JP2024159818A

JP2024159818A - 抗インテグリン抗体及びそれらの使用

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Publication number: JP2024159818A
Application number: JP2024137633A
Authority: JP
Inventors: グラフクリスティリン; パーマークリスティーナ; ブレイクリーブレット; ミューレントレイシー; ガーデットアグネス
Original assignee: Biogen MA Inc
Current assignee: Biogen MA Inc
Priority date: 2019-04-08
Filing date: 2024-08-19
Publication date: 2024-11-08

Abstract

【課題】抗インテグリン抗体及びそれらの使用の提供。
【解決手段】抗インテグリン抗体が開示される。線維性疾患、がん、眼科障害、及びＮＡＦＬＤ等の障害を治療または予防するための抗体の使用方法もまた開示される。αｖβ１に特異的に結合するか、またはαｖβ１及びαｖβ６に結合するか、またはインテグリンのＲＧＤサブファミリーの１つ以上のメンバーに結合する抗体を選択する方法がさらに開示される。一態様において、本開示は、αｖβ１インテグリンに特異的に結合するが、他のインテグリンには結合しない抗体を特徴とする。
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月８日に出願された米国仮出願第６２／８３０，９６１号の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、概して、抗インテグリン抗体（例えば、インテグリンのＲＧＤサブファミリーの１つ以上のメンバーに結合する抗体）及びそれらの使用に関する。

インテグリンは、発生過程及び病理学的過程において重要な役割を果たす細胞接着受容体である。インテグリンは広く発現し、体内のすべての有核細胞は特定のインテグリンサインを有する。これらの受容体は、細胞特異性及び接着特異性が異なる種々のヘテロ二量体タンパク質を得るために組み合わされる、非共有結合的に会合したアルファ（α）及びベータ（β）鎖から構成される。インテグリンファミリーは、細胞の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）への付着を媒介するが、特殊な細胞－細胞相互作用にも関与する２４個のαβヘテロ二量体メンバーから構成される。α及びβサブユニットは、互いに相同性を示さないが、異なるαサブユニットは、それらの間に類似性を有し、異なるインテグリンβサブユニットに保存領域がある。インテグリンのサブセット（２４個中８個）は、天然リガンド中のＲＧＤ配列（アルギニン（Ｒ）、グリシン（Ｇ）、及びアスパラギン酸（Ｄ））を認識し、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びαＩＩＢβ３インテグリンを含むＲＧＤ結合インテグリンとも呼ばれる。インテグリンは、細胞接着、遊走、侵入、分化、増殖、アポトーシス、及び遺伝子発現を含む様々な細胞プロセスの調節に関与している。したがって、線維性疾患、眼科疾患、及びがん等のインテグリン経路に関与する疾患の治療に有用な抗インテグリン抗体を開発する必要性がある。

一態様において、本開示は、αｖβ１インテグリンに特異的に結合するが、他のインテグリンには結合しない抗体を特徴とする。いくつかの実施形態では、抗体は、他のαｖまたはβ１含有インテグリンヘテロ二量体には結合しない。いくつかの実施形態では、抗αｖβ１抗体は、他のＲＧＤインテグリン（例えば、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びαＩＩＢβ３インテグリン）には結合しない。いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む参照抗αｖβ１インテグリン抗体と同じエピトープと競合及び／またはそれに結合し、参照抗体のＶＨ及びＶＬは、（ｉ）それぞれ、配列番号１１に示されるアミノ酸配列及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列、（ｉｉ）それぞれ、配列番号２１に示されるアミノ酸配列及び配列番号２２に示されるアミノ酸配列、（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号２７に示されるアミノ酸配列及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列、（ｉｖ）それぞれ、配列番号３０に示されるアミノ酸配列及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列、（ｖ）それぞれ、配列番号３５に示されるアミノ酸配列及び配列番号２２に示されるアミノ酸配列、（ｖｉ）それぞれ、配列番号４４に示されるアミノ酸配列及び配列番号４５に示されるアミノ酸配列、（ｖｉｉ）それぞれ、配列番号４９に示されるアミノ酸配列及び配列番号５０に示されるアミノ酸配列、（ｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号５７に示されるアミノ酸配列及び配列番号５８に示されるアミノ酸配列、（ｉｘ）それぞれ、配列番号６１に示されるアミノ酸配列及び配列番号５８に示されるアミノ酸配列、または（ｘ）それぞれ、配列番号６４に示されるアミノ酸配列及び配列番号５８に示されるアミノ酸配列を含む。

別の態様において、本開示は、αｖβ１及びαｖβ６インテグリンの両方に特異的に結合するが、他のインテグリンには結合しない抗体を特徴とする。いくつかの実施形態において、抗体は、他のαｖ、β１、またはβ６含有インテグリンヘテロ二量体には結合しない。いくつかの事例では、抗体は、αｖβ１及びαｖβ６インテグリン以外のＲＧＤ結合インテグリン（例えば、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びαＩＩＢβ３）には結合しない。いくつかの実施形態では、抗体は、αｖβ１及びαｖβ６インテグリンの両方に結合し、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む参照抗体と同じエピトープと競合及び／またはそれに結合し、参照抗体のＶＨ及びＶＬは、（ｉ）それぞれ、配列番号４４に示されるアミノ酸配列及び配列番号６８に示されるアミノ酸配列、（ｉｉ）それぞれ、配列番号４４に示されるアミノ酸配列及び配列番号７０に示されるアミノ酸配列、（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号４９に示されるアミノ酸配列及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列、または（ｉｖ）それぞれ、配列番号７６に示されるアミノ酸配列及び配列番号７７に示されるアミノ酸配列を含む。

別の態様において、本開示は、αｖβ１と、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に特異的に結合する抗体を特徴とする。いくつかの実施形態では、抗体は、αｖβ１及びαｖβ８に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、αｖβ１及びαｖβ３に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、及びαｖβ８に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＲＧＤ結合インテグリンのうちの１つ以上以外のインテグリンには結合しない。いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む参照抗体と同じエピトープと競合及び／またはそれに結合し、参照抗体のＶＨ及びＶＬは、（ｉ）それぞれ、配列番号８２に示されるアミノ酸配列及び配列番号８３に示されるアミノ酸配列、（ｉｉ）それぞれ、配列番号９２に示されるアミノ酸配列及び配列番号９３に示されるアミノ酸配列、（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号９２に示されるアミノ酸配列及び配列番号９５に示されるアミノ酸配列、（ｉｖ）それぞれ、配列番号１００に示されるアミノ酸配列及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列、（ｖ）それぞれ、配列番号２１に示されるアミノ酸配列及び配列番号１０４に示されるアミノ酸配列、または（ｖｉ）それぞれ、配列番号４９に示されるアミノ酸配列及び配列番号１０７に示されるアミノ酸配列を含む。

別の態様では、本開示は、ヒトαｖβ１に特異的に結合し、（ｉ）ヒトαｖβ１に対してＫＤ≦２０ｎＭの高い親和性（二価親和性）で結合する、（ｉｉ）そのリガンド（例えば、ＬＡＰ及びフィブロネクチン）とのαｖβ１相互作用を遮断する、（ｉｉｉ）ヒトαｖβ１への結合に関してカチオン依存性（例えば、カルシウム及びマグネシウム、またはマンガン）であるか、またはカチオン非依存性である、（ｉｖ）線維芽細胞上のαｖβ１に結合する、及び（ｖ）（例えば、ＬＰＡ誘導ＰＡＩ－１アッセイによって評価されるように）線維芽細胞ＴＧＦβ応答を阻害するという特性のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ）を有する抗体を特徴とする。いくつかの実施形態において、抗体は、内在化される。いくつかの実施形態において、抗体は、カニクイザル、マウス、及びラットαｖβ１に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、例示的抗体１～１０のＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、及びＶＨＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、例示的抗体１～１０のＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、例示的抗体１～１０のＶＨ及びＶＬを含む参照抗αｖβ１インテグリン抗体と同じエピトープと競合及び／またはそれに結合する。

別の態様では、本開示は、ヒトαｖβ１及びヒトαｖβ６の両方に特異的に結合し、（ｉ）ヒトαｖβ１に対してＫＤ≦２０ｎＭの高い親和性（二価親和性）で、かつヒトαｖβ６に対して１００ｎＭの親和性（二価親和性）で結合する、（ｉｉ）そのリガンド（例えば、ＬＡＰ及びフィブロネクチン）とのαｖβ１及び／またはαｖβ６相互作用を遮断する、（ｉｉｉ）ヒトαｖβ１及び／またはαｖβ６への結合に関してカチオン依存性（例えば、カルシウム及びマグネシウム、またはマンガン）である、（ｉｖ）線維芽細胞上のαｖβ１に結合する、及び（ｖ）（例えば、ＬＰＡ誘導ＰＡＩ－１アッセイによって評価されるように）線維芽細胞ＴＧＦβ応答を阻害するという特性のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）を有する抗体を特徴とする。いくつかの実施形態では、抗体は、例示的抗体１１～１４のＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、及びＶＨＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、例示的抗体１１～１４のＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、αｖβ１及びαｖβ６インテグリンの両方に結合し、かつ例示的抗体１１～１４のＶＨ及びＶＬを含む参照抗体と同じエピトープと競合及び／またはそれに結合する。

別の態様では、本開示は、ヒトαｖβ１及び他のＲＧＤ結合インテグリンのうちの１つ以上の両方に特異的に結合し、（ｉ）ヒトαｖβ１に対してＫＤ≦２０ｎＭの高い親和性（二価親和性）で、かつ他のＲＧＤ結合インテグリンに対して１００ｎＭの親和性（二価親和性）で結合する、（ｉｉ）そのリガンド（例えばＬＡＰ及びフィブロネクチン）とのαｖβ１及び／またはＲＧＤファミリーインテグリン相互作用を遮断する、（ｉｉｉ）ヒトαｖβ１及び／またはＲＧＤ結合インテグリンへの結合に関してカチオン依存性（例えばカルシウム及びマグネシウム、またはマンガン）であるか、またはカチオン非依存性である、（ｉｖ）線維芽細胞上のαｖβ１及び／またはＲＧＤ結合インテグリンに結合する、及び（ｖ）（例えば、ＬＰＡ誘導ＰＡＩ－１アッセイによって評価されるように）線維芽細胞ＴＧＦβ応答を阻害するという特性のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）を有する抗体を特徴とする。いくつかの実施形態において、抗体は、内在化される。いくつかの実施形態において、抗体は、カニクイザル、マウス、及びラットαｖβ１に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、例示的抗体１５～２０のＶＨ
ＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、及びＶＨＣＤＲ３を含む。

いくつかの実施形態では、抗体は、例示的抗体１５～２０のＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、例示的抗体１５～２０のＶＨ及びＶＬを含む参照抗体と同じエピトープと競合及び／またはそれに結合する。

別の態様において、本開示は、ヒトαｖβ１及び／または他のＲＧＤ結合インテグリンのうちの１つ以上の両方に特異的に結合し、（ｉ）ヒトαｖβ１に対してＫＤ≦２０ｎＭの高い親和性（二価親和性）で結合し、かつ（他のＲＧＤファミリーインテグリンにも結合する場合）他のＲＧＤ結合インテグリンに対して１００ｎＭの親和性（二価親和性）で結合する、（ｉｉ）そのリガンド（例えば、ＬＡＰ及びフィブロネクチン）とのαｖβ１及び／またはＲＧＤファミリーインテグリン相互作用を遮断する、（ｉｉｉ）ヒトαｖβ１及び／またはＲＧＤ結合インテグリンへの結合に関してカチオン依存性（例えば、カルシウム及びマグネシウム、またはマンガン）であるか、またはカチオン非依存性である、（ｉｖ）線維芽細胞上のαｖβ１及び／またはＲＧＤ結合インテグリンに結合する、（ｖ）（例えば、ＬＰＡ誘導ＰＡＩ－１アッセイによって評価されるように）線維芽細胞ＴＧＦβ応答を阻害する、（ｖｉ）内在化される、（ｖｉｉ）カニクイザル、マウス、及びラットαｖβ１に結合するという特性のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ）を有する抗体を特徴とする。

別の態様において、本開示は、αｖβ１インテグリンに結合するが、他のインテグリン（例えば、他のＲＧＤファミリーインテグリン）には結合しない抗体を特徴とする。抗体は、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびにＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含み、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３は、（ｉ）それぞれ、配列番号４、６、７、８、９、及び１０、（ｉｉ）それぞれ、配列番号１４、１６、１７、１８、１９、及び２０、（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号４、６、２３、２４、２５、及び２６、（ｉｖ）それぞれ、配列番号２９、６、７、８、９、及び１０、（ｖ）それぞれ、配列番号３２、３４、１７、１８、１９、及び２０、（ｖｉ）それぞれ、配列番号３７、３９、４０、４１、４２、及び４３、（ｖｉｉ）それぞれ、配列番号３７、３９、４６、１８、４７、及び４８、（ｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号５２、５４、５５、１８、１９、及び５６、（ｉｘ）それぞれ、配列番号６０、３９、５５、１８、１９、及び５６、または（ｘ）それぞれ、配列番号６３、５４、５５、１８、１９、及び５６を含む。

上記態様のいくつかの実施形態では、抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号１１に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬ、（ｉｉ）配列番号２１に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号２２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬ、（ｉｉｉ）配列番号２７に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬ、（ｉｖ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬ、（ｖ）配列番号３５に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号２２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬ、（ｖｉ）配列番号４４に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号４５に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬ、（ｖｉｉ）配列番号４９に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号５０に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬ、（ｖｉｉｉ）配列番号５７に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号５８に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬ、（ｉｘ）配列番号６１に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号５８に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬ、（ｘ）配列番号６４に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号５８に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬを含む。

上記態様のいくつかの実施形態では、抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号１１に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬ、（ｉｉ）配列番号２１に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号２２に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬ、（ｉｉｉ）配列番号２７に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬ、（ｉｖ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬ、（ｖ）配列番号３５に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号２２に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬ、（ｖｉ）配列番号４４に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号４５に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬ、（ｖｉｉ）配列番号４９に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号５０に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬ、（ｖｉｉｉ）配列番号５７に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号５８に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬ、（ｉｘ）配列番号６１に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号５８に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬ、（ｘ）配列番号６４に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号５８に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬを含む。

別の態様では、本開示は、αｖβ１及びαｖβ６インテグリンの両方に結合するが、他のインテグリン（例えば、他のＲＧＤファミリーインテグリン）には結合しない抗体であって、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含み、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３が、（ｉ）それぞれ、配列番号３７、３９、４０、６５、６６、及び６７、（ｉｉ）それぞれ、配列番号３７、３９、４０、６５、６６、及び６９、（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号３７、３９、４６、１８、４７、及び７１、または（ｉｖ）それぞれ、配列番号３７、３９、７３、７４、４２、及び７５を含む、抗体を特徴とする。

上記態様のいくつかの実施形態では、αｖβ１及びαｖβ６インテグリンの両方に結合するが、他のインテグリンには結合しない抗体は、（ｉ）配列番号４４に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号６８に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬ、（ｉｉ）配列番号４４に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号７０に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬ、（ｉｉｉ）配列番号４９に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬ、（ｉｖ）配列番号７６に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号７７に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬを含む。

上記態様のいくつかの実施形態では、αｖβ１及びαｖβ６インテグリンの両方に結合するが、他のインテグリンには結合しない抗体は、（ｉ）配列番号４４に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号６８に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬ、（ｉｉ）配列番号４４に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号７０に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬ、（ｉｉｉ）配列番号４９に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬ、（ｉｖ）配列番号７６に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号７７に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬを含む。

別の態様において、本開示は、αｖβ１と、αｖβ６、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する抗体であって、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含むＶＬとを含み、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３が、（ｉ）それぞれ、配列番号４、６、７８、７９、８０、及び８１、（ｉｉ）それぞれ、配列番号８５、８７、８８、８９、９０、及び９１、（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号８５、８７、８８、８９、９０、及び９４、（ｉｖ）それぞれ、配列番号９７、９９、２３、２４、２５、及び２６、（ｖ）それぞれ、配列番号１４、１６、１７、１０１、１０２、及び１０３、または（ｖｉ）それぞれ、配列番号３７、３９、４６、１０５、８０、及び１０６を含む、抗体を特徴とする。

上記態様のいくつかの実施形態では、αｖβ１と、αｖβ６、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する抗体は、（ｉ）配列番号８２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号８３に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬ、（ｉｉ）配列番号９２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号９３に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬ、（ｉｉｉ）配列番号９２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号９５に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬ、（ｉｖ）配列番号１００に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬ、（ｖ）配列番号２１に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号１０４に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬ、（ｖｉ）配列番号４９に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＨ、及び配列番号１０７に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＶＬを含む。

上記態様のいくつかの実施形態では、αｖβ１と、αｖβ６、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する抗体は、（ｉ）配列番号８２に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号８３に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬ、（ｉｉ）配列番号９２に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号９３に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬ、（ｉｉｉ）配列番号９２に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号９５に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬ、（ｉｖ）配列番号１００に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬ、（ｖ）配列番号２１に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号１０４に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬ、（ｖｉ）配列番号４９に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＨ、及び配列番号１０７に示されるアミノ酸配列における２０以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）の置換、挿入または欠失を含むＶＬを含む。

上記態様のいくつかの実施形態において、抗体は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。上記態様のいくつかの実施形態において、抗体は、エフェクター機能を低下させるか、または排除するように修飾される。上記態様のいくつかの実施形態において、抗体は、非グリコシル化ヒト定常領域を含む。上記態様のいくつかの実施形態では、抗体は、ｈＩｇＧ１ａｇｌｙＦｃ、ｈＩｇＧ２ＳＡＡＦｃ、ｈＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）Ｆｃ、またはｈＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）／Ｇ１ａｇｌｙＦｃを含む。上記態様のいくつかの実施形態では、抗体は、ヒトカッパまたはヒトラムダ軽鎖定常領域を含む。上記態様のいくつかの実施形態では、抗体は、全抗体、単一ドメイン抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３、ｓｃ（Ｆｖ）２、ｓｃ（Ｆｖ）２－Ｆｃ、ｓｃ（Ｆｖ）２－ＣＨ３、ダイアボディ、ナノボディ、Ｆａｂ、及びＦ（ａｂ’）２である。上記態様のいくつかの実施形態において、抗体は、半減期延長部分をさらに含む。上記態様のいくつかの実施形態において、抗体は、検出可能な標識（例えば、蛍光標識）をさらに含む。上記態様のいくつかの実施形態において、抗体は、治療剤をさらに含む。上記態様のいくつかの実施形態において、抗体は、放射線療法剤をさらに含む。上記態様のいくつかの実施形態において、抗体は、化学療法剤をさらに含む。

別の態様では、上記態様のうちのいずれか１つの抗体を含む薬学的組成物が本明細書において提供される。別の態様では、上記態様のうちのいずれか１つの抗体をコードする１つ以上のポリヌクレオチドが本明細書において提供される。ポリヌクレオチドは、そのＲＧＤファミリーインテグリン（例えば、αｖβ１、αｖβ６、αｖβ１＋他のＲＧＤファミリーインテグリン）に結合する抗体をコードし、例示的抗体１～２０のうちのいずれかの３つのＶＨＣＤＲまたはＶＨをコードする核酸を含み得る。他の場合において、ポリヌクレオチドは、そのＲＧＤファミリーインテグリン（例えば、αｖβ１、αｖβ６、αｖβ１＋他のＲＧＤファミリーインテグリン）に結合する抗体をコードし、例示的抗体１～２０のうちのいずれかの３つのＶＬＣＤＲまたはＶＬをコードする核酸を含み得る。いくつかの事例では、ポリヌクレオチドは、そのＲＧＤファミリーインテグリン（例えば、αｖβ１、αｖβ６、αｖβ１＋他のＲＧＤファミリーインテグリン）に結合する抗体をコードし、例示的抗体１～２０のうちのいずれかの３つのＶＨＣＤＲ及び３つのＶＬ
ＣＤＲをコードする核酸を含み得る。さらに他の事例において、ポリヌクレオチドは、そのＲＧＤファミリーインテグリン（例えば、αｖβ１、αｖβ６、αｖβ１＋他のＲＧＤファミリーインテグリン）に結合する抗体をコードし、例示的抗体１～２０のうちのいずれかのＶＨ及びＶＬをコードする核酸を含み得る。別の態様では、上記態様の１つ以上のポリヌクレオチドを含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター（複数可））が、本明細書において提供される。さらなる態様では、上記態様の１つ以上のポリヌクレオチド、または上記態様の１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター（複数可））を含む宿主細胞が、本明細書において提供される。

別の態様では、抗インテグリン抗体を作製する方法であって、（ａ）当該抗体の発現を可能にする条件下で宿主細胞を培養することと、（ｂ）当該抗体を単離することと、を含む、方法が、本明細書において提供される。上記態様のいくつかの実施形態において、当該方法は、ヒトへの投与に好適な滅菌製剤として当該抗体を製剤化することをさらに含む。

別の態様では、線維症の治療または予防を必要とするヒト対象において線維症を治療または予防する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の抗インテグリン抗体（例えば、例示的抗体１～２０）をヒト対象に投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。上記態様のいくつかの実施形態において、線維症は、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心線維症、関節線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、ペロニー病、進行性塊状線維症、小気道線維症、慢性閉塞性肺疾患に関連する線維症、及び後腹膜線維症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、線維症は、肝線維症である。いくつかの実施形態では、線維症は、特発性肺線維症である。いくつかの実施形態では、線維症は、強皮症／全身性硬化症である。

別の態様では、がんの治療または予防を必要とするヒト対象においてがんを治療または予防する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の抗インテグリン抗体（例えば、例示的抗体１～２０）をヒト対象に投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。上記態様のいくつかの実施形態では、がんは上皮由来であり、任意選択的に、当該上皮由来のがんは、扁平上皮癌、腺癌、移行上皮癌、または基底細胞癌である。いくつかの実施形態において、がんは、膵臓癌、乳癌、黒色腫、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、脳及び中枢神経系腫瘍、ならびに膠芽腫からなる群から選択される。

別の態様では、血小板凝集の阻害を必要とするヒト対象において血小板凝集を阻害する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の抗インテグリン抗体（例えば、例示的抗体１～２０）をヒト対象に投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。上記態様のいくつかの実施形態において、阻害は、急性冠症候群の治療のためである。

別の態様では、眼科疾患または障害の治療または予防を必要とするヒト対象において眼科疾患または障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の抗インテグリン抗体（例えば、例示的抗体１～２０）をヒト対象に投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。上記態様のいくつかの実施形態では、眼科疾患または障害は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、滲出型ＡＭＤ、黄斑浮腫、及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される。

別の態様において、急性腎傷害、急性肺傷害、または急性肝傷害の治療または予防を必要とするヒト対象において急性腎傷害、急性肺傷害、または急性肝傷害を治療または予防する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の抗インテグリン抗体（例えば、例示的抗体１～２０）をヒト対象に投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。

別の態様において、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療または予防を必要とするヒト対象において非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療または予防する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の抗インテグリン抗体（例えば、例示的抗体１～２０のうちのいずれか１つ以上）の抗体をヒト対象に投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。

別の態様では、抗体集団から、αｖβ１インテグリンに特異的に結合するが、他のインテグリンには結合しない抗体を特定する方法であって、本明細書に記載のいずれかの抗インテグリン抗体である誘導抗体（例えば、例示的抗体１～２０）を用いた誘導選択を使用して抗体を選択することを含む、方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、誘導抗体は、例示的抗体５、１１、及び１２のうちのいずれか１つの６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態において、誘導抗体は、例示的抗体５、１１、及び１２のうちのいずれか１つのＶＨ及び／またはＶＬを含む。いくつかの実施形態において、抗体集団は、原核細胞の表面上に発現される抗体ライブラリを含む。いくつかの実施形態において、抗体集団は、真核細胞の表面上に発現される抗体ライブラリを含む。いくつかの実施形態において、抗体集団は、酵母細胞の表面上に発現される抗体ライブラリを含む。いくつかの実施形態では、当該方法は、αｖ及びβ１の細胞外ドメインを含む１つ以上のポリペプチドに結合する抗体を選択するステップを含み、任意選択的に、当該ステップは、カチオンの不在下、カルシウム及びマグネシウムの存在下、またはマンガンの存在下で実行され、また任意選択的に、当該選択は、ＭＡＣＳ及び／またはＦＡＣＳによって実行される。いくつかの実施形態において、当該方法は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びα４β１からなる群から選択される１つ以上のインテグリンに結合する抗体を枯渇させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、当該方法は、αｖβ１インテグリンに結合する抗体を選択することによって、αｖβ１インテグリンに特異的に結合する抗体を濃縮することをさらに含む。当該選択は、１つ以上のラウンド（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのラウンド）で行うことができる。いくつかの実施形態では、当該方法は、選択された抗体を親和性成熟させることをさらに含む。

さらなる態様では、抗体集団から抗体を特定する方法であって、当該抗体が、αｖβ１及びαｖβ６インテグリンの両方に特異的に結合し、本明細書に記載の抗インテグリン抗体である誘導抗体（例えば、例示的抗体１～２０のうちの１つ以上）を用いた誘導選択を使用して当該抗体を選択することを含む、方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、誘導抗体は、例示的抗体５、１１、及び１２のうちのいずれか１つの６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態において、誘導抗体は、例示的抗体５、１１、及び１２のうちのいずれか１つのＶＨ及び／またはＶＬを含む。いくつかの実施形態において、抗体集団は、原核細胞の表面上に発現される抗体ライブラリを含む。いくつかの実施形態において、抗体集団は、真核細胞の表面上に発現される抗体ライブラリを含む。いくつかの実施形態において、抗体集団は、酵母細胞の表面上に発現される抗体ライブラリを含む。いくつかの実施形態では、当該方法は、αｖ及びβ１の細胞外ドメイン及び／またはαｖ及びβ６の細胞外ドメインを含む１つ以上のポリペプチドに結合する抗体を選択するステップを含み、任意選択的に、当該ステップは、カチオンの不在下、カルシウム及びマグネシウムの存在下、またはマンガンの存在下で実行され、また任意選択的に、当該選択は、ＭＡＣＳ及び／またはＦＡＣＳによって実行される。いくつかの実施形態において、当該方法は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びα４β１からなる群から選択される１つ以上のインテグリンに結合する抗体を枯渇させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、当該方法は、αｖβ１及びαｖβ６インテグリンに結合する抗体を選択することによって、αｖβ１及びαｖβ６インテグリンに特異的に結合する抗体を濃縮することをさらに含む。当該選択は、１つ以上のラウンド（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのラウンド）で行うことができる。いくつかの実施形態では、当該方法は、選択された抗体を親和性成熟させることをさらに含む。

別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または等価の方法及び材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、例示的な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含む本出願が優先される。材料、方法、及び実施例は、例示にすぎず、限定することを意図したものではない。

本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。

αｖβ１特異的抗体、αｖβ１／αｖβ６特異的抗体、及びαｖβ１＋１つ以上のインテグリンに特異的な抗体のトリアージについての一般的な概要を示す。 αｖβ１特異的抗体、非特異的抗体、及び部分選択的抗体の観察された結合動態の例を示す。 αｖβ１特異的抗体、非特異的抗体、及び部分選択的抗体の観察された結合動態の例を示す。 αｖβ１特異的抗体、非特異的抗体、及び部分選択的抗体の観察された結合動態の例を示す。 αｖβ１特異的抗体、非特異的抗体、及び部分選択的抗体の観察された結合動態の例を示す。 αｖβ１特異的抗体、非特異的抗体、及び部分選択的抗体の観察された結合動態の例を示す。 αｖβ１特異的抗体、非特異的抗体、及び部分選択的抗体の観察された結合動態の例を示す。 αｖβ１特異的抗体、非特異的抗体、及び部分選択的抗体の観察された結合動態の例を示す。 αｖβ１特異的抗体、非特異的抗体、及び部分選択的抗体の観察された結合動態の例を示す。 αｖβ１特異的抗体、非特異的抗体、及び部分選択的抗体の観察された結合動態の例を示す。 αｖβ１特異的抗体、非特異的抗体、及び部分選択的抗体の観察された結合動態の例を示す。 αｖβ１特異的抗体、非特異的抗体、及び部分選択的抗体の観察された結合動態の例を示す。 αｖβ１特異的抗体、非特異的抗体、及び部分選択的抗体の観察された結合動態の例を示す。 αｖβ１特異的抗体、非特異的抗体、及び部分選択的抗体の観察された結合動態の例を示す。 αｖβ１特異的抗体、非特異的抗体、及び部分選択的抗体の観察された結合動態の例を示す。 αｖβ１特異的抗体、非特異的抗体、及び部分選択的抗体の観察された結合動態の例を示す。 αｖβ１特異的抗体、非特異的抗体、及び部分選択的抗体の観察された結合動態の例を示す。組換えαｖβ１に対する一価の結合親和性を示す。組換えαｖβ１に対する一価の結合親和性を示す。組換えαｖβ１に対する一価の結合親和性を示す。組換えαｖβ１に対する一価の結合親和性を示す。組換えαｖβ１に対する一価の結合親和性を示す。組換えαｖβ１に対する一価の結合親和性を示す。組換えαｖβ１に対する一価の結合親和性を示す。組換えαｖβ１に対する一価の結合親和性を示す。組換えαｖβ１に対する一価の結合親和性を示す。組換えαｖβ１に対する一価の結合親和性を示す。 αｖβ１特異的抗体及び部分選択的抗体の観察された結合滴定の例を示す。 αｖβ１特異的抗体及び部分選択的抗体の観察された結合滴定の例を示す。 αｖβ１特異的抗体及び部分選択的抗体の観察された結合滴定の例を示す。 αｖβ１特異的抗体及び部分選択的抗体の観察された結合滴定の例を示す。 αｖβ１特異的抗体及び部分選択的抗体の観察された結合滴定の例を示す。 αｖβ１特異的抗体及び部分選択的抗体の観察された結合滴定の例を示す。 αｖβ１特異的抗体及び部分選択的抗体の観察された結合滴定の例を示す。 αｖβ１特異的抗体及び部分選択的抗体の観察された結合滴定の例を示す。 αｖβ１特異的抗体及び部分選択的抗体の観察された結合滴定の例を示す。 αｖβ１特異的抗体及び部分選択的抗体の観察された結合滴定の例を示す。 αｖβ１特異的抗体及び部分選択的抗体の観察された結合滴定の例を示す。 αｖβ１特異的抗体及び部分選択的抗体の観察された結合滴定の例を示す。 αｖβ１特異的抗体及び部分選択的抗体の観察された結合滴定の例を示す。 αｖβ１特異的抗体及び部分選択的抗体の観察された結合滴定の例を示す。 αｖβ１特異的抗体及び部分選択的抗体の観察された結合滴定の例を示す。Ａ～Ｅは、αｖβ１ＬＡＰの接着阻害の例を示す。 α４β１ＶＣＡＭの接着阻害の例を示す。Ａ～Ｄは、ＭＲＣ９（ヒト線維芽細胞）及びＢＬＯ－１１（マウス線維芽細胞）への観察された結合の例を提供する。Ａ～Ｃは、ＰＡＩ－１阻害の例を示す。

本開示は、ＲＧＤ結合インテグリン等のインテグリンに結合する抗体を特徴とする。αｖβ１インテグリンに特異的に結合する抗体が提供される。いくつかの事例では、本明細書において提供されるのは、αｖβ１インテグリンに結合するが、他のインテグリンには結合しない抗体である（例えば、これらの抗体は、他のＲＧＤ結合インテグリン、または他のαｖもしくはβ１含有インテグリンヘテロ二量体には結合しない）。また、本明細書において提供されるのは、αｖβ１及びαｖβ６インテグリンの両方に結合するが、他のインテグリンには結合しない抗体である（例えば、これらの抗体は、他のＲＧＤ結合インテグリン、または他のαｖ、β１、もしくはβ６含有インテグリンヘテロ二量体には結合しない）。いくつかの事例では、本明細書において提供されるのは、αｖβ１と、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する、抗体である。本明細書に記載の抗体は、任意の線維性疾患または状態、がん（例えば、上皮癌）、及び眼疾患等の障害の治療または予防において有用である。

インテグリン
αｖインテグリン（αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、及びαｖβ８）は、線維化促進性（ｐｒｏ－ｆｉｂｒｏｔｉｃ）サイトカイントランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）に結合し、それを活性化する能力を有し、様々な線維性疾患及びがんに関与している。αｖインテグリンを遮断することで、ＴＧＦβシグナル伝達の下流効果を潜在的に低減することができる。αｖβ１インテグリンは、活性化された線維芽細胞上で高度に発現され、ＴＧＦβ１の潜在関連ペプチド（ＬＡＰ）に直接結合し、ＴＧＦβ１活性化を媒介するので、αｖβ１インテグリンに対する抗体を生成することが望ましい。しかしながら、αｖ及びβ１サブユニットが多数のインテグリン二量体対で個別に存在するという事実のため、αｖβ１インテグリンに対するヘテロ二量体特異的抗体を生成することは非常に困難である（例えば、Ｒｅｅｄｅｔａｌ．，ＳｃｉｅｎｃｅＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，７（２８８）：２８８ｒａ７９（２０１５）；Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．ＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．，８４２（２０１９）２３９－２４７を参照されたい）。実際、当該技術分野において、そのような抗αｖβ１インテグリン特異的抗体は説明されていない。

αｖβ６インテグリンは、ＲＧＤ結合インテグリンのメンバーである。α_ｖサブユニットは、様々なβサブユニット（β１、β３、β５、β６、及びβ８）とヘテロ二量体を形成することができるが、β６サブユニットは、αｖサブユニットとのヘテロ二量体としてしか発現することができない。β６サブユニットの細胞外ドメイン及び細胞質ドメインは、異なる細胞活性を媒介する。細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインは、ＴＧＦ－β活性化及び接着を媒介することが示されているが、β６サブユニットの細胞質ドメインは、αｖβ６調節細胞増殖、ＭＭＰ産生、遊走を媒介する上で重要であり、かつ生存を促進する独自の１１アミノ酸配列を含む。

インテグリンαｖサブユニットは、ＩＴＧＡＶ、ＣＤ５１、ＭＳＫ８、ＶＮＲＡ、ＶＴＮＲ、ビトロネクチン受容体、またはインテグリンサブユニットαＶとしても知られている。ヒトインテグリンαｖタンパク質のアミノ酸配列（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｐ０６７５６－１）を以下に示す。
ＭＡＦＰＰＲＲＲＬＲＬＧＰＲＧＬＰＬＬＬＳＧＬＬＬＰＬＣＲＡＦＮＬＤＶＤＳＰＡＥＹＳＧＰＥＧＳＹＦＧＦＡＶＤＦＦＶＰＳＡＳＳＲＭＦＬＬＶＧＡＰＫＡＮＴＴＱＰＧＩＶＥＧＧＱＶＬＫＣＤＷＳＳＴＲＲＣＱＰＩＥＦＤＡＴＧＮＲＤＹＡＫＤＤＰＬＥＦＫＳＨＱＷＦＧＡＳＶＲＳＫＱＤＫＩＬＡＣＡＰＬＹＨＷＲＴＥＭＫＱＥＲＥＰＶＧＴＣＦＬＱＤＧＴＫＴＶＥＹＡＰＣＲＳＱＤＩＤＡＤＧＱＧＦＣＱＧＧＦＳＩＤＦＴＫＡＤＲＶＬＬＧＧＰＧＳＦＹＷＱＧＱＬＩＳＤＱＶＡＥＩＶＳＫＹＤＰＮＶＹＳＩＫＹＮＮＱＬＡＴＲＴＡＱＡＩＦＤＤＳＹＬＧＹＳＶＡＶＧＤＦＮＧＤＧＩＤＤＦＶＳＧＶＰＲＡＡＲＴＬＧＭＶＹＩＹＤＧＫＮＭＳＳＬＹＮＦＴＧＥＱＭＡＡＹＦＧＦＳＶＡＡＴＤＩＮＧＤＤＹＡＤＶＦＩＧＡＰＬＦＭＤＲＧＳＤＧＫＬＱＥＶＧＱＶＳＶＳＬＱＲＡＳＧＤＦＱＴＴＫＬＮＧＦＥＶＦＡＲＦＧＳＡＩＡＰＬＧＤＬＤＱＤＧＦＮＤＩＡＩＡＡＰＹＧＧＥＤＫＫＧＩＶＹＩＦＮＧＲＳＴＧＬＮＡＶＰＳＱＩＬＥＧＱＷＡＡＲＳＭＰＰＳＦＧＹＳＭＫＧＡＴＤＩＤＫＮＧＹＰＤＬＩＶＧＡＦＧＶＤＲＡＩＬＹＲＡＲＰＶＩＴＶＮＡＧＬＥＶＹＰＳＩＬＮＱＤＮＫＴＣＳＬＰＧＴＡＬＫＶＳＣＦＮＶＲＦＣＬＫＡＤＧＫＧＶＬＰＲＫＬＮＦＱＶＥＬＬＬＤＫＬＫＱＫＧＡＩＲＲＡＬＦＬＹＳＲＳＰＳＨＳＫＮＭＴＩＳＲＧＧＬＭＱＣＥＥＬＩＡＹＬＲＤＥＳＥＦＲＤＫＬＴＰＩＴＩＦＭＥＹＲＬＤＹＲＴＡＡＤＴＴＧＬＱＰＩＬＮＱＦＴＰＡＮＩＳＲＱＡＨＩＬＬＤＣＧＥＤＮＶＣＫＰＫＬＥＶＳＶＤＳＤＱＫＫＩＹＩＧＤＤＮＰＬＴＬＩＶＫＡＱＮＱＧＥＧＡＹＥＡＥＬＩＶＳＩＰＬＱＡＤＦＩＧＶＶＲＮＮＥＡＬＡＲＬＳＣＡＦＫＴＥＮＱＴＲＱＶＶＣＤＬＧＮＰＭＫＡＧＴＱＬＬＡＧＬＲＦＳＶＨＱＱＳＥＭＤＴＳＶＫＦＤＬＱＩＱＳＳＮＬＦＤＫＶＳＰＶＶＳＨＫＶＤＬＡＶＬＡＡＶＥＩＲＧＶＳＳＰＤＨＶＦＬＰＩＰＮＷＥＨＫＥＮＰＥＴＥＥＤＶＧＰＶＶＱＨＩＹＥＬＲＮＮＧＰＳＳＦＳＫＡＭＬＨＬＱＷＰＹＫＹＮＮＮＴＬＬＹＩＬＨＹＤＩＤＧＰＭＮＣＴＳＤＭＥＩＮＰＬＲＩＫＩＳＳＬＱＴＴＥＫＮＤＴＶＡＧＱＧＥＲＤＨＬＩＴＫＲＤＬＡＬＳＥＧＤＩＨＴＬＧＣＧＶＡＱＣＬＫＩＶＣＱＶＧＲＬＤＲＧＫＳＡＩＬＹＶＫＳＬＬＷＴＥＴＦＭＮＫＥＮＱＮＨＳＹＳＬＫＳＳＡＳＦＮＶＩＥＦＰＹＫＮＬＰＩＥＤＩＴＮＳＴＬＶＴＴＮＶＴＷＧＩＱＰＡＰＭＰＶＰＶＷＶＩＩＬＡＶＬＡＧＬＬＬＬＡＶＬＶＦＶＭＹＲＭＧＦＦＫＲＶＲＰＰＱＥＥＱＥＲＥＱＬＱＰＨＥＮＧＥＧＮＳＥＴ（配列番号１）

インテグリンβ１サブユニットは、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＦＮＲＢ、ＧＰＩＩＡ、ＭＤＦ２、ＭＳＫ１２、ＶＬＡ－ＢＥＴＡ、ＶＬＡＢ、またはインテグリンサブユニットβ１としても知られている。ヒトインテグリンβ１タンパク質のアミノ酸配列（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｐ０５５５６－１）を以下に示す。
ＭＮＬＱＰＩＦＷＩＧＬＩＳＳＶＣＣＶＦＡＱＴＤＥＮＲＣＬＫＡＮＡＫＳＣＧＥＣＩＱＡＧＰＮＣＧＷＣＴＮＳＴＦＬＱＥＧＭＰＴＳＡＲＣＤＤＬＥＡＬＫＫＫＧＣＰＰＤＤＩＥＮＰＲＧＳＫＤＩＫＫＮＫＮＶＴＮＲＳＫＧＴＡＥＫＬＫＰＥＤＩＴＱＩＱＰＱＱＬＶＬＲＬＲＳＧＥＰＱＴＦＴＬＫＦＫＲＡＥＤＹＰＩＤＬＹＹＬＭＤＬＳＹＳＭＫＤＤＬＥＮＶＫＳＬＧＴＤＬＭＮＥＭＲＲＩＴＳＤＦＲＩＧＦＧＳＦＶＥＫＴＶＭＰＹＩＳＴＴＰＡＫＬＲＮＰＣＴＳＥＱＮＣＴＳＰＦＳＹＫＮＶＬＳＬＴＮＫＧＥＶＦＮＥＬＶＧＫＱＲＩＳＧＮＬＤＳＰＥＧＧＦＤＡＩＭＱＶＡＶＣＧＳＬＩＧＷＲＮＶＴＲＬＬＶＦＳＴＤＡＧＦＨＦＡＧＤＧＫＬＧＧＩＶＬＰＮＤＧＱＣＨＬＥＮＮＭＹＴＭＳＨＹＹＤＹＰＳＩＡＨＬＶＱＫＬＳＥＮＮＩＱＴＩＦＡＶＴＥＥＦＱＰＶＹＫＥＬＫＮＬＩＰＫＳＡＶＧＴＬＳＡＮＳＳＮＶＩＱＬＩＩＤＡＹＮＳＬＳＳＥＶＩＬＥＮＧＫＬＳＥＧＶＴＩＳＹＫＳＹＣＫＮＧＶＮＧＴＧＥＮＧＲＫＣＳＮＩＳＩＧＤＥＶＱＦＥＩＳＩＴＳＮＫＣＰＫＫＤＳＤＳＦＫＩＲＰＬＧＦＴＥＥＶＥＶＩＬＱＹＩＣＥＣＥＣＱＳＥＧＩＰＥＳＰＫＣＨＥＧＮＧＴＦＥＣＧＡＣＲＣＮＥＧＲＶＧＲＨＣＥＣＳＴＤＥＶＮＳＥＤＭＤＡＹＣＲＫＥＮＳＳＥＩＣＳＮＮＧＥＣＶＣＧＱＣＶＣＲＫＲＤＮＴＮＥＩＹＳＧＫＦＣＥＣＤＮＦＮＣＤＲＳＮＧＬＩＣＧＧＮＧＶＣＫＣＲＶＣＥＣＮＰＮＹＴＧＳＡＣＤＣＳＬＤＴＳＴＣＥＡＳＮＧＱＩＣＮＧＲＧＩＣＥＣＧＶＣＫＣＴＤＰＫＦＱＧＱＴＣＥＭＣＱＴＣＬＧＶＣＡＥＨＫＥＣＶＱＣＲＡＦＮＫＧＥＫＫＤＴＣＴＱＥＣＳＹＦＮＩＴＫＶＥＳＲＤＫＬＰＱＰＶＱＰＤＰＶＳＨＣＫＥＫＤＶＤＤＣＷＦＹＦＴＹＳＶＮＧＮＮＥＶＭＶＨＶＶＥＮＰＥＣＰＴＧＰＤＩＩＰＩＶＡＧＶＶＡＧＩＶＬＩＧＬＡＬＬＬＩＷＫＬＬＭＩＩＨＤＲＲＥＦＡＫＦＥＫＥＫＭＮＡＫＷＤＴＧＥＮＰＩＹＫＳＡＶＴＴＶＶＮＰＫＹＥＧＫ（配列番号２）

インテグリンβ６サブユニットは、ＩＴＧＢ６、Ａｌ１Ｈ、またはインテグリンサブユニットβ６としても知られている。ヒトインテグリンβ６タンパク質のアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋ（登録商標）受託番号ＮＰ＿０００８７９．２）を以下に示す。

ヒトインテグリンβ３タンパク質の例示的なアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ（登録商標）受託番号ＮＰ＿０００２０３．２に見出すことができる。ヒトインテグリンβ５タンパク質の例示的なアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ（登録商標）受託番号ＮＰ＿００２２０４．２に見出すことができる。ヒトインテグリンβ８タンパク質の例示的なアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ（登録商標）受託番号ＮＰ＿００２２０５．１に見出すことができる。ヒトインテグリンα５タンパク質の例示的なアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ（登録商標）受託番号ＮＰ＿００２１９６．４に見出すことができる。ヒトインテグリンα８タンパク質の例示的なアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ（登録商標）受託番号ＮＰ＿００１２７８４２３．１に見出すことができる。ヒトインテグリンαＩＩＢタンパク質の例示的なアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ（登録商標）受託番号ＮＰ＿０００４１０．２に見出すことができる。

インテグリンサブユニットαＶの細胞外領域は、配列番号１のアミノ酸３１～９９３に対応する。インテグリンサブユニットβ１の細胞外領域は、配列番号２のアミノ酸２１～７２８に対応する。

抗インテグリン抗体
本開示の抗インテグリン抗体はすべて、αｖβ１に結合する。いくつかの事例では、抗体は、αｖβ１に特異的であり、他のインテグリンには結合しない。いくつかの事例では、抗体は、αｖβ６にも結合するが、他のインテグリンには結合しない。さらに他の事例では、抗体は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のＲＧＤ結合インテグリンに結合する。

いくつかの事例では、本開示の抗体は、抗体が結合するインテグリンの、そのリガンドとの相互作用を遮断する。例えば、抗インテグリン抗体は、そのリガンド（例えば、ＬＡＰ及びフィブロネクチン）とのαｖβ１相互作用を遮断する。ある特定の場合において、抗インテグリン抗体は、そのリガンド（例えば、ＬＡＰ及びフィブロネクチン）とのαｖβ６相互作用を遮断する。いくつかの事例では、本開示の抗体は、その標的（例えば、カルシウム及びマグネシウム、またはマンガン）への結合に関してカチオン依存性である。かかる抗体の例は、例示的抗体１、２、４～１４、１６、１７、１９、及び２０である。いくつかの事例では、本開示の抗体は、その標的への結合に関してカチオン依存性ではない。そのような抗体の例は、例示的抗体３、１５、及び１８である。

いくつかの事例では、本開示の抗体は、線維芽細胞上のその標的インテグリン（例えば、αｖβ１、αｖβ６）に結合する。線維芽細胞は、線維性疾患における細胞外マトリックスの沈着を担う細胞型である。

いくつかの事例では、本開示の抗体は、線維芽細胞ＴＧＦβ応答を阻害する。

いくつかの事例では、本開示の抗体のうちの１つ以上が内在化される。かかる抗体の例は、例示的抗体４、５、１７、及び１９である。内在化される抗体を使用して、細胞に送達する必要がある薬剤（例えば、小分子または細胞内抗体）を送達することができる。

いくつかの事例では、本開示の抗体のうちの１つ以上は、カニクイザル、マウス、またはラットαｖβ１に結合する。かかる抗体の例は、例示的抗体４、５、１７、及び１９である。

ある特定の事例では、本開示は、ヒトαｖβ１に特異的に結合し、（ｉ）ヒトαｖβ１に対してＫＤ≦２０ｎＭの高い親和性（二価親和性）で結合する、（ｉｉ）そのリガンド（例えば、ＬＡＰ及びフィブロネクチン）とのαｖβ１相互作用を遮断する、（ｉｉｉ）ヒトαｖβ１への結合に関してカチオン依存性（例えば、カルシウム及びマグネシウム、またはマンガン）であるか、またはカチオン非依存性である、（ｉｖ）線維芽細胞上のαｖβ１に結合する、及び（ｖ）（例えば、ＬＰＡ誘導ＰＡＩ－１アッセイによって評価されるように）線維芽細胞ＴＧＦβ応答を阻害するという特性のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ）を有する抗体を特徴とする。

いくつかの事例では、本開示は、ヒトαｖβ１及びヒトαｖβ６の両方に特異的に結合し、（ｉ）ヒトαｖβ１に対してＫＤ≦２０ｎＭの高い親和性（二価親和性）で、かつヒトαｖβ６に対して１００ｎＭの親和性（二価親和性）で結合する、（ｉｉ）そのリガンド（例えば、ＬＡＰ及びフィブロネクチン）とのαｖβ１及び／またはαｖβ６相互作用を遮断する、（ｉｉｉ）ヒトαｖβ１及び／またはαｖβ６への結合に関してカチオン依存性（例えば、カルシウム及びマグネシウム、またはマンガン）である、（ｉｖ）線維芽細胞上のαｖβ１に結合する、及び（ｖ）（例えば、ＬＰＡ誘導ＰＡＩ－１アッセイによって評価されるように）線維芽細胞ＴＧＦβ応答を阻害するという特性のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）を有する抗体を特徴とする。

ある特定の事例では、本開示は、ヒトαｖβ１及び他のＲＧＤ結合インテグリンのうちの１つ以上の両方に特異的に結合し、（ｉ）ヒトαｖβ１に対してＫＤ≦２０ｎＭの高い親和性（二価親和性）で、かつ他のＲＧＤ結合インテグリンに対して１００ｎＭの親和性（二価親和性）で結合する、（ｉｉ）そのリガンド（例えばＬＡＰ及びフィブロネクチン）とのαｖβ１及び／またはＲＧＤファミリーインテグリン相互作用を遮断する、（ｉｉｉ）ヒトαｖβ１及び／またはＲＧＤ結合インテグリンへの結合に関してカチオン依存性（例えばカルシウム及びマグネシウム、またはマンガン）であるか、またはカチオン非依存性である、（ｉｖ）線維芽細胞上のαｖβ１及び／またはＲＧＤ結合インテグリンに結合する、及び（ｖ）（例えば、ＬＰＡ誘導ＰＡＩ－１アッセイによって評価されるように）線維芽細胞ＴＧＦβ応答を阻害するという特性のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）を有する抗体を特徴とする。

本開示における「抗体」という用語の使用は、（ミニボディ、ナノボディ、または抗体断片とは違って）全抗体、二重特異性抗体、四価抗体、多重特異性抗体、ミニボディ、ナノボディ、及び抗体断片を包含することを意味する。いくつかの事例では、本開示の抗インテグリン抗体は、全抗体である。特定の例では、抗インテグリン抗体の重鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３、またはヒトＩｇＧ４定常領域である。いくつかの事例では、光定常領域は、ヒトカッパ定常領域である。他の事例では、光定常領域は、ヒトラムダ定常領域である。いくつかの事例では、本開示の抗体は、低いエフェクター機能性を有するように設計される（例えば、Ｎ２９７Ｑ、Ｔ２９９Ａ等のＦｃ修飾によって、Ｗａｎｇ，Ｘ．，Ｍａｔｈｉｅｕ，Ｍ．＆Ｂｒｅｚｓｋｉ，Ｒ．Ｊ．ＰｒｏｔｅｉｎＣｅｌｌ（２０１８）９：６３．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ１３２３８－０１７－０４７３－８（参照により本明細書に組み込まれる）も参照されたい）。場合により、抗体のＦｃ部分は、ｈＩｇＧ１Ｆｃ、ｈＩｇＧ２Ｆｃ、ｈＩｇＧ３Ｆｃ、ｈＩｇＧ４Ｆｃ、ｈＩｇＧ１ａｇｌｙＦｃ、ｈＩｇＧ２ＳＡＡＦｃ、ｈＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）Ｆｃ、またはｈＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）／Ｇ１ａｇｌｙＦｃ（この形式では、エフェクター機能を最小限に抑え、ＣＨ１及びＣＨ２ドメインは、「固定」ヒンジ（Ｓ２２８Ｐ）を有するＩｇＧ４であり、非グリコシル化される。ＣＨ３ドメインは、ｈＩｇＧ１、またはｈＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ａｇｌｙＦｃである）である。一例では、抗体は、エフェクター機能が低下した以下の３つの足場のうちの１つを有する：ｈＩｇＧ１ａｇｌｙ（Ｎ２９７Ｑ）、ｈＩｇＧ２ＳＡＡ（Ｖａｆａｅｔａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，６５（１）：１１４－２６（２０１４）を参照されたい）、及びｈＩｇＧ４Ｐ／Ｇ１ａｇｌｙ（ＵＳ２０１２／０１００１４０（Ａ１）を参照されたい）。

説明を容易にするために、本明細書において特徴付けられる抗インテグリン抗体は、３つの群、すなわち、グループＩ～ＩＩＩに分けられる。

グループＩ抗体は、αｖβ１インテグリンに結合するが、他のインテグリン（例えば、他のαｖ含有もしくはβ１含有またはＲＧＤファミリーインテグリン）には結合しない抗体である。グループＩＩ抗体は、αｖβ１及びαｖβ６インテグリンに結合するが、他のインテグリンには結合しないものである。最後に、グループＩＩＩ抗体は、αｖβ１と、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する。これら３つの抗体群を以下に詳述する。

Ａ．グループＩ（抗αｖβ１インテグリン特異的抗体）
多くの出版物は、αｖβ１インテグリンに特異的な抗体を生成することに関連する課題を示唆している。これは、αｖ及びβ１サブユニットが多数のインテグリン二量体対において個別に存在しているという事実に部分的に起因する（Ｒｅｅｄｅｔａｌ．，ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄ．，７：２８８（２０１５））。本発明者らは、かかる抗αｖβ１インテグリン特異的抗体の生成に成功している。

したがって、本開示は、αｖβ１インテグリンに特異的に結合し、他のインテグリンには結合しない抗体を提供する。いくつかの事例では、抗体は、他のαｖまたはβ１含有インテグリンヘテロ二量体には結合しない。いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、他のＲＧＤインテグリン（例えば、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びαＩＩＢβ３インテグリン）には結合しない。これらの抗体はすべて、ヒトαｖβ１インテグリンに結合する。かかる抗体には、ヒトαｖβ１に対してＫＤ≦２０ｎＭの高い親和性（二価親和性）で結合する例示的抗体１～１０が含まれる。

例示的抗体１
例示的抗体１は、ヒトαｖβ１に特異的に結合する。例示的抗体１の相補性決定領域（ＣＤＲ）ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列を以下に提供する。
重鎖可変領域（ＶＨ）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＩＩＮＰＳＧＧＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＱＲＨＲＲＤＹＤＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号１１）
軽鎖可変領域（ＶＬ）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＤＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＲＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＡＹＳＬＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１２）

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、例示的抗体１の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。これらのＣＤＲは、例えば、ＡｂＹｓｉｓデータベース（ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｙｓｉｓ／ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿ｉｎｐｕｔ／ｋｅｙ＿ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ／ｋｅｙ＿ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ．ｃｇｉ）を使用して決定することができる。

１つの事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号１２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号１２に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号１２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号１２に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、αｖβ１に結合する本開示の抗体は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

例示的抗体２
例示的抗体２は、ヒトαｖβ１に特異的に結合する。例示的抗体２のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を以下に提供する。
ＶＨ：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＰＴＲＧＤＧＴＲＶＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号２１）
ＶＬ：
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＡＳＴＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＹＨＨＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２２）

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、例示的抗体２の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。これらのＣＤＲは、例えば、ＡｂＹｓｉｓデータベースを使用して決定することができる。

１つの事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号２１に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号２２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号２１に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号２２に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号２１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号２２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号２１に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号２２に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、αｖβ１に結合する本開示の抗体は、配列番号２１に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

例示的抗体３
例示的抗体３は、ヒトαｖβ１に特異的に結合する。抗体は、その標的へのカチオン非依存的結合を示す。例示的抗体３のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を以下に提供する。
ＶＨ：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＩＩＮＰＳＧＧＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＴＮＹＹＲＧＧＰＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２７）
ＶＬ：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＧＳＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＭＱＶＬＧＴＰＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２８）

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、例示的抗体３の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。これらのＣＤＲは、例えば、ＡｂＹｓｉｓデータベースを使用して決定することができる。

１つの事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号２３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号２４に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号２５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号２６に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号２３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号２４に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号２５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号２６に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号２７に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号２８に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号２７に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号２８に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号２７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号２８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号２７に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号２８に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、αｖβ１に結合する本開示の抗体は、配列番号２７に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

例示的抗体４
例示的抗体４は、ヒトαｖβ１に特異的に結合し、カニクイザル、マウス、及びラットαｖβ１にも結合する。例示的抗体４は、内在化される。例示的抗体４のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を以下に提供する。
ＶＨ：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＳＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＩＩＮＰＳＧＧＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＱＲＨＲＲＤＹＤＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号３０）
ＶＬ：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＤＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＲＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＡＹＳＬＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１２）

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、例示的抗体４の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。これらのＣＤＲは、例えば、ＡｂＹｓｉｓデータベースを使用して決定することができる。

１つの事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号２９に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号３０に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号１２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号３０に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号１２に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号３０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号１２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号３０に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号１２に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、αｖβ１に結合する本開示の抗体は、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

例示的抗体５
例示的抗体５は、ヒトαｖβ１に特異的に結合し、カニクイザル、マウス、及びラットαｖβ１にも結合する。例示的抗体５は、内在化される。例示的抗体５のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を以下に提供する。
ＶＨ：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＫＹＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＳＩＷＹＤＧＳＮＫＫＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＰＴＲＧＤＧＴＲＶＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号３５）
ＶＬ：
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＡＳＴＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＹＨＨＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２２）

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、例示的抗体５の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。これらのＣＤＲは、例えば、ＡｂＹｓｉｓデータベースを使用して決定することができる。

１つの事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号３２に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３４に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号３５に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号２２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号３５に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号２２に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号３５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号２２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号３５に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号２２に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、αｖβ１に結合する本開示の抗体は、配列番号３５に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

例示的抗体６
例示的抗体６は、ヒトαｖβ１に特異的に結合する。例示的抗体６のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を以下に提供する。
ＶＨ：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＹＭＳＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＳＧＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＲＮＲＧＤＳＳＬＳＧＩＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号４４）
ＶＬ：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＮＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＱＹＳＤＩＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号４５）

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、例示的抗体６の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。これらのＣＤＲは、例えば、ＡｂＹｓｉｓデータベースを使用して決定することができる。

１つの事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号３７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号４０に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号４３に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号４０に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号４３に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号４４に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号４５に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号４４に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号４５に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号４４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号４５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号４４に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号４５に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、αｖβ１に結合する本開示の抗体は、配列番号４４に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号４５に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

例示的抗体７
例示的抗体７は、ヒトαｖβ１に特異的に結合する。例示的抗体７のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を以下に提供する。
ＶＨ：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＹＭＳＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＳＧＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＰＳＲＧＤＡＬＡＥＹＦＱＨＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号４９）
ＶＬ：
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＴＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＬＶＮＹＰＰＩＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５０）

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、例示的抗体７の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。これらのＣＤＲは、例えば、ＡｂＹｓｉｓデータベースを使用して決定することができる。

１つの事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号３７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号４６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号４７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号４８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号４６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号４７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号４８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号４９に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号５０に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号４９に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号５０に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号４９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号５０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号４９に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号５０に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、αｖβ１に結合する本開示の抗体は、配列番号４９に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号５０に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

例示的抗体８
例示的抗体８は、ヒトαｖβ１に特異的に結合する。例示的抗体８のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を以下に提供する。
ＶＨ：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＹＤＹＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＳＳＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＬＷＳＴＥＶＲＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号５７）
ＶＬ：
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＡＳＴＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＮＡＷＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５８）

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、例示的抗体８の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。これらのＣＤＲは、例えば、ＡｂＹｓｉｓデータベースを使用して決定することができる。

１つの事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号５２に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号５４に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号５５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号５６に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号５１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号５３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号５５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号５６に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号５７に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号５８に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号５７に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号５８に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号５７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号５８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号５７に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号５８に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、αｖβ１に結合する本開示の抗体は、配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

例示的抗体９
例示的抗体９は、ヒトαｖβ１に特異的に結合する。例示的抗体９のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を以下に提供する。
ＶＨ：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＹＳＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＳＧＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＬＷＳＴＥＶＲＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号６１）
ＶＬ：
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＡＳＴＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＮＡＷＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５８）

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、例示的抗体９の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。これらのＣＤＲは、例えば、ＡｂＹｓｉｓデータベースを使用して決定することができる。

１つの事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号６０に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号５５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号５６に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号５９に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号５５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号５６に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号６１に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号５８に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号６１に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号５８に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号６１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号５８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号６１に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号５８に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、αｖβ１に結合する本開示の抗体は、配列番号６１に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

例示的抗体１０
例示的抗体１０は、ヒトαｖβ１に特異的に結合する。例示的抗体１０のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を以下に提供する。
ＶＨ：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＧＥＹＳＭＦＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＳＳＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＬＷＳＴＥＶＲＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号６４）
ＶＬ：
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＡＳＴＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＮＡＷＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５８）

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、例示的抗体１０の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。これらのＣＤＲは、例えば、ＡｂＹｓｉｓデータベースを使用して決定することができる。

１つの事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号６３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号５４に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号５５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号５６に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、本開示の抗αｖβ１抗体は、（ｉ）配列番号６２に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号５３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号５５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号５６に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号６４に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号５８に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号６４に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号５８に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号６４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号５８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、抗αｖβ１抗体は、配列番号６４に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号５８に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、αｖβ１に結合する本開示の抗体は、配列番号６４に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

Ｂ．グループＩＩ（αｖβ１及びαｖβ６インテグリンの両方に結合するが、他のインテグリンには結合しない抗体）
本開示は、αｖβ１及びαｖβ６インテグリンの両方に結合する抗体をさらに提供する。いくつかの事例では、抗体は、他のインテグリンには結合しない。いくつかの事例では、抗体は、αｖβ１及びαｖβ６インテグリン以外のＲＧＤ結合インテグリン（例えば、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びαＩＩＢβ３）には結合しない。グループＩＩの抗体はすべて、ヒトαｖβ１及びヒトαｖβ６インテグリンに結合する。かかる抗体は、ヒトαｖβ１に対してＫＤ≦２０ｎＭの高い親和性（二価親和性）で、かつヒトαｖβ６に対して１００ｎＭの親和性（二価親和性）で結合する、例示的抗体１１～１４の配列を含む。

例示的抗体１１
例示的抗体１１は、ヒトαｖβ１及びαｖβ６に特異的に結合するが、他のインテグリン（例えば、インテグリンの他のＲＧＤファミリー）には結合しない。例示的抗体１１のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を以下に提供する。
ＶＨ：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＹＭＳＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＳＧＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＲＮＲＧＤＳＳＬＳＧＩＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号４４）
ＶＬ：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＱＹＤＤＩＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号６８）

いくつかの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、例示的抗体１１の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。これらのＣＤＲは、例えば、ＡｂＹｓｉｓデータベースを使用して決定することができる。

１つの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、（ｉ）配列番号３７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号４０に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号６５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号６６に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号６７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、（ｉ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号４０に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号６５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号６６に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２及び配列番号６７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号４４に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号６８に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号４４に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号６８に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号４４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号６８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号４４に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号６８に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号４４に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号６８に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

例示的抗体１２
例示的抗体１２は、ヒトαｖβ１及びαｖβ６に特異的に結合するが、他のインテグリン（例えば、インテグリンの他のＲＧＤファミリー）には結合しない。例示的抗体１２のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を以下に提供する。
ＶＨ：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＹＭＳＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＳＧＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＲＮＲＧＤＳＳＬＳＧＩＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号４４）
ＶＬ：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＱＹＩＤＩＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号７０）

いくつかの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、例示的抗体１２の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。

１つの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、（ｉ）配列番号３７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号４０に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号６５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号６６に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号６９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、（ｉ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号４０に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号６５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号６６に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２及び配列番号６９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号４４に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号７０に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号４４に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号７０に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号４４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号７０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号４４に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号７０に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号４４に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号７０に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

例示的抗体１３
例示的抗体１３は、ヒトαｖβ１及びαｖβ６に特異的に結合するが、他のインテグリン（例えば、インテグリンの他のＲＧＤファミリー）には結合しない。例示的抗体１３のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を以下に提供する。
ＶＨ：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＹＭＳＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＳＧＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＰＳＲＧＤＡＬＡＥＹＦＱＨＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号４９）
ＶＬ：
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＴＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＬＴＮＨＰＰＩＡＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号７２）

いくつかの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、例示的抗体１３の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。

１つの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、（ｉ）配列番号３７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号４６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号４７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、（ｉ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号４６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号４７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２及び配列番号７１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号４９に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号７２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号４９に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号７２に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号４９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号７２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号４９に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号７２に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号４９に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号７２に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

例示的抗体１４
例示的抗体１４は、ヒトαｖβ１及びαｖβ６に特異的に結合するが、他のインテグリン（例えば、インテグリンの他のＲＧＤファミリー）には結合しない。例示的抗体１４のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を以下に提供する。
ＶＨ：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＹＭＳＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＳＧＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＲＧＮＲＧＤＴＰＲＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号７６）
ＶＬ：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＲＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＬＶＴＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号７７）

いくつかの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、例示的抗体１４の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。

１つの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、（ｉ）配列番号３７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号７３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号７４に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、（ｉ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号７３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号７４に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２及び配列番号７５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号７６に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号７７に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号７６に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号７７に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号７６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号７７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号７６に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号７７に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、ヒトαｖβ１及びαｖβ６の両方に結合する抗体は、配列番号７６に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号７７に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

Ｃ．グループＩＩＩ（αｖβ１インテグリンと、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３インテグリンからなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する抗体）
本開示は、αｖβ１インテグリンと、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する抗体をさらに特徴とする。いくつかの事例では、抗体は、ＲＧＤ結合インテグリン以外のインテグリンには結合しない。かかる抗体は、ヒトαｖβ１に対してＫＤ≦２０ｎＭの高い親和性（二価親和性）で、かつ他のＲＧＤ結合インテグリンに対して１００ｎＭの親和性（二価親和性）で結合する、例示的抗体１５～２０の配列を含む。

例示的抗体１５
例示的抗体１５は、ヒトαｖβ１と、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つの）他のＲＧＤファミリーインテグリン（例えば、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びαＩＩＢβ３）と、に特異的に結合する。抗体は、その標的へのカチオン非依存的結合を示す。例示的抗体１５のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を以下に提供する。
ＶＨ：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＩＩＮＰＳＧＧＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＲＳＧＩＡＧＲＲＷＶＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号８２）
ＶＬ：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＬＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号８３）

いくつかの事例では、グループＩＩＩの抗体（すなわち、αｖβ１インテグリンと、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する抗体）は、例示的抗体１５の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。

１つの事例では、グループＩＩＩの抗体は、（ｉ）配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号７８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号７９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号８０に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、グループＩＩＩの抗体は、（ｉ）配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号７８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号７９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号８０に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号８２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号８３に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号８２に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号８３に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号８２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号８３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号８２に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号８３に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号８２に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号８３に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

例示的抗体１６
例示的抗体１６は、ヒトαｖβ１と、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つの）他のＲＧＤファミリーインテグリン（例えば、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びαＩＩＢβ３）と、に特異的に結合する。例示的抗体１６のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を以下に提供する。
ＶＨ：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＹＰＧＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＰＲＳＲＧＤＧＰＳＮＹＹＹＭＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９２）
ＶＬ：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＨＳＦＳＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号９３）

いくつかの事例では、グループＩＩＩの抗体（すなわち、αｖβ１インテグリンと、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する抗体）は、例示的抗体１６の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。

１つの事例では、グループＩＩＩの抗体は、（ｉ）配列番号８５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号８７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号８８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号８９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号９０に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号９１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、グループＩＩＩの抗体は、（ｉ）配列番号８４に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号８６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号８８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号８９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号９０に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号９１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号９２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号９３に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号９２に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号９３に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号９２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号９３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号９２に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号９３に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号９２に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号９３に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

例示的抗体１７
例示的抗体１７は、ヒトαｖβ１と、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つの）他のＲＧＤファミリーインテグリン（例えば、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びαＩＩＢβ３）と、に特異的に結合する。例示的抗体１７は、カニクイザル、マウス、及びラットαｖβ１にも結合する。例示的抗体１７は、内在化される。いくつかの事例では、この抗体は、αｖβ１及びαｖβ３に特異的に結合する。例示的抗体１７のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を以下に提供する。
ＶＨ：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＹＰＧＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＰＲＳＲＧＤＧＰＳＮＹＹＹＭＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９２）
ＶＬ：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＲＰＬＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号９５）

いくつかの事例では、グループＩＩＩの抗体（すなわち、αｖβ１インテグリンと、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する抗体）は、例示的抗体１７の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。

１つの事例では、グループＩＩＩの抗体は、（ｉ）配列番号８５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号８７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号８８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号８９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号９０に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号９４に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、グループＩＩＩの抗体は、（ｉ）配列番号８４に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号８６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号８８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号８９に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号９０に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号９４に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号９２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号９５に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号９２に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号９５に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号９２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号９５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号９２に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号９５に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号９２に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号９５に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

例示的抗体１８
例示的抗体１８は、ヒトαｖβ１と、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つの）他のＲＧＤファミリーインテグリン（例えば、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びαＩＩＢβ３）と、に特異的に結合する。いくつかの事例では、この抗体は、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、及びαｖβ８に特異的に結合する。抗体は、その標的へのカチオン非依存的結合を示す。例示的抗体１８のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を以下に提供する。
ＶＨ：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＲＳＦＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＶＩＮＰＳＬＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＴＮＹＹＲＧＧＰＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号１００）
ＶＬ：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＧＳＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＭＱＶＬＧＴＰＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２８）

いくつかの事例では、グループＩＩＩの抗体（すなわち、αｖβ１インテグリンと、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する抗体）は、例示的抗体１８の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。

１つの事例では、グループＩＩＩの抗体は、（ｉ）配列番号９７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号９９に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号２３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号２４に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号２５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号２６に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、グループＩＩＩの抗体は、（ｉ）配列番号９６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号９８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号２３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号２４に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号２５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号２６に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号１００に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号２８に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号１００に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号２８に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号１００に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号２８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号１００に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号２８に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号１００に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

例示的抗体１９
例示的抗体１９は、ヒトαｖβ１と、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つの）他のＲＧＤファミリーインテグリン（例えば、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びαＩＩＢβ３）に特異的に結合する。例示的抗体１９は、カニクイザル、マウス、及びラットαｖβ１にも結合する。例示的抗体１９は、内在化される。いくつかの事例では、この抗体は、αｖβ１及びαｖβ８に特異的に結合する。例示的抗体１９のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を以下に提供する。
ＶＨ：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＰＴＲＧＤＧＴＲＶＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号２１）
ＶＬ：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＳＶＬＹＳＳＮＮＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＶＡＦＰＲＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０４）

いくつかの事例では、グループＩＩＩの抗体（すなわち、αｖβ１インテグリンと、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する抗体）は、例示的抗体１９の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。

１つの事例では、グループＩＩＩの抗体は、（ｉ）配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号１０１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号１０２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号１０３に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、グループＩＩＩの抗体は、（ｉ）配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号１０１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号１０２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号１０３に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号２１に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号１０４に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号２１に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号１０４に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号２１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号１０４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号２１に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号１０４に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号２１に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号１０４に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

例示的抗体２０
例示的抗体２０は、ヒトαｖβ１と、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つの）他のＲＧＤファミリーインテグリン（例えば、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びαＩＩＢβ３）と、に特異的に結合する。例示的抗体２０のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびに成熟重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を以下に提供する。
ＶＨ：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＹＭＳＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＳＧＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＰＳＲＧＤＡＬＡＥＹＦＱＨＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号４９）
ＶＬ：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＲＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＬＳＬＨＰＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０７）

いくつかの事例では、グループＩＩＩの抗体（すなわち、αｖβ１インテグリンと、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する抗体）は、例示的抗体２０の３つのＶＨＣＤＲを含むＶＨと、３つのＶＬＣＤＲを含むＶＬと、を含む。この６つのＣＤＲは、限定されないが、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、またはＨｏｎｅｇｇｅｒ定義等の当該技術分野で既知の任意の定義に基づくことができる。

１つの事例では、グループＩＩＩの抗体は、（ｉ）配列番号３７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号４６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号１０５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号８０に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号１０６に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。別の事例では、グループＩＩＩの抗体は、（ｉ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号４６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号１０５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号８０に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、及び配列番号１０６に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。

いくつかの事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号４９に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＨを含む。いくつかの事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号１０７に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＶＬを含む。１つの事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号４９に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＨと、配列番号１０７に示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬと、を含む。別の事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号４９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＨと、配列番号１０７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬと、を含む。さらに別の事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号４９に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＨと、配列番号１０７に示されるアミノ酸配列と同一であるＶＬと、を含む。

ある特定の事例では、グループＩＩＩの抗体は、配列番号４９に示されるアミノ酸配列を有するＶＨと、配列番号１０７に示されるアミノ酸配列を有するＶＬと、を有する参照抗体と同じエピトープと競合またはそれに結合する抗体である。

抗体断片
抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆａｃｂ、及びＦｖ）は、完全な抗体のタンパク質分解消化によって調製してもよい。例えば、抗体断片は、パパイン、ペプシン、またはプラスミン等の酵素で全抗体を処理することによって得ることができる。全抗体のパパイン消化により、Ｆ（ａｂ）_２またはＦａｂ断片が産生され、全抗体のペプシン消化により、Ｆ（ａｂ’）_２またはＦａｂ’が産生され、全抗体のプラスミン消化により、Ｆａｃｂ断片が産生される。

あるいは、抗体断片は、組換え的に産生され得る。例えば、目的の抗体断片をコードする核酸を構築し、発現ベクターに導入し、好適な宿主細胞内で発現させることができる。例えば、Ｃｏ，Ｍ．Ｓ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：２９６８－２９７６（１９９４）、Ｂｅｔｔｅｒ，Ｍ．ａｎｄＨｏｒｗｉｔｚ，Ａ．Ｈ．，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１７８：４７６－４９６（１９８９）、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ａ．ａｎｄＳｋｅｒｒａ，Ａ．，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１７８：４７６－４９６（１９８９）、Ｌａｍｏｙｉ，Ｅ．，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１２１：６５２－６６３（１９８９）、Ｒｏｕｓｓｅａｕｘ，Ｊ．ｅｔａｌ．，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，（１９８９）１２１：６６３－６６９（１９８９）、及びＢｉｒｄ，Ｒ．Ｅ．ｅｔａｌ．，ＴＩＢＴＥＣＨ，９：１３２－１３７（１９９１）を参照されたい。抗体断片は、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて発現及びＥ．ｃｏｌｉから分泌できるため、大量のこれらの断片を容易に産生することを可能にする。抗体断片は、抗体ファージライブラリから単離することができる。あるいは、Ｆａｂ’－ＳＨ断片をＥ．ｃｏｌｉから直接的に回収し、化学的に結合してＦ（ａｂ）_２断片を形成することができる（Ｃａｒｔｅｒｅｔａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：１６３－１６７（１９９２）を参照されたい）。別のアプローチによれば、Ｆ（ａｂ’）_２断片は、組換え宿主細胞培養から直接的に単離することができる。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含むインビボ半減期が増加したＦａｂ及びＦ（ａｂ’）_２断片は、米国特許第５，８６９，０４６号に記載されている。

ミニボディ
本明細書に記載される抗体のうちのいずれかのミニボディとしては、ダイアボディ、一本鎖（ｓｃＦｖ）、及び一本鎖（Ｆｖ）_２（ｓｃ（Ｆｖ）_２）が挙げられる。いくつかの事例では、ミニボディは、ヒトＦｃまたはヒトＦｃのＣＨ３ドメインに融合される。例えば、αｖβ１またはαｖβ１及びαｖβ６に結合するｓｃＦｖまたはｓｃ（Ｆｖ）_２は、ヒトＩｇＧ１ＦｃまたはヒトＩｇＧ１ＣＨ３ドメインに融合してもよい。これらのドメインは、エフェクター機能を低下させるように修飾され得る。これらのドメインは、翻訳後修飾（例えば、グリコシル化）を低減または防止するように修飾されてもよい。

「ダイアボディ」は、遺伝子融合によって構築される二価のミニボディである（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ，Ｐ．ｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９０：６４４４－６４４８（１９９３）；ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１を参照されたい）。ダイアボディは、２つのポリペプチド鎖で構成された二量体である。ダイアボディの各ポリペプチド鎖のＶＬ及びＶＨドメインは、リンカーによって結合される。リンカーを構成するアミノ酸残基の数は、２～１２個の残基（例えば、３～１０個の残基または５個もしくは約５個の残基）であり得る。ダイアボディ中のポリペプチドのリンカーは、典型的には、短すぎるため、ＶＬ及びＶＨは互いに結合することができない。したがって、同じポリペプチド鎖においてコードされるＶＬ及びＶＨは、一本鎖可変領域断片を形成することはできないが、代わりに、異なる一本鎖可変領域断片を有する二量体を形成する。結果として、ダイアボディは２つの抗原結合部位を有する。

ｓｃＦｖは、ＶＨ及びＶＬをリンカーと連結させることによって得られる一本鎖ポリペプチド抗体である（例えば、Ｈｕｓｔｏｎｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８５：５８７９－５８８３（１９８８）、及びＰｌｕｃｋｔｈｕｎ，“ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ”Ｖｏｌ．１１３，ＥｄＲｅｓｅｎｂｕｒｇａｎｄＭｏｏｒｅ，ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５，（１９９４）を参照されたい）。連結されるＶＨ及びＶＬの順序は特に限定されず、任意の順序で配置されてもよい。配置の例としては、［ＶＨ］リンカー［ＶＬ］、または［ＶＬ］リンカー［ＶＨ］が挙げられる。ｓｃＦｖにおけるＨ鎖Ｖ領域及びＬ鎖Ｖ領域は、本明細書に記載される任意の抗インテグリン抗体（例えば、例示的抗体１～２０）に由来し得る。

ｓｃ（Ｆｖ）_２は、２つのＶＨ及び２つのＶＬがリンカーによって連結されて、単鎖を形成するミニボディである（Ｈｕｄｓｏｎ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，（１９９９）２３１：１７７－１８９（１９９９））。ｓｃ（Ｆｖ）_２は、例えば、ｓｃＦｖをリンカーと接続することによって調製することができる。本発明のｓｃ（Ｆｖ）_２は、好ましくは、２つのＶＨ及び２つのＶＬが、一本鎖ポリペプチドのＮ末端からＶＨ、ＶＬ、ＶＨ、及びＶＬ（［ＶＨ］リンカー［ＶＬ］リンカー［ＶＨ］リンカー［ＶＬ］）の順序で配置される抗体を含むが、２つのＶＨ及び２つのＶＬの順序は上記の配置に限定されず、それらは任意の順序で配置され得る。配置の例を以下に列挙する：
［ＶＬ］リンカー［ＶＨ］リンカー［ＶＨ］リンカー［ＶＬ］
［ＶＨ］リンカー［ＶＬ］リンカー［ＶＬ］リンカー［ＶＨ］
［ＶＨ］リンカー［ＶＨ］リンカー［ＶＬ］リンカー［ＶＬ］
［ＶＬ］リンカー［ＶＬ］リンカー［ＶＨ］リンカー［ＶＨ］
［ＶＬ］リンカー［ＶＨ］リンカー［ＶＬ］リンカー［ＶＨ］。

通常、４つの抗体可変領域が連結されている場合には３つのリンカーが必要であり、使用されるリンカーは同一であっても異なっていてもよい。ミニボディのＶＨ及びＶＬ領域を連結するリンカーには、特に制限はない。いくつかの実施形態において、リンカーは、ペプチドリンカーである。約３～２５個の残基（例えば、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個）を含むいずれかの任意の一本鎖ペプチドを、リンカーとして使用することができる。かかるペプチドリンカーの例としては、Ｓｅｒ；ＧｌｙＳｅｒ；ＧｌｙＧｌｙＳｅｒ；Ｓｅｒ
ＧｌｙＧｌｙ；ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒ（配列番号１０８）；ＳｅｒＧｌｙＧｌｙＧｌｙ（配列番号１０９）；ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒ（配列番号１１０）；ＳｅｒＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙ（配列番号１１１）；Ｇｌｙ
ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒ（配列番号１１２）；ＳｅｒＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙ（配列番号１１３）；ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒ（配列番号１１４）；ＳｅｒＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙ（配列番号１１５）；（ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒ）_ｎ（配列番号１１０）_ｎ（ｎは、１つ以上の整数である）；及び（ＳｅｒＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙ）_ｎ（配列番号１１１）_ｎ（ｎは、１つ以上の整数である）が挙げられる。

ある特定の実施形態では、リンカーは、合成化合物リンカー（化学架橋剤）である。市販されている架橋剤の例としては、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、ジスクシンイミジルスベラート（ＤＳＳ）、ビス（スルホスクシンイミジル）スベラート（ＢＳ３）、ジチオビス（スクシンイミジルプロピオン酸塩）（ＤＳＰ）、ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオン酸塩）（ＤＴＳＳＰ）、エチレングリコールビス（スクシンイミジルスクシン酸塩）（ＥＧＳ）、エチレングリコールビス（スルホスクシンイミジルスクシン酸塩）（スルホ－ＥＧＳ）、ジスクシンイミジル酒石酸塩（ＤＳＴ）、ジスルホスクシンイミジル酒石酸塩（スルホ－ＤＳＴ）、ビス［２－（スクシンイミドオキシカルボニルオキシ）エチル］スルホン（ＢＳＯＣＯＥＳ）、及びビス［２－（スルホスクシンイミドオキシカルボニルオキシ）エチル］スルホン（スルホ－ＢＳＯＣＯＥＳ）が挙げられる。

ミニボディにおけるＶＨまたはＶＬのアミノ酸配列は、置換、欠失、付加、及び／または挿入等の修飾を含み得る。例えば、修飾は、本明細書に記載の抗体（例えば、例示的抗体１～２０）のフレームワーク領域のうちの１つ以上にあり得る。ある特定の実施形態において、修飾は、ミニボディのＶＨ及び／またはＶＬドメインの１つ以上のフレームワーク領域における１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個のアミノ酸置換を伴う。そのような置換は、ミニボディの結合及び／または機能活性を改善するために行われる。他の実施形態において、本明細書に記載される抗体のＦＲの１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個のアミノ酸は、ＶＨとＶＬが会合しているときに、αｖβ１（及びαｖβ６への結合、またはαｖβ６、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びαＩＩＢβ３のうちの１つ以上への結合）の結合及び／または機能活性がある限り、欠失または付加され得る。

二重特異性または多重特異性抗体
多重特異性抗体は、２つ以上の異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。二重特異性抗体は、１つの抗原または２つの異なる抗原の２つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、αｖβ１タンパク質の２つの異なるエピトープに結合し得る。他のかかる抗体は、αｖβ１結合部位を別のタンパク質（例えば、αｖβ６、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ８、α５β１、α８β１、αＩＩＢβ３）結合部位と組み合わせてもよい。いくつかの事例では、二重特異性抗体は、αｖβ１に特異的に結合する第１のＶＨ及び第１のＶＬと、αｖβ６に特異的に結合する第２のＶＨ及び第２のＶＬと、を含む。他の事例では、二重特異性抗体は、αｖβ１に特異的に結合する第１のＶＨ及び第１のＶＬと、αｖβ１及びαｖβ６の両方に特異的に結合する第２のＶＨ及び第２のＶＬと、を含む。いくつかの事例では、二重特異性抗体は、αｖβ１に特異的に結合する第１のＶＨ及び第１のＶＬと、αｖβ６、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３のうちの１つ以上に特異的に結合する第２のＶＨ及び第２のＶＬと、を含む。さらに他の事例において、二重特異性抗体は、αｖβ１及びαｖβ６の両方に特異的に結合する第１のＶＨ及び第１のＶＬと、αｖβ６、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３のうちの１つ以上に特異的に結合する第２のＶＨ及び第２のＶＬと、を含む。二重特異性抗体は、全長抗体またはその低分子量形態（例えば、Ｆ（ａｂ’）_２二重特異性抗体、ｓｃＦｖ二重特異性抗体、ｓｃ（Ｆｖ）_２二重特異性抗体、ダイアボディ型二重特異性抗体）として調製することができる。

全長二重特異性抗体の従来の産生は、２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の共発現に基づいており、２つの鎖は異なる特異性を有する（Ｍｉｌｌｓｔｅｉｎｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３０５：５３７－５３９（１９８３））。別のアプローチでは、所望の結合特異性を有する抗体可変ドメインが、免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合される。免疫グロブリン重鎖融合物をコードするＤＮＡ、及び所望により免疫グロブリン軽鎖を別々の発現ベクターに挿入し、好適な宿主細胞に共トランスフェクトする。これは、３つのポリペプチド断片の割合を調整する際の柔軟性がより大きくなる。しかしながら、少なくとも２つのポリペプチド鎖の等しい比率での発現が高収率をもたらす場合、２つまたは３つすべてのポリペプチド鎖のコード配列を単一の発現ベクターに挿入することが可能である。

米国特許第５，７３１，１６８号に記載される別のアプローチによれば、一対の抗体分子間の界面を操作して、組換え細胞培養から回収されるヘテロ二量体のパーセンテージを最大化することができる。好ましい界面は、Ｃ_Ｈ３ドメインの少なくとも一部分を含む。本方法では、第１の抗体分子の界面からの１つ以上の小さなアミノ酸側鎖を、より大きな側鎖（例えば、チロシンまたはトリプトファン）で置き換える。大きな側鎖（複数可）と同一または類似のサイズの補償的な「空洞」は、大きなアミノ酸側鎖をより小さいアミノ酸側鎖（例えば、アラニンまたはトレオニン）と置き換えることによって、第２の抗体分子の界面上に作製される。これは、ホモ二量体等の他の望ましくない最終生成物よりもヘテロ二量体の収率を増加させるための機構を提供する。

二重特異性抗体を作製する方法は、当技術分野で周知である。例えば、ＳｐａｓｅｖｓｋａＩ，ＤｕｏｎｇＭＮ，ＫｌｅｉｎＣ，ＤｕｍｏｎｔｅｔＣ（２０１５）ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＢｉｓｐｅｃｉｆｉｃＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：ＮｏｖｅｌＣｏｎｃｅｐｔｓｆｏｒＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｊ
ＢｌｏｏｄＤｉｓｏｒｄＴｒａｎｓｆｕｓ６：２４３．Ｄｏｉ：１０．４１７２／２１５５－９８６４．１０００２４３、及びＨｕｓａｉｎ，Ｂ．＆Ｅｌｌｅｒｍａｎ，Ｄ．ＢｉｏＤｒｕｇｓ（２０１８）３２：４４１．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ４０２５９－０１８－０２９９－９を参照されたい。

二重特異性抗体としては、架橋または「ヘテロコンジュゲート」抗体が挙げられる。例えば、ヘテロコンジュゲート中の抗体のうちの１つは、アビジンに連結され、もう１つはビオチンに連結され得る。ヘテロコンジュゲート抗体は、任意の好都合な架橋方法を使用して作製され得る。

「ダイアボディ」技術は、二重特異性抗体断片を作製するための代替のメカニズムを提供する。この断片は、同じ鎖上の２つのドメイン間での対合を可能にするには短すぎるリンカーによってＶＬに接続されたＶＨを含む。したがって、１つの断片のＶＨ及びＶＬドメインは、別の断片の相補的なＶＬ及びＶＨドメインと対合させられ、それによって２つの抗原結合部位を形成する。

多価抗体
多価抗体は、抗体が結合する抗原（例えば、αｖβ１、αｖβ１、及びαｖβ６）を発現する細胞によって、二価抗体よりも速く内在化（及び／または異化）され得る。本明細書に記載される抗体のうちのいずれかは、３つ以上の抗原結合部位を有する多価抗体（例えば、四価抗体）であってもよく、これは、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現によって容易に産生され得る。本明細書に記載の抗体は、二量体化ドメイン及び３つ以上の抗原結合部位を含むことができる。例示的な二量体化ドメインは、Ｆｃ領域またはヒンジ領域を含む（またはそれからなる）。本明細書に記載の抗体は、３個～約８個（例えば、４個）の抗原結合部位を含む（またはそれらからなる）ことができる。多価抗体は、任意選択的に、少なくとも１つのポリペプチド鎖（例えば、少なくとも２つのポリペプチド鎖）を含み、当該ポリペプチド鎖（複数可）は、２つ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖（複数可）は、ＶＤ１－（Ｘ１）_ｎ－ＶＤ２－（Ｘ２）_ｎ－Ｆｃを含んでもよく、ＶＤ１は第１の可変ドメインであり、ＶＤ２は第２の可変ドメインであり、ＦｃはＦｃ領域のポリペプチド鎖であり、Ｘ１及びＸ２はアミノ酸またはペプチドスペーサーを表し、ｎは０または１である。

コンジュゲート抗体
本明細書に開示される抗体は、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧで修飾されたポリエチレンイミン（ＰＥＩ）（ＰＥＩ－ＰＥＧ）、ポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）コポリマー）、ヒアルロン酸、放射性物質（例えば、^９０Ｙ、^１３１Ｉ）、蛍光物質、発光物質、ハプテン、酵素、金属キレート、及び薬物等の巨大分子物質を含む様々な分子に結合されるコンジュゲート抗体であり得る。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、例えば、血液、血清、または他の組織において、例えば、少なくとも１．５倍、２倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、または５０倍、循環におけるその安定化及び／または保持を改善する部分で修飾される。例えば、本明細書に記載の抗体は、ポリマー、例えば、ポリアルキレンオキシドまたはポリエチレンオキシド等の実質的に非抗原性のポリマーと会合（例えば、コンジュゲート）され得る。好適なポリマーは、重量によって実質的に変化する。約２００～約３５，０００ダルトン（または約１，０００～約１５，０００、及び２，０００～約１２，５００）の範囲の分子数平均重量を有するポリマーを使用することができる。例えば、本明細書に記載の抗体は、水溶性ポリマー、例えば、親水性ポリビニルポリマー、例えば、ポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドンにコンジュゲートされ得る。かかるポリマーの例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール等のポリアルキレンオキシドホモポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらのコポリマー及びそれらのブロックコポリマーが挙げられるが、ただしブロックコポリマーの水溶性が維持されることを条件とする。さらなる有用なポリマーとしては、ポリオキシアルキレン（ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、及びポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロックコポリマー等）、ポリメタクリレート、カルボマー、及び分枝または非分枝の多糖類が挙げられる。

上述のコンジュゲート抗体は、本明細書に記載の抗体またはそれらの低分子量形態に対して化学修飾を行うことによって調製することができる。抗体を修飾するための方法は、当該技術分野で周知である（例えば、ＵＳ５，０５７，３１３及びＵＳ５，１５６，８４０）。

エフェクター機能が低下した抗体
抗体及び抗体－抗原複合体と免疫系細胞との相互作用は、本明細書においてエフェクター機能と称される様々な応答を誘発する。免疫介在性エフェクター機能には、抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）という２つの主要なメカニズムが含まれる。これらの両方には、免疫グロブリンタンパク質の定常領域が介在する。したがって、抗体Ｆｃドメインは、免疫エフェクターメカニズムとの相互作用を定義する部分である。

ＩｇＧ抗体は、細胞表面Ｆｃγ受容体のファミリーのメンバー及び補体系のＣ１ｑに結合することによって免疫系のエフェクター経路を活性化させる。クラスター化抗体によるエフェクタータンパク質のライゲーションは、炎症性サイトカインの放出、抗原産生の調節、エンドサイトーシス、及び細胞殺傷を含む、様々な応答を誘発する。これらの応答は、炎症及び抗原保有細胞の排除等の望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。したがって、本発明はさらに、エフェクター機能が低下した抗体（例えば、抗αｖβ１、抗αｖβ１及びαｖβ６抗体）を含む抗インテグリン結合タンパク質に関する。

本発明の抗体のエフェクター機能は、多くの既知のアッセイのうちの１つを使用して決定し得る。抗体のエフェクター機能は、第２の抗体と比較して低下し得る。対象となる抗体がエフェクター機能を低下させるように修飾されているいくつかの実施形態において、第２の抗体は、抗体の未修飾または親バージョン（例えば、野生型Ｆｃ領域を有する例示的抗体１～２０（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３））であってもよい。

エフェクター機能としては、抗体が細胞傷害性Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはマクロファージ上のＦｃ受容体に結合して細胞死をもたらすＡＤＣＣ、及び補体カスケードの活性化により誘導される細胞死であるＣＤＣ（Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５：２０３－２３４（１９９７）、ＷａｒｄａｎｄＧｈｅｔｉｅ，ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＩｍｍｕｎｏｌ．，２：７７－９４（１９９５）、及びＲａｖｅｔｃｈａｎｄＫｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）で概説されている）が挙げられる。このようなエフェクター機能は、一般に、Ｆｃ領域を結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と組み合わせる必要があり、当該技術分野で既知の標準アッセイを使用して評価することができる（例えば、ＷＯ０５／０１８５７２、ＷＯ０５／００３１７５、及びＵＳ６，２４２，１９５を参照されたい）。

Ｆｃドメインを欠く抗体断片、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’２、または単鎖Ｆｖを使用することにより、エフェクター機能を回避することができる。代替は、ＦｃγＲＩには結合するが、Ｃ１ｑならびにＦｃγＲＩＩ及びＲＩＩＩには十分に結合しないＩｇＧ４サブタイプ抗体を使用することである。しかしながら、ＩｇＧ４抗体は、ＩｇＧ１抗体と比較して低ｐＨでの安定性が悪いため、凝集体を形成し得る。ＩｇＧ４抗体の安定性は、（Ｋａｂａｔｅｔａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆｐｒｏｔｅｉｎｓｏｆｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｔｅｒｅｓｔ，１９９１，５^ｔｈｅｄ．によって提案されたＥＵインデックスによる）４０９位のアルギニンを、リジン、メチオニン、トレオニン、ロイシン、バリン、グルタミン酸、アスパラギン、フェニルアラニン、トリプトファン、またはチロシンのうちのいずれか１つで置換することによって改善することができる。あるいは、及び／または加えて、ＩｇＧ４抗体のＣＨ３ドメインをＩｇＧ１抗体のＣＨ３ドメインで置換することによって、またはＩｇＧ４のＣＨ２及びＣＨ３ドメインをＩｇＧ１のＣＨ２及びＣＨ３ドメインで置換することによって、ＩｇＧ４抗体の安定性を改善することができる。したがって、ＩｇＧ４アイソタイプである本発明の抗インテグリン抗体は、エフェクター機能を低下させつつ抗体の安定性を増加させるために、４０９位での修飾、及び／またはＣＨ２及び／またはＣＨ３ドメインの、ＩｇＧ１ドメインによる置き換えを含み得る。ＩｇＧ２サブタイプはまた、Ｆｃ受容体への結合も減少しているが、ＦｃγＲＩＩａのＨ１３１アロタイプ及びＣ１ｑへの有意な結合を保持する。したがって、すべてのＦｃ受容体及びＣ１ｑへの結合を排除するために、Ｆｃ配列のさらなる変化が必要とされ得る。

ＡＤＣＣを含むいくつかの抗体エフェクター機能には、抗体のＦｃ領域に結合するＦｃ受容体（ＦｃＲ）が介在する。特定のＦｃＲに対する抗体の親和性、ひいては抗体が介在するエフェクター活性は、抗体のＦｃ及び／または定常領域のアミノ酸配列及び／または翻訳後修飾を改変することによって調節され得る。

ＦｃＲは、免疫グロブリンアイソタイプに対するそれらの特異性によって定義される。ＩｇＧ抗体のＦｃ受容体はＦｃγＲと称され、ＩｇＥのＦｃ受容体はＦｃεＲと称され、ＩｇＡのＦｃ受容体はＦｃαＲと称される等である。ＦｃγＲの３つのサブクラスが特定されている：ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、及びＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）。ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩはいずれも、以下の２つのタイプがある：ＦｃγＲＩＩａ（ＣＤ３２ａ）及びＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２ｂ）、ならびにＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）及びＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ）。各ＦｃγＲサブクラスは、２つまたは３つの遺伝子によってコードされ、代替的なＲＮＡスプライシングは、複数の転写産物をもたらすため、ＦｃγＲアイソフォームにおける幅広い多様性が存在する。例えば、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）は、アイソフォームＩＩａ、ＩＩｂ１、ＩＩｂ２、ＩＩｂ３、及びＩＩｃを含む。

ＦｃγＲについてのヒト及びマウス抗体上の結合部位は、以前に、残基Ｇ２３３～Ｓ２３９（Ｋａｂａｔｅｔａｌ．，ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆ
ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈＥｄ．ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１），Ｗｏｏｆｅｔａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３：３１９－３３０（１９８６）；Ｄｕｎｃａｎｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３３２：５６３（１９８８）；ＣａｎｆｉｅｌｄａｎｄＭｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７３：１４８３－１４９１（１９９１）；Ｃｈａｐｐｅｌｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳｃｉＵＳＡ８８：９０３６－９０４０（１９９１）におけるようなＥＵインデックス番号付け）からなる、いわゆる「下部ヒンジ領域」にマッピングされている。残基Ｇ２３３～Ｓ２３９のうち、Ｐ２３８及びＳ２３９は、結合に関与している可能性があるものとして挙げられている。ＦｃγＲへの結合に関与する他の残基は、Ｇ３１６～Ｋ３３８（Ｗｏｏｆｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２３：３１９－３３０（１９８６））、Ｋ２７４～Ｒ３０１（Ｓａｒｍａｙｅｔａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１：４３－５１（１９８４））、Ｙ４０７～Ｒ４１６（Ｇｅｒｇｅｌｙｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．１２：７３９－７４３（１９８４）及びＳｈｉｅｌｄｓｅｔａｌ．，ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ２７６：６５９１－６６０４（２００１），ＬａｚａｒＧＡｅｔａｌ．，ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉ１０３：４００５－４０１０（２００６））、Ｎ２９７、Ｔ２９９、Ｅ３１８、Ｌ２３４～Ｓ２３９、Ｎ２６５～Ｅ２６９、Ｎ２９７～Ｔ２９９、ならびにＡ３２７～Ｉ３３２である。ＦｃＲ結合に関与するアミノ酸残基のこれら及び他の伸長または領域は、Ｉｇ－ＦｃＲ複合体の結晶構造の調査から当業者に明らかであり得る（例えば、Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎｅｔａｌ．２０００Ｎａｔｕｒｅ４０６（６７９３）：２６７－７３及びＳｏｎｄｅｒｍａｎｎｅｔａｌ．２００２ＢｉｏｃｈｅｍＳｏｃＴｒａｎｓ．３０（４）：４８１－６を参照されたい）。したがって、本発明の抗インテグリン抗体は、必要に応じてエフェクター機能を低下させるための上述の残基のうちの１つ以上の修飾を含む。

モノクローナル抗体のエフェクター機能を改変するための別のアプローチとしては、エフェクター結合相互作用に関与するモノクローナル抗体の表面上のアミノ酸を変異させることが挙げられる（Ｌｕｎｄ，Ｊ．，ｅｔａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７（８）：２６５７－６２；Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ｅｔａｌ．（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（９）：６５９１－６０４）。

エフェクター機能を低下させるために、異なるサブタイプ配列セグメントの組み合わせ（例えば、ＩｇＧ２及びＩｇＧ４の組み合わせ）を使用して、いずれかのサブタイプ単独よりも大幅にＦｃγ受容体への結合を低減させることができる（Ａｒｍｏｕｒｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２９：２６１３－１６２４（１９９９）；Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４０：５８５－５９３（２００３））。いくつかのまたはすべてのＦｃ受容体サブタイプに対する（したがって、エフェクター機能に対する）親和性が改変された及び／または低下された多数のＦｃバリアントが、当該技術分野で既知である。例えば、ＵＳ２００７／０２２４１８８、ＵＳ２００７／０１４８１７１、ＵＳ２００７／００４８３００、ＵＳ２００７／００４１９６６、ＵＳ２００７／０００９５２３、ＵＳ２００７／００３６７９９、ＵＳ２００６／０２７５２８３、ＵＳ２００６／０２３５２０８、ＵＳ２００６／０１９３８５６、ＵＳ２００６／０１６０９９６、ＵＳ２００６／０１３４１０５、ＵＳ２００６／００２４２９８、ＵＳ２００５／０２４４４０３、ＵＳ２００５／０２３３３８２、ＵＳ２００５／０２１５７６８、ＵＳ２００５／０１１８１７４、ＵＳ２００５／００５４８３２、ＵＳ２００４／０２２８８５６、ＵＳ２００４／１３２１０１、ＵＳ２００３／１５８３８９を参照されたい。また、ＵＳ７，１８３，３８７、６，７３７，０５６、６，５３８，１２４、６，５２８，６２４、６，１９４，５５１、５，６２４，８２１、５，６４８，２６０、及びＷａｎｇ，Ｘ．，Ｍａｔｈｉｅｕ，Ｍ．＆Ｂｒｅｚｓｋｉ，Ｒ．Ｊ．，ＰｒｏｔｅｉｎＣｅｌｌ，（２０１８）９：６３．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ１３２３８－０１７－０４７３－８も参照されたい。ある特定の実施形態において、２３２、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６４、２６５、２６７、２６９、２７０、２９９、３２５、３２８、３２９、及び３３０位のアミノ酸（ＥＵ番号付けに従って番号付けされる）を置換して、エフェクター機能を低下させる。エフェクター機能を低下させる置換の非限定的な例としては、Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６Ｔ、Ｇ２３６Ｒ、Ｇ２３６Ｑ、Ｈ２６８Ａ、Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６Ｑ＋Ａ３２７Ｇ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、及びＬ２３５Ｅ＋Ｅ３１８Ａ／Ｋ３２０Ａ／Ｋ３２２Ａのうちの１つ以上が挙げられる。

エフェクター機能が低下した本発明の抗体は、親または非バリアント抗体と比較して１つ以上のＦｃ受容体（ＦｃＲ）に対する結合親和性が減少した抗体を含む。したがって、ＦｃＲ結合親和性が減少した本明細書に記載の抗体は、親または非バリアント抗体と比較して、１つ以上のＦｃ受容体に対する結合親和性が１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、または２５倍以上減少している抗体を含む。いくつかの実施形態において、エフェクター機能が低下した本明細書に記載の抗体のうちのいずれかの抗体は、親抗体または非バリアント抗体と比較して約１０倍低い親和性でＦｃＲに結合する。他の実施形態では、エフェクター機能が低下した本明細書に記載の抗体のうちのいずれかの抗体は、親抗体または非バリアント抗体と比較して、約１５倍低い親和性または約２０倍低い親和性でＦｃＲに結合する。ＦｃＲ受容体は、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、及びＦｃγＲＩＩＩ、ならびにそれらのアイソフォーム、ならびにＦｃεＲ、ＦｃμＲ、ＦｃδＲ、及び／またはＦｃαＲのうちの１つ以上であってもよい。特定の実施形態では、エフェクター機能が低下した本明細書に記載の抗体のうちのいずれかの抗体は、ＦｃγＲＩＩａに対する結合親和性が１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、４倍、または５倍以上減少している。

ＣＤＣにおいて、抗体－抗原複合体は補体に結合し、補体カスケードの活性化及び膜攻撃複合体の生成をもたらす。古典的な補体経路の活性化は、補体系（Ｃ１ｑ）の第１の成分が、同族抗原に結合している（適切なサブクラスの）抗体に結合することによって開始され、したがって、補体カスケードの活性化は、部分的に、免疫グロブリンのＣ１ｑタンパク質への結合親和性によって調節される。補体カスケードを活性化するためには、Ｃ１ｑが抗原標的に結合したＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ３の少なくとも２つの分子に結合するが、ＩｇＭの１つの分子のみに結合する必要がある（ＷａｒｄａｎｄＧｈｅｔｉｅ，ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ２：７７－９４（１９９５）ｐ．８０）。補体活性化を評価するために、例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０２：１６３（１９９６）に記載されるようなＣＤＣアッセイを行ってもよい。

ＣＨ２ドメイン上のＧｌｕ３１８、Ｌｙｓ３２０及びＬｙｓ３２２残基、同じβ鎖に近接してターンに位置するアミノ酸残基３３１、下部ヒンジ領域に位置するＬｙｓ２３５及びＧｌｙ２３７残基、ならびにＣＨ２ドメインのＮ末端領域に位置する残基２３１～２３８を含む、ＩｇＧ分子の様々な残基が、Ｃ１ｑへの結合に関与していることが提案されている（例えば、Ｘｕｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：１５２Ａ（Ａｂｓｔｒａｃｔ）（１９９３），ＷＯ９４／２９３５１；Ｔａｏｅｔａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７８：６６１－６６７（１９９３）；Ｂｒｅｋｋｅｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｌ．，２４：２５４２－４７（１９９４）；Ｂｕｒｔｏｎｅｔａｌ；Ｎａｔｕｒｅ，２８８：３３８－３４４（１９８０）；ＤｕｎｃａｎａｎｄＷｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ３３２：７３８－４０（１９８８）；ＩｄｕｓｏｇｉｅｅｔａｌＪＩｍｍｕｎｏｌ１６４：４１７８－４１８４（２０００；ＵＳ５，６４８，２６０及びＵＳ５，６２４，８２１を参照されたい）。

Ｃ１ｑ結合が減少した本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧＦｃ領域のアミノ酸位置２７０、３２２、３２９、及び３３１のうちの１つ、２つ、３つ、または４つにアミノ酸置換を含むことができ、ＩｇＧＦｃ領域内の残基の番号付けは、Ｋａｂａｔと同様にＥＵインデックスのものである。ＩｇＧ１における例として、ヒトＩｇＧ１－Ｋ３２２Ａ及びＰ３２９Ａ－のＣＨ２ドメインのＣＯＯＨ末端領域内の２つの変異は、ＣＤＣ経路を活性化せず、Ｃ１ｑ結合の１００倍を超える減少をもたらすことが示された（ＵＳ６，２４２，１９５）。

したがって、ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、第２の抗体（野生型Ｆｃ領域を有する例示的抗体１～２０（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３等））と比較して、補体タンパク質への結合が減少している。ある特定の実施形態において、本発明の抗体は、第２の抗体と比較して、Ｃ１ｑへの結合が約１．５倍以上、約２倍以上、約３倍以上、約４倍以上、約５倍以上、約６倍以上、約７倍以上、約８倍以上、約９倍以上、約１０倍以上、または約１５倍以上減少している。

したがって、本発明のある特定の実施形態において、これらの残基のうちの１つ以上を修飾、置換、もしくは除去するか、または１つ以上のアミノ酸残基を挿入することにより、本明細書において提供される抗体のＣＤＣ活性を低下させてもよい。

ある特定の他の実施形態において、本発明は、１つ以上のＦｃＲ受容体への結合が減少しているが、補体に結合する（例えば、天然抗体、非バリアント抗体、もしくは親抗体と同様の程度、またはいくつかの実施形態では、それより低い程度で）その能力を維持する抗体を提供する。したがって、本発明の抗体は、例えば、ＦｃγＲＩＩａ（例えば、血小板上に発現したＦｃγＲＩＩａ）等のＦｃＲへの結合が減少しつつも、補体に結合し、それを活性化し得る。ＦｃγＲＩＩａ（例えば、血小板上に発現するＦｃγＲＩＩａ等）への結合が減少しているか、または結合していないが、Ｃ１ｑに結合し、かつ補体カスケードを少なくともある程度活性化することができるこのような抗体は、おそらく所望のエフェクター機能を維持しながら、血栓塞栓事象のリスクを低減する。代替的な実施形態では、本発明の抗体は、１つ以上のＦｃＲへの結合が減少しているが、１つ以上の他のＦｃＲに結合する能力を維持する。例えば、ＦｃＲＩ、ＦｃＲＩＩ、及び／またはＦｃＲＩＩＩへの結合が減少した抗体を生成する様々なアミノ酸修飾、ならびに１つのＦｃＲへの結合の増加をもたらすが、別のＦｃＲへの結合の減少をもたらすアミノ酸置換について記載するＵＳ２００７－０００９５２３、２００６－０１９４２９０、２００５－０２３３３８２、２００４－０２２８８５６、及び２００４－０１９１２４４を参照されたい。

したがって、本明細書に記載される抗体の定常領域を伴うエフェクター機能は、定常領域、特にＦｃ領域の特性を改変することによって調節され得る。ある特定の実施形態において、エフェクター機能が低下した抗体は、エフェクター機能を有する第２の抗体と比較され、第２の抗体は、エフェクター機能を媒介する天然定常領域またはＦｃ領域を含む非バリアント抗体、天然抗体、または親抗体であり得る。いくつかの事例では、抗体が、エフェクター機能を低下させる修飾Ｆｃを有する抗インテグリン（例えば、抗αｖβ１Ａｂ、抗αｖβ１及び抗αｖβ６Ａｂ、抗αｖβ１及び別のＲＧＤ結合インテグリンＡｂ）ヒトＩｇＧ１抗体である場合、第２の抗体は、野生型ヒトＩｇＧ１抗体である。

天然定常領域は、天然に見出される定常鎖領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。好ましくは、相対的エフェクター機能を評価するために使用される対照分子は、試験またはバリアント抗体と同じタイプ／サブタイプのＦｃ領域を含む。バリアントまたは改変されたＦｃまたは定常領域は、少なくとも１つのアミノ酸修飾（例えば、翻訳後修飾、アミノ酸置換、挿入、または欠失等）によって、天然配列重鎖領域のものとは異なるアミノ酸配列を含む。したがって、バリアント定常領域は、例えば、改変されたグリコシル化パターンを含む、改変された翻訳後修飾をもたらす１つ以上のアミノ酸置換、欠失、または挿入を含有してもよい。バリアント定常領域は、低下したエフェクター機能を有することができる。

エフェクター機能（複数可）が低下した抗体は、バリアント定常領域、Ｆｃ領域、または重鎖領域を有する抗体を操作または産生することによって生成され得る。組換えＤＮＡ技術及び／または細胞培養及び発現条件を使用して、機能及び／または活性が改変された抗体を産生することができる。例えば、組換えＤＮＡ技術を使用して、エフェクター機能を含む抗体機能に影響を与える領域（例えば、Ｆｃまたは定常領域等）における１つ以上のアミノ酸置換、欠失、または挿入を操作してもよい。あるいは、例えばグリコシル化パターン等の翻訳後修飾の変化は、抗体が産生される宿主細胞及び細胞培養ならびに発現条件を操作することによって達成され得る。

本発明の特定の実施形態は、例示的抗体１～２０の３つの重鎖可変領域及び３つの軽鎖可変領域ＣＤＲ配列（増強Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｋａｂａｔ、または任意の他のＣＤＲ定義）を含むかまたはそれらからなり、天然または親Ｆｃ領域と比較して低減されたエフェクター機能を付与するＦｃ領域（例えば、ＩｇＧ４のＦｃ領域）をさらに含む抗体に関する。

アミノ酸置換を含む前述の抗体バリアントのうちのいずれかを生成する方法は、当技術分野で周知である。これらの方法には、抗体または少なくとも抗体の定常領域をコードする調製されたＤＮＡ分子の部位特異的（またはオリゴヌクレオチド介在性）変異誘発、ＰＣＲ変異誘発、及びカセット変異誘発による調製が含まれるが、これらに限定されない。部位特異的変異誘発は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｃａｒｔｅｒｅｔａｌ．，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１３：４４３１－４４４３（１９８５）及びＫｕｎｋｅｌｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２：４８８（１９８７）を参照されたい）。ＰＣＲ変異誘発はまた、開始ポリペプチドのアミノ酸配列バリアントの作製に好適である。Ｈｉｇｕｃｈｉ，ｉｎＰＣＲＰｒｏｔｏｃｏｌｓ，ｐｐ．１７７－１８３（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，１９９０）、及びＶａｌｌｅｔｔｅｅｔａｌ．，Ｎｕｃ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．１７：７２３－７３３（１９８９）を参照されたい。配列バリアントを調製するための別の方法であるカセット変異誘発は、Ｗｅｌｌｓｅｔａｌ．，Ｇｅｎｅ，３４：３１５－３２３（１９８５）によって記載されている技術に基づく。

グリコシル化が改変された抗体
異なる糖形態は、薬物動態、薬力学、受容体相互作用、及び組織特異的標的化を含む、治療薬の特性に著しく影響を与えることができる（Ｇｒａｄｄｉｓｅｔａｌ．，２００２，ＣｕｒｒＰｈａｒｍＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３：２８５－２９７）。特に、抗体について、オリゴ糖構造は、抗体のエフェクター機能（例えば、ＣＤＣを誘導する補体複合体Ｃ１への結合、及びＡＤＣＣ経路の調節を担うＦｃγＲ受容体への結合）に加えて、プロテアーゼ耐性、ＦｃＲｎ受容体が介在する抗体の血清半減期、食作用、及び抗体フィードバックに関連する特性に影響を及ぼし得る（ＮｏｓｅａｎｄＷｉｇｚｅｌｌ，１９８３；ＬｅａｔｈｅｒｂａｒｒｏｗａｎｄＤｗｅｋ，１９８３；Ｌｅａｔｈｅｒｂａｒｒｏｗｅｔａｌ．，１９８５；Ｗａｌｋｅｒｅｔａｌ．，１９８９；Ｃａｒｔｅｒｅｔａｌ．，１９９２，ＰＮＡＳ，８９：４２８５－４２８９）。

したがって、抗体のエフェクター機能を調節する別の手段は、抗体定常領域のグリコシル化を改変することを含む。グリコシル化の改変としては、例えば、グリコシル化残基数の減少または増加、グリコシル化残基のパターンまたは位置の変化、及び糖構造（複数可）の変化が挙げられる。ヒトＩｇＧに見られるオリゴ糖は、それらのエフェクター機能の程度に影響を及ぼす（Ｒａｊｕ，Ｔ．Ｓ．ＢｉｏＰｒｏｃｅｓｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｐｒｉｌ２００３．４４－５３）。ヒトＩｇＧオリゴ糖の微小な不均一性は、ＣＤＣ及びＡＤＣＣ、様々なＦｃ受容体への結合、ならびにＣｌｑタンパク質への結合等の生物学的機能に影響を及ぼし得る（ＷｒｉｇｈｔＡ．＆ＭｏｒｒｉｓｏｎＳＬ．ＴＩＢＴＥＣＨ１９９７，１５２６－３２；Ｓｈｉｅｌｄｓｅｔａｌ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．２００１２７６（９）：６５９１－６０４；Ｓｈｉｅｌｄｓｅｔａｌ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．２００２；２７７（３０）：２６７３３－４０；Ｓｈｉｎｋａｗａｅｔａｌ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．２００３２７８（５）：３４６６－７３；Ｕｍａｎａｅｔａｌ．ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９９Ｆｅｂ；１７（２）：１７６－８０）。例えば、Ｃ１ｑに結合し、補体カスケードを活性化するＩｇＧの能力は、（通常Ａｓｎ２９７に固定されている）２つのＣＨ２ドメインの間に位置する炭水化物部分の存在、不在、または修飾に依存し得る（ＷａｒｄａｎｄＧｈｅｔｉｅ，ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ２：７７－９４（１９９５））。

Ｆｃ含有ポリペプチド、例えばＩｇＧ抗体等の抗体内のグリコシル化部位は、標準的な技術によって特定され得る。グリコシル化部位の特定は、実験的であり得るか、または配列分析もしくはモデリングデータに基づくことができる。コンセンサスモチーフ、すなわち、種々のグリコシルトランスフェラーゼによって認識されるアミノ酸配列が記載されている。例えば、Ｎ結合グリコシル化モチーフのコンセンサスモチーフは、頻繁に、ＮＸＴまたはＮＸＳであり、Ｘは、プロリンを除く任意のアミノ酸であってもよい。潜在型グリコシル化モチーフを位置付けるためのいくつかのアルゴリズムも記載されている。したがって、抗体またはＦｃ含有断片内の潜在型グリコシル化部位を特定するために、例えば、生物学的配列分析センターによって提供されるウェブサイト等の公的に利用可能なデータベースを使用して、抗体の配列を調べる（Ｎ結合グリコシル化部位を予測するためのＮｅｔＮＧｌｙｃサービス及びＯ結合グリコシル化部位を予測するためのＮｅｔＯＧｌｙｃサービスを参照されたい）。

インビボ研究により、非グリコシル抗体のエフェクター機能の低下が確認されている。例えば、非グリコシル抗ＣＤ８抗体は、マウスにおけるＣＤ８担持細胞を枯渇させることができず（Ｉｓａａｃｓ，１９９２Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：３０６２）、非グリコシル抗ＣＤ３抗体は、マウスまたはヒトにおけるサイトカイン放出症候群を誘発しない（Ｂｏｙｄ，１９９５ｓｕｐｒａ；Ｆｒｉｅｎｄ，１９９９Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ６８：１６３２）。

重要なことに、ＣＨ２ドメイン内のグリカンの除去は、エフェクター機能に有意な影響を及ぼすように思われるが、抗体の他の機能的特性及び物理的特性は改変されないままである。具体的には、グリカンの除去が、血清半減期及び抗原への結合にほとんどまたはまったく影響を与えなかったことが示されている（Ｎｏｓｅ，１９８３ｓｕｐｒａ；Ｔａｏ，１９８９ｓｕｐｒａ；Ｄｏｒａｉ，１９９１ｓｕｐｒａ；Ｈａｎｄ，１９９２ｓｕｐｒａ；Ｈｏｂｂｓ，１９９２Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２９：９４９）。

本発明の抗体は、第２の抗体（例えば、野生型ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３Ｆｃ領域を有する例示的抗体１～２０）と比較して、エフェクター機能（複数可）の低下を誘発するように修飾または改変され得る。抗体のグリコシル化部位を改変させるための方法は、例えば、ＵＳ６，３５０，８６１及びＵＳ５，７１４，３５０、ＷＯ０５／１８５７２及びＷＯ０５／０３１７５に記載されており、これらの方法を使用して、グリコシル化が改変された、グリコシル化が低減された、またはグリコシル化していない本発明の抗体を産生することができる。

いくつかの事例では、本開示の抗体は、Ｆｃ領域におけるグリコシル化を低減または排除する修飾を有するＦｃ領域（例えば、ヒトＩｇＧ１Ｆｃ）（例えば、Ｔ２９９ＡまたはＮ２９７Ｑ置換（ＥＵ番号付けによる番号付け））を含む。

あるいは、本発明の抗体は、所望のグリコシル化プロファイルを提供する細胞株で産生され得る。例えば、ほとんどアフコシル化抗体を作製しない細胞、例えば、ＣＨＯ細胞が、産生のために使用され得る。

別の実施形態では、製造プロセス及び／または培地含有量または条件を操作して、ガラクトース及び／または高マンノース含有量を調節してもよい。一実施形態において、抗体のガラクトース／高マンノース含有量は、低いまたは低減される。

親和性成熟
一実施形態において、本明細書に記載の抗インテグリン抗体は、例えば、変異誘発によって修飾され、修飾抗体のプールを提供する。次いで、修飾抗体を評価して、改変された機能特性（例えば、改善された結合、改善された安定性、低減された抗原性、または増加したインビボでの安定性）を有する１つ以上の抗体を特定する。一実施態様では、ディスプレイライブラリ技術を使用して、修飾抗体のプールを選択またはスクリーニングする。次いで、例えば、より高いストリンジェンシーまたはより競合的な結合及び洗浄条件を用いることによって、より高い親和性抗体を第２のライブラリから特定する。他のスクリーニング技法も使用されることができる。

いくつかの実施態様では、変異誘発は、結合界面で既知であるか、またはその可能性が高い領域を標的とする。例えば、特定された結合タンパク質が抗体である場合、変異誘発は、本明細書に記載される重鎖または軽鎖のＣＤＲ領域を対象とすることができる。さらに、変異誘発は、ＣＤＲの近くまたは隣接するフレームワーク領域、例えば、特にＣＤＲ接合部の１０個、５個、または３個のアミノ酸内のフレームワーク領域を対象とすることができる。抗体の場合、変異誘発はまた、例えば、段階的な改善を行うために、ＣＤＲのうちの１つまたはいくつかに限定することもできる。

一実施形態では、変異誘発を使用して、１つ以上の生殖細胞系配列に抗体をより類似させる。１つの例示的な生殖細胞系列化（ｇｅｒｍｌｉｎｉｎｇ）方法は、単離された抗体の配列と類似している（例えば、特定のデータベースで最も類似している）１つ以上の生殖細胞系配列を特定することを含むことができる。次いで、（アミノ酸レベルでの）変異を、単離された抗体内で、増分的に、組み合わせて、またはその両方で行うことができる。例えば、一部またはすべての可能な生殖細胞変異をコードする配列を含む核酸ライブラリを作製する。次いで、変異抗体を評価して、例えば、単離された抗体と比べて１つ以上の追加の生殖細胞系残基を有し、かつ依然として有用である（例えば、機能活性を有する）抗体を特定する。一実施形態において、可能な限り多くの生殖細胞系残基が、単離された抗体に導入される。

一実施形態では、変異誘発を使用して、１つ以上の生殖細胞系残基を置換またはＣＤＲ領域に挿入する。例えば、生殖細胞系ＣＤＲ残基は、修飾される可変領域に類似（例えば、最も類似）する生殖細胞系配列に由来し得る。変異誘発後、抗体の活性（例えば、結合または他の機能的活性）を評価して、１つ以上の生殖細胞系残基が許容されるかどうかを決定することができる。同様の変異誘発は、フレームワーク領域において実行することができる。

生殖細胞系配列の選択は、異なる方法で実行することができる。例えば、生殖細胞系配列は、それが、ドナー非ヒト抗体と比較して、選択性または類似性、例えば、少なくとも特定の同一性パーセンテージに関する所定の基準（例えば、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％同一性）を満たす場合に選択することができる。選択は、少なくとも２個、３個、５個、または１０個の生殖細胞系配列を使用して実行することができる。ＣＤＲ１及びＣＤＲ２の場合、類似の生殖細胞系配列を特定することは、１つのそのような配列を選択することを含み得る。ＣＤＲ３の場合、類似の生殖細胞系配列を特定することは、１つのそのような配列を選択することを含み得るが、アミノ末端部分及びカルボキシ末端部分に別々に寄与する２つの生殖細胞系配列を使用することを含んでもよい。他の実施形態では、例えば、コンセンサス配列を形成するために、２つまたは３つ以上の（ｍｏｒｅｔｈａｎｏｎｅｏｒｔｗｏ）生殖細胞系配列が使用される。

２つの配列間の「配列同一性」の計算は、以下のように実行される。最適な比較を行うために配列をアライメントする（例えば、最適なアライメントのために第１及び第２のアミノ酸または核酸配列の一方または両方にギャップを導入でき、非相同配列は比較のために無視できる）。ギャップペナルティが１２、ギャップ拡張ペナルティが４、フレームシフトギャップペナルティが５のＢｌｏｓｓｕｍ６２スコアリングマトリックスを備えたＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムを使用して、最適なアラインメントを最良のスコアとして求める。その後、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列における位置が第２の配列における対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有されている場合、それらの分子はその位置で同一である。２つの配列間の同一性パーセントは、配列が共有する同一位置の数の関数である。

他の実施形態では、抗体は、改変されたグリコシル化パターン（すなわち、元のまたは天然のグリコシル化パターンから改変された）を有するように修飾され得る。この文脈で使用される場合、「改変された」とは、１つ以上の炭水化物部分が欠失していること、及び／または元の抗体に１つ以上のグリコシル化部位が付加されていることを意味する。本開示の抗体へのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列を改変してグリコシル化部位のコンセンサス配列を含有することによって達成されてもよく、そのような技法は当該技術分野で周知である。抗体上の炭水化物部分の数を増加させる別の手段は、抗体のアミノ酸残基へのグリコシドの化学的または酵素的カップリングによるものである。これらの方法は、例えば、ＷＯ８７／０５３３０、及びＡｐｌｉｎａｎｄＷｒｉｓｔｏｎ（１９８１）ＣＲＣＣｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２２：２５９－３０６に記載されている。抗体上に存在する任意の炭水化物部分の除去は、当該技術分野に記載されるように、化学的または酵素的に達成され得る（Ｈａｋｉｍｕｄｄｉｎｅｔａｌ．（１９８７）Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２５９：５２、Ｅｄｇｅｅｔａｌ．（１９８１）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１１８：１３１、及びＴｈｏｔａｋｕｒａ
ｅｔａｌ．（１９８７）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１３８：３５０）。サルベージ受容体結合エピトープを提供することによってインビボ半減期を増加させる修飾については、例えば、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。

ＣＤＲとは異なり、構造フレームワーク領域（ＦＲ）のより実質的な変化は、抗体の結合特性に悪影響を及ぼすことなく行うことができる。ＦＲに対する変化には、非ヒト由来のフレームワークをヒト化すること、または抗原接触に重要であるか、もしくは結合部位を安定化するために重要である特定のフレームワーク残基を操作すること、例えば、定常領域のクラスもしくはサブクラスを変更すること、Ｆｃ受容体結合等のエフェクター機能を改変し得る特定のアミノ酸残基を変更すること（Ｌｕｎｄｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．，１４７：２６５７－６２（１９９１）；Ｍｏｒｇａｎｅｔａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８６：３１９－２４（１９９５））、または定常領域が由来する種を変更することが含まれるが、これらに限定されない。

抗インテグリン抗体は、抗インテグリン抗体、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、Ｆｄ、ｄＡｂ、ｓｃＦｖ、及びｓｃ（Ｆｖ）_２の全長（または全）抗体の形態であり得るか、またはそれらの低分子量形態（例えば、生物学的に活性な抗体断片またはミニボディ）の形態であり得る。本開示に包含される他の抗インテグリン抗体としては、ＶＨもしくはＶＬ等の単一の可変鎖またはその生物学的に活性な断片を含有する単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）が挙げられる。例えば、Ｍｏｌｌｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８５（４９）：３８３４８－３８３６１（２０１０）；Ｈａｒｍｓｅｎｅｔａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，７７（１）：１３－２２（２００７）；ＵＳ２００５／００７９５７４及びＤａｖｉｅｓｅｔ
ａｌ．（１９９６）ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇ．，９（６）：５３１－７を参照されたい。全抗体と同様に、ｓｄＡｂは、特定の抗原（例えば、αｖβ１、αｖβ１及びαｖβ６）に選択的に結合することができる。わずか１２～１５ｋＤａの分子量で、ｓｄＡｂは、一般的な抗体よりもはるかに小さく、Ｆａｂ断片及び一本鎖可変断片よりもさらに小さい。

ある特定の実施形態では、抗インテグリン抗体もしくはその抗原結合断片、またはその低分子量抗体は、αｖβ１またはαｖβ１及びαｖβ６に特異的に結合し、線維症（例えば、肝線維症、肺線維症、腎線維症）、急性肺傷害、急性腎傷害のうちの１つ以上を有するヒト患者、または線維症（例えば、肝線維症、肺線維症、腎線維症）、急性肺傷害、急性腎傷害の動物モデルに投与されると、症状の重症度を低下させる。一実施形態では、抗インテグリン抗体またはその低分子量抗体は、特発性肺線維症モデルにおける疾患の発症を阻害する（Ｄｅｇｒｙｓｅｅｔａｌ．，ＡｍＪＭｅｄＳｃｉ．，３４１（６）：４４４－９（２０１１））。抗インテグリン抗体またはその低分子量抗体のこれらの特徴は、当技術分野で既知である方法に従って測定することができる。

核酸、ベクター、宿主細胞
本開示はまた、本明細書に開示の抗体をコードする核酸を特徴とする。本明細書において提供されるのは、本明細書に記載の抗インテグリン抗体（例えば、例示的抗体１～２０）のＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、及びＶＨＣＤＲ３をコードする核酸である。本明細書に記載の抗インテグリン抗体（例えば、例示的抗体１～２０）のＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３をコードする核酸も特徴とされる。本明細書において提供されるのは、本明細書に記載の抗インテグリン抗体（例えば、例示的抗体１～２０）のＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３をコードする核酸である。また、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載の抗インテグリン抗体（例えば、例示的抗体１～２０）の重鎖可変領域（ＶＨ）をコードする核酸、及び／または本明細書に記載の抗インテグリン抗体（例えば、例示的抗体１～２０）の軽鎖可変領域（ＶＬ）をコードする核酸である。特定の事例では、本明細書において提供されるのは、ヒト重鎖及び／またはヒト軽鎖定常領域にそれぞれ連結された、本明細書に記載の抗インテグリン抗体（例えば、例示的抗体１～２０）のＶＨ及び／またはＶＬをコードする核酸である。また、本明細書に記載の抗インテグリン抗体（例えば、例示的抗体１～２０）のＶＨ及びＶＬの両方をコードする核酸も本明細書において提供される。いくつかの事例では、本明細書に記載の核酸は、ヒト抗体（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）のＦｃ領域をコードする核酸を含む。特定の事例では、当該核酸は、エフェクター機能を低下させるかまたは排除するように修飾されているヒト抗体のＦｃ領域をコードする核酸（例えば、ヒトＩｇＧ１Ｆｃ領域におけるＮ２９７ＱまたはＴ２９９Ａ置換（ＥＵ番号付けによる番号付け））を含む。場合により、核酸は、ｈＩｇＧ１Ｆｃ、ｈＩｇＧ２Ｆｃ、ｈＩｇＧ３Ｆｃ、ｈＩｇＧ４Ｆｃ、ｈＩｇＧ１ａｇｌｙＦｃ、ｈＩｇＧ２ＳＡＡＦｃ、ｈＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）Ｆｃ、またはｈＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）／Ｇ１ａｇｌｙＦｃであるＦｃ部分をコードする核酸を含む。

本明細書では、上述の核酸のうちのいずれかを含有するベクター（例えば、発現ベクター）も開示される。

さらに、本開示は、上述のベクター（複数可）または核酸（複数可）を含有する宿主細胞（例えば、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞、または哺乳類細胞）に関する。

抗インテグリン抗体を産生する方法
上述の抗体等の抗体は、例えば、列挙されたアミノ酸配列をコードする合成遺伝子を調製及び発現することによって作製することができる。抗インテグリン抗体のうちのいずれかのバリアント（例えば、アミノ酸置換を含む）を生成する方法は、当該技術において周知である。これらの方法としては、抗体またはその任意の部分（例えば、フレームワーク領域、ＣＤＲ、定常領域）をコードする調製されたＤＮＡ分子の部位特異的（またはオリゴヌクレオチド介在性）変異誘発、ＰＣＲ変異誘発、及びカセット変異誘発による調製が挙げられるが、これらに限定されない。部位特異的変異誘発は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｃａｒｔｅｒｅｔａｌ．，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１３：４４３１－４４４３（１９８５）及びＫｕｎｋｅｌｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２：４８８（１９８７）を参照されたい）。ＰＣＲ変異誘発はまた、開始ポリペプチドのアミノ酸配列バリアントの作製に好適である。Ｈｉｇｕｃｈｉ，ｉｎＰＣＲＰｒｏｔｏｃｏｌｓ，ｐｐ．１７７－１８３（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，１９９０）、及びＶａｌｌｅｔｔｅｅｔａｌ．，Ｎｕｃ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．１７：７２３－７３３（１９８９）を参照されたい。配列バリアントを調製するための別の方法であるカセット変異誘発は、Ｗｅｌｌｓｅｔａｌ．，Ｇｅｎｅ，３４：３１５－３２３（１９８５）によって記載されている技術に基づく。

抗体またはそれらの抗原結合断片は、細菌または真核細胞において産生され得る。いくつかの抗体、例えば、Ｆａｂは、細菌細胞、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞において産生され得る。抗体またはそれらの抗原結合断片は、形質転換細胞株（例えば、ＣＨＯ、２９３Ｅ、ＣＯＳ、Ｈｅｌａ）等の真核細胞においても産生され得る。加えて、抗体（例えば、ｓｃＦｖ）は、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐｏｗｅｒｓｅｔａｌ．，ＪＩｍｍｕｎｏｌ
Ｍｅｔｈｏｄｓ．２５１：１２３－３５（２００１）を参照されたい）、Ｈａｎｓｅｕｌａ、またはＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ等の酵母細胞内で発現され得る。一実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ジヒドロ葉酸還元酵素欠損チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株ＤＧ４４で産生される。別の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ＤＧ４４ｉ細胞株で産生される。目的の抗体またはその抗原結合断片を産生するために、抗体をコードするポリヌクレオチドを構築し、発現ベクターに導入し、次に好適な宿主細胞に発現させる。標準的な分子生物学的技術を使用して、組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞をトランスフェクトし、形質転換体を選択し、宿主細胞を培養し、抗体を回収する。

抗体が細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現される場合、発現ベクターは、細菌細胞におけるベクターの増幅を可能にする特徴を有するべきである。さらに、ＪＭ１０９、ＤＨ５α、ＨＢ１０１、またはＸＬ１－Ｂｌｕｅ等のＥ．ｃｏｌｉを宿主として使用する場合、ベクターは、プロモーター、例えば、ｌａｃＺプロモーター（Ｗａｒｄｅｔａｌ．，３４１：５４４－５４６（１９８９））、ａｒａＢプロモーター（Ｂｅｔｔｅｒｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４０：１０４１－１０４３（１９８８））、またはＥ．ｃｏｌｉ内で効率的な発現を可能にすることができるＴ７プロモーターを有していなければならない。かかるベクターの例として、例えば、Ｍ１３系列ベクター、ｐＵＣ系列ベクター、ｐＢＲ３２２、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ、ｐＣＲ－Ｓｃｒｉｐｔ、ｐＧＥＸ－５Ｘ－１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、「ＱＩＡｅｘｐｒｅｓｓｓｙｓｔｅｍ」（ＱＩＡＧＥＮ）、ｐＥＧＦＰ、及びｐＥＴ（この発現ベクターを使用する場合、宿主は、好ましくはＴ７ＲＮＡポリメラーゼを発現するＢＬ２１である）が挙げられる。発現ベクターは、抗体分泌のためのシグナル配列を含有し得る。Ｅ．ｃｏｌｉのペリプラズムへの産生のために、ｐｅｌＢシグナル配列（Ｌｅｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，１６９：４３７９（１９８７））を抗体分泌のためのシグナル配列として使用してもよい。細菌の発現については、塩化カルシウム法またはエレクトロポレーション法を用いて、発現ベクターを細菌細胞に導入してもよい。

抗体が、ＣＨＯ、ＣＯＳ、及びＮＩＨ３Ｔ３細胞等の動物細胞において発現される場合、発現ベクターは、これらの細胞における発現に必要なプロモーター、例えば、ＳＶ４０プロモーター（Ｍｕｌｌｉｇａｎｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２７７：１０８（１９７９））、ＭＭＬＶ－ＬＴＲプロモーター、ＥＦ１αプロモーター（Ｍｉｚｕｓｈｉｍａｅｔａｌ．，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１８：５３２２（１９９０））、またはＣＭＶプロモーターを含む。免疫グロブリンまたはそのドメインをコードする核酸配列に加えて、組換え発現ベクターは、宿主細胞におけるベクターの複製を調節する配列（例えば、複製起点）及び選択可能なマーカー遺伝子等の追加の配列を担持してもよい。選択可能なマーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞の選択を促進する（例えば、米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号、及び同第５，１７９，０１７号を参照されたい）。例えば、典型的には、選択可能なマーカー遺伝子は、Ｇ４１８、ハイグロマイシン、またはメトトレキサート等の薬物に対する抵抗性を、ベクターが導入された宿主細胞に付与する。選択可能なマーカーを有するベクターの例としては、ｐＭＡＭ、ｐＤＲ２、ｐＢＫ－ＲＳＶ、ｐＢＫ－ＣＭＶ、ｐＯＰＲＳＶ、及びｐＯＰ１３が挙げられる。

一実施形態において、抗体は、哺乳類細胞において産生される。抗体を発現させるための例示的な哺乳類宿主細胞には、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（ＵｒｌａｕｂａｎｄＣｈａｓｉｎ（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７７：４２１６－４２２０に記載されるｄｈｆｒ^－ＣＨＯ細胞を含み、例えば、ＫａｕｆｍａｎａｎｄＳｈａｒｐ（１９８２）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１－６２１に記載されるように、ＤＨＦＲ選択マーカーとともに使用される）、ヒト胚性腎臓２９３細胞（例えば、２９３、２９３Ｅ、２９３Ｔ）、ＣＯＳ細胞、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、リンパ球細胞株、例えば、ＮＳ０骨髄腫細胞及びＳＰ２細胞、ならびにトランスジェニック動物、例えば、トランスジェニック哺乳類に由来する細胞が含まれる。例えば、当該細胞は、乳腺上皮細胞である。

抗体発現のための例示的なシステムでは、それぞれ、本明細書に記載の任意の抗体（例えば、例示的抗体１～２０）の抗体重鎖及び抗体軽鎖をコードする組換え発現ベクターを、リン酸カルシウム介在性トランスフェクションによってｄｈｆｒ^－ＣＨＯ細胞に導入する。特定の実施形態では、ｄｈｆｒ^－ＣＨＯ細胞は、ＤＧ４４ｉ等のＤＧ４４細胞株の細胞である（例えば、Ｄｅｒｏｕａｚｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ．３４０（４）：１０６９－７７（２００６）を参照されたい）。組換え発現ベクター内で、抗体重鎖及び軽鎖遺伝子は、それぞれ、エンハンサー／プロモーター調節エレメント（例えば、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントまたはＳＶ４０エンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメント等のＳＶ４０、ＣＭＶ、アデノウイルス等に由来する）に作動可能に連結され、遺伝子の高レベルの転写を推進する。組換え発現ベクターはまた、メトトレキサートの選択／増幅を使用してベクターでトランスフェクトされたＣＨＯ細胞の選択を可能にするＤＨＦＲ遺伝子を担持する。選択された形質転換体宿主細胞を培養して、抗体重鎖及び軽鎖の発現を可能にし、抗体を培養培地から回収する。

抗体はまた、トランスジェニック動物によって産生され得る。例えば、米国特許第５，８４９，９９２号は、トランスジェニック哺乳類の乳腺において抗体を発現する方法を記載している。目的とする抗体及び分泌のためのシグナル配列をコードする乳特異的プロモーター及び核酸を含む導入遺伝子が構築される。そのようなトランスジェニック哺乳類の雌によって産生される乳は、ここで分泌される目的の抗体を含む。抗体は、乳から精製可能であるか、または一部の用途には直接使用可能である。本明細書に記載される核酸のうちの１つ以上を含む動物も提供される。

本開示の抗体は、宿主細胞の内部または外部（培地等）から単離し、実質的に純粋で均質な抗体として精製することができる。抗体精製に一般的に使用される単離及び精製方法は、抗体の単離及び精製に使用されてもよく、任意の特定の方法に限定されない。抗体は、例えば、カラムクロマトグラフィー、濾過、限外濾過、塩析、溶媒沈殿、溶媒抽出、蒸留、免疫沈殿、ＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点電気泳動、透析、及び再結晶化を適切に選択及び組み合わせることによって単離及び精製され得る。クロマトグラフィーとしては、例えば、親和性クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、ゲル濾過、逆相クロマトグラフィー、及び吸着クロマトグラフィーが挙げられる（ＳｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒＰｒｏｔｅｉｎＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙ
ＣｏｕｒｓｅＭａｎｕａｌ．ＥｄＤａｎｉｅｌＲ．Ｍａｒｓｈａｋｅｔａｌ．，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，１９９６）。クロマトグラフィーは、ＨＰＬＣ及びＦＰＬＣ等の液相クロマトグラフィーを用いて実行することができる。親和性クロマトグラフィーに使用されるカラムには、プロテインＡカラム及びプロテインＧカラムが含まれる。プロテインＡカラムを使用するカラムの例としては、ＨｙｐｅｒＤ、ＰＯＲＯＳ、及びＳｅｐｈａｒｏｓｅＦＦ（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が挙げられる。本開示はまた、これらの精製方法を使用して高度に精製される抗体を含む。

抗体の特徴付け
本明細書に記載される抗体のインテグリン結合特性は、任意の標準的な方法、例えば、以下の方法のうちの１つ以上によって測定され得る：ＯＣＴＥＴ（登録商標）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）分析、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ＥＩＡ（酵素免疫測定法）、ＲＩＡ（放射免疫測定法）、及び蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）。

目的のタンパク質（抗インテグリン抗体）と標的（例えば、インテグリン）との結合相互作用は、ＯＣＴＥＴ（登録商標）システムを使用して分析することができる。この方法において、ＦｏｒｔｅＢｉｏ社によって作製されたいくつかの器具のバリエーション（例えば、ＯＣＴＥＴ（登録商標）ＱＫ^ｅ及びＱＫ）のうちの１つを用いて、タンパク質相互作用、結合特異性、及びエピトープマッピングを決定する。ＯＣＴＥＴ（登録商標）システムは、カスタムチップを下ってセンサに戻る偏光の変化を測定することによって、リアルタイムの結合を簡単に監視できる。

目的のタンパク質（抗インテグリン抗体）と標的（例えば、インテグリン）との結合相互作用は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して分析することができる。ＳＰＲまたは生体分子相互作用分析（ＢＩＡ）は、いずれの相互作用物質も標識することなく、リアルタイムで二重特異性相互作用を検出する。ＢＩＡチップの結合表面における質量の変化（結合事象を示す）は、表面付近の光の屈折率の変化（表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学現象）をもたらす。屈折率の変化は、生体分子間のリアルタイム反応の指標として測定される検出可能な信号を生成する。ＳＰＲを使用する方法は、例えば、米国特許第５，６４１，６４０号、Ｒａｅｔｈｅｒ（１９８８）ＳｕｒｆａｃｅＰｌａｓｍｏｎｓＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ；ＳｊｏｌａｎｄｅｒａｎｄＵｒｂａｎｉｃｚｋｙ（１９９１）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６３：２３３８－２３４５；Ｓｚａｂｏｅｔａｌ．（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．５：６９９－７０５に記載されており、オンラインリソースは、ＢＩＡｃｏｒｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡＢ（Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）によって提供されている。ＳＰＲからの情報は、生体分子の標的への結合に関する平衡解離定数（Ｋ_ｄ）、ならびにＫ_ｏｎ及びＫ_ｏｆｆを含む動態パラメータの正確かつ定量的な測定値を提供するために使用することができる。

エピトープはまた、ＢＩＡＣＯＲＥクロマトグラフィー技術を使用して、ヒトαｖβ１、αｖβ６、またはαｖβ３、αｖβ５、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のＲＧＤ結合インテグリンへの結合に関して互いに競合する異なる抗体の能力を評価することによって直接マッピングすることができる（ＰｈａｒｍａｃｉａＢＩＡｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＨａｎｄｂｏｏｋ，“Ｅｐｉｔｏｐｅ
Ｍａｐｐｉｎｇ”，Ｓｅｃｔｉｏｎ６．３．２，（Ｍａｙ１９９４）；また、Ｊｏｈｎｅｅｔａｌ．（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１６０：１９１－１９８も参照されたい）。

酵素免疫測定法を用いる場合、抗体、例えば、抗体産生細胞の培養上清または精製抗体を含有する試料を、抗原コーティングされたプレートに添加する。アルカリホスファターゼ等の酵素で標識した二次抗体を添加し、プレートをインキュベートし、洗浄後、ｐ－ニトロフェニルリン酸等の酵素基質を添加し、吸光度を測定して抗原結合活性を評価する。

抗体、例えば、ウエスタンブロット及び免疫沈降アッセイを評価するためのさらなる一般的なガイダンスは、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ｅｄ．ｂｙＨａｒｌｏｗａｎｄＬａｎｅ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒｐｒｅｓｓ（１９８８）において見出すことができる。

適応症
Ａ．グループＩ～ＩＩＩ抗体
αｖβ１インテグリンは、活性化線維芽細胞上で高度に発現され、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）を活性化し、かつ組織線維症を促進する役割を果たす（Ｒｅｅｄｅｔａｌ．Ｓｃｉ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，７：２８８（２０１５））。したがって、本明細書に記載される抗体（例えば、グループＩ、ＩＩ及びＩＩＩ抗体）のうちのいずれかは、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知である任意の線維性疾患または状態の治療または予防に使用され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、少なくともＴＧＦβの活性化を遮断するため、そのような疾患または状態を治療または予防するのに有用である。

本明細書において提供される抗体を使用して、臓器線維症、軟部組織線維症、関節及び結合組織線維症、ならびに多臓器または全身性線維症を治療または予防することができる。臓器線維症の非限定的な例としては、肺線維症、腎線維症、肝（ｌｉｖｅｒ）／肝（ｈｅｐａｔｉｃ）線維症、頭頸部線維症、脊髄（ｓｐｉｎａｌｃｏｒｄ）損傷／線維症、脳内の神経膠瘢痕、眼線維症、心線維症、皮膚線維症、及び骨髄（ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ）線維症が挙げられる。軟部組織線維症の非限定的な例としては、縦隔線維症及び後腹膜線維症が挙げられる。関節及び結合組織線維症の非限定的な例としては、関節線維症及び癒着性関節包炎が挙げられる。多臓器または全身性線維症の非限定的な例としては、サルコイドーシス、全身性硬化症、アミロイドーシス、外科的線維症、及び腎性全身性線維症が挙げられる。

本明細書において提供される抗体を使用して、ＩＰＦ（特発性肺線維症）、ＩＰＦの急性増悪、放射線誘発肺傷害／線維症、インフルエンザ誘発線維症、凝固誘発線維症、血管傷害誘発線維症、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ブレオマイシン誘発線維症、喘息（例えば、慢性喘息）、珪肺症、アスベスト誘発線維症、急性肺傷害、及び急性呼吸困難（細菌性肺炎誘発、外傷誘発、ウイルス性肺炎誘発、人工呼吸器誘発、非肺敗血症誘発及び吸引誘発を含む）、肺ヒスチオサイトーシスＸ、ならびに進行性塊状線維症等であるが、これらに限定されない肺線維症を治療または予防することができる。

本明細書において提供される抗体を使用して、急性腎傷害、特発性腎症候群、特発性膜性増殖性糸球体腎炎、傷害及び／または線維症に関連する慢性腎症（例えば、狼瘡、糖尿病、強皮症、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧症、同種移植片及びアルポート病）等であるが、これらに限定されない腎線維症を治療または予防することができる。

本明細書において提供される抗体を使用して、肝（ｌｉｖｅｒ）／肝（ｈｅｐａｔｉｃ）線維症（急性肝傷害、胆管障害誘発線維症、及び肝硬変等であるが、これらに限定されない）、腸線維症（炎症性腸疾患及びクローン病等であるが、これらに限定されない）、眼線維症（角膜瘢痕、ＬＡＳＩＸ、角膜移植、及び線維柱帯切除術等であるが、これらに限定されない）、心線維症（特発性拘束性心筋症、心房線維症、心内膜線維症、及び心筋梗塞等であるが、これらに限定されない）、皮膚線維症（肥厚性瘢痕、焼灼性線維症、乾癬、及びケロイド等であるがこれらに限定されない）、ならびに骨髄線維症（ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｆｉｂｒｏｓｉｓ）（骨髄線維症（ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）等であるが、これらに限定されない）を治療または予防することができる。

本明細書において提供される抗体を使用して、脂肪肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）等の非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療または予防することができる。

Ｂ．グループＩＩ抗体
αｖβ６インテグリンは、フィブロネクチン、テネイシン、ならびに潜在関連ペプチド－１及び－３（ＬＡＰ１及びＬＡＰ３）（ＴＧＦ－β１の潜在型前駆体形態のＮ末端２７８アミノ酸）を含むいくつかのリガンドに結合することができる。ＴＧＦ－βサイトカインは、Ｎ末端ＬＡＰが成熟活性Ｃ末端ＴＧＦ－βサイトカインと非共有結合的に会合する潜在型複合体として合成される。潜在型ＴＧＦ－β複合体は、その同族受容体に結合することができず、したがって、活性型に変換されるまで生物学的に活性ではない。αｖβ６は、アルギニン－グリシン－アスパラギン酸（「ＲＧＤ」）モチーフとの相互作用を通じてＬＡＰ１及びＬＡＰ３に結合し、このαｖβ６のＬＡＰ１またはＬＡＰ３への結合により、ＴＧＦ－βをその受容体に結合させる潜在型複合体の立体構造変化の結果として、ＴＧＦ－β１及びＴＧＦ－β３の潜在型前駆体形態が活性化される。したがって、αｖβ６の上方制御発現は、ＴＧＦ－βの局所活性化をもたらすことができ、次いで、下流事象のカスケードを活性化することができる。

ＴＧＦ－βサイトカインは、細胞増殖、分化、及び免疫応答を調節する多面発現性増殖因子である。ＴＧＦ－βは、がんにおいても役割を果たす。ＴＧＦ－βは腫瘍抑制因子及び増殖抑制活性を有することが認められるが、多くの腫瘍はＴＧＦ－βの増殖抑制活性に対する耐性を進化させる。確立された腫瘍では、ＴＧＦ－βの発現及び活性は、腫瘍の生存、進行、及び転移の促進に関与している。これは、免疫監視、血管新生、及び腫瘍間質圧の増加に対するＴＧＦ－βの効果を含む、局所腫瘍間質環境における自己分泌及びパラクリン作用の両方に媒介されると考えられている。いくつかの研究では、ＴＧＦ－βを阻害することによる抗腫瘍作用及び抗転移作用が示されている。

αｖβ６インテグリンは、健康な組織において比較的低レベルで上皮細胞上で発現し、発生、傷害、及び創傷治癒中に有意に上方制御される。αｖβ６インテグリンの発現は、結腸癌、扁平上皮癌、卵巣癌、及び乳癌を含む上皮由来のがんで上方制御される。

αｖβ１及びαｖβ６インテグリンの両方に結合するが、他のインテグリンには結合しない本明細書に記載の抗体（すなわち、グループＩＩ抗体）を使用して、上皮及び／または内皮細胞傷害（例えば、肺胞上皮傷害）から保護することができる。本明細書に記載されるグループＩＩ抗体を使用して、αｖβ６受容体とＲＧＤ含有リガンド、例えば、ウイルス表面上のタンパク質との相互作用を遮断し、それによってウイルス感染を低減または予防することができる。

本明細書に記載されるグループＩＩ抗体は、上皮癌等であるが、これに限定されないがんまたはがん転移（腫瘍増殖及び浸潤を含む）の治療に使用することができる。上皮癌の非限定的な例としては、扁平上皮癌、例えば、頭頸部（経口、喉頭、咽頭、食道を含む）、乳房、肺、前立腺、子宮頸部、結腸、膵臓、皮膚（基底細胞癌）、卵巣及び腎癌（例えば、腎細胞癌）が挙げられる。また、本明細書に記載のグループＩＩ抗体は、腎移植患者の脳及び中枢神経系腫瘍（例えば、膠芽腫）、眼疾患（例えば、黄斑変性及び加齢黄斑変性）、骨粗しょう症、ならびに慢性尿細管障害、慢性腎疾患、（慢性）間質性線維症、尿細管萎縮、及び慢性同種移植片機能障害等であるが、これらに限定されない腎疾患に対して使用することもできる。

本開示は、患者の前浸潤性病変または癌腫を特定し、浸潤性形態に進化する機会を有する前に、前浸潤性病変を排除するように患者を治療することによって、転移癌を治療または予防する方法を含む。かかる方法は、例えば、（ａ）がんまたは前浸潤性病変を含有すると疑われる組織試料、及びがんまたは前浸潤性病変を含有しない組織試料（好ましくは、がんまたは前浸潤性病変を含有すると疑われる組織または臓器と同じ組織または臓器から）を得ることと、（ｂ）存在する場合はいつでも、組織中のαｖβ６インテグリンへの１つ以上のαｖβ６結合リガンドの結合に有利な条件下で、本明細書に記載の任意のグループＩＩ抗体等の１つ以上のαｖβ６結合リガンドと組織試料を接触させることと、（ｃ）組織へのαｖβ６結合リガンド（複数可）の結合のレベルまたはパターンを検出することと、を含み、過形成（例えば、腫瘍）を取り巻く筋上皮におけるαｖβ６結合リガンドの局在化結合の、過形成自体（またはその細胞）における結合と比較した増加、またはがん性もしくは前浸潤性病変を含有する組織試料におけるαｖβ６結合リガンドの結合レベルの、非がん性組織試料（またはその細胞）における結合と比較した増加は、浸潤性になって転移する可能性が高い癌腫を示している。他の関連する実施形態において、本発明は、患者における転移前または前浸潤性腫瘍から転移性または浸潤性腫瘍への進行を低減または予防する方法を企図し、転移前または前浸潤性腫瘍内の１つ以上の細胞上のインテグリンαｖβ６の１つ以上のサブユニットに結合する治療有効量の１つ以上のリガンドを患者に投与することを含み、リガンドのインテグリンへの結合は、原発腫瘍を取り巻く組織領域への転移前または前浸潤がんの細胞の浸潤を低減または予防する。他の実施形態において、本発明の方法は、異なるアプローチによる腫瘍の除去、治療または根絶後の、残存腫瘍細胞、例えば、残存転移性細胞の排除に好適である。例えば、かかる方法を使用して、腫瘍の外科的切除または照射、化学療法等の方法による腫瘍根絶後に患者に残存し得る残存腫瘍細胞または転移性細胞を排除することができる。そのような治療レジメンでは、本発明の方法は、腫瘍の外科的、放射線学的、及び／または化学療法的アブレーションの前、その間、及び／またはその後に、αｖβ６結合抗体を患者に投与することを含み得る。

Ｃ．グループＩＩＩ抗体
αｖβ１と、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する本明細書に記載の抗体（すなわち、グループＩＩＩ抗体）は、固形腫瘍（例えば、膵臓癌または乳癌）等であるが、これらに限定されないがんまたはがん転移の治療に使用することができる。本明細書に記載のグループＩＩＩ抗体は、骨転移の有無にかかわらず、卵巣癌、結腸直腸癌、及び前立腺癌の治療、ならびに腎細胞癌、腹膜癌、脳及び中枢神経系腫瘍、ならびに黒色腫の治療に使用することができる。本明細書に記載されるグループＩＩＩ抗体は、黄斑変性、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、及び糖尿病性網膜症等であるが、これらに限定されない眼疾患の治療に使用することができる。本明細書に記載されるグループＩＩＩ抗体はまた、急性冠症候群（ＡＣＳ）、自己免疫疾患、及び骨粗しょう症の治療に使用することができる。自己免疫疾患の非限定的な例としては、関節リウマチ、乾癬、狼瘡、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、及び血管炎が挙げられる。本明細書に記載されるグループＩＩＩ抗体は、抗血栓剤として有用であり得、例えば、経皮的冠動脈形成術（ステント留置の有無にかかわらない血管形成術）中に使用することができる。

本発明の抗体の有効性は、様々な動物モデルにおいて評価することができる。肺線維症のマウスモデルとしては、ブレオマイシン（Ｐｉｔｔｅｔｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０７（１２）：１５３７－１５４４（２００１）、及びＭｕｎｇｅｒｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ，９６：３１９－３２８（１９９９））及び放射線照射誘発性肺線維症（Ｆｒａｎｋｏｅｔａｌ．，Ｒａｄ．Ｒｅｓ．，１４０：３４７－３５５（１９９４））が挙げられる。腎線維症のマウスモデルとしては、ＣＯＬ４Ａ３－／－マウス（例えば、Ｃｏｓｇｒｏｖｅｅｔａｌ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈ．，１５７：１６４９－１６５９（２０００）を参照されたい）、アドリアマイシン誘発傷害を有するマウス（Ｗａｎｇｅｔａｌ．，ＫｉｄｎｅｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，５８：１７９７－１８０４（２０００）、Ｄｅｍａｎｅｔａｌ．，ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，１６：１４７－１５０（２００１））、ｄｂ／ｄｂマウス（Ｚｉｙａｄｅｈｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７：８０１５－８０２０（２０００））、及び片側尿管閉塞を有するマウス（Ｆｏｇｏｅｔａｌ．，ＬａｂＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，８１：１８９Ａ（２００１）、及びＦｏｇｏｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，１２：８１９Ａ（２００１））が挙げられる。本明細書に記載のαｖβ６抗体は、標準的なインビボ腫瘍増殖及び転移モデルにおける腫瘍増殖、進行、及び転移を阻害するそれらの能力について評価され得る。例えば、Ｒｏｃｋｗｅｌｌｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．，４９：７３５（１９７２）、Ｇｕｙｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．，１２：９５４（１９９２）、Ｗｙｃｋｏｆｆｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，６０：２５０４（２０００）、及びＯｆｔｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，８：１２４３（１９９８）を参照されたい。

治療の有効性は、身体検査、血液検査、タンパク質尿測定、クレアチニンレベル及びクレアチニンクリアランス、肺機能検査、血漿血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベル、瘢痕または線維性病変の観察及びスコアリング、コラーゲン、平滑筋アクチン及びフィブロネクチン等の細胞外マトリックスの沈着、腎機能検査、超音波、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、ならびにＣＴスキャンを含む、多数の利用可能な診断ツールによって測定され得る。

薬学的組成物
本明細書に記載の抗インテグリン抗体は、例えば、本明細書に記載の疾患または状態を治療するために対象に投与するための薬学的組成物として製剤化することができる。典型的には、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性である、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、ならびに吸収遅延剤等を含む。組成物は、薬学的に許容される塩、例えば、酸付加塩または塩基付加塩を含むことができる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照されたい）。

薬学的製剤は、十分に確立された技術であり、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２０^ｔｈｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）、Ａｎｓｅｌｅｔａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，７^ｔｈＥｄ．，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆ＷｉｌｋｉｎｓＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９９）（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）、及びＫｉｂｂｅ（ｅｄ．），ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，３^ｒｄｅｄ．（２０００）（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）中でさらに説明されている。

薬学的組成物は、様々な形態であってもよい。これらには、例えば、液体溶液（例えば、注射可能及び注入可能な溶液）、分散液または懸濁液、錠剤、丸剤、粉末、リポソーム及び坐剤等の液体、半固体及び固体剤形が含まれる。好ましい形態は、意図される投与様式及び治療用途に依存し得る。典型的には、本明細書に記載の薬剤のための組成物は、注射可能または注入可能な溶液の形態である。

そのような組成物は、非経口様式（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射）によって投与され得る。一実施形態では、抗体組成物は、静脈内に投与される。別の実施形態では、当該抗体組成物は、皮下投与される。本明細書で使用される場合、「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という語句は、通常、注射による経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内注射及び注入を含むが、これらに限定されない。

組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散液、リポソーム、または高濃度での安定保管に適した他の規則構造として製剤化することができる。注射可能な滅菌溶液は、必要に応じて、必要とされる量の本明細書に記載の薬剤を、上に列挙される成分のうちの１つまたは成分の組み合わせを含む適切な溶媒に配合し、その後に濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、基本の分散媒と、上に列挙されるものからの必要とされる他の成分と、を含有する滅菌ビヒクルに本明細書に記載される薬剤を配合することによって調製される。注射可能な滅菌溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、本明細書に記載の薬剤の粉末に加えて、あらかじめ滅菌濾過されたその溶液からの任意の追加の所望成分をもたらす、真空乾燥及びフリーズドライである。

投与
本明細書に記載の抗体は、例えば、様々な方法によって、当該抗体の投与を必要とする対象、例えば、ヒト対象に投与され得る。多くの用途において、投与経路は、静脈内注射もしくは注入（ＩＶ）、皮下注射（ＳＣ）、腹腔内注射（ＩＰ）、または筋肉内注射のうちの１つである。関節内送達を使用することも可能である。非経口投与の他の様式も使用することができる。そのような様式の例としては、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、経気管、皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、ならびに硬膜外及び胸骨内注射が挙げられる。ある場合には、投与は経口投与であり得る。

抗体またはその抗原結合断片の投与経路及び／または様式は、例えば、腫瘍を可視化するために、例えば断層撮影イメージングを使用して、対象を監視することによって、個々の症例に合わせて調整することもできる。

対象が本明細書に記載の疾患または状態を発症するリスクがある場合、抗体は、疾患または状態が完全に発症する前に、例えば、予防措置として投与することができる。かかる予防処置の持続時間は、抗体の単回投与量であってもよく、または当該処置は継続してもよい（例えば、複数回投与）。例えば、疾患のリスクがある対象、または疾患の素因を有する対象は、疾患の発生または発症を防止するために、数日間、数週間、数ヶ月、または数年間にわたって抗体で処置してもよい。

薬学的組成物は、「治療有効量」の、本明細書に記載の薬剤を含み得る。かかる有効量は、投与される薬剤の効果、または２つ以上の薬剤が使用される場合の薬剤の組み合わせ効果に基づいて決定することができる。また、薬剤の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重、ならびに個体において所望の応答を誘発する化合物の能力、例えば、少なくとも１つの疾患もしくは状態パラメータの緩和、または疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状の緩和等の要因に応じて異なり得る。治療有効量はまた、治療上有益な作用が組成物のいかなる毒性または有害作用をも上回るものでもある。

治療のためのデバイス及びキット
本明細書に記載の抗体を含む薬学的組成物は、医療デバイスを用いて投与することができる。当該デバイスは、携帯性、室温保管、及び使いやすさ等の特徴を有するように設計することができ、例えば、訓練を受けていない対象または現場の救急隊員によって、医療施設及び他の医療機器から取り外して緊急事態で使用することができる。デバイスは、例えば、抗体を含む薬学的調製物を保管するための１つ以上のハウジングを含むことができ、抗体の１つ以上の単位用量を送達するように構成することができる。デバイスは、本明細書に記載される抗体も含む単一の薬学的組成物として、または２つの別個の薬学的組成物として、第２の薬剤を投与するようにさらに構成することができる。

薬学的組成物は、注射器を用いて投与することができる。薬学的組成物はまた、ＵＳ５，３９９，１６３、５，３８３，８５１、５，３１２，３３５、５，０６４，４１３、４，９４１，８８０、４，７９０，８２４、または４，５９６，５５６に開示されているデバイス等の無針皮下注射デバイスを用いて投与することができる。周知のインプラント及びモジュールの例としては、制御された速度で薬物を分配するための移植可能な微小注入ポンプを開示するＵＳ４，４８７，６０３、皮膚を通して薬物を投与するための治療デバイスを開示するＵＳ４，４８６，１９４、正確な注入速度で薬物を送達するための薬物注入ポンプを開示するＵＳ４，４４７，２３３、連続的薬物送達のための可変流量埋め込み型注入装置を開示するＵＳ４，４４７，２２４、多チャンバ区画を有する浸透性薬物送達システムを開示するＵＳ４，４３９，１９６、及び浸透性薬物送達システムを開示するＵＳ４，４７５，１９６が挙げられる。他の多くのデバイス、インプラント、送達システム、及びモジュールも知られている。

本明細書に記載の抗体は、キットで提供することができる。一実施形態では、キットは、（ａ）本明細書に記載の抗体を含む組成物を収容する容器、及び任意選択的に（ｂ）情報資料を含む。情報資料は、本明細書に記載される方法及び／または治療上の利益のための薬剤の使用に関する説明的、指導的、マーケティング、または他の資料であり得る。

一実施形態では、キットは、本明細書に記載の疾患または状態を治療するための第２の薬剤も含む。例えば、キットは、本明細書に記載の抗体を含む組成物を収容する第１の容器、及び第２の薬剤を含む第２の容器を含む。

キットの情報資料は、その形態において限定されない。一実施形態では、情報資料は、化合物の産生、化合物の分子量、濃度、有効期限、バッチまたは産生部位情報等についての情報を含むことができる。一実施形態では、情報資料は、本明細書に記載される抗体を、例えば、好適な投与様式（例えば、本明細書に記載される投与様式）で、本明細書に記載される疾患もしくは状態を有しているか、またはそのリスクがある対象を治療するために投与する方法に関する。当該情報は、様々な形式で提供することができ、印刷されたテキスト、コンピュータ読み取り可能な資料、ビデオ録音、もしくは音声録音、または例えば、インターネット上の、実質的な資料へのリンクもしくはアドレスを提供する情報を含む。

抗体に加えて、キットにおける組成物は、溶媒もしくは緩衝液、安定剤、または保存剤等の他の成分を含むことができる。抗体は、任意の形態、例えば、好ましくは、実質的に純粋及び／または無菌の、液体、乾燥、または凍結乾燥形態で提供することができる。薬剤が液体溶液で提供される場合、当該液体溶液は、好ましくは水溶液である。薬剤が乾燥形態として提供される場合、再構成は一般に、好適な溶媒の添加による。溶媒、例えば、無菌水または緩衝液は、任意選択的にはキットで提供することができる。

キットは、薬剤を含有する１つ以上の組成物のための１つ以上の容器を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、組成物及び情報資料のための別個の容器、仕切り、または区画を含有する。例えば、組成物は、ボトル、バイアル、またはシリンジに収容することができ、情報資料は、プラスチックスリーブまたはパケットに収容することができる。他の実施形態では、キットの別個の要素は、単一の分割されていない容器内に収容される。例えば、組成物は、ラベルの形態で情報資料が添付されたボトル、バイアル、またはシリンジに収容される。いくつかの実施形態では、キットは、各々が薬剤の１つ以上の単位剤形（例えば、本明細書に記載される剤形）を収容する、複数（例えば、パック）の個々の容器を含む。容器は、組み合わせ単位投与量、例えば、本明細書に記載の抗体及び第２の薬剤の両方を、例えば、所望の比で含む単位を含むことができる。例えば、キットは、例えば、各々が単一の組み合わせ単位用量を収容する、複数のシリンジ、アンプル、ホイルパケット、ブリスターパック、または医療デバイスを含む。キットの容器は、気密性、防水性（例えば、水分の変化または蒸発に対して不浸透性）、及び／または光密性であり得る。キットは、任意に、組成物の投与に適したデバイス、例えば、シリンジまたは他の好適な送達デバイスを含む。デバイスは、薬剤の一方もしくは両方が予め装填されて提供され得るか、または空だが、装填に好適であり得る。

目的の抗インテグリン抗体を選択する方法
本開示のいくつかの態様は、本明細書に記載の抗インテグリン抗体のうちのいずれかを使用して、目的の抗体を選択する、発見する、または単離する方法を提供する。目的の抗体は、αｖβ１インテグリンに結合するが、他のインテグリン（例えば、他のαｖもしくはβ１含有インテグリンまたはＲＧＤファミリーインテグリン）には結合しない抗体、αｖβ１及びαｖβ６インテグリンに結合するが、他のインテグリンには結合しない抗体、またはαｖβ１と、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する抗体であり得る。

例として、目的の抗インテグリン抗体を選択するために、誘導抗体を使用して誘導選択プロセスを実行することができ、誘導抗体は、αｖβ１インテグリンに結合するが、他のインテグリン（例えば、他のαｖもしくはβ１含有インテグリン、またはＲＧＤファミリーインテグリン）には結合しない本明細書に記載の抗体（例示的抗体１～１０等）であり得る。例えば、標識された組換えまたは精製αｖβ１インテグリン（例えば、αｖ及びβ１の細胞外ドメインを含む１つ以上のポリペプチド）及び原核または真核（例えば、酵母）抗体発現ライブラリを提供することができる。誘導抗体の添加時に標識抗原への結合が減少したことを示す抗体発現ライブラリ内のクローンを選択することができ、これらは目的の抗体について濃縮される。誘導選択プロセスのさらなる説明は、例えば、Ｃｈｅｒｆ
ａｎｄＣｏｃｈｒａｎ，ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌＢｉｏｌ．１３１９：１５５－７５，２０１５、Ｘｕｅｔａｌ．ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇＤｅｓＳｅｌ．２６（１０）：６６３－７０，２０１３、及びＭａｎｎｅｔａｌ．ＡＣＳＣｈｅｍＢｉｏｌ．８（３）：６０８－１６，２０１３に見出すことができる。いくつかの事例では、例示的抗体１１～１４及び１５～２０のうちのいずれか１つ以上を誘導抗体として使用して、目的の抗体（例えば、αｖβ１インテグリンに結合するが、他のインテグリン（例えば、他のαｖもしくはβ１含有インテグリン、またはＲＧＤファミリーインテグリン）には結合しない抗体、αｖβ１及びαｖβ６インテグリンに結合するが、他のインテグリンには結合しない抗体、またはαｖβ１と、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する抗体）を選択、発見、または単離することもできる。

αｖβ１インテグリンに結合するが、他のインテグリン（例えば、他のαｖもしくはβ１含有インテグリン、またはＲＧＤファミリーインテグリン）には結合しない抗体を選択するために、例えば、当該方法は、望ましくないインテグリン、例えば、αｖもしくはβ１含有インテグリン、またはＲＧＤファミリーインテグリン（αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びαＩＩＢβ３を含む）に結合する抗体を枯渇させることをさらに含み得る。当該方法はまた、目的の標的インテグリン、αｖβ１インテグリンを使用した陽性選択ステップを含み得る。αｖβ１及びαｖβ６インテグリンに結合するが、他のインテグリンには結合しない抗体は、αｖβ１及びαｖβ６以外のインテグリンに結合する抗体を枯渇させることによって、及び／またはαｖβ１及びαｖβ６インテグリンを用いて陽性選択を実行することによって同様に選択することができる。このような原理は、αｖβ１と、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する抗体の選択にも適用される。

また、上記のステップのうちの１つ以上を介して濃縮された抗体を親和性成熟に供して標的インテグリンに対する親和性及び特異性を増加させ、親和性を最適化するための当該技術分野で既知の方法（例えば、軽鎖シャッフルまたはＨ－ＣＤＲ１／Ｈ－ＣＤＲ－２標的変異誘発）を使用してライブラリを構築することができる。

以下の実施例は、特許請求される発明をよりよく例示するために提供され、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。特定の材料が言及される範囲では、それは単に例示のためのものであり、本発明を限定することを意図するものではない。当業者は、本発明の能力を行使することなく、本発明の範囲から逸脱することなく、同等の手段または反応物質を開発することができる。

実施例１：抗体選択及び抗体産生の設計
インテグリンαｖβ１は、いくつかの細胞外マトリックスタンパク質に結合することが知られている。ヘテロ二量体複合体は、アルファサブユニットαｖ及びベータサブユニットβ１（配列番号１及び２）の組み合わせである。αｖサブユニットは、β３、β５、β６、及びβ８の４つの追加のβサブユニットとの機能的対合が可能である。β１サブユニットは、１１個の追加のαサブユニット：α１、α２、α３、α４、α５、α６、α７、α８、α９、α１０、α１１（ＨｙｎｅｓＲＯ，Ｃｅｌｌ，１１０（６）：６７３－８７（２００２））との機能的対合が可能である。

インテグリンαｖβ１は、当該技術分野で知られている方法に従って組換え発現及び精製された。さらに、インテグリンαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α４β１、α５β１、及びα８β１を、当該技術分野で既知の方法に従って組換え発現させ、精製した。本開示には、αｖβ１インテグリンに結合するが、他のインテグリンには結合しない（例えば、他のαｖまたはβ１含有インテグリンには結合しない）抗体、αｖβ１及びαｖβ６インテグリンに結合するが、他のインテグリンには結合しない抗体、ならびにαｖβ１と、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する抗体、という３つの異なる抗体群が記載されている。

これらの抗体群を生成するために、Ａｄｉｍａｂ発現ライブラリを、米国特許公開第２０１０／００５６３８６号及び第２００９／０１８１８５５号に開示される方法に従ってスクリーニングした。目的の抗原αｖβ１（配列番号１及び２）に向けた選択圧と、望ましくない抗原αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α４β１、α５β１、及びα８β１への結合を減少させる選択圧との反復ラウンドを複数回実行した。αｖβ１及びαｖβ６への結合が望ましい選択において、αｖβ６に対する選択圧の反復ラウンドを導入し、αｖβ６への結合を減少させるラウンドを排除した。選択はまた、誘導タンパク質（すなわち、ｍＡｂ、Ｆａｂ、またはリガンド）を使用して目的のエピトープへと誘導するように設計できる。選択は、カルシウム、マグネシウム、及びマンガンを含むカチオンの存在下及び不在下で実行した。選択が完了した後、コロニーを配列決定して、当該技術分野で既知の技術を使用して独自のクローンを特定した。４つのキャンペーンの後、２５００を超える抗体を、当該技術分野で既知の方法を使用して、酵母由来のプロテインＡ樹脂上で発現させ、精製した。αｖβ１特異的抗体、αｖβ１／αｖβ６特異的抗体、及びαｖβ１＋１つ以上のインテグリンに結合する抗体のトリアージについての一般的な概要を図１に示す。

また、抗体の最適化を実行して、αｖβ１に対する特定の抗体の親和性を増加させるとともに、インテグリン特異性を微調整した。親和性を最適化するための当該技術分野で既知の方法（すなわち、軽鎖シャッフル及びＨ－ＣＤＲ１／Ｈ－ＣＤＲ－２標的変異誘発）を使用して、抗体ライブラリを構築した。減少濃度のαｖβ１組換えタンパク質を使用して、目的の抗原に対する選択圧の反復ラウンドを複数回適用した。望ましくない抗原αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α４β１、α５β１、及びα８β１への結合を減少させる選択圧を実行した。選択が完了した後、コロニーを配列決定して、当該技術分野で既知の技術を使用して独自のクローンを特定した。抗体最適化キャンペーンの後、５００を超える抗体を、当該技術分野で既知の方法を使用して、酵母由来のプロテインＡ樹脂上で発現させ、精製した。

この分析により、２０個の抗体を特定した。これらの抗体のＣＤＲ及び可変領域のアミノ酸配列を本明細書において提供する。

実施例２：結合動態及びインテグリン特異性の決定
キャンペーン１～３の後、抗体を、カチオンの存在下または不在下で、αｖβ１への陽性結合について最初にスクリーニングした。その後、陽性抗体を、他のαｖ含有及びβ１含有インテグリンへの結合についてスクリーニングした。このスクリーニングステップは、αｖサブユニット及びβ１サブユニットの組み合わせを認識する抗体に特化して今後の特徴付けを行い、αｖサブユニットまたはβ１サブユニットのみを認識する抗体を排除するために実行した。また、このステップにより、ＲＧＤ結合インテグリン（すなわち、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１、αＩＩＢβ３）及び非ＲＧＤ結合β１含有インテグリン（すなわち、α４β１）への結合の優先性に基づいて抗体を層別化することが可能になる。

抗体を、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を用いて標的抗原への結合についてスクリーニングした。ＢＬＩは、標準的な手順に従って、ＦｏｒｔｅＢｉｏ製ＯｃｔｅｔＲＥＤ３８４及びＯｃｔｅｔＨＴＸ機器上で実行した。抗体のサブセットを、追加のアッセイにおける後続のスクリーニングに対する特異性に基づいて分類した。

αｖβ１特異的、非特異的、及び部分選択的抗体に対する観察された結合動態の例を、図２Ａ～Ｋ及び図３Ａ～Ｅに示す。さらに、組換えαｖβ１に対する一価結合親和性を、図４Ａ～Ｊに示す。これは、元の３つのキャンペーン及びその後の親和性最適化キャンペーンからの抗体を含む。親和性成熟後の一価親和性スクリーニングにより、最適化からの親和性が最も高いクローンを選択し、さらなる特性付けを行うことが可能になった。

αｖβ１に対する特異性を示す抗体の例としては、例示的抗体１及び例示的抗体２が挙げられる。部分選択的抗体の例としては、例示的抗体１５及び例示的抗体１６が挙げられる。親和性成熟後に選択される親和性がより高い抗体としては、例示的抗体４及び例示的抗体５が挙げられる。

実施例３：細胞表面結合及びインテグリン特異性の決定
αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α４β１、α５β１、及びα８β１を発現する安定したトランスフェクト細胞を、当該技術分野で既知の方法によって作製した。

キャンペーン１～３の後、最初に、ＯｃｔｅｔＲＥＤ３８４及びＯｃｔｅｔＨＴＸによって抗体をスクリーニングした。抗体のサブセットを、トランスフェクト細胞及び未トランスフェクト細胞に対する追加の特異性スクリーニング及び親和性測定のために選択した。キャンペーン４の後、αｖβ１を発現する安定的にトランスフェクトされた細胞上で抗体を直接スクリーニングした。その後、陽性抗体を、他のαｖ含有及びβ１含有の安定的にトランスフェクトされた細胞への結合についてスクリーニングした。このスクリーニングステップは、αｖサブユニット及びβ１サブユニットの組み合わせを認識する抗体に絞りこんで今後の特徴付けを行い、αｖサブユニットまたはβ１サブユニットのみを認識する抗体を排除するために実行した。また、このステップにより、ＲＧＤ結合インテグリン（すなわち、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１、αＩＩＢβ３）及び非ＲＧＤ結合β１含有インテグリン（すなわち、α４β１）への結合の優先性に基づいて抗体を層別化することが可能になる。

１～３の濃度で初期細胞結合スクリーニングを行った後、６または１１ｐｔの滴定を、複数のαｖ含有及びβ１含有細胞株に対して実行した。

細胞を採取し、生存率が９０％超であることが確認された。細胞を、１５００ｒｐｍで３分間ペレット化し、次いで上清を流出させることによって、適切なアッセイ緩衝液中で３回洗浄した。この実験のアッセイ緩衝液は、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するＴＢＳであり、１ｍＭのＣａ＋１ｍＭのＭｇまたは１ｍＭのＭｎのいずれかを補充した。次いで、細胞を１．０～１．５×１０^６個の細胞／ｍＬの濃度のアッセイ緩衝液中に再懸濁し、５０μＬのアリコート中の９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３７９９）のウェルに移した。次いで、プレートを２０００ＲＰＭで３分間遠心分離して細胞をペレット化し、上清をフリックアウトした。細胞を１００μＬの抗体試料中に再懸濁し、氷上で４５～６０分間インキュベートした。抗体濃度が低くなると、より長いインキュベーション時間が必要であった。

プレートを、２０００ＲＰＭで３分間ペレット化し、次いで上清をフリックアウトすることによって、１５０μＬのアッセイ緩衝液中で３回洗浄した。次いで、細胞を、フィコエリスリンコンジュゲートヤギ抗ヒトＦａｂ二次試薬５０μＬ中に再懸濁し、暗所で氷上で３０分間インキュベートした。プレートを、２０００ＲＰＭで３分間ペレット化し、次いで上清をフリックアウトすることによって、１５０μＬのアッセイ緩衝液中で３回洗浄した。次いで、細胞を氷上で３０分間、２００μＬのアッセイ緩衝液＋１％ポリホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中に再懸濁し、細胞を固定した。細胞をペレット化してＰＦＡを除去し、次いで１５０μＬのアッセイ緩衝液中に再懸濁した。

細胞集団をＢＤＦＡＣＳＣＡＬＩＢＵＲフローサイトメータ上で分析した。

αｖβ１特異的抗体及び部分選択的抗体の観察された結合滴定の例を図５Ａ～Ｅ及び図６Ａ～Ｊに示す。これには、元の４つのキャンペーン及びその後の親和性最適化キャンペーンからの抗体が含まれる。細胞表面結合の二価親和性（すなわち、ＥＣ５０）を、表１のＲＧＤ結合インテグリンのサブセットについて要約する。

αｖβ１に対する特異性を示す抗体の例としては、例示的抗体５、例示的抗体４、例示的抗体７、及び例示的抗体８が挙げられる。αｖβ１及びαｖβ６の両方に対して特異性を示す抗体の例としては、例示的抗体１１、例示的抗体１２、及び例示的抗体１４が挙げられる。部分選択的である抗体（すなわち、αｖβ１と、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する）の例としては、例示的抗体１９及び例示的抗体１７が挙げられる。

実施例４：αｖβ１潜在関連ペプチド接着阻害
特異的及び部分選択的抗体を決定した後、当該抗体を潜在関連ペプチド（ＬＡＰ）接着アッセイにおいて試験して、機能的な生物学的活性を破壊し得る抗体に絞りこむためにインテグリン／リガンド相互作用を遮断する能力を確認した。ＬＡＰは、αｖβ１ヘテロ二量体、ならびにαｖβ６及びαｖβ８を含む他のインテグリンヘテロ二量体のための多くのリガンドのうちの１つである。

９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ３３６９）を、５０ｍＭの炭酸水素ナトリウム（ｐＨ９．２）中で希釈した１０μｇ／ｍｌＬＡＰ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２４６－ＬＰ）の１００μｌ／ウェルで、４℃で一晩コーティングした。プレートをＰＢＳ（２００μｌ／ウェル）で２回洗浄し、ＰＢＳ中の１％ＢＳＡ（２００μｌ／ウェル）で１時間室温でブロックし、２００μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液（ＴＢＳ、２ｍＭグルコース、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭＣａＣｌ_２及び１ｍＭＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。安定的にトランスフェクトされたヒトαｖβ１細胞を細胞懸濁液から取り出し、１１００ｒｐｍで５分間遠心分離した。ペレットをＲＰＭＩ
１６４０、１％ＢＳＡ緩衝液中に再懸濁し、２μＭの蛍光色素（ＢＣＥＣＦ、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）とともに、３７℃のインキュベーター中で３０分間インキュベートした。標識細胞を１１００ｒｐｍで５分間遠心分離することによって２回洗浄し、アッセイ緩衝液中で０．８Ｘ１０^６細胞／ｍｌに再懸濁した。洗浄したプレートの個々のウェルに、精製抗体５０μｌ及びＢＣＥＣＦで標識したヒトαｖβ１細胞５０μｌを加え、プレートを暗所で１時間室温でインキュベートした。プレートをアッセイ緩衝液（２００μｌ／ウェル）で３～４回洗浄し、プレート上に接着した細胞による蛍光を４８５ｎｍ（励起）及び５３８ｎｍ（発光）波長で記録した。結合パーセントを、最終洗浄ステップ前の蛍光（すなわち、添加した全細胞）を洗浄後の蛍光（すなわち、結合した細胞）と比較することによって決定した。

αｖβ１ＬＡＰの接着阻害の例を図７Ａ～Ｅに示す。これには、汎αｖ市販抗体（Ｌ２３０）、汎β１市販抗体（ｍＡｂ１３）、公表されているβ６特異的抗体、及び以前にαｖβ１特異的として公表されているｃ８小分子化合物の例が含まれる（ＲｅｅｄＮＩ
ｅｔａｌ，ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄ，７（２８８）：２８８ｒａ７９（２０１５））。細胞ベースの接着の阻害（すなわち、ＩＣ５０）を、表２のすべての抗体について概説する。

ＬＡＰ接着を阻害する抗体の例としては、例示的抗体５、例示的抗体１７、例示的抗体１１、例示的抗体１４、及び例示的抗体８が挙げられる。ＬＡＰ接着を阻害しない抗体の例としては、例示的抗体１８が挙げられる。

実施例５：α４β１血管細胞接着タンパク質（ＶＣＡＭ）接着阻害
他のＲＧＤ結合インテグリンに対するαｖβ１インテグリンの特異性は、安定してトランスフェクトされた細胞株への組換えタンパク質及び／または細胞表面結合に関するＯｃｔｅｔスクリーニングによって確立された。また、抗体を、リガンドを含有するＲＧＤには結合しないβ１含有インテグリンであるα４β１への結合について試験した。実施例３におけるα４β１への結合の不在を確認するために、抗体を細胞接着アッセイにおいて試験して、それらがα４β１／リガンド（すなわち、ＶＣＡＭ）相互作用を阻害するかどうかを決定した。β１含有インテグリンに対して追加の交差反応性を示すことは望ましくない。

９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ３３６９）を、５０ｍＭの炭酸水素ナトリウム（ｐＨ９．２）中で希釈した１０μｇ／ｍｌのＶＣＡＭ－Ｉｇの１００μｌ／ウェルで、４℃で一晩コーティングした。プレートをＰＢＳ（２００μｌ／ウェル）で２回洗浄し、ＰＢＳ中の１％ＢＳＡ（２００μｌ／ウェル）で１時間室温でブロックし、２００μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液（ＴＢＳ、２ｍＭグルコース、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭＣａＣｌ_２及び１ｍＭＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。Ｊｕｒｋａｔ細胞を細胞懸濁液から取り出し、１５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。ペレットをＲＰＭＩ１６４０、１％ＢＳＡ緩衝液中に再懸濁し、２μＭの蛍光色素（ＢＣＥＣＦ、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）とともに、３７℃のインキュベーター中で３０分間インキュベートした。標識細胞を１１００ｒｐｍで５分間遠心分離することによって２回洗浄し、アッセイ緩衝液中で０．８Ｘ１０^６細胞／ｍｌに再懸濁した。洗浄したプレートの個々のウェルに、精製抗体５０μｌ及びＢＣＥＣＦで標識したＪｕｒｋａｔ細胞５０μｌを加え、プレートを暗所で１時間室温でインキュベートした。プレートをアッセイ緩衝液（２００μｌ／ウェル）で３～４回洗浄し、プレート上に接着した細胞による蛍光を４８５ｎｍ（励起）及び５３８ｎｍ（発光）波長で記録した。結合パーセントを、最終洗浄ステップ前の蛍光（すなわち、添加した全細胞）を洗浄後の蛍光（すなわち、結合した細胞）と比較することによって決定した。

α４β１ＶＣＡＭ接着阻害の例を図８に示す。これには、汎αｖ市販抗体（Ｌ２３０）、汎β１市販抗体（ｍＡｂ１３）、公表されているα４特異的抗体（ナタリズマブ）、及び以前にαｖβ１特異的であるとして公表されているｃ８小分子化合物の例が含まれる（ＲｅｅｄＮＩｅｔａｌ，ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄ，７（２８８）：２８８ｒａ７９（２０１５））。このデータにより、抗体がα４β１には結合しないか、または細胞接着を妨害しないことが確認される。例としては、例示的抗体１７、例示的抗体１９、例示的抗体４、及び例示的抗体５が挙げられる。予想通り、ｍＡｂ１３（汎β１）及びナタリズマブ（α４）抗体は接着を阻害する。ｃ８小分子化合物は、α４β１／ＶＣＡＭ接着を阻害しないが、α４β１結合は、当初公表では特定されなかった。その後に発表された研究は、ｃ８小分子化合物についての未知で望ましくないインテグリン交差反応性の可能性を強調している（ＷｉｌｋｉｎｓｏｎＡＬｅｔａｌ，ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，８４２：２３９－２４７（２０１９））。α４β１ＶＣＡＭ接着阻害アッセイの結果は、ｃ８がＶＣＡＭへの結合を破壊するのに十分な親和性でα４β１に結合することを確認する。

実施例６：線維芽細胞結合アッセイ
内因性細胞株（すなわち、遺伝子操作されていない）上のαｖβ１への結合も望ましい。線維芽細胞を直接標的とするために、抗体の結合を、ヒト肺線維芽細胞株であるＭＲＣ９細胞、及びマウス骨格筋線維芽細胞株であるＢＬＯ－１１上で試験した。

ＭＲＣ９細胞をＳｉｇｍａ（＃８５０２０２０２）から得て、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ製ＦＢＳ、＃１６０００－０７７）を補充したＥＭＥＭ（ＡＴＣＣ、＃３０－２００３）中で維持した。ＢＬＯ－１１細胞をＡＴＣＣ（＃ＣＣＬ－１９８）から得て、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ（ＡＴＣＣ、＃３０－２００２）中で維持した。細胞を、細胞解離緩衝液（Ｇｉｂｃｏ、＃１３１５０－０１６）を用いて３７℃で１０分間インキュベートすることによって採取し、次いで、ＣａＣｌ_２及びＭｇＣｌ_２（ＦＡＣＳ^＋＋緩衝液、ＰＢＳ＋１％ＢＳＡ＋１ｍＭＣａＣｌ_２＋１ｍＭＭｇＣｌ_２）を含有するＦＡＣＳ緩衝液で洗浄した。すべての染色及び洗浄ステップを、ＦＡＣＳ^＋＋緩衝液中で４℃で実行した。９６ウェルＵ底プレートにおいて、ウェル当たり０．７５×１０^６個の細胞をプレーティングし、次いでスピンダウンして上清を除去した。次いで、細胞を連続希釈一次抗体中に再懸濁し、３０分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を２回洗浄し、次いで、α－ヒトＩｇＧＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ａ２１４４５）二次抗体とともにさらに３０分間インキュベートした。次いで、細胞を２回洗浄し、ＰＢＳ中で３０分間希釈した１％ＰＦＡで固定した後、最終洗浄を行った。蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）分析を、５レーザＢＤＬＳＲ－ＩＩフローサイトメータ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＳａｎＪｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して行い、データを、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアｖ９（Ｔｒｅｅｓｔａｒ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ，ＵＳＡ）を使用して分析し、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７（ＬａＪｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を含む分析及びグラフィックソフトウェアに移した。

ＭＲＣ９（ヒト線維芽細胞）及びＢＬＯ－１１（マウス線維芽細胞）への観察された結合の例を図９Ａ～Ｄに示す。ヒト及びマウス線維芽細胞株に結合する抗体の例としては、例示的抗体１７、例示的抗体５、例示的抗体１９、及び例示的抗体４が挙げられる。

実施例７：ＬＰＡ誘導ＰＡＩ－１アッセイ
抗体でαｖβ１を遮断することがＴＧＦβシグナル伝達を阻害するかどうかを決定するために、ＴＧＦβ受容体シグナル伝達の下流読み出しとしてプラスミノゲンアクチベータインヒビター－１（ＰＡＩ－１）遺伝子発現レベルを使用して、細胞ベースのアッセイを実行した。

ＭＲＣ９細胞をＡＴＣＣ（＃ＣＣＬ－２１２）から入手し、熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ、＃１００８２、Ｇｉｂｃｏから入手）１０％を補充したＥＭＥＭ（ＡＴＣＣ、＃３０－２００３）中で維持した。細胞を、完全培地（１０％ＦＢＳを補充したＥＭＥＭ）中でウェル当たり４０，０００個の細胞でラミニンコーティング９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３５４４１０）に播種し、５％ＣＯ_２で３７℃で一晩インキュベートした。細胞を翌日にＥＭＥＭで洗浄し、３７℃、５％ＣＯ_２で３時間、ＥＭＥＭ培地中で血清飢餓状態にした。次いで、細胞をＥＭＥＭで２回洗浄し、阻害剤の有無にかかわらず、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから入手、＃１２６６２６）を補充したＥＭＥＭ中でインキュベートした。３０分間インキュベートした後、細胞を、ＥＭＥＭ＋０．１％ＢＳＡ中に以前に溶解した５μＭのリソホスファチジン酸（ＬＰＡ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから入手、＃Ｌ７２６０）でシミュレートした。５％ＣＯ_２で３７℃で２０～２４時間インキュベートした後、細胞培養培地を除去し、プレートをｑＰＣＲ分析まで－８０℃で保存した。ＰＡＩ－１（ＳＥＲＰＩＮＥ１としても知られる）及びＧＡＰＤＨの遺伝子発現レベルを、ＴａｑｍａｎＣｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴキット（Ａｍｂｉｏｎ、＃ＡＭ１７２９）、ヒトＴａｑＭａｎプローブを有するＴａｑｍａｎＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＭａｓｔｅｒ（Ａｍｂｉｏｎ、＃４３６９０１６）（ＳＥＲＰＩＮＥ１＃４３５１３６８及びＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓからのＧＡＰＤＨ＃４４４８４９１）、及びＱｕａｎｔｓｔｕｄｉｏＲｅａｌ－ＴｉｍｅＰＣＲＳｏｆｔｗａｒｅ上で分析が完了したＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＶｉｉａ７システム上で実行されるｑＰＣＲを使用して評価した。

ＰＡＩ－１阻害の例を図１０Ａ～Ｃに示す。これには、汎αｖ市販抗体（１７Ｅ６）、汎β１市販抗体（ｍＡｂ１３）、及び陰性対照抗体の例が含まれる。例示的抗体１７、例示的抗体５、及び例示的抗体１９は、ＴＧＦβシグナル伝達の阻害を示す。

実施例８：抗体選択のための方法
組換え分泌ヒトαｖβ１を、当該技術分野で知られている方法（ＷｅｉｎｒｅｂＰＨ，ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．２００４Ａｐｒ２３；２７９（１７）：１７８７５－８７；ＣｈｅｎＬＬ，ＣｅｌｌＣｏｍｍｕｎＡｄｈｅｓ．２００８Ｎｏｖ；１５（４）：３１７－３１；ＺｈｕＪ，ＭｏｌＣｅｌｌ，２００８Ｄｅｃ２６；３２（６），８４９－６１）によって個々のαサブユニット及びβサブユニットの共発現によってトランスフェクトされたＣＨＯ細胞の上清から精製した。インテグリンαｖβ１の３つの組換えバージョンを選択に使用した：（１）追加のタグを含まないαｖβ１の完全な細胞外領域、（２）αｖβ１の完全な細胞外領域と、ｈＩｇＧ１＋Ａｖｉｔａｇ（αｖβ１－Ｆｃ）のヒンジ＋Ｆｃ部分に融合されたβ１、ならびに（３）αｖサブユニットがＴＥＶ－酸性コイルドコイル－ＳｔｒｅｐＩＩタグに融合されたαｖβ１の完全な細胞外領域、及びＴＥＶ－塩基性コイルドコイル－６ｘＨＩＳ－Ｇ４Ｓ－Ａｖｉｔａｇ（αｖβ１－ｃｃ－ＡＶＩ）に融合されたβ１サブユニット（Ｗｅｉｎｒｅｂｅｔａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（１７）：１７８７５－１７８８７，２００４、Ｃｈｅｎｅｔａｌ．ＣｅｌｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎａｎｄＡｄｈｅｓｉｏｎｓ，１５：３１７－３３１，２００８、及びＺｈｕｅｔａｌ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌ３２：８４９－８６１，２００８を参照されたい）。加えて、組換え分泌ヒトαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α４β１、α５β１、及びα８β１を、同様の方法によって、組換えバージョン＃３（コイルドコイルタグ付き）として作製した。すべての組換えインテグリンタンパク質を、選択のためにビオチン化した。

選択は、精製及びビオチン化組換えαｖβ１バージョン１、２、及び３を使用して、Ａｄｉｍａｂ酵母発現ライブラリを用いて実行した。選択は、カチオンを含まない緩衝液、及びＣａＭｇを含有する緩衝液、またはＭｎを含有する緩衝液中で実行した。最初の２ラウンドの選択は、磁気活性化細胞選別（ＭＡＣＳ）を使用して実行し、その後のすべてのラウンドは、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を使用して実行した。ＦＡＣＳベースのプラットフォームの利用は、酵母または他の細胞（原核または真核）に表示される抗体ライブラリの選択の可視化を可能にする。この可視化により、選択は、誘導タンパク質（例えば、ｍＡｂ、Ｆａｂ、リガンド、または枯渇タンパク質）を使用して目的のエピトープへと誘導するように設計することができる（例えば、ＣｈｅｒｆａｎｄＣｏｃｈｒａｎ，ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌＢｉｏｌ．１３１９：１５５－７５，２０１５、Ｘｕｅｔ
ａｌ．ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇＤｅｓＳｅｌ．２６（１０）：６６３－７０，２０１３、及びＭａｎｎｅｔａｌ．ＡＣＳＣｈｅｍＢｉｏｌ．８（３）：６０８－１６，２０１３を参照されたい）。ラウンド３後に堅牢な濃縮が観察された場合、その後のラウンドを、Ｌ２３０（汎αｖ市販抗体）及び／またはαｖ含有インテグリン（αｖβ３またはαｖβ５）及びβ１含有インテグリン（α５β１またはα４β１）上の枯渇を使用して、目的のエピトープへと誘導した。これらの条件を使用して、出力を、複数のＲＧＤ結合インテグリンに結合する抗体、及びαｖβ１に特異的な抗体に絞りこむことができた。枯渇のストリンジェンシーに応じて、選択により、αｖβ１特異的抗体（例えば、例示的抗体１、２、３）または複数のＲＧＤ結合インテグリンに結合する抗体（例えば、例示的抗体１５、１６）を特定した。その後に抗体の最適化を実行して、αｖβ１に対する特定の抗体の親和性を増加させるとともに、インテグリン特異性を微調整した。親和性を最適化するための当該技術分野で既知の方法（すなわち、軽鎖シャッフル及びＨ－ＣＤＲ１／Ｈ－ＣＤＲ－２標的変異誘発）を使用して、抗体ライブラリを構築した。親和性成熟後、抗体は、αｖβ１インテグリンに特異的であった（例えば、例示的抗体４及び５）か、または複数のＲＧＤ結合インテグリンに結合した（例えば、例示的抗体１７、１８、１９）。

αｖβ１特異的抗体を単離した後、これらの抗体を使用して、今後の誘導選択を実行することができる。精製されビオチン化された組換えαｖβ１バージョン３を使用して、Ａｄｉｍａｂ酵母発現ライブラリを用いて、新たな選択を実行した。選択は、ＣａＭｇを含有する緩衝液中で実行した。最初の２ラウンドの選択は、ＭＡＣＳを使用して実行し、その後のすべてのラウンドは、ＦＡＣＳを使用して実行した。第３ラウンドの後に堅牢な濃縮が観察され、例示的抗体５を使用して、第４ラウンドにおいて、Ｌ２３０を使用して以前の選択で達成されたものよりも精製されたエピトープへと誘導した。その後の枯渇ラウンドを、αｖ含有インテグリン（αｖβ３、αｖβ５、またはαｖβ６）及び／またはβ１含有インテグリン（α５β１またはα８β１）に対して実行し、場合によっては、続いて陽性αｖβ１選択ラウンドを実行した。また、これらの選択からの出力が親和性成熟を経て、αｖβ１またはαｖβ１／αｖβ６に対する親和性及び特異性を高め、親和性最適化のための当該技術分野で既知の方法（すなわち、軽鎖シャッフル及びＨ－ＣＤＲ１／Ｈ－ＣＤＲ－２標的変異誘発）を使用してライブラリを構築した。αｖβ１を濃縮した後、αｖβ８及びα５β１またはα８β１を用いて枯渇ラウンドを実行し、場合によっては、続いて陽性αｖβ１選択ラウンドを実行した。枯渇のストリンジェンシーに応じて、親和性最適化選択により、αｖβ１特異的抗体（すなわち、例示的抗体６、７、８、９、１０）、αｖβ１／αｖβ６特異的抗体（すなわち、例示的抗体１１、１２、１３、１４）、または複数のＲＧＤ結合インテグリンに結合する抗体（すなわち、例示的抗体２０）を特定した。

本実施例で参照される配列：
組換えインテグリンαｖβ１バージョン＃１におけるヒトインテグリンαｖタンパク質のアミノ酸配列を以下に示す。
ＦＮＬＤＶＤＳＰＡＥＹＳＧＰＥＧＳＹＦＧＦＡＶＤＦＦＶＰＳＡＳＳＲＭＦＬＬＶＧＡＰＫＡＮＴＴＱＰＧＩＶＥＧＧＱＶＬＫＣＤＷＳＳＴＲＲＣＱＰＩＥＦＤＡＴＧＮＲＤＹＡＫＤＤＰＬＥＦＫＳＨＱＷＦＧＡＳＶＲＳＫＱＤＫＩＬＡＣＡＰＬＹＨＷＲＴＥＭＫＱＥＲＥＰＶＧＴＣＦＬＱＤＧＴＫＴＶＥＹＡＰＣＲＳＱＤＩＤＡＤＧＱＧＦＣＱＧＧＦＳＩＤＦＴＫＡＤＲＶＬＬＧＧＰＧＳＦＹＷＱＧＱＬＩＳＤＱＶＡＥＩＶＳＫＹＤＰＮＶＹＳＩＫＹＮＮＱＬＡＴＲＴＡＱＡＩＦＤＤＳＹＬＧＹＳＶＡＶＧＤＦＮＧＤＧＩＤＤＦＶＳＧＶＰＲＡＡＲＴＬＧＭＶＹＩＹＤＧＫＮＭＳＳＬＹＮＦＴＧＥＱＭＡＡＹＦＧＦＳＶＡＡＴＤＩＮＧＤＤＹＡＤＶＦＩＧＡＰＬＦＭＤＲＧＳＤＧＫＬＱＥＶＧＱＶＳＶＳＬＱＲＡＳＧＤＦＱＴＴＫＬＮＧＦＥＶＦＡＲＦＧＳＡＩＡＰＬＧＤＬＤＱＤＧＦＮＤＩＡＩＡＡＰＹＧＧＥＤＫＫＧＩＶＹＩＦＮＧＲＳＴＧＬＮＡＶＰＳＱＩＬＥＧＱＷＡＡＲＳＭＰＰＳＦＧＹＳＭＫＧＡＴＤＩＤＫＮＧＹＰＤＬＩＶＧＡＦＧＶＤＲＡＩＬＹＲＡＲＰＶＩＴＶＮＡＧＬＥＶＹＰＳＩＬＮＱＤＮＫＴＣＳＬＰＧＴＡＬＫＶＳＣＦＮＶＲＦＣＬＫＡＤＧＫＧＶＬＰＲＫＬＮＦＱＶＥＬＬＬＤＫＬＫＱＫＧＡＩＲＲＡＬＦＬＹＳＲＳＰＳＨＳＫＮＭＴＩＳＲＧＧＬＭＱＣＥＥＬＩＡＹＬＲＤＥＳＥＦＲＤＫＬＴＰＩＴＩＦＭＥＹＲＬＤＹＲＴＡＡＤＴＴＧＬＱＰＩＬＮＱＦＴＰＡＮＩＳＲＱＡＨＩＬＬＤＣＧＥＤＮＶＣＫＰＫＬＥＶＳＶＤＳＤＱＫＫＩＹＩＧＤＤＮＰＬＴＬＩＶＫＡＱＮＱＧＥＧＡＹＥＡＥＬＩＶＳＩＰＬＱＡＤＦＩＧＶＶＲＮＮＥＡＬＡＲＬＳＣＡＦＫＴＥＮＱＴＲＱＶＶＣＤＬＧＮＰＭＫＡＧＴＱＬＬＡＧＬＲＦＳＶＨＱＱＳＥＭＤＴＳＶＫＦＤＬＱＩＱＳＳＮＬＦＤＫＶＳＰＶＶＳＨＫＶＤＬＡＶＬＡＡＶＥＩＲＧＶＳＳＰＤＨＶＦＬＰＩＰＮＷＥＨＫＥＮＰＥＴＥＥＤＶＧＰＶＶＱＨＩＹＥＬＲＮＮＧＰＳＳＦＳＫＡＭＬＨＬＱＷＰＹＫＹＮＮＮＴＬＬＹＩＬＨＹＤＩＤＧＰＭＮＣＴＳＤＭＥＩＮＰＬＲＩＫＩＳＳＬＱＴＴＥＫＮＤＴＶＡＧＱＧＥＲＤＨＬＩＴＫＲＤＬＡＬＳＥＧＤＩＨＴＬＧＣＧＶＡＱＣＬＫＩＶＣＱＶＧＲＬＤＲＧＫＳＡＩＬＹＶＫＳＬＬＷＴＥＴＦＭＮＫＥＮＱＮＨＳＹＳＬＫＳＳＡＳＦＮＶＩＥＦＰＹＫＮＬＰＩＥＤＩＴＮＳＴＬＶＴＴＮＶＴＷＧＩＱＰＡＰＭＰＶＰ（配列番号１１７）

組換えインテグリンαｖβ１バージョン＃１におけるヒトインテグリンβ１タンパク質のアミノ酸配列を以下に示す。
ＱＴＤＥＮＲＣＬＫＡＮＡＫＳＣＧＥＣＩＱＡＧＰＮＣＧＷＣＴＮＳＴＦＬＱＥＧＭＰＴＳＡＲＣＤＤＬＥＡＬＫＫＫＧＣＰＰＤＤＩＥＮＰＲＧＳＫＤＩＫＫＮＫＮＶＴＮＲＳＫＧＴＡＥＫＬＫＰＥＤＩＴＱＩＱＰＱＱＬＶＬＲＬＲＳＧＥＰＱＴＦＴＬＫＦＫＲＡＥＤＹＰＩＤＬＹＹＬＭＤＬＳＹＳＭＫＤＤＬＥＮＶＫＳＬＧＴＤＬＭＮＥＭＲＲＩＴＳＤＦＲＩＧＦＧＳＦＶＥＫＴＶＭＰＹＩＳＴＴＰＡＫＬＲＮＰＣＴＳＥＱＮＣＴＳＰＦＳＹＫＮＶＬＳＬＴＮＫＧＥＶＦＮＥＬＶＧＫＱＲＩＳＧＮＬＤＳＰＥＧＧＦＤＡＩＭＱＶＡＶＣＧＳＬＩＧＷＲＮＶＴＲＬＬＶＦＳＴＤＡＧＦＨＦＡＧＤＧＫＬＧＧＩＶＬＰＮＤＧＱＣＨＬＥＮＮＭＹＴＭＳＨＹＹＤＹＰＳＩＡＨＬＶＱＫＬＳＥＮＮＩＱＴＩＦＡＶＴＥＥＦＱＰＶＹＫＥＬＫＮＬＩＰＫＳＡＶＧＴＬＳＡＮＳＳＮＶＩＱＬＩＩＤＡＹＮＳＬＳＳＥＶＩＬＥＮＧＫＬＳＥＧＶＴＩＳＹＫＳＹＣＫＮＧＶＮＧＴＧＥＮＧＲＫＣＳＮＩＳＩＧＤＥＶＱＦＥＩＳＩＴＳＮＫＣＰＫＫＤＳＤＳＦＫＩＲＰＬＧＦＴＥＥＶＥＶＩＬＱＹＩＣＥＣＥＣＱＳＥＧＩＰＥＳＰＫＣＨＥＧＮＧＴＦＥＣＧＡＣＲＣＮＥＧＲＶＧＲＨＣＥＣＳＴＤＥＶＮＳＥＤＭＤＡＹＣＲＫＥＮＳＳＥＩＣＳＮＮＧＥＣＶＣＧＱＣＶＣＲＫＲＤＮＴＮＥＩＹＳＧＫＦＣＥＣＤＮＦＮＣＤＲＳＮＧＬＩＣＧＧＮＧＶＣＫＣＲＶＣＥＣＮＰＮＹＴＧＳＡＣＤＣＳＬＤＴＳＴＣＥＡＳＮＧＱＩＣＮＧＲＧＩＣＥＣＧＶＣＫＣＴＤＰＫＦＱＧＱＴＣＥＭＣＱＴＣＬＧＶＣＡＥＨＫＥＣＶＱＣＲＡＦＮＫＧＥＫＫＤＴＣＴＱＥＣＳＹＦＮＩＴＫＶＥＳＲＤＫＬＰＱＰＶＱＰＤＰＶＳＨＣＫＥＫＤＶＤＤＣＷＦＹＦＴＹＳＶＮＧＮＮＥＶＭＶＨＶＶＥＮＰＥＣＰＴＧＰＤ（配列番号１１８）

組換えインテグリンαｖβ１バージョン＃２におけるヒトインテグリンαｖタンパク質のアミノ酸配列を以下に示す。
ＦＮＬＤＶＤＳＰＡＥＹＳＧＰＥＧＳＹＦＧＦＡＶＤＦＦＶＰＳＡＳＳＲＭＦＬＬＶＧＡＰＫＡＮＴＴＱＰＧＩＶＥＧＧＱＶＬＫＣＤＷＳＳＴＲＲＣＱＰＩＥＦＤＡＴＧＮＲＤＹＡＫＤＤＰＬＥＦＫＳＨＱＷＦＧＡＳＶＲＳＫＱＤＫＩＬＡＣＡＰＬＹＨＷＲＴＥＭＫＱＥＲＥＰＶＧＴＣＦＬＱＤＧＴＫＴＶＥＹＡＰＣＲＳＱＤＩＤＡＤＧＱＧＦＣＱＧＧＦＳＩＤＦＴＫＡＤＲＶＬＬＧＧＰＧＳＦＹＷＱＧＱＬＩＳＤＱＶＡＥＩＶＳＫＹＤＰＮＶＹＳＩＫＹＮＮＱＬＡＴＲＴＡＱＡＩＦＤＤＳＹＬＧＹＳＶＡＶＧＤＦＮＧＤＧＩＤＤＦＶＳＧＶＰＲＡＡＲＴＬＧＭＶＹＩＹＤＧＫＮＭＳＳＬＹＮＦＴＧＥＱＭＡＡＹＦＧＦＳＶＡＡＴＤＩＮＧＤＤＹＡＤＶＦＩＧＡＰＬＦＭＤＲＧＳＤＧＫＬＱＥＶＧＱＶＳＶＳＬＱＲＡＳＧＤＦＱＴＴＫＬＮＧＦＥＶＦＡＲＦＧＳＡＩＡＰＬＧＤＬＤＱＤＧＦＮＤＩＡＩＡＡＰＹＧＧＥＤＫＫＧＩＶＹＩＦＮＧＲＳＴＧＬＮＡＶＰＳＱＩＬＥＧＱＷＡＡＲＳＭＰＰＳＦＧＹＳＭＫＧＡＴＤＩＤＫＮＧＹＰＤＬＩＶＧＡＦＧＶＤＲＡＩＬＹＲＡＲＰＶＩＴＶＮＡＧＬＥＶＹＰＳＩＬＮＱＤＮＫＴＣＳＬＰＧＴＡＬＫＶＳＣＦＮＶＲＦＣＬＫＡＤＧＫＧＶＬＰＲＫＬＮＦＱＶＥＬＬＬＤＫＬＫＱＫＧＡＩＲＲＡＬＦＬＹＳＲＳＰＳＨＳＫＮＭＴＩＳＲＧＧＬＭＱＣＥＥＬＩＡＹＬＲＤＥＳＥＦＲＤＫＬＴＰＩＴＩＦＭＥＹＲＬＤＹＲＴＡＡＤＴＴＧＬＱＰＩＬＮＱＦＴＰＡＮＩＳＲＱＡＨＩＬＬＤＣＧＥＤＮＶＣＫＰＫＬＥＶＳＶＤＳＤＱＫＫＩＹＩＧＤＤＮＰＬＴＬＩＶＫＡＱＮＱＧＥＧＡＹＥＡＥＬＩＶＳＩＰＬＱＡＤＦＩＧＶＶＲＮＮＥＡＬＡＲＬＳＣＡＦＫＴＥＮＱＴＲＱＶＶＣＤＬＧＮＰＭＫＡＧＴＱＬＬＡＧＬＲＦＳＶＨＱＱＳＥＭＤＴＳＶＫＦＤＬＱＩＱＳＳＮＬＦＤＫＶＳＰＶＶＳＨＫＶＤＬＡＶＬＡＡＶＥＩＲＧＶＳＳＰＤＨＶＦＬＰＩＰＮＷＥＨＫＥＮＰＥＴＥＥＤＶＧＰＶＶＱＨＩＹＥＬＲＮＮＧＰＳＳＦＳＫＡＭＬＨＬＱＷＰＹＫＹＮＮＮＴＬＬＹＩＬＨＹＤＩＤＧＰＭＮＣＴＳＤＭＥＩＮＰＬＲＩＫＩＳＳＬＱＴＴＥＫＮＤＴＶＡＧＱＧＥＲＤＨＬＩＴＫＲＤＬＡＬＳＥＧＤＩＨＴＬＧＣＧＶＡＱＣＬＫＩＶＣＱＶＧＲＬＤＲＧＫＳＡＩＬＹＶＫＳＬＬＷＴＥＴＦＭＮＫＥＮＱＮＨＳＹＳＬＫＳＳＡＳＦＮＶＩＥＦＰＹＫＮＬＰＩＥＤＩＴＮＳＴＬＶＴＴＮＶＴＷＧＩＱＰＡＰＭＰＶＰ（配列番号１１７）

組換えインテグリンαｖβ１バージョン＃２におけるヒトインテグリンβ１タンパク質のアミノ酸配列を以下に示す。下線は、ヒンジ、ｈＩｇＧ１Ｆｃ領域、及びＡｖｉｔａｇを含む配列を示す。

組換えインテグリンαｖβ１バージョン＃３におけるヒトインテグリンαｖタンパク質のアミノ酸配列を以下に示す。下線は、ＴＥＶ－酸性コイルドコイル－ＳｔｒｅｐＩＩタグを示す。

組換えインテグリンαｖβ１バージョン＃３におけるヒトインテグリンβ１タンパク質のアミノ酸配列を以下に示す。下線は、ＴＥＶ塩基性コイルドコイル－６ｘＨＩＳ－Ａｖｉｔａｇを示す。

他の実施形態
本発明は、その詳細な説明とともに記載されているが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示することを意図しており、限定することを意図していない。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲内である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
αｖβ１インテグリンに特異的に結合するが、他のインテグリンには結合しない抗体であって、任意選択的に、（ｉ）ヒトαｖβ１に対してＫＤ≦２０ｎＭの高い親和性（二価親和性）で結合する、（ｉｉ）そのリガンドとのαｖβ１相互作用を遮断する、（ｉｉｉ）ヒトαｖβ１への結合に関してカチオン依存性である、（ｉｖ）ヒトαｖβ１への結合に関してカチオン非依存性である、（ｖ）線維芽細胞上のαｖβ１に結合する、及び（ｖｉ）線維芽細胞ＴＧＦβ応答を阻害するという特性のうちの１つ以上を有する、前記抗体。
(項目２)
前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む参照抗αｖβ１インテグリン抗体と同じエピトープと競合及び／またはそれに結合し、前記参照抗体の前記ＶＨ及びＶＬが、
（ｉ）それぞれ、配列番号３５に示されるアミノ酸配列及び配列番号２２に示されるアミノ酸配列、
（ｉｉ）それぞれ、配列番号６１に示されるアミノ酸配列及び配列番号５８に示されるアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号１１に示されるアミノ酸配列及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列、
（ｉｖ）それぞれ、配列番号２１に示されるアミノ酸配列及び配列番号２２に示されるアミノ酸配列、
（ｖ）それぞれ、配列番号２７に示されるアミノ酸配列及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列、
（ｖｉ）それぞれ、配列番号３０に示されるアミノ酸配列及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列、
（ｖｉｉ）それぞれ、配列番号４４に示されるアミノ酸配列及び配列番号４５に示されるアミノ酸配列、
（ｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号４９に示されるアミノ酸配列及び配列番号５０に示されるアミノ酸配列、
（ｉｘ）それぞれ、配列番号５７に示されるアミノ酸配列及び配列番号５８に示されるアミノ酸配列、または
（ｘ）それぞれ、配列番号６４に示されるアミノ酸配列及び配列番号５８に示されるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の抗体。
(項目３)
αｖβ１及びαｖβ６インテグリンの両方に特異的に結合するが、他のインテグリンには結合しない抗体であって、任意選択的に、（ｉ）ヒトαｖβ１に対してＫＤ≦２０ｎＭの高い親和性（二価親和性）で、かつヒトαｖβ６に対して１００ｎＭの親和性（二価親和性）で結合する、（ｉｉ）そのリガンドとのαｖβ１及び／またはαｖβ６相互作用を遮断する、（ｉｉｉ）ヒトαｖβ１及び／またはαｖβ６への結合に関してカチオン依存性である、（ｉｖ）線維芽細胞上のαｖβ１に結合する、及び（ｖ）線維芽細胞ＴＧＦβ応答を阻害するという特性のうちの１つ以上を有する、前記抗体。
(項目４)
前記抗体が、αｖβ１及びαｖβ６インテグリンの両方に結合し、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む参照抗体と同じエピトープと競合及び／またはそれに結合し、前記参照抗体の前記ＶＨ及びＶＬが、
（ｉ）それぞれ、配列番号４４に示されるアミノ酸配列及び配列番号６８に示されるアミノ酸配列、
（ｉｉ）それぞれ、配列番号４４に示されるアミノ酸配列及び配列番号７０に示されるアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号４９に示されるアミノ酸配列及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列、または
（ｉｖ）それぞれ、配列番号７６に示されるアミノ酸配列及び配列番号７７に示されるアミノ酸配列を含む、項目３に記載の抗体。
(項目５)
αｖβ１と、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に特異的に結合する抗体であって、任意選択的に、（ｉ）ヒトαｖβ１に対してＫＤ≦２０ｎＭの高い親和性（二価親和性）で、かつ他のＲＧＤ結合インテグリンに対して１００ｎＭの親和性（二価親和性）で結合する、（ｉｉ）そのリガンドとのαｖβ１及び／またはＲＧＤファミリーインテグリン相互作用を遮断する、（ｉｉｉ）ヒトαｖβ１及び／またはＲＧＤ結合インテグリンへの結合に関してカチオン依存性である、（ｉｖ）ヒトαｖβ１及び／またはＲＧＤ結合インテグリンへの結合に関してカチオン非依存性である、（ｖ）線維芽細胞上のαｖβ１及び／またはＲＧＤ結合インテグリンに結合する、及び（ｖｉ）線維芽細胞ＴＧＦβ応答を阻害するという特性のうちの１つ以上を有する、前記抗体。
(項目６)
前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む参照抗体と同じエピトープと競合及び／またはそれに結合し、前記参照抗体の前記ＶＨ及びＶＬが、
（ｉ）それぞれ、配列番号８２に示されるアミノ酸配列及び配列番号８３に示されるアミノ酸配列、
（ｉｉ）それぞれ、配列番号９２に示されるアミノ酸配列及び配列番号９３に示されるアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号９２に示されるアミノ酸配列及び配列番号９５に示されるアミノ酸配列、
（ｉｖ）それぞれ、配列番号１００に示されるアミノ酸配列及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列、
（ｖ）それぞれ、配列番号２１に示されるアミノ酸配列及び配列番号１０４に示されるアミノ酸配列、または
（ｖｉ）それぞれ、配列番号４９に示されるアミノ酸配列及び配列番号１０７に示されるアミノ酸配列を含む、項目５に記載の抗体。
(項目７)
αｖβ１インテグリンに結合するが、他のインテグリンには結合しない抗体であって、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含み、前記ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３が、
（ｉ）それぞれ、配列番号３２、３４、１７、１８、１９、及び２０、
（ｉｉ）それぞれ、配列番号６０、３９、５５、１８、１９、及び５６、
（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号４、６、７、８、９、及び１０、
（ｉｖ）それぞれ、配列番号１４、１６、１７、１８、１９、及び２０、
（ｖ）それぞれ、配列番号４、６、２３、２４、２５、及び２６、
（ｖｉ）それぞれ、配列番号２９、６、７、８、９、及び１０、
（ｖｉｉ）それぞれ、配列番号３７、３９、４０、４１、４２、及び４３、
（ｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号３７、３９、４６、１８、４７、及び４８、
（ｉｘ）それぞれ、配列番号５２、５４、５５、１８、１９、及び５６、または
（ｘ）それぞれ、配列番号６３、５４、５５、１８、１９、及び５６を含む、前記抗体。
(項目８)
（ｉ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号３５及び２２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号６１及び５８に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉｉ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号１１及び１２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｉｖ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号２１及び２２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｖ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号２７及び２８に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｖｉ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号３０及び１２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｖｉｉ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号４４及び４５に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｖｉｉｉ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号４９及び５０に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｉｘ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号５７及び５８に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、または
（ｘ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号６４及び５８に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目７に記載の抗体。
(項目９)
αｖβ１及びαｖβ６インテグリンの両方に結合するが、他のインテグリンには結合しない抗体であって、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含み、前記ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３が、
（ｉ）それぞれ、配列番号３７、３９、４０、６５、６６、及び６７、
（ｉｉ）それぞれ、配列番号３７、３９、４０、６５、６６、及び６９、
（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号３７、３９、４６、１８、４７、及び７１、または
（ｉｖ）それぞれ、配列番号３７、３９、７３、７４、４２、及び７５を含む、前記抗体。
(項目１０)
（ｉ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号４４及び６８に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号４４及び７０に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉｉ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号４９及び７２に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、または
（ｉｖ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７６及び７７に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目９に記載の抗体。
(項目１１)
αｖβ１と、αｖβ６、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ８、α５β１、α８β１及びαＩＩＢβ３からなる群から選択される１つ以上のインテグリンと、に結合する抗体であって、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含むＶＬと、を含み、前記ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３が、
（ｉ）それぞれ、配列番号４、６、７８、７９、８０、及び８１、
（ｉｉ）それぞれ、配列番号８５、８７、８８、８９、９０、及び９１、
（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号８５、８７、８８、８９、９０、及び９４、
（ｉｖ）それぞれ、配列番号９７、９９、２３、２４、２５、及び２６、
（ｖ）それぞれ、配列番号１４、１６、１７、１０１、１０２、及び１０３、または
（ｖｉ）それぞれ、配列番号３７、３９、４６、１０５、８０、及び１０６を含む、前記抗体。
(項目１２)
（ｉ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号８２及び８３に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号９２及び９３に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉｉ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号９２及び９５に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｉｖ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号１００及び２８に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｖ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号２１及び１０４に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、または
（ｖｉ）前記ＶＨ及び前記ＶＬが、それぞれ、配列番号４９及び１０７に示されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１１に記載の抗体。
(項目１３)
前記抗体が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４重鎖定常領域を含む、項目１～１２のいずれか１項に記載の抗体。
(項目１４)
前記抗体が、非グリコシル化ヒト定常領域を含む、項目１～１２のいずれか１項に記載の抗体。
(項目１５)
前記抗体が、ｈＩｇＧ１ａｇｌｙＦｃ、ｈＩｇＧ２ＳＡＡＦｃ、ｈＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）Ｆｃ、またはｈＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）／Ｇ１ａｇｌｙＦｃを含む、項目１～１２のいずれか１項に記載の抗体。
(項目１６)
前記抗体が、ヒトカッパまたはヒトラムダ軽鎖定常領域を含む、項目１～１５のいずれか１項に記載の抗体。
(項目１７)
前記抗体が、全抗体、単一ドメイン抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、ダイアボディ、ナノボディ、Ｆａｂ、及びＦ（ａｂ’）２である、項目１～１２のいずれか１項に記載の抗体。
(項目１８)
半減期延長部分をさらに含む、項目１～１７のいずれか１項に記載の抗体。
(項目１９)
検出可能な標識をさらに含む、項目１～１８のいずれか１項に記載の抗体。
(項目２０)
治療剤をさらに含む、項目１～１９のいずれか１項に記載の抗体。
(項目２１)
放射性同位体をさらに含む、項目１～１７のいずれか１項に記載の抗体。
(項目２２)
化学療法剤または放射線療法剤をさらに含む、項目１～１７のいずれか１項に記載の抗体。
(項目２３)
項目１～２２のいずれか１項に記載の抗体を含む、薬学的組成物。
(項目２４)
項目１～１７のいずれか１項に記載の抗体をコードする、１つ以上のポリヌクレオチド。
(項目２５)
項目２４に記載の１つ以上のポリヌクレオチドを含む、１つ以上のベクター。
(項目２６)
項目２４に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、または項目２５に記載の１つ以上のベクターを含む、宿主細胞。
(項目２７)
抗インテグリン抗体を作製する方法であって、
（ａ）項目２６に記載の宿主細胞を、前記抗体の発現を可能にする条件下で培養することと、
（ｂ）前記抗体を単離することと、を含む、前記方法。
(項目２８)
前記抗体を、ヒトへの投与に好適な滅菌製剤として製剤化することをさらに含む、項目２７に記載の方法。
(項目２９)
線維症の治療または予防を必要とするヒト対象において線維症を治療または予防する方法であって、治療有効量の、項目１～２０のいずれか１項に記載の抗体を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
(項目３０)
前記線維症が、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心線維症、関節線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、ペロニー病、進行性塊状線維症、小気道線維症、慢性閉塞性肺疾患に関連する線維症、及び後腹膜線維症からなる群から選択される、項目２９に記載の方法。
(項目３１)
前記線維症が、肝線維症である、項目３０に記載の方法。
(項目３２)
前記線維症が、特発性肺線維症である、項目２９に記載の方法。
(項目３３)
前記線維症が、強皮症／全身性硬化症である、項目２９に記載の方法。
(項目３４)
慢性腎疾患の治療または予防を必要とするヒト対象において慢性腎疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量の、項目１～２０のいずれか１項に記載の抗体を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
(項目３５)
がんの治療または予防を必要とするヒト対象においてがんを治療または予防する方法であって、治療有効量の、項目１～２２のいずれか１項に記載の抗体を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
(項目３６)
前記がんが、上皮由来であり、任意選択的に、前記上皮由来のがんが、扁平上皮癌、腺癌、移行上皮癌、または基底細胞癌である、項目３５に記載の方法。
(項目３７)
前記がんが、膵臓癌、乳癌、黒色腫、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、脳及び中枢神経系腫瘍、ならびに膠芽腫からなる群から選択される、項目３５に記載の方法。
(項目３８)
血小板凝集の阻害を必要とするヒト対象において血小板凝集を阻害する方法であって、治療有効量の、項目１～２０のいずれか１項に記載の抗体を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
(項目３９)
前記阻害が、急性冠症候群の治療のためである、項目３８に記載の方法。
(項目４０)
眼科疾患または障害の治療または予防を必要とするヒト対象において眼科疾患または障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の、項目１～２０のいずれか１項に記載の抗体を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
(項目４１)
前記眼科疾患または障害が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、滲出型ＡＭＤ、黄斑浮腫、及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される、項目４０に記載の方法。
(項目４２)
急性腎傷害、急性肺傷害、または急性肝傷害の治療または予防を必要とするヒト対象において急性腎傷害、急性肺傷害、または急性肝傷害を治療または予防する方法であって、治療有効量の、項目１～２０のいずれか１項に記載の抗体を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
(項目４３)
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療または予防を必要とするヒト対象において非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療または予防する方法であって、治療有効量の、項目１～２０のいずれか１項に記載の抗体を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
(項目４４)
前記ＮＡＦＬＤが、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、項目４３に記載の方法。
(項目４５)
抗体集団から、αｖβ１インテグリンに特異的に結合するが、他のインテグリンには結合しない抗体を特定する方法であって、項目１、２、４、または６～１２に記載の抗体のうちのいずれか１つである誘導抗体を用いた誘導選択を使用して前記抗体を選択することを含む、前記方法。
(項目４６)
前記抗体集団が、原核細胞の表面上に発現される抗体ライブラリを含む、項目４５に記載の方法。
(項目４７)
前記抗体集団が、真核細胞の表面上に発現される抗体ライブラリを含む、項目４５に記載の方法。
(項目４８)
前記抗体集団が、酵母細胞の表面上に発現される抗体ライブラリを含む、項目４５に記載の方法。
(項目４９)
αｖ及びβ１の細胞外ドメインを含む１つ以上のポリペプチドに結合する抗体を選択するステップを含み、任意選択的に、前記ステップが、カチオンの不在下、カルシウム及びマグネシウムの存在下、またはマンガンの存在下で実行され、また任意選択的に、前記選択が、ＭＡＣＳ及び／またはＦＡＣＳによって実行される、項目４５～４８のいずれか１項に記載の方法。
(項目５０)
αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びα４β１からなる群から選択される１つ以上のインテグリンに結合する抗体を枯渇させることをさらに含む、項目４５～４９のいずれか１項に記載の方法。
(項目５１)
αｖβ１インテグリンに結合する抗体を選択することによって、αｖβ１インテグリンに特異的に結合する抗体を濃縮することをさらに含む、項目４５～５０のいずれか１項に記載の方法。
(項目５２)
選択された前記抗体を親和性成熟させることをさらに含む、項目４５～５１のいずれか１項に記載の方法。
(項目５３)
抗体集団から抗体を特定する方法であって、前記抗体が、αｖβ１及びαｖβ６インテグリンの両方に特異的に結合し、前記方法が、項目１、２、４、または６～１２に記載の抗体のうちのいずれか１つである誘導抗体を用いた誘導選択を使用して前記抗体を選択することを含む、前記方法。
(項目５４)
前記抗体集団が、原核細胞の表面上に発現される抗体ライブラリを含む、項目５３に記載の方法。
(項目５５)
前記抗体集団が、真核細胞の表面上に発現される抗体ライブラリを含む、項目５３に記載の方法。
(項目５６)
前記抗体集団が、酵母細胞の表面上に発現される抗体ライブラリを含む、項目５３に記載の方法。
(項目５７)
αｖ及びβ１の細胞外ドメイン、及び／またはαｖ及びβ６の細胞外ドメインを含む１つ以上のポリペプチドに結合する抗体を選択するステップを含み、任意選択的に、前記ステップが、カチオンの不在下、カルシウム及びマグネシウムの存在下、またはマンガンの存在下で実行され、また任意選択的に、前記選択が、ＭＡＣＳ及び／またはＦＡＣＳによって実行される、項目５３～５６のいずれか１項に記載の方法。
(項目５８)
αｖβ３、αｖβ５、αｖβ８、α５β１、α８β１、及びα４β１からなる群から選択される１つ以上のインテグリンに結合する抗体を枯渇させることをさらに含む、項目５３～５７のいずれか１項に記載の方法。
(項目５９)
αｖβ１及びαｖβ６インテグリンに結合する抗体を選択することによって、αｖβ１及びαｖβ６インテグリンに特異的に結合する抗体を濃縮することをさらに含む、項目５３～５８のいずれか１項に記載の方法。
(項目６０)
選択された前記抗体を親和性成熟させることをさらに含む、項目５３～５９のいずれか１項に記載の方法。

Claims

明細書に記載の発明。