Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

JP2024524591A - Ｐｃｓｋ９阻害剤としての新規化合物 - Google Patents

Ｐｃｓｋ９阻害剤としての新規化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2024524591A
JP2024524591A JP2024500566A JP2024500566A JP2024524591A JP 2024524591 A JP2024524591 A JP 2024524591A JP 2024500566 A JP2024500566 A JP 2024500566A JP 2024500566 A JP2024500566 A JP 2024500566A JP 2024524591 A JP2024524591 A JP 2024524591A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
haloalkyl
halogen
alkynyl
alkenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2024500566A
Other languages
English (en)
Inventor
チョン，ソアン
ジャン，チョンガン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shengke Pharmaceuticals (jiangsu) Ltd
Original Assignee
Shengke Pharmaceuticals (jiangsu) Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shengke Pharmaceuticals (jiangsu) Ltd filed Critical Shengke Pharmaceuticals (jiangsu) Ltd
Publication of JP2024524591A publication Critical patent/JP2024524591A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

式（Ｉ）の化合物（式中、基は本明細書で定義される）、これを含む医薬組成物、ならびにＰＣＳＫ９介在疾患（例えば、循環器疾患）の治療における前記化合物または組成物の方法および使用が開示される。TIFF2024524591000111.tif3054（Ｉ）【選択図】なし

Description

発明の背景
高レベルの低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）を有する患者で生じる心血管疾患は、先進国での主な死亡原因である。ＬＤＬ－Ｃレベルの増加は、動脈における冠動脈疾患（ＣＡＤ）およびアテローム硬化型プラークの発達の主なリスク因子と考えられている。心血管リスクは、ＬＤＬ－Ｃが減少すると低下する。
家族性高コレステロール血症（ＦＨ）の患者における低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）遺伝子の機能喪失変異は、高い血漿ＬＤＬ－Ｃレベルおよび子供で発生する早期発生型ＣＡＤに関連する。ＬＤＬＲは、細胞膜に局在しており、ＬＤＬ－Ｃの細胞への受容体を介在した取り込みにより血漿ＬＤＬ－Ｃ濃度を減少させる。
ここ数十年にわたる脂質低下分野における最大の利点の１つは、ＬＤＬＲに結合し、それらをリソソーム分解のために標的とする、前駆タンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）を標的とする脂質変換療法の開発であった。これは、スタチン類を用いてＰＣＳＫ９およびＬＤＬＲの両方の転写の増加によるものであって、スタチン類の脂質制限を減少させる。
よって、ＰＣＳＫ９の産生を抑制し、またはＰＣＳＫ９の機能を阻害することにより、ＬＤＬＲの量は、増加させることができ、結果として、それにより血中ＬＤＬコレステロールレベルは、減少することが期待される。
上記で説明されるかかる観点から、ＰＣＳＫ９の機能の阻害またはその産生の抑制における研究が行われている。例えば、ＰＣＳＫ９に対するモノクローナル抗体による機能阻害、ＲＮＡ干渉によるＰＣＳＫ９の生成の抑制などの試みが報告されている。しかしながら、循環器疾患の患者のためにＰＣＳＫ９の機能を阻害するための強力な小分子阻害剤が必要とされている。
本発明の概要
本発明の目的は、血中ＬＤＬコレステロール低下作用を有し、薬の活性成分として有用な新規化合物を提供することである。より具体的には、本開示は、ＰＣＳＫ９の機能を下方調節する方法を提供する。
ある態様において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2024524591000002
 （Ｉ）
［式中、
Ｒは、Ｃ１－３アルキルまたは－Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択され、ＲｙおよびＲｚは、独立して、ハロゲン、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるか；あるいはＲｙ、Ｒz、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキルまたは３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
環Ｂは、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ’Ｒ’’－、－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－、または－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｑは、０、１、２、３、４、または５であって；
Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、ｏｒＣ２－６アルキニルから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；あるいはＲｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｓ１、Ｒｓ２、およびＲｓ４の各々は、１、２、または３個のＲ＃基で適宜置換されていてもよく、Ｒ＃は、独立して、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、カルボニル、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＯＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３～７員ヘテロサイクリル、－Ｌ－Ｃ６－１０アリール、または－Ｌ－５～１０員ヘテロアリールから選択されるものであって；前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３～７員ヘテロサイクリル、－Ｌ－Ｃ６－１０アリール、または－Ｌ－５～１０員ヘテロアリールは、下記：
－Ｌ－ＣＮ、－ＮＯ２、カルボニル、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＯＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－ＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、または－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ
からなる１個またはそれ以上の基によって各々さらに適宜置換されてもよく；
Ｌは、化学結合、－Ｃ１－６アルキレン－、－Ｃ２－６アルケニレン－、または－Ｃ２－６アルキニレン－から選択され；
ｘは、１または２である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物に関する。
別の態様において、本開示は、本開示の化合物、および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
別の態様において、本開示は、他の治療剤（例えば、スタチン類）も含む、本開示の化合物および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本開示は、ＰＣＳＫ９介在疾患の治療剤および／または予防剤の製造における本開示の化合物の使用を提供する。
別の態様において、本開示は、対象におけるＰＣＳＫ９介在疾患を治療し、および／または予防する方法であって、本開示の本開示の化合物または組成物を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様において、本開示は、ＰＣＳＫ９介在疾患の治療および／または予防に使用するのための本開示の化合物または組成物を提供する。
特定の実施態様において、本明細書に記載の疾患には、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高血圧症、心不全、心不整脈、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、突然死、不安定狭心症、冠状動脈性心疾患、急性心筋梗塞、第２の心筋梗塞の予防、心筋症、心内膜炎、２型糖尿病、インスリン耐性、耐糖能異常、高コレステロール血症（ヘテロ接合体およびホモ接合体の家族性高コレステロール血症を含む）、脳卒中、高脂血症、高リポタンパク血症、慢性腎疾患、間欠性跛行、高リン血症、頸動脈アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、糖尿病性腎障害、ＨＩＶ感染における高コレステロール血症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、非アルコール性脂肪肝、動脈性閉塞性疾患、脳動脈硬化症、脳血管障害、心筋虚血、非アルコール性脂肪肝（ＮＬＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および糖尿病性自律神経ニューロパチーが含まれる。
本開示の他の目的と利点は、下記の具体的な実施態様、実施例および特許請求の範囲から当業者にとって明らかである。
定義
化学定義
具体的な官能基および化学用語の定義を下記でより詳細に記載する。
数値の範囲が記載される場合、その範囲内の各数値と部分範囲が含まれるものとされる。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、およびＣ５－６アルキルを含むものとされる。
「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。ある実施態様において、Ｃ１－４アルキルが好ましい。ある実施態様において、Ｃ１－３アルキルが好ましい。Ｃ１－６アルキルの例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンチル（Ｃ５）、ペンチル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブチル（Ｃ５）、ｔｅｒｔ－ペンチル（Ｃ５）、およびｎ－ヘキシル（Ｃ６）が含まれる。用語「Ｃ１－６アルキル」はまた、ヘテロアルキルであって、１個またはそれ以上（例えば、１、２、３、または４個）の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換されているものが含まれる。アルキル基は、１個またはそれ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で適宜置換されていてもよい。アルキルの従来の略語として、Ｍｅ（－ＣＨ３）、Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が含まれる。
「Ｃ２－６アルケニル」は、２～６個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素の二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。ある実施態様において、Ｃ２－４アルケニルが好ましい。Ｃ２－６アルケニルの例として、ビニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが含まれる。用語「Ｃ２－６アルケニル」にはまた、ヘテロアルケニルであって、１個またはそれ以上（例えば、１、２、３、または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換されているものが含まれる。アルケニル基は、１個またはそれ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で適宜置換されていてもよい。
「Ｃ２－６アルキニル」は、２～６個の炭素原子、少なくとも１個の炭素－炭素の三重結合を有し、適宜１個またはそれ以上の炭素－炭素の二重結合を有していてもよい直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。ある実施態様において、Ｃ２－４アルキニルが好ましい。Ｃ２－６アルキニルの例として、以下に限定されないが、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが含まれる。用語「Ｃ２－６アルキニル」はまた、ヘテロアルキニルであって、１個またはそれ以上（例えば、１、２、３、または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）によって置換されているものが含まれる。アルキニル基は、１個またはそれ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されていてもよい。
「－Ｃ１－６アルキレン－、－Ｃ２－６アルケニレン－、または－Ｃ２－６アルキニレン－」は、上記で定義される「Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニル」の二価基を意味する。
「Ｃ１－６アルキレン」は、Ｃ１－６アルキルの別の水素を除去することによって形成される二価基を意味し、置換または無置換アルキレンであってもよい。ある実施態様において、Ｃ１－４アルキレンが特に好ましい。無置換アルキレン基には、以下に限定されないが、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ペンチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ヘキシレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが含まれる。置換アルキレン基（例えば、１個またはそれ以上のアルキル（メチル）基で置換された基）の例として、以下に限定されないが、置換メチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換エチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）などが挙げられる。
「Ｃ２－６アルケニレン」は、アルケニレンの二価基を供するために別の水素が除去されているＣ２－６アルケニル基を意味し、置換または無置換アルケニレンであってもよい。ある実施態様において、Ｃ２－４アルケニレンが特に好ましい。典型的な無置換アルケニレン基として、以下に限定されないが、エテニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）およびプロペニレン（例えば、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－）が挙げられる。典型的な置換アルケニレン基（例えば、１個またはそれ以上のアルキル（メチル）基で置換されているもの）としては、以下に限定されないが、置換エチレン（－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－）、置換プロピレン（例えば、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－）などが挙げられる。
「Ｃ２－６アルキニレン」は、アルキニレンの二価基を供するために別の水素が除去されているＣ２－６アルキニル基を意味し、置換または無置換アルキニレンであってもよい。ある実施態様において、Ｃ２－４アルキニレンが特に好ましい。典型的なアルキニレン基には、以下に限定されないが、エチニレン（－Ｃ≡Ｃ－）、置換または無置換プロピニレン（－Ｃ≡ＣＣＨ２－）などが含まれる。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、およびヨウ素（Ｉ）を意味する。
「Ｃ１－６ハロアルキル」は、１個またはそれ以上のハロゲン基で置換された上記に記載の「Ｃ１－６アルキル」を表す。例として、モノ－、ジ－、ポリ－ハロゲン化（過ハロゲン化を含む）アルキルが挙げられる。モノハロゲン置換基は、基中に１個のヨウ素、臭素、塩素、またはフッ素原子を有していてもよく；ジハロゲン置換基およびポリハロゲン置換基は、２個またはそれ以上の同一のハロゲン原子または異なるハロゲンの組み合わせを有していてもよい。好ましいハロアルキル基の例として、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキル基は、いずれかの利用可能な結合点において、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されていてもよい。
「Ｃ３－７シクロアルキル」は、３～７個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。ある実施態様において、Ｃ３－６シクロアルキルが特に好ましく、Ｃ３－４シクロアルキルまたはＣ５－６シクロアルキルがより好ましい。シクロアルキルにはまた、本明細書に記載のシクロアルキルが、１個またはそれ以上のアリールまたはヘテロアリール基に縮合している環基が含まれ、その結合点がシクロアルキル環にあり、かかる場合において、炭素原子数は、シクロアルキル基の炭素原子数を表すものである。典型的なシクロアルキル基として、以下に限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）などが挙げられる。シクロアルキルは、１個またはそれ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されていてもよい。
「３～１１員ヘテロサイクリル」は、環炭素原子および１～５個の環ヘテロ原子を有する３～１１員非芳香族環基であって、前記ヘテロ原子の各々が、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される基を意味する。１個またはそれ以上の窒素原子を含むヘテロサイクリルにおいて、結合点は、原子価が可能であれば、炭素または窒素原子でありうる。ある実施態様において、３～９員ヘテロサイクリルが好ましく、環炭素原子および１～５個の環ヘテロ原子を有する３～９員非芳香族環基である。ある実施態様において、３～７員ヘテロサイクリルが好ましく、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する３～７員非芳香族環基である。３～６員ヘテロサイクリルが好ましく、環炭素原子および１～３個の環ヘテロ原子を有する３～６員非芳香族環基である。４～６員ヘテロサイクリルが好ましく、環炭素原子および１～３個の環ヘテロ原子を有する４～６員非芳香族環基である。５～６員ヘテロサイクリルがより好ましく、環炭素原子および１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香族環基である。ヘテロサイクリルにはまた、上記に記載のヘテロサイクリルが、１個またはそれ以上のシクロアルキル基に縮合している環基が含まれ、その結合点がシクロアルキル環上にあるか、または上記に記載のヘテロサイクリルが、１個またはそれ以上のアリールまたはヘテロアリール基に縮合しており、その結合点がヘテロサイクリル環上にあり；かかる場合において、環員数は、ヘテロサイクリル環基における環員数を表すものである。１個のヘテロ原子を含む典型的な３員ヘテロサイクリル基として、以下に限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、およびチオレニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む典型的な４員ヘテロサイクリル基として、以下に限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む典型的な５員ヘテロサイクリル基として、以下に限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチエニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む典型的な５員ヘテロサイクリル基には、以下に限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン－２－オンが含まれる。３個のヘテロ原子を含む典型的な５員ヘテロサイクリル基として、以下に限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む典型的な６員ヘテロサイクリル基には、以下に限定されないが、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、およびチオニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含む典型的な６員ヘテロサイクリル基には、以下に限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが含まれる。３個のヘテロ原子を含む典型的な６員ヘテロサイクリル基として、以下に限定されないが、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む典型的な７員ヘテロシクリル基としては、以下に限定されないが、アゼパニル、オキセセパニル、およびチエパニルが挙げられる。典型的なＣ６アリールに縮合している５員ヘテロサイクリル基（本明細書では、５，６－二環式ヘテロサイクリルとも称される）として、以下に限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが含まれる。典型的なＣ６アリールに縮合している６員ヘテロサイクリル基（本明細書では、６，６－二環式ヘテロサイクリルとも称される）として、以下に限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。ヘテロサイクリルは、１個またはそれ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されていてもよい。
３～１１員ヘテロサイクリルにはまた、スピロヘテロサイクリル、すなわち、２個の環（例えば、ヘテロ環および炭素環）が炭素原子を共有し、前記環の少なくとも１個が、上記で定義されるヘテロサイクリルである基が含まれる。より具体的には、スピロヘテロサイクリルは、２個の４員環、２個の５員環、２個の６員環、１個の４員環および１個の５員環、１個の４員環および１個の６員環、または１個の５員環および１個の６員環によって形成されるスピロ環であって、前記環の少なくとも１個は、上記で定義される４～６員ヘテロサイクリルである。１、２、または３個のＯ、Ｎ、またはＳヘテロ原子を含む４～６員ヘテロサイクリルが好ましい。
好ましいヘテロサイクリル基の具体的な例として、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチアゾリル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［l，４］ジオキソール、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾフラニル、イソジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，２－ジヒドロイソキノリン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、２，３，４，４ａ，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－３－アザフルオレン、５，６，７－トリヒドロ－１，２，４－トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［l，４］オキサジニル、ベンゾ［l，４］ジオキソール、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ｌｋ‘－ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－６－イル、２，３－ジ－ベンゾ［l，４］ジオキシニル、ジヒドロベンゾフラン、２－オキソアジリジン－１－イル、２－オキソアゼチジン－１－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、２－オキソピペリジン－１－イル、２－オキソアゼパン－１－イル、２－オキソアゾカン－１－イル、２－オキソアゾナン－１－イル、２－オキソアゼカン－１－イル、アジリジン、アゼチジン、ピロリジニル、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アゾナン、アゼカン、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、ジアザスピロ［３．４］オクタン、ジアザスピロ［３．５］ノナン、ジアザスピロ［４．４］ノナン、ジアザスピロ［４．５］デカン、およびジアザスピロ［５．５］ウンデカンが挙げられる。
「Ｃ６－１０アリール」は、６～１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する（例えば、環状配列中に６または１０個の共有π電子を有する）単環式または多環式（例えば、二環式）４ｎ＋２芳香族環基を意味する。ある実施態様において、アリール基は、６個の環炭素原子（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）を有する。ある実施態様において、アリール基は、１０個の環炭素原子（「Ｃ１０アリール」；例えば、ナフチル、例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチル）を有する。アリール基にはまた、上記に記載のアリール環が、１個またはそれ以上のシクロアルキルまたはヘテロサイクリル基に縮合している環基が含まれ、その結合点がアリール環上にあり、その場合、炭素原子数は、アリール環基における炭素原子数を表すものである。アリール基は、１個またはそれ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されていてもよい。
「５～１０員ヘテロアリール」は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環基（例えば、環状配列中に６または１０個の共有π電子を有する）であって、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される基を意味する。１個またはそれ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合点は、原子価が可能であれば、炭素または窒素原子であってもよい。ヘテロアリール二環式基には、１または２個の環中に１個またはそれ以上のヘテロ原子が含まれうる。ヘテロアリールにはまた、上記に記載のヘテロアリール環が、１個またはそれ以上のシクロアルキルまたはヘテロサイクリル基に縮合している環基であって、その結合点がヘテロアリール環上にある基が含まれる。かかる場合において、炭素原子数は、ヘテロアリール環基における炭素原子数を表すものである。ある実施態様において、５～６員ヘテロアリール基が特に好ましく、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環基である。１個のヘテロ原子を含む典型的な５員ヘテロアリール基として、以下に限定されないが、ピロリル、フリル、およびチエニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含む典型的な５員ヘテロアリール基には、以下に限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが含まれる。３個のヘテロ原子を含む典型的な５員ヘテロアリール基として、以下に限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾイル）、およびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含む典型的な５員ヘテロアリール基には、以下に限定されないが、テトラゾリルが含まれる。１個のヘテロ原子を含む典型的な６員ヘテロアリール基として、以下に限定されないが、ピリジルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む典型的な６員ヘテロアリール基には、以下に限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが含まれる。３個または４個のヘテロ原子を含む典型的な６員ヘテロアリール基には、以下に限定されないが、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含む典型的な７員ヘテロアリール基として、以下に限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられる。典型的な５，６－二環式ヘテロアリール基には、以下に限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが含まれる。典型的な６，６－二環式ヘテロアリール基として、以下に限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。ヘテロアリールは、１個またはそれ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されていてもよい。
好ましいヘテロアリール基の具体的な例として、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（４Ｈ－ｌ，２，４－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、ピラニル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル（１，２，４－オキサゾリル、１，３，４－オキサゾリル、１，２，５－オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル（１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル）が挙げられる。
「カルボニル」は、単独で、または他の用語と組み合わせて（例えば、アミノカルボニル）用いられ、－Ｃ（Ｏ）－で表される。
上記で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、適宜置換された基である。
炭素原子における典型的な置換基として、以下に限定されないが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるものであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されているか；
あるいは、炭素原子における２個のジェミナルの水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃ基で置換されており；
Ｒａａの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、またはＲａａ基の２個は、一緒になって、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環を形成するものであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｂｂの各々は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｂｂ基は、一緒になって、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環を形成するものであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｃｃの各々は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｃｃ基は、一緒になって、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環を形成するものであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｄｄの各々は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリールから選択されるものであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されているか、または２個のジェミナルのＲｄｄ基は、一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成していてもよく；
Ｒｅｅの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリールから選択されるものであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されており；
Ｒｆｆの各々は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｆｆ基は、一緒になって、ヘテロサイクリルまたはaヘテロアリール環を形成するものであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されており；
Ｒｇｇの各々は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１－６アルキル、－ＯＮ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１－６アルキル）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１－６アルキル、－ＳＳ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、－ＳＯ２ＯＣ１－６アルキル、－ＯＳＯ２Ｃ１－６アルキル、－ＳＯＣ１－６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１－６アルキル）３、－ＯＳｉ（Ｃ１－６アルキル）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ７カルボサイクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ３－Ｃ７ヘテロサイクリル、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリールから選択されるか；または２個のジェミナルのＲｇｇ基は、一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよいものであって；Ｘ－は、対イオンである。
窒素原子における典型的な置換基としては、以下に限定されないが、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるか、または窒素に結合している２個のＲｃｃ基が一緒になって、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環を形成しているものであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、本明細書に記載されるとおりである。
他の定義
本明細書で用いられる用語「治療する」は、前記用語が適用される障害、または病気、またはこのような障害、または病気の１つまたはそれ以上の症状の進行または予防を逆転し、緩和し、または抑制することに関する。本明細書で用いられる名詞「治療」は、動詞である治療する行為に関連し、後者は、単に定義されるとおりである。
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される塩」は、信頼性の医学的判断において患者の組織との接触に適切であり、不適合な毒性、刺激、アレルギーなどを生じない、本開示の化合物のカルボン酸およびアミノ酸付加塩を意味する。それらは、合理的な利益／リスク比と同等であり、それらの目的とする用途について有用である。前記用語には、可能であれば、本開示の化合物の双性イオンも含まれる。
用語「塩」は、本開示の化合物についての無機および有機酸の比較的非毒性の付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な分離および精製中にインシチューで、あるいは遊離塩基形態の精製された化合物を適切な有機または無機酸と別々に反応させることによって生成された塩を単離することによって調製することができる。本開示の化合物が塩基性化合物である限り、それらは、複数の異なる塩を様々な無機および有機酸とともに形成させることができる。このような塩は、動物投与のために医薬的に許容される必要があるが、多くの場合、実際には、塩基性化合物の医薬的に許容されない塩が、反応混合物から最初に単離され、次にそれらを単にアルカリ薬剤で処理して遊離塩基性化合物に変換し、続いて前記遊離塩基を医薬的に許容される酸付加塩に変換することが必要となる。塩基性化合物の酸付加塩は、前記遊離塩基形態を、塩を形成するための従来の方法で必要とされる酸の十分量で接触させることによって調製される。遊離塩基は、塩形態を、従来の方法で塩基と接触させ、次いで遊離塩基を単離することによって再生させることができる。遊離酸形態は、それらの物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）においてそれらの各形態とは少し異なる。塩は、それらの各遊離酸と十分に等価である。
医薬的に許容される塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えば、s アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物または有機アミンと形成される。カチオンとして用いられる金属類の例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが挙げられる。適切なアミン類の例としては、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、 クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、およびプロカインである。
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を、従来の方法で塩を形成させるために必要とされる塩基の十分量と接触させることによって調製することができる。遊離酸は、塩形成を、従来の方法で酸と接触させ、遊離酸を単離することによって再生させることができる。遊離酸形態は、それらの物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）においてそれらの各形態とは少し異なる。しかし、本開示の目的においては、塩は、それらの各遊離酸と十分に等価である。
塩は、無機酸から調製することができ、無機酸として、硫酸、ピロ硫酸、重硫酸、亜硫酸、重亜硫酸、硝酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸、ピロリン酸、クロリド、ブロミド、およびヨージドが含まれる。酸の例として、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸などが挙げられる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフタレート、メタンスルホン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、イセチオン酸塩などが含まれる。塩はまた、有機酸から調製することができ、前記有機酸として、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などが挙げられる。代表的な塩として、酢酸塩、プロピオン酸塩、オクタン酸塩、イソ酪酸、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ベシル酸塩、トシレート、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。医薬的に許容される塩には、アルカリ金属およびアルカリ土類金属を基にしたカチオン、例えば、ナトリウム、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、アミンカチオン、以下に限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが含まれうる。アミノ酸の塩にはまた、例えば、アルギニン塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などが含まれる（例えば、参照として、Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1- 19が挙げられる）。
本開示の化合物の医薬的に許容される非毒性アミドの例として、Ｃ１－Ｃ６アルキルエステル（前記アルキル基は、直鎖または分岐鎖である）が挙げられる。許容可能なエステルにはまた、Ｃ５－Ｃ７シクロアルキルエステル、ならびにアリールアルキルエステル、例えば、以下に限定されないが、ベンジルエステルなどが含まれる。Ｃ１－Ｃ４アルキルエステルが好ましい。本開示の化合物のエステルは、従来の方法、例えば、March' s Advanced Organic Chemistry, 5 Edition, M. B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001に従って調製することができる。
本開示の化合物の医薬的に許容される非毒性アミドの例として、アンモニアから派生したアミド、第一級Ｃ１－Ｃ６アルキルアミン、および第二級Ｃ１－Ｃ６ジアルキルアミン（前記アルキル基は、直鎖または分岐鎖である）が挙げられる。第二級アミンの場合、アミンは、１個の窒素原子を含む５または６員ヘテロ環の形態であってもよい。アンモニアから派生したアミド、Ｃ１－Ｃ３アルキル第一級アミン、およびＣ１－Ｃ２ジアルキル第二級アミンが好ましい。本開示の化合物のアミドは、従来の方法、例えば、March's Advanced Organic Chemistry, 5 Edition, M. B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001に従って調製することができる。
投与が意図される「対象」には、以下に限定されないが、ヒト（例えば、いずれかの年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、子供、思春期）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または他の成人）ならびに／あるいは非ヒト動物、例えば、哺乳類、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、および／またはイヌが含まれる。ある実施態様において、対象は、ヒトである。ある実施態様において、対象は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」、および「対象」は、本明細書では交換可能に用いることができる。
「疾患」、「障害」、および「病気」は、本明細書において交換可能に用いることができる。
他で示されていない限り、本明細書で用いられる用語「治療」には、疾患、障害、または病気の重症度を軽減するか、あるいは疾患、障害、または病気の進行を遅延させ、または遅らせる、特定の疾患、障害、または病気に罹っている対象における効果が含まれる（「治療上の治療」）。前記用語にはまた、対象が特定の疾患、障害、または病気に罹り始める前に生じる効果が含まれる（「予防上の治療」）。
一般に、化合物の「有効な量」は、標的の生物学的反応を生じさせるために十分な量を意味する。当業者によって理解されるように、本開示の化合物の有効な量は、下記の因子、例えば、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与様式、ならびに対象の年齢、健康状態および症状に応じて変動させることができる。有効な量には、治療上の有効な量および予防上の有効な量が含まれる。
他で示されていない限り、本明細書で用いられる化合物「治療上の有効な量」は、疾患、障害、または病気を治療する過程における治療上の利益を供し、あるいは疾患、障害、または病気に関連する１つまたはそれ以上の症状を遅延させ、または最小にするために十分な量を意味する。化合物の治療上の有効な量は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて用いられた場合、疾患、障害、または病気の療法において治療上の利益を提供する、治療薬の量を意味する。用語「治療上の有効な量」には、治療全体を改善し、疾患または病気の症状または病因を減少させ、回避させ、あるいは他の治療剤の効果を高める量が含まれうる。
他で示されていない限り、本明細書で用いられる化合物「予防上の有効な量」は、疾患、障害、または病気を予防するために十分な量、疾患、障害、または病気に関連する１つまたはそれ以上の症状を予防するために十分な量、あるいは疾患、障害、または病気の再発を予防するために十分な量である。化合物の予防上の有効な量は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて用いられた場合、疾患、障害、または病気の療法において予防上の利益を提供する、治療薬の量を意味する。用語「予防上の有効な量」は、予防全体を改善する量、または他の予防剤の予防上の効果を高める量である。
「組み合わせ」およびその関連する用語は、本開示の化合物および他の治療剤の同時または連続の投与を意味する。例えば、本開示の化合物は、他の治療剤と別々の単位剤形で同時に、または連続して、あるいは他の治療剤と単一の単位剤形で同時に投与することができる。
本発明の詳細な説明
本明細書で用いられるように、「本開示の化合物」は、以下に示される式（Ｉ）、式（ＩＩ－１）などの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する。
化合物は、本明細書では、一般に、標準的な命名法を用いて記載される。特に断りがなければ、不斉中心を有する化合物には、全ての光学異性体およびこれらの混合物が含まれることが理解されるべきである。さらに、特に断りがなければ、本開示に含まれる全ての異性体化合物および炭素－炭素の二重結合は、ＺおよびＥの形態であってもよい。異なる互変異性体型で存在する化合物は、そのうちの１つはいずれか特定の互変異性体に限定されないが、全ての互変異性体型を包含することが意図されている。
１の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2024524591000003
 （Ｉ）
［式中、
Ｒは、Ｃ１－３アルキル、または－Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるものであり、ＲｙおよびＲｚは、独立して、ハロゲン、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるか；またはＲｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキルまたは３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
環Ｂは、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または ５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ’Ｒ’’－、－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－、または－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｑは、０、１、２、３、４、または５であって；
Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；またはＲｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｓ１、Ｒｓ２、およびＲｓ４の各々は、１、２または３個のＲ＃基で適宜置換されいてもよく、Ｒ＃は、独立して、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、カルボニル、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＯＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３～７員ヘテロサイクリル、－Ｌ－Ｃ６－１０アリール、または－Ｌ－５～１０員ヘテロアリールから選択されるものであり；前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３～７員ヘテロサイクリル、－Ｌ－Ｃ６－１０アリール、または－Ｌ－５～１０員ヘテロアリールは、各々、下記：
－Ｌ－ＣＮ、－ＮＯ２、カルボニル、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＯＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－ＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、または－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ
からなる１個またはそれ以上の基によって適宜置換されていてもよく；
Ｌは、化学結合、－Ｃ１－６アルキレン－、－Ｃ２－６アルケニレン－、または－Ｃ２－６アルキニレン－から選択され；
ｘは、１または２である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物に関する。
Ｒ
１の実施態様において、Ｒは、Ｃ１－３アルキルであり；別の実施態様において、Ｒは、－Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるものであり、ＲｙおよびＲｚは、独立して、ハロゲン、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるか；またはＲｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキルまたは３～７員ヘテロサイクリルを形成し；別の実施態様において、Ｒは、－Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択されるものであって、ＲｙおよびＲｚは、独立して、ハロゲン、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるか；またはＲｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキルまたは３～７員ヘテロサイクリルを形成し；別の実施態様において、Ｒは、－Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択されるものであり、ＲｙおよびＲｚは、独立して、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるか；またはＲｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキルまたは４～５員ヘテロサイクリルを形成し； 別の実施態様において、Ｒは、－Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるものであり、ＲｙおよびＲｚは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるか；またはＲｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキルまたは３～７員ヘテロサイクリルを形成し；別の実施態様において、Ｒは、－Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択されるものであって、ＲｙおよびＲｚは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるか；またはＲｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキルまたは３～７員ヘテロサイクリルを形成し；別の実施態様において、Ｒは、－Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択されるものであり、ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるか；またはＲｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキルまたは４～５員ヘテロサイクリルを形成し；別の実施態様において、Ｒは、－Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択されるものであり、ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルから選択されるか；またはＲｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキルまたは４～５員ヘテロサイクリルを形成し；別の実施態様において、Ｒは、－ＣＨ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、ＲｙおよびＲｚは、独立して、ハロゲン、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるか；またはＲｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキルまたは３～７員ヘテロサイクリルを形成し；別の実施態様において、Ｒは、－ＣＨ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるか；またはＲｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキルまたは４～５員ヘテロサイクリルを形成し；別の実施態様において、Ｒは、－ＣＭｅ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、ＲｙおよびＲｚは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるか；またはＲｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキルまたは３～７員ヘテロサイクリルを形成し；別の実施態様において、Ｒは、－ＣＭｅ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるか；またはＲｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキルまたは４～５員ヘテロサイクリルを形成し；別の実施態様において、Ｒは、－ＣＨ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキル、好ましくは、シクロプロピルを形成し；別の実施態様において、Ｒは、－ＣＭｅ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキル、好ましくは、シクロプロピルを形成し；別の実施態様において、Ｒは、－ＣＨ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択され、好ましくは、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキル、より好ましくは、メチルであり；別の実施態様において、Ｒは、－ＣＭｅ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、ｏｒＣ２－
６アルキニルから選択され、このましくは、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキル、より好ましくは、メチルであり；別の実施態様において、Ｒは、－ＣＨ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、４～５員ヘテロサイクリルを形成し；別の実施態様において、Ｒは、－ＣＭｅ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、４～５員ヘテロサイクリルを形成する。
より具体的な実施態様において、Ｒは、下記：
Figure 2024524591000004
 からなる群から選択される。
別のより具体的な実施態様において、Ｒは、下記：
Figure 2024524591000005
 からなる群から選択される。
別のより具体的な実施態様において、Ｒは、下記：
Figure 2024524591000006
 からなる群から選択される。
別のより具体的な実施態様において、Ｒは、下記：
Figure 2024524591000007
 からなる群から選択される。
環Ｂ
１の実施態様において、環Ｂは、Ｃ３－７シクロアルキルであり；別の実施態様において、環Ｂは、３～７員ヘテロサイクリルであり；別の実施態様において、環Ｂは、Ｃ６－１０アリールであり；別の実施態様において、環Ｂは、５～１０員ヘテロアリールである。
より具体的な実施態様において、環Ｂは、下記：
Figure 2024524591000008
 からなる群から選択され；別のより具体的な実施態様において、環Ｂは、下記：
Figure 2024524591000009
 からなる群から選択され；別のより具体的な実施態様において、環Ｂは、下記：
Figure 2024524591000010
 からなる群から選択され；別のより具体的な実施態様において、環Ｂは、下記：
Figure 2024524591000011
 からなる群から選択され；別のより具体的な実施態様において、環Ｂは、下記：
Figure 2024524591000012
 からなる群から選択され；別のより具体的な実施態様において、環Ｂは、下記：
Figure 2024524591000013
 からなる群から選択される。
Ｌ２
１の実施態様において、Ｌ２は、結合であり；別の実施態様において、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり；別の実施態様において、Ｌ２は、－ＣＲ’Ｒ’’－であり；別の実施態様において、Ｌ２は、－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－であり；別の実施態様において、Ｌ２は、－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－である。
Ｙ
１の実施態様において、Ｙは、Ｏであり；別の実施態様において、Ｙは、Ｓであり；別の実施態様において、Ｙは、ＮＨであり；別の実施態様において、Ｙは、ＣＨ２である。
Ｒ１
１の実施態様において、Ｒ１は、Ｈであり；別の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルであり；別の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１－６ハロアルキルである。
Ｒ２
１の実施態様において、Ｒ２は、Ｈであり；別の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；別の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１－６ハロアルキルである。
Ｒｓ１
１の実施態様において、Ｒｓ１は、Ｈであり；別の実施態様において、Ｒｓ１は、ハロゲンであり；別の実施態様において、Ｒｓ１は、－ＣＮであり；別の実施態様において、Ｒｓ１は、－ＮＯ２であり；別の実施態様において、Ｒｓ１は、－ＯＲａであり；別の実施態様において、Ｒｓ１は、－ＳＲａであり；別の実施態様において、Ｒｓ１は、－ＮＲｂＲｃであり；別の実施態様において、Ｒｓ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；別の実施態様において、Ｒｓ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；別の実施態様において、Ｒｓ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；別の実施態様において、Ｒｓ１は、Ｃ１－６アルキルであり；別の実施態様において、Ｒｓ１は、Ｃ１－６ハロアルキルであり；別の実施態様において、Ｒｓ１は、Ｃ２－６アルケニルであり；別の実施態様において、Ｒｓ１は、Ｃ２－６アルキニルであり；別の実施態様において、Ｒｓ１は、Ｃ３－７シクロアルキルであり；別の実施態様において、Ｒｓ１は、３～７員ヘテロサイクリルであり；別の実施態様において、Ｒｓ１は、Ｃ６－１０アリールであり；別の実施態様において、Ｒｓ１は、５～１０員ヘテロアリールである。
Ｒｓ２
１の実施態様において、Ｒｓ２は、Ｈであり；別の実施態様において、Ｒｓ２は、ハロゲンであり；別の実施態様において、Ｒｓ２は、－ＣＮであり；別の実施態様において、Ｒｓ２は、－ＮＯ２であり；別の実施態様において、Ｒｓ２は、－ＯＲａであり；別の実施態様において、Ｒｓ２は、－ＳＲａであり；別の実施態様において、Ｒｓ２は、－ＮＲｂＲｃであり；別の実施態様において、Ｒｓ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；別の実施態様において、Ｒｓ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；別の実施態様において、Ｒｓ２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；別の実施態様において、Ｒｓ２は、Ｃ１－６アルキルであり；別の実施態様において、Ｒｓ２は、Ｃ１－６ハロアルキルであり；別の実施態様において、Ｒｓ２は、Ｃ２－６アルケニルであり；別の実施態様において、Ｒｓ２は、Ｃ２－６アルキニルであり；別の実施態様において、Ｒｓ２は、Ｃ３－７シクロアルキルであり；別の実施態様において、Ｒｓ２は、３～７員ヘテロサイクリルであり；別の実施態様において、Ｒｓ２は、Ｃ６－１０アリールであり；別の実施態様において、Ｒｓ２は、５～１０員ヘテロアリールである。
Ｒｓ４
１の実施態様において、Ｒｓ４は、Ｈであり；別の実施態様において、Ｒｓ４は、ハロゲンであり；別の実施態様において、Ｒｓ４は、－ＣＮであり；別の実施態様において、Ｒｓ４は、－ＮＯ２であり；別の実施態様において、Ｒｓ４は、－ＯＲａであり；別の実施態様において、Ｒｓ４は、－ＳＲａであり；別の実施態様において、Ｒｓ４は、－ＮＲｂＲｃであり；別の実施態様において、Ｒｓ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；別の実施態様において、Ｒｓ４は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；別の実施態様において、Ｒｓ４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；別の実施態様において、Ｒｓ４は、Ｃ１－６アルキルであり；別の実施態様において、Ｒｓ４は、Ｃ１－６ハロアルキルであり；別の実施態様において、Ｒｓ４は、Ｃ２－６アルケニルであり；別の実施態様において、Ｒｓ４は、Ｃ２－６アルキニルであり；別の実施態様において、Ｒｓ４は、Ｃ３－７シクロアルキルであり；別の実施態様において、Ｒｓ４は、３～７員ヘテロサイクリルであり；別の実施態様において、Ｒｓ４は、Ｃ６－１０アリールであり；別の実施態様において、Ｒｓ４は、５～１０員ヘテロアリールである。
ｍ
１の実施態様において、ｍ＝０であり；別の実施態様において、ｍ＝１であり；別の実施態様において、ｍ＝２であり；別の実施態様において、ｍ＝３であり；別の実施態様において、ｍ＝４であり；別の実施態様において、ｍ＝５である。
ｎ
１の実施態様において、ｎ＝０であり；別の実施態様において、ｎ＝１であり；別の実施態様において、ｎ＝２であり；別の実施態様において、ｎ＝３であり；別の実施態様において、ｎ＝４である。
ｑ
１の実施態様において、ｑ＝０であり；別の実施態様において、ｑ＝１であり；別の実施態様において、ｑ＝２であり；別の実施態様において、ｑ＝３であり；別の実施態様において、ｑ＝４であり；別の実施態様において、ｑ＝５である。
上記実施態様のいずれか１つにおけるいずれかの技術的手段またはそれらのいずれかの組み合わせは、上記実施態様のいずれか１つにおけるいずれかの技術的手段またはそれらのいずれかの組み合わせと組み合わされてもよい。例えば、Ｒのいずれかの技術的手段またはそれらのいずれかの組み合わせは、環Ｂ、Ｌ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｓ１、Ｒｓ２、Ｒｓ４、ｍ、ｎ、およびｑなどのいずれかの技術的手段またはそれらのいずれかの組み合わせと組み合わされてもよい。本開示は、紙面を省くために本明細書に余すことなく記載されているわけではない、このような技術的手段の全ての組み合わせを含むことが意図される。
より具体的な実施態様において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2024524591000014
 （Ｉ）
［式中：
Ｒは、Ｃ１－３アルキルまたは－Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるものであり、ＲｙおよびＲｚは、独立して、ハロゲン、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択される；またはＲｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキルまたは３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
環Ｂは、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ’Ｒ’’－、－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－、または－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｑは、０、１、２、３、４、または５であって；
Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；またはＲｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成するものであって；
Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｓ１、Ｒｓ２、およびＲｓ４の各々は、１、２、または３個のＲ＃基によって適宜置換されていてもよく、Ｒ＃は、独立して、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、カルボニル、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＯＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３～７員ヘテロサイクリル、－Ｌ－Ｃ６－１０アリール、または－Ｌ－５～１０員ヘテロアリールから選択されるものであり；前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３～７員ヘテロサイクリル、－Ｌ－Ｃ６－１０アリール、または－Ｌ－５～１０員ヘテロアリールは、各々、下記：
－Ｌ－ＣＮ、－ＮＯ２、カルボニル、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＯＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－ＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、ｏｒ－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ
からなる１個またはそれ以上の基によってさらに適宜置換されてもよく；
Ｌは、化学結合、－Ｃ１－６アルキレン－、－Ｃ２－６アルケニレン－、または－Ｃ２－６アルキニレン－から選択され；
ｘは、１または２である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する技術的手段を提供する。
より具体的な実施態様において、本開示は、Ｒ２が、Ｈである、技術的手段１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する、技術的手段２を提供する。
より具体的な実施態様において、本開示は、Ｒ１が、Ｈである、技術的手段１または２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する技術的手段３を提供する。
より具体的な実施態様において、本開示は、Ｒ１が、Ｈ以外の基、例えば、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキル、例えば、Ｃ１－４アルキルである、技術的手段１または２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する技術的手段４を提供する。
より具体的な実施態様において、本開示は、ｑが、１、２、３、４、または５であり、Ｒｓ４の少なくとも１個が、ハロゲン、－ＣＮ、またはＣ１－６ハロアルキルから選択される、技術的手段１～４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する技術的手段５を提供する。
より具体的な実施態様において、本開示は、ｍが、０、１、２、または３であり、Ｒｓ１が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択される、技術的手段１～５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する技術的手段６を提供する。
より具体的な実施態様において、本開示は、Ｙが、０である、技術的手段１～６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する技術的手段７を提供する。
より具体的な実施態様において、本開示は、Ｌ２が、－Ｃ（Ｏ）－である、技術的手段１～７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する技術的手段８を提供する。
より具体的な実施態様において、本開示は、Ｒが、下記：
Figure 2024524591000015
 から選択され；好ましくは、Ｒが、下記：
Figure 2024524591000016
 からなる群から選択され；好ましくは、Ｒが、下記：
Figure 2024524591000017
 からなる群から選択され；好ましくは、Ｒが、下記：
Figure 2024524591000018
 からなる群から選択される、技術的手段１～８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する技術的手段９を提供する。
より具体的な実施態様において、本開示は、環Ｂが、下記：
Figure 2024524591000019
 から選択され；好ましくは、環Ｂが、下記：
Figure 2024524591000020
 からなる群から選択され；好ましくは、環Ｂが、下記：
Figure 2024524591000021
 からなる群から選択され；好ましくは、環Ｂが、下記：
Figure 2024524591000022
 からなる群から選択され；好ましくは、環Ｂが、下記：
Figure 2024524591000023
 からなる群から選択され；好ましくは、環Ｂが、下記：
Figure 2024524591000024
 からなる群から選択される、技術的手段１～９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する技術的手段１０を提供する。
より具体的な実施態様において、本開示は、前記化合物が、式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－４）：
Figure 2024524591000025
 （ＩＩ－１）、
Figure 2024524591000026
 （ＩＩ－２）、
Figure 2024524591000027
 （ＩＩ－３）、または
Figure 2024524591000028
 （ＩＩ－４）
［式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって結合して、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択され；
Ｒ７は、ハロゲンまたは－ＣＮから選択されるか；
または、Ｒ５およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって結合して、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールを形成し；ならびに
他の基は、技術的手段１～１０のいずれか１つで定義されるとおりである］
で示される、技術的手段１～１０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する技術的手段１１を提供する。
より具体的な実施態様において、本開示は、前記化合物が、式（ＩＩＩ－１）～（ＩＩＩ－２）：
Figure 2024524591000029
 （ＩＩＩ－１）、または
Figure 2024524591000030
 （ＩＩＩ－２）
［式中、基は、技術的手段１～１０のいずれか１つで定義されるとおりである］
で示される、技術的手段１～１０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する技術的手段１２を提供する。
より具体的な実施態様において、本開示は、前記化合物が、式（ＩＶ－１）～（ＩＶ－２）：
Figure 2024524591000031
 （ＩＶ－１）、または
Figure 2024524591000032
 （ＩＶ－２）
［式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択され；
Ｒ７は、ハロゲン，または－ＣＮから選択され；
または、Ｒ５およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって結合して、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールを形成し；ならびに
他の基は、技術的手段１～１０のいずれか１つで定義されるとおりである］
で示される、技術的手段１～１０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する技術的手段１３を提供する。
より具体的な実施態様において、本開示は、前記化合物が、式（ＩＩ－４）：
Figure 2024524591000033
 （ＩＩ－４）
［式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；好ましくは、ＮＨであり；
Ｒは、Ｃ１－３アルキル、または－Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択されるものであり、ＲｙおよびＲｚは、独立して、ハロゲン、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択されるか；またはＲｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキルまたは４～６員ヘテロサイクリルを形成し；
好ましくは、Ｒは、下記：
Figure 2024524591000034
 からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、または３であり；
Ｒ７は、ハロゲンまたは－ＣＮから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；または、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
Ｌは、化学結合または－Ｃ１－６アルキレン－から選択される］
で示される、請求項１１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する技術的手段１４を提供する。
より具体的な実施態様において、本開示は、前記化合物が、式（ＩＩＩ－１）：
Figure 2024524591000035
 （ＩＩＩ－１）
［式中、
環Ｂは、５～１０員ヘテロアリールであり；好ましくは、環Ｂは、下記：
Figure 2024524591000036
 からなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＣＲ’Ｒ’’－から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、または３であり；
Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；またはＲｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
あるいは、
環Ｂは、下記：
Figure 2024524591000037
 から選択され；
Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｙは、Ｏであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈであり；
Ｒｓ４は、Ｈであり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択される］
で示される、技術的手段１２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する技術的手段１５を提供する。
より具体的な実施態様において、本開示は、前記化合物が、式（ＩＩＩ－２）：
Figure 2024524591000038
 （ＩＩＩ－２）
［式中、
環Ｂは、５～１０員ヘテロアリールであり；好ましくは、環Ｂは、下記：
Figure 2024524591000039
 からなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＣＲ’Ｒ’’－から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、または３であり；
Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；またはＲｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
あるいは、
環Ｂは、下記：
Figure 2024524591000040
 から選択され；
Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｙは、Ｏであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈであり；
Ｒｓ４は、Ｈであり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
あるいは、
環Ｂは、５～６員ヘテロアリールであり；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＣＲ’Ｒ’’－から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、または３であり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；またはＲｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
あるいは、
環Ｂは、下記：
Figure 2024524591000041
 から選択され；
Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｙは、Ｏであり；
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈであり；
Ｒｓ４は、Ｈであり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択される］
で示される、技術的手段１２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する技術的手段１６を提供する。
より具体的な実施態様において、本開示は、前記化合物が、式（ＩＶ－１）：
Figure 2024524591000042
 （ＩＶ－１）
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって結合して、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲンまたは－ＣＮから選択され；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、または３であり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；またはＲｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
あるいは、
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって結合して、フェニルを形成し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲンまたは－ＣＮから選択され；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈであり；
Ｒｓ４は、Ｈであり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
あるいは、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ７は、ハロゲンまたは－ＣＮから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、または３であり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；またはＲｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
あるいは、
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈまたはハロゲンから選択され；
Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンから選択され；
Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンから選択され；
Ｒ７は、ハロゲンまたは－ＣＮから選択され；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈであり；
Ｒｓ４は、Ｈであり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択される］
で示される、技術的手段１３に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する技術的手段１７を提供する。
より具体的な実施態様において、本開示は、前記化合物が、式（ＩＶ－２）：
Figure 2024524591000043
 （ＩＶ－２）
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって結合して、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；あるいは、Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、または３であり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；またはＲｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
あるいは、
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって結合して、フェニルを形成し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；あるいは、Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈであり；
Ｒｓ４は、Ｈであり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２であり；
あるいは、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、または３であり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；またはＲｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
あるいは、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；あるいは、Ｘは、Ｏであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈまたはハロゲンから選択され；
Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンから選択され；
Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンから選択され；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；あるいは、Ｒｓ１は、Ｈまたはハロゲンから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈであり；
Ｒｓ４は、Ｈであり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２である］
で示される、技術的手段１３に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する技術的手段１８を提供する。
本開示の化合物は、１個またはそれ以上の不斉中心を含んでいてもよく、それゆえ、様々な立体異性体型、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在しうる。例えば、本開示の化合物は、各エナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体（例えば、シス－およびトランス－異性体）の形態であってもよく、あるいはラセミ混合物および１個またはそれ以上の立体異性体を豊富に含む混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、混合物を、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によって分離させてもよく；あるいは、好ましい異性体は、不斉合成によって調製されてもよい。
有機化合物は、それらが反応するか、それらが沈殿され、または結晶化される溶媒とともに錯体を形成することが当業者によって理解される。これらの錯体は、「溶媒和物」として公知である。溶媒が水である場合、前記錯体は、「水和物」として知られている。本開示は、本開示の化合物の全ての溶媒和物を包含する。
用語「溶媒和物」は、通常、加溶媒分解反応により溶媒に結合している化合物またはその塩の形態を意味する。この物理的結合には、水素結合が含まれうる。従来の溶媒には、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。本明細書に記載の化合物は、例えば、結晶形態で調製されていてもよく、溶媒和されていてもよい。適切な溶媒和物には、医薬的に許容される溶媒和物が含まれ、化学量論の溶媒和物および非化学量論の溶媒和物がさらに含まれる。ある場合において、溶媒和物は例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子に取り込まれている場合、単離することができる。「溶媒和物」には、溶液相および分離可能な溶媒和物の両方が含まれる。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノレートおよびメタノレートが含まれる。
用語「水和物」は、水と結合している化合物を意味する。一般に、化合物の水和物に含まれる水分子数は、水和物中の化合物分子に対する一定比で存在する。よって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘ Ｈ２Ｏ（式中、Ｒは、化合物であり、ｘは、０以上の数である）によって表すことができる。所定の化合物は、１つより多くの水和物タイプを形成することができ、例えば、一水和物（ｘは、１である）、低級水和物（ｘは、０以上であり、１未満の数である）、例えば、半水和物（Ｒ・０．５ Ｈ２Ｏ））および多水和物（ｘは、１より大きい）、例えば、二水和物（Ｒ・２ Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６ Ｈ２Ｏ））が含まれる。
本開示の化合物は、アモルファスまたは結晶形（結晶多形）で存在していてもよい。さらに、本開示の化合物は、１つまたはそれ以上の結晶形で存在しうる。よって、本開示には、本開示の化合物の全てのアモルファスまたは結晶形がその範囲内に含まれる。用語「結晶多形」は、特定の結晶充填配列における化合物（またはその塩、水和物、または溶媒和物）の結晶形を意味する。全ての結晶多形は、同一の構成組成を有する。異なる結晶形は、一般に、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶の形態、光学および電子特性、安定性、および溶解性を示す。再結晶化溶媒、結晶化速度、保存温度、および他の因子は、１つの結晶形が優勢となることを生じさせうる。化合物の様々な結晶多形は、異なる条件下における結晶化によって調製することができる。
本開示はまた、式（Ｉ）に記載される化合物と等価であるが、１個またはそれ以上の原子が、天然で一般的である原子の原子量または質量数とは異なるものを有する原子によって置換されている同位体で標識された化合物も含む。本開示の化合物に取り込まれてもよい同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本開示の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物またはプロドラッグの医薬的に許容される塩は、全て本開示の範囲内である。一定の同位体で標識された本開示の化合物、例えば、放射性同位体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃ）が含まれたものは、組織における薬物および／または基質の分布の測定に用いることができる。トリチウム（３Ｈである）および炭素－１４（１４Ｃ同位体である）は、調製し、検出するのが容易であるために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素（２Ｈである）で置換されたものは、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の延長または投薬要件の軽減のために治療上の利益を供しうるため、ある場合には、好ましい。本開示の式（Ｉ）の同位体で標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下記のスキームおよび／または実施例および調製実施例で開示される方法において、容易に利用可能な同位体で標識された試薬を用いて、同位体で標識されていない試薬で置換することによって調製することができる。
さらに、プロドラッグもまた、本開示の文脈内で含まれる。本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」は、例えば、血中で加水分解によってインビボで医学的な効果を有する活性形体に変換される化合物を意味する。医薬的に許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14、Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130（これらの各々は、参照により本明細書に取り込まれる）に記載される。
プロドラッグは、いずれかの共有結合した本開示の化合物であって、プロドラッグが患者に投与されるとインビボで親化合物を放出する。プロドラッグは、典型的に、インビボでの従来の操作または分解によって切断されて親化合物を生じるように官能基を改変することによって調製される。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基が、患者に投与されると、ヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を形成するように切断するいずれかの基に結合している本開示の化合物が含まれる。よって、プロドラッグの代表的な例には、（下記に限定されないが）式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル官能基の酢酸／アセトアミド、ギ酸／ホルムアミド、および安息香酸／ベンズアミド誘導体が含まれる。さらに、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステルおよびエチルエステルなどのエステルが用いられてもよい。エステル自体は、それら自体で活性化し、および／またはヒト体内のインビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬的に許容されるインビボで加水分解可能なエステル基には、ヒト体内で容易に分解されて、その親の酸または塩を放出することができる基が含まれる。
本開示はまた、治療上の有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその治療上許容される塩、およびその医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬製剤を提供する。これらの形態の全てが本開示に属する。
本明細書に開示の好ましい化合物には、以下に限定されないが、下記の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物が含まれる：
Figure 2024524591000044
Figure 2024524591000045
Figure 2024524591000046
 。
医薬組成物、製剤およびキット
別の態様において、本開示は、本開示の化合物（「活性成分」とも称される）および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。ある実施態様において、医薬組成物は、有効な量の本開示の化合物を含む。ある実施態様において、医薬組成物は、治療上の有効な量の本開示の化合物を含む。ある実施態様において、医薬組成物は、予防上の有効な量の本開示の化合物を含む。
本開示で使用するための医薬的に許容される賦形剤は、一緒に製剤化された化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはベヒクルを意味する。本開示の組成物で用いることができる医薬的に許容される担体、アジュバント、またはベヒクルには、（以下に限定されないが）、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清タンパク質）、緩衝物質（例えば、リン酸）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリドの混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、シリカゲル、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースを基にした物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、およびラノリンが挙げられる。
本開示には、キット（例えば、医薬パック）も含まれる。提供されるキットには、本開示の化合物、他の治療剤、ならびに本開示の化合物および他の治療剤を含有する第１および第２の容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、または他の適当な容器）が含まれうる。ある実施態様において、提供されるキットはまた、適宜、本開示の化合物および／または他の治療剤を希釈し、または懸濁するための医薬的に許容される賦形剤を含有する第３の容器を含んでいてもよい。ある実施態様において、第１の容器で提供される本開示の化合物および第２の容器で提供される他の治療剤は、合わせて単位剤形を形成する。
投与
本開示によって提供される医薬組成物は、以下に限定されないが、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、バッカル投与、膣投与、インプラントによる投与、他の投与方法を含む、様々な経路により投与することができる。例えば、本明細書で用いられる非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜内投与、胸骨内投与、脳室内投与、病巣内投与、および脳内注射または吸入技術が含まれる。
一般に、本明細書で提供される化合物は、有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的に、治療される病気、選択される投与経路、投与される実際の化合物、各患者の年齢、体重および反応性、患者の症状の重症度などを含む関連する事情を考慮して医師によって決定される。
本開示に記載の病気を予防するために用いられる場合、本明細書で提供される化合物は、典型的に医師の推奨に基づいて病気を発症するリスクのある対象に投与され、上記に記載の投与レベルで医師の監督下において投与される。特定の病気を発症するリスクのある対象には、一般に、家族の病歴を有する対象、あるいは特に病気を発症しやすいことが試験またはスクリーニングによって同定されている対象が含まれる。
本明細書で提供される医薬組成物はまた、慢性的に投与することができる（「慢性投与」）。慢性投与は、化合物またはその医薬組成物の長期間、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの投与を意味し、あるいは無期限に、例えば、対象の人生の余生に継続的に投与することができる。ある実施態様において、慢性投与は、例えば、治療濃度域内で長期間にわたり血中の前記化合物の一定レベルを提供することが意図される。
本開示の医薬組成物は、様々な投薬方法を用いてさらに送達することができる。例えば、ある実施態様において、医薬組成物は、例えば、血中の化合物の濃度を有効なレベルにまで増加させるためにボーラス投与によって投与することができる。ボーラス投与は、体全体を通して活性成分の所望される全身レベルにより、例えば、筋肉内または皮下ボーラス用量は、活性成分のゆっくりした放出を可能にする一方、血管に直接投与されるボーラス（例えば、IＶ静脈内点滴）は、血中の活性成分の濃度を有効なレベルまで迅速に上昇させるより急速な送達を可能にする。他の実施態様において、医薬組成物は、継続的な吸入の形態で、例えば、ＩＶ静脈内典型により投与し、それにより対象の体における活性成分の定常状態の濃度を提供することができる。さらに、他の実施態様において、医薬組成物のボーラス用量が最初に投与され、続いて継続的な吸入で投与することができる。
経口投与のための組成物は、バルク液体溶液または懸濁液あるいはバルク粉末の形態であってもよい。しかしながら、より一般的には、正確な投薬を容易にするために、組成物は、単位剤形で提供される。用語「単位剤形」は、ヒト患者および他の哺乳類のための単一の用量として適する物理的に別々の単位を意味し、各単位には、適切な医薬賦形剤とともに所望の治療効果を生じるように算出された活性成分の所定量が含まれる。典型的な単位剤形には、液体組成物の事前に充填され、事前に測定されたアンプルまたはシリンジ、あるいは固形組成物の場合、ピル、錠剤、カプセル剤などが含まれる。かかる組成物において、前記化合物は、一般に、少量の構成成分（約０．１～約５０重要％、または好ましくは、約１～約４０重量％）であり、残りは、様々な担体または賦形剤であり、所望される剤形を形成するための処理に有用である。
経口投与について、代表的なスキームは、１日あたり１～５回、特に、２～４回、典型的には、３回の経口用量である。これらの投薬パターンを用いて、各用量は、本開示の化合物の約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇを、好ましい用量で提供し、各々は、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１～約５ｍｇ／ｋｇで提供する。
経皮用量は、一般に、注射用量を用いて達成されるレベルと同様または低い血中レベルを提供するように選択され、通常、約０．０１～約２０重量％、好ましくは、約０．１～約２０重量％、好ましくは、約０．１～約１０重量％、より好ましくは、約０．５～約１５重量％のレベルである。
注射用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時から少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であり、全ては、約１～約１２０時間、特に、２４～９６時間である。十分な定常状態レベルを達成するために、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の事前にロードしたボーラスを投与することができる。４０～８０ｋｇのヒト患者については、最大の合計用量は、約２ｇ／日を超えるべきではない。
経口投与に適する液体形態には、適当な水性または非水性担体、緩衝剤、懸濁剤および分散剤、着色剤、芳香剤などが含まれうる。固形形態には、例えば、下記の構成成分、または同様の特性を有する化合物のいずれかが含まれてもよい：結合剤、例えば、微結晶セルロース、トラガントガムまたはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプンまたは乳糖；崩壊剤、例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチ；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；流動促進剤、例えば、コロイド性シリカ；甘味料、例えば、ショ糖またはサッカリン；または芳香剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ芳香剤。
注射組成物は、典型的に、注射用無菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水、あるいは当業者に公知の他の注射用賦形剤に基づく。前記に記載されるように、このような組成物において、活性成分は、典型的に、少量の構成成分であって、約０．０５～１０重量％であって、残りは、注射用賦形剤などである。
経皮組成物は、活性成分を含有する局所軟膏剤またはクリームとして製剤化される。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分は、典型的に、パラフィンまたは水混和性軟膏基剤と合わされる。あるいは、活性成分は、例えば、水中由型クレーム基剤とともにクリームとして製剤化することができる。このような経皮製剤は、周知であり、一般に、活性成分または製剤の安定した皮膚の浸透を高めるために他の成分が含まれる。全てのかかる公知の経皮製剤および構成成分が本開示の範囲内に含まれる。
本開示の化合物はまた、経皮デバイスによって投与されてもよい。よって、経皮投与は、リザーバーもしくは多孔膜型、または複数の固形物質のパッチを用いて行うことができる。
経口投与、注射、または局所投与のための組成物の上記構成成分は単なる代表例である。他の原料および処理技術などは、参照により本明細書に取り込まれる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, PennsylvaniaのSection 8に記載されている。
本開示の化合物はまた、持続放出形態において、または持続放出送達系から投与されてもよい。代表的な持続放出物質の記載は、Remington's Pharmaceutical Sciencesで見出すことができる。
本開示はまた、本開示の化合物の医薬的に許容される製剤に関する。１の実施態様において、製剤には、水が含まれる。別の態様において、製剤には、シクロデキストリン誘導体が含まれる。最も一般的なシクロデキストリンは、６、７、および８アルファ－１，４－連結グルコース単位からそれぞれなるアルファ－、ベータ－、ガンマ－シクロデキストリンであって、適宜、連結した糖部分上に１個またはそれ以上の置換基が含まれ、以下に限定されないが、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化、およびスルホアルキルエーテル置換が含まれる。ある実施態様において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルベータ－シクロデキストリンであって、例えば、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンは、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても公知である。例えば、米国第５，３７６，６４５号を参照のこと。ある実施態様において、製剤には、ヘキサプロピル－β－シクロデキストリン（例えば、水中で１０－５０％）が含まれる。
併用療法
本明細書で開示の化合物は、他の治療剤、例えば、コレステロール低下薬、フィブラートおよび脂質低下薬、抗糖尿病薬、降圧剤、およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＤ）阻害剤と一緒に投与されてもよい。
ある実施態様において、他の治療剤は、コレステロール低下薬である。コレステロール低下薬の非限定的な例としては、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ、およびエゼチミブ／シンバスタチン（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））の組み合わせである。
ある実施態様において、他の治療剤は、フィブラートまたは脂質低下薬である。フィブラートまたは脂質低下薬の非限定的な例は、アシフラン、アシピモックス、ベクロブラート、ベザフィブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、コレセベラム、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、メリナミド、ナイアシン、およびロナフィブラートである。
ある実施態様において、他の治療剤は、抗糖尿病薬としてのＤＰＰ－ＩＶ阻害剤である。抗糖尿病薬としてのＤＰＰ－ＩＶ阻害剤の脂質低下薬は、シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン、およびアログリプチンである。
ある実施態様において、他の治療剤は、ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤以外の抗糖尿病薬である。抗糖尿病薬の脂質低下薬は、アカルボース、エパルレスタット、エキセナチド、グリメピリド、リラグルチド、メトホルミン、ミグリトール、ミチグリニド、ナテグリニド、ピオグリタゾン、プラムリンタイド、レパグリニド、ロシグリタゾン、トルレスタット、トログリタゾン、およびボグリボースである。
ある実施態様において、他の治療剤は、降圧剤である。降圧剤の脂質低下薬としては、アラセプリル、アルフゾシン、アリスキレン、アムロジピンベシル酸塩、アモスラロール、アラニジピン、アロチノロールＨＣ１、アゼルニジピン、バルニジピン塩酸塩、ベナゼプリル塩酸塩、ベニジピン塩酸塩、ベタキソロールＨＣ１、ベバントロールＨＣｌ、ビソプロロールフマル酸塩、ボピンドロール、ボセンタン、ブドララジン、ブナゾシンＨＣ１、カンデサルタンシレキセチル、カプトプリル、カルベジロール、セリプロロールＨＣ１、シクレタニン、シラザプリル、シルニジピン、クレビジピン、デラプリル、ジレバロール、ドキサゾシンメシル酸塩、エホニジピン、エナラプリルマレイン酸塩、エナラプリラト、エプレレノン、エプロサルタン、フェロジピン、フェノルドパムメシル酸塩、ホシノプリルナトリウム、グアナドレル硫酸塩、イミダプリルＨＣ１、イルベサルタン、イスラジピン、ケタンセリン、ラシジピン、レルカニジピン、リシノプリル、ロサルタン、マニジピン塩酸塩、ミベフラジル塩酸塩、モクソニジン、ネビボロール、ニルバジピン、ニプラジロール、ニソルジピン、オルメサルタン メドキソミル、ペリンドプリル、ピナシジル、キナプリル、ラミプリル、リルメニジン、スピラプリルＨＣ１、テルミサルタン、テモカプリル、テラゾシンＨＣ１、テルタトロールＨＣ１、チアメニジンＨＣ１、チリソロール塩酸塩、トランドラプリル、トレプロスチニルナトリウム、トリマゾシンＨＣ１、バルサルタン、およびゾフェノプリルカルシウムである。
他の実施態様において、上記併用療法に用いられる適切なアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤には、下記に限定されないが、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、およびカプトプリルが挙げられる。
下記の実施例は、当業者に対して、本明細書に記載の方法および化合物を実施し、調製し、評価する方法の完全な開示と説明を供するために提供され、例示することのみであって、本発明の範囲を限定することは意図されていない。
本明細書に開示の化合物の調製プロトコールを以下に示す。
スキーム１：モノアミド中間体の調製のための一般的な合成スキーム：
Figure 2024524591000047
 スキーム１に従って、Ｎ－ＢＯＣ－イミノ二酢酸をインサイチュー閉環して無水物１（１当量のＥＤＣI，ＤＭＦ中）とし、アミン（１当量，ＤＭＦ中）で処理して、モノアミド化合物Ａを得た。
スキーム２：ジアミド中間体の調製のための一般的な合成スキーム
Figure 2024524591000048
 スキーム２に従って、モノアミドＡをアミン、ＥＤＣI、およびＨＯＢＴで処理して、ジアミド中間体Ｂを得た。
スキーム３：ジアミド中間体の脱保護
Figure 2024524591000049
 スキーム３に従って、ジアミドＢのＮ－Ｂｏｃ脱保護を４Ｎ ＨＣｌ－ジオキサンを室温で用いて、アミンＣのＨＣｌ塩を得た。
スキーム４：本開示の化合物の調製のための一般的な合成スキーム
Figure 2024524591000050
 スキーム４に従って、本開示の化合物は、ジアミド中間体を化合物（式中、Ｘは、ハロゲン、アルデヒド、およびカルボン酸でありうる）とＥＤＣIおよびＨＯＢＴの存在下で反応させることによって調製することができる。
モノアミド中間体Ａの調製のための一般的な合成方法：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ－（（ｔｅｒｔ－ブチルオキシ）カルボニル）イミノ二酢酸（２．３３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃にてＥＤＣＩ（１．９８ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を２５℃で１時間攪拌し、アミン（１２ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を２５℃で２０時間攪拌した。反応混合液を１０％ ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した（１００ｍｌｘ２）。有機相を１０％ ＨＣｌ水溶液で洗浄し（８０ｍｌｘ２）、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１００ｍｌｘ２）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮して、純粋なＮ－（（ｔｅｒｔ－ブチルオキシ）－カルボニル）イミノ二酢酸モノアミドを生成した。
ジアミド中間体Ｂの調製のための一般的な方法：
Ｎ－（（ｔｅｒｔ－ブチルオキシ）－カルボニル）イミノ二酢酸モノアミド（４．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解させた。該溶液を、アミン（１当量）、ＥＤＣI（１．２当量）、ＨＯＢｔ（１．２当量）、およびＥｔ３Ｎ（１．５当量）で処理した。該溶液を２５℃で２０時間攪拌した。該混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した（４０ｍｌ×２）。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（５０ｍｌｘ２）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗生成物をＭＰＬＣにより精製して、純粋なジアミド化合物を得た。
Ｂｏｃ脱保護ジアミド中間体Ｃの調製のための一般的な方法：
Ｎ’－（（ｔｅｒｔ－ブチルオキシ）カルボニル）－Ｎ，Ｎ－二置換イミノ二酢酸ジアミド（２．８８ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌ－ジオキサン中に溶解させ、該混合物を２５℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た。
ジアミドＣ１の調製
Figure 2024524591000051
 Ｎ－Ｂｏｃモノアミド（１．３１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解させ、該溶液をアミン（１．２１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．１０ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７７８ｍｇ，５．７６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（７３０ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を２５℃で２０時間攪拌した。該混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した（４０ｍＬｘ２）。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（５０ｍｌｘ２）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し。該粗生成物をＭＰＬＣにより精製して、純粋なＮ－Ｂｏｃジアミド化合物（１．４６ｇ，６０％）を得た。
該Ｎ－Ｂｏｃジアミド（１．４６ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（１０ｍＬ，４Ｎ）を加えた。該溶液を１時間攪拌した。該揮発物を減圧下で留去し、該粗生成物をＭＰＬＣにより精製して、所望生成物（１．１６ｇ，９１％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.10-1.19 (m, 6H), 3.72-3.95 (m, 5H), 7.06-7.67 (m, 8H), 8.32-8.34 (m, 1H), 9.14 (bs, 1.6 H), 10.72 (s, 1H)
上記方法に従って、下記ジアミド中間体を調製した：
Figure 2024524591000052
 表１．
Figure 2024524591000053
本開示の化合物の調製のための一般的な方法：
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のジアミドＣ（０．２５ｍｍｏｌ）、カルボン酸（０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３０ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３ｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍｌ）の溶液を２５℃で２０時間攪拌した。該混合物を１０％ ＨＣｌ（水溶液）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た。
化合物２０１－２７５の調製
Figure 2024524591000054
 ＤＭＦ（２ｍｌ）中のジアミドＣ１（１１２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌｅ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍｌ）の溶液を、２５℃で２０時間攪拌した。該混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た（１２９ｍｇ，８５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.05-1.13 (m, 6H), 3.89-4.58 (m, 5H), 6.82-7.75 (m, 12H), 8.25-8.55 (m, 1H), 10.77-11.22 (2s, 1H), 12.17 (s, 1H), 化学式: C29H26F4N4O4 m/z [M+H]+ 理論値571.19, m/z 実測値571.40.
下記化合物は、異なるカルボン酸化合物を用いることを除いて、化合物２０１－２７５の合成方法に従って調製した。
表２．
Figure 2024524591000055
化合物２０１－２７７の調製
Figure 2024524591000056
 ＤＭＦ（２ｍｌ）中のジアミドＣ２（１０３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌｅ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍｌ）の溶液を、２５℃で２０時間攪拌した。該混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た（１０８ｍｇ，８０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.05-1.30 (m, 6H), 3.88-4.56 (m, 5H), 6.77-7.47 (m, 13H), 8.24-8.54 (m,1H), 10.71-11.16 (2s, 1H), 12.16 (s, 1H), 化学式: C28H25F3N4O4 m/z [M+H]+ 理論値539.18, m/z 実測値539.40.
下記化合物は、異なるカルボン酸化合物を用いることを除いて、化合物２０１－２７７の合成方法に従って調製した。
表３．
Figure 2024524591000057
化合物２０１－３１１の調製
Figure 2024524591000058
 ＤＭＦ（２ｍｌ）中のジアミドＣ３（１０５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌｅ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍｌ）の溶液を２５℃で２０時間攪拌した。該混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た（１０８ｍｇ，８０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.05-1.19 (m, 12H), 2.85-2.89 (m, 1H), 3.91-4.55 (m, 5H), 6.87-7.63 (m, 12H), 8.26-8.55 (m, 1H), 10.64-11.09 (2s, 1H), 12.18 (s, 1H), 化学式: C31H33FN4O4 m/z [M+H]+ 理論値545.24, m/z 実測値545.30.
下記化合物は、異なるカルボン酸化合物を用いることを除いて、化合物２０１－３１１の合成方法に従って調製した。
表４．
Figure 2024524591000059
化合物２０１－３１２の調製
Figure 2024524591000060
 ＤＭＦ（２ｍｌ）中のジアミドＣ４（１０４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌｅ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍｌ）の溶液を、２５℃で２０時間攪拌した。該混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し。残渣をＭＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た（１０８ｍｇ，８０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 0.39-0.65 (m, 4H),1.17-1.23 (m, 6H), 2.49-2.87 (m, 2H), 4.15-4.55 (m, 4H), 6.78-7.63 (m, 12H), 8.42, 8.69 (2s, 1H), 10.54-10.95 (2s, 1H), 12.17 (s, 1H), 化学式: C31H31FN4O4 m/z [M+H]+ 理論値543.24, m/z 実測値543.30.
下記化合物は、異なるカルボン酸化合物を用いることを除いて、化合物２０１－３１２の合成方法に従って調製した。
表５．
Figure 2024524591000061
化合物２０１－３１３の調製
Figure 2024524591000062
 ＤＭＦ（２ｍｌ）中のジアミドＣ５（１０２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌｅ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍｌ）の溶液を、２５℃で２０時間攪拌した。該混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た（１０６ｍｇ，８０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.04-1.23 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.92-3.95 (m, 1H), 4.17-4.54 (m, 4H), 6.91-7.60 (m, 12H), 8.25-8.55 (m, 1H), 10.59-11.06 (2s, 1H), 12.17 (s, 1H), 化学式: C29H29FN4O5 m/z [M+H]+ 理論値533.21, m/z 実測値533.30.
下記化合物は、異なるカルボン酸化合物を用いることを除いて、化合物２０１－３１３の合成方法に従って調製した。
表６．
Figure 2024524591000063
化合物２０１－３１４の調製
Figure 2024524591000064
 ＤＭＦ（２ｍｌ）中のジアミドＣ６（１０２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌｅ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍｌ）の溶液を、２５℃で２０時間攪拌した。該混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た（１０６ｍｇ，８０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 0.39-0.65 (m, 4H), 2.72 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.15-4.54 (m, 4H), 6.78-7.62 (m, 12H), 8.24, 8.68 (2s, 1H), 10.59, 10.92 (2s, 1H), 12.17 (s, 1H), 化学式: C29H27FN4O5 m/z [M+H]+ 理論値531.20, m/z 実測値531.30.
下記化合物は、異なるカルボン酸化合物を用いることを除いて、化合物２０１－３１４の合成方法に従って調製した。
表７．
Figure 2024524591000065
化合物２０１－２７６の調製
Figure 2024524591000066
 ジアミドＣ７（１０２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌｅ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０５ｍｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）の溶液を、２５℃で２０時間攪拌した。該混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た（１１２ｍｇ，８５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.04-1.17 (m, 9H), 2.49-2.57 (m, 2H), 3.90-4.54 (m, 5H), 6.86-7.62 (m, 12H), 8.52-8.54 (m, 1H), 10.63-11.08 (2s, 1H), 12.17 (s, 1H), 化学式: C30H31FN4O4 m/z [M+H]+ 理論値531.24, m/z 実測値531.60.
化合物２０１－２８７の調製
Figure 2024524591000067
 ジアミドＣ８（１１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌｅ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０５ｍｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）の溶液を、２５℃で２０時間攪拌した。該混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た（１１３ｍｇ，８０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 0.39-0.66 (m, 4H), 2.72-2.74 (m, 1H), 4.17-4.57 (m, 4H), 6.86-7.72 (m, 12H), 8.43-8.69 (m, 1H), 10.67-11.08 (2s, 1H), 12.18 (s, 1H), 化学式: C29H24F4N4O4 m/z [M+H]+ 理論値569.51, m/z 実測値569.20.
化合物２０１－２９３の調製
Figure 2024524591000068
 ジアミドＣ８（１１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌｅ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０５ｍｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）の溶液を２５℃で２０時間攪拌した。該混合物を１０％ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た（９９ｍｇ，７０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 0.38-0.65 (m, 4H), 2.67-2.70 (m, 1H), 4.09-4.46 (m, 4H), 6.39-7.70 (m, 10H), 8.38-8.67 (m, 1H), 10.59-11.08 (2s, 1H), 12.83 (s, 1H), 化学式: C26H22F6N4O4 m/z [M+H]+ 理論値569.15, m/z 実測値569.30.
化合物２０１－３２７の調製
Figure 2024524591000069
 ジアミドＣ９（１０６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌｅ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０５ｍｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）の溶液を２５℃で２０時間攪拌した。該混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た（９７ｍｇ，７０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.05-1.12 (m, 6H), 3.91-3.96 (m, 1H), 4.19-4.57 (m, 4H), 6.86-7.14 (m, 13H), 8.26-8.54 (m, 1H), 10.73-11.18 (2s, 1H), 12.17 (s, 1H), 化学式: C29H27F3N4O4 m/z [M+H]+ 理論値553.54, m/z 実測値553.2.
化合物２０１－３２９の調製
Figure 2024524591000070
 ジアミドＣ９（１０６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、７－シアノ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌｅ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０５ｍｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）の溶液を２５℃で２０時間攪拌した。該混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た（９８ｍｇ，７０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.02-1.23 (m, 6H), 3.89-3.96 (m, 1H), 4.19-4.54 (m, 4H), 6.86-8.49 (m, 14H), 10.72-11.09 (2s, 1H), 12.59-12.65 (m, 1H), 化学式: C30H27F2N5O4 m/z [M+H]+ 理論値560.56, m/z 実測値560.2.
化合物２０１－３３１の調製
Figure 2024524591000071
 ジアミドＣ１０（１０７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌｅ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０５ｍｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）の溶液を２５℃で２０時間攪拌した。該混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た（１００ｍｇ，７２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.05-1.12 (m, 6H), 3.91-3.96 (m, 1H), 4.19-4.56 (m, 4H), 6.81-7.70 (m, 10H), 8.26-8.53 (m, 1H), 10.75-11.20 (2s, 1H), 12.16 (s, 1H), 化学式: C28H24F4N4O4 m/z [M+H]+ 理論値557.51, m/z 実測値557.2.
化合物２０１－３３２の調製
Figure 2024524591000072
 ジアミドＣ１０（１０７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、７－シアノ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌｅ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０５ｍｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）の溶液を２５℃で２０時間攪拌した。該混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た（９１ｍｇ，６５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.02-1.12 (m, 6H), 3.89-3.96 (m, 1H), 4.19-4.54 (m, 4H), 6.87-8.50(m, 11H), 10.77-11.13 (2s, 1H), 12.59-12.64 (m, 1H), 化学式: C29H24F3N5O4 m/z [M+H]+ 理論値564.53, m/z 実測値564.3.
下記化合物もまた本出願で意図されている：
Figure 2024524591000073
Figure 2024524591000074
生物学的アッセイ
原料と方法：
細胞培養：
ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ，カタログ番号：ＨＢ－８０６５）は、イーグル最小必須培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ，１０－０１０－ＣＶＲ）、１０％ ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，１００９９－１４１）、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）中で維持した。ＨｅｐＧ２細胞は、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした。
細胞生存アッセイ
ＨｅｐＧ２細胞を、黒色透明底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，３０６３）内で１００μＬの増殖培地中にて４０，０００細胞／ウェルでプレーティングを行った。終夜のインキュベーション後、該培養培地を、９０μＬ／ウェルにて血清を含まないＯｐｔｉＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ，３１９８５－０６２）に変更した。ベヒクル、ＰＦ－０６４４６８４６塩酸塩、ベルベリン、または試験化合物を、前記培養培地に１０μＬ／ウェルで加えた。２４時間後、細胞ＡＴＰレベルをＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｇ９２４２）を用いて測定した。
ＥＬＩＳＡアッセイ
ＨｅｐＧ２細胞を、平底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，３５９９）内で１００μＬの増殖培地中にて４０，０００細胞／ウェルでプレーティングを行った。終夜のインキュベーション後、該培養培地を、９０μＬ／ウェルにて血清を含まないＯｐｔｉＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ，３１９８５－０６２）に変更した。ベヒクル、ＰＦ－０６４４６８４６塩酸塩、ベルベリン、または試験化合物を、前記培養培地に１０μＬ／ウェルで加えた。２４時間後、培地を回収し、１０μＬの前記培地をＰＣＳＫ９ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＳＰＣ９００）に用いた。
ＲＮＡ抽出および逆転写定量ＰＣＲ（ＲＴ－Ｑ－ＰＣＲ）分析
細胞を上記に記載される増殖培地中で培養し、ベヒクル、ベルベリン、または試験化合物で２４時間処理した。ＲＮＡを、トータルＲＮＡミニキット（中国、北京のＴｉａｎｇｅｎ）を製造業者の説明書に従って用いて抽出した。逆転写を、Ｈｉｇｈ－Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ逆転写キット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて行った。定量的リアルタイムＰＣＲを、ｃＤＮＡ、特異的なプライマー［ＰＣＳＫ９，5’-GCTGAGCTGCTCCAGTTTCT-3’（順方向）および5’-AATGGCGTAGACACCCTCAC-3’（逆方向）；ＧＡＰＤＨ，5’-CATGAGAAGTATGACAACAGCCT-3’（順方向）、および5’-AGTCCTTCCACGATACCAAAGT-3’（逆方向）］、およびＭａｘｉｍａ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ／ＲＯＸ ｑＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含む反応混合物を用いて行った。ＰＣＲ増幅法をリアルタイムＰＣＲ系で行った。リアルタイムＰＣＲ条件は、３７℃ １０分；９５℃ １０分；９５℃ １５秒、６０℃ ３０秒、７２℃ ３０秒、４０サイクルであった。ｍＲＮＡの量を、同一サンプルにおいてＧＡＰＤＨレベルで標準化した。
表８
Figure 2024524591000075
ヒト、およびラット肝臓ミクロソームとのインキュベーションにおける試験化合物の代謝安定性
実験詳細：
試験濃度：１μＭ；
参照化合物：ケタンセリン；
試験系：０．５ｍｇ／ｍＬの最終的な肝臓ミクロソームのタンパク質濃度を有するヒトおよびラット肝臓ミクロソーム（ＣｏｒｎｉｎｇまたはＸｅｎｏｔｅｃｈから入手）；
インキュベーション条件：３７℃で０、５、１５、３０、および４５分；
試料回数：２回（ｎ＝２）；
生体分析法：ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ；
計算式：
Ｔ１／２＝０．６９３／Ｋ（Ｋは、インキュベーション時間に対するｌｎ［濃度］のプロットからの速度定数である）、
Ｃｌｉｎｔ＝（０．６９３／Ｔ１／２）ｘ（１／（ミクロソームタンパク質濃度（０．５ｍｇ／ｍＬ）））ｘスケール因子（表９）、
Ｃｌｈｅｐ＝（ＱＨｘＣｌｉｎｔｘｆｕｂ）／（ＱＨ＋Ｃｌｉｎｔ×ｆｕｂ）
［ＱＨは、肝臓血流（ｍＬ／分／ｋｇ）であり、ｆｕｂは、１と推定される血漿中の結合していない薬物のフラクションであり、Ｃｌｉｎｔは、インビトロ固有クリアランスである］
表９ マウス、ラット、イヌ、サル、およびヒトミクロソームにおける固有クリアランス予測のためのスケール因子
Figure 2024524591000076
 表１０ ヒトおよびラット肝臓ミクロソームにおける試験化合物の代謝安定性
Figure 2024524591000077
本開示は、具体的な好ましい実施態様に関して詳細に記載されている一方、本開示の具体的な実施態様は、これらの記載に限定されるものと結論付けられ得ない。当業者は、いくらかの単純な推測または置換は、本開示の精神から逸脱することなく行われてもよく、本開示の範囲内とされるものと評価する。
ある態様において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2024524591000145
 （Ｉ）
［式中、
Ｒは、Ｃ１－３アルキルまたは－Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択され、ＲｙおよびＲｚは、独立して、ハロゲン、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるか；あるいはＲｙ、Ｒz、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキルまたは３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
環Ｂは、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ’Ｒ’’－、－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－、または－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｑは、０、１、２、３、４、または５であって；
Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、ｏｒＣ２－６アルキニルから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；あるいはＲｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｓ１、Ｒｓ２、およびＲｓ４の各々は、１、２、または３個のＲ＃基で適宜置換されていてもよく、Ｒ＃は、独立して、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、カルボニル、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＯＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３～７員ヘテロサイクリル、－Ｌ－Ｃ６－１０アリール、または－Ｌ－５～１０員ヘテロアリールから選択されるものであって；前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３～７員ヘテロサイクリル、－Ｌ－Ｃ６－１０アリール、または－Ｌ－５～１０員ヘテロアリールは、下記：
－Ｌ－ＣＮ、－ＮＯ２、カルボニル、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＯＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、または－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ
からなる１個またはそれ以上の基によって各々さらに適宜置換されてもよく；
Ｌは、化学結合、－Ｃ１－６アルキレン－、－Ｃ２－６アルケニレン－、または－Ｃ２－６アルキニレン－から選択され；
ｘは、１または２である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物に関する。
１の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2024524591000146
 （Ｉ）
［式中、
Ｒは、Ｃ１－３アルキル、または－Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるものであり、ＲｙおよびＲｚは、独立して、ハロゲン、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるか；またはＲｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキルまたは３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
環Ｂは、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または ５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ’Ｒ’’－、－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－、または－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｑは、０、１、２、３、４、または５であって；
Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；またはＲｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｓ１、Ｒｓ２、およびＲｓ４の各々は、１、２または３個のＲ＃基で適宜置換されていてもよく、Ｒ＃は、独立して、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、カルボニル、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＯＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３～７員ヘテロサイクリル、－Ｌ－Ｃ６－１０アリール、または－Ｌ－５～１０員ヘテロアリールから選択されるものであり；前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３～７員ヘテロサイクリル、－Ｌ－Ｃ６－１０アリール、または－Ｌ－５～１０員ヘテロアリールは、各々、下記：
－Ｌ－ＣＮ、－ＮＯ２、カルボニル、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＯＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、または－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ
からなる１個またはそれ以上の基によって適宜置換されていてもよく；
Ｌは、化学結合、－Ｃ１－６アルキレン－、－Ｃ２－６アルケニレン－、または－Ｃ２－６アルキニレン－から選択され；
ｘは、１または２である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物に関する。
より具体的な実施態様において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2024524591000147
 （Ｉ）
［式中：
Ｒは、Ｃ１－３アルキルまたは－Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるものであり、ＲｙおよびＲｚは、独立して、ハロゲン、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択される；またはＲｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキルまたは３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
環Ｂは、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ’Ｒ’’－、－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－、または－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｑは、０、１、２、３、４、または５であって；
Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；またはＲｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成するものであって；
Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｓ１、Ｒｓ２、およびＲｓ４の各々は、１、２、または３個のＲ＃基によって適宜置換されていてもよく、Ｒ＃は、独立して、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、カルボニル、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＯＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３～７員ヘテロサイクリル、－Ｌ－Ｃ６－１０アリール、または－Ｌ－５～１０員ヘテロアリールから選択されるものであり；前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３～７員ヘテロサイクリル、－Ｌ－Ｃ６－１０アリール、または－Ｌ－５～１０員ヘテロアリールは、各々、下記：
－Ｌ－ＣＮ、－ＮＯ２、カルボニル、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＯＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、ｏｒ－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ
からなる１個またはそれ以上の基によってさらに適宜置換されてもよく；
Ｌは、化学結合、－Ｃ１－６アルキレン－、－Ｃ２－６アルケニレン－、または－Ｃ２－６アルキニレン－から選択され；
ｘは、１または２である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物を意味する技術的手段を提供する。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2024524591000078
     （Ｉ）
    ［式中、
    Ｒは、Ｃ１－３アルキル、または－Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択され、ＲｙおよびＲｚは、独立して、ハロゲン、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択されるか；あるいはＲｙ、Ｒｚ、およびそれらが一緒になって結合しているＣ原子は、Ｃ３－４シクロアルキルまたは３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
    環Ｂは、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
    Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ’Ｒ’’－、－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－、または－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－ＣＲ’Ｒ’’－から選択され；
    Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択され；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
    Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
    Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
    ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
    ｎは、０、１、２、３、または４であり；
    ｑは、０、１、２、３、４、または５であって、
    Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択され；
    Ｒａは、独立して、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
    ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；あるいはＲｂ、Ｒｃ、および一緒になって結合しているＮ原子は、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
    Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｓ１、Ｒｓ２、およびＲｓ４の各々は、１、２、または３個のＲ＃基によって適宜置換されていてもよく、Ｒ＃は、独立して、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、カルボニル、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＯＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３～７員ヘテロサイクリル、－Ｌ－Ｃ６－１０アリール、または－Ｌ－５～１０員ヘテロアリールから選択されるものであって；前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３～７員ヘテロサイクリル、－Ｌ－Ｃ６－１０アリール、または－Ｌ－５～１０員ヘテロアリールは、各々、下記：
    －Ｌ－ＣＮ、－ＮＯ２、カルボニル、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－Ｒａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＯＲａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－Ｒａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｓ（Ｏ）ｘ－ＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｂＲｃ、または－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲｂＲｃ
    からなる１個またはそれ以上の基によってさらに適宜置換されていてもよく；
    Ｌは、化学結合、－Ｃ１－６アルキレン－、－Ｃ２－６アルケニレン－、または－Ｃ２－６アルキニレン－から選択され；
    ｘは、１または２である］
    で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物。
  2. Ｒ２が、Ｈである、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物。
  3. Ｒ１が、Ｈである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物。
  4. Ｒ１が、Ｈ以外の基、例えば、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキル、例えば、Ｃ１－４アルキルである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物。
  5. ｑが、１、２、３、４、または５であり、Ｒｓ４の少なくとも１個が、ハロゲン、－ＣＮ、またはＣ１－６ハロアルキルから選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物。.
  6. ｍが、０、１、２、または３であり、Ｒｓ１が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物。
  7. Ｙが、０である、請求項１～６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物。
  8. Ｌ２が、－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物。
  9. Ｒが、下記：
    Figure 2024524591000079
     から選択され；
    好ましくは、Ｒが、下記：
    Figure 2024524591000080
     からなる群から選択され；
    好ましくは、Ｒが、下記：
    Figure 2024524591000081
     からなる群から選択され；
    好ましくは、Ｒが、下記：
    Figure 2024524591000082
     からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物。
  10. 環Ｂが、下記：
    Figure 2024524591000083
     から選択され；
    好ましくは、環Ｂが、下記：
    Figure 2024524591000084
     からなる群から選択され；
    好ましくは、環Ｂが、下記：
    Figure 2024524591000085
     からなる群から選択され；
    好ましくは、環Ｂが、下記：
    Figure 2024524591000086
     からなる群から選択され；
    好ましくは、環Ｂが、下記：
    Figure 2024524591000087
     からなる群から選択され；
    好ましくは、環Ｂが、下記：
    Figure 2024524591000088
     からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物。
  11. 前記化合物が、式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－４）：
    Figure 2024524591000089
     （ＩＩ－１）、
    Figure 2024524591000090
     （ＩＩ－２）、
    Figure 2024524591000091
     （ＩＩ－３）、または
    Figure 2024524591000092
     （ＩＩ－４）
    ［式中、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
    あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールを形成し；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択され；
    Ｒ７は、ハロゲンまたは－ＣＮから選択され；
    あるいは、Ｒ５およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールを形成し；ならびに
    他の基は、請求項１～１０のいずれか１項で定義されるとおりである］
    で示される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物。
  12. 前記化合物が、式（ＩＩＩ－１）または（ＩＩＩ－２）：
    Figure 2024524591000093
     （ＩＩＩ－１）または
    Figure 2024524591000094
     （ＩＩＩ－２）
    ［式中、各基は、請求項１～１０のいずれか１項で定義されるとおりである］
    で示される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物。
  13. 前記化合物が、式（ＩＶ－１）または（ＩＶ－２）：
    Figure 2024524591000095
     （ＩＶ－１）または
    Figure 2024524591000096
     （ＩＶ－２）
    ［式中、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択され；
    Ｒ７は、ハロゲンまたは－ＣＮから選択され；
    あるいは、Ｒ５およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールを形成し；ならびに
    他の基は、請求項１～１０のいずれか１項で定義されるとおりである］
    で示される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物。
  14. 前記化合物が、式（ＩＩ－４）：
    Figure 2024524591000097
     （ＩＩ－４）
    ［式中、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；好ましくは、ＮＨであり；
    Ｒは、Ｃ１－３アルキルまたは－Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択されるものであって、ＲｙおよびＲｚは、独立して、ハロゲン、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲａ、－Ｌ－ＳＲａ、－Ｌ－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択されるか；あるいはＲｙ、Ｒｚ、およびそれらが結合しているＣ原子は、一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキルまたは４～６員ヘテロサイクリルを形成し；
    好ましくは、Ｒは、下記：
    Figure 2024524591000098
     からなる群から選択され；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    ｍは、０、１、２、または３であり；
    ｎは、０、１、２、または３であり；
    ｑは、０、１、２、または３であり；
    Ｒ７は、ハロゲンまたは－ＣＮから選択され；
    Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
    ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；あるいはＲｂ、ＲｃおよびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
    Ｌは、化学結合または－Ｃ１－６アルキレン－から選択される］
    で示される、請求項１１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物。
  15. 前記化合物が、式（ＩＩＩ－１）：
    Figure 2024524591000099
     （ＩＩＩ－１）
    ［式中、
    環Ｂは、５～１０員ヘテロアリールであり；好ましくは、環Ｂは、下記：
    Figure 2024524591000100
     からなる群から選択され；
    Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＣＲ’Ｒ’’－から選択され；
    Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    ｍは、０、１、２、または３であり；
    ｎは、０、１、２、または３であり；
    ｑは、０、１、２、または３であり；
    Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
    ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；あるいはＲｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
    あるいは、
    環Ｂは、下記：
    Figure 2024524591000101
     から選択され；
    Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｙは、Ｏであり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒ２は、Ｈであり；
    Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ２は、Ｈであり；
    Ｒｓ４は、Ｈであり；
    ｍは、０、１、または２であり；
    ｎは、０、１、または２であり；
    ｑは、０、１、または２であり；
    Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択される］
    で示される、請求項１２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物。
  16. 前記化合物が、式（ＩＩＩ－２）：
    Figure 2024524591000102
     （ＩＩＩ－２）
    ［式中、
    環Ｂは、５～１０員ヘテロアリールであり；好ましくは、環Ｂは、下記：
    Figure 2024524591000103
     からなる群から選択され；
    Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＣＲ’Ｒ’’－から選択され；
    Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    ｍは、０、１、２、または３であり；
    ｎは、０、１、２、または３であり；
    ｑは、０、１、２、または３であり；
    Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
    ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；あるいは、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
    あるいは、
    環Ｂは、下記：
    Figure 2024524591000104
     から選択され；
    Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｙは、Ｏであり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ２は、Ｈであり；
    Ｒｓ４は、Ｈであり；
    ｍは、０、１、または２であり；
    ｎは、０、１、または２であり；
    ｑは、０、１、または２であり；
    Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    あるいは、
    環Ｂは、５～６員ヘテロアリールであり；
    Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＣＲ’Ｒ’’－から選択され；
    Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
    Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈであり；
    Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    ｍは、０、１、２、または３であり；
    ｎは、０、１、２、または３であり；
    ｑは、０、１、２、または３であり；
    Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
    ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；あるいはＲｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
    あるいは、
    環Ｂは、下記：
    Figure 2024524591000105
     から選択され；
    Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｙは、Ｏであり；
    Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈであり；
    Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ２は、Ｈであり；
    Ｒｓ４は、Ｈであり；
    ｍは、０、１、または２であり；
    ｎは、０、１、または２であり；
    ｑは、０、１、または２であり；
    Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択される］
    で示される、請求項１２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物。
  17. 前記化合物が、式（ＩＶ－１）：
    Figure 2024524591000106
     （ＩＶ－１）
    ［式中、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールを形成し；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒ７は、ハロゲンまたは－ＣＮから選択され；
    Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    ｍは、０、１、２、または３であり；
    ｎは、０、１、２、または３であり；
    ｑは、０、１、２、または３であり；
    Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
    ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；あるいはＲｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
    あるいは、
    Ｘは、ＮＨであり；
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、フェニルを形成し；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒ７は、ハロゲンまたは－ＣＮから選択され；
    Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ２は、Ｈであり；
    Ｒｓ４は、Ｈであり；
    ｍは、０、１、２、または３であり；
    ｎは、０、１、または２であり；
    ｑは、０、１、または２であり；
    Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    あるいは、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
    Ｒ１は、Ｈであり；
    Ｒ７は、ハロゲンまたは－ＣＮから選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    ｍは、０、１、２、または３であり；
    ｎは、０、１、２、または３であり；
    ｑは、０、１、２、または３であり；
    Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
    ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；あるいはＲｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
    あるいは、
    Ｘは、ＮＨであり；
    Ｒ１は、Ｈであり；
    Ｒ４は、Ｈまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ７は、ハロゲンまたは－ＣＮから選択され；
    Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ２は、Ｈであり；
    Ｒｓ４は、Ｈであり；
    ｍは、０、１、または２であり；
    ｎは、０、１、または２であり；
    ｑは、０、１、または２であり；
    Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択される］
    で示される、請求項１３に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物。
  18. 前記化合物が、式（ＩＶ－２）：
    Figure 2024524591000107
     （ＩＶ－２）
    ［式中、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールを形成し；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ１は、Ｈであり；
    Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    ｍは、０、１、２、または３であり；
    ｎは、０、１、２、または３であり；
    ｑは、０、１、２、または３であり；
    Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
    ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；あるいはＲｂ、ＲｃおよびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
    あるいは、
    Ｘは、ＮＨであり；
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、フェニルを形成し；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ１は、Ｈであり；
    Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ２は、Ｈであり；
    Ｒｓ４は、Ｈであり；
    ｍは、０、１、または２であり；
    ｎは、０、１、または２であり；
    ｑは、０、１、または２であり；
    あるいは、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒｓ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    ｍは、０、１、２、または３であり；
    ｎは、０、１、２、または３であり；
    ｑは、０、１、２、または３であり；
    Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択され；
    ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロサイクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールから選択されるか；あるいはＲｂ、Ｒｃ、およびＮ原子は、一緒になって、３～７員ヘテロサイクリルを形成し；
    あるいは、
    Ｘは、ＯまたはＮＨであり；あるいは、Ｘは、Ｏであり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒ４は、Ｈまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンから選択され；
    Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒｓ１は、Ｈまたはハロゲンから選択され；
    Ｒｓ２は、Ｈであり；
    Ｒｓ４は、Ｈであり；
    ｍは、０、１、または２であり；
    ｎは、０、１、または２であり；
    ｑは、０、１、または２である］
    で示される、請求項１３に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物。
  19. 前記化合物が、
    Figure 2024524591000108
    Figure 2024524591000109
    Figure 2024524591000110
     からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、およびこれらの混合物。
  20. 請求項１～１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって；適宜、１個またはそれ以上の他の治療剤を含む、医薬組成物。
  21. ＰＣＳＫ９介在疾患の治療剤および／または予防剤の製造における、請求項１～１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体の使用。
  22. 対象におけるＰＣＳＫ９介在疾患を治療し、および／または予防する方法であって、請求項１～１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、あるいは請求項２０に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
  23. ＰＣＳＫ９介在疾患の治療および／または予防における使用のための、請求項１～１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または同位体、あるいは請求項２０に記載の医薬組成物。
  24. 前記ＰＣＳＫ９介在疾患が、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高血圧症、心不全、心不整脈、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、突然死、不安定狭心症、冠状動脈性心疾患、急性心筋梗塞、第２の心筋梗塞の予防、心筋症、心内膜炎、２型糖尿病、インスリン耐性、耐糖能異常、高コレステロール血症（ヘテロ接合体およびホモ接合体の家族性高コレステロール血症を含む）、脳卒中、高脂血症、高リポタンパク血症、慢性腎疾患、間欠性跛行、高リン血症、頸動脈アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、糖尿病性腎障害、ＨＩＶ感染における高コレステロール血症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、非アルコール性脂肪肝、動脈性閉塞性疾患s、脳動脈硬化症、脳血管障害、心筋虚血、非アルコール性脂肪肝（ＮＬＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および糖尿病性自律神経ニューロパチーから選択される、請求項２１に記載の使用、請求項２２に記載の方法、あるいは請求項２３に記載の化合物または組成物。
JP2024500566A 2021-07-06 2022-07-05 Ｐｃｓｋ９阻害剤としての新規化合物 Pending JP2024524591A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2021104656 2021-07-06
CNPCT/CN2021/104656 2021-07-06
CNPCT/CN2022/093786 2022-05-19
CN2022093786 2022-05-19
PCT/CN2022/103890 WO2023280155A1 (en) 2021-07-06 2022-07-05 Novel compounds as inhibitors of pcsk9

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024524591A true JP2024524591A (ja) 2024-07-05

Family

ID=84801269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024500566A Pending JP2024524591A (ja) 2021-07-06 2022-07-05 Ｐｃｓｋ９阻害剤としての新規化合物

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP4367107A1 (ja)
JP (1) JP2024524591A (ja)
KR (1) KR20240032854A (ja)
CN (1) CN117616019A (ja)
WO (1) WO2023280155A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021143762A1 (en) * 2020-01-17 2021-07-22 Shengke Pharmaceuticals (Jiangsu) Ltd. Novel compounds as inhibitors of pcsk9

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201823222A (zh) * 2016-12-23 2018-07-01 財團法人生物技術開發中心 化合物、醫藥組成物及其用途
WO2021143762A1 (en) * 2020-01-17 2021-07-22 Shengke Pharmaceuticals (Jiangsu) Ltd. Novel compounds as inhibitors of pcsk9

Also Published As

Publication number Publication date
EP4367107A1 (en) 2024-05-15
WO2023280155A1 (en) 2023-01-12
CN117616019A (zh) 2024-02-27
KR20240032854A (ko) 2024-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112021000964A2 (pt) inibidores do inflamassoma de nlrp3
JP6324956B2 (ja) 置換アミノインダン−およびアミノテトラリンカルボン酸ならびにその使用
JP2020059750A (ja) 抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
KR102559499B1 (ko) 삼환성 스피로 화합물
WO2021027911A1 (zh) 新型螺环类K-Ras G12C抑制剂
CA3002008A1 (en) Compounds useful as immunomodulators
BR112014030284B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
JP2002528495A (ja) ニトロソ化およびニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物、組成物および使用方法
EP3943495A1 (en) Small molecule modulators of il-17
CA3229401A1 (en) 6-aminopyrazolopyrimidine compounds and medical use thereof
JP7012289B2 (ja) ベンゾイルグリシン誘導体およびその作製および使用の方法
KR20080077017A (ko) Ｂｃｌ 단백질과 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한화합물 및 방법
JP6496246B2 (ja) アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物
JP2012149054A (ja) Ｎ−置換−環状アミノ誘導体からなる医薬
JP2007518697A (ja) ニトロソ化グルタミン酸化合物、組成物、および使用方法
JP5331883B2 (ja) Ｎ−置換−環状アミノ誘導体
JP2024524591A (ja) Ｐｃｓｋ９阻害剤としての新規化合物
JP7203846B2 (ja) 置換アゼチジンジヒドロチエノピリジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用
CN115279736B (zh) 作为pcsk9抑制剂的化合物
JP7329509B2 (ja) 中枢および末梢神経系障害の治療のためのキナーゼ阻害剤
JP2020500920A (ja) 置換ピラゾロアゼピン−４−オンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用
JP5959617B2 (ja) オタミキサバンの安息香酸塩
CN111356677B (zh) 四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途
WO2021233133A1 (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN110759901A (zh) 四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途