合物を、０℃において１時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏを反応混合物に添加した。続いて、混合物を濾過し、濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：５／１）によって精製した。６００ ｍｇ（収率８７％）の中間体ＩＩ－１３を得た。
方法ＩＩ－Ｊ：
中間体ＩＩ－１４の合成のためには、前駆体ＩＩ－１４ｉｖを得ることが必要であり、これは、以下に記載されるように、４つの工程（ＩＩ－Ｊ－ｉ～ＩＩ－Ｊ－ｉｖ）を介して得られる。
工程ＩＩ－Ｊ－ｉ：
前駆体ＩＩ－１４ｉ：
Figure 2024528214000087
丸底フラスコに、１２．９ ｍｍｏｌの３－ブロモ－４－ヒドロキシ－５－メトキシベンズアルデヒド、２５．９ ｍｍｏｌのＫ２ＣＯ３、１５．６ ｍｍｏｌのヨウ化エチル、及び３０ ｍＬのＤＭＦを添加した。反応混合物を、２５℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（６０ｍＬ×４）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（５０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）（２０ ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：２０／１→０／１）によって精製した。２．７ ｇ（収率８０％）の前駆体ＩＩ－１４ｉを得た。
工程ＩＩ－Ｊ－ｉｉ：
前駆体ＩＩ－１４ｉｉ：
Figure 2024528214000088
２５ ｍＬのＤＣＭ中１３．１ ｍｍｏｌの３－ブロモ－４－エトキシ－５－メトキシベンズアルデヒド（前駆体ＩＩ－１４ｉ）を含む丸底フラスコに、１９．７ ｍｍｏｌのｍ－ＣＰＢＡを０℃において添加した。反応混合物を０℃において０．５時間撹拌させ、次いで、２５℃おいて１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＬＣ－ＭＳによって監視）、反応混合物をＮａ２ＳＯ３の飽和溶液で希釈し、Ｋ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、最後に濾過した。その後、濾液をＤＣＭ（３０ｍＬ×４）で抽出し、有機相をＨ２Ｏ（５０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）（４０ ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相を濃縮し、さらに精製することなく使用した。３．０ ｇ（収率８３％）の前駆体ＩＩ－１４ｉｉを得た。
工程ＩＩ－Ｊ－ｉｉｉ：
前駆体ＩＩ－１４ｉｉｉ：
Figure 2024528214000089
丸底フラスコに、１０．９ ｍｍｏｌの３－ブロモ－４－エトキシ－５－メトキシフェニルフォルメート（前駆体ＩＩ－１４ｉｉ）、１０ ｍＬのＭｅＯＨ、１０ ｍＬのＤＣＭ及び１１．１ ｍｍｏｌのＴＥＡを添加した。その後、反応混合物を、２０℃において２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＬＣ－ＭＳによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＨＣｌ（１ Ｎ）の溶液でｐＨ６に酸性化した。水相を、ＡｃＯＥｔ（５０ ｍＬ×４）で抽出した。その後、有機相を濃縮し、さらに精製することなく使用した。２．８ ｇの前駆体ＩＩ－１４ｉｉｉを得た。
工程ＩＩ－Ｊ－ｉｖ：
前駆体ＩＩ－１４ｉｖ：
Figure 2024528214000090
１１．３ ｍｍｏｌの３－ブロモ－４－エトキシ－５－メトキシフェノール（前駆体ＩＩ－１４ｉｉｉ）、１７ ｍｍｏｌのＫ２ＣＯ３、及び２５ ｍＬのＤＭＦを含む丸底フラスコに、３４ ｍｍｏｌのヨードメタンを添加した。反応混合物を、２５℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＬＣ－ＭＳによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）（３０ ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：５／１ → １／１）によって精製した。２．５ ｇ（収率８５％）の前駆体ＩＩ－１４ｉｖを得た。
工程ＩＩ－Ｊ－ｖ：
中間体ＩＩ－１４：
Figure 2024528214000091
１０ ｍＬのＴＨＦ中４．３ ｍｍｏｌの１－ブロモ－２－エトキシ－３，５－ジメトキシベンゼン（前駆体ＩＩ－１４ｉｖ）を含む丸底フラスコ中に、Ｎ２雰囲気下、－７０℃においてｎ－ＢｕＬｉ（２．５ Ｍ、３．４ ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を、－７０℃において１．５時間維持した。続いて、Ｎ ２雰囲気下、－７０℃において６．３８ ｍｍｏｌのＤＭＦを添加した。反応混合物を、－７０℃において０．５時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＬＣ－ＭＳによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）（３０ ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：２０／１ → ０／１）によって精製した。５００ ｍｇ（収率２５％）の中間体ＩＩ－１４を得た。
方法ＩＩ－Ｋ：
中間体ＩＩ－１５：
Figure 2024528214000092
丸底フラスコに、５．９２ ｍｍｏｌの３－ヒドロキシ－５－メトキシバンズアルデヒド、８．９ ｍｍｏｌ の１－ブロモプロパン、８．９ ｍｍｏｌのＫ２ＣＯ３及び１０ ｍＬのＤＭＦを添加した。反応混合物を、５０℃において１２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（５０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）（２０ ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相を濃縮し、さらに精製することなく次の工程に使用した。１ ｇ（収率８７％）の中間体ＩＩ－１５を得た。
方法ＩＩ－Ｌ：
中間体ＩＩ－１６：
Figure 2024528214000093
丸底フラスコに、４．２５ ｍｍｏｌの５－ブロモ－２－フルオロ－１，３－ジメトキシベンゼン及び１０ ｍＬのＴＨＦを添加した。その後、Ｎ２雰囲気下、－７０℃においてｎ－ＢｕＬｉ溶液（２．５ Ｍ、３．４ ｍＬ）を、１．５時間撹拌しながら滴下した。その後、Ｎ２雰囲気下で６．３８ ｍｍｏｌのＤＭＦを添加し、反応混合物を－７０℃において０．５時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＬＣ－ＭＳによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ×４）で抽出した。その後、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：２０／１→０／１）によって精製した。４９０ ｍｇ（収率６３％）の中間体ＩＩ－１６を得た。
以下の実施例は、詳細に説明されるが、本発明の保護範囲に対するいかなる限定的な特徴も有することなく、本発明の実施形態を説明するのに役立つ。
本発明の一般式Ｉの（１又は複数の）化合物は、式ＩＩＩの中間体と市販のアルデヒド又は上記の式ＩＩの中間体との縮合から得られ、上記の一般的スキーム１に図式化された様々な方法論に従って合成されるが、これらに限定されない。
実施例１．
６－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－［（Ｅ）－（３，５－ジメトキシフェニル）メチリデン］ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１）：
Figure 2024528214000094
２０ ｍＬのＥｔＯＨ中６．０ ｍｍｏｌの６－（４－クロロフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（中間体ＩＩＩ－１）を含む丸底フラスコ中に、６．０３ ｍｍｏｌの３，５－ジメトキシベンズアルデヒド及び１滴の濃ＨＣｌを添加した。反応混合物を、２５℃において１６時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＬＣ－ＭＳによって監視）、溶媒を濃縮し、残留物を２０ ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。混合物を濾過し、固体をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。２ｇ（収率８４％）の化合物１を得た。
表１５の化合物２～１６７及び化合物１６９～２１２は、実施例１（化合物１）について記載される手順によって、対応する中間体ＩＩ及びＩＩＩを改変することによって得られる。
上記の条件の例外として、化合物１６６の合成のために、酢酸を触媒として使用し、温度を８０℃において６時間に調整した。
表１５．方法Ｉ－Ａに従って、対応する試薬から化合物を得た。
Figure 2024528214000095
Figure 2024528214000096
Figure 2024528214000097
Figure 2024528214000098
Figure 2024528214000099
Figure 2024528214000100
Figure 2024528214000101
Figure 2024528214000102
Figure 2024528214000103
Figure 2024528214000104
Figure 2024528214000105
Figure 2024528214000106
Figure 2024528214000107
Figure 2024528214000108
Figure 2024528214000109
Figure 2024528214000110
Figure 2024528214000111
Figure 2024528214000112
Figure 2024528214000113
Figure 2024528214000114
Figure 2024528214000115
Figure 2024528214000116
Figure 2024528214000117
Figure 2024528214000118
Figure 2024528214000119
Figure 2024528214000120
Figure 2024528214000121
Figure 2024528214000122
Figure 2024528214000123
Figure 2024528214000124
Figure 2024528214000125
Figure 2024528214000126
Figure 2024528214000127
Figure 2024528214000128
Figure 2024528214000129
Figure 2024528214000130
Figure 2024528214000131
Figure 2024528214000132
Figure 2024528214000133
Figure 2024528214000134
Figure 2024528214000135
実施例２（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６８）：
Figure 2024528214000136
ＤＭＦ ５０ ｍＬに溶解した３．５７ ｍｍｏｌの（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジドを含むフラスコに、４．２８ ｍｍｏｌのＮａＨ（純度６０％）を０℃において添加した。混合物を２０℃において２時間加熱し、続いて９．８６ ｍｍｏｌのヨードメタンを添加した。その後、反応混合物を、２０℃において２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの溶液で希釈した。生成物を濾過し、その後精製することなく使用した。４５０ ｍｇ（収率３０％）の目的の化合物を得た。１Ｈ－ＲＭＮ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９，２９（ｓ，１Ｈ）、８，６９（ｓ，１Ｈ）、８，１２（ｄ，Ｊ＝８，８ Ｈｚ，２Ｈ）、８，００（ｓ，１Ｈ）、７，０９（ｄ，Ｊ＝８，９ Ｈｚ，２Ｈ）、６，５３（ｄ，Ｊ＝２，２ Ｈｚ，２Ｈ）、６，４４（ｔ，Ｊ＝２，２ Ｈｚ，１Ｈ）、３，８３（ｓ，３Ｈ）、３，５５（ｓ，６Ｈ）、３，５４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：４０７．０。
実施例３インビトロ試験：
ヒトナトリウムチャネルＮａｖ １．８及びＮａｖ １．７を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で生物学的アッセイを行った。
ホールセル構成を使用する実験的電位固定プロトコルを、自動化されたＳｃｒｅｅｎＰａｔｃｈ（登録商標）３８４Ｐプラットフォーム（ＳＰ３８４ＰＥ、Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＪ）で確立し、結果の記録を、Ｎａｎｉｏｎ ３８４ウェルパッチクランプチップ（ＮＰＣ）（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＪ）を用いて行った。
式（Ｉ）の化合物を、ＨＥＰＥＳ（ｍＭ）で緩衝した生理食塩水：ＮａＣｌ、１３７；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、３．８；ＭｇＣｌ２、１；ＨＥＰＥＳ、１０；グルコース、１０；ｐＨ ７．４で構成される細胞外溶液中で８つの濃度に希釈した。細胞外溶液は、（ｍＭ）でＣｓＣｌ、５０；ＣｓＦ、９０；ＭｇＣｌ２、５；ＥＧＴＡ、５；ＨＥＰＥＳ、１０；ｐＨ７．２で構成される。Ｎａｖ １．７又はＮａｖ １．８を発現する細胞の各化合物への曝露時間は少なくとも５分間であり、アッセイは室温で行った。
Ｎａｖ １．８及びＮａｖ １．７のナトリウム電流の測定値を、以下に記載される電圧プロトコルを使用して得た：
プロトコル１：－９０ ｍＶの保持電圧を確立し、続いて２００ ｍｓの電圧位相を－１２０ ｍＶまで確立し、続いてＮａｖ １．８については１０ ｍＶの１秒間の電圧ステップ又はＮａｖ １．７については０ ｍＶの電圧ステップを行い、続いて－１００ ｍＶ、２０ ｍｓ間のステップを行い、続いてＮａｖ １．８については１０ ｍＶ、２０ ｍｓ間又はＮａｖ １．７については０ ｍＶ（ＴＰ１Ａ）のステップを行ってから、その後－９０ ｍＶの保持電圧に戻した。
プロトコル２：－１００ ｍＶの保持電圧を確立し、続いて－４０ ｍＶで８秒間の不活性化電圧ステップを行い、続いて－１００ ｍＶ、２０ ｍｓ間のステップを行い、続いてＮａｖ １．８については１０ ｍＶ、２０ ｍｓ間又はＮａｖ １．７については０ ｍＶ（ＴＰ１Ａ）のステップを行ってから、その後－１００ ｍＶの保持電圧に戻した。
プロトコルを０．１ Ｈｚ（プロトコル１）又は０．０５ Ｈｚ（プロトコル２）の周波数で繰り返し、ＴＰ１Ａ位相ログにわたって電流振幅を定量化した。電流のピーク振幅の変動を、異なる化合物の各濃度における、チャネルを発現する細胞の曝露後に、以下に記載される式に従って評価した：
遮断％＝（１－（ＩＴＰ１Ａ、分子／ＩＴＰ１Ａ、基底））×１００％、
式中、ＩＴＰ１Ａ、基底及びＩＴＰ１Ａ、分子は、それぞれ、化合物への曝露前及び化合物の存在下でのナトリウム電流のＴＰ１Ａへの進入ピークを表す。
細胞を化合物に曝露した後のピーク電流振幅の減少を使用して、以下の式に従って陽性対照に対するチャネルの相対遮断パーセントを計算した：
遮断’％＝１００％－（（遮断％－ＣＰ％）＊（１００％／（Ｖ％－ＣＰ％）））、
式中、Ｖ％及びＣＰ％は、それぞれビヒクル（ＤＭＳＯ）及び陽性対照による電流阻害の値の平均を表す。陽性対照のナトリウム電流を１００％とみなした。
遮断’％＝（１００％／［１＋（［試験］／ＩＣ５０）Ｎ］）、
式中、［試験］は評価された分子の濃度を表し、ＩＣ５０は最大阻害の半分を生じる化合物の濃度であり、Ｎはヒル係数であり、遮断’％は評価された分子の各濃度で阻害されたナトリウムチャネル電流（Ｎａｖ １．８及びＮａｖ １．７）のパーセンテージである。データは、Ｅｘｃｅｌ用のＸＬ ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）を用いた非線形最小二乗回帰によって得た。
化合物を少なくとも１つのアッセイで試験してＩＣ５０値を得た。２又はそれ以上のアッセイで試験した化合物について、結果をＩＣ５０値の平均として記載する。
表１６．Ｎａｖ １．８及びＮａｖ １．７チャネルにおける化合物１～１６９のＩＣ５０値、プロトコル１。
Figure 2024528214000137
表１７．Ｎａｖ １．８及びＮａｖ １．７チャネルにおける化合物１～１６９のＩＣ５０値、プロトコル２。
Figure 2024528214000138
Figure 2024528214000139
Figure 2024528214000140
Figure 2024528214000141
Figure 2024528214000142
これらの結果から、Ｎａｖ １．７及び／又は１．８の阻害活性が証明され、その適用は、疼痛関連病態の治療における使用に加えて、式Ｉの前記化合物の１又はそれ以上を含み得る医薬組成物、キットにおいて当業者によって容易に行われる。
特にそのような結果は、末梢神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、複合性局所疼痛、ウイルス感染に関連する神経障害、腫瘍浸潤に続発する神経障害、糖尿病性神経障害、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛及び術後神経痛などの状態を治療するための医薬品の調製に式（Ｉ）の化合物を使用することの可能性を示している。
上記の実施形態は単なる例示であり、本発明の範囲から逸脱することなく、当業者によって様々な変更がなされ得ることを理解されたい。したがって、本発明は、本出願に記載された例示的な実施形態に限定されると考えるべきではない。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）を含むことを特徴とする化合物
    Figure 2024528214000143
     式（Ｉ）
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体：
    （式中、
    －Ｒ１は、水素、ハロゲン、分枝若しくは直鎖Ｃ１－６アルキル分枝若しくは直鎖Ｃ１－６アルコキシ、モルホリン、ピペリジニル若しくは置換ピペリジニル、ピリジニル若しくは置換ピリジニル、ピペラジン若しくは置換ピペラジン、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、置換アリールオキシ又はＲ７から選択され；
    －Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル；直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、アミン、Ｃ１－６ハロアルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、又は置換アリールオキシからなる群から選択され；
    －Ｒ４は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル；直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、アリール、ピリジニル若しくは置換ピリジニル、ピリドン、飽和若しくは不飽和Ｃ３－７シクロアルキル飽和若しくは不飽和Ｃ１－５アルキル置換Ｃ３－７シクロアルキル飽和若しくは不飽和ハロ置換Ｃ３－７シクロアルキル、ピコリンアミド又はＲ１３からなる群から選択され；
    －Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又は直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキルから選択され；
    －Ｒ７は、
    Figure 2024528214000144
     であり、
    －Ｒ８は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、モルホリン、Ｃ１－６ハロアルキルオキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ又は（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルコキシからなる群から選択され；
    －Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６ハロアルキル又はＣ３－６シクロアルキルオキシからなる群から選択され；
    －Ｒ１０は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ；（Ｃ３－６シクロアルキル）Ｃ１－６アルコキシ；－Ｓ－Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルキルアミノ；ハロアルキルオキシＣ１－６、ハロアルキルＣ１－６、（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルコキシ、（－Ｓ－Ｃ１－６アルキル）Ｃ１－６アルキルオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミド、又は－ＯＣＤ３からなる群から選択され；
    －Ｒ１３は、
    Figure 2024528214000145
     であり、
    －Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル；直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミド、（Ｃ１－６アルキルスルホニル）Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルコキシ、アミド、－ＯＣＤ３からなる群から選択されるか、
    又はＲ１４及びＲ１５は、任意選択的にＯＣ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＯ若しくはＳＣ＝Ｎ基で置換されて、チアゾール若しくはオキサゾールを一緒に形成する。
    －Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル；直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミド、（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルキル又は－ＯＣＤ３からなる群から選択され；
    －Ｒ１８は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル又は直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシからなる群から選択される）。
  2. 以下からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
    ６－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－［（Ｅ）－（３，５－ジメトキシフェニル）メチリデン］ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（２，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物３）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５－メトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（５－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（６－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（５－メトキシピリジン－３－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（４－メトキシピリジン－２－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（６－メトキシピリジン－２－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメチルベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（２，３，５－トリメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（２－エトキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（３－フルオロ－５－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（３－メトキシ－５－プロポキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（４－フルオロ－３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（２－クロロ－５－メトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１８）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（２－クロロ－３－メトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１９）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（２－フルオロ－５－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（２－フルオロ－３－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２１）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（３－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２２）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（４－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２３）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（ピリジン－４－イルメチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２４）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（ピリジン－２－イルメチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２５）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（２－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２６）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（２，３－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２７）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，４－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２８）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－イソプロポキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２９）；
    ６－［４－（シクロペンチルオキシ）フェニル］－Ｎ’－［（Ｅ）－（３，５－ジメトキシフェニル）メチリデン］ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物３０）；
    Ｎ’－［（Ｅ）－（３，５－ジメトキシフェニル）メチリデン］－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物３１）；
    Ｎ’－［（Ｅ）－（３，５－ジメトキシフェニル）メチリデン］－６－（４－プロポキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物３２）；
    Ｎ’－［（Ｅ）－（３，５－ジメトキシフェニル）メチリデン］－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物３３）；
    （Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物３４）；
    （Ｅ）－２－フルオロ－５－（（２－（６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）ベンズアミド（化合物３５）；
    （Ｅ）－４－（（２－（６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）ピコリンアミド（化合物３６）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３－メトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物３７）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物３８）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３－エトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物３９）；
    （Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（３－プロポキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４０）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３－イソプロポキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４１）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（２－メトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４２）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（２－エトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４３）；
    （Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（２－プロポキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４４）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（２－イソプロポキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４５）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（２－フルオロベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４６）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（２－クロロベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４７）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（２－ブロモベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４８）；
    （Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（２－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物４９）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（２－（ジメチルアミノ）ベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５０）；
    （Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（２－メチルベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５１）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５２）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３－フルオロベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５３）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３－クロロベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５４）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３－ブロモベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５５）；
    （Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（３－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５６）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３－（ジメチルアミノ）ベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５７）；
    （Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（３－メチルベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５８）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物５９）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（４－フルオロベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６０）；
    Ｅ）－Ｎ’－（４－クロロベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６１）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（４－ブロモベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６２）；
    （Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（４－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６３）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（４－（ジメチルアミノ）ベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６４）；
    （Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（４－メチルベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６５）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６６）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジエトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６７）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジプロポキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６８）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジイソプロポキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物６９）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジフルオロベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７０）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジクロロベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７１）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジブロモベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７２）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７３）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ビス（ジメチルアミノ）ベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７４）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメチルベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７５）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７６）；
    （Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（ピリジン－３－イルメチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７７）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（２，４－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７８）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（２，６－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物７９）；
    （Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（２，３，５トリメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８０）；
    （Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（３，４，５トリメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８１）；
    （Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（２，３，４トリメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８２）；
    ６－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ’－［（Ｅ）－（３，５－ジメトキシフェニル）メチリデン］ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８３）；
    （Ｅ）－６－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメチルベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８４）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－イソブトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８５）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメチルベンジリデン）－６－（４－イソブトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８６）；
    （Ｅ）－６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８７）；
    （Ｅ）－６－（４－シクロプロポキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８８）；
    （Ｅ）－６－（４－（シクロヘキシルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物８９）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９０）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９１）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９２）；
    （Ｅ）－６－（３－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９３）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（３－フルオロフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９４）；
    （Ｅ）－６－（２－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９５）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（ｐ－トリル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９６）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－フェニルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９７）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（２－フルオロフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９８）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（ｏ－トリル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物９９）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（ｍ－トリル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１００）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（３－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０１）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（２－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０２）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０３）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（ピリジン－３－イル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０４）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシ－２－メトキシフェニル）－Ｎ’－（３－フルオロ－５－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０５）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシ－２－メトキシフェニル）－Ｎ’－（３－メトキシ－５－プロポキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０６）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシ－２－メトキシフェニル）－Ｎ’－（４－フルオロ－３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０７）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシ－２－メトキシフェニル）－Ｎ’－（３－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０８）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシ－２－メチルフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１０９）；
    （Ｅ）－６－（２－クロロ－４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１０）；
    （Ｅ）－６－（２－クロロ－４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（３－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１１）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１２）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－プロピルフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１３）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（２－モルホリノフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１４）；
    （Ｅ）－６－（２－ブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１５）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－イソブチルフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１６）；
    （Ｅ）－６－（３－クロロ－４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１７）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－（エチルチオ）フェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１８）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシ－２－フルオロフェニル）－Ｎ’－（３－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１１９）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ’－（３－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２０）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２１）；
    （Ｅ）－６－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２２）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２３）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（２，４－ジメトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２４）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（ピリジン－２－イル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２５）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－モルホリノピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２６）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２７）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－プロピルピペラジン－１－イル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２８）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－（４－メトキシフェノキシ）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１２９）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－メトキシフェノキシ）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３０）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェノキシ）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３１）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－エチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３２）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－エチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３３）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－イソプロピルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３４）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－イソプロピルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３５）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－イソプロピルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３６）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３７）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－メチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３８）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－メチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１３９）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メトキシピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４０）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－メトキシピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４１）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－メトキシピラジン－２－カルボヒドラジド
    （化合物１４２）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－３－メチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４３）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－３－エチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４４）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－３－メトキシピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４５）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－３－フェノキシピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４６）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－３－フェニルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４７）；
    （Ｅ）－６－（４－シクロブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４８）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－（（メチルチオ）メトキシ）フェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１４９）；
    （Ｅ）－６－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメチルベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５０）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５１）；
    （Ｅ）－６－（４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５２）；
    （Ｅ）－６－（２，４－ジエトキシフェニル）－Ｎ’－（３－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５３）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシ－２－イソプロポキシフェニル）－Ｎ’－（３－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５４）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（２－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５５）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（２－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５６）；
    （Ｅ）－６－（２－クロロ－４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５７）；
    （Ｅ）－６－（４－ブトキシ－２－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５８）；
    （Ｅ）－６－（２－クロロ－４－イソブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１５９）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メトキシフェノール）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６０）；
    （Ｅ）－６－（２－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６１）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－（エチルアミノ）フェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６２）；
    （Ｅ）－６－クロロ－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６３）；
    （Ｅ）－５－クロロ－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６４）；
    （Ｅ）－３－クロロ－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６５）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６６）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－エチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６７）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６８）；
    （Ｅ）－６－（４，４－ジフルオロ－３－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１６９）；
    （Ｅ）－Ｎ’－ベンジリデン－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７０）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（シクロヘキシルメチレン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７１）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチレン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７２）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（シクロヘキシルメチレン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７３）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチレン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７４）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（シクロヘキシルメチレン）－６－（４－イソプロポキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７５）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチレン）－６－（４－イソプロポキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７６）；
    （Ｅ）－６－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７７）；
    （Ｅ）－Ｎ’－ベンジリデン－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７８）；
    （Ｅ）－６－（４，４－ジフルオロアゼパン－１－イル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１７９）；
    （Ｅ）－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１８０）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（シクロヘプチルメチレン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１８１）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（シクロヘプチルメチレン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１８２）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（シクロヘプチルメチレン）－６－（４－イソプロポキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１８３）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１８４）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（５－メトキシピリジン－２－イル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１８５）；
    （Ｅ）－６－（４－（シクロペンチルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１８６）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１８７）；
    （Ｅ）－４－（（２－（６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボニル）ヒドラジナリデン）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンズアミド（化合物１８８）；
    （Ｅ）－３－（（２－（６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボニル）ヒドラジナイリデン）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンズアミド（化合物１８９）；
    （Ｅ）－４－（６－（２－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ヒドラジン－１－カルボニル）ピラジン－２－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンズアミド（化合物１９０）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（２－（（メチルスルホニル）メチル）ベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１９１）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（２－（メチルスルホニル）ベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１９２）；
    （Ｅ）－Ｎ－（２－（（２－（６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボニル）ヒドラジナリデン）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物１９３）；
    （Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１９４）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１９５）；
    （Ｅ）－６－（４－イソプロポキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１９６）；
    （Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１９７）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１９８）；
    （Ｅ）－６－（４－イソプロポキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物１９９）；
    （Ｅ）－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メチルシクロヘプタ－１－エン－１－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２００）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メチルシクロヘプタ－１－エン－１－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０１）；
    （Ｅ）－６－（４－イソプロポキシフェニル）－Ｎ’－（（２－メチルシクロヘプタ－１－エン－１－イル）メチレン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０２）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３－（２－ヒドロキシエチル）－５－メトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０３）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３－（１－ヒドロキシエチル）－５－メトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０４）；
    （Ｅ）－６－（２，６－ジクロロ－４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０５）；
    （Ｅ）－５－アミノ－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０６）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－５－メチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０７）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－５－エチルピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０８）；
    （Ｅ）－５－クロロ－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２０９）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２１０）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－５－メトキシピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２１１）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－エトキシ－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２１２）；
    （Ｅ）－６－（４－エトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－Ｎ’－（３－メトキシベンジリデン）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２１３）；
    （Ｅ）－Ｎ’－（３－（２－ヒドロキシエチル）－５－メトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２１４）；及び、
    （Ｅ）－Ｎ’－（３－（１－ヒドロキシエチル）－５－メトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（化合物２１５）。
  3. 電位依存性ナトリウムチャネルＮａｖ １．７及び／又はＮａｖ １．８の選択的阻害剤であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 治療有効量の、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の１又はそれ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体と、１又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
  5. 経口、舌下、経鼻、非経口、注射、筋肉下、局所、経皮、眼又は直腸組成物として製剤化されることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 神経障害性疼痛に関連する病態を治療するための医薬品を調製するためのものであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物の使用。
  7. 前記病態が、末梢神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、複合性局所疼痛、ウイルス感染に関連する神経障害、腫瘍浸潤に続発する神経障害、糖尿病性神経障害、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛及び術後神経痛からなる群から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
  8. 神経障害性疼痛関連病態を治療、予防、緩和、抑制及び／又は制御する方法であって、有効量の、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体を投与する工程を特徴とする方法。
  9. 末梢神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、複合性局所疼痛、ウイルス感染に関連する神経障害、腫瘍浸潤に続発する神経障害、糖尿病性神経障害、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛及び術後神経痛の治療又は予防のためのものであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
  10. 式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の投与が、経口、舌下、経鼻、非経口、注射、筋肉下、局所、経皮、眼及び直腸経路を含む群から選択されることを特徴とする、請求項８又は９に記載の方法。
  11. 請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を得るための方法であって、
    以下の工程を含むことを特徴とする方法：
    （ａ）式ＩＩＩの中間体：
    Figure 2024528214000146
     式（ＩＩＩ）
    を、式ＩＶの中間体：
    Figure 2024528214000147
     式ＩＶ
    のヒドラジン分解反応から形成する工程：
    （ｂ）Ｒ６が水素である式Ｉの化合物：
    Figure 2024528214000148
     式（Ｉ）
    を、式ＩＩの中間体：
    Figure 2024528214000149
     式ＩＩ
    と式ＩＩＩとの、触媒及び適切な溶媒の存在下又は非存在下での、縮合から得る工程；
    （式中、
    －Ｒ１は、水素、ハロゲン、分枝及び直鎖Ｃ１－６アルキル分枝及び／若しくは直鎖Ｃ１－６アルコキシ、モルホリン、ピペリジニル若しくは置換ピペリジニル、ピリジニル若しくは置換ピリジニル、ピペラジン若しくは置換ピペラジン、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、置換アリールオキシ又はＲ７から選択され；
    －Ｒ７は、
    Figure 2024528214000150
     であり、
    －Ｒ８は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、モルホリン、Ｃ１－６ハロアルキルオキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ又は（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルコキシからなる群から選択され；
    －Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６ハロアルキル又はＣ３－６シクロアルキルオキシからなる群から選択され；
    －Ｒ１０は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ；（Ｃ３－６シクロアルキル）Ｃ１－６アルコキシ；－Ｓ－Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルキルアミノ；ハロアルキルオキシＣ１－６、ハロアルキルＣ１－６、（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルコキシ、（－Ｓ－Ｃ１－６アルキル）Ｃ１－６アルキルオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミド、又は－ＯＣＤ３からなる群から選択される）；
    －Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル；直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、アミン、Ｃ１－６ハロアルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、又は置換アリールオキシからなる群から選択され；
    －Ｒ４は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル；直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、アリール、ピリジニル若しくは置換ピリジニル、ピリドン、飽和若しくは不飽和Ｃ３－７シクロアルキル飽和若しくは不飽和Ｃ１－５アルキル置換Ｃ３－７シクロアルキル飽和若しくは不飽和ハロ置換Ｃ３－７シクロアルキル、ピコリンアミド又はＲ１３からなる群から選択され；
    －Ｒ１３は、
    Figure 2024528214000151
     であり、
    －Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル；直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミド、（Ｃ１－６アルキルスルホニル）Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルコキシ、アミド、－ＯＣＤ３からなる群から選択されるか、又はＲ１４及びＲ１５は、任意選択的にＯＣ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＯ若しくはＳＣ＝Ｎ基で置換されて、チアゾール若しくはオキサゾールを一緒に形成する。
    －Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル；直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミド、（Ｃ１－６アルキルアミノ）Ｃ１－６アルキル又は－ＯＣＤ３からなる群から選択され；
    －Ｒ１８は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキル又は直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシからなる群から選択され；
    －Ｒ５は、水素及び直鎖若しくは分枝Ｃ１－５アルキルから選択される）。
  12. 無機塩基及び極性非プロトン性溶媒の存在下で、工程（ｂ）で得られた化合物の直鎖又は分枝Ｃ１－６アルキルハライドによる求核置換反応から、Ｒ６が直鎖又は分枝Ｃ１－６アルキルである式（Ｉ）の化合物を形成する工程（ｃ）をさらに含むことを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
  13. 工程（ｂ）において、前記触媒が、濃塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、又はそれらの組み合わせから選択され、前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール、又はそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の方法。
  14. 工程（ｃ）において、前記無機塩基がＫ２ＣＯ３又はＮａＨから選択されることを特徴とする、請求項１２又は１３に記載の方法。
  15. 請求項４に記載の医薬組成物及び適用装置を含むことを特徴とするキット。
JP2024506677A 2021-08-02 2022-08-02 Ｎａｖ １．７及び／又はｎａｖ １．８を阻害することができるｎ－アシルヒドラゾン化合物、その調製方法、それを使用して治療するための組成物、使用、方法並びにキット Pending JP2024528214A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163228472P 2021-08-02 2021-08-02
US63/228,472 2021-08-02
PCT/BR2022/050303 WO2023010191A1 (pt) 2021-08-02 2022-08-02 Compostos n-acilidrazônicos inibidores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024528214A true JP2024528214A (ja) 2024-07-26

Family

ID=85153925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024506677A Pending JP2024528214A (ja) 2021-08-02 2022-08-02 Ｎａｖ １．７及び／又はｎａｖ １．８を阻害することができるｎ－アシルヒドラゾン化合物、その調製方法、それを使用して治療するための組成物、使用、方法並びにキット

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20240335442A1 (ja)
EP (1) EP4382100A1 (ja)
JP (1) JP2024528214A (ja)
KR (1) KR20240105362A (ja)
CN (1) CN118076348A (ja)
AR (1) AR126669A1 (ja)
BR (1) BR112024002228A2 (ja)
CA (1) CA3227730A1 (ja)
CO (1) CO2024002075A2 (ja)
IL (1) IL310568A (ja)
MX (1) MX2024001692A (ja)
PE (1) PE20241726A1 (ja)
WO (1) WO2023010191A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024159285A1 (pt) * 2023-01-30 2024-08-08 Eurofarma Laboratórios S.A. Compostos aril piridinas bloqueadores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits
WO2024159286A1 (pt) * 2023-01-30 2024-08-08 Eurofarma Laboratórios S.A. Compostos fenólicos bloqueadores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3573306A (en) * 1969-03-05 1971-03-30 Merck & Co Inc Process for preparation of n-substituted 3,5-diamino-6-halopyrazinamides
JP4660674B2 (ja) * 2002-06-06 2011-03-30 株式会社医薬分子設計研究所 抗アレルギー薬
JP2006528955A (ja) * 2003-05-27 2006-12-28 ビーエーエスエフ　アクチェンゲゼルシャフト 有害な昆虫およびクモ形類を駆除するためのヒドラゾン誘導体
US7928107B2 (en) 2004-09-02 2011-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
US7786139B2 (en) * 2006-11-21 2010-08-31 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
US20100035932A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Schepetkin Igor A Novel formyl peptide receptor like 1 agonists that induce macrophage tumor necrosis factor alpha and computational structure-activity relationship analysis of thereof
CA2771472A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Oxopiperazine derivatives for the treatment of pain and epilepsy
WO2011069039A1 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hydrazone and diacyl hydrazine compounds and methods of use
US9120752B2 (en) 2010-07-16 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Pyridine compounds as sodium channel blockers
WO2013123071A1 (en) * 2012-02-13 2013-08-22 Cleave Biosciences, Inc. Methods and compositions for jamm protease inhibition
CN103880707B (zh) * 2012-12-19 2016-04-13 上海交通大学医学院 Stat3小分子抑制剂及其应用
HUE032169T2 (en) 2013-01-31 2017-09-28 Vertex Pharma Quinoline and quinoxaline amides as modulators of sodium channels
ES2626555T3 (es) 2013-01-31 2017-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridone amides como moduladores de canales de sodio
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
WO2015006280A1 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused piperidine amides as modulators of ion channels
UA121379C2 (uk) 2013-12-13 2020-05-25 Вертекс Фармасьютикалз Інкорпорейтед Проліки піридонамідів, застосовувані як модулятори натрієвих каналів
CN105481765A (zh) * 2015-04-15 2016-04-13 江苏艾凡生物医药有限公司 一类用于治疗心力衰竭的酰腙类衍生物
JP2017001991A (ja) 2015-06-11 2017-01-05 大日本住友製薬株式会社 新規ベンズオキサゾロン化合物
EP3445746A1 (en) 2016-04-20 2019-02-27 Bristol-Myers Squibb Company ACYL SULFONAMIDE NaV1.7 INHIBITORS
BR112019024016A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Vertex Pharma amidas de piridona deuteradas e profármacos das mesmas como moduladores de canais de sódio
RU2768149C2 (ru) 2017-06-20 2022-03-23 Раквалиа Фарма Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА В КАЧЕСТВЕ БЛОКАТОРОВ Nav1.7 И Nav1.8
WO2019014352A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CARBOXAMIDES AS INHIBITORS OF SODIUM CHANNELS
US20210355103A1 (en) * 2018-07-25 2021-11-18 City Of Hope Parg inhibitors and method of use thereof
AU2019372057A1 (en) 2018-11-02 2021-05-27 Merck Sharp & Dohme Llc 2-amino-N-heteroaryl-nicotinamides as NAV1.8 inhibitors
US12098117B2 (en) * 2018-12-11 2024-09-24 Duke University Compositions and methods for the treatment of cancer
CN110128343A (zh) * 2019-06-18 2019-08-16 四川省人民医院 一种酰肼类化合物
WO2020261114A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2,3-dihydroquinazolin compounds as nav1.8 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PE20241726A1 (es) 2024-08-19
BR112024002228A2 (pt) 2024-04-30
CO2024002075A2 (es) 2024-05-30
CN118076348A (zh) 2024-05-24
MX2024001692A (es) 2024-04-30
AR126669A1 (es) 2023-11-01
EP4382100A1 (en) 2024-06-12
KR20240105362A (ko) 2024-07-05
IL310568A (en) 2024-03-01
CA3227730A1 (en) 2023-02-09
US20240335442A1 (en) 2024-10-10
WO2023010191A1 (pt) 2023-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2015335694B2 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
JP6018644B2 (ja) １−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンの製造方法
TW202114995A (zh) 作為NAv1.8抑制劑之2,3-二氫喹唑啉化合物
KR20140006768A (ko) Lsd1의 아릴사이클로프로필아민 기반 디메틸라아제 억제제 및 이의 의학적 이용
AU2015335783B2 (en) Tricyclic atropisomer compounds
TW200403224A (en) Novel compounds
JP2024528214A (ja) Ｎａｖ １．７及び／又はｎａｖ １．８を阻害することができるｎ－アシルヒドラゾン化合物、その調製方法、それを使用して治療するための組成物、使用、方法並びにキット
JPWO2020017587A1 (ja) ピリダジノン誘導体
WO2024041613A1 (zh) 杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2006519812A (ja) フェニルスルホン誘導体およびｃｎｓ障害の治療におけるその使用
WO1998028257A1 (fr) Derives d&#39;amine aromatiques ayant une action inhibitrice a l&#39;egard des nos
JP2022505827A (ja) 置換インドール二量体の化合物
US20080221194A1 (en) Novel Potassium channel Blockers and Uses Thereof
US20200247804A1 (en) Nicotinic acetylcholine receptor silent agonists
KR101978979B1 (ko) 신규한 페닐피페라진 아릴 유레아 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP2024528253A (ja) Ｎａｖ １．７及び／又はｎａｖ １．８を阻害することができるｎ－アシルヒドラゾン化合物、その調製方法、それを使用して治療するための組成物、使用、方法並びにキット
WO2024159285A1 (pt) Compostos aril piridinas bloqueadores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits
WO2024159287A1 (pt) Hidroxamatos bloqueadores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits
CN109956903B (zh) 苯并氮杂䓬衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2024159288A1 (pt) Amidas bloqueadoras de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits
CN108069937B (zh) 苯基哌啶衍生物及其使用方法和用途
WO2024159284A1 (pt) Hidrazidas bloqueadoras de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits
WO2024130140A2 (en) Prodrugs of dimethyltryptamine and derivatives thereof
JP4328873B2 (ja) 放射線増感剤
JP2015124211A (ja) キナゾリノン誘導体