Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

JP2024515062A - 重水素化ｄｈｏｄｈ阻害剤 - Google Patents

重水素化ｄｈｏｄｈ阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2024515062A
JP2024515062A JP2023561906A JP2023561906A JP2024515062A JP 2024515062 A JP2024515062 A JP 2024515062A JP 2023561906 A JP2023561906 A JP 2023561906A JP 2023561906 A JP2023561906 A JP 2023561906A JP 2024515062 A JP2024515062 A JP 2024515062A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
alkylene
independently selected
halo
deuterium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023561906A
Other languages
English (en)
Inventor
ゲーゲ クリスティアン
コールホフ ヘラ
ミューラー アンドレアス
ビット ダニエル
Original Assignee
イミュニック アクチェンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by イミュニック アクチェンゲゼルシャフト filed Critical イミュニック アクチェンゲゼルシャフト
Publication of JP2024515062A publication Critical patent/JP2024515062A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/59—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/74—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規な重水素化化合物及び医薬品としてのそれらの使用に関する。【化１】JPEG2024515062000212.jpg28128【選択図】図１

Description

本開示は、新規な重水素化ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤、それらを含む医薬製剤、それらの調製方法、及びＤＨＯＤＨの阻害が望ましい様々な疾患を治療するための、単独での又は１個以上の追加の薬剤と組み合わせた医薬品としてのそれらの使用に関する。
ビドフルジムスカルシウム（ＩＭＵ－８３８）は、再発寛解型多発性硬化症（ｒｒＭＳ）を含むいくつかの慢性炎症性疾患の治療のために開発されている、選択的かつ強力な第２世代ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）経口免疫調節薬である。
小分子選択的免疫調節薬であるビドフルジムスカルシウムの作用機序は、酵素ＤＨＯＤＨを遮断することによる活性化免疫Ｔ細胞及びＢ細胞の細胞内代謝の阻害である。ＤＨＯＤＨ酵素の阻害は、代謝的に活性化されたリンパ球における代謝性ストレスを導く結果、炎症促進性サイトカインの減少をもたらし、続いて、活性化された免疫細胞のアポトーシスをもたらす。ＤＨＯＤＨ酵素活性の遮断は、代謝的に活性化された免疫細胞、悪性細胞及びウイルス感染細胞に対して選択的効果を有する。従って、ＤＨＯＤＨ阻害は、他の細胞における全般的な抗増殖効果を導かないものとなる。第２世代ＤＨＯＤＨ阻害剤としてのＩＭＵ－８３８は、好中球減少症、脱毛症、及び下痢のようなオフターゲット効果によって引き起こされる望ましくない副作用プロファイルから所望の免疫調節効果を分離するために開発されている。ＩＭＵ－８３８などのＤＨＯＤＨ阻害剤の更なる利点は、それらの直接的な抗ウイルス効果である。免疫抑制薬による長期治療中に、潜伏ウイルスの再活性化が観察されている。これは、致死的転帰を有し得る進行性多巣性白質脳症などの重篤な感染症をもたらし得る。
ＰＰ－００１は、現在臨床試験中のブドウ膜炎、糖尿病黄斑浮腫、及び網膜静脈閉塞症のような網膜疾患の治療のための同じ構造クラス内の別のＤＨＯＤＨ阻害剤である。動物モデルでは、ドライアイ疾患及びウイルス性結膜炎を治療する高い有効性が既に実証されている。
新規なＤＨＯＤＨ阻害剤を開発する必要がある。特に、改善された薬物動態特性を有するＤＨＯＤＨ阻害剤を開発する必要がある。共有Ｃ－Ｈ結合は、反応速度同位体効果のため、他の点では同一のＣ－Ｄ結合よりも弱い。Ｃ－Ｈ結合の切断は、薬物代謝の共通の特徴であり、類似のＣ－Ｄ結合の切断は、より困難であり得、従って、代謝速度を減少させる。小分子におけるＨのＤでの置換は、代謝における有意な減少をもたらし得、薬物の生物学的効果における有益な変化をもたらす。置換はまた、毒性代謝産物の形成を減少させることによって毒性を低下させる効果を有し得る（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１９；６２：５２７６）。重水素化類似体は、有益な作用機序を共有するが、重水素化されていない対応する対と比較して、代謝が遅く、患者間変動性が少ないと予想される。概して、差次的薬物動態プロファイルは、潜在的に改善された効力、より低い頻度の投薬、改善された忍容性、薬物代謝における低減された患者間変動性、及び低減された薬物間相互作用を可能にし得ると考えられている。
式（Ｉ）の非重水素化化合物は、国際公開第２００４／０５６７４６号、国際公開第２００４／０５６７４７号、国際公開第２００４／０５６７９７号、国際公開第２０１０／０５２０２７号、国際公開第２０１０／１２８０５０号、国際公開第２０１２／００１１４８号、国際公開第２０１２／００１１５１号、国際公開第２０１５／１６９９４４号、国際公開第２０１５／１５４８２０号、国際公開第２０１９／１７０８４８号、国際公開第２０１９／１０１８８８号、国際公開第２０１９／１７５３９６号、並びにＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４；１４：５５，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５；１５：４８５４，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６；１６：２６７及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６；４９：１２３９に記載されている。式（Ｉ）の重水素化化合物は、まだ記載されていない。
本発明は、式（Ｉ）による化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩であって、式中
環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１に定義されている通りであり、
ただし、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ２、及び／又はＸ中の少なくとも１個の水素は重水素で置換され、重水素として指定される各置換基における重水素取り込みのレベルは少なくとも５２．５％である。
本発明の化合物は、既知のＤＨＯＤＨ阻害剤と比較して、同様の又はより良好なＤＨＯＤＨ阻害活性を有する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩に関する。更に、本発明の化合物は、医薬品として使用される場合、水素の重水素への置換により、有利な安定性又は薬物動態プロファイルを示す。
したがって、本発明は更に、式（Ｉ）による化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。
本発明は更に、ＤＨＯＤＨによって媒介される疾患の予防及び／又は治療において使用するための、式（Ｉ）による化合物に関する。
したがって、本発明は、疾患、障害、治療適応症、又は医学的状態であって、リウマチ、急性免疫障害、自己免疫疾患、悪性細胞増殖によって引き起こされる疾患、炎症性疾患、ヒト及び動物における原虫感染によって引き起こされる疾患、ウイルス感染及びニューモシスティス・カリニによって引き起こされる疾患、線維症、ブドウ膜炎、鼻炎、喘息、移植、又は関節症を含む群から選択される、疾患、障害、治療適応症、又は医学的状態の予防及び／又は治療に関する。より詳細には、疾患、障害、又は治療適応症は、移植片対宿主反応及び宿主対移植片反応、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、エリテマトーデス、炎症性大腸炎、癌、ＣＯＶＩＤ－１９、潰瘍性結腸炎、クローン病、原発性硬化性胆管炎、及び乾癖を含む群から選択される。
実施例９をヌクレオシド類似体ＥＩＤＤ－１９３１（ＣＡＳ：３２５８－０２－４）と組み合わせた実験の代表的な結果を示す。データは、様々な用量でのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する相乗的抗ウイルス効果を示す。
ビドフルジムスとしても知られている化合物２－（（３－フルオロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）カルバモイル）シクロペンタ－１－エン－１－カルボン酸は、経口投与されるＤＨＯＤＨ阻害剤である。ビドフルジムスのカルシウム塩は、ＩＭＵ－８３８として知られている。ＩＭＵ－８３８は、現在、ｒｒＭＳ、潰瘍性結腸炎、原発性硬化性胆管炎、及びＣＯＶＩＤ－１９の治療のための第２相臨床試験中である。
ＰＰ－００１としても知られている化合物３－（（２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）カルバモイル）チオフェン－２－カルボン酸は、局所投与されるＤＨＯＤＨ阻害剤である。ＰＰ－００１は、現在、角結膜炎及び非感染性ブドウ膜炎の治療のための臨床試験中である。
ビドフルジムス、ＩＭＵ－８３８、及びＰＰ－００１は、概して、いくつかの臨床試験において耐容性が良好であった。ビドフルジムス、ＩＭＵ－８３８、及びＰＰ－００１の潜在的な有益な活性にもかかわらず、改善された薬物代謝及び薬物動態（ＤＭＰＫ）特性を有する、前述の疾患及び状態を治療するための新規な化合物が引き続き必要とされている。改善されたＤＭＰＫ特性は、化合物の安全性プロファイル、有効性、及び忍容性におけるプラスの変化をもたらす可能性を有する。
ここで、本発明の特定の実施形態を詳細に参照し、その例を添付の構造及び式に示す。本発明は、列挙された実施形態と併せて説明されるが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図しないことが理解されるであろう。むしろ、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替形態、修正形態、及び均等物を包含することが意図される。本発明は、本明細書中に記載される方法及び材料に限定されず、本発明の実施において使用され得る、本明細書中に記載されるものと類似又は等価な任意の方法及び材料を含む。定義された用語、用語の用法、記載された技術などを含むがこれらに限定されない、組み込まれた参考文献、特許、又は類似の資料のうちの１つ以上が本出願と異なるか又は矛盾する場合、本出願が優先される。
ＤＨＯＤＨ阻害剤の所望の特性は、式（Ｉ）によって表される構造パターンに従う化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩を用いて得ることができ、式中
Ａは、５員ヘテロアリール、シクロペンテニル、及びヘテロシクロペンテニルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
当該Ａは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、ＣＯ２Ｈ、及びＳＯ３Ｈからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有し、
Ｂは、５～１０員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１０員ヘテロシクロアルキル、６又は１０員アリール、並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～６個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２オキソ、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ０～６－アルキレン－ＯＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員シクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｎ（＝ＮＲ２９）ｍＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ２９）ｙＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ２９）ｙＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ２９）ｙＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７－ＣＯＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７－ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７－ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換され、
アルキル、アルキレン、３～６員シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～６個の置換基で置換され、
任意選択的に、アリール又はヘテロアリール部分における２つの隣接する置換基は、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意選択的に含有する５～８員部分不飽和環を形成し、
この追加環は、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され、
環Ｂ上の残基－ＮＲ２は、環Ｃに対して１，４－配向にあり、
環Ｂ又はその置換基は、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
Ｃは、５～１０員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１０員ヘテロシクロアルキル、６又は１０員アリール、並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～６個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２オキソ、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ０～６－アルキレン－ＯＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員シクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｎ（＝ＮＲ３３）ｍＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ３３）ｙＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ３３）ｙＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ３３）ｙＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１－ＣＯＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１－ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１－ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換され、
アルキル、アルキレン、３～６員シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～６個の置換基で置換され、
任意選択的に、アリール又はヘテロアリール部分における２つの隣接する置換基は、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意選択的に含有する５～８員部分不飽和環を形成し、
ここで、この更なる環は、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され、
環Ｃ又はその置換基は、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
Ｘは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－ハロ－Ｃ１～６－アルキル、Ｃ０～６－アルキレン－ＯＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員シクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｎ（＝ＮＲ４３）ｍＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ４３）ｙＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ４３）ｙＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ４３）ｙＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯ２Ｒ４１、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１－ＣＯＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１－ＣＯ２Ｒ４１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１Ｒ４２から選択され、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～６個の置換基で置換され、
Ｘ又はその置換基は、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
Ｒ１は、Ｈ及びＤから選択され、
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され、
アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、３～６員シクロアルキル、ハロ－（３～６員シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル、ハロ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２又はその置換基は、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、３～６員シクロアルキル、又は３～６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、３～６員シクロアルキル、ハロ－（３～６員シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル、ハロ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２７及び／又はＲ２８及び／又はＲ３１及び／又はＲ３２及び／又はＲ４１及び／又はＲ４２又はその置換基は、それぞれ、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
又はＲ２７及びＲ２８、Ｒ３１及びＲ３２、Ｒ４１、及びＲ４２はそれぞれ、それらが結合している窒素と一緒になって、炭素原子を含有し、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意選択的に含有する３～６員環を完成させ、
この環は、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、３～６員シクロアルキル、ハロ－（３～６員シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル、ハロ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｒ２７及び／又はＲ２８及び／又はＲ３１及び／又はＲ３２及び／又はＲ４１及び／又はＲ４２又はその置換基は、それぞれ、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
Ｒ２９、Ｒ３３、Ｒ４３は、Ｈ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６－アルキル、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、３～６員シクロアルキル、又は３～６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、３～６員シクロアルキル、ハロ－（３～６員シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル、ハロ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２９及び／又はＲ３３及び／又はＲ４３又はその置換基は、それぞれ、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
ｎ、ｍ、ｘ、ｙは、０～２から独立して選択され、
ただし、同じ硫黄原子に結合している残基についての整数ｍとｎの合計は、０～２から独立して選択され、
ただし、同じ硫黄原子に結合している残基についての整数ｘ及びｙの合計は、１又は２から独立して選択され、
ただし、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、及び／又はＸ中の少なくとも１個の水素は、重水素で置換され、
ただし、重水素として指定される各置換基における重水素取り込みのレベルは、少なくとも５２．５％である。
より具体的な実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、その溶媒和物又は薬学的に許容される塩によって表され、式中
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである。
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたより具体的な実施形態では、化合物は、式（Ｉ）によって表され、式中
から選択される。
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせた類似の具体的な実施形態では、化合物は、式（Ｉ）によって表され、式中
－ＮＲ２Ｂは、
から選択される。
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせた類似の具体的な実施形態では、化合物は、式（Ｉ）によって表され、式中
Ｃは、フェニル、ピリジル、又はチアゾリルであり、
フェニル、ピリジル、又はチアゾリルは、非置換であるか、又はＤ及びＦからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換され、
Ｘは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有する。
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたより具体的な実施形態では、化合物は、式（Ｉ）によって表され、式中
は、
から選択される。
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたより具体的な実施形態では、化合物は、式（Ｉ）によって表され、式中
は、
から選択される。
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたより具体的な実施形態では、化合物は、式（Ｉ）によって表され、式中
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、
は、
から選択され、
－ＮＲ２Ｂは、
から選択され、
は、
から選択される。
最も具体的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。
又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
本開示はまた、医薬品として使用するための、本開示の化合物を提供する。
また、ＤＨＯＤＨ阻害剤による治療に適した疾患、障害、治療適応症、又は医学的状態の予防及び／又は治療に使用するための、本発明の化合物が提供される。
また、リウマチ、急性免疫障害、自己免疫疾患、悪性細胞増殖によって引き起こされる疾患、炎症性疾患、ヒト及び動物における原虫侵襲によって引き起こされる疾患、ウイルス感染及びニューモシスティス・カリニによって引き起こされる疾患、線維症、ブドウ膜炎、鼻炎、喘息、移植、又は関節症から選択されるＤＨＯＤＨ媒介疾患の予防及び／又は治療に使用するための、本発明の化合物が提供される。
より詳細には、本発明は、疾患、障害、又は治療適応症が、移植片対宿主反応及び宿主対移植片反応、リウマチ性関節炎、多発性硬化、筋萎縮性側索硬化症、エリテマトーデス、炎症性大腸炎、癌、ＣＯＶＩＤ－１９、インフルエンザ、潰瘍性結腸炎、クローン病、原発性硬化性胆管炎、及び乾癖を含む群から選択される、使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の化合物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物も提供される。
本発明の化合物と薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含み、更に、抗ウイルス剤、抗炎症剤、免疫抑制剤及び／又は免疫調節剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、及びそれらの適切な混合物から選択される１つ以上の追加の治療剤を含む、医薬組成物も提供される。
更に、ＤＨＯＤＨ阻害剤の所望の特性は、式（Ｉ）によって表される構造パターンに従う化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩を用いて得ることができ、式中
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ又はＤから独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、及びＯ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、及びＯ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有し、
Ｘは、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＯＤ、Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１１、及びＯＲ１１から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ３～４－シクロアルキル、及びフルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有し、
ｙは、０～２であり、
は、５員ヘテロアリール、シクロペンテニル、及びヘテロシクロペンテニルから選択され、
重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
当該Ａは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル及びＯ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、ＣＯ２Ｈ及びＳＯ３Ｈからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有し、
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、及び／又はＡ中の少なくとも１個の水素は、重水素で置換されている。
特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）によって表されるか、又はそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物である。
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ又はＤから独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、及びＣｌから独立して選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｄ、及びＦから独立して選択され、
Ｘは、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＯＤ、及びＯＲ１１から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１～４－アルキル及びフルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有し、
は、
から選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及び／又はＡ中の少なくとも１個の水素は、重水素で置換されている。
具体的な実施形態では、化合物は、式（Ｉ）によって表されるか、又はそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物であり、式中
Ｒ３は、Ｆであり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ、Ｄ、及びＦから独立して選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈ及びＤから独立して選択され、
Ｘは、ＯＨ、ＯＤ、及びＯＲ１１から選択され、
Ｒ１１は、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＦ２、ＣＤＦ２、及びＣＦ３から選択され、
は、
であり、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６は、Ｈ及びＤから独立して選択され、
ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、及び／又はＲ２６中の少なくとも１個の水素は、重水素で置換されている。
より具体的な実施形態では、化合物は、式（Ｉ）によって表されるか、又はそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物であり、式中
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ及びＤから独立して選択され、
Ｘは、ＯＲ１１であり、
Ｒ１１は、ＣＨ３及びＣＤ３から選択され、
ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、及び／又はＲ２６中の少なくとも１個の水素は、重水素で置換されている。
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたより具体的な実施形態では、Ｒ１１は、ＣＤ３である。
より具体的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。
又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
最も具体的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。
又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
同様の具体的な実施形態では、化合物は、式（Ｉ）によって表されるか、又はそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物であり、式中
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ又はＤから独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、及びＣｌから独立して選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈ、Ｄ、及びＦから独立して選択され、
Ｘは、ＯＲ１１であり、
Ｒ１１は、Ｃ１～４－アルキル及びフルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有し、
は
であり、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及び／又はＡ中の少なくとも１個の水素は、重水素で置換されている。
同様の最も具体的な実施形態では、化合物は、
又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩である。
本開示はまた、医薬品として使用するための、本開示の化合物を提供する。
また、ＤＨＯＤＨ阻害剤による治療に適した疾患、障害、治療適応症、又は医学的状態の予防及び／又は治療に使用するための、本発明の化合物が提供される。
また、リウマチ、急性免疫障害、自己免疫疾患、悪性細胞増殖によって引き起こされる疾患、炎症性疾患、ヒト及び動物における原虫侵襲によって引き起こされる疾患、ウイルス感染及びニューモシスティス・カリニによって引き起こされる疾患、線維症、ブドウ膜炎、鼻炎、喘息、移植、又は関節症から選択されるＤＨＯＤＨ媒介疾患の予防及び／又は治療に使用するための、本発明の化合物が提供される。
より詳細には、本発明は、疾患、障害又は治療適応症が、移植片対宿主反応及び宿主対移植片反応、リウマチ性関節炎、多発性硬化、筋萎縮性側索硬化症、エリテマトーデス、炎症性大腸炎、癌、ＣＯＶＩＤ－１９、潰瘍性結腸炎、クロ－ン病、原発性硬化性胆管炎及び乾癖を含む群から選択される、使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の化合物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物も提供される。
本発明の化合物と薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含み、更に、抗炎症剤、免疫抑制剤及び／又は免疫調節剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、及びそれらの適切な混合物から選択される１つ以上の追加の治療剤を含む、医薬組成物も提供される。
特定の実施形態では、本発明は、以下の項目に記載の式（Ｉ）の化合物に関する。
１．式（Ｉ）による化合物：
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩であって、式中
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ又はＤから独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、及びＯ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、及びＯ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有し、
Ｘは、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＯＤ、Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１１、及びＯＲ１１から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ３～４－シクロアルキル、及びフルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有し、
ｙは、０～２であり、
は、５員ヘテロアリール、シクロペンテニル、及びヘテロシクロペンテニルから選択され、
重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
当該Ａは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル及びＯ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、ＣＯ２Ｈ及びＳＯ３Ｈからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有し、
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、及び／又はＡ中の少なくとも１個の水素は、重水素で置換されている、化合物。
２．
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ又はＤから独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、及びＣｌから独立して選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈ、Ｄ、及びＦから独立して選択され、
Ｘは、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＯＤ及びＯＲ１１から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１～４－アルキル及びフルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有し、
は、
から選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及び／又はＡ中の少なくとも１個の水素は、重水素で置換されている、式（Ｉ）を有する項目１に記載の化合物、又はそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
３．
Ｒ３は、Ｆであり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ、Ｄ、及びＦから独立して選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈ及びＤから独立して選択され、
Ｘは、ＯＨ、ＯＤ及びＯＲ１１から選択され、
Ｒ１１は、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＦ２、ＣＤＦ２、及びＣＦ３から選択され、
は、
であり、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６は、Ｈ及びＤから独立して選択され、
ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、及び／又はＲ２６中の少なくとも１個の水素は、重水素で置換されている、式（Ｉ）を有する項目２に記載の化合物、又はそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
４．
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ及びＤから独立して選択され、
Ｘは、ＯＲ１１であり、
Ｒ１１は、ＣＨ３及びＣＤ３から選択され、
ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、及び／又はＲ２６中の少なくとも１個の水素は、重水素で置換されている、式（Ｉ）を有する項目３に記載の化合物、又はそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
５．Ｒ１１は、ＣＤ３である、項目１～４に記載の化合物。
６．
から選択される、先行する項目のいずれか１つに記載の化合物、
又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
７．
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ又はＤから独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、及びＣｌから独立して選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈ、Ｄ、及びＦから独立して選択され、
Ｘは、ＯＲ１１であり、
Ｒ１１は、Ｃ１～４－アルキル及びフルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有し、
は
であり、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及び／又はＡ中の少なくとも１個の水素は、重水素で置換されている、式（Ｉ）を有する項目１又は２に記載の化合物又はそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
８．先行する項目のいずれか１つに記載の化合物、
又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
９．医薬品として使用するための、先行する項目のいずれか１つに記載の化合物。
１０．ＤＨＯＤＨ阻害剤による治療に適した疾患、障害、治療適応症、又は医学的状態の予防及び／又は治療において使用するための、項目１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１１．当該疾患、障害、治療適応症又は医学的状態は、リウマチ、急性免疫障害、自己免疫疾患、悪性細胞増殖によって引き起こされる疾患、炎症性疾患、ヒト及び動物における原虫感染によって引き起こされる疾患、ウイルス感染及びニューモシスティス・カリニによって引き起こされる疾患、線維症、ブドウ膜炎、鼻炎、喘息、移植、又は関節症を含む群から選択される、項目１０に記載の使用のための化合物。
１２．疾患、障害、又は治療適応症は、移植片対宿主反応及び宿主対移植片反応、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、エリテマトーデス、炎症性大腸炎、癌、ＣＯＶＩＤ－１９、潰瘍性結腸炎、クロ－ン病、原発性硬化性胆管炎、及び乾癖を含む群から選択される、項目１１に記載の使用のための化合物。
１３．実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
１４．抗炎症剤、免疫抑制剤及び／又は免疫調節剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、及びそれらの適切な混合物から選択される１つ以上の追加の治療剤を更に含む、項目１３に記載の医薬組成物。
１５．式（Ｉ）による化合物：
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩であって、式中
Ａは、５員ヘテロアリール、シクロペンテニル、及びヘテロシクロペンテニルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
当該Ａは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、ＣＯ２Ｈ、及びＳＯ３Ｈからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有し、
Ｂは、５～１０員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１０員ヘテロシクロアルキル、６又は１０員アリール、並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～６個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２オキソ、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ０～６－アルキレン－ＯＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員シクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｎ（＝ＮＲ２９）ｍＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ２９）ｙＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ２９）ｙＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ２９）ｙＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７－ＣＯＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７－ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７－ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換され、
アルキル、アルキレン、３～６員シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～６個の置換基で置換され、
任意選択的に、アリール又はヘテロアリール部分における２つの隣接する置換基は、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意選択的に含有する５～８員部分不飽和環を形成し、
この追加環は、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され、
環Ｂ上の残基－ＮＲ２は、環Ｃに対して１，４－配向にあり、
環Ｂ又はその置換基は、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
Ｃは、５～１０員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１０員ヘテロシクロアルキル、６又は１０員アリール、並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～６個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２オキソ、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ０～６－アルキレン－ＯＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員シクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｎ（＝ＮＲ３３）ｍＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ３３）ｙＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ３３）ｙＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ３３）ｙＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１－ＣＯＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１－ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１－ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換され、
アルキル、アルキレン、３～６員シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～６個の置換基で置換され、
任意選択的に、アリール又はヘテロアリール部分における２つの隣接する置換基は、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意選択的に含有する５～８員部分不飽和環を形成し、
この追加環は、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され、
環Ｃ又はその置換基は、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
Ｘは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－ハロ－Ｃ１～６－アルキル、Ｃ０～６－アルキレン－ＯＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員シクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｎ（＝ＮＲ４３）ｍＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ４３）ｙＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ４３）ｙＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ４３）ｙＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯ２Ｒ４１、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１－ＣＯＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１－ＣＯ２Ｒ４１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１Ｒ４２から選択され、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～６個の置換基で置換され、
Ｘ又はその置換基は、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
Ｒ１は、Ｈ及びＤから選択され、
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され、
アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、３～６員シクロアルキル、ハロ－（３～６員シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル、ハロ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２又はその置換基は、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、３～６員シクロアルキル、又は３～６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、３～６員シクロアルキル、ハロ－（３～６員シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル、ハロ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２７及び／又はＲ２８及び／又はＲ３１及び／又はＲ３２及び／又はＲ４１及び／又はＲ４２又はその置換基は、それぞれ、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
又はＲ２７及びＲ２８、Ｒ３１及びＲ３２、Ｒ４１、及びＲ４２はそれぞれ、それらが結合している窒素と一緒になって、炭素原子を含有し、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意選択的に含有する３～６員環を完成させ、
この環は、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、３～６員シクロアルキル、ハロ－（３～６員シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル、ハロ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｒ２７及び／又はＲ２８及び／又はＲ３１及び／又はＲ３２及び／又はＲ４１及び／又はＲ４２又はその置換基は、それぞれ、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
Ｒ２９、Ｒ３３、Ｒ４３は、Ｈ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６－アルキル、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、３～６員シクロアルキル、又は３～６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、３～６員シクロアルキル、ハロ－（３～６員シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル、ハロ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２９及び／又はＲ３３及び／又はＲ４３又はその置換基は、それぞれ、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
ｎ、ｍ、ｘ、ｙは、０～２から独立して選択され、
ただし、同じ硫黄原子に結合している残基についての整数ｍとｎの合計は、０～２から独立して選択され、
ただし、同じ硫黄原子に結合している残基についての整数ｘ及びｙの合計は、１又は２から独立して選択され、
ただし、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、及び／又はＸ中の少なくとも１個の水素は、重水素で置換され、
ただし、重水素として指定される各置換基における重水素取り込みのレベルは、少なくとも５２．５％である、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
１６．
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである、項目１５に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
１７．
は、
から選択される、項目１５又は１６に記載の式（Ｉ）の化合物。
１８．
－ＮＲ２Ｂは、
から選択される、項目１５～１７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
１９．
Ｃは、フェニル、ピリジル、又はチアゾリルであり、
フェニル、ピリジル、又はチアゾリルは、非置換であるか、又はＤ及びＦからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換され、
Ｘは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有する、項目１５～１８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
２０．
は、
から選択される、項目１５～１９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
２１．
は、
から選択される、項目１５～２０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
２２．
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、
は、
から選択され、
－ＮＲ２Ｂは、
から選択され、
は、
から選択される、項目１５～２１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
２３．
から選択される、項目１５～２２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、
又は溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
２４．医薬品として使用するための、項目１５～２３のいずれか１つに記載の化合物。
２５．ＤＨＯＤＨ阻害剤による治療に適した疾患、障害、治療適応症、又は医学的状態の予防及び／又は治療において使用するための、項目１５～２４のいずれか１つに記載の化合物。
２６．当該疾患、障害、治療適応症又は医学的状態は、リウマチ、急性免疫障害、自己免疫疾患、悪性細胞増殖によって引き起こされる疾患、炎症性疾患、ヒト及び動物における原虫感染によって引き起こされる疾患、ウイルス感染及びニューモシスティス・カリニによって引き起こされる疾患、線維症、ブドウ膜炎、鼻炎、喘息、移植、又は関節症を含む群から選択される、項目２５に記載の使用のための化合物。
２７．疾患、障害、又は治療適応症は、移植片対宿主反応及び宿主対移植片反応、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、エリテマトーデス、炎症性大腸炎、癌、ＣＯＶＩＤ－１９、インフエンザ、潰瘍性結腸炎、クロ－ン病、原発性硬化性胆管炎、及び乾癖を含む群から選択される、項目２６に記載の使用のための化合物。
２８．実施形態１５～２３のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
２９．抗ウイルス剤、抗炎症剤、免疫抑制剤及び／又は免疫調節剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、及びそれらの適切な混合物から選択される１つ以上の追加の治療剤を更に含む、項目２８に記載の医薬組成物。
３０．追加の治療薬モルヌピラビルを更に含む、項目２９に記載の医薬組成物。
具体的な実施形態では、本明細書で使用される場合、Ｒ１及びＲ２のいずれか１つが重水素である場合、重水素として指定されるＲ１及びＲ２のそれぞれにおける重水素組み込みのレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちのいずれか１つが重水素である場合、重水素として指定されるＲ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のそれぞれにおける重水素取り込みのレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０のうちのいずれか１つが重水素である場合、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０のそれぞれにおける重水素取り込みのレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％であり、Ｒ１１中の任意の残基が１個以上の重水素を含有する場合、Ｒ１１中の各位置における重水素取り込みのレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％であり、環Ａ内の任意の残基が１個以上の重水素を含有する場合、環Ａ内の各位置における重水素取り込みのレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％であり、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６のいずれか１つが重水素である場合、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６は、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％である。
特定の重水素化化合物の定量分析は、多くの従来の方法、例えば、質量分析（ピーク面積）によって、又は内部標準からのシグナル若しくは化合物中の他の非重水素化１Ｈシグナルと比較して、特定の重水素化部位の残りの残留１Ｈ－ＮＭＲシグナルを定量化することによって達成することができる。
具体的な実施形態では、重水素として指定される各置換基における重水素組み込みのレベルは、少なくとも５２．５％である。より具体的には、重水素として指定される各置換基における重水素組み込みのレベルは、少なくとも９０％である。更により具体的には、重水素として指定される各置換基における重水素組み込みのレベルは、少なくとも９５％である。最も具体的には、重水素として指定される各置換基における重水素組み込みのレベルは、少なくとも９８％である。
具体的な実施形態では、本明細書で使用される場合、環Ａは、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有する、５員ヘテロアリール、シクロペンテニル及びヘテロシクロペンテニルを示し、当該環Ａは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル及びＯ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、ＣＯ２Ｈ及びＳＯ３Ｈからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有する。より具体的には、環Ａは、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有する、非置換５員ヘテロアリール、シクロペンテニル、及びヘテロシクロペンテニルを示す。より具体的には、
環
は、
を示し、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有する。
より具体的には、環Ａは、
を表し、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有する。更により具体的には、環Ａは、
を表し、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６は、Ｈ及びＤから独立して選択される。最も具体的には、環Ａは、
を表し、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６は、Ｈである。
具体的な実施形態では、本明細書で使用される場合、環Ａは、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有する、５員ヘテロアリール、シクロペンテニル及びヘテロシクロペンテニルを示し、当該環Ａは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル及びＯ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、ＣＯ２Ｈ及びＳＯ３Ｈからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有する。より具体的には、環Ａは、フルオロ又は重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有する、非置換５員ヘテロアリール、シクロペンテニル、及びヘテロシクロペンテニルを示す。より具体的には、
環
は、
を表す。最も具体的には、環Ａは、
を表す。
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ１は、Ｈ及びＤ又は酸部分のプロドラッグから独立して選択される。より具体的には、Ｒ１は、Ｈである。
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ２は、Ｈ及びＣ１～６－アルキルから選択され、当該アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、３～６員シクロアルキル、ハロ－（３～６員シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル、ハロ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、Ｒ２又はその置換基は、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、より具体的には、Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、又はメチルである。
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ２は、Ｈ及びＤから独立して選択される。より具体的には、Ｒ２は、Ｈである。
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである。
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、及びＯ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有する。より具体的には、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＦ３から選択される。より具体的には、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、及びＣｌから選択される。最も具体的には、Ｒ３は、Ｆである。
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、及びＯ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有する。より具体的には、Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＦ３から選択される。より具体的には、Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、及びＦから選択される。最も具体的には、Ｒ４は、Ｈである。
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、及びＯ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有し、より具体的には、Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＦ３から選択される。より具体的には、Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、及びＦから選択される。最も具体的には、Ｒ５は、Ｈである。
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、及びＯ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有する。より具体的には、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＦ３から選択される。より具体的には、Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、及びＦから選択される。最も具体的には、Ｒ６は、Ｈである。
本発明の具体的な実施形態では、
は、
から選択され、
重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有する。より具体的には、
から選択される。最も具体的には、
は、
である。
本発明の具体的な実施形態では、環Ｂは、５～１０員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１０員ヘテロシクロアルキル、６又は１０員アリール、並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～６個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、当該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２オキソ、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ０～６－アルキレン－ＯＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員シクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｎ（＝ＮＲ２９）ｍＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ２９）ｙＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ２９）ｙＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ２９）ｙＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７－ＣＯＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７－ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７－ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換され、アルキル、アルキレン、３～６員シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～６個の置換基で置換され、
任意選択的に、アリール又はヘテロアリール部分における２個の隣接する置換基は、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意選択的に含有する５～８員の部分不飽和環を形成し、この追加の環は、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され、
環Ｂ上の残基－ＮＲ２は、環Ｃに対して１，４－配向にあり、環Ｂ又はその置換基は、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有する。
本発明のより具体的な実施形態では、－ＮＲ２Ｂは、以下から選択され、
重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有する。
本発明のより具体的な実施形態では、－ＮＲ２Ｂは、以下から選択される。
本発明の更により具体的な実施形態では、－ＮＲ２Ｂは、以下から選択される。
本発明の最も具体的な実施形態では、－ＮＲ２Ｂは、以下から選択される。
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、及びＯ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有する。より具体的には、Ｒ７は、Ｈ及びＤから選択される。最も具体的には、Ｒ７は、Ｈである。
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、及びＯ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有する。より具体的には、Ｒ８は、Ｈ及びＤから選択される。最も具体的には、Ｒ８は、Ｈである。
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、及びＯ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有する。より具体的には、Ｒ９は、Ｈ及びＤから選択される。最も具体的には、Ｒ９は、Ｈである。
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、及びＯ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有する。より具体的には、Ｒ１０は、Ｈ及びＤから選択される。最も具体的には、Ｒ１０はＨである。
本発明の具体的な実施形態では、
は
であり、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有する。より具体的には、
は、
から選択される。最も具体的には、
は、
である。
本発明の具体的な実施形態では、Ｘは、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＯＤ、Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１１、及びＯＲ１１から選択される。より具体的には、Ｘは、ＯＨ及びＯＲ１１から選択される。最も具体的には、Ｘは、ＯＲ１１である。
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ３～４－シクロアルキル、及びフルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有する。より具体的には、Ｒ１１は、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＦ２、ＣＤＦ２、及びＣＦ３から選択される。最も具体的には、Ｒ１１は、ＣＤ３である。
本発明の具体的な実施形態では、
から選択される。最も具体的には、
は、
である。
本発明の具体的な実施形態では、環Ｃは、５～１０員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１０員ヘテロシクロアルキル、６又は１０員アリール、並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～６個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、当該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２オキソ、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ０～６－アルキレン－ＯＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員シクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｎ（＝ＮＲ３３）ｍＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ３３）ｙＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ３３）ｙＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ３３）ｙＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１－ＣＯＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１－ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１－ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換され、アルキル、アルキレン、３～６員シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～６個の置換基で置換され、
任意選択的に、アリール又はヘテロアリール部分における２個の隣接する置換基は、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意選択的に含有する５～８員の部分不飽和環を形成し、この追加の環は、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され、
環Ｃ又はその置換基は、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
本発明のより具体的な実施形態では、環Ｃは、フェニル、ピリジル、又はチアゾリルであり、フェニル、ピリジル、又はチアゾリルは、非置換であるか、又はＤ及びＦからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換され、Ｘは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有する。
本発明のより具体的な実施形態では、環Ｃは、以下から選択される。
本発明のより具体的な実施形態では、環Ｃは、以下から選択される。
本発明のより具体的な実施形態では、環Ｃは、以下から選択される。
より具体的には、環Ｃは
である。
本発明の具体的な実施形態では、Ｘは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－ハロ－Ｃ１～６－アルキル、Ｃ０～６－アルキレン－ＯＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員シクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｎ（＝ＮＲ４３）ｍＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ４３）ｙＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ４３）ｙＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ４３）ｙＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯ２Ｒ４１、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１－ＣＯＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１－ＣＯ２Ｒ４１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１Ｒ４２から選択され、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～６個の置換基で置換され、
Ｘ又はその置換基は、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有する。
本発明のより具体的な実施形態では、Ｘは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有する。
本発明のより具体的な実施形態では、Ｘは、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有する。
本発明のより具体的な実施形態では、Ｘは、Ｄ、Ｆ、ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＯＨ、ＯＣＤ３、ＯＣＤ２ＣＤ３、Ｏ（ＣＤ２）３ＣＤ３、ＯＣＦ３、ＯＣＤＦ２及びＯＣＨＦ２から選択される。最も具体的には、Ｘは、ＯＣＤ３である。
本発明の具体的な実施形態では、環Ｃは、フェニル、ピリジル、又はチアゾリルであり、フェニル、ピリジル、又はチアゾリルは、非置換であるか、又はＤ及びＦからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換され、Ｘは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有する。
本発明の具体的な実施形態では、
は、以下から選択される。
最も具体的には、
は、以下から選択される。
最も具体的には、
は、
である。
本発明の具体的な実施形態では、
は、以下から選択される。
本発明のより具体的な実施形態では、
は、以下から選択される。
より具体的には、
は、以下から選択される。
より具体的には、
は、
である。
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、３～６員シクロアルキル、又は３～６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、３～６員シクロアルキル、ハロ－（３～６員シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル、ハロ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルで置換され、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、Ｒ２７及び／又はＲ２８及び／又はＲ３１及び／又はＲ３２及び／又はＲ４１及び／又はＲ４２又はそれぞれ、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
又はＲ２７及びＲ２８、Ｒ３１及びＲ３２、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ、それらが結合している窒素と一緒になった場合、炭素原子を含有し、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意選択的に含有する３～６員環を完成させ、この環は、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、３～６員シクロアルキル、ハロ－（３～６員シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル、ハロ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換され、Ｒ２７及び／又はＲ２８及び／又はＲ３１及び／又はＲ３２及び／又はＲ４１及び／又はＲ４２又はその置換基は、それぞれ、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２は、Ｈ、ＣＨ３、及びＣＤ３から独立して選択される。
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ２９、Ｒ３３、Ｒ４３は、Ｈ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６－アルキル、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、３～６員シクロアルキル、又は３～６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、３～６員シクロアルキル、ハロ－（３～６員シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル、ハロ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、Ｒ２９及び／又はＲ３３及び／又はＲ４３又はその置換基は、それぞれ、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有する。
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ２９、Ｒ３３、Ｒ４３は、Ｈ、ＣＨ３、及びＣＤ３から独立して選択される。
本発明の具体的な実施形態では、ｎ、ｍ、ｘ、ｙは、０～２から独立して選択される。ただし、同じ硫黄原子に結合した残基についての整数ｍ及びｎの合計は、０～２から独立して選択され、ただし、同じ硫黄原子に結合した残基についての整数ｘ及びｙの合計は、１又は２から独立して選択される。
本発明の具体的な実施形態では、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、及び／又はＸ中の少なくとも１個の水素は、重水素によって置換されている。
本発明の具体的な実施形態では、環Ｃ及びＸ中の少なくとも１個の水素が、重水素で置換されている。より具体的には、環Ｃ及びＸ中の少なくとも３個の水素が、重水素で置換されている。最も具体的には、環Ｃ及びＸ中の少なくとも４個の水素が、重水素で置換されている。
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、
は、
から選択され、
－ＮＲ２Ｂは、
から選択され、
は、
から選択される。
本発明のより具体的な実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｒ２はＨであり、
は、
から選択され、
－ＮＲ２Ｂは、
から選択され、
は、
から選択される。
本発明の最も具体的な実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、
は、
から選択され、
－ＮＲ２Ｂは、
から選択され、
は、
から選択される。
本発明の具体的な化合物は、本発明の以下の実施例の化合物、より具体的には、以下の実施例１、２、及び６の化合物である。
本発明の具体的な化合物は、以下から選択される。
又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
本発明の具体的な化合物は、以下から選択される。
又は溶媒和物若しくはその薬学的に許容される塩。
本発明のより具体的な化合物は、以下から選択される。
又は溶媒和物若しくはその薬学的に許容される塩。
本発明の最も具体的な化合物は、以下から選択される。
又は溶媒和物若しくはその薬学的に許容される塩。
専門家の知識によれば、本発明の化合物並びにそれらの塩は、例えば、結晶形態で単離される場合、様々な量の溶媒を含有し得る。したがって、式（Ｉ）の化合物の全ての溶媒和物、具体的には、全ての水和物、並びに式（Ｉ）の化合物の塩の全ての溶媒和物、特に全ての水和物が本発明の範囲内に含まれる。
本発明は更に、本明細書に記載の疾患、障害、治療適応症、又は医学的状態、特にＤＨＯＤＨの阻害が有益である疾患又は医学的状態、より具体的には、リウマチ、急性免疫障害、自己免疫疾患、悪性細胞増殖によって引き起こされる疾患、炎症性疾患、ヒト及び動物における原虫侵入によって引き起こされる疾患、ウイルス感染及びニューモシスティス・カリニによって引き起こされる疾患、線維症、ブドウ膜炎、鼻炎、喘息、移植又は関節症を含む群から選択される疾患又は医学的状態の予防及び／又は治療方法であって、必要とする対象に有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。同様に、本発明は更に、本明細書に記載の更なる実施形態、具体的には、本明細書に記載の医学的使用及び医療処置における使用のための化合物を包含する、上記の方法に関する。
本発明は更に、本明細書に記載の疾患、障害、治療適応症、又は医学的状態、特にＤＨＯＤＨの阻害が有益である疾患又は医学的状態、より具体的には移植片対宿主反応及び宿主対移植片反応、リウマチ性関節炎、多発性硬化、筋萎縮性側索硬化症、エリテマトーデス、炎症性大腸炎、癌、ＣＯＶＩＤ－１９、潰瘍性結腸炎、クローン病、原発性硬化性胆管炎、及び乾癖から選択される疾患又は医学的状態の予防及び／又は治療の方法であって、必要とする対象に有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。
本発明は更に、本発明による化合物を含む、医薬組成物、キット、及びパーツキットに関する。
本発明は更に、本明細書に記載の疾患、障害、疾病及び／又は状態の治療及び／又は予防に使用される医薬組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は更に、本明細書に記載の医薬組成物を包含する、本明細書に記載の方法及び医学的使用に関する。
本明細書に記載の医薬組成物は、本発明による化合物の１つ以上と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む。
本明細書に記載の医薬組成物は、本発明による化合物の１つ以上と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含み、更に、抗ウイルス剤、抗炎症剤、免疫抑制剤及び／又は免疫調節剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、及びそれらの適切な混合物から選択される１つ以上の追加の治療剤を含む。
更に、本発明は、包装材料及び包装材料内に含まれる医薬品を含む製品であって、医薬品が本明細書に記載の医学的状態に対して治療的に有効であり、包装材料が、医薬品が医学的状態を予防又は治療するのに有用であることを示すラベル又は添付文書を含み、当該医薬品が、本発明による式（Ｉ）の１つ以上の化合物を含む、製品に関する。包装材料、ラベル、及び添付文書は、他の点では、関連する有用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル、及び添付文書と概ねみなされているものと同様か又は類似している。
本発明による医薬組成物は、それ自体公知である、当業者によく知られている方法によって調製される。医薬組成物として、本発明の化合物（＝活性化合物）は、それ自体で、又は特に適切な医薬補助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、パッチ（例えばＴＴＳとして）、エマルジョン、懸濁液、ゲル、又は溶液の形態で使用され、活性化合物含量は有利には０．１～９５％であり、補助剤及び／又は賦形剤の適切な選択によって、活性化合物及び／又は所望の作用開始に正確に好適な医薬投与形態（例えば遅延放出形態又は腸溶形態）を達成することができる。
当業者は、その専門知識のために、所望の医薬製剤、調製物、又は組成物に適切な助剤、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、担体、又はアジュバントに精通している。溶媒、ゲル形成剤、軟膏基剤、及び他の活性化合物賦形剤に加えて、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、錯化剤、又は浸透促進剤を使用することができる。
治療又は予防されるべき特定の疾患に応じて、その疾患を治療又は予防するために通常投与される追加の治療活性剤が、任意選択的に、本発明による化合物と共投与され得る。本明細書中で使用される場合、特定の疾患を治療又は予防するために通常投与される更なる治療剤は、治療される疾患に適切であることが公知である。
本発明の更なる態様において、本発明による化合物、又は式（Ｉ）の化合物の塩、若しくは溶媒和物は、本明細書に記載の医学的状態の治療に一般に使用される標準的な治療剤と組み合わせることができる。
当業者は、専門家の知識に基づいて、共投与される追加の治療薬の総１日用量及び投与形態を認識している。当該１日総投与量は、広い範囲内で変動し得る。本発明の実施において、そして上記のそれらの使用の詳細、特徴又は目的に応じて、本発明の化合物は、１つ以上の標準的な治療剤、特に当該分野で公知の化学療法剤又は標的特異的抗癌剤（例えば、上記のもの）との併用療法において、別々に、順次、同時に、又は時間的にずらして（例えば、組み合わされた単位投薬形態として、別々の単位投薬形態又は隣接する別個の単位投薬形態として、固定又は非固定の組み合わせとして、パーツキットとして、又は混合物として）投与され得る。
したがって、本発明の更なる態様は、本発明による化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物である第１の活性成分と、本明細書に記載の医学的状態のための当技術分野で公知の標準治療薬である第２の活性成分と、任意選択的に、任意の順序で療法において、例えば、患者において本明細書に記載の医学的状態を治療、予防又は改善するために、順次、別々に、同時に又は時間をずらして使用するための薬理学的に許容される担体、希釈剤、及び／又は賦形剤とを含む、組み合わせ又は医薬組成物である。これに関連して、本発明は更に、治療において、例えば本明細書に記載の疾患の治療において、別々に、順次、同時に、又は時間をずらして使用するための、本発明による少なくとも１つの化合物である第１の活性成分と、本明細書に記載の医学的状態のための少なくとも１つの当技術分野で公知の標準的治療薬である第２の活性成分とを含む、組み合わせに関する。
本発明による「組み合わせ」という用語は、固定された組み合わせ、固定されていない組み合わせ、又はパーツキットとして存在し得る。「固定された組み合わせ」は、当該第１の活性成分及び当該第２の活性成分が、１つの単位用量又は単一の実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定された組み合わせ」の一例は、当該第１の活性成分及び当該第２の活性成分が、同時投与のための混合物中に、例えば製剤中に存在する、医薬組成物である。「固定された組み合わせ」の別の例は、当該第１の活性成分及び当該第２の活性成分が、混合されずに１つの単位中に存在する、医薬組み合わせである。
「パーツキット」は、当該第１の活性成分及び当該第２の活性成分が２つ以上の単位中に存在する、組み合わせとして定義される。「パーツキット」の一例は、当該第１の活性成分及び当該第２の活性成分が別々に存在する、組み合わせである。パーツキットの成分は、別々に、順次、同時に、又は時間をずらして投与され得る。
本発明による組み合わせ又はパーツキットの第１及び第２の有効成分は、別々の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供され得、これらは、その後、併用療法において同時に、順次、別々に、又は時間をずらして使用するために一緒にされる、又は、併用療法において同時に、順次、別々に、又は時間をずらして使用するための組み合わせパックの別々の成分として一緒に包装され、提供される。本発明による組み合わせ又はパーツキットの第１及び第２の有効成分の医薬製剤のタイプは、類似していてもよく、すなわち両方の成分が別々の錠剤又はカプセルに製剤化されてもよく、あるいは異なっていてもよく、すなわち異なる投与形態に適していてもよく、例えば一方の有効成分が錠剤又はカプセルとして製剤化され、他方が例えば静脈内投与用に製剤化される。本発明による組み合わせ、組成物、又はキットの第１及び第２の有効成分の量は、一緒になって、本明細書に記載の医学的状態の治療、予防、又は改善のための治療有効量を含むことができる。
本発明の更なる態様は、本明細書に記載の医学的状態を連携療法的に治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者において、治療上有効かつ許容される量の本発明による化合物のうちの１つ以上と、治療上有効かつ許容される量の本明細書に記載の医学的状態のための当技術分野で公知の治療剤の１つ以上とを、別々に、順次、同時に、固定的又は非固定的に当該患者に投与することを含む、方法である。
疾患又は医学的状態をその全般的及び特定の形態で治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物の使用への言及及び主張は、同様に、当該疾患又は医学的状態を治療する対応する方法を指し、当該方法は、それを必要とする対象に、治療上有効かつ許容される量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、当該疾患又は医学的状態の治療のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、当該疾患又は医学的状態の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む組成物を投与することを含み、逆もまた同様である。
医薬組成物の製造のために、本発明の化合物（＝活性化合物）は、特に、適切な医薬補助剤と混合され、更に加工されて適切な医薬製剤を得る。適切な医薬製剤は、例えば、粉末、エマルジョン、懸濁液、スプレー、油、軟膏、脂肪性軟膏、クリーム、ペースト、ゲル、又は溶液である。本発明による医薬組成物は、それ自体公知の方法によって調製される。
活性化合物の投与は、通常の規模で行われる。したがって、局所適用形態（軟膏など）は、活性化合物を例えば０．１～９９％の濃度で含有する。全身療法（ｐ．ｏ．）の場合の通常の用量は、通常０．３～３０ｍｇ／ｋｇ／日であり、（ｉ．ｖ．）は、通常０．３～３０ｍｇ／ｋｇ／時である。最適な投薬計画及び投薬期間、特に各々の場合に必要な活性化合物の最適な用量及び投与様式の選択は、当業者がその専門知識に基づいて決定することができる。
本発明の化合物のクラスは、自己免疫疾患又はウイルス性疾患及び慢性炎症の治療、又はより全般的には、ＤＨＯＤＨの阻害が有益である疾患の治療に適切な医薬品の開発に有用である。本発明の化合物はまた、リウマチ、急性免疫障害、自己免疫疾患、悪性細胞増殖によって引き起こされる疾患、炎症性疾患、ヒト及び動物における原虫侵入によって引き起こされる疾患、ウイルス感染及びニューモシスティス・カリニによって引き起こされる疾患、線維症、ブドウ膜炎、鼻炎、喘息、移植、又は関節症などの疾患の治療に有用である。より詳細には、疾患は、移植片対宿主反応及び宿主対移植片反応、リウマチ性関節炎、多発性硬化、筋萎縮性側索硬化症、エリテマトーデス、炎症性大腸炎、癌、ＣＯＶＩＤ－１９、インフルエンザ、潰瘍性結腸炎、クローン病、原発性硬化性胆管炎、及び乾癖から選択される。
本発明の化合物のクラスは、ウイルス疾患、特に、コロナウイルス感染、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ、流感／インフルエンザ（及びトリインフルエンザ）、ＨＩＶ／Ａｉｄｓ、水痘（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ）、サイトメガロウィルス、デング熱、三日ばしか（Ｒｕｂｅｌｌａ）、手足口病、ハンタウイルス感染、全ての型の肝炎、ラッサ熱、マールブルグウイルス感染、麻疹、髄膜炎、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ムンプス、ノロウイルス感染、単純疱疹ウイルス感染、痘瘡、ロタウイルス感染、エボラウイルス、ポリオウイルス感染、ライノウイルス感染、パラインフルエンザウイルス感染、ＲＳＶ感染、ＨＣＭＶ感染、及びバンナウイルス感染から選択される急性ウイルス感染の治療に有用である。ＣＯＶＩＤ－１９、流感／インフルエンザ、及びライノウイルス感染症として最も好ましく、ＣＯＶＩＤ－１９が最も好ましい。ウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の変異形態も包含されることが理解される。
併用療法又は交互療法
本明細書に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、患者に対する現在の標準治療に加えて、又は医療提供者が患者に有益であると考える任意の他の化合物若しくは療法と組み合わせて若しくは交互に投与することができる。併用療法及び／又は交互療法は、治療的、補助的、又は緩和的であり得る。
特に好ましいのは、抗ウイルス感染、特にＣｏｖｉｄ－１９の治療のための併用療法又は交互療法である。
高レベルのサイトカインインターロイキン－６（ＩＬ－６）は、ＣＯＶＩＤ－１９患者における呼吸不全及び死亡の前兆であることが観察されている。サイトカインストームを構成し得るこの免疫応答の急増を治療するために、患者に、ＩＬ－６標的化モノクローナル抗体、薬学的阻害剤、又はタンパク質分解剤、例えば、ＩＬ－６に結合し、分解を媒介するタンパク質にも結合する二重特異性化合物を投与することができる。抗体の例としては、トシリズマブ、サリルマブ、シルツキシマブ、オロキズマブ、及びクラザキズマブが挙げられる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩は、トシリズマブ又はサリルマブと組み合わせて、又は交互に投与される。過剰反応免疫系を治療するために使用される免疫抑制薬の更なる非限定的な例としては、ヤヌスキナーゼ阻害剤（トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ）、カルシニューリン阻害剤（シクロスポリン）、タクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤（シロリムス、エベロリムス）、及びＩＭＤＨ阻害剤（アザチオプリン）が挙げられる。更なる抗体及び生物製剤としては、アバタセプト、アダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、エタナーセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、バシリキシマブ、及びダクリズマブが挙げられる。
ＩＬ－１は、ＩＬ－６及び他の炎症促進性サイトカインの産生を遮断する。ＣＯＶＩＤ患者はまた、炎症亢進応答を減少させるために、抗ＩＬ－１療法、例えばアナキンラの静脈投与で治療されることもある。抗ＩＬ－１療法は、概して、例えば、標的化モノクローナル抗体、薬学的阻害剤又はタンパク質分解剤、例えば、ＩＬ－１に結合し、分解を媒介するタンパク質にも結合する二重特異性化合物であり得る。
ＣＯＶＩＤを有する患者は多くの場合ウイルス性肺炎を発症し、これは細菌性肺炎をもたらす可能性がある。重度のＣＯＶＩＤ－１９を有する患者はまた、敗血症又は「敗血性ショック」に罹患する可能性がある。ＣＯＶＩＤに続発する細菌性肺炎又は敗血症の治療は、例えば、アジトロマイシン、クラリスロマイシン、エリトロマイシン、又はロキシスロマイシンを含むマクロライド系抗生物質の投与を含む。更なる抗生物質としては、アモキシシリン、ドキシサイクリン、セファレキシン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、アモキシシリン、クラブラン酸、又はレボフロキサシンが挙げられる。したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗生物質、例えば、アジスロマイシンと組み合わせて又は交互に投与される。アジスロマイシンなどのこれらの抗生物質のいくつかは、独立した抗炎症特性を有する。このような薬物は、ＣＯＶＩＤ患者のための抗炎症剤としても使用され得、二次細菌感染に対する治療効果を有する。
ＣＯＶＩＤ－１９に感染した患者を治療する際の固有の課題は、患者が、５日、１０日、又は更に１４日まで又はそれより長く続く可能性がある機械的換気を必要とする場合、比較的長期間の鎮静を必要とすることである。この治療中の継続的な疼痛に対しては、鎮痛剤を順次追加することができ、継続的な不安に対しては、鎮静剤を順次追加することができる。鎮痛剤の非限定的な例としては、アセトアミノフェン、ケタミン、及びＰＲＮオピオイド（ヒドロモルホン、フェンタニル、及びモルヒネ）が挙げられる。鎮静剤の非限定的な例としては、メラトニン、鎮静優勢特性を有する非定型抗精神病薬（オランザピン、クエチアピン）、プロポフォール、又はデクスメデトミジン、ハロペリドール、及びフェノバルビタールが挙げられる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、塩類の溶媒和物、水和物若しくは多形体は、鎮痛薬、例えば、アセトアミノフェン、ケタミン、ヒドロモルホン、フェンタニル、又はモルヒネと組み合わせて又は交互に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、水和物又は多形体は、メラトニン、オランザピン、クエチアピン、プロポフォール、デクスメデトミジン、ハロペリドール、又はフェノバルビタールなどの鎮静剤と組み合わせて又は交互に投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、ＰＦ－０７３０４８１４、ＰＦ－００８３５２３１、ＰＦ－０７３２１３３２（ニルマトレルビル）、ロピナビル、又はリトナビルなどのプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて有効量で使用される。もう１つの特別な実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、ＰＦ－０７３２１３３２（ニルマトレルビル）である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｎ４－ヒドロキシシチジンなどのＲＮＡ複製調節剤と組み合わせて有効量で使用され、又はそのプロドラッグも投与することができる。特別な一実施形態では、ＲＮＡ複製調節剤は、国際公開第２０１９／１１３４６２号に記載されているようなＮ４－ヒドロキシシチジンプロドラッグである。更に特別な一実施形態では、ＲＮＡ複製調節剤は、モルヌピラビルである。
一実施形態では、本発明の化合物は、ハロフジノール又はそのエナンチオマー、互変異性体、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩と組み合わせて有効量で使用される。
一実施形態では、本発明の化合物は、ジピリダモール又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩と組み合わせて有効量で使用される。
一実施形態では、本発明の化合物は、ゲムシタビン又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩と組み合わせて有効量で使用される。
一実施形態では、本発明の化合物は、有効量で、ＡＴ－５２７（ＲＯ７４９６９９８）又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される。
ＣＯＶＩＤ患者の治療に使用され得る更なる薬物としては、アスピリン、コルチシン、ジメチルフマレート、アカラブルチニブ、ファビピラビル、フィンゴリモド、メチル－プレドニゾロン、ベバシズマブ、トシリズマブ、ウミフェノビル、ロサルタン、並びにＲＥＧＮ３０４８及びＲＥＧＮ３０５１又はリバビリンのモノクローナル抗体組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。これらの薬物又はワクチンのいずれも、本明細書中に提供される活性化合物と組み合わせて又は交互に使用して、それらに敏感なウイルス感染を治療することができる。
一実施形態では、本発明の化合物は、有効量で、ｍＲＮＡ－１２７３（Ｍｏｄｅｒｎａ）、ＡＺＤ－１２２２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ及びＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｏｘｆｏｒｄ）、ＢＮＴ１６２ｂ２（ＢｉｏＮＴｅｃｈ）、ＣｏｒｏｎａＶａｃ（Ｓｉｎｏｖａｃ）、ＮＶＸ－ＣｏＶ ２３７２（ＮｏｖｏＶａｘ）、ＳＣＢ－２０１９（Ｓａｎｏｆｉ及びＧＳＫ）、ＺｙＣｏＶ－Ｄ（Ｚｙｄｕｓ Ｃａｄｉｌａ）、及びＣｏＶａｘｉｎ（Ｂｈａｒａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を含むがこれらに限定されない抗コロナウイルスワクチン療法と組み合わせて使用される。別の実施形態では、本発明の化合物は、受動抗体療法又は回復期血漿療法と組み合わせて有効量で使用される。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は常に変異しており、その多くが毒性及び伝染率を増加させる。ウイルスの薬剤耐性変異体は、抗ウイルス剤による長期治療の後に出現し得る。薬物耐性は、ウイルス複製において使用される酵素をコードする遺伝子の変異によって生じ得る。特定の場合におけるＲＮＡウイルス感染に対する薬物の効力は、この化合物を、別の抗ウイルス化合物（場合により、異なる変異を誘導するか、又は主要な薬物の経路とは異なる経路を介して作用する２つ又は３つの他の抗ウイルス化合物であっても）と組み合わせて又は交互に投与することによって、延長、増強、又は回復させることができる。既知のウイルスの変異体は、既知のウイルスと比較して、ウイルスゲノム中に１個以上のヌクレオチド変異、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、６０、１００、２００、３００、又はそれ以上のヌクレオチド変異を有するウイルスを指すことができる。変異は、ヌクレオチドの欠失、挿入、又は置換を指すことができる。場合によっては、変異体は、既知のウイルスのゲノムと異なるウイルスゲノムを最大で５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、４％、３％、２％、又は１％有することができる。
あるいは、薬物の薬物動態、生体内分布、半減期、又は他のパラメータは、そのような併用療法（協調されると考えられる場合、交互療法を含み得る）によって変更され得る。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、水和物若しくは多形体と組み合わせることができ、別々に投与されるか、又は同じ医薬組成物で投与される他の治療剤の例としては、限定されないが以下が挙げられる。
（１）プロテアーゼ阻害剤；
（２）ポリメラーゼ阻害剤（例えばゲムシタビン）；
（３）アロステリックポリメラーゼ阻害剤；
（４）インターフェロンα－２ａ（ペグ化又は他の方法で修飾されていてもよい）、及び／又はリバビリン；
（５）非基質系阻害剤；
（６）ヘリカーゼ阻害剤；
（７）プライマーゼ－ヘリカーゼ阻害剤；
（８）アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ－ＯＤＮ）；
（９）アプタマー；
（１０）ヌクレアーゼ耐性リボザイム；
（１１）マイクロＲＮＡ及びＳｉＲＮＡを含むｉＲＮＡ；
（１２）ウイルスに対する抗体、部分抗体、又はドメイン抗体；
（１３）宿主抗体応答を誘導するウイルス抗原又は部分抗原；
（１４）ＮＯＤ－、ＬＲＲ及びピリンドメイン含有プロテイン３（ＮＬＲＰ３）；
（１５）グルタミル－プロリル－ｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤（例えば、ハロフギノン）；
（１６）平衡型ヌクレオシド輸送体（ＥＮＴ）阻害剤（例えば、ジピリダモール）；
（１７）他のＤＨＯＤＨ阻害剤（例えば、ブレキナール、テリフルノミド、レフルノミド、ＰＴＣ２９９、ＭＥＤＳ４３３、ＡＧ－６３６、ＡＳＬＡＮ００３、ＪＮＪ－７４８５６６６５、ＲＰ７２１４、ＰＰ－００１、及びＢＡＹ２４０２２３４）。
合成において使用される化学物質の起源に応じて、合成された化合物において天然同位体存在量のいくらかの変動が生じることが認識される。したがって、ビドフルジムス（及び重水素で特異的に置換される式（Ｉ）による他の化合物）の調製物は、少量の重水素化同位体置換体を本質的に含有する。天然に豊富な安定な水素及び炭素同位体の濃度は、この変動にもかかわらず、本発明の化合物の安定な同位体置換の程度と比較して小さく、重要ではない。例えば、Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８；１１９Ａ：７２５を参照されたい。
水素によって通常占有される特定の位置における「同位体濃縮係数」という用語は、その位置における重水素の存在量とその位置における重水素の天然存在量との間の比を指す。例として、３５００の同位体濃縮係数は、特定の位置での重水素の量が重水素の天然存在量の３５００倍であること、又は化合物の５２．５％が特定の位置で重水素を有すること（すなわち、所与の位置で５２．５％の重水素取り込み）を意味する。地球の海洋における重水素の存在量は、６５００個の水素原子中に約１個の原子である（約１５４百万分率（ｐｐｍ））。したがって、重水素は、地球上の海洋において天然に存在する全ての水素原子の約０．０１５パーセント（重量基準で０．０３０パーセント）を占め、存在量は、天然水の種類によってわずかに変化する。
本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物）における特定の位置が、水素又は重水素を含有するものとして名称又は構造によって指定される場合、その位置は、その天然存在量で水素を含有することができるか、又は例えば、少なくとも８３５（１２．５％重水素取り込み）、少なくとも１６７０（２５％重水素取り込み、少なくとも３５００（５２．５％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取り込み）の同位体濃縮係数で重水素が濃縮され得ることが理解されるべきである。
本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）における特定の位置が、名称又は構造によって「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定される場合、その位置は、その天然存在量の同位体組成で水素を有すると理解される。
本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）中の特定の位置が名称又は構造によって「Ｄ」又は「重水素」として具体的に指定される場合、その位置は、０．０１５％である重水素の天然存在量の少なくとも３３４０倍（すなわち、重水素の少なくとも５０．１％取り込み）、重水素の天然存在量の少なくとも３５００倍（重水素取り込み５２．５％）、重水素の天然存在量の少なくとも４５００倍（重水素取り込み６７．５％）、少なくとも５０００（重水素７５％）、重水素の天然存在量の少なくとも５５００倍（重水素取り込み８２．５％）、重水素の天然存在量の少なくとも６０００倍（重水素取り込み９０％）、重水素の天然存在量の少なくとも６３３３．３倍（重水素取り込み９５％）、重水素の天然存在量の少なくとも６４６６．７倍（重水素取り込み９７％）、重水素の天然存在量の少なくとも６６００倍（重水素取り込み９９％）、又は重水素の天然存在量の少なくとも６６３３．３倍（重水素取り込み９９．５％）である存在量で重水素を有すると理解される。
重水素取り込みのパーセンテージは、質量分析（ピーク面積）などの多くの従来の方法を使用する定量分析によって、又は内部標準からのシグナル若しくは化合物中の他の非重水素化１Ｈシグナルと比較して特定の重水素化部位の残りの残留１Ｈ－ＮＭＲシグナルを定量化することによって得ることができる。
水素によって通常占有される化合物中の特定の位置が同位体濃縮されているかどうかに関して化学名又は構造が記載されていない場合、その特定の位置がその天然存在量で水素によって占有されていることが意図される。例として、用語「フェニル」又は
同位体濃縮に関して更なる指定がない場合、全ての水素原子が天然存在量で存在することを示す。
環Ａが部分飽和環である場合、環Ａ中の二重結合は、示された位置に位置する。
環Ａが５員ヘテロアリール環である場合、二重結合は、非局在化π系内にあり、メソメリー形態で存在することができる。一例は、以下のチオフェンメソメリー形態である。
更に、本発明の化合物は、部分的に互変異性を受ける。例えば、環中に窒素原子を含有するヘテロ芳香族基が、窒素原子に隣接する炭素原子上、ヒドロキシ基で置換されている場合、以下の互変異性が現れ得る。
（環Ｂについて言及されるような）用語「１，４－配向」は、同じ環上の２つの置換基の特定の相対位置を示し、環上で置換基が、４個の原子が環系に結合した環中の２つの置換基の間にある、少なくとも１つの選択肢を有することを意味する。
「化合物」という用語は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物を含む、本開示の任意の化合物を指す場合、分子の構成水素原子間に同位体変動が存在し得ることを除いて、同一の化学構造を有する分子の集合を指す。本発明の化合物における同位体変動の相対量は、化合物を作製するために使用される重水素化試薬の同位体純度、及び化合物を調製するために使用される種々の合成ステップにおける重水素の取り込みの効率を含む多くの因子に応じて異なる。
「Ｄ」及び「ｄ」は、両方とも重水素を指す。「Ｈ」は、水素を意味する。
「重水素で置換される」とは、１個以上の水素原子を対応する数の重水素原子で置換することを指す。
本明細書で与えられる任意の式又は構造は、更に同位体標識原子を含む重水素化化合物を表すことも意図される。本開示の化合物に組み込むことができる追加の同位体の例としては、水素の更なる同位体（すなわち、トリチウム又は３Ｈ）、並びに炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、限定されないが、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉが挙げられる。本開示は、３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた様々な同位体標識化合物を更に含む。このような同位体標識された化合物は、代謝研究、反応速度研究、検出又は画像化技術（例えば、薬物若しくは基質組織分布アッセイ又は患者の放射性治療を含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ））において有用であり得る。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択され、より好ましくはフッ素又は塩素であり、最も好ましくはフッ素である。
本発明の文脈において、「Ｃ１～４－アルキル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい１～４個の炭素原子を有する好ましくは飽和炭化水素鎖を意味する。その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。Ｃ１～３－アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルが好ましく、メチルが最も好ましい。「アルキル」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部、例えばハロ－Ｃ１～４－アルキルとして、特に断りのない限り、以下で「不飽和アルキル」としてより詳細に定義されるアルキルの誘導体を含むことも意味する。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合又は三重結合を有するものである。好ましい不飽和アルキル置換基は、ビニル、２－プロペニル、又はプロパ－２－イン－１－イルである。
本発明の文脈において、用語「重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有するＣ１～４－アルキル」は、以下の残基を包含するが、これらに限定されない：－ＣＤ３－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、ＣＤ３ＣＨ２（ＣＨ２）ｎ－、ＣＤ３ＣＨ２（ＣＨＤ）ｎ－、ＣＤ３ＣＨ２（ＣＤ２）ｎ－、ＣＨ２ＤＣＨ２（ＣＨ２）ｎ－、ＣＨ２ＤＣＨ２（ＣＨＤ）ｎ－、ＣＨ２ＤＣＨ２（ＣＤ２）ｎ－、ＣＨＤ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｎ－、ＣＨＤ２ＣＨ２（ＣＨＤ）ｎ－、ＣＨＤ２ＣＨ２（ＣＤ２）ｎ－、ＣＤ３ＣＨＤ（ＣＨ２）ｎ－、ＣＤ３ＣＨＤ（ＣＨＤ）ｎ－、ＣＤ３ＣＨＤ（ＣＤ２）ｎ－、ＣＨ２ＤＣＨＤ（ＣＨ２）ｎ－、ＣＨ２ＤＣＨＤ（ＣＨＤ）ｎ－、ＣＨ２ＤＣＨＤ（ＣＤ２）ｎ－、ＣＨＤ２ＣＨＤ（ＣＨ２）ｎ－、ＣＨＤ２ＣＨＤ（ＣＨＤ）ｎ－、ＣＨＤ２ＣＨＤ（ＣＤ２）ｎ－、ＣＨ３ＣＨＤ（ＣＨ２）ｎ－、ＣＨ３ＣＨＤ（ＣＨＤ）ｎ－、ＣＨ３ＣＨＤ（ＣＤ２）ｎ－、ＣＤ３ＣＤ２（ＣＨ２）ｎ－、ＣＤ３ＣＤ２（ＣＨＤ）ｎ－、ＣＤ３ＣＤ２（ＣＤ２）ｎ－、ＣＨ２ＤＣＤ２（ＣＨ２）ｎ－、ＣＨ２ＤＣＤ２（ＣＨＤ）ｎ－、ＣＨ２ＤＣＤ２（ＣＤ２）ｎ－、ＣＨＤ２ＣＤ２（ＣＨ２）ｎ－、ＣＨＤ２ＣＤ２（ＣＨＤ）ｎ－、ＣＨＤ２ＣＤ２（ＣＤ２）ｎ－、ＣＨ３ＣＤ２（ＣＨ２）ｎ－、ＣＨ３ＣＤ２（ＣＨＤ）ｎ－、ＣＨ３ＣＤ２（ＣＤ２）ｎ（式中、ｎは０～２の整数である。ＣＨ３ＣＨ２（ＣＨＤ）ｍ－、ＣＨ３ＣＨ２（ＣＤ２）ｍ（式中、ｍは１～２の整数である）、並びに－ＣＤ３）２、－ＣＨ（ＣＤ３）２及び－Ｃ（ＣＤ３）３。好ましい重水素を含有するＣ１～２－アルキルは、－ＣＤ３及び－ＣＤ３ＣＤ２であり、最も好ましいのは－ＣＤ３である。
「Ｃ０～６－アルキレン」は、それぞれの基が二価であることを意味し、結合した残基を分子の残りの部分と連結する。更に、本発明の文脈において、「Ｃ０－アルキレン」は結合を表すことを意味し、一方、Ｃ１－アルキレンはメチレンリンカーを意味し、Ｃ２－アルキレンはエチレンリンカー又はメチル置換メチレンリンカーなどを意味する。本発明の文脈において、Ｃ０～６－アルキレンは、好ましくは、結合、メチレン、エチレン基又はプロピレン基を表す。「アルキレン」という用語は、別段の記載がない限り、適切な場合、不飽和二価鎖を含むことも意味する（すなわち、「Ｃ２～６－アルキレン」が可能である）。不飽和Ｃ４－アルキレンの代表例は、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－である。
「フルオロ－Ｃ１～４－アルキル」又は「Ｏ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキル」という用語は、それぞれ、アルキル鎖中の１個以上の水素原子が１個以上のフルオロ原子によって置換されていることを意味する。好ましくは、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、及びＣＦ２ＣＦ３である。より好ましい例は、－ＣＦ３基の形成である。
同様のことが、「ハロ－Ｃ１～４－アルキル」又は「Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキル」に当てはまり、これは、アルキル鎖中の１個以上の水素原子が、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから独立して選択される１個以上のハロゲン原子によって置換されていることを意味する。
本発明の文脈において、「重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有するフルオロ－Ｃ１～４－アルキル」という用語は、フルオロ－Ｃ１～４－アルキルが１個以上の水素原子を含む場合、任意選択的に１個以上の水素がフッ素で置換され、「重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有するＣ１～４－アルキル」という用語について上述したものと同じものが得られることを意味する。フルオロ－Ｃ１～４－アルキルはまた、完全にフッ素化することができると理解される。ＣＤＦ２、ＣＤ２ＣＦ３、及びＣＤ２ＣＦ２Ｄなどの重水素を含有するフルオロ－Ｃ１～２－アルキルが好ましい。最も好ましいのはＣＤＦ２である。
「３～１０員シクロアルキル」基は、３～１０個の炭素原子を含む飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、スピロ又は多環式環系を意味し、環系を形成する原子（すなわち骨格原子）の各々は炭素原子である。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、スピロ［３．３］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチル、及びペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクチルが挙げられる。したがって、３～６員シクロアルキル基は、３～６個の炭素原子を含む飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、スピロ環式環系を意味し、５～８員シクロアルキル基は、５～８個の炭素原子を含む飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又はスピロ環式環系を意味する。
「３～６員シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル及びスピロ［２．３］ヘキサニルを包含するが、これらに限定されない。より好ましくは、シクロプロピル又はシクロブチルである。
「重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有するＣ３～４－シクロアルキル」という用語は、以下の残基を包含するが、これらに限定されない。
シクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、直鎖又はスピロ環式で結合することができ、例えば、シクロヘキサンがヘテロシクロアルキル基オキセタンで置換されている場合、以下の構造が可能である。
「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクロアルキル」基は、１、２、３、又は４個の炭素原子がそれぞれ１、２、３、又は４個のヘテロ原子で置換され、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、又はＳから独立して選択される、飽和又は部分不飽和の３～１０員の単環式、二環式、スピロ又は多環式炭素環を意味する。環中の硫黄ヘテロ原子はまた、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２に酸化され得る。環中の炭素原子はまた、Ｃ＝Ｏに酸化することができる。その例としては、エポキシジル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルテトラヒドロピラニル、１，４－ジオキサニル、モルホリニル、４－キヌクリジニル、１，４－ジヒドロピリジニル、及び６－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、炭素、窒素（例えば、モルホリン又はピペリジン中）、又は硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合することができる。Ｓ－結合ヘテロシクロアルキルの例は、環状スルホンイミドアミドである。
「３～６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、これらに限定されないが、エポキシジル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプチル、テトラヒドロピラニル、１，４－ジオキサニル、モルホリニルなどを包含する。
「６員又は１０員アリール」は、フェニル又はナフチルである。
「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～６個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される６個までのヘテロ原子を含有する５～１０員単環式又は二環式ヘテロ芳香族環系（本出願内でヘテロアリールとも呼ばれる）を意味する。単環式ヘテロ芳香族環の例としては、ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。それは更に、ヘテロ原子が橋頭原子を含む一方又は両方の環に存在し得る二環式環系を意味する。その例としては、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、インドリル、インドリジニル、１，５－ナフチリジニル、１，７－ナフチリジニル、及びピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール系の窒素又は硫黄原子はまた、対応するＮ－酸化物、Ｓ－酸化物、又はＳ，Ｓ－二酸化物に任意選択的に酸化され得る。
「５員ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する単環式芳香族環系を意味する。単環式ヘテロ芳香族環の例としては、ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、及びオキサゾリルが挙げられる。環中の硫黄ヘテロ原子は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２に酸化させることもできる。
５員ヘテロシクロペンテニル基は、１又は２個の炭素原子がそれぞれ１又は２個のヘテロ原子（ヘテロ原子は独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される）で置換されている部分不飽和５員単環を意味する。例としては、２，３－ジヒドロフラニル、２，５－ジヒドロフラニル、２，５－ジヒドロチオフェニル、又は２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロールが挙げられる。環中の硫黄ヘテロ原子は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２に酸化させることもできる。
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、互変異性形態又は立体異性形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。したがって、本発明は、互変異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマー及びそれらのそれぞれの混合物も包含する。立体異性的に均一な成分は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのそのような混合物から既知の方法で単離することができる。
「ジアステレオマー」という用語は、互いの鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。「エナンチオマー」という用語は、少なくとも８０％（すなわち、一方のエナンチオマーが少なくとも９０％であり、他方のエナンチオマーが最大１０％）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９８％の光学純度又はエナンチオマー過剰率（当技術分野で標準的な方法によって決定される）を有する、本発明の化合物の各個の光学活性形態を意味する。本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態であり得る。「プロドラッグ」は、生体内の生理学的条件下で酵素、胃酸などとの反応によって、例えば、酸化、還元、加水分解など（これらは各々酵素的に行われる）によって、本発明による化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物中のカルボン酸が、例えば、アルキル－、アリール－、アリールアルキレン－、アミノ－、コリン－、アシルオキシアルキル－、１－（（アルコキシカルボニル）オキシ）－２－アルキル、又はリノレノイル－エステルに変換されている化合物である。カルボン酸のプロドラッグの例示的な構造は、以下である。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。したがって、酸性基を含有する本開示の化合物は、これらの基上に存在することができ、本開示に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩として使用することができる。このような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくはエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、若しくはアミノ酸などの有機アミンとの塩が挙げられる。それぞれの塩は、当業者に知られている通常の方法によって、例えば、これらを溶媒若しくは分散剤中で有機若しくは無機塩基と接触させることによって、又は他の塩とのカチオン交換によって得ることができる。本開示はまた、低い生理学的適合性のために、医薬品における使用に直接適切ではないが、例えば、化学反応のための中間体として、又は薬学的に許容される塩の調製のために使用することができる、本開示の化合物の全ての塩を含む。
更に、本開示の化合物は、溶媒和物、例えば溶媒和物として水を含むもの、又は薬学的に許容される溶媒和物、例えばアルコール、特にエタノールの形態で存在し得る。化学量論的又は非化学量論的量の溶媒は、非共有結合性分子間力によって結合される。溶媒が水である場合、「溶媒和物」は「水和物」である。「薬学的に許容される塩」は、更に、「溶媒和物」を任意選択的に含み得ることが理解される。
本明細書で使用される「多形体」という用語は、特定の結晶充填配置における、化合物又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物の結晶形態を指す。全ての多形体は、同じ元素組成を有する。本明細書で使用される「結晶性」という用語は、構造単位の規則的な配置からなる固体形態を指す。同じ化合物、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物の異なる結晶形態は、固体状態における分子の異なる充填から生じ、異なる結晶対称性及び／又は単位格子パラメータをもたらす。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性、並びに溶解度を有する。
「有効量」という用語は、投与された場合に、治療される障害、疾患、又は状態の１つ以上の症状の発症を予防するか、又はある程度緩和するのに十分である化合物の量を含むことを意味する。「有効量」という用語はまた、研究者、獣医、医師、又は臨床医によって求められている、細胞、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分な化合物の量を指す。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトを含む動物界の任意のメンバーを指す。いくつかの実施形態では、「対象」は、任意の発達段階のヒトを指す。いくつかの実施形態では、「対象」は、ヒト患者を指す。一部の実施形態では、「対象」は、非ヒト動物を指す。一部の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、又はブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、又は蠕虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態、対象は、形質転換動物、遺伝子操作された動物、又はクローンであり得る。
本明細書に詳述される重水素化化合物は、ラット及びマウスにおいて、より高いミクロソーム安定性及び改善された薬物動態挙動を示すことが予想外に見出された。以下の実施例セクションは、更なる詳細を示す。
実験の部
本発明の化合物は、国際公開第２００３／００６４２５号及び国際公開第２００４／０５６７９７号（及びその中で引用されている参考文献）に概説されているように、適切な重水素化構成要素を使用することによって、又は水素－重水素交換を介して調製することができる（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０１９；Ｊ．５１：１３１９又はＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．２０１８；５７：３０２２）。
略語
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ 酢酸エチル
ＦＣＣ シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
ＰＥ 石油エーテル
ｒｔ 室温（２０±４℃）
実験セクション
調製例Ｐ１：
ステップ１：５－ブロモ－１－フルオロ－３－（メトキシ－ｄ３）－２－ニトロベンゼン（Ｐ１ａ）
国際公開第２０１８／０５９３１４号に記載されるのと同様に、５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼンをＫＯＨ中のＣＤ３ＯＤで処理して、標的化合物Ｐ１ａを得ることができる。
ステップ２：４－ブロモ－２－フルオロ－６－（メトキシ－ｄ３）アニリン（Ｐ１）
化合物Ｐ１ａを、国際公開第２０１８／０５９３１４号に記載されているのと同様に、ヒドラジン水和物及び触媒としてのラネーニッケルで処理して、標的化合物Ｐ１を得ることができる。
調製例Ｐ２：１－（３λ６－プロポキシ－ｄ９）－３－ブロモベンゼン（Ｐ２）。
化合物Ｐ２は、１－ヨード－３λ６－プロパン－１，１，２，２，３，３，３，３，３－ｄ９をＤＭＦ中で３－ブロモフェノール及び炭酸カリウムと反応させることによって調製することができる。
調製例Ｐ３：２，６－ジフルオロ－４－（モルホリノ－ｄ８）アニリン（Ｐ３）。
国際公開第２００８／０１８４２６号に記載されているのと同様に、トルエン中で、二酢酸パラジウム、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを使用して、６０℃で１４時間、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）カルバメートをモルホリン－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８と反応させることによって、ジオキサン中４ＮのＨＣｌでＢｏｃ基を脱保護し、塩基性条件下で水性後処理した後、標的化合物Ｐ３を調製することができる。
調製例Ｐ４：
ステップ１：１－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）４－メチルビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジカルボキシレート（Ｐ４ａ）。
ＣＨ２Ｃｌ２中、室温でジシクロヘキシルカルボジイミド及び４－（ジメチルアミノ）ピリジンを触媒として使用して、４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸をフタルイミドとカップリングさせた。
ステップ２：メチル４－（３－メトキシフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（Ｐ４ｂ）。
化合物Ｐ４ａを、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン及び鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートを（Ｆｅ（ａｃａｃ）３）と、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１６；１３８：１１１３２に概説したのと同様に触媒として使用して、ビス（３－メトキシフェニル）亜鉛とカップリングさせて、標的化合物Ｐ４ｂを得た。
ステップ３：メチル４－（３－ヒドロキシフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（Ｐ４ｃ）。
化合物Ｐ４ｂを、－７８℃～室温で、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３で処理して、標的化合物Ｐ４ｃを得た。
ステップ４：メチル４－（３－（メトキシ－ｄ３）フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（Ｐ４ｄ）。
化合物Ｐ４ｃを実施例２、ステップ２に記載したのと同様にＣＤ３Ｉでアルキル化して、標的化合物Ｐ４ｄを得た。
ステップ５：４－（３－（メトキシ－ｄ３）フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（Ｐ４ｅ）。
化合物Ｐ４ｄを鹸化して、標的化合物Ｐ４ｅを得た。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（３－（メトキシ－ｄ３）フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバメート（Ｐ４ｆ）。
化合物Ｐ４ｅを、国際公開第２０１６／０４５５８７号に概説されているのと同様に、還流下で１６時間、ｔｅｒｔ－ブタノール中のジフェニルホスホリルアジド、Ｂｏｃ２Ｏ及びＮＥｔ３で処理して、標的化合物Ｐ４ｆを得た。
ステップ７：４－（３－（メトキシ－ｄ３）フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－アミン（Ｐ４）。
化合物Ｐ４ｅをジオキサン中の４ＮのＨＣｌで処理して、塩基性条件下での水性ワークアップ後にＰ４を得た。
実施例１：
ステップ１：２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１ａ）。
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロアニリン（４．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．３８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．２３ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を９０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）で精製して、化合物１ａを白色固体として得た。
ステップ２：３－フルオロ－３’－（メトキシ－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－４－アミン（１ｂ）。
化合物１ａ（８００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、１－ブロモ－３－（メトキシ－ｄ３）ベンゼン（６３８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を９０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、化合物１ｂを油として得た。
ステップ３：２－（（３－フルオロ－３’－（メトキシ－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）カルバモイル）シクロペンタ－１－エン－１－カルボン酸（１）
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の化合物１ｂ（１２０ｍｇ、５４５μｍｏｌ）及び１－シクロペンテン－１，２－ジカルボン酸無水物（７４ｍｇ、５４０μｍｏｌ）の溶液を４０℃で４時間加熱した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＣＮ（２×２ｍＬ）で洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、化合物１を淡黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１／１～１／１３：
以下の実施例は、以下に示される適切な構成要素を使用して、上記の実施例１について記載されるのと同様に調製した。
実施例２：
ステップ１：３－ブロモフェン－２，４，６－ｄ３－オール（２ａ）
２０ｍＬのＤＣｌ（Ｄ２Ｏ中３５％）中の１－ブロモ－３－（メトキシ－ｄ３）ベンゼン（８００ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、オートクレーブ中１０５℃で２日間加熱し、冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～１：１００）によって生成して、化合物２ａを油として得た。
ステップ２：１－ブロモ－３－（メトキシ－ｄ３）ベンゼン－２，４，６－ｄ３（２ｂ）。
２ａ（３００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（１０ｍＬ）に、ヨードメタン－ｄ３（０．１３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４７２ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で５時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、化合物２ｂを油として得た。
ステップ３：３－フルオロ－３’－（メトキシ－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－２’，４’，６’－ｄ３－４－アミン（２ｃ）。
化合物１ａ（２３７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液に、化合物２ｂ（１９２ｍｇ，９９４μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ，４９μｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を９０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、化合物２ｃを油として得た。
ステップ４：２－（（３－フルオロ－３’－（メトキシ－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル－２’，４’，６’－ｄ３）カルバモイル）シクロペンタ－１－エン－１－カルボン酸（２）。
化合物２ｃ（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び１－シクロペンテン－１，２－ジカルボン酸無水物（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液を、４０℃で４時間加熱した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＣＮ（２×２ｍＬ）で洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、化合物１ｂを黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２／１～２／２：
以下の実施例は、以下に示される適切な構成要素を使用して、上記の実施例１及び２について記載されるのと同様に調製した。
実施例３：
ステップ１：エチル２－（３－ブロモフェノキシ－２，４，６－ｄ３）－２，２－ジフルオロアセテート（３ａ）。
ＤＭＦ（３８ｍＬ）中の化合物２ａ（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（４．３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテート（５．８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ （ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、化合物３ａを無色油として得た。
ステップ２：２－（３－ブロモフェノキシ－２，４，６－ｄ３）－２，２－ジフルオロ酢酸（３ｂ）。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物３ａ（２．８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ｐＨ１に酸性化し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）（勾配としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９：１～０：１中０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、化合物３ｂを油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６８．１（Ｍ－Ｈ）－。
ステップ３：１－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン－２，４，６－ｄ３（３ｃ）。
化合物３ｂ（２．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＣＤＣｌ３（２５ｍＬ）溶液に、ＸｅＦ２（１．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１）により精製して、化合物３ｃを無色油として得た。
ステップ４：３－（トリフルオロメトキシ）フェニル－２，４，６－ｄ３）ボロン酸（３ｄ）。
化合物３ｃ（１．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでホウ酸トリイソプロピル（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら滴下し、冷却して温度を約－７８℃に維持した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次に１時間かけて昇温させて室温にした。２ＮのＨＣｌ（３．１ｍＬ）を撹拌しながら添加し、得られた混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）（勾配としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９：１～０：１中０．１％ＴＦＡ）により精製して、化合物３ｄを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０８．２（Ｍ－Ｈ）－。
ステップ５：２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－２’，４’，６’－ｄ３－４－アミン（３ｅ）。
化合物３ｄ（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）溶液に、４－ブロモ－２，３，５，６－テトラフルオロアニリン（１７４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７０２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ、４０μｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間加熱し、冷却し、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）により精製して、化合物３ｅを無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：２－（（２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル－２’，４’，６’－ｄ３）カルバモイル）シクロペンタ－１－エン－１－カルボン酸（３）。
化合物３ｅ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び１－シクロペンテン－１，２－ジカルボン酸無水物（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）溶液を１１０℃で４時間加熱し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）（勾配としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９：１～０：１中の０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して、化合物３を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６３（ｓ，１Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９７。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋，４８９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例４：
ステップ１：３－（クロロカルボニル）チオフェン－２－カルボン酸メチル（４ａ）。
２－（メトキシカルボニル）チオフェン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（１５２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、化合物４ａを黄色固体として得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：３－（（２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル－２’，４’，６’－ｄ３）カルバモイル）チオフェン－２－カルボン酸（４）。
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物３ｅ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物４ａ（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。次いで、水（１ｍＬ）を加え、撹拌を１時間続けた。次いで、得られた混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）（勾配としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９：１～０：１中０．１％ＴＦＡ）により精製し、化合物４を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．３５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋，５０５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例４／１：
以下の実施例は、以下に示される適切な構成要素を使用して、上記の実施例４について記載されるのと同様に調製した。
実施例５：
ステップ１：１－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ－ｄ）ベンゼン（５ａ）。
３－ブロモフェノール（５６０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．３ｇ、６０％ｗ／ｗ、３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＤ２Ｏ（６．５ｍＬ）を０℃で１０分間滴下した。ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ （ＰＥ：ＥＡ＝４０：１）により精製して、化合物５ａを無色油として得た。
ステップ２：３’－（ジフルオロメトキシ－ｄ）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－アミン（５ｂ）。
化合物５ａ（２５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）溶液に、化合物１ａ（２６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３５６ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間加熱し、冷却した。有機層を分離し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、化合物５ｂを無色油として得た。
ステップ３：２－（（３’－（ジフルオロメトキシ－ｄ－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）カルバモイル）シクロペンタ－１－エン－１－カルボン酸（５）。
化合物５ｂ（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、１－シクロペンテン－１，２－ジカルボン酸無水物（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を４０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、フィルターケーキをＭｅＣＮ（２×２ｍＬ）で洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、化合物５を淡黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），２．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９２－１．８６（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６：
ステップ１：４－ブロモ－２－フルオロベンゼン－６－ｄ－アミン（６ａ）。
オートクレーブ中の４－ブロモ－２－フルオロアニリン（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＤＣｌ（Ｄ２Ｏ中３５％）溶液を、１０５℃で７日間加熱した。溶液を室温に冷却し、６ＮのＮａＯＨでｐＨ＝８に調整し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、化合物６ａを油として得た。
ステップ２：２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼン－６－ｄ－アミン（６ｂ）。
化合物６ａ（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥＥＡ＝１０：１）により精製して、化合物６ｂを白色固体として得た。
ステップ３：３－フルオロ－３’－（メトキシ－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－５－ｄ－４－アミン（６ｃ）。
化合物６ｂ（３８０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液に、１－ブロモ－３－（メトキシ－ｄ３）ベンゼン（３０２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却した。有機層を分離し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、化合物６ｃを油として得た。
ステップ４：２－（（３－フルオロ－３’－（メトキシ－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル－５－ｄカルバモイル）シクロペンタ－１－エン－１－カルボン酸（６）。
化合物６ｃ（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１－シクロペンテン－１，２－ジカルボン酸無水物（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液を４０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ（２×２ｍＬ）で洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、化合物６を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７：２－（（３－フルオロ－３’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル－２’，４’，５，６’－ｄ４）カルバモイル）シクロペンタ－１－エン－１－カルボン酸（７）。
適切な構成要素を使用することにより、上で概説した経路を適用することによって、標的化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８：２－（（３－フルオロ－３’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル－２’，４’，６’－ｄ３）カルバモイル）シクロペンタ－１－エン－１－カルボン酸（８）。
適切な構成要素を使用することにより、上で概説した経路を適用することによって、標的化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），２．７９－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９：
ステップ１：２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（９ａ）。
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジフルオロアニリン（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（１２．８ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＫ（１４．１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、９０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、化合物９ａを黄色固体として得た。
ステップ２：３，５－ジフルオロ－３’－（メトキシ－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－４－アミン（９ｂ）。
化合物９ａ（４．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液に、１－ブロモ－３－（メトキシ－ｄ３）ベンゼン（３．３４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５．６１ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、９０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、化合物９ｂを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２－（（３，５－ジフルオロ－３’－（メトキシ－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）カルバモイル）シクロペンタ－１－エン－１－カルボン酸（９）。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物９ｂ（３．４０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１－シクロペンテン－１，２－ジカルボン酸無水物（１．９０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＣＮで洗浄した。反応混合物を真空下で濃縮して、化合物９を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６６（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０：４－（（３，５－ジフルオロ－３’－（メトキシ－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）カルバモイル）－２，５－ジヒドロ－チオフェン－３－カルボン酸（１０）。
４，６－ジヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－チエノ［３，４－ｃ］フラン－１，３－ジオン（Ｂｉｏｏｒｇ．に記載される合成及びカップリング。Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５；１５：４８５４に記載される合成及びカップリング）とを上記と同様に反応させることによって、標的分子１０を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－２．２８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０３－４．００（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１：
ステップ１：４，６－ジヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］フラン－１，３－ジオン。
４，６－ジヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－チエノ［３，４－ｃ］フラン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５；１５：４８５４に記載の合成）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ＡＣＣｌ（３８５ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１１０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、真空下で濃縮して、化合物１１ａを黄色固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４－（（３，５－ジフルオロ－３’－（メトキシ－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）カルバモイル）－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボン酸（１１）。
化合物１１ａを上記と同様に反応させて、標的分子１１を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－２．２８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２（逆カップリング手順）：
ステップ１：３－フルオロ－５－（３－（メトキシ－ｄ３）フェニル）ピリジン－２－アミン（１２ａ）。
５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－アミン（４００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液に、（３－（メトキシ－ｄ３）フェニル）ホウ酸（３８９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２Ｃｏ３（２．４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、９０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。有機層を分離し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、化合物１２ａを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２－（（３－フルオロ－５－（３－（メトキシ－ｄ３）フェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロペンタ－１－エン－１－カルボン酸（１２）
化合物１２ａを実施例６のステップ４に記載の方法に従って反応させることにより、標的分子１２を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２／１～１２／６：
以下の実施例は、以下に示されるような適切な構成要素を使用して、上記実施例１２について記載されるのと同様に調製した。
実施例１３：
ステップ１：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３，５－ジフルオロ－３’－（メトキシ－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）イミノジカルボネート（１３ａ）。
国際公開第２００８／０１８４２６に記載されているのと同様に、化合物９ｂをＤＭＦ中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート及び触媒としてのＤＭＡＰで処理することによって、標的化合物１３ａを調製した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（３，５－ジフルオロ－３’－（メトキシ－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）カルバメート（１３ｂ）。
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１８；５４：４５８９に記載されているのと同様に、０℃でＣＨ２Ｃｌ２中のトリフルオロ酢酸で化合物１３ａを処理することによって、標的化合物１３ｂを調製した。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（３，５－ジフルオロ－３’－（メトキシ－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（メチル）カルバマート（１３ｃ）
化合物１３ｂをリチウムビス（トリメチルシリル）アミド及びＭｅＩで、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２；１２４：８２０６に記載されているのと同様に処理することによって、標的化合物１３ｃを調製した。
ステップ４：３，５－ジフルオロ－３’－（メトキシ－ｄ３）－Ｎ－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－アミン（１３ｄ）
化合物１３ｃをジオキサン中で４ＮのＨＣｌで脱保護することにより、塩基性条件下で後処理した後、標的化合物１３ｄを調製した。
ステップ５：２－（（３，５－ジフルオロ－３’－（メトキシ－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（メチル）カルバモイル）シクロペンタ－１－エン－１－カルボン酸（１３）
化合物１３ｄを上記と同様に１－シクロペンテン－１，２－ジカルボン酸無水物とカップリングさせることにより、標的化合物１３を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４：
ステップ１：メチル（３，５－ジフルオロ－３’－（メトキシ－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）グリシネート（１４ａ）
化合物９ｂを２－ブロモ酢酸メチルで処理することにより、標的化合物１４ａを調製することができる。
ステップ２：２－（（３，５－ジフルオロ－３’－（メトキシ－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（２－メトキシ－２－オキソエチル）カルバモイル）シクロペンタ－１－エン－１－カルボン酸（１４）。
化合物１４ａと１－シクロペンテン－１，２－ペンテン－１，２－ジカルボン酸無水物をカップリングさせることにより、標的化合物１４を調製することができる。
実施例１５：２－（（３，５－ジフルオロ－３’－（メトキシ－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（２－ヒドロキシエチル）カルバモイル）シクロペンタ－１－エン－１－カルボン酸１５）。
化合物１４ａを、例えば水素化ホウ素リチウム等で還元することにより、標的化合物１５を調製することができる。
実施例９９：２－（（３－フルオロ－３’－（メトキシ－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）カルバモイル）シクロペンタ－１－エン－１－カルボン酸－３，３，４，４，５，５－ｄ６酸。
ヘキサン二酸－ｄ８酸（ＣＡＳ番号：５２０８９－６５－３）をＭｅＯＨでビスエステル化することにより、ヘキサン二酸ジメチル－ｄ８を得ることができる。このビス－エステルを、国際公開第２００９／１４０２７９号に記載のように環化して、メチル２－ヒドロキシシクロペンタ－１－エン－１－カルボキシレート－３，３，４，４，５，５－ｄ６を得ることができ、その対応するトリフレートを調製することができる。Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００９；７７：１７９に記載されているようにギ酸ナトリウムとのパラジウム触媒反応によって、モノ酸シクロペンタ－１－エン－１，２－ジカルボン酸ｄ６酸を得ることができ、これを化合物１ｂとカップリングさせて標的分子を得ることができる。
実施例１００／１～１００／１３：
以下の実施例は、以下に示される適切な構成要素を使用して、上記の実施例について記載されるのと同様に調製することができる。
実施例１０１／１～１０１／１６：
以下の実施例は、以下に示される適切な構成要素を使用して、上記の実施例について記載されるのと同様に調製することができる。
実施例２００：ヒトＤＨＯＤＨ阻害アッセイ
ｈＤＨＯＤＨのインビトロ阻害は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６；４９：１２３９に記載されているようにＮ－末端切断組換えｈＤＨＯＤＨを用いて測定した。簡潔に述べると、ｈＤＨＯＤＨ濃度を、約０．２ ＡＵ／分の平均勾配が陽性対照（例えば、阻害剤なし）として機能するように調整した。標準アッセイ混合物は、６０μＭの２，６－ジクロロインドフェノール、５０μＭのデシルユビキノン、及び１００μＭのジヒドロオロテートを含有した。少なくとも６つの異なる濃度の化合物を含む又は含まないｈＤＨＯＤＨを添加し、５０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ、１５０ｍＭのＫＣｌ、及び０．１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００中、ｐＨ８．０及び３０℃で測定を行った。ジヒドロオロテートを添加することによって反応を開始し、６００ｎｍでの吸収を２分間測定した。ＩＣ５０値の判定のために、各データポイントを３回記録した。阻害定数Ｋｉの判定のために、ＤＨＯ及びデシルユビキノンについてのＫＭ値を判定した。その後、化合物を、ＤＭＳＯ中のそれらのＩＣ５０値に応じた希釈段階で希釈した。希釈は、０×ＩＣ５０、１／４×ＩＣ５０、１／２×ＩＣ５０、１×ＩＣ５０、２×ＩＣ５０、４×ＩＣ５０であった。更に、ＤＨＯ及びデシルユビキノンの基質濃度を、ＤＨＯ及びデシルユビキノンの別々の測定を伴う更なる希釈段階において、１／４×ＫＭ、１／２×ＫＭ、１×ＫＭ、２×ＫＭ、４×ＫＭで変化させた。各データポイントを二回記録した。
本発明の実施例のＫｉ値は、重水素化されていない対応対の範囲内であった（国際公開第２００３／００６４２５号の実施例Ｃ２６）。
本明細書に記載のヒトＤＨＯＤＨアッセイについてのＩＣ５０範囲：＋＋＋：＜１００ｎＭ；＋＋：１００ｎＭ～＜１μＭ；＋：１μＭ～＜１０μＭ；０：≧１０μＭ。
上記に示されるように、重水素化類似体（すなわち、１、２、及び６）のＤＨＯＤＨ阻害は、非重水素化一致対（国際公開第２００３／００６４２５号の実施例Ｃ２６）と比較して、影響を受けない。同じことが実施例４にも当てはまり、この場合、非重水素化マッチペアは、７ｎＭから報告されたＩＣ５０を有する（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５；１５：４８５４）。
実施例２０１：ミクロソーム安定性
実施例１及び２並びに非重水素化対応対（国際公開第２００３／００６４２５号の実施例Ｃ２６）を、プールされた雄ラット肝臓ミクロソーム（ＲＬＭ）及びヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）の３つの異なるバッチをそれぞれ使用して６０分間インキュベートした。代謝産物への変換をＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって監視した。ベラパミルを陽性対照とした。固有クリアランスを、０、１０、３０、及び６０分で測定された残存化合物値から（二回）計算した。６０分間のデータポイントは以下の通りである。
実施例１及び２で例示されるように、重水素化によって、本発明の化合物における固有クリアランスは、重水素化されていない対応対と比較して、ラット及びヒトミクロソームにおいて低下させることができる。固有クリアランスの低下は、体内での薬物の滞留時間を延長するので有益である。
実施例１及び２及び非重水素化対応対（国際公開第２００３／００６４２５号の実施例Ｃ２６）を、ラット肝ミクロソーム（ＲＬＭ）及びヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）の３つの同じ異なるバッチを使用して、６０分間（２回、すなわち１回目と２回目の測定）インキュベートした。親から脱メチル化代謝産物への変換を監視し、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（質量ピークのピーク面積）によって定量して、最初の親に関連する脱Ｍｅ代謝産物のパーセンテージ（最初の親の％）を得た。このデータを用いて、標準偏差（ＳＤ）と共に平均を計算した。
実施例１及び２で例示されるように、選択的重水素化によって、ヒドロキシ代謝産物を形成するためのメトキシ基の切断は、非重水素化対応対（実施例Ｃ２６）と比較して、ラットミクロソームにおいて低減することができる。
実施例１及び２で例示されるように、選択的重水素化によって、ヒドロキシ代謝産物を形成するためのメトキシ基の切断は、非重水素化対応対（実施例Ｃ２６）と比較して、ヒトミクロソームにおいてもまた低減することができる。
実施例２０２：ラット薬物動態
本発明の重水素化化合物の薬物動態を、経口又は静脈内カセット投与後の３匹の雄及び３匹の雌ラット（Ｈａｎ Ｗｉｓｔａｒ株、８週齢）において評価して、経口生物学的利用能を評価した。ラットに、頚静脈にてカテーテルを設ける（採血の２～３日前）。各指定時点（投与後０、１、２、４、８及び２４時間）で、１００μＬの血液をＬｉ－ヘパリンチューブに採取し、遠心分離（３０００ｇ、４℃で１０分間）まで氷上で保存し、血漿を採取後４５分以内に調製し、－２０℃で凍結し、ＬＣ－ＭＳ分析のために処理するまでこの温度で保存した。得られたデータは以下の通りである。
非重水素化化合物ビドフルジムス（比較例Ｃ２６）自体は、既に非常に良好な生物学的利用能を有している。選択的重水素化（実施例２）によって、この生物学的利用能を更に改善することができ、これは代謝の減少に起因し得る。
実施例２０３：マウス薬物動態
本発明の化合物の薬物動態を、経口カセット投与後に３匹の雄及び３匹の雌マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、８週齢）において評価した。用量は５ｍｇ／ｋｇであり、投与量は５ｍＬ／ｋｇであり、ビヒクルは５％Ｓｏｌｕｔｏｌ、９５％ＮａＣｌ溶液（０．９％生理食塩水濃度）であった。各指定時点（投与後０、０．２５、０．５、１、２、４、８時間）で、２０μＬの全血を尾静脈からＬｉ－ヘパリンチューブに採取し、サンプリングの１～２分以内にドライアイス上で凍結させ、ＬＣ－ＭＳ分析のために処理するまで－２０℃で保存した。得られたデータは以下の通りである。
ここでもまた、非重水素化比較例Ｃ２６は、より低いＣｍａｘ及びＡＵＣ値を有し、これは選択的重水素化によって劇的に改善することができる（実施例１）。
実施例２０４：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルス活性
ウイルス複製（ＹＦＰ）のアッセイ及び細胞生存率アッセイは、Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ２０２１；１０：１０７６に概略的に記載されており、本発明の化合物に適用されて、以下の結果を得た。
本明細書に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２アッセイについてのＥＣ５０範囲：＋＋＋：＜１０μＭ；＋＋：１０μＭ～＜２５μＭ；＋：２５μＭ～＜５０μＭ；０：≧５０μＭ。
実施例２０５：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するヌクレオシド類似体との相乗的抗ウイルス活性
ヌクレオシド類似体ＥＩＤＤ－１９３１（ＣＡＳ：３２５８－０２－４）と一緒の実施例９の相乗潜在能力を評価した。
ウイルス複製阻害アッセイによる組み合わせ薬物評価の方法は、Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ ２０２１；１０：１０７６に公開されている。Ｃａｃｏ－２細胞を９６ウェルプレートで、２５０００細胞／ウェルで培養し、０．００３のＭＯＩでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｄ６－ＹＦＰに感染させ、実施例９、ＥＩＤＤ－１９３１又は薬物の組み合わせで処理し、単一化合物のそれぞれの４×ＥＣ５０濃度で開始した。ウイルス複製は、固定細胞におけるウイルス駆動ＹＦＰ発現の定量的蛍光検出によって、感染後（ｐ．ｉ．）３０時間として決定した。ウイルスにコードされたＹＦＰレポーター発現を介して測定されたウイルス複製の阻害プロファイルを、四回測定の棒グラフで示す（平均±ＳＤ）。組み合わせ薬物評価は、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０２１；２２：５７５に記載されているＣｏｍｐｕＳｙｎアルゴリズムを使用することによって計算した。
代表的な実験を図１に示す。実施例９の化合物は、ヌクレオシド類似体ＥＩＤＤ－１９３１（ＣＡＳ：３２５８－０２－４）と組み合わせた場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して相乗的抗ウイルス効果を示す。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）による化合物：
    又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩であって、式中
    Ａは、５員ヘテロアリール、シクロペンテニル、及びヘテロシクロペンテニルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
    前記Ａは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、ＣＯ２Ｈ、及びＳＯ３Ｈからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子をアルキル中に有し、
    Ｂは、５～１０員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１０員ヘテロシクロアルキル、６又は１０員アリール、並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～６個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２オキソ、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ０～６－アルキレン－ＯＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員シクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｎ（＝ＮＲ２９）ｍＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ２９）ｙＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ２９）ｙＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ２９）ｙＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７－ＣＯＲ２７、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７－ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７－ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換され、
    アルキル、アルキレン、３～６員シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～６個の置換基で置換され、
    任意選択的に、アリール又はヘテロアリール部分における２つの隣接する置換基は、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意選択的に含有する５～８員部分不飽和環を形成し、
    この追加環は、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され、
    環Ｂ上の残基－ＮＲ２は、環Ｃに対して１，４－配向にあり、
    環Ｂ又はその置換基は、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
    Ｃは、５～１０員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１０員ヘテロシクロアルキル、６又は１０員アリール、並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～６個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２オキソ、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ０～６－アルキレン－ＯＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員シクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｎ（＝ＮＲ３３）ｍＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ３３）ｙＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ３３）ｙＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ３３）ｙＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１－ＣＯＲ３１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１－ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１－ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換され、
    アルキル、アルキレン、３～６員シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～６個の置換基で置換され、
    任意選択的に、アリール又はヘテロアリール部分における２つの隣接する置換基は、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意選択的に含有する５～８員部分不飽和環を形成し、
    この追加環は、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され、
    環Ｃ又はその置換基は、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
    Ｘは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－ハロ－Ｃ１～６－アルキル、Ｃ０～６－アルキレン－ＯＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員シクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｎ（＝ＮＲ４３）ｍＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ４３）ｙＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ４３）ｙＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１Ｓ（＝Ｏ）ｘ（＝ＮＲ４３）ｙＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯ２Ｒ４１、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１－ＣＯＲ４１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－Ｏ－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１－ＣＯ２Ｒ４１、Ｃ０～６－アルキレン－ＮＲ４１Ｒ４２から選択され、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、
    アルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～６個の置換基で置換され、
    Ｘ又はその置換基は、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
    Ｒ１は、Ｈ及びＤから選択され、
    Ｒ２は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され、
    アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、３～６員シクロアルキル、ハロ－（３～６員シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル、ハロ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、
    Ｒ２又はその置換基は、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
    Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、３～６員シクロアルキル、又は３～６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
    アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、３～６員シクロアルキル、ハロ－（３～６員シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル、ハロ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、
    Ｒ２７及び／又はＲ２８及び／又はＲ３１及び／又はＲ３２及び／又はＲ４１及び／又はＲ４２又はその置換基は、それぞれ、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
    又はＲ２７及びＲ２８、Ｒ３１及びＲ３２、Ｒ４１、及びＲ４２はそれぞれ、それらが結合している窒素と一緒になって、炭素原子を含有し、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意選択的に含有する３～６員環を完成させ、
    この環は、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、３～６員シクロアルキル、ハロ－（３～６員シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル、ハロ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換され、
    Ｒ２７及び／又はＲ２８及び／又はＲ３１及び／又はＲ３２及び／又はＲ４１及び／又はＲ４２又はその置換基は、それぞれ、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
    Ｒ２９、Ｒ３３、Ｒ４３は、Ｈ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６－アルキル、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、３～６員シクロアルキル、又は３～６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
    アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、ハロ－Ｃ１～４－アルキル、３～６員シクロアルキル、ハロ－（３～６員シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル、ハロ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、及び－Ｏ－ハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、
    Ｒ２９及び／又はＲ３３及び／又はＲ４３又はその置換基は、それぞれ、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有し、
    ｎ、ｍ、ｘ、ｙは、０～２から独立して選択され、
    ただし、同じ硫黄原子に結合している残基についての整数ｍとｎの合計は、０～２から独立して選択され、
    ただし、同じ硫黄原子に結合している残基についての整数ｘ及びｙの合計は、１又は２から独立して選択され、
    ただし、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、及び／又はＸ中の少なくとも１個の水素は、重水素で置換され、
    ただし、重水素として指定される各置換基における重水素取り込みのレベルは、少なくとも５２．５％である、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  3. は、
    から選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. －ＮＲ２Ｂは、
    から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｃは、フェニル、ピリジル、又はチアゾリルであり、
    フェニル、ピリジル、又はチアゾリルは、非置換であるか、又はＤ及びＦからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換され、
    Ｘは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－フルオロ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、重水素で任意選択的に置換される１個以上の水素原子を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. は、
    から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. は、
    から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、
    は、
    から選択され、
    －ＮＲ２Ｂは、
    から選択され、
    は、
    から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、
    又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  10. 医薬品として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. ＤＨＯＤＨ阻害剤による治療に適した疾患、障害、治療適応症、又は医学的状態の予防及び／又は治療において使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 前記疾患、障害、治療適応症、又は医学的状態は、リウマチ、急性免疫障害、自己免疫疾患、悪性細胞増殖によって引き起こされる疾患、炎症性疾患、ヒト及び動物における原虫感染によって引き起こされる疾患、ウイルス感染及びニューモシスティス・カリニによって引き起こされる疾患、線維症、ブドウ膜炎、鼻炎、喘息、移植、又は関節症を含む群から選択される、請求項１１に記載の使用のための化合物。
  13. 前記疾患、障害、又は治療適応症は、移植片対宿主反応及び宿主対移植片反応、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、エリテマトーデス、炎症性大腸炎、癌、ＣＯＶＩＤ－１９、インフエンザ、潰瘍性結腸炎、クローン病、原発性硬化性胆管炎、及び乾癖を含む群から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物。
  14. 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  15. 抗ウイルス剤、抗炎症剤、免疫抑制剤及び／又は免疫調節剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、及びそれらの適切な混合物から選択される１つ以上の追加の治療剤を更に含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
JP2023561906A 2021-04-09 2022-04-08 重水素化ｄｈｏｄｈ阻害剤 Pending JP2024515062A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP21167690.3 2021-04-09
EP21167690 2021-04-09
EP21181134 2021-06-23
EP21181134.4 2021-06-23
PCT/EP2022/059527 WO2022214691A1 (en) 2021-04-09 2022-04-08 Deuterated dhodh inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024515062A true JP2024515062A (ja) 2024-04-04

Family

ID=81585846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023561906A Pending JP2024515062A (ja) 2021-04-09 2022-04-08 重水素化ｄｈｏｄｈ阻害剤

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20240199535A1 (ja)
EP (1) EP4320100A1 (ja)
JP (1) JP2024515062A (ja)
KR (1) KR20240007144A (ja)
AU (1) AU2022253683A1 (ja)
BR (1) BR112023020806A2 (ja)
CA (1) CA3215002A1 (ja)
IL (1) IL307559A (ja)
MX (1) MX2023011864A (ja)
WO (1) WO2022214691A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024200872A1 (en) 2023-03-29 2024-10-03 Immunic Ag Vidofludimus and related structures acting as nurr1 agonists

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003006424A1 (en) 2001-07-10 2003-01-23 4Sc Ag Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
NZ541382A (en) 2002-12-23 2009-04-30 4Sc Ag Aromatic compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
WO2004056747A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Dhodh-inhibitors and method for their identification
US7071355B2 (en) 2002-12-23 2006-07-04 4 Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
JP4450857B2 (ja) 2006-08-08 2010-04-14 中外製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのピリミジン誘導体およびその用途
WO2009140279A2 (en) 2008-05-12 2009-11-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Sulfonyl urea compounds
WO2010052027A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 4Sc Ag Combinational therapy comprising dhodh inhibitor and methotrexate for treating autoimmune disease
TWI530286B (zh) 2009-05-04 2016-04-21 帕納特斯製藥格斯有限公司 作為抑制病毒化合物之抗發炎劑
UA108760C2 (uk) 2010-07-01 2015-06-10 Кальцієві солі сполуки як протизапальні, імуномодулюючі та антипроліферативні засоби
WO2015154820A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Panoptes Pharma Gmbh Anti-inflammatory agents as virostatic compounds
CA2947067C (en) 2014-05-08 2023-02-14 Panoptes Pharma Ges.M.B.H. Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
EP3199530A4 (en) 2014-09-26 2017-10-04 Changzhou Yinsheng Pharmaceutical Co., Ltd. Benzofuran analogue as ns4b inhibitor
CN108430998B (zh) 2016-09-28 2021-07-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂双环衍生物及其制备方法和用途
WO2018177151A1 (en) * 2017-03-28 2018-10-04 Xiamen University Compounds modulating activity of farnesoid x receptor and methods for the use thereof
KR20200090204A (ko) 2017-11-23 2020-07-28 이뮤닉 아게 만성 염증성 및/또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 비도플루디무스의 투여량 레지멘
EP3706762B1 (en) 2017-12-07 2024-10-16 Emory University N4-hydroxycytidine derivative and anti-viral uses related thereto
AU2019232153B2 (en) 2018-03-09 2023-07-13 Panoptes Pharma Ges.M.B.H. Ophthalmic formulation
UA128135C2 (uk) 2018-03-16 2024-04-17 Іммунік Аґ Поліморфи кальцієвої солі як протизапальні, імуномодулюючі та антипроліферативні засоби

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022253683A1 (en) 2023-10-26
MX2023011864A (es) 2023-11-28
EP4320100A1 (en) 2024-02-14
CA3215002A1 (en) 2022-10-13
WO2022214691A1 (en) 2022-10-13
KR20240007144A (ko) 2024-01-16
IL307559A (en) 2023-12-01
US20240199535A1 (en) 2024-06-20
BR112023020806A2 (pt) 2023-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006203828B2 (en) CXCR4 antagonists for the treatment of medical disorders
JP2022518591A (ja) 複素環式化合物であるベンゾピリドンおよびその使用
US20130078256A1 (en) Novel hiv reverse transcriptase inhibitors
ES2636652T3 (es) Compuestos de tetrahidrocarbazol y carbazol carboxamida sustituidos útiles como inhibidores de quinasa
TW200522941A (en) Method for modulating calcium ion-release-activated calcium ion channels
KR20140059164A (ko) 트라이사이클릭 자이라제 억제제
AU2019211383A1 (en) Sulfonamide derivatives for protein degradation
JP2016028059A (ja) Ｍｇａｔ２阻害剤としてのアリールジヒドロピリジノンおよびピペリジノン
JP2022511477A (ja) Ｉｒｅ１小分子阻害物質
CN115843272A (zh) Nek7激酶的抑制剂
JP5793182B2 (ja) Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしてのアザインダゾールアミド化合物
AU2019291490B2 (en) Cyanotriazole compounds and uses thereof
JP2024515062A (ja) 重水素化ｄｈｏｄｈ阻害剤
JP2024518792A (ja) 置換ヘテロ環化合物
JP6173352B2 (ja) 筋萎縮性側索硬化症の治療方法
EP4452929A1 (en) Dhodh inhibitors containing a carboxylic acid bioisostere
TWI640522B (zh) 吲嗪類衍生物、組合物及使用方法
TW202345806A (zh) 噻唑并〔５，４－ｂ〕吡啶ｍａｌｔ－１抑制劑
JP7186874B2 (ja) ピラゾリル化合物およびその使用方法
CN117321035A (zh) 氘化的dhodh抑制剂
KR20230143611A (ko) 바이사이클릭 고리를 포함하는 tyk2 억제제 화합물
TW202219047A (zh) 靶向gpr35之治療劑
CN101137379B (zh) 用于治疗医学病症的cxcr4拮抗剂
CN110857298B (zh) 杂芳基并四氢吡啶类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
TW200918065A (en) Imidazopyridazine derivatives