JP2024072565A

JP2024072565A - 化合物

Info

Publication number: JP2024072565A
Application number: JP2022183464A
Authority: JP
Inventors: 英司小松; Eiji Komatsu; 宏一朗飯田; Koichiro Iida; 百合香加藤; Yurika KATO
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 2022-11-16
Filing date: 2022-11-16
Publication date: 2024-05-28

Abstract

【課題】特定波長域の光照射によって脱離する光分解性基を有し、生体物質への結合部位であるＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基を有する色素化合物を提供する。【解決手段】式（１）で表される化合物。TIFF2024072565000042.tif52140［Ａｒ１はＣ数３～２０の（ヘテロ）アリール基；Ａｒ２はＨまたはＣ数３～２０の（ヘテロ）アリール基；Ｙ１は、４位にアミノメチル基が置換したフェニルオキシ基；Ｚ１は直接結合または２価の芳香族連結基；Ｒ１は３つ以上の単結合を介してＺ１とＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基をつなぐ基。］【選択図】なし

Description

本発明は、核酸、タンパク質、多糖などの生体物質に容易に導入することができる新規近赤外光吸収色素化合物に関する。

近赤外光を吸収または近赤外光を発光する色素は、新規なセンサーや、invitro及びinvivoイメージングなどへの応用に対して、大きな関心を集めている。例えば、近赤外蛍光は、多くの多様な分子を追跡または分析する非破壊的な方法として使用でき、このような分子は蛍光色素で標識されており、色素の蛍光を検出することができる。核酸、タンパク質、多糖などの生体物質への色素の標識は、色素分子にＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基などを導入して生体物質への結合部位として利用することが一般的である。

近赤外領域の光のなかでも、生体の窓と呼ばれる、生体内の物質や水に吸収されにくい６５０－１０００ｎｍの波長域（近赤外領域）の吸収及び発光を有する色素としては、シアニン色素などが挙げられる（例えば、特許文献１）。
シアニン色素のうち、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）は臨床使用が承認されているが、光安定性が低く、合成経路が長いなどの欠点がある。

一方、光分解性保護基によって活性を一時的に抑制したケージド化合物のように、光照射によって光分解性基が脱離することで分子活性などの機能を発現させる色素化合物は、任意の時空間で機能を発現させることが可能であるため、時間と空間を観測軸に持つ複雑な生命現象の解明に重用されるとともに、ドラックデリバリー分野などへ応用することにも興味がもたれている。そのような光活性化合物の一例として、ジピロメテンとホウ素原子からなる骨格（ＢＯＤＩＰＹ)のホウ素原子にアリールオキシ基が置換した化合物が挙げられる。この化合物においては、ＢＯＤＩＰＹ骨格の吸収領域である５００ｎｍの可視光の照射に伴って、プロトン溶媒分子とアリールオキシ基との置換反応が生じ、アリールオキシ基がＢＯＤＩＰＹ骨格から脱離することが知られている（非特許文献１）。

国際公開第２００７／００５２２２号

J.Mater.Chem.B,2015,3,7427-7433

しかしながら、前述の先行技術では、近赤外光領域に吸収がないため、生体の窓と呼ばれる波長域の光照射による光分解性基の脱離に伴う分子活性の発現は起こらず、また、抗体などの生体物質との結合部位を有していないため、invitro及びinvivoでの活用に際して、必ずしも有効な化合物ではなく、新規な色素の開発が求められていた。

本発明は、生体の窓と呼ばれる波長域の光照射によって脱離する光分解性基を有し、かつ、生体物質への結合部位であるＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基を有する色素化合物を提供するものである。

本発明者は、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基がスペーサを介して、アザジピロメテンとホウ素原子からなる構造（アザＢＯＤＩＰＹ骨格）を有する骨格に接続し、かつ、該ホウ素原子に置換基を有するアリールオキシ基が結合した色素化合物が、生体物質に容易に導入可能であり、そのうえ、吸収波長を６５０ｎｍ以上に有し、生体の窓と呼ばれる波長域に対応し、その吸収波長域の光照射によって置換基を有するアリールオキシ基が脱離することを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の要旨は、以下の通りである。

［１］下記式（１）で表される化合物。

［式（１）中、Ａｒ^１は、置換基を有していても良い炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基を表す。
Ａｒ^２は、水素原子または置換基を有していても良い炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基を表す。
ただし、Ａｒ^１またはＡｒ^２はＺ^１と結合しても良く、Ａｒ^１またはＡｒ^２が有する置換基がＺ^１と結合しても良い。
Ａｒ^１及びＡｒ^２が有していても良い置換基は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数３～２０の（ヘテロ）アリールオキシ基、炭素数２～２０のアルキルカルボニル基、炭素数７～２０のアリールカルボニル基、炭素数２～２０のアルキルアミノ基、炭素数６～２０のアリールアミノ基、炭素数２～２０のアルキルアミド基、炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基、炭素数４～１６のポリアルキルエーテル基のいずれか、或いはこれらの組み合わせである。
Ｙ^１は、下記式（２）を表す。

［式（２）中、＊はホウ素原子との結合を表す。
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立に、水素原子、または置換基を有していても良い、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルキルカルボニル基、炭素数７～２０のアリールカルボニル基、炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基のいずれかを表す。
Ｒ^２およびＲ^３が有していても良い置換基は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数４～２０のポリアルキルエーテル基、第４級アンモニウム基、スルホン酸基、またはスルホン酸の塩のいずれか、或いはこれらの組み合わせである。
ただし、Ｒ^２とＲ^３が同時に水素原子であることは無い。］
Ｚ^１は、直接結合または２価の芳香族連結基を表す。
Ｒ^１は、３つ以上の単結合を介してＺ^１とＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基をつなぐ基を表す。］

［２］前記式（１）で表される化合物が下記式（３）で表される化合物である［１］に記載の化合物。

［式（３）中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｙ^１、Ｚ^１、Ｒ^１は、前記式（１）におけるとＡｒ^１、Ａｒ^２、Ｙ^１、Ｚ^１、Ｒ^１は同義である。］

［３］前記式（３）で表される化合物において、Ｙ^１が下記式（４）で表される化合物である［２］に記載の化合物。

［式（４）中、＊はホウ素原子との結合を表す。
Ｒ^４は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数４～２０のポリアルキルエーテル基、第４級アンモニウム基、スルホン酸基、またはスルホン酸の塩のいずれか、或いはこれらの組み合わせである。
ｎは、１以上５以下の整数を表す。］

本発明により、生体の窓と呼ばれる波長域の光照射によって脱離する光分解性基を有し、かつ、生体物質への結合部位であるＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基を有する色素化合物が提供される。

化合物１の吸収スペクトル測定チャートである。

以下に、本発明の実施の形態を詳細に説明するが、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々に変形して実施することができる。
なお、本明細書において「（ヘテロ）アリールオキシ基」、「（ヘテロ）アリール基」とは、それぞれヘテロ原子を含んでいてもよいアリールオキシ基、ヘテロ原子を含んでいてもよいアリール基、を表す。「ヘテロ原子を含んでいてもよい」とは、アリール基またはアリールオキシ基の主骨格を形成する炭素原子のうち１又は２以上の炭素原子がヘテロ原子に置換されていることを表し、ヘテロ原子としては窒素原子、酸素原子、硫黄原子、リン原子、ケイ素原子等が挙げられる。中でも耐久性の観点から窒素原子が好ましい。

本発明の化合物は、下記式（１）で表される化合物（以下、「式（１）の色素」と称す場合がある。）である。

式（１）の色素は、アザジピロメテンとホウ素原子からなる構造（アザＢＯＤＩＰＹ骨格）を有するため、赤色から近赤外の可視光よりも長波長領域に吸収を示し、さらに、対応する波長の光照射により、式（２）で表される置換基を有するアリールオキシ基部位が脱離する特徴を有する。それに加え、式（１）の色素は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基を、色素骨格のπ共役系構造から離れた位置に１つ有するため、生体物質内の第一級アミンに対して１つの色素分子を、上記の優れた光物性を保ったまま、容易に導入することが可能である。

また、式（１）の色素は、アザＢＯＤＩＰＹ骨格のホウ素原子に式（２）で表される置換基を有するアリールオキシ基部位が結合していることが特徴の一つである。吸収波長に対応する光を照射することで、アリールオキシ基部位がアザＢＯＤＩＰＹ骨格部位から外れる。これは、光照射によって、アリールオキシ基部位から励起状態のアザＢＯＤＩＰＹ骨格部位への光誘起電子移動が起こって電荷分離状態となり、それが加溶媒分解を受けることでホウ素－酸素結合の開裂が起こっているためと推測される。この現象を利用すると、例えば、水溶性基を置換したアリールオキシ基を持つ式（１）の色素である本発明の化合物を抗体と結合させれば、生体内のがん細胞へ式（１）の色素を効率的に届けることが可能となり、さらに、そこで吸収波長に対応する光照射を行うと、水溶性基を置換したアリールオキシ基部位が脱離する。その結果、色素の水溶性は著しく低下してがん細胞の細胞膜内で凝集し、物理的に細胞膜を破壊できる（フォトイムノセラピーと呼ばれる、がん治療への適用が可能である）と考えられる。

＜Ａｒ^１＞
Ａｒ^１は、置換基を有していても良い炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基を表す。
Ａｒ^１は、吸収波長の観点から、置換基を有していても良いフェニル基であることが好ましい。

Ａｒ^１が有していても良い置換基は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数３～２０の（ヘテロ）アリールオキシ基、炭素数２～２０のアルキルカルボニル基、炭素数７～２０のアリールカルボニル基、炭素数２～２０のアルキルアミノ基、炭素数６～２０のアリールアミノ基、炭素数２～２０のアルキルアミド基、炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基、炭素数４～１６のポリアルキルエーテル基のいずれか、或いはこれらの組み合わせである。これらの置換基のうち、溶解性の点から、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数３～２０の（ヘテロ）アリールオキシ基、炭素数４～１０のポリアルキルエーテル基、或いはこれらの組み合わせであることが好ましい。

Ａｒ^１は、Ｚ^１と結合しても良く、Ａｒ^１が有する置換基がＺ^１と結合しても良い。
式（１）中の２個のＡｒ^１は、互いに同一であっても良く、異なるものであっても良い。

＜Ａｒ^１及びＡｒ^２の置換基＞
Ａｒ^１及び後述のＡｒ^２が有していても良い置換基の具体例は以下の通りである。

具体的なアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、１－メチルヘキシル基、ｎ－オクチル基、ｔｅｒｔ－オクチル基などが挙げられる。

具体的なアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基などが挙げられる。

具体的な（ヘテロ）アリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、ビフェニルオキシ基、テルフェニルオキシ基、ピリジルオキシ基などが挙げられる。

ポリアルキルエーテル基は、下記式（５）で表される基を用いることができる。

［式（５）中、Ｕは、水素原子、メチル基またはエチル基を表し、ｍは２以上７以下の整数を表す。＊は、Ａｒ^１またはＡｒ^２との結合位置を表す。］

中でも、溶解性の観点から、Ｕはメチル基であることが好ましく、ｎは４以上であることが好ましい。

＜Ａｒ^２＞
Ａｒ^２は、水素原子または置換基を有していても良い炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基を表す。

Ａｒ^２は、吸収波長の観点から、置換基を有していても良いフェニル基であることが好ましい。

Ａｒ^２が有していても良い置換基は、前記Ａｒ^１が有していても良い置換基と同様である。溶解性の点から、Ａｒ^２が有していても良い置換基は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数３～２０の（ヘテロ）アリールオキシ基、炭素数４～１０のポリアルキルエーテル基、或いはこれらの組み合わせであることが好ましい。

Ａｒ^２は、Ｚ^１と結合しても良く、Ａｒ^２が有する置換基がＺ^１と結合しても良い。
式（１）中の２個のＡｒ^２は、互いに同一であっても良く、異なるものであっても良い。

＜Ｙ^１＞
Ｙ^１は、下記式（２）を表す。

式（２）中、＊はホウ素原子との結合を表す。

＜Ｒ^２、Ｒ^３＞
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立に、水素原子、または置換基を有していても良い、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルキルカルボニル基、炭素数７～２０のアリールカルボニル基、炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基のいずれかを表す。ただし、Ｒ^２とＲ^３が同時に水素原子であることは無い。
Ｒ^２またはＲ^３は、光照射による脱離性能の観点から、それぞれ独立に、置換基を有していても良い、炭素数７～２０のアリールカルボニル基であることが好ましい。

Ｒ^２およびＲ^３が有していても良い置換基は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数４～２０のポリアルキルエーテル基、第４級アンモニウム基、スルホン酸基、またはスルホン酸の塩のいずれか、或いはこれらの組み合わせである。その中でも、水への溶解性の観点から、炭素数４～２０のポリアルキルエーテル基、第４級アンモニウム基、スルホン酸基、またはスルホン酸の塩のいずれか、或いはこれらの組み合わせが好ましい。

＜Ｒ^２及びＲ^３の置換基＞
Ｒ^２及びＲ^３が有していても良い置換基の好適例は以下の通りである。

［式（５）中、Ｕは、水素原子、メチル基またはエチル基を表し、ｍは２以上７以下の整数を表す。＊は、Ｒ^２またはＲ^３との結合位置を表す。］

中でも、溶解性の観点から、Ｕはメチル基であることが好ましく、ｍは４以上であることが好ましい。

第４級アンモニウム基としては、下記式（６）で表される基を用いることができる。

［式（６）中、Ｒ^１１～Ｒ^１３は、各々独立に炭素数１～４のアルキル基を表し、Ｔは対イオンを表す。＊は、Ｒ^２またはＲ^３との結合位置を表す。］

Ｒ^１１～Ｒ^１３は、溶解性の観点から、メチル基またはエチル基であることが好ましい。
具体的なＴとしては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、テトラフルオロホウ酸（ＢＦ_４）、ヘキサフルオロりん酸（ＰＦ_６）などが挙げられ、中でも化合物の安定性の観点から、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。

スルホン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩が挙げられる。溶解し柄の観点から、ナトリウム塩が特に好ましい。

＜Ｚ^１＞
Ｚ^１は、直接結合または２価の芳香族連結基を表す。
Ｚ^１は、製造が容易な点で、直接結合であることが好ましい。Ｚ^１は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基を色素骨格から遠ざけることができる点で、２価の芳香族連結基であることが好ましく、吸収波長の短波長化を防ぐ点で、フェニレン基、ビフェニレン基、テルフェニレン基、フルオレンジイル基のいずれかが好ましい。

＜Ｒ^１＞
Ｒ^１は、３つ以上の単結合を介してＺ^１とＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基をつなぐ基を表す。Ｒ^１は、下記式（７）で表されることが好ましい。

［式中、Ｑは、－ＣＨ_２－、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＮＨ－、及び－Ｓ－からなる群より選ばれるいずれかの基を表し、ｐは２以上、３０以下の整数を表す。ｐ個のＱは、同じでもよく、また異なっていてもよい。］

Ｑとしては、中でも、化学的な耐久性に優れる点で、－ＣＨ_２－、－Ｏ－を含むことが好ましい。

＜Ｚ^１の結合箇所＞
Ｚ^１は、アザジピロメテン構造のいずれに結合しても良い。Ｚ^１は、Ａｒ^２、Ａｒ^１を介して結合しても良く、後述する式（３）のようにアザジピロメテン構造の４位（ピロール環のβ位）に結合しても良い。製造が容易な点で、式（３）の位置で結合することが好ましい。

＜好適色素＞
式（１）の色素は、式（１）中のＺ^１の置換位置が、アザジピロメテン構造の４位（ピロール環のβ位）であることが好ましい。すなわち、下記式（３）で表される化合物であることが好ましく、特に、Ｙ^１が下記式（４）である下記式（３）で表される化合物であることが好ましい。

＜Ｒ^４＞
Ｒ^４は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数４～２０のポリアルキルエーテル基、第４級アンモニウム基、スルホン酸基、またはスルホン酸の塩のいずれか、或いはこれらの組み合わせである。その中でも、水への溶解性の観点から、炭素数４～２０のポリアルキルエーテル基、第４級アンモニウム基、スルホン酸基、またはスルホン酸の塩のいずれか、或いはこれらの組み合わせが好ましい。
炭素数４～２０のポリアルキルエーテル基、第４級アンモニウム基、スルホン酸基、スルホン酸の塩の好適例は、前述のＲ^２およびＲ^３が有していても良い置換基と同様である。

＜具体例＞
以下に、本発明の化合物である式（１）の色素の好ましい具体例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下において、Ｍｅはメチル基を表す。

＜合成方法＞
本発明の化合物は、下記反応式に示されるように、アザジピロメテンとホウ素原子からなる構造にカルボン酸を置換した中間体を合成した後、ルイス酸を用いてアリールオキシ基をホウ素原子に結合させ、その後、カルボン酸基をＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基へと変換することで合成することができる。
具体的な合成方法は、後述の実施例の項に記載の化合物１の合成例に示す通りである。

［上記反応式中、Ｘ^１，Ａｒ^１，Ａｒ^２，Ｙ^１，Ｚ^１，Ｒ^１は前記式（１）におけるＸ^１，Ａｒ^１，Ａｒ^２，Ｙ^１，Ｚ^１，Ｒ^１と同義である。］

以下、実施例を示して本発明について更に具体的に説明する。本発明は以下の実施例に限定されるものではなく、本発明はその要旨を逸脱しない限り任意に変更して実施できる。

＜化合物１の合成＞

１Ｌナスフラスコに、中間体１（J.Am.Chem.Soc.2004,126,34,10619-10631記載の方法に準じて合成した。９．４４ｇ）とジクロロメタン（５００ｍＬ）を入れ、室温で撹拌しながら、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．１０ｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加えて分液洗浄した。さらに油相を水（２００ｍＬ）で２回洗浄した。油相を回収し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／ヘキサン＝６０／４０→１００／０）で精製したところ、金属光沢のある暗緑色固体として中間体２を１０．４９ｇ得た。

１００ｍＬナスフラスコに、１－（トシルオキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９９ｇ）、４－ブロモフェノール（２．１７ｇ）、炭酸カリウム（２．１７ｇ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れ、窒素雰囲気下、７０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝５／５）で精製したところ、無色透明油状物として中間体３を４．３２ｇ得た。

２００ｍＬフラスコに、中間体３（４．３２ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．７６ｇ）、酢酸カリウム（４．４４ｇ）、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム・ジクロロメタン付加物（０．３７ｇ）及び１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）を入れ、窒素雰囲気下、１００℃で８時間撹拌した。室温まで冷却後、水（２００ｍＬ）及びジクロロメタン（３００ｍＬ）を加えて分液洗浄した。油相を回収し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝５／５）で精製したところ、淡黄色油状物としての中間体４を４．５７ｇ得た。

窒素雰囲気下、３００ｍＬフラスコに、中間体２（３．１２ｇ）、中間体４（３．３８ｇ）、トルエン（１６７ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌりん酸三カリウム水溶液（１５．６ｍＬ）を入れ、撹拌した。その溶液に、窒素雰囲気下、３０ｍＬシュレンク管で酢酸パラジウム（１１７ｍｇ）と２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（４２８ｍｇ）とテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）を室温で１０分間撹拌して調製した触媒溶液を加え、８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、水層を抜き取り、残った有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル＝１０／０→９／１）で精製したところ、暗緑色固体として中間体５を４．０４ｇ得た。

窒素雰囲気下、３００ｍＬフラスコに、中間体５（２．４３ｇ）と酸性シリカゲル（１３．２ｇ）とトルエン（２４０ｍＬ）を入れ、１１０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、吸引ろ過を行い、ろ取物（シリカゲル）をアセトン（４００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下、溶媒留去することで、暗緑色固体として中間体６を２．３７ｇ得た。

窒素雰囲気下、２００ｍＬフラスコに、没食子酸メチル（５．５０ｇ）とトリエチレングリコール２－ブロモエチルメチルエーテル（２６．５ｇ）と炭酸カリウム（１６．５ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を入れ、７０℃で２１時間撹拌した。室温まで冷却後、水（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて分液洗浄した。油相を回収し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／アセトン＝３／１→２／１）で精製したところ、無色透明の油状物として中間体７を１６．３ｇ得た。

１Ｌフラスコに、中間体７（１６．３ｇ）とエタノール（４００ｍＬ）と蒸留水（１００ｍＬ）と水酸化カリウム（９．８１ｇ）を入れ、１００℃で７時間撹拌した。室温まで冷却後、希塩酸を加えて中和した（ｐＨ＝６とした）。減圧濃縮した後、ジクロロメタン（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えて分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧留去することで、無色透明の油状物として中間体８を１４．６ｇ得た。

窒素雰囲気下、５００ｍＬフラスコに、中間体８（１４．６ｇ）とＮ－ヒドロキシスクシンイミド（２．５２ｇ）とジクロロメタン（３００ｍＬ）を入れ、０℃で撹拌した。そこへＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（３．４ｍＬ）を加えた後、室温で２．５時間撹拌した。ろ過で白色沈殿を除去した後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／アセトン＝１／０→２／１→１／１→３／７）で精製したところ、無色透明の油状物として中間体９を１５．４ｇ得た。

窒素雰囲気下、５００ｍＬフラスコに、４－（アミノメチル）フェノール（３．３５ｇ）と中間体９（１５．４ｇ）とトリエチルアミン（３．９ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）を入れ、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／アセトン＝３／２→１／１→２／３）で精製したところ、無色透明の油状物として中間体１０を８．２９ｇ得た。

窒素雰囲気下、２００ｍＬフラスコに、中間体６（６１０ｍｇ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れ、室温で攪拌した。そこへ塩化アルミニウム（１８２ｍｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。そこへ中間体１０（５７５ｍｇ）を加え、室温で５分間攪拌した。ろ過後、減圧濃縮した溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／アセトン＝１／１→ジクロロメタン／メタノール＝８／２）、および、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリルのみ）で精製した。上記の反応および精製を合計３回実施し、濃緑色固体として中間体１１を１９１ｍｇ得た。

窒素雰囲気下、１００ｍＬフラスコに、中間体１１（１９１ｍｇ）とＮ－ヒドロキシスクシンイミド（１５．２ｍｇ）とジクロロメタン（１８ｍＬ）を入れ、室温で撹拌した。そこへＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（１７．１ｍｇ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、酢酸エチル→ジクロロメタン→アセトン）、次いで、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリルのみ）、最後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／アセトン＝１：１→１：２）で精製することで、濃緑色固体として化合物１を４０．７ｍｇ得た。

＜比較化合物１の合成＞

２００ｍＬナスフラスコに、中間体１２（Org.Lett.2009,11,23,5386-5389記載の方法に準じて合成した。１．６９ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）を入れ、窒素雰囲気下、氷浴で冷却した。そこへ、イミダゾール（１．７６ｇ）とｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．９３ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。更に水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えて分液洗浄した。油相を回収し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／ヘキサン＝１／２）で精製したところ、黒緑色固体として中間体１３を１．８７ｇ得た。

５００ｍＬナスフラスコに、中間体１３（１．８６ｇ）とジクロロメタン（１１５ｍＬ）を入れ、室温で撹拌しながら、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．４４ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／ヘキサン＝３５／６５）で精製したところ、金属光沢のある暗緑色固体として中間体１４を２．０５ｇ得た。

窒素雰囲気下、３００ｍＬフラスコに、中間体１４（１．０ｇ）、中間体４（０．８８ｇ）、トルエン（３５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌりん酸三カリウム水溶液（３．６ｍＬ）を入れ、撹拌した。その溶液に、３０ｍＬシュレンク管で酢酸パラジウム（２７ｍｇ）と２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（９９ｍｇ）とテトラヒドロフラン（７ｍＬ）を室温で１０分間撹拌して調製した触媒溶液を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール＝５／５／０→２／２／１）で精製した。得られた粗体を３００ｍＬフラスコに入れ、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）と酢酸（３２ｍｇ）と１Ｍフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（０．５４ｍＬ）を加えて室温で３０分間撹拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン＝４／６）で精製したところ、暗緑色固体として中間体１５を１．０２ｇ得た。

３００ｍＬナスフラスコに、中間体１５（１．００ｇ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を入れ、室温で撹拌しながら、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．１９ｇ）を加え、室温で４０分間撹拌した。ここへ水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて分液洗浄した。油相を回収し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール＝５／５／０→２５／２５／２）で精製したところ、暗緑色固体として中間体１６を１．０４ｇ得た。

２００ｍＬフラスコに、中間体１６（０．２５ｇ）、１，３－プロパンスルトン（０．１５ｇ）、炭酸セシウム（０．４１ｇ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を入れ、窒素雰囲気下、８０℃で２．５時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮し、アセトン（２０ｍＬ）とジエチルエーテル（１２０ｍＬ）を加え、吸引ろ過した。得られたろ取物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝５／５）で精製したところ、黒青色固体としての中間体１７を０．１４ｇ得た。

２００ｍＬフラスコに、中間体１７（１２０ｍｇ）、４Ｍ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（４０ｍＬ）を入れ、室温で２．５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。そこへ、水（３０ｍＬ）と炭酸ナトリウム（６０ｍｇ）を入れ、室温で１０分間撹拌した。減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝５／５）で精製したところ、黒青色固体としての中間体１８を１０９ｍｇ得た。

２００ｍＬフラスコに、中間体１８（４３ｍｇ）、炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル（２８ｍｇ）、ピリジン（０．２ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（７ｍＬ）を入れ、窒素雰囲気下、５５℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）を加え、上澄み液を除去した。残渣にメタノールを加えて減圧濃縮し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝５／５）で精製したところ、黒青色固体としての比較化合物１を４５ｍｇ得た。

＜比較化合物２の合成＞

窒素雰囲気下、２００ｍＬフラスコに、中間体１９（０．７０ｇ、東京化成より購入）、フェニルボロン酸（０．２０ｇ）、トルエン（２０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、及び２ｍｏｌ／Ｌりん酸三カリウム水溶液（２．０ｍＬ）を入れ、撹拌した。その溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８ｍｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、水相を除去し、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させた後、活性白土（３．０ｇ）を加えて室温で１０分間攪拌した。吸引ろ過し、ろ取物（活性白土）をジクロロメタンで洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた後、メタノール（５０ｍＬ）を少しずつ添加した。析出物を吸引ろ過で回収し、減圧乾燥することで、橙色固体として中間体２０を０．４０ｇ得た。

窒素雰囲気下、３０ｍＬフラスコに、中間体２０（１００ｍｇ）とジクロロメタン（１５ｍＬ）を入れ、室温で攪拌した。そこへ塩化アルミニウム（６６．９ｍｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。そこへ中間体１０（２０６ｍｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。ろ過後、減圧濃縮した溶液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリルのみ）、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／アセトン＝２／１→１／１）で精製したところ、橙色固体として比較化合物２を１３．１ｍｇ得た。

＜吸収スペクトルの評価＞
株式会社日立製作所製分光光度計「Ｕ－３９００Ｈ」を用いて、化合物１の１０^－５ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液を調液して吸収スペクトルを測定した。測定波長域は３００ｎｍ～９００ｎｍとした。
測定結果を図１に示す。化合物１の極大吸収波長は６８８ｎｍであった。

＜近赤外光照射によるアリールオキシ基脱離の評価＞
以下に示す各化合物を２５μＭ濃度で含む３０質量％アセトニトリル水溶液を調製し、それぞれ暗所にてオプトコード社製ライト「ＬＥＤ－４１ＶＩＳ７００」（極大波長７００ｎｍ）にて光照射を４０分間行った。

その結果、化合物１については、近赤外光照射後に黒緑色固体の沈殿が見られた。これは、アザＢＯＤＩＰＹ部位のホウ素原子に結合しているアリールオキシ基部位が近赤外光照射により以下の通り脱離し、水溶性が低下した色素部位が凝集したためである。

一方、比較化合物１及び比較化合物２については、近赤外光照射後に、沈殿の析出は見られなかった。

Claims

下記式（１）で表される化合物。

［式（１）中、Ａｒ^１は、置換基を有していても良い炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基を表す。
Ａｒ^２は、水素原子または置換基を有していても良い炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基を表す。
ただし、Ａｒ^１またはＡｒ^２はＺ^１と結合しても良く、Ａｒ^１またはＡｒ^２が有する置換基がＺ^１と結合しても良い。
Ａｒ^１及びＡｒ^２が有していても良い置換基は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数３～２０の（ヘテロ）アリールオキシ基、炭素数２～２０のアルキルカルボニル基、炭素数７～２０のアリールカルボニル基、炭素数２～２０のアルキルアミノ基、炭素数６～２０のアリールアミノ基、炭素数２～２０のアルキルアミド基、炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基、炭素数４～１６のポリアルキルエーテル基のいずれか、或いはこれらの組み合わせである。
Ｙ^１は、下記式（２）を表す。

［式（２）中、＊はホウ素原子との結合を表す。
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立に、水素原子、または置換基を有していても良い、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルキルカルボニル基、炭素数７～２０のアリールカルボニル基、炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基のいずれかを表す。
Ｒ^２およびＲ^３が有していても良い置換基は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数４～２０のポリアルキルエーテル基、第４級アンモニウム基、スルホン酸基、またはスルホン酸の塩のいずれか、或いはこれらの組み合わせである。
ただし、Ｒ^２とＲ^３が同時に水素原子であることは無い。］
Ｚ^１は、直接結合または２価の芳香族連結基を表す。
Ｒ^１は、３つ以上の単結合を介してＺ^１とＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基をつなぐ基を表す。］
前記式（１）で表される化合物が下記式（３）で表される化合物である請求項１に記載の化合物。

［式（３）中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｙ^１、Ｚ^１、Ｒ^１は、前記式（１）におけるとＡｒ^１、Ａｒ^２、Ｙ^１、Ｚ^１、Ｒ^１は同義である。］
前記式（３）で表される化合物において、Ｙ^１が下記式（４）で表される化合物である請求項２に記載の化合物。

［式（４）中、＊はホウ素原子との結合を表す。
Ｒ^４は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数４～２０のポリアルキルエーテル基、第４級アンモニウム基、スルホン酸基、またはスルホン酸の塩のいずれか、或いはこれらの組み合わせである。
ｎは、１以上５以下の整数を表す。］