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JP2024523861A - がんを処置するための併用療法におけるｅｇｆｒ阻害剤およびｐｅｒｋ活性化剤、ならびにこれらの使用 - Google Patents

がんを処置するための併用療法におけるｅｇｆｒ阻害剤およびｐｅｒｋ活性化剤、ならびにこれらの使用 Download PDF

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JP2024523861A JP2023576356A JP2023576356A JP2024523861A JP 2024523861 A JP2024523861 A JP 2024523861A JP 2023576356 A JP2023576356 A JP 2023576356A JP 2023576356 A JP2023576356 A JP 2023576356A JP 2024523861 A JP2024523861 A JP 2024523861A
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Genentech Inc
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Abstract

本明細書に提供されるものは、（ｉ）１つまたは複数のＥＧＦＲ阻害剤；および（ｉｉ）１つまたは複数のＰＥＲＫ活性化剤、例えば、本明細書に記載されている特定のＥＧＦＲ阻害剤およびＰＥＲＫ活性化剤を含む組み合わせである。また本明細書に提供されるものは、必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、そのような組み合わせの有効量を対象に投与することを含む方法である。【選択図】なし

Description

優先権の主張
本出願は、２０２１年６月１５日出願の米国特許仮出願第６３／２１０，９２５号の利益および優先権を主張し、この内容はその全体が本明細書に援用される。
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、構造的に関連する受容体チロシンキナーゼのファミリーに属する膜貫通糖タンパク質である。ＥＧＦＲは、細胞表面レベルでＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲおよびＭＡＰＫ経路を送り込む。ＥＧＦＲは、複数のシグナル伝達経路にとって重要であると考えられ、腫瘍発生および腫瘍増殖の両方において非常に重要な役割を果たすと思われる。ＥＧＦＲおよびそのリガンドは、多数の腫瘍タイプの自己分泌増殖ループに過剰発現する、または関わる。
ＥＧＦＲファミリーは、細胞応答、例えば分化および増殖に関わる４つの密接に関連する受容体（ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４）を含む。ＥＧＦＲキナーゼの突然変異、またはそのリガンド、例えばＴＧＦ－アルファおよびＥＧＦの過剰発現は、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、腎細胞がん、膀胱がん、頭頸部がん、膠芽細胞腫および星状細胞腫を含む多くのがんに頻繁に関連し、これらの腫瘍の悪性増殖に寄与すると考えられる。ＥＧＦＲ遺伝子（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）における特異的欠失突然変異も、細胞腫瘍発生を増加することが見出されている。ＥＧＦＲ刺激シグナル伝達経路の活性化は、潜在的にがん促進性である複数の過程、例えば、増殖、血管新生、細胞運動性および浸潤、アポトーシスの減少、および薬物抵抗性の誘導を促進する。ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ発現の増加は、進行性疾患、転移、および十分ではない予後に頻繁に関連している。例えば、ＮＳＣＬＣおよび胃がんにおいて、ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ発現の増加は、高い転移率、十分ではない腫瘍分化、および腫瘍増殖の増加と相関することが示されている。標的化療法、例えば、ＥＧＦＲシグナル伝達経路を阻害するものは、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する患者において広範囲に評価されている。（Ｐａｏら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１０年；１０巻：７６０～７７４頁）
第一世代ＥＧＦＲ－ＴＫＩ、例えばゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）およびエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）を組み込む第一選択療法は、ＥＧＦＲのキナーゼドメインをコードするエクソンに起こる再発性体細胞活性化突然変異、すなわち、エクソン１９におけるスモールマルチヌクレオチドインフレーム欠失（ｓｍａｌｌ ｍｕｌｔｉ－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｉｎ－ｆｒａｍｅ ｄｅｌｅｔｉｏｎ）（ｅｘ１９ｄｅｌ）および８５８位でのアルギニンのロイシンによる置換（Ｌ８５８Ｒ）を導くエクソン２１の点突然変異を保有する進行性ＮＳＣＬＣに有効であることが示されている（Ｌｙｎｃｈら、Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ ２００４年、３５０巻：２１２９～３９頁；Ｐａｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４年、３０４巻：１４９７～５００頁；Ｐａｏら、ＰＮＡＳ ２００４年、１０１巻：１３３０６～１１頁）。ＥＧＦＲにおけるこれらの体細胞突然変異は、ＥＧＦＲシグナル伝達およびがん遺伝子形質転の構成的活性化を導く（Ｊｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００６年；９巻：４８５～９５頁）。
後続世代（例えば、第二、第三、および第四世代）のＥＧＦＲ ＴＫＩが、ＥＧＦＲの様々な変異型、ならびに野生型ＥＧＦＲを阻害するために開発されている。ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する妥当な数の患者が、最初はＥＧＦＲ－ＴＫＩ療法に応答するが、療法に応答する大部分の患者は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩへの獲得抵抗性のため、最終的に処置の約９～１４か月後に疾患進行を発生することが示されている（Ｍａｅｍｏｎｄｏら、Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ ２０１０年；３６２巻：２３８０～８頁）。第一世代ＥＧＦＲ－ＴＫＩで処置されたこれらの患者のおよそ６０％では、獲得抵抗性の機構は、追加のＥＧＦＲ突然変異Ｔ７９０Ｍの発生である（Ｙｕら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１３年；１９巻：２２４０～７頁）。Ｔ７９０Ｍ置換は、ＡＴＰへの増強された親和性を導き、ＡＴＰ競合型可逆的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブおよびエルロチニブがＥＧＦＲのチロシンキナーゼドメインに結合する能力を低減する（Ｙｕｎら、ＰＮＡＳ ２００８年；１０５巻：２０７０～５頁）。ＥＧＦＲ－ＴＫＩ獲得抵抗性を導く他の突然変異には、ＭＥＴ増幅、ＨＥＲ２増幅、上皮間葉移行（ＥＭＴ）、および小細胞組織像へのＮＳＣＬＣの形質転換が含まれる（Ｔａｋｅｚａｗａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１２年；２巻（１０号）：９２２～９３３頁；Ｕｒａｍｏｔｏら、Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２０１１年；７３巻（３号）：３６１～３６５頁）。
第二世代ＥＧＦＲ－ＴＫＩは、不可逆的ＥＧＦＲ－ＴＫＩであり、これはゲフィチニブおよびエルロチニブより強力なＥＧＦＲ阻害を有する。しかし、これらの第二世代ＥＧＦＲ－ＴＫＩは、獲得抵抗性の傾向もあり、顕著なオンターゲット（ｏｎ－ｔａｒｇｅｔ）毒性をもたらす変異選択性を欠いているので、限定された臨床有用性を有する。第三世代ＥＧＦＲ－ＴＫＩは、不可逆的ＥＧＦＲ－ＴＫＩであり、オシメルチニブ（ＴＡＧＲＩＳＳＯ）、ロシレチニブ（ＣＯ－１６８６）、オルムチニブ（ｏｌｍｕｔｉｎｉｂ）（ＯＬＩＴＡ；ＢＩ１４８２６９４；ＨＭ６１７１３）、ナコチニブ（ＡＳＰ８２７３）、ナザルチニブ（ｎａｚａｒｔｉｎｉｂ）（ＥＧＦ８１６）、およびマベレルチニブ（ｍａｖｅｌｅｒｔｉｎｉｂ）（ＰＦ－０６７４７７７５）が含まれる。第三世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、ＥＧＦＲ突然変異体およびＥＧＦＲ変異Ｔ７９０Ｍ陽性ＮＳＣＬＣの両方を標的にするために登場した（Ｃｒｏｓｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１４年；４巻（９号）：１０４６～６１頁；Ｗａｌｔｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１３年；３巻（１２号）：４０４～１５頁；Ｐａｒｋら、ＡＳＣＯ Ｍｅｅｔ Ａｂｓｔｒ．２０１５年；３３巻（１５号）８０８４頁；Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｈｅｍａｔ．＆ Ｏｎｃｏｌ．２０１６年；９巻：３４頁）。オシメルチニブまたはロシレチニブのいずれかによる処置は、ゲフィチニブまたはエルロチニブに抵抗性を発生したＥＧＦＲ変異ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ ＮＳＣＬＣ患者に＞５０％の応答率をもたらした（Ｊａｎｎｅら、Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５年；３７２巻：１６８９～９９頁；Ｓｅｑｕｉｓｔら、Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５年；３７２巻：１７００～９頁）。しかし、第三世代ＥＧＦＲ－ＴＫＩは、獲得抵抗性を介して最後には無効になる傾向もあり、抵抗性の機構は、第一世代阻害剤よりはるかに多様であり、二次部位ＥＧＦＲ突然変異は、少ない割合の患者にのみ起こっている（Ｌｅｏｎｅｔｔｉら、Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（２０１９年））。抵抗性を導く最も一般的なオンターゲット突然変異には、Ｃ７９７突然変異のＣ７９７ＳおよびＣ７９７Ｇが含まれる（Ｅｒｃａｎら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎ Ｒｅｓ ２０１５年 ２１巻（１７号）３９１３～３９２３頁）。システイン７９７は、ロシレチニブおよびオシメルチニブの両方を含む第二および第三世代阻害剤にとって共有結合部位である（Ｚｈｏｕら、Ｎａｔｕｒｅ ２００９年；４６２巻：１０７０～４頁）。第四世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、Ｃ７９７ＳおよびＣ７９７Ｇ突然変異を標的にするために登場した。例えば、ＥＡＩ０４５は、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ、ならびにＣ７９７ＳおよびＣ７９７Ｇ ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを阻害する第四世代ＥＧＦＲ ＴＫＩである（Ｗａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１７年、３８５巻：５１～５４頁）。
統合的ストレス応答（ＩＳＲ）は、タンパク質合成を下方制御し、内部または環境ストレスに応答して特定の遺伝子を上方制御する真核細胞内に保存された細胞ストレス応答である。特定のストレスシグナルは、特定のストレスに応じて、ＥＩＦ－２キナーゼとして公知である４つのタンパク質キナーゼのファミリーのうちの１つの活性化をもたらしうる。ＥＩＦ２アルファキナーゼは、翻訳開始因子２（ｅＩＦ２）と呼ばれるタンパク質複合体のαサブユニットをリン酸化し、活性化転写因子４（ＡＴＦ４）の活性化をもたらし、これはＡＴＦ４遺伝子発現にさらに影響する。ｅＩＦ２αをリン酸化する４つの公知の哺乳動物タンパク質キナーゼがあり、ＰＫＲ様ＥＲキナーゼ（ＰＥＲＫ、ＥＩＦ２ＡＫ３）、ヘム調節ｅＩＦ２αキナーゼ（ＨＲＩ、ＥＩＦ２ＡＫ１）、一般制御非抑制性２（ｇｅｎｅｒａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｎｏｎ－ｄｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ２）（ＧＣＮ２、ＥＩＦ２ＡＫ４）および二本鎖ＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ、ＥＩＦ２ＡＫ２）が含まれる。ＰＥＲＫ（遺伝子ＥＩＦ２ＡＫ３によりヒトにおいてコードされている）は、主に小胞体ストレスに応答し、２つの活性化モードを有し、小胞体内のアンフォールディングされたタンパク質の凝集よる活性化、およびがん原遺伝子ＭＹＣの活性に応答した活性化が含まれる。
肺がんは、世界中で最も一般的で致命的ながんであり、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）が肺がん症例のおよそ８５％を占めている。西側諸国では、１０～１５％のＮＳＣＬＣ患者が、腫瘍に上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）突然変異を発現し、アジア諸国は、３０～４０％の高い率を報告している。優勢ながん遺伝子ＥＧＦＲ突然変異（Ｌ８５８Ｒおよびｅｘ１９ｄｅｌ）は、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの約８５％を占める。現在、ＥＧＦＲ変異患者は、第一選択療法としてＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）により処置される。しかし、大部分の患者は、概ね１０～１４か月以内に第一および第二世代阻害剤に獲得抵抗性を発生する。第一世代可逆的ＥＧＦＲチロシンキナーゼで処置された一次ＥＧＦＲ突然変異を保有するＮＳＣＬＣ患者の５０～６０％において、二次「ゲートキーパー」Ｔ７９０Ｍ突然変異が発生している。第三世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、この抵抗性機構を克服しようとして開発された。しかし、第三世代阻害剤への抵抗性も、一連の抵抗性機構を発生している患者において経時的発生している。したがって、ＥＧＦＲ関連疾患および状態、例えばＥＧＦＲ変異がんを処置する改善された治療選択肢の必要性が存在する。
本明細書に提供されるものは、ＥＧＦＲ阻害剤およびＰＥＲＫ活性化剤を含む組成物、方法およびキットである。
様々な実施形態が本明細書において企図される。例えば実施形態１において、提供されるものは、必要とする個体においてがんを処置する方法であって、（ｉ）ＥＧＦＲ阻害剤を含む第１の治療、および（ｉｉ）ＰＥＲＫ活性化剤を含む第２の治療の組み合わせの治療有効量を個体に投与することを含む方法である。
実施形態２：ＰＥＲＫ活性化剤が、１－（４－（（４－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３－（４－（メチルチオ）フェニル）尿素（ＩＰＡ）、４－［（Ｅ）－［（４，６－ジフェニルピリミジン－２－イル）－メチル－ヒドラゾノ］メチル］ベンゼン－１，２－ジオール（ＭＫ－２８）、３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－５，７－ジヒドロキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン（ＤＨＢＤＣ）、６－ブロモ－３－［３－（４－ブロモフェニル）－２－［３－（ジエチルアミノ）プロパノイル］－３，４－ジヒドロピラゾール－５－イル］－４－フェニル－１Ｈ－キノリン－２－オン（ＣＣＴ－０２０３１２）、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態１に記載の方法。
実施形態３：ＥＧＦＲ阻害剤が、小分子ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ ＴＫＩ）である、実施形態１または２に記載の方法。
実施形態４：ＥＧＦＲ阻害剤が、第一世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ、第二世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ、第三世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ、または第四世代ＥＧＦＲ ＴＫＩである、実施形態１から３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５：ＥＧＦＲ阻害剤が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインに可逆的に結合する、実施形態１から４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６：ＥＧＦＲ阻害剤が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインに不可逆的に結合する、実施形態１から４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７：ＥＧＦＲ阻害剤が、野生型ＥＧＦＲおよび／またはＥＧＦＲの変異型の阻害剤であり、ＥＧＦＲの変異型が、エクソン２０挿入、Ｓ７６８Ｉ、ｅｘ１９ｄｅｌ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｃ７９７Ｇ、Ｔ８５４Ａ、Ｄ７６１Ｙ、Ｌ７４７Ｓ、Ｇ７１９Ｘ、Ｌ８６１Ｘ、Ｖ８３４３Ｉ、Ｖ７６９Ｍ、Ａ８７１Ｅ、またはこれらの任意の組み合わせである、実施形態１から６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８：ＥＧＦＲ阻害剤が、ｒａｃ－（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－４－フルオロ－アニリノ）－７－［ｒａｃ－（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－キナゾリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド（アファチニブ）、（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－４－フルオロ－アニリノ）－７－メトキシ－キナゾリン－６－イル］－４－（１－ピペリジル）ブタ－２－エンアミド（ダコミチニブ）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ）、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ）、Ｎ－［７－クロロ－１－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－［ｒａｃ－（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼパン－３－イル］ベンゾイミダゾール－２－イル］－２－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド（ナザルチニブ）、Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチル－アミノ］－４－メトキシ－５－［［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル］プロパ－２－エンアミド（オシメルチニブ）、１－［４－［４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－メトキシ－キナゾリン－６－イル］オキシ－１－ピペリジル］プロパ－２－エン－１－オン（ポジオチニブ（ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ））、Ｎ－［３－［［２－［４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－アニリノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ］フェニル］プロパ－２－エンアミド（ロシレチニブ）、Ｎ－［ｒａｃ－（８Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（３－キノリル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル］プロパ－２－エンアミド（ＴＡＳ－６４１７）、およびＮ－［３－［５－クロロ－２－［２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ］ピリミジン－４－イル］オキシフェニル］プロパ－２－エンアミド（ＷＺ－４００２）、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態１から３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９：がんが、扁平上皮がん、肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃もしくは胃部がん、膵臓がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓もしくは腎がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝臓癌および様々なタイプの頭頸部がん、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、毛様細胞性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫、またはメイグス症候群である、実施形態１から８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０：肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌、または肺の扁平上皮癌である、実施形態９に記載の方法。
実施形態１１：がんが、膀胱がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、乳がん、子宮頸がん、子宮がん、結腸直腸がん、胃食道がん、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺がん、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、扁平上皮癌、および甲状腺がんからなる群から選択されるＥＧＦＲ変異がんである、実施形態１から８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２：個体には、ＮＳＣＬＣ、前立腺がん、乳がん、結腸がん、または膵臓がんが診断されている、実施形態１から８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３：ＮＳＣＬＣが、転移性ＮＳＣＬＣまたは局所進行性ＮＳＣＬＣである、実施形態１２に記載の方法。
実施形態１４：個体には、ＥＧＦＲエクソン１９欠失陽性ＮＳＣＬＣまたはエクソン２１ Ｌ８５８Ｒ突然変異陽性ＮＳＣＬＣが診断されている、実施形態１２に記載の方法。
実施形態１５：個体には、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異陽性ＮＳＣＬＣが診断されている、実施形態１２に記載の方法。
実施形態１６：第２の療法の治療有効量が、ＥＧＦＲ阻害剤の有効性を増加するのに十分である、実施形態１から１５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７：第１および第２の療法が順次に投与される、実施形態１から１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８：第１および第２の療法が同時に投与される、実施形態１から１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９：第１および第２の療法が同じ医薬組成物に含有される、実施形態１から１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０：第１および第２の療法が別々の医薬組成物に含有される、実施形態１から１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１：方法が第３の抗がん療法を含む、実施形態１から２０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２：第３の抗がん療法が、化学療法、放射線療法、外科手術、標的化療法、免疫療法、ホルモン療法、または幹細胞もしくは骨髄移植である、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２３：キットであって、（ａ）ＥＧＦＲ阻害剤を含む第１の療法、（ｂ）ＰＥＲＫ活性化剤を含む第２の療法、および（ｃ）個体のがんを処置するためのキットの使用説明書を含む、キット。
実施形態２４：ＰＥＲＫ活性化剤が、１－（４－（（４－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３－（４－（メチルチオ）フェニル）尿素（ＩＰＡ）、４－［（Ｅ）－［（４，６－ジフェニルピリミジン－２－イル）－メチル－ヒドラゾノ］メチル］ベンゼン－１，２－ジオール（ＭＫ－２８）、３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－５，７－ジヒドロキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン（ＤＨＢＤＣ）、６－ブロモ－３－［３－（４－ブロモフェニル）－２－［３－（ジエチルアミノ）プロパノイル］－３，４－ジヒドロピラゾール－５－イル］－４－フェニル－１Ｈ－キノリン－２－オン（ＣＣＴ－０２０３１２）、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態２３に記載のキット。
実施形態２５：（ａ）ＥＧＦＲ阻害剤を含む第１の療法、（ｂ）ＰＥＲＫ活性化剤を含む第２の療法、および（ｃ）薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
実施形態２６：ＰＥＲＫ活性化剤が、１－（４－（（４－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３－（４－（メチルチオ）フェニル）尿素（ＩＰＡ）、４－［（Ｅ）－［（４，６－ジフェニルピリミジン－２－イル）－メチル－ヒドラゾノ］メチル］ベンゼン－１，２－ジオール（ＭＫ－２８）、３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－５，７－ジヒドロキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン（ＤＨＢＤＣ）、６－ブロモ－３－［３－（４－ブロモフェニル）－２－［３－（ジエチルアミノ）プロパノイル］－３，４－ジヒドロピラゾール－５－イル］－４－フェニル－１Ｈ－キノリン－２－オン（ＣＣＴ－０２０３１２）、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態２５に記載の医薬組成物。
実施形態２７：ＥＧＦＲ阻害剤を含む第１の療法の単位投与形態（unit dosage form）およびＰＥＲＫ活性化剤を含む第２の療法の単位投与形態を含む、組成物。
実施形態２８：ＰＥＲＫ活性化剤が、１－（４－（（４－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３－（４－（メチルチオ）フェニル）尿素（ＩＰＡ）、４－［（Ｅ）－［（４，６－ジフェニルピリミジン－２－イル）－メチル－ヒドラゾノ］メチル］ベンゼン－１，２－ジオール（ＭＫ－２８）、３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－５，７－ジヒドロキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン（ＤＨＢＤＣ）、６－ブロモ－３－［３－（４－ブロモフェニル）－２－［３－（ジエチルアミノ）プロパノイル］－３，４－ジヒドロピラゾール－５－イル］－４－フェニル－１Ｈ－キノリン－２－オン（ＣＣＴ－０２０３１２）、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態２７に記載の組成物。
実施形態２９：必要とする個体においてがんを処置する方法であって、
（ｉ）ｒａｃ－（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－４－フルオロ－アニリノ）－７－［ｒａｃ－（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－キナゾリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド（アファチニブ）、（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－４－フルオロ－アニリノ）－７－メトキシ－キナゾリン－６－イル］－４－（１－ピペリジル）ブタ－２－エンアミド（ダコミチニブ）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ）、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ）、Ｎ－［７－クロロ－１－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－［ｒａｃ－（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼパン－３－イル］ベンゾイミダゾール－２－イル］－２－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド（ナザルチニブ）、Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチル－アミノ］－４－メトキシ－５－［［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル］プロパ－２－エンアミド（オシメルチニブ）、１－［４－［４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－メトキシ－キナゾリン－６－イル］オキシ－１－ピペリジル］プロパ－２－エン－１－オン（ポジオチニブ）、Ｎ－［３－［［２－［４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－アニリノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ］フェニル］プロパ－２－エンアミド（ロシレチニブ）、Ｎ－［ｒａｃ－（８Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（３－キノリル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル］プロパ－２－エンアミド（ＴＡＳ－６４１７）、およびＮ－［３－［５－クロロ－２－［２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ］ピリミジン－４－イル］オキシフェニル］プロパ－２－エンアミド（ＷＺ－４００２）、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤を含む第１の療法と、
（ｉｉ）１－（４－（（４－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３－（４－（メチルチオ）フェニル）尿素（ＩＰＡ）、４－［（Ｅ）－［（４，６－ジフェニルピリミジン－２－イル）－メチル－ヒドラゾノ］メチル］ベンゼン－１，２－ジオール（ＭＫ－２８）、３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－５，７－ジヒドロキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン（ＤＨＢＤＣ）、６－ブロモ－３－［３－（４－ブロモフェニル）－２－［３－（ジエチルアミノ）プロパノイル］－３，４－ジヒドロピラゾール－５－イル］－４－フェニル－１Ｈ－キノリン－２－オン（ＣＣＴ－０２０３１２）、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＰＥＲＫ活性化剤を含む第２の療法と、
の組み合わせの治療有効量を個体に投与することを含む、方法。
実施形態３０：がんが、膀胱がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、乳がん、子宮頸がん、子宮がん、結腸直腸がん、胃食道がん、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺がん、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、扁平上皮癌、および甲状腺がんからなる群から選択されるＥＧＦＲ変異がんである、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３１：方法が第３の抗がん療法を含み、第３の抗がん療法が、化学療法、放射線療法、外科手術、標的化療法、免疫療法、ホルモン療法、または幹細胞もしくは骨髄移植である、実施形態２９または３０に記載の方法。
実施形態３２：がんに罹患している対象の処置にＰＥＲＫ活性化剤と組み合わせて使用するための医薬の製造における、ＥＧＦＲ阻害剤の使用。
実施形態３３：がんに罹患している対象の処置にＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用するための医薬の製造における、ＰＥＲＫ活性化剤の使用。
実施形態３４：がんに罹患している対象の処置に使用するための医薬の製造における、ＥＧＦＲ阻害剤とＰＥＲＫ活性化剤の組み合わせの使用。
実施形態３５：ＥＧＦＲ阻害剤が、ｒａｃ－（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－４－フルオロ－アニリノ）－７－［ｒａｃ－（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－キナゾリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド（アファチニブ）、（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－４－フルオロ－アニリノ）－７－メトキシ－キナゾリン－６－イル］－４－（１－ピペリジル）ブタ－２－エンアミド（ダコミチニブ）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ）、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ）、Ｎ－［７－クロロ－１－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－［ｒａｃ－（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼパン－３－イル］ベンゾイミダゾール－２－イル］－２－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド（ナザルチニブ）、Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチル－アミノ］－４－メトキシ－５－［［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル］プロパ－２－エンアミド（オシメルチニブ）、１－［４－［４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－メトキシ－キナゾリン－６－イル］オキシ－１－ピペリジル］プロパ－２－エン－１－オン（ポジオチニブ）、Ｎ－［３－［［２－［４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－アニリノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ］フェニル］プロパ－２－エンアミド（ロシレチニブ）、Ｎ－［ｒａｃ－（８Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（３－キノリル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル］プロパ－２－エンアミド（ＴＡＳ－６４１７）、およびＮ－［３－［５－クロロ－２－［２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ］ピリミジン－４－イル］オキシフェニル］プロパ－２－エンアミド（ＷＺ－４００２）、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態３２から３４のいずれか１つに記載の使用。
実施形態３６：ＰＥＲＫ活性化剤が、１－（４－（（４－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３－（４－（メチルチオ）フェニル）尿素（ＩＰＡ）、４－［（Ｅ）－［（４，６－ジフェニルピリミジン－２－イル）－メチル－ヒドラゾノ］メチル］ベンゼン－１，２－ジオール（ＭＫ－２８）、３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－５，７－ジヒドロキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン（ＤＨＢＤＣ）、６－ブロモ－３－［３－（４－ブロモフェニル）－２－［３－（ジエチルアミノ）プロパノイル］－３，４－ジヒドロピラゾール－５－イル］－４－フェニル－１Ｈ－キノリン－２－オン（ＣＣＴ－０２０３１２）、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態３２から３５のいずれか１つに記載の使用。
別段の明確な定義がない限り、本明細書に使用されるすべての技術および科学用語は、当業者（例えば、がん生物学、がん療法、免疫学、薬理学、タンパク質科学、および生化学の）に一般的に理解される意味と同じ意味を有すると考慮される。
定義
本明細書に使用される場合、「処置」または「処置する」は、有益な、または所望の臨床結果を得る手法である。本発明の目的において、有益な、または所望の臨床結果には、１つまたは複数の症状の緩和、疾患程度の減少、疾患拡散（例えば、転移）の防止または遅延、疾患再発の防止または遅延、疾患進行の遅延または緩徐、および病状の改善のいずれか１つまたは複数が含まれるが、これらに限定されない。また「処置」に包含されるものは、増殖性疾患の病理学的帰結の低減である。本発明の方法は、これらの処置の態様のいずれか１つまたは複数を企図する。
「治療有効量」は、所望の治療転帰を生じるのに十分な化合物または併用療法の量を指す。当該技術において理解されるように、治療有効量は１つまたは複数の用量であってもよく、すなわち、単回用量または多回用量が、所望の処置エンドポイントを達成するのに必要とされうる。治療有効量は、１つまたは複数の治療剤の投与の文脈で考慮されてもよく、単一薬剤は、１つまたは複数の他の薬剤と一緒になって所望のまたは有益な結果が達成されうる、または達成される場合、治療有効量で与えられることが考慮されてもよい。本発明の併用療法における化合物は、各化合物の投与に同じまたは異なる経路を使用して、順次、同時、または連続的に投与されうる。よって、併用療法の治療有効量は、順次、同時、または連続的に投与された場合に所望の転帰を生じる第１の療法の量および第２の療法の量を含む。共投与された化合物のうちのいずれかの好適な用量は、化合物の組み合わせ作用（例えば、相加または相乗効果）のため、場合により低下されうる。
用語「相乗作用」または「相乗的」は、本明細書に使用される場合、薬剤の組み合わせの使用によりもたらされる任意の効果を指し、効果は、各薬剤の別々の使用によってもたらされる効果の合計を量的に超えるものである。例えば、療法の組み合わせ（例えば、第１の療法および第２の療法の組み合わせ）の相乗効果は、疾患または障害、例えばがんを有する個体への１つもしくは複数の治療剤の低い投与量の使用、および／または前記薬剤の少ない投与頻度を可能にする。１つもしくは複数の治療剤の低い投与量を利用する、および／または少ない頻度で前記治療剤を投与する能力は、疾患または障害の処置における前記療法の有効性を低減することなく、対象への前記薬剤の投与に関連する毒性を低減することができる。加えて、相乗効果は、疾患または障害、例えばがんの防止、管理、または処置における薬剤の改善された有効性をもたらしうる。療法の組み合わせによる他の相乗効果は、いずれかの治療剤の単独の使用に関連する有害もしくは不要な副作用、または各薬剤の別々の使用では達成されない任意の他の利益を回避または低減することを含みうる。
用語「第１の療法」は、本明細書に使用される場合、１つまたは複数ＥＧＦＲ阻害剤を含む療法を指す。用語「第２の療法」は、本明細書に使用される場合、１つまたは複数ＰＥＲＫ活性化剤を含む療法を指す。
別の化合物「と組み合わせた」投与は、同じまたは異なる組成物による順次の、同時の、または連続的な投与を含む。
用語「同時の投与」は、本明細書に使用される場合、併用療法における第１の療法および第２の療法が、同じ時に、または例えば約５分以下の短時間の間隔で個体に投与されることを意味する。化合物が同時に投与される場合、第１および第２の療法は、同じ組成物（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤とＰＥＲＫ活性化剤の両方を含む組成物）または別々の組成物（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤が一方の組成物に含有され、ＰＥＲＫ活性化剤がもう一方の組成物に含有される）に含有されうる。一般に、組み合わせで投与される薬剤は、必ずしも同じ医薬組成物で投与されるとは必要はなく、例えば、異なる物理的および化学的特性のため、異なる経路で投与されてもよい。
本明細書に使用される場合、用語「順次の投与」は、併用療法における第１の療法および第２の療法が、同じ時ではなく、むしろ、一方の療法が最初に投与され、他方の療法が、最初に投与される療法の投与後に、例えば約５分を超える時間間隔で個体に投与されることを意味する。第１の療法または第２の療法のいずれかを最初に投与することができる。第１および第２の療法は、別々の組成物に含有され、これは同じまたは異なる包装またはキットに含有されうる。
「ＥＧＦＲ阻害剤」には、本明細書に使用される場合、細胞内でＥＧＦＲ機能を破壊する任意の化合物が含まれる。ＥＧＦＲ阻害剤には、ＥＧＦＲのチロシンキナーゼ（ＴＫ）ドメインに結合して、その酵素活性を阻害する化合物が含まれる。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤が化合物である場合、ＥＧＦＲ阻害剤は、その化学構造と無関係に、すなわち、化学構造に限定されずに、ＥＧＦＲの活性を阻害する任意の化合物および／またはＥＧＦＲの活性を阻害する方法に使用するための化合物と機能的に定義される。
「第一世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ」には、本明細書に使用される場合、ＥＧＦＲに可逆的に結合し、かつＴＫドメインへのＡＴＰの結合を阻害する任意の化合物が含まれる。
「第二世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ」には、本明細書に使用される場合、不可逆的ＥＧＦＲ ＴＫＩである任意の化合物が含まれる。
「第三世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ」には、本明細書に使用される場合、変異Ｔ７９０Ｍを有するＥＧＦＲを阻害する不可逆的ＥＧＦＲ ＴＫＩである任意の化合物が含まれる。
「第四世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ」には、本明細書に使用される場合、Ｃ７９７ＳまたはＣ７９７Ｇ突然変異を有するＥＧＦＲを阻害する任意の化合物が含まれる。
「ＰＥＲＫ活性化剤」または「ＰＥＲＫ活性化化合物」は、本明細書に使用される場合、その化学構造と無関係に、すなわち、化学構造に限定されずに、ＰＥＲＫタンパク質のキナーゼ活性を刺激する化合物および／またはＰＥＲＫタンパク質のキナーゼ活性を刺激する方法に使用するための化合物と機能的に定義される。ＰＥＲＫタンパク質のキナーゼ活性の刺激は、標的タンパク質真核細胞翻訳開始因子２アルファ（ＥＩＦ２Ａ）および／または赤血球系転写因子２関連転写因子２（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ ２－ｒｅｌａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ ２）（ＮＲＦ２）のリン酸化の増加によって決定されうる。
本明細書に使用される場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」は、生物学的に、または他の点で望ましくないことはない物質を意味し、例えば、物質は、任意の有意に望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または含有されている組成物の他の成分のいずれかと有害な方法で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される担体または添加物には、毒性および製造試験の必須基準、例えば米国食品医薬品局により作成された不活性成分ガイド（Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ）を満たす物質が含まれうる。
本明細書に使用される場合、「がん」は、制御されていない細胞増殖によって典型的に特徴づけられる、哺乳動物における生理学的状態を指す、また記載する。この定義に含まれるものは、良性および悪性のがん、ならびに休眠腫瘍または微小転移である。がんの例には、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病が含まれるが、これらに限定されない。そのようながんのより特定的な例には、扁平上皮がん、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜のがん、肝細胞がん、胃もしくは胃部がん（胃腸がんを含む）、膵臓がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓もしくは腎がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝臓癌および様々なタイプの頭頸部がん、ならびにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽性ＮＨＬ；高悪性度小型非開裂性細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；毛様細胞性白血病；慢性骨髄芽球性白血病；および移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫（例えば、脳腫瘍に関連するもの）、およびメイグス症候群が含まれるが、これらに限定されない。がんの例には、上記タイプのがんのいずれかの原発腫瘍、または上記タイプのがんのいずれかに由来する代替（非起源）部位への転移性腫瘍が含まれうる。
「腫瘍」は、本明細書に使用される場合、がん性であっても、がん性でなくてもよい組織の異常な増殖を指す。
「野生型ＥＧＦＲ」は、本明細書に使用される場合、検出可能な突然変異を有さないＥＧＦＲを指す。突然変異およびバリアントクラスのＥＧＦＲには、ｅｘ１９ｄｅｌ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｃ７９７Ｇ、Ｔ８５４Ａ、Ｄ７６１Ｙ、Ｌ７４７Ｓ、Ｇ７１９Ｘ、Ｌ８６１Ｘ、Ｖ８３４３Ｉ、Ｖ７６９Ｍ、およびＡ８７１Ｅが含まれるが、これらに限定されない。
「ＥＧＦＲ変異がん」は、本明細書に使用される場合、ＥＧＦＲ突然変異によって、全体的または部分的に駆動されるがんを指す。ＥＧＦＲ変異がんの例には、膀胱がん、膠芽細胞腫を含む神経膠腫、頭頸部がん、乳がん、子宮頸がん、子宮がん、結腸および結腸直腸がん、胃食道がん、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺がん、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、扁平上皮癌、および甲状腺がんが含まれるが、これらに限定されない。
「個体」、「患者」、または「対象」は、ヒト、ならびにマウス、ラット、サル、イヌ、ブタおよびウサギ、また飼育ブタ（ブタおよび食用ブタ）、反芻動物、ウマ、家禽、ネコ、ウシ、マウス、イヌなどが含まれるが、これらに限定されない、アッセイおよび前臨床検査に使用される動物を含む他の動物（例えば、哺乳動物）を指す。「個体」、「対象」、および「患者」は、本明細書において交換的に使用される。用語「成人」は、１８歳以上の個体を指す。ある特定の実施形態において、個体は高齢者、例えば６５歳以上である。用語「若年」は、１２歳から１８歳未満の個体を指す。
本明細書に使用される場合、用語「単位投与形態」は、既定用量の化合物を含有する組成物を指す。
本明細書における「約」に続く値またはパラメータへの参照は、その値またはパラメータ自体を対象とする変形を含む（かつ記載する）。
単数形の「ａ」、「ｏｒ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明確な別途の指示がない限り、複数形の参照対象を含む。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」またはその変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、記述された要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群の包含を示唆するが、任意の他の要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群の除外を示唆しないことが理解される。本明細書に記載されている実施形態は、態様から「なる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」および／または「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを含む。
本明細書に提供されるものは、ＥＧＦＲ阻害剤を含む第１の療法およびＰＥＲＫ活性化剤を含む第２の療法を含む、組成物、方法、およびキットである。
ＥＧＦＲ阻害剤
一部の実施形態において、第１の療法は、ＥＦＧＲ阻害活性を実証する任意の薬剤を含む。一部の実施形態において、薬剤は、野生型ＥＧＦＲ、ならびに／またはエクソン２０挿入、Ｓ７６８Ｉ、ｅｘ１９ｄｅｌ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｃ７９７Ｇ、Ｔ８５４Ａ、Ｄ７６１Ｙ、Ｌ７４７Ｓ、Ｇ７１９Ｘ、Ｌ８６１Ｘ、Ｖ８３４３Ｉ、Ｖ７６９ＭおよびＡ８７１Ｅが含まれるが、これらに限定されないＥＧＦＲの様々な変異型に対して活性である。一部の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、野生型ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲの変異型、またはこれらの組み合わせに対する阻害剤である。一部の実施形態において、ＥＧＦＲの変異型は、ｅｘ１９ｄｅｌ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｃ７９７Ｇ、Ｔ８５４Ａ、Ｄ７６１Ｙ、Ｌ７４７Ｓ、Ｇ７１９Ｘ、Ｌ８６１Ｘ、Ｖ８３４３Ｉ、Ｖ７６９Ｍ、Ａ８７１Ｅ、またはこれらの任意の組み合わせである。
一部の実施形態において、第１の療法は、第一世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびイコチニブ（ｉｃｏｔｉｎｉｂ））を含む。一部の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、第二世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ（例えば、アファチニブ、ポジオチニブ、およびダコミチニブ）である。一部の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、第三世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ（例えば、オシメルチニブ、ＷＺ－４００２、ナザルチニブ、ＴＡＳ－６４１７、およびロシレチニブ）である。一部の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、第四世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ（例えば、ＥＡＩ４０５）である。一部の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、汎突然変異選択性（ｐａｎ－ｍｕｔａｔｉｏｎ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）ＥＧＦＲ ＴＫＩ（例えば、ＴＡＳ－６４１７）である。一部の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲも阻害する不可逆的汎ＨＥＲ阻害剤（例えば、ポジオチニブ）である。一部の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、エクソン１９欠失またはエクソン２１ Ｌ８５８Ｒ置換突然変異を有するＥＧＦＲの阻害に有効である（例えば、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、およびオシメルチニブ）。一部の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍを有するＥＧＦＲの阻害に有効である（例えば、オシメルチニブ、ロシレチニブ、ナザルチニブ、ＷＺ－４００２、およびＴＡＳ－６４７１）。一部の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲ Ｃ７９７ＳまたはＣ７９７Ｇ突然変異を有するＥＧＦＲの阻害に有効である（例えば、ＥＡＩ０４５）。一部の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、野生型ＥＧＦＲの阻害に有効である（例えば、アファチニブ、ポジオチニブ、およびダコミチニブ）。一部の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲに可逆的に結合する（例えば、エルロチニブおよびゲフィチニブ）。一部の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲに不可逆的に結合する（例えば、アファチニブ、ポジオチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、ロシレチニブ、ナザルチニブ、ＷＺ－４００２、およびＴＡＳ－６４１７）。
一部の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤には、エルロチニブ（タルセバ）、ゲフィチニブ（イレッサ）、アファチニブ（ギロトリフ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ））、ロシレチニブ（ＣＯ－１６８６）、オシメルチニブ（タグリッソ）、オルムチニブ（オリタ（Ｏｌｉｔａ））、ナコチニブ（ＡＳＰ８２７３）、ナザルチニブ（ＥＧＦ８１６）、ＰＦ－０６７４７７７５、イコチニブ（ＢＰＩ－２００９）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２；ＰＢ２７２）；アビチニブ（ａｖｉｔｉｎｉｂ）（ＡＣＯＯＩＯ）、ＥＡＩ０４５、タルロキソチニブ（ｔａｒｌｏｘｏｔｉｎｉｂ）（ＴＨ－４０００；ＰＲ－６１０）、ＰＦ－０６４５９９８８、テセバチニブ（ｔｅｓｅｖａｔｉｎｉｂ）（ＸＬ６４７；ＥＸＥＬ－７６４７；ＫＤ－０１９）、トランスチニブ（ｔｒａｎｓｔｉｎｉｂ）、ＷＺ－３１４６、ＷＺ８０４０、ＣＮＸ－２００６、ラパチニブ（タイケルブ）、ブリグチニブ（アルンブリグ）、サピチニブ（ｓａｐｉｔｉｎｉｂ）、ＣＵＤＣ－１０１、ＰＤ１５３０３５、ペリチニブ（ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ）、ＡＥＥ７８８（ＮＶＰ－ＡＥＥ７８８）、ＡＳＴ－１３０６、ＡＺ５１０４、リフィラフェニブ（ｌｉｆｉｒａｆｅｎｉｂ）（ＢＧＢ－２８３）、カネルチニブ、ＣＬ－３８７７８５（ＥＫＩ－７８５）、ノルカンタラジン（ｎｏｒｃａｎｔｈａｒａｄｉｎ）、バンデタニブ（カプレルサ）、ダコミチニブ（ビジンプロ）、ＷＺ－４００２、ポジオチニブ、ロシレチニブ、およびＴＡＳ－６４１７（ＣＬＮ－０８１）が含まれうるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、ＥＧＦＲ－ＴＫＩは、アファチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ナザルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ロシレチニブ、ＴＡＳ－６４１７、またはＷＺ－４００２である。一部の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ｒａｃ－（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－４－フルオロ－アニリノ）－７－［ｒａｃ－（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－キナゾリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド（アファチニブ）、（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－４－フルオロ－アニリノ）－７－メトキシ－キナゾリン－６－イル］－４－（１－ピペリジル）ブタ－２－エンアミド（ダコミチニブ）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ）、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ）、Ｎ－［７－クロロ－１－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－［ｒａｃ－（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼパン－３－イル］ベンゾイミダゾール－２－イル］－２－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド（ナザルチニブ）、Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチル－アミノ］－４－メトキシ－５－［［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル］プロパ－２－エンアミド（オシメルチニブ）、１－［４－［４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－メトキシ－キナゾリン－６－イル］オキシ－１－ピペリジル］プロパ－２－エン－１－オン（ポジオチニブ）、Ｎ－［３－［［２－［４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－アニリノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ］フェニル］プロパ－２－エンアミド（ロシレチニブ）、Ｎ－［ｒａｃ－（８Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（３－キノリル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル］プロパ－２－エンアミド（ＴＡＳ－６４１７）、およびＮ－［３－［５－クロロ－２－［２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ］ピリミジン－４－イル］オキシフェニル］プロパ－２－エンアミド（ＷＺ－４００２）、ならびにこれらの類似体または薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
一部の実施形態において、医薬組成物、処置方法、またはキットにおけるＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブである。アファチニブは、不可逆的第二世代ＥＧＦＲ ＴＫＩであり、例えば、Ｌｉら（２００８年）Ｏｎｃｅｇｅｎｅ ２７巻（３４号）：４７０２～１１頁；Ｗａｎｇら（２０１４年）Ｏｎｏｃｏｔａｒｇｅｔ ５巻（２３号）：１１９７１～８５頁；Ｗｏｎｇら（２０１５年）Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５巻（１２号）：３５８８～００頁を参照されたい。アファチニブの遊離塩基は、ｒａｃ－（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－４－フルオロ－アニリノ）－７－［ｒａｃ－（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－キナゾリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミドと化学的に記載され、下記の構造を有する。
Figure 2024523861000001
アファチニブの記載およびアファチニブの作製方法は、米国特許第ＲＥ４３４３１号に見出すことができ、この全体は参照により本明細書に組み込まれる。
アファチニブは、二マレイン酸塩の形態で見出すことができる。アファチニブ二マレイン酸塩は、ＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標）としても公知であり、腫瘍がＦＤＡ承認試験で検出された非抵抗性ＥＧＦＲ突然変異を有する転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の第一選択処置のため、および白金ベース化学療法後に進行している転移性扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者の処置のために指示される。アファチニブは、２０ｍｇ、３０ｍｇおよび４０ｍｇ（遊離塩基で表されている）の経口用錠剤で利用可能である。
一部の実施形態において、医薬組成物、処置方法、またはキットにおけるＥＧＦＲ阻害剤は、ダコミチニブである。ダコミチニブは、不可逆的第二世代ＥＧＦＲ ＴＫＩであり、例えば、Ｅｎｇｅｌｍａｎら、（２００７年）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６７巻（２４号）：１１９２４～３２頁；Ｋａｌｏｕら、（２０１２年）Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．１１巻（９号）：１９７８～８７頁（この全体が、参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。ダコミチニブは、（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－４－フルオロ－アニリノ）－７－メトキシ－キナゾリン－６－イル］－４－（１－ピペリジル）ブタ－２－エンアミドと化学的に記載され、下記の構造を有する。
Figure 2024523861000002
ダコミチニブ一水和物は、ＶＩＺＩＭＰＲＯ（登録商標）としても公知であり、ＦＤＡ承認試験で検出されたＥＧＦＲエクソン１９欠失またはエクソン２１ Ｌ８５８Ｒ置換突然変異を有する転移性ＮＳＣＬＣの治療のために指示される。ダコミチニブは、１５ｍｇ、３０ｍｇおよび４５ｍｇの経口用錠剤で利用可能である。
一部の実施形態において、医薬組成物、処置方法、またはキットにおけるＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブである。エルロチニブは、第一世代可逆的ＥＧＦＲ ＴＫＩであり、例えば、Ｍｏｙｅｒら（１９９７年）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７巻（２１号）：４８３８～４８頁；Ａｌｉら（２００８年）Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．７巻（６号）：１７０８～１９頁を参照されたい。エルロチニブの遊離塩基は、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミンと化学的に記載され、下記の構造を有する。
Figure 2024523861000003
エルロチニブの記載およびエルロチニブの作製方法は、米国特許第５７４７４９８号に見出すことができ、この全体は参照により本明細書に組み込まれる。
エルロチニブは、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミンの塩酸塩形態で見出すことができる。エルロチニブ塩酸塩は、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）としても公知であり、４サイクルの白金ベース第一選択化学療法後に疾患が進行しなかった局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣを有する患者の処置のため；少なくとも１回の以前の化学療法レジメンが失敗した後の、局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣの処置のため；および局所進行性切除不能または転移性膵臓がんを有する患者の、ゲムシタビンと組み合わせた第一選択処置のために指示される。エルロチニブは、２５ｍｇ、１００ｍｇおよび１５０ｍｇの経口錠剤で利用可能である。
一部の実施形態において、必要とする個体においてがんを処置する方法は、（ｉ）ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ）を含む第１の療法、（ｉｉ）ＰＥＲＫ活性化剤（例えば、ＩＰＡ、ＭＫ－２８、ＤＨＢＤＣ、およびＣＣＴ－０２０３１２）を含む第２の療法、ならびに（ｉｉｉ）抗がん剤、例えば、化学療法剤（例えば、ゲムシタビン、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、およびペメトレキセド）を含む第３の療法の組み合わせの治療有効量を、個体に投与することを含む。
一部の実施形態において、医薬組成物、処置方法、またはキットにおけるＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブである。ゲフィチニブは、第一世代可逆的ＥＧＦＲ ＴＫＩであり、例えば、Ｗａｋｅｌｉｎｇら（２００２年）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２巻（２０号）：５７４９～５４頁；Ｐｅｄｅｒｓｅｎら（２００５年）Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ９３巻（８号）：９１５～２３頁；Ｍｏａｓｓｅｒら（２００１年）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１巻（１９号）：７１８４～８頁（それぞれの全体が、参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。ゲフィチニブは、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミンと化学的に記載され、下記の構造を有する。
Figure 2024523861000004
ゲフィチニブはＩＲＥＳＳＡ（登録商標）としても公知であり、腫瘍がＥＧＦＲエクソン１９欠失またはエクソン２１ Ｌ８５８Ｒ置換突然変異を有する転移性ＮＳＣＬＣを有する患者の第一選択処置としてＦＤＡにより承認されている。ゲフィチニブは、１日１回経口投与用の２５０ｍｇ（遊離塩基）錠剤で利用可能である。
一部の実施形態において、医薬組成物、処置方法、またはキットにおけるＥＧＦＲ阻害剤は、ナザルチニブである。ナザルチニブは、ＥＧＦ８１６またはＮＶＳ－８１６としても公知であり、Ｌ８５８Ｒ、ｅｘ１９ｄｅｌおよびＴ７９０Ｍ ＥＧＦＲ突然変異体を標的にする第三世代不可逆的突然変異体選択的ＥＧＦＲ阻害剤であり、例えば、Ｌｅｌａｉｓら（２０１６年）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．５９巻（１４号）：６６７１～８９頁；Ｊｉａら（２０１６年）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７６巻（６号）：１５９１～６０２頁を参照されたい。ナザルチニブは、Ｎ－［７－クロロ－１－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－［ｒａｃ－（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼパン－３－イル］ベンゾイミダゾール－２－イル］－２－メチル－ピリジン－４－カルボキサミドと化学的に記載され、下記の構造を有する。
Figure 2024523861000005
ナザルチニブの記載およびナザルチニブの作製方法は、国際特許出願第２０１３／１８４７５７号に見出すことができ、この全体は参照により本明細書に組み込まれる。ナザルチニブは、現在、進行性ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する患者においてＴＮＯ１５５との組み合わせによって評価されている（例えば、ＮＣＴ０３１１４３１９を参照されたい）。
ＴＮＯ１５５は、がんに対する、現在臨床治験中の極めて強力で選択性の、経口で有効なファースト・イン・クラス（ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｃｌａｓｓ）のＳｒｃ相同領域２含有タンパク質チロシンホスファターゼ２（ＳＨＰ２）阻害剤である。ＴＮＯ１５５は、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンと化学的に記載されている。一部の実施形態において、必要とする個体においてがんを処置する方法は、（ｉ）ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ナザルチニブ）を含む第１の療法、（ｉｉ）ＰＥＲＫ活性化剤（例えば、ＩＰＡ、ＭＫ－２８、ＤＨＢＤＣ、およびＣＣＴ－０２０３１２）を含む第２の療法、ならびに（ｉｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＴＮＯ１５５）を含む第３の療法の組み合わせの治療有効量を、個体に投与することを含む。
一部の実施形態において、医薬組成物、処置方法、またはキットにおけるＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである。オシメルチニブは、ＡＺＤ９２９１としても公知であり、Ｔ７９０Ｍ突然変異により発現されたＥＧＦＲタンパク質に不可逆的に結合する第三世代ＥＧＦＲ ＴＫＩであり、また、Ｌ８５８Ｒ突然変異およびエクソン１９欠失を有するＥＧＦＲにも不可逆的に結合し、例えば、Ｃｒｏｓｓら（２０１３年）Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．１２巻、Ａ１０９頁を参照されたい。オシメルチニブの遊離塩基は、Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチル－アミノ］－４－メトキシ－５－［［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル］プロパ－２－エンアミドと化学的に記載され、下記の構造を有する。
Figure 2024523861000006
オシメルチニブの記載およびオシメルチニブの作製方法は、国際特許出願第２０１３／０１４４４８号に見出すことができ、この全体は参照により本明細書に組み込まれる。
オシメルチニブは、Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチル－アミノ］－４－メトキシ－５－［［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル］プロパ－２－エンアミドメシル酸塩のメシル酸塩形態で見出すことができる。オシメルチニブメシル酸塩は、ＴＡＧＲＩＳＳＯ（登録商標）としても公知である。オシメルチニブメシル酸塩は、腫瘍がＥＧＦＲエクソン１９欠失もしくはエクソン２１ Ｌ８５８Ｒ突然変異を有する転移性ＮＳＣＬＣを有する成人患者の第一選択処置のため；疾患がＥＧＦＲ ＴＫＩ療法と共に、もしくはその後に進行した転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突変異陽性ＮＳＣＬＣを有する成人患者の処置のため；または腫瘍がＥＧＦＲエクソン１９欠失もしくはエクソン２１ Ｌ８５８Ｒ突然変異を有するＮＳＣＬＣを有する成人患者における腫瘍切除後のアジュバント療法として指示される。オシメルチニブは、１日１回経口投与用の４０ｍｇおよび８０ｍｇ（遊離塩基で表されている）錠剤で利用可能である。
一部の実施形態において、医薬組成物、処置方法、またはキットにおけるＥＧＦＲ阻害剤は、ポジオチニブである。ポジオチニブは、第二世代汎ＥＧＦＲ／ＨＥＲ阻害剤であり、例えば、Ｎａｍら（２０１１年）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２８：３０２巻（２号）：１５５～６５頁；Ｃｈａら（２０１２年）Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １３０巻（１０号）、２４４５～２４５４頁を参照されたい。ポジオチニブは、１－［４－［４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－メトキシ－キナゾリン－６－イル］オキシ－１－ピペリジル］プロパ－２－エン－１－オンと化学的に記載され、下記の構造を有する。
Figure 2024523861000007
ポジオチニブの記載およびポジオチニブの作製方法は、米国特許第８１８８１０２号、標題「がん細胞の増殖を阻害するアミド誘導体（Ａｍｉｄｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ）」に見出すことができ、この全体は参照により本明細書に組み込まれる。ポジオチニブは、臨床治験、例えば、ＮＣＴ０３０６６２０６、ＮＣＴ０３７４４７１５、およびＮＣＴ０２６５９５１４において、乳がんおよび／またはＮＳＣＬＣを有する患者で評価されている。
一部の実施形態において、医薬組成物、処置方法、またはキットにおけるＥＧＦＲ阻害剤は、ロシレチニブである。ロシレチニブは、ＥＧＦＲの変異型、例えばＴ７９０Ｍを特異的に標的にする第三世代不可逆的ＥＧＦＲ ＴＫＩであり、例えば、Ｗａｌｔｅｒら（２０１３年）Ｃａｎｃｅｒ ｄｉｓｃｏｖ．３巻（１２号）：１４０４～１５頁を参照されたい。ロシレチニブは、Ｎ－［３－［［２－［４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－アニリノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ］フェニル］プロパ－２－エンアミドと化学的に記載されており、下記の構造を有する。
Figure 2024523861000008
ロシレチニブの記載およびロシレチニブの作製方法は、米国特許出願第２０１２／０１４９６８７号、標題「複素環式化合物およびその使用（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ）」に見出すことができ、この全体は参照により本明細書に組み込まれる。ロシレチニブは、臨床治験、例えば、ＮＣＴ０２１４７９９０、ＮＣＴ０２３２２２８１、ＮＣＴ０２１８６３０、およびＮＣＴ０１５２６９２８において、ＮＳＣＬＣを有する患者で評価されている。
一部の実施形態において、医薬組成物、処置方法、またはキットにおけるＥＧＦＲ阻害剤は、ＴＡＳ－６４１７である。ＴＡＳ－６４１７は、ＣＬＮ－０８１としても公知であり、Ｅｘ２０ｉｎｓ、エクソン１９ｄｅｌ、Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、Ｇ７１９Ｘ、Ｌ６８１ＱおよびＳ７６８Ｉ突然変異に対して活性を有する第三世代経口利用広域スペクトルＥＧＦＲ変異阻害剤であり、例えば、Ｈａｓｋｏら（２０１８年）Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １７巻（８号）：１６４８～１６５８頁；Ｕｄａｇａｗａら（２０１９年）Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１７巻（１１号）：２２３３～２２４３頁を参照されたい。ＴＡＳ－６４１７は、Ｎ－［ｒａｃ－（８Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（３－キノリル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル］プロパ－２－エンアミドと化学的に記載されおり、下記の構造を有する。
Figure 2024523861000009
ＴＡＳ－６４１７の記載およびＴＡＳ－６４１７の作製方法は、国際特許出願第２０１５／０２５９３６号、標題「新規キノリン置換化合物（Ｎｏｖｅｌ Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」に見出すことができ、この全体は参照により本明細書に組み込まれる。ＴＡＳ－６４１７は、第１／２ａ相臨床治験においてＮＳＣＬＣを有する患者で評価されている（ＮＣＴ０４０３６６８２を参照されたい）。
一部の実施形態において、医薬組成物、処置方法、またはキットにおけるＥＧＦＲ阻害剤は、ＷＺ－４００２である。ＷＺ－４００２は、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍの第三世代突然変異体選択的ＥＧＦＲ阻害剤であり、例えば、Ｚｈｏｕら（２００９年）Ｎａｔｕｒｅ ４６２巻（７２７６号）、１０７０～１０７４頁；Ｓａｋｕｍａら（２０１２年）Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ．９２巻（３号）、３７１～３８３頁；およびＺａｎｎｅｔｔｉら（２０１２年）Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．５３巻（３号）、４４３～４５０頁を参照されたい。ＷＺ－４００２は、Ｎ－［３－［５－クロロ－２－［２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ］ピリミジン－４－イル］オキシフェニル］プロパ－２－エンアミドと化学的に記載されており、下記の構造を有する。
Figure 2024523861000010
ＷＺ－４００２の記載およびＷＺ－４００２の作製方法は、国際特許出願第２０１０／１２９０５３号、標題「ＥＧＦＲ阻害剤および障害の処置方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」に見出すことができ、この全体は参照により本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態において、第１の療法は、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２またはＰＢ２７２）、イコチニブ（ＢＰＩ－２００９）、オルムチニブ（オリタ）、ナコチニブ（ＡＳＰ８２７３）、ＰＦ－０６７４７７７５、アビチニブ、タルロキソチニブ、ＰＦ－０６４５９９８８、テセバチニブ（ＳＬ６４７、ＥＸＥＬ－７６４７、およびＫＤ－０１９）、トランスチニブ、ＷＺ－３１４６、ＷＺ８０４０、ＣＮＸ－２００６、ＥＩ０４５、ブリグチニブ、バンデタニブ（カプレルサ）、ノルカンタラジン、ＣＬ－３８７７８５（ＥＫＩ－７８５）、カネルチニブ、リフィラフェニブ（ＢＧＢ－２８３）、ＡＺ５１０４、ＡＳＴ－１３０６、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ、ＰＤ１５３０３５、ＣＵＤＣ－１０１、サピチニブ（ＡＺＤ８９３１）、ならびラパチニブ（タイケルブ）からなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤を含む。
ＰＥＲＫ活性化剤
一部の実施形態において、第２の療法は、ＥＩＦ－２キナーゼ（例えば、ｅＩＦ２αキナーゼ）活性化活性を実証する任意の薬剤、例えば、ＩＳＲ活性化剤（例えば、ＰＥＲＫ、ＧＣＮ２、ＰＫＲ、および／またはＨＲＩ活性化剤）を含む。一部の実施形態において、第２の療法の薬剤は、ｅｌＦ２αのリン酸化を増加する。一部の実施形態において、第２の療法の薬剤は、ＡＴＦ４遺伝子の発現を促進する。一部の実施形態において、第２の療法の薬剤は、ＰＥＲＫ活性化剤（例えば、ＩＰＡ、ＭＫ－２８、ＣＣＴ－０２０３１２、およびＤＨＢＤＣ）である。一部の実施形態において、ＰＥＲＫ活性化剤は、ＧＣＮ２、ＰＫＲまたはＨＲＩよりＰＥＲＫを選択的に活性化する。一部の実施形態において、ＰＥＲＫ活性化剤は、ＰＥＲＫ、ＧＣＮ２、ＰＫＲ、ＨＲＩ、またはこれらの任意の組み合わせを活性化する。一部の実施形態において、第２の療法は、１－（４－（（４－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３－（４－（メチルチオ）フェニル）尿素（ＩＰＡ）、４－［（Ｅ）－［（４，６－ジフェニルピリミジン－２－イル）－メチル－ヒドラゾノ］メチル］ベンゼン－１，２－ジオール（ＭＫ－２８）、３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－５，７－ジヒドロキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン（ＤＨＢＤＣ）、６－ブロモ－３－［３－（４－ブロモフェニル）－２－［３－（ジエチルアミノ）プロパノイル］－３，４－ジヒドロピラゾール－５－イル］－４－フェニル－１Ｈ－キノリン－２－オン（ＣＣＴ－０２０３１２）、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＰＥＲＫ活性化剤を含む。
一部の実施形態において、ＰＥＲＫ活性化剤はＣＣＴ０２０３１２である。ＣＣＴ０２０３１２は、選択的ＥＩＦ２ＡＫ３／ＰＥＲＫ活性化剤であり、例えば、Ｓｔｏｃｋｗｅｌｌら（２０１２年）ＰｌｏＳ Ｏｎｅ．７巻（１号）：ｅ２８５６８頁および国際特許出願第２０１６／０２４０１０号（全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。ＣＣＴ０２０３１２は、６－ブロモ－３－［３－（４－ブロモフェニル）－２－［３－（ジエチルアミノ）プロパノイル］－３，４－ジヒドロピラゾール－５－イル］－４－フェニル－１Ｈ－キノリン－２－オンと化学的に記載されており、以下の化学的構造を有する。
Figure 2024523861000011
ＣＣＴ０２０３１２は、黄色を帯びた白色の固体で市販されている（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ、ＣＡＳ Ｎｏ．３２４７５９－７６－４）。
一部の実施形態において、医薬組成物、処置方法、またはキットにおけるＰＥＲＫ活性化剤は、ＭＫ－２８である。ＭＫ－２８は、選択的ＰＥＲＫ活性化剤であり、例えば、Ｇａｎｚら（２０２０年）Ｓｃｉ Ｒｅｐ．１０巻（１号）：６８７５頁を参照されたい。ＭＫ－２８は、４－［（Ｅ）－［（４，６－ジフェニルピリミジン－２－イル）－メチル－ヒドラゾノ］メチル］ベンゼン－１，２－ジオールと化学的に記載されており、下記の構造を有する。
Figure 2024523861000012
ＭＫ－２８は、国際特許出願第２０１７／２１６７９２号に開示されており、この全体は参照により本明細書に組み込まれる。ＭＫ－２８の記載およびＭＫ－２８の作製方法は、例えば、上記参考文献の４６頁にある化合物３ ＭＫ－２８の合成に見出すことができる。ＭＫ－２８は、また、粉末で市販されている（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ、ＣＡＳ Ｎｏ．８６４３８８－６５－８）。
一部の実施形態において、医薬組成物、処置方法、またはキットにおけるＰＥＲＫ活性化剤は、ＤＨＢＤＣである。ＤＨＢＤＣはＰＫＲとＰＥＲＫへの二重活性化剤であり、例えば、Ｂａｉ．，Ｈ．ら（２０１３年）ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ １４巻、１２５５頁、標題「Ｄｕａｌ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｒ（ＰＫＲ）ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｒ－Ｌｉｋｅ Ｋｉｎａｓｅ（ＰＥＲＫ）Ｉｄｅｎｔｉｆｙ Ｃｏｍｍｏｎ ａｎｄ Ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔ」を参照されたい。ＤＨＢＤＣは、３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－５，７－ジヒドロキシ－４Ｈ－クロメン－４－オンと化学的に記載されており、下記の構造式を有する。
Figure 2024523861000013
ＤＨＢＤＣは、ピンク色の粉末で市販されている（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｎａ、ＣＡＳ Ｎｏ．１０１０６８－３５－３）。
一部の実施形態において、医薬組成物、処置方法、またはキットにおけるＰＥＲＫ活性化剤は、ＩＰＡである。ＩＰＡは、１－（４－（（４－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３－（４－（メチルチオ）フェニル）尿素と化学的に記載されるＰＥＲＫ活性化剤であり、下記の構造を有する。
Figure 2024523861000014
ＩＰＡは、Ｍｅｎｄｅｚら（２０１５年）ｅＬｉｆｅ ４：ｅ０５４３４、標題「Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ Ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ Ｓｔｒｅｓｓ－Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｎｆｏｌｄｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｋｉｎａｓｅｓ ｂｙ ａ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＡＴＰ－Ｍｉｍｉｃ」に開示されており、この全体は参照により本明細書に組み込まれる。ＩＰＡの記載およびＩＰＡの作製方法は、例えば、上記参考文献の２１頁にある化合物６（ＩＰＡ）の合成に見出すことができる。
方法
必要とする対象において、ＥＧＦＲ阻害剤とＰＥＲＫ活性化剤の組み合わせによりがんを処置する方法が、本明細書に提供される。一部の実施形態において、必要とする個体におけるがんの処置方法は、（ｉ）ＥＧＦＲ阻害剤を含む第１の療法、および（ｉｉ）ＰＥＲＫ活性化剤を含む第２の療法の組み合わせの治療有効量を個体に投与することを含む。一部の実施形態において、第１および第２の療法は、相乗効果を有する。一部の実施形態において、第１および第２の療法は、少なくとも相加効果を有する。一部の実施形態において、ＰＥＲＫ活性化剤とＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせは、ＥＧＦＲ阻害剤の有効性の増加をもたらす。一部の実施形態において、ＰＥＲＫ活性化剤とＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせは、ＥＦタンパク質プロセシング遺伝子発現の増加をもたらす。臨床の文脈から理解されるように、ＥＧＦＲ阻害剤を含有する薬物、化合物または医薬組成物の治療有効投与量は、ＰＥＫＲを活性化する１つまたは複数の化合物（例えば、ＣＣＴ－０２０３１２、ＭＫ－２８、ＩＰＡ、またはＤＨＢＤＣ）を含有する別の薬物、化合物または医薬組成物と一緒になって達成されうる。よって、治療有効量は、１つまたは複数の治療剤の投与の文脈で考慮されてもよく、単一薬剤は、１つまたは複数の他の薬剤と一緒になって所望のまたは有益な結果が達成されうる、または達成される場合、治療有効量で与えられることが考慮されてもよい。本発明の併用療法における化合物は、各化合物の投与に同じまたは異なる経路を使用して、順次、同時、または連続的に投与されうる。よって、併用療法の治療有効量は、順次、同時、または連続的に投与された場合に所望の転帰を生じる第１の療法の量および第２の療法の量を含む。共投与された化合物のうちのいずれかの好適な用量は、化合物の組み合わせ作用（例えば、相加または相乗効果）のため、場合により低下されうる。
一部の実施形態において、開示されている化合物およびこれらの任意の組み合わせは、治療活性物質として使用されるものである。
一部の実施形態において、開示されている化合物およびこれらの任意の組み合わせは、がんの治療および／または予防処置用のものである。
一部の実施形態において、開示されている化合物およびこれらの任意の組み合わせは、がんの治療処置のための医薬の調製のためのものである。
一部の実施形態において、開示されている化合物およびこれらの任意の組み合わせは、がんの治療処置に使用するためのものである。
一態様において、本開示は、必要とする対象におけるがんの処置に使用するための医薬の製造における、１つまたは複数のＥＧＦＲ阻害剤と１つまたは複数のＰＥＲＫ活性化剤を含む組み合わせの使用を対象とする。
一態様において、本開示は、がんの処置に使用するための、（ｉ）１つまたは複数のＥＧＦＲ阻害剤および（ｉｉ）１つまたは複数のＰＥＲＫ活性化剤を含む組成物を対象とする。
様々な実施形態において、第１および第２の療法の組み合わせによる処置は、いずれかの療法の単独での投与と比較して、相加的、さらには相乗的な（例えば、相加的より大きい）結果をもたらしうる。例えば、薬剤「Ａ」が細胞生存率に１０倍の減少を引き起こし、「Ｂ」が細胞生存率に１０倍の減少を引き起こす場合、そのような効果の（非相乗的）合計は、細胞生存率の２０倍の減少である。実際に、薬剤ＡとＢの組み合わせが細胞生存率に２０倍を超える減少をもたらす場合、これらの組み合わせ効果は、相乗的と考慮される。
一部の実施形態では、個別の療法に一般に使用される量と比較して、それぞれの薬学的に活性な化合物の低い量が併用療法の一部として使用される。好ましくは、同じまたはより大きな治療利益が、個別の化合物のいずれかの単独の使用より、併用療法を使用して達成される。一部の実施形態では、同じまたはより大きな治療利益が、個別の療法で一般的に使用される量より、併用療法において少ない量（例えば、低用量または少ない投薬頻度スケジュール）の薬学的に活性な化合物を使用して達成される。好ましくは、少量の薬学的に活性な化合物の使用は、化合物に関連する１つまたは複数の副作用の数、重症度、頻度、または持続期間の低減をもたらす。一部の実施形態において、第２の療法または併用療法の量は、ＥＧＦＲ阻害剤の有効性を増加するのに十分な量である。一部の実施形態において、第１の療法、第２の療法または併用療法の量は、個体においてＥＲタンパク質プロセシング遺伝子の発現を増加するのに十分な量である。
処置を達成するため、ＥＧＦＲ阻害剤の量（例えば、治療有効量）は、ＥＧＦＲ阻害剤がＰＥＲＫ活性化剤を伴わないで投与される場合より、ＰＥＲＫ活性化剤を伴って投与される場合に低下されうる（例えば、低い用量および／または少ない頻度の投与）。一部の実施形態において、ＰＥＲＫ活性化剤を伴って投与される場合のＥＧＦＲ阻害剤の治療有効量は、単剤療法（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤のみを含む療法）における有効以下の量でありうる。
ＥＧＦＲ阻害剤の有効性は、前臨床および／もしくは臨床査定、精製酵素を用いるｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞ベーズアッセイ、動物モデル、またはヒト試験が含まれるが、これらに限定されない方法により査定されうる。臨床査定には、独立審査委員会（ＩＲＣ）によりＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に準じて査定された無増悪生存（ＰＦＳ）、全奏効率（ＯＲＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）、および全生存（ＯＳ）が含まれうる。細胞ベース査定には、細胞生存率、細胞増殖、コロニー形成、細胞障害性、細胞分裂停止性、アポトーシスの誘導、および細胞周期停止が含まれうる。ＥＧＦＲ阻害剤の有効性は、ＥＧＦＲ阻害剤による処置、ＰＥＲＫ活性化剤による処置、またはこれらの組み合わせの後に（例えば、細胞生存率の減少により）査定されうる。
一部の実施形態において、第１の療法は、アファチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ナザルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ロシレチニブ、ＴＡＳ－６４１７、ＷＺ－４００２、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤を含み、第２の療法は、ＩＰＡ、ＭＫ－２８、ＤＨＢＤＣ、ＣＣＴ－０２０３１２、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＰＥＲＫ活性化剤を含む。一部の実施形態において、第１の療法は、アファチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ナザルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ロシレチニブ、ＴＡＳ－６４１７、ＷＺ－４００２、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤を含み、第２の療法は、ＩＰＡまたはこの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態において、第１の療法は、アファチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ナザルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ロシレチニブ、ＴＡＳ－６４１７、ＷＺ－４００２、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤を含み、第２の療法は、ＭＫ－２８またはこの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態において、第１の療法は、アファチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ナザルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ロシレチニブ、ＴＡＳ－６４１７、ＷＺ－４００２、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤を含み、第２の療法は、ＤＨＢＤＣまたはこの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態において、第１の療法は、アファチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ナザルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ロシレチニブ、ＴＡＳ－６４１７、ＷＺ－４００２、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤を含み、第２の療法は、ＣＣＴ－０２０３１２またはこの薬学的に許容される塩を含む。
一部の実施形態において、第１の療法は、第一世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、およびこれらの薬学的に許容される塩）であり、第２の療法は、ＰＥＲＫ活性化剤（例えば、ＩＰＡ、ＭＫ－２８、ＤＨＢＤＣ、ＣＣＴ－０２０３１２、およびこれらの薬学的に許容される塩）を含む。一部の実施形態において、第１の療法は、第二世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ（例えば、アファチニブ、ポジオチニブ、ダコミチニブ、およびこれらの薬学的に許容される塩）であり、第２の療法は、ＰＥＲＫ活性化剤（例えば、ＩＰＡ、ＭＫ－２８、ＤＨＢＤＣ、ＣＣＴ－０２０３１２、およびこれらの薬学的に許容される塩）を含む。一部の実施形態において、第１の療法は、第三世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ（例えば、オシメルチニブ、ロシレチニブ、ナザルチニブ、ＷＺ－４００２、ＴＡＳ－６４１７、およびこれらの薬学的に許容される塩）であり、第２の療法は、ＰＥＲＫ活性化剤（例えば、ＩＰＡ、ＭＫ－２８、ＤＨＢＤＣ、ＣＣＴ－０２０３１２、およびこれらの薬学的に許容される塩）を含む。
実施形態において、対象に投与される第１の療法の量および第２の療法の量は、１：１～１：１０、１：２～１：２０、１：１０～１：１００、１：２０～１：２００、１：５０～１：５００、１：２００～１：２０００、または１：５００～１：５０００のモル比で存在する。一部の実施形態において、キットにおける第１の療法の量および第２の療法の量は、１０：１～１：１００、５：１～１：２００、１：１～１：１０００、１：２～１：２０００、１：５～１：５０００、１：２０～１：２００００、または１：５０～１：５００００のモル比で存在する。
一部の実施形態において、第１および第２の療法は、５分以下（例えば、約１、２、３または４分以下のいずれか）の時間間隔で同時に投与される。化合物が同時に投与される場合、第１および第２の療法は、同じ組成物（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤とＰＥＲＫ活性化剤の両方を含む組成物）または別々の組成物（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤が一方の組成物に含有され、ＰＥＲＫ活性化剤がもう一方の組成物に含有される）に含有されうる。一部の実施形態において、第１および第２の療法は、約５分を超えた（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間の）時間間隔で順次に投与される。一部の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＰＥＲＫ活性化剤の前に投与される。一部の実施形態において、ＰＥＲＫ活性化剤は、ＥＧＦＲ阻害剤の前に投与される。第１および第２の療法は、別々の組成物に含有され、これは同じまたは異なる包装またはキットに含有されうる。
一部の実施形態において、処置は、１つまたは複数の追加の療法（例えば、第３の抗がん療法）、例えば、化学療法、放射線療法、外科手術、標的化療法、免疫療法、ホルモン療法、または幹細胞もしくは骨髄移植を含みうる。一部の実施形態において、１つまたは複数の追加の療法は、１つまたは複数の抗がん剤、例えば、ＳＨＰ２阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、抗ＶＥＧＦＲ２抗体、ＫＤＲ抗体、ＡＫＴ阻害剤、ＰＤＫ－Ｉ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｃ－ｋｉｔ／Ｋｄｒチロシンキナーゼ阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、ＰＤＧＦＲベータ阻害剤、ＫＩＴ阻害剤、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ受容体ファミリー阻害剤、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ阻害剤、ＲＥＴチロシンキナーゼ受容体阻害剤、ＶＥＧＦ－３受容体アンタゴニスト、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、Ｅｒｂ２阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＩＧＦ－ＩＲ抗体、ＮＦｋＢ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、化学療法剤、またはグルコース低減剤を含む。一部の実施形態において、第３の療法は、１つまたは複数の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン）を含む。一部の実施形態において、第３の療法は、１つまたは複数のＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＴＮＯ１５５）を含む。
がん
本発明の様々な実施形態において、がんには、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病が含まれるが、これらに限定されない。そのようながんのより特定的な例には、扁平上皮がん、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜のがん、肝細胞がん、胃もしくは胃部がん（胃腸がんを含む）、膵臓がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓もしくは腎がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝臓癌および様々なタイプの頭頸部がん、ならびにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽性ＮＨＬ；高悪性度小型非開裂性細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；毛様細胞性白血病；慢性骨髄芽球性白血病；および移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫（例えば、脳腫瘍に関連するもの）、およびメイグス症候群が含まれるが、これらに限定されない。がんの例には、上記タイプのがんのいずれかの原発腫瘍、または上記タイプのがんのいずれかに由来する第２の部位への転移性腫瘍が含まれうる。
一部の実施形態において、がんは、ＥＧＦＲキナーゼの過剰発現に関連する。ＥＧＦＲキナーゼの過剰発現に関連するがんには、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、腎細胞がん、膀胱がん、頭頸部がん、膠芽細胞腫、および星状細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲキナーゼの過剰発現に関連するがんは、ＥＧＦＲ変異がんであっても、なくてもよい。一部の実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼの過剰発現に関連するがんは、ＥＧＦＲ変異がんである。一部の実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼの過剰発現に関連するがんは、ＥＧＦＲ変異がんではない。
個体が、がん（例えば、ＥＧＦＲ変異がん）と診断される場合、個体は、１つまたは複数のＥＧＦＲ突然変異（例えば、ｅｘ１９ｄｅｌ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｃ７９７Ｇ、Ｔ８５４Ａ、Ｄ７６１Ｙ、Ｌ７４７Ｓ、Ｇ７１９Ｘ、Ｌ８６１Ｘ、Ｖ８３４３Ｉ、Ｖ７６９Ｍ、ｅｘ２０ｉｎｓおよびＡ８７１Ｅ）の存在を決定するためにさらに検査されうる。例えば、ＮＳＣＬＣが診断された個体は、ＮＳＣＬＣがＥＧＦＲ突然変異、例えば、ＥＧＦＲエクソン１９欠失、エクソン２１ Ｌ８５８Ｒ突然変異および／またはＴ７９０Ｍ突然変異と関連するかを決定するため、さらなる検査が必要となりうる。一部の実施形態において、処置の必要な個体には、ＮＳＣＬＣ、前立腺がん、乳がん、膵臓がん、または結腸がんが診断されている。一部の実施形態において、個体にはＮＳＣＬＣが診断されており、ＮＳＣＬＣは、転移性ＮＳＣＬＣまたは局所進行性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、個体には、ＥＧＦＲエクソン１９欠失陽性ＮＳＣＬＣまたはエクソン２１ Ｌ８５８Ｒ突然変異陽性ＮＳＣＬＣが診断されている。一部の実施形態において、個体には、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異陽性ＮＳＣＬＣが診断されている。一部の実施形態において、個体は、ヒトである。一部の実施形態において、個体は、成人である。一部の実施形態において、個体は、高齢者である。一部の実施形態において、個体は、若年である。
組成物
本明細書に記載されている１つまたは複数の化合物、例えば、第１の療法および／または第２の療法は、化合物を活性成分として、当該技術に公知の薬学的に許容される担体と組み合わせることにより組成物、例えば医薬組成物の調製に使用することができる。系の治療形態（例えば、経皮パッチか経口錠剤）に応じて、担体は様々な形態でありうる。加えて、薬学的調製物は、１つまたは複数の添加物、例えば、防腐剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、色素、調整剤、例えば浸透圧の調整用の塩、バッファー、コーティング剤、および抗酸化剤を含有しうる。好適な添加物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、２０版（２０００年）に見出すことができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。併用療法を含む調製物は、貴重な治療特性を有する他の物質も含有しうる。併用療法における薬学的に活性な化合物は、一緒または別々に投与される同じまたは異なる組成物の一部として調製されうる。治療形態は、通常の標準的用量で提示され、公知の薬学的方法により調製されうる。共投与された化合物のうちのいずれかの好適な用量は、化合物の組み合わせ作用（例えば、相加または相乗効果）のため、場合により低下されうる。
実施形態において、組成物における第１の療法の量および第２の療法の量は、１：１～１：１０、１：２～１：２０、１：１０～１：１００、１：２０～１：２００、１：５０～１：５００、１：２００～１：２０００、または１：５００～１：５０００のモル比で存在する。一部の実施形態において、組成物における第１の療法の量および第２の療法の量は、１０：１～１：１００、５：１～１：２００、１：１～１：１０００、１：２～１：２０００、１：５～１：５０００、１：２０～１：２００００、または１：５０～１：５００００のモル比で存在する。
一部の実施形態において、医薬組成物における第１の療法、第２の療法または併用療法の量は、ＥＧＦＲ阻害剤の有効性を増加するのに十分な量である。一部の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の有効性は、処置前の同じ対象における対応する有効性と比較して、または併用療法を受けていない他の対象における対応する有効性と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％，１００％、５００％、８００％、１０００％、１５００％、２０００％、および３０００％増加する。一部の実施形態において、医薬組成物における第１の療法、第２の療法または併用療法の量は、所望の治療転帰（例えば、がんの１つまたは複数の症状の重症度もしくは持続期間の低減、重症度の安定化、または排除）を生じるのに十分な量である。様々な実施形態において、医薬組成物における第１の療法、第２の療法または併用療法の量は、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、前立腺がん、乳がん、結腸がん、および膵臓がん）が診断されている個体に投与される場合、がんを処置するのに十分な量である。
併用療法の第１および第２の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて、医薬組成物を生じることができる。一部の実施形態において、医薬組成物は、ＥＧＦＲ阻害剤を含む第１の療法、ＰＥＲＫ活性化剤（例えば、ＩＰＡ、ＭＫ－２８、ＤＨＢＤＣ、ＣＣＴ－０２０３１２、およびこれらの薬学的に許容される塩）を含む第２の療法、ならびに薬学的に許容される担体を含む。一部の実施形態において、医薬組成物の第１の療法は、アファチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ナザルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ロシレチニブ、ＴＡＳ－６４１７、ＷＺ－４００２、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤を含み、第２の療法は、ＩＰＡ、ＭＫ－２８、ＤＨＢＤＣ、ＣＣＴ－０２０３１２、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＰＥＲＫ活性化剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物の第１の療法は、アファチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ナザルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ロシレチニブ、ＴＡＳ－６４１７、ＷＺ－４００２、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤を含み、第２の療法は、ＩＰＡまたはこの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態において、医薬組成物の第１の療法は、アファチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ナザルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ロシレチニブ、ＴＡＳ－６４１７、ＷＺ－４００２、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤を含み、第２の療法は、ＭＫ－２８またはこの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態において、医薬組成物の第１の療法は、アファチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ナザルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ロシレチニブ、ＴＡＳ－６４１７、ＷＺ－４００２、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤を含み、第２の療法は、ＤＨＢＤＣまたはこの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態において、医薬組成物の第１の療法は、アファチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ナザルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ロシレチニブ、ＴＡＳ－６４１７、ＷＺ－４００２、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤を含み、第２の療法は、ＣＣＴ－０２０３１２またはこの薬学的に許容される塩を含む。
一部の実施形態において、医薬組成物の第１の療法は、第一世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、およびこれらの薬学的に許容される塩）であり、第２の療法は、ＰＥＲＫ活性化剤（例えば、ＩＰＡ、ＭＫ－２８、ＤＨＢＤＣ、ＣＣＴ－０２０３１２、およびこれらの薬学的に許容される塩）を含む。一部の実施形態において、医薬組成物の第１の療法は、第二世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ（例えば、アファチニブ、ポジオチニブ、ダコミチニブ、およびこれらの薬学的に許容される塩）であり、第２の療法は、ＰＥＲＫ活性化剤（例えば、ＩＰＡ、ＭＫ－２８、ＤＨＢＤＣ、ＣＣＴ－０２０３１２、およびこれらの薬学的に許容される塩）を含む。一部の実施形態において、医薬組成物の第１の療法は、第三世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ（例えば、オシメルチニブ、ロシレチニブ、ナザルチニブ、ＷＺ－４００２、ＴＡＳ－６４１７、およびこれらの薬学的に許容される塩）であり、第２の療法は、ＰＥＲＫ活性化剤（例えば、ＩＰＡ、ＭＫ－２８、ＤＨＢＤＣ、ＣＣＴ－０２０３１２、およびこれらの薬学的に許容される塩）を含む。
一部の実施形態において、組成物は、ＥＧＦＲ阻害剤を含む第１の療法の単位投与形態、ならびにＰＥＲＫ活性化剤（例えば、ＩＰＡ、ＭＫ－２８、ＤＨＢＤＣ、ＣＣＴ－０２０３１２、およびこれらの薬学的に許容される塩）を含む第２の療法の単位投与形態を含むことができる。第１の療法の１つもしくは複数の単位投与形態における化合物、第２の療法の１つもしくは複数の単位投与形態における化合物、および／またはこれらの組み合わせの１つもしくは複数の単位投与形態における化合物は、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、前立腺がん、乳がん、結腸がん、および膵臓がん）を処置する治療有効量で存在しうる。実施形態において、第１の療法の化合物は、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、前立腺がん、乳がん、結腸がん、および膵臓がん）を処置する治療有効量の単一単位投与形態で存在する。実施形態において、第２の療法の化合物は、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、前立腺がん、乳がん、結腸がん、および膵臓がん）を処置する治療有効量の単一単位投与形態で存在する。
一部の態様において、本開示の組み合わせおよび組成物は、１つまたは複数の他の治療剤と組み合わせてがん（例えば、ＮＳＣＬＣ、前立腺がん、乳がん、結腸がん、および膵臓がん）を処置するための併用療法において使用するためのものである。さらなる態様において、本開示の組み合わせおよび組成物は、ＮＳＣＬＣを処置するための併用療法に使用されるものである。
キット
本発明は、本明細書に記載されている１つまたは複数の化合物を含むキットをさらに提供する。キットには、本明細書に開示されているいずれかの化合物および使用説明書を採用することができる。一部の実施形態において、キットは、ＥＧＦＲ阻害剤を含む第１の療法およびＰＥＲＫ活性化剤を含む第２の療法を含む。キットは、本明細書に記載されている１つまたは複数の使用のいずれかのために使用することができ、したがって、記述された１つまたは複数の使用のいずれか（例えば、がんの処置）のために説明書を含有しうる。
様々な実施形態において、キットは、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、第一世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ、第二世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ、第三世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ、第四世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ、可逆的ＥＧＦＲ ＴＫＩ、または不可逆的ＥＧＦＲ ＴＫＩ）を含む。ＥＧＦＲ阻害剤は小細胞ＥＧＦＲ ＴＫＩであり、このＥＧＦＲ ＴＫＩは、任意の許容可能な単位投与形態でありうる。一部の実施形態において、キットはＰＥＲＫ活性化剤を含む。ＰＥＲＫ活性化剤は、１－（４－（（４－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３－（４－（メチルチオ）フェニル）尿素（ＩＰＡ）、４－［（Ｅ）－［（４，６－ジフェニルピリミジン－２－イル）－メチル－ヒドラゾノ］メチル］ベンゼン－１，２－ジオール（ＭＫ－２８）、３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－５，７－ジヒドロキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン（ＤＨＢＤＣ）、６－ブロモ－３－［３－（４－ブロモフェニル）－２－［３－（ジエチルアミノ）プロパノイル］－３，４－ジヒドロピラゾール－５－イル］－４－フェニル－１Ｈ－キノリン－２－オン（ＣＣＴ－０２０３１２）、またはこれらの任意の薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、キットのＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ナザルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ロシレチニブ、ＴＡＳ－６４１７、ＷＺ－４００２、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、第２の療法は、ＩＰＡ、ＭＫ－２８、ＤＨＢＤＣ、ＣＣＴ－０２０３１２、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＰＥＲＫ活性化剤を含む。一部の実施形態において、キットのＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ナザルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ロシレチニブ、ＴＡＳ－６４１７、ＷＺ－４００２、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、ＰＥＲＫ活性化剤は、ＩＰＡまたはこの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態において、キットのＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ナザルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ロシレチニブ、ＴＡＳ－６４１７、ＷＺ－４００２、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、ＰＥＲＫ活性化剤は、ＭＫ－２８またはこの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態において、キットのＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ナザルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ロシレチニブ、ＴＡＳ－６４１７、ＷＺ－４００２、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、ＰＥＲＫ活性化剤は、ＤＨＢＤＣまたはこの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態において、キットのＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ナザルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ロシレチニブ、ＴＡＳ－６４１７、ＷＺ－４００２、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、ＰＥＲＫ活性化剤は、ＣＣＴ－０２０３１２またはこの薬学的に許容される塩を含む。
一部の実施形態において、キットは、第一世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、およびこれらの薬学的に許容される塩）、ならびにＰＥＲＫ活性化剤（例えば、ＩＰＡ、ＭＫ－２８、ＤＨＢＤＣ、ＣＣＴ－０２０３１２、およびこれらの薬学的に許容される塩）を含む。一部の実施形態において、キットは、第二世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ（例えば、アファチニブ、ポジオチニブ、ダコミチニブ、およびこれらの薬学的に許容される塩）、ならびにＰＥＲＫ活性化剤（例えば、ＩＰＡ、ＭＫ－２８、ＤＨＢＤＣ、ＣＣＴ－０２０３１２、およびこれらの薬学的に許容される塩）を含む。一部の実施形態において、キットは、第三世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ（例えば、オシメルチニブ、ロシレチニブ、ナザルチニブ、ＷＺ－４００２、ＴＡＳ－６４１７、およびこれらの薬学的に許容される塩）、ならびにＰＥＲＫ活性化剤（例えば、ＩＰＡ、ＭＫ－２８、ＤＨＢＤＣ、ＣＣＴ－０２０３１２、およびこれらの薬学的に許容される塩）を含む。
実施形態において、キットにおける第１の療法の量および第２の療法の量は、１：１～１：１０、１：２～１：２０、１：１０～１：１００、１：２０～１：２００、１：５０～１：５００、１：２００～１：２０００、または１：５００～１：５０００のモル比で存在する。一部の実施形態において、キットにおける第１の療法の量および第２の療法の量は、１０：１～１：１００、５：１～１：２００、１：１～１：１０００、１：２～１：２０００、１：５～１：５０００、１：２０～１：２００００、または１：５０～１：５００００のモル比で存在する。
一部の実施形態において、キットにおける第１の療法、第２の療法または併用療法の量は、ＥＧＦＲ阻害剤の有効性を増加するのに十分な量である。一部の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の有効性は、処置前の同じ対象における対応する有効性と比較して、または併用療法を受けていない他の対象における対応する有効性と比較して、少なくとも、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％，１００％、５００％、８００％、１０００％、１５００％、２０００％、および３０００％増加する。一部の実施形態において、キットにおける第１の療法、第２の療法または併用療法の量は、所望の治療転帰（例えば、がんの１つまたは複数の症状の重症度もしくは持続期間の低減、重症度の安定化、または排除）を生じるのに十分な量である。様々な実施形態において、キットにおける第１の療法、第２の療法または併用療法の量は、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、前立腺がん、乳がん、結腸がん、および膵臓がん）に罹患しやすい、および／または発生しうる個体に投与される場合、がんの１つまたは複数の将来の症状を防止する、または症状の重症度を低減するのに十分な量である。
キットは、一般に好適な包装を含む。キットは、本明細書に記載されている任意の化合物を含む１つまたは複数の容器を含みうる。好適な包装には、バイアル、ボトル、ジャー、柔軟な包装（例えば、プラスチックバッグ）などが含まれるが、これらに限定されない。各成分（１つを超える成分がある場合）を別々の容器に包装することができる、またはいくつかの成分を、交差反応性および貯蔵寿命が許容する場合には１つの容器内に組み合わせることができる。キットは、任意選択で追加の成分、例えばバッファーを提供してもよい。
キットは、本発明の方法（例えば、がんの処置）の使用における成分の使用に関する説明書、一般に書面の説明書のセットを任意選択で含みうるが、説明書を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスクまたは光学ディスク）も許容可能である。キットに含まれる説明書は、成分および個体へのこれらの投与についての情報、例えば、投与量、投薬スケジュール、および投与経路についての情報を一般に含む。
容器は、単位投与形態、嵩高包装（例えば、多回用量包装）、または副単位用量でありうる。例えば、長期間にわたって、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３か月間、４か月間、５か月間、７か月間、８か月間、９か月間、またはそれ以上のいずれかにわたって、個体に有効な処置を提供するのに十分な投与量のＥＧＦＲ阻害剤および／またはＰＥＲＫ活性化剤を含有するキットが提供されうる。キットは、また、化合物の多回単位用量および使用説明書を含んでもよく、薬局（例えば院内薬局（ｈｏｓｐｉｔａｌ ｐｈａｒｍａｃｙ）および調剤薬局（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ ｐｈａｒｍａｃｙ））における保存および使用のために十分な量で包装されうる。
実施例１．ＰＥＲＫ活性化剤と組み合わせたＥＧＦＲ阻害剤の相乗効果
ＰＣ９細胞を、反復して９６ウェルプレートに播種し、一晩かけて付着させた。翌日に細胞を、指示された化合物または化合物の組み合わせにより指示された濃度で処理した。細胞生存を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７２）を使用して、処置の７２時間後に測定した。細胞生存率における倍率減少の定量化を、ＤＭＳＯ処理対象に対して、単一薬剤活性により、および組み合わせにより決定した（表１Ａおよび１Ｂに示す）。平均（μ）および標準偏差（σ）を、マイクロソフトエクセルを使用して、生物学的３反復について決定した。試験したＰＥＲＫ活性化剤の濃度を表２に示す。試験したＥＧＦＲ阻害剤の濃度を表３に示す。表１Ａおよび１Ｂに示されているように、細胞生存率の倍率減少により測定された相乗作用が、ＥＧＦＲ阻害剤の少なくとも１つの試験濃度において、ＥＧＦＲ阻害剤とＰＥＲＫ活性化剤の組み合わせによる試験で観察された。
表1A
Figure 2024523861000015
表1B
Figure 2024523861000016
表2
Figure 2024523861000017
表3
Figure 2024523861000018
他の実施形態
本出願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の出版物を参照し、これらは、それぞれ参照により本明細書に援用される。
前述は、本開示のある特定の非限定的実施形態について記載されている。当業者は、本開示に対する様々な修正および変更を、以下の特許請求の範囲に定義されている本開示の精神および範囲を逸脱することなく行うことができることを理解する。

Claims (40)

  1. 必要とする個体におけるがんを処置する方法であって、（ｉ）ＥＧＦＲ阻害剤を含む第１の療法と（ｉｉ）ＰＥＲＫ活性化剤を含む第２の療法の組み合わせの治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
  2. 前記ＰＥＲＫ活性化剤が、１－（４－（（４－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３－（４－（メチルチオ）フェニル）尿素（ＩＰＡ）、４－［（Ｅ）－［（４，６－ジフェニルピリミジン－２－イル）－メチル－ヒドラゾノ］メチル］ベンゼン－１，２－ジオール（ＭＫ－２８）、３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－５，７－ジヒドロキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン（ＤＨＢＤＣ）、６－ブロモ－３－［３－（４－ブロモフェニル）－２－［３－（ジエチルアミノ）プロパノイル］－３，４－ジヒドロピラゾール－５－イル］－４－フェニル－１Ｈ－キノリン－２－オン（ＣＣＴ－０２０３１２）、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、小分子ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ ＴＫＩ）である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、第一世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ、第二世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ、第三世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ、または第四世代ＥＧＦＲ ＴＫＩである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインに可逆的に結合する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインに不可逆的に結合する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、野生型ＥＧＦＲおよび／またはＥＧＦＲの変異型の阻害剤であり、前記ＥＧＦＲの変異型が、エクソン２０挿入、Ｓ７６８Ｉ、ｅｘ１９ｄｅｌ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｃ７９７Ｇ、Ｔ８５４Ａ、Ｄ７６１Ｙ、Ｌ７４７Ｓ、Ｇ７１９Ｘ、Ｌ８６１Ｘ、Ｖ８３４３Ｉ、Ｖ７６９Ｍ、Ａ８７１Ｅ、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、ｒａｃ－（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－４－フルオロ－アニリノ）－７－［ｒａｃ－（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－キナゾリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド（アファチニブ）、（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－４－フルオロ－アニリノ）－７－メトキシ－キナゾリン－６－イル］－４－（１－ピペリジル）ブタ－２－エンアミド（ダコミチニブ）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ）、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ）、Ｎ－［７－クロロ－１－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－［ｒａｃ－（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼパン－３－イル］ベンゾイミダゾール－２－イル］－２－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド（ナザルチニブ）、Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチル－アミノ］－４－メトキシ－５－［［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル］プロパ－２－エンアミド（オシメルチニブ）、１－［４－［４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－メトキシ－キナゾリン－６－イル］オキシ－１－ピペリジル］プロパ－２－エン－１－オン（ポジオチニブ）、Ｎ－［３－［［２－［４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－アニリノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ］フェニル］プロパ－２－エンアミド（ロシレチニブ）、Ｎ－［ｒａｃ－（８Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（３－キノリル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル］プロパ－２－エンアミド（ＴＡＳ－６４１７）、およびＮ－［３－［５－クロロ－２－［２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ］ピリミジン－４－イル］オキシフェニル］プロパ－２－エンアミド（ＷＺ－４００２）、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記がんが、扁平上皮がん、肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃もしくは胃部がん、膵臓がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓もしくは腎がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝臓癌および様々なタイプの頭頸部がん、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、毛様細胞性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫、またはメイグス症候群である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌、または肺の扁平上皮癌である、請求項９に記載の方法。
  11. 前記がんが、膀胱がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、乳がん、子宮頸がん、子宮がん、結腸直腸がん、胃食道がん、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺がん、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、扁平上皮癌、および甲状腺がんからなる群から選択されるＥＧＦＲ変異がんである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記個体が、ＮＳＣＬＣ、前立腺がん、乳がん、結腸がん、または膵臓がんと診断されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記ＮＳＣＬＣが、転移性ＮＳＣＬＣまたは局所進行性ＮＳＣＬＣである、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記個体が、ＥＧＦＲエクソン１９欠失陽性ＮＳＣＬＣまたはエクソン２１ Ｌ８５８Ｒ変異陽性ＮＳＣＬＣと診断されている、請求項１２に記載の方法。
  15. 前記個体が、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異陽性ＮＳＣＬＣと診断されている、請求項１２に記載の方法。
  16. 前記第２の療法の治療有効量が、前記ＥＧＦＲ阻害剤の有効性を増加させるのに十分である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記第１および第２の療法が順次に投与される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記第１および第２の療法が同時に投与される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記第１および第２の療法が同じ医薬組成物中に含まれる、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記第１および第２の療法が別々の医薬組成物中に含まれる、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  21. 第３の抗がん療法を含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記第３の抗がん療法が、化学療法、放射線療法、外科手術、標的化療法、免疫療法、ホルモン療法、または幹細胞もしくは骨髄移植である、請求項２１に記載の方法。
  23. キットであって、
    （ａ）ＥＧＦＲ阻害剤を含む第１の療法；
    （ｂ）ＰＥＲＫ活性化剤を含む第２の療法；および
    （ｃ）個体のがんを処置するための前記キットの使用説明書
    を含む、キット。
  24. 前記ＰＥＲＫ活性化剤が、１－（４－（（４－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３－（４－（メチルチオ）フェニル）尿素（ＩＰＡ）、４－［（Ｅ）－［（４，６－ジフェニルピリミジン－２－イル）－メチル－ヒドラゾノ］メチル］ベンゼン－１，２－ジオール（ＭＫ－２８）、３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－５，７－ジヒドロキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン（ＤＨＢＤＣ）、６－ブロモ－３－［３－（４－ブロモフェニル）－２－［３－（ジエチルアミノ）プロパノイル］－３，４－ジヒドロピラゾール－５－イル］－４－フェニル－１Ｈ－キノリン－２－オン（ＣＣＴ－０２０３１２）、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２３に記載のキット。
  25. （ａ）ＥＧＦＲ阻害剤を含む第１の療法；
    （ｂ）ＰＥＲＫ活性化剤を含む第２の療法；および
    （ｃ）薬学的に許容される担体
    を含む、医薬組成物。
  26. 前記ＰＥＲＫ活性化剤が、１－（４－（（４－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３－（４－（メチルチオ）フェニル）尿素（ＩＰＡ）、４－［（Ｅ）－［（４，６－ジフェニルピリミジン－２－イル）－メチル－ヒドラゾノ］メチル］ベンゼン－１，２－ジオール（ＭＫ－２８）、３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－５，７－ジヒドロキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン（ＤＨＢＤＣ）、６－ブロモ－３－［３－（４－ブロモフェニル）－２－［３－（ジエチルアミノ）プロパノイル］－３，４－ジヒドロピラゾール－５－イル］－４－フェニル－１Ｈ－キノリン－２－オン（ＣＣＴ－０２０３１２）、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. ＥＧＦＲ阻害剤を含む第１の療法の単位投与形態およびＰＥＲＫ活性化剤を含む第２の療法の単位投与形態を含む、組成物。
  28. 前記ＰＥＲＫ活性化剤が、１－（４－（（４－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３－（４－（メチルチオ）フェニル）尿素（ＩＰＡ）、４－［（Ｅ）－［（４，６－ジフェニルピリミジン－２－イル）－メチル－ヒドラゾノ］メチル］ベンゼン－１，２－ジオール（ＭＫ－２８）、３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－５，７－ジヒドロキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン（ＤＨＢＤＣ）、６－ブロモ－３－［３－（４－ブロモフェニル）－２－［３－（ジエチルアミノ）プロパノイル］－３，４－ジヒドロピラゾール－５－イル］－４－フェニル－１Ｈ－キノリン－２－オン（ＣＣＴ－０２０３１２）、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２７に記載の組成物。
  29. 必要とする対象においてがんを処置する方法であって、
    （ｉ）ｒａｃ－（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－４－フルオロ－アニリノ）－７－［ｒａｃ－（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－キナゾリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド（アファチニブ）、（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－４－フルオロ－アニリノ）－７－メトキシ－キナゾリン－６－イル］－４－（１－ピペリジル）ブタ－２－エンアミド（ダコミチニブ）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ）、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ）、Ｎ－［７－クロロ－１－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－［ｒａｃ－（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼパン－３－イル］ベンゾイミダゾール－２－イル］－２－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド（ナザルチニブ）、Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチル－アミノ］－４－メトキシ－５－［［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル］プロパ－２－エンアミド（オシメルチニブ）、１－［４－［４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－メトキシ－キナゾリン－６－イル］オキシ－１－ピペリジル］プロパ－２－エン－１－オン（ポジオチニブ）、Ｎ－［３－［［２－［４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－アニリノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ］フェニル］プロパ－２－エンアミド（ロシレチニブ）、Ｎ－［ｒａｃ－（８Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（３－キノリル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル］プロパ－２－エンアミド（ＴＡＳ－６４１７）、およびＮ－［３－［５－クロロ－２－［２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ］ピリミジン－４－イル］オキシフェニル］プロパ－２－エンアミド（ＷＺ－４００２）、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤を含む第１の療法と、
    （ｉｉ）１－（４－（（４－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３－（４－（メチルチオ）フェニル）尿素（ＩＰＡ）、４－［（Ｅ）－［（４，６－ジフェニルピリミジン－２－イル）－メチル－ヒドラゾノ］メチル］ベンゼン－１，２－ジオール（ＭＫ－２８）、３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－５，７－ジヒドロキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン（ＤＨＢＤＣ）、６－ブロモ－３－［３－（４－ブロモフェニル）－２－［３－（ジエチルアミノ）プロパノイル］－３，４－ジヒドロピラゾール－５－イル］－４－フェニル－１Ｈ－キノリン－２－オン（ＣＣＴ－０２０３１２）、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＰＥＲＫ活性化剤を含む第２の療法と
    の組み合わせの治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
  30. 前記がんが、膀胱がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、乳がん、子宮頸がん、子宮がん、結腸直腸がん、胃食道がん、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺がん、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、扁平上皮癌、および甲状腺がんからなる群から選択されるＥＧＦＲ変異がんである、請求項２９に記載の方法。
  31. 第３の抗がん療法を含み、前記第３の抗がん療法が、化学療法、放射線療法、外科手術、標的化療法、免疫療法、ホルモン療法、または幹細胞もしくは骨髄移植である、請求項２９または３０に記載の方法。
  32. がんに罹患している対象の処置にＰＥＲＫ活性化剤と組み合わせて使用するための医薬の製造における、ＥＧＦＲ阻害剤の使用。
  33. がんに罹患している対象の処置にＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用するための医薬の製造における、ＰＥＲＫ活性化剤の使用。
  34. がんに罹患している対象の処置に使用するための医薬の製造における、ＥＧＦＲ阻害剤とＰＥＲＫ活性化剤の組み合わせの使用。
  35. がんの処置に使用するための、ＰＥＲＫ活性化剤と組み合わせたＥＧＦＲ阻害剤。
  36. がんの処置にＰＥＲＫ活性化剤と組み合わせて使用するための、ＥＧＦＲ阻害剤を含む組成物。
  37. がんの処置にＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用するための、ＰＥＲＫ活性化剤を含む組成物。
  38. がんの処置に使用するための、ＰＥＲＫ活性化剤と組み合わせたＥＧＦＲ阻害剤を含む、キット。
  39. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、ｒａｃ－（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－４－フルオロ－アニリノ）－７－［ｒａｃ－（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－キナゾリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド（アファチニブ）、（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－４－フルオロ－アニリノ）－７－メトキシ－キナゾリン－６－イル］－４－（１－ピペリジル）ブタ－２－エンアミド（ダコミチニブ）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ）、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ）、Ｎ－［７－クロロ－１－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－［ｒａｃ－（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼパン－３－イル］ベンゾイミダゾール－２－イル］－２－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド（ナザルチニブ）、Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチル－アミノ］－４－メトキシ－５－［［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル］プロパ－２－エンアミド（オシメルチニブ）、１－［４－［４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－メトキシ－キナゾリン－６－イル］オキシ－１－ピペリジル］プロパ－２－エン－１－オン（ポジオチニブ）、Ｎ－［３－［［２－［４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－アニリノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ］フェニル］プロパ－２－エンアミド（ロシレチニブ）、Ｎ－［ｒａｃ－（８Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（３－キノリル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル］プロパ－２－エンアミド（ＴＡＳ－６４１７）、およびＮ－［３－［５－クロロ－２－［２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ］ピリミジン－４－イル］オキシフェニル］プロパ－２－エンアミド（ＷＺ－４００２）、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項３２から３８のいずれか一項に記載の使用。
  40. 前記ＰＥＲＫ活性化剤が、１－（４－（（４－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３－（４－（メチルチオ）フェニル）尿素（ＩＰＡ）、４－［（Ｅ）－［（４，６－ジフェニルピリミジン－２－イル）－メチル－ヒドラゾノ］メチル］ベンゼン－１，２－ジオール（ＭＫ－２８）、３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－５，７－ジヒドロキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン（ＤＨＢＤＣ）、６－ブロモ－３－［３－（４－ブロモフェニル）－２－［３－（ジエチルアミノ）プロパノイル］－３，４－ジヒドロピラゾール－５－イル］－４－フェニル－１Ｈ－キノリン－２－オン（ＣＣＴ－０２０３１２）、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項３２から３９のいずれか一項に記載の使用。
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Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
TWI377944B (en) 2007-06-05 2012-12-01 Hanmi Holdings Co Ltd Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
ES2659725T3 (es) 2009-05-05 2018-03-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibidores de EGFR y procedimiento de tratamiento de trastornos
ES2776002T3 (es) 2010-11-01 2020-07-28 Celgene Car Llc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
EP3009431B1 (en) 2011-07-27 2017-10-25 Astrazeneca AB 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
MY182891A (en) 2013-08-22 2021-02-05 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel quinoline-substituted compound
EP3193869A1 (en) 2014-08-14 2017-07-26 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE) Perk activator for the treatment of neurodegenerative diseases
MX2018012511A (es) * 2016-04-15 2019-07-08 Felicitex Therapeutics Inc Combinaciones para el tratamiento de neoplasias usando localizacion de celulas quiescentes e inhibidores de egfr.
WO2017216792A1 (en) 2016-06-13 2017-12-21 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Perk inhibitors and uses thereof in treating diseases associated with aggregation-prone proteins
CA3159348A1 (en) * 2019-11-08 2021-05-14 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
JP2023518416A (ja) * 2020-03-20 2023-05-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 単一細胞の進化を追跡するためのシステム及び方法
CN111419844A (zh) * 2020-05-09 2020-07-17 重庆医科大学 cct020312作为治疗乳腺癌或者前列腺癌的药物应用

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