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JP2024526762A - Ｊａｋ阻害剤を調製するためのプロセス及び中間体 - Google Patents

Ｊａｋ阻害剤を調製するためのプロセス及び中間体 Download PDF

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JP2024526762A
JP2024526762A JP2024501966A JP2024501966A JP2024526762A JP 2024526762 A JP2024526762 A JP 2024526762A JP 2024501966 A JP2024501966 A JP 2024501966A JP 2024501966 A JP2024501966 A JP 2024501966A JP 2024526762 A JP2024526762 A JP 2024526762A
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チェン，シリ
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リウ，ピンリー
メローニ，デイビッド
パン，ヨンチュン
スー，ナイジン
シア，マイケル
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Abstract

本開示は、バリシチニブ、その塩、ならびに関連する合成中間体化合物及びその塩を調製するためのプロセスに関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その内容全体が本明細書に組み込まれる２０２１年７月１２日出願の米国仮特許出願第６３／２２０，７５２号の優先権を主張する。
本開示は、バリシチニブ、その塩、ならびに関連する合成中間体化合物及びその塩を調製するためのプロセスに関する。バリシチニブ及びその塩は、炎症性疾患、骨髄増殖性障害、及び他の疾患の治療のためのプロテインチロシンキナーゼ（ＪＡＫ）のヤヌスキナーゼファミリーの阻害剤として有用である。
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、とりわけ、細胞増殖、生存及び分化、器官形成及び形態形成、新生血管形成、組織修復、ならびに再生を含む多様な重要な生物学的プロセスを調節する酵素のグループである。タンパク質キナーゼは、タンパク質（または基質）のリン酸化を触媒し、それにより様々な生物学的状況における基質の細胞活動を調節することによって、その生理学的機能を発揮する。正常な組織／器官における機能に加えて、多くのタンパク質キナーゼが、がんを含むヒト疾患の宿主におけるより特殊な役割も果たす。タンパク質キナーゼのサブセット（発癌性タンパク質キナーゼとも呼ばれる）は、調節不全の場合、腫瘍形成及び増殖を引き起こし得、そして更に腫瘍維持及び進行に寄与し得る（Ｂｌｕｍｅ－Ｊｅｎｓｅｎ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００１，４１１（６８３５）：３５５－３６５）。今までのところ、発癌性タンパク質キナーゼは、癌介入及び薬物開発のためのタンパク質標的の最大かつ最も魅力的な群のうちの１つである。
タンパク質キナーゼは、受容体型及び非受容体型に分類することができる。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外部分、膜貫通ドメイン、及び細胞内部分を有し、その一方で非受容体チロシンキナーゼは、全体が細胞内である。プロテインチロシンキナーゼ（ＪＡＫ）のヤヌスキナーゼファミリーは、非受容体型のチロシンキナーゼに属し、ＪＡＫ１（別名、ヤヌスキナーゼ－１）、ＪＡＫ２（別名、ヤヌスキナーゼ－２）、ＪＡＫ３（別名、ヤヌスキナーゼ、白血球；ＪＡＫＬ；Ｌ－ＪＡＫ、及びヤヌスキナーゼ－３）、及びＴＹＫ２（別名、タンパク質－チロシンキナーゼ２）のファミリーメンバーを含む。
ＪＡＫ及びシグナル伝達物質及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）が関与する経路は、広範なサイトカインのシグナル伝達に関わっている。サイトカインは、実質的に全ての細胞型において生物学的応答を刺激する低分子量ポリペプチドまたは糖タンパク質である。一般に、サイトカイン受容体は、固有のチロシンキナーゼ活性を有さないため、リン酸化カスケードを伝播するために受容体関連キナーゼを必要とする。ＪＡＫはこの機能を実現する。サイトカインは、これらの受容体に結合し、受容体の二量体化を引き起こし、これは、ＪＡＫが互いに、のみならずサイトカイン受容体内の特定のチロシンモチーフをリン酸化することを可能にする。これらのホスホチロシンモチーフを認識するＳＴＡＴは受容体に動員され、次いで、それ自体が、ＪＡＫ依存性チロシンリン酸化事象によって活性化される。活性化すると、ＳＴＡＴは受容体から解離し、二量体化し、核に移行して特異的なＤＮＡ部位に結合し、転写を変化させる（Ｓｃｏｔｔ，Ｍ．Ｊ．，Ｃ．Ｊ．Ｇｏｄｓｈａｌｌ，ｅｔ ａｌ．（２００２）「Ｊａｋｓ，ＳＴＡＴｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ａｎｄ Ｓｅｐｓｉｓ」Ｃｌｉｎ Ｄｉａｇｎ Ｌａｂ Ｉｍｍｕｎｏｌ ９（６）：１１５３－９）。
ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖及び機能のサイトカイン依存性調節において一定の役割を果たす。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、特にＪＡＫファミリーの４つ全てのメンバーは、喘息反応、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、及び他の関連する下気道の炎症性疾患の病因において一定の役割を果たすと考えられている。更に、ＪＡＫキナーゼを介してシグナル伝達する複数のサイトカインが、古典的アレルギー反応であってもそうでなくても、鼻及び副鼻腔に影響するもの（例えば、鼻炎、副鼻腔炎）などの上気道の炎症性疾患または状態と関連している。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路はまた、眼の炎症性疾患／状態（虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、ならびに慢性アレルギー性応答が挙げられるが、これらに限定されない）において一定の役割を果たすことも示唆されている。従って、ＪＡＫキナーゼの阻害は、これらの疾患の治療的処置において有益な役割を有し得る。
ＪＡＫキナーゼのレベルでのシグナル伝達の遮断は、ヒト癌の治療の開発に期待できる。ＪＡＫの阻害はまた、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、乾癬、及び皮膚感作などの皮膚免疫障害に罹患している患者において治療的利益を有することが想定される。従って、ＪＡＫ阻害剤が広く求められている。例えば、ＪＡＫ阻害剤、バリシチニブ、｛１－（エチルスルホニル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる２００９年３月１０日出願の米国特許第８，１５８，６１６号明細書で報告されている。
ＪＡＫ阻害剤に関連する障害の治療のための化合物に対する需要の増大を考慮すると、バリシチニブ、その塩、及びそれらに関連する中間体への新たな及びより効率的な経路が必要である。本明細書に記載のプロセス及び化合物は、これら及びその他のニーズを満たすのに役立つ。
本開示は、とりわけ、バリシチニブを調製するプロセスであって、式３の化合物
Figure 2024526762000001
 またはその塩を、（ｉ）式２ａの塩またはその塩、及び（ｉｉ）式２ｂの化合物から選択される試薬と反応させることを含み、
Figure 2024526762000002
 式中、Ｘ－が対アニオンである、前記プロセスを提供する。
本開示はまた、とりわけ、バリシチニブを調製するプロセスであって、式３の化合物
Figure 2024526762000003
 またはその塩を、（ｉ）式２ａの塩、及び（ｉｉ）式２ｂの化合物から選択される試薬と反応させることを含み、
Figure 2024526762000004
 式中、Ｘ－が対アニオンである、前記プロセスを提供する。
本開示は、式３の化合物
Figure 2024526762000005
 またはその塩を更に提供する。
本開示はまた、式６の化合物
Figure 2024526762000006
 を、ヒドラジンと反応させることを含む、式３の化合物またはその塩を製造するプロセスを提供する。
本開示は、式２ｃの塩
Figure 2024526762000007
 を、式３の化合物と反応させて、
Figure 2024526762000008
 バリシチニブまたはその塩を形成することを含む、バリシチニブまたはその塩を調製するプロセスを更に提供する。
いくつかの実施形態では、式２ｃの塩は、式２ｄの塩
Figure 2024526762000009
 を、塩基と反応させて、式２ｃの塩を形成することを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式２ｄの塩は、
（ａ）式２Ｐの化合物
Figure 2024526762000010
 を、グリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させて、式１ａＰの化合物を形成することと、
Figure 2024526762000011
 （ｂ）式１ａＰの化合物を脱保護して、式１ａの化合物
Figure 2024526762000012
 またはその塩を形成することと、
（ｃ）式１ａの化合物またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されたビルスマイヤー試薬及び塩素化剤と反応させて、式２ｄの塩を形成することと、を含むプロセスによって調製され、
式中、Ｐ１はアミノ保護基である。
いくつかの実施形態では、式２ｄの塩は、
（ａ）式２２Ｐの化合物
Figure 2024526762000013
 を、グリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させて、式２３Ｐの化合物を形成することと、
Figure 2024526762000014
 （ｂ）式２３Ｐの化合物を還元して、式１ａの化合物
Figure 2024526762000015
 またはその塩を形成することと、
（ｃ）式１ａの化合物またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されたビルスマイヤー試薬及び塩素化剤と反応させて、式２ｄの塩を形成することと、を含むプロセスによって調製され、
式中、Ｐ２は、アミノ保護基である。
いくつかの実施形態では、式３の化合物またはその塩は、
式６の化合物
Figure 2024526762000016
 を、ヒドラジンと反応させることを含むプロセスによって調製される。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を、以下の添付の図面及び発明を実施するための形態に記載する。
化合物２ｄ、形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 化合物２ｄ、形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。 化合物２ｄ、形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムである。 化合物２ｄ、形態ＩＩのＸＲＰＤパターンである。 化合物２ｄ、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムである。 化合物２ｄ、形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムである。 化合物２、ヘキサフルオロリン酸塩のＸＲＰＤパターンである。 化合物２、ヘキサフルオロリン酸塩のＤＳＣサーモグラムである。 化合物２、ヘキサフルオロリン酸塩のＴＧＡサーモグラムである。
本開示は、｛１－（エチルスルホニル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルとしても知られるバリシチニブを調製するプロセス、及びそのプロセスで使用される中間体を提供する。バリシチニブは、以下の構造を有する：
Figure 2024526762000017
バリシチニブは、本開示において化合物１とも呼ばれる。化合物及び化合物を調製する種々のプロセスは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２００９年３月１０日出願の米国特許第８，１５８，６１６号明細書で開示されている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、式３の化合物、
Figure 2024526762000018
 またはその塩を、（ｉ）式２ａの塩またはその塩、及び（ｉｉ）式２ｂの化合物から選択される試薬と反応させることを含む、バリシチニブまたはその塩を調製するプロセスであり、
Figure 2024526762000019
 式中、Ｘ－が対アニオンである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式３の化合物
Figure 2024526762000020
 またはその塩を、（ｉ）式２ａの塩、及び（ｉｉ）式２ｂの化合物から選択される試薬と反応させることを含む、バリシチニブまたはその塩を調製するプロセスを提供し、
Figure 2024526762000021
 式中、Ｘ－が対アニオンである。
いくつかの実施形態では、式３の化合物またはその塩に対して約１～約１．５モル当量の試薬（（ｉ）式２ａの塩もしくはその塩、または（ｉｉ）式２ｂの化合物）が利用される。いくつかの実施形態では、式３の化合物またはその塩に対して約１．２５モル当量の試薬が利用される。いくつかの実施形態では、式３の化合物またはその塩に対して約１モル当量の試薬が利用される。
いくつかの実施形態では、試薬（（ｉ）式２ａの塩もしくはその塩、または（ｉｉ）式２ｂの化合物）と、式３の化合物またはその塩との反応は、溶媒構成要素中で実施される。溶媒構成要素は、極性プロトン性溶媒または極性非プロトン性溶媒を含むことができる。いくつかの実施形態では、溶媒構成要素は水を含む。いくつかの実施形態では、溶媒構成要素はアルコールを含む。いくつかの実施形態では、溶媒構成要素は式Ｃ１～６アルキル－ＯＨを含む。いくつかの実施形態では、溶媒構成要素はエタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒構成要素はジメチルホルムアミドを含む。いくつかの実施形態では、溶媒構成要素は、水、アルコール、またはこれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、試薬は式２ａの塩である。いくつかの実施形態では、試薬は、式２ａの塩の塩（例えば、式２ａの塩の塩酸塩）である。いくつかの実施形態では、試薬は、式２ａの塩の塩酸塩である。いくつかの実施形態では、式２ａの塩の塩酸塩は、式２ｄの塩である。
Figure 2024526762000022
いくつかの実施形態では、Ｘ－は、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、及びＣｌＯ４ －から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ－は、Ｃｌ－、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、及びＣｌＯ４ －から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ－はＢＦ４ －である。いくつかの実施形態では、Ｘ－はＰＦ６ －である。いくつかの実施形態では、Ｘ－はＡｓＦ６ －である。いくつかの実施形態では、Ｘ－はＳｂＦ６ －である。いくつかの実施形態では、Ｘ－はＣｌＯ４ －である。いくつかの実施形態では、Ｘ－はＣｌ－である。
いくつかの実施形態では、式３の化合物またはその塩に対して、式２ｄの塩である試薬の約１～約２モル当量が利用される。いくつかの実施形態では、式３の化合物またはその塩に対して約１．５モル当量の試薬が利用される。いくつかの実施形態では、式３の化合物またはその塩に対して約１モル当量の試薬が利用される。
いくつかの実施形態では、試薬（（ｉ）式２ａの塩もしくはその塩、または（ｉｉ）式２ｂの化合物）と、式３の化合物またはその塩との反応は、溶媒構成要素中で実施される。溶媒構成要素は、極性プロトン性溶媒または極性非プロトン性溶媒を含むことができる。いくつかの実施形態では、溶媒構成要素は水を含む。いくつかの実施形態では、溶媒構成要素はアルコールを含む。いくつかの実施形態では、溶媒構成要素は式Ｃ１～６アルキル－ＯＨの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶媒構成要素はエタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒構成要素はジメチルホルムアミドを含む。いくつかの実施形態では、溶媒構成要素は、水、アルコール、またはこれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、試薬は式２ｂの化合物である。いくつかの実施形態では、式２ｂの化合物は、式２ａの塩もしくは式２ｃの塩、またはその塩を塩基と反応させることを含むプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、式２ａの塩もしくは式２ｃの塩、またはその塩と塩基との反応は、水を含む溶媒構成要素中で行われる。いくつかの実施形態では、式２ａの塩もしくは式２ｃの塩、またはその塩の反応のために存在する塩基は、強塩基である。いくつかの実施形態では、式２ａの塩もしくは式２ｃの塩、またはその塩の反応のために存在する塩基は、水酸化物である。いくつかの実施形態では、式２ａの塩もしくは式２ｃの塩、またはその塩の反応のために存在する塩基は、アルカリ金属水酸化物である。いくつかの実施形態では、式２ａの塩もしくは式２ｃの塩、またはその塩の反応のために存在する塩基は、水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、式２ａの塩もしくは式２ｃの塩、またはその塩に対して、約１０～約１５モル当量の塩基が利用される。いくつかの実施形態では、式２ａの塩もしくは式２ｃの塩、またはその塩に対して、約１２モル当量の塩基が利用される。いくつかの実施形態では、式２ａの塩もしくは式２ｃの塩、またはその塩と塩基との反応は、約－１０℃～６０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、該温度は約０℃～室温である。いくつかの実施形態では、該温度は約４０℃～約６０℃である。いくつかの実施形態では、該温度は０℃～室温であり、次いで、約４０℃～約６０℃に加熱される。
いくつかの実施形態では、式２ａの塩もしくはその塩、または式２ｂの化合物は、
式１ａの化合物
Figure 2024526762000023
 またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されたビルスマイヤー試薬と反応させることを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式２ａの塩もしくはその塩、または式２ｂの化合物は、
式５ａの化合物
Figure 2024526762000024
 またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されたビルスマイヤー試薬と反応させることを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式５ａの化合物は塩である。いくつかの実施形態では、式５ａの化合物はナトリウム塩である。
いくつかの実施形態では、式２ａの塩またはその塩（あるいは、式５ａの化合物またはその塩）とビルスマイヤー試薬との反応の生成物は、式２ｄの塩である。
Figure 2024526762000025
いくつかの実施形態では、式２ｄの塩は結晶性である。いくつかの実施形態では、式２ｄの塩の結晶形態は、形態Ｉである。
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。形態Ｉは、実質的に図２に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有し得る。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、実質的に図３に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２シータ（±０．２度）で、７．４、１２．５、１３．１、１４．１、１４．６、１５．０、１５．９、１７．７、１８．５、１９．０、２０．５、２０．８、２２．２、２３．０、２４．３、２６．３、及び２７．９度から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２シータ（±０．２度）で、７．４、１２．５、１３．１、１４．１、１４．６、１５．０、１５．９、１７．７、１８．５、１９．０、２０．５、２０．８、２２．２、２３．０、２４．３、２６．３、及び２７．９度から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２シータ（±０．２度）で、７．４、１２．５、１３．１、１４．１、１４．６、１５．０、１５．９、１７．７、１８．５、１９．０、２０．５、２０．８、２２．２、２３．０、２４．３、２６．３、及び２７．９度から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２シータ（±０．２度）で、７．４、１２．５、１３．１、１４．１、１４．６、１５．０、１５．９、１７．７、１８．５、１９．０、２０．５、２０．８、２２．２、２３．０、２４．３、２６．３、及び２７．９度から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２シータ（±０．２度）で、７．４、１２．５、１３．１、１４．１、１４．６、１５．０、１５．９、１７．７、１８．５、１９．０、２０．５、２０．８、２２．２、２３．０、２４．３、２６．３、及び２７．９度で特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣサーモグラムにおいて、開始温度（±３℃）が５６℃、最大１０１℃の吸熱ピークを有する。
いくつかの実施形態では、式２ｄの塩の結晶形態は、形態ＩＩである。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、実質的に図４に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、実質的に図５に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、実質的に図６に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは２シータ（±０．２度）で、７．３、１１．５、１１．９、１３．３、１５．５、１５．８、１６．１、１７．４、１９．１、１９．４、１９．６、２１．４、２２．０、２２．６、２３．２、２４．９、２５．５、２６．７、及び２９．１度から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは２シータ（±０．２度）で、７．３、１１．５、１１．９、１３．３、１５．５、１５．８、１６．１、１７．４、１９．１、１９．４、１９．６、２１．４、２２．０、２２．６、２３．２、２４．９、２５．５、２６．７、及び２９．１度から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは２シータ（±０．２度）で、７．３、１１．５、１１．９、１３．３、１５．５、１５．８、１６．１、１７．４、１９．１、１９．４、１９．６、２１．４、２２．０、２２．６、２３．２、２４．９、２５．５、２６．７、及び２９．１度から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは２シータ（±０．２度）で、７．３、１１．５、１１．９、１３．３、１５．５、１５．８、１６．１、１７．４、１９．１、１９．４、１９．６、２１．４、２２．０、２２．６、２３．２、２４．９、２５．５、２６．７、及び２９．１度から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは２シータ（±０．２度）で、７．３、１１．５、１１．９、１３．３、１５．５、１５．８、１６．１、１７．４、１９．１、１９．４、１９．６、２１．４、２２．０、２２．６、２３．２、２４．９、２５．５、２６．７、及び２９．１度で特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、ＤＳＣサーモグラムにおいて、開始温度（±３℃）が４７℃、最大９９℃の吸熱ピークを有する。
いくつかの実施形態では、式２ａの塩を作製するプロセスは、式２ｄの塩を塩基と反応させて、式２ｃの塩を形成することを更に含む。
Figure 2024526762000026
いくつかの実施形態では、式２ａの塩またはその塩（あるいは、式５ａの化合物またはその塩）とビルスマイヤー試薬との反応の生成物は、式２ｃの塩（Ｘ－がＣｌ－の式２ａの塩である）である。
Figure 2024526762000027
いくつかの実施形態では、式２ａの塩を作製するプロセスは、式２ｃの塩をＭ＋Ｘ－の塩と反応させて、式２ａの塩を形成することを更に含み、式中、
Ｍ＋が対カチオンであり、
Ｘ－が、Ｃｌ－以外の対アニオンである。
いくつかの実施形態では、Ｍ＋は、アルカリ金属対カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｍ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。いくつかの実施形態では、Ｍ＋は、Ｎａ＋である。いくつかの実施形態では、Ｘ－は、Ｂｒ－、Ｉ－、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、及びＣｌＯ４ －から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ－は、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、及びＣｌＯ４ －から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ－はＢＦ４ －である。いくつかの実施形態では、Ｘ－はＰＦ６ －である。いくつかの実施形態では、Ｘ－はＡｓＦ６ －である。いくつかの実施形態では、Ｘ－はＳｂＦ６ －である。いくつかの実施形態では、Ｘ－はＣｌＯ４ －である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の反応のいずれかで使用されるビルスマイヤー試薬は、ジメチルホルムアミドを塩素化剤と反応させることを含むプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、塩素化剤は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、トリホスゲン、塩化チオニル、塩化スルフリル、及び五塩化リンから選択される。いくつかの実施形態では、塩素化剤は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、及びトリホスゲンから選択される。いくつかの実施形態では、塩素化剤は塩化オキサリルである。いくつかの実施形態では、塩素化剤はオキシ塩化リンである。いくつかの実施形態では、塩素化剤はトリホスゲンである。
いくつかの実施形態では、ジメチルホルムアミドとの反応のために存在する塩素化剤の約１～約５モル当量が、式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して利用される。いくつかの実施形態では、ジメチルホルムアミドとの反応のために存在する塩素化剤の約１～約４モル当量が、式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して利用される。いくつかの実施形態では、ジメチルホルムアミドとの反応のために存在する塩素化剤の約１～約３モル当量が、式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して利用される。いくつかの実施形態では、ジメチルホルムアミドとの反応のために存在する塩素化剤の約１モル当量が、式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して利用される。いくつかの実施形態では、ジメチルホルムアミドとの反応のために存在する塩素化剤の約２モル当量が、式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して利用される。いくつかの実施形態では、ジメチルホルムアミドとの反応のために存在する塩素化剤の約３モル当量が、式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して利用される。いくつかの実施形態では、ジメチルホルムアミドとの反応のために存在する塩素化剤の約４モル当量が、式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して利用される。いくつかの実施形態では、ジメチルホルムアミドとの反応のために存在する塩素化剤の約５モル当量が、式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して利用される。
いくつかの実施形態では、塩素化剤との反応のために存在するジメチルホルムアミドの約１０～約２５モル当量が、式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して利用される。いくつかの実施形態では、塩素化剤との反応のために存在するジメチルホルムアミドの約１０～約２０モル当量が、式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して利用される。いくつかの実施形態では、塩素化剤との反応のために存在するジメチルホルムアミドの約１０～約１５モル当量が、式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して利用される。いくつかの実施形態では、塩素化剤との反応のために存在するジメチルホルムアミドの約１１～約１４モル当量が、式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して利用される。いくつかの実施形態では、塩素化剤との反応のために存在するジメチルホルムアミドの約１１～約１３モル当量が、式１ａの化合物またはその塩に対して利用される。
いくつかの実施形態では、ビルスマイヤー試薬の調製は、溶媒構成要素中で実施される。いくつかの実施形態では、ビルスマイヤー試薬の調製のために存在する溶媒構成要素は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、ビルスマイヤー試薬の調製のために存在する溶媒構成要素は、極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、ビルスマイヤー試薬の調製のために存在する溶媒構成要素は、アセトニトリル、ジメチホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、またはこれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、約－１０℃～約６０℃の温度で調製される。いくつかの実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、約－１０℃～約３０℃の温度で調製される。いくつかの実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、約－１０℃～約室温の温度で調製される。いくつかの実施形態では、該温度は約０℃～約室温である。いくつかの実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、約室温～約６０℃の温度で調製される。いくつかの実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、約３０℃～約７０℃、約４０℃～約７０℃、約３０℃～約６０℃、または約４０℃～約６０℃の温度で調製される。いくつかの実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、約７５℃～約８０℃、約８０℃～約９０℃、または約８５℃～約９０℃の温度で調製される。
いくつかの実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩とビルスマイヤー試薬との反応が、約４０℃～約１００℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩とビルスマイヤー試薬との反応が、約７０℃～約１００℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩とビルスマイヤー試薬との反応が、約４０℃～約６０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態では、式１ａの化合物またはその塩は、塩酸塩である。
いくつかの実施形態では、式１ａの化合物またはその塩は、
式１ａＰの化合物を脱保護することを含むプロセスによって調製され、
Figure 2024526762000028
 式中、Ｐ１は、アミノ保護基である。
いくつかの実施形態では、Ｐ１は、（Ｒ１）３Ｓｉから選択され、式中、Ｒ１はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｐ１は、ｔ－ブチルジメチルシリルである。いくつかの実施形態では、Ｐ１はトリメチルシリルである。いくつかの実施形態では、脱保護は、式１ａＰの化合物を塩基と反応させることによって実施される。いくつかの実施形態では、式１ａＰの化合物を脱保護するために存在する塩基は、水酸化物塩基である。いくつかの実施形態では、式１ａＰの化合物を脱保護するために存在する塩基は、水酸化アンモニウムである。いくつかの実施形態では、脱保護は、溶媒構成要素中で実施される。いくつかの実施形態では、式１ａＰの化合物を脱保護するために存在する溶媒構成要素は、極性プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式１ａＰの化合物を脱保護するために存在する溶媒構成要素は、アルコールを含む。いくつかの実施形態では、式１ａＰの化合物を脱保護するために存在する溶媒構成要素は、式Ｃ１～６アルキル－ＯＨを含む。いくつかの実施形態では、式１ａＰの化合物を脱保護するために存在する溶媒構成要素は、メタノールを含む。
いくつかの実施形態では、式１ａＰの化合物は、
式２Ｐの化合物
Figure 2024526762000029
 を、グリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させることを含むプロセスによって調製され、
式中、Ｐ１は、アミノ保護基である。
いくつかの実施形態では、グリニャール触媒は、鉄触媒である。いくつかの実施形態では、鉄触媒は、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートである。いくつかの実施形態では、式２Ｐの化合物に対して約１～約２モル当量のＭｅＭｇＢｒが利用される。いくつかの実施形態では、式２Ｐの化合物に対して約１％～約１０％モル当量のグリニャール触媒が利用される。いくつかの実施形態では、化合物式２ＰとＭｅＭｇＢｒとの反応は、溶媒構成要素中で実施される。いくつかの実施形態では、化合物式２ＰとＭｅＭｇＢｒとの反応のために存在する溶媒構成要素は、ジ－Ｃ１～６アルキルエーテルまたは４～１０員のヘテロシクロアルキルエーテルを含む。いくつかの実施形態では、化合物式２ＰとＭｅＭｇＢｒとの反応のために存在する溶媒構成要素は、テトラヒドロフランを含む。いくつかの実施形態では、化合物式２ＰとＭｅＭｇＢｒとの反応は、約－１０℃～約３０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態では、式２Ｐの化合物は、
式１２ａの化合物を保護して、
Figure 2024526762000030
 式２Ｐの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、保護は、式１２ａの化合物をアルカリ金属水素化物及びＰ１－Ｙ（式中、Ｙはハロである）と反応させることを含む。いくつかの実施形態では、Ｐ１－Ｙは、（Ｒ１）３Ｓｉ－Ｙであり、式中、Ｙはハロであり、Ｒ１はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｐ１は、（Ｒ１）３Ｓｉであり、式中、Ｒ１はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｐ１は、ｔ－ブチルジメチルシリルである。いくつかの実施形態では、アルカリ金属水素化物は水素化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、式１２ａの化合物に対して約１～約２モル当量のアルカリ金属水素化物が利用される。いくつかの実施形態では、式１２ａの化合物に対して約１～約２モル当量のＰ１－Ｙが利用される。いくつかの実施形態では、式１２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ１－Ｙとの反応は、約－１０℃～約２０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式１２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ１－Ｙとの反応は、溶媒構成要素中で実施され、ここで、溶媒構成要素は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式１２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ１－Ｙとの反応のために存在する溶媒構成要素は、ジ－Ｃ１～６アルキルエーテルまたは４～１０員のヘテロシクロアルキルエーテルを含む。いくつかの実施形態では、式１２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ１－Ｙとの反応のために存在する溶媒構成要素は、テトラヒドロフランを含む。
いくつかの実施形態では、式１ａの化合物またはその塩は、
式２３Ｐの化合物を還元して
Figure 2024526762000031
 式１ａの化合物またはその塩を形成する、ことを含むプロセスによって調製され、式中、Ｐ２はアミノ保護基である。なお、還元により生じたＨＣｌは、保護基Ｐ２の除去をもたらす。
いくつかの実施形態では、式２３Ｐの化合物の還元は、式２３Ｐの化合物を触媒の存在下で水素ガスと反応させることを含むプロセスによって遂行される。例えば、式２３Ｐの化合物と水素ガスとの反応のために存在する触媒は、Ｐｄ０炭素である。いくつかの実施形態では、式２３Ｐの化合物に対する触媒の量は、約５重量％～約１５重量％である。いくつかの実施形態では、式２３Ｐの化合物と水素及び触媒との反応は、約４０℃～約７０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式２３Ｐの化合物と水素及び触媒との反応は、約５０℃～約６０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式２３Ｐの化合物と水素及び触媒との反応は、約５０℃～約５５℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式２３Ｐの化合物と水素及び触媒との反応は、溶媒構成要素中で実施される。いくつかの実施形態では、式２３Ｐの化合物と水素及び触媒との反応のために存在する溶媒構成要素は、極性プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式２３Ｐの化合物と水素及び触媒との反応のために存在する溶媒構成要素は、アルコールを含む。いくつかの実施形態では、式２３Ｐの化合物と水素及び触媒との反応のために存在する溶媒構成要素は、式Ｃ１～６アルキル－ＯＨを含む。いくつかの実施形態では、式２３Ｐの化合物と水素及び触媒との反応のために存在する溶媒構成要素は、メタノールを含む。
いくつかの実施形態では、式１ａの化合物またはその塩は、塩酸塩である。
いくつかの実施形態では、式２３Ｐの化合物は、
式２２Ｐの化合物
Figure 2024526762000032
 を、グリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＣｌと反応させることを含むプロセスによって調製され、式中、Ｐ２は、アミノ保護基である。
いくつかの実施形態では、グリニャール触媒は、鉄触媒である。いくつかの実施形態では、鉄触媒は、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートである。いくつかの実施形態では、式２２Ｐの化合物に対して約１～約２モル当量のＭｅＭｇＣｌが利用される。いくつかの実施形態では、式２２Ｐの化合物に対して約１％～約１０％モル当量のグリニャール触媒が利用される。いくつかの実施形態では、化合物式２２ＰとＭｅＭｇＣｌとの反応は、溶媒構成要素中で実施される。いくつかの実施形態では、化合物式２２ＰとＭｅＭｇＣｌとの反応のために存在する溶媒構成要素は、ジ－Ｃ１～６アルキルエーテルまたは４～１０員のヘテロシクロアルキルエーテルを含む。いくつかの実施形態では、化合物式２２ＰとＭｅＭｇＣｌとの反応のために存在する溶媒構成要素は、テトラヒドロフランを含む。いくつかの実施形態では、化合物式２２ＰとＭｅＭｇＣｌとの反応は、約－１０℃～約３０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態では、式２２Ｐの化合物は、
式２２ａの化合物を保護して、
Figure 2024526762000033
 式２２Ｐの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、保護は、式２２ａの化合物をアルカリ金属水素化物及びＰ２－Ｙ（式中、Ｙはハロである）と反応させることを含む。いくつかの実施形態では、Ｐ２は、（Ｒ１）３Ｓｉであり、式中、Ｒ１はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｐ２は、ｔ－ブチルジメチルシリルである。いくつかの実施形態では、アルカリ金属水素化物は水素化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、式２２ａの化合物に対して約１～約２モル当量のアルカリ金属水素化物が利用される。いくつかの実施形態では、式２２ａの化合物に対して約１～約２モル当量のＰ２－Ｙが利用される。いくつかの実施形態では、式２２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ２－Ｙとの反応は、約－１０℃～約２０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式２２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ２－Ｙとの反応は、溶媒構成要素中で実施され、ここで、溶媒構成要素は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式２２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ２－Ｙとの反応のために存在する溶媒構成要素は、ジ－Ｃ１～６アルキルエーテルまたは４～１０員のヘテロシクロアルキルエーテルを含む。いくつかの実施形態では、式２２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ２－Ｙとの反応のために存在する溶媒構成要素は、テトラヒドロフランを含む。
いくつかの実施形態では、式１ａの化合物またはその塩は、
式１８ａの化合物
Figure 2024526762000034
 を、酸と反応させて、式１ａの化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式１８ａの化合物の反応のために存在する酸は、強酸である。いくつかの実施形態では、式１８ａの化合物の反応のために存在する酸は、塩酸である。いくつかの実施形態では、式１８ａの化合物と酸との反応は溶媒構成要素中で実施され、ここで、溶媒構成要素は、極性プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式１８ａの化合物と酸との反応のために存在する溶媒構成要素は、アルコールを含む。いくつかの実施形態では、式１８ａの化合物と酸との反応のために存在する溶媒構成要素は、式Ｃ１～６アルキル－ＯＨを含む。いくつかの実施形態では、式１８ａの化合物と酸との反応のために存在する溶媒構成要素は、イソプロピルアルコールを含む。
いくつかの実施形態では、式１８ａの化合物は、
式１７ａの化合物
Figure 2024526762000035
 を、酢酸ホルムアミジン及びオルトギ酸トリエチルと反応させて、式１８ａの化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物に対して約１０～約１５モル当量の酢酸ホルムアミジンが利用される。いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物に対して、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、または約１５モル当量の酢酸ホルムアミジンが利用される。いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物に対して約１２モル当量の酢酸ホルムアミジンが利用される。いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物に対して約６～約１０モル当量のオルトギ酸トリエチルが利用される。いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物に対して約６、約７、約８、約９、または約１０モル当量のオルトギ酸トリエチルが利用される。いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物に対して約８モル当量のオルトギ酸トリエチルが利用される。いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物と酢酸ホルムアミジン及びオルトギ酸トリエチルとの反応は、約１００℃～約１５０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、この温度は約１１０℃～約１２０℃である。いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物と酢酸ホルムアミジン及びオルトギ酸トリエチルとの反応は溶媒構成要素中で実施され、ここで、溶媒構成要素は、極性プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、極性プロトン性溶媒は、アルコールを含む。いくつかの実施形態では、極性プロトン性溶媒は式Ｃ１～６アルキル－ＯＨを含む。いくつかの実施形態では、極性プロトン性溶媒は１－ブタノールを含む。
いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物は、
式２０ａの化合物
Figure 2024526762000036
 を、式２１ａの化合物と反応させて、
Figure 2024526762000037
 式１７ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式２０ａの化合物に対して約０．４～約１モル当量の式２１ａの化合物が利用される。いくつかの実施形態では、式２０ａの化合物と式２１ａの化合物との反応は、室温で実施される。いくつかの実施形態では、式２０ａの化合物と式２１ａの化合物との反応は溶媒構成要素中で実施され、ここで、溶媒構成要素は、極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式２０ａの化合物と式２１ａの化合物との反応のために存在する溶媒構成要素は、ジメチルホルムアミドを含む。
いくつかの実施形態では、式２０ａの化合物は、
式１９ａの化合物
Figure 2024526762000038
 を、ブロモ－１，１－ジメトキシエタン及び塩基と反応させて、式２０ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式１９ａの化合物とブロモ－１，１－ジメトキシエタンとの反応のために存在する塩基は、アルカリ金属炭酸塩である。いくつかの実施形態では、式１９ａの化合物とブロモ－１，１－ジメトキシエタンとの反応のために存在する塩基は、炭酸セシウムである。いくつかの実施形態では、式１９ａの化合物に対して約１～約２モル当量の塩基が利用される。いくつかの実施形態では、式１９ａの化合物に対して約１～約２モル当量のブロモ－１，１－ジメトキシエタンが利用される。いくつかの実施形態では、式１９ａの化合物とブロモ－１，１－ジメトキシエタンとの反応が、約７０℃～約１００℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式１９ａの化合物とブロモ－１，１－ジメトキシエタンとの反応は溶媒構成要素中で実施され、ここで、溶媒構成要素は、極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式１９ａの化合物とブロモ－１，１－ジメトキシエタンとの反応のために存在する溶媒構成要素は、ジメチルホルムアミドを含む。
いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物は、
式１６ａの化合物
Figure 2024526762000039
 を、酢酸エチル及び塩基と反応させて、式１７ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式１６ａの化合物と酢酸エチルとの反応のために存在する塩基は、アルカリ金属アルコキシドである。いくつかの実施形態では、式１６ａの化合物と酢酸エチルとの反応のために存在する塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。いくつかの実施形態では、式１６ａの化合物に対して約１～約３モル当量の塩基が利用される。いくつかの実施形態では、式１６ａの化合物に対して約１～約２モル当量の酢酸エチルが利用される。いくつかの実施形態では、式１６ａの化合物に対して約２モル当量の塩基が利用される。いくつかの実施形態では、式１６ａの化合物と酢酸エチル及び塩基との反応は、室温で実施される。いくつかの実施形態では、式１６ａの化合物と酢酸エチル及び塩基との反応は、溶媒構成要素中で実施され、ここで、溶媒構成要素は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式１６ａの化合物と酢酸エチルとの反応のために存在する溶媒構成要素は、ジ－Ｃ１～６アルキルエーテルまたは４～１０員のヘテロシクロアルキルエーテルを含む。いくつかの実施形態では、式１６ａの化合物と酢酸エチルとの反応のために存在する溶媒構成要素は、テトラヒドロフランを含む。
いくつかの実施形態では、式５ａの化合物またはその塩は、
式２７ａの化合物
Figure 2024526762000040
 を、水中の塩基存在下で加水分解することを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式２７ａの化合物の加水分解のために存在する塩基は、アルカリ金属水酸化物である。いくつかの実施形態では、式２７ａの化合物の加水分解のために存在する塩基は、水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、式２７ａの化合物に対して約１～約２モル当量の塩基が利用される。いくつかの実施形態では、式２７ａの化合物に対して約１．５モル当量の塩基が利用される。いくつかの実施形態では、式２７ａの化合物の加水分解は、室温で実施される。いくつかの実施形態では、式２７ａの化合物の加水分解は、溶媒構成要素中で実施され、ここで、溶媒構成要素は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式２７ａの化合物の加水分解のために存在する溶媒構成要素は、テトラヒドロフラン、アセトン、またはこれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、式５ａの化合物またはその塩は、式５ａの化合物のナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、式５ａの化合物またはその塩は、式５ａの化合物である。
いくつかの実施形態では、式２７ａの化合物の加水分解の生成物は、式５ａの化合物のナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、プロセスは、式５ａの化合物のナトリウム塩を強酸と反応させて、式５ａの化合物を形成することを更に含む。
いくつかの実施形態では、式５ａの化合物は、式５ａの化合物のナトリウム塩を強酸と反応させることを含むプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、式５ａの化合物のナトリウム塩の反応のために存在する強酸は、塩酸である。いくつかの実施形態では、式５ａの化合物のナトリウム塩と強酸との反応、及び式２７ａの化合物の加水分解は、単一のポット中で実施される。
いくつかの実施形態では、式２７ａの化合物は、
式２６Ｐの化合物
Figure 2024526762000041
 を、強酸と反応させることを含むプロセスによって調製され、式中、Ｐ１はアミノ保護基である。
いくつかの実施形態では、Ｐ１は、ｐ－トルエンスルホニルである。いくつかの実施形態では、式２６Ｐの化合物の反応のために存在する強酸は、塩酸である。いくつかの実施形態では、式２６Ｐの化合物と強酸との反応は、室温で実施される。いくつかの実施形態では、式２６Ｐの化合物と強酸との反応は、溶媒構成要素中で実施される。いくつかの実施形態では、式２６Ｐの化合物と強酸との反応のために存在する溶媒構成要素は、式Ｃ１～６アルキル－ＯＨを含む。いくつかの実施形態では、式２６Ｐの化合物と強酸との反応のために存在する溶媒構成要素は、エタノールを含む。
いくつかの実施形態では、式２６Ｐの化合物は、
式２５Ｐの化合物
Figure 2024526762000042
 を、アルカリ金属アルコキシドと反応させて、式２６Ｐの化合物を形成することを含むプロセスによって調製され、式中Ｐ１はアミノ保護基である。
いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物に対して約０．１モル当量のアルカリ金属アルコキシドが利用される。いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドとの反応は、室温で実施される。いくつかの実施形態では、アルカリ金属アルコキシドはナトリウムエトキシドである。いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドとの反応は溶媒構成要素中で実施され、ここで、溶媒構成要素は、極性プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドとの反応のために存在する溶媒構成要素は、アルコールを含む。いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドとの反応のために存在する溶媒構成要素は、式Ｃ１～６アルキル－ＯＨを含む。いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドとの反応のために存在する溶媒構成要素は、エタノールを含む。
いくつかの実施形態では、式２７ａの化合物は、
式２５Ｐの化合物
Figure 2024526762000043
 を、アルカリ金属アルコキシドと反応させて、式２７ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物に対して約１～約２モル当量のアルカリ金属アルコキシドが利用される。いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物に対して約１モル当量のアルカリ金属アルコキシドが利用される。いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドとの反応は、約５０℃～約８０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドとの反応は、溶媒構成要素中で実施され、ここで、式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドとの反応のために存在する溶媒構成要素は、式Ｃ１～６アルキル－ＯＨを含む。いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドとの反応のために存在する溶媒構成要素は、エタノールを含む。
いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物は、
式２Ｐの化合物
Figure 2024526762000044
 を、マロン酸ジエチル及び塩基と反応させることを含むプロセスによって調製され、式中、Ｐ１はアミノ保護基である。
いくつかの実施形態では、式２Ｐの化合物とマロン酸ジエチルとの反応のために存在する塩基は、アルカリ金属炭酸塩である。いくつかの実施形態では、式２Ｐの化合物とマロン酸ジエチルとの反応のために存在する塩基は、炭酸セシウムである。いくつかの実施形態では、式２Ｐの化合物と塩基との反応は、約４０℃～約７０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式２Ｐの化合物と塩基との反応は溶媒構成要素中で実施され、ここで、溶媒構成要素は、極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式２Ｐの化合物とマロン酸ジエチルとの反応のために存在する溶媒構成要素は、ジメチルホルムアミドを含む。
いくつかの実施形態では、式２Ｐの化合物は、式１２ａの化合物を保護して式２Ｐの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、保護は、式１２ａの化合物を塩基及びＰ１－Ｙ（式中、Ｙはハロである）と反応させることを含む。いくつかの実施形態では、Ｐ１は、ｐ－トルエンスルホニルである。いくつかの実施形態では、式１２ａの化合物及びＰ１－Ｙの反応のために存在する塩基は、アルカリ金属水酸化物である。いくつかの実施形態では、式１２ａの化合物及びＰ１－Ｙの反応のために存在する塩基は、水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、式１２ａの化合物の保護は、溶媒構成要素中で実施され、ここで、溶媒構成要素は、極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式１２ａの化合物及びＰ１－Ｙの反応のために存在する溶媒構成要素は、アセトンを含む。
いくつかの実施形態では、式１２ａの化合物は、
式１１ａの化合物、
Figure 2024526762000045
 またはその塩を、強酸と反応させることを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩の反応のために存在する強酸は、塩酸である。いくつかの実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩と強酸との反応は溶媒構成要素中で実施され、ここで、溶媒構成要素は、極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩と強酸との反応のために存在する溶媒構成要素は、ジ－Ｃ１～６アルキルエーテルまたは４～１０員のヘテロシクロアルキルエーテルを含む。いくつかの実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩の反応のために存在する溶媒構成要素は、テトラヒドロフランを含む。いくつかの実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩と強酸との反応は、テトラヒドロフランの還流温度で行われる。
いくつかの実施形態では、式１１ａの化合物は、
式１０ａの化合物
Figure 2024526762000046
 またはその塩を、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び塩基と反応させることを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩と（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドとの反応のために存在する塩基は、アルカリ金属アルコキシドである。いくつかの実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩と（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドとの反応のために存在する塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。いくつかの実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩と（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び塩基との反応は、約１０℃～約３０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩と（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び塩基との反応は溶媒構成要素中で実施され、ここで、溶媒構成要素は、極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩と（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドとの反応のために存在する溶媒構成要素は、ジ－Ｃ１～６アルキルエーテルまたは４～１０員のヘテロシクロアルキルエーテルを含む。いくつかの実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩と（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドとの反応のために存在する溶媒構成要素は、テトラヒドロフランを含む。
いくつかの実施形態では、式１０ａの化合物またはその塩は、
式９ａの化合物
Figure 2024526762000047
 を、アンモニアと反応させることを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式９ａの化合物とアンモニアとの反応は、約４０℃～約７０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式９ａの化合物とアンモニアとの反応は、溶媒構成要素中で実施され、ここで、溶媒構成要素は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式９ａの化合物とアンモニアとの反応のために存在する溶媒構成要素は、トルエンを含む。
いくつかの実施形態では、式９ａの化合物は、
式８ａの化合物
Figure 2024526762000048
 を、ジメチルホルムアミドから形成されたビルスマイヤー試薬と反応させることを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式８ａの化合物との反応のために存在するビルスマイヤー試薬は、ジメチルホルムアミドを塩素化剤と反応させることを含むプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、式８ａの化合物と反応させるためのビルスマイヤー試薬を調製するのに使用される塩素化剤は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、トリホスゲン、塩化チオニル、塩化スルフリル、及び五塩化リンから選択される。いくつかの実施形態では、式８ａの化合物と反応して式８ａの化合物を形成するためのビルスマイヤー試薬を調製するのに使用される塩素化剤は、オキシ塩化リンである。いくつかの実施形態では、式８ａの化合物に対して約４～約６モル当量（例えば、５モル当量）の塩素化剤が利用される。いくつかの実施形態では、式８ａの化合物に対して約１～約３モル当量（例えば、２モル当量）のジメチルホルムアミドが利用される。いくつかの実施形態では、ジメチルホルムアミドと塩素化剤との反応は、約－１０℃～約２０℃（例えば、約０℃～約１０℃）の温度で調製される。いくつかの実施形態では、式８ａの化合物とビルスマイヤー試薬との反応は、約８０℃～約１３０℃（例えば、約９０℃～約１２０℃、または約９５℃～約１１５℃）の温度で実施される。
いくつかの実施形態では、式１２ａの化合物は、
式１５ａの化合物
Figure 2024526762000049
 を、塩素化剤と反応させることを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式１５ａの化合物との反応のために存在する塩素化剤は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、トリホスゲン、塩化チオニル、塩化スルフリル、及び五塩化リンから選択される。いくつかの実施形態では、式１５ａの化合物との反応のために存在する塩素化剤は、オキシ塩化リンである。いくつかの実施形態では、式１５ａの化合物と塩素化剤との反応は、約５０℃～約１００℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式１５ａの化合物とアンモニアとの反応は、溶媒構成要素中で実施され、ここで、溶媒構成要素は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式１５ａの化合物との反応のために存在する溶媒構成要素は、トルエンを含む。
いくつかの実施形態では、式１５ａの化合物は、
（ｉ）式１４ａの化合物
Figure 2024526762000050
 を酢酸ホルムアミジン及びアルカリ金属アルコキシドと反応させて、式１４ａａの化合物を生成することと、
Figure 2024526762000051
 （ｉｉ）式１４ａａの化合物を強酸と反応させることと、を含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式１４ａの化合物との反応のために存在するアルカリ金属アルコキシドは、ナトリウムエトキシドである。いくつかの実施形態では、式１４ａの化合物と酢酸ホルムアミジン及びアルカリ金属アルコキシドとの反応は、約５０℃～約１００℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式１４ａの化合物と酢酸ホルムアミジン及びアルカリ金属アルコキシドとの反応は溶媒構成要素中で実施され、ここで、溶媒構成要素は、極性プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式１４ａの化合物と酢酸ホルムアミジン及びアルカリ金属水酸化物との反応のために存在する溶媒構成要素は、アルコールを含む。いくつかの実施形態では、式１４ａの化合物と酢酸ホルムアミジン及びアルカリ金属水酸化物との反応のために存在する溶媒構成要素は、式Ｃ１～６アルキル－ＯＨを含む。いくつかの実施形態では、式１４ａの化合物との反応のために存在する溶媒構成要素は、エタノールを含む。
いくつかの実施形態では、式１４ａａの化合物の反応のために存在する強酸は、塩酸である。
いくつかの実施形態では、式１４ａの化合物は、
式１３ａの化合物
Figure 2024526762000052
 を、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドと反応させることを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式１３ａの化合物とブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドとの反応は、約８０℃～約１００℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式１３ａの化合物とブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドとの反応は溶媒構成要素中で実施され、ここで、溶媒構成要素は、極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式１３ａの化合物とブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドとの反応のために存在する溶媒構成要素は、ジメチルスルホキシドを含む。
いくつかの実施形態では、式３の化合物またはその塩は、
式６の化合物
Figure 2024526762000053
 を、ヒドラジンと反応させることを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、ヒドラジンはヒドラジン水化物である。
いくつかの実施形態では、式６の化合物に対して約１～約３モル当量のヒドラジンが利用される。いくつかの実施形態では、式６の化合物に対して約１．５～約２．５モル当量のヒドラジンが利用される。いくつかの実施形態では、式６の化合物に対して約２～約２．２モル当量のヒドラジンが利用される。いくつかの実施形態では、式６の化合物に対して約２．１モル当量のヒドラジンが利用される。
いくつかの実施形態では、式６の化合物の反応は、溶媒構成要素中で遂行される。いくつかの実施形態では、式６の化合物とヒドラジンとの反応のために存在する溶媒構成要素は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式６の化合物とヒドラジンとの反応のために存在する溶媒構成要素は、非プロトン性有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式６の化合物とヒドラジンとの反応のために存在する溶媒構成要素は、アセトニトリルを含む。
いくつかの実施形態では、式６の化合物とヒドラジンとの反応は、約２０℃～約３０℃の温度で遂行される。いくつかの実施形態では、式６の化合物とヒドラジンとの反応は、雰囲気温度で遂行される。
いくつかの実施形態では、式６の化合物は、
式５５の化合物
Figure 2024526762000054
 またはその塩をエタンスルホニルクロリドと反応させて、式６の化合物を形成することを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式５５の化合物またはその塩に対して、約１～約２モル当量のエタンスルホニルクロリドが利用される。いくつかの実施形態では、式５５の化合物またはその塩に対して、約１．５モル当量のエタンスルホニルクロリドが利用される。
いくつかの実施形態では、式５５の化合物またはその塩とエタンスルホニルクロリドとの反応は、塩基の存在下で遂行される。いくつかの実施形態では、式５５の化合物またはその塩とエタンスルホニルクロリドとの反応のために存在する塩基は、第３級アミンである。いくつかの実施形態では、式５５の化合物またはその塩とエタンスルホニルクロリドとの反応のために存在する塩基は、トリ－（Ｃ１～６アルキル）アミンである。いくつかの実施形態では、式５５の化合物またはその塩とエタンスルホニルクロリドとの反応のために存在する塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである。
いくつかの実施形態では、式５５の化合物またはその塩とエタンスルホニルクロリドとの反応は、溶媒構成要素の存在下で遂行される。いくつかの実施形態では、式５５の化合物またはその塩とエタンスルホニルクロリドとの反応のために存在する溶媒構成要素は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式５５の化合物またはその塩とエタンスルホニルクロリドとの反応のために存在する溶媒構成要素は、非プロトン性有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式５５の化合物またはその塩とエタンスルホニルクロリドとの反応のために存在する溶媒構成要素は、アセトニトリルを含む。
いくつかの実施形態では、式５５の化合物またはその塩とエタンスルホニルクロリドとの反応は、約－１０℃～約３０℃の温度で遂行される。いくつかの実施形態では、室温とは約０℃～約５℃である。いくつかの実施形態では、温度は約０℃～約５℃であり、次いで、室温まで温められる。
いくつかの実施形態では、式５５の化合物またはその塩は、
式５４の化合物を脱保護して、
Figure 2024526762000055
 式５５の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって調製され、式中、Ｐ５０は保護基である。
いくつかの実施形態では、Ｐ５０はＲ５０－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、Ｒ５０はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｐ５０はｔ－ブチル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、式５４の化合物の脱保護は、式５４の化合物を強酸で処理することを含む。いくつかの実施形態では、式５４の化合物の脱保護のために存在する強酸は、ＨＣｌである。いくつかの実施形態では、式５４の化合物の脱保護は、溶媒構成要素中で遂行される。いくつかの実施形態では、式５４の化合物の脱保護のために存在する溶媒構成要素は、極性プロトン性溶媒及び有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式５４の化合物の脱保護のために存在する溶媒構成要素は、非プロトン性有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式５４の化合物の脱保護のために存在する溶媒構成要素は、水及びアセトニトリルを含む。いくつかの実施形態では、式５４の化合物の脱保護は、雰囲気温度で遂行される。
いくつかの実施形態では、式５５の化合物またはその塩は、式５５の化合物の塩酸塩である。
いくつかの実施形態では、式５４の化合物は、
式７の化合物
Figure 2024526762000056
 をジエチルシアノメチルホスフェート及び塩基と反応させて、式５４の化合物を形成することを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式７の化合物に対して約１～約１．５モル当量のジエチルシアノメチルホスフェートが利用される。いくつかの実施形態では、式７の化合物に対して約１．２モル当量のジエチルシアノメチルホスフェートが利用される。いくつかの実施形態では、式７の化合物とジエチルシアノメチルホスフェートとの反応のために存在する塩基は、アルカリ金属アルコキシドである。いくつかの実施形態では、式７の化合物とジエチルシアノメチルホスフェートとの反応のために存在する塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。
いくつかの実施形態では、式７の化合物とジエチルシアノメチルホスフェート及び塩基との反応は、約－２０℃～約３０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、温度は、約－５℃未満である。いくつかの実施形態では、温度は約－１０℃～約－５℃であり、次いで、室温まで温められる。
いくつかの実施形態では、式７の化合物とジエチルシアノメチルホスフェート及び塩基との反応は、溶媒構成要素中で実施され、ここで、溶媒構成要素は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式７の化合物とジエチルシアノメチルホスフェート及び塩基との反応のために存在する溶媒構成要素は、ジ－Ｃ１～６アルキルエーテルまたは４～１０員のヘテロシクロアルキルエーテルを含む。いくつかの実施形態では、式７の化合物とジエチルシアノメチルホスフェート及び塩基との反応のために存在する溶媒構成要素は、テトラヒドロフランを含む。
いくつかの実施形態では、式７の化合物は、
式５６の化合物を酸化させて、
Figure 2024526762000057
 式７の化合物を形成することを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式５６の化合物の酸化は、式５６の化合物を次亜塩素酸ナトリウムの存在下でＴＥＭＰＯと反応させることを含むプロセスによって遂行される。いくつかの実施形態では、式５６の化合物に対して約０．００５～約０．０２当量のＴＥＭＰＯが利用される。いくつかの実施形態では、式５６の化合物に対して約０．０１当量のＴＥＭＰＯが利用される。いくつかの実施形態では、式５６の化合物の酸化は、約－１０℃～約２０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、該温度は約０℃～約５℃である。
いくつかの実施形態では、式５６の化合物の酸化は、溶媒構成要素中で実施される。いくつかの実施形態では、式５６の化合物の酸化のために存在する溶媒構成要素は、水及び有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式５６の化合物の酸化のために存在する溶媒構成要素は、極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式５６の化合物の酸化のために存在する溶媒構成要素は、酢酸エチルを含む。
いくつかの実施形態では、式５６の化合物は、
式５７の化合物
Figure 2024526762000058
 またはその塩を、水素、触媒、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートと反応させることを含むプロセスによって調製され、
式中、Ｐ５０はｔｅｒｔ－ブチル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、式５７の化合物またはその塩と水素及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートとの反応のために存在する触媒は、Ｐｄ０炭素である。
いくつかの実施形態では、式５７の化合物に対して約１～約１．５モル当量のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートが利用される。いくつかの実施形態では、式５７の化合物に対して約１．１モル当量のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートが利用される。いくつかの実施形態では、式５７の化合物またはその塩と、水素、触媒、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートとの反応は、約１０ｐｓｉ～約５０ｐｓｉの圧力で実施される。いくつかの実施形態では、式５７の化合物またはその塩と、水素、触媒、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートとの反応は、約３０ｐｓｉの圧力で実施される。いくつかの実施形態では、式５７の化合物またはその塩と、水素、触媒、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートとの反応は、室温で実施される。
いくつかの実施形態では、式５７の化合物またはその塩と、水素、触媒、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートとの反応は、溶媒構成要素中で実施され、ここで溶媒構成要素は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式５７の化合物またはその塩と水素、触媒、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートとの反応のために存在する溶媒構成要素は、ジ－Ｃ１～６アルキルエーテルまたは４～１０員のヘテロシクロアルキルエーテルを含む。いくつかの実施形態では、式５７の化合物またはその塩と、水素、触媒、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートとの反応のために存在する溶媒構成要素は、テトラヒドロフランを含む。
いくつかの実施形態では、式５７の化合物またはその塩は、式５７の塩酸塩である。
いくつかの実施形態では、式５７の化合物またはその塩は、ジフェニルメタンアミンと２－（クロロメチル）オキシランとの反応を含むプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、２－（クロロメチル）オキシランに対して約１～約１．１モル当量のジフェニルメタンアミンが利用される。いくつかの実施形態では、ジフェニルメタンアミンと２－（クロロメチル）オキシランとの反応は、約２０℃～約８０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、ジフェニルメタンアミンと２－（クロロメチル）オキシランとの反応は室温で実施され、次いで、メタノールの還流温度まで加熱される。いくつかの実施形態では、ジフェニルメタンアミンと２－（クロロメチル）オキシランとの反応は溶媒構成要素中で実施され、ここで、溶媒構成要素は、極性プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、ジフェニルメタンアミンと２－（クロロメチル）オキシランとの反応のために存在する溶媒構成要素は、アルコールを含む。いくつかの実施形態では、ジフェニルメタンアミンと２－（クロロメチル）オキシランとの反応のために存在する溶媒構成要素は、式Ｃ１～６アルキル－ＯＨを含む。いくつかの実施形態では、ジフェニルメタンアミンと２－（クロロメチル）オキシランとの反応のために存在する溶媒構成要素は、メタノールを含む。
本開示は、式２ｃの塩
Figure 2024526762000059
 を式３の化合物と反応させて、
Figure 2024526762000060
 バリシチニブまたはその塩を形成することを含む、バリシチニブまたはその塩を調製するプロセスを更に提供する。
いくつかの実施形態では、式２ｃの塩は、式２ｄの塩
Figure 2024526762000061
 を、塩基と反応させて、式２ｃの塩を形成することを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式２ｄの塩は、
（ａ）式２Ｐの化合物
Figure 2024526762000062
 を、グリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させて、式１ａＰの化合物を形成することと、
Figure 2024526762000063
 （ｂ）式１ａＰの化合物を脱保護して、式１ａの化合物
Figure 2024526762000064
 またはその塩を形成することと、
（ｃ）式１ａの化合物またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されたビルスマイヤー試薬及び塩素化剤と反応させて、式２ｄの塩を形成することと、を含むプロセスによって調製され、
式中、Ｐ１はアミノ保護基である。いくつかの実施形態では、Ｐ１はトリメチルシリルである。
いくつかの実施形態では、式２ｄの塩は、
（ａ）式２２Ｐの化合物
Figure 2024526762000065
 を、グリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させ、式２３Ｐの化合物を形成することと、
Figure 2024526762000066
 （ｂ）式２３Ｐの化合物を還元して、式１ａの化合物
Figure 2024526762000067
 またはその塩を形成することと、
（ｃ）式１ａの化合物またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されたビルスマイヤー試薬及び塩素化剤と反応させて、式２ｄの塩を形成させることと、を含むプロセスによって調製され、
式中、Ｐ２はアミノ保護基である。いくつかの実施形態では、Ｐ１は、ｔ－ブチルジメチルシリルである。
いくつかの実施形態では、式３の化合物またはその塩は、
式６の化合物
Figure 2024526762000068
 を、ヒドラジンと反応させることを含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、
（ａ）式１ａの化合物またはその塩
Figure 2024526762000069
 を、ジメチルホルムアミドから形成されたビルスマイヤー試薬と反応させ、式２ｃの塩を生成することと、
Figure 2024526762000070
 （ｂ）式２ｃの塩と式Ｍ＋ＣｌＯ４ －の塩とを反応させて、式２ａの塩を生成し、
Figure 2024526762000071
 式中、Ｍ＋は対カチオンであり、Ｘ－はＣｌＯ４ －であることと、
（ｃ）式２ａの塩を式３の化合物
Figure 2024526762000072
 またはその塩と反応させ、バリシチニブまたはその塩を形成することと、を含む、バリシチニブまたはその塩を調製するプロセスである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、
（ａ）式５ａの化合物
Figure 2024526762000073
 を、ジメチルホルムアミドから形成されたビルスマイヤー試薬と反応させて、式２ｃの塩を生成することと、
Figure 2024526762000074
 （ｂ）式２ｃの塩と式Ｍ＋ＣｌＯ４ －の塩とを反応させて、式２ａの塩を生成し、
Figure 2024526762000075
 式中、Ｍ＋は対カチオンであり、Ｘ－はＣｌＯ４ －であることと、
（ｃ）式２ａの塩を式３の化合物
Figure 2024526762000076
 またはその塩と反応させて、バリシチニブまたはその塩を形成することと、を含む、バリシチニブまたはその塩を調製するプロセスである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、
（ａ）式６の化合物
Figure 2024526762000077
 を、ヒドラジンと反応させて、式３の化合物
Figure 2024526762000078
 またはその塩を生成することと、
（ｂ）式３の化合物またはその塩と式２ａの塩
Figure 2024526762000079
 とを反応させ、バリシチニブまたはその塩を生成することと、を含む、バリシチニブまたはその塩を調製するプロセスであり、式中、Ｍ＋は対カチオンであり、Ｘ－はＣｌＯ４ －である。
いくつかの実施形態では、式１ａの化合物
Figure 2024526762000080
 またはその塩は、
（ａ）式１２ａの化合物
Figure 2024526762000081
 を塩化トリメチルシリルと反応させて、式２Ｐの化合物を生成し、
Figure 2024526762000082
 式中、Ｐ１はトリメチルシリルであることと、
（ｂ）式１２ｂの化合物をグリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させて、式１２ｃの化合物を生成することと、
Figure 2024526762000083
 （ｃ）式１２ｄの化合物を脱保護して、式１ａの化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式１２ａの化合物
Figure 2024526762000084
 は、
（ａ）式１３ａの化合物
Figure 2024526762000085
 を、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドと反応させて、式１４ａの化合物を生成することと、
Figure 2024526762000086
 （ｂ）式１４ａの化合物を酢酸ホルムアミジン及びアルカリ金属アルコキシドと反応させて、式１４ａａの化合物を生成することと、
Figure 2024526762000087
 （ｃ）式１４ａａの化合物を強酸と反応させて、式１５ａの化合物を生成することと、
Figure 2024526762000088
 （ｄ）式１５ａの化合物を塩素化剤と反応させて、式１２ａの化合物を形成することと、を含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式１ａの化合物
Figure 2024526762000089
 またはその塩は、
（ａ）式２２ａの化合物、
Figure 2024526762000090
 を、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド及びアルカリ金属水素化物と反応させて、式２２Ｐの化合物を生成し、
Figure 2024526762000091
 式中、Ｐ２はｔ－ブチルジメチルシリルであることと、
（ｂ）式２２Ｐの化合物をグリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させて、式２３ａの化合物を生成することと、
Figure 2024526762000092
 （ｃ）式２３ａの化合物を水素及びパラジウム炭素で還元して、式１ａの化合物またはその塩を形成し、式中、Ｐ２がアミノ保護基であることと、を含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式６の化合物は、
（ａ）ジフェニルメタンアミンを２－（クロロメチル）オキシランと反応させて、式５７の化合物またはその塩を生成することと、
Figure 2024526762000093
 （ｂ）式５７の化合物またはその塩を、水素、パラジウム炭素、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートと反応させて、式５６ａの化合物を生成することと、
Figure 2024526762000094
 （ｃ）式５６ａの化合物を酸化させて、式７ａの化合物を生成することと、
Figure 2024526762000095
 （ｄ）式７ａの化合物を、ジエチルシアノメチルホスフェート及び塩基と反応させて、式５４ａの化合物を生成することと、
Figure 2024526762000096
 （ｅ）式５４ａの化合物を脱保護して、式５５の化合物またはその塩を生成することと、
Figure 2024526762000097
 （ｆ）式５５の化合物またはその塩をエタンスルホニルクロリドと反応させて、式６の化合物を形成することと、を含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、式３の化合物
Figure 2024526762000098
 またはその塩が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、
式６の化合物
Figure 2024526762000099
 を、ヒドラジンと反応させることを含む、式３の化合物またはその塩を製造するプロセスである。
いくつかの実施形態では、ヒドラジンはヒドラジン水化物である。いくつかの実施形態では、式６の化合物に対して約１～約３モル当量のヒドラジンが利用される。いくつかの実施形態では、式６の化合物に対して約１．５～約２．５モル当量のヒドラジンが利用される。いくつかの実施形態では、式６の化合物に対して約２～約２．２モル当量のヒドラジンが利用される。いくつかの実施形態では、式６の化合物に対して約２．１モル当量のヒドラジンが利用される。いくつかの実施形態では、式６の化合物とヒドラジンとの反応は、溶媒構成要素中で遂行される。いくつかの実施形態では、式６の化合物とヒドラジンとの反応のために存在する溶媒構成要素は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式６の化合物とヒドラジンとの反応のために存在する溶媒構成要素は、非プロトン性有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、式６の化合物とヒドラジンとの反応のために存在する溶媒構成要素は、アセトニトリルを含む。いくつかの実施形態では、式６の化合物とヒドラジンとの反応は、約２０℃～約３０℃の温度で遂行される。いくつかの実施形態では、式６の化合物とヒドラジンとの反応は、雰囲気温度で遂行される。
本明細書の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基が群または範囲で開示される。本発明はこうした群及び範囲の構成要素のメンバーのありとあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが、具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１～６アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個々に開示することが、具体的に意図される。
別個の実施形態に関連して記載される本発明のある特定の特徴は、明確にするため、単一の実施形態で組み合わせて提供することもできることが更に理解される。反対に、単一の実施形態に関連して記載される本発明の様々な特徴は、簡潔にするため、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供することもできる。
本明細書で使用するとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」という用語は、直鎖または分岐であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１２個、１～８個、または１～６個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルなどの化学基；２－メチル－１－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどの高級同族体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、または２，４，４－トリメチルペンチルである。いくつかの実施形態では、アルキル部分はメチルである。
本明細書で使用するとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
本明細書で使用するとき、用語「４～１０員のヘテロシクロアルキルエーテル」は、少なくとも１つの酸素ヘテロ原子環員及び４～１０環員を有する環構造の一部として１つ以上のアルケニレン基を任意に含有する非芳香族環または環系を指す。用語「ヘテロシクロアルキル」には、単環式の４、５、６、及び７員のヘテロシクロアルキル基が含まれる。４～１０員のヘテロシクロアルキルエーテルの例としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサンなどが挙げられる。
本明細書に記載されるプロセスは、当技術分野で公知の任意の適切な方法に従ってモニタリングされ得る。例えば、生成物の形成は、分光学的手段、例えば核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、もしくは分光測光法（例えばＵＶ－可視光）など、またはクロマトグラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、もしくは他の関連技法によってモニタリングされ得る。
本明細書で使用するとき、用語「反応させる」及び「接触させる」は、当該技術分野で公知であるとおりに使用され、化学試薬を、分子レベルでのそれらの相互作用が化学的変換または物理的変換を達成することを可能にするような方式で、一緒にすることを一般に指す。いくつかの実施形態では、反応は２つの試薬が関与し、ここで第１の試薬に対して１当量以上の第２の試薬が使用される。本明細書に記載されるプロセスの反応工程は、特定される生成物の調製に好適な時間及び条件で遂行され得る。
いくつかの実施形態では、試薬及び中間体は、塩であってもよい。
本開示はまた、本明細書で開示される化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸または塩基を本明細書で開示される化合物へ付加することによって形成された塩を指す。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される」という表現は、毒性学上の観点から薬学的適用における使用に許容可能であり、活性成分と不利に相互作用しない物質を指す。単塩及び二塩を含む薬学的に許容される塩としては、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、及び類似の公知の許容可能な酸などであるがこれらに限定されない、有機酸及び無機酸に由来するものが挙げられるがこれらに限定されない。好適な塩の一覧は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）中で見出される。
化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００７で見出され得、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される保護基ならびに形成方法及び切断方法に対する調整は、様々な置換基を考慮して必要に応じてなされ得る。
本明細書に記載されるプロセスの反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実行され得る。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度で出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒、または２つ以上の溶媒の混合物中で実行され得る。特定の反応工程に依存して、特定の反応工程に好適な溶媒が選択され得る。いくつかの実施形態では、反応は、試薬のうちの少なくとも１つが液体または気体であるなどの場合に、溶媒の非存在下において実行され得る。
好適な溶媒としては、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１－トリクロロエタン、１，１，２－トリクロロエタン、１，１－ジクロロエタン、２－クロロプロパン、α，α，α－トリフルオロトルエン、１，２－ジクロロエタン、１，２－ジブロモエタン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４－トリクロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、それらの混合物、及び同種のものなどのハロゲン化溶媒が挙げられ得る。
好適な溶媒としては、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ｔ－ブチルメチルエーテル、それらの混合物、及び同種のものなどのエーテル溶媒が挙げられ得る。
好適なプロトン性溶媒としては、一例として非限定的に、水、メタノール、エタノール、２－ニトロエタノール、２－フルオロエタノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１－プロパノール、２－プロパノール、２－メトキシエタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｉ－ブチルアルコール、ｔ－ブチルアルコール、２－エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１－、２－、もしくは３－ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ－ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、グリセロール、それらの混合物、及び同種のものが挙げられ得る。
好適な非プロトン性溶媒としては、一例として非限定的に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ－メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、ヘキサメチルホスホルアミド、それらの混合物、及び同種のものが挙げられ得る。
好適な炭化水素溶媒としては、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン（例えば、ｎ－ヘプタン）、エチルベンゼン、ｍ－、ｏ－、またはｐ－キシレン、オクタン、インダン、ノナン、ナフタレン、それらの混合物、及び同種のものが挙げられ得る。
超臨界二酸化炭素及びイオン性液体も、溶媒として用いられ得る。
本明細書に記載されるプロセスの反応は、当業者によって容易に決定され得る適切な温度で実行され得る。反応温度は、例えば試薬及び溶媒（存在する場合）の融点及び沸点、反応の熱力学（例えば激しい発熱反応は低減された温度で実行される必要があり得る）、ならびに反応の速度論（例えば高い活性化エネルギー障壁は高温を必要とし得る）に依存する。「高温」は、室温（約２２℃）よりも高い温度を指す。
本明細書に記載のプロセスの反応は、空気中で、または不活性雰囲気下で実行され得る。典型的には、空気と実質的に反応性である試薬または生成物を含む反応は、当業者に周知の空気感受性合成技法を用いて実行され得る。
いくつかの実施形態では、化合物の調製は、例えば酸付加塩などの塩形態の所望の反応または形成の触媒作用に影響を及ぼすような酸または塩基の添加を伴い得る。
例示的な酸は、無機または有機酸であり得る。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び硝酸が挙げられる。有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、４－ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、プロピオル酸、酪酸、２－ブチン酸、ビニル酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、及びデカン酸が挙げられる。
例示的な塩基としては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及びカリウム水酸化物）、及びアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウム）が挙げられる。いくつかの例示的な強塩基としては、ヒドロキシド、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミド、及びアリールアミンが挙げられるがこれらに限定されず、ここでアルコキシドとしては、メチル、エチル、及びｔ－ブチルオキシドのリチウム、ナトリウム及びカリウム塩が挙げられ、金属アミドとしては、ナトリウムアミド、カリウムアミド、及びリチウムアミドが挙げられ、金属水素化物としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、及び水素化リチウムが挙げられ、金属ジアルキルアミドとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、トリメチルシリル、及びシクロヘキシル置換アミドのナトリウム及びカリウム塩が挙げられる。
本開示はまた、本明細書に記載される化合物の塩形態も含む。例示的な塩（または塩形態）としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、塩形態は、遊離塩基または酸を、適切な溶媒中または溶媒の様々な組み合わせ中で、化学量論量のまたは過剰量の所望の塩形成無機または有機酸または塩基と反応させることにより調製され得る。適切な塩の一覧は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８で見出される。
本明細書に記載のプロセスに従う化合物の調製の実行に際しては、濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶、クロマトグラフィー、及び同種のものなどの通常の単離及び精製操作を使用して、所望される生成物を単離することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物及びその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的に、または実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物に富む組成物を含み得る。実質的な分離としては、本発明の化合物またはその塩を少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％含有する組成物が挙げられ得る。化合物及びそれらの塩を単離する方法は、当該技術分野において日常的なものである。
いくつかの実施形態では、バリシチニブ、バリシチニブ試薬を調製するための中間体及びその塩は、その物質の無水形態及びその物質の溶媒和／水和形態の両方を含み得る。同じ物質の異なる形態は、例えば、吸湿性、溶解性、安定性などに関して異なるバルク特性を有する。高い融点を有する形態は、良好な熱力学的安定性を有することが多く、これは、固体形態を含む薬物製剤の貯蔵期限を長くするのに有利である。低い融点を有する形態は、熱力学的にあまり安定でないことが多いが、これらは、水溶性が増加し、それにより薬物のバイオアベイラビリティが増加する点で有利である。吸湿性が低い形態は、熱及び湿度に対するその安定性のために望ましく、長期保存中の分解に耐性がある。
いくつかの実施形態では、開示される化合物またはその塩は、結晶性である。本明細書で使用するとき、「結晶性」または「結晶形態」とは、結晶性物質のある特定の格子配置を指すことを意味する。同じ物質の異なる結晶形態は、典型的には、異なる結晶格子（例えば、単位格子）を有し、これは、各結晶形態に特徴的な異なる物理的特性に起因する。場合によっては、異なる格子配置は、異なる水または溶媒含有量を有する。
異なる固体形態及びその塩形態は、固体状態特性決定法、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定することができる。他の特性決定法、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的蒸気収着（ＤＶＳ）、固相ＮＭＲなどは、形態の同定を更に助け、のみならず、安定性及び溶媒／水含有量の決定を助ける。
反射（ピーク）のＸＲＰＤパターンは、典型的には、特定の結晶形態の指紋と考えられる。ＸＲＰＤピークの相対強度は、とりわけ、試料調製技法、結晶サイズ分布、使用される様々なフィルター、サンプルの取り付け手順、及び用いられる特定の計器に応じて広く変化し得ることはよく知られている。場合によっては、計器の種類または設定に応じて、新たなピークが観測され得るか、または既存のピークが消失し得る。本明細書で使用するとき、「ピーク」という用語は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約４％の相対高さ／強度を有する反射を指す。更に、計器の変動及び他の要因は、２シータ値に影響を及ぼし得る。したがって、本明細書で報告されるものなどのピーク割り当ては、プラスマイナス約０．２°（２シータ）だけ変化し得、「実質的に」及び「約」という用語は、本明細書でＸＲＰＤとの関係において使用される場合、上述の変動を包含することを意味する。
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、または他の熱実験に関する温度読み取り値は、機器、特定の設定、試料調製などに応じて約±３℃変動し得る。したがって、図面のいずれかに示されるＤＳＣサーモグラムを「実質的に」有する本明細書で報告される結晶形態、または「約」という用語は、こうした変動に対応すると理解される。
一般に、用語「約」は、±１０％を意味する。いくつかの実施形態では、用語「約」は、±５％を意味する。
いくつかの実施形態では、固体形態及び塩形態は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、その固体形態、塩形態、または結晶形態が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、固体形態及び塩形態に富む組成物を含むことができる。実質的な分離とは、固体形態及び塩形態を少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％含有する組成物を含むことができる。固体形態及びその塩形態を単離するための方法は、当技術分野で日常的なものである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体形態及び塩形態は、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物）などの他の物質と共に見出され得るか、または単離され得る。
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合い、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適な、塩、材料、組成物、及び／または剤形を指すために用いられる。
本明細書に記載される反応は、当業者によって容易に決定され得る適切な温度で実施され得る。反応温度は、例えば試薬及び溶媒（存在する場合）の融点及び沸点、反応の熱力学（例えば激しい発熱反応は低減された温度で実行される必要があり得る）、ならびに反応の速度論（例えば高い活性化エネルギー障壁は高温を必要とし得る）に依存する。
本明細書で使用するとき、「雰囲気温度」及び「室温」または「ｒｔ」という表現は、当技術分野で理解されており、概して、温度、例えば反応が実施される部屋の温度に近い反応温度、例えば約２０℃～約３０℃の温度を指す。
本明細書に記載の保護基（例えば、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ５０など）としては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ｐａｇｅｓ ６９６－８８７（及び、特にはｐａｇｅｓ ８７２－８８７）（２００７）で詳述されるアミンの保護基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される保護基の例としては、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、２－（４－トリフルオロメチルフェニルスルホニル）エトキシカルボニル（Ｔｓｃ）、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、１－アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、２－アダマンチルカルボニル（２－Ａｄｏｃ）、２，４－ジメチルペント－３－イルオキシカルボニル（Ｄｏｃ）、シクロヘキシルオキシカルボニル（Ｈｏｃ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（ＴｃＢＯＣ）、ビニル、２－クロロエチル、２－フェニルスルホニルエチル、アリル、ベンジル、２－ニトロベンジル、４－ニトロベンジル、ジフェニル－４－ピリジルメチル、Ｎ’，Ｎ’－ジメチルヒドラジニル、メトキシメチル、ｔ－ブトキシメチル（Ｂｕｍ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリ（Ｃ１～４アルキル）シリル（例えば、トリ（イソプロピル）シリルまたはｔ－ブチルジメチルシリル）、１，１－ジエトキシメチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、Ｎ－ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）、ｐ－ニトロフェニルスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、フェニルスルホニル、メタンスルホニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、保護基はトリ（Ｃ１～４アルキル）シリル（例えば、トリ（イソプロピル）シリルまたはｔ－ブチルジメチルシリル）である。いくつかの実施形態では、保護基はｔ－ブチルジメチルシリルである。いくつかの実施形態では、保護基はｐ－トルエンスルホニルである。
本発明は、特定の実施例によって、より詳細に説明されるであろう。以下の実施例は例示目的で提供され、いかなる様式でも本発明を限定するようには意図されない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらす、変更または改変され得る様々な重要でないパラメーターを容易に認識するであろう。
実施例１．２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（バリシチニブ、化合物１）の調製
Figure 2024526762000100
 工程１．２－（１－（エチルスルホニル）－３－ヒドラジネイルアゼチジン（ｈｙｄｒａｚｉｎｅｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ）－３－イル）アセトニトリル（化合物３）：
窒素下のフラスコに、２－（１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イリデン）アセトニトリル（化合物６、１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を投入した。ヒドラジン水化物（０．６６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、２．１当量）を、２５℃未満に制御された反応温度で、３０分間かけて反応混合物にゆっくりと添加した。反応は、雰囲気温度で２時間撹拌した後に完了した。完了後、反応溶媒を減圧下で蒸発させた。残留反応混合物をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して回収した。水層をジクロロメタンの別の部分（ＣＨ２Ｃｌ２、１０ｍＬ）で抽出し、有機層を回収した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させた。粗製の所望の生成物である２－（１－（エチルスルホニル）－３－ヒドラジネイルアゼチジン－３－イル）アセトニトリル（化合物３、０．８２ｇ、７２％）をゲルとして得、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。化合物３の場合：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ，３Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１０１ＭＨｚ）δ１１７．２２，５７．４３，５５．３６，４５．７２，２４．６９，７．８６ｐｐｍ；Ｃ７Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓ（ＭＷ：２１８．２８），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２１９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程２．２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（バリシチニブ、化合物１）：
エタノール（８ｍＬ）中の２－（１－（エチルスルホニル）－３－ヒドラジネイルアゼチジン－３－イル）アセトニトリル（化合物３、０．８４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．３２当量）の溶液に、ビニアミジニウム過塩素酸塩（ｖｉｎａｍｉｄｉｎｉｕｍ ｐｅｒｃｈｌｏｒａｔｅ）（化合物２過塩素酸塩、１．０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物を雰囲気温度で１６時間撹拌した。反応混合物にｎ－ヘプタン（１６ｍＬ）を添加し、得られた混合物を雰囲気温度で更に１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をｎ－ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄した。湿潤ケークを通して空気を引き込むことによって終夜乾燥させた後で、所望の生成物である２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（バリシチニブ、化合物１、１．２ｇ、８５％）を、褐色固体として得た。バリシチニブ（化合物１）の場合：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓ（ＭＷ，３７１．４２），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３７２（Ｍ＋＋Ｈ）。
実施例２：２－（１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イリデン）アセトニトリル（化合物６）の調製
Figure 2024526762000101
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル３－（シアノメチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物５４ａ）：
ジエチルシアノメチルホスフェート（７４５ｇ、４．２０ｍｏｌ、１．２０当量）及び無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、９Ｌ）を、サーモウェル、添加漏斗、及び窒素保護チューブを装備した４口フラスコに室温で添加した。溶液を氷メタノール浴で－１４℃へ冷却し、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３．８５Ｌ、３．８５ｍｏｌ、１．１当量）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ｔ－ＢｕＯＫ）の１．０Ｍ溶液を、反応温度を－５℃未満に保ちながら２０分間にわたって添加した。得られた反応混合物を－１０℃で３時間撹拌し、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（化合物７ａ、６００ｇ、３．５０ｍｏｌ）の溶液を、内部温度を－５℃未満に保ちながら２時間にわたって添加した。反応混合物を－５～－１０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで徐々に室温まで暖め、室温で終夜撹拌した。続いて、反応混合物を水（４．５Ｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣｌ、４．５Ｌ）により希釈し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２×９Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、４Ｌ）で希釈し、その後シリカゲル（ＳｉＯ２、１．５Ｋｇ）に吸収させた。シリカゲルに吸収させた粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３．５Ｋｇ、０～２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（シアノメチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物５４ａ、４１４．７ｇ、理論上６７９．８ｇ、収率６１％）を白色固体として得た。化合物５４ａの場合：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ），δ ５．４０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２（ＭＷ，１９４．２３），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２１７（Ｍ＋＋Ｎａ）。
工程２．２－（１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イリデン）アセトニトリル（化合物６）：
アセトニトリル（７Ｌ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（シアノメチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物５４ａ、１０００ｇ、５．２ｍｏｌ）溶液、及び３ＮのＨＣｌ水溶液（７Ｌ）を室温で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣが、全ての出発物質（ｔｅｒｔ－ブチル３－（シアノメチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート）が消費されたことを示した場合、反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させた。粗製の所望の脱保護生成物（化合物５５ａ）を含む残留物を、続いてアセトニトリル（１２Ｌ）中に懸濁させ、得られた懸濁液を次いで０～５℃に冷却した。続いて、ジイソプロピエチルアミン（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（ＤＩＥＡ、３．１４Ｌ、１８．０３ｍｏｌ、３．５当量）を、内部温度を５℃未満に保ちながら徐々に添加した。得られた均質な溶液を０℃に冷却させ、内部温度を５℃未満に保ちながら、エタンスルホニルクロリド（ＥｔＳＯ２Ｃｌ、７３０ｍＬ、７．７３ｍｏｌ、１．５当量）を１時間かけて添加した。得られた反応混合物を徐々に室温まで温め、室温で終夜撹拌した。反応が完了したことをＨＰＬＣが示したら、反応混合物を減圧下で濃縮して容量を約２Ｌにした。ロータリーエバポレーターの浴温は４５℃を超えないように設定した。続いて、濃縮した残留物をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、１０Ｌ）で希釈し、得られたジクロロメタン溶液を塩化ナトリウム水溶液（１０Ｌ）で洗浄した。水相をジクロロメタンで逆抽出した（ＣＨ２Ｃｌ２、５Ｌ）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、残留物を減圧下でシリカゲル（ＳｉＯ２、１ Ｋｇ）に吸収させた。ロータリーエバポレーターの浴温は４５℃を超えないように設定した。続いて、材料をシリカゲルカラム（ＳｉＯ２、２．５Ｋｇ）に充填し、ヘプタン中２０～６０％酢酸エチルで溶出して、２－（１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イリデン）アセトニトリル（化合物６、８８２ｇ、理論上９６８．４ｇ、収率９１％）をオフホワイトの固体として得た。化合物６の場合：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ５．４６（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓ（ＭＷ，１８６．２３），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １８７（Ｍ＋＋Ｈ）。
実施例３：ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（化合物７ａ）の調製
Figure 2024526762000102
 工程１．１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－オール塩酸塩（化合物５７ａ）：
メタノール（ＭｅＯＨ、６Ｌ）中のジフェニルメタンアミン（２７３７ｇ、１５．０ｍｏｌ、１．０４当量）の溶液を、室温で、添加漏斗からの２－（クロロメチル）オキシラン（１３３０ｇ、１４．５ｍｏｌ）で処理した。初回添加の間に、わずかな吸熱が認められた。得られた反応混合物を室温で３日間撹拌し、その後、更に３日間加温還流させた。反応が完了したとみなされたことをＴＬＣが示した時に、反応混合物を、最初は室温へ、次に氷浴中で０～５℃に冷却した。固形分を濾過によって回収し、アセトン（４Ｌ）で洗浄して、粗製の所望の生成物の第１の収穫物（１５１６ｇ）を得た。濾液を減圧下で濃縮し、得られた半固形分をアセトン（１Ｌ）で希釈した。続いて、この固形分を濾過によって収集し、粗製の所望の生成物の第２の収穫物（２２１ｇ）を得た。粗生成物である１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－オール塩酸塩（化合物５７ａ、１７３７ｇ、理論上３９９８．７ｇ、収率４３．４％）は、更なる精製を行うことなく後続の反応で使用するのに十分なほど純粋であることが見出された。化合物５７ａの場合：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ），δ １２．２８（ｂｒ． ｄ，１Ｈ），７．７（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ． ｓ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮＯ（５７ａの遊離塩基，Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ ＭＷ，２３９．３１），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４０（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（化合物５６ａ）：
炭酸ナトリウムの水溶液（Ｎａ２ＣＯ３、５Ｌ）及びジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、５Ｌ）の１０％溶液中の１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－オール塩酸塩（化合物５７ａ、６２５ｇ、２．２７ｍｏｌ）の懸濁液を、全ての固形分が溶解するまで室温で撹拌した。２つの層を分離し、水層をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この得られた１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－オール塩酸塩の粗製の遊離塩基をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、６Ｌ）中に溶解し、溶液を大きなＰａｒｒボンベ中に配置した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ、５４５ｇ、２．５ｍｏｌ、１．１当量）及び２０％のパラジウム（Ｐｄ）炭素（１２５ｇ、水分５０％）を、Ｐａｒｒボンベに添加した。容器に水素ガス（Ｈ２）を３０ｐｓｉまで充填し、一定の水素雰囲気（容器に３回再充填して圧力を３０ｐｓｉに維持した）下で、室温で１８時間撹拌した。反応が完了したことをＨＰＬＣが示したとき（これ以上水素が取り込まれなかったとき）、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、セライトパッドをＴＨＦ（４Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物を最小量のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）と共にＢｉｏｔａｇｅ １５０カラムに充填した。カラムを、ヘプタン中２０～５０％の酢酸エチルで溶出し、純粋な所望の生成物を含有する画分を収集して組み合わせた。溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（化合物５６ａ、３５７ｇ、理論上３９３．２ｇ、収率９０．８％）を無色油として得、これを室温の真空中に放置すると固化した。化合物５６ａの場合：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ），δ ４．５６（ｍ １Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（化合物７ａ）：
酢酸エチル（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（化合物５６ａ、５０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。続いて、得られた溶液を、０～５℃で、固体のＴＥＭＰＯ（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ、０．０１１当量）、及び水（６０ｍＬ）中の臭化カリウム（ＫＢｒ、３．９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、０．１１５当量）の溶液で処理した。反応温度を０～５℃に保ちながら、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（ＮａＨＣＯ３、４５０ｍＬ）及び次亜塩素酸ナトリウム水溶液（ＮａＣｌＯ、１０～１３％の有効塩素、４５０ｍＬ）を添加した。次亜塩素酸ナトリウムの溶液を添加すると、反応混合物の色は直ちに変化した。追加量の次亜塩素酸ナトリウム溶液を添加したとき、反応混合物の色は徐々に退色した。全ての出発物質が消費されたことをＴＬＣが示した時に、反応混合物の色はもはや変化しなかった。続いて、反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、５００ｍＬ）で希釈し、２つの層を分離した。有機層を、水（５００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。続いて、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物であるｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（化合物７ａ、４８ｇ、理論上４９．４７ｇ、収率９７％）を得たが、これは十分に純粋であることが見出され、更なる精製を行うことなく後続の反応でそのまま使用された。粗製化合物７ａの場合：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ），δ ４．６５（ｓ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４．（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（化合物２のクロリド塩酸塩、または化合物２ｄ）の調製
Figure 2024526762000103
 無水アセトニトリル（６５ｍＬ）中の塩化オキサリル（２１．８８ｇ、１５．１ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ、２．２５当量）の溶液を氷浴中で０～５℃に冷却した。無水ＤＭＦ（７０．８ｇ、７５．０ｍＬ、９６９ｍｍｏｌ、１２．９当量）を溶液に滴下して、対応するビルスマイヤー試薬を形成した。ＤＭＦの添加中、内部温度を１０℃未満に制御した。氷バッチ（ｉｃｅ ｂａｔｃｈ）を取り除き、反応混合物を４０分間かけて雰囲気温度まで徐々に温めた。メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１ａ、１０．０ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）を、インサイチュ生成されたビルスマイヤー試薬中に固体として雰囲気温度で一度に投入し、得られたスラリーを雰囲気温度で５～１０分間撹拌して、完全な混合を確実にしてから、８５～９０℃まで温めた。反応混合物を８５～９０℃で１時間撹拌してから、雰囲気温度まで徐々に冷却した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）を投入し、得られたスラリーを雰囲気温度で２時間、続いて０～５℃で２時間撹拌した。固体を濾過により収集し、ＴＨＦ及びＭＴＢＥの１対１混合物（２×１００ｍＬ）で洗浄し、恒量まで真空乾燥させて、所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（２ｄ、２４．３８ｇ、理論上２３．７２ｇ、ＨＰＬＣ面積％により９８．９％、ＮＭＲにより９０．２重量％、収率９２．６％）を、６～７％のＤＭＦ及びアセトニトリルならびに１～２％の水を含有する黄色から褐色の結晶性固体（形態Ｉ）として得、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。化合物２ｄの場合：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）δ１６３．８，１５１．３，１４７．６，１４５．０，１３２．１，１１７．５，１０２．９，９１．６，４８．９，４２．１ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５（ＭＷ、化合物２ｃの場合は２７９．７７、アニオンを含まない化合物２の場合は２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋、基準ピーク）。
化合物２ｄの結晶形態Ｉを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによって特性決定した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ ＥＣＯ Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）機器から得た。ＸＲＰＤのための一般的な実験手順は以下のとおりであった：（１）１．５４１８Åでの銅からのＸ線照射及びＬＹＮＸＥＹＥ（商標）検出器、（２）４０ｋＶ、２５ｍＡでのＸ線パワー、ならびに（３）試料粉末はゼロバックグラウンド試料ホルダ上に分散させた。ＸＲＰＤの一般的な測定条件は以下のとおりであった：開始角度３度、停止角度３０度、サンプリング０．０１５度、及び走査速度２度／分。
化合物２ｄの形態Ｉは、ＸＲＰＤ分析により結晶性固体であることが確認された。化合物２ｄ、結晶形態ＩのＸＲＰＤパターンを図１に示し、ピークデータを表１に提供する。
Figure 2024526762000104
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００から得た。ＤＳＣ機器の条件は以下のとおりであった：１０℃／分で２０～３００℃、Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及び蓋、ならびに５０ｍＬ／分の窒素ガス流量。化合物２ｄ、結晶形態ＩのＤＳＣ分析により、開始温度が５５．６℃、及び最大１００．６℃の１つの吸熱ピークが明らかになった。化合物２ｄ、結晶形態ＩのＤＳＣサーモグラムを図２に提供する。
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡは、オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ熱重量分析装置、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ５５００から得た。ＴＧＡの一般的な実験条件は以下のとおりであった：１０℃／分で２５℃から３００℃の傾斜、２５ｍＬ／分の窒素パージガス流、白金試料ホルダ。化合物２ｄ、結晶形態ＩのＴＧＡ分析により、分解に起因した、１００℃未満で８．０％の重量減少及び１７５℃超で著しい重量減少があることが判明した。化合物２ｄ、結晶形態ＩのＴＧＡサーモグラムを図３に提供する。
実施例５：（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（化合物２ｄ）の代替的調製
無水アセトニトリル（１３０ｍＬ）中の塩化オキサリル（４３．７６ｇ、３０．２ｍＬ、３３８ｍｍｏｌ、２．２５当量）の溶液を氷浴中で０～５℃に冷却した。無水ＤＭＦ（１４１．６ｇ、１４０．０ｍＬ、１９３８ｍｍｏｌ、１２．９当量）を溶液に滴下して、対応するビルスマイヤー試薬を形成した。ＤＭＦの添加中、内部温度を１０℃未満に制御した。氷浴を取り除き、反応混合物を４０分間かけて雰囲気温度まで徐々に温めた。メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩（化合物１ａの塩酸塩、２５．４４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、インサイチュ生成されたビルスマイヤー試薬中に固体として雰囲気温度で一度に投入し、得られたスラリーを雰囲気温度で５～１０分間撹拌して完全な混合を確実にした後、８５～９０℃まで温めた。反応混合物を８５～９０℃で１時間撹拌してから、雰囲気温度まで徐々に冷却した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍＬ）を投入し、得られたスラリーを雰囲気温度で４８時間、続いて０～５℃で２時間撹拌した。固体を濾過により収集し、ＴＨＦ及びＭＴＢＥの１対１混合物（２×２００ｍＬ）で洗浄し、恒量まで真空乾燥させて、所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（化合物２ｄ、４６．１７ｇ、理論上４７．４３ｇ、ＨＰＬＣ面積％により９９．５％、ＮＭＲにより９５．２重量％、収率９２．７％）を、２．３％のＤＭＦ及びアセトニトリルならびに０．８ ％の水を含有する黄色から褐色の結晶性固体（形態ＩＩ）として得、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。化合物２ｄの場合：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）δ１６３．８，１５１．３，１４７．６，１４５．０，１３２．１，１１７．５，１０２．９，９１．６，４８．９，４２．１ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５（ＭＷ、化合物２ｃの場合は２７９．７７、アニオンを含まない化合物２の場合は２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，基準ピーク）。
化合物２ｄの結晶形態ＩＩを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによって特性決定した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ ＥＣＯ Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）機器から得た。ＸＲＰＤのための一般的な実験手順は以下のとおりであった：（１）１．５４１８Åでの銅からのＸ線照射及びＬＹＮＸＥＹＥ（商標）検出器、（２）４０ｋＶ、２５ｍＡでのＸ線パワー、ならびに（３）試料粉末はゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの一般的な測定条件は以下のとおりであった：開始角度３度、停止角度３０度、サンプリング０．０１５度、及び走査速度２度／分。
化合物２ｄの結晶形態ＩＩは、ＸＲＰＤ分析により結晶性固体であることが確認された。化合物２ｄ、結晶形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを図４に示し、ピークデータを表２に提供する。
Figure 2024526762000105
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００から得た。ＤＳＣ機器の条件は以下のとおりであった：１０℃／分で２０～３００℃、Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及び蓋、ならびに５０ｍＬ／分の窒素ガス流量。化合物２ｄ、結晶形態ＩＩのＤＳＣ分析により、開始温度が４６．６℃、及び最大９９．２℃の１つの吸熱ピークが明らかになった。化合物２ｄ、結晶形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを図５に提供する。
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡは、オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ熱重量分析装置、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ５５００から得た。ＴＧＡの一般的な実験条件は以下のとおりであった：１０℃／分で２５℃から３００℃の傾斜、２５ｍＬ／分の窒素パージガス流、白金試料ホルダ。化合物２ｄ、結晶形態ＩＩのＴＧＡ分析により、分解に起因した、１５０℃未満で４．７％の重量減少及び１７５℃超で著しい重量減少があることが判明した。化合物２ｄ、結晶形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを図６に提供する。
実施例６：（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（２ｄ）の代替的調製
Figure 2024526762000106
 無水アセトニトリル（６５ｍＬ）中のオキソ塩化リン（ＰＯＣｌ３、１７．２５ｇ、１０．５ｍＬ、１１２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を氷浴中で０～５℃に冷却した。無水ＤＭＦ（７０．８ｇ、７０．０ｍＬ、９６８ｍｍｏｌ、１２．９当量）を溶液に滴下して、対応するビルスマイヤー試薬を形成した。ＤＭＦの添加中、内部温度を１０℃未満に制御した。氷バッチを取り除き、反応混合物を雰囲気温度まで徐々に温めた。メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩（化合物１ａの塩酸塩、１２．７２ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を、インサイチュ生成されたビルスマイヤー試薬中に固体として雰囲気温度で一度に投入し、得られたスラリーを雰囲気温度で５～１０分間撹拌して完全な混合を確実にした後、７５～８０℃まで温めた。反応混合物を７５～８０℃で１時間撹拌してから、雰囲気温度まで徐々に冷却した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）を投入し、得られたスラリーを雰囲気温度で２時間、続いて０～５℃で２時間撹拌した。固体を濾過により収集し、ＴＨＦ及びＭＴＢＥの１対１混合物（２×１００ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（化合物２ｄ、２７．８３ｇ、理論上２３．７２ｇ、ＨＰＬＣ面積％により９６．１％、ＮＭＲにより６９．０重量％、収率８１．０％）を、１１．４９％のＤＭＦ及びアセトニトリルならびに１．３８％の水を含有する黄色から褐色の結晶性（形態Ｉ）固体として得、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。化合物２ｄの場合：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）δ１６３．８，１５１．３，１４７．６，１４５．０，１３２．１，１１７．５，１０２．９，９１．６，４８．９，４２．１ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５（ＭＷ、化合物２ｃの場合は２７９．７７、アニオンを含まない化合物２の場合は２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，基準ピーク）。
実施例７：ＰＯＣｌ３を用いた（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２の塩化物または化合物２ｃ）の調製
Figure 2024526762000107
 無水アセトニトリル（６５ｍＬ）中のオキソ塩化リン（ＰＯＣｌ３、２３．０ｇ、１４．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を氷浴中で０～５℃に冷却した。無水ＤＭＦ（７０．８ｇ、７０．０ｍＬ、９６８ｍｍｏｌ、１２．９当量）を溶液に滴下して、対応するビルスマイヤー試薬を形成した。ＤＭＦの添加中、内部温度を１０℃未満に制御した。氷バッチを取り除き、反応混合物を雰囲気温度まで徐々に温めた。メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩（化合物１ａの塩酸塩、１２．７２ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を、インサイチュ生成されたビルスマイヤー試薬中に固体として雰囲気温度で一度に投入し、得られたスラリーを雰囲気温度で５～１０分間撹拌して完全な混合を確実にした後、７５～８０℃まで温めた。反応混合物を７５～８０℃で１時間撹拌してから、雰囲気温度まで徐々に冷却した。無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を投入し、得られたスラリーを雰囲気温度で２時間、続いて０～５℃で２時間撹拌した。固体を濾過により収集し、ＴＨＦ及びＭＴＢＥの１対１混合物（２×１００ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（化合物２ｄ）を、黄色から褐色の湿潤ケークとして得た。続いて、湿潤ケークを水（１２０ｍＬ）に溶解し、得られた水溶液のｐＨを、０～５℃で、５０％水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ、１９．０６ｇ）で処理することにより、７～８に調整した。中和された水溶液を、続いて炭（５．５ｇ）で処理し、雰囲気温度で１２時間撹拌した。炭をセライト床を通して濾過することにより除去し、セライト床を水（５０ｍＬ）で洗浄した。所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ、ＨＰＬＣ面積％により９９．０％超の純度）を含む得られた水溶液を、更なる処理を行うことなく後続の反応に使用した。
実施例８：トリホスゲンを用いた（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ）の合成
Figure 2024526762000108
 無水アセトニトリル（７３ｍＬ）中のトリホスゲン（（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ、３７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を氷浴中で０～５℃に冷却した。無水ＤＭＦ（７９．０ｇ、８４ｍＬ、１０８３ｍｍｏｌ、１２．９当量）を溶液に滴下して、対応するビルスマイヤー試薬を形成した。ＤＭＦの添加中、内部温度を１０℃未満に制御した。氷バッチを取り除き、反応混合物を４０分間かけて雰囲気温度まで徐々に温めた。メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩（化合物１ａの塩酸塩、１４．２５ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を、インサイチュ生成されたビルスマイヤー試薬中に固体として雰囲気温度で一度に投入し、得られたスラリーを雰囲気温度で５～１０分間撹拌して完全な混合を確実にした後、８０～９０℃まで温めた。反応混合物を８０～９０℃で１時間撹拌してから、雰囲気温度まで徐々に冷却した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１１２ｍＬ）を投入し、得られたスラリーを雰囲気温度で１２時間、続いて０～５℃で２時間撹拌した。固体を濾過により収集し、ＴＨＦ及びＭＴＢＥの１対１混合物（２×２００ｍＬ）で洗浄し、恒量まで真空乾燥させて、所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ）、２８．３ｇ、理論上２３．５ｇ、ＨＰＬＣ面積％により９８．８％、ＨＰＬＣにより６４．９重量％、収率７８．２％）を、１９．７％のＤＭＦ及び０．８％の水を含有する黄色から褐色の非晶質固体として得、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。化合物２ｃの場合：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）δ１６３．８，１５１．３，１４７．６，１４５．０，１３２．１，１１７．５，１０２．９，９１．６，４８．９，４２．１ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５（ＭＷ、化合物２ｃの場合は２７９．７７、アニオンを含まない化合物２の場合は２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，基準ピーク）。
実施例９：（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウム塩の調製
Figure 2024526762000109
 （Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウム過塩素酸塩（化合物２の過塩素酸塩）
水（８．０６ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ、２．９４ｇ、１０．５２５ｍｍｏｌ）の溶液に、雰囲気温度で過塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ４、１．９３３ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。２０～２５℃で１２時間撹拌した後、スラリーを氷浴中で２時間冷却した。固体を濾過し、冷Ｈ２Ｏ（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗製の所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウム過塩素酸塩（化合物２の過塩素酸塩）を白色固体として得、これを更に精製することなく後続の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５０－１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．９４－８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８－７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．０４（ｓ，６Ｈ），２．４５－２．１７（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４（ＭＷ、化合物２の過塩素酸塩の場合は３４３．７７、アニオンを含まない化合物２の場合は２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，基準ピーク）。
（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩（化合物２のテトラフルオロホウ酸塩）
水（８．０６ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ、２．９４ｇ、１０．５２５ｍｍｏｌ）の溶液に、雰囲気温度でテトラフルオロホウ酸ナトリウム（ＮａＢＦ４、１．７３３ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。２０～２５℃で１２時間撹拌した後、スラリーを氷浴中で２時間冷却した。固体を濾過し、冷Ｈ２Ｏ（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗製の所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩（化合物２のテトラフルオロホウ酸塩、１．８０ｇ、理論上３．４９ｇ、収率５１．６％）を白色固体として得、これを更に精製することなく後続の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３９－１２．３４（ｓ，１Ｈ），８．８５－８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９４（ｓ，２Ｈ），７．７１－７．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２－６．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．２９（ｓ，６Ｈ），２．３８－２．３３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；１１Ｂ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２８ＭＨｚ）δ －１．２７ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３７６．５ＭＨｚ）δ －１４８．２３及び－１４８．２８ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１８ＢＦ４Ｎ５（ＭＷ、化合物２のテトラフルオロホウ酸塩の場合は３３１．１３、アニオンを含まない化合物２の場合は２４４．３２）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，基準ピーク）。
（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩（化合物２のヘキサフルオロリン酸塩）
実施例４で説明した対応するビルスマイヤー反応を介して４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１２．１９ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）から生成された、水（８０ｍＬ）中の粗製（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（化合物２ｄ、２５．６１ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０～５℃で水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液を添加して、溶液のｐＨを７～８に調整した。得られた水溶液に炭（７．６９ｇ）を添加し、混合物を雰囲気温度で２～４時間撹拌した。炭をセライト床を通して濾過することにより除去し、湿潤炭ケークを水（１５ｍＬ）で洗浄した。続いて、合わせた水溶液にヘキサフルオロリン酸ナトリウム（ＮａＰＦ６、２０．０８ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．３１当量）を雰囲気温度で添加した。２０～２５℃で１時間撹拌した後、スラリーを氷浴中で３０分間冷却した。固体を濾過し、冷Ｈ２Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗製の所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩（化合物２のヘキサフルオロリン酸塩、２４．３０ｇ、理論上３５．８１ｇ、収率６７．９％、ＨＰＬＣ面積％により９８．７％）を白色の結晶性固体として得、これを更に精製することなく後続の反応に使用した。粗製の化合物２のヘキサフルオロリン酸塩は、水からの再結晶化によって精製され、白色の結晶性固体として純粋な生成物を生成することができる。化合物２のヘキサフルオロリン酸塩の場合：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｂｒ ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６３．７，１５２．９，１５１．４，１５１．０，１２８．９，１２０．７，１０１．５，９９．８，４８．９，４０．０ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４７０．６ＭＨｚ）δ －７０．２（ｄ，１Ｊ（ＰＦ）＝７１１．１Ｈｚ）ｐｐｍ；３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ －１４４．１９（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｊ（ＰＦ）＝７１１Ｈｚ）ｐｐｍ．Ｃ１３Ｈ１８Ｆ６Ｎ５Ｐ（ＭＷ、化合物２のヘキサフルオロリン酸塩の場合は３８９．２９、アニオンを含まない化合物２の場合は２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，基準ピーク）。化合物２のヘキサフルオロリン酸の結晶化度を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特性決定した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ ＥＣＯ Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）機器から得た。ＸＲＰＤのための一般的な実験手順は以下のとおりであった：（１）１．５４１８Åでの銅からのＸ線照射及びＬＹＮＸＥＹＥ（商標）検出器、（２）４０ｋＶ、２５ｍＡでのＸ線パワー、ならびに（３）試料粉末はゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの一般的な測定条件は以下のとおりであった：開始角度３度、停止角度３０度、サンプリング０．０１５度、及び走査速度２度／分。化合物２のヘキサフルオロリン酸塩は、ＸＲＰＤ分析により結晶性固体であることが確認された。化合物２のヘキサフルオロリン酸塩のＸＲＰＤパターンを図７に示し、ピークデータを表３に提供する。
Figure 2024526762000110
Figure 2024526762000111
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００から得た。ＤＳＣ機器の条件は以下のとおりであった：１０℃／分で２０～３００℃、Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及び蓋、ならびに５０ｍＬ／分の窒素ガス流量。化合物２のヘキサフルオロリン酸塩の結晶性試料のＤＳＣ分析により、融解に起因する、開始温度が２３１．７℃、及び最大２３２．７℃の１つの吸熱ピーク、ならびに分解に起因する、開始温度が２４１．１℃、及び最大２４２．１℃の第２の吸熱ピークが明らかになった。化合物２のヘキサフルオロリン酸塩のＤＳＣサーモグラムを図８に示す。
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡは、オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ熱重量分析装置、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ５５００から得た。ＴＧＡの一般的な実験条件は以下のとおりであった：１０℃／分で２５℃から３００℃の傾斜、２５ｍＬ／分の窒素パージガス流、白金試料ホルダ。化合物２のヘキサフルオロリン酸塩の結晶性試料のＴＧＡ分析によって、分解に起因する、２５０℃を超える著しい重量減少が明らかとなった。化合物２のヘキサフルオロリン酸塩のＴＧＡサーモグラムを図９に示す。
（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロヒ酸塩（化合物２のヘキサフルオロヒ酸塩）：
水（８．０６ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ、２．９４ｇ、１０．５２５ｍｍｏｌ）の溶液に、雰囲気温度でヘキサフルオロヒ酸ナトリウム（ＮａＡｓＦ６、３．３５ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。２０～２５℃で１２時間撹拌した後、スラリーを氷浴中で２時間冷却した。固体を濾過し、冷Ｈ２Ｏ（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗製の所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロヒ酸塩（化合物２のヘキサフルオロヒ酸塩、４．５１ｇ、理論上４．５６ｇ、収率９９％）を白色固体として得、これを更に精製することなく後続の反応に使用した。化合物２のヘキサフルオロヒ酸塩の場合：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．７６－７．５７（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３７６．５ＭＨｚ）δ －６２．１６（ｑｕａｒｔｅｔ，１Ｊ（ＡｓＦ）＝９３７．５Ｈｚ）ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１８Ｆ６Ｎ５Ａｓ（ＭＷ、化合物２のヘキサフルオロヒ酸塩の場合は４３３．２３、アニオンを含まない化合物２の場合は２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，基準ピーク）。
（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロアンチモン酸塩（化合物２のヘキサフルオロアンチモン酸塩）
水（８．０６ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ、２．９４ｇ、１０．５２５ｍｍｏｌ）の溶液に、雰囲気温度でヘキサフルオロアンチモン酸ナトリウム（ＮａＳｂＦ６、４．０８ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。２０～２５℃で１２時間撹拌した後、スラリーを氷浴中で２時間冷却した。固体を濾過し、冷Ｈ２Ｏ（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗製の所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロアンチモン酸塩（化合物２のヘキサフルオロアンチモン酸塩、２．６１ｇ、理論上５．０５ｇ、収率５１．７％）を白色固体として得、これを更に精製することなく後続の反応に使用した。化合物２のヘキサフルオロアンチモン酸塩の場合：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３７６．５ＭＨｚ）δ －１６６．８６ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１８Ｆ６Ｎ５Ｓｂ（ＭＷ、化合物２のヘキサフルオロアンチモン酸塩の場合は４８０．０７、アニオンを含まない化合物２の場合は２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，基準ピーク）。
実施例１０：（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウム過塩素酸塩（化合物２の過塩素酸塩）の代替的調製
方法１
Figure 2024526762000112
 内部温度を５０℃未満に保ちながら、塩化オキサリル（２０．０ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ、３．０４当量）を１５分間かけて徐々にＤＭＦ（１０７ｍＬ、１３７８ｍｍｏｌ、１８．４当量）に投入した。添加後、得られたスラリーを雰囲気温度まで冷却し、雰囲気温度で２時間撹拌した。４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ、１０．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を雰囲気温度でスラリーに添加し、得られた反応混合物を雰囲気温度で１６時間、続いて５０℃で５．５時間撹拌した。反応混合物を雰囲気温度に冷却し、氷（６０ｇ）でクエンチした。クエンチした反応混合物を真空下で濃縮して残留物にし、続いてこれを水（５０ｍＬ）に溶解した。続いて、過塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ４、２０．２３ｇ、１６５ｍｍｏｌ、２．２当量）を、雰囲気温度で水溶液に添加した。得られた混合物を氷浴中で冷却した後、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、７．５ｇ、１８８ｍｍｏｌ、２．５当量）を徐々に添加した。固体を濾過によって回収し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、粗製の所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウム過塩素酸塩（化合物２の過塩素酸塩、１８．７ｇ、理論上２５．７８ｇ、収率７２．５％）を灰色の固体として得、これを更に精製することなく後続の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５０－１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．９４－８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８－７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．０４（ｓ，６Ｈ），２．４５－２．１７（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４（ＭＷ、化合物２の過塩素酸塩の場合は３４３．７７、アニオンを含まない化合物２の場合は２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，基準ピーク）。
方法２
Figure 2024526762000113
 無水ＤＭＦ（２．９２ｇ、３．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、２０当量）中の２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸塩（化合物５ａ、３５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、雰囲気温度でオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、９２０ｍｇ、０．５６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。続いて、得られた反応混合物を８０～９０℃に温め、８０～９０℃で３０分間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を雰囲気温度まで冷却した。冷却した反応混合物を、氷（１０ｇ）に注ぎ込むことによってクエンチした。続いて溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水（３ｍＬ）で処理した。この水溶液をＮａＯＨ水溶液でｐＨ７～８に中和し、それから活性炭（５０ｍｇ）で処理した。混合物を雰囲気温度で３０分間撹拌し、それからセライト床を通して濾過した。セライト床を水（２ｍＬ）で洗浄した。続いて、合わせた濾液及び洗浄溶液を、雰囲気温度で固体の過塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ４、３６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。混合物を雰囲気温度で１時間撹拌し、続いて０～５℃で１時間撹拌した。続いて固体を濾過によって回収し、水（２×２ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、粗製の所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウム過塩素酸塩（化合物２の過塩素酸塩、３３０ｍｇ、理論上６８８ｍｇ、収率４８％）を灰色の固体として得、これを更に精製することなく後続の反応に使用した。化合物２の過塩素酸塩の場合：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５０－１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．９４－８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８－７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．０４（ｓ，６Ｈ），２．４５－２．１７（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４（ＭＷ、化合物２の過塩素酸塩の場合は３４３．７７、アニオンを含まない化合物２の場合は２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，基準ピーク）。
方法３
Figure 2024526762000114
 無水ＤＭＦ（１２．４８ｇ、１３．２ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ、２０当量）中の酢酸ナトリウム２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）（化合物５ｂ、１．７０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、雰囲気温度でオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、３．９３ｇ、２．４ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。続いて、得られた反応混合物を８０～９０℃に温め、８０～９０℃で３０分間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を雰囲気温度まで冷却した。冷却した反応混合物を、氷（４０ｇ）に注ぎ込むことによってクエンチした。続いて溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水（１０ｍＬ）で処理した。この水溶液をＮａＯＨ水溶液でｐＨ７～８に中和し、それから活性炭（２００ｍｇ）で処理した。混合物を雰囲気温度で３０分間撹拌し、それからセライト床を通して濾過した。セライト床を水（５ｍＬ）で洗浄した。続いて、合わせた濾液及び洗浄溶液を、雰囲気温度で固体の過塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ４、１．５７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。混合物を雰囲気温度で１時間撹拌し、続いて０～５℃で１時間撹拌した。続いて固体を濾過によって回収し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウム過塩素酸塩（化合物２の過塩素酸塩、１．３ｇ、理論上２．９４ｇ、収率４４．３％）をオフホワイトの固体として得、これを更に精製することなく後続の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５０－１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．９４－８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８－７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．０４（ｓ，６Ｈ），２．４５－２．１７（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４（ＭＷ、化合物２の過塩素酸塩の場合は３４３．７７、アニオンを含まない化合物２の場合は２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，基準ピーク）。
実施例１１：２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロンアルデヒド（（Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アクリルアルデヒド（化合物２ｂ）の調製
内部温度を５０℃未満に保ちながら、塩化オキサリル（１２．００ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ、３．６４当量）をＤＭＦ（５０ｍＬ、６４６ｍｍｏｌ、１７．１８当量）に滴下した。
Figure 2024526762000115
得られた混合物を雰囲気温度で３０分間撹拌した。４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ、５．００ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加し、得られた反応混合物を室温で３日間撹拌し、続いて５０℃で４時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、氷（３０ｇ）でクエンチした。水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、１６．１ｇ、４０３ｍｍｏｌ、１０．７２当量）をクエンチした反応混合物に添加し、混合物を室温で２６時間撹拌した。追加の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、２．２ｇ、５５．０ｍｍｏｌ、１．４６当量）を添加し、混合物を４０℃で４時間撹拌した。加水分解反応が完了したら、混合物を氷バッチ中で０～５℃に冷却し、その後、濃ＨＣｌ溶液を添加してｐＨを５～６に調整した。混合物を徐々に雰囲気温度まで温め、雰囲気温度で２時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、冷水で洗浄し、真空乾燥させて、粗製の所望の生成物である２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロンアルデヒド（（Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アクリルアルデヒド（化合物２ｂ、６．３３ｇ、理論上７．１１３ｇ、収率８９％）を灰色の粉末として得、これを、更なる精製を行うことなく後続の反応でそのまま使用した。化合物２ｂの場合：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．５２（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ９Ｈ７Ｎ３Ｏ２（ＭＷ，１８９．１７）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １９０．１（Ｍ＋，基準ピーク）。
実施例１２：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ）の調製
Figure 2024526762000116
 工程１．４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（化合物９ａ）：
機械的撹拌機、添加漏斗、コンデンサー、サーモカップル、及びＮａＯＨスクラビング水溶液中へのＮ２スイープを装備した５Ｌの４口フラスコ中に、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、１Ｌ、１０．５７２ｍｏｌ、４．８２当量）を、氷／塩浴中に充填して冷却した。続いて、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３２０ｍＬ、４．１３８ｍｏｌ、１．８５当量）を０±２℃でフラスコに滴下した。約０．５時間にわたり約１００ｍＬのＤＭＦを添加した後で結晶化が起こり、反応温度が０から１０℃まで上昇した。添加を停止し、混合物を約２℃まで再度冷却した。残りのＤＭＦを８℃未満で２．５時間かけて添加した。懸濁液は非常に粘度が高いため、撹拌が困難であった。ＤＭＦの添加が完了したら、混合物を３～５℃で０．５時間撹拌した。４，６－ジヒドロキシピリミジン（化合物８ａ、２５０ｇ、２．２３２ｍｏｌ）を固体として少しずつ添加した。４，６－ジヒドロキシピリミジンの約３分の１を添加した後で、反応混合物はより流動性が高くなり、ゆっくりとした発熱現象が生じ、反応温度が０．５時間かけて約１２℃に上昇した。残りの４，６－ジヒドロキシピリミジンを０．２５時間かけて少しずつ添加し、反応温度が１２から２７℃まで上昇した。反応温度を断続的な冷却で２５～２７℃に維持し、その間に黄色の懸濁液はより希薄になり、続いて再度より濃厚になった。約１時間で発熱現象が静まった後、反応混合物をゆっくりと加熱した。約５５℃で、反応混合物は極めて濃厚になり、第２の穏やかな発熱現象が起きた。加熱マントルを除去したが、反応温度は約６３℃まで上昇し続け、この温度に数分間留まってから低下した。混合物の加熱を再開すると、やがて穏やかな還流（約１００℃）が達成された。約９５℃で、ＨＣｌガスの安定したかなり急速な放散が開始され、反応混合物は徐々に希薄になりかつ黒ずんできた。約０．５時間後、透明な褐色の溶液が生じ、還流温度が１．２５時間かけて１１５℃までゆっくりと上昇した。合計で２．５時間の還流後に、反応混合物を雰囲気温度へ冷却し、雰囲気温度で終夜撹拌した。過剰量のＰＯＣｌ３（可能な限り多量の）を減圧下で除去した（浴温４５～５０℃）。濃厚な残留褐色油を、２０Ｌの分離漏斗中で冷Ｈ２Ｏ（５Ｌ）の中へ非常にゆっくりと注ぎ込み、必要に応じて氷を添加して、水性混合物を室温近くに維持した。水性混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ、続いて１×２Ｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ（２×２．５Ｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（浴温３５℃）、粗製４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（化合物９ａ、２７０ｇ、理論上３９５ｇ、６８．４％）を黄橙色固体として得た。この粗製材料の２０ｇ分量をクーゲルロール蒸留（９０～１００℃のオーブン温度、２２５ｍＴｏｒｒ）で精製して、１５．３ｇの純粋な４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（化合物９ａ）を白色の固体として得、これを室温で放置すると黄色に変色した。４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒドの場合：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
工程２．４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒド（化合物１０ａ）：
ＭｅＯＨ（２６５ｍＬ、１．８５５ｍｏｌ、２．０当量）中の７ＭのＮＨ３の溶液を、雰囲気温度で１．２５時間にわたり、トルエン（３Ｌ）中の４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（化合物９ａ、１６３．７ｇ、０．９３０１ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応温度は２０から２６℃までゆっくりと増加して、黄色の懸濁液が形成された。穏やかな冷却を適用して、反応温度を２６℃未満に保った。懸濁液を雰囲気温度で３．５時間撹拌し、その後固体を濾過によって回収した。固体をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、固体をトルエン及びｎ－ヘプタン（２：１ｖ／ｖ、６００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、乾燥させて、７１．１ｇの４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒドを黄色の固体として得た。反応混合物から濾過した元の固体は、追加量の４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒドを含有していた。ＥｔＯＡｃ（１．２５Ｌ）中で１．５時間撹拌し、濾過し、続いてＴＨＦ（７５０ｍＬ）中で１時間撹拌し、濾過することによって、濾過した固体から生成物を抽出した。ＥｔＯＡｃ及びＴＨＦの両方の濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体をトルエン及びｎ－ヘプタン（２：１ｖ／ｖ、４５０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、乾燥させて、追加の４４．１ｇの４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒドを黄色の固体として得た。４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒド（１１５．２ｇ、理論上１４６．５ｇ）の合わせた収率は７８．６％であった。４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒドの場合：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ５Ｈ４ＣｌＮ３Ｏ（ＭＷ，１５７．５６），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １５８（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程３．６－クロロ－５－（２－メトキシビニル）ピリミジン－４－イルアミン（化合物１１ａ）：
ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２７６．０ｇ、０．８０７ｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液を氷／塩浴中で－２℃まで冷却し、ＴＨＦ（８０７ｍＬ、０．８０７ｍｏｌ、１．１当量）中の１Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）を－２～－３℃で１．５時間かけて添加した。濃い赤橙色の混合物を－２～－３℃で１時間撹拌した。続いて、４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒド（化合物１０ａ、１１５．２ｇ、０．７３３８ｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を使用して容器及び漏斗をすすぎなら、固体形態としての反応混合物に少しずつ添加した。添加の間に、反応温度は－３から１３℃へ上昇し、褐色が生じた。反応温度が１０℃に低下した時、冷却浴を除去し、反応混合物を雰囲気温度まで温めさせ、雰囲気温度で４２時間撹拌した。反応混合物を－２℃へ冷却し、その後ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（７５０ｍＬ）のゆっくりした添加によってクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して、大部分のＴＨＦを除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）とＨ２Ｏ（１Ｌ）とに分配した。有機相を濾過して界面の不溶性物質を除去し、次に２ＮのＨＣｌ（４×２５０ｍＬ）、続いて３ＮのＨＣｌ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＨＣｌ抽出物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で逆抽出し、続いてセライトに通して濾過して不溶性物質を除去した。濾液を氷／ブライン浴中で冷却し、６ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、炭（１０ｇ）及びシリカゲル（１０ｇ）と共に１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）でセライトパッドを洗浄しながらセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、残留ＥｔＯＡｃをｎ－ヘプタン（５００ｍＬ）と共蒸発させた。得られた淡褐色の固体を高真空下で２時間ポンピングして、粗製６－クロロ－５－（２－メトキシビニル）ピリミジン－４－イルアミン（化合物１１ａ、７２．３ｇ、理論上１３６．２ｇ、５３．１％）を得た。粗製の所望の生成物である化合物１１ａを更に精製することなく次の反応に使用した。粗生成物である化合物１１ａの試料（２．３ｇ）を、０％～３５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．７ｇの純粋な６－クロロ－５－（２－メトキシビニル）ピリミジン－４－イルアミン（化合物１１ａ）を白色固体として得、これはＥ／Ｚ異性体の１対２混合物であることが見出された。６－クロロ－５－（２－メトキシビニル）ピリミジン－４－イルアミンの場合：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）Ｅ－異性体の場合：δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１），５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．６８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ、Ｚ－異性体の場合：δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ（ＭＷ，１８５．６１），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １８６／１８８（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程４．４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ）：
濃塩酸水溶液（ＨＣｌ、５ｍＬ）を、ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の粗製６－クロロ－５－（２－メトキシビニル）ピリミジン－４－イルアミン（化合物１１ａ、７０．０ｇ、０．３７８４ｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を７．５時間加熱還流させた。温まると、軽い懸濁液が形成され、これは徐々に再溶解した。ＨＰＬＣによりモニタリングして反応が完了したとみなされたとき、反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、雰囲気温度で終夜撹拌した。固体ＮａＨＣＯ３（１５ｇ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を雰囲気温度で１時間撹拌した。炭（７ｇ）、シリカゲル（７ｇ）、及びＮａ２ＳＯ４（２０ｇ）を添加し、混合物を１時間かけて４０℃まで加熱した。続いて、混合物を雰囲気温度まで冷却し、セライトパッドをＴＨＦ（１Ｌ）で洗浄しながらセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、粗製４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ、５８．１ｇ、理論上５８．１ｇ、１００％）を黄褐色の固体として得た。この粗製の所望の生成物である化合物１２をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）中に５０～５５℃で溶解させ、活性炭（３ｇ）で処理した。混合物を温かいうちにセライトに通して濾過し、セライトパッドを温かいＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を約５００ｍＬに濃縮し、懸濁液を雰囲気温度で終夜静置した。次に、懸濁液を２時間かけて０～５℃まで冷却した後、固体を濾過によって回収した。固体を乾燥させて、純粋な４－クロロ－７Ｈ－［ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ、５４．５ｇ、理論上５８．１ｇ、９４％）を黄褐色の結晶として得た。化合物１２ａの場合：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５８（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １５４／１５６（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１３：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ）の代替的調製
Figure 2024526762000117
 工程１．エチル２－シアノ－４，４－ジエトキシブタノエート（化合物１４ａ）：
シアノ酢酸エチル（化合物１３ａ、１８２Ｋｇ、１６０９モル）及びＤＭＳＯ（３２５Ｋｇ）の混合物に、５℃でナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシド（ｔＡｍＯＮａ、１５８．８Ｋｇ）を少しずつ添加した。続いて、混合物を７０～７５℃まで温め、シアノ酢酸エチル（１９１Ｋｇ、１６８９モル、合計３２９８モル、５．０当量）を投入した。混合物を７０～７５℃で３０分間撹拌した後に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１３０．４Ｋｇ、６６５．２モル）を添加した。続いて得られた反応混合物を９０℃まで加熱し、反応が完了するまで９０℃で撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、１６％塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）水溶液を添加した。混合物を３０分間撹拌した後に、酢酸エチル（４９０Ｋｇ）を投入した。有機相を分離し、水（６９５Ｋｇ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（４５５Ｋｇ）で抽出した。合わせた有機相を、１７％塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣｌ、３１８Ｋｇ）、及びブライン（３２５Ｋｇ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル（３９０Ｋｇ）中に溶解させ、６０℃にて炭で処理した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、粗製エチル２－シアノ－４，４－ジエトキシブタノエート（化合物１４ａ、１４６．６Ｋｇ、理論上１５２．５Ｋｇ、９６．１％）を黄色～褐色の油として得、これを更に精製することなく後続の反応でそのまま利用した。
工程２．７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（化合物１５ａ）：
反応容器に、エタノール中１８％ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＮａ）溶液（１５５８Ｋｇ）及び酢酸ホルムアミジン（１５３．５Ｋｇ、１４７４．４モル）を投入した。混合物を雰囲気温度で１時間撹拌した後に、エチル２－シアノ－４，４－ジエトキシブタノエート（化合物１４ａ、２６９．８Ｋｇ、１１７６．７モル、１．２５当量）を投入した。反応混合物を７５℃に加熱し、未反応のエチル２－シアノ－４，４－ジエトキシブタノエート（化合物１４）が検出されなくなるまで７５℃で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、２１％塩化アンモニウム水溶液（ＮＨ４Ｃｌ、７８３Ｋｇ）を投入した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留溶液を２０～３０℃に冷却してから濾過した。ケークを、水（４９３Ｋｇ）で再度スラリー化してから濾過した。固体を水（４７４Ｋｇ）中に懸濁させ、濃塩酸（ＨＣｌ、８９．２Ｋｇ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、続いて環化反応が完了するまで３０℃に加温した。続いて、混合物を５℃に冷却し、水酸化アンモニウム水溶液（ＮＨ４ＯＨ、７２Ｋｇ）を添加した。添加後、混合物を５℃で１時間撹拌し、続いて濾過した。湿潤ケークを水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（化合物１５ａ、９９．６Ｋｇ、理論上１５９Ｋｇ、６２．６％）をオフホワイト～黄色の固体として得、これを更に精製することなく後続の反応に使用した。
工程３． ４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ）：
７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（化合物１５ａ、９９．６Ｋｇ、７３７モル）を、トルエン（５００Ｋｇ）中のＤＩＥＡ（１２８．４Ｋｇ、９９．５ ３モル、１．３５当量）の溶液に雰囲気温度で添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。続いて、ＰＯＣｌ３（３３８Ｋｇ、２２０２モル、３．０当量）を混合物に０℃で添加し、得られた反応混合物を７０℃に加熱し、反応が完了するまで７０℃で撹拌した。反応混合物を３０℃に冷却し、水（３５００Ｋｇ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３、７００Ｋｇ）、及び２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ、１２００Ｋｇ）を添加した。続いて、得られた混合物を濾過した。濾液の有機相を分離し、ブライン（４２４Ｋｇ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させてから濾過した。濾液を濃縮して、約１０００ＫｇのＭｅＴＨＦを除去した。残りの溶液を、６０℃で炭（２８Ｋｇ）で１時間処理してから濾過した。濾液を濃厚なスラリーになるまで濃縮し、０℃に冷却してから濾過した。ケークを減圧下で乾燥させて、純粋な４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ、７１．９Ｋｇ、理論上１１３．２Ｋｇ、６３．５％）を黄色～褐色の結晶として得た。この合成法によって製造された４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ）は、実施例１２によって得られた化合物と全ての比較可能な側面で同一である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５８（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １５４／１５６（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１４．４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ）の調製
Figure 2024526762000118
 ＴＨＦ（４．０Ｌ）中の水素化ナトリウム（ＮａＨ、鉱油中６０％懸濁液、３０９、７７２６ｍｍｏｌ、１．２１１当量）の懸濁液を、氷浴中で０～５℃に冷却した後に、４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ、９８０．０ｇ、６３８１ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を０～１５℃で３０分間撹拌した後に、ＴＨＦ中のＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（１１６５ｇ、７７２８ｍｍｏｌ、１．２１１当量）の溶液を０～１５℃で投入した。得られた混合物を０～１５℃で１～２時間撹拌した。混合物を－１０℃に冷却し、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（Ｆｅ（ａｃａｃ）３、１１３ｇ、３１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を投入した。ＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウムの溶液（３２６０ｍＬ、９７８０ｍｍｏｌ、１．５３当量）を混合物にゆっくりと投入し、内部温度を１５℃未満に制御した。得られた反応混合物を１５～３０℃で２時間撹拌した。カップリング反応が完了したら、塩化アンモニウムの水溶液（ＮＨ４Ｃｌ、８．０Ｌ）を投入して反応混合物をクエンチし、クエンチングの間、内部温度は１０℃未満に制御した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５．０Ｌ）をクエンチした反応混合物に投入し、得られた混合物をセライト床に通して濾過した。セライト床をＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄溶液の２つの相を分離させ、水相をＭＴＢＥ（２×５．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（ＭｅＯＨ、５．０Ｌ）中に溶解した。続いて、溶液を２６～２８％水酸化アンモニウム水溶液（ＮＨ４ＯＨ、１．０Ｌ）で処理し、得られた混合物を１５～４０℃で１６時間撹拌した。Ｎ－ＴＢＤＭＳ－脱保護反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、ｎ－ヘプタン（２×４．０Ｌ）を投入して、共沸条件下で水を除去した。続いて残留物をｎ－ヘプタン（８．０Ｌ）で処理し、得られた混合物を雰囲気温度で少なくとも１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、ｎ－ヘプタン（２×１．０Ｌ）で洗浄して、粗製の所望の生成物である４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ、８４０ｇ、理論上８４９．６ｇ、９８．９％）を褐色の粉末として得、これを、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンの混合物中の再結晶化によって精製した。
メタノール（ＭｅＯＨ、８．０Ｌ）中の粗製メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ、１６４０ｇ）の溶液を炭（２．０Ｋｇ）で処理し、得られた混合物を雰囲気温度で１６時間撹拌した。混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＭｅＯＨ（２×８．０Ｌ）で洗浄した。合わせたメタノール溶液を減圧下で濃縮し、残留物に酢酸エチル（８．０Ｌ）を添加した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、酢酸エチルの大部分（約６．０Ｌ）を除去した後に、ｎ－ヘプタン（８．０Ｌ）を導入した。得られた混合物を雰囲気温度で１４時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンの混合物、続いてｎ－ヘプタンによって洗浄し、恒量まで乾燥させて、精製されたメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ、１３２５ｇ、理論上１６４０ｇ、再結晶による精製で８０．８％、及び全体で８０％）を、黄色～薄褐色の結晶性粉末として得た。化合物１ａの場合：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）δ １２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）δ １５８．７，１５１．３，１５１．２，１２６．５，１１７．６，９９．６，２１．３ｐｐｍ；Ｃ７Ｈ７Ｎ３（ＭＷ，１３３．１５）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １３４．１（Ｍ＋＋Ｈ，基準ピーク）。
実施例１５．４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ）の代替的な調製
Figure 2024526762000119
 工程１．４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ）：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８．３１ｇ、１６３ｍｍｏｌ、２．１２当量）の混濁混合物を氷浴中で冷却した後に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４，４－ジメトキシブタンニトリル（化合物１６ａ、１０．００ｇ、７７ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（７．４６ｇ、８５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を１５分間かけて投入した。混合物を室温まで温め、雰囲気温度で３時間撹拌した。続いて、インサイチュ生成された２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンニトリルを、雰囲気温度で、酢酸ホルムアミジン（６５．０ｇ、６２４ｍｍｏｌ、８．１当量）、１－ブタノール（８０ｍＬ）、及びオルトギ酸トリエチル（５６．２ｍＬ、３３７ｍｍｏｌ、４．３８当量）で処理した。得られた混合物を１１０～１２０℃に加熱し、１１０～１２０℃で１時間撹拌した。追加のオルトギ酸トリエチル（２６．５ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ、２．０６当量）を添加した。混合物を１１０℃で更に１６時間撹拌した。追加の酢酸ホルムアミジン（３１．３８ｇ、３０２ｍｍｏｌ、３．９２当量）及びオルトギ酸トリエチル（５６．５ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を２４時間にわたり３回に分けて添加した。混合物を更に２４時間加熱し、減圧下で濃縮して残留物にした。残留物を水（１５０ｍＬ）及びＭｅＴＨＦ（２１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をセライトの床（１２ｇ）に通した。濾液の２つの相を分離させ、水相をＭｅＴＨＦ（１７５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＩＰＡ中ＨＣｌ溶液（５．５Ｍ、５０．８ｇ）、水（３１ｍＬ）、及び濃ＨＣｌ（１２Ｍ、１５．６ｇ）で処理した。この混合物を室温で３日間撹拌した。濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（３８．６ｇ、２８～３０％）を添加し、混合物を濃縮して残留物にし、これをＴＨＦ（１７０ｍＬ、２×１５０ｍＬ）で粉砕した。濾液を合わせ、濃縮して残留物にし、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、ＤＣＭ中０％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（ＳｉＯ２、１２０ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物である４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ、５．１ｇ、理論上１０．２５ｇ、３工程で４９．８％）をオフホワイトの結晶性固体として得たが、これは、実施例１４によって得られた化合物と全ての比較可能な側面で同一である。
工程２．２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンアミド（化合物２０ａ）：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中３－オキソブタンアミド（化合物１９ａ、５．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、雰囲気温度で、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、１６．１１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した。得られた混合物を雰囲気温度で撹拌した。次に、２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（８．３６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を混合物に添加し、得られた反応混合物を５～８時間かけて８０℃まで加熱した。反応混合物を雰囲気温度に冷却し、続いて水（２０ｍＬ）でクエンチした。続いて、クエンチした反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＳｉＯ２）カラムクロマトグラフィーによって精製して、２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンアミド（化合物２０ａ、５．８ｇ、理論上９．３７ｇ、６１．９％）を、いくらかの残留ＤＭＦを含有する濃厚な油として得た。２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンアミドの場合：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ６．７０（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ），３．４７（ｔ，１Ｈ），３．２３（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１９，（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ １Ｈ）；Ｃ８Ｈ１５ＮＯ４（ＭＷ，１８９．２１），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １９０．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程３．２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンニトリル（化合物１７ａ）：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンアミド（化合物２０ａ、１．０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を塩化シアヌル（化合物２１ａ、０．３９ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、０．５当量）で処理した。得られた反応混合物を雰囲気温度で１時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、クエンチした反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＳｉＯ２）カラムクロマトグラフィーによって精製して、２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンニトリル（化合物１７ａ、２８０ｍｇ、理論上７２４ｍｇ、３８．７％）を濃厚な油として得た。２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンニトリルの場合：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ、ケトン型及びエノール型の混合物が得られた）δ１０．７（ｂｒ．ｓ、エノール型の－ＯＨの場合は１／２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ、２つのＯＭｅの場合は６Ｈ、及びケトン型の－ＣＨ－の場合は１／２Ｈ），２．２５－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１５及び２．２５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ８Ｈ１３ＮＯ３（ＭＷ，１７１．１９６），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １７２．２（Ｍ＋＋Ｈ）。この方法によって生成された２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンニトリル（化合物１７ａ）を、酢酸ホルムアミジンと反応させ、続いてＨＣｌで処置して、上記の実施例１４に従う４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ）を得る。
実施例１６．４－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）塩酸塩（化合物１ａの塩酸塩）の調製
窒素下の反応容器に２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物２２ａ、２００ｇ、１．０６４モル）及びＴＨＦ（１．２Ｌ）を投入した。
Figure 2024526762000120
 反応容器の内容物を－５℃未満まで冷却した後に、鉱油中６０％ＮａＨ（５１ｇ、１．２８モル、１．２当量）を少しずつ添加した。ＮａＨの添加中、内部温度を－５～５℃に保った。添加後、撹拌を３０分間継続し、続いてＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（１９３ｇ、１．２８モル、１．２当量）の溶液を、内部温度を－５～５℃に保つことによってゆっくりと添加した。反応混合物の撹拌を３０分間継続し、続いてＦｅ（ａｃａｃ）３（１８．８ｇ、５３．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、続いてＴＨＦ中３．０ＭのＭｅＭｇＣｌ溶液（５３２ｍＬ、１．５９６モル、１．５当量）を－５～５℃で添加した。反応混合物を更に１時間保ち、それまでにＨＰＬＣによるＩＰＣによりカップリング反応の完了が示された後、反応混合物を水（２．０Ｌ）中のＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物（２００ｇ）の溶液の中に、内部温度を１５℃未満に制御しながら注ぎ込んだ。二相混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２．０Ｌ）で希釈し、セライト（１５０ｇ）で処理し、遠心分離によって濾過した。固体ケークをＭＴＢＥで洗浄し、濾液を相分離させた。水相を分離し、ＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、３％クエン酸水溶液（２×４００ｍＬ）及びブライン（６００ｍＬ）で順々に洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機相を濾過し、濃縮乾固した。残留物を石油エーテル（２．０Ｌ）で溶解させ、シリカゲルの薄層に通した濾過によって一切の不溶性物質を除去した。濾液を濃縮して、粗製の所望の生成物である７－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－２－クロロ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物２２ａ、３００ｇ）を油性の残留物として得、これを、更なる精製を行うことなく後続の反応でそのまま使用した。
メタノール（１．８Ｌ）中の粗製７－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－２－クロロ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物２２ａ、３００ｇ、１．０６４モル）及び５％パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ、３０ｇ）の混合物を１気圧の水素下、５０～５５℃で３時間激しく撹拌した。ＨＰＬＣによるＩＰＣにより反応の完了が確認された後、反応混合物を２０～２５℃に冷却してから濾過した。濾過ケークをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２２５ｍＬ）中に懸濁させ、１０～１５℃で１時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、４０～４５℃で真空乾燥させて、４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩（化合物１ａの塩酸塩、１５１．５ｇ、理論上１８０．５ｇ、２工程で収率８４％）を薄黄色の結晶性粉末として得た。化合物１ａの塩酸塩の場合：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ １３．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）δｐｐｍ １５４．０，１５１．０，１４４．０，１３１．６，１１７．２，１０３．１，１７．６；Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ３（ＭＷ，１６９．６１；遊離塩基の場合はＣ７Ｈ７Ｎ３，ＭＷ １３３．１５）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １３４．１（Ｍ＋＋Ｈ，基準ピーク）。
実施例１７．２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸ナトリウム（５ｂ）及び２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸（化合物５ａ）の調製
Figure 2024526762000121
 工程１．４－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物２４ａ）：
アセトン（１８０ｍＬ）中の４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ、１８．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に５０％水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ、１４．０７ｇ、１７６ｍｍｏｌ、１．５当量）を雰囲気温度で添加した。続いて、得られた混合物を、明澄な溶液が生成されるまで雰囲気温度で撹拌した。ｐ－トルエンスルホニルクロリド（ｐＴｓＣｌ、２５．７ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１．１５当量）を雰囲気温度で溶液に添加し、得られた反応混合物を雰囲気温度で１時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を濾過し、固体をアセトンで洗浄した後に廃棄した。次に、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１８０ｍＬ）及びｎ－ヘプタン（１８０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を雰囲気温度で１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、ｎ－ヘプタン（１８０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で恒量まで乾燥させて、所望の生成物である４－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物２４ａ、３２．１ｇ、理論上３６．０ｇ、収率８９．２％）をオフホワイトの粉末として得、これを更に精製することなく後続の反応に使用した。４－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの場合、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ（ＭＷ，３０７．７５），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３０８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程２．２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロン酸ジエチル（化合物２５ａ）：
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物２４ａ、７．０ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（５，４６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、雰囲気温度で、固体炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、１８．５３ｇ、５６．９ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理した。続いて、得られた反応混合物を５０～６０℃に温め、５０～６０℃で２～３時間間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を雰囲気温度まで冷却した後に、水（Ｈ２Ｏ、８０ｍＬ）で処理した。次に、クエンチした反応混合物を雰囲気温度で１時間、続いて０～５℃で１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、水（５０ｍＬ）、続いてｎ－ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃の真空オーブン中で恒量まで乾燥させて、所望の生成物である２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロン酸ジエチル（化合物２５ａ、６．２ｇ、理論上９．８１ｇ、収率６３．２％）をオフホワイトの粉末として得、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロン酸ジエチルの場合：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ６Ｓ（ＭＷ，４３１．４６），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４３２．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程３．２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸エチル（化合物２６ａ）：
エタノール（ＥｔＯＨ、２０ｍＬ）中の２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロン酸ジエチル（化合物２５ａ、４．０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、雰囲気温度で、エタノール中２１％のナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ、２１重量％、０．３０ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度で１２時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｎの塩酸水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を減圧下で濃縮した。次に、残留物をシリカゲル（ＳｉＯ２）カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物である２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸エチル（化合物２６ａ、２．０８ｇ、理論上３．３３ｇ、収率６２．６％）をオフホワイトの粉末として得、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸エチルの場合：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ（ＭＷ，３５９．４０），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３６０．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程４． ２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸エチル（化合物２７ａ）：
エタノール（ＥｔＯＨ、２０ｍＬ）中の２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロン酸ジエチル（化合物２５ａ、４．０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、雰囲気温度で、エタノール中２１％ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ、２１重量％、３．０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液で処理した。得られた反応混合物を６５～７５℃まで加熱し、６５～７５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１．０Ｎの塩酸水溶液でクエンチし、得られた混合物を減圧下で濃縮した。次に、残留物をシリカゲル（ＳｉＯ２）カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物である２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸エチル（化合物２７ａ、１．３ｇ、理論上１．９ｇ、収率６８．３％）をオフホワイトの粉末として得、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸エチルの場合：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ２（ＭＷ，２０５．２２），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２０６．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程５．２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸ナトリウム（化合物５ｂ）：
アセトン（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸エチル（化合物２７ａ，１．２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、雰囲気温度で、６Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液（６ＮのＮａＯＨ、１．４６２ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。得られた反応混合物を雰囲気温度で５時間撹拌した。固体を濾過により回収し、単離した固体をメタノール（ＭｅＯＨ、４．０ｍＬ）中に懸濁させた。次に、得られた懸濁液にアセトン（１５ｍＬ）を添加し、混合物を雰囲気温度で１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、アセトン（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、所望の生成物である２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸ナトリウム（化合物５ｂ、１．１ｇ、理論上１．１６４ｇ、収率９４．５％）をオフホワイトの粉末として得、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸ナトリウムの場合：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ８Ｈ６Ｎ３ＮａＯ２（ＭＷ，１９９．１５；対応する酸の場合はＣ８Ｈ７Ｎ３Ｏ２，ＭＷ １７７．１６），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １７８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程６．２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸（化合物５ａ）：
アセトン（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸エチル（化合物２７ａ，１．２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、雰囲気温度で、６Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液（６ＮのＮａＯＨ、１．４６２ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。得られた反応混合物を雰囲気温度で５時間撹拌した。続いて、反応混合物を１Ｎの塩酸水溶液（１ＮのＨＣｌ、９．０ｍＬ）で処理した後に、減圧下で濃縮した。次に、残留物をシリカゲル（ＳｉＯ２）カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物である２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸（化合物５ａ、０．８３ｇ、理論上１．０４ｇ、収率７９．８％）をオフホワイトの固体として得、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸の場合：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ２（ＭＷ，１７７．１６），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １７８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
本明細書で説明されたものに加えて、本発明の様々な修正が、前述の説明から当業者には明らかとなろう。こうした修正もまた、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。本出願で引用されたすべての特許、特許出願、及び刊行物を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (33)

  1. バリシチニブまたはその塩を調製するプロセスであって、
    式３の化合物、
    Figure 2024526762000122
     またはその塩を、（ｉ）式２ａの塩、及び（ｉｉ）式２ｂの化合物
    Figure 2024526762000123
     から選択される試薬と反応させることを含み、
    式中、Ｘ－が対アニオンである、前記プロセス。
  2. 前記試薬が前記式２ｂの化合物である、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記式２ａの塩、もしくはその塩、または前記式２ｂの化合物が、
    式１ａの化合物、
    Figure 2024526762000124
     またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されたビルスマイヤー試薬と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項１または２に記載のプロセス。
  4. 前記ビルスマイヤー試薬が、ジメチルホルムアミドを塩素化剤と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項３に記載のプロセス。
  5. 前記塩素化剤が、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、トリホスゲン、塩化チオニル、塩化スルフリル、及び五塩化リンから選択される、請求項４に記載のプロセス。
  6. 前記ビルスマイヤー試薬との前記反応の生成物が、式２ｄの塩である、請求項３～５のいずれか１項に記載のプロセス。
    Figure 2024526762000125
  7. 前記式２ｄの塩を塩基と反応させて式２ｃの塩を形成することを更に含む、請求項６に記載のプロセス。
    Figure 2024526762000126
  8. 前記ビルスマイヤー試薬との前記反応の生成物が、式２ｃの塩である、請求項３～５のいずれか１項に記載のプロセス。
    Figure 2024526762000127
  9. 前記式２ｃの塩を式Ｍ＋Ｘ－の塩と反応させて、式２ａの塩を形成することを更に含み、式中、
    Ｍ＋が対カチオンであり、
    Ｘ－が、Ｃｌ－以外の対アニオンである、請求項８に記載のプロセス。
  10. 前記式１ａの化合物またはその塩が、
    式１ａＰの化合物を脱保護すること
    Figure 2024526762000128
     を含むプロセスによって調製され、
    式中、Ｐ１が、アミノ保護基である、請求項３～９のいずれか一項に記載のプロセス。
  11. 前記式１ａＰの化合物が、
    式２Ｐの化合物
    Figure 2024526762000129
     を、グリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させることを含むプロセスによって調製され、
    式中、Ｐ１が、アミノ保護基である、請求項１０に記載のプロセス。
  12. 前記式２Ｐの化合物が、
    式１２ａの化合物を保護して、
    Figure 2024526762000130
     前記式２Ｐの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、請求項１１に記載のプロセス。
  13. 前記式１２ａの化合物が、
    式１１ａの化合物
    Figure 2024526762000131
     またはその塩を、強酸と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項１２に記載のプロセス。
  14. 前記式１１ａの化合物またはその塩が、
    式１０ａの化合物
    Figure 2024526762000132
     またはその塩を、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び塩基と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項１３に記載のプロセス。
  15. 前記式１０ａの化合物またはその塩が、
    式９ａの化合物
    Figure 2024526762000133
     を、アンモニアと反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項１４に記載のプロセス。
  16. 前記式９ａの化合物が、
    式８ａの化合物
    Figure 2024526762000134
     を、ジメチルホルムアミドから形成されたビルスマイヤー試薬と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項１５に記載のプロセス。
  17. 前記式１２ａの化合物が、
    式１５ａの化合物
    Figure 2024526762000135
     を、塩素化剤と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項１２に記載のプロセス。
  18. 前記式１５ａの化合物が、
    （ｉ）式１４ａの化合物
    Figure 2024526762000136
     を、酢酸ホルムアミジン及びアルカリ金属アルコキシドと反応させて、式１４ａａの化合物を生成することと、
    Figure 2024526762000137
     （ｉｉ）前記式１４ａａの化合物を強酸と反応させることと、を含むプロセスによって調製される、請求項１７に記載のプロセス。
  19. 前記式１４ａの化合物が、
    式１３ａの化合物
    Figure 2024526762000138
     を、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドと反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項１８に記載のプロセス。
  20. 前記式１ａの化合物またはその塩が、
    式２３Ｐの化合物を還元することを含むプロセスによって調製され、
    Figure 2024526762000139
     式中、Ｐ２が、アミノ保護基である、請求項３～９のいずれか一項に記載のプロセス。
  21. 前記式２３Ｐの化合物が、
    式２２Ｐの化合物
    Figure 2024526762000140
     を、グリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＣｌと反応させることを含むプロセスによって調製され、
    式中、Ｐ２が、アミノ保護基である、請求項２０に記載のプロセス。
  22. 前記式２２Ｐの化合物が、
    式２２ａの化合物を保護して、
    Figure 2024526762000141
     前記式２２Ｐの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、請求項２１に記載のプロセス。
  23. 前記式１ａの化合物またはその塩が、
    式１８ａの化合物
    Figure 2024526762000142
     を、酸と反応させて、前記式１ａの化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって調製される、請求項２２に記載のプロセス。
  24. 前記式１８ａの化合物が、
    式１７ａの化合物
    Figure 2024526762000143
     を、酢酸ホルムアミジン及びオルトギ酸トリエチルと反応させて、前記式１８ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、請求項２３に記載のプロセス。
  25. 前記式１７ａの化合物が、
    式２０ａの化合物を
    Figure 2024526762000144
     式２１ａの化合物と反応させて
    Figure 2024526762000145
     前記式１７ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、請求項２４に記載のプロセス。
  26. 前記式２ａの塩または前記式２ｂの化合物が、
    式５ａの化合物
    Figure 2024526762000146
     またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されたビルスマイヤー試薬と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項１または２に記載のプロセス。
  27. 前記式３の化合物またはその塩が、
    式６の化合物
    Figure 2024526762000147
     を、ヒドラジンと反応させることを含むプロセスによって形成される、請求項１～２６のいずれか一項に記載のプロセス。
  28. バリシチニブまたはその塩を調製するプロセスであって、式２ｃの塩
    Figure 2024526762000148
     を、式３の化合物と反応させて、
    Figure 2024526762000149
     前記バリシチニブまたはその塩を形成することを含む、前記プロセス。
  29. 前記式２ｃの塩は、式２ｄの塩
    Figure 2024526762000150
     を、塩基と反応させて、式２ｃの塩を形成することを含むプロセスによって調製される、請求項２８に記載のプロセス。
  30. 前記式２ｄの塩が、
    （ａ）式２Ｐの化合物
    Figure 2024526762000151
     を、グリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させて、式１ａＰの化合物を形成することと、
    Figure 2024526762000152
     （ｂ）前記式１ａＰの化合物を脱保護して、式１ａの化合物
    Figure 2024526762000153
     またはその塩を形成することと、
    （ｃ）前記式１ａの化合物またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されたビルスマイヤー試薬及び塩素化剤と反応させて、前記式２ｄの塩を形成することと、を含むプロセスによって調製され、
    式中、Ｐ１がアミノ保護基である、請求項２９に記載のプロセス。
  31. 前記式３の化合物またはその塩が、
    式６の化合物
    Figure 2024526762000154
     を、ヒドラジンと反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項２８～３０のいずれか一項に記載のプロセス。
  32. 式３の化合物
    Figure 2024526762000155
     またはその塩。
  33. 請求項３２に記載の化合物またはその塩を製造するプロセスであって、
    式６の化合物
    Figure 2024526762000156
     を、ヒドラジンと反応させることを含む、前記プロセス。
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