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JP2024524164A - 過分極した材料を生成するためのシステム及び方法 - Google Patents

過分極した材料を生成するためのシステム及び方法 Download PDF

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JP2024524164A JP2023578097A JP2023578097A JP2024524164A JP 2024524164 A JP2024524164 A JP 2024524164A JP 2023578097 A JP2023578097 A JP 2023578097A JP 2023578097 A JP2023578097 A JP 2023578097A JP 2024524164 A JP2024524164 A JP 2024524164A
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Abstract

本開示は、核磁気共鳴、磁気共鳴造影、又は類似の用途で使用するための過分極した材料を説明する。本開示は、核磁気共鳴、磁気共鳴造影、又は類似の用途で使用するための過分極した材料を生成するための方法を説明する。本開示は、核磁気共鳴、磁気共鳴造影、又は類似の用途で使用するための過分極した材料の生成で使用するための前駆体化合物を説明する。【選択図】なし

Description

関連出願の参照
本出願は、以下に対する優先権を主張する。２０２１年６月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／２０２，７０９号、２０２１年８月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／２６０，６３１号、及び２０２１年９月０７日に出願された米国仮特許出願第６３／２６０，９３４号、これらの各々は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
開示された実施形態は、一般に、核磁気共鳴、磁気共鳴造影、又は類似の用途で使用するための過分極した材料の生成及び精製に関する。
パラ水素誘起分極（ＰＨＩＰ）は、低コストかつ高スループットで、過分極した（ＨＰ）磁気共鳴造影（ＭＲＩ）のための代謝物を分極するための方法である。サイドアーム水素化を伴うパラ水素誘起分極（ＰＨＩＰ－ＳＡＨ）を使用して、代謝物、例えば、酢酸分子を分極することができる。しかしながら、既存のＰＨＩＰ－ＳＡＨ分極アプローチは、前臨床又は臨床ＨＰ ＭＲＩ用途には適さない場合がある。
一部の実施形態では、本開示は、過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む投与組成物を生成するための方法を説明する。一部の実施形態では、本開示は、過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む投与組成物を生成するための方法であって、方法が、－－容器内に溶液を取得するステップであって、溶液が、第１の有機溶媒、水性混合物、過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩、及び任意選択的に未結合のサイドアームを含む、ステップと、－－１つ以上の洗浄ステップであって、溶液が、第２の有機溶媒で洗浄され、それによって、（ｉ）第１の有機溶媒、第２の有機溶媒、及び任意選択の未結合のサイドアームを含む有機混合物相、並びに（ｉｉ）水性混合物及び過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む水性混合物相を形成する、洗浄ステップと、－－１つ以上の分離ステップであって、有機混合物相が、水性混合物相から分離され、有機混合物相又は水性混合物相のいずれかが別個の容器に移される、分離ステップと、－－過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む水性混合物から投与組成物を取得するステップと、を含む、方法を説明する。一部の実施形態では、方法が、１つ以上の蒸発ステップを更に含み、水性混合物相が、有機蒸気抽出条件に供されて、水性混合物中に残留する有機溶媒の少なくとも一部分を蒸発させる。一部の実施形態では、有機蒸気抽出条件が、窒素ガスなどの不活性ガスでバブリングすることを含む。
一部の実施形態では、本開示は、過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む投与組成物を生成するための方法であって、方法が、－－容器内に溶液を取得するステップであって、溶液が、第１の有機溶媒、水性混合物、過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩、及び任意選択的に未結合のサイドアームを含む、ステップと、－－１つ以上の蒸発ステップであって、溶液が、有機蒸気抽出条件に供されて、溶液から有機溶媒の一部分、及び任意選択の未結合のサイドアームを蒸発させ、それによって、水性混合物及び過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む水性混合物相を提供する、蒸発ステップと、－－過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む水性混合物から投与組成物を取得するステップと、を含む、方法を説明する。一部の実施形態では、有機蒸気抽出条件が、窒素ガスなどの不活性ガスでバブリングすることを含む。一部の実施形態では、方法が、－－１つ以上の洗浄ステップであって、溶液又は混合物が、第２の有機溶媒で洗浄され、それによって、（ｉ）第１の有機溶媒、第２の有機溶媒、及び任意選択の未結合のサイドアームを含む有機混合物相、並びに（ｉｉ）水性混合物及び過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む水性混合物相を形成する、洗浄ステップと、－－１つ以上の分離ステップであって、有機混合物相が、水性混合物相から分離され、有機混合物相又は水性混合物相のいずれかが別個の容器に移される、分離ステップと、を更に含む。
一部の実施形態では、本開示の方法は、容器内に溶液を取得するステップを含む。一部の実施形態では、容器内に溶液を取得するステップが、－－第１の有機溶媒及び第１の有機溶媒中に溶解された生体関連造影剤前駆体を含む溶液を取得するステップであって、生体関連造影剤前駆体が、（ｉ）生体関連造影剤、及び（ｉｉ）不飽和炭素－炭素二重結合（－Ｃ＝Ｃ－）又は炭素－炭素三重結合（－Ｃ≡Ｃ－）を含むサイドアームを含む、ステップと、－－サイドアームの不飽和炭素－炭素二重結合（－Ｃ＝Ｃ－）又は炭素－炭素三重結合（－Ｃ≡Ｃ－）を第１の有機溶媒中のパラ水素で水素化し、それによって、生体関連造影剤前駆体のパラ水素化誘導体を形成するステップと、－－分極移動波形を適用して、サイドアーム上のパラ水素から、生体関連造影剤上の非水素核スピンに核スピン秩序を移動させるステップと、－－任意選択的に、溶液に水性加水分解剤を添加することによって、パラ水素化生体関連造影剤前駆体を加水分解して、過分極した生体関連造影剤及び未結合のサイドアームを生成するステップと、－－任意選択的に、溶液を緩衝液で中和して、加水分解反応を低速化又は終了させるステップと、を含み、それによって、第１の有機溶媒、水性混合物、過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩、及び任意選択の未結合のサイドアーム（任意選択の加水分解ステップが完了した場合）を含む溶液を生成する。一部の実施形態では、容器内に溶液を取得するステップが、水性加水分解剤の任意選択の添加前に触媒捕集ステップを更に含み、触媒捕集ステップが、溶液を濾過して、溶液から、ロジウム原子、イリジウム原子、及び／又は任意の他の触媒原子などの、残留触媒原子（例えば、水素化ステップから残留する触媒原子）を除去することを含む。一部の実施形態では、溶液は、触媒捕集ステップ前に濃縮される（例えば、蒸発によって）。
一部の実施形態では、生体関連造影剤前駆体が、式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物を含む前駆体である。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、ピルベート、グルタメート、グルタミン、ラクテート、アセテート、アセトアセテート、ザイモネート（ｚｙｍｏｎａｔｅ）、アラニン、フルクトース、フマレート、バイカーボネート、尿素、デヒドロアスコルベート、アルファ－ケトグルタレート、ジヒドロキシアセトン、グルコース、アスコルベート、及びそれらの共役酸から選択される。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、５０ミリモル濃度（ｍＭ）未満の第１の有機溶媒中の溶解度を有する。一部の実施形態では、生体関連造影剤が、５０ミリモル濃度（ｍＭ）超の水中の溶解度を有する。
一部の実施形態では、水性混合物が、水、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はそれらの任意の混合物を含む。
一部の実施形態では、第１の有機溶媒が、アセトン、エタノール、メタノール、クロロホルム、酢酸エチル、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトフェノン、ヘキソン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、又はそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、第１の有機溶媒が、アセトンを含む。一部の実施形態では、第１の有機溶媒が、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）を含む。一部の実施形態では、第１の有機溶媒が、２０℃で７５ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒が、２０℃における水中のクロロホルムの溶解度を超える、２０℃における水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒が、クロロホルムを含まない。
一部の実施形態では、第２の有機溶媒が、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、ジブロモメタン（ＤＢＭ）、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジメトキシエタン、ｎ，ｎ－ジメチルアセトアミド、ｎ，ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ｎ－メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン、又はキシレンから選択される１つ以上のＩＣＨクラス２溶媒を含む。一部の実施形態では、第２の有機溶媒が、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、又は酢酸プロピルから選択される１つ以上のＩＣＨクラス３溶媒を含む。一部の実施形態では、第２の有機溶媒が、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含む。一部の実施形態では、第２の有機溶媒が、ジブロモメタン（ＤＢＭ）を含む。一部の実施形態では、第２の有機溶媒が、ジクロロメタン（ＤＣＭ）を含む。
一部の実施形態では、洗浄ステップ及び／又は蒸発ステップは、第１の有機溶媒が、溶液中で５０００ｐｐｍ以下の濃度を有するまで繰り返される。一部の実施形態では、洗浄ステップ及び／又は蒸発ステップは、第２の有機溶媒が、ＩＣＨ毒性限界（例えば、表１参照）を下回る溶液中の濃度を有するまで繰り返される。
一部の実施形態では、本開示は、過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む投与組成物を説明する。一部の実施形態では、本開示は、過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む投与組成物を説明し、投与組成物が、本開示の方法によって生成される。一部の実施形態では、投与組成物が、２０ｍＭ、１０ｍＭ、５ｍＭ、２ｍＭ、又は１ｍＭ以下の第１の有機溶媒を含む。一部の実施形態では、投与組成物が、２０ｍＭ、１０ｍＭ、５ｍＭ、２ｍＭ、又は１ｍＭ以下の第２の有機溶媒を含む。
一部の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実装するためのシステムを説明する。一部の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実装するためのシステムを説明し、システムが、第１の容器と、第１の容器と流体接続された第２の容器と、を備える。一部の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実装するためのシステムを説明し、システムが、第１の容器と、第１の流体移動要素を通して第１の容器と流体接続された第２の容器と、を備える。一部の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実装するためのシステムを説明し、システムが、第１の容器と、第１の容器と流体接続された第２の容器と、第２の容器と流体接続された第３の容器と、を備える。一部の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実装するためのシステムを説明し、システムが、第１の容器と、第１の流体移動要素を通して第１の容器と流体接続された第２の容器と、第２の流体移動要素を通して第２の容器と流体接続された第３の容器と、を備える。
一部の実施形態では、システムが、磁気ガイドシステムを更に備える。一部の実施形態では、システムが、システムの少なくとも一部分にわたって画定された磁界を提供する磁気ガイドシステムを更に備える。一部の実施形態では、システムが、画定された磁界を提供する１つ以上の電磁弁を備える磁気ガイドシステムを更に備える。一部の実施形態では、システムが、第１の容器、第２の容器、及び／又は任意選択の第３の容器にわたって画定された磁界を提供する磁気ガイドシステムを更に備える。一部の実施形態では、システムが、第１の流体移動要素及び／又は任意選択の第２の流体移動要素にわたって画定された磁界を提供する磁気ガイドシステムを更に備える。一部の実施形態では、システムが、システム全体にわたって画定された磁界を提供する磁気ガイドシステムを更に備える。一部の実施形態では、画定された磁界が、本開示の方法の実装中の溶液中の望ましくない過分極損失を防止する。
本明細書の一部を含む添付図面は、いくつかの実施形態を例示し、本明細書とともに、開示された実施形態の特定の原則及び特徴を説明する役割を果たす。図面において、
本開示による、過分極した生体関連造影剤を含む投与組成物を生成するための方法の実施形態１００を図示する。 本開示による、過分極した生体関連造影剤を含む投与組成物を生成するための方法の実施形態２００を図示する。 本開示による、過分極した生体関連造影剤を含む投与組成物を生成するためのシステムの実施形態３００を図示する。 本開示による、過分極した生体関連造影剤を含む投与組成物を生成するためのシステムの実施形態４００を図示する。 本開示による、過分極した生体関連造影剤を含む投与組成物を生成するためのシステムの実施形態５００を図示する。 本開示の特定の実施形態による、アセトン抽出試験におけるＳＡＢＲＥ触媒のＮＭＲスペクトル結果を示す。
ここで、例示的な実施形態について詳細に説明し、添付図面に関して論じる。別途定義されない限り、技術用語及び／又は科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。開示された実施形態は、当業者が開示された実施形態を練習することを可能にするのに十分な詳細に記載される。当然のことながら、他の実施形態を利用してもよく、開示された実施形態の範囲から逸脱することなく変更を行ってもよい。したがって、材料、方法、及び実施例は例示に過ぎず、必ずしも限定することを意図するものではない。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び磁気共鳴造影（ＭＲＩ）の分野における最近の研究は、様々な生体関連造影剤と関連付けられたＮＭＲ及びＭＲＩ信号が、様々ないわゆる過分極技術を使用して、桁違いに増強され得ることを実証している。この信号増強は、生体関連造影剤が体内の異なる場所における様々な組織によって代謝される際の生体関連造影剤の改善された分光分析を可能にする。そのような分光造影によって決定される代謝情報の分析は、体内の組織の健康状態の非侵襲的決定を可能にし得る。例えば、生体関連造影剤の異常な代謝は、体内のいくつかの場所におけるがんなどの疾患を示し得る。
過分極生体関連造影剤のための既存の技術としては、溶解動的核分極（ＤＮＰ）、パラ水素誘起分極（ＰＨＩＰ）、ＰＨＩＰサイドアーム水素化（ＰＨＩＰ－ＳＡＨ）、及び可逆的交換による信号増幅（ＳＡＢＲＥ）が挙げられる。ＰＨＩＰ及びＰＨＩＰ－ＳＡＨでは、生体関連造影剤の前駆体をパラ水素と反応させて、前駆体のパラ水素化誘導体を形成する。次いで、スピン秩序は、パラ水素化反応を介して添加されたプロトンから、生体関連造影剤内に含有される目的の核（炭素－１３核など）に移動される。ＰＨＩＰ－ＳＡＨでは、前駆体のパラ水素化誘導体を切断（例えば、加水分解）して、過分極した生体関連造影剤を得る。次いで、生体関連造影剤を精製し、ＮＭＲ又はＭＲＩ手順で使用する。ＰＨＩＰ－ＳＡＨでは、前駆体は、パラ水素との反応に適した少なくとも１つの不飽和結合（例えば、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合又は少なくとも１つの炭素－炭素三重結合）を含有するサイドアームに結合された生体関連造影剤を含むことができる。ＳＡＢＲＥでは、生体関連造影剤自体は、生体関連造影剤、パラ水素、及び分極移動触媒の間の複合体の一時的な形成を介して、直接過分極される（すなわち、パラ水素化反応を必要とせずに）。しかしながら、生体関連造影剤を生成するための以前の方法は、臨床的関連性に対して不十分な分極レベル若しくは濃度（例えば、水溶液中でＳＡＢＲＥ、ＰＨＩＰ、及び／若しくはＰＨＩＰ－ＳＡＨプロセスのうちの全て若しくは一部を実施するとき）、又は過剰な濃度の有害な有機溶媒を含有する混合物中に生体関連造影剤を配置する（例えば、有機溶媒中でＳＡＢＲＥ、ＰＨＩＰ、及び／若しくはＰＨＩＰ－ＳＡＨプロセスのうちの全て若しくは一部を実施するとき）。したがって、臨床的に関連する分極、濃度、体積、及び純度を達成する生体関連造影剤を生成するための新しい方法に対する必要性がある。
開示される実施形態は、臨床的に意義のある分極、濃度、体積、及び純度で、生体関連造影剤を生成するためのシステム及び方法を含む。開示される実施形態は、溶液中の分極生体関連造影剤の技術的改善を提供する。これらの技術的改善は、生体関連造影剤濃度及び生体関連分極の程度の増加を支持する。
過分極及びパラ水素
本開示で使用される場合、過分極は、１つの状態（例えば、スピンアップ）にあるスピン状態（例えば、核スピン状態、プロトンスピン状態など）と別の状態（例えば、スピンダウン）にあるスピン状態の集団との間の差の絶対値が、熱平衡における対応する差の絶対値を超える状態を説明する。
パラ水素は、開示される実施形態と一貫して、分極源として使用され得る。パラ水素は、本明細書に説明されるように、２つのプロトンスピンが一重項状態にある分子水素の形態である。開示される実施形態は、パラ水素を生成する特定の方法に限定されない。パラ水素は、ガス形態又は液体形態で形成され得る。一部の実施形態では、パラ水素は、触媒（例えば、酸化鉄又は別の好適な触媒）を用いてチャンバを通して低温で水素ガスを流すことによってガス形態で生成される。水素ガスは、パラ水素及びオルト水素の両方を含有し得る。低温は、水素ガスをチャンバ内の熱力学的平衡に至らせ、パラ水素の集団を増加させ得る。
開示される実施形態は、特定のパラ水素生成場所又は使用場所に限定されない。パラ水素は、第１の場所で生成され、その後、使用のために第２の場所に輸送され得る。一部の実施形態では、第１の場所は、コンテナ、ボトル、ホルダー、又はガス若しくは液体を保持することができる他の領域の一部であり得るチャンバである。そのようなチャンバは、好適な圧力又は温度に維持され得る。一部の実施形態では、第１の場所は、部屋、実験室、特定の倉庫、病院、又はパラ水素が生成される他の場所などの物理的場所である。
開示される実施形態は、特定のパラ水素輸送方法に限定されない。生成されるパラ水素は、パラ水素が生成されたチャンバとは異なり得るチャンバ内で輸送され得る。パラ水素ガスを輸送するチャンバは、車両又は人によって輸送され得る好適な圧力又は温度に維持され得る。パラ水素を輸送することは、パラ水素を１つの容器から異なる容器に移動させることを伴い得る。パラ水素を輸送することは、部屋の１つの部分から部屋の別の部分などの、同じ場所内でパラ水素を移動させることを伴い得る。パラ水素を輸送することは、パラ水素を建物の１つの部屋から、同じ建物の異なる部屋、又は近くの建物に移動させることを伴い得る。パラ水素を輸送することは、パラ水素を同じ都市の別の部分の異なる場所、又は異なる都市に移動させることを伴い得る。パラ水素を輸送することは、パラ水素を分極器、ＮＭＲデバイス、又はＭＲＩデバイスの近傍に運ぶことを伴い得る。パラ水素を輸送することは、好適な容器内にパラ水素を梱包又は輸送することを伴い得る。
一部の実施形態では、２つのスピン状態間の集団差は、２つのスピン状態の総集団によって除算された２つのスピン状態の集団間の差である。集団差は、画分の集団差又はパーセンテージの集団差として表され得る。一部の実施形態では、画分の集団差は、少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、若しくはそれ以上、最大で約０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、若しくはそれ以下、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である。
水素ガスは、熱平衡において、プロトンスピン状態間の集団差を大幅に上回る、プロトンスピン状態間の集団差を呈し得る。パラ水素は、一重項スピン状態と三重項スピン状態のいずれかとの間に大きな集団差を有し得る。Ｉｚ１Ｉｚ２の場合、例えば、スピン状態｜↑＞｜↓＞とスピン状態｜↑＞｜↑＞との間に大きな集団差が存在する。プロトンスピン状態の集団差は、少なくとも約０．１（例えば、スピン状態の１０％の差－試料中のパラ水素分子の５５％が一重項状態であり、４５％が三重項状態である）、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、若しくはそれ以上、最大でも約０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、若しくはそれ以下、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内であり得る。
生体関連造影剤
開示される実施形態は、臨床的に意義のある分極、濃度、体積、又は純度を備えた生体関連造影剤を生成及び利用するためのシステム及び方法を含む。一部の実施形態では、方法は、ＮＭＲ材料を調製するためのものである。一部の実施形態では、ＮＭＲ材料は、ＮＭＲ又はＭＲＩ動作での使用に適している。一部の実施形態では、ＮＭＲ材料は、ＮＭＲ又はＭＲＩ信号及び信号対雑音比（ＳＮＲ）を増加させる。一部の実施形態では、ＮＭＲ材料は、溶液ＮＭＲ分光法における使用に好適である。一部の実施形態では、ＮＭＲ材料は、化学化合物である。一部の実施形態では、ＮＭＲ材料は、ＮＭＲメタボロミクス用途における使用に好適な代謝物などの代謝物（例えば、アミノ酸、糖、その誘導体などの生体関連性を有する分子）である。一部の実施形態では、ＮＭＲ材料は、細胞培養又は他の生物学的組織の代謝のインビトロプロービングに好適である。一部の実施形態では、ＮＭＲ材料は、水と生体分子との間のプロトン交換などの、過分極に起因する高い信号増強が必要とされる一過性効果を調査するためにＮＭＲプローブに使用される。一部の実施形態では、ＮＭＲ材料は、ＭＲＩスキャンにおける検出のための細胞、組織、又は有機体中への注射に好適な小分子又は代謝物である。一部の実施形態では、ＮＭＲ材料は、ＮＭＲ又はＭＲＩ動作による更なる分析のためにチャンバ内に導入される。一部の実施形態では、ＮＭＲ材料は、１つ以上の重水素（２Ｈ）又は炭素－１３（１３Ｃ）原子で濃縮される。
開示された実施形態と一致して、ＮＭＲ材料は、生体関連造影剤を含み得る。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、ＮＭＲ又はＭＲＩ動作での使用に好適であり得る。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、ＮＭＲ又はＭＲＩ信号又は信号対雑音比（ＳＮＲ）を増加させ得る。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、溶液ＮＭＲ分光法における使用に好適であり得る。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、ＮＭＲメタボロミクス用途における使用に好適な代謝物などの代謝物（例えば、アミノ酸、糖、その誘導体などの生体関連性を有する分子）であり得る。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、ＭＲＩスキャンにおける灌流造影又はコントラスト強化造影に使用される。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、細胞培養又は他の生物学的組織の代謝のインビトロプロービングに好適であり得る。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、細胞培養又は他の生物学的組織の代謝のインビトロプロービングのために使用される。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、水と生体分子との間のプロトン交換などの、過分極に起因する高い信号増強が必要とされる一過性効果を調査するためにＮＭＲプローブに使用され得る。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、ＭＲＩスキャンにおける検出のための細胞、組織、又は有機体中への注射に好適な小分子又は代謝物であり得る。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、ＮＭＲ又はＭＲＩ動作による更なる分析のためにチャンバ内に導入され得る。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、１つ以上の２Ｈ又は１３Ｃ原子で濃縮される。
一部の実施形態では、生体関連造影剤は、ピルベート、ラクテート、アルファ－ケトグルタレート、バイカーボネート、フマレート、尿素、デヒドロアスコルベート、グルタミン酸、グルタミン、アセテート、ジヒドロキシアセトン、アセトアセテート、グルコース、アスコルベート、ザイモネート、アラニン、フルクトース、イミダゾール、ニコチンアミド、ニトロイミダゾール、ピラジナミド、イソニアジド、上記のいずれかの共役酸、天然及び非天然アミノ酸、それらのエステル、又は前述のいずれかの２Ｈ、１３Ｃ、若しくは窒素－１５（１５Ｎ）が豊富なバージョンを含む。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、ピルベート、ラクテート、アルファ－ケトグルタレートを含む。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、ピルベートを含む。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、ラクテートを含む。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、アルファ－ケトグルタレート（例えば、エチルアルファ－ケトグルタレート）を含む。
一部の実施形態では、生体関連造影剤は、少なくとも１つの非水素核スピンを含む。一部の実施形態では、非水素核は、少なくとも１つのスピン１／２原子を含む。一部の実施形態では、非水素核スピンは、１３Ｃ又は１５Ｎを含む。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、非水素核スピンで少なくとも部分的に同位体標識される。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、非水素核スピンをその天然存在量で特徴付ける生体関連造影剤の類似体と比較して、非水素核スピンで少なくとも部分的に濃縮される。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくはそれ以上、最大で約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、若しくはそれ以下の存在量、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内にある存在量で非水素核スピンを特徴付けるように濃縮される。
一部の実施形態では、非水素核スピンは、非水素核スピンをその天然存在量で特徴付ける生体関連造影剤の類似体のＮＭＲ非活性（すなわち、スピン０）核（例えば、１２Ｃ又は四極性（すなわち、スピン＞１／２）核（例えば、窒素－１４、１４Ｎ）を置換する。例えば、その天然存在量で１３Ｃを特徴付けるピルベートの類似体は、構造Ｈ３Ｃ－Ｃ＊（＝Ｏ）－Ｃ＊ＯＯＨのいずれかのＣ＊で、約９８．９％の１２Ｃ及び約１．１％の１３Ｃを含み得る。生体関連造影剤として、ピルベートは、一方又は両方のＣ＊が本明細書に記載される任意の存在量で１３Ｃを含むように、代わりに１３Ｃで同位体的に濃縮され得る。本明細書で使用される場合、＊Ｃ及びＣ＊は、１２Ｃ又は１３Ｃ炭素同位体のいずれかであり得る炭素を説明する。別の例として、その天然存在量で１５Ｎを特徴付ける尿素の類似体は、構造Ｈ２Ｎ＊－Ｃ（＝Ｏ）－＊ＮＨ２のいずれかのＮ＊で約９９．６％の１４Ｎ及び約０．４％の１５Ｎを含み得る。生体関連造影剤として、尿素は、一方又は両方のＮ＊が本明細書に説明される任意の存在量で１５Ｎを含むように、代わりに１５Ｎで同位体的に濃縮され得る。本明細書で使用される場合、＊Ｎ及びＮ＊は、１４Ｎ又は１５Ｎの窒素同位体のいずれかであり得る、窒素を説明する。
生体関連造影剤前駆体
一部の実施形態では、本開示は、生体関連造影剤及びサイドアームを含む、前駆体（すなわち、前駆体化合物）を説明する。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、サイドアームに共有結合している。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、サイドアームの一部であるＰＨＩＰ移動部分などの移動部分を介してサイドアームに取り付けられる。
一部の実施形態では、本開示は、生体関連造影剤（すなわち、Ｒ－Ｃ＝Ｏ）－）及びサイドアームのアシル誘導体を含む、前駆体（すなわち、前駆体化合物）を説明する。本明細書で使用される場合、「生体関連造影剤のアシル誘導体」という用語は、未結合の生体関連造影剤の末端酸部分［Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）］が、結合された生体関連造影剤中のアシル基及び共有結合［Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－）］に変更される、生体関連造影剤の共有結合誘導体を指す。一部の実施形態では、生体関連造影剤のアシル誘導体は、サイドアームに共有結合している。一部の実施形態では、生体関連造影剤のアシル誘導体は、サイドアームの一部であるＰＨＩＰ移動部分などの移動部分を介してサイドアームに取り付けられる。
サイドアームは、パラ水素を使用して（例えば、前駆体及びパラ水素を混合することによって）パラ水素化され得る。一部の実施形態では、水素化は、水素化が低磁界で実行されるか、又は高磁界で実行されるかに応じて、｜↑＞｜↓＞、｜↓＞｜↑＞の間のより低いエネルギー状態であるＩｚ１Ｉｚ２秩序、又は２つの水素スピンの一重項スピン秩序を生成する。
一部の実施形態では、前駆体は、水素化及び他の任意選択の化学反応の後、生体関連造影剤が過分極したＮＭＲ又はＭＲＩ用途での使用に適するように選択される。一部の実施形態では、水素化後の追加の化学反応を使用して、生体関連造影剤を前駆体から分離することができる。そのような追加の化学反応は、例えば、加水分解による前駆体のサイドアームの切断を含み得る。例えば、生体関連造影剤は、前駆体が代謝物分子の誘導体とすることができ、誘導体が式Ｉａ又は式Ｉｂの一般的な化学構造を有するように、代謝物分子とすることができる。生体関連造影剤は、ＰＨＩＰ－ＳＡＨ法を使用して分極され得る（すなわち、サイドアームのパラ水素化及びその後の生体関連造影剤への分極移動）。水素化及び分極移動後、前駆体（例えば、エステル結合）中の結合を加水分解して、分極した生体関連造影剤及び別個のサイドアーム要素を生成してもよい。
本明細書で使用される場合、加水分解は、水の元素の添加を伴う求核置換反応を介した分子の切断として定義される。また、水酸化物イオンの存在で、無水条件下で加水分解が実施され得る。
開示された実施形態と一致して、式Ｉａ又は式Ｉｂに提示される一般的な化学形態の前駆体は、ＰＨＩＰ－ＳＡＨの前駆体として使用され得る。こうした前駆体の水素化後、スピン秩序を呈する２つの１Ｈスピンは、代謝物上の標的炭素又は窒素から近い（例えば、わずか３、４、又は５つの結合だけ離れる）が、これは本明細書に記載されるように１３Ｃ濃縮又は１５Ｎ濃縮され得る。一部の実施形態では、１３Ｃ又は１５Ｎスピンとパラ水素に由来する１Ｈスピンのうちの少なくとも１つとの間の高いＪ－カップリングが達成される。一部の実施形態では、Ｊ－カップリングは、少なくとも約０．１ヘルツ（Ｈｚ）、０．２Ｈｚ、０．３Ｈｚ、０．４Ｈｚ、０．５Ｈｚ、０．６Ｈｚ、０．７Ｈｚ、０．８Ｈｚ、０．９Ｈｚ、１Ｈｚ、２Ｈｚ、３Ｈｚ、４Ｈｚ、５Ｈｚ、６Ｈｚ、７Ｈｚ、８Ｈｚ、９Ｈｚ、１０Ｈｚ、若しくはそれ以上で、最大で約１０Ｈｚ、９Ｈｚ、８Ｈｚ、７Ｈｚ、６Ｈｚ、５Ｈｚ、４Ｈｚ、３Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈｚ、０．９Ｈｚ、０．８Ｈｚ、０．７Ｈｚ、０．６Ｈｚ、０．５Ｈｚ、０．４Ｈｚ、０．３Ｈｚ、０．２Ｈｚ、０．１Ｈｚ、若しくはそれ以下で、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内のＪ－カップリングで達成される。例えば、一部の実施形態では、Ｊ－カップリングは、１Ｈｚ～２Ｈｚ、１Ｈｚ～３Ｈｚ、１Ｈｚ～４Ｈｚ、１Ｈｚ～５Ｈｚ、１Ｈｚ～６Ｈｚ、１Ｈｚ～７Ｈｚ、１Ｈｚ～８Ｈｚ、１Ｈｚ～９Ｈｚ、１Ｈｚ～１０Ｈｚ、２Ｈｚ～３Ｈｚ、２Ｈｚ～４Ｈｚ、２Ｈｚ～５Ｈｚ、２Ｈｚ～６Ｈｚ、２Ｈｚ～７Ｈｚ、２Ｈｚ～８Ｈｚ、２Ｈｚ～９Ｈｚ、２Ｈｚ～１０Ｈｚ、３Ｈｚ～４Ｈｚ、３Ｈｚ～５Ｈｚ、３Ｈｚ～６Ｈｚ、３Ｈｚ～７Ｈｚ、３Ｈｚ～８Ｈｚ、３Ｈｚ～９Ｈｚ、３Ｈｚ～１０Ｈｚ、４Ｈｚ～５Ｈｚ、４Ｈｚ～６Ｈｚ、４Ｈｚ～７Ｈｚ、４Ｈｚ～８Ｈｚ、４Ｈｚ～９Ｈｚ、４Ｈｚ～１０Ｈｚ、５Ｈｚ～６Ｈｚ、５Ｈｚ～７Ｈｚ、５Ｈｚ～８Ｈｚ、５Ｈｚ～９Ｈｚ、５Ｈｚ～１０Ｈｚ、６Ｈｚ～７Ｈｚ、６Ｈｚ～８Ｈｚ、６Ｈｚ～９Ｈｚ、６Ｈｚ～１０Ｈｚ、７Ｈｚ～８Ｈｚ、７Ｈｚ～９Ｈｚ、７Ｈｚ～１０Ｈｚ、８Ｈｚ～９Ｈｚ、８Ｈｚ～１０Ｈｚ、又は９Ｈｚ～１０Ｈｚである。こうしたＪ－カップリングは、１３Ｃスピンの効率的な分極を可能にし得る。
本明細書では、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ及びＩＶｂの化合物、それらの互変異性体、それらの化合物の重水素化された誘導体、及びそれらの互変異性体、それらの塩、及び分子内の１つ以上の部位における１３Ｃ又は１５Ｎ濃縮誘導体（次いで、過分極に供され得る）、並びに一般式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ及びＩＶｂによって与えられる前駆体の後続の発生を含む、新規の前駆体が開示されている。
式Ｉａ及び式Ｉｂの前駆体
一部の実施形態では、前駆体は、式Ｉａの化合物を含む。式Ｉａは、以下の構造を包含する：
その互変異性体、それらの化合物の重水素化された誘導体及びそれらの互変異性体、その薬学的に許容される塩、並びに１つ以上の部位における１３Ｃ又は１５Ｎ濃縮誘導体を含む。一部の実施形態では、式ＩａのＺは、（ｉ）１Ｈ（プロトン）、２Ｈ（重水素）、若しくはそれらの組み合わせ（例えば、－Ｃ１Ｈ＝Ｃ１Ｈ－、－Ｃ１Ｈ＝Ｃ２Ｈ－、－Ｃ２Ｈ＝Ｃ２Ｈ－）を含むように置換されている炭素－炭素二重結合（－Ｃ＝Ｃ－）、又は（ｉｉ）炭素－炭素三重結合（－Ｃ≡Ｃ－）を説明する。一部の実施形態では、式ＩａのＲ１は、本明細書に説明されるようなパラ水素誘起分極（ＰＨＩＰ）移動部分を含む。一部の実施形態では、式ＩａのＲ２は、本明細書に記載されるように、任意選択的に置換された炭化水素、アルコキシ基、一級アミン、二級アミン、又は三級アミンを含む。一部の実施形態では、式ＩａのＲ３は、本明細書に記載されるような、生体関連造影剤を含む。式Ｉａでは、Ｒ３－Ｒ１結合の右側の全ての部分（すなわち、－Ｒ１－Ｚ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ２）は、まとめてサイドアームと呼んでもよい。
一部の実施形態では、前駆体は、式Ｉｂの化合物を含む。式Ｉｂは、以下の構造を包含する：
その互変異性体、それらの化合物の重水素化された誘導体及びそれらの互変異性体、その薬学的に許容される塩、並びに１つ以上の部位における１３Ｃ濃縮誘導体を含む。一部の実施形態では、式ＩｂのＺは、エチニル（－Ｃ≡Ｃ－）基、任意選択的に置換されたプロプ－２－イニル（－Ｃ－Ｃ≡Ｃ－）基、任意選択的に置換されたエテニル（－Ｃ＝Ｃ－）基、任意選択的に置換されたプロプ－２－エニル（－Ｃ－Ｃ＝Ｃ－）基、又は任意選択的に置換されたブタ－３－エニル（－Ｃ－Ｃ－Ｃ＝Ｃ－）基を示す。一部の実施形態では、式ＩｂのＲ２は、本明細書に説明されるように、任意選択的に置換された炭化水素基、アルキル基、環状アルキル基、アリール基、カルボキシル基、ケト基、又はアルコキシ基を含む。一部の実施形態では、式ＩｂのＲ３は、本明細書に説明されるような、生体関連造影剤を含む。式Ｉｂでは、Ｒ３の右側の全ての部分（すなわち、－Ｓ－Ｚ－Ｒ２）は、まとめてサイドアームと呼んでもよい。
一部の実施形態では、式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物は、少なくとも約１ミリモル濃度（ｍＭ）、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、２００ｍＭ、２５０ｍＭ、３００ｍＭ、３５０ｍＭ、４００ｍＭ、４５０ｍＭ、５００ｍＭ、５５０ｍＭ、６００ｍＭ、６５０ｍＭ、７００ｍＭ、７５０ｍＭ、８００ｍＭ、８５０ｍＭ、９００ｍＭ、９５０ｍＭ、１，０００ｍＭ、若しくはそれ以上の水中の溶解度、最大で約１，０００ｍＭ、９５０ｍＭ、９００ｍＭ、８５０ｍＭ、８００ｍＭ、７５０ｍＭ、７００ｍＭ、６５０ｍＭ、６００ｍＭ、５５０ｍＭ、５００ｍＭ、４５０ｍＭ、４００ｍＭ、３５０ｍＭ、３００ｍＭ、２５０ｍＭ、２００ｍＭ、１５０ｍＭ、１００ｍＭ、９０ｍＭ、８０ｍＭ、７０ｍＭ、６０ｍＭ、５０ｍＭ、４０ｍＭ、３０ｍＭ、２０ｍＭ、１０ｍＭ、９ｍＭ、８ｍＭ、７ｍＭ、６ｍＭ、５ｍＭ、４ｍＭ、３ｍＭ、２ｍＭ、１ｍＭ、若しくはそれ以下の水中の溶解度、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である水中の溶解度を有する。
一部の実施形態では、式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物は、少なくとも約１ミリモル濃度（ｍＭ）、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、２００ｍＭ、２５０ｍＭ、３００ｍＭ、３５０ｍＭ、４００ｍＭ、４５０ｍＭ、５００ｍＭ、５５０ｍＭ、６００ｍＭ、６５０ｍＭ、７００ｍＭ、７５０ｍＭ、８００ｍＭ、８５０ｍＭ、９００ｍＭ、９５０ｍＭ、１，０００ｍＭ、若しくはそれ以上の有機溶媒（例えば、アセトン、エタノール、クロロホルム、トルエン）中の溶解度、最大で約１，０００ｍＭ、９５０ｍＭ、９００ｍＭ、８５０ｍＭ、８００ｍＭ、７５０ｍＭ、７００ｍＭ、６５０ｍＭ、６００ｍＭ、５５０ｍＭ、５００ｍＭ、４５０ｍＭ、４００ｍＭ、３５０ｍＭ、３００ｍＭ、２５０ｍＭ、２００ｍＭ、１５０ｍＭ、１００ｍＭ、９０ｍＭ、８０ｍＭ、７０ｍＭ、６０ｍＭ、５０ｍＭ、４０ｍＭ、３０ｍＭ、２０ｍＭ、１０ｍＭ、９ｍＭ、８ｍＭ、７ｍＭ、６ｍＭ、５ｍＭ、４ｍＭ、３ｍＭ、２ｍＭ、１ｍＭ、若しくはそれ以下の有機溶媒中の溶解度、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である有機溶媒中の溶解度を有する。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、メチル４－（（２－オキソプロパノイル）オキシ）ブタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、メチル４－（（２－ヒドロキシプロパノイル）オキシ）ブタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、５－（（４－メトキシ－４－オキソブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－４，５－ジオキソペンタン酸を含む。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、イソプロピル４－（（２－オキソプロパノイル）オキシ）ブタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、イソプロピル４－（（２－ヒドロキシプロパノイル）オキシ）ブタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、５－（（４－イソプロポキシ－４－オキソブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－４，５－ジオキソペンタン酸を含む。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－オキソプロパノイル）オキシ）ブタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ヒドロキシプロパノイル）オキシ）ブタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、５－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－４，５－ジオキソペンタン酸を含む。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－オキソプロパノイル－１－１３Ｃ）オキシ）ブタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ヒドロキシプロパノイ－１－１３Ｃ ｌ）オキシ）ブタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、５－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－４，５－ジオキソペンタン酸１３Ｃ酸を含む。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、２－（メチル－ｄ３）プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６ ４－（（２－オキソプロパノイル－１－１３Ｃ）オキシ）ブタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、２－（メチル－ｄ３）プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６ ４－（（２－ヒドロキシプロパノイル－１－１３Ｃ）オキシ）ブタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、５－（（４－（（２－（メチル－ｄ３）プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）オキシ）－４－オキソブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－４，５－ジオキソペンタン酸を含む。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－オキソプロパノイル）オキシ）ブタ－２－イノエート－４－ｄを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ヒドロキシプロパノイル）オキシ）ブタ－２－イノエート－４－ｄを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、５－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタ－２－イン－１－イル－１－ｄ）オキシ）－４，５－ジオキソペンタン酸を含む。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－オキソプロパノイル）オキシ）ペンタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ヒドロキシプロパノイル）オキシ）ペンタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、５－（（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタ－３－イン－２－イル）オキシ）－４，５－ジオキソペンタン酸を含む。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－オキソプロパノイル）オキシ）－４－フェニルブタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ヒドロキシプロパノイル）オキシ）－４－フェニルブタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、５－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソ－１－フェニルブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－４，５－ジオキソペンタン酸を含む。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、ベンズヒドリル４－（（２－オキソプロパノイル）オキシ）ブタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、ベンズヒドリル４－（（２－ヒドロキシプロパノイル）オキシ）ブタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、５－（（４－（ベンズヒドリルオキシ）－４－オキソブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－４，５－ジオキソペンタン酸を含む。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、４－オキソ－４－フェニルブタ－２－イン－１－イル２－オキソプロパノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、４－オキソ－４－フェニルブタ－２－イン－１－イル２－ヒドロキシプロパノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、４，５－ジオキソ－５－（（４－オキソ－４－フェニルブタ－２－イン－１－イル）オキシ）ペンタン酸を含む。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、４－オキソ－４－（フェニル－ｄ５）ブタ－２－イン－１－イル２－オキソプロパノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、４－オキソ－４－（フェニル－ｄ５）ブタ－２－イン－１－イル２－ヒドロキシプロパノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、４，５－ジオキソ－５－（（４－オキソ－４－（フェニル－ｄ５）ブタ－２－イン－１－イル）オキシ）ペンタン酸を含む。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－アセトキシブタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、１－（４－（Ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタ－２－イン－１－イル）５－エチル２－オキソペンタンジオエートを含む。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、メチル４－（２，２－ジクロロアセトキシ）ブタ－２－イノエートを含む。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、トリチル４－（（２－オキソプロパノイル）オキシ）ブタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、トリチル４－（（２－ヒドロキシプロパノイル）オキシ）ブタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、４，５－ジオキソ－５－（（４－オキソ－４－（トリチルオキシ）ブタ－２－イン－１－イル）オキシ）ペンタン酸を含む。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、４－（ジフェニルアミノ）－４－オキソブタ－２－イン－１－イル２－オキソプロパノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、４－（ジフェニルアミノ）－４－オキソブタ－２－イン－１－イル２－ヒドロキシプロパノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、５－（（４－（ジフェニルアミノ）－４－オキソブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－４，５－ジオキソペンタン酸を含む。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、４－（ジイソプロピルアミノ）－４－オキソブタ－２－イン－１－イル２－オキソプロパノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、４－（ジイソプロピルアミノ）－４－オキソブタ－２－イン－１－イル２－ヒドロキシプロパノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、５－（（４－（ジイソプロピルアミノ）－４－オキソブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－４，５－ジオキソペンタン酸を含む。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、４－オキソペンタ－２－イン－１－イル２－オキソプロパノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、４－オキソペンタ－２－イン－１－イル２－ヒドロキシプロパノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、４，５－ジオキソ－５－（（４－オキソペンタ－２－イン－１－イル）オキシ）ペンタン酸を含む。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、４－オキソ－４－（ピリジン－２－イル）ブタ－２－イン－１－イル２－オキソプロパノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、４－オキソ－４－（ピリジン－２－イル）ブタ－２－イン－１－イル２－ヒドロキシプロパノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、４，５－ジオキソ－５－（（４－オキソ－４－（ピリジン－２－イル）ブタ－２－イン－１－イル）オキシ）ペンタン酸を含む。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－オキソブタ－２－イン－１－イル２－オキソプロパノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－オキソブタ－２－イン－１－イル２－ヒドロキシプロパノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－オキソブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－４，５－ジオキソペンタン酸を含む。
一部の実施形態では、式Ｉｂの組成物は、Ｓ－（フェニルエチニル）エタンチオエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉｂの組成物は、Ｓ－（３－フェニルプロパ－２－イン－１－イル）エタンチオエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉｂの組成物は、Ｓ－（３－（４－メトキシフェニル）プロパ－２－イン－１－イル）エタンチオエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉｂの組成物は、Ｓ－（３－（３，４，５－トリメトキシフェニル）プロパ－２－イン－１－イル）エタンチオエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉｂ）の組成物は、Ｓ－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）エタンチオエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉｂの組成物は、Ｓ－（３－（４－ニトロフェニル）プロパ－２－イン－１－イル）エタンチオエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉｂの化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アセチルチオ）ブタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉｂの化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－オキソプロパノイル）チオ）ブタ－２－イノエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉｂの組成物は、Ｓ－（３－フェニルプロパ－２－イン－１－イル）２－オキソプロパンチオエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉｂの組成物は、Ｓ－（３－（４－メトキシフェニル）プロパ－２－イン－１－イル）２－オキソプロパンチオエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉｂの組成物は、Ｓ－（３－（３，４，５－トリメトキシフェニル）プロパ－２－イン－１－イル）２－オキソプロパンチオエートを含む。一部の実施形態では、式Ｉｂ）の組成物は、Ｓ－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）２－オキソプロパンチオエートを含む。
式ＩＩａ及び式ＩＩｂのパラ水素化前駆体
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、本明細書に記載されるように、パラ水素化される（すなわち、式Ｉａとパラ水素との間の水素化反応を介してＺにわたるパラ水素化プロトンの添加を介して修飾される）。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物のパラ水素化は、式ＩＩａの化合物を生じさせる。式ＩＩａは、以下の構造を包含する：
その互変異性体、それらの化合物の重水素化された誘導体及びそれらの互変異性体、その薬学的に許容される塩、並びに１つ以上の部位における１３Ｃ又は１５Ｎ濃縮誘導体を含む。一部の実施形態では、式ＩＩａのＺ’は、（ｉ）１Ｈ（プロトン）、２Ｈ（重水素）、若しくはそれらの組み合わせ（例えば、－ＣＨ２Ｈ＊－ＣＨ２Ｈ＊－、－ＣＨＤＨ＊－ＣＨ２Ｈ＊－、－ＣＤ２Ｈ＊－ＣＨ２Ｈ＊－）を含むように置換されているパラ水素化された炭素－炭素単結合（－ＣＨ＊－ＣＨ＊－）、又は（ｉｉ）１Ｈ（プロトン）、２Ｈ（重水素）、若しくはそれらの組み合わせを含むように置換されているパラ水素化された炭素－炭素二重結合（－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）である。一部の実施形態では、Ｈ＊は、パラ水素に由来するスピン秩序を有する水素（すなわち、本明細書に記載のような式Ｉａの化合物とパラ水素との間の水素化反応を介して炭素－炭素二重結合又は炭素－炭素三重結合Ｚにわたって添加される水素原子又はプロトン）を示す。一部の実施形態では、Ｈ＊は、パラ水素に由来する（例えば、分極移動前）スピン秩序を有する水素を示す。一部の実施形態では、式ＩＩａのＲ１は、本明細書に説明されるようなＰＨＩＰ移動部分を含む。一部の実施形態では、式ＩＩａのＲ２は、本明細書に説明されるように、任意選択的に置換された炭化水素、アルコキシ基、一級アミン、二級アミン、又は三級アミンを含む。一部の実施形態では、式ＩＩａのＲ３は、本明細書に説明されるような、生体関連造影剤を含む。式ＩＩａでは、Ｒ３－Ｒ１結合の右側の全ての部分（すなわち、－Ｒ１－Ｚ’－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ２）は、集合的にパラ水素化されたサイドアームと称され得る。
一部の実施形態では、式Ｉｂの化合物は、本明細書に説明されるように、パラ水素化される（すなわち、式Ｉｂとパラ水素との間の水素化反応を介してＺにわたるパラ水素化プロトンの添加を介して修飾される）。一部の実施形態では、式Ｉｂの化合物のパラ水素化は、式ＩＩｂの化合物を生じさせる。式ＩＩｂは、以下の構造を包含する：
その互変異性体、それらの化合物の重水素化された誘導体及びそれらの互変異性体、その薬学的に許容される塩、並びに１つ以上の部位における１３Ｃ濃縮誘導体を含む。一部の実施形態では、式ＩＩｂのＺ’は、パラ水素化エテニル（－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）基、任意選択的に置換されたパラ水素化プロパ－２－エニル（－Ｃ－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）基、任意選択的に置換されたパラ水素化エタニル（－ＣＨ＊－ＣＨ＊－）基、任意選択的に置換されたパラ水素化プロパニル（－Ｃ－ＣＨ＊－ＣＨ＊－）基、又は任意選択的に置換されたパラ水素化ブタニル（－Ｃ－Ｃ－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）基を示す。一部の実施形態では、Ｈ＊は、パラ水素に由来するスピン秩序を有する水素（すなわち、本明細書に記載のような式Ｉの化合物とパラ水素との間の水素化反応を介して炭素－炭素二重結合又は炭素－炭素三重結合Ｚにわたって添加される水素原子又はプロトン）を示す。一部の実施形態では、Ｈ＊は、パラ水素に由来する（例えば、分極移動前）スピン秩序を有する水素を示す。一部の実施形態では、式ＩＩｂのＲ２は、本明細書に説明されるように、任意選択的に置換された炭化水素基、アルキル基、環状アルキル基、アリール基、カルボキシル基、ケト基、又はアルコキシ基を含む。一部の実施形態では、式ＩＩｂのＲ３は、本明細書に説明されるように、生体関連造影剤のアシル誘導体を含む。式ＩＩｂでは、Ｒ３の右側の全ての部分（すなわち、Ｓ－Ｚ’－Ｒ２）は、まとめてパラ水素化サイドアームと呼んでもよい。
一部の実施形態では、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの化合物は、少なくとも約１ミリモル濃度（ｍＭ）、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、２００ｍＭ、２５０ｍＭ、３００ｍＭ、３５０ｍＭ、４００ｍＭ、４５０ｍＭ、５００ｍＭ、５５０ｍＭ、６００ｍＭ、６５０ｍＭ、７００ｍＭ、７５０ｍＭ、８００ｍＭ、８５０ｍＭ、９００ｍＭ、９５０ｍＭ、１，０００ｍＭ、若しくはそれ以上の水中の溶解度、最大で約１，０００ｍＭ、９５０ｍＭ、９００ｍＭ、８５０ｍＭ、８００ｍＭ、７５０ｍＭ、７００ｍＭ、６５０ｍＭ、６００ｍＭ、５５０ｍＭ、５００ｍＭ、４５０ｍＭ、４００ｍＭ、３５０ｍＭ、３００ｍＭ、２５０ｍＭ、２００ｍＭ、１５０ｍＭ、１００ｍＭ、９０ｍＭ、８０ｍＭ、７０ｍＭ、６０ｍＭ、５０ｍＭ、４０ｍＭ、３０ｍＭ、２０ｍＭ、１０ｍＭ、９ｍＭ、８ｍＭ、７ｍＭ、６ｍＭ、５ｍＭ、４ｍＭ、３ｍＭ、２ｍＭ、１ｍＭ、若しくはそれ以下の水中の溶解度、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である水中の溶解度を有する。
一部の実施形態では、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの化合物は、少なくとも約１ミリモル濃度（ｍＭ）、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、２００ｍＭ、２５０ｍＭ、３００ｍＭ、３５０ｍＭ、４００ｍＭ、４５０ｍＭ、５００ｍＭ、５５０ｍＭ、６００ｍＭ、６５０ｍＭ、７００ｍＭ、７５０ｍＭ、８００ｍＭ、８５０ｍＭ、９００ｍＭ、９５０ｍＭ、１，０００ｍＭ、若しくはそれ以上の有機溶媒（例えば、アセトン、エタノール、クロロホルム、トルエン）中の溶解度、最大で約１，０００ｍＭ、９５０ｍＭ、９００ｍＭ、８５０ｍＭ、８００ｍＭ、７５０ｍＭ、７００ｍＭ、６５０ｍＭ、６００ｍＭ、５５０ｍＭ、５００ｍＭ、４５０ｍＭ、４００ｍＭ、３５０ｍＭ、３００ｍＭ、２５０ｍＭ、２００ｍＭ、１５０ｍＭ、１００ｍＭ、９０ｍＭ、８０ｍＭ、７０ｍＭ、６０ｍＭ、５０ｍＭ、４０ｍＭ、３０ｍＭ、２０ｍＭ、１０ｍＭ、９ｍＭ、８ｍＭ、７ｍＭ、６ｍＭ、５ｍＭ、４ｍＭ、３ｍＭ、２ｍＭ、１ｍＭ、若しくはそれ以下の有機溶媒中の溶解度、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である有機溶媒中の溶解度を有する。
一部の実施形態では、式Ｉａ又は式ＩＩｂの組成物がパラ水素と反応するときに、化学的収率（例えば、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの化合物の化学的収率）は、少なくとも約３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくはそれ以上、最大約９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、若しくはそれ以下、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である。例えば、一部の実施形態では、式Ｉａ又は式Ｉｂの組成物がパラ水素と反応するときに、化学的収率は、３０％～３５％、３０％～４０％、３０％～４５％、３０％～５０％、３０％～５５％、３０％～６０％、３０％～６５％、３０％～７０％、３０％～７５％、３０％～８０％、３０％～８５％、３０％～９０％、３０％～９５％、３５％～４０％、３５％～４５％、３５％～５０％、３５％～５５％、３５％～６０％、３５％～６５％、３５％～７０％、３５％～７５％、３５％～８０％、３５％～８５％、３５％～９０％、３５％～９５％、４０％～４５％、４０％～５０％、４０％～５５％、４０％～６０％、４０％～６５％、４０％～７０％、４０％～７５％、４０％～８０％、４０％～８５％、４０％～９０％、４０％～９５％、４５％～５０％、４５％～５５％、４５％～６０％、４５％～６５％、４５％～７０％、４５％～７５％、４５％～８０％、４５％～８５％、４５％～９０％、４５％～９５％、５０％～５５％、５０％～６０％、５０％～６５％、５０％～７０％、５０％～７５％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、５５％～６０％、５５％～６５％、５５％～７０％、５５％～７５％、５５％～８０％、５５％～８５％、５５％～９０％、５５％～９５％、６０％～６５％、６０％～７０％、６０％～７５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６５％～７０％、６５％～７５％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、７０％～７５％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８５％～９０％、８５％～９５％、又は９０％～９５％である。
式ＩＩＩａ及び式ＩＩＩｂの切断された前駆体
一部の実施形態では、式ＩＩａの化合物は、本明細書に記載されるように、切断される（例えば、加水分解される）。一部の実施形態では、式ＩＩａの化合物は、本明細書に記載されるように切断（例えば、加水分解）されて、サイドアーム化合物及び対応する生体関連造影剤を提供する。一部の実施形態では、式ＩＩａの化合物の切断は、本明細書に説明されるような、式ＩＩＩａの化合物及び対応する生体関連造影剤をもたらす。式ＩＩＩａは、以下の構造を包含する：
その互変異性体、それらの化合物の重水素化された誘導体及びそれらの互変異性体、その薬学的に許容される塩、並びに１つ以上の部位における１３Ｃ又は１５Ｎ濃縮誘導体を含む。一部の実施形態では、式ＩＩＩａのＺ’’が、（ｉ）１Ｈ（プロトン）、２Ｈ（重水素）、若しくはそれらの組み合わせを含むように置換されているパラ水素化された炭素－炭素単結合（－ＣＨ＊－ＣＨ＊－）、又は（ｉｉ）１Ｈ（プロトン）、２Ｈ（重水素）、若しくはそれらの組み合わせを含むように置換されているパラ水素化された炭素－炭素二重結合（－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）である。一部の実施形態では、式ＩＩＩａのＲ１’は、本明細書に説明されるようなＰＨＩＰ移動部分を含む。一部の実施形態では、式ＩＩＩａのＲ２は、本明細書に説明されるように、任意選択的に置換された炭化水素、アルコキシ基、一級アミン、二級アミン、又は三級アミンを含む。式ＩＩＩａでは、部分Ｒ１－Ｚ’’－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ２の全てが、集合的に切断されたサイドアーム又は加水分解されたサイドアームとまとめて称され得る。
一部の実施形態では、式ＩＩｂの化合物は、本明細書に説明されるように、切断される（例えば、加水分解される）。一部の実施形態では、式ＩＩｂの化合物は、本明細書に説明されるように切断（例えば、加水分解）されて、サイドアーム化合物及び対応する生体関連造影剤を提供する。一部の実施形態では、式ＩＩｂの化合物の切断は、本明細書に説明されるような、式ＩＩＩｂの化合物及び対応する生体関連造影剤をもたらす。式ＩＩＩｂは、以下の構造を包含する：
その互変異性体、それらの化合物の重水素化された誘導体及びそれらの互変異性体、その薬学的に許容される塩、並びに１つ以上の部位における１３Ｃ濃縮誘導体を含む。一部の実施形態では、式ＩＩＩｂのＺ’’は、パラ水素化エテニル（－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）基、任意選択的に置換されたパラ水素化プロパ－２－エニル（－Ｃ－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）基、任意選択的に置換されたパラ水素化エタニル（－ＣＨ＊－ＣＨ＊－）基、任意選択的に置換されたパラ水素化プロパニル（－Ｃ－ＣＨ＊－ＣＨ＊－）基、又は任意選択的に置換されたパラ水素化ブタニル（－Ｃ－Ｃ－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）基を示す。式ＩＩＩｂのＲ２は、本明細書に説明されるように、任意選択的に置換された炭化水素基、アルキル基、環状アルキル基、アリール基、カルボキシル基、ケト基、又はアルコキシ基を含む。式ＩＩＩｂでは、部分Ｈ－Ｓ－Ｚ’－Ｒ２の全てが、切断されたサイドアーム又は加水分解されたサイドアームとまとめて称され得る。
一部の実施形態では、式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの化合物は、少なくとも約１ミリモル濃度（ｍＭ）、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、２００ｍＭ、２５０ｍＭ、３００ｍＭ、３５０ｍＭ、４００ｍＭ、４５０ｍＭ、５００ｍＭ、５５０ｍＭ、６００ｍＭ、６５０ｍＭ、７００ｍＭ、７５０ｍＭ、８００ｍＭ、８５０ｍＭ、９００ｍＭ、９５０ｍＭ、１，０００ｍＭ、若しくはそれ以上の水中の溶解度、最大で約１，０００ｍＭ、９５０ｍＭ、９００ｍＭ、８５０ｍＭ、８００ｍＭ、７５０ｍＭ、７００ｍＭ、６５０ｍＭ、６００ｍＭ、５５０ｍＭ、５００ｍＭ、４５０ｍＭ、４００ｍＭ、３５０ｍＭ、３００ｍＭ、２５０ｍＭ、２００ｍＭ、１５０ｍＭ、１００ｍＭ、９０ｍＭ、８０ｍＭ、７０ｍＭ、６０ｍＭ、５０ｍＭ、４０ｍＭ、３０ｍＭ、２０ｍＭ、１０ｍＭ、９ｍＭ、８ｍＭ、７ｍＭ、６ｍＭ、５ｍＭ、４ｍＭ、３ｍＭ、２ｍＭ、１ｍＭ、若しくはそれ以下の水中の溶解度、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である水中の溶解度を有する。
一部の実施形態では、式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの化合物は、少なくとも約１ミリモル濃度（ｍＭ）、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、２００ｍＭ、２５０ｍＭ、３００ｍＭ、３５０ｍＭ、４００ｍＭ、４５０ｍＭ、５００ｍＭ、５５０ｍＭ、６００ｍＭ、６５０ｍＭ、７００ｍＭ、７５０ｍＭ、８００ｍＭ、８５０ｍＭ、９００ｍＭ、９５０ｍＭ、１，０００ｍＭ、若しくはそれ以上の有機溶媒（例えば、アセトン、エタノール、クロロホルム、トルエン）中の溶解度、最大で約１，０００ｍＭ、９５０ｍＭ、９００ｍＭ、８５０ｍＭ、８００ｍＭ、７５０ｍＭ、７００ｍＭ、６５０ｍＭ、６００ｍＭ、５５０ｍＭ、５００ｍＭ、４５０ｍＭ、４００ｍＭ、３５０ｍＭ、３００ｍＭ、２５０ｍＭ、２００ｍＭ、１５０ｍＭ、１００ｍＭ、９０ｍＭ、８０ｍＭ、７０ｍＭ、６０ｍＭ、５０ｍＭ、４０ｍＭ、３０ｍＭ、２０ｍＭ、１０ｍＭ、９ｍＭ、８ｍＭ、７ｍＭ、６ｍＭ、５ｍＭ、４ｍＭ、３ｍＭ、２ｍＭ、１ｍＭ、若しくはそれ以下の有機溶媒中の溶解度、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である有機溶媒中の溶解度を有する。
式ＩＶａのサイドアーム
一部の実施形態では、式ＩＶａのサイドアーム化合物などの生体関連造影剤及びサイドアームは、本明細書に説明されるように、コンジュゲートされて、式Ｉａの化合物などの前駆体化合物を形成する。式ＩＶａは、以下の構造を包含する：
その互変異性体、それらの化合物の重水素化された誘導体及びそれらの互変異性体、その薬学的に許容される塩、並びに１つ以上の部位における１３Ｃ又は１５Ｎ濃縮誘導体を含む。一部の実施形態では、式ＩＶａのＺは、（ｉ）１Ｈ（プロトン）、２Ｈ（重水素）、若しくはそれらの組み合わせ（例えば、－Ｃ１Ｈ＝Ｃ１Ｈ－、－Ｃ１Ｈ＝Ｃ２Ｈ－、－Ｃ２Ｈ＝Ｃ２Ｈ－）を含むように置換されている炭素－炭素二重結合（－Ｃ＝Ｃ－）、又は（ｉｉ）炭素－炭素三重結合（－Ｃ≡Ｃ－）を説明する。一部の実施形態では、式ＩＶａのＲ１は、本明細書に説明されるようなパラ水素誘起分極（ＰＨＩＰ）移動部分を含む。一部の実施形態では、式ＩＶａのＲ２は、本明細書に説明されるような可溶化部分を含む。一部の実施形態では、式ＩＶａのＲ２は、任意選択的に置換された炭化水素、アルコキシ基、一級アミン、二級アミン、又は三級アミンを含む。一部の実施形態では、式ＩＶａの化合物と生体関連造影剤との複合体化は、本明細書に説明されるような、式Ｉａの化合物をもたらす。
ＰＨＩＰ移動部分
一部の実施形態では、本開示の組成物は、ＰＨＩＰ移動部分を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、Ｚ、Ｚ’、又はＺ’’部分と式Ｉｂ、式ＩＩｂ、又は式ＩＩＩｂの硫黄原子との間にＰＨＩＰ移動部分を含む。一部の実施形態では、本明細書に説明されるＰＨＩＰ移動部分は、１つ以上のパラ水素化されたプロトンＨ＊（例えば、サイドアームのＨ＊）から、生体関連造影剤の１つ以上の非水素核スピン（本明細書に説明されるような生体関連造影剤の１つ以上の１３Ｃ又は１５Ｎ原子など）への分極移動を可能にするか、又は強化するように構成された化学的部分を含む。一部の実施形態では、ＰＨＩＰ移動部分は、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの化合物のサイドアーム内のパラ水素化プロトンＨ＊から、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの化合物の対応する生体関連造影剤の非水素核スピンへの分極移動を可能にするか、又は強化する。一部の実施形態では、ＰＨＩＰ移動部分は、パラ水素と式Ｉａ又は式ＩＩａとの間のパラ水素化反応後に、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの化合物のサイドアーム内のパラ水素化プロトンＨ＊から、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの化合物の対応する生体関連造影剤の非水素核スピンへの分極移動を可能にするか、又は強化する。
一部の実施形態では、ＰＨＩＰ移動部分は、任意選択的に置換されたＣ１炭化水素又は任意選択的に置換されたＣ２炭化水素を含む。
一部の実施形態では、ＰＨＩＰ移動部分は、＊ＣＲ４Ｒ５、＊ＣＲ４Ｙ、＊Ｃ＝Ｙ、又はそれらの任意の重水素化されたバージョンの形態の化学的部分を含む。一部の実施形態では、＊Ｃは、１２Ｃ又は１３Ｃの炭素同位体である。一部の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、以下から選択される：１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、直鎖、分枝鎖、又は環状Ｃ１－Ｃ１０アルキル炭化水素、Ｃ６アリール、ベンジル、フェニル、ヘテロアリール、及びハロアルキル基。一部の実施形態では、Ｙは、スピン１／２原子、及び直鎖、分枝鎖、又は環状Ｃ１－Ｃ１０アルキル炭化水素、Ｃ６アリール、ベンジル、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン若しくはハロアルキル基、あるいは直鎖、分枝鎖、又は環状Ｃ１－Ｃ１０アルキル炭化水素、Ｃ６アリール、ベンジル、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン若しくはハロアルキル基で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、Ｓなどのヘテロ原子から選択される１つ以上の化学的部分に共有結合されたスピン１／２原子から選択される。一部の実施形態では、スピン１／２原子は、以下から選択される：１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、１９Ｆ、及び３１Ｐ。一部の実施形態では、１５Ｎは、ニトロ基、アミン基、アミド基、又はイミン基で置換され得る。一部の実施形態では、３１Ｐは、１つ以上のケト基、１つ以上のニトロ基、１つ以上のアミン基、１つ以上のアミド基、又は１つ以上のイミン基で置換され得る。
一部の実施形態では、ＰＨＩＰ移動部分は、＊ＣＲ６Ｒ７－＊ＣＲ８Ｒ９の形態の化学的部分、又はそれらの任意の重水素化されたバージョンを含む。一部の実施形態では、＊Ｃは、１２Ｃ又は１３Ｃの炭素同位体である。一部の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は各々独立して、以下から選択される：１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、直鎖、分枝鎖、又は環状Ｃ１－Ｃ１０アルキル炭化水素、Ｃ６アリール、ベンジル、フェニル、ヘテロアリール、及びハロアルキル基。
一部の実施形態では、ＰＨＩＰ移動部分は、＊ＣＨ２、＊ＣＨ２－＊ＣＨ２、＊ＣＨＹ、＊Ｃ＝Ｙ、又はそれらの任意の重水素化されたバージョンの形態の化学的部分を含む。一部の実施形態では、＊Ｃは、１２Ｃ又は１３Ｃの炭素同位体である。一部の実施形態では、Ｙは、スピン１／２原子、及び直鎖、分枝鎖、又は環状Ｃ１－Ｃ１０アルキル炭化水素、Ｃ６アリール、ベンジル、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン若しくはハロアルキル基、あるいは直鎖、分枝鎖、又は環状Ｃ１－Ｃ１０アルキル炭化水素、Ｃ６アリール、ベンジル、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン若しくはハロアルキル基で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、Ｓなどのヘテロ原子から選択される１つ以上の化学的部分に共有結合されたスピン１／２原子から選択される。一部の実施形態では、スピン１／２原子は、以下から選択される：１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、１９Ｆ、及び３１Ｐ。
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載のスピン１／２原子と本明細書に記載の非水素核スピンとの間に第１のＪ－カップリングＪ１２を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載のスピン１／２原子と本明細書に記載のパラ水素化プロトンＨ＊との間に第２のＪ－カップリングＪ１３を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の非水素核スピンと本明細書に記載のパラ水素化プロトンＨ＊との間に第３のＪ－カップリングＪ２３を含む。一部の実施形態では、Ｊ１２及び／又はＪ１３は、Ｊ２３よりも大きい。このような場合、ＰＨＩＰ移動部分は、分極移動を可能にするか、又は強化し得る。
一部の実施形態では、ＰＨＩＰ移動部分は、少なくとも約０．１Ｈｚ、０．２Ｈｚ、０．３Ｈｚ、０．４Ｈｚ、０．５Ｈｚ、０．６Ｈｚ、０．７Ｈｚ、０．８Ｈｚ、０．９Ｈｚ、１Ｈｚ、２Ｈｚ、３Ｈｚ、４Ｈｚ、５Ｈｚ、６Ｈｚ、７Ｈｚ、８Ｈｚ、９Ｈｚ、１０Ｈｚ、若しくはそれ以上、最大で約１０Ｈｚ、９Ｈｚ、８Ｈｚ、７Ｈｚ、６Ｈｚ、５Ｈｚ、４Ｈｚ、３Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈｚ、０．９Ｈｚ、０．８Ｈｚ、０．７Ｈｚ、０．６Ｈｚ、０．５Ｈｚ、０．４Ｈｚ、０．３Ｈｚ、０．２Ｈｚ、０．１Ｈｚ、若しくはそれ以下の非水素核スピンを有する＊Ｈ核スピンの一方又は両方の間にＪ－カップリングを誘導し、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内の非水素核スピンとのＪ－カップリングを誘導する。例えば、一部の実施形態では、Ｊ－カップリングは、１Ｈｚ～２Ｈｚ、１Ｈｚ～３Ｈｚ、１Ｈｚ～４Ｈｚ、１Ｈｚ～５Ｈｚ、１Ｈｚ～６Ｈｚ、１Ｈｚ～７Ｈｚ、１Ｈｚ～８Ｈｚ、１Ｈｚ～９Ｈｚ、１Ｈｚ～１０Ｈｚ、２Ｈｚ～３Ｈｚ、２Ｈｚ～４Ｈｚ、２Ｈｚ～５Ｈｚ、２Ｈｚ～６Ｈｚ、２Ｈｚ～７Ｈｚ、２Ｈｚ～８Ｈｚ、２Ｈｚ～９Ｈｚ、２Ｈｚ～１０Ｈｚ、３Ｈｚ～４Ｈｚ、３Ｈｚ～５Ｈｚ、３Ｈｚ～６Ｈｚ、３Ｈｚ～７Ｈｚ、３Ｈｚ～８Ｈｚ、３Ｈｚ～９Ｈｚ、３Ｈｚ～１０Ｈｚ、４Ｈｚ～５Ｈｚ、４Ｈｚ～６Ｈｚ、４Ｈｚ～７Ｈｚ、４Ｈｚ～８Ｈｚ、４Ｈｚ～９Ｈｚ、４Ｈｚ～１０Ｈｚ、５Ｈｚ～６Ｈｚ、５Ｈｚ～７Ｈｚ、５Ｈｚ～８Ｈｚ、５Ｈｚ～９Ｈｚ、５Ｈｚ～１０Ｈｚ、６Ｈｚ～７Ｈｚ、６Ｈｚ～８Ｈｚ、６Ｈｚ～９Ｈｚ、６Ｈｚ～１０Ｈｚ、７Ｈｚ～８Ｈｚ、７Ｈｚ～９Ｈｚ、７Ｈｚ～１０Ｈｚ、８Ｈｚ～９Ｈｚ、８Ｈｚ～１０Ｈｚ、又は９Ｈｚ～１０Ｈｚである。
Ｒ２基
一部の実施形態では、本明細書に説明されるＲ２基は、任意選択的に置換された炭化水素、アルコキシ基、一級アミン、二級アミン、又は三級アミンを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のＲ２基は、可溶化部分として機能する、任意選択的に置換された炭化水素、アルコキシ基、一級アミン、二級アミン、又は三級アミンを含む。一部の実施形態では、本明細書に説明されるＲ２基は、可溶化部分を含む。一部の実施形態では、可溶化部分は、パラ水素化反応又は切断（例えば、加水分解）反応が行われる溶液中の式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、及び／又はＩＶａの化合物のいずれかなどの、化合物の溶解性を可能にするか、又は強化するように構成された任意の化学的部分を含む。一部の実施形態では、溶解度の強化は、Ｒ２基の代わりに１つ以上のプロトンを利用する式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、及び／又はＩＶａの化合物のバリアントに関して測定される。一部の実施形態では、溶解度の強化は、メチル基をＲ２基として利用する式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、及び／又はＩＶａの化合物のバリアントに関して測定される。
一部の実施形態では、可溶化部分は、疎水性部分又は有機親和性部分を含む。一部の実施形態では、可溶化部分は、有機可溶化部分を含む。例えば、一部の実施形態では、可溶化部分は、疎水性部分、有機親和性部分、又は有機可溶化部分を含む。一部の実施形態では、可溶化部分は、親水性部分又は有機親和性部分を含む。
一部の実施形態では、Ｒ２基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ヒドロキシ基、メチルアルコール基、エチルアルコール基、ｎ－プロパノール基、イソプロピルアルコール基、プロピオン酸アルコール基、ｎ－ブチルアルコール基、ｓ－ブチルアルコール基、ｔ－ブチルアルコール基、イソブチルアルコール基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピキシ、プロピオン酸基、ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、エステル基、フェニル基、置換フェニル基、一級アミン基、二級アミン基、三級アミン基、一級アミド基、二級アミド基、及び三級アミド基を含むか、又はそれらから選択される。一部の実施形態では、置換フェニル基は、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ヨードベンゼン、トルエン、クメン、エチルベンゼン、スチレン、オルトキシレン、メタキシレン、パラキシレン、フェノール、安息香酸、ベンズアルデヒド、アセトフェノン、安息香酸メチル、アニソール、アニリン、ニトロベンゼン、ベンゾニトリル、ベンズアミド、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン、及びアントラセンから選択される。
Ｒ３基
一部の実施形態では、本明細書に記載のＲ３基は、生体関連造影剤を含む。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、式Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ－を有する。一部の実施形態では、Ｒ４は、直鎖、分枝鎖、又は環状のＣ１－Ｃ１０アルキル基から選択され、１つ以上のＣ原子は、ＣＯ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、アミノ（ＮＲ’Ｒ’’）、１つ以上のハロゲン原子、１つ以上のハロアルキル基、又は１つ以上の炭素環で任意選択的に置換され、炭素環は、１つ以上の官能基で任意選択的に置換されている１つ以上の脂肪族環又は芳香族環で任意選択的に置換される。一部の実施形態では、Ｘは、ＮＲ’’’及びＯから選択される。一部の実施形態では、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は各々独立して、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈと、トリフルオロアセチル、アセチル、ベンゾイル、カルボベンズキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート、及びベンジルから任意選択的に選択されるアミノ保護基とから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３基は、本明細書に説明される任意の生体関連造影剤を含む。
一部の実施形態では、本明細書に説明されるＲ３基は、生体関連造影剤のアシル誘導体を含む。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、式Ｒ９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－を有する。一部の実施形態では、Ｒ９は、直鎖、分枝鎖、又は環状のＣ１－Ｃ１０アルキル基から選択され、１つ以上のＣ原子は、ＣＯ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、アミノ（ＮＲ’Ｒ’’）、１つ以上のハロゲン原子、１つ以上のハロアルキル基、又は１つ以上の炭素環で任意選択的に置換され、炭素環は、１つ以上の官能基で任意選択的に置換されている１つ以上の脂肪族環又は芳香族環で任意選択的に置換される。一部の実施形態では、Ｒ’及びＲ’’は、各々独立して、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈと、トリフルオロアセチル、アセチル、ベンゾイル、カルボベンズキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート、及びベンジルから任意選択的に選択されるアミノ保護基とから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３基は、本明細書に説明される任意の生体関連造影剤のアシル誘導体を含む。
一部の実施形態では、Ｒ３基は、少なくとも１つの非水素核スピンを含む。一部の実施形態では、非水素核は、少なくとも１つのスピン１／２原子を含む。一部の実施形態では、非水素核スピンは、１３Ｃ又は１５Ｎを含む。一部の実施形態では、Ｒ３基は、非水素核スピンで少なくとも部分的に同位体標識される。一部の実施形態では、Ｒ３基は、非水素核スピンをその天然存在量で特徴付けるＲ３基の類似体と比較して、非水素核スピンで少なくとも部分的に濃縮される。一部の実施形態では、Ｒ３基は、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくはそれ以上、最大で約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、若しくはそれ以下の存在量、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内にある存在量で非水素核スピンを特徴付けるように濃縮される。
一部の実施形態では、非水素核スピンは、本明細書に記載されるように、非水素核スピンをその天然存在量で特徴付けるＲ３基の類似体のＮＭＲ非活性（すなわち、スピン０）核（例えば、１２Ｃ又は四極性（すなわち、スピン＞１／２）核（例えば、１４Ｎ）を置換する。一部の実施形態では、非水素核スピンは、Ｒ３基中のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）炭素から約１つ又は２つ以下の化学結合に位置する。
パラ水素化
一部の実施形態では、非水素核スピンは、本明細書に記載されるように、非水素核スピンをその天然存在量で特徴付けるＲ３基の類似体のＮＭＲ非活性（すなわち、スピン０）核（例えば、１２Ｃ又は四極性（すなわち、スピン＞１／２）核（例えば、１４Ｎ）を置換する。一部の実施形態では、非水素核スピンは、Ｒ３基中のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）炭素から約１つ又は２つ以下の化学結合に位置する。
開示された実施形態と一致して、生体関連造影剤（本明細書に記載されるような式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物など）の前駆体は、前駆体、パラ水素、及び水素化触媒を組み合わせることによってパラ水素化され得る。開示される実施形態は、パラ水素化された前駆体を生成する特定の方法に限定されない。一部の実施形態では、前駆体は、パラ水素を含有する混合物に添加される。一部の実施形態では、パラ水素ガスは、前駆体を含有する溶液に添加される（例えば、パラ水素ガスは、そのような溶液中に気泡化され得る）。前駆体の水素化において、パラ水素は、Ｉｚ１Ｉｚ２秩序、｜↑＞｜↓＞、｜↓＞｜↑＞の間のより低いエネルギー状態の好ましい集団、又は前駆体中の２つの水素スピン上の一重項スピン秩序を作り出し得る。
前駆体は、パラ水素ガスによって水素化され得る不飽和結合（不飽和炭素－炭素二重結合又は不飽和炭素－炭素三重結合など）を有することができる。前駆体とパラ水素との組み合わせの後、前駆体の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくはそれ以上、前駆体の最大で約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、若しくはそれ以下、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である前駆体の割合を水素化することができる。
一部の実施形態では、パラ水素化された前駆体は、パラ水素化されたプロトンスピン状態において、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、若しくはそれ以上の集団差、最大で約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、若しくはそれ以下の集団差、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である集団差を有する。例えば、一部の実施形態では、集団差は、１０％～１５％、１０％～２０％、１０％～２５％、１０％～３０％、１０％～３５％、１０％～４０％、１０％～４５％、１０％～５０％、１５％～２０％、１５％～２５％、１５％～３０％、１５％～３５％、１５％～４０％、１５％～４５％、１５％～５０％、２０％～２５％、２０％～３０％、２０％～３５％、２０％～４０％、２０％～４５％、２０％～５０％、２５％～３０％、２５％～３５％、２５％～４０％、２５％～４５％、２５％～５０％、３０％～３５％、３０％～４０％、３０％～４５％、３０％～５０％、３５％～４０％、３５％～４５％、３５％～５０％、４０％～４５％、４０％～５０％、又は４５％～５０％である。一部の実施形態では、集団差は、パラ水素化されたプロトンを含むスピン状態と、他の核スピン、例えば、化合物上の追加のプロトンを含むスピン状態との間である。一部の実施形態では、パラ水素化された前駆体は、サイドアームを含み、パラ水素化されたスピンは、サイドアーム上に位置し得る。
一部の実施形態では、水素化中の水素化触媒の濃度は、少なくとも約０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．３ｍＭ、０．４ｍＭ、０．５ｍＭ、０．６ｍＭ、０．７ｍＭ、０．８ｍＭ、０．９ｍＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、１００ｍＭ、若しくはそれ以上、最大で約１００ｍＭ、９０ｍＭ、８０ｍＭ、７０ｍＭ、６０ｍＭ、５０ｍＭ、４０ｍＭ、３０ｍＭ、２０ｍＭ、１０ｍＭ、９ｍＭ、８ｍＭ、７ｍＭ、６ｍＭ、５ｍＭ、４ｍＭ、３ｍＭ、２ｍＭ、１ｍＭ、０．９ｍＭ、０．８ｍＭ、０．７ｍＭ、０．６ｍＭ、０．５ｍＭ、０．４ｍＭ、０．３ｍＭ、０．２ｍＭ、０．１ｍＭ、若しくはそれ以下、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である。
開示される実施形態は、過分極した生体関連造影剤を生成するための開示されるシステムによって実装される方法を含み得る。本開示の方法は、生体関連造影剤に対する前駆体及び水素化触媒を含む、溶液を（例えば、混合機構によって）混合することを含み得る。混合機構は、２つ以上の材料のブレンド、混合物、又は溶液を導入、保持、及び容易にするためのデバイスであり得る。一部の実施形態では、混合機構は、チャンバ内に配置され、混合はチャンバ内で発生する。一部の実施形態では、溶液は、チャンバから離れた位置で混合される。溶液は、少なくとも約１ミリリットル（ｍｌ）、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、２０ｍｌ、３０ｍｌ、４０ｍｌ、５０ｍｌ、６０ｍｌ、７０ｍｌ、８０ｍｌ、９０ｍｌ、１００ｍｌ、若しくはそれ以上の体積、最大で１００ｍｌ、９０ｍｌ、８０ｍｌ、７０ｍｌ、６０ｍｌ、５０ｍｌ、４０ｍｌ、３０ｍｌ、２０ｍｌ、１０ｍｌ、９ｍｌ、８ｍｌ、７ｍｌ、６ｍｌ、５ｍｌ、４ｍｌ、３ｍｌ、２ｍｌ、１ｍｌ、若しくはそれ以下の体積、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される体積範囲内であり得る。
一部の実施形態では、混合機構は、気液交換機構である。例えば、気液交換機構は、バブラー又は拡散システムであり得る。一部の実施形態では、混合機構は、分子水素の拡散を許容するように適合される膜を含む。一部の実施形態では、混合は、噴霧チャンバを使用して実施され得、溶液は、加圧パラ水素で充填されたチャンバ内に噴霧される。
一部の実施形態では、触媒は、水素化を触媒する分子、複合体、又は粒子系である。一部の実施形態では、触媒は、ロジウム複合体又はルテニウム複合体などの均質な金属触媒を含む。ロジウム複合体は、前駆体分子及びパラ水素の調整及び活性化に使用され得る。一部の実施形態では、異種金属触媒は、ナノ粒子に接続される。
本開示の様々な実施形態は、生体関連造影剤の前駆体及び水素化触媒を含む溶液を、分極移動中に溶液を保持するように構成されたチャンバに導入することを説明する。一部の実施形態では、溶液は、チャンバ内で混合される。一部の実施形態では、溶液は、チャンバ内で水素化される。一部の実施形態では、チャンバは、磁気シールド（例えば、ミューメタルシールド）内にある。磁気シールドは、地球の磁界（又は他の外交磁界）の影響を低減することができ、溶液に適用される低レベルの磁界の振幅の変調を可能にする。したがって、溶液をチャンバ内に配置することは、溶液を磁気シールド内に配置することを含み得る。
本明細書に説明されるように、一部の実施形態では、パラ水素化は、分極移動前に（例えば、振幅を変調する前に、溶液などに適用される磁界など）起こる。一部の実施形態では、パラ水素化は、分極移動中に起こる。例えば、パラ水素は、磁界の振幅の変調中に溶液と組み合わせられ得る（例えば、溶液を通して流されるか、又は気泡化される）。
一部の実施形態では、パラ水素ガスは、圧力で水素化チャンバ内の溶液と組み合わされる。圧力は、少なくとも約１０バール、１５バール、２０バール、３０バール、５０バール、若しくはそれ以上であってもよく、最大で約５０バール、３０バール、２０バール、１５バール、１０バール以下であってもよく、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内であってもよい。一部の実施形態では、パラ水素は、圧力に耐えることができる金属チャンバ内の溶液と組み合わされる。パラ水素は、時間間隔にわたって溶液と組み合わせられ得る（又はパラ水素の溶解は、時間間隔未満で起こり得る）。時間間隔は、最大で約９０秒、６０秒、３０秒、２０秒、１０秒、９秒、８秒、７秒、６秒、５秒、４秒、３秒、２秒、１秒、若しくはそれ以下、少なくとも約１秒、２秒、３秒、４秒、５秒、６秒、７秒、８秒、９秒、１０秒、２０秒、３０秒、６０秒、９０秒、若しくはそれ以上、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内にあり得る。一部の実施形態では、水素化は、時間間隔内で実施されるか、又は生じる。
高周波波形を使用する分極移動
一部の実施形態では、分極移動前の溶液中の前駆体又は標的分子の濃度は、少なくとも約１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、１００ｍＭ、２００ｍＭ、３００ｍＭ、４００ｍＭ、５００ｍＭ、６００ｍＭ、７００ｍＭ、８００ｍＭ、９００ｍＭ、１，０００ｍＭ、若しくはそれ以上、最大で約１，０００ｍＭ、９００ｍＭ、８００ｍＭ、７００ｍＭ、６００ｍＭ、５００ｍＭ、４００ｍＭ、３００ｍＭ、２００ｍＭ、１００ｍＭ、９０ｍＭ、８０ｍＭ、７０ｍＭ、６０ｍＭ、５０ｍＭ、４０ｍＭ、３０ｍＭ、２０ｍＭ、１０ｍＭ、若しくはそれ以下、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である。溶液の体積は、少なくとも約１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、２０ｍｌ、３０ｍｌ、４０ｍｌ、５０ｍｌ、６０ｍｌ、７０ｍｌ、８０ｍｌ、９０ｍｌ、１００ｍｌ、２００ｍｌ、３００ｍｌ、４００ｍｌ、５００ｍｌ、６００ｍｌ、７００ｍｌ、８００ｍｌ、９００ｍｌ、１０００ｍｌ、２０００ｍｌ、若しくはそれ以上、最大で約２０００ｍｌ、１０００ｍｌ、９００ｍｌ、８００ｍｌ、７００ｍｌ、６００ｍｌ、５００ｍｌ、４００ｍｌ、３００ｍｌ、２００ｍｌ、１００ｍｌ、９０ｍｌ、８０ｍｌ、７０ｍｌ、６０ｍｌ、５０ｍｌ、４０ｍｌ、３０ｍｌ、２０ｍｌ、１０ｍｌ、９ｍｌ、８ｍｌ、７ｍｌ、６ｍｌ、５ｍｌ、４ｍｌ、３ｍｌ、２ｍｌ、１ｍｌ、若しくはそれ以下、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内であり得る。
本開示の様々な実施形態は、溶液の周囲（例えば、本明細書に説明される式ＩＩａ又は式ＩＩｂを含む溶液の周囲）に磁界を生成することを目的とした分極移動磁気摂動を適用することを説明する。一部の実施形態では、磁界は、少なくとも約０．１ガウス（Ｇ）、０．２Ｇ、０．３Ｇ、０．４Ｇ、０．５Ｇ、０．６Ｇ、０．７Ｇ、０．８Ｇ、０．９Ｇ、１Ｇ、２Ｇ、３Ｇ、４Ｇ、５Ｇ、６Ｇ、７Ｇ、８Ｇ、９Ｇ、１０Ｇ、２０Ｇ、３０Ｇ、４０Ｇ、５０Ｇ、６０Ｇ、７０Ｇ、８０Ｇ、９０Ｇ、１００Ｇ、２００Ｇ、３００Ｇ、４００Ｇ、５００Ｇ、６００Ｇ、７００Ｇ、８００Ｇ、９００Ｇ、１，０００Ｇ、２，０００Ｇ、３，０００Ｇ、４，０００Ｇ、５，０００Ｇ、６，０００Ｇ、７，０００Ｇ、８，０００Ｇ、９，０００Ｇ、１０，０００Ｇ、２０，０００Ｇ、３０，０００Ｇ、４０，０００Ｇ、５０，０００Ｇ、６０，０００Ｇ、７０，０００Ｇ、８０，０００Ｇ、９０，０００Ｇ、１００，０００Ｇ、２００，０００Ｇ、若しくはそれ以上、最大で約２００，０００Ｇ、１００，０００Ｇ、９０，０００Ｇ、８０，０００Ｇ、７０，０００Ｇ、６０，０００Ｇ、５０，０００Ｇ、４０，０００Ｇ、３０，０００Ｇ、２０，０００Ｇ、１０，０００Ｇ、９，０００Ｇ、８，０００Ｇ、７，０００Ｇ、６，０００Ｇ、５，０００Ｇ、４，０００Ｇ、３，０００Ｇ、２，０００Ｇ、１，０００Ｇ、９００Ｇ、８００Ｇ、７００Ｇ、６００Ｇ、５００Ｇ、４００Ｇ、３００Ｇ、２００Ｇ、１００Ｇ、９０Ｇ、８０Ｇ、７０Ｇ、６０Ｇ、５０Ｇ、４０Ｇ、３０Ｇ、２０Ｇ、１０Ｇ、９Ｇ、８Ｇ、７Ｇ、６Ｇ、５Ｇ、４Ｇ、３Ｇ、２Ｇ、１Ｇ、０．９Ｇ、０．８Ｇ、０．７Ｇ、０．６Ｇ、０．５Ｇ、０．４Ｇ、０．３Ｇ、０．２Ｇ、０．１Ｇ、若しくはそれ以下、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内の強度を有する。一部の実施形態では、磁界は、溶液の周囲に０．１Ｇ～２００，０００Ｇの強度を有する。磁気摂動は、電磁石又は永久磁石によって生成され得る。磁界は、パルス又は連続波（ＣＷ）で試料に適用され得る。磁気摂動は、静的であってもよく、又は時間変化してもよい。
信号発生器は、分極を移動させるために試料に適用され得る１つ以上の高周波（ＲＦ）波形を発生させるように構成され得る。信号発生器は、もう１つの計算ユニット、プロセッサ、コントローラ、関連メモリ、ＰＣ、コンピュータサービス、又は入力を使用して計算動作を実施し、出力を生成することができる任意のデバイスを含み得る。一部の実施形態では、ＲＦコイルは、第１のＲＦ波形を含む、パルスシーケンスを放射するか、又は「適用」し得る。一部の実施形態では、ＲＦコイルは、１つ以上のチャネルを有し得る。チャネルは、ＲＦ信号のための経路であり得る。ＮＭＲ分光法の各異なるタイプに対して少なくとも１つのチャネルが提供され得る。一部の実施形態では、１Ｈには少なくとも１つのチャネルがあり、２Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、１９Ｆ、及び３１Ｐのいずれかには少なくとも１つのチャネルがある。例えば、第１のＲＦ波形は、試料の周囲に配設された１つ以上の高周波コイル（ＲＦコイル）の１Ｈチャネルに適用され得る。一部の実施形態では、第２のＲＦ波形は、ＲＦコイルの１３Ｃチャネルに適用される。一部の実施形態では、１Ｈチャネル及び１３Ｃチャネル上のＲＦ波形は、ＰＨ－ＩＮＥＰＴ、Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓシーケンス、Ｓ２Ｍ、Ｓ２ｈＭ、ＳＬＩＣ、ＡＤＡＰＴ、又はＥＳＯＴＥＲＩＣなどの分極移動シーケンスを適用するように構成される。
一部の実施形態では、ＲＦ波形は、大きなプロトン全幅半最大値（ＦＷＨＭ）の存在下であっても、分極移動を支持するように構成される。こうしたＲＦ波形は、数十～数百のＲＦパルスを含み得る、パルスシーケンスを含み得る。シーケンスは、パルスが分極移動に対する磁界不均質性の有害な効果から保護するように構成され得る。
一部の実施形態では、分極のパルスシーケンスは、例えば、化学シフト差がそれらの間のＪ－カップリングよりも大きいときに、非等価の２つの１Ｈ水素化スピンからスピン秩序を移動させるように構成される。ＥＳＯＴＨＥＲＩＣは、例えば、このレジームにおける分極移動に適したパルスシーケンスであってもよい。
一部の実施形態では、パルスシーケンスは、例えば、化学シフト差がそれらの間のＪ－カップリングよりも小さいとき、等価の１Ｈ水素スピンからスピン秩序を移動させるように構成される。こうしたパルスシーケンスは、少なくとも約０．０１ミリテスラ（ｍＴ）、０．０２ｍＴ、０．０３ｍＴ、０．０４ｍＴ、０．０５ｍＴ、０．０６ｍＴ、０．０７ｍＴ、０．０８ｍＴ、０．０９ｍＴ、０．１ｍＴ、０．２ｍＴ、０．３ｍＴ、０．４ｍＴ、０．５ｍＴ、０．６ｍＴ、０．７ｍＴ、０．８ｍＴ、０．９ｍＴ、１ｍＴ、２ｍＴ、３ｍＴ、４ｍＴ、５ｍＴ、６ｍＴ、７ｍＴ、８ｍＴ、９ｍＴ、１０ｍＴ、２０ｍＴ、３０ｍＴ、４０ｍＴ、５０ｍＴ、６０ｍＴ、７０ｍＴ、８０ｍＴ、９０ｍＴ、１００ｍＴ、２００ｍＴ、３００ｍＴ、４００ｍＴ、５００ｍＴ、６００ｍＴ、７００ｍＴ、８００ｍＴ、９００ｍＴ、１，０００ｍＴ、２，０００ｍＴ、３，０００ｍＴ、４，０００ｍＴ、５，０００ｍＴ、６，０００ｍＴ、若しくはそれ以上、最大で約６，０００ｍＴ、５，０００ｍＴ、４，０００ｍＴ、３，０００ｍＴ、２，０００ｍＴ、１，０００ｍＴ、９００ｍＴ、８００ｍＴ、７００ｍＴ、６００ｍＴ、５００ｍＴ、４００ｍＴ、３００ｍＴ、２００ｍＴ、１００ｍＴ、９０ｍＴ、８０ｍＴ、７０ｍＴ、６０ｍＴ、５０ｍＴ、４０ｍＴ、３０ｍＴ、２０ｍＴ、１０ｍＴ、９ｍＴ、８ｍＴ、７ｍＴ、６ｍＴ、５ｍＴ、４ｍＴ、３ｍＴ、２ｍＴ、１ｍＴ、０．９ｍＴ、０．８ｍＴ、０．７ｍＴ、０．６ｍＴ、０．５ｍＴ、０．４ｍＴ、０．３ｍＴ、０．２ｍＴ、０．１ｍＴ、０．０９ｍＴ、０．０８ｍＴ、０．０７ｍＴ、０．０６ｍＴ、０．０５ｍＴ、０．０４ｍＴ、０．０３ｍＴ、０．０２ｍＴ、０．０１ｍＴ、若しくはそれ以下、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である強度を有する磁界で使用され得る。そのようなシーケンスの例は、Ｇｏｌｄｍａｎのシーケンス（Ｍ．Ｇｏｌｄｍａｎ，Ｈ．Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．Ｐｈｙｓ．２００５，６，５７５－５８１、この参考文献は、スピン秩序を移動させるためのパルスシーケンス構成に関連して参照により本明細書に組み込まれる）、一重項から異核への磁化（Ｓ２ｈＭ）シーケンス、又は一重項ＮＭＲで使用される他のシーケンス（例えば、ＡＤＡＰＴ、ＳＬＩＣなど）であり得る。
一部の実施形態では、磁気シールドは、少なくとも約０ｍＧ、０．１ｍＧ、０．２ｍＧ、０．３ｍＧ、０．４ｍＧ、０．５ｍＧ、０．６ｍＧ、０．７ｍＧ、０．８ｍＧ、０．９ｍＧ、１ｍＧ、２ｍＧ、３ｍＧ、４ｍＧ、５ｍＧ、６ｍＧ、７ｍＧ、８ｍＧ、９ｍＧ、１０ｍＧ、２０ｍＧ、３０ｍＧ、４０ｍＧ、５０ｍＧ、６０ｍＧ、７０ｍＧ、８０ｍＧ、９０ｍＧ、１００ｍＧ、若しくはそれ以上の溶液に適用される磁界、最大で約１００ｍＧ、９０ｍＧ、８０ｍＧ、７０ｍＧ、６０ｍＧ、５０ｍＧ、４０ｍＧ、３０ｍＧ、２０ｍＧ、１０ｍＧ、９ｍＧ、８ｍＧ、７ｍＧ、６ｍＧ、５ｍＧ、４ｍＧ、３ｍＧ、２ｍＧ、１ｍＧ、０．９ｍＧ、０．８ｍＧ、０．７ｍＧ、０．６ｍＧ、０．５ｍＧ、０．４ｍＧ、０．３ｍＧ、０．２ｍＧ、０．１ｍＧ以下の溶液に適用される磁界、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である磁界を維持するように構成される。磁気シールドは、１つ以上の高周波コイルへの分極波形の適用中に、そのような振幅でも分極チャンバ内の磁界強度を維持し得る。
開示される実施形態と一貫して、ＲＦ波形は、パラ水素化された前駆体を含有する溶液に適用され得る。
磁界変調を使用する分極の移動
一部の実施形態では、分極移動磁気摂動は、均質な低磁界を達成するために、磁気シールド（例えば、ミューシールドなど）内で実施される。磁気シールドは、地球の磁界を下回る、マイクロテスラ（μＴ）磁界における１３Ｃ核スピンへの分極移動の性能を可能にする。低磁界は、少なくとも約０ｍＧ、０．１ｍＧ、０．２ｍＧ、０．３ｍＧ、０．４ｍＧ、０．５ｍＧ、０．６ｍＧ、０．７ｍＧ、０．８ｍＧ、０．９ｍＧ、１ｍＧ、２ｍＧ、３ｍＧ、４ｍＧ、５ｍＧ、６ｍＧ、７ｍＧ、８ｍＧ、９ｍＧ、１０ｍＧ、２０ｍＧ、３０ｍＧ、４０ｍＧ、５０ｍＧ、６０ｍＧ、７０ｍＧ、８０ｍＧ、９０ｍＧ、１００ｍＧ、若しくはそれ以上、最大で約１００ｍＧ、９０ｍＧ、８０ｍＧ、７０ｍＧ、６０ｍＧ、５０ｍＧ、４０ｍＧ、３０ｍＧ、２０ｍＧ、１０ｍＧ、９ｍＧ、８ｍＧ、７ｍＧ、６ｍＧ、５ｍＧ、４ｍＧ、３ｍＧ、２ｍＧ、１ｍＧ、０．９ｍＧ、０．８ｍＧ、０．７ｍＧ、０．６ｍＧ、０．５ｍＧ、０．４ｍＧ、０．３ｍＧ、０．２ｍＧ、０．１ｍＧ、若しくはそれ以下、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内であり得る。
このような磁界では、分極は、プロトンスピンと、２Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、１９Ｆ、及び３１Ｐを含む関心対象の他のスピン種との間のレベル擬交差（ＬＡＣ）を利用することによって移動される。一部の実施形態では、磁界は、例えば、ＳＡＢＲＥ－ＳＨＥＡＴＨ実験で実施されるように、ＬＡＣに対する特定の磁界強度に調整され得る。様々な実施形態では、より大きい体積の試料において堅牢な分極移動を可能にするために、磁界強度は、時間的に調節され得る。例えば、磁界強度は、ＬＡＣ条件を通して掃引され得る。代替的に又は追加的に、試料は、磁界内で物理的に移動し得る。そのような変調は、磁界の均質性及び磁界オフセットに対する制約を緩和し得る。したがって、堅牢な分極移動は、より大きい体積で、より大きい効率で実施され得る。更に、磁界の均質性及び磁界オフセットに対する制約を緩和することは、より複雑ではない、正確で、又は高価な分極システムの使用を可能にし得る。
磁界変調の下限は、少なくとも約－１０μＴ、－９μＴ、－８μＴ、－７μＴ、－６μＴ、－５μＴ、－４μＴ、－３μＴ、－２μＴ、－１μＴ、－０．９μＴ、－０．８μＴ、－０．７μＴ、－０．６μＴ、－０．５μＴ、－０．４μＴ、－０．３μＴ、－０．２μＴ、－０．１μＴ、若しくはそれ以上、最大で約－０．１μＴ、－０．２μＴ、－０．３μＴ、－０．４μＴ、－０．５μＴ、－０．６μＴ、－０．７μＴ、－０．８μＴ、－０．９μＴ、－１μＴ、－２μＴ、－３μＴ、－４μＴ、－５μＴ、－６μＴ、－７μＴ、－８μＴ、－９μＴ、－１０μＴ、若しくはそれ以下、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内であり得る。変調の上限は、少なくとも約０．１μＴ、０．２μＴ、０．３μＴ、０．４μＴ、０．５μＴ、０．６μＴ、０．７μＴ、０．８μＴ、０．９μＴ、１μＴ、２μＴ、３μＴ、４μＴ、５μＴ、６μＴ、７μＴ、８μＴ、９μＴ、１０μＴ、若しくはそれ以上、最大で約１０μＴ、９μＴ、８μＴ、７μＴ、６μＴ、５μＴ、４μＴ、３μＴ、２μＴ、１μＴ、０．９μＴ、０．８μＴ、０．７μＴ、０．６μＴ、０．５μＴ、０．４μＴ、０．３μＴ、０．２μＴ、０．１μＴ、若しくはそれ以下に満たないか、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内であり得る。
磁界は、少なくとも約１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、２０ｍｌ、３０ｍｌ、４０ｍｌ、５０ｍｌ、６０ｍｌ、７０ｍｌ、８０ｍｌ、９０ｍｌ、１００ｍｌ、２００ｍｌ、３００ｍｌ、４００ｍｌ、５００ｍｌ、６００ｍｌ、７００ｍｌ、８００ｍｌ、９００ｍｌ、１，０００ｍｌ、２，０００ｍｌ、若しくはそれ以上の体積、最大で約２，０００ｍｌ、１，０００ｍｌ、９００ｍｌ、８００ｍｌ、７００ｍｌ、６００ｍｌ、５００ｍｌ、４００ｍｌ、３００ｍｌ、２００ｍｌ、１００ｍｌ、９０ｍｌ、８０ｍｌ、７０ｍｌ、６０ｍｌ、５０ｍｌ、４０ｍｌ、３０ｍｌ、２０ｍｌ、１０ｍｌ、９ｍｌ、８ｍｌ、７ｍｌ、６ｍｌ、５ｍｌ、４ｍｌ、３ｍｌ、２ｍｌ、１ｍｌ、若しくはそれ以下の体積、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である体積にわたってこうした振幅を有し得る。変調は、ある持続時間にわたって実施され得る。持続時間は、少なくとも約１００ミリ秒（ｍｓ）、２００ミリ秒、３００ミリ秒、４００ミリ秒、５００ミリ秒、６００ミリ秒、７００ミリ秒、８００ミリ秒、９００ミリ秒、１，０００ミリ秒、２，０００ミリ秒、３，０００ミリ秒、４，０００ミリ秒、５，０００ミリ秒、６，０００ミリ秒、７，０００ミリ秒、８，０００ミリ秒、９，０００ミリ秒、１０，０００ミリ秒、２０，０００ミリ秒、３０，０００ミリ秒、４０，０００ミリ秒、５０，０００ミリ秒、若しくはそれ以上、最大で約５０，０００ミリ秒、４０，０００ミリ秒、３０，０００ミリ秒、２０，０００ミリ秒、１０，０００ミリ秒、９，０００ミリ秒、８，０００ミリ秒、７，０００ミリ秒、６，０００ミリ秒、５，０００ミリ秒、４，０００ミリ秒、３，０００ミリ秒、２，０００ミリ秒、１，０００ミリ秒、９００ミリ秒、８００ミリ秒、７００ミリ秒、６００ミリ秒、５００ミリ秒、４００ミリ秒、３００ミリ秒、２００ミリ秒、１００ミリ秒、若しくはそれ以下、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内であり得る。
したがって、磁界の振幅の変化率は、少なくとも約０．０１μＴ／秒、０．０２μＴ／秒、０．０３μＴ／秒、０．０４μＴ／秒、０．０５μＴ／秒、０．０６μＴ／秒、０．０７μＴ／秒、０．０８μＴ／秒、０．０９μＴ／秒、０．１μＴ／秒、０．２μＴ／秒、０．３μＴ／秒、０．４μＴ／秒、０．５μＴ／秒、０．６μＴ／秒、０．７μＴ／秒、０．８μＴ／秒、０．９μＴ／秒、１μＴ／秒、若しくはそれ以上、最大で約１μＴ／秒、０．９μＴ／秒、０．８μＴ／秒、０．７μＴ／秒、０．６μＴ／秒、０．５μＴ／秒、０．４μＴ／秒、０．３μＴ／秒、０．２μＴ／秒、０．１μＴ／秒、若しくはそれ以下、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内であり得る。磁界の振幅の変化率の上限は、掃引を実施するために使用される機器の能力によって決定され得る。
一部の実施形態では、磁界が上記に開示される上限及び下限内にあるとき、変調中の体積にわたる磁界の空間偏差は、磁界の振幅の約半分（又は４分の１、又は８分の１、又は１０分の１）未満である。例えば、磁界強度が２μＴ未満（又は－２μＴ超）であるとき、変調中の体積にわたる磁界の空間偏差は、１μＴ未満であり得る。追加の例として、磁界強度が１０μＴ未満（又は－１０μＴ超）であるとき、変調中の体積にわたる磁界の空間偏差は、５μＴ未満であり得る。空間偏差は、例えば、体積内の磁界の少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００個、又はそれ以上で空間的にランダムにサンプリングされたか、又は空間的に等しく分布した測定値を取り、サンプリングされた磁界測定値の標準偏差を計算することによって測定され得る。そのような均質性は、例えば、磁気シールドを通して大きい穿刺電磁弁を有することによって、又は磁界振幅変調を生成するための大きい均質領域を有する大きいヘルムホルツコイルを使用することによって、大きい均質磁気シールド内で達成され得る。一部の実施形態では、変調は、磁界の掃引である。一部の実施形態では、磁界振幅変調は、非断熱ジャンプ、単調な振幅変化、又はそれらの組み合わせを含む。
一部の実施形態では、分極移動ステップに続いて、生体関連造影剤（例えば、生体関連造影剤の１３Ｃ又は１５Ｎ）の非水素核スピンは、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、若しくはそれ以上の核スピン分極、最大で約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下の核スピン分極、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である分極を有する。例えば、一部の実施形態では、分極移動ステップに続いて、生体関連造影剤の非水素核スピンは、１０％～１５％、１０％～２０％、１０％～２５％、１０％～３０％、１０％～３５％、１０％～４０％、１０％～４５％、１０％～５０％、１５％～２０％、１５％～２５％、１５％～３０％、１５％～３５％、１５％～４０％、１５％～４５％、１５％～５０％、２０％～２５％、２０％～３０％、２０％～３５％、２０％～４０％、２０％～４５％、２０％～５０％、２５％～３０％、２５％～３５％、２５％～４０％、２５％～４５％、２５％～５０％、３０％～３５％、３０％～４０％、３０％～４５％、３０％～５０％、３５％～４０％、３５％～４５％、３５％～５０％、４０％～４５％、４０％～５０％、又は４５％～５０％の核スピン分極を有する。
一部の実施形態では、この分極は、少なくとも約１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、２０ｍｌ、３０ｍｌ、４０ｍｌ、５０ｍｌ、６０ｍｌ、７０ｍｌ、８０ｍｌ、９０ｍｌ、１００ｍｌ、２００ｍｌ、３００ｍｌ、４００ｍｌ、５００ｍｌ、若しくはそれ以上の溶液体積、最大で約５００ｍｌ、４００ｍｌ、３００ｍｌ、２００ｍｌ、１００ｍｌ、９０ｍｌ、８０ｍｌ、７０ｍｌ、６０ｍｌ、５０ｍｌ、４０ｍｌ、３０ｍｌ、２０ｍｌ、１０ｍｌ、９ｍｌ、８ｍｌ、７ｍｌ、６ｍｌ、５ｍｌ、４ｍｌ、３ｍｌ、２ｍｌ、１ｍｌ、若しくはそれ以下の溶液体積、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内の体積に対して達成される。
一部の実施形態では、分極移動後、パラ水素化されたプロトンスピン状態における集団差の一部分は、生体関連造影剤の標的（例えば、１３Ｃ又は１５Ｎ）核スピンの分極に移動されている。この部分は、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、若しくはそれ以上、最大で約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内であり得る。例えば、一部の実施形態では、この部分は、１０％～１５％、１０％～２０％、１０％～２５％、１０％～３０％、１０％～３５％、１０％～４０％、１０％～４５％、１０％～５０％、１５％～２０％、１５％～２５％、１５％～３０％、１５％～３５％、１５％～４０％、１５％～４５％、１５％～５０％、２０％～２５％、２０％～３０％、２０％～３５％、２０％～４０％、２０％～４５％、２０％～５０％、２５％～３０％、２５％～３５％、２５％～４０％、２５％～４５％、２５％～５０％、３０％～３５％、３０％～４０％、３０％～４５％、３０％～５０％、３５％～４０％、３５％～４５％、３５％～５０％、４０％～４５％、４０％～５０％、又は４５％～５０％である。
一部の実施形態では、磁界変調は、磁界の非断熱ジャンプを含む。非断熱ジャンプは、プロトンスピン及び非プロトンスピンを含むレベル擬交差が起こる磁界に対して実施され得る。系内の核スピン間のＪ－カップリングを考慮すると、この値は、異なる磁界に対するハミルトニアンのエネルギーレベルをプロットし、ＬＡＣを識別することによって、解析的に計算又は識別され得る。一部の実施形態では、磁界振幅がＬＡＣ条件にある持続時間は、最大で約５秒、４秒、３秒、２秒、１秒、０．９秒、０．８秒、０．７秒、０．６秒、０．５秒、０．４秒、０．３秒、０．２秒、０．１秒、若しくはそれ以下、少なくとも約０．１秒、０．２秒、０．３秒、０．４秒、０．５秒、０．６秒、０．７秒、０．８秒、０．９秒、１秒、２秒、３秒、４秒、５秒、若しくはそれ以上、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である。
一部の実施形態では、磁界の振幅の変調は、単調に（又は１～１０の増加する間隔及び／又は１～１０の減少する間隔などの、限定された数の間隔の各々にわたって単調に）、磁界振幅を変化させることを含む。一部の実施形態では、磁界の振幅の変調は、磁界の振幅を線形に変化させることを含む。掃引の初期磁界振幅、終点磁界振幅、及び掃引の総持続時間は、標的分子に対して最適化され得る。一部の実施形態では、掃引中の磁界振幅は、下限及び上限内である。下限は、少なくとも約－２μＴ、－１μＴ、－０．９μＴ、－０．８μＴ、－０．７μＴ、－０．６μＴ、－０．５μＴ、－０．４μＴ、－０．３μＴ、－０．２μＴ、－０．１μＴ、若しくはそれ以上、最大で約－０．１μＴ、－０．２μＴ、－０．３μＴ、－０．４μＴ、－０．５μＴ、－０．６μＴ、－０．７μＴ、－０．８μＴ、－０．９μＴ、－１μＴ、－２μＴ、若しくはそれ以下、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内であり得る。上限は、少なくとも約０．１μＴ、０．２μＴ、０．３μＴ、０．４μＴ、０．５μＴ、０．６μＴ、０．７μＴ、０．８μＴ、０．９μＴ、１μＴ、２μＴ、若しくはそれ以上、最大で約２μＴ、１μＴ、０．９μＴ、０．８μＴ、０．７μＴ、０．６μＴ、０．５μＴ、０．４μＴ、０．３μＴ、０．２μＴ、０．１μＴ、若しくはそれ以下、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内であり得る。一部の実施形態では、変調の持続時間は、少なくとも約１００ｍｓ、２００ｍｓ、３００ｍｓ、４００ｍｓ、５００ｍｓ、６００ｍｓ、７００ｍｓ、８００ｍｓ、９００ｍｓ、１，０００ｍｓ、２，０００ｍｓ、３，０００ｍｓ、４，０００ｍｓ、５，０００ｍｓ、６，０００ｍｓ、７，０００ｍｓ、８，０００ｍｓ、９，０００ｍｓ、１０，０００ｍｓ、若しくはそれ以上、最大で約１０，０００ｍｓ、９，０００ｍｓ、８，０００ｍｓ、７，０００ｍｓ、６，０００ｍｓ、５，０００ｍｓ、４，０００ｍｓ、３，０００ｍｓ、２，０００ｍｓ、１，０００ｍｓ、９００ｍｓ、８００ｍｓ、７００ｍｓ、６００ｍｓ、５００ｍｓ、４００ｍｓ、３００ｍｓ、２００ｍｓ、１００ｍｓ、若しくはそれ以下、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内であり得る。一部の実施形態では、振幅変化率は、振幅プロファイルに沿って変化する。一部の実施形態では、一定断熱掃引が、スピン系のレベル擬交差の特定の部分集団を選択することによって計算される。一部の実施形態では、磁気振幅変調は、非断熱ジャンプ、単調な振幅変調、及び変化率符号反転の組み合わせを含む。一部の実施形態では、前駆体は、水素化及び他の潜在的な化学反応に続いて、生成物のうちの１つが、過分極したＮＭＲ又はＭＲＩアプリケーションで使用可能な生体関連造影剤であるように選択又は設計され得る。
加水分解、精製、及び分離
本開示は、溶媒中に過分極生体関連造影剤（又はその薬学的に許容される塩）を含む組成物（例えば、臨床用量組成物）を生成するための方法及びシステムを提示する。一部の実施形態では、生体関連造影剤は、本開示による、水素化及び分極移動後の追加の化学反応及び／又は処理ステップによって生成される。そのような追加の化学反応及び／又は処理ステップは、限定されるものではないが、（ｉ）触媒濾過及び捕集（例えば、濾過捕集ロジウム原子及び／又はイリジウム原子）、（ｉｉ）例えば、水酸化ナトリウム水溶液を用いた加水分解によって、生体関連造影剤前駆体分子（例えば、本明細書に説明されるように、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの化合物の切断）のサイドアームを切断して、バイオ関連造影剤及びサイドアーム（例えば、本明細書に説明される式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの化合物）を形成すること、（ｉｉｉ）溶液を有機溶媒で洗浄し、任意の得られた水性混合物相を有機混合物相から分離すること、（ｉｖ）水性混合物からの揮発性有機物の蒸発抽出（例えば、窒素ガスバブリングを使用する）、並びに（ｖ）当該技術分野で既知の追加の濾過／精製／濃度／仕上げステップを含み得る。
生体関連造影剤を含む溶液の体積（例えば、切断後）及び／又は生成される生体関連造影剤の濃度は、分極移動に使用される溶液の体積及びその溶液中の前駆体の濃度に依存し得る。溶液体積及び前駆体濃度の例示的な範囲が本明細書に説明される。更に特定の例として、少なくとも約１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、２０ｍｌ、３０ｍｌ、４０ｍｌ、５０ｍｌ、６０ｍｌ、７０ｍｌ、８０ｍｌ、９０ｍｌ、１００ｍｌ、若しくはそれ以上の溶液、最大で約１００ｍｌ、９０ｍｌ、８０ｍｌ、７０ｍｌ、６０ｍｌ、５０ｍｌ、４０ｍｌ、３０ｍｌ、２０ｍｌ、１０ｍｌ、９ｍｌ、８ｍｌ、７ｍｌ、６ｍｌ、５ｍｌ、４ｍｌ、３ｍｌ、２ｍｌ、１ｍｌ、若しくはそれ以下の溶液、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である量の溶液が、生成され得る。一部の実施形態では、溶液は、少なくとも約１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、１００ｍＭ、２００ｍＭ、３００ｍＭ、４００ｍＭ、５００ｍＭ、若しくはそれ以上の生体関連造影剤、最大約５００ｍＭ、４００ｍＭ、３００ｍＭ、２００ｍＭ、１００ｍＭ、９０ｍＭ、８０ｍＭ、７０ｍＭ、６０ｍＭ、５０ｍＭ、４０ｍＭ、３０ｍＭ、２０ｍＭ、１０ｍＭ、若しくはそれ以下の生体関連造影剤、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である量の生体関連造影剤を含み得る。
一部の実施形態では、本開示は、生体関連造影剤（例えば、過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩）を含む投与組成物の用量（例えば、臨床用量）を生成するための多ステップ液体－液体分離及び精製プロセスを説明する。
一部の実施形態では、分極ステップの後に、第１の有機溶媒及び生体関連造影剤を含む溶液への水性混合物（例えば、水）の添加が続く。一部の実施形態では、第１の有機溶媒及び水性混合物（例えば、水）は、（ｉ）第１の有機溶媒を含む有機混合物相と、（ｉｉ）水性混合物及び過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む水性混合物相と、を含む、二相性溶液を生成する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒及び水性混合物（例えば、水）は、二相性溶液を生成し、有機溶媒の一部分は、水性混合物中に保持される。一部の実施形態では、第１の有機溶媒及び水性混合物（例えば、水）は、部分混合物を生成する。一部の実施形態では、水性混合物相は、有機混合物相から分離されて、投与組成物を提供する。一部の実施形態では、水性混合物相は、更なる処理のために有機混合物相から分離される（例えば、第２の有機溶媒を用いた１つ以上の洗浄ステップ、１つ以上の追加の分離ステップ、１つ以上の蒸発ステップ）。
一部の実施形態では（すなわち、ＰＨＩＰ－ＳＡＨ手順について）、分極ステップに続いて、サイドアームが標的分子前駆体（例えば、生体関連造影剤前駆体）から切断されて（例えば、水性混合物を用いた加水分解を介して）、標的分子（例えば、生体関連造影剤）及び非結合サイドアーム（本明細書に説明される式ＩＩＩａの化合物など）を生成する。一部の実施形態では、分極ステップに続いて、溶液（第１の有機溶媒及び分極した生成物、例えば、過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む）を水性溶液中の塩基（例えば、水酸化ナトリウム）などの加水分解剤と混合することによって、サイドアームが切断される。一部の実施形態では、第１の有機溶媒及び水性混合物（例えば、水）は、二相性溶液を生成する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒及び水性混合物（例えば、水）は、二相性溶液を生成し、有機溶媒の一部分は、水性混合物中に保持される。一部の実施形態では、第１の有機溶媒及び水性混合物（例えば、水）は、部分混合物を生成する。
図１は、本開示の多ステップ液体－液体分離及び精製プロセスの実施形態１００を提示する。ステップ１１０では、溶液が取得され、容器内に提供され、溶液が、第１の有機溶媒、水性混合物、過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩、及び任意選択的に未結合のサイドアームを含む。一部の実施形態では、溶液は、本開示による過分極した生体関連造影剤を生成する方法によって取得され得る。ステップ１２０では、ステップ１１０からの溶液は、１つ以上の洗浄ステップを通して処理され、溶液は、第２の有機溶媒で洗浄される。ステップ１２０は、（ｉ）第１の有機溶媒、第２の有機溶媒、及び未結合のサイドアーム（存在する場合）を含む有機混合物相、並びに（ｉｉ）水性混合物及び過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む水性混合物相を形成する。ステップ１３０では、ステップ１２０からの混合物が、１つ以上の分離ステップを通して処理され、有機混合物相が、有機混合物相又は水性混合物相のいずれかが別個の容器に移されることなどによって、水性混合物相から分離される。ステップ１３０に続いて、得られた水性混合物相が、ステップ１２０及び／又はステップ１３０を通して１回以上再循環されて、水性混合物を更に処理し得る。任意選択のステップ１４０では、ステップ１２０及びステップ１３０からの水性混合物は、任意選択的に、１つ以上の蒸発ステップを通して処理され、水性混合物は、有機蒸気抽出条件に供されて、水性混合物中に残留する有機溶媒の少なくとも一部分を蒸発させる。一部の実施形態では、有機蒸気抽出条件は、窒素ガスなどの不活性ガスでバブリングすることを含む（例えば、６０℃及び真空による１５０ｍｂａｒの絶対圧力でガラスフリットを使用する窒素ガスバブリング）。任意選択のステップ１４０に続いて、得られた水性混合物相が、ステップ１２０、ステップ１３０、及び／又はステップ１４０を通して１回以上再循環されて、水性混合物を更に処理し得る。ステップ１５０では、投与組成物が、過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む、ステップ１２０／１３０／１４０からの水性混合物から取得される。
図２は、本開示の多ステップ液体－液体分離及び精製プロセスの実施形態２００を提示する。ステップ２１０では、溶液が取得され、容器内に提供され、溶液が、第１の有機溶媒、水性混合物、過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩、及び任意選択的に未結合のサイドアームを含む。一部の実施形態では、溶液は、本開示による過分極した生体関連造影剤を生成する方法によって取得され得る。ステップ２２０では、ステップ２１０からの溶液は、１つ以上の蒸発ステップを通して処理され、溶液は、有機蒸気抽出条件に供されて、溶液中に残留する有機溶媒の少なくとも一部分を蒸発させる。一部の実施形態では、有機蒸気抽出条件は、窒素ガスなどの不活性ガスでバブリングすることを含む（例えば、６０℃及び真空による１５０ｍｂａｒの絶対圧力でガラスフリットを使用する窒素ガスバブリング）。任意選択のステップ２３０では、ステップ２２０から得られる溶液（水性混合物及び過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む）は、１つ以上の洗浄ステップを通して処理され、溶液は、第２の有機溶媒で洗浄される。ステップ２３０は、（ｉ）残っている第１の有機溶媒、第２の有機溶媒、及び未結合のサイドアーム（存在する場合）の少なくとも一部分を含む有機混合物相、並びに（ｉｉ）水性混合物及び過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む水性混合物相を形成する。任意選択のステップ２４０では、ステップ２３０からの混合物が、１つ以上の分離ステップを通して処理され、有機混合物相が、有機混合物相又は水性混合物相のいずれかが別個の容器に移されることなどによって、水性混合物相から分離される。ステップ２４０に続いて、得られた水性混合物相が、ステップ２２０、ステップ２３０、及び／又はステップ２４０を通して１回以上再循環されて、水性混合物を更に処理し得る。ステップ２５０では、投与組成物が、過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む、ステップ２２０／２３０／２４０からの水性混合物から取得される。
一部の実施形態では、サイドアームを有する標的分子前駆体（例えば、生体関連造影剤前駆体）は、第１の有機溶媒を含有する溶液中で分極される（例えば、ＰＨＩＰ－ＳＡＨプロセスを介した水素化）。一部の実施形態では、第１の有機溶媒は、前駆体の水素化が効率的であり、パラ水素化プロトン上の高スピン秩序を容易にするように選択される。一部の実施形態では、第１の溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、クロロホルム、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトフェノン、ヘキソン、シクロヘキサノン、又はシクロペンタノンから選択される。一部の実施形態では、第１の溶媒が、アセトンである。一部の実施形態では、第１の有機溶媒は、２０℃で５０ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒は、２０℃で５５ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒は、２０℃で６０ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒は、２０℃で６５ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒は、２０℃で７０ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒は、２０℃で７５ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒は、２０℃で８０ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒は、２０℃で８５ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒は、２０℃で９０ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒は、２０℃で９５ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒は、２０℃で１００ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒は、２０℃で１２５ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒は、２０℃で１５０ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒は、２０℃で２００ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒は、２０℃で３００ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒は、２０℃で４００ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒は、２０℃で５００ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒が、２０℃における水中のクロロホルムの溶解度よりも大きい、２０℃における水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第１の有機溶媒が、クロロホルムを含まない。
一部の実施形態では、水性溶媒（例えば、水）及び第１の有機溶媒を含有する溶液は、第２の有機溶媒を用いた１つ以上の洗浄ステップを受ける。一部の実施形態では、第２の有機溶媒は、生体適合性溶媒である。一部の実施形態では、第２の有機溶媒は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインに従ったクラス２溶媒である。一部の実施形態では、第２の有機溶媒は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、ジブロモメタン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ－メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン、又はキシレンから選択される１つ以上のクラス２溶媒を含む。一部の実施形態では、第２の有機溶媒は、ＩＣＨガイドラインに従ったクラス３溶媒である。一部の実施形態では、第２の有機溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、クメン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、又は酢酸プロピルから選択される１つ以上のクラス３溶媒を含む。一部の実施形態では、第２の有機溶媒は、ＩＣＨガイドラインに従ったクラス２溶媒又はクラス３溶媒である。一部の実施形態では、第２の有機溶媒は、水性溶媒からの、切断されたサイドアーム残基、第１の有機溶媒、及び任意の触媒残基（例えば、ロジウム原子、イリジウム原子）のうちの１つ以上の分離及び／又は抽出を容易にする。
一部の実施形態では、第２の有機溶媒は、２０℃で５０ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒が、２０℃で７５ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒は、２０℃で１００ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒が、２０℃で１５０ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒は、２０℃で２００ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒が、２０℃で２５０ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒は、２０℃で３００ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒は、２０℃で３５０ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒は、２０℃で４００ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒が、２０℃で４５０ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒は、２０℃で５００ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒が、２０℃で５００ミリモル濃度（ｍＭ）未満の水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒が、２０℃で４５０ミリモル濃度（ｍＭ）未満の水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒が、２０℃で４００ミリモル濃度（ｍＭ）未満の水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒は、２０℃で３５０ミリモル濃度（ｍＭ）未満の水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒は、２０℃で３００ミリモル濃度（ｍＭ）未満の水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒は、２０℃で２５０ミリモル濃度（ｍＭ）未満の水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒が、２０℃で２００ミリモル濃度（ｍＭ）未満の水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒は、２０℃で１５０ミリモル濃度（ｍＭ）未満の水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒は、２０℃で１００ミリモル濃度（ｍＭ）未満の水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒が、２０℃で７５ミリモル濃度（ｍＭ）未満の水中の溶解度を有する。一部の実施形態では、第２の有機溶媒が、２０℃で５０ミリモル濃度（ｍＭ）未満の水中の溶解度を有する。
一部の実施形態では、水性溶媒（例えば、水）及び第１の有機溶媒を含有する溶液は、１つ以上の蒸発ステップを受ける。一部の実施形態では、水性溶媒（例えば、水）及び第１の有機溶媒を含有する溶液は、溶液から、ある量の揮発性有機材料を低減又は除去するために、１つ以上の蒸発ステップを受ける。一部の実施形態では、蒸発ステップは、溶液を通してガス（例えば、窒素ガス）をフラッシング及び／又はバブリングすることを含む。一部の実施形態では、蒸発ステップは、溶液中の有機溶媒の量を低減する。
一部の実施形態では、水性溶媒（例えば、水）及び第１の有機溶媒を含有する溶液は、（ｉ）第２の有機溶媒を用いた１つ以上の洗浄ステップと、（ｉｉ）１つ以上の蒸発ステップと、（ｉｉｉ）任意選択的に、１つ以上の追加の処理ステップ（例えば、濾過、充填／仕上げ、希釈）と、を受けて、生体関連造影剤を含む投与組成物（すなわち、対象の投与に薬学的に許容される組成物）の生成をもたらす。
一部の実施形態では、本開示は、生体関連造影剤及び薬学的に許容される担体（例えば、溶媒）を含む、投与組成物（すなわち、対象の投与に薬学的に許容される組成物）を提示する。一部の実施形態では、投与組成物は、ＩＣＨ Ｑ３Ｃガイダンスに基づく毒性限界を下回る残留有機溶媒のレベルを含む。一部の実施形態では、投与組成物は、表１に提示される毒性限界を下回る残留ＩＣＨクラス１、クラス２、又はクラス３有機溶媒のレベルを含む。本明細書で使用される場合、「ｐｐｍ」は、薬学的に許容される担体中の残留有機溶媒の百万分率濃度を指す。
システム
一部の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実装するためのシステムを説明する。一部の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実装するためのシステムを説明し、システムが、第１の容器と、第１の容器と流体接続された第２の容器と、を備える。一部の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実装するためのシステムを説明し、システムが、第１の容器と、第１の流体移動要素を通して第１の容器と流体接続された第２の容器と、を備える。一部の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実装するためのシステムを説明し、システムが、第１の容器と、第１の容器と流体接続された第２の容器と、第２の容器と流体接続された第３の容器と、を備える。一部の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実装するためのシステムを説明し、システムが、第１の容器と、第１の流体移動要素を通して第１の容器と流体接続された第２の容器と、第２の流体移動要素を通して第２の容器と流体接続された第３の容器と、を備える。
一部の実施形態では、システムが、磁気ガイドシステムを更に備える。一部の実施形態では、システムが、システムの少なくとも一部分にわたって画定された磁界を提供する磁気ガイドシステムを更に備える。一部の実施形態では、システムが、画定された磁界を提供する１つ以上の電磁弁を備える磁気ガイドシステムを更に備える。一部の実施形態では、システムが、第１の容器、第２の容器、及び／又は任意選択の第３の容器にわたって画定された磁界を提供する磁気ガイドシステムを更に備える。一部の実施形態では、システムが、第１の流体移動要素及び／又は任意選択の第２の流体移動要素にわたって画定された磁界を提供する磁気ガイドシステムを更に備える。一部の実施形態では、システムが、システム全体にわたって画定された磁界を提供する磁気ガイドシステムを更に備える。一部の実施形態では、画定された磁界が、本開示の方法の実装中の溶液中の望ましくない過分極損失を防止する。
図３は、本開示の多ステップ液体－液体分離及び精製システムの実施形態３００を提示する。システム３００は、第１の容器３１０、第２の容器３２０、及び第３の容器３３０を備える。第１の容器３１０は、第１の流体移動要素３１５を通して第２の容器３２０と流体接続される。第２の容器３２０は、第２の流体移動要素３２５を通して第３の容器３３０と流体接続される。
システム３００は、任意選択的に、システム３００の少なくとも一部分にわたって画定された磁界を提供する磁気ガイドシステム３５０を備える。一部の実施形態では、磁気ガイドシステム３５０が、画定された磁界を提供する１つ以上の電磁弁を備える。一部の実施形態では、磁気ガイドシステム３５０は、第１の容器３１０、第２の容器３２０、及び／又は第３の容器３３０にわたって画定された磁界を提供する。一部の実施形態では、磁気ガイドシステム３５０が、第１の流体移動要素３１５及び／又は第２の流体移動要素３２５にわたって画定された磁界を提供する。一部の実施形態では、磁気ガイドシステム３５０は、システム３００全体にわたって画定された磁界を提供する。一部の実施形態では、画定された磁界が、本開示の方法の実装中の溶液中の望ましくない過分極損失を防止する。
一部の実施形態では、システム３００は、本開示の多ステップ液体－液体分離及び精製プロセスを実装する際に使用され得る。一部の実施形態では、溶液が容器３１０内に提供され、溶液が、第１の有機溶媒、水性混合物、過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩、及び任意選択的に未結合のサイドアームを含む。一部の実施形態では、溶液は、過分極した生体関連造影剤を生成する方法が、一部又は全体として、容器３１０内で完了する実施形態を含む、本開示による過分極した生体関連造影剤を生成する方法によって取得され得る。容器３１０内の溶液は、１つ以上の洗浄ステップを介して処理され、溶液が、第２の有機溶媒で洗浄され、これは、容器３１０で、（ｉ）第１の有機溶媒、第２の有機溶媒、及び未結合のサイドアーム（存在する場合）を含む有機混合物相、並びに（ｉｉ）水性混合物及び過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む水性混合物相を形成する。容器３１０内の得られた混合物は、１つ以上の分離ステップを通して処理され、水性混合物相は、第１の流体移動要素３１５を使用して、水性混合物相を容器３２０内に移動させることによって有機混合物相から分離される。容器３２０内の得られる水溶液は、１つ以上の追加の洗浄ステップを通して処理され、溶液は、第２の有機溶媒で再び洗浄され、これは、容器３２０で、（ｉ）残りの第１の有機溶媒及び第２の有機溶媒の少なくとも一部分を含む有機混合物相、並びに（ｉｉ）水性混合物及び過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む水性混合物相を形成する。容器３２０内の得られた混合物は、１つ以上の追加の分離ステップを通して処理され、水性混合物相は、第２の流体移動要素３２５を使用して、水性混合物相を容器３３０内に移動させることによって有機混合物相から分離される。次いで、容器３３０内の得られた水性混合物は、１つ以上の蒸発ステップを通して処理され、水性混合物は、有機蒸気抽出条件に供されて、水性混合物中に残留する有機溶媒の少なくとも一部分を蒸発させる。一部の実施形態では、有機蒸気抽出条件は、窒素ガスなどの不活性ガスでバブリングすることを含む（例えば、６０℃及び真空による１５０ｍｂａｒの絶対圧力でガラスフリットを使用する窒素ガスバブリング）。一部の実施形態では、投与組成物は、１つ以上の蒸発ステップ後に容器３３０内の水性混合物から取得され、投与組成物は、過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む。
一部の実施形態では、第１の容器３１０、第２の容器３２０、及び／又は第３の容器３３０は、各々、独立して、プラスチック（例えば、ポリエーテルエーテルケトン［ＰＥＥＫ］、ポリテトラフルオロエチレン［ＰＴＦＥ］、フッ素化エチレンプロピレン［ＦＥＰ］、エチレンテトラフルオロエチレン［ＥＴＦＥ］、ペルフルオロエラストマー［ＦＦＫＭ］、ポリプロピレン［ＰＰ］、ポリエチレン［ＰＥ］）、ガラス、及び非磁性金属／合金などの、化学的及び物理的（温度、圧力）に好適な材料から作製される、市販又は自作の容器を含む。一部の実施形態では、第１の容器３１０、第２の容器３２０、及び／又は第３の容器３３０は、各々、独立して、任意選択的に１０ｍｌ～１０００ｍｌの遠心分離管を含み、任意選択的に、ポリプロピレン（ＰＰ）で作製され得る。一部の実施形態では、第１の容器３１０及び／又は第２の容器３２０は、プラスチック（ＰＰ、ＰＥＥＫ、又は他の適合する成形プラスチック）を使用して射出成形プロセスで生産される単一部品の２つのチャンバを備え得る。
一部の実施形態では、第１の流体移動要素３１５及び／又は第２の流体移動要素３２５は、独立して、（ａ）少なくとも１つの弁構成要素、（ｂ）少なくとも１つの管構成要素、（ｃ）少なくとも１つの管コネクタ構成要素、又は（ｄ）（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の任意の組み合わせを含み得る。一部の実施形態では、弁構成要素は、手動作動式（例えば、ストップコック弁）、電気作動式（例えば、電磁弁、モータ）、圧力作動式（例えば、空気圧）、又はそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、弁構成要素は、３／２方向Ｂｕｒｋｅｒｔタイプ６７２４電磁弁を含む。一部の実施形態では、管構成要素は、マイクロ流体管（例えば、実験室使用のための標準管）を含む。一部の実施形態では、管寸法は、０．５ｍｍ～４ｍｍの外径（例えば、１．５ｍｍ）及び０．２５～１ｍｍの内径（例えば、０．５ｍｍ）である。一部の実施形態では、管構成要素は、プラスチック（例えば、ポリエーテルエーテルケトン［ＰＥＥＫ］、ポリテトラフルオロエチレン［ＰＴＦＥ］、フッ素化エチレンプロピレン［ＦＥＰ］、エチレンテトラフルオロエチレン［ＥＴＦＥ］、ペルフルオロエラストマー［ＦＦＫＭ］、ポリプロピレン［ＰＰ］、ポリエチレン［ＰＥ］）、ガラス、及び非磁性金属／合金などの、化学的及び物理的（温度、圧力）に好適な材料から作製される、市販又は自作の管を含む。一部の実施形態では、管コネクタ構成要素は、マイクロ流体継手（例えば、実験室使用のための標準継手）を含む。一部の実施形態では、管コネクタ構成要素は、封止として平底フェルールを有する１／４”－２８継手を含む。一部の実施形態では、管コネクタ構成要素は、同じ部品の２つのチャンバの間の成形プラスチック管接続又はオリフィスを含む。
図４は、本開示の多ステップ液体－液体分離及び精製システムの実施形態４００を提示する。システム４００は、第１の容器４１０、第２の容器４２０、及び第３の容器４３０を備える。第１の容器４１０は、第１の流体移動要素４１５を通して第２の容器４２０と流体接続される。第２の容器４２０は、第２の流体移動要素４２５を通して第３の容器４３０と流体接続される。
図５は、本開示の多ステップ液体－液体分離及び精製システムの実施形態５００を提示する。システム５００は、第１の容器５１０、第２の容器５２０、及び第３の容器５３０を備える。第１の容器５１０は、第１の流体移動要素５１５を通して第２の容器５２０と流体接続される。第２の容器５２０は、第２の流体移動要素５２５を通して第３の容器５３０と流体接続される。システム５００は、任意選択的に、システム５００の少なくとも一部分にわたって画定された磁界を提供する磁気ガイドシステム５５０を備える。一部の実施形態では、磁気ガイドシステム５５０は、永久磁石、電磁石、強磁性コア（例えば、鉄コア）電磁石、フェリ磁性コア（例えば、フェライトコア）電磁石、超電導磁石、電磁弁、ヘルムホルツコイル、マクスウェルコイル、バードケージコイル、交差コイル、サドルコイル、対のサドルコイル、双極磁石、又はそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含み得る。一部の実施形態では、磁気ガイドシステム５５０は、システム５００の全て又は一部分の近傍に磁界又は磁界勾配を発生させるように構成されている。例えば、一部の実施形態では、磁気ガイドシステム５５０は、第１の容器５１０、第１の流体移動要素５１５、第２の容器５２０、第２の流体移動要素５２５、及び第３の容器５３０のうちのいずれか１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの近傍に磁界又は磁界勾配を発生させるように構成されている。一部の実施形態では、磁界ガイド５５０は、第１の容器５１０、第１の流体移動要素５１５、第２の容器５２０、第２の流体移動要素５２５、及び第３の容器５３０のうちのいずれか１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、若しくは６つと関連付けられたスプリアス磁界、又はシステム５００を取り囲む環境と関連付けられたスプリアス磁界に起因する分極の損失を軽減するように構成されている。
一部の実施形態では、磁界が、少なくとも約１０ｎＴ、２０ｎＴ、３０ｎＴ、４０ｎＴ、５０ｎＴ、６０ｎＴ、７０ｎＴ、８０ｎＴ、９０ｎＴ、１００ｎＴ、２００ｎＴ、３００ｎＴ、４００ｎＴ、５００ｎＴ、６００ｎＴ、７００ｎＴ、８００ｎＴ、９０ｎＴ、１μＴ、２μＴ、３μＴ、４μＴ、５μＴ、６μＴ、７μＴ、８μＴ、９μＴ、１０μＴ、２０μＴ、３０μＴ、４０μＴ、５０μＴ、６０μＴ、７０μＴ、８０μＴ、９０μＴ、１００μＴ、２００μＴ、３００μＴ、４００μＴ、５００μＴ、６００μＴ、７００μＴ、８００μＴ、９００μＴ、１ｍＴ、２ｍＴ、３ｍＴ、４ｍＴ、５ｍＴ、６ｍＴ、７ｍＴ、８ｍＴ、９ｍＴ、１０ｍＴ、２０ｍＴ、３０ｍＴ、４０ｍＴ、５０ｍＴ、６０ｍＴ、７０ｍＴ、８０ｍＴ、９０ｍＴ、１００ｍＴ、２００ｍＴ、３００ｍＴ、４００ｍＴ、５００ｍＴ、６００ｍＴ、７００ｍＴ、８００ｍＴ、９００ｍＴ、１，０００ｍＴ、若しくはそれ以上、最大で約１，０００ｍＴ、９００ｍＴ、８００ｍＴ、７００ｍＴ、６００ｍＴ、５００ｍＴ、４００ｍＴ、３００ｍＴ、２００ｍＴ、１００ｍＴ、９０ｍＴ、８０ｍＴ、７０ｍＴ、６０ｍＴ、５０ｍＴ、４０ｍＴ、３０ｍＴ、２０ｍＴ、１０ｍＴ、９ｍＴ、８ｍＴ、７ｍＴ、６ｍＴ、５ｍＴ、４ｍＴ、３ｍＴ、２ｍＴ、１ｍＴ、９００μＴ、８００μＴ、７００μＴ、６００μＴ、５００μＴ、４００μＴ、３００μＴ、２００μＴ、１００μＴ、９０μＴ、８０μＴ、７０μＴ、６０μＴ、５０μＴ、４０μＴ、３０μＴ、２０μＴ、１０μＴ、９μＴ、８μＴ、７μＴ、６μＴ、５μＴ、４μＴ、３μＴ、２μＴ、１μＴ、９００ｎＴ、８００ｎＴ、７００ｎＴ、６００ｎＴ、５００ｎＴ、４００ｎＴ、３００ｎＴ、２００ｎＴ、１００ｎＴ、９０ｎＴ、８０ｎＴ、７０ｎＴ、６０ｎＴ、５０ｎＴ、４０ｎＴ、３０ｎＴ、２０ｎＴ、１００ｎＴの平均磁界強度、又は先行する値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である平均磁界強度を有する。
臨床的に関連する純度
本明細書に説明される、開示される実施形態、ステップ、方法、及びシステムと一貫して、元の溶液（例えば、触媒、元の溶媒、反応生成物など）中で、過分極した生体関連造影剤を他の物質から分離し得る。例えば、元の溶液中に存在する水素化触媒の大部分は、投与組成物から除去され得る。一部の実施形態では、投与組成物は、最大で約１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、若しくはそれ以下の水素化触媒、少なくとも約０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、若しくはそれ以上の水素化触媒、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である量の水素化触媒を保持し得る。同様に、投与組成物は、最大で約１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、若しくはそれ以下の切断副生成物（例えば、サイドアーム又は切断の他の残基）、少なくとも約０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、若しくはそれ以上の切断副生成物、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である量の切断副生成物を保持し得る。
一部の実施形態では、本明細書に説明される方法及びシステムは、過分極した生体関連造影剤の濃度が、少なくとも約１００ｍＭ、１５０ｍＭ、２００ｍＭ、２５０ｍＭ、３００ｍＭ、３５０ｍＭ、４００ｍＭ、４５０ｍＭ、５００ｍＭ、若しくはそれ以上、最大で約５００ｍＭ、４５０ｍＭ、４００ｍＭ、３５０ｍＭ、３００ｍＭ、２５０ｍＭ、２００ｍＭ、１５０ｍＭ、１００ｍＭ、若しくはそれ以下、又は前述の値のうちのいずれか２つにより定義される範囲内である投与組成物を生成する。
一部の実施形態では、本明細書に説明される方法及びシステムは、過分極した生体関連造影の分極が、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、若しくはそれ以上の分極、最大で約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、若しくはそれ以下、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である分極である投与組成物を生成する。例えば、一部の実施形態では、本明細書に説明される方法及びシステムは、過分極した生体関連造影の分極が、１０％～１５％、１０％～２０％、１０％～２５％、１０％～３０％、１０％～３５％、１０％～４０％、１０％～４５％、１０％～５０％、１５％～２０％、１５％～２５％、１５％～３０％、１５％～３５％、１５％～４０％、１５％～４５％、１５％～５０％、２０％～２５％、２０％～３０％、２０％～３５％、２０％～４０％、２０％～４５％、２０％～５０％、２５％～３０％、２５％～３５％、２５％～４０％、２５％～４５％、２５％～５０％、３０％～３５％、３０％～４０％、３０％～４５％、３０％～５０％、３５％～４０％、３５％～４５％、３５％～５０％、４０％～４５％、４０％～５０％、又は４５％～５０％である投与組成物を生成する。
一部の実施形態では、本明細書に説明される方法及びシステムは、触媒の濃度、前駆体、又は切断副生成物が、各々、最大で約１μＭ、９００ナノモル濃度（ｎＭ）、８００ｎＭ、７００ｎＭ、６００ｎＭ、５００ｎＭ、４００ｎＭ、３００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、９０ｎＭ、８０ｎＭ、７０ｎＭ、６０ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、９ｎＭ、８ｎＭ、７ｎＭ、６ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、若しくはそれ以下、少なくとも約１ｎＭ、２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｎＭ、９ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、若しくはそれ以上、又は先行する値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内であり得る投与組成物を生成する。本明細書に説明される方法及びシステムは、過分極した生体関連撮像の純度が、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくはそれ以上、最大で約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、若しくはそれ以下、又は先行する値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である投与組成物を生成する。一部の実施形態では、少なくとも過分極した化合物の画分は、切断されたサイドアーム、又は存在する場合、他の反応副生成物から分離される。
輸送
開示される実施形態と一貫して、生体関連造影剤の分極移動及び使用は、異なる場所で起こり得る。一部の実施形態では、投与組成物は、別の場所に輸送される。一部の実施形態では、投与組成物は、別の場所に輸送される。開示される実施形態は、必ずしも任意の特定の輸送距離又は持続時間に限定されない。代わりに、最大距離又は持続時間は、標的分子、元の程度又は分極、必要な最終的な分極の程度、及び輸送条件に基づいて、決定され得る。一部の実施形態では、投与組成物は、好適な輸送デバイスで少なくとも１メートル輸送される。
開示される実施形態と一貫して、輸送デバイスは、前駆体又は生体関連造影剤の試料を輸送するように構成され得る。輸送デバイスは、１つ以上の試料（例えば、１つ以上の投与組成物）を同時に輸送するように配置及び構成され得る。輸送デバイスは、１つ以上の試料を受容するように構成された輸送チャンバを含み得る。輸送デバイスは、輸送チャンバを所定の温度範囲及び所定の磁界強度内に維持するように構成され得る。輸送デバイスは、１つ以上の試料を、少なくとも約１０Ｇ、２０Ｇ、３０Ｇ、４０Ｇ、５０Ｇ、６０Ｇ、７０Ｇ、８０Ｇ、９０Ｇ、１００Ｇ、２００Ｇ、３００Ｇ、４００Ｇ、５００Ｇ、６００Ｇ、７００Ｇ、８００Ｇ、９００Ｇ、１，０００Ｇ、若しくはそれ以上の磁界、最大で約１，０００Ｇ、９００Ｇ、８００Ｇ、７００Ｇ、６００Ｇ、５００Ｇ、４００Ｇ、３００Ｇ、２００Ｇ、１００Ｇ、９０Ｇ、８０Ｇ、７０Ｇ、６０Ｇ、５０Ｇ、４０Ｇ、３０Ｇ、２０Ｇ、１０Ｇ、若しくはそれ以下の磁界、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内の磁界に維持するように構成され得る。
輸送デバイスに含まれる永久磁石又は電磁石は、磁界を提供することができる。一部の実施形態では、永久磁石又は電磁石を遮蔽して、輸送デバイスの外部の磁界の強度を低減する。輸送デバイスはまた、冷却システムを含み得る。冷却システムは、試料を、輸送中に所定の温度又は所定の温度範囲内に維持するように構成され得る。例えば、冷却システムは、試料を２７０Ｋを下回るか、８０Ｋを下回るか、又は４Ｋを下回る温度で維持するように構成され得る。一部の実施形態では、輸送デバイスは、試料をほぼ液体窒素の温度に維持するように構成される。輸送デバイスは、外部環境との熱交換を最小化するために、冷却システムと輸送デバイスの外部との間の断熱を含み得る。一部の実施形態では、冷却システムは、冷たいガス流を使用して、試料の温度を維持するように構成される。一部の実施形態では、冷却システムは、冷却液を使用して、試料の温度を維持するように構成される。一部の実施形態では、輸送デバイスは、試料の冷却を提供するデュワーを含む。過分極した試料を長い距離にもわたって分配するために、容器は、飛行機、電車、トラック、車、及び船などの標準的な輸送車両によって輸送され得る。
一部の実施形態では、過分極した生体関連造影剤を含有する投与組成物は、輸送デバイス内で輸送される。一部の実施形態では、輸送デバイス内の過分極した生体関連造影剤の緩和時間は、少なくとも約１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、若しくはそれ以上、最大で約１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間、５０分、４０分、３０分、２０分、１０分、９分、８分、７分、６分、５分、４分、３分、２分、１分、若しくはそれ以下、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である。
分極した生体関連造影剤の生成
ここで、様々な実施形態による、分極した生体関連造影剤を生成するための第１の例示的なプロセスが説明される。一部の実施形態では、第１のプロセスは、式Ｉａの化合物を含む組成物を提供することを含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、本明細書に説明される、（ｉ）１Ｈ（プロトン）、２Ｈ（重水素）、若しくはそれらの組み合わせを含むように置換されている炭素－炭素二重結合（－Ｃ＝Ｃ－）、又は（ｉｉ）炭素－炭素三重結合（－Ｃ≡Ｃ－）を含むＺ基と、本明細書に説明されるＰＨＩＰ移動部分を含むＲ１基と、本明細書に説明される、任意選択的に置換された炭化水素、アルコキシ基、一級アミン、二級アミン、若しくは三級アミン、又は可溶化部分を含むＲ２基と、本明細書に説明される生体関連造影剤を含むＲ３基と、を含む。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物中の二重結合又は三重結合は、パラ水素で水素化されて、式Ｉａの化合物のパラ水素化誘導体を形成し、パラ水素化誘導体は、式ＩＩａの構造を有する化合物である。一部の実施形態では、式ＩＩａの化合物は、本明細書に説明される、（ｉ）１Ｈ（プロトン）、２Ｈ（重水素）、若しくはそれらの組み合わせを含むように置換されているパラ水素化された炭素－炭素単結合（－ＣＨ＊－ＣＨ＊－）又は（ｉｉ）１Ｈ（プロトン）、２Ｈ（重水素）、若しくはそれらの組み合わせを含むように置換されているパラ水素化された炭素－炭素二重結合（－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）である、Ｚ’であって、Ｈ＊が、パラ水素に由来するスピン秩序を有する水素である、Ｚ’と、本明細書に説明されるＰＨＩＰ移動部分を含むＲ１基と、本明細書に説明される、任意選択的に置換された炭化水素、アルコキシ基、一級アミン、二級アミン、若しくは三級アミン、又は可溶化部分を含むＲ２基と、本明細書に説明される生体関連造影剤を含むＲ３基と、を含む。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、本明細書に説明される水素化プロセスを使用してパラ水素で水素化される。
一部の実施形態では、分極移動波形を適用して、本明細書に説明されるように、式ＩＩａの化合物のサイドアーム中の少なくとも１つのＨ＊から、式ＩＩａの化合物の生体関連造影剤中の任意の非水素核スピンに核スピン秩序を移動させ、それによって、過分極した生体関連造影剤を有する式ＩＩａの化合物の誘導体を形成する。一部の実施形態では、核スピン秩序は、本明細書に説明される任意の分極移動プロセスを使用して移動される。
ここで、本開示の様々な実施形態による、分極した生体関連造影剤を生成するための第２の例示的なプロセスが説明される。一部の実施形態では、第２のプロセスは、式ＩＩａの化合物を含む組成物を提供することを含む。一部の実施形態では、式ＩＩａは、本明細書に説明される、（ｉ）１Ｈ（プロトン）、２Ｈ（重水素）、若しくはそれらの組み合わせを含むように置換されているパラ水素化された炭素－炭素単結合（－ＣＨ＊－ＣＨ＊－）、又は（ｉｉ）１Ｈ（プロトン）、２Ｈ（重水素）、若しくはそれらの組み合わせを含むように置換されているパラ水素化された炭素－炭素二重結合（－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）である、Ｚ’基であって、Ｈ＊が、パラ水素に由来するスピン秩序を有する水素である、Ｚ’基と、本明細書に説明されるＰＨＩＰ移動部分を含むＲ１基と、本明細書に説明される、任意選択的に置換された炭化水素、アルコキシ基、一級アミン、二級アミン、若しくは三級アミン、又は可溶化部分を含むＲ２基と、本明細書に説明される生体関連造影剤を含むＲ３基と、を含む。
一部の実施形態では、分極移動波形を適用して、本明細書に説明されるように、式ＩＩａの化合物のサイドアーム中の少なくとも１つのＨ＊から、式ＩＩａの化合物の生体関連造影剤中の任意の非水素核スピンに核スピン秩序を移動させ、それによって、過分極した生体関連造影剤を有する式ＩＩａの化合物の誘導体を形成する。
一部の実施形態では、式ＩＩａの誘導体化合物を加水分解して、過分極した生体関連造影剤及び式ＩＩＩａの別個のサイドアーム化合物を含む組成物を形成する。一部の実施形態では、式ＩＩＩａの化合物は、本明細書に説明される、（ｉ）１Ｈ（プロトン）、２Ｈ（重水素）、若しくはそれらの組み合わせを含むように置換されているパラ水素化された炭素－炭素単結合（－ＣＨ＊－ＣＨ＊－）、又は（ｉｉ）１Ｈ（プロトン）、２Ｈ（重水素）、若しくはそれらの組み合わせを含むように置換されているパラ水素化された炭素－炭素二重結合（－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）である、Ｚ’’と、本明細書に説明されるパラ水素誘起分極（ＰＨＩＰ）移動部分を含むＲ１’基と、本明細書に説明される、任意選択的に置換された炭化水素、アルコキシ基、一級アミン、二級アミン、若しくは三級アミン、又は可溶化部分を含むＲ２基と、を含む。
一部の実施形態では、過分極した生体関連造影剤は、有機溶媒で１回以上洗浄される。一部の実施形態では、生体関連造影剤中の非水素核スピンは、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、若しくはそれ以上の洗浄ステップ後の非水素スピン分極、最大で約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、若しくはそれ以下の洗浄ステップ後の非水素スピン分極、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である非水素スピン分極を有する。
一部の実施形態では、第１又は第２のプロセスは、１つ以上の追加のステップ又は動作を含む。一部の実施形態では、第１又は第２のプロセスは、１つ以上のステップ又は動作を省略する。一部の実施形態では、第１又は第２のプロセスの１つ以上のステップ又は動作が組み合わせられる。一部の実施形態では、第１又は第２のプロセスの全てのステップ又は動作を組み合わせて、式Ｉａの構造を有する前駆体から過分極した造影剤を生成するための完全なプロセスを得る。
ここで、様々な実施形態による、分極した生体関連造影剤を生成するための第３の例示的なプロセスが説明される。示される実施例では、プロセスは、式Ｉｂの化合物を含む組成物を提供することを含む。一部の実施形態では、式Ｉｎの化合物が、本明細書に説明される、エチニル（－Ｃ≡Ｃ－）基、任意選択的に置換されるプロパ－２－イニル（－Ｃ－Ｃ≡Ｃ－）基、任意選択的に置換されるエテニル（－Ｃ＝Ｃ－）基、任意選択的に置換されるプロパ－２－エニル（－Ｃ－Ｃ＝Ｃ－）基、又は任意選択的に置換されるブタ－３－エニル（－Ｃ－Ｃ－Ｃ＝Ｃ－）基を含むＺ基と、本明細書に説明される、任意選択的に置換される炭化水素基、アルキル基、環状アルキル基、アリール基、カルボキシル基、ケト基、又は可溶化部分を含むＲ２基と、本明細書に説明される生体関連造影剤のアシル誘導体を含むＲ３基と、を含む。
一部の実施形態では、式Ｉｂの化合物中の二重結合又は三重結合は、パラ水素で水素化されて、式Ｉｂの化合物のパラ水素化誘導体を形成し、パラ水素化誘導体は、式ＩＩｂの構造を有する化合物である。一部の実施形態では、式ＩＩｂの化合物が、本明細書に説明される、パラ水素化エテニル（－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）基、任意選択的に置換されるパラ水素化プロパ－２－エニル（－Ｃ－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）基、任意選択的に置換されるパラ水素化エタニル（－ＣＨ＊－ＣＨ＊－）基、任意選択的に置換されるパラ水素化プロパニル（－Ｃ－ＣＨ＊－ＣＨ＊－）基、又は任意選択的に置換されるパラ水素化ブタニル（－Ｃ－Ｃ－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）基を含むＺ’基であって、Ｈ＊が、パラ水素に由来するスピン秩序を有する水素である、Ｚ’基と、本明細書に説明される、任意選択的に置換される炭化水素基、アルキル基、環状アルキル基、アリール基、カルボキシル基、ケト基、又はアルコキシ基若しくは可溶化部分を含むＲ２基と、本明細書に説明される生体関連造影剤のアシル誘導体を含むＲ３基と、を含む。一部の実施形態では、式Ｉｂの化合物は、本明細書に説明される水素化プロセスを使用してパラ水素で水素化される。
一部の実施形態では、分極移動波形を適用して、本明細書に説明されるように、式ＩＩｂの化合物のサイドアーム中の少なくとも１つのＨ＊から、式ＩＩｂの化合物の生体関連造影剤のアシル誘導体中の任意の非水素核スピンに核スピン秩序を移動させ、それによって、過分極した生体関連造影剤のアシル誘導体を有する式ＩＩｂの化合物の誘導体を形成する。一部の実施形態では、核スピン秩序は、本明細書に説明される任意の分極移動プロセスを使用して移動される。
ここで、本開示の様々な実施形態による、分極した生体関連造影剤を生成するための第４の例示的なプロセスが説明される。示される実施例では、プロセスは、式ＩＩｂの化合物を含む組成物を提供することを含む。一部の実施形態では、式ＩＩｂは、本明細書に説明される、パラ水素化エテニル（－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）基、任意選択的に置換されるパラ水素化プロパ－２－エニル（－Ｃ－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）基、任意選択的に置換されるパラ水素化エタニル（－ＣＨ＊－ＣＨ＊－）基、任意選択的に置換されるパラ水素化プロパニル（－Ｃ－ＣＨ＊－ＣＨ＊－）基、又は任意選択的に置換されるパラ水素化ブタニル（－Ｃ－Ｃ－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）基を含むＺ’基であって、Ｈ＊が、パラ水素に由来するスピン秩序を有する水素である、Ｚ’基と、本明細書に説明される、任意選択的に置換される炭化水素基、アルキル基、環状アルキル基、アリール基、カルボキシル基、ケト基、又はアルコキシ基若しくは可溶化部分を含むＲ２基と、本明細書に説明される生体関連造影剤のアシル誘導体を含むＲ３基と、を含む。
一部の実施形態では、分極移動波形を適用して、本明細書に説明されるように、式ＩＩｂの化合物のサイドアーム中の少なくとも１つのＨ＊から、式ＩＩｂの化合物の生体関連造影剤のアシル誘導体中の任意の非水素核スピンに核スピン秩序を移動させ、それによって、過分極した生体関連造影剤のアシル誘導体を有する式ＩＩｂの化合物の誘導体を形成する。
一部の実施形態では、式ＩＩｂの誘導体化合物を加水分解して、過分極した生体関連造影剤及び式ＩＩＩｂの別個のサイドアーム化合物を含む組成物を形成する。一部の実施形態では、式ＩＩＩｂの化合物が、本明細書に説明される、パラ水素化エテニル（－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）基、任意選択的に置換されるパラ水素化プロパ－２－エニル（－Ｃ－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）基、任意選択的に置換されるパラ水素化エタニル（－ＣＨ＊－ＣＨ＊－）基、任意選択的に置換されるパラ水素化プロパニル（－Ｃ－ＣＨ＊－ＣＨ＊－）基、又は任意選択的に置換されるパラ水素化ブタニル（－Ｃ－Ｃ－ＣＨ＊＝ＣＨ＊－）基を含むＺ’基と、本明細書に説明される、任意選択的に置換される炭化水素基、アルキル基、環状アルキル基、アリール基、カルボキシル基、ケト基、又はアルコキシ基若しくは可溶化部分を含むＲ２基と、を含む。
一部の実施形態では、過分極した生体関連造影剤は、有機溶媒で１回以上洗浄される。一部の実施形態では、生体関連造影剤中の非水素核スピンは、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、若しくはそれ以上の洗浄ステップ後の非水素スピン分極、最大で約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、若しくはそれ以下の洗浄ステップ後の非水素スピン分極、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内である非水素スピン分極を有する。
一部の実施形態では、第３又は第４のプロセスは、１つ以上の追加のステップ又は動作を含む。一部の実施形態では、第３又は第４のプロセスは、１つ以上のステップ又は動作を省略する。一部の実施形態では、第３又は第４のプロセスの１つ以上のステップ又は動作が組み合わせられる。一部の実施形態では、第３又は第４のプロセスの全てのステップ又は動作を組み合わせて、式Ｉｂの構造を有する前駆体から過分極した造影剤を生成するための完全なプロセスを得る。
列挙された実施形態
本明細書に開示される前述の非限定的な実施形態には、以下が含まれる。
列挙された実施形態１．過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む投与組成物を生成するための方法であって、方法が、－－容器内に溶液を取得するステップであって、溶液が、第１の有機溶媒、水性混合物、過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩、及び任意選択的に未結合のサイドアームを含む、ステップと、－－１つ以上の洗浄ステップであって、溶液が、第２の有機溶媒で洗浄され、それによって、（ｉ）第１の有機溶媒、第２の有機溶媒、及び任意選択の未結合のサイドアームを含む有機混合物相、並びに（ｉｉ）水性混合物及び過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む水性混合物相を形成する、洗浄ステップと、－－１つ以上の分離ステップであって、有機混合物相が、水性混合物相から分離され、有機混合物相又は水性混合物相のいずれかが別個の容器に移される、分離ステップと、－－過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む水性混合物から投与組成物を取得するステップと、を含む、方法。
列挙された実施形態２．方法が、１つ以上の蒸発ステップを更に含み、水性混合物相が、有機蒸気抽出条件に供されて、水性混合物中に残留する有機溶媒の少なくとも一部分を蒸発させる、実施形態１に記載の方法。
列挙された実施形態３．過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む投与組成物を生成するための方法であって、方法が、－－容器内に溶液を取得するステップであって、溶液が、第１の有機溶媒、水性混合物、過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩、及び任意選択的に未結合のサイドアームを含む、ステップと、－－１つ以上の蒸発ステップであって、溶液が、有機蒸気抽出条件に供されて、溶液から有機溶媒の一部分、及び任意選択の未結合のサイドアームを蒸発させ、それによって、水性混合物及び過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む水性混合物相を提供する、蒸発ステップと、－－過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む水性混合物から投与組成物を取得するステップと、を含む。
列挙された実施形態４．方法が、－－１つ以上の洗浄ステップであって、溶液又は水性混合物が、第２の有機溶媒で洗浄され、それによって、（ｉ）第１の有機溶媒、第２の有機溶媒、及び任意選択の未結合のサイドアームを含む有機混合物相、並びに（ｉｉ）水性混合物及び過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む水性混合物相を形成する、洗浄ステップと、－－１つ以上の分離ステップであって、有機混合物相が、水性混合物相から分離され、有機混合物相又は水性混合物相のいずれかが別個の容器に移される、分離ステップと、を更に含む、実施形態３に記載の方法。
列挙された実施形態５．容器内に溶液を取得するステップが、－－第１の有機溶媒及び第１の有機溶媒中に溶解された生体関連造影剤前駆体を含む溶液を取得するステップであって、生体関連造影剤前駆体が、（ｉ）生体関連造影剤、及び（ｉｉ）不飽和炭素－炭素二重結合（－Ｃ＝Ｃ－）又は炭素－炭素三重結合（－Ｃ≡Ｃ－）を含むサイドアームを含む、ステップと、－－サイドアームの不飽和炭素－炭素二重結合（－Ｃ＝Ｃ－）又は炭素－炭素三重結合（－Ｃ≡Ｃ－）を第１の有機溶媒中のパラ水素で水素化し、それによって、生体関連造影剤前駆体のパラ水素化誘導体を形成するステップと、－－分極移動波形を適用して、サイドアーム上のパラ水素から、生体関連造影剤上の非水素核スピンに核スピン秩序を移動させるステップと、－－任意選択的に、溶液に水性加水分解剤を添加することによって、パラ水素化生体関連造影剤前駆体を加水分解して、過分極した生体関連造影剤及び未結合のサイドアームを生成するステップと、－－任意選択的に、溶液を緩衝液で中和して、加水分解反応を低速化又は終了させるステップと、を含み、それによって、第１の有機溶媒、水性加水分解剤を任意選択的に含む水性混合物、過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩、及び任意選択の未結合のサイドアームを含む溶液を生成する、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
列挙された実施形態６．容器内に溶液を取得するステップが、水性加水分解剤の添加前に触媒捕集ステップを更に含み、触媒捕集ステップが、溶液を濾過して、溶液からロジウム原子、イリジウム原子、及び／又は任意の他の触媒原子を除去することを含み、任意選択的に、溶液が、触媒捕集ステップの前に濃縮される、実施形態５に記載の方法。
列挙された実施形態７．生体関連造影剤が、ピルベート、グルタメート、グルタミン、ラクテート、アセテート、アセトアセテート、ザイモネート、アラニン、フルクトース、フマレート、バイカーボネート、尿素、デヒドロアスコルベート、アルファ－ケトグルタレート、ジヒドロキシアセトン、グルコース、アスコルベート、及びそれらの共役酸から選択される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
列挙された実施形態８．生体関連造影剤が、５０ミリモル濃度（ｍＭ）未満の第１の有機溶媒中の溶解度を有する、実施形態７に記載の方法。
列挙された実施形態９．生体関連造影剤が、５０ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する、実施形態７又は請求項８に記載の方法。
列挙された実施形態１０．水性混合物が、水、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はそれらの任意の混合物を含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
列挙された実施形態１１．第１の有機溶媒が、アセトン、エタノール、メタノール、クロロホルム、酢酸エチル、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトフェノン、ヘキソン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
列挙された実施形態１２．第１の有機溶媒が、アセトンを含む、実施形態１１に記載の方法。
列挙された実施形態１３．第１の有機溶媒が、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）を含む、実施形態１１に記載の方法。
列挙された実施形態１４．第１の有機溶媒が、２０℃で７５ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
列挙された実施形態１５．第２の有機溶媒が、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、ジブロモメタン（ＤＢＭ）、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジメトキシエタン、ｎ，ｎ－ジメチルアセトアミド、ｎ，ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ｎ－メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン、又はキシレンから選択される１つ以上のＩＣＨクラス２溶媒を含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
列挙された実施形態１６．第２の有機溶媒が、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、又は酢酸プロピルから選択される１つ以上のＩＣＨクラス３溶媒を含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
列挙された実施形態１７．第２の有機溶媒が、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含む、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
列挙された実施形態１８．第２の有機溶媒が、ジブロモメタン（ＤＢＭ）を含む、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
列挙された実施形態１９．第２の有機溶媒が、ジクロロメタン（ＤＣＭ）を含む、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
列挙された実施形態２０．洗浄ステップ及び／又は蒸発ステップは、第１の有機溶媒が、溶液中で５０００ｐｐｍ以下の濃度を有するまで繰り返される、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
列挙された実施形態２１．洗浄ステップ及び／又は蒸発ステップは、第２の有機溶媒が、ＩＣＨ毒性限界を下回る溶液中の濃度を有するまで繰り返される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
列挙された実施形態２２．蒸発ステップが、不活性ガスでバブリングすることを含み、任意選択的に、不活性ガスが、窒素ガスである、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。
列挙された実施形態２３．過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む投与組成物であって、投与組成物が、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法によって生成される、投与組成物。
列挙された実施形態２４．２０ｍＭ、１０ｍＭ、５ｍＭ、２ｍＭ、又は１ｍＭ以下の第１の有機溶媒を含む、実施形態２３に記載の投与組成物。
列挙された実施形態２５．２０ｍＭ、１０ｍＭ、５ｍＭ、２ｍＭ、又は１ｍＭ以下の第２の有機溶媒を含む、実施形態２３に記載の投与組成物。
列挙された実施形態２６．実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法を実装するためのシステム。
列挙された実施形態２７．第１の容器と、第１の流体移動要素を通して第１の容器と流体接続された第２の容器と、任意選択的に、第２の流体移動要素を通して第２の容器と流体接続された第３の容器と、を備える、実施形態２６に記載のシステム。
列挙された実施形態２８．システムの少なくとも一部分にわたって画定された磁界を提供する磁気ガイドシステムを更に備え、任意選択的に、磁気ガイドシステムが、システム全体にわたって画定された磁界を提供する、実施形態２６又は２７に記載のシステム。
列挙された実施形態２９．第１の流体移動要素及び任意選択の第２の流体移動要素にわたって画定された磁界を提供する磁気ガイドシステムを更に備える、実施形態２７に記載のシステム。
列挙された実施形態３０．画定された磁界は、溶液がシステムを通して処理される際に、溶液中の望ましくない過分極損失を防止する、実施形態２８又は２９に記載のシステム。
実施例１－液体－液体精製のためのシステム
第１の容器と、第１の容器に流体接続された第２の容器と、第２の容器に流体接続された第３の容器とを備えるシステムを準備した。容器及び流路を、システムを通した溶液の処理中の望ましくない過分極損失を防止するために、電磁弁によって提供される画定された磁界によって覆った。
容器１
アセトン（１８０～２５０ｍＭの濃度）中のパラ水素化及び過分極したピルベートエステル（サイドアームを有する）を含む２．３～２．７ｍＬの混合物を、第１の容器に注入した。混合物を窒素ガスでバブリングし、１．０ｍＬの塩基（Ｄ２Ｏ中の４００ｍＭ ＮａＯＤ）を容器１に注入して、ピルベートエステルをピルベートナトリウム及び対応する未結合のサイドアームに切断した。次いで、３ｍＬのリン酸緩衝液（Ｄ２Ｏ中の１８ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、９ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５２ｍＭ ＮａＣｌ）を混合物に添加した（窒素ガスでバブリングしながら）。試料を抽出及び分析し、アセトン、Ｄ２Ｏ、及びピルベートナトリウム（６～９のｐＨで溶解した）の混合物を含むことが見出された。
次いで、容器１内の溶液を第１の洗浄ステップに供した。２０ｍＬの有機洗浄溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル）を溶液に注入し、次いで、窒素ガスバブリングを使用して撹拌した。次いで、水相（下相）と有機相（上相）との間の透明な相分離が形成されるまで、混合物を約１０秒間沈降させた。各相の試料を抽出し、分析した：（ｉ）アセトン、ジエチルエーテル、及び非極性副生成物の大部分（未結合のサイドアームを含む）を有機相に含め、（ｉｉ）ピルベートナトリウムは、水相（７０～１００ｍＭ）に残留した。水相はまた、残留濃度のアセトン（２～３．５Ｍ）及びジエチルエーテル（０．８～１Ｍ）を含むことが見出された。
容器２
容器１からの水相を、２０ｍＬの同じ有機洗浄溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル）で予め充填された容器２にポンプ注入した。混合物を、窒素ガスバブリングを使用して再び撹拌し、水相（下相）と有機相（上相）との間の透明な相分離が形成されるまで、混合物を約１０秒間沈降させた。各相の試料を抽出し、分析した：（ｉ）アセトン及びジエチルエーテルの大部分を有機相に含め、（ｉｉ）ピルベートナトリウムが水相に残留し、アセトンの残留濃度（３００～７００ｍＭ）及びジエチルエーテルの残留濃度（７００～９００ｍＭ）を低減した。
容器３
容器２からの０．３～３ｍＬの水相を容器３にポンプ注入した。溶液を、フリットを介して窒素ガスでフラッシングして、溶液中の残留揮発性有機物を蒸発させる。溶液がフリットを介した窒素ガスフラッシングを伴う揮発性有機蒸発条件に曝露され続けると、容器２からの水相は、容器３にポンプ注入され続ける。最終試料を抽出及び分析し、（ｉ）ピルベートナトリウム（７０～１００ｍＭ）、アセトン（２００～４００ｍＭ）、及びジエチルエーテル（１０～５０ｍＭ）を含むことが見出され、ｐＨは、６～９であった。
実施例２－液体－液体精製試験
液体－液体精製プロセスを、サイドアーム（２００ｍＭの開始濃度）並びに実施例１の一般的なシステム及び処理ステップを有するパラ水素化及び過分極したピルベートエステルを使用して完了させた。加水分解を、Ｔミキサー中の２００ｍＭ塩基及びその後のリン酸緩衝液を用いたインライン鹸化を使用して完了させ、加水分解反応をクエンチした。２回の洗浄ステップを５０ｍｌのＦａｌｃｏｎ管で完了させた（手で混合）で完了した。洗浄ステップ１は、４：１の有機対水性比を含んだ。洗浄ステップ２は、６：１の有機対水性比を含んだ。容器３における蒸発を、６０℃及び真空による１５０ｍｂａｒの絶対圧力におけるガラスフリットを使用した１．５Ｌ／分の窒素ガスバブリングによって完了させた。
溶媒の組み合わせ、特定の処理条件、及び試験結果が表２に示される。
試験結果は、液体－液体精製システム及び処理ステップが、第１の有機溶媒としてアセトン又はＭＥＫのいずれかを使用し、第２の有機溶媒としてＭＴＢＥ又はＤＣＭを使用して、ＩＣＨで許容される濃度の有機溶媒を含む過分極したピルベート投与組成物を生成するのに有効であったことを示した。
実施例３－アセトン抽出試験
以下の５つの異なる有機洗浄溶媒を使用して、水相からアセトンを抽出する有効性を分析するための試験を完了させた。ＭＴＢＥ（メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＢＭ（ジブロモエタン）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、及びＤＣＢ（ジクロロベンゼン）。各溶媒の抽出効率を、ピルベートが各濃度に添加された場合及び添加されていない場合の両方で、かつ４：１の有機洗浄：水性体積比で、２つの異なるアセトン濃度（９０００ｍＭ及び２０００ｍＭ）で試験した。抽出効率は、水中の出力アセトン濃度（洗浄後）を水中の入力アセトン濃度（洗浄前）で除算したものとして計算され、アセトン濃度はＮＭＲによって測定された。
試験結果（抽出効率）が表３に示される。
試験結果は、溶液中のピルベートを含む場合と含まない場合の両方において、ＤＣＭ（ジクロロメタン）及びＤＢＭ（ジブロモエタン）が最良の抽出効率（最低出力／入力比）を有することを示した。ＭＴＢＥ、Ｅｔ２Ｏ、及びＤＣＢもまた、ＤＣＭ及びＤＢＭと比較してあまり効果的ではないが（より高い出力／入力比）、効果的な抽出効率を有することが示された。
実施例４－蒸発試験
蒸発を使用して残留有機溶媒材料を水から除去することの有効性を分析するための試験を完了させた。蒸発条件は、実施例２の条件（６０℃及び真空による１５０ｍｂａｒの絶対圧力におけるガラスフリットを使用した１．５Ｌ／分の窒素ガスバブリング）と同様であった。試験には以下の溶液を含めた。
試験結果（抽出効率）が表３に示される。（ｉ）混合物１－－水中の４６６ｍＭアセトン＋２３０ｍＭ ＭＴＢＥ、（ｉｉ）混合物２－－水中の４６６ｍＭアセトン＋１５０ｍＭ ＤＣＭ、（ｉｉ）混合物３－－水中の２７７ｍＭアセトン＋３３２ｍＭ ＭＴＢＥ。抽出効率は、水中の出力アセトン濃度（蒸発後）を水中の入力アセトン濃度（蒸発前）で除算したものとして計算され、アセトン濃度はＮＭＲによって測定された。
混合物１の蒸発は、０．０７０のアセトン抽出効率をもたらした。
混合物２の蒸発は、０．０４０のアセトン抽出効率をもたらした。
混合物３の蒸発は、０．０８６のアセトン抽出効率をもたらした。
試験結果は、液体－液体精製システムの蒸発プロセス及びパラメータが、様々な濃度のアセトン及びＭＴＢＥ／ＤＣＭで水性混合物から残留有機溶媒を抽出するのに有効であることを示した。
実施例５－アセトン抽出試験におけるＳＡＢＲＥ触媒
５ｍｇのＩｒＩＭｅｓ（ＣＯＤ）ＰＦ６プレ触媒を１ｍｌアセトン－ｄ６に溶解させた。その後、溶液を６ｍｌのＭＴＢＥ及び１ｍｌのＤ２Ｏと混合させた。水相及び有機相を数秒以内で分離させ、両方をプロトンＮＭＲ測定のために抽出した。アセトン及びプレ触媒の両方の濃度は、洗浄後の水相において低かった。両方の相のＮＭＲスペクトルが、図６に示される。ＮＭＲスペクトルに見られ得るように、プレ触媒は、一方の相でのみ観察可能であり、他方では観察されなかった。

Claims (30)

  1. 過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む投与組成物を生成するための方法であって、前記方法が、
    －容器内に溶液を取得するステップであって、前記溶液が、第１の有機溶媒、水性混合物、前記過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩、及び任意選択的に未結合のサイドアームを含む、ステップと、
    －１つ以上の洗浄ステップであって、前記溶液が、第２の有機溶媒で洗浄され、それによって、（ｉ）前記第１の有機溶媒、前記第２の有機溶媒、及び前記任意選択の未結合のサイドアームを含む有機混合物相、並びに（ｉｉ）前記水性混合物及び前記過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む水性混合物相を形成する、洗浄ステップと、
    －１つ以上の分離ステップであって、前記有機混合物相が、前記水性混合物相から分離され、前記有機混合物相又は前記水性混合物相のいずれかが別個の容器に移される、分離ステップと、
    －前記過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む前記水性混合物から投与組成物を取得するステップと、を含む、方法。
  2. 前記方法が、１つ以上の蒸発ステップを更に含み、前記水性混合物相が、有機蒸気抽出条件に供されて、前記水性混合物中に残留する有機溶媒の少なくとも一部分を蒸発させる、請求項１に記載の方法。
  3. 過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む投与組成物を生成するための方法であって、前記方法が、
    －容器内に溶液を取得するステップであって、前記溶液が、第１の有機溶媒、水性混合物、前記過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩、及び任意選択的に未結合のサイドアームを含む、ステップと、
    －１つ以上の蒸発ステップであって、前記溶液が、有機蒸気抽出条件に供されて、前記溶液から有機溶媒の一部分、及び任意選択の未結合のサイドアームを蒸発させ、それによって、前記水性混合物及び前記過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む水性混合物相を提供する、蒸発ステップと、
    －前記過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む前記水性混合物から投与組成物を取得するステップと、を含む、方法。
  4. 前記方法が、
    －１つ以上の洗浄ステップであって、前記溶液又は水性混合物が、第２の有機溶媒で洗浄され、それによって、（ｉ）前記第１の有機溶媒、前記第２の有機溶媒、及び任意選択の未結合のサイドアームを含む有機混合物相、並びに（ｉｉ）前記水性混合物及び前記過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む水性混合物相を形成する、洗浄ステップと、
    －１つ以上の分離ステップであって、前記有機混合物相が、前記水性混合物相から分離され、前記有機混合物相又は前記水性混合物相のいずれかが別個の容器に移される、分離ステップと、を更に含む、請求項３に記載の方法。
  5. 容器内に溶液を取得する前記ステップが、
    －前記第１の有機溶媒及び前記第１の有機溶媒中に溶解された生体関連造影剤前駆体を含む溶液を取得するステップであって、前記生体関連造影剤前駆体が、（ｉ）生体関連造影剤、及び（ｉｉ）不飽和炭素－炭素二重結合（－Ｃ＝Ｃ－）又は炭素－炭素三重結合（－Ｃ≡Ｃ－）を含むサイドアームを含む、ステップと、
    －前記サイドアームの前記不飽和炭素－炭素二重結合（－Ｃ＝Ｃ－）又は炭素－炭素三重結合（－Ｃ≡Ｃ－）を前記第１の有機溶媒中のパラ水素で水素化し、それによって、前記生体関連造影剤前駆体のパラ水素化誘導体を形成するステップと、
    －分極移動波形を適用して、前記サイドアーム上の前記パラ水素から、前記生体関連造影剤上の非水素核スピンに核スピン秩序を移動させるステップと、
    －任意選択的に、前記溶液に水性加水分解剤を添加することによって、パラ水素化生体関連造影剤前駆体を加水分解して、前記過分極した生体関連造影剤及び前記未結合のサイドアームを生成するステップと、
    －任意選択的に、前記溶液を緩衝液で中和して、加水分解反応を低速化又は終了させるステップと、を含み、
    それによって、前記第１の有機溶媒、前記水性加水分解剤を任意選択的に含む水性混合物、前記過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩、及び前記任意選択の未結合のサイドアームを含む前記溶液を生成する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 容器内に溶液を取得する前記ステップが、前記水性加水分解剤の前記添加前に触媒捕集ステップを更に含み、前記触媒捕集ステップが、前記溶液を濾過して、前記溶液からロジウム原子、イリジウム原子、及び／又は任意の他の触媒原子を除去することを含み、任意選択的に、前記溶液が、前記触媒捕集ステップの前に濃縮される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記生体関連造影剤が、ピルベート、グルタメート、グルタミン、ラクテート、アセテート、アセトアセテート、ザイモネート、アラニン、フルクトース、フマレート、バイカーボネート、尿素、デヒドロアスコルベート、アルファ－ケトグルタレート、ジヒドロキシアセトン、グルコース、アスコルベート、及びそれらの共役酸から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記生体関連造影剤が、５０ミリモル濃度（ｍＭ）未満の前記第１の有機溶媒中の溶解度を有する、請求項７に記載の方法。
  9. 前記生体関連造影剤が、５０ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する、請求項７又は８に記載の方法。
  10. 前記水性混合物が、水、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はそれらの任意の混合物を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記第１の有機溶媒が、アセトン、エタノール、メタノール、クロロホルム、酢酸エチル、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトフェノン、ヘキソン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記第１の有機溶媒が、アセトンを含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記第１の有機溶媒が、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）を含む、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記第１の有機溶媒が、２０℃で７５ミリモル濃度（ｍＭ）を超える水中の溶解度を有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記第２の有機溶媒が、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、ジブロモメタン（ＤＢＭ）、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジメトキシエタン、ｎ，ｎ－ジメチルアセトアミド、ｎ，ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ｎ－メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン、又はキシレンから選択される１つ以上のＩＣＨクラス２溶媒を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記第２の有機溶媒が、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、又は酢酸プロピルから選択される１つ以上のＩＣＨクラス３溶媒を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記第２の有機溶媒が、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記第２の有機溶媒が、ジブロモメタン（ＤＢＭ）を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記第２の有機溶媒が、ジクロロメタン（ＤＣＭ）を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記洗浄ステップ及び／又は蒸発ステップは、前記第１の有機溶媒が、前記溶液中で５０００ｐｐｍ以下の濃度を有するまで繰り返される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記洗浄ステップ及び／又は蒸発ステップは、前記第２の有機溶媒が、前記ＩＣＨ毒性限界を下回る前記溶液中の濃度を有するまで繰り返される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記蒸発ステップが、不活性ガスでバブリングすることを含み、任意選択的に、前記不活性ガスが、窒素ガスである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  23. 過分極した生体関連造影剤又はその薬学的に許容される塩を含む投与組成物であって、前記投与組成物が、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法によって生成される、投与組成物。
  24. ２０ｍＭ、１０ｍＭ、５ｍＭ、２ｍＭ、又は１ｍＭ以下の前記第１の有機溶媒を含む、請求項２３に記載の投与組成物。
  25. ２０ｍＭ、１０ｍＭ、５ｍＭ、２ｍＭ、又は１ｍＭ以下の前記第２の有機溶媒を含む、請求項２３に記載の投与組成物。
  26. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法を実装するためのシステム。
  27. 第１の容器と、第１の流体移動要素を通して前記第１の容器と流体接続された第２の容器と、任意選択的に、前記第２の流体移動要素を通して前記第２の容器と流体接続された第３の容器と、を備える、請求項２６に記載のシステム。
  28. 前記システムの少なくとも一部分にわたって画定された磁界を提供する磁気ガイドシステムを更に備え、任意選択的に、前記磁気ガイドシステムが、前記システム全体にわたって画定された磁界を提供する、請求項２６又は２７に記載のシステム。
  29. 前記第１の流体移動要素及び任意選択の第２の流体移動要素にわたって画定された磁界を提供する磁気ガイドシステムを更に備える、請求項２７に記載のシステム。
  30. 前記画定された磁界は、前記溶液が前記システムを通して処理される際に、前記溶液中の望ましくない過分極損失を防止する、請求項２８又は２９に記載のシステム。
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