Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

JP2024523657A - ホスファターゼ分解剤の合成及び応用 - Google Patents

ホスファターゼ分解剤の合成及び応用 Download PDF

Info

Publication number
JP2024523657A
JP2024523657A JP2023580790A JP2023580790A JP2024523657A JP 2024523657 A JP2024523657 A JP 2024523657A JP 2023580790 A JP2023580790 A JP 2023580790A JP 2023580790 A JP2023580790 A JP 2023580790A JP 2024523657 A JP2024523657 A JP 2024523657A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituted
integer
group substituted
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023580790A
Other languages
English (en)
Inventor
レイ ファン
ホワ ユー
フェイ ワン
チャオウー アイ
コーシン シュー
シンタイ リウ
ジン ドゥー
イン ポン
トンチュアン ルオ
シーミン ポン
ビン タン
ダイビアオ シアオ
ヨンシュー フオ
チョンチョン リウ
シンハイ リー
ユエンウェイ チェン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hinova Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Hinova Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hinova Pharmaceuticals Inc filed Critical Hinova Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2024523657A publication Critical patent/JP2024523657A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

ホスファターゼ分解剤の合成及び応用であって、化学医薬の分野に属する。前記ホスファターゼ分解剤は、式Ｉに示す化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグである。前記化合物はホスファターゼ分解剤とすることができ、特にＳＨＰ２タンパク質分解剤とし、腫瘍等の悪性疾病を治療することができ、応用の見通しは良好である。TIFF2024523657000516.tif45170

Description

本発明は化学医薬の分野に属し、具体的にはホスファターゼ分解剤の合成及び応用に関する。
ＳＨＰ２（Ｓｒｃホモロジードメイン、Ｔｈｅ Ｓｒｃ ｈｏｍｏｌｏｇｙ－２ ｄｏｍａｉｎ）は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体チロシンホスファターゼであり、保存されたチロシンホスファターゼドメイン、Ｎ末端の２つのＳＨ２ドメイン、及びＣ末端テールを含む。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を決定する。不活性状態では、Ｎ末端ＳＨ２ドメインはＰＴＰドメインに結合し、それを不活化する。ＰＴＰドメインは、ＳＨ２ドメインが受容体又はアダプタータンパク質上の特定のチロシン残基に結合すると放出される。例えば、サイトカイン及び増殖因子による刺激は、触媒部位の露出につながり、ＳＨＰ２の活性化をもたらす。
ＳＨＰ２は広く発現し、例えばＲａｓ－Ｅｒｋ、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ、Ｊａｋ－Ｓｔａｔ、Ｍｅｔ、ＦＧＦＲ、ＥＧＦＲ、並びにインスリン受容体及びＮＦ－κＢの経路のような、複数の細胞シグナル伝達のプロセスに関与し、細胞増殖、分化、細胞周期及び遷移において重要な役割を果たす。生殖系又は体細胞の突然変異によるＳＨＰ２の過剰な活性化は、ヌーナン症候群（Ｎｏｏｎａｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、レオパード症候群（Ｌｅｏｐａｒｄ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、若年性骨髄単球性白血病（Ｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄異形成症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ ｃｅｌｌ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）及び急性骨髄性白血病において既に発現している。また、ＰＴＰＮ１１の活性化突然変異も、例えば、肺癌、結腸癌、メラノーマ、神経芽細胞腫及び肝臓癌といった固形腫瘍において発現している。従って、ヒトの腫瘍又は他の疾患における活性化されたＳＨＰ２或いは上方制御されたＳＨＰ２タンパク質は、新たな治療標的となる。
ＳＨＰ２は、複数の癌、例えば、トリプルネガティブ及びＨＥＲ２＋の乳癌、受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の異常な活性化によって引き起こされる癌の有望な標的である。従って、優れた製薬性を有するＳＨＰ２タンパク質分解剤の発見と探索は、産業界及び学界において非常に注目を集める研究分野となりつつある。
本発明の目的は、ホスファターゼ分解剤の合成及び応用を提供することである。
本発明は、式Ｉに示す化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグを提供する。
Figure 2024523657000002
ただし、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｎと結合して、０～５個のＲ５で置換された５～１０員複素環基を形成し、
各Ｒ５は、それぞれ独立して、０～５個のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
各Ｒ６は、それぞれ独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７から選択され、
Ｒ７は、０～５個のＲ９で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
各Ｒ９は、それぞれ独立してアミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択され、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して－Ｎ－又は－ＣＨ－から選択されるとともに、Ｙ１及びＹ２のうち少なくとも一方は、－Ｎ－から選択され、
Ｘは、－Ｓ－又は無しから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基から選択され、
Ｒ４は、
Figure 2024523657000003
から選択され、
Ｌは、ベンゼン環の任意の位置に結合され、
Figure 2024523657000004
Figure 2024523657000005
から選択され、
ｍ１は、０～１５の整数であり、
ｍ２は、０～１５の整数であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル基から選択され、
Ｌ１は、
Figure 2024523657000006
Figure 2024523657000007
Figure 2024523657000008
Figure 2024523657000009
から選択され、
ｎ１は、０～１５の整数であり、
ｎ２は、０～１５の整数であり、
ｎ３は、０～１５の整数であり、
ｎ４は、０～１５の整数であり、
ｎ５は、０～１５の整数であり、
Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、トリフルオロメチル基から選択され、
Ａ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｂ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｃ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｄ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択される。
さらに、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｎと結合して、０～２個のＲ５で置換されたピペリジル基、０～２個のＲ５で置換された
Figure 2024523657000010
、０～２個のＲ５で置換された
Figure 2024523657000011
、０～２個のＲ５で置換された
Figure 2024523657000012
、０～２個のＲ５で置換された
Figure 2024523657000013
、０～２個のＲ５で置換された
Figure 2024523657000014
を形成し、
各Ｒ５は、それぞれ独立して、０～２個のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
各Ｒ６は、それぞれ独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７から選択され、
Ｒ７は、０～５個のＲ９で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
各Ｒ９は、それぞれ独立してアミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択され、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して－Ｎ－又は－ＣＨ２－から選択されるとともに、Ｙ１及びＹ２のうち少なくとも一方は、－Ｎ－から選択され、
Ｘは、－Ｓ－又は無しから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基から選択され、
Ｒ４は、
Figure 2024523657000015
から選択され、
Ｌは、ベンゼン環の任意の位置に結合され、
Figure 2024523657000016
Figure 2024523657000017
から選択され、
ｍ１は、０～１５の整数であり、
ｍ２は、０～１５の整数であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル基から選択され、
Ｌ１は、
Figure 2024523657000018
Figure 2024523657000019
Figure 2024523657000020
Figure 2024523657000021
から選択され、
ｎ１は、０～１５の整数であり、
ｎ２は、０～１５の整数であり、
ｎ３は、０～１５の整数であり、
ｎ４は、０～１５の整数であり、
ｎ５は、０～１５の整数であり、
Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、トリフルオロメチル基から選択され、
Ａ環は、それぞれ独立して、０～３個のＲ１３で置換された３～６員シクロアルキル基、０～３個のＲ１３で置換されたピペラジニル基、０～３個のＲ１３で置換されたピペリジル基、０～３個のＲ１３で置換されたアゼチジニル基、０～３個のＲ１３で置換されたピロリジニル基、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000022
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000023
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000024
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000025
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000026
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000027
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000028
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000029
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000030
、０～３個のＲ１３で置換されたフェニル基、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000031
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000032
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000033
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000034
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000035
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000036
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000037
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000038
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000039
から選択され、
Ｂ環は、それぞれ独立して、０～３個のＲ１３で置換された３～６員シクロアルキル基、０～３個のＲ１３で置換されたフェニル基、０～３個のＲ１３で置換されたピペリジル基、０～３個のＲ１３で置換されたピロリジニル基、０～３個のＲ１３で置換されたピペラジニル基、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000040
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000041
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000042
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000043
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000044
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000045
から選択され、
Ｃ環は、それぞれ独立して、０～３個のＲ１３で置換されたフェニル基、０～３個のＲ１３で置換されたピリミジニル基、０～３個のＲ１３で置換されたピリダジニル基、０～３個のＲ１３で置換されたピラゾリル基、０～３個のＲ１３で置換されたピリジル基、０～３個のＲ１３で置換されたピラジニル基から選択され、
Ｄ環は、０～３個のＲ１３で置換されたフェニル基、０～３個のＲ１３で置換されたチエニル基、０～３個のＲ１３で置換された３～６員シクロアルキル基、０～３個のＲ１３で置換されたピリジル基、０～３個のＲ１３で置換されたピリダジニル基、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000046
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000047
、０～３個のＲ１３で置換された
Figure 2024523657000048
から選択され、
各Ｒ１３は、独立して、０～３個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択される。
さらに、前記化合物は式ＩＩに示すとおりである。
Figure 2024523657000049
ただし、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｎと結合して、０～５個のＲ５で置換された５～１０員複素環基を形成し、
各Ｒ５は、それぞれ独立して、０～５個のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
各Ｒ６は、それぞれ独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７から選択され、
Ｒ７は、０～５個のＲ９で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
各Ｒ９は、それぞれ独立してアミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基から選択され、
Ｒ４は、
Figure 2024523657000050
から選択され、
Ｌは、ベンゼン環の任意の位置に結合され、
Figure 2024523657000051
Figure 2024523657000052
から選択され、
ｍ１は、０～１５の整数であり、
ｍ２は、０～１５の整数であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル基から選択され、
Ｌ１は、
Figure 2024523657000053
Figure 2024523657000054
Figure 2024523657000055
Figure 2024523657000056
から選択され、
ｎ１は、０～１５の整数であり、
ｎ２は、０～１５の整数であり、
ｎ３は、０～１５の整数であり、
ｎ４は、０～１５の整数であり、
ｎ５は、０～１５の整数であり、
Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、トリフルオロメチル基から選択され、
Ａ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｂ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｃ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｄ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択され、
好ましくは、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌは前述のとおりである。
さらに、前記化合物は式ＩＩＩに示すとおりである。
Figure 2024523657000057
ただし、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｎと結合して、０～５個のＲ５で置換された５～１０員複素環基を形成し、
各Ｒ５は、それぞれ独立して、０～５個のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
各Ｒ６は、それぞれ独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７から選択され、
Ｒ７は、０～５個のＲ９で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
各Ｒ９は、それぞれ独立してアミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基から選択され、
Ｒ４は、
Figure 2024523657000058
から選択され、
ｎ１は、０～１５の整数であり、
ｎ２は、０～１５の整数であり、
ｎ３は、０～１５の整数であり、
ｎ４は、０～１５の整数であり、
ｎ５は、０～１５の整数であり、
Ａ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｂ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｃ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｄ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択され、
好ましくは、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、Ｄ環は、前述のとおりである。
さらに、前記化合物は式ＩＶに示すとおりである。
Figure 2024523657000059
ただし、
ｎ１は、０～１５の整数であり、
ｎ２は、０～１０の整数であり、
ｎ３は、０～１０の整数であり、
ｎ４は、０～１０の整数であり、
ｎ５は、０～１０の整数であり、
Ａ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｂ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｃ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｄ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択され、
好ましくは、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、Ｄ環は、前述のとおりである。
さらに、前記化合物は式Ｖに示すとおりである。
Figure 2024523657000060
ただし、
Ａ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｂ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｃ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｄ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択され、
好ましくは、
Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、Ｄ環は、前述のとおりである。
さらに、
Ａ及びＢ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキルから選択され、
Ｃ及びＤ環は、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択され、
好ましくは、
各基は前述のとおりである。
さらに、前記化合物は式ＶＩに示すとおりである。
Figure 2024523657000061
ただし、
Ｒ５は、環上の任意の位置の置換基であり、各Ｒ５は、それぞれ独立して、０～５個のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
ｍ３は、０～５の整数であり、
各Ｒ６は、それぞれ独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７から選択され、
Ｒ７は、０～５個のＲ９で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
各Ｒ９は、それぞれ独立してアミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択され、
Ｒ４は、
Figure 2024523657000062
から選択され、
Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｕ、Ｔ、Ｐ、Ｑ、Ｒは、Ｃ原子又はＮ原子であり、
Ｕ、Ｍの間は単結合又は二重結合であり、
Ｑ、Ｐの間は単結合又は二重結合であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｐ、ｑは、それぞれ独立して０～１の整数から選択され、
ｍ４は、０～５の整数であり、
ｍ５は、０～５の整数であり、
ｍ６は、０～５の整数であり、
ｍ７は、０～５の整数であり、
ｍ１は、０～１５の整数であり、
各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択される。
さらに、前記化合物は式ＶＩＩに示すとおりである。
Figure 2024523657000063
ただし、
Ｒ５は、環上の任意の位置の置換基であり、各Ｒ５は、それぞれ独立して、０～５個のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
ｍ３は、０～５の整数であり、
各Ｒ６は、それぞれ独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７から選択され、
Ｒ７は、０～５個のＲ９で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
各Ｒ９は、それぞれ独立してアミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択され、
Ｒ４は、
Figure 2024523657000064
から選択され、
Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｕ、Ｐ、Ｑ、Ｒは、Ｃ原子又はＮ原子であり、
Ｏ、Ｍの間は単結合又は二重結合であり、
Ｑ、Ｐの間は単結合又は二重結合であり、
ｐ及びｑは、それぞれ独立して０～１の整数から選択され、
ｍ４は、０～５の整数であり、
ｍ５は、０～５の整数であり、
ｍ６は、０～５の整数であり、
ｍ７は、０～５の整数であり、
ｍ１は、０～１５の整数であり、
各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択される。
さらに、前記化合物は式ＶＩＩＩに示すとおりである。
Figure 2024523657000065
ただし、
Ｒ５は、環上の任意の位置の置換基であり、各Ｒ５は、それぞれ独立して、０～５個のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
ｍ３は、０～２の整数であり、
各Ｒ６は、それぞれ独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７から選択され、
Ｒ７は、０～５個のＲ９で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
各Ｒ９は、それぞれ独立してアミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択され、
Ｒ４は、
Figure 2024523657000066
から選択され、
Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｕ、Ｔ、Ｐ、Ｑ、Ｒは、Ｃ原子又はＮ原子であり、
Ｕ、Ｍの間は単結合又は二重結合であり、
Ｑ、Ｐの間は単結合又は二重結合であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｐ、ｑは、それぞれ独立して０～１の整数から選択され、
ｍ４は、０～５の整数であり、
ｍ５は、０～５の整数であり、
ｍ６は、０～５の整数であり、
ｍ７は、０～５の整数であり、
ｍ１は、０～１５の整数であり、
各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択される。
さらに、前記化合物は式ＩＸに示すとおりである。
Figure 2024523657000067
ただし、
Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｕ、Ｔ、Ｐ、Ｑ、Ｒは、Ｃ原子又はＮ原子であり、
Ｕ、Ｍの間は単結合又は二重結合であり、
Ｑ、Ｐの間は単結合又は二重結合であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｐ、ｑは、それぞれ独立して０～１の整数から選択され、
ｍ４は、０～５の整数であり、
ｍ５は、０～５の整数であり、
ｍ６は、０～５の整数であり、
ｍ７は、０～５の整数であり、
ｍ１は、０～１５の整数であり、
各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択される。
さらに、前記化合物は以下の化合物のうちの１つである。
Figure 2024523657000068
Figure 2024523657000069
Figure 2024523657000070
Figure 2024523657000071
Figure 2024523657000072
Figure 2024523657000073
Figure 2024523657000074
Figure 2024523657000075
Figure 2024523657000076
Figure 2024523657000077
Figure 2024523657000078
Figure 2024523657000079
Figure 2024523657000080
Figure 2024523657000081
Figure 2024523657000082
Figure 2024523657000083
Figure 2024523657000084
Figure 2024523657000085
Figure 2024523657000086
Figure 2024523657000087
Figure 2024523657000088
Figure 2024523657000089
Figure 2024523657000090
Figure 2024523657000091
Figure 2024523657000092
Figure 2024523657000093
Figure 2024523657000094
Figure 2024523657000095
Figure 2024523657000096
Figure 2024523657000097
Figure 2024523657000098
Figure 2024523657000099
Figure 2024523657000100
Figure 2024523657000101
Figure 2024523657000102
Figure 2024523657000103
Figure 2024523657000104
Figure 2024523657000105
Figure 2024523657000106
Figure 2024523657000107
Figure 2024523657000108
Figure 2024523657000109
Figure 2024523657000110
Figure 2024523657000111
Figure 2024523657000112
Figure 2024523657000113
Figure 2024523657000114
本発明は、さらに、前述の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグの、ホスファターゼ分解剤の製造における使用を提供する。
本発明は、さらに、前述の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグの、ＳＨＰ２タンパク質分解剤の製造における使用を提供する。
本発明は、さらに、前述の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグの、癌、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、骨髄異形成症候群を治療するための薬物の製造における使用を提供する。
さらに、前記薬物は、肺癌、結腸癌、直腸癌、メラノーマ、神経芽細胞腫、膵臓癌、肝臓癌、食道癌、前立腺癌、乳癌、胆管癌、血液腫瘍、急性白血病を治療するための薬物である。
本発明は、さらに、前述の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグを活性成分とし、薬学的に許容可能な補助材料又は補助性成分を加えて調製された製剤である薬物を提供する。
本発明は、さらに、同じ又は異なる規格の同時又は別々に投与される前述の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグ及びその他抗腫瘍薬物、並びに薬学的に許容可能な担体を含む併用薬物を提供する。
本発明で提供される化合物及び誘導体は、ＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合）又はＣＡＳ（ケミカル・アブストラクツ・サービス、コロンバス、ＯＨ）命名法に従って命名され得る。
本発明において使用する用語の定義は以下のとおりである。特に説明がない限り、本文中の基（ｇｒｏｕｐ、ｒａｄｉｃａｌ）又は用語によって提供される最初の定義は、明細書全編にわたって当該の基又は用語に適用され、また、本文中で具体的に定義されていない用語については、開示内容及び文脈に基づいて、当業者が考え得る意味を表すものとする。
「置換」とは、分子中の水素原子が別の異なる原子又は分子で置き換えられることを意味する。
「アルキル基」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、飽和炭化水素基を意味する。アルキル基部分は、直鎖アルキル基であっても、分岐アルキル基であってもよい。典型的なアルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が含まれるが、これらに限定されない。
本発明で使用されるＣ１～Ｃｎには、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３．．．Ｃ１～Ｃｎが含まれ、ｎは１より大きい整数であり、置換基の接頭語として、置換基中の炭素原子の数の最小値及び最大値を示し、例えば、「Ｃ１～Ｃ８アルキル基」とは、１～８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐のアルキル基を意味する。
本発明において、「環」は、単環であっても多環であってもよく、縮合環、スピロ環又は架橋環であってもよい。
「シクロアルキル基」とは、飽和又は不飽和の環状炭化水素置換基を意味し、例えば、「３～１０員シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３～６のシクロアルキル基を意味し、「シクロアルキル基」には
Figure 2024523657000115
Figure 2024523657000116
Figure 2024523657000117
等が含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル基」とは、シクロアルキル基の環骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子を含む環を意味する。ヘテロ原子にはＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ等が含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロシクリル基」には
Figure 2024523657000118
Figure 2024523657000119
等が含まれるが、これらに限定されない。
「アリール基」とは、非局在化π電子系を有するとともに４ｎ＋２個のπ電子を含む平面環を意味し、ここでｎは整数である。アリール基は、５、６、７、８、９個又は９個を超える原子から構成され得る。アリール基には、フェニル基、ナフチル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、フルオレニル基、インデニル基等が含まれるが、これらに限定されない。本発明のアリール基は
Figure 2024523657000120
等などをさらに含むが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール基」とは、アリール基中の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓなどの炭素以外の原子で置換されていることを意味する。「ヘテロアリール基」には、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チエニル基、フラニル基、
Figure 2024523657000121
等が含まれるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
本発明において、シスとは化合物がシス異性体であることを意味し、トランスとは化合物がトランス異性体であることを意味する。
本発明の化合物は、血液腫瘍及び固形腫瘍細胞株に対していずれも良好な抑制作用を有する。急性白血病、食道癌、ＫＲＡＳ変異の非小細胞肺癌及び膵臓癌細胞株に対して、いずれも高い抗増殖作用を有する。また、様々な腫瘍薬物と併用することで、著しい相乗効果を示す。同時に、本発明の化合物は、従来の小分子標的薬物や抗体類などの大分子薬物とは明らかに異なる作用機序を有し、応用の見通しは明るい。本発明の化合物は、ホスファターゼ分解剤、特にＳＨＰ２タンパク質分解剤とすることができ、さらには癌等の疾病を治療する薬物を製造することができ、応用の見通しは良好である。
本発明の化合物は、ホスファターゼ分解剤、特にＳＨＰ２タンパク質分解剤とすることができ、さらには癌、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、骨髄異形成症候群を治療するための薬物を製造することができ、応用の見通しは良好である。
当然ながら、本発明の上記内容に基づき、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換又は変更を行うことができる。
以下、実施例という形の具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。但し、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。
本発明の「発明を実施するための形態」において使用する原料、機器はすべて既存の製品であり、市販の製品を購入したものである。
汎用中間体の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－アミノフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（ＨＷＨ－１）の合成
Figure 2024523657000122
第１ステップ：化合物３－（（５－クロロピラジン－２－イル）チオ）アニリン（ＨＷＨ－１－３）の合成。
Figure 2024523657000123
窒素ガスの保護下で、ＨＷＨ－１－１（１０．０ｇ、５２．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＨＷＨ－１－２（６．５ｇ、５２．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジオキサン溶液（１００ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１３．３ｇ、１０４．２２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、キサントホス（３．０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２．４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を加えた。得られた混合物を１００℃で反応させた。反応が完了した後、溶媒を完全に蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、中間体ＨＷＨ－１－３（１０．７ｇ、４５．１５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２３７．９。
第２ステップ ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－アミノフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（ＨＷＨ－１）の合成
Figure 2024523657000124
ＨＷＨ－１－３（１０．７ｇ、４５．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＨＷＨ－１－４（１２．６ｇ、５８．８８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）のＮＭＰ（１５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（６０ｍＬ、３４４．６５ｍｍｏｌ、７．６ｅｑ）を加えた。混合物を約１２０℃で約１０ｈ反応させた。反応が完了した後、混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２＊１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２＊４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。回転乾燥した後に残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、ＨＷＨ－１（１７．７ｇ、収率９４．５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４１６．１。
中間体 ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（３－アミノフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカ－４－イル）カルバミン酸エステル（ＨＷＨ－２）の合成
Figure 2024523657000125
ＨＷＨ－１の合成と類似の方法で、ＨＷＨ－１の合成に用いたＨＷＨ－１－４の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－４－イル）カルバミン酸エステルを用いて、中間体ＨＷＨ－２を調製することができる。
中間体 ３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（ＴＣ）の合成
Figure 2024523657000126
第１ステップ ４－シアノ－２－メチル安息香酸エチルエステル（ＴＣ－２）の合成。
Figure 2024523657000127
窒素ガスの保護下で、化合物ＴＣ－１（１．０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＫＯＡｃ（１．５ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を加えた。反応物をＣＯ雰囲気下で約７０℃で反応させ、反応が完了した後にＥＡ（２０ｍＬ）を加えて希釈し、濾過して不溶性の固体を除去した。濾液を濃縮した後に残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、目的生成物ＴＣ－２（０．９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、収率９２．３％）を得た。
第２ステップ ２－（ブロモメチル）－４－シアノ安息香酸エチルエステル（ＴＣ－３）の合成
Figure 2024523657000128
ＴＣ－２（８．５ｇ、５０．５ｍｍｏＬ、１．０ｅｑ）及びＮＢＳ（１７．８ｇ、１００．０ｍｍｏＬ、２．０ｅｑ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、ＡＩＢＮ（８２０ｍｇ、５．０ｍｍｏＬ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を、窒素ガスの保護下で、約８０℃で反応させた。反応が完了した後に溶媒を除去し、残留物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル層を飽和ＮａＨＳＯ３溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を完全に蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、ＴＣ－３（９．０ｇ、３３．７１ｍｍｏｌ、収率７５．８％）を得た。
第３ステップ ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－シアン（ＴＣ－５）の合成
Figure 2024523657000129
ＴＣ－３（３５．７ｇ、１３３．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＴＣ－４（４３．８ｇ、２６６．３０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（２２．４ｇ、２６６．３０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を約８０℃で３ｈ反応させ、次いで室温で反応させた。反応が完了した後、水（２Ｌ）を加えた。沈殿濾過し、エタノールでスラリー化して、ＴＣ－５（２５．１ｇ、９３．２４ｍｍｏｌ、収率７０．０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２７０．１。
第４ステップ ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）カルバミン酸エステル（ＴＣ－６）の合成
Figure 2024523657000130
化合物ＴＣ－５（１９．０ｇ、７０．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２２．８ｇ、２１８．２５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のＤＭＦ（２Ｌ）溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（４．０ｇ、１０％、ｃ．ａ．５５％水）を加え、混合物を水素雰囲気下で４０℃で反応させた。反応が完了した後に濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮した。残留物をメタノールでスラリー化して、目的生成物ＴＣ－６（１５．１ｇ、４０．４８ｍｍｏｌ、収率５７．３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７４．１。
第５ステップ ３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（ＴＣ）の合成
Figure 2024523657000131
化合物ＴＣ－６（３．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＨＣｌ／ＥＡ（３Ｍ、３５ｍＬ、１０．５ｅｑ）溶液を室温で撹拌した。反応が完了した後、溶媒を除去して、目的生成物ＴＣ（３．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、粗生成物収率１００％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２７４．２。
中間体（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリン－２－ホルムアミドトリフルオロ酢酸塩（ＴＶ）の合成
Figure 2024523657000132
第１ステップ 中間体ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ホルムアミド（ＴＶ－３）の合成
Figure 2024523657000133
化合物ＴＶ－２（１０．０ｇ、３３．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、化合物ＴＶ－１（６．６１ｇ、６６．６２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、ＫＯＡｃ（６．５３ｇ、６６．６２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３０５．０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ．）を加えた。反応物を、窒素ガスの保護下で、約１２０℃で反応させた。反応が完了した後に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、目的生成物ＴＶ－３を得た（１０ｇ、３１．４０ｍｍｏｌ、収率９４．３％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３１９．１。
第２ステップ （Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル－１－アミン（ＴＶ－４）の合成
Figure 2024523657000134
化合物ＴＶ－３（１０．０ｇ、３１．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＴＦＡ（２０．０ｍＬ、２６１．３６ｍｍｏｌ、８．３ｅｑ．）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で、反応が完了するまで撹拌した。濃縮後にＴＶ－４（１０．７ｇ、３１．４０ｍｍｏｌ、粗生成物、ｃａ．１００％）のトリフルオロ酢酸塩を得て、これをそのまま次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２１９．１。
第３ステップ ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ホルミル）ピロリン－１－カルボン酸エステル（ＴＶ－６）の合成
Figure 2024523657000135
室温で、化合物ＴＶ－４（１０．０ｇ、３０．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＴＶ－５（６．９６ｇ、３０．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１６．０２ｍＬ、９０．２７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）及びＨＡＴＵ（１７．１５ｇ、４５．１３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えた。混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。その後濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけて、目的化合物ＴＶ－６（１１．０ｇ、２５．４９ｍｍｏｌ、収率８４．７％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４３２．４。
第４ステップ （２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリン－２－ホルムアミドトリフルオロ酢酸塩（ＴＶ－７）の合成
Figure 2024523657000136
化合物ＴＶ－６（１．０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＴＦＡ（５．０ｍＬ、６５．３４ｍｍｏｌ、２８．１ｅｑ．）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で、反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を濃縮して、ＴＶ－７（１．０３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、粗生成物、ｃａ．１００％）を得て、これをそのまま次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３３２．２。
第５ステップ ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ホルミル）ピロリン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタノン－２－イル）ホルムアミド（ＴＶ－９）の合成
Figure 2024523657000137
化合物ＴＶ－７（２．０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＴＶ－８（９３４．６ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３．５９ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（６５９．６ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）及びＥＤＣ（９３１．２ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えた。混合物を反応が完了するまで室温で反応させた。混合物をブライン（２＊２０ｍＬ）で洗浄した後に分液した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけて、ＴＶ－９（１．７ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、収率７７．２％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５４５．５。
第６ステップ （２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリン－２－ホルムアミドトリフルオロ酢酸塩（ＴＶ）の合成
Figure 2024523657000138
化合物ＴＶ－９（１．７ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＴＦＡ（５．０ｍＬ、６５．３４ｍｍｏｌ、２０．９ｅｑ．）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で、反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を回転乾燥してＴＶ－７（１．７４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、粗生成物、ｃａ．１００％）を得て、これをそのまま次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４５．２。
実施例１ 化合物Ｎ－（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）－８－（６－（４－（（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクチル－２－イル）オクタンアミド（６８）の合成：
Figure 2024523657000139
中間体 ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－（８－ブロモオクチルアミノ）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（６８－１）の合成：
Figure 2024523657000140
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－アミノフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、８－ブロモオクタン酸（１０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸エステル（２７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で２ｈ撹拌し反応させた。水で１回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２１５ｍｇの生成物（６８－１）を得た。収率７１．４％。Ｍｓ：６２０（Ｍ＋Ｈ＋）；６２２（Ｍ＋２＋Ｈ＋）。
中間体３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチル安息香酸メチルエステル（６８－３）の合成：
Figure 2024523657000141
６８－２（２．９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に加え、次いで氷浴下でｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後に室温で１時間撹拌した。反応が完了した後に反応液をそのまま水に注ぎ、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥して、中間体６８－３（５．２ｇ、収率：１００％）を得た。Ｍｓ：２８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（ブロモメチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）安息香酸メチルエステル（６８－４）の合成：
Figure 2024523657000142
化合物６８－３（５．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を四塩化炭素に溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで８０℃で２時間反応させ、反応が完了した後にそのままカラムクロマトグラフィで精製して、中間体６８－４（５．６２ｇ、収率：８９．５％）を得た。Ｍｓ：３５９（Ｍ＋Ｈ＋），３６１（Ｍ＋２＋Ｈ＋）。
中間体３－（４－ヒドロキシ－１－オキソイソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６８－５）の合成：
Figure 2024523657000143
６８－４（３．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２０ｍＬ）に加え、次いで８０℃で２時間撹拌した。その後室温で一晩撹拌し、反応が完了した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、中間体６８－５（１．７ｇ、収率：６５．３％）を得た。Ｍｓ：２６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体３－（４－（（４－（ブロモメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６８－６）の合成
Figure 2024523657000144
６８－５（１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、１，４－ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１．７２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７９ｇ、１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加え、次いで６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、中間体６８－６（１．１ｇ、収率：３８．３％）を得た。Ｍｓ：４４３（Ｍ＋Ｈ＋），４４５（Ｍ＋２＋Ｈ＋）。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－４－イルオキシ）メチル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸塩（６８－７）の合成
Figure 2024523657000145
中間体６８－６（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（９６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を、混合物を４０℃に加熱して１時間反応させ、反応が完了した後にそのままカラムクロマトグラフィで精製して、中間体６８－７（２１０ｍｇ、収率：８１．４％）を得た。Ｍｓ：５７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体３－（４－（（４－（（（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）メチル）ベンジル］オキシ）－１－オキソイソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロ酢酸塩（６８－８）の合成
Figure 2024523657000146
６８－７（２１０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に加え、０．５時間反応させ、反応が完了した後、溶媒を回転除去して、化合物（６８－８）（２２０ｍｇ、収率：１００％）を得た。Ｍｓ：４７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－（８－（６－（４－（（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－（１－オキソイソインドール－４－イル）オキシ））ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オクタンアミド）フェニル）チオピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（６８－９）の合成
Figure 2024523657000147
中間体６８－１（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、中間体６８－８（１０９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を、混合物を６０℃に加熱して２時間反応させ、反応が完了した後にそのまま減圧濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ×３回）を用いて、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、中間体６８－９（１１０ｍｇ、収率：６２．１％）を得た。Ｍｓ：１０１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物Ｎ－（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）－８－（６－（４－（（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクチル－２－イル）オクタンアミド（６８）の合成
Figure 2024523657000148
６８－９（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に加え、０．５時間反応させ、反応が完了した後、溶媒を回転除去し、メタノール（３ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウムの固体でｐＨを～７に調整し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びメタノール（０．３ｍＬ）を加えて溶解させ、濾過し、さらに濃縮して、化合物（６８）（８１ｍｇ、収率：８２％）を得た。Ｍｓ：９１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
1H NMR (400 MHz,
DMSO) δ 9.91 (s, 2H), 9.80(m, 2H), 8.52-8.01 (m, 3H), 7.52-7.30 (m, 10H), 5.14
(s, 2H), 4.42-4.20 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.50-3.11 (m, 10H), 2.50 -2.11 (m,
10H), 1.78-1.50 (m, 6H), 1.50-1.27 (m, 10H), 1.23 (s, 3H)。
実施例２ 化合物１－（１－（９－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－９－オキソカルボニル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（８０）の合成
Figure 2024523657000149
中間体４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８０－２）の合成
Figure 2024523657000150
原料Ｎ－Ｂｏｃ－４－ヒドロキシピペリジン（８０－１）（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍＬに溶解させ、氷水浴下でメタンスルホン酸無水物（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で５時間反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄し、２０ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２．７９ｇの粗生成物（８０－２）を得た。収率９９％。Ｍｓ：２８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体４－（５－（エトキシカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８０－４）の合成
Figure 2024523657000151
中間体８０－２（２．７９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、原料３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルエステル（８０－３）（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶解させ、炭酸セシウム（９．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を９０℃に加熱して１５時間反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより、１．３５ｇの生成物（８０－４）を得た。収率４０％。Ｍｓ：３３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体３－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（８０－５）の合成
Figure 2024523657000152
反応フラスコに中間体８０－４（１．３５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素ジオキサン溶液２０ｍＬを加え、室温で２時間反応させた。濃縮して、１．１ｇの粗生成物（８０－５）を得た。収率９８％。Ｍｓ：２３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体９－オキソノナン酸（８０－７）の合成
Figure 2024523657000153
原料９－ヒドロキシノナン酸（８０－６）（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えて、１時間反応させた。セライトを詰めて濾過し、濾過ケーキを５０ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせ、濃縮して、粗生成物（８０－７）を得て、これをそのまま次のステップに使用した。
中間体９－（４－（５－（エトキシカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）ノナン酸（８０－８）の合成
Figure 2024523657000154
中間体８０－５（４７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、中間体８０－７（３４４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、２滴の酢酸、１ｇの硫酸マグネシウムを加え、室温で１時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、３時間反応させた。セライトを詰めて濾過し、濾過ケーキを３０ｍＬのジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝１０：１）の混合溶媒で洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、逆相カラムで精製して、３００ｍｇの生成物（８０－８）を得た。収率４０％。Ｍｓ：３９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体エチル１－（１－（９－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－９－オキソカルボニル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エステル（８０－９）の合成
Figure 2024523657000155
中間体８０－８（３９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－アミノフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（ＨＷＨ－１）（４１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶解させ、室温で２時間反応させた。反応液を１０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、３９５ｍｇの生成物（８０－９）を得た。収率５０％。Ｍｓ：７９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１－（１－（９－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－９－オキソカルボニル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（８０－１０）の合成
Figure 2024523657000156
中間体８０－９（３９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールと２ｍＬの水との混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間反応させた。反応液を０．５Ｎの希塩酸溶液でｐＨを６に調整し、３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３５０ｍｇの生成物（８０－１０）を得た。収率９０％。Ｍｓ：７６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－（９－（４－（５－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）ホルムアミド）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）ノナンアミド）フェニル）チオピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（８０－１１）の合成
Figure 2024523657000157
中間体８０－１０（７６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、中間体３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（ＴＣ）（２７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶解させ、室温で２時間反応させた。カラムクロマトグラフィで精製して、５０９ｍｇの生成物（８０－１１）を得た。収率５０％。Ｍｓ：４５９（Ｍ－１００＋Ｈ＋）／２。
化合物１－（１－（９－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－９－オキソカルボニル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（８０）の合成
Figure 2024523657000158
中間体８０－１１（５０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて、室温で２時間反応させた。ジクロロメタンを回転乾燥し、次いで１０ｍＬのジクロロメタンを加えて再度回転乾燥し、２回繰り返し、５ｍＬのメタノールで残留物を溶解させ、炭酸水素ナトリウムの固体を加えてｐＨを７から８の間に調整し、濾過し、濾液を回転乾燥し、残留物をジクロロメタン／メタノール（Ｖ／Ｖ＝１０：１）の混合溶媒で溶解させ、再度濾過し、濾液を回転乾燥し、残留物をジクロロメタン／メタノール（Ｖ／Ｖ＝１０：１）の混合溶媒で溶解させ、濾過し、濾液を回転乾燥して、４３０ｍｇの化合物８０を得た。収率９５％。Ｍｓ：４５９（Ｍ＋Ｈ＋）／２。
実施例３ 化合物６－（１－（９－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－９－オキソカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－Ｎ－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）ピリダジン－３－ホルムアミド（１８８）の合成：
Figure 2024523657000159
中間体 ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－（９－ブロモカルバモイルアミノ）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（１８８－１）の合成：
Figure 2024523657000160
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－アミノフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、９－ブロモノナン酸（１１４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸エステル（２７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、室温で２ｈ撹拌し反応させた。水で１回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２３０ｍｇの生成物（１８８－１）を得た。収率７６％。Ｍｓ：６３４（Ｍ＋Ｈ＋）；６３６（Ｍ＋２＋Ｈ＋）。
中間体６－（１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリダジン－３－カルボン酸（１８８－３）の合成：
Figure 2024523657000161
１８８－２（２１６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３７１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を９ｍｌのアセトニトリルと１ｍｌの水に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、８０℃下で１０時間撹拌した。冷却して、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより、２４０ｍｇの固体（１８８－３）を得た。収率７８．７％。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン１（２Ｈ）－カルボン酸塩（１８８－４）の合成：
Figure 2024523657000162
化合物１８８－３（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１０２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸エステル（１８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）を一晩反応させ、反応が完了した後にそのままカラムクロマトグラフィで精製して、中間体１８８－４（８１ｍｇ、収率：５５．１％）を得た。Ｍｓ：４６１（Ｍ－１００＋Ｈ＋）。
中間体Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリダジン－３－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１８８－５）の合成
Figure 2024523657000163
１８８－５（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を０．５時間反応させ、反応が完了した後、濃縮して、１８８－５（８０ｍｇ、収率：１００％）を得た。Ｍｓ：４６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－（９－（４－（６－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリル－５－イル）メチル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－イル）ノナンアミド）フェニル）チオピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（１８８－６）の合成
Figure 2024523657000164
中間体１８８－１（９１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、中間体１８８－５（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）を、混合物を５０℃に加熱して一晩反応させ、反応が完了した後にそのまま減圧濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ×３回）を用い、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、中間体１８８－６（６１ｍｇ、収率：４２％）を得た。Ｍｓ：１０１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物６－（１－（９－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－９－オキソカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－Ｎ－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）ピリダジン－３－ホルムアミド（１８８）の合成
Figure 2024523657000165
１８８－６（６１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に加え、０．５時間反応させ、反応が完了した後、溶媒を回転除去し、メタノール（３ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウムの固体でｐＨを～７に調整し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びメタノール（０．３ｍＬ）を加えて溶解させ、濾過し、さらに濃縮して、化合物（１８８）（３１ｍｇ、収率：５２．５％）を得た。Ｍｓ：９１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
1H NMR (400 MHz,
DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 9.98-9.90(m, 2H), 8.45-8.11 (m, 5H), 7.86-7.82 (m, 1H),
7.60-7.62 (m, 2H),7.55-7.40 (m, 2H),7.25-7.20 (m, 1H) ,5.20-5.10 (m, 1H), 4.60
(s, 2H), 4.41-4.20 (m, 3H), 3.30-2.50 (m, 10H), 2.40 -1.91 (m, 6H), 1.80-1.70
(m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 10H),1.23 (s, 3H)。
実施例４ 化合物Ｎ－（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）－７－（６－（６－（１－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）アミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリダジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ヘプタンアミド（１９３）の合成：
Figure 2024523657000166
中間体 ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－（７－ブロモヘプタンアミド）フェニル）チオ］ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（１９３－１）の合成：
Figure 2024523657000167
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－アミノフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、７－ブロモヘプタン酸（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸エステル（２７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、室温で２ｈ撹拌し反応させた。水で１回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２１０ｍｇの生成物（１９３－１）を得た。収率７２．４％。Ｍｓ：６０６（Ｍ＋Ｈ＋）；６０８（Ｍ＋２＋Ｈ＋）。
中間体６－（６－（６－（メトキシカルボニル）ピリド－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１９３－３）の合成：
Figure 2024523657000168
１９３－２（３４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に加え、８０℃下で５時間撹拌した。反応が完了した後にそのままカラムクロマトグラフィで精製して、中間体１９３－３（５２０ｍｇ、収率：７５．１％）を得た。Ｍｓ：３４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－ホルミルピリド－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸エステル（１９３－４）の合成：
Figure 2024523657000169
化合物１９３－３（５２０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、次いで－５０℃に降温させた後、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．６４ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）の滴下を開始し、滴下が完了した後、ＬＣＭＳでモニターし、反応が完了した後にそのままカラムクロマトグラフィで精製して、中間体１９３－４（４０２ｍｇ、収率：８４．８％）を得た。Ｍｓ：３１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体６－（６－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリダジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１９３－５）の合成
Figure 2024523657000170
１９３－４（２４２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に加えて０℃まで降温させ、次いでトリフルオロメチルトリメチルシラン（１１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後に０．５時間反応させ、反応が完了した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、中間体１９３－５（２２３ｍｇ、収率：７５．６％）を得た。Ｍｓ：３８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体６－（６－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピリダジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１９３－６）の合成
Figure 2024523657000171
１９３－６（１１６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、次いでメタンスルホン酸無水物（５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌したところ、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。次に、反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を１Ｎの塩酸で洗浄し、有機相を乾燥させ、回転乾燥して、１９３－６（１２８ｍｇ、収率：９２％）を得た。Ｍｓ：４６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（１－（（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）アミノ）－２２２－トリフルオロエチル）ピリダジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸エステル（１９３－７）の合成
Figure 2024523657000172
中間体１９３－６（１２８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（９３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（４６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を、混合物を４０℃に加熱して一晩反応させ、反応が完了した後にそのまま減圧濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ×３回）を用い、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、中間体１９３－７（６５ｍｇ、収率：３７．６％）を得た。Ｍｓ：６４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体３－（５－（（（１－（６－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロ酢酸塩（１９３－８）の合成
Figure 2024523657000173
１９３－７（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に加え、０．５時間反応させ、反応が完了した後、溶媒を回転除去して、化合物（１９３－８）（６０ｍｇ、収率：１００％）を得た。Ｍｓ：５４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－（７－（６－（６－（１－（（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル））－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）アミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリダジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ヘプタンアミド）フェニル）チオピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イルカルバミン酸エステル（１９３－９）の合成
Figure 2024523657000174
中間体１９３－８（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、中間体１９３－１（５７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）を、混合物を６０℃に加熱して一晩反応させ、反応が完了した後にそのまま減圧濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ×３回）を用い、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、中間体１９３－９（２７ｍｇ、収率：２７％）を得た。Ｍｓ：１０６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物Ｎ－（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）－７－（６－（６－（１－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）アミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリダジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ヘプタンアミド（１９３）の合成
Figure 2024523657000175
１９３－９（２７ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に加え、０．５時間反応させ、反応が完了した後、溶媒を回転除去し、メタノール（３ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウムの固体でｐＨを～７に調整し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びメタノール（０．３ｍＬ）を加えて溶解させ、濾過し、さらに濃縮して、化合物（１９３）（２１ｍｇ、収率：８６％）を得た。Ｍｓ：９６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
1H NMR (400 MHz,
DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 10.03(s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.23-6.82 (m, 12H),
5.05-5.02 (m, 1H), 4.42-3.20 (m, 19H), 2.60-1.10 (m, 20H),1.21 (s, 3H)。
実施例５ 化合物Ｎ１－（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）－Ｎ１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）－３，６，９，１２－テトラオキサデカンジアミド（３）の合成：
Figure 2024523657000176
中間体エチル－１４－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－１４－オキソ－３，６，９，１２－テトラシュウ酸エステル（３－１）の合成：
Figure 2024523657000177
２５ミリリットルの一口フラスコに、化合物（１－（５－（（（３－アミノフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＨＷＨ－１、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１４－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン酸（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸エステル（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌し、反応が完了した後に反応液に水（５ｍＬ）を加え、分液し、有機層を乾燥させ、濃縮した後にカラムクロマトグラフィにかけて、中間体（３－１、１３５ｍｇ、収率：８１％）を得た。Ｍｓ：６９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１４－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－１４－オキソ－３，６，９，１２－テトラシュウ酸エステルテトラデカン酸（３－２）の合成：
Figure 2024523657000178
２５ミリリットルの一口フラスコに、化合物３－１（１３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加え、室温で３～４時間撹拌して反応させ、反応が完了した後に１Ｎ塩酸でｐＨ＝４～５に調整し、ジクロロメタン（３ｍＬ×３回）を加えて抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、中間体３－２（１００ｍｇ、収率：７７％）を得た。Ｍｓ：６６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）－３－オキソ－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－アミノ）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（３－３）の合成：
Figure 2024523657000179
２５ミリリットルの一口フラスコに、化合物３－２（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸エステル（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）を加え、一晩反応させ、反応が完了した後にそのままｐｒｅ－ＴＬＣで精製して、中間体３－３（３５ｍｇ、収率：５１％）を得た。Ｍｓ：９１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物Ｎ１－（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）－Ｎ１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）－３，６，９，１２－テトラオキサデカンジアミド（化合物３）の合成：
Figure 2024523657000180
２５ミリリットルの一口フラスコに、３－３（３５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍｌ）を加え、約１～２時間反応させ、反応が完了した後、溶媒を回転除去し、メタノール（３ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウムの固体でｐＨを～７に調整し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びメタノール（０．３ｍＬ）を加えて溶解させ、濾過し、さらに濃縮して、化合物３（１４ｍｇ、収率：４４％）を得た。Ｍｓ：８１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ1.00 (s, 1H),9.93 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.5
Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82-7.17 (m, 8H),
6.91-6.83 (m, 1H), 4.36-4.06 (m, 9H), 3.61-3.52(m,12H), 3.03-2.85(m,4H), 2.24
-2.12(m, 4H), 1.56-1.40 (m, 4H), 1.25-1.15 (m, 3H)。
実施例６化合物２－（４－（（８－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－８－オキソオクチル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）ピリミジン－５－カルボキサミド（７９）の合成
Figure 2024523657000181
中間体４－（（８－エトキシ－８－オキソオクチル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７９－２）の合成
Figure 2024523657000182
１００ミリリットルの一口フラスコに、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７９－１、１ｇ、５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加え、氷浴下で、水素化ナトリウム（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、加えた後に氷浴を撤去し、室温で半時間撹拌し、８－ブロモオクタン酸エチルエステル（１．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応を継続させ、常温で４時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出が完了した後に有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した後にカラムクロマトグラフィにかけて、中間体７９－２（１ｇ、収率：５４％）を得た。Ｍｓ：３７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体８－（ピペリジン－４－イルオキシ）オクタン酸塩酸塩（７９－３）の合成
Figure 2024523657000183
５０ミリリットルの一口フラスコに、中間体７９－２（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１０ｍＬ）を加え、４８時間反応させ、反応が完了した後に水を回転除去して、中間体７９－３（２５０ｍｇ、収率：３３％）を得た。Ｍｓ：２４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体８－（（１－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）オクタン酸（７９－４）の合成
Figure 2024523657000184
２５ミリリットルの一口フラスコに、中間体７９－３（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、２－クロロピリミジン－５－カルボン酸エチルエステル（１６８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）を加え、混合物を６０℃に加熱して一晩反応させ、反応が完了した後に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）を用い、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、中間体７９－４（１３６ｍｇ、収率：３９％）を得た。Ｍｓ：３９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体エチル－２－（４－（８－（３－（（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）エチル－８－オキソオクチル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エステル（７９－５）の合成
Figure 2024523657000185
２５ミリリットルの一口フラスコに、中間体７９－４（１３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＷＨ－１（１４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸エステル（１７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、一晩反応させ、反応が完了した後にそのままｐＴＬＣで精製して、中間体７９－５（２３０ｍｇ、収率：８３％）を得た。Ｍｓ：７９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（４－（（８－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－８－オキソオクチル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（７９－６）の合成
Figure 2024523657000186
２５ミリリットルの一口フラスコに、中間体７９－５（２３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１２２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加え、室温で３～４時間撹拌し反応させ、反応が完了した後に１Ｎ塩酸でｐＨ＝４～５に調整し、ジクロロメタン（３ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、中間体７９－６（２１０ｍｇ、収率：９５％）を得た。Ｍｓ：７６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－（８－（（１－（５－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチルカルバモイル）ピリミジン－２－イルピペリジン－４－イル）オキシ）オクタンアミド）フェニル）チオピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イルカルバミン酸エステル（７９－７）の合成
Figure 2024523657000187
２５ミリリットルの一口フラスコに、中間体７９－６（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸エステル（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）を加え、一晩反応させ、反応が完了した後にそのままｐＴＬＣで精製して、中間体７９－７（２８ｍｇ、収率：４２％）を得た。Ｍｓ：１０１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物２－（４－（（８－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－８－オキソオクチル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）ピリミジン－５－カルボキサミド（７９）の合成
Figure 2024523657000188
２５ミリリットルの一口フラスコに、７９－７（２８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍｌ）を加え、約１～２時間反応させ、反応が完了した後、溶媒を回転除去し、メタノール（３ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウムの固体でｐＨを～７に調整し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びメタノール（０．３ｍＬ）を加えて溶解させ、濾過し、さらに濃縮して、化合物７９（１５ｍｇ、収率：６０％）を得た。Ｍｓ：９１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.02 (t, J =
6.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J =
1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 43.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
7.64-7.50 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz,
1H), 6.90 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz,
1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.48-3.96 (m, 6H), 3.43-3.37 (m, 7H),
2.98-2.83 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.38-2.22 (m, 2H), 2.06-1.63 (m, 7H),
1.58-1.25 (m, 16H)。
実施例７ 化合物Ｎ－（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）－７－（６－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）エチニル）ピリダジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ヘプタンアミド（１５７）の合成：
Figure 2024523657000189
中間体３－（１－オキソ－５－（（トリメチルシリル）エチニル）イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１５７－２）の合成
Figure 2024523657000190
１００ミリリットルの一口フラスコに、３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１５７－１、５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（７．６ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）、１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５８９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護下で７０℃に加熱し、一晩反応させ、反応が完了した後に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、カラムクロマトグラフィにより、中間体１５７－２（２．５ｇ、収率：４７％）を得た。Ｍｓ：３４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体３－（５－エチニル－１－オキソイソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１５７－３）の合成
Figure 2024523657000191
１００ミリリットルの一口フラスコに、１５７－２（４．４ｍｍｏｌ、１．５ｇ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（４．６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加え、反応液を７０℃に加熱し、約２時間、反応が完了した後に溶媒を回転除去し、さらにテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加えてスラリー化し、濾過した後に、中間体１５７－３（７００ｍｇ、収率：５９％）を得た。Ｍｓ：２６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－（７－ブロモヘプタンアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（１５７－４）の合成
Figure 2024523657000192
１００ミリリットルの一口フラスコに、ＨＷＨ－１（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、７－ブロモヘプタン酸（１２０ｍｍｏｌ、０．５８ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸エステル（２３７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、一晩反応させ、反応が完了した後に水（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、カラムクロマトグラフィで精製して、中間体１５７－４（２５０ｍｇ、収率：８６％）を得た。Ｍｓ：６０６，６０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体６－（６－ヨードピリドジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１５７－６）の合成
Figure 2024523657000193
１００ミリリットルの一口フラスコに、３，６－ジヨードピリダジン（１５７－５、３ｇ、９ｍｍｏｌ）、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．９ｇ、９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）を加え、混合液を８０℃に加熱し、一晩反応させた後に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、カラムクロマトグラフィで精製して、中間体１５７－６（３ｇ、収率：８０％）を得た。Ｍｓ：４１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）エチニル）ピリダジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸塩（１５７－７）の合成
Figure 2024523657000194
２５ミリリットルの一口フラスコに、１５７－６（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１５７－３（１９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護下で７０℃に加熱し、一晩反応させ、反応が完了した後に室温に冷却し、混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた後に、中間体１５７－７（２７０ｍｇ、収率：６８％）を得た。Ｍｓ：５５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体３－（５－（（６－（２，６－ジアザスピロ［３．４］酢酸塩－６－イル）ピリダジン－３－イル）エチニル）－１－オキソイソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１５７－８）の合成
Figure 2024523657000195
２５ミリリットルの一口フラスコに、１５７－７（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（３ｍＬ）を加え、約１時間反応させ、反応が完了した後に濃縮して、中間体１５７－８（８８ｍｇ、収率：９９％）を得た。Ｍｓ：４５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－（７－（６－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）エチニル）ピリダジン－３－（イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ヘプタンアミド）フェニル）チオピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（１５７－９）の合成
Figure 2024523657000196
２５ミリリットルの一口フラスコに、１５７－８（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１５７－４（１０９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２ｍＬ）を加え、反応液を７０℃に加熱し、約３時間経過後、反応が完了した後に水（３ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた後に乾燥させ、ｐＴＬＣで精製した後に、中間体１５７－９（１４ｍｇ、収率：８％）を得た。Ｍｓ：９８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物Ｎ－（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）－７－（６－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）エチニル）ピリダジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ヘプタンアミド（１５７）の合成
Figure 2024523657000197
２５ミリリットルの一口フラスコに、１５７－９（１４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍｌ）を加え、約１～２時間反応させ、反応が完了した後に溶媒を回転除去し、メタノール（３ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウムの固体でｐＨを～７に調整し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びメタノール（０．３ｍＬ）を加えて溶解させ、濾過し、さらに濃縮して、化合物１５７（１２ｍｇ、収率：９５％）を得た。Ｍｓ：８８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H),9.95 (s, 1H), 8.38 (d, J =
1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84-7.60 (m, 7H), 7.24 (t, J
= 8.0 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 2H), 5.32 (t, J = 4.9
Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 10.3, 5.0 Hz, 1H), 4.71-4.45 (m, 3H), 4.05 (d, J
= 14.0 Hz, 3H), 3.69-3.39 (m, 9H), 2.34-2.24 (m, 6H), 1.72-1.62 (m, 4H),
1.44-1.26 (m, 13H)。
実施例８ 化合物Ｎ－（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）－８－（６－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）オクタンアミド（１７２）の合成
Figure 2024523657000198
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－（８－ブロモオクチルアミノ）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（１７２－１）の合成
Figure 2024523657000199
１００ミリリットルの一口フラスコに、ＨＷＨ－１（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、８－ブロモオクタン酸（２５８ｍｍｏｌ、１．１６ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸エステル（４７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、一晩反応させ、反応が完了した後に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、カラムクロマトグラフィで精製して、中間体１７２－１（５２０ｍｇ、収率：８７％）を得た。Ｍｓ：６２０，６２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（メチルスルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸エステル（１７２－３）の合成
Figure 2024523657000200
１００ミリリットルの一口フラスコに、６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１７２－２、１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（９００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９５０ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、一晩反応させ、反応が完了した後に１Ｎの希塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を乾燥させ、濃縮した後に、中間体１７２－３（１．３６ｇ、１００％）を得た。Ｍｓ：２９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体６－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１７２－４）の合成
Figure 2024523657000201
１００ミリリットルの一口フラスコに、１７２－３（１．３６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（１．８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、反応液を６０℃に加熱し、一晩経過後、反応が完了した後に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、カラムクロマトグラフィで精製して、中間体ＨＣ－１７２－４（１．５ｇ、８２％）を得た。Ｍｓ：３９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル－６－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸塩（１７２－５）の合成
Figure 2024523657000202
２５ミリリットルの一口フラスコに、１７２－４（３８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１５７－３（３２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護下で７０℃に加熱し、一晩反応させ、反応が完了した後に室温に冷却し、水（４ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、カラムクロマトグラフィで精製して、中間体１７２－５（３００ｍｇ、収率：５７％）を得た。Ｍｓ：５３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体３－（５－（（１－（２－（アザスピロ［３．３］ヘプチル－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル－エチニル）－１－オキソイソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１７２－６）の合成
Figure 2024523657000203
２５ミリリットルの一口フラスコに、１７２－５（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（５ｍＬ）を加え、約１時間反応させ、反応が完了した後に濃縮して、中間体１７２－６（２６４ｍｇ、収率：１００％）を得た。Ｍｓ：４３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－（８－（６－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリル－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）オクタンアミノ）フェニル）チオピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イルカルバミン酸エステル（１７２－７）の合成
Figure 2024523657000204
２５ミリリットルの一口フラスコに、１７２－６（２６４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１７２－１（３５３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（９５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（４ｍＬ）を加え、反応液を７０℃に加熱し、約３時間経過後、反応が完了した後に水（４ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた後に乾燥させ、ｐＴＬＣで精製した後に、中間体１７２－７（６０ｍｇ、収率：１１％）を得た。Ｍｓ：９６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物Ｎ－（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）－８－（６－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）オクタンアミド（１７２）の合成
Figure 2024523657000205
２５ミリリットルの一口フラスコに、１７２－７（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍｌ）を加え、約１～２時間反応させ、反応が完了した後に溶媒を回転除去し、メタノール（３ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウムの固体でｐＨを～７に調整し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びメタノール（０．３ｍＬ）を加えて溶解させ、濾過し、さらに濃縮して、化合物１７２（１５ｍｇ、収率：８３％）を得た。Ｍｓ：８６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H),9.93 (s, 1H), 8.34 (d, J =
1.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82-7.17 (m, 9H),
6.92-6.82 (m, 1H), 5.36-5.05 (m, 1H), 4.83-4.16 (m, 4H), 3.76-3.58 (m, 4H),
3.16-3.01 (m, 5H), 2.54 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.26 (q, J = 7.8 Hz,
5H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 7H), 1.20-1.05 (m, 10H)。
実施例９ 化合物２－（４－（（６－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－６－オキソヘキシル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１８９）の合成：
Figure 2024523657000206
（Ｅ）－３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）アクリル酸エチルエステル（１８９－３）の合成：
Figure 2024523657000207
トランス－ｐ－ヒドロキシケイ皮酸エチルエステル（１．９２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．８８ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、炭酸カリウム（３．７３ｇ、２７．００ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で２時間反応させた。５０ｍＬの水を加え、撹拌し、５０ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより、２．６８ｇの固体（１８９－３）を得た。収率９５％。Ｍｓ：２８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチルエステル（１８９－４）の合成：
Figure 2024523657000208
トリメチルスルホキソニウムヨージド（４４０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解させ、アルゴンガスで３回置換し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、２２℃で０．５時間反応させ、１８９－３（２８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌を続けた。１０ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、１３７ｍｇの固体（１８９－４）を得た。収率４６％。Ｍｓ：２９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
２－（４－ヒドロキシフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチルエステル（１８９－５）の合成：
Figure 2024523657000209
１８９－４（９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノール／酢酸エチル（１：１）の混合溶媒に溶解させ、水素ガスで３回置換し、３５℃で３時間反応させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、６４ｍｇの固体（１８９－５）を得た。収率９１％。Ｍｓ：２０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－（６－ブロモヘキサアミノ）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステルの合成：
Figure 2024523657000210
ＨＷＨ－１（８３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、６－ブロモヘキサン酸（３９０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１７ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、室温で一晩反応させた。反応液を１０ｍＬの水で洗浄し、１０ｍＬの０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液で洗浄し、１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、分液し、水層を１０ｍＬのジクロロメタンで１回逆抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、１．０３ｇの固体（１８９－７）を得た。収率８７％。Ｍｓ：５９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
エチル２－（４－（（６－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）エチル－６－オキソヘキシル）オキシ）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸エステル（１８９－９）の合成：
Figure 2024523657000211
１８９－７（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１８９－５（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩反応させた。室温まで冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、９０ｍｇの固体（１８９－８）を得た。収率６２％。Ｍｓ：６１８（Ｍ－１００＋Ｈ＋）。
２－（４－（（６－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－６－オキソヘキシル）オキシ）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１８９－９）の合成：
Figure 2024523657000212
１８９－８（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール／水（１：１：１）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（８２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間反応させた。０．５ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液でｐＨを６～７に調整し、１０ｍＬのジクロロメタンを加えて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７０ｍｇの粗生成物（１８９－９）を得た。収率８１％。Ｍｓ：３２９（（Ｍ－１００）／２＋Ｈ＋）。
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－（６－（４－（２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドール－５－イル）メチル）カルバモイル）シクロプロピル）フェノキシ）ヘキサアミノ）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（１８９－１０）の合成：
Figure 2024523657000213
１８９－９（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＴＣ（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、室温で一晩反応させた。カラムクロマトグラフィで精製して、４０ｍｇの固体（１８９－１０）を得た。収率４２％。Ｍｓ：９４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
２－（４－（（６－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－６－オキソヘキシル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１８９）の合成：
Figure 2024523657000214
１８９－１０（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタン溶液に溶解させ、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で０．５時間反応させた。反応液を濃縮・乾燥させ、トリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン１０ｍＬを２回用いた。残留物にメタノール５ｍＬを加え、炭酸水素ナトリウムでｐＨを７～８に調整し、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）の混合溶媒５ｍＬに溶解させ、濾過し、濃縮して、２９ｍｇの生成物（１８９）を得た。収率８１％。Ｍｓ：８４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H),
8.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 15.3, 8.0, 5.0 Hz, 1H),
7.55 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (q, J = 8.3,
7.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 2H), 6.89
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 4.49 - 4.33 (m, 3H), 3.95 -
3.79 (m, 4H), 3.58 - 3.46 (m, 4H), 2.33 - 2.22 (m, 3H), 2.15 (t, J = 7.4
Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.73 - 1.68 (m,
2H), 1.64 - 1.58 (m, 4H), 1.48 - 1.38 (m, 4H), 1.30 - 1.20 (m, 7H)。
実施例１０ 化合物９－（４－（４－（（３－（（５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）アミノ）－４－オキソブタノイル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）ノナンアミド（１５）の合成
中間体９－（４－（４－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）アミノ）－４－オキソブタノイル）ピペラジン－１－イル）ノナン酸メチルエステル（１５－１）の合成：
Figure 2024523657000215
（１－（５－（（３－アミノ－２－クロロフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（９２．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び４－（４－（９－メトキシ－９－オキソカルボニル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタン酸（７１．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに溶解させ、Ｔ３Ｐ（３１８．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５４．８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。室温条件下で１２ｈ撹拌し、反応が完了した後、飽和食塩水（５ｍＬ）を加え、静置して有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィにより、１２１ｍｇの中間体１５－１を得た。収率７５％。Ｍｓ：８０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体９－（４－（４－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）アミノ）－４－オキソブタノイル）ピペラジン－１－イル）ノナン酸（１５－２）の合成：
Figure 2024523657000216
９－（４－（４－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）アミノ）－４－オキソブタノイル）ピペラジン－１－イル）ノナン酸メチルエステル（中間体１５－１）（９６．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１００．７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌した。反応が完了した後、０．５Ｎ塩酸で溶液のｐＨを６前後に調整し、ジクロロメタンを加え、静置して有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィにより８０ｍｇの中間体１５－２を得た。収率８５％。Ｍｓ：７８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（（１－（５－（（２－クロロ－３－（４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）－９－オキソノニル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブチルアミノ）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１５－３）の合成：
Figure 2024523657000217
９－（４－（４－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）アミノ）－４－オキソブタノイル）ピペラジン－１－イル）ノナン酸（中間体１５－２）（３９．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＭＡに溶解させ、ＨＡＴＵ（２８．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。室温条件下で１２ｈ撹拌し、反応が完了した後、薄層クロマトグラフィにより３５ｍｇの中間体１５－３を得た。収率６７％。Ｍｓ：１０４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物９－（４－（４－（（３－（（５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）アミノ）－４－オキソブタノイル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）ノナンアミド（１５）の合成：
Figure 2024523657000218
（１－（５－（（２－クロロ－３－（４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）－９－オキソノニル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブチルアミノ）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（中間体１５－３）（３１．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＣＭと１ｍＬのＴＦＡとの混合溶媒に溶解させ、室温で３ｈ撹拌し反応させた。反応が完了した後、減圧蒸留により溶媒を除去し、メタノール３ｍＬを加え、炭酸水素ナトリウムで溶液のｐＨを８前後に調整し、濾過して不溶物を除去した。減圧蒸留によりメタノールを除去した後、得られた固体をジクロロメタン／メタノール＝１０：１の溶液（５ｍＬ）に溶解させ、濾過して不溶物を除去し、減圧蒸留により溶媒を除去して、２５ｍｇの化合物１５を得た。収率８８％。Ｍｓ：９４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１ 化合物２－（４－（９－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－９－ケトアシル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）ピリミジン－５－ホルムアミド（４８）の合成：
中間体２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルエステル（４８－１）の合成：
Figure 2024523657000219
２－クロロピリミジン－５－カルボン酸エチルエステル（１．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃下で１２ｈ撹拌した。冷却し、３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物を酢酸エチルで再結晶させて、３．１ｇの中間体４８－１を得た。収率９２％。Ｍｓ：３３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルエステル（４８－２）の合成：
Figure 2024523657000220
２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルエステル（中間体４８－１）（１．６８ｇ、５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭと５ｍＬのＴＦＡとの混合溶媒に溶解させ、室温で３ｈ撹拌し反応させた。反応が完了した後、減圧蒸留により溶媒を除去し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１．１ｇの中間体４８－２を得た。収率９２％。Ｍｓ：３３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体９－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ノナン酸（４８－３）の合成：
Figure 2024523657000221
２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルエステル（中間体４８－２）（２３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び９－ブロモノナン酸（２３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、炭酸カリウム（０．６９ｇ、５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃下で１２ｈ撹拌した。冷却し、０．５Ｎの塩酸でｐＨを６前後に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより、３００ｍｇの中間体４８－３を得た。収率７６．４％。Ｍｓ：３９３（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（４－（９－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－９－ケト）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルエステル（４８－４）の合成：
Figure 2024523657000222
９－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ノナン酸（中間体４８－３）（１１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（１－（５－（（３－アミノフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。室温条件下で１２ｈ撹拌し、反応が完了した後、薄層クロマトグラフィにより、１６０ｍｇの中間体４８－４を得た。収率６７．６％。Ｍｓ：７９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（４－（９－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－９－ケト）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（４８－５）の合成：
Figure 2024523657000223
２－（４－（９－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－９－ケト）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルエステル（中間体４８－４）（１５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌した。反応が完了した後、０．５Ｎの塩酸で溶液のｐＨを６前後に調整し、ジクロロメタンを加えて静置して有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィにより、１４５ｍｇの中間体４８－５を得た。収率９５％。Ｍｓ：７６２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（１－（５－（（３－（９－（４－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）カルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ノニルアミノ）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４８－６）の合成：
Figure 2024523657000224
２－（４－（９－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－９－ケト）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（中間体４８－５）（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＭＡに溶解させ、ＨＡＴＵ（２８．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。室温条件下で１２ｈ撹拌し、反応が完了した後、薄層クロマトグラフィにより、４０ｍｇの中間体４８－６を得た。収率７８．６％。Ｍｓ：１０１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物２－（４－（９－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－９－ケトアシル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）ピリミジン－５－ホルムアミド（４８）の合成：
Figure 2024523657000225
（１－（５－（（３－（９－（４－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）カルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ノニルアミノ）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４８－６）（３０．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＣＭ及び１ｍＬのＴＦＡに溶解させ、室温で３ｈ撹拌し反応させた。反応が完了した後、減圧蒸留により溶媒を除去し、メタノール３ｍＬを加え、炭酸水素ナトリウムで溶液のｐＨを８前後に調整し、濾過して不溶物を除去した。減圧蒸留によりメタノールを除去した後、得られた固体をジクロロメタン／メタノール＝１０：１の溶液（５ｍＬ）に溶解させ、濾過して不溶物を除去し、減圧蒸留により溶媒を除去して、２１ｍｇの化合物４８を得た。収率７６．３％。Ｍｓ：９１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２ 化合物（Ｅ）－Ｎ－（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）－８－（６－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）アミノ）－４－オキソブチル－２－アリル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）オクタンアミド（１１４）の合成：
中間体（Ｅ）－６－（４－メトキシ－４－オキソブチル－２－エニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１１４－１）の合成：
Figure 2024523657000226
２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１９８．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－４－メトキシ－４－オキソブチル－２－エン酸（１３０．１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解させ、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。室温条件下で１２ｈ撹拌し、反応が完了した後、薄層クロマトグラフィにより、２５０の中間体１１４－１を得た。収率８０．６％。Ｍｓ：３１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｅ）－４－オキソ－４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ブタ－２－エン酸メチルエステル（１１４－２）の合成：
Figure 2024523657000227
（Ｅ）－６－（４－メトキシ－４－オキソブチル－２－エニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（中間体１１４－１）（２４８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭ及び５ｍＬのＴＦＡに溶解させ、室温で３ｈ撹拌し反応させた。反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧蒸留により溶媒を除去して、１４５ｍｇの中間体１１４－２を得た。収率８６．２％。Ｍｓ：２１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（１－（５－（（３－（８－ブロモオクタアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１１４－３）の合成：
Figure 2024523657000228
８－ブロモオクタン酸（１１１．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び（１－（５－（（３－アミノフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２０７．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。室温条件下で１２ｈ撹拌し、反応が完了した後、薄層クロマトグラフィにより、２１０ｍｇの中間体１１４－３を得た。収率６７．７％。Ｍｓ：６２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｅ）－４－（６－（８－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－８－オキソオクチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－４－オキソ－２－エン酸メチルエステル（１１４－４）の合成：
Figure 2024523657000229
（１－（５－（（３－（８－ブロモオクタアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（中間体１１４－３）（１２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－４－オキソ－４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ブタ－２－エン酸エステル（中間体１１４－２）（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃下で１２ｈ撹拌した。冷却し、０．５Ｎ塩酸でｐＨを６前後に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより、１１５ｍｇの中間体１１４－４を得た。収率７６．７％。Ｍｓ：７５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｅ）－４－（６－（８－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－８－オキソオクチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－４－オキソ－２－エン酸（中間体１１４－５）の合成：
Figure 2024523657000230
（Ｅ）－４－（６－（８－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－８－オキソオクチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－４－オキソ－２－エン酸メチルエステル（中間体１１４－４）（１１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌した。反応が完了した後、０．５Ｎ塩酸で溶液のｐＨを６前後に調整し、ジクロロメタンを加え、静置して有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィにより、９５ｍｇの中間体１１４－５を得た。収率８６％。Ｍｓ：７３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｅ）－（１－（５－（（３－（８－（６－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）－４－オキソブチル－２－アリル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）オクチルアミノ）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１１４－６）の合成：
Figure 2024523657000231
（Ｅ）－４－（６－（８－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－８－オキソオクチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－４－オキソ－２－エン酸（中間体１１４－５）（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＭＡに溶解させ、ＨＡＴＵ（２８．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。室温条件下で１２ｈ撹拌し、反応が完了した後、薄層クロマトグラフィにより、３７ｍｇの中間体１１４－６を得た。収率７４．７％。Ｍｓ：９９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物（Ｅ）－Ｎ－（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）－８－（６－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）アミノ）－４－オキソブチル－２－アリル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）オクタンアミド（化合物１１４）の合成：
Figure 2024523657000232
（（Ｅ）－（１－（５－（（３－（８－（６－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）－４－オキソブチル－２－アリル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）オクチルアミノ）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（中間体１１４－６）（２９．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＣＭ及び１ｍＬのＴＦＡに溶解させ、室温で３ｈ撹拌し反応させた。反応が完了した後、減圧蒸留により溶媒を除去し、メタノール３ｍＬを加え、炭酸水素ナトリウムで溶液のｐＨを８前後に調整し、濾過して不溶物を除去した。減圧蒸留によりメタノールを除去した後、得られた固体をジクロロメタン／メタノール＝１０：１の溶液（５ｍＬ）に溶解させ、濾過して不溶物を除去し、減圧蒸留により溶媒を除去して、２２ｍｇの化合物１１４を得た。収率８２．３％。Ｍｓ：８９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３ 化合物４－（２－（７－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－７－オキソヘプチル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクチル６－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）シクロヘキサン－１－ホルムアミド（１５８）の合成：
Figure 2024523657000233
中間体ｔｅｒｔ－ブチル－６－（４－（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸エチルエステル（１５８－３）の合成：
Figure 2024523657000234
ｐ－シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２７４ｍｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５ｍｌ）に溶解させ、酢酸を１滴加え、常温で１ｈ撹拌反応させ、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９８ｍｇ、２．３５３ｍｍｏｌ）を加え、３ｈ撹拌した。反応液を塩酸（０．５Ｎ、１０ｍｌ）、飽和食塩水で順次洗浄し、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４００ｍｇの粗生成物（１５８－３）を得た。収率９２．８％。Ｍｓ：３６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体エチル－４－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１５８－４）の合成：
Figure 2024523657000235
１５８－３（４００ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）をＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（４Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させ、室温で１時間反応させた。濃縮して、３１５ｍｇの生成物（１５８－４）を得た。収率９５．４５％。Ｍｓ：２６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－（７－ブロモヘプタンアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（１５８－５）の合成
Figure 2024523657000236
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－アミノフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、７－ブロモヘプタン酸（８３８ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８３ｇ、４．８１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、室温で２ｈ撹拌した。水で１回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２．３ｍｇの生成物（１５８－５）を得た。収率７９．３％。Ｍｓ：６０６（Ｍ＋Ｈ＋）；６０８（Ｍ＋２＋Ｈ＋）。
中間体エチル４－（２－（７－（（３－（（５－（４－（（３－ブトキシ）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－７－オキソヘプチル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸エチルエステル（１５８－６）の合成：
Figure 2024523657000237
１５８－４（１２０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、１５８－５（２６４ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６４ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）に加え、６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、分液し、塩酸（１Ｎ）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより、７７ｍｇの生成物（１５８－６と異性体１５９の中間体）を得た。収率２４．５％。Ｍｓ：７９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体４－（２－（７－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－７－オキソヘプチル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクチル６－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１５８－７）の合成：
Figure 2024523657000238
１５８－６（７７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混合溶媒に加え、室温で一晩反応させた。塩酸（０．５Ｎ）でｐＨを３～４の間に調整し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、７０ｍｇの粗生成物（１５８－７）を得た。収率９４．２％。Ｍｓ：７６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（３－（７－（６－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクチル－２－イル）ヘプタンアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸エステル（１５８－８）の合成：
Figure 2024523657000239
中間体１５８－７（７０ｍｇ、０．０９１７ｍｍｏｌ）、３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２８ｍｇ、０．０９１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。調製プレートで分離精製して、３０ｍｇの生成物（１５８－８）を得た。収率３２．１３％。Ｍｓ：４６０．７（（Ｍ－１００）／２＋Ｈ＋）。
化合物４－（２－（７－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）アミノ）－７－オキソヘプチル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクチル６－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）シクロヘキサン－１－ホルムアミド（１５８）の合成：
Figure 2024523657000240
１５８－８（３０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、室温で１ｈ撹拌した。ロータリーエバポレータで濃縮し、ジクロロメタンで３回、無水メタノール（４ｍｌ）を加え、炭酸水素ナトリウムでｐＨを７～８に調整し、濾過し、濃縮して、２５ｍｇの生成物（１５８）を得た。収率９２．６％。Ｍｓ：４６０．７（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.62 - 8.02 (m, 5H),
7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.35 -
5.05 (m, 1H), 4.89 - 4.69 (m, 1H), 4.57 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.46 -
4.39 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H),
4.09 - 3.81 (m, 6H), 3.08 - 2.95 (m, 3H), 2.88 (s, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 4H),
2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.75
(dd, J = 10.4, 5.0 Hz, 7H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.37 (s,
8H), 1.25 (d, J = 5.9 Hz, 6H)。
実施例１４ 化合物６－（１－（１－（４－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソキノリン－５－イル）メチル）ピリダジン－３－ホルムアミド（２６４）の合成：
中間体（４－メチル－１－（５－（（３－（４－（４－オキソピペリジン－１－イル）ベンズアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２６４－２）の合成：
Figure 2024523657000241
４－（４－オキソピペリジン－１－イル）安息香酸（中間体２６４－１）（６５８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び（１－（５－（（３－アミノフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．２５ｇ、３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、Ｎ－メチルイミダゾール（７３９ｍｇ、９ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（１．０９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、室温条件下で３ｈ撹拌した。反応が完了した後、減圧蒸留により溶媒を除去し、３００ｍＬのジクロロメタンを加え、飽和食塩水で２回洗浄し、有機相を減圧蒸留して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィで精製して（移動相はＰＥ：ＥＡ＝１：１）、１．５７ｇの中間体２６４－２を得た。収率８５％。Ｍｓ：６１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体６－（１－（１－（４－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリダジン－３－カルボン酸エチルエステル（２６４－３）の合成：
Figure 2024523657000242
（４－メチル－１－（５－（（３－（４－（４－オキソピペリジン－１－イル）ベンズアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２６４－２）（１．５４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリダジン－３－カルボン酸エチルエステル（０．５４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、イソプロパノールとジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）との混合溶媒に溶解させた。酢酸で溶液のｐＨ値を５前後に調整し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２ｈ撹拌し反応させた。反応が完了した後、ジクロロメタンを加え、静置して有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（移動相はＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により、１．５ｇの中間体２６４－３を得た。収率７２％。Ｍｓ：８３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体６－（１－（１－（４－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリダジン－３－カルボン酸（２６４－４）の合成：
Figure 2024523657000243
（６－（１－（１－（４－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリダジン－３－カルボン酸エチルエステル（中間体２６４－３）（１．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン、メタノール及び水の混合溶媒（ｖ：ｖ：ｖ＝４：１：１）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌した。反応が完了した後、０．５Ｎの塩酸で溶液のｐＨを４前後に調整し、白色固体を析出させ、濾過して溶媒を除去し、固体を乾燥させた後に、１．２５ｇの中間体２６４－４を得た。収率８６％。Ｍｓ：８０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（１－（５－（（３－（４－（４－（４－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル）ベンズアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２６４－５）の合成：
Figure 2024523657000244
６－（１－（１－（４－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリダジン－３－カルボン酸（中間体２６４－４）（１．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．４１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＡに溶解させ、ＨＡＴＵ（０．８６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３９ｇ、３ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。室温条件下で１２ｈ撹拌し、反応が完了した後、カラムクロマトグラフィ（移動相はＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により、１．１５ｇの中間体２６４－５を得た。収率７２％。Ｍｓ：１０６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物６－（１－（１－（４－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソキノリン－５－イル）メチル）ピリダジン－３－ホルムアミド（化合物２６４）の合成：
Figure 2024523657000245
（１－（５－（（３－（４－（４－（４－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル）ベンズアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（中間体２６４－５）（６００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を８００ｍＬのＤＣＭに溶解させ、撹拌しながら乾燥した塩化水素ガスを導入し、１ｈ撹拌して反応させた。反応完了後、減圧蒸留により溶媒を除去して、５２０ｍｇの化合物２６４を得た。収率９５．８％。Ｍｓ：９６２（Ｍ＋Ｈ＋）。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 10.11 - 9.90 (m,
2H), 8.49 - 8.15 (m, 5H), 7.98 - 7.47 (m, 7H), 7.42 - 6.87 (m, 5H),5.10 (dd, J
= 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.48 - 4.26 (m, 3H), 3.80 (s,
2H), 3.68 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.94
- 2.74 (m, 4H), 2.59 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.23 (s, 1H),
1.98 (s, 3H), 1.77 (d, J = 19.0 Hz, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.20 (d, J = 22.9 Hz,
3H)。
実施例１５ 化合物１’－（４－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－ホルムアミド（３１２）の合成：
中間体１’－（１－（４－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－４－イル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボン酸メチルエステル（３１２－１）の合成：
Figure 2024523657000246
（４－メチル－１－（５－（（３－（４－（４－オキソピペリジン－１－イル）ベンズアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２６４－２）（１．５４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボン酸メチルエステル（０．５５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、イソプロパノールとジクロロメタンとの混合溶媒（ｖ：ｖ＝１：１）に溶解させた。酢酸で溶液のｐＨ値を５前後に調整し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２ｈ撹拌し反応させた。反応が完了した後、ジクロロメタンを加え、静置して有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（移動相はＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により、１．３８ｇの中間体３１２－１を得た。収率６７％。Ｍｓ：８１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１’－（１－（４－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－４－イル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボン酸（３１２－２）の合成：
Figure 2024523657000247
１’－（１－（４－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－４－イル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボン酸メチルエステル（３１２－１）（１．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン、メタノール及び水の混合溶媒（ｖ：ｖ：ｖ＝４：１：１）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌した。反応が完了した後、０．５Ｎの塩酸で溶液のｐＨを４前後に調整し、ジクロロメタンとメタノールとの混合溶媒で抽出し（ｖ：ｖ＝１０：１）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧蒸留して、１．１ｇの中間体３１２－２を得た。収率８５％。Ｍｓ：８０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（１－（５－（（３－（４－（４－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）カルバモイル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル）ベンズアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３１２－３）の合成：
Figure 2024523657000248
１’－（１－（４－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－４－イル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボン酸（中間体３１２－２）（１．０５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．３６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＡに溶解させ、それぞれＮ－メチルイミダゾール（３２０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（４７７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温条件下で３ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応液を水に滴下し、固体を析出させ、濾過し、得られた固体をカラムクロマトグラフィで精製して（移動相はＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）、１．４５ｇの中間体３１２－３を得た。収率８１％。Ｍｓ：１０６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１’－（４－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－ホルムアミド（３１２）の合成：
Figure 2024523657000249
（１－（５－（（３－（４－（４－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）カルバモイル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル）ベンズアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（中間体３１２－３）（６００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を８００ｍＬのＤＣＭに溶解させ、撹拌しながら乾燥した塩化水素ガスを導入し、１ｈ撹拌して反応させた。反応が完了した後、減圧蒸留により溶媒を除去して、５１０ｍｇの化合物３１２を得た。収率９４％。Ｍｓ：９６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 10.15 - 9.95 (m,
2H), 8.46 - 8.14 (m, 6H), 7.96 - 7.45 (m, 7H), 7.41 - 6.89 (m, 5H),5.10 (dd, J
= 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.48 - 4.26 (m, 3H), 3.80
(s, 2H), 3.68 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.99 (s,
1H), 2.94 - 2.74 (m, 4H), 2.59 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 2.41 - 2.31 (m,
2H), 2.23 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.77 (d, J = 19.0 Hz, 4H), 1.37 (s,
3H), 1.20 (d, J = 22.9 Hz, 3H)。
実施例１６ 化合物１’－（１－（４－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－ホルムアミド塩酸塩（２９５）の合成
中間体３－フルオロ－４－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル）安息香酸エチルエステル（２９５－３）の合成
Figure 2024523657000250
中間体２９５－１（９３０ｍｇ；５ｍｍｏｌ）、２９５－２（７８７ｍｇ；５．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２９０ｍｇ；１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）を入れた一口フラスコに順次加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応物を完全に冷却した後、水に滴下し、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、回転乾燥して、１ｇの中間体化合物２９５－３を得た。
中間体 ３－フルオロ－４－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル）安息香酸（２９５－４）の合成
Figure 2024523657000251
前のステップで得られた中間体化合物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１２ｍｌ／３ｍｌ／３ｍｌ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（８４０ｍｇ；２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣでモニターし、反応が完了した後、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨを２に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥して、９２０ｍｇの中間体化合物２９５－４を得た。
中間体３－フルオロ－４－（４－オキソピペリジン－１－イル）安息香酸（２９５－５）の合成
Figure 2024523657000252
前のステップで得られた中間体をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（３Ｎ；１０ｍｌ）を加え、６０℃で１２時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィで分離して、８２０ｍｇの中間体化合物２９５－５を得た。３ステップの収率は６９．２％、ＭＳ：２３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（１－（５－（（３－（３－フルオロ－４－（４－オキソピペリジン－１－イル）ベンズアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２９５－６）の合成
Figure 2024523657000253
ＨＷＨ－１（１ｇ；２．４ｍｍｏｌ）、２９５－５（５６９ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（５９０ｍｇ；７．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に加え、最後にＴＣＦＨ（８７５ｍｇ；３．１２ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で２時間撹拌し、溶媒を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィで分離した後に、１．４ｇの中間体２９５－６を得た。収率：９２％、ＭＳ：６３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１’－（１－（４－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボン酸メチルエステル（２９５－７）の合成
Figure 2024523657000254
中間体２９５－６（１．４ｇ；２．２ｍｍｏｌ）及び１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボン酸メチルエステル塩酸塩（４５６ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）との混合溶液に加え、ＤＩＰＥＡでｐＨを７～８に調整した後、さらにＡｃＯＨでｐＨを５～６に調整し、最後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２７ｍｇ；３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌し、ＴＬＣでモニターし、反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィで分離して、８４０ｍｇの中間体化合物２９５－７を得た。収率５６％、ＭＳ：８３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１’－（１－（４－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボン酸（２９５－８）の合成
Figure 2024523657000255
中間体２９５－７（８４０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１６８ｍｇ；４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨを２に調整し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥して、８６３ｍｇの中間体２９５－８の粗生成物を得た。収率１００％、ＭＳ：８２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（１－（５－（（３－（４－（４－（６－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）カルバモイル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンズアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２９５－９）の合成
Figure 2024523657000256
中間体２９５－８（８６３ｍｇ；１ｍｍｏｌ）、ＴＣ（３１０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）及び１－メチルイミダゾール（２４６ｍｇ；３ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、最後にＴＣＦＨ（３６４ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、反応液を水に滴下し、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィを経た後に、６００ｍｇの中間体２９５－９を得た。収率：５６％、ＭＳ：５３９（１／２Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１’－（１－（４－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－ホルムアミド塩酸塩２９５の合成
Figure 2024523657000257
２９５－９（６００ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素ガスを連続して導入し、ＴＬＣでモニターし、反応が完了した後、回転乾燥し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでスラリー化し、濾過して、６００ｍｇの化合物２９５を得た。収率：１００％、ＭＳ：４８９（１／２Ｍ＋Ｈ＋）。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.81
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.16-
8.10 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 12.8 Hz,
3H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d,
J = 7.9 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H),
4.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.48-4.26 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.68 (d, J
= 11.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.94-2.74 (m, 4H),
2.59 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.23 (s, 1H), 1.98 (s,
3H), 1.77 (d, J = 19.0 Hz, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.20 (d, J = 22.9
Hz, 3H)。
実施例１７ 化合物６－（４－（５－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバミル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペラジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピリダジン－３－ホルムアミド塩酸塩（化合物３４４）の合成
Figure 2024523657000258
第１ステップ 化合物４－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピペラジン－１－炭酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３４４－３）の合成
Figure 2024523657000259
化合物３４４－１（４００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び３４４－２（７０６ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のメタノール溶液に、ＨＯＡＣ（２滴）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２３８ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。反応が完了した後、反応液を１ＮのＨＣｌでクエンチし、炭酸ナトリウムでｐＨ＝７～８に調整し、次いでＥＡ（２＊１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ、回転乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、３４４－３（６００ｍｇ、収率８３．０３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８３．２。
第２ステップ 化合物 ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（エトキシカルボニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピペラジン－１－炭酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３４４－４）の合成
Figure 2024523657000260
化合物３４４－３（６００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に、ＫＯＡＣ（４６２ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。混合し脱気した後、ＣＯ雰囲気下で、約８０℃で反応させた。反応が完了した後、濾過により固体を除去し、溶媒を回転乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、３４４－４（５３０ｍｇ、収率８９．９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７５．２。
第３ステップ 化合物 ２－（ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５）カルボン酸エチルエステル塩酸塩（３４４－５）の合成
Figure 2024523657000261
化合物３４４－４（５３０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジオキサン／ＨＣｌ（４Ｍ、６ｍＬ）の溶液に加え、得られた混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を完全に蒸発させ、目的生成物３４４－５（４３７ｍｇ、粗生成物、収率１００％）を得て、これをそのまま次のステップに使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２７５．３。
第４ステップ 化合物 ２－（４－（６－クロロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボン酸エチルエステル（３４４－７）の合成
Figure 2024523657000262
化合物３４４－５（４３７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び３４４－６（２３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８４ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＫＩ（４６８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を反応が完了するまで約１２０℃で撹拌した。混合物を飽和食塩水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２＊５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、回転乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、３４４－７（３５０ｍｇ、収率６４．４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８７．３。
第５ステップ 化合物 ２－（４－（６－クロロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボン酸（３４４－８）の合成
Figure 2024523657000263
化合物３４４－７（３５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）混合溶液に、ＬｉＯＨ（１０９ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を反応が完了するまで室温で撹拌し、次いで溶媒を濃縮した。残留物を水で希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝５～６に調整し、析出した固体を濾過し乾燥させて、３４４－８（３００ｍｇ、収率９２．４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５９．１。
第６ステップ 化合物 （１－（５－（（３－（２－（４－（６－クロロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３４４－１０）の合成
Figure 2024523657000264
化合物３４４－８（２８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＨＷＨ－１（３２４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルイミダゾール（１９２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＴＣＦＨ（２６２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を蒸発させて除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、３４４－１０（８５ｍｇ、収率１４．４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：７５６．５。
第７ステップ 化合物 ６－（４－（５－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバミル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボン酸エチルエステル（３４４－１１）の合成
Figure 2024523657000265
化合物３４４－１０（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＫＯＡＣ（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）を加えた。混合物を脱気した後、ＣＯ雰囲気下で、反応が完了するまで７０℃で撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、３４４－１１（７０ｍｇ、収率７８．５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：７９４．６。
第８ステップ 化合物 ６－（４－（５－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバミル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボン酸（３４４－１２）の合成
Figure 2024523657000266
化合物３４４－１１（７０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）混合溶媒にＬｉＯＨ（２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を加えた。混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を蒸発させて除去し、残留物を水で希釈した。得られた混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５～６に調整した。析出した固体を濾過した後に乾燥させて、３４４－１２（７０ｍｇ、粗生成物、収率約１００％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：７６６．５。
第９ステップ 化合物 （１－（５－（（３－（２－（４－（６－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－ホルムアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３４４－１４）の合成
Figure 2024523657000267
化合物３４４－１２（７０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３４４－１３（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＨＡＴＵ（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。得られた混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。通常の後処理後に得られた粗生成物を逆相カラムで精製（アセトニトリル／水）して、３４４－１４（７５ｍｇ、収率８０．６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１０２１．３。
第１０ステップ 化合物６－（４－（５－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバミル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペラジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－３－ホルムアミド塩酸塩（化合物３４４）の合成
Figure 2024523657000268
化合物３４４－１４（７５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＨＣｌ／ＥＡ（３Ｍ、５ｍＬ）に加えて得られた混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。粗生成物を逆相カラムで精製（アセトニトリル／０．１％ＨＣｌ）して、化合物３４４（６２．５ｍｇ、収率９２．４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：９２１．３。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 11.93 (s, 1 H), 10.97 (s, 1 H), 10.27 (s, 1 H),9.59 (t, J = 6.2 Hz, 1
H), 8.39(d, J =1.2 Hz, 1 H), 8.20-8.17 (m, 4 H), 7.97-7.95 (m, 1 H),
7.84-7.77 (m, 3 H), 7.69 (d, J =8.0 Hz, 2 H), 7.54-7.41 (m, 4 H),7.30
(t, J =8.0 Hz, 1 H), 6.98 (d, J =8.0 Hz, 1 H), 5.10-5.07 (m, 1
H), 4.69-4.61(m, 4 H), 4.45-4.41 (m, 1 H), 4.32-4.27 (m , 1 H), 4.17-4.08 (m,
2H), 3.63-3.56 (m, 11 H),3.24-3.21(m, 2 H), 2.95-2.86 (m, 1 H),2.67-2.61 (m,2
H), 2.39-2.32(m, 1 H), 2.00-1.97 (m, 1 H), 1.78-1.74 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H)。
実施例１８ 化合物５－（４－（４’－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）－［１，１’－ジフェニル］－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピコリンアミド（３４３）の合成
Figure 2024523657000269
第１ステップ 中間体４’－ブロモ－［１，１’－ジフェニル］－４－カルボン酸（３４３－３）の合成
Figure 2024523657000270
化合物３４３－１（１．００ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び化合物３４３－２（１．７１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．５１ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。混合物を反応が完了するまで約１００℃で反応させた。混合物を飽和食塩水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２＊１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、回転乾燥した後に、粗生成物３４３－３（７００ｍｇ、収率４１．９％）を得た。ＭＳ（Ｍ－２）：２７５．０。
第２ステップ 中間体４’－ブロモ－［１，１’－ジフェニル］－４－塩化アシル（３４３－４）の合成
Figure 2024523657000271
化合物３４３－３（６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで塩化オキサリル（１．３７ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）及び触媒量のＤＭＦを滴下した。混合物を反応が完了するまで４０℃で反応させ、濃縮した後に粗生成物である３４３－４（６４０ｍｇ、収率１００％）を得て、これをそのまま次のステップに使用した。
第３ステップ 中間体（１－（５－（（３－（４’－ブロモ－［１，１’－ジフェニル］－４－ホルムアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３４３－６）の合成
Figure 2024523657000272
化合物３４３－４（６４０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び３４３－５（７２０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（８７３ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加え、混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を飽和食塩水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２＊５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、回転乾燥した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して（ＥＡ／ＰＥ＝３／１）、３４３－６（９６０ｍｇ、収率８２．１％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６７４．５。
第４ステップ 中間体５－（４－（４’－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）－［１，１’－ジフェニル］－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピコリン酸メチルエステル（３４３－８）の合成
Figure 2024523657000273
化合物３４３－６（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び３４３－７（９８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のジオキサン溶液（５ｍＬ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を反応が完了するまで１００℃で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過により除去した。溶媒を完全に蒸発させた後、残留物を逆相カラムクロマトグラフィで精製（アセトニトリル／水）して、３４３－８（５０ｍｇ、収率２７．５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：８１５．４。
第５ステップ 中間体５－（４－（４’－（（３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）－［１，１’－ジフェニル］－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピコリン酸（３４３－９）の合成
Figure 2024523657000274
化合物３４３－８（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）混合溶液に、ＬｉＯＨ（１５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を加えた。混合物を反応が完了するまで室温で撹拌し、溶媒を蒸発させて除去した。残留物を水で希釈するとともに、１Ｎの塩酸でｐＨ＝５～６に調整した。析出した固体を濾過し乾燥させて、目的化合物３４３－９（５０ｍｇ、粗生成物、収率約１００％）を得た。
第６ステップ 中間体（１－（５－（（３－（４’－（４－（６－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ホルムアミド）ピペリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－［１，１’－ジフェニル］－４－ホルムアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３４３－１１）の合成
Figure 2024523657000275
化合物３４３－９（５０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３４３－１０（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。逆相カラムにより精製（アセトニトリル／水）して、目的生成物３４３－１１（２０ｍｇ、収率３０．３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１０５６．３。
第７ステップ 化合物５－（４－（４’－（（３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル［１，１’－ジフェニル］－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジンｌ）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピリジンホルムアミド（化合物３４３）の合成
Figure 2024523657000276
化合物３４３－１１（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＨＣｌ／ＥＡ（３Ｍ／Ｌ ３ｍＬ）に加えて得られた混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。粗生成物を逆相カラムで精製（アセトニトリル／０．１％ ＨＣｌ）して、化合物３４３（７．２５ｍｇ、収率４０．３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：９５６．３。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 10.97 (s, 1 H),10.29-10.20 (m,1 H), 9.19 (t, J = 6.2 Hz, 1 H),
8.41-8.37 (m, 2 H), 8.20-8.15 (m, 4 H), 8.09-7.92 (m, 3 H), 7.83-7.69 (m, 6 H),
7.59-7.53 (m, 2 H),7.51-7.47 (m, 1 H), 7.39-7.32 (m, 2 H), 7.30-7.22 (m, 1 H),
7.19-6.99 (m, 1 H), 5.12-5.07 (m, 1 H), 4.59-4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2 H),
4.45-4.41 (m, 1 H), 4.37-4.21 (m, 1 H),4.08-4.03 (m, 2 H), 3.43-3.35 (m, 10
H),2.94-2.86 (m,2 H), 2.67-2.56 (m, 2 H), 2.39-2.32 (m, 1 H), 2.02-1.95 (m, 3
H), 1.82-1.74 (m, 4 H), 1.38 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), 1.29-1.98 (m, 4 H)。
実施例１９化合物 ２－（４－（３－（（３－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）シクロブチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキサブタン－２－イル）ピリミジン－５－ホルムアミド塩酸塩（化合物２９４）の合成
Figure 2024523657000277
第１ステップ 中間体２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルエステル（２９４－１２）の合成
Figure 2024523657000278
化合物２９４－１０（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び化合物２９４－１１（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を反応が完了するまで約７０℃で反応させた。反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、析出した固体を濾過し、収集し、乾燥させて、目的生成物２９４－１２（３．４ｇ、粗生成物、１０．０ｍｍｏｌ、収率約１００％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３７．１。
第２ステップ 中間体２－（ピペラジン－１－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルエステル（２９４－１３）の合成
Figure 2024523657000279
化合物２９４－１２（３．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＨＣｌ／ＥＡ（３５ｍＬ、１０．５ｅｑ、３Ｍ）を、反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を蒸発させて除去し、２９４－１３の塩酸塩（２．４ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、収率８８．２％）を得て、これをそのまま次のステップに使用した。
第３ステップ 中間体３－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）シクロブチル－１－カルボン酸（２９４－１５）の合成
Figure 2024523657000280
化合物２９４－１３（２００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び２９４－１４（４１４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７４０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を反応が完了するまで約４０℃で撹拌した。１Ｎの塩酸（５０ｍＬ）で反応をクエンチした。通常の後処理工程を経て、２９４－１５（２．６ｇ、粗生成物）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３５．１。
第４ステップ 中間体２－（４－（３－（（３－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチル－２－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）シクロブチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルエステル（２９４－１６）の合成
Figure 2024523657000281
化合物２９４－１５（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＨＷＨ－２（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びジイソプロピルエチルアミン（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、得られた混合物を反応が完了するまで室温で反応させた。混合物に水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転乾燥した。残留物を逆相カラムで精製（水）して、２９４－１６（４０ｍｇ、収率５６．５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：７８８．２。
第５ステップ 中間体２－（４－（３－（（３－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチル－２－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）シクロブチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（２９４－１７）の合成
Figure 2024523657000282
化合物２９４－１６（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）混合溶液に、ＬｉＯＨ（４．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加え、得られた混合物を反応が完了するまで室温で反応させた。溶媒を蒸発させて除去し、残留物に水（５ｍＬ）を加えて希釈した後、０．５Ｎの塩酸でｐＨ＝５に調整した後、ＥＡ（５ｍＬ＊２）で抽出した。溶媒を乾燥させて完全に蒸発させた後、２９４－１７の粗生成物（２０ｍｇ、収率５１．８％）を得て、これをそのまま次のステップに使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：７６０．３。
第６ステップ 中間体（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（３－（３－（４－（５－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ホルムアミド）ピロリン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキサブチル－２－イル）カルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）シクロブチル－１－ホルムアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２９４－１８）の合成
Figure 2024523657000283
化合物２９４－１７（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＴＶ（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びジイソプロピルエチルアミン（８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、得られた混合物を反応が完了するまで室温で反応させた。反応物に水（５ｍＬ）を加えて希釈した後、ＥＡ（５ｍＬ＊２）で抽出した。有機層に対して通常の後処理を行った後、残留物を逆相カラムクロマトグラフィで精製（水）して、２９４－１８（１５ｍｇ、収率４８．１％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１１８６．５。
第７ステップ 化合物 ２－（４－（３－（（３－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）シクロブチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキサブタン－２－イル）ピリミジン－５－ホルムアミド塩酸塩（化合物２９４）の合成
Figure 2024523657000284
化合物２９４－１８（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＨＣｌ／ＥＡ（２ｍＬ）溶液を、反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を蒸発させて除去し、残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％ ＨＣｌ）により精製して、化合物２９４（９．８８ｍｇ、収率６９．６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１０８６．５。
1H NMR (400 MHz,
MeOD): δ 9.73 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.85-8.84 (m, 2 H), 8.22-8.16 (m, 2
H), 7.67-7.64 (m, 1 H), 7.55-7.49 (m, 4 H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1 H),
7.24 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 5.10-5.00 (m, 4
H), 4.60 (t, J=8.4 Hz 1 H), 4.46 (s, 1 H), 4.33-4.18 (m, 3 H), 4.00-3.80
(m, 5 H), 3.64-3.61 (m, 2 H), 3.48-3.38 (m, 4 H), 3.24-2.93 (m, 5 H), 2.77-2.61
(m, 4 H), 2.58 (s, 4 H), 2.25-2.20 (m, 1 H), 2.03-1.78 (m, 6 H), 1.52 (d, J=7.2
Hz, 3 H), 1.31(d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.11 (s, 9 H)。
実施例２０化合物 化合物 Ｎ－｛［２－（２，６－ジオキソヘキサヒドロピリジン－３－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］メチル｝－５－（１－｛１－［２－フルオロ－４－（｛［３－（｛５－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－８－アザ－２－オキサスピロ［４．５］デカ－８－イル］ピラジン－２－イル｝チオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］ヘキサヒドロピリジン－４－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－６－メチルピリジン－２－ホルムアミド塩酸塩（化合物４６１）の合成
Figure 2024523657000285
ステップ１ 化合物 ４－［６－（メトキシカルボニル）－２－メチルピリジン－３－イル］－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸－２－メチルプロパン－２－イルエステル（４６１－３）の合成
Figure 2024523657000286
５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロール－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸－２－メチルプロパン－２－イルエステル（７３９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を順に９ｍＬの１，４－ジオキサンと水０．６ｍＬとの混合溶媒に加え、アルゴンガスで系を３回置換し、アルゴンガスの保護下で１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を８０℃に昇温して１６時間反応させ、反応液を室温まで下げ、セライトで濾過を補助し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、６６１ｍｇの生成物（中間体４６１－３）を得た。収率９１．６％。Ｍｓ：３３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
第２ステップ 化合物 ６－メチル－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリジン－２－カルボン酸メチルエステル塩酸塩（４６１－４）の合成
Figure 2024523657000287
中間体４６１－３（６６０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１５ｍＬの４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素－ジオキサン溶液を加え、室温で２時間反応させ、反応液を濃縮し、残留物を１０ｍＬのジクロロメタンでスラリー化し、濾過し、濾過ケーキに対して５ｍＬのジクロロメタン、５ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで順に溶出を行い、乾燥させて、５２０ｍｇの生成物（中間体４６１－４）を得た。収率９７．４％。Ｍｓ：２３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
第３ステップ 化合物 ３－フルオロ－４－（８－アザ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－８－イル）安息香酸メチルエステル（４６１－７）の合成
Figure 2024523657000288
３，４－ジフルオロ安息香酸メチルエステル（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、８－アザ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を順に３５ｍＬのジメチルスルホキシドに加え、反応液を６５℃まで昇温して１６時間反応させ、反応液を室温まで下げた後、１００ｍＬの氷水にゆっくりと注ぎ、１時間撹拌し、濾過し、固体を４０ｍＬの石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）の混合溶媒でスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、２．７３ｇの生成物（中間体４６１－７）を得た。収率９２．４％。Ｍｓ：２９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
第４ステップ 化合物３－フルオロ－４－（８－アザ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－８－イル）安息香酸（４６１－８）の合成
Figure 2024523657000289
中間体４６１－７（２．７３ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１．９４ｇ、４６．２２ｍｍｏｌ）を順に５０ｍＬのテトラヒドロフラン、２５ｍＬのメタノール及び２５ｍＬの水の混合溶媒に加え、反応系を４０℃に昇温して４時間反応させ、１ＮのＨＣｌ水溶液で反応系のＰＨを７に調整し、反応系中の有機溶媒を減圧濃縮し、さらに１ＮのＨＣｌ水溶液で反応系のＰＨを２～３に調整し、２５ｍＬの水を加え、０．５時間撹拌し、濾過し、固体を乾燥させて、２．４ｇの生成物（中間体４６１－８）を得た。収率９２．３％。Ｍｓ：２８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
第５ステップ 化合物３－フルオロ－４－（４－オキソヘキサヒドロピリジン－１－イル）安息香酸（４６１－９）の合成
Figure 2024523657000290
中間体４６１－８（２．４ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに分散させ、５０ｍＬの１．５ＮのＨＣｌ水溶液を加え、系を７０℃に昇温して１６時間反応させ、反応液を室温まで降温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で系のＰＨを４に調整し、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、５０ｍＬの水を加え、０．５時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキに対して１０ｍＬの水で溶出を行い、加熱乾燥させて、１．８７ｇの生成物（中間体４６１－９）を得た。収率９２．４％。Ｍｓ：２３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
第６ステップ 化合物｛［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－｛［３－（｛［３－フルオロ－４－（４－オキソヘキサヒドロピリジン－１－イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］チオ｝ピラジン－２－イル）－３－メチル－８－アザ－２－オキサスピロ［４．５］デカ－４－イル］アミノ｝メタン酸－２－メチルプロパン－２－イルエステル（４６１－１１）の合成
Figure 2024523657000291
中間体４６１－９（１．８７ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、｛［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛５－［（３－アミノフェニル）チオ］ピラジン－２－イル｝－３－メチル－８－アザ－２－オキサスピロ［４．５］デカ－４－イル］アミノ｝メタン酸２－メチルプロパン－２－イルエステル（３．５３ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．１３ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９４ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）を順に４０ｍＬのジクロロメタンに加え、室温で１６時間反応させ、反応液を６０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５０ｍＬの水、５０ｍＬの１Ｎの塩化水素水溶液、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、５０ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、３．６１ｇの生成物（中間体４６１－１１）を得た。収率６９．８％。Ｍｓ：６９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
第７ステップ 化合物５－（１－｛１－［２－フルオロ－４－（｛［３－（｛５－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－４－（｛［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－８－アザ－２－オキサスピロ［４．５］デカ－８－イル］ピラジン－２－イル｝チオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］ヘキサヒドロピリジン－４－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－６－メチルピリジン－２－カルボン酸メチルエステル（４６１－１２）の合成
Figure 2024523657000292
中間体４６１－１１（５００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、中間体４６１－４（２３３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を順に１０ｍＬのジクロロメタンと１０ｍＬのイソプロパノールとの混合溶媒に加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンで系のＰＨを７～８に調整し、次いで酢酸でＰＨ＝６に調整し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させ、反応液を２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、３６０ｍｇの生成物（中間体４６１－１２）を得た。収率５４．８％。Ｍｓ：９０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
第８ステップ 化合物５－（１－｛１－［２－フルオロ－４－（｛［３－（｛５－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－４－（｛［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－８－アザ－２－オキサスピロ［４．５］デカ－８－イル］ピラジン－２－イル｝チオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］ヘキサヒドロピリジン－４－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－６－メチルピリジン－２－カルボン酸（４６１－１３）の合成
Figure 2024523657000293
中間体４６１－１２（３６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１６６ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を順に４ｍＬのテトラヒドロフラン、２ｍＬのメタノール及び２ｍＬの水の混合溶媒に加え、室温で１時間反応させ、１ＮのＨＣｌ水溶液で反応系のＰＨを４に調整し、３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、３４２ｍｇの生成物（中間体４６１－１３）を得た。収率９６．５％。Ｍｓ：８９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
第９ステップ 化合物｛［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－（｛３－［（｛４－［４－（４－｛６－［（｛［２－（２，６－ジオキソヘキサヒドロピリジン－３－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］メチル｝アミノ）カルボニル］－２－メチルピリジン－３－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３－フルオロフェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝チオ）ピラジン－２－イル］－３－メチル－８－アザ－２－オキサスピロ［４．５］デカ－４－イル］アミノ｝メタン酸２－メチルプロパン－２－イルエステル（４６１－１４）の合成
Figure 2024523657000294
中間体４６１－１３（３４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３－［５－（アミノメチル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ヘキサヒドロピリジン－２，６－ジオン（１０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を順に４ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに加え、室温で１６時間反応させ、反応液をゆっくりと４０ｍＬの水に滴下し、濾過し、固体をカラムクロマトグラフィで精製して、２３０ｍｇの生成物（中間体４６１－１４）を得た。収率５２．３％。Ｍｓ：５７４．８（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
ステップ１０ 化合物Ｎ－｛［２－（２，６－ジオキソヘキサヒドロピリジン－３－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］メチル｝－５－（１－｛１－［２－フルオロ－４－（｛［３－（｛５－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－８－アザ－２－オキサスピロ［４．５］デカ－８－イル］ピラジン－２－イル｝チオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］ヘキサヒドロピリジン－４－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－６－メチルピリジン－２－ホルムアミド塩酸塩（４６１）の合成
Figure 2024523657000295
中間体４６１－１４（２３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、室温で、乾燥した塩化水素ガスを系に連続して導入し、ＴＬＣで反応が完了したことを検出し、減圧濃縮し、残留物を２５ｍＬのジクロロメタンでスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを５ｍＬのジクロロメタン、５ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで順に溶出を行い、固体を乾燥させて、２２０ｍｇの生成物（化合物４６１）を得た。収率９８．０％。Ｍｓ：５２４．７（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.49
- 9.42 (m, 1H), 8.41 - 8.29 (m, 4H), 8.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J
= 7.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.66 (m, 6H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 -
6.95 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J
= 6.4 Hz, 2H), 4.47 - 4.26 (m, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 3H), 3.96 - 3.85 (m, 3H),
3.77 - 3.61 (m, 4H), 3.49 (s, 1H), 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.17
(m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 4H), 2.96 - 2.78 (m, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 4H), 2.44 -
2.23 (m, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H),
1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例２１ 化合物 Ｎ－｛［２－（２，６－ジオキソヘキサヒドロピリジン－３－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］メチル｝－６－（１－｛１－［２－フルオロ－４－（｛［３－（｛５－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－８－アザ－２－オキサスピロ［４．５］デカ－８－イル］ピラジン－２－イル｝チオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］ヘキサヒドロピリジン－４－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１，２－ジアザシクロヘキサン－３－ホルムアミド塩酸塩（化合物５１９）の合成
Figure 2024523657000296
Figure 2024523657000297
第１ステップ 化合物中間体４－［６－（エトキシカルボニル）－１，２－ジアザシクロヘキサン－３－イル］－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸－２－メチルプロパン－２－イルエステル（５１９－３）の合成
Figure 2024523657000298
６－ブロモ－１，２－ジアザシクロヘキサン－３－カルボン酸エチルエステル（２０．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロール－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸－２－メチルプロパン－２－イルエステル（３６．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２．８ｇ、０．２１ｍｏｌ）を順に２００ｍＬの１，４－ジオキサンと１３ｍＬの水との混合溶媒に加え、アルゴンガスで系を３回置換し、アルゴンガスの保護下で１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．８ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を１００℃に昇温して１２時間反応させ、反応液を室温まで下げ、セライトで濾過を補助し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、１８．４ｇの生成物（中間体５１９－３）を得た。収率６３．７％。Ｍｓ：３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
第２ステップ 化合物中間体６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１，２－ジアザシクロヘキサン－３－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（５１９－４）の合成
Figure 2024523657000299
中間体５１９－３（１８．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）を６０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１００ｍＬの４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素－ジオキサン溶液を加え、室温で３時間反応させ、反応液を濃縮し、残留物を５０ｍＬのジクロロメタンでスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを２０ｍＬのジクロロメタンで１回洗浄し、２０ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで１回溶出を行い、濾過ケーキを乾燥させて、１４．５ｇの生成物（中間体５１９－４）を得た。収率９７．４％。Ｍｓ：２３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
第３ステップ 化合物５１９－５の合成
操作は中間体４６１－１１と同じである。
第４ステップ 化合物６－（１－｛１－［２－フルオロ－４－（｛［３－（｛５－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－４－（｛［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－８－アザ－２－オキサスピロ［４．５］デカ－８－イル］ピラジン－２－イル｝チオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］ヘキサヒドロピリジン－４－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１，２－ジアザシクロヘキサン－３－カルボン酸エチルエステル（５１９－６）の合成
Figure 2024523657000300
中間体５１９－４（２２２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、中間体５１９－５（５００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を順に１０ｍＬのジクロロメタンと１０ｍＬのイソプロパノールとの混合溶媒に加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンで系のＰＨを７～８に調整し、次いで酢酸でＰＨ＝６に調整し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させ、反応液を２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、３７０ｍｇの生成物（中間体５１９－６）を得た。収率５６．３％。Ｍｓ：４５４．８（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
第５ステップ 化合物６－（１－｛１－［２－フルオロ－４－（｛［３－（｛５－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－４－（｛［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－８－アザ－２－オキサスピロ［４．５］デカ－８－イル］ピラジン－２－イル｝チオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］ヘキサヒドロピリジン－４－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１，２－ジアザシクロヘキサン－３－カルボン酸（５１９－７）の合成
Figure 2024523657000301
中間体５１９－６（３７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１７４ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を順に４ｍＬのテトラヒドロフラン、２ｍＬのメタノール及び２ｍＬの水の混合溶媒に加え、室温で１時間反応させ、１ＮのＨＣｌ水溶液で反応系のＰＨを５に調整し、３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、３４７ｍｇの生成物（中間体５１９－７）を得た。収率９６．８％。Ｍｓ：４４０．８（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
第６ステップ 化合物｛［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－（｛３－［（｛４－［４－（４－｛６－［（｛［２－（２，６－ジオキソヘキサヒドロピリジン－３－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］メチル｝アミノ）カルボニル］－１，２－ジアザシクロヘキサン－３－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３－フルオロフェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝チオ）ピラジン－２－イル］－３－メチル－８－アザ－２－オキサスピロ［４．５］デカ－４－イル］アミノ｝メタン酸２－メチルプロパン－２－イルエステル（５１９－８）の合成
Figure 2024523657000302
中間体５１９－７（３４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３－［５－（アミノメチル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ヘキサヒドロピリジン－２，６－ジオン（１３４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を順に４ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに加え、室温で１６時間反応させ、反応液をゆっくりと４０ｍＬの水に滴下し、濾過し、固体をカラムクロマトグラフィで精製して、２００ｍｇの生成物（中間体５１９－８）を得た。収率４４．７％。Ｍｓ：５６８．４（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
第７ステップ 化合物Ｎ－｛［２－（２，６－ジオキソヘキサヒドロピリジン－３－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］メチル｝－６－（１－｛１－［２－フルオロ－４－（｛［３－（｛５－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－８－アザ－２－オキサスピロ［４．５］デカ－８－イル］ピラジン－２－イル｝チオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］ヘキサヒドロピリジン－４－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１，２－ジアザシクロヘキサン－３－ホルムアミド塩酸塩（化合物５１９）の合成
Figure 2024523657000303
中間体５１９－８（２００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタン及び１ｍＬのメタノールの混合溶媒に溶解させ、室温で、乾燥した塩化水素ガスを系に連続して導入し、ＴＬＣで反応が完了したことを検出し、減圧濃縮し、残留物を２０ｍＬのジクロロメタンでスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを５ｍＬのジクロロメタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル５ｍＬで順に溶出を行い、固体を乾燥させて、１８０ｍｇの生成物（化合物５１９）を得た。収率９２．２％。Ｍｓ：５１８．３（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.98
(t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.43 - 8.30 (m, 4H), 8.27 - 8.17 (m, 3H), 7.84 -
7.66 (m, 5H), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz,
1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 5.10 (dd, J =
13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.47 - 4.26 (m, 2H), 4.26 -
4.02 (m, 5H), 3.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.71 - 3.61
(m, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.29 - 3.18 (m,
1H), 3.17 - 3.02 (m, 4H), 2.96 - 2.77 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.22
(m, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.24
(d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例２２ 化合物１’－（１－（４－（（３－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）－２－フルオロ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－ホルムアミド塩酸塩（４８３）の合成
Figure 2024523657000304
第１ステップ 中間体５－ブロモ－６－フルオロピコリン酸メチルエステル（４８３－１）の合成
Figure 2024523657000305
メチル５－ブロモピコリン酸メチルエステル（２．１５ｇ；１０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの一口フラスコに入れ、アセトニトリル（２２ｍｌ）を加え、室温で撹拌しながらＡｇＦ２（５．８３ｇ；４０ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後に１６時間撹拌を続け、セライトで濾過し、アセトニトリル（２２ｍｌ）で溶出を行い、カラムクロマトグラフィにより目的の中間体４８３－１（２．３ｇ）を得た。ＭＳ：２３４／２３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
第２ステップ 中間体４－［２－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イル］－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸－２－メチルプロパン－２－イルエステル（４８３－２）の合成
Figure 2024523657000306
４８３－１（２ｇ；８．５ｍｍｏｌ）、４６１－２（２．９ｇ；９．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３１ｇ；０．４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７２ｇ；１７ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１；３０ｍＬ）に加え、窒素ガスで保護し、８０℃で撹拌し、ＴＬＣでモニターし、反応が完了した後に水（３０ｍＬ）を加え、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、カラムクロマトグラフィにより、目的化合物４８３－２（２．４ｇ）を得た。ＭＳ：３３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
第３ステップ 中間体６－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリジン－２－カルボン酸メチルエステル塩酸塩（４８３－３）の合成
Figure 2024523657000307
４８３－２（２．４ｇ；７．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２４ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（２４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、回転乾燥して、目的化合物４８３－３（２．２ｇ）を得た。ＭＳ：２３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
第４ステップ 中間体１’－（１－（４－（（３－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボン酸メチルエステル（４８３－４）の合成
Figure 2024523657000308
４６１－１１（２ｇ；２．９ｍｍｏｌ）及び４８３－３（０．９５ｇ；３．５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合溶媒に加え、室温で撹拌しながらＤＩＥＡ（０．５７ｇ；４．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１．０４ｇ；１７．４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７３ｇ；１１．６ｍｍｏｌ）を順に加え、加えた後に撹拌を続け、ＴＬＣでモニターした。反応が完了した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出し、カラムクロマトグラフィにより、目的化合物４８３－４（１．６ｇ）を得た。ＭＳ：９１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
第５ステップ 中間体１’－（１－（４－（（３－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボン酸４８３－５の合成
Figure 2024523657000309
４８３－４（１．６ｇ；１．７６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの一口フラスコに入れ、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（２．５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（０．５９ｇ；１４．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨを中性に調整し、有機溶媒を回転により除去し、水（１０ｍＬ）を加え、さらにＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨを２に調整し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、目的化合物４８３－５（１．２８ｇ）を得た。ＭＳ：８９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
第６ステップ 中間体（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（３－（４－（４－（６－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）カルバモイル）－２－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピペリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンズアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル４８６－６の合成
Figure 2024523657000310
４８３－５（１．２８ｇ；１．４ｍｍｏｌ）、化合物ＴＣ（０．５ｇ；１．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．６４ｇ；１．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．４５ｇ；３．５ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（１５ｍＬ）に加え、室温で撹拌し、ＴＬＣでモニターした。反応完了後、反応液を水（６０ｍｌ）に滴下し、濾過し、水（１０ｍＬ）で溶出を行い、カラムクロマトグラフィにより、目的化合物４８６－６（１ｇ）を得た。ＭＳ：１１５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
第７ステップ 化合物１’－（１－（４－（（３－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドール－５－イル）メチル）－２－フルオロ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－ホルムアミド塩酸塩（４８３）の合成
Figure 2024523657000311
化合物４８３－６（１ｇ；０．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌しながらＨＣｌガスを連続して導入し、ＴＬＣでモニターした。反応完了後に回転乾燥し、ＤＣＭを２回用いて、化合物４８３（１ｇ）を得た。ＭＳ：１０５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ
11.61 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.45 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.39 (d,
J = 1.4 Hz, 1H), 8.37 - 8.22 (m, 3H), 8.21 - 8.11 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 7.7,
1.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz,
1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J =
8.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz,
1H), 4.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.5 Hz,
1H), 4.25 - 4.04 (m, 3H), 3.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.65 (t, J =
11.1 Hz, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 23.2 Hz,
1H), 3.06 (s, 4H), 2.86 (dt, J = 32.3, 12.6 Hz, 3H), 2.69 (d, J = 15.9 Hz, 1H),
2.59 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.44 - 2.19 (m, 3H), 1.99 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.80
(t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例２３ 化合物４－（１－（１－（４－（（３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソキノリン－５－イル）メチル）－２－フルオロベンズアミド塩酸塩（５０１）の合成
Figure 2024523657000312
第１ステップ 中間体４－（３－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５０１－２）の合成
Figure 2024523657000313
２，４－ジフルオロ安息香酸メチルエステル（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１－Ｂｏｃ－ピペラジン（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を順に１５ｍＬのジメチルスルホキシド溶媒に加え、反応系を８０℃に昇温して１６時間反応させ、反応液が室温まで下がった後に１００ｍＬの水に注ぎ、さらに酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧して溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチルにより再結晶させ、濾過して濾液を除去し、濾過ケーキを乾燥させて、１．６２ｇの生成物（中間体５０１－２）を得た。収率４８％。Ｍｓ：３３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
第２ステップ 中間体２－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）安息香酸メチルエステル塩酸塩（５０１－３）の合成
Figure 2024523657000314
中間体５０１－２（１．０２ｇ、３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３０ｍＬの４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素－ジオキサン溶液を加え、室温で２時間反応させ、反応液を濃縮し、残留物を１０ｍＬのジクロロメタンでスラリー化し、濾過し、濾過ケーキに対して１０ｍＬのジクロロメタン、１０ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで順に溶出を行い、乾燥させて、７８３ｍｇの生成物（中間体５０１－３）を得た。収率９５％。Ｍｓ：２３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
第３ステップ 中間体メチル４－（４－（１－（４－（（３－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－フルオロ安息香酸メチルエステル（５０１－４）の合成
Figure 2024523657000315
中間体４６１－１１（５００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、中間体５０１－３（２３９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を順に１０ｍＬのジクロロメタンと１０ｍＬのイソプロパノールとの混合溶媒に加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンで系のｐＨを７～８に調整し、次いで酢酸でｐＨ＝６に調整し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させ、反応液を２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、４３７ｍｇの生成物（中間体５０１－４）を得た。収率５５％。Ｍｓ：９１３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
第４ステップ 中間体メチル４－（４－（１－（４－（（３－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－フルオロ安息香酸（５０１－５）の合成
Figure 2024523657000316
中間体５０１－４（３６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１６６ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を順に４ｍＬのテトラヒドロフラン、２ｍＬのメタノール及び２ｍＬの水の混合溶媒に加え、室温で１時間反応させ、１ＮのＨＣｌ水溶液で反応系のｐＨを４に調整し、３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、３６０ｍｇの生成物（中間体５０１－５）を得た。収率９５％。Ｍｓ：８９９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
第５ステップ 中間体（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（３－（４－（４－（４－（４－（４－（３－イル）－１－オキソイソキノリン－５－イル）メチル）カルバモイル）－３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンズアミド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカ－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５０１－６）の合成
Figure 2024523657000317
中間体５０１－５（３４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３－［５－（アミノメチル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ヘキサヒドロピリジン－２，６－ジオン（１０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を順に４ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに加え、室温で１６時間反応させ、反応液をゆっくりと４０ｍＬの水に滴下し、濾過し、固体をカラムクロマトグラフィで精製して、２３２ｍｇの生成物（中間体５０１－６）を得た。収率５３％。Ｍｓ：５７４．８（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
第６ステップ 化合物４－（１－（１－（４－（（３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソキノリン－５－イル）メチル）－２－フルオロベンズアミド塩酸塩（５０１）の合成
Figure 2024523657000318
中間体５０１－６（２３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、室温で、乾燥した塩化水素ガスを系に連続して導入し、ＴＬＣで反応が完了したことを検出し、減圧濃縮し、残留物を２５ｍＬのジクロロメタンでスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを５ｍＬのジクロロメタン、５ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで順に溶出を行い、固体を乾燥させて、２２０ｍｇの生成物（化合物５０１）を得た。収率９８．０％。Ｍｓ：１０５４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.63
(q, J = 5.8 Hz, 1H), 8.45-8.14 (m, 5H), 7.87-7.64 (m, 6H), 7.59 -7.41 (m, 2H),
7.23 (dt, J = 53.8, 8.4 Hz, 2H), 7.02-6.85 (m, 3H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz,
1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.36-4.11 (m, 4H),
4.03 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.72 -3.57 (m, 5H),
3.48-3.31 (m, 4H), 3.23-3.02 (m, 4H), 2.98-2.73 (m, 3H), 2.64-2.54 (m, 1H),
2.46-2.23 (m, 3H), 1.97 (dt, J = 16.9, 6.8 Hz, 3H), 1.87 -1.74 (m, 2H),
1.71-1.56 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
上記実施例と類似の合成方法を用い、適切な反応物、試薬及び反応条件を選択して、下記表１の化合物を合成することができる。
表１．化合物のリスト
Figure 2024523657000319
Figure 2024523657000320
Figure 2024523657000321
Figure 2024523657000322
Figure 2024523657000323
Figure 2024523657000324
Figure 2024523657000325
Figure 2024523657000326
Figure 2024523657000327
Figure 2024523657000328
Figure 2024523657000329
Figure 2024523657000330
Figure 2024523657000331
Figure 2024523657000332
Figure 2024523657000333
Figure 2024523657000334
Figure 2024523657000335
Figure 2024523657000336
Figure 2024523657000337
Figure 2024523657000338
Figure 2024523657000339
Figure 2024523657000340
Figure 2024523657000341
Figure 2024523657000342
Figure 2024523657000343
Figure 2024523657000344
Figure 2024523657000345
Figure 2024523657000346
Figure 2024523657000347
Figure 2024523657000348
Figure 2024523657000349
Figure 2024523657000350
Figure 2024523657000351
Figure 2024523657000352
Figure 2024523657000353
Figure 2024523657000354
Figure 2024523657000355
Figure 2024523657000356
Figure 2024523657000357
Figure 2024523657000358
Figure 2024523657000359
Figure 2024523657000360
Figure 2024523657000361
Figure 2024523657000362
Figure 2024523657000363
Figure 2024523657000364
Figure 2024523657000365
Figure 2024523657000366
Figure 2024523657000367
Figure 2024523657000368
Figure 2024523657000369
Figure 2024523657000370
Figure 2024523657000371
Figure 2024523657000372
Figure 2024523657000373
Figure 2024523657000374
Figure 2024523657000375
Figure 2024523657000376
Figure 2024523657000377
Figure 2024523657000378
Figure 2024523657000379
Figure 2024523657000380
Figure 2024523657000381
Figure 2024523657000382
Figure 2024523657000383
以下の具体的な試験例により、本発明の有益な効果を実証する。
試験例１．本発明の化合物のＳＨＰ２タンパク質分解活性に対する生物学的測定
実験材料：
ＭＶ－４１１ 細胞株（ＣＯＢＩＥＲ，ＣＢＰ－６０５２２）
ＦＢＳ（ＧＥＭＩＮＩ， Ｃａｔ．Ｎｏ．９００－１０８）
０．０１Ｍ ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＩＭＤＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＨ３０２２８．０１）
ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１５１４０１２２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
遠心管、１５ｍｌ （Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５－０００１）
細胞培養皿（ＷＨＢ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６－０１２８）
１２－ウェル 細胞培養クラスター（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５１３）
ＲＩＰＡ ライセートバッファー（Ｔｈｅｒｍｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．８９９００）
タンパク質ローディングバッファー（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｐ００１５Ｌ）
ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＥｐｉＺｙｍｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＺＪ１０２）
ＳＤＳ－ＰＡＧＥ 迅速準備キット（ＥｐｉＺｙｍｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＧ１１２）
抗ＧＡＰＤＨ（１４Ｃ１０）ウサギモノクローナル抗体（ＣＳＴ，Ｃａｔ．Ｎｏ．２１１８Ｌ）
抗ＳＨＰ２ウサギモノクローナル抗体（ＣＳＴ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３７５２Ｓ）
ペルオキシダーゼ アフィニピュア（ＨＲＰ） ヤギ抗ウサギ ＩｇＧ（Ｚｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．５１１２０３）
ＴＢＳＴ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＬ６０１Ａ）
ＥＣＬ化学発光キット（４Ａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｃａｔ．Ｎｏ．４ＡＷ０１１－２００）
実験方法：
１．バッファーの調製
（１）細胞培養液：ＩＭＤＭ培地＋１０％ＦＢＳ＋１％ペニシリン－ストレプトマイシン
（２）ＰＢＳバッファー：ＰＢＳ粉剤を２Ｌの超純水に溶解させ、滅菌
（３）細胞溶解液：ＲＩＰＡライセートバッファーは、使用前にプロテアーゼ阻害剤を１：１０００の割合で加えた。
２．実験手順：
（１）ＭＶ－４１１細胞を細胞培養液で継代培養した後、成長状態が良好な細胞を１２ウェルプレートに接種し、各ウェル１ｍｌ、各ウェルの細胞数を１００万として、３７℃、５％ＣＯ２の細胞インキュベータで一晩培養した。
（２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭの保存液に調製した。使用前にさらにＤＭＳＯでそれぞれ段階希釈し、１μｌの希釈された化合物を取って細胞培養ウェルに加え（これにより培養系におけるＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）、薬物の最終濃度を１００ｎＭ、１０ｎＭ、３ｎＭ、１ｎＭ、０．３ｎＭ、０．１ｎＭにし、１濃度につき２つのウェルを重複して作り、軽く振とうして均一に混合した。別途、ネガティブコントロールウェル（等量のＤＭＳＯを添加）とポジティブコントロールウェルを設定した。
（３）２４時間培養した後、ＲＩＰＡ細胞溶解液で細胞を溶解させ、タンパク質を抽出し、ＢＣＡキットでタンパク質濃度を測定した。５倍濃縮したタンパク質ローディングバッファーを加え、１００℃で５分間加熱した後にサンプルを－２０℃で保存した。
（４）１ウェルあたり３０μｇのタンパク質量をポリアクリルアミドゲルにロードし、電気泳動を行った。
（５）タンパク質をポリアクリルアミドゲルからＰＶＤＦメンブレンに転写し、５％スキムミルクを加えて室温で１時間ブロッキングし、一次抗体（抗ＳＨＰ２ウサギモノクローナル抗体及び抗ＧＡＰＤＨウサギモノクローナル抗体）を４℃で一晩インキュベートし、ＴＢＳＴ溶液でメンブレンを１回１０分として３回洗浄し、二次抗体（ホースラディッシュペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ウサギＩｇＧ）を室温で２時間インキュベートし、ＴＢＳＴ溶液でメンブレンを１回１０分として３回洗浄し、露光した。
（６）Ｉｍａｇｅ Ｊ階調で画像を分析し、ネガティブコントロール群（ＤＭＳＯ）を１００％として、投薬群のタンパク質バンドの分解割合を計算した。
（７）データ処理ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８のＤｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ方程式を用いて分析を行い、ＤＣ５０値（ＤＣ５０値は標的タンパク質が５０％分解された時の薬物濃度を示す）を得た。
３．結果測定：
最後にＥＣＬ発色液を加えて発色させ、自動化学発光装置で写真を撮り、画像を収集して、分析を行った。
類似の方法を用いて、異なる細胞株について、適切な培養条件のもと、異なる細胞株における本発明の化合物のＳＨＰ２分解活性について、試験を行った。
結果を表２に示す。（＋＋＋＋：ＤＣ５０＞１μＭ；＋＋＋：０．１μＭ＜ＤＣ５０＜１μＭ；＋＋：ＤＣ５０＜０．１μＭ）
表２．異なる細胞株における本発明の化合物のＳＨＰ２分解活性
Figure 2024523657000384
Figure 2024523657000385
Figure 2024523657000386
Figure 2024523657000387
Figure 2024523657000388
Figure 2024523657000389
Figure 2024523657000390
Figure 2024523657000391
Figure 2024523657000392
Figure 2024523657000393
Figure 2024523657000394
Figure 2024523657000395
Figure 2024523657000396
Figure 2024523657000397
Figure 2024523657000398
Figure 2024523657000399
Figure 2024523657000400
上記表２の結果の説明：本発明の化合物は、異なる細胞におけるＳＨＰ２タンパク質に対して優れた分解作用を示した。
試験例２．細胞増殖に対する本発明の化合物の阻害作用の生物学的測定
実験材料
ＭＶ－４１１ 細胞株（ＣＯＢＩＥＲ，ＣＢＰ－６０５２２）
ＦＢＳ（ＧＥＭＩＮＩ， Ｃａｔ．Ｎｏ．９００－１０８）
０．０１Ｍ ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＩＭＤＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＨ３０２２８．０１）
ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１５１４０１２２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
セルカウンティングキット－８（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＰ００２）
遠心管、１５ｍｌ（Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５－０００１）
細胞培養皿（ＷＨＢ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６－０１２８）
９６ウェルｌ 細胞培養クラスター（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）
実験方法
１．バッファーの調製
（１）細胞培養液：ＩＭＤＭ培地＋１０％ＦＢＳ＋１％ペニシリン－ストレプトマイシン
（２）ＰＢＳ緩衝液：ＰＢＳ粉剤を２Ｌの超純水に溶解させ、滅菌した。
２．実験手順：
（１）ＭＶ－４１１細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態が良好な細胞を９６ウェルプレートに接種し、各ウェル８０μＬ、各ウェルの細胞数を２００００として、３７℃、５％ＣＯ２の細胞インキュベータで一晩培養した。
（２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭの保存液に調製した。使用前にさらにＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍で段階希釈して、９通りの濃度勾配を得た。さらに培養液で各濃度の化合物を２００倍希釈し（これにより培養系におけるＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）、１濃度につき２つのウェルを重複して作った。希釈した化合物を２０μＬ取って細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ…）、軽く振とうさせて均一に混合した。別途、細胞のみを加えたネガティブコントロールウェル３つと、培養液のみを加えたブランクコントロールウェル３つ（６ウェルそれぞれに、培養液で２００倍希釈したＤＭＳＯ ２０μＬを加えた）を設けた。
３．結果測定：
（１）５日間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ－８を加え、３７℃、５％ＣＯ２の細胞インキュベータで３時間続けて培養を行った。
（２）マルチマイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定した。
（３）ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８のＤｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ方程式を用いてデータを分析し、ＩＣ５０値を得た。
類似の方法を用いて、本発明の化合物の異なる細胞株に対する活性阻害のＩＣ５０（ｎＭ）について試験を行った。結果を表３に示す（＋＋＋＋：ＩＣ５０＞５ｕＭ；＋＋＋：１ｕＭ＜ＩＣ５０＜５ｕＭ；＋＋：ＩＣ５０＜１ｕＭ）。
表３．異なる細胞株の増殖活性に対する本発明の化合物の阻害結果
Figure 2024523657000401
上記表３の結果の説明：本発明の化合物、例えば６３、９６などは異なる細胞株に対して優れた抗増殖活性を有する。
以上のように、本発明の化合物は、血液腫瘍及び固形腫瘍細胞株に対していずれも良好な抑制作用を有する。急性白血病、食道癌、ＫＲＡＳ変異の非小細胞肺癌及び膵臓癌細胞株に対して、いずれも高い抗増殖作用を有する。また、様々な腫瘍薬物と併用することで、著しい相乗効果を示す。同時に、本発明の化合物は、従来の小分子標的薬物や抗体類などの大分子薬物とは明らかに異なる作用機序を有し、応用の見通しは明るい。本発明の化合物は、ホスファターゼ分解剤、特にＳＨＰ２タンパク質分解剤とすることができ、さらには癌等の疾病を治療する薬物を製造することができ、応用の将来性は良好である。
さらに、前記化合物は式ＩＶに示すとおりである。
ただし、
ｎ１は、０～１５の整数であり、
ｎ２は、０～１０の整数であり、
ｎ３は、０～１０の整数であり、
ｎ４は、０～１０の整数であり、
ｎ５は、０～１０の整数であり、
Ａ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｂ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｃ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｄ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択され、
好ましくは、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、Ｄ環は、前述のとおりである。
さらに、前記化合物は式Ｖに示すとおりである。
ただし、
Ａ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換
された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール
基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｂ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換
された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール
基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｃ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換
された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール
基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｄ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換
された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール
基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原
子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択され
、
好ましくは、
Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、Ｄ環は、前述のとおりである。
第３ステップ 化合物 ３－フルオロ－４－（８－アザ－１，４－ジオキサスピロ［４
．５］デカ－８－イル）安息香酸メチルエステル（４６１－７）の合成
３，４－ジフルオロ安息香酸メチルエステル（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、８－アザ
－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウ
ム（１．８１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を順に３５ｍＬのジメチルスルホキシドに加え、反応液
を６５℃まで昇温して１６時間反応させ、反応液を室温まで下げた後、１００ｍＬの氷水
にゆっくりと注ぎ、１時間撹拌し、濾過し、固体を４０ｍＬの石油エーテル／酢酸エチル
（１０：１）の混合溶媒でスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、２．７３ｇ
の生成物（中間体４６１－７）を得た。収率９２．４％。Ｍｓ：２９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
。

Claims (18)

  1. 式Ｉに示す化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグ
    Figure 2024523657000402
    （ただし、
    Ｒ１、Ｒ２は、Ｎと結合して、０～５個のＲ５で置換された５～１０員複素環基を形成し、
    各Ｒ５は、それぞれ独立して、０～５個のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
    各Ｒ６は、それぞれ独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７から選択され、
    Ｒ７は、０～５個のＲ９で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
    Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
    各Ｒ９は、それぞれ独立してアミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択され、
    Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して－Ｎ－又は－ＣＨ－から選択されるとともに、Ｙ１及びＹ２のうち少なくとも一方は、－Ｎ－から選択され、
    Ｘは、－Ｓ－又は無しから選択され、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基から選択され、
    Ｒ４は、
    Figure 2024523657000403
    から選択され、
    Ｌは、ベンゼン環の任意の位置に結合され、
    Figure 2024523657000404
    Figure 2024523657000405
    から選択され、
    ｍ１は、０～１５の整数であり、
    ｍ２は、０～１５の整数であり、
    Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル基から選択され、
    Ｌ１は、
    Figure 2024523657000406
    Figure 2024523657000407
    Figure 2024523657000408
    Figure 2024523657000409
    Figure 2024523657000410
    から選択され、
    ｎ１は、０～１５の整数であり、
    ｎ２は、０～１５の整数であり、
    ｎ３は、０～１５の整数であり、
    ｎ４は、０～１５の整数であり、
    ｎ５は、０～１５の整数であり、
    Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、トリフルオロメチル基から選択され、
    Ａ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    Ｂ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    Ｃ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    Ｄ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
    各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択される。）。
  2. Ｒ１、Ｒ２は、Ｎと結合して、０～２個のＲ５で置換されたピペリジル基、０～２個のＲ５で置換された
    Figure 2024523657000411
    、０～２個のＲ５で置換された
    Figure 2024523657000412
    、０～２個のＲ５で置換された
    Figure 2024523657000413
    、０～２個のＲ５で置換された
    Figure 2024523657000414
    、０～２個のＲ５で置換された
    Figure 2024523657000415
    を形成し、
    各Ｒ５は、それぞれ独立して、０～２個のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
    各Ｒ６は、それぞれ独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７から選択され、
    Ｒ７は、０～５個のＲ９で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
    Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
    各Ｒ９は、それぞれ独立してアミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択され、
    Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して－Ｎ－又は－ＣＨ２－から選択されるとともに、Ｙ１及びＹ２のうち少なくとも一方は、－Ｎ－から選択され、
    Ｘは、－Ｓ－又は無しから選択され、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基から選択され、
    Ｒ４は、
    Figure 2024523657000416
    から選択され、
    Ｌは、ベンゼン環の任意の位置に結合され、
    Figure 2024523657000417
    Figure 2024523657000418
    から選択され、
    ｍ１は、０～１５の整数であり、
    ｍ２は、０～１５の整数であり、
    Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル基から選択され、
    Ｌ１は、
    Figure 2024523657000419
    Figure 2024523657000420
    Figure 2024523657000421
    Figure 2024523657000422
    Figure 2024523657000423
    から選択され、
    ｎ１は、０～１５の整数であり、
    ｎ２は、０～１５の整数であり、
    ｎ３は、０～１５の整数であり、
    ｎ４は、０～１５の整数であり、
    ｎ５は、０～１５の整数であり、
    Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、トリフルオロメチル基から選択され、
    Ａ環は、それぞれ独立して、０～３個のＲ１３で置換された３～６員シクロアルキル基、０～３個のＲ１３で置換されたピペラジニル基、０～３個のＲ１３で置換されたピペリジル基、０～３個のＲ１３で置換されたアゼチジニル基、０～３個のＲ１３で置換されたピロリジニル基、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000424
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000425
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000426
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000427
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000428
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000429
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000430
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000431
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000432
    、０～３個のＲ１３で置換されたフェニル基、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000433
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000434
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000435
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000436
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000437
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000438
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000439
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000440
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000441
    から選択され、
    Ｂ環は、それぞれ独立して、０～３個のＲ１３で置換された３～６員シクロアルキル基、０～３個のＲ１３で置換されたフェニル基、０～３個のＲ１３で置換されたピペリジル基、０～３個のＲ１３で置換されたピロリジニル基、０～３個のＲ１３で置換されたピペラジニル基、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000442
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000443
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000444
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000445
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000446
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000447
    から選択され、
    Ｃ環は、それぞれ独立して、０～３個のＲ１３で置換されたフェニル基、０～３個のＲ１３で置換されたピリミジニル基、０～３個のＲ１３で置換されたピリダジニル基、０～３個のＲ１３で置換されたピラゾリル基、０～３個のＲ１３で置換されたピリジル基、０～３個のＲ１３で置換されたピラジニル基から選択され、
    Ｄ環は、０～３個のＲ１３で置換されたフェニル基、０～３個のＲ１３で置換されたチエニル基、０～３個のＲ１３で置換された３～６員シクロアルキル基、０～３個のＲ１３で置換されたピリジル基、０～３個のＲ１３で置換されたピリダジニル基、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000448
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000449
    、０～３個のＲ１３で置換された
    Figure 2024523657000450
    から選択され、
    各Ｒ１３は、独立して、０～３個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
    各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグ。
  3. 前記化合物が式ＩＩに示すとおりであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグ
    Figure 2024523657000451
    （ただし、
    Ｒ１、Ｒ２は、Ｎと結合して、０～５個のＲ５で置換された５～１０員複素環基を形成し、
    各Ｒ５は、それぞれ独立して、０～５個のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
    各Ｒ６は、それぞれ独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７から選択され、
    Ｒ７は、０～５個のＲ９で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
    Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
    各Ｒ９は、それぞれ独立してアミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択され、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基から選択され、
    Ｒ４は、
    Figure 2024523657000452
    から選択され、
    Ｌは、ベンゼン環の任意の位置に結合され、
    Figure 2024523657000453
    Figure 2024523657000454
    から選択され、
    ｍ１は、０～１５の整数であり、
    ｍ２は、０～１５の整数であり、
    Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル基から選択され、
    Ｌ１は、
    Figure 2024523657000455
    Figure 2024523657000456
    Figure 2024523657000457
    Figure 2024523657000458
    Figure 2024523657000459
    から選択され、
    ｎ１は、０～１５の整数であり、
    ｎ２は、０～１５の整数であり、
    ｎ３は、０～１５の整数であり、
    ｎ４は、０～１５の整数であり、
    ｎ５は、０～１５の整数であり、
    Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、トリフルオロメチル基から選択され、
    Ａ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    Ｂ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    Ｃ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    Ｄ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
    各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択され、
    好ましくは、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌは、請求項２に記載のとおりである。）。
  4. 前記化合物が式ＩＩＩに示すとおりであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグ
    Figure 2024523657000460
    （ただし、
    Ｒ１、Ｒ２は、Ｎと結合して、０～５個のＲ５で置換された５～１０員複素環基を形成し、
    各Ｒ５は、それぞれ独立して、０～５個のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
    各Ｒ６は、それぞれ独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７から選択され、
    Ｒ７は、０～５個のＲ９で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
    Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
    各Ｒ９は、それぞれ独立してアミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択され、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基から選択され、
    Ｒ４は、
    Figure 2024523657000461
    から選択され、
    ｎ１は、０～１５の整数であり、
    ｎ２は、０～１５の整数であり、
    ｎ３は、０～１５の整数であり、
    ｎ４は、０～１５の整数であり、
    ｎ５は、０～１５の整数であり、
    Ａ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    Ｂ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    Ｃ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    Ｄ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
    各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択され、
    好ましくは、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、Ｄ環は、請求項２に記載のとおりである。）。
  5. 前記化合物が式ＩＶに示すとおりであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグ
    Figure 2024523657000462
    （ただし、
    ｎ１は、０～１５の整数であり、
    ｎ２は、０～１０の整数であり、
    ｎ３は、０～１０の整数であり、
    ｎ４は、０～１０の整数であり、
    ｎ５は、０～１０の整数であり、
    Ａ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    Ｂ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    Ｃ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    Ｄ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
    各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択され、
    好ましくは、
    ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、Ｄ環は、請求項２に記載のとおりである。）。
  6. 前記化合物が式Ｖに示すとおりであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグ
    Figure 2024523657000463
    （ただし、
    Ａ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    Ｂ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    Ｃ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    Ｄ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキル基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
    各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択され、
    好ましくは、
    Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、Ｄ環は、請求項２に記載のとおりである。）。
  7. Ａ及びＢ環は、０～５個のＲ１３で置換された４～１０員複素環基、０～５個のＲ１３で置換された３～１０員シクロアルキルから選択され、
    Ｃ及びＤ環は、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員アリール基、０～５個のＲ１３で置換された５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
    各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択され、
    好ましくは、
    各基は、請求項２に記載のとおりであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグ。
  8. 前記化合物が式ＶＩに示すとおりであることを特徴とする、請求項７に記載の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグ
    Figure 2024523657000464
    （ただし、
    Ｒ５は、環上の任意の位置の置換基であり、各Ｒ５は、それぞれ独立して、０～５個のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
    ｍ３は、０～５の整数であり、
    各Ｒ６は、それぞれ独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７から選択され、
    Ｒ７は、０～５個のＲ９で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
    Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
    各Ｒ９は、それぞれ独立してアミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択され、
    Ｒ４は、
    Figure 2024523657000465
    から選択され、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｕ、Ｔ、Ｐ、Ｑ、Ｒは、Ｃ原子又はＮ原子であり、
    Ｕ、Ｍの間は単結合又は二重結合であり、
    Ｑ、Ｐの間は単結合又は二重結合であり、
    ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｐ、ｑは、それぞれ独立して０～１の整数から選択され、
    ｍ４は、０～５の整数であり、
    ｍ５は、０～５の整数であり、
    ｍ６は、０～５の整数であり、
    ｍ７は、０～５の整数であり、
    ｍ１は、０～１５の整数であり、
    各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
    各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択される。）。
  9. 前記化合物が式ＶＩＩに示すとおりであることを特徴とする、請求項８に記載の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグ
    Figure 2024523657000466
    （ただし、
    Ｒ５は、環上の任意の位置の置換基であり、各Ｒ５は、それぞれ独立して、０～５個のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
    ｍ３は、０～５の整数であり、
    各Ｒ６は、それぞれ独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７から選択され、
    Ｒ７は、０～５個のＲ９で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
    Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
    各Ｒ９は、それぞれ独立してアミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択され、
    Ｒ４は、
    Figure 2024523657000467
    から選択され、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｕ、Ｐ、Ｑ、Ｒは、Ｃ原子又はＮ原子であり、
    Ｏ、Ｍの間は単結合又は二重結合であり、
    Ｑ、Ｐの間は単結合又は二重結合であり、
    ｐ及びｑは、それぞれ独立して０～１の整数から選択され、
    ｍ４は、０～５の整数であり、
    ｍ５は、０～５の整数であり、
    ｍ６は、０～５の整数であり、
    ｍ７は、０～５の整数であり、
    ｍ１は、０～１５の整数であり、
    各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
    各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択される。）。
  10. 前記化合物が式ＶＩＩＩに示すとおりであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグ
    Figure 2024523657000468
    （ただし、
    Ｒ５は、環上の任意の位置の置換基であり、各Ｒ５は、それぞれ独立して、０～５個のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
    ｍ３は、０～２の整数であり、
    各Ｒ６は、それぞれ独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、－Ｎ（Ｈ）Ｒ７から選択され、
    Ｒ７は、０～５個のＲ９で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
    Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から選択され、
    各Ｒ９は、それぞれ独立してアミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択され、
    Ｒ４は、
    Figure 2024523657000469
    から選択され、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｕ、Ｔ、Ｐ、Ｑ、Ｒは、Ｃ原子又はＮ原子であり、
    Ｕ、Ｍの間は単結合又は二重結合であり、
    Ｑ、Ｐの間は単結合又は二重結合であり、
    ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｐ、ｑは、それぞれ独立して０～１の整数から選択され、
    ｍ４は、０～５の整数であり、
    ｍ５は、０～５の整数であり、
    ｍ６は、０～５の整数であり、
    ｍ７は、０～５の整数であり、
    ｍ１は、０～１５の整数であり、
    各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
    各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択される。）。
  11. 前記化合物が式ＩＸに示すとおりであることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグ
    Figure 2024523657000470
    （ただし、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｕ、Ｔ、Ｐ、Ｑ、Ｒは、Ｃ原子又はＮ原子であり、
    Ｕ、Ｍの間は単結合又は二重結合であり、
    Ｑ、Ｐの間は単結合又は二重結合であり、
    ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｐ、ｑは、それぞれ独立して０～１の整数から選択され、
    ｍ４は、０～５の整数であり、
    ｍ５は、０～５の整数であり、
    ｍ６は、０～５の整数であり、
    ｍ７は、０～５の整数であり、
    ｍ１は、０～１５の整数であり、
    各Ｒ１３は、独立して、０～５個のＲ１４で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基から選択されるか、又は同じ炭素原子上の２個のＲ１３が結合して＝Ｏを形成し、
    各Ｒ１４は、独立してヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、アミノ基から選択される。）。
  12. 前記化合物は以下の化合物の１つであることを特徴とする、請求項１～１１のいずれか１つに記載の化合物、又はその重水素化化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグ。
    Figure 2024523657000471
    Figure 2024523657000472
    Figure 2024523657000473
    Figure 2024523657000474
    Figure 2024523657000475
    Figure 2024523657000476
    Figure 2024523657000477
    Figure 2024523657000478
    Figure 2024523657000479
    Figure 2024523657000480
    Figure 2024523657000481
    Figure 2024523657000482
    Figure 2024523657000483
    Figure 2024523657000484
    Figure 2024523657000485
    Figure 2024523657000486
    Figure 2024523657000487
    Figure 2024523657000488
    Figure 2024523657000489
    Figure 2024523657000490
    Figure 2024523657000491
    Figure 2024523657000492
    Figure 2024523657000493
    Figure 2024523657000494
    Figure 2024523657000495
    Figure 2024523657000496
    Figure 2024523657000497
    Figure 2024523657000498
    Figure 2024523657000499
    Figure 2024523657000500
    Figure 2024523657000501
    Figure 2024523657000502
    Figure 2024523657000503
    Figure 2024523657000504
    Figure 2024523657000505
    Figure 2024523657000506
    Figure 2024523657000507
    Figure 2024523657000508
    Figure 2024523657000509
    Figure 2024523657000510
    Figure 2024523657000511
    Figure 2024523657000512
    Figure 2024523657000513
    Figure 2024523657000514
    Figure 2024523657000515
  13. 請求項１～１２のいずれか１つに記載の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグの、ホスファターゼ分解剤の製造における使用。
  14. 請求項１～１２のいずれか１つに記載の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグの、ＳＨＰ２タンパク質分解剤の製造における使用。
  15. 請求項１～１２のいずれか１つに記載の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグの、癌、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、骨髄異形成症候群を治療するための薬物の製造における使用。
  16. 前記薬物が、肺癌、結腸癌、直腸癌、メラノーマ、神経芽細胞腫、膵臓癌、肝臓癌、食道癌、前立腺癌、乳癌、胆管癌、血液腫瘍、急性白血病を治療するための薬物であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
  17. 請求項１～１２のいずれか１つに記載の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグを活性成分とし、薬学的に許容可能な補助材料又は補助性成分を加えて調製された製剤であることを特徴とする、薬物。
  18. 同じ又は異なる規格の同時又は別々に投与される請求項１～１２のいずれか１つに記載の化合物、又はその塩、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその水和物、又はそのプロドラッグ及びその他抗腫瘍薬物、並びに薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする、併用薬物。
JP2023580790A 2021-07-07 2022-07-06 ホスファターゼ分解剤の合成及び応用 Pending JP2024523657A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110769589 2021-07-07
CN202110769589.1 2021-07-07
PCT/CN2022/104221 WO2023280237A1 (zh) 2021-07-07 2022-07-06 一种磷酸酶降解剂的合成和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024523657A true JP2024523657A (ja) 2024-06-28

Family

ID=84801323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023580790A Pending JP2024523657A (ja) 2021-07-07 2022-07-06 ホスファターゼ分解剤の合成及び応用

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP4368614A1 (ja)
JP (1) JP2024523657A (ja)
KR (1) KR20240034212A (ja)
CN (1) CN115594666B (ja)
AU (1) AU2022306911A1 (ja)
CA (1) CA3224155A1 (ja)
WO (1) WO2023280237A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024193641A1 (zh) * 2023-03-21 2024-09-26 上海超阳药业有限公司 异吲哚啉衍生物和苯并吲哚衍生物及其应用
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024216048A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
CN117069698B (zh) * 2023-07-18 2024-10-15 苏州大学 靶向shp2降解的双功能分子及其制备和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3517B1 (ar) * 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
WO2018130928A1 (en) * 2017-01-10 2018-07-19 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and a shp2 inhibitor
TWI664175B (zh) * 2017-03-23 2019-07-01 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 用於作為shp2抑制劑之新穎雜環衍生物
WO2019152454A1 (en) * 2018-01-30 2019-08-08 Research Development Foundation Shp2 inhibitors and methods of use thereof
US12110295B2 (en) * 2018-06-21 2024-10-08 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai WD40 repeat domain protein 5 (WDR5) degradation/disruption compounds and methods of use
WO2021236775A1 (en) * 2020-05-19 2021-11-25 The Regents Of The University Ofmichigan Small molecule degraders of shp2 protein
CN112920176B (zh) * 2020-05-25 2022-11-04 四川大学华西医院 可诱导prc2蛋白复合物核心亚基降解的双功能化合物和药物组合物及应用
CN112480081B (zh) * 2020-12-07 2022-02-22 沈阳药科大学 一种基于Cereblon配体诱导SHP2蛋白降解的双功能分子化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023280237A1 (zh) 2023-01-12
AU2022306911A1 (en) 2024-02-22
EP4368614A1 (en) 2024-05-15
CN115594666B (zh) 2024-05-31
KR20240034212A (ko) 2024-03-13
CA3224155A1 (en) 2023-01-12
CN115594666A (zh) 2023-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2024523657A (ja) ホスファターゼ分解剤の合成及び応用
JP7268116B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロヘプタンサリチルアミドおよび関連性化合物
JP7321194B2 (ja) セレブロン（ｃｒｂｎ）に対するリガンド
JP7394074B2 (ja) 治療用化合物
CN110382499B (zh) Fgfr抑制剂及其应用
CN101048406B (zh) 新型取代的咪唑衍生物
TW202144345A (zh) Ｋｒａｓ突變蛋白抑制劑
JP2022078121A (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体
CN114502158A (zh) Irak降解剂及其用途
KR102292433B1 (ko) Gsk-3 억제제로서 유용한 치환된 피리딘 유도체
AU2021202973A1 (en) Isoindolinone inhibitors of the MDM2-p53 interaction having anticancer activity
AU2017359027A1 (en) Indazole derivatives as αV integrin antagonists
EA027563B1 (ru) Пиридопиразины, обладающие противораковой активностью через ингибирование fgfr киназ
CA3140257C (en) Next-generation modulators of stimulator of interferon genes (sting)
CN104837844B (zh) 作为酪蛋白激酶1 d/e抑制剂的吡唑取代的咪唑并哌嗪
WO2016208592A1 (ja) 二環性複素環アミド誘導体
JP2021530453A (ja) 免疫調節化合物
WO2020038460A1 (zh) 一种新型的喹啉衍生物抑制剂
CN103896946A (zh) 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
TW201917129A (zh) 含吡唑基的三并環類衍生物、其製備方法和應用
KR20230074733A (ko) Myc 패밀리 원종양유전자 단백질의 조정제
JP2022533710A (ja) Ｎを含むヘテロアリール誘導体およびこれを有効成分として含むがんの予防または治療用薬学的組成物
JP6977038B2 (ja) Ｇｓｋ−３阻害剤
KR20240019071A (ko) N2-페닐피리미딘-2,4-디아민 화합물, 및 그 제조 방법 및 사용 방법
JP2023551272A (ja) ジアシルグリセロールキナーゼ阻害剤としての複素環化合物及びその用途

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240227

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240522