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JP2023513312A - ヒト抗ｔｓｌｐ抗体の製剤及び炎症性疾患を治療する方法 - Google Patents

ヒト抗ｔｓｌｐ抗体の製剤及び炎症性疾患を治療する方法 Download PDF

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Abstract

本明細書では、（ａ）約１４０ｍｇ／ｍＬ超の濃度の抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）界面活性剤と、（ｃ）少なくとも１つの塩基性アミノ酸又はその塩と、を含む水性組成物が提供される。また、（ａ）約１４０ｍｇ／ｍＬ超の濃度の抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）界面活性剤と、（ｃ）少なくとも１つのカルシウム塩又はマグネシウム塩と、を含む水性組成物も提供される。本開示の組成物を含む、関連する製造物品、プレフィルドシリンジ、及びバイアルもまた提供される。本明細書では、炎症性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎を治療するための組成物の使用が提供される。本明細書では、約１００ｃＰ未満の粘度を有する、安定な、液体抗体の製造方法もまた、提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６２／９７６，００７号（２０２０年２月１３日出願）及び同第６３／１４８，１０５号（２０２１年２月１０日出願）の優先権を主張し、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、テゼペルマブの高濃度水性製剤及びそのバイオシミラーを含む、ヒト抗ＴＳＬＰモノクローナル抗体に関する。
電子的に提出された材料の参照による組み込み
本明細書と同時に提出されたコンピュータ可読のヌクレオチド／アミノ酸配列表は、その全体が参照により組み込まれ、以下のように識別される：２０２１年２月１１日作成の９９１１バイトＡＳＣＩＩ（テキスト）ファイル、ファイル名「５４２５０＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」。
関連技術の簡単な説明
最近の第２相ランダム化二重盲検プラセボコントロール臨床試験では、テゼペルマブ（ＡＭＧ１５７及びＭＥＤ９９２９としても知られている）が、７０ｍｇ～２８０ｍｇの範囲の用量でヒトに投与された。テゼペルマブを投与された対象は、プラセボを投与された対象よりも、臨床的に有意な喘息の増悪率低下を示した。
製剤中のタンパク質の濃度が増加すると、問題を引き起こす可能性がある。例えば、高濃度のタンパク質を含む製剤は、高分子量種（ＨＭＷＳ）の形成をもたらす凝集につながる場合がある。ＨＭＷＳは、いくつかのタンパク質製剤において特に懸念され得る。凝集はまた、潜在的に、治療用タンパク質の皮下バイオアベイラビリティー及び薬物動態に影響を及ぼす可能性があり、また、生物活性が失われ、タンパク質の免疫原性が高まる可能性がある。高濃度タンパク質製剤は、粘度が高くなり、これが薬剤製品の充填及び投与に悪影響を与える可能性がある。
従って、粘度が低く、安定性が高く、且つ凝集レベルが低い、高濃度のテゼペルマブの製剤が、当該技術分野において求められている。
高濃度抗体製剤に対する特定の賦形剤の粘度低下効果を実証するデータが、本明細書で初めて提供される。このデータは、塩基性アミノ酸又はその塩、並びにカルシウム塩又はマグネシウム塩の粘度低下効果を裏付けている。このデータは、このような高濃度抗体製剤の安定性も裏付けている。
従って、本開示は、（ａ）約１４０ｍｇ／ｍＬ超の濃度の抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）界面活性剤と、（ｃ）少なくとも１つの塩基性アミノ酸又はその塩と、を含む組成物、例えば、水性組成物を提供する。また、（ａ）約１４０ｍｇ／ｍＬ超の濃度の抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）界面活性剤と、（ｃ）少なくとも１つの塩基性アミノ酸又はその塩と、を含む水性組成物であって、約１０ｍＭ～約２００ｍＭの塩基性アミノ酸又はその塩を含む組成物も企図される。例示的な場合では、塩基性アミノ酸は、アルギニンである。任意選択的には、塩は、アルギニンの有機塩である。種々の態様では、アルギニン塩は、アルギニン酢酸塩、アルギニンアスパラギン酸塩、アルギニングルタミン酸塩、アルギニングリコール酸塩、アルギニン乳酸塩、アルギニンメタンスルホン酸塩、アルギニンプロピオン酸塩、又はそれらの組み合わせである。例示的な場合では、塩基性アミノ酸は、ヒスチジンである。任意選択的には、塩は、ヒスチジンの有機塩である。例示的な態様では、ヒスチジン塩は、ヒスチジン酢酸塩、ヒスチジンアスパラギン酸塩、ヒスチジングルタミン酸塩、ヒスチジングリコール酸塩、ヒスチジン乳酸塩、ヒスチジンメタンスルホン酸塩、ヒスチジンプロピオン酸塩、又はそれらの組み合わせである。種々の場合では、塩基性アミノ酸は、リジンである。任意選択的には、塩は、リジンの有機塩である。種々の態様では、リジン塩は、リジン酢酸塩、リジンアスパラギン酸塩、リジングルタミン酸塩、リジングリコール酸塩、リジン乳酸塩、リジンメタンスルホン酸塩、リジンプロピオン酸塩、又はそれらの組み合わせである。
本開示は、（ａ）約１４０ｍｇ／ｍＬ超の濃度の抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）界面活性剤と、（ｃ）少なくとも１つのカルシウム塩又はマグネシウム塩と、を含む組成物、例えば、水性組成物も提供する。また、（ａ）約１４０ｍｇ／ｍＬ超の濃度の抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）界面活性剤と、（ｃ）少なくとも１つのカルシウム塩又はマグネシウム塩と、を含む水性組成物であって、約１５ｍＭ～約１５０ｍＭのカルシウム塩又はマグネシウム塩を含む水性組成物も企図される。例示的な態様では、カルシウム塩又はマグネシウム塩は、塩化物を欠く対イオンを含む。任意選択的には、対イオンは、酢酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、又はそれらの組み合わせである。種々の態様では、カルシウム塩は、酢酸カルシウム、アスパラギン酸カルシウム、グルタミン酸カルシウム、グリコール酸カルシウム、乳酸カルシウム、メタンスルホン酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、又はそれらの組み合わせである。例示的な場合では、マグネシウム塩は、酢酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム、グルタミン酸マグネシウム、グリコール酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、メタンスルホン酸マグネシウム、プロピオン酸マグネシウム、又はそれらの組み合わせである。種々の場合では、本開示の組成物は、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの塩基性アミノ酸若しくはその塩、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭのカルシウム塩若しくはマグネシウム塩を含む。
種々の態様では、本開示の組成物は、Ｎ－アセチルアルギニン（ＮＡＲ）、Ｎ－アセチルリジン、メチオニン、グリシン、プロリン、酢酸ナトリウム、トリス酢酸塩、ヒスチジン塩、又はカルシウム塩を、任意選択的には、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、又は約５０ｍＭ～約２５０ｍＭの量で更に含む。種々の態様では、本開示の組成物は、（ｉ）アルギニン塩と、（ｉｉ）ＮＡＲ及び／又はメチオニンと、を含む。種々の態様では、アルギニン塩は、アルギニングルタミン酸塩である。種々の場合では、本開示の組成物は、（ｉ）カルシウムと、（ｉｉ）ＮＡＲ及び／又はメチオニンと、を含む。例示的な態様では、カルシウム塩は、グルタミン酸カルシウムである。例示的な態様では、本開示の組成物は、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、任意選択的には、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、任意選択的には、約１７５ｍｇ／ｍＬ～約１８５ｍｇ／ｍＬ、例えば、１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で抗ＴＳＬＰ抗体を含む。例示的な場合では、本開示の組成物は、約４．５～約６．７５、任意選択的には、約４．８～約６．０のｐＨを有する。例示的な態様では、本開示の組成物の粘度は、２３℃、１０００ｓ－１で、１００ｃＰ未満、任意選択的には、２３℃、１０００ｓ－１で、７５ｃＰ未満、例えば、６０ｃＰ未満、又は５０ｃＰ未満である。
例示的な場合における本開示の組成物は、両親媒性及び／又は非イオン性である界面活性剤を含む。種々の態様では、界面活性剤は、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０若しくはポリソルベート８０又はそれらの混合物である。任意選択的には、界面活性剤は、０．００５％（ｗ／ｖ）未満、又は約０．００５％（ｗ／ｖ）～約０．０１５％（ｗ／ｖ）、任意選択的には、約０．０１０％（ｗ／ｖ）±０．００２５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤、例えば、約０．００５％（ｗ／ｖ）、０．０１０％（ｗ／ｖ）、又は０．０１５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤濃度で存在する。
種々の実施形態では、水性組成物は、２５～１９０ｍＭのアルギニン塩基と、２５～２００ｍＭのグルタミン酸と、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、１４０ｍＭのアルギニン塩基と、１５０ｍＭのグルタミン酸と、を含む。種々の実施形態では、アルギニンと、グルタミン酸塩と、を含む水性組成物は、０～２５０ｍＭのプロリンを含む。種々の実施形態では、水性組成物は、８０ｍＭのアルギニン塩基と、８５ｍＭのグルタミン酸と、１００ｍＭのＬ－プロリンと、を含む。種々の実施形態では、アルギニンと、グルタミン酸塩と、任意選択的に、プロリンと、を含む水性組成物は、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、１４０ｍＭのアルギニン塩基と、１５０ｍＭのグルタミン酸と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、８０ｍＭのアルギニン塩基と、８５ｍＭのグルタミン酸と、１００ｍＭのＬ－プロリンと、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む。
種々の実施形態では、水性組成物は、１０～１２５ｍＭのアルギニン塩基と、２５～２２５ｍＭのグルタミン酸と、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、９５ｍＭのアルギニン塩基と、１７０ｍＭのグルタミン酸と、を含む。種々の実施形態では、アルギニンと、グルタミン酸塩と、を含む水性組成物は、０～２２０ｍＭのプロリンを含む。種々の実施形態では、水性組成物は、５０ｍＭのアルギニン塩基と、９５ｍＭのグルタミン酸と、８５ｍＭのＬ－プロリンと、を含む。種々の実施形態では、アルギニンと、グルタミン酸塩と、を含む水性組成物は、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、９５ｍＭのアルギニン塩基と、１７０ｍＭのグルタミン酸と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、５０ｍＭのアルギニン塩基と、９５ｍＭのグルタミン酸と、８５ｍＭのＬ－プロリンと、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む。
種々の実施形態では、水性組成物は、１５～１３０ｍＭのカルシウムと、３０～３００ｍＭのグルタミン酸塩と、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、１００ｍＭのカルシウムと、２３０ｍＭのグルタミン酸塩と、を含む。種々の実施形態では、カルシウムと、グルタミン酸塩と、を含む水性組成物は、０～２５０ｍＭのプロリンを含む。種々の実施形態では、水性組成物は、６０ｍＭのカルシウムと、１４０ｍＭのグルタミン酸塩と、７０ｍＭのＬ－プロリンと、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、１５～１９５ｍＭのカルシウムと、２５～３２０ｍＭのグルタミン酸塩と、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、１１０ｍＭのカルシウムと、２４０ｍＭのグルタミン酸塩と、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、０～２２０ｍＭのプロリンを含む。種々の実施形態では、水性組成物は、７０ｍＭのカルシウムと、１４５ｍＭのグルタミン酸塩と、６０ｍＭのＬ－プロリンと、を含む。種々の実施形態では、カルシウムと、グルタミン酸塩と、を含む水性組成物は、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、１００ｍＭのカルシウムと、２３０ｍＭのグルタミン酸塩と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、６０ｍＭのカルシウムと、１４０ｍＭのグルタミン酸塩と、７０ｍＭのＬ－プロリンと、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、１１０ｍＭのカルシウムと、２４０ｍＭのグルタミン酸塩と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、７０ｍＭのカルシウムと、１４５ｍＭのグルタミン酸塩と、６０ｍＭのＬ－プロリンと、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む。
種々の実施形態では、本明細書に記載される水性組成物は、約４．５～約６．７５のｐＨを有する。種々の実施形態では、水性組成物は、約４．７～約６．０のｐＨを有する。種々の実施形態では、水性組成物は、約５．１～約５．７のｐＨを有する。種々の実施形態では、水性組成物は、約４．７～約５．３のｐＨを有する。種々の実施形態では、本明細書に記載される水性組成物は、約４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、又は５．７のｐＨを有する。
種々の場合では、組成物は、等張であるか、又は約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、若しくは約２２５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、若しくは約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有する。任意選択的には、組成物は、等張であるか、又は約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ超の浸透圧を有する。
例示的な場合では、組成物は、２５℃、３０℃、若しくは４０℃で短期間の保存、又は約－３０℃若しくは約２℃～約８℃で長期間の保存に好適である。例えば、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、２℃～８℃での６カ月の保存後に、０．５％未満の治療用タンパク質が分解され、任意選択的には、ここで、治療用タンパク質は、ガラスバイアル又はシリンジ中に入っていてもよい。種々の場合では、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、約２℃～約８℃での少なくとも又は約１２カ月の保存後に、約５％未満の抗体が分解される。種々の態様では、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、約２℃～約８℃での約２０カ月～約２６カ月の保存後に、約５％未満の抗体が分解される。例示的な場合では、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、約２℃～約８℃での約３０～約４０カ月の保存後に、約５％未満の抗体が分解される。例示的な場合では、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、約２℃～約８℃での約２年～約３年の保存後に、約５％未満の抗体が分解される。また、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、２℃～８℃での約２４カ月～約３６カ月の保存後に、５％未満の抗体が分解され、任意選択的には、ここで、２℃～８℃での２４カ月又は３６カ月の保存後に、２％未満の抗体が分解される。種々の態様では、ＳＥＣによって決定される場合、ほぼ室温（例えば、２５℃）での少なくとも２週間の保存後（任意選択的には、少なくとも１カ月の保存後、少なくとも２カ月の保存後、少なくとも３カ月の保存後、少なくとも４カ月の保存後、少なくとも５カ月の保存後、少なくとも６カ月の保存後）に、５％未満の抗体が分解される。種々の場合では、ＳＥＣによって決定される場合、２℃～８℃での約２４カ月～約３６カ月の保存後に続いて、ほぼ室温（例えば、２５℃）での少なくとも２週間又は少なくとも約１カ月又は少なくとも約２カ月の保存後に、５％未満の抗体が分解される。任意選択的には、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、約２０℃超の温度での少なくとも又は約２週間、任意選択的には、少なくとも又は約４週間又は約８週間の保存後に、約５％未満の抗体が分解される。種々の態様では、温度は、２５℃超若しくは約２５℃、又は３０℃超若しくは約３０℃、又は４０℃超若しくは約４０℃である。
本明細書において、製造物品が更に提供される。例示的な実施形態では、物品は、本開示の組成物、任意選択的には、約１ｍＬ～約５ｍＬ（例えば、約１ｍＬ～約３ｍＬ）の水性組成物を含む。
本開示の組成物を含む、任意選択的には、約１ｍＬ～約５ｍＬ（例えば、約１ｍＬ～約３ｍＬ）の組成物を含むプレフィルドシリンジが更に本明細書で提供される。
本開示の組成物を含む、任意選択的には、約１ｍＬ～約５ｍＬ（例えば、約１ｍＬ～約３ｍＬ）の水性組成物を含むバイアルが更に提供される。
本明細書に記載される水性組成物が入ったオートインジェクタもまた、開示される。種々の実施形態では、オートインジェクタは、Ｙｐｓｏｍｅｄ ＹｐｓｏＭａｔｅ（登録商標）である。種々の実施形態では、オートインジェクタは、国際公開第２０１８／２２６５６５号パンフレット、同第２０１９／０９４１３８号パンフレット、同第２０１９／１７８１５１号パンフレット、同第２０１２／０７２５７７号パンフレット、同第２０２０／０８１４７９号パンフレット、同第２０２０／０８１４８０号パンフレット、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０／７０５９０号、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０／７０５９１号明細書、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０／５３１８０号明細書、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０／５３１７９号明細書、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０／５３１７８号明細書、又は同第ＰＣＴ／ＵＳ２０／５３１７６号明細書で開示されている。
本明細書では、炎症性疾患を治療するための本開示の組成物の使用が提供される。例示的な態様では、炎症性疾患は、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、鼻ポリープ、慢性蕁麻疹、Ｉｇ誘導性疾患（ＩｇＡ腎症及びループス腎炎など）、好酸球性胃炎、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎、及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）からなる群から選択される。任意選択的には、炎症性疾患は、アトピー性皮膚炎である。任意選択的には、炎症性疾患は、ＣＯＰＤである。
本開示は、対象の炎症性疾患を治療するための方法を提供する。例示的な実施形態では、方法は、治療有効量の本開示の組成物を対象に投与することを含む。種々の態様では、炎症性疾患は、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、鼻ポリープ、慢性蕁麻疹、Ｉｇ誘導性疾患（ＩｇＡ腎症及びループス腎炎など）、好酸球性胃炎、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎、及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）からなる群から選択される。任意選択的には、炎症性疾患は、アトピー性皮膚炎である。任意選択的には、炎症性疾患は、ＣＯＰＤである。種々の場合では、本開示の組成物は、皮下投与により、対象に投与される。例示的な場合では、約１ｍＬ～約５ｍＬ（例えば、約１ｍＬ～約３ｍＬ）の水性組成物が、対象に投与される。
更に、約１００ｃＰ未満の粘度を有し、且つ（Ａ）約１４０ｍｇ／ｍＬ超の濃度の抗ＴＳＬＰ抗体と、（Ｂ）界面活性剤と、（Ｃ）塩基性アミノ酸若しくはその塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はそれらの組み合わせと、を含む、安定な、液体抗体組成物の製造方法が提供される。例示的な実施形態では、方法は、（ｉ）抗体を、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの塩基性アミノ酸若しくはその塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はそれらの組み合わせを含む水溶液と組み合わせることと、（ｉｉ）界面活性剤を添加して、約０．０１％（ｗ／ｖ）±０．００５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤の最終濃度を達成することと、を含む。
更なる態様及び利点は、図面と併用される、以下の詳細な説明の再検討から当業者に明らかであろう。組成物、物品、及び方法は、種々の形態の実施形態の影響を受けやすいが、本開示が例示的であり、本明細書に記載される具体的な実施形態に本発明を限定することを意図しないという理解の下で、本明細書で以下の説明は、具体的な実施形態を含む。本明細書に記載の組成物、物品、及び方法について、成分、その組成範囲、置換、条件、及び工程を含むがこれらに限定されない任意選択的な特徴は、本明細書に提供される様々な態様、実施形態、及び実施例から選択されることが企図される。
図１は、タンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）の関数としてプロットされた治療用タンパク質を含む２つの異なる製剤の粘度（ｃＰ）のグラフである。 図２は、示された賦形剤（示された量の１００ｍＭ又は１５０ｍＭ）を含むいくつかの異なるテゼペルマブ製剤の粘度（ｃＰ）のグラフである。賦形剤を含まない対照の粘度も提供される。各製剤は、約２１０ｍｇ／ｍＬの濃度でテゼペルマブを含んでいた。 図３は、示された賦形剤（示された量、６０ｍＭ）を含むいくつかの異なるテゼペルマブ製剤の粘度（ｃＰ）のグラフである。賦形剤を含まない対照の粘度も提供される。各製剤は、約１９０ｍｇ／ｍＬの濃度でテゼペルマブを含んでいた。 図４は、示された賦形剤（示された量）を含むいくつかの異なるテゼペルマブ製剤の粘度（ｃＰ）のグラフである。賦形剤を含まない対照の粘度も提供される。各製剤は、約２１０ｍｇ／ｍＬの濃度でテゼペルマブを含んでいた。０．０５％ＰＶＰのすぐ隣の棒は、１００ｍＭの酢酸ナトリウムと、７５ｍＭのアルギニン酢酸塩と、を含む製剤に関してである。記載されている％は％（ｗ／ｖ）である。 図５は、示された賦形剤（示された量（ｍＭ））を含むいくつかの異なるテゼペルマブ製剤の粘度（ｃＰ）のグラフである。賦形剤を含まない対照の粘度も提供される。各製剤は、約２１０ｍｇ／ｍＬの濃度でテゼペルマブを含んでいた。 図６は、示された賦形剤（示された量（６０ｍＭ））を含むいくつかの異なるテゼペルマブ製剤の粘度（ｃＰ）のグラフである。賦形剤を含まない対照の粘度も提供される。各製剤は、約１９０ｍｇ／ｍＬの濃度でテゼペルマブを含んでいた。 図７は、示された賦形剤（示された量（６０ｍＭ））を含む２つの異なるテゼペルマブ製剤の粘度（ｃＰ）のグラフである。賦形剤を含まない対照の粘度も提供される。各製剤は、約１９０ｍｇ／ｍＬの濃度でテゼペルマブを含んでいた。 図８は、示された賦形剤（示された量（ｍＭ））を含むいくつかの異なるテゼペルマブ製剤のタンパク質濃度、粘度及びｐＨの表である。 図９Ａは、示された賦形剤（示された量（１５０ｍＭ））を含むいくつかの異なるテゼペルマブ製剤の粘度（ｃＰ）のグラフである。賦形剤を含まない対照の粘度も提供される。各製剤は、約２１０ｍｇ／ｍＬの濃度でテゼペルマブを含んでいた。図９Ｂは、示された賦形剤（示された量（９０ｍＭ））を含むいくつかの異なるテゼペルマブ製剤の粘度（ｃＰ）のグラフである。賦形剤を含まない対照の粘度も提供される。各製剤は、約１９５ｍｇ／ｍＬの濃度でテゼペルマブを含んでいた。 図１０は、示された賦形剤（示された量（ｍＭ））を含むいくつかの異なるテゼペルマブ製剤の粘度（ｃＰ）のグラフである。賦形剤を含まない対照の粘度も提供される。各製剤は、約２１０ｍｇ／ｍＬの濃度でテゼペルマブを含んでいた。 図１１は、示された賦形剤（示された量（１５０ｍＭ））を含むいくつかの異なるテゼペルマブ製剤の粘度（ｃＰ）のグラフである。賦形剤を含まない対照の粘度も提供される。各製剤は、約２１０ｍｇ／ｍＬの濃度でテゼペルマブを含んでいた。 図１２は、示された賦形剤（示された量（５０ｍＭ～１５０ｍＭ））を含むいくつかの異なるテゼペルマブ製剤の粘度（ｃＰ）のグラフである。賦形剤を含まない対照の粘度も提供される。各製剤は、約２１０ｍｇ／ｍＬの濃度でテゼペルマブを含んでいた。 図１３Ａは、１５０ｍＭのアルギニン酢酸塩（示されたｐＨ（４．７５～５．７））を含むいくつかの異なるテゼペルマブ製剤の粘度（ｃＰ）のグラフである。賦形剤を含まない対照及び１５０ｍＭのプロリンを含む製剤の粘度もまた提供される。各製剤は、約２１０ｍｇ／ｍＬの濃度でテゼペルマブを含んでいた。図１３Ｂは、６０ｍＭのヒスチジン酢酸塩（示されたｐＨ（５．５～６．５））を含むいくつかの異なるテゼペルマブ製剤の粘度（ｃＰ）のグラフである。各製剤は、約２１０ｍｇ／ｍＬの濃度でテゼペルマブを含んでいた。 図１４は、示された賦形剤（示された量（３３ｍＭ～１５０ｍＭ））を含むいくつかの異なるテゼペルマブ製剤の粘度（ｃＰ）のグラフである。賦形剤を含まない対照の粘度も提供される。各製剤は、約２１０ｍｇ／ｍＬの濃度でテゼペルマブを含んでいた。 図１５Ａ～１５Ｄは、ストレス条件中の異なる抗ＴＳＬＰ製剤のサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）分析を示す：図１５Ａ、－３０℃；図１５Ｂ、５℃、図１５Ｃ、２５℃、図１５Ｄ、４０℃。 図１５Ａ～１５Ｄは、ストレス条件中の異なる抗ＴＳＬＰ製剤のサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）分析を示す：図１５Ａ、－３０℃；図１５Ｂ、５℃、図１５Ｃ、２５℃、図１５Ｄ、４０℃。 図１５Ａ～１５Ｄは、ストレス条件中の異なる抗ＴＳＬＰ製剤のサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）分析を示す：図１５Ａ、－３０℃；図１５Ｂ、５℃、図１５Ｃ、２５℃、図１５Ｄ、４０℃。 図１６は、ストレス条件中の異なる抗ＴＳＬＰ製剤のカチオン交換クロマトグラフィー（ＣＥＸ）分析（メインピーク％）を示す。 図１７は、６カ月にわたる様々な保存条件での、重鎖及び軽鎖の解放及び安定性の ＲＣＥ－ＳＤＳ分析を示す。 図１８は、ストレス条件中の異なる抗ＴＳＬＰ製剤の粘度を示す。
定義
前述の説明は、理解を明解にするために示されているにすぎず、本発明の範囲内の変更は当業者に明らかであり得るので、不必要な限定がそれらから理解されるべきではない。
本明細書及びそれに続くクレームの全体にわたって、文脈上他の意味が要求されない限り、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、述べられる整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群の包含を意味するが、任意の他の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群の排除を意味しないと理解されるであろう。
本明細書の全体にわたって、組成物が成分又は原材料を含むとして記載される場合、その組成物はまた、特に記載しない限り、列挙された成分又は原材料の任意の組み合わせから本質的になる、又は組み合わせからなることができると考えられる。同様に、方法が特定の工程を含むと記載される場合、その方法はまた、特に記載しない限り、列挙された工程の任意の組み合わせから本質的になる、又は組み合わせからなることができると考えられる。本明細書に例示的に開示される本発明は、好適にも、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素又は工程の不在下で実施され得る。
本明細書に開示される方法、及びそれの個別の工程の実施は、手動で及び／又は電子設備によって提供される自動化の助けを借りて行うことができる。方法は特定の実施形態に関して記載されてきたが、当業者は、その方法に関連した行為を行う他のやり方が用いられ得ることを容易に理解するであろう。例えば、様々な工程の順は、特に記載しない限り、本方法の範囲又は主旨から逸脱することなく変えられ得る。加えて、個別の工程のいくつかは、組み合わせる、省略する、又は追加の工程へ更に細かく分けることができる。
組成物及び方法は、別段述べられない限り、以下で更に記載される追加の任意選択的な要素、特性及び工程のうちの１つ以上の任意の組み合わせを含む実施形態を含むことが企図される（図に示されるものを含む）。
人体に対して実施される方法の特許を禁ずる管轄区域において、組成物をヒト対象に「投与すること」という意味は、ヒト対象が任意の技術（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入など）によって自己投与する制御物質を処方することに限定されるものとする。特許可能な主題を定義する法律又は規則に合致する、最も広く合理的な解釈が意図されている。人体で実施される方法の特許取得を禁じていない管轄区域において、組成物を「投与すること」には、人体で実施される方法及び前述の活動の両方が含まれる。
本明細書全体にわたって与えられる全ての最大数値限定は、対応する全てのより小さい数値限定で形成される範囲を、代替態様として、このような範囲が明示的に書かれているかのように含むと理解されるべきである。本明細書全体にわたって与えられる全ての最小数値限定は、全てのより高い数値限定で形成される範囲を、代替態様として、このような範囲が明示的に書かれているかのように含むものとする。本明細書全体にわたって与えられる全ての数値範囲は、このようなより広い数値範囲内に含まれる全てのより狭い数値範囲を、このようなより狭い数値範囲が全て本明細書に明示的に記載されているかのように含むものとする。本明細書に開示される寸法及び値は、記載された値及び対応する正確な数値の両方の開示を含むと理解されるべきである、例えば、「約１０ｍＭ」と記載される値は、代替開示として「１０ｍＭ」を含むものと理解されるべきである。
本明細書に引用される全ての特許、刊行物及び参考文献は、参照により本明細書によって完全に援用される。本開示と援用される特許、刊行物及び参考文献との間の矛盾の場合には、本開示が優先されるべきである。
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語は、下記の定義を有する。
明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」並びに定冠詞「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数及び単数の指示対象を含む。
他に定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の通常の技術者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。以下の参考文献は、本開示で使用される多くの用語の一般的な定義を当業者に提供するが、これらに限定されるものではない：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎｅｔ ａｌ．，ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ（２ｄ Ｅｄ．１９９４）；ＴＨＥ ＣＡＭＢＲＩＤＧＥ ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ（Ｗａｌｋｅｒ Ｅｄ．，１９８８）；ＴＨＥ ＧＬＯＳＳＡＲＹ ＯＦ ＧＥＮＥＴＩＣＳ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；及びＨａｌｅ＆Ｍａｒｈａｍ，ＴＨＥ ＨＡＲＰＥＲ ＣＯＬＬＩＮＳ ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＢＩＯＬＯＧＹ（１９９１）。
「約」又は「略」という用語は、当業者によって決定される特定の値に対する許容可能な誤差を意味し、これは、値がどのように測定又は決定されるかに部分的に依存する。特定の実施形態では、「約」又は「略」という用語は、１、２、３、又は４標準偏差内であることを意味する。特定の実施形態では、「約」又は「略」という用語は、与えられた数値又は範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又は０．０５％内であることを意味する。「約」又は「略」という用語が、一連の２つ以上の数値の中の第１の数値に先行する場合は常に、「約」又は「略」という用語は、その一連の数値のそれぞれに適用されると理解される。
「特異的に結合する」という用語は「抗原特異的」であり、「特異的」、「選択的結合剤」、「特異的結合剤」、「抗原標的」であり、又は抗原に対して「免疫反応性」があり、関連するタンパク質の他の抗原よりも高い親和性で標的抗原に結合する抗体又はポリペプチドを指す。本明細書では、本薬剤は、標的タンパク質に特異的例えば、表面抗原（例えば、Ｔ細胞受容体、ＣＤ３）、サイトカイン（例えば、ＴＳＬＰ、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＦＮ－ｇ、ＴＮＦ－ａ）などに結合すると考えられる。
「抗体」又は「免疫グロブリン」という用語は、各々が可変領域及び実質的完全長定常領域を含む、２本の実質的完全長重鎖及び２本の実質的完全長軽鎖からなるカノニカル四量体糖タンパク質を指す。抗原結合部分は、組換えＤＮＡ手法により、又はインタクト抗体の酵素的若しくは化学的切断により生成され得る。「抗体」という用語には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、及びヒト化抗体が含まれる。
抗体バリアントには、カノニカル四量体抗体の構造に変化を有する抗体断片及び抗体様タンパク質が含まれる。通常、抗体バリアントは、定常領域に変化を有するＶ領域を含むか、又は代わりに、場合により非カノニカルな方法でＶ領域を定常領域に付加することを含む。例としては、多重特異性抗体（例えば、余分なＶ領域を有する二重特異性抗体）、抗原に結合することができる抗体断片（例えば、Ｆａｂ’、Ｆ’（ａｂ）２、Ｆｖ、一本鎖抗体、二重特異性抗体）、所望の生物学的活性を示す限り、上記を含むバイパラトピックペプチド及び組換えペプチドが挙げられる。
抗体断片には、とりわけ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ドメイン抗体（ｄＡｂ）、相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、ＣＤＲグラフト化抗体、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体の断片、キメラ抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ミニボディ、線状抗体；キレート化組換え抗体、トリボディ若しくはバイボディ、イントラボディ、ナノボディ、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、抗原結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、単一ドメイン抗体（ラクダ化抗体を含む）、ＶＨＨ含有抗体、又はこれらのバリアント若しくは誘導体、並びに抗体が所望の生物学的活性を保持する限り、ポリペプチドに特異的抗原結合を付与するのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部を含むポリペプチド、例えば１、２、３、４、５又は６個のＣＤＲ配列を含む抗体の抗原結合部分が含まれる。
「結合価」は、エピトープを標的とする各抗体又は抗体断片上の抗原結合部位の数を指す。典型的な完全長ＩｇＧ分子又はＦ（ａｂ）２は、２つの同一の標的結合部位を有するという点で「二価」である。単一の抗原結合部位を有するＦ（ａｂ）’又はｓｃＦｃなどの「一価」抗体断片。三価又は四価の抗原結合タンパク質はまた、多価となるように操作することができる。
「モノクローナル抗体」は実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る、自然に生じる可能性がある変異を除いて同一である。
「ＴＳＬＰ活性を阻害する」という用語は、以下のうちの任意の１つ以上を阻害することを含む：
－ＴＳＬＰの受容体への結合；
－ＴＳＬＰの存在下でのＴＳＬＰＲを発現する細胞の増殖、活性化、又は分化；
－ＴＳＬＰの存在下での偏光アッセイにおけるＴｈ２サイトカイン産生の阻害；
－ＴＳＬＰの存在下での樹状細胞の活性化又は成熟；
－ＴＳＬＰ存在下での肥満細胞サイトカインの放出。
例えば、米国特許第７９８２０１６Ｂ２号明細書、カラム６及び実施例８、並びに米国特許出願公開第２０１２／００２０９８８Ａ１号明細書、実施例７～１０を参照されたい。
「サンプル」又は「生体サンプル」という用語は、本方法で使用するために対象から得た標本を指し、尿、全血、血漿、血清、唾液、痰、組織生検、脳脊髄液、インビトロ刺激を伴う末梢血単核細胞、インビトロ刺激を伴わない末梢血単核細胞、インビトロ刺激を伴う腸リンパ組織、インビトロ刺激を伴わない腸リンパ組織、腸洗浄、細気管支肺胞洗浄、鼻洗浄、及び誘発痰を含む。
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書に記載の炎症性障害に関連する事象、疾患又は状態の臨床症状、発症又は進行を、一時的又は永久的に、部分的又は完全に、排除、減少、抑制又は改善することを指す。関連分野で認識されているように、治療剤として使用される薬物は、所与の病状の重症度を低下させることができるが、有用な治療薬とみなされるために、疾患のあらゆる症状を消失させる必要はない。同様に、予防的に投与される治療は、存続可能な予防剤を構成するために、状態の発症を予防するのに完全に有効である必要はない。単に、疾患の影響を減少させれば（例えば、その症状の数又は重症度を減少させることによって、又は別の治療の有効性を増加させることによって、又は別の有益な効果を生じることによって）、又は疾患が対象に発症するか又は悪化する可能性を減少させれば、十分である。本開示の一実施形態は、特定の障害の重症度を反映する指標の、ベースラインを超える持続的改善を誘導するのに十分な量及び時間で、患者に治療薬を投与することを含む、治療の有効性を決定するための方法に関する。
「治療有効量」という用語は、疾患又は障害に関連する疾患の症状又は兆候を改善又は軽減するのに有効な治療薬の量を指す。
本明細書では、「サイトカイン」という用語は、細胞間の相互作用及びコミュニケーション、又は免疫細胞の増殖及び分化などの細胞の挙動に特異的な効果を有する、細胞によって放出される１つ以上の小（５～２０ｋＤ）タンパク質を指す。免疫系におけるサイトカインの機能には、免疫学的遭遇部位への循環白血球及びリンパ球の流入を促進すること；Ｂ細胞、Ｔ細胞、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及び他の免疫細胞の発生及び増殖を刺激すること；並びに抗菌活性を提供することが含まれる。例示的な免疫サイトカインにはＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、インターフェロン（ＩＦＮアルファ、ベータ、及びガンマを含む）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦアルファ、ベータを含む）、形質転換成長因子（ＴＧＦアルファ、ベータを含む）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、及び胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）が含まれるが、これらに限定されない。
「Ｔヘルパー（Ｔｈ）１サイトカイン」又は「Ｔｈ１特異的サイトカイン」は、Ｔｈ１ Ｔ細胞によって発現され（細胞内に、且つ／又は分泌される）、ＩＦＮ－ｇ、ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－１２を含むサイトカインを指す。「Ｔｈ２サイトカイン」又は「Ｔｈ２特異的サイトカイン」は、Ｔｈ２ Ｔ細胞によって発現される（細胞内に、且つ／又は分泌される）、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３及びＩＬ－１０を含むサイトカインを指す。「Ｔｈ１７サイトカイン」又は「Ｔｈ１７特異的サイトカイン」は、Ｔｈ１７ Ｔ細胞によって発現され（細胞内に、且つ／又は分泌される）、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－２２及びＩＬ－２１を含むサイトカインを指す。Ｔｈ１７細胞の特定の集団は、本明細書中に列挙したＴｈ１７サイトカインに加えてＩＦＮ－ｇ及び／又はＩＬ－２を発現する。多機能性ＣＴＬサイトカインには、ＩＦＮ－ｇ、ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－２及びＩＬ－１７が含まれる。
低粘度抗ＴＳＬＰ抗体組成物
テゼペルマブは、７０ｍｇ～２８０ｍｇの範囲の強度で有効性を示し、抗ＴＳＬＰ抗体は、場合によっては、１１０ｍｇ／ｍＬ又は１４０ｍｇ／ｍＬの用量で製剤化される。高タンパク質濃度を有する製剤は、抗体を患者に投与するために使用されるデバイスの機能に悪影響を与える可能性がある点まで、粘度の増加を示す場合がある。同様に、医療従事者が患者に薬を手動で注入する能力が損なわれる場合がある。更に、高粘度は製造中に禁止される可能性がある。高タンパク質濃度を有する製剤もまた、タンパク質の安定性の観点から困難である。例えば、高分子量種（ＨＭＷＳ）の形成をもたらす凝集は、高濃度のタンパク質を含む製剤で発生する可能性がある。従って、非経口投与に好適であり、冷温（例えば、２～８℃及び－３０℃など）で長期保存することができるか、又は室温（例えば、患者の便宜のために２０～２５℃など）で短期保存することができる、テゼペルマブなどの抗ＴＳＬＰ抗体の低粘度で等張な液体製剤を提供することが望ましい。
高タンパク質濃度を有する製剤の高粘度の問題を克服するために、本開示は、（ａ）約１４０ｍｇ／ｍＬ超の濃度の抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）界面活性剤と、（ｃ）少なくとも１つの塩基性アミノ酸又はその塩と、を含む組成物、例えば、水性組成物を提供する。本開示は、（ａ）約１４０ｍｇ／ｍＬ超の濃度の抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）界面活性剤と、（ｃ）少なくとも１つのカルシウム塩又はマグネシウム塩と、を含む組成物、例えば、水性組成物も提供する。本明細書で提供されるデータに少なくとも部分的に基づいており、特定の理論に拘束されることはないが、本開示の組成物は、高粘度による合併症を伴わずに、それを必要とする患者に投与することができる高濃度の治療用タンパク質を含む低粘度組成物を表す。本明細書で提供されるデータに少なくとも部分的に基づいており、特定の理論に拘束されることはないが、本開示の組成物は、冷温（例えば、２～８℃及び－３０℃など）で保存（短期及び／又は長期保存）後、又は室温（例えば、略２０～２５℃）で短期保存後に、最小限の分解しか示さない限り、非常に安定である。
塩基性アミノ酸
例示的な実施形態では、本開示の組成物は、塩基性アミノ酸又はその塩を含む。本明細書で使用する場合、「塩基性アミノ酸」という用語は、中性ｐＨで塩基性側鎖を有するアミノ酸を指す。塩基性アミノ酸のｐＫａは十分に高いため、プロトンと結合する傾向があり、その過程で正電荷を獲得する。例示的な態様における塩基性アミノ酸は、プロトンに結合する（及びプロトン化される）又はプロトンへの結合を解放する（及び脱プロトン化される）窒素を含む側鎖を含む。例示的な態様では、塩基性アミノ酸は、ＮＨ２（脱プロトン化）とＮＨ３＋（プロトン化）型の間、又はＮＨ（脱プロトン化）とＮＨ２＋（プロトン化）型の間、又はＮ（脱プロトン化）とＮＨ＋（プロトン化）型の間で平衡化し得る。生理的ｐＨ、例えば約ｐＨ７．０の塩基性アミノ酸では、プロトン化された形が支配的である。例示的な態様では、塩基性アミノ酸は、アルギニン（Ａｒｇ；Ｒ）、又はリジン（Ｌｙｓ、Ｋ）、又はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）である。塩基性アミノ酸は、Ｌ－異性体のＤ－異性体のいずれかであり得るが、例示的な場合では、塩基性アミノ酸は、アミノ酸のＬ－異性体、例えば、Ｌ－Ａｒｇ、Ｌ－Ｌｙｓ、Ｌ－Ｈｉｓである。例示的な場合では、塩基性アミノ酸は、アルギニンである。例示的な場合では、塩基性アミノ酸は、ヒスチジンである。種々の場合では、塩基性アミノ酸は、リジンである。
例示的な態様では、塩基性アミノ酸は、アルギニンの誘導体、例えば、Ｌ－２－アミノ－３－グアニジノプロピオン酸、４－グアニジノ酪酸である。例示的な態様では、塩基性アミノ酸は、式Ｉ：
Figure 2023513312000001
 ［式中、ｎは、１～１６、又は１～１０、又は１～７、又は１～６、又は２～６、又は２、又は３、又は４、又は５である］の構造を含む。
例示的な態様では、塩基性アミノ酸は、リジンの誘導体、例えば、５－ヒドロキシリジン、オルニチン、Ｎ－アセチル－Ｌ－リジン、２，４－ジアミノ酪酸である。
Figure 2023513312000002
 ［ｎは１～１６、又は１～１０、又は１～７、又は１～６、又は２～６、又は２、又は３、又は４、又は５であり、Ｒ１及びＲ２の各々は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１８アルキル、（Ｃ１～Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１～Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０～Ｃ４アルキル）（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０～Ｃ４アルキル）（Ｃ２～Ｃ５複素環）、（Ｃ０～Ｃ４アルキル）（Ｃ６～Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、Ｒ７は、Ｈ又はＯＨである］。
例示的な態様では、塩基性アミノ酸は、ヒスチジンの誘導体、例えば、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシル－ヒスチジン、アセチル－ヒスチジン、ホモ－ヒスチジン、Ｎ－メチルヒスチジン、α－メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、又はα，α－ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）である。
種々の態様では、本開示の組成物は、塩基性アミノ酸の塩を含む。例示的な場合では、塩は、薬学的に許容される塩である。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の生物学的活性を保持し、生物学的又はその他の点で望ましくないものではない化合物の塩を指す。このような塩は、類似体の最終的な単離及び精製中にその場で調製することができるか、又は遊離塩基官能基を好適な酸と反応させることによって個別に調製することができる。本明細書に開示される化合物の多くは、アミノ及び／若しくはカルボキシル基又はそれと同様の基の存在により、酸及び／又は塩基の塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製してもよい。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエン－スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬剤として許容される酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例としては、例えば、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸、及び有機酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸が挙げられる。
塩基付加塩も、サリチル酸源の最終の単離及び精製中或いはカルボン酸含有部分を薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩などの好適な塩基又はアンモニア若しくは有機第一級、第二級若しくは第三級アミンと反応させることにより、その場で調製することができる。薬学的に許容される塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩などのアルカリ金属又はアルカリ土類金属をベースとしたカチオン並びにとりわけアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及びエチルアンモニウムを含む非毒性第四級アンモニア及びアミンカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級、及び第三級アミンの塩が挙げられるがこれらに限定されない。
更に、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；塩化、臭化、及びヨウ化メデシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及びフェネチルなどのアリールアルキルハロゲン化物などとしての本開示の類似体で四級化され得る。それによって、水溶性又は油溶性又は分散性生成物が得られる。
例示的な態様では、塩基性アミノ酸は、アルギニンであり、本開示の組成物は、アルギニン塩を含む。種々の態様では、アルギニン塩は、アルギニンの有機塩である。種々の態様では、アルギニン塩は、アルギニン酢酸塩、アルギニンアスパラギン酸塩、アルギニングルタミン酸塩、アルギニングリコール酸塩、アルギニン乳酸塩、アルギニンメタンスルホン酸塩、アルギニンプロピオン酸塩、又はそれらの組み合わせである。
例示的な態様では、塩基性アミノ酸は、ヒスチジンであり、本開示の組成物は、ヒスチジン塩を含む。種々の態様では、ヒスチジン塩は、ヒスチジンの有機塩である。例示的な態様では、ヒスチジン塩は、ヒスチジン酢酸塩、ヒスチジンアスパラギン酸塩、ヒスチジングルタミン酸塩、ヒスチジングリコール酸塩、ヒスチジン乳酸塩、ヒスチジンメタンスルホン酸塩、ヒスチジンプロピオン酸塩、又はそれらの組み合わせである。
例示的な態様では、塩基性アミノ酸は、リジンであり、本開示の組成物は、リジン塩を含む。種々の態様では、リジン塩は、リジンの有機塩である。種々の態様では、リジン塩は、リジン酢酸塩、リジンアスパラギン酸塩、リジングルタミン酸塩、リジングリコール酸塩、リジン乳酸塩、リジンメタンスルホン酸塩、リジンプロピオン酸塩、又はそれらの組み合わせである。
種々の場合では、本開示の組成物は、約１０ｍＭ～約３００ｍＭ、若しくは約５０ｍＭ～約３００ｍＭの塩基性アミノ酸、又はその塩を含む。例示的な態様では、本開示の組成物は、約１０ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約５０ｍＭ～約９０ｍＭ、約５０ｍＭ～約８０ｍＭ、約５０ｍＭ～約７０ｍＭ、約５０ｍＭ～約６０ｍＭ、約５０ｍＭ～約５５ｍＭ、約５５ｍＭ～約２００ｍＭ、約６０ｍＭ～約２００ｍＭ、約７０ｍＭ～約２００ｍＭ、約８０ｍＭ～約２００ｍＭ、約９０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１６０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１７０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１８０ｍＭ～約２００ｍＭ、若しくは約１９０ｍＭ～約２００ｍＭの塩基性アミノ酸、又はその塩を含む。種々の場合では、本開示の組成物は、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ（例えば、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ）若しくは約１００ｍＭ～約２００ｍＭ（例えば、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ）の塩基性アミノ酸、又はその塩を含む。種々の場合では、本開示の組成物は、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、若しくは約５０ｍＭ～約７５ｍＭ、若しくは約７５ｍＭ～約１００ｍＭの塩基性アミノ酸、又はその塩を含む。種々の場合では、本開示の組成物は、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、若しくは約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、若しくは約１５０ｍＭ～約２００ｍＭの塩基性アミノ酸、又はその塩を含む。例示的な態様では、本開示の組成物は、約１０ｍＭ～約２００ｍＭの塩基性アミノ酸、又はその塩を含む。
種々の場合では、抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、約２５ｍＭ～約１９０ｍＭのアルギニン及び約２５ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸塩と製剤化される。種々の態様では、抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、１００ｍＭ～約１８０ｍＭのアルギニン（例えば、約１００ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１４０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１３０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１２０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１１０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１３５ｍＭ～約１５５ｍＭ）及び約１１０ｍＭ～約２４０ｍＭのグルタミン酸塩（例えば、約１１０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１４０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１２０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１４５ｍＭ～約１５５ｍＭのグルタミン酸塩）と製剤化される。種々の場合では、抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、約１３５ｍＭ～約１４５ｍＭのアルギニン及び約１４５ｍＭ～約１５５ｍＭのグルタミン酸塩と製剤化される。種々の場合では、抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、約１０ｍＭ～約１２５ｍＭのアルギニン及び約２５ｍＭ～約２２５ｍＭのグルタミン酸塩中で製剤化される。種々の態様では、抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、約５５ｍＭ～約１３５ｍＭのアルギニン（例えば、約５５ｍＭ～約１２５ｍＭ、約５５ｍＭ～約１１５ｍＭ、約５５ｍＭ～約１０５ｍＭ、約５５ｍＭ～約９５ｍＭ、約５５ｍＭ～約８５ｍＭ、約５５ｍＭ～約７５ｍＭ、約５５ｍＭ～約６５ｍＭ、約６５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約８５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約９５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約１０５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約１１５ｍＭ～約１４５ｍＭ、約１２５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１１５ｍＭ、約８５ｍＭ～約１０５ｍＭのアルギニン）及び約１３０ｍＭ～約２１０ｍＭのグルタミン酸塩（例えば、約１３０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１３０ｍＭ～約２４０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１４０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１８０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１９０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約２００ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１９０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１６５ｍＭ～約１７５ｍＭのグルタミン酸塩）中で製剤化される。例示的な実施形態では、本開示の組成物は、１４０ｍｇ／ｍＬ超のテゼペルマブと、約８５．５ｍＭ～約１０４．５ｍＭのアルギニンと、１５３ｍＭ～約１８７ｍＭのグルタミン酸塩と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む。例示的な実施形態では、本開示の組成物は、１４０ｍｇ／ｍＬ超のテゼペルマブと、約９５ｍＭのアルギニンと、１７０ｍＭのグルタミン酸塩と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む。任意選択的には、ｐＨは、約５．４±０．２又は約５．４±０．１である。
カルシウム塩及びマグネシウム塩
例示的な実施形態では、本開示の組成物は、カルシウム塩又はマグネシウム塩を含む。種々の態様では、カルシウム塩又はマグネシウム塩は、任意の対イオンを含む。例示的な態様では、カルシウム塩又はマグネシウム塩は、塩化物を欠く対イオンを含む。例示的な場合では、対イオンは、酢酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、又はそれらの組み合わせである。種々の態様では、カルシウム塩は、酢酸カルシウム、アスパラギン酸カルシウム、グルタミン酸カルシウム、グリコール酸カルシウム、乳酸カルシウム、メタンスルホン酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、又はそれらの組み合わせである。例示的な場合では、マグネシウム塩は、酢酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム、グルタミン酸マグネシウム、グリコール酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、メタンスルホン酸マグネシウム、プロピオン酸マグネシウム、又はそれらの組み合わせである。
種々の場合では、本開示の組成物は、約１５ｍＭ～約３００ｍＭ、約１５ｍＭ～約２００ｍＭ、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭのカルシウム塩又はマグネシウム塩を含む。種々の場合では、本開示の組成物は、約１５ｍＭ～約３００ｍＭ、又は約５０ｍＭ～約３００ｍＭのカルシウム塩又はマグネシウム塩を含む。例示的な態様では、本開示の組成物は、約１５ｍＭ～約２００ｍＭ、約１５～約１５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約５０ｍＭ～約９０ｍＭ、約５０ｍＭ～約８０ｍＭ、約５０ｍＭ～約７０ｍＭ、約５０ｍＭ～約６０ｍＭ、約５０ｍＭ～約５５ｍＭ、約５５ｍＭ～約２００ｍＭ、約６０ｍＭ～約２００ｍＭ、約７０ｍＭ～約２００ｍＭ、約８０ｍＭ～約２００ｍＭ、約９０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１６０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１７０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１８０ｍＭ～約２００ｍＭ、又は約１９０ｍＭ～約２００ｍＭのカルシウム塩又はマグネシウム塩を含む。種々の場合では、本開示の組成物は、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ（例えば、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ）又は約１００ｍＭ～約２００ｍＭ（例えば、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ）のカルシウム塩又はマグネシウム塩を含む。種々の場合では、本開示の組成物は、約１５ｍＭ～約１３０ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、又は約５０ｍＭ～約７５ｍＭ、又は約７５ｍＭ～約１００ｍＭのカルシウム塩又はマグネシウム塩を含む。種々の場合では、本開示の組成物は、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、又は約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、又は約１５０ｍＭ～約２００ｍＭのカルシウム塩、又はマグネシウム塩を含む。
種々の場合では、抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、約１５ｍＭ～約１３０ｍＭのカルシウム及び約３０ｍＭ～約３００ｍＭのグルタミン酸塩と製剤化される。種々の態様では、抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、約７０ｍＭ～約１３０ｍＭのカルシウム（例えば、約８０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約９０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１３０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１２０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１１０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１００ｍＭ、約７０ｍＭ～約９０ｍＭ、約７０ｍＭ～約８０ｍＭ、約８０ｍＭ～約１１０ｍＭ、約９０ｍＭ～約１１０ｍＭ、約９５ｍＭ～約１０５ｍＭのカルシウム）、及び約１９０ｍＭ～約２７０ｍＭのグルタミン酸塩（例えば、約１９０ｍＭ～約２６０ｍＭ、約１９０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１９０ｍＭ～約２４０ｍＭ、約１９０ｍＭ～約２３０ｍＭ、約１９０ｍＭ～約２２０ｍＭ、約１９０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１９０ｍＭ～約２００ｍＭ、約２００ｍＭ～約２７０ｍＭ、約２１０ｍＭ～約２７０ｍＭ、約２２０ｍＭ～約２７０ｍＭ、約２３０ｍＭ～約２７０ｍＭ、約２４０ｍＭ～約２７０ｍＭ、約２５０ｍＭ～約２７０ｍＭ、約２６０ｍＭ～約２７０ｍＭ、約２１０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約２２０ｍＭ～約２４０ｍＭ、約２３０ｍＭ～約２４０ｍＭ、約２２５ｍＭ～約２３５ｍＭ、又は約２３５～２４５ｍＭのグルタミン酸塩）と製剤化される。例示的な態様では、抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、約９５ｍＭ～約１０５ｍＭのカルシウム、及び約２２５ｍＭ～約２３５ｍＭのグルタミン酸塩又は約２３５～２４５ｍＭのグルタミン酸塩と製剤化される。種々の場合では、抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、約１５ｍＭ～約１９５ｍＭのカルシウム及び約２５ｍＭ～約３２０ｍＭのグルタミン酸塩中で製剤化される。種々の態様では、抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、約７０ｍＭ～約１５０ｍＭのカルシウム（例えば、約８０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約９０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１４０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１２０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１１０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１００ｍＭ、約７０ｍＭ～約９０ｍＭ、約７０ｍＭ～約８０ｍＭ、約９０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１２０ｍＭ、約１０５ｍＭ～約１１５ｍＭのカルシウム）、及び約１５０ｍＭ～約２３０ｍＭのグルタミン酸塩（例えば、約１５０ｍＭ～約２２０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１９０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約２３０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約２３０ｍＭ、約１８０ｍＭ～約２３０ｍＭ、約１９０ｍＭ～約２３０ｍＭ、約２００ｍＭ～約２３０ｍＭ、約２１０ｍＭ～約２３０ｍＭ、約２２０ｍＭ～約２３０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１８０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１８５ｍＭ～約１９５ｍＭのグルタミン酸塩）中で製剤化される。例示的な態様では、抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、約１０５ｍＭ～約１１５ｍＭのカルシウム、及び約２２５ｍＭ～約２３５ｍＭのグルタミン酸塩又は約２３５～２４５ｍＭのグルタミン酸塩中で製剤化される。例示的な実施形態では、本開示の組成物は、１４０ｍｇ／ｍＬ超のテゼペルマブと、約９９ｍＭ～約１２１ｍＭのカルシウムと、１７１ｍＭ～約２０９ｍＭのグルタミン酸塩と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む。例示的な実施形態では、本開示の組成物は、１４０ｍｇ／ｍＬ超のテゼペルマブと、約１１０ｍＭのカルシウムと、２４０ｍＭのグルタミン酸塩と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む。任意選択的には、ｐＨは、約５．０±０．２又は約５．０±０．１である。
組み合わせた賦形剤
本開示の組成物は、種々の態様では、高タンパク質濃度の製剤の粘度を低減する２種以上の賦形剤を含む。種々の態様では、本開示の組成物は：Ｎ－アセチルアルギニン（ＮＡＲ）、Ｎ－アセチルリジン、メチオニン、グリシン、プロリン、酢酸ナトリウム、トリス酢酸塩、ヒスチジン塩、又はカルシウム塩のうちの１つ以上を更に含む。種々の態様では、本開示の組成物は、（ｉ）アルギニン塩と、（ｉｉ）ＮＡＲ及び／又はメチオニンと、を含む。種々の態様では、アルギニン塩は、アルギニングルタミン酸塩である。種々の場合では、本開示の組成物は、（ｉ）カルシウムと、（ｉｉ）ＮＡＲ及び／又はメチオニンと、を含む。例示的な態様では、カルシウム塩は、グルタミン酸カルシウムである。
様々な態様では、Ｎ－アセチルアルギニン（ＮＡＲ）、Ｎ－アセチルリジン、メチオニン、グリシン、プロリン、酢酸ナトリウム、トリス酢酸塩、ヒスチジン塩、及びカルシウム塩のうちの１つ以上は、約１５ｍＭ～約３００ｍＭ又は約５０ｍＭ～約３００ｍＭの量で組成物中に存在する。例示的な態様では、本開示の組成物は、Ｎ－アセチルアルギニン（ＮＡＲ）、Ｎ－アセチルリジン、メチオニン、グリシン、プロリン、酢酸ナトリウム、トリス酢酸塩、ヒスチジン塩、及びカルシウム塩のうちの１つ以上を含み、それらは、約１５ｍＭ～約２００ｍＭ、約１５～約１５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約５０ｍＭ～約９０ｍＭ、約５０ｍＭ～約８０ｍＭ、約５０ｍＭ～約７０ｍＭ、約５０ｍＭ～約６０ｍＭ、約５０ｍＭ～約５５ｍＭ、約５５ｍＭ～約２００ｍＭ、約６０ｍＭ～約２００ｍＭ、約７０ｍＭ～約２００ｍＭ、約８０ｍＭ～約２００ｍＭ、約９０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１６０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１７０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１８０ｍＭ～約２００ｍＭ、又は約１９０ｍＭ～約２００ｍＭの量で組成物中に存在する。種々の場合では、本開示の組成物は、Ｎ－アセチルアルギニン（ＮＡＲ）、Ｎ－アセチルリジン、メチオニン、グリシン、プロリン、酢酸ナトリウム、トリス酢酸塩、ヒスチジン塩、及びカルシウム塩のうちの１つ以上を含み、それらは、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ（例えば、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ）、又は約１００ｍＭ～約２００ｍＭ（例えば、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ）の量で組成物中に存在する。種々の場合では、本開示の組成物は、Ｎ－アセチルアルギニン（ＮＡＲ）、Ｎ－アセチルリジン、メチオニン、グリシン、プロリン、酢酸ナトリウム、トリス酢酸塩、ヒスチジン塩、及びカルシウム塩のうちの１つ以上を含み、それらは、約１５ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、又は約５０ｍＭ～約７５ｍＭ、又は約７５ｍＭ～約１００ｍＭの量で組成物中に存在する。種々の場合では、本開示の組成物は、Ｎ－アセチルアルギニン（ＮＡＲ）、Ｎ－アセチルリジン、メチオニン、グリシン、プロリン、酢酸ナトリウム、トリス酢酸塩、ヒスチジン塩、及びカルシウム塩のうちの１つ以上を含み、それらは、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、又は約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、又は約１５０ｍＭ～約２００ｍＭの量で組成物中に存在する。
種々の態様では、塩基性アミノ酸若しくはその塩、又はカルシウム塩、又はマグネシウム塩の量は、互いに又は別の粘度低減賦形剤と組み合わせた場合、減少する場合がある。種々の態様では、塩基性アミノ酸若しくはその塩、又はカルシウム塩、又はマグネシウム塩の量は、互いに又はプロリンなどの別の粘度低減賦形剤と組み合わせた場合、その他の粘度低減賦形剤、例えば、プロリンを含まない製剤と比較して、約５０％減少する。例示的な場合では、組成物中に存在する粘度低減賦形剤は、約０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約０ｍＭ～約２２０ｍＭ、約５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約５０ｍＭ～約９０ｍＭ、約５０ｍＭ～約８０ｍＭ、約５０ｍＭ～約７０ｍＭ、約５０ｍＭ～約６０ｍＭ、約５０ｍＭ～約５５ｍＭ、約５５ｍＭ～約２００ｍＭ、約６０ｍＭ～約２００ｍＭ、約７０ｍＭ～約２００ｍＭ、約８０ｍＭ～約２００ｍＭ、約９０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１６０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１７０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１８０ｍＭ～約２００ｍＭ、又は約１９０ｍＭ～約２００ｍＭの総量で存在する。
任意選択的には、本開示の組成物は、塩基性アミノ酸若しくはその塩、及び／又はカルシウム塩、及び／又はマグネシウム塩、及び／又は：Ｎ－アセチルアルギニン（ＮＡＲ）、Ｎ－アセチルリジン、メチオニン、グリシン、プロリン（例えば、Ｌ－プロリン）、酢酸ナトリウム、トリス酢酸塩、ヒスチジン塩、若しくはカルシウム塩のうちの１つ以上を含み、それらは、約５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約５０ｍＭ～約９０ｍＭ、約５０ｍＭ～約８０ｍＭ、約５０ｍＭ～約７０ｍＭ、約５０ｍＭ～約６０ｍＭ、約５０ｍＭ～約５５ｍＭ、約５５ｍＭ～約２００ｍＭ、約６０ｍＭ～約２００ｍＭ、約７０ｍＭ～約２００ｍＭ、約８０ｍＭ～約２００ｍＭ、約９０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１６０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１７０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１８０ｍＭ～約２００ｍＭ、又は約１９０ｍＭ～約２００ｍＭの総量で存在する。種々の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、プロリン（例えば、Ｌ－プロリン）を、任意選択的には、約０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約０ｍＭ～約２２０ｍＭ、約２５ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、又は約５０ｍＭ～約１００ｍＭの総量で含む。種々の実施形態では、プロリンは、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ、約１００ｍＭ、約１０５ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１１５ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１２５ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１３５ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１４５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２４０ｍＭ、又は約２５０ｍＭの量で存在する。
種々の場合では、本開示の組成物は、１４０ｍｇ／ｍＬ超の抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブと、界面活性剤と、塩基性アミノ酸又はその塩と、及びプロリンと、を含む。種々の場合では、１４０ｍｇ／ｍＬ超の抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、約１０ｍＭ～２００ｍＭ若しくは約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの塩基性アミノ酸又はその塩、及び約５０ｍＭ～約２５０ｍＭのプロリン、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭのプロリンと製剤化される。任意選択的には、１４０ｍｇ／ｍＬ超の抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、約５０ｍＭ～約１００ｍＭの塩基性アミノ酸又はその塩、及び約９０ｍＭ～約１５０ｍＭのプロリンと製剤化される。種々の態様では、塩基性アミノ酸の塩は、アルギニングルタミン酸塩であり、ある量のアルギニンが添加され、ある量のグルタミン酸塩が添加されて、アルギニングルタミン酸塩を含む溶液に到達する。種々の態様では、１４０ｍｇ／ｍＬ超の抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、約４０ｍＭ～約１２０ｍＭのアルギニン、及び約４５ｍＭ～約１２５ｍＭのグルタミン酸塩、及び約６０ｍＭ～約１４０ｍＭのプロリンと製剤化される。任意選択的には、抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、約５０ｍＭ～約１１０ｍＭ、約６０ｍＭ～約１００ｍＭ、約７０ｍＭ～約９０ｍＭ、又は約７５ｍＭ～約８５ｍＭのアルギニン、及び約５５ｍＭ～約１１５ｍＭ、約６５ｍＭ～約１０５ｍＭ、約７５ｍＭ～約９５ｍＭ、約８０ｍＭ～約９０ｍＭのグルタミン酸塩、及び約７０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約８０ｍＭ～約１２０ｍＭ、約９０ｍＭ～約１１０ｍＭ、又は約９５ｍＭ～約１０５ｍＭのプロリンと製剤化される。種々の態様では、抗ＴＳＬＰ抗体は、約１０ｍＭ～約９０ｍＭのアルギニン、及び約５５ｍＭ～約１３５ｍＭのグルタミン酸塩、及び約４５ｍＭ～約１２５ｍＭのプロリン中で製剤化される。任意選択的には、抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、約２０ｍＭ～約８０ｍＭ、約３０ｍＭ～約７０ｍＭ、約４０ｍＭ～約６０ｍＭ、約４５ｍＭ～約５５ｍＭのアルギニン、及び約６５ｍＭ～約１２５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１１５ｍＭ、約８５ｍＭ～約１０５ｍＭ、約９０ｍＭ～約１００ｍＭのグルタミン酸塩、及び約５５ｍＭ～約１１５ｍＭ、約６５ｍＭ～約１０５ｍＭ、約７５ｍＭ～約９５ｍＭ、約８０ｍＭ～約９０ｍＭ、又は約８５ｍＭのプロリン中で製剤化される。種々の態様では、組成物は、１４０ｍｇ／ｍＬ超の抗ＴＳＬＰ抗体と、約１０ｍＭ～約９０ｍＭのアルギニンと、約５５ｍＭ～約１３５ｍＭのグルタミン酸塩と、約４５ｍＭ～約１２５ｍＭのプロリンと、を含む。任意選択的には、組成物は、抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブと、約２０ｍＭ～約８０ｍＭ、約３０ｍＭ～約７０ｍＭ、約４０ｍＭ～約６０ｍＭ、約４５ｍＭ～約５５ｍＭのアルギニンと、約６５ｍＭ～約１２５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１１５ｍＭ、約８５ｍＭ～約１０５ｍＭ、約９０ｍＭ～約１００ｍＭのグルタミン酸塩と、約５５ｍＭ～約１１５ｍＭ、約６５ｍＭ～約１０５ｍＭ、約７５ｍＭ～約９５ｍＭ、約８０ｍＭ～約９０ｍＭ、約８５ｍＭのプロリンと、を含む。種々の場合では、本開示の組成物は、１４０ｍｇ／ｍＬ超のテゼペルマブと、約４５ｍＭ～約５５ｍＭのアルギニンと、約８５．５ｍＭ～約１０４．５ｍＭのグルタミン酸塩と、約７６．５ｍＭ～約９３．５ｍＭのプロリンと、を含む。
種々の場合では、本開示の組成物は、１４０ｍｇ／ｍＬ超の抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブと、界面活性剤と、カルシウム塩又はマグネシウム塩と、プロリン、例えば、Ｌ－プロリンと、を含む。種々の場合では、１４０ｍｇ／ｍＬ超の抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、約１５ｍＭ～約１５０ｍＭのカルシウム塩又はマグネシウム塩、及び約５０ｍＭ～約１５０ｍＭのプロリンと製剤化される。任意選択的には、１４０ｍｇ／ｍＬ超の抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、約５０ｍＭ～約１００ｍＭの塩基性アミノ酸又はその塩、及び約９０ｍＭ～約１５０ｍＭのプロリンと製剤化される。種々の態様では、カルシウムは、グルタミン酸カルシウムであり、ある量のカルシウムが添加され、ある量のグルタミン酸塩が添加されて、グルタミン酸カルシウムを含む溶液に到達する。種々の場合では、抗ＴＳＬＰ抗体は、約２０ｍＭ～約１００ｍＭのカルシウム、及び約１００ｍＭ～約１８０ｍＭのグルタミン酸塩、及び約３０ｍＭ～約１１０ｍＭのプロリンと製剤化される。任意選択的には、抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、約３０ｍＭ～約９０ｍＭ、約４０ｍＭ～約８０ｍＭ、約５０ｍＭ～約７０ｍＭ、約５５ｍＭ～約６５ｍＭ、又は約６０ｍＭカルシウム、及び約１１０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１３５ｍＭ～約１４５ｍＭ、又は約１４０ｍＭグルタミン酸塩、及び約４０ｍＭ～約１００ｍＭ、約５０ｍＭ～約９０ｍＭ、約６０ｍＭ～約８０ｍＭ、約６５ｍＭ～約７５ｍＭ、又は約７０ｍＭのプロリンと製剤化される。種々の場合では、抗ＴＳＬＰ抗体は、約３０ｍＭ～約１１０ｍＭのカルシウム、約１０５ｍＭ～約１８５ｍＭのグルタミン酸塩、及び約２０ｍＭ～約１００ｍＭのプロリン中で製剤化される。任意選択的には、抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブは、約４０ｍＭ～約１００ｍＭ、約５０ｍＭ～約９０ｍＭ、約６０ｍＭ～約８０ｍＭ、約６５ｍＭ～約７５ｍＭ、又は約７５ｍＭのカルシウム、約１１５ｍＭ～約１７５ｍＭ、約１２５ｍＭ～約１６５ｍＭ、約１３５ｍＭ～約１５５ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１５０ｍＭ、又は約１４５ｍＭのグルタミン酸塩、及び約３０ｍＭ～約９０ｍＭ、約４０ｍＭ～約８０ｍＭ、約５０ｍＭ～約７０ｍＭ、約５５ｍＭ～約６５ｍＭ、又は約６０ｍＭのプロリンの中で製剤化される。種々の場合では、組成物は、１４０ｍｇ／ｍＬ超の抗ＴＳＬＰ抗体と、約３０ｍＭ～約１１０ｍＭのカルシウムと、約１０５ｍＭ～約１８５ｍＭのグルタミン酸塩と、約２０ｍＭ～約１００ｍＭのプロリンと、を含む。任意選択的には、組成物は、抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブと、約４０ｍＭ～約１００ｍＭ、約５０ｍＭ～約９０ｍＭ、約６０ｍＭ～約８０ｍＭ、約６５ｍＭ～約７５ｍＭ、又は約７５ｍＭのカルシウムと、約１１５ｍＭ～約１７５ｍＭ、約１２５ｍＭ～約１６５ｍＭ、約１３５ｍＭ～約１５５ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１５０ｍＭ、又は約１４５ｍＭのグルタミン酸塩と、約３０ｍＭ～約９０ｍＭ、約４０ｍＭ～約８０ｍＭ、約５０ｍＭ～約７０ｍＭ、約５５ｍＭ～約６５ｍＭ、又は約６０ｍＭのプロリンと、を含む。種々の場合では、本開示の組成物は、１４０ｍｇ／ｍＬ超のテゼペルマブと、約６３ｍＭ～約７７ｍＭのカルシウムと、約１３０．５ｍＭ～約１５９．５ｍＭのグルタミン酸塩と、約５４ｍＭ～約６６ｍＭのプロリンと、を含む。
界面活性剤
種々の態様における本開示の組成物は、界面活性剤を含む。界面活性剤（Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ）は、両親媒性（極性ヘッド及び疎水性テールを有する）の界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｅ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ）である。界面活性剤は、優先的には、界面に蓄積し、界面張力が減少する。界面活性剤の使用は、大きなタンパク質粒子の形成を軽減するのにも役立つ。いくつかの態様では、本開示の組成物中に存在する界面活性剤は、両親媒性及び／又は非イオン性界面活性剤である。例示的な界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０）、アルキルアリールポリエーテル、例えば、オキシエチル化アルキルフェノール（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ－１００）、及びポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８）、並びに界面活性剤のクラス内又は界面活性剤のクラス間のいずれかの前述の任意の組み合わせが挙げられる。ポリソルベート２０及びポリソルベート８０（及び任意選択的にはこれらの混合物）が特に検討される。例示的な場合における界面活性剤は、０．００５％（ｗ／ｖ）未満、又は約０．００５％（ｗ／ｖ）～約０．０１５％（ｗ／ｖ）の濃度で組成物中に存在する。例えば、製剤は、約０．００５％（ｗ／ｖ）～約０．０１５％（ｗ／ｖ）、例えば、約０．００５％（ｗ／ｖ）、約０．００６％（ｗ／ｖ）、約０．００７％（ｗ／ｖ）、約０．００８％（ｗ／ｖ）、約０．００９％（ｗ／ｖ）、約０．０１０％（ｗ／ｖ）、約０．０１１％（ｗ／ｖ）、約０．０１２％（ｗ／ｖ）、約０．０１３％（ｗ／ｖ）、約０．０１４％（ｗ／ｖ）、約０．０１５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤を含んでもよい。例示的な態様では、製剤は、約０．００５％（ｗ／ｖ）、０．０１０％（ｗ／ｖ）、又は０．０１５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤を含む。種々の態様では、界面活性剤は、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０若しくはポリソルベート８０又はそれらの混合物である。任意選択的には、界面活性剤は、０．００５％（ｗ／ｖ）未満、又は約０．００５％（ｗ／ｖ）～約０．０１５％（ｗ／ｖ）、任意選択的には、約０．０１０％（ｗ／ｖ）±０．００２５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤、例えば、約０．００５％（ｗ／ｖ）、０．０１０％（ｗ／ｖ）、又は０．０１５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤濃度で存在する。
抗体濃度
例示的な態様では、本開示の組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬ超及び約３００ｍｇ／ｍＬ未満又は約２５０ｍｇ／ｍＬ未満、任意選択的には、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬ、又は約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＴＳＬＰ抗体を含む。いくつかの態様では、抗ＴＳＬＰ抗体は、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２４０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２３０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２２０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２１０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する。いくつかの態様では、抗ＴＳＬＰ抗体は、約１８０ｍｇ／ｍＬ又は約１９０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ又は約２１０ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する。
例示的な態様では、組成物は、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、任意選択的には、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬ、又は約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体を含む。種々の態様では、組成物は、約１７５ｍｇ／ｍＬ～約１８５ｍｇ／ｍＬ、任意選択的には、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１７６ｍｇ／ｍＬ、約１７７ｍｇ／ｍＬ、約１７８ｍｇ／ｍＬ、約１７９ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８１ｍｇ／ｍＬ、約１８２ｍｇ／ｍＬ、約１８３ｍｇ／ｍＬ、約１８４ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体を含む。種々の態様では、組成物は、約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体を含む。種々の場合では、抗ＴＳＬＰ抗体の濃度は、約１８９ｍｇ／ｍＬ又は約１９０ｍｇ／ｍＬ～約２３０ｍｇ／ｍＬ又は約２３１ｍｇ／ｍＬである。任意選択的には、抗ＴＳＬＰ抗体の濃度は、約２０５ｍｇ／ｍＬ～約２１５ｍｇ／ｍＬ、任意選択的には、約２１０ｍｇ／ｍＬ、又は約２０５ｍｇ／ｍＬ、約２０６ｍｇ／ｍＬ、約２０７ｍｇ／ｍＬ、約２０８ｍｇ／ｍＬ、約２０９ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２１１ｍｇ／ｍＬ、約２１２ｍｇ／ｍＬ、約２１３ｍｇ／ｍＬ、約２１４ｍｇ／ｍＬ、約２１５ｍｇ／ｍＬである。
例示的な態様では、抗ＴＳＬＰ抗体は、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約２１０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１８０ｍｇ／ｍＬ±１０％、約２００ｍｇ／ｍＬ±１０％、約２１０ｍｇ／ｍＬ±１０％の濃度で組成物中に存在する。
追加の賦形剤
例示的な態様では、本開示の組成物は、追加の成分を含んでもよい。組成物は、様々な態様では、例えば酸性化剤、添加物、吸着剤、エアロゾル噴霧剤、エア・ディスプレースメント剤（ａｉｒ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ａｇｅｎｔ）、アルカリ化剤、凝固阻止剤、抗凝固剤、抗菌保存剤、抗酸化剤、消毒薬、基剤、結合剤、緩衝剤、キレート剤、コーティング剤、着色剤、乾燥剤、界面活性剤、希釈剤、消毒剤、崩壊剤、分散剤、溶解促進剤、色素、皮膚軟化剤、乳化剤、エマルション安定化剤、注入剤、フィルム形成剤、調味料、香味剤、流動促進剤、ゲル化剤、造粒剤、保湿剤、滑沢剤、粘膜付着剤、軟膏基剤、軟膏、油性ビヒクル、有機基剤、トローチ基剤、顔料、可塑剤、光沢剤、保存剤、金属イオン封鎖剤、皮膚浸透剤、可溶化剤、溶媒、安定化剤、坐薬基剤、表面活性剤、界面活性剤、懸濁化剤、甘味料、治療剤、増粘剤、等張化剤、毒性剤、粘性増加剤、水分吸収剤、水混和共溶媒、軟水化剤又は湿潤剤を含む、任意の薬学的に許容される成分を含む。例えば、次を参照されたい。ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，２０００）、この文献は、その全体が参照により援用される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）、この文献は、その全体が参照により援用される。
ｐＨ、粘度、及び浸透圧
代替的な態様では、本開示の組成物は、液体である。特定の態様では、液体は、約６．０未満、任意選択的には、約５．７未満、又は約５．５未満であるｐＨを有する。いくつかの態様では、ｐＨは、約４．５～約５．７、約４．５～約５．５、約４．７～約５．３、約４．８～約５．４、又は約５．０～約５．７、例えば、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７である。いくつかの態様では、ｐＨは、約４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、又は５．７である。例示的な場合では、本開示の組成物は、約４．５～約６．７５、任意選択的には、約４．８～約６．０のｐＨを有する。
いくつかの態様では、組成物は、プロリンを含まない液体組成物と比較して、粘度が低減されていることを特徴とする。例示的な場合では、組成物は、抗ＴＳＬＰ抗体の濃度が１５５ｍｇ／ｍＬ未満である場合、２３℃で約２４センチポアズ（ｃＰ）未満の粘度であるか、任意選択的には、抗ＴＳＬＰ抗体の濃度が１１０ｍｇ／ｍＬである場合、約６ｃＰの粘度であるか、又は抗ＴＳＬＰ抗体の濃度が１４０ｍｇ／ｍＬである場合、約１５ｃＰの粘度であることを特徴とする。特定の態様では、組成物は、抗ＴＳＬＰ抗体の濃度が、１５５ｍｇ／ｍＬ未満（例えば、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ）である場合、約５ｃＰ～約２０ｃＰ、例えば、約５ｃＰ～約１５ｃＰ、約５ｃＰ～約１０ｃＰ、約１０ｃＰ～約２０ｃＰ、約１５ｃＰ～約２０ｃＰ、又は約５ｃＰ、約６ｃＰ、約７ｃＰ、約８ｃＰ、約９ｃＰ、約１０ｃＰ、約１１ｃＰ、約１２ｃＰ、約１３ｃＰ、約１４ｃＰ、約１５ｃＰ、約１６ｃＰ、約１７ｃＰ、約１８ｃＰ、約１９ｃＰ、約２０ｃＰ、約２１ｃＰ、約２２ｃＰの粘度であることを特徴とする。
特定の態様では、組成物は、抗ＴＳＬＰ抗体の濃度が、１８０ｍｇ／ｍＬ又はそれ以上（例えば、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ）である場合、約５ｃＰ～約２５ｃＰ、例えば、約５ｃＰ～約２０ｃＰ、約５ｃＰ～約１５ｃＰ、約５ｃＰ～約１０ｃＰ、約１０ｃＰ～約２５ｃＰ、約１５ｃＰ～約２０ｃＰ、又は約５ｃＰ、約６ｃＰ、約７ｃＰ、約８ｃＰ、約９ｃＰ、約１０ｃＰ、約１１ｃＰ、約１２ｃＰ、約１３ｃＰ、約１４ｃＰ、約１５ｃＰ、約１６ｃＰ、約１７ｃＰ、約１８ｃＰ、約１９ｃＰ、約２０ｃＰ、約２１ｃＰ、約２２ｃＰ、約２３ｃＰ、約２４ｃＰ、約２５ｃＰの粘度であることを特徴とする。例示的な態様では、組成物は、抗体の濃度が、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬである場合、約１５ｃＰ±５ｃＰ又は約２０ｃＰ±５ｃＰである粘度を有する。別段の定めがある場合を除き、本明細書で開示される全ての粘度は、２３℃にて、約１０００ １／ｓの剪断速度で、回転粘度計を使用して測定した粘度を指す。
例示的な態様では、本開示の組成物の粘度は、２３℃、１０００ｓ－１で、１００ｃＰ未満、任意選択的には、２３℃、１０００ｓ－１で、７５ｃＰ未満、例えば、６０ｃＰ未満、又は５０ｃＰ未満である。
例示的な態様では、組成物は対象への皮下投与を意図しており、したがって、組成物は意図された投与部位と等張である。例えば、組成物の浸透圧は、いくつかの態様では、約２７０～約３５０ｍＯｓｍ／ｋＧ、又は約２８５～約３４５ｍＯｓｍ／ｋＧ、又は約３００～約３１５ｍＯｓｍ／ｋＧの範囲である。例えば、溶液が非経口投与を意図した形態である場合、血液と等張（約３００ｍＯｓｍ／ｋＧの浸透圧）であり得る。例示的な態様では、水性医薬製剤は、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、又は約２２５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、又は約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有する。任意選択的には、組成物は、等張であるか、又は約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ超の浸透圧を有する。
安定性
種々の場合では、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、約２℃～約８℃での少なくとも又は約１２カ月の保存後に、約５％未満の抗体が分解される。種々の態様では、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、約２℃～約８℃での約２０カ月～約２６カ月の保存後に、約５％未満の抗体が分解される。例示的な場合では、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、約２℃～約８℃での約３０～約４０カ月の保存後に、約５％未満の抗体が分解される。例示的な場合では、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、約２℃～約８℃での約２年～約３年の保存後に、約５％未満の抗体が分解される。また、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、２℃～８℃での約２４カ月～約３６カ月の保存後に、５％未満の抗体が分解され、任意選択的には、ここで、２℃～８℃での２４カ月又は３６カ月の保存後に、２％未満の抗体が分解される。種々の態様では、ＳＥＣによって決定される場合、ほぼ室温（例えば、２５℃）での少なくとも２週間の保存後（任意選択的には、少なくとも１カ月の保存後、少なくとも２カ月の保存後、少なくとも３カ月の保存後、少なくとも４カ月の保存後、少なくとも５カ月の保存後、少なくとも６カ月の保存後）に、５％未満の抗体が分解される。種々の場合では、ＳＥＣによって決定される場合、２℃～８℃での約２４カ月～約３６カ月の保存後に続いて、ほぼ室温（例えば、２５℃）での少なくとも２週間又は少なくとも約１カ月又は少なくとも約２カ月の保存後に、５％未満の抗体が分解される。任意選択的には、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、約２０℃超の温度での少なくとも又は約２週間、任意選択的には、少なくとも又は約４週間又は約８週間の保存後に、約５％未満の抗体が分解される。種々の態様では、温度は、２５℃超若しくは約２５℃、又は３０℃超若しくは約３０℃、又は４０℃超若しくは約４０℃である。
製造物品、シリンジ、及びバイアル
本明細書において、製造物品が更に提供される。例示的な実施形態では、物品は、本開示の組成物、任意選択的には、約１ｍＬ～約５ｍＬ、例えば、約１ｍＬ～約３ｍＬの水性組成物を含む。本開示の例示的な態様では、組成物は、例えば、使い捨てバイアル、使い捨てシリンジ、又はガラス、ガラスライニング、ガラスコーティングされた一次容器又はオートインジェクタで、保存又は使用するために提供される。例示的な態様では、組成物は、使い捨てシステムバッグ又は冷凍保存用のポリカーボネートカーボイで提供される。代替的な態様では、組成物は、２℃～８℃で保存するためにガラスバイアル又はシリンジに入っている。本開示の組成物を含む、任意選択的には、約１ｍＬ～約５ｍＬ、例えば、約１ｍＬ～約３ｍＬの組成物を含むプレフィルドシリンジが更に本明細書で提供される。本開示の組成物を含む、任意選択的には、約１ｍＬ～約５ｍＬ、例えば、約１ｍＬ～約３ｍＬの水性組成物を含むバイアルが更に提供される。種々の態様では、物品、プレフィルドシリンジ、又はバイアルは、約２ｍＬ～約３ｍＬ、例えば、約２．１ｍＬ、約２．２ｍＬ、約２．３ｍＬ、約２．４ｍＬ、約２．５ｍＬ、約２．６ｍＬ、約２．７ｍＬ、約２．８ｍＬ、約２．９ｍＬ、の本開示の組成物を含み、種々の態様では、組成物は、約４２０ｍｇのテゼペルマブを提供するように、約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度でテゼペルマブを含む。
例示的な場合では、組成物は、既製の及び／又は自己投与用に設計された送達システムで使用するために提供される。例示的な態様では、組成物は、プレフィルドシリンジ又はオートインジェクタ、ペンインジェクタ、デュアルチャンバペンなどで提供される。そのような製品は、当該技術分野において知られており、且つ市販されている。例えば、Ｓｈｉｒｅ，Ｓｔｅｖｅｎ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｍｅｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｆｉｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ ８：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｄｅｖｉｃｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ ｄｅａｌ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ ｖｉｓｃｏｕｓ ｍＡｂ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ａｔ ｈｉｇｈ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，Ｗｏｏｄｈｅａｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，ｐａｇｅｓ １５３－１６２（２０１５）を参照されたい。例示的な態様では、組成物は、ＹｐｓｏＭａｔｅ（商標）オートインジェクション、ＹｐｓｏＭａｔｅ（商標）２．２５オートインジェクタ、又はＶａｒｉｏＪｅｃｔ（商標）（ＹｐｓｏＭｅｄ，Ｂｕｒｇｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で使用するために提供される。他のオートインジェクタとしては、例えば、ＳｅｌｆＤｏｓｅ（商標）患者管理インジェクタ、ＢＤ Ｐｈｙｓｉｏｊｅｃｔ（商標）使い捨てオートインジェクタ、Ａｕｔｏｊｅｃｔ（登録商標）ＩＩシリンジインジェクタ（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ）が挙げられる。種々の実施形態では、オートインジェクタは、Ｙｐｓｏｍｅｄ ＹｐｓｏＭａｔｅ（登録商標）オートインジェクタである。方法において検討される更なるオートインジェクタは、本明細書に参照として組み込まれる、国際公開第２０１８／２２６５６５号パンフレット、同第２０１９／０９４１３８号パンフレット、同第２０１９／１７８１５１号パンフレット、同第２０１２／０７２５７７号パンフレット、同第２０２０／０８１４７９号パンフレット、同第２０２０／０８１４８０号パンフレット、及び国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０／７０５９０号明細書、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０／７０５９１号明細書、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０／５３１８０号明細書、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０／５３１７９号明細書、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０／５３１７８号明細書、及び同第ＰＣＴ／ＵＳ２０／５３１７６号明細書に開示されている。
本開示の組成物は、非経口、特に皮下を含む任意の許容される経路による投与に好適であり得る。例えば、皮下投与は、上腕、上腿、又は腹部に行うことができる。他の経路としては、例えば、静脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、結節内、及び脾臓内が挙げられる。皮下経路が好ましい。
組成物が対象への投与を意図した形態である場合、意図した投与部位と等張に作製することができる。例えば、溶液が非経口投与を意図した形態である場合、血液と等張であり得る。組成物は、典型的には、無菌である。特定の実施形態では、これは、無菌濾過膜による濾過によって達成され得る。特定の実施形態では、非経口組成物は一般に、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針、又はプレフィルドシリンジによって貫通可能なストッパーを有する、静脈注射用溶液バッグ又はバイアル中に配置される。特定の実施形態では、組成物は、すぐに使用できる形態で保存することができる。
抗ＴＳＬＰ抗体
本開示の組成物は、抗ＴＳＬＰ抗体を含む。例示的な実施形態では、抗ＴＳＬＰ抗体は、配列番号２のアミノ酸２９～１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する。胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）は、炎症誘発刺激に応答して産生され、主に樹状細胞（Ｇｉｌｌｉｅｔ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１９７：１０５９－１０６７，２００３；Ｓｏｕｍｅｌｉｓ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：６７３－６８０，２００２；Ｒｅｃｈｅ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７：３３６－３４３，２００１）、肥満細胞（Ａｌｌａｋｈｖｅｒｄｉ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０４：２５３－２５８，２００７）及びＣＤ３４＋前駆細胞に対するその活性を介して、アレルギー性炎症応答を駆動する上皮細胞由来サイトカインである。Ｓｗｅｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １６９：１３－３４（２０１７）。ＴＳＬＰは、インターロイキン（ＩＬ）－７受容体アルファ（ＩＬ－７Ｒα）鎖及び一般的なγ鎖様受容体（ＴＳＬＰＲ）からなるヘテロダイマー受容体を介してシグナル伝達する（Ｐａｎｄｅｙ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：５９－６４，２０００；Ｐａｒｋ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１９２：６５９－６６９，２０００）。
ヒトＴＳＬＰｍＲＮＡ（Ｂｒｉｇｈｔｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １２１：５－１０ ｑｕｉｚ １－２（２００８）；Ｏｒｔｅｇａ ｅｔ ａｌ．，ＮＥＪＭ ３７１：１１９８－１２０７（２０１４））及びタンパク質レベル（Ｏｒｔｅｇａ ｅｔ ａｌ．，（２０１４），前出）は、対照と比較して喘息患者の気道で増加し、この発現の大きさは疾患の重症度と相関する。Ｂｒｉｇｈｔｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ，（２００８），前出。最近の研究は、ヒトＴＳＬＰ遺伝子座における一塩基多型と、喘息、アトピー性喘息及び気道過敏症からの保護との関連を実証しており、これはＴＳＬＰ遺伝子発現の差次的調節が疾患感受性に影響を及ぼし得ることを示唆している。（Ｔｏ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ １２：２０４（２０１２）；ＸＯＬＡＩＲ（登録商標）（オマリズマブ）：Ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ ｏｆ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ２０１６．（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅ．ｃｏｍ／ｄｏｗｎｌｏａｄ／ｐｄｆ／ｘｏｌａｉｒ＿ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ．ｐｄｆ．）；Ｂｌｅｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ３８８：２１１５－２１２７（２０１６）．これらのデータは、ＴＳＬＰを標的とすることで、喘息に関与する複数の生物学的経路を阻害し得ることを示唆している。
ＴＳＬＰの初期の非臨床研究では、ＴＳＬＰが気道上皮細胞又は間質細胞から解放された後、それが肥満細胞、樹状細胞、及びＴ細胞を活性化してＴｈ２サイトカイン（例えば、ＩＬ－４／１３／５）を放出すると示唆されていた。最近発表されたヒトデータでは、重度の喘息において、組織ＴＳＬＰ遺伝子と、タンパク質発現、Ｔｈ２遺伝子シグネチャスコア、及び組織好酸球との間に良好な相関が示された。したがって、抗ＴＳＬＰ標的療法は、Ｔｈ２型炎症を有する喘息患者に有効であり得る（Ｓｈｉｋｏｔｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２９（１）：１０４－１１，２０１２）。
他の研究からのデータでは、ＴＳＬＰは気道平滑筋と肥満細胞との間のクロストークなどのＴｈ２非依存経路を介して気道炎症を促進し得ることが示唆されている（Ａｌｌａｋｈｖｅｒｄｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３（４）：９５８－６０，２００９；Ｓｈｉｋｏｔｒａ ｅｔ ａｌ、前出）。ＴＳＬＰはまた、Ｔ細胞の誘導を促進して、Ｔｈ－１７－サイトカイン産生細胞に分化させ、その結果、より重度の喘息で一般的に見られる好中球性炎症を増加させ得る（Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ．３９（１）：８９－１００，２００９）。これらのデータ及び他の新たな証拠は、ＴＳＬＰを遮断することが、限定されないが、Ｔｈ２サイトカイン（ＩＬ－４／１３／５）を含むものを含む複数の生物学的経路を抑制するのに役立ち得ることを示唆する。
ＴＳＬＰに特異的な抗体は、重度の喘息、好酸球性喘息、非好酸球性／低好酸球性及び本明細書に記載の他の形態の喘息を含む喘息の治療において有用であると考えられる。
標的抗原、例えばＴＳＬＰに結合する抗体及び抗体バリアント又は断片などの特異的結合剤は、本開示の方法において有用である。一実施形態では、特異的結合剤は抗体である。抗体は、モノクローナル（ＭＡｂ）；組換え；キメラ；相補性決定領域（ＣＤＲ）グラフト化などのヒト化；ヒト；単鎖を含む抗体バリアント；及び／又は二重特異性；並びにそれらの断片；バリアント；又は誘導体であり得る。抗体断片は、目的のポリペプチド上のエピトープに結合する抗体のそうした部分を含む。このような断片の例としては、完全長抗体の酵素的切断によって生成されたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）断片が挙げられる。他の結合断片としては、抗体可変領域をコードする核酸配列を含む組換えプラスミドの発現などの、組換えＤＮＡ手法によって生成される断片が挙げられる。
モノクローナル抗体は、治療薬又は診断薬として使用するために改変され得る。一実施形態は、重鎖（Ｈ）及び／又は軽鎖（Ｌ）の一部が特定の種に由来するか、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるか、又は相同であり、鎖の残りは、別の種に由来するか、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるか、又は相同である「キメラ」抗体である。所望の生物学的活性を示す限り、そのような抗体の断片もまた含まれる。米国特許第４，８１６，５６７号明細書；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８１：６８５１－５５を参照されたい。
別の実施形態では、モノクローナル抗体は、「ヒト化」抗体である。非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当該技術分野でよく知られている。米国特許第５，５８５，０８９号明細書及び同第５，６９３，７６２号明細書に開示されている。一般に、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源から導入された１つ以上のアミノ酸残基を有する。ヒト化は、例えば、齧歯動物の相補性決定領域の少なくとも一部を、ヒト抗体の対応する領域に置換することによって、当該技術分野で記述されている方法を使用して（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－２７；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－３６）実施することができる。
ＴＳＬＰに結合するヒト抗体及び抗体バリアント（抗体断片を含む）もまた、本開示に包含される。内因性免疫グロブリンを産生せずにヒト抗体のレパートリーを産生できる遺伝子導入動物（例えば、マウス）を使用して、そのような抗体は、任意選択により担体に結合体化されたポリペプチド抗原（すなわち、少なくとも６つの連続するアミノ酸を有する）による免疫化によって産生される。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：２５５１－５５；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－５８；Ｂｒｕｇｇｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏ．７：３３参照。またＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９６／０５９２８号明細書及び同第ＰＣＴ／ＵＳ９３／０６９２６号明細書も参照されたい。更なる方法が、米国特許第５，５４５，８０７号明細書、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９１／２４５号明細書及び同第ＰＣＴ／ＧＢ８９／０１２０７号明細書並びに欧州特許第５４６０７３Ｂ１号明細書及び欧州特許出願公開第５４６０７３Ａ１号明細書に記載されている。ヒト抗体はまた、宿主細胞中で組換えＤＮＡの発現によって、又は本明細書に記載のハイブリドーマ細胞中での発現によって産生することができる。
キメラ、ＣＤＲグラフト化、及びヒト化抗体並びに／又は抗体バリアントは、通常、組換え法によって生成される。抗体をコードする核酸を宿主細胞に導入し、本明細書に記載の材料及び手順を用いて発現させる。好ましい実施形態では、抗体は、ＣＨＯ細胞などの哺乳動物宿主細胞中で産生される。モノクローナル（例えばヒト）抗体は、宿主細胞中で組換えＤＮＡの発現によって、又は本明細書に記載のハイブリドーマ細胞中での発現によって産生し得る。
本方法において有用な抗体及び抗体バリアント（抗体断片を含む）は、抗ＴＳＬＰ抗体を含み、これは、（Ａ）軽鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメインと、（Ｂ）重鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインと、
を含む。
また、（Ａ）軽鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号１２に対して少なくとも８０％（例えば、約８５％、約９０％、約９５％、９５％超）の同一性を有するアミノ酸配列；（ｉｉ）配列番号１１に対して少なくとも８０％（例えば、約８５％、約９０％、約９５％、９５％超）の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列；（ｉｉｉ）配列番号１１からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメインと、（Ｂ）重鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号１０に対して少なくとも８０％（例えば、約８５％、約９０％、約９５％、９５％超）の同一性を有するアミノ酸配列；（ｉｉ）配列番号９に対して少なくとも８０％（例えば、約８５％、約９０％、約９５％、９５％超）の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列；（ｉｉｉ）配列番号９からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン；又は（Ｃ）（Ａ）の軽鎖可変ドメイン及び（Ａ）の重鎖可変ドメインと、を含む抗体又は抗体バリアントが考えられ、その抗体又は抗体バリアントは、配列番号２のアミノ酸２９～１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する。
例示的な場合では、抗ＴＳＬＰ抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖、配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖、又は配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
テゼペルマブは、（Ａ）軽鎖可変ドメインであって、：（ｉ）配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメインと、（Ｂ）重鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインと、
を有する例示的な抗ＴＳＬＰ抗体である。
テゼペルマブはまた、
（Ａ）軽鎖可変ドメインであって、
（ｉ）配列番号１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；
（ｉｉ）配列番号１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；
（ｉｉｉ）配列番号１１からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン；及び
（Ｂ）重鎖可変ドメインであって、
（ｉ）配列番号１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；
（ｉｉ）配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；
（ｉｉｉ）配列番号９からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン；又は
（Ｃ）（Ａ）の軽鎖可変ドメイン及び（Ｂ）の重鎖可変ドメイン
を含む。
他の例示的な抗ＴＳＬＰ抗体は、当該技術分野において公知である。例えば、国際公開第２０１７／０４２７０１号パンフレット、同第２０１６／１４２４２６号パンフレット、同第２０１０／０１７４６８号パンフレット、米国特許出願公開第２０１２／００２０９８８号明細書、及び米国特許第８，６３７，０１９号明細書を参照されたい。例示的な態様では、抗ＴＳＬＰ抗体は、これらの刊行物のうちの１つで開示される抗体である。
種々の実施形態では、抗ＴＳＬＰ抗体又はその抗体バリアントは二価であり、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、単量体抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Ｆａｂ断片、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、及びＩｇＧ４抗体からなる群から選択される。例示的な態様では、抗ＴＳＬＰ抗体は、ＩｇＧ２抗体である。
種々の実施形態では、抗ＴＳＬＰ抗体バリアントは、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Ｆａｂ断片、単一ドメイン抗体、ｓｃＦｖからなる群から選択され、その用量は結合部位が二価抗体によって投与される場合と等モルであるように調節される。例示的な態様では、抗体の結合部位はどちらもＴＳＬＰと同一の結合を有する。
抗体又は抗体バリアントはＩｇＧ２抗体であると考えられる。ヒトＩｇＧ２定常領域の例示的な配列は、ＵｎｉｐｒｏｔデータベースからＵｎｉｐｒｏｔ番号Ｐ０１８５９として入手可能であり、参照により本明細書に組み込まれる。他の抗体の重鎖及び軽鎖の定常領域に関する配列情報を含む情報はまた、Ｕｎｉｐｒｏｔデータベースを介して、また抗体工学及び産生の分野の技術者によく知られた他のデータベースを介して公に利用可能である。
特定の実施形態では、抗体の誘導体は、親ポリペプチドのアミノ酸配列と比較してグリコシル化部位の数及び／又はタイプが変化した、四量体型のグリコシル化抗体を含む。特定の実施形態では、バリアントは、天然タンパク質よりも数が多い又は少ないＮ結合グリコシル化部位を含む。代わりに、この配列を削除する置換によって既存のＮ結合炭水化物鎖が除去される。また、１つ以上のＮ結合グリコシル化部位（典型的には天然に存在するもの）が削除されて、１つ以上の新しいＮ結合部位が生成される、Ｎ結合炭水化物鎖の再配置がもたらされる。更なる好ましい抗体バリアントとしては、親アミノ酸配列と比較して、１つ以上のシステイン残基が別のアミノ酸（例えば、セリン）から削除されているか、又は別のアミノ酸（例えば、セリン）に置換されているシステインバリアントが挙げられる。システインバリアントは、不溶性封入体の単離後など、抗体が生物学的に活性な立体構造に再折り畳みしなければならない場合に有用であり得る。システインバリアントは、一般に、天然タンパク質よりも少ないシステイン残基を有し、通常は、不対システインから生じる相互作用を最小限にするために偶数を有する。
所望のアミノ酸置換（保存的か又は非保存的かにかかわらず）は、そのような置換を所望する時点で当業者が決定することができる。特定の実施形態では、アミノ酸置換は、ヒトＴＳＬＰに対する抗体の重要な残基を同定するために、又は本明細書に記載のヒトＴＳＬＰに対する抗体の親和性を増加又は減少させるために使用することができる。
特定の実施形態によれば、好ましいアミノ酸置換は、（１）タンパク質分解に対する感受性を減少させるもの、（２）酸化に対する感受性を減少させるもの、（３）タンパク質複合体を形成するために結合親和性を変化させるもの、（４）結合親和性を変化させる、及び／又は（４）そのようなポリペプチドに対して他の生理化学的又は機能的特性を付与又は改変するものである。特定の実施形態によれば、単一又は複数のアミノ酸置換（特定の実施形態では保存的アミノ酸置換）は、天然に存在する配列（特定の実施形態では、分子間接触を形成するドメインの外側のポリペプチドの部分）内で行われ得る。特定の実施形態では、保存的アミノ酸置換は、典型的には、親配列の構造的特徴を実質的に変化させることができない（例えば、置換アミノ酸により、親配列中に存在するヘリックスが破壊されるか、又は親配列を特徴付ける他のタイプの二次構造が破壊される傾向があってはならない）。当業者に知られているポリペプチドの二次構造及び三次構造の例は、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４））；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｃ．Ｂｒａｎｄｅｎ ａｎｄ Ｊ．Ｔｏｏｚｅ，ｅｄｓ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９９１））；及びＴｈｏｒｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３５４：１０５（１９９１）に記載があり、各々が参照により本明細書に組み込まれる。
前述と一致して、いくつかの態様では、本開示の組成物は、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、約０．０１％（ｗ／ｖ）±０．００５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、約２．５％（ｗ／ｖ）超及び約３．０％（ｗ／ｖ）未満のＬ－プロリンと、約２０ｍＭ～約３０ｍＭの酢酸塩とを含み、ここで、組成物の粘度は、２３℃で約２０ｃＰ未満（例えば、１５ｃＰ）であり、ｐＨは、約５．５未満、任意選択的には、約５．２である。任意選択的には、抗ＴＳＬＰ抗体は、（Ａ）軽鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメインと、（Ｂ）重鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインと、を含む。例示的な場合では、組成物は、約１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブと、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、約２．５％（ｗ／ｖ）～約３．０％（ｗ／ｖ）のＬ－プロリンと、約２０ｍＭ～約２２ｍＭの酢酸塩とを含み、ここで、組成物は、約５．２のｐＨを有し、抗ＴＳＬＰ抗体は、任意選択的には、（Ａ）軽鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメインと、（Ｂ）重鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインと、を含む。代替的な場合では、組成物は、約１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体、例えば、テゼペルマブと、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、約２．６％（ｗ／ｖ）～約２．７％（ｗ／ｖ）のＬ－プロリンと、約２３ｍＭ～約２５ｍＭの酢酸塩とを含み、ここで、組成物は、約５．２のｐＨを有し、抗ＴＳＬＰ抗体は、任意選択的には、（Ａ）軽鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメインと、（Ｂ）重鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインと、を含む。
前述と一致して、いくつかの態様では、本開示の組成物は、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２１０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、約０．０１％（ｗ／ｖ）±０．００５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、１５～１９０ｍＭのアルギニン塩基と、２５～２００ｍＭのグルタミン酸と、０～２５０ｍＭのプロリンと、を含み、ここで、組成物の粘度は、２３℃で約２２ｃＰ未満（例えば、１５、１７、又は２０ｃＰ）であり、ｐＨは、約５．７未満、任意選択的には、約５．４である。任意選択的には、抗ＴＳＬＰ抗体は、（Ａ）軽鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメインと、（Ｂ）重鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインと、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、１４０ｍＭのアルギニン塩基と、１５０ｍＭのグルタミン酸と、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、１４０ｍＭのアルギニン塩基と、１５０ｍＭのグルタミン酸と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０ ｐＨ５．４と、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、８０ｍＭのアルギニン塩基と、８５ｍＭのグルタミン酸と、１００ｍＭのＬ－プロリンと、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、８０ｍＭのアルギニン塩基と、８５ｍＭのグルタミン酸と、１００ｍＭのＬ－プロリンと、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０ ｐＨ５．４と、を含む。
前述と一致して、いくつかの態様では、本開示の組成物は、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２１０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、約０．０１％（ｗ／ｖ）±０．００５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、１０～１２５ｍＭのアルギニン塩基と、２５～２２５ｍＭのグルタミン酸と、０～２５０ｍＭのプロリンと、を含み、ここで、組成物の粘度は、２３℃で約２２ｃＰ未満（例えば、１５、１７、又は２０ｃＰ）であり、ｐＨは、約５．７未満、任意選択的には、約５．４である。任意選択的には、抗ＴＳＬＰ抗体は、（Ａ）軽鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメインと、（Ｂ）重鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインと、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、９５ｍＭのアルギニン塩基と、１７０ｍＭのグルタミン酸と、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、５０ｍＭのアルギニン塩基と、９５ｍＭのグルタミン酸と、８５ｍＭのＬ－プロリンと、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、９５ｍＭのアルギニン塩基と、１７０ｍＭのグルタミン酸と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０ ｐＨ５．４と、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、５０ｍＭのアルギニン塩基と、９５ｍＭのグルタミン酸と、８５ｍＭのＬ－プロリンと、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０ ｐＨ ５．４と、を含む。
前述と一致して、いくつかの態様では、本開示の組成物は、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２１０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、約０．０１％（ｗ／ｖ）±０．００５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含み、１５～１３０ｍＭのカルシウムと、３０～３００ｍＭのグルタミン酸塩と、０～２５０ｍＭのプロリンと、を含み、ここで、組成物の粘度は、２３℃で約２０ｃＰ未満（例えば、１５又は１７ｃＰ）であり、ｐＨは、約５．５未満、任意選択的には、約５．０である。任意選択的には、抗ＴＳＬＰ抗体は、（Ａ）軽鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメインと、（Ｂ）重鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインと、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、１００ｍＭのカルシウムと、２３０ｍＭのグルタミン酸塩と、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、６０ｍＭのカルシウムと、１４０ｍＭのグルタミン酸塩と、７０ｍＭのＬ－プロリンと、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、１００ｍＭのカルシウムと、２３０ｍＭのグルタミン酸塩と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０ ｐＨ５．０と、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、６０ｍＭのカルシウムと、１４０ｍＭのグルタミン酸塩と、７０ｍＭのＬ－プロリンと、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０ ｐＨ５．０と、を含む。
前述と一致して、いくつかの態様では、本開示の組成物は、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２１０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、約０．０１％（ｗ／ｖ）±０．００５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、１５～１９５ｍＭのカルシウムと、２５～３２０ｍＭ及び０～２２０ｍＭのプロリンと、を含み、ここで、組成物の粘度は、２３℃で約２０ｃＰ未満（例えば、１５又は１７ｃＰ）であり、ｐＨは、約５．５未満、任意選択的には、約５．０である。任意選択的には、抗ＴＳＬＰ抗体は、（Ａ）軽鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメインと、（Ｂ）重鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインと、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、１１０ｍＭのカルシウムと、２４０ｍＭのグルタミン酸と、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、７０ｍＭのカルシウムと、１４５ｍＭのグルタミン酸塩と、６０ｍＭのＬ－プロリンと、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、１１０ｍＭのカルシウムと、２４０ｍＭのグルタミン酸塩と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０ ｐＨ５．０と、を含む。種々の実施形態では、水性組成物は、７０ｍＭのカルシウムと、１４５ｍＭのグルタミン酸塩と、６０ｍＭのＬ－プロリンと、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０ ｐＨ５．０と、を含む。
使用方法
特定の理論に拘束されることはなく、本明細書で提供されるデータに少なくとも部分的に基づいて、本開示の組成物は、炎症性疾患に苦しむ患者の治療に特に適している。本明細書で使用する場合、「炎症性疾患」は、免疫系が自分自身の細胞又は組織を攻撃して異常な炎症を起こし、慢性的な痛み、発赤、腫れ、こわばり、及び正常な組織の損傷などを引き起こす病状を指す。炎症性疾患としては、例えば、喘息、慢性消化性潰瘍、結核、歯周炎、副鼻腔炎、活動性肝炎、強直性脊椎炎、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、鼻ポリープ、慢性蕁麻疹、Ｉｇ誘導性疾患（ＩｇＡ腎症及びループス腎炎など）、好酸球性胃炎、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎、及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）などが挙げられる。例示的な態様では、炎症性疾患は、喘息、アトピー性皮膚炎、ＣＯＰＤ、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、鼻ポリープ及び慢性蕁麻疹、Ｉｇ誘導性疾患（ＩｇＡ腎症及びループス腎炎など）、好酸球性胃炎、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎、及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。例示的な態様では、炎症性疾患は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）である。種々の態様では、炎症性疾患は、喘息である。種々の態様では、炎症性疾患は、ＣＯＰＤである。
従って、本明細書では、炎症性疾患を治療するための本開示の組成物の使用が提供される。例示的な態様では、炎症性疾患は、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、鼻ポリープ、慢性蕁麻疹、Ｉｇ誘導性疾患（ＩｇＡ腎症及びループス腎炎など）、好酸球性胃炎、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎、及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）からなる群から選択される。任意選択的には、炎症性疾患は、アトピー性皮膚炎である。種々の態様では、炎症性疾患は、喘息である。種々の態様では、炎症性疾患は、ＣＯＰＤである。また、本開示は、対象の炎症性疾患を治療するための方法を提供する。例示的な実施形態では、方法は、治療有効量の本開示の組成物を対象に投与することを含む。種々の態様では、炎症性疾患は、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、鼻ポリープ、慢性蕁麻疹、Ｉｇ誘導性疾患（ＩｇＡ腎症及びループス腎炎など）、好酸球性胃炎、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎、及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）からなる群から選択される。任意選択的には、炎症性疾患は、アトピー性皮膚炎である。種々の場合では、本開示の組成物は、皮下投与により、対象に投与される。例示的な場合では、約１ｍＬ～約５ｍＬ、例えば、約１ｍＬ～約３ｍＬの水性組成物が、対象に投与される。
喘息
本明細書では、「喘息」という用語は、アレルギー性、非アレルギー性、好酸球性、及び非好酸球性喘息を指す。
本明細書では、「アレルギー性喘息」という用語は、１つ以上の吸入したアレルゲンによって誘発される喘息を指す。そのような患者は、喘息反応を誘発する１つ以上のアレルゲンに対して、陽性のＩｇＥ蛍光酵素免疫アッセイ（ＦＥＩＡ）レベルを有する。
ほとんどのアレルギー性喘息は、通常、Ｔｈ２型炎症に関連する。
「非アレルギー性喘息」という用語は、診断時に低好酸球、低Ｔｈ２、又は低ＩｇＥを有する患者を指す。「非アレルギー性喘息」を有する患者は、通常、地域に固有のアレルゲンを含むアレルゲンパネルに反応する、ＩｇＥ蛍光酵素免疫アッセイ（ＦＥＩＡ）で陰性である。低ＩｇＥに加えて、これらの患者は、多くの場合、診断時に、好酸球数が低いか又は全くなく、且つＴｈ２数が低い。
本明細書では、「重度の喘息」という用語は、良好な制御を維持するために、高強度の治療（例えば、ＧＩＮＡステップ４及びステップ５）を必要とするか、又は高強度の治療にもかかわらず良好な制御が達成されない喘息を指す（ＧＩＮＡ，Ｇｌｏｂａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ（ＧＩＮＡ）Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１２）。
本明細書では、「好酸球性喘息」という用語は、≧２５０細胞／μＬのスクリーニング血中好酸球数を有する喘息患者を指す。「低好酸球性」喘息は、２５０細胞／ｕＬ未満の血液又は血清を有する喘息患者を指す。
本明細書では、「Ｔｈ２型炎症」という用語は、スクリーニング血中好酸球数が≧１４０細胞／μＬで、且つスクリーニング総血清ＩｇＥレベルが＞１００ＩＵ／ｍＬの対象を指す（Ｃｏｒｒｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２２；３６５（１２）：１０８８－９８，２０１１）。「高Ｔｈ２」喘息集団又はプロファイルは、ＩｇＥが＞１００ＩＵ／ｍＬで、且つ血中好酸球数が≧１４０細胞／μＬの対象を指す。「低Ｔｈ２」喘息集団は、ＩｇＥが＜１００ＩＵ／ｍＬで、且つ血中好酸球数が≦１４０細胞／μＬの対象を指す。
アトピー性皮膚炎
種々の場合では、炎症性疾患は、湿疹としても知られる一般的なアレルギー性炎症性皮膚疾患である、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）である。ＡＤは小児に最もよくみられる皮膚疾患であり、強いかゆみ及び炎症を起こした皮膚、並びに慢性的な苔癬化した鱗状のプラークが特徴である。ＡＤの原因は不明であるが、現在の理論では、ＡＤは主要なスキルバリア（ｓｋｉｌｌ ｂａｒｒｉｅｒ）が欠陥した病態であり、他のアトピー病態につながるというものである。ＡＤは、Ｋａｐｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４，５２（２０１８）ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３２２３－０１８－０２８１－６で検討されている。ＡＤは、喘息及びアレルギー性鼻炎と同様に、ＣＤ４＋Ｔ細胞による ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、及びＴＮＦαの分泌によって引き起こされるＴヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞媒介性のアレルギー性炎症を伴う。これらのサイトカインは、Ｂ細胞によるＩｇＥ抗体産生の増加を引き起こし、ＩｇＧは肥満細胞に結合して、アレルギー反応の開始を促進し、白血球を皮膚の真皮に送り込む。Ｉｎｄｒａ，Ｅｘｐｅｒ Ｒｅｖ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ １０（４）：３０９－３１１（２０１３）．例示的な態様では、ＡＤは、ＴＳＬＰのより高い発現を特徴とする。種々の態様では、ＡＤは、表皮角化細胞によるＴＳＬＰ分泌を特徴とし、これはＴＨ２サイトカイン関連炎症を引き起こす。
例示的な態様では、ＡＤは慢性であり、定期的に再燃することがある。種々の態様では、患者は、ＡＤの次の症状の１つ以上を経験している：
・特に夜間は深刻になり得る、乾燥肌、掻痒、
・赤から茶色又は灰色の斑点（例えば、手、足、足首、手首、首、胸の上部、まぶた、肘又は膝の内側、顔又は頭皮にある）、
・小さく、盛り上がった隆起、
・肥厚し、ひび割れたうろこ状皮膚、及び
・ひっかき傷による生の敏感な腫れた肌。
（ｍａｙｏｃｌｉｎｉｃ．ｏｒｇ／ｄｉｓｅａｓｅｓ－ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ／ａｔｏｐｉｃ－ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ－ｅｃｚｅｍａ／ｓｙｍｐｔｏｍｓ－ｃａｕｓｅｓ／ｓｙｃ－２０３５３２７３より）
種々の態様では、ＡＤは、喘息、花粉症、慢性のかゆみ、うろこ状皮膚、皮膚感染症、刺激性手皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性接触皮膚炎、又は睡眠障害の１つ以上を伴って存在する。
種々の実施形態では、本開示の組成物を使用すると、ＡＤを治療するために使用されるコルチコステロイド療法又は他の薬剤の必要性がなくなる。
代替的な実施形態では、方法は、別の抗炎症又は抗ＡＤ治療と組み合わせて、本開示の組成物を投与することを含む。例えば、種々の態様では、方法は、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、又はカルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス、ピメクロリムス）、抗生物質、又は生物学的製剤（例えば、デュピルマブ）を投与することを更に含む。例示的な態様では、方法は、光線療法治療、例えば、太陽光、ＵＶＡ又はＵＶＢによる光線療法を更に含む。
対象
対象は、ヒトであると考えられる。対象は、成人、青年、又は小児であってもよい。
種々の態様では、対象は、炎症性疾患、例えばＡＤ又はＣＯＰＤ、例えば上記のうちのいずれか１つ以上の徴候又は症状を示す。種々の態様では、対象はまた、喘息、花粉症、慢性のかゆみ、うろこ状皮膚、皮膚感染症、刺激性手皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、又は睡眠障害の１つ以上に苦しんでいる。種々の態様では、対象は、抗ＡＤ若しくは抗炎症治療、例えば、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、若しくはカルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス、ピメクロリムス）、抗生物質、若しくは生物学的製剤（例えば、デュピルマブ）で以前に治療したことがあるか、又は現在治療されている。例示的な態様では、方法は、光線療法治療、例えば、太陽光、ＵＶＡ又はＵＶＢによる光線療法を更に含む。任意選択的には、対象は次のいずれかで治療されたことはない：コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、又はカルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス、ピメクロリムス）、抗生物質、又は生物学的製剤（例えば、デュピルマブ）。例示的な態様では、方法は、光線療法治療、例えば、太陽光、ＵＶＡ又はＵＶＢによる光線療法を更に含む。
治療レジメン、投与量、及び投与経路
治療用抗体（又は抗体バリアント）組成物は、複数の部位で患者に送達され得る。複数の投与は、同時に行われてもよく、又はある期間にわたって投与されてもよい。特定の場合には、治療組成物の連続流を提供することが有益である。追加の治療は例えば、毎時、毎日、毎週、２週間毎、３週間毎、毎月、又はより長い間隔で、期間ベースで行い得る。
種々の実施形態では、２つのＴＳＬＰ結合部位を有する二価抗体などの、所定用量中の治療薬の量は、治療が行われる個体の大きさ、及び治療される障害の特徴によって変化し得る。
例示的な治療において、組成物は、１日用量当たり約２１０ｍｇ～約４２０ｍｇの範囲の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体バリアントの用量を提供する。例えば、提供される用量は、約２１０ｍｇ、２８０ｍｇ、又は４２０ｍｇであってもよい。種々の実施形態では、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体バリアントを含む組成物は、１回の投与当たり約２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、又は４２０ｍｇの用量で投与され得る。これらの濃縮物は、単回投与形態で、又は反復投与で投与し得る。上記の用量は、２週間毎又は４週間毎に与えられる。種々の実施形態では、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体バリアントは、２週間毎又は４週間毎に２８０ｍｇ又は４２０ｍｇの単回用量で投与される。種々の実施形態では、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体バリアントは、２週間毎又は４週間毎に２１０ｍｇの単回用量で投与される。種々の実施形態では、約１００ｍｇ／ｍＬ超、又は約１４０ｍｇ／ｍＬ超の本明細書に記載されるとおりの抗ＴＳＬＰ抗体を含む組成物は、２週間毎又は４週間毎の間隔で対象に投与される。
抗体バリアントについては、抗体バリアントの量は、用量中にあるＴＳＬＰ結合部位の数が上記のカノニカル二価抗体に対して等モル数のＴＳＬＰ結合部位を有するような量であるべきである。
抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体バリアントを含む本開示の組成物は、少なくとも４カ月、６カ月、９カ月、１年又はそれを超える期間、２週間毎又は４週間毎に投与されると考えられる。種々の実施形態では、投与は皮下又は静脈内投与である。
製造方法
本明細書では、本開示の組成物の製造方法が更に提供される。従って、約１００ｃＰ未満の粘度を有し、且つ（Ａ）約１４０ｍｇ／ｍＬ超の濃度の抗ＴＳＬＰ抗体と、（Ｂ）界面活性剤と、（Ｃ）塩基性アミノ酸若しくはその塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はそれらの組み合わせと、を含む、安定な、液体抗体組成物の製造方法が、更に提供される。例示的な実施形態では、方法は、（ｉ）抗体を、約１０ｍＭ～約２００ｍＭ若しくは約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの塩基性アミノ酸若しくはその塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はそれらの組み合わせを含む水溶液と組み合わせることと、（ｉｉ）界面活性剤を添加して、約０．０１％（ｗ／ｖ）±０．００５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤の最終濃度を達成することと、を含む。
例示的な態様では、組成物は、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、任意選択的には、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬ、又は約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体を含む。任意選択的には、組成物は、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、任意選択的には、約１６５ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬ、又は約１６５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体を含む。種々の態様では、組成物は、約１７５ｍｇ／ｍＬ～約１８５ｍｇ／ｍＬ、任意選択的には、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１７６ｍｇ／ｍＬ、約１７７ｍｇ／ｍＬ、約１７８ｍｇ／ｍＬ、約１７９ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８１ｍｇ／ｍＬ、約１８２ｍｇ／ｍＬ、約１８３ｍｇ／ｍＬ、約１８４ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体を含む。種々の態様では、組成物は、約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体を含む。種々の場合では、抗ＴＳＬＰ抗体の濃度は、約１８９ｍｇ／ｍＬ又は約１９０ｍｇ／ｍＬ～約２３０ｍｇ／ｍＬ又は約２３１ｍｇ／ｍＬである。任意選択的には、抗ＴＳＬＰ抗体の濃度は、約２０５ｍｇ／ｍＬ～約２１５ｍｇ／ｍＬ、任意選択的には、約２１０ｍｇ／ｍＬ、又は約２０５ｍｇ／ｍＬ、約２０６ｍｇ／ｍＬ、約２０７ｍｇ／ｍＬ、約２０８ｍｇ／ｍＬ、約２０９ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２１１ｍｇ／ｍＬ、約２１２ｍｇ／ｍＬ、約２１３ｍｇ／ｍＬ、約２１４ｍｇ／ｍＬ、約２１５ｍｇ／ｍＬである。例示的な態様では、水溶液は、アルギニン、リジン、又はヒスチジンの有機塩を含む。例示的な態様では、水溶液は、アルギニン酢酸塩、アルギニンアスパラギン酸塩、アルギニングルタミン酸塩、アルギニングリコール酸塩、アルギニン乳酸塩、アルギニンメタンスルホン酸塩、アルギニンプロピオン酸塩、ヒスチジン酢酸塩、ヒスチジンアスパラギン酸塩、ヒスチジングルタミン酸塩、ヒスチジングリコール酸塩、ヒスチジン乳酸塩、ヒスチジンメタンスルホン酸塩、ヒスチジンプロピオン酸塩、リジン酢酸塩、リジンアスパラギン酸塩、リジングルタミン酸塩、リジングリコール酸塩、リジン乳酸塩、リジンメタンスルホン酸塩、リジンプロピオン酸塩、酢酸カルシウム、アスパラギン酸カルシウム、グルタミン酸カルシウム、グリコール酸カルシウム、乳酸カルシウム、メタンスルホン酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、酢酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム、グルタミン酸マグネシウム、グリコール酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、メタンスルホン酸マグネシウム、プロピオン酸マグネシウム、又はそれらの組み合わせを含む。種々の態様では、水溶液は、約１５ｍＭ～約２００ｍＭ又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの塩（塩基性アミノ酸塩、カルシウム塩、マグネシウム塩）を含む。いくつかの態様では、界面活性剤は、ポリソルベート８０、又はポリソルベート２０である。例示的な場合では、界面活性剤はポリソルベート８０であり、ＰＳ８０の最終濃度は約０．０１％（ｗ／ｖ）である。例示的な実施形態では、抗ＴＳＬＰ抗体は、テゼペルマブである。
キット
本開示はまた、添付文書、パッケージラベル、説明書、又は本明細書に開示される方法又は実施形態のいずれかを指示又は開示する他のラベルと共に、本明細書に記載される組成物を含むキットを提供する。特定の実施形態では、本開示は、単回用量投与単位を生成するためのキットを提供する。本開示の特定の実施形態では、シングルチャンバ及びマルチチャンバ式充填済みシリンジ（例えば、液体シリンジ）を含有するキットが含まれる。
以下の実施例は本発明を単に例証するために示され、その範囲を決して制限するものではない。
本明細書に提示されている実施例全体を通して、以下の略語が使用される。ＤＦ、ダイアフィルトレーション；ＰＳ８０、ポリソルベート８０；ＳＥＣ、サイズ排除クロマトグラフィー、Ｆ＃、製剤番号。更に、実施例全体を通して、テゼペルマブを含む最終製剤を作製するために使用されるＤＦバッファーの組成、並びに最終製剤の成分の推定濃度が提供される。
分析された最終製剤の特定の成分の最終濃度（例えば、安定性、粘度、任意選択的には、保存後）は、対イオンの存在又は非存在に応じて、ＤＦ又は透析バッファーの濃度とは異なる。対イオンがない場合、製剤のイオン強度は低くなる。このような場合、酢酸塩はテゼペルマブと共濃縮し、ＤＦ又は透析バッファーの濃度と比較して、最終製剤がより高濃度の酢酸塩を含むようにする。例えば、１０ｍＭの酢酸塩を含むＤＦバッファーの使用により、ＤＦバッファーも最終製剤も塩（例えば、アルギニンＨＣｌ）を含まない場合に１１０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブを含む製剤（ｐＨ ５．２）で約２０ｍＭ～約２２ｍＭの酢酸塩がもたらされ、従って、イオン強度が低い。同様に、１０ｍＭの酢酸塩を含むＤＦバッファーの使用により、塩（例えば、アルギニンＨＣｌ）を含まない場合に１４０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブを含む製剤（ｐＨ ５．２）で約２３ｍＭ～約２５ｍＭの酢酸塩がもたらされる。塩（例えば、アルギニンＨＣｌ）が存在する場合、酢酸塩はテゼペルマブと共濃縮せず、従って、ＤＦバッファーの酢酸塩濃度及び最終組成物の酢酸塩濃度は、一般的に同等である。更に、賦形剤は体積的に除外され得るか、又は非特異的な相互作用の影響を受ける場合がある。例えば、１１０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブ製剤では、プロリン濃度はＤＦバッファーで示されている値よりも最大で約１６．６７％低い可能性があり、１４０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブ製剤では、プロリン濃度はＤＦバッファーで示されている値よりも最大で約１０％～約１３．３％低い可能性がある。前述したことを考慮すると、以下の実施例全体を通して、上記の賦形剤排除及び酢酸塩共濃縮効果を考慮して、最終製剤の成分の濃度が提供される。
実施例１
本実施例は、高濃度のテゼペルマブ製剤を製造する例示的な方法を示す。
高濃度のテゼペルマブ（例：＞７０ｍｇ／ｍＬ）を含む製剤を開発するために、一連の研究を実施した。製剤は皮下投与を目的としているため、製剤は等張であり、この投与経路に適した粘度を示す必要があった。例えば、テゼペルマブ（１１０ｍｇ／ｍＬ）の製剤は、２３℃で約１５ｃＰの粘度が必要であった。２℃～８℃で１年超（例えば、少なくとも２年又は３年）保存した後、製剤が安定であることも望ましい。
高濃度のテゼペルマブ製剤を調製するために、酢酸塩（ｐＨ５．２）中にテゼペルマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）を含有する第１の溶液を、ダイアフィルトレーション（ＤＦ）バッファーに対して透析した。完全なバッファー交換を達成するために、合計１０回のバッファー交換が使用された。遠心濃縮器を使用して、バッファー交換したテゼペルマブ溶液を過剰に濃縮し、目標テゼペルマブ濃度の約１１０％のテゼペルマブ濃度にした。例えば、目標テゼペルマブ濃度である１８０ｍｇ／ｍＬを達成するために、バッファー交換したテゼペルマブ溶液を約２００ｍｇ／ｍＬまで過剰に濃縮した。バッファー交換ステップで使用したものと同じＤＦバッファーを使用して、過剰に濃縮された溶液を目標テゼペルマブ濃度まで希釈した。
上記の手順に従って、様々なテゼペルマブ濃度（約１５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの範囲）を有する一連のテゼペルマブ製剤を粘度研究用に作製した。これらの製剤の作製には、次の２つのＤＦバッファーが使用された：アルギニン塩（アルギニングルタミン酸塩）を含む第１のＤＦバッファー及びプロリンを含む第２のＤＦバッファー。アルギニンは１５０ｍＭでＤＦバッファー中に存在し、プロリンは３％（ｗ／ｖ）でＤＦバッファー中に存在した。２３℃で回転粘度計を使用して、各製剤のサンプルを粘度について試験した。報告された粘度値は、剪断速度１０００ｓ－１におけるものである。
図１は、本アッセイのグラフ形式の結果を提供する。図１は、テゼペルマブ濃度の関数としての各製剤の粘度をプロットするグラフである。本図で示すように、使用するＤＦバッファーに関係なく、テゼペルマブの濃度が高くなるにつれて粘度が高くなる。第１のＤＦバッファーを使用して作製された製剤の粘度は全体的に低く、テゼペルマブの低粘度製剤でのアルギニン塩の使用が支持された。
リジンはどちらも塩基性アミノ酸であるという点でアルギニンと構造的に類似しているため、粘度を低下させるための賦形剤としてリジングルタミン酸塩を試験し、アルギニングルタミン酸塩を含む製剤と比較した。各製剤は約１９５ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブを含み、最終製剤を作製するために使用されたＤＦバッファーは、１００ｍＭのアルギニングルタミン酸塩又は１００ｍＭのリジングルタミン酸塩を含んでいた。２３℃で回転粘度計を使用して、各製剤のサンプルを粘度について試験した。報告された粘度値は、剪断速度１０００ｓ－１におけるものである。リジングルタミン酸塩を含む製剤の粘度は４８．９ｃＰであり、アルギニングルタミン酸塩を含む製剤の粘度は３５．３ｃＰであった。これらのデータは、どちらの塩基性アミノ酸又はその塩も、高濃度のテゼペルマブを含む製剤の粘度を低減するのに十分に機能することを示唆していた。
実施例２
本実施例は、テゼペルマブ製剤の様々な賦形剤の粘度低下効果を示す。
アルギニン及びリジンは高濃度のテゼペルマブを含む製剤の粘度を低減するのに良好に機能したため、様々なアルギニン塩及びリジン類似体を使用してテゼペルマブサンプルをスパイクし、次いでこれらのサンプルの粘度を試験した。本研究で使用されるアルギニン塩は、アルギニン塩酸塩、アルギニン酢酸塩、アルギニングルタミン酸塩であった。リジン類似体であるＮ－アセチルリジン（ＮＡＫ）は、リジン含有サンプルと一緒に試験した。また、カルシウム塩及びナトリウム塩の粘度への影響を試験した。特に、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、及び塩化ナトリウムを使用した。
上記の賦形剤のうちの１つを含むサンプルは、賦形剤のうちの１つを含む濃縮された（５倍又は１０倍）原液を濃縮されたテゼペルマブ溶液のアリコートに正確にスパイクすることによって生成した。濃縮されたテゼペルマブ溶液は、１０，０００分子量のカットオフを有する透析チューブを使用して、１０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．４に対して１１０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブを含む水溶液を透析し、次いでＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ遠心濃縮器を使用して透析溶液を濃縮することによって作製し、２３０ｍｇ／ｍＬ以上のテゼペルマブを含む水性組成物を提供した。本方法は、濃度が一致するサンプルセットを作製した。
粘度を試験する前に、各サンプルの濃度は、５倍の重量希釈に続いて、Ｓｏｌｏ－ＶＰＥ（Ｃ－Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用したＵＶ吸光度勾配分光法によって確認した。各サンプルは、テゼペルマブ濃度が約２１０ｍｇ／ｍＬであると測定された。サンプル中の各賦形剤の濃度は、約１００ｍＭ又は約１５０ｍＭであった。図２に各賦形剤の濃度を示す。サンプルの最終的なｐＨは、Ｓｅｖｅｎ Ｅａｓｙ ｐＨメーター（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ）を使用して測定した。
基本的に、実施例１に記載されているように各サンプルの粘度を試験し、賦形剤を含まないか、又はプロリン若しくはスクロースを含む対照サンプルと比較した。
結果を図２に示す。図２に示すように、アルギニン塩、リジン、又はＮＡＫを含む全てのサンプルは、対照よりも低い粘度を示した。酢酸カルシウム含有サンプルは対照と比較してより低い粘度を示したが、塩化カルシウム含有サンプルは対照のうちの１つ（プロリン対照）と同じ粘度を示した。粘度低減性能がわずかに良好だったものは、塩化ナトリウム及びアルギニンＨＣｌであった。塩化物含有賦形剤を含むサンプルは対照よりも低い粘度を示したが、これらのサンプルは塩化物を含まない賦形剤ほどには機能しなかった。
実施例３
本実施例は、高濃度テゼペルマブ製剤における様々な賦形剤の粘度低減効果を示す。
追加のアルギニン塩の粘度低下効果を試験するために、追加の研究を行った。本研究では、各サンプルは、テゼペルマブ濃度が約１９０ｍｇ／ｍＬであると測定され、サンプルは、以下の賦形剤のうちの１つを６０ｍＭ含んでいた：アルギニン塩酸塩、アルギニン酢酸塩、アルギニングルタミン酸塩、アルギニンプロピオン酸塩、アルギニンアスパラギン酸塩、アルギニンメタンスルホン酸塩、アルギニングリコール酸塩、又はアルギニンリン酸塩。本研究では、賦形剤を含まない対照サンプルを作製し、試験した。基本的に、実施例１及び２に記載されているようにサンプルを生成し、粘度について試験した。
結果を図３に提供する。図３に示すように、アルギニン塩を含む全てのサンプルは、対照よりも低い粘度を示した。アルギニン塩含有サンプルのうち、アルギニン塩酸塩を含むサンプルが最も高い粘度を示し、図２のデータと一致し、塩化物含有賦形剤を含むサンプルは一般に粘度低下賦形剤として十分に機能しないことが示された。
実施例４
本実施例は、粘度に対する組み合わせた賦形剤の効果を示す。
アルギニン酢酸塩及び酢酸カルシウムは高濃度のテゼペルマブサンプルの粘度を低減するのに良好に機能したため（図２）、これらの賦形剤を相互に、又は別の賦形剤と組み合わせた効果を分析した。ＮＡＫ、酢酸ナトリウム、及びプロリンを、３つの異なるテゼペルマブサンプルでアルギニン酢酸塩と組み合わせ、更に別のサンプルでは、酢酸カルシウムをプロリンと組み合わせた。対照として、賦形剤を含まないサンプル、又は酢酸ナトリウム若しくはプロリンを含むサンプルを使用した。更に、本研究では、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を、０．５％（ｗ／ｖ）～３％（ｗ／ｖ）の範囲の様々な量で試験した。各サンプルは、約２１０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブを含み、実施例２に記載の手順に従って作製した。実験の概要を、表１に記載する。
Figure 2023513312000003
粘度は、基本的に実施例１に記載されているようにアッセイされた。
結果を図４に示す。図４に示されるように、プロリン又は酢酸ナトリウムをアルギニン酢酸塩と組み合わせることにより、唯一の賦形剤としてプロリン又は唯一の賦形剤として酢酸ナトリウムを含むサンプルと比較して、より低粘度なものがもたらされた。プロリンを酢酸カルシウムと組み合わせることもまた、プロリンのみを含むサンプルと比較して粘度が低下した。酢酸ナトリウムは、アルギニン酢酸塩と組み合わせた場合にのみ、粘度低下効果を示した。アルギニン酢酸塩及び酢酸カルシウムの両方を含むサンプルは、この研究で試験された全てのサンプルの中で最も低い粘度を示した。試験した濃度のいずれのＰＶＰも、テゼペルマブサンプルの粘度を低減させる効果は全くなかった。
第２の賦形剤と組み合わせたアルギニン塩を試験することを目的とした追加の研究を行った。本研究では、グリシン及びトリス酢酸塩は、アルギニン酢酸塩の有無にかかわらず試験された。対照として、賦形剤を含まないサンプル、又はプロリン若しくはトリス塩酸塩を含むサンプルを本研究で使用した。更に、他のアルギニン塩、アルギニンプロピオン酸塩、及びアルギニンメタンスルホン酸塩を含むサンプルを試験した。更に、トリス塩酸塩を含むサンプルを作製し、試験した。各サンプルは、約２１０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブを含み、実施例２に記載の手順に従って作製した。各サンプルの賦形剤とその濃度の概要を表２に示す。
Figure 2023513312000004
製剤を粘度について試験し、賦形剤を含まないか又は１５０ｍＭのプロリンを含む対照製剤と比較した。粘度は、基本的に実施例１に記載されているようにアッセイされた。
各製剤の粘度の結果を図５に提供する。図で示されるとおり、アルギニン酢酸塩をトリス酢酸塩又はグリシンのいずれかと組み合わせることにより、トリス酢酸塩のみ又はグリシンのみを含むサンプルと比較して、より低い粘度がもたらされた。トリス塩酸塩は、粘度低下剤として十分に機能しなかった。これは、塩化物を含む賦形剤が高濃度のテゼペルマブサンプルの粘度を低減するのに十分に機能しないことを示唆した以前の研究と一致していた。
実施例５
本実施例は、高濃度のテゼペルマブを含むサンプルに対するいくつかの賦形剤の粘度低下効果を示している。
塩基性アミノ酸であるアルギニン及びリジンは、高濃度のテゼペルマブを含む製剤の粘度を低減するのに良好に機能した。一研究では、ヒスチジンを含むサンプルを使用し、アルギニン塩を含むサンプルと比較した。特に、約１９０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブを含むサンプルを、実施例２に記載の手順に従って作製した。サンプルは、６０ｍＭのヒスチジン又は６０ｍＭのアルギニン塩（アルギニン塩酸塩、アルギニングルタミン酸塩、アルギニンプロピオン酸塩、アルギニンアスパラギン酸塩、アルギニンメタンスルホン酸塩、アルギニングリコール酸塩、アルギニンリン酸塩）を含んでいた。６０ｍＭのＮ－アセチルアルギニン（ＮＡＲ）又は６０ｍＭのメチオニンを含むサンプルもまた、作製した。基本的に、実施例１に記載されているように製剤の粘度を試験し、賦形剤を含まない対照製剤と比較した。
結果を、図６に示す。図６で示されるとおり、アルギニン塩酸塩を除く全てのアルギニン塩は、高濃度のテゼペルマブサンプルの粘度を低減するのに良好に機能した。ヒスチジンサンプルは、ほとんどのアルギニン塩と同様に機能した。ＮＡＲ及びＭｅｔ含有サンプルは、アルギニン塩酸塩と同様に粘度を低減するように機能した。
実施例６
本実施例は、アルギニン塩又はカルシウム塩のいずれかを含む賦形剤のいくつかの組み合わせの、高濃度のテゼペルマブを含むサンプルに対する粘度低下効果を実証する。
予備研究において、約１９０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブ及び６０ｍＭのＮＡＲを含むサンプル、並びに約１９０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブ及び６０ｍＭのメチオニンを含むサンプルを作製した。各サンプルの粘度は、基本的に、実施例１に記載されているように測定した。図７で示されるとおり、ＮＡＲ及びメチオニンは粘度を６０ｃＰ未満に低減した。
アルギニン酢酸塩及び酢酸カルシウムは高濃度のテゼペルマブ製剤の粘度を低減するのに良好に機能したため（図２）、これらの賦形剤をＮＡＲ、又はメチオニンと組み合わせた効果を分析した。この目的のために、約１８０ｍｇ／ｍＬ又は約２１０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブ、及びアルギニングルタミン酸塩又はグルタミン酸カルシウムを、単独で、又はＮＡＲ若しくはメチオニンと組み合わせて、場合によってはＮＡＲ及びメチオニンの両方と組み合わせて含む一連のサンプルを、限外濾過／ダイアフィルトレーション（ＵＦ／ＤＦ）により調製した。各サンプルのｐＨは５．１～５．３の範囲であった。図８は、各サンプル中の前述の各賦形剤の濃度、並びに各サンプルのｐＨ及び粘度を提供する。
図８で示されるとおり、低濃度のテゼペルマブを含むサンプルの粘度は、高濃度のテゼペルマブを含むサンプルの粘度よりも低かった。低濃度のテゼペルマブサンプルの粘度は約２２ｃＰ～約３０ｃＰの範囲であり、高濃度のテゼペルマブサンプルの粘度は約４８ｃＰ～約６４ｃＰの範囲であった。一般に、グルタミン酸カルシウムを含むサンプルの粘度は、アルギニングルタミン酸塩を含むサンプルの粘度よりも低かった。テゼペルマブの濃度が低い場合、ＮＡＲ、メチオニン、又はその両方を添加すると、サンプルの粘度が更に低下した。
実施例７
本実施例は、いくつかの賦形剤のテゼペルマブを高濃度で含む製剤に対する粘度低下効果を実証する。
約２１０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブ及びアルギニン塩又は粘度を低減することが知られている別の賦形剤、すなわちβ－アラニン、サルコシン、及びＬ－セリンを含むサンプルを、実施例２に記載の手順に従って作製した。各サンプルは、以下のうちの１つを１５０ｍＭ含んでいた：β－アラニン、サルコシン、Ｌ－セリン、プロリン、又はアルギニン塩（アルギニンプロピオン酸塩、アルギニンアスパラギン酸塩、アルギニンメタンスルホン酸塩、アルギニングリコール酸塩、リン酸塩）。サンプルを粘度について試験し、賦形剤を含まないか又は１５０ｍＭのプロリンを含む対照製剤と比較した。粘度は、基本的に実施例１に記載されているようにアッセイされた。
結果を図９Ａに示す。以前の研究と一致して、アルギニン塩は高濃度のテゼペルマブを含むサンプルの粘度を低減するのに良好に機能した（図９Ａ）。粘度は、約４５ｃＰ～約６５ｃＰの範囲であった。β－アラニン、サルコシン、及びＬ－セリンのいずれも、テゼペルマブ製剤の粘度を低減するのに良好に機能しなかった（図９Ａ）。
別の研究では、約１９５ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブ及びベタイン、タウリン、又はプロリンを含む製剤を、実施例２に記載の手順に従って作製した。サンプルを粘度について試験し、賦形剤を含まない対照製剤と比較した。粘度は、基本的に実施例１に記載されているようにアッセイされた。
結果を図９Ｂに示す。以前の研究と一致して、アルギニン塩を含むサンプルは、粘度を最大限に低減した。タウリンを含むサンプルは、粘度にわずかな影響を及ぼした。その粘度は、プロリンを含むサンプルの粘度よりもわずかに低かった（図９Ｂ）。ベタインを含むサンプルは、粘度に影響を与えなかった（図９Ｂ）。
実施例８
本実施例は、マグネシウム塩の高濃度テゼペルマブサンプルの粘度への影響を示している。
約２１０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブと、１５０ｍＭの酢酸マグネシウムと、を含むサンプルは、実施例２に記載の手順に従って作製した。サンプルを粘度について試験し、賦形剤を含まないか又は１５０ｍＭのプロリンを含む対照製剤と比較した。また、陽性対照として、１５０ｍＭのアルギニン酢酸塩を含むサンプルを作製し、粘度について試験した。高濃度のテゼペルマブサンプルの粘度を低減するために、より多量のプロリンが良好に機能するかどうかを判断するために、３００ｍＭのプロリンを含む製剤を作製し、試験した。粘度は、基本的に実施例１に記載されているようにアッセイされた。
結果を図１０に示す。この図に示されているように、酢酸マグネシウムはアルギニン酢酸塩と同様に機能し、テゼペルマブサンプルの粘度を６０ｃＰ弱まで低下させた。どちらの濃度（１５０ｍＭ又は３００ｍＭ）のプロリンも、アルギニン酢酸塩及び酢酸マグネシウムと同様にサンプルの粘度を低減しなかったが、プロリン含有サンプルの粘度はどちらも、賦形剤を含まない対照よりも低かった。これらのデータは、マグネシウム塩がテゼペルマブ製剤の粘度低下効果を有することを示唆している。
実施例９
本実施例はヒスチジン塩の高濃度テゼペルマブの粘度への影響を示している。
約２１０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブと、アルギニン塩、ヒスチジン塩、カルシウム塩、又はそれらの組み合わせと、を含むサンプルを、実施例２に記載の手順に従って作製した。本研究で使用されるアルギニン塩は、アルギニングリコール酸塩及びアルギニングルタミン酸塩であった。本研究で使用されるヒスチジン塩は、ヒスチジングリコール酸塩及びヒスチジングルタミン酸塩であった。本研究で使用されるカルシウム塩は、酢酸カルシウムであった。各サンプルの賦形剤の概要を表３に記載する。
Figure 2023513312000005
サンプルを粘度について試験し、賦形剤を含まないか又は１５０ｍＭのプロリンを含む対照製剤と比較した。粘度は、基本的に実施例１に記載されているようにアッセイされた。
結果を図１１に示す。この図に示されているように、アルギニン塩、ヒスチジン塩、カルシウム塩、又はそれらの組み合わせを含む全てのサンプルは粘度を７５ｃＰ未満に低減したが、対照群は１００ｃＰ超の粘度を示した。
実施例１０
本実施例は、アルギニングリコール酸塩及びアルギニンアスパラギン酸塩が高濃度のテゼペルマブ製剤の粘度に及ぼす影響を実証する。
約２１０ｍｇ／ｍＬテゼペルマブと、アルギニングリコール酸塩（５０ｍＭ、７５ｍＭ、１２５ｍＭ、又は１５０ｍＭの濃度）、又はアルギニンアスパラギン酸塩（５０ｍＭ、７５ｍＭ、１２５ｍＭ、又は１５０ｍＭの濃度）と、を含むサンプルを、実施例２に記載の手順に従って作製した。サンプルを粘度について試験し、賦形剤を含まないか又は１５０ｍＭのプロリンを含む対照と比較した。粘度は、本質的に実施例１に記載されるようにアッセイされた。
結果を図１２に示す。この図に示されているように、任意の濃度のアルギニン塩を含む全てのサンプルは粘度を１００ｃＰ未満に低減したが、対照群は１１０ｃＰ超の粘度を示した。アルギニン塩の量を増加させると粘度が低下したが、その効果はアルギニングリコール酸塩の方が大きかった．
本実施例は、アルギニン塩の用量粘度低減効果を実証した。
実施例１１
本実施例は、高濃度のテゼペルマブ製剤の粘度に対するｐＨの影響を実証する。
約２１０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブと、１５０ｍＭのアルギニンアスパラギン酸塩又は１５０ｍＭのヒスチジン酢酸塩と、を含むサンプルは、実施例２に記載の手順に従って作製した。アルギニンアスパラギン酸塩サンプルの場合、ｐＨは４．７５から５．７まで変化し、ヒスチジン酢酸塩サンプルの場合、ｐＨは５．５から６．５まで変化した。サンプルを粘度について試験し、賦形剤を含まないか又は１５０ｍＭのプロリンを含む対照と比較した。粘度は、基本的に実施例１に記載されているようにアッセイされた。
結果を図１３Ａ及び１３Ｂに示す。この図に示されているように、塩は粘度を５０ｃＰ未満（ヒスチジン塩の場合）又は６０ｃＰ未満（アルギニン塩の場合）まで低減し、様々なｐＨは粘度低減効果に悪影響を与えなかった。
これらのデータは、高濃度のテゼペルマブと、アルギニン塩又はヒスチジン塩と、を含み、約４．７５～約６．５のｐＨを有する製剤が、粘度低減を示すことを支持している。
実施例１２
本実施例は、４０℃で１週間保存した後の、アルギニン塩を含むテゼペルマブ製剤の安定性を実証する。
各々が約１９５ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブと、１５０ｍＭのアルギニン塩と、を含む一連のサンプルは、実施例２に記載の手順に従って作製した。サンプルを安定性について試験し、賦形剤を含まないか又は１５０ｍＭのプロリンを含む対照と比較した。安定性試験のために、サンプルを容器に充填し、４０℃で１週間保存した。サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を介してサンプルを試験し、様々な保存時点でのサンプルの安定性を測定した。サンプルの高分子量（ＨＭＷ）種のパーセンテージを報告し、保存期間後に形成されたＨＭＷ種の量を反映した。安定性アッセイの結果を、表４に示す。パーセント高分子量（ＨＭＷ）種を各サンプルについて示す。％ＨＭＷが低いほど、製剤の安定性が高いことを示した。
Figure 2023513312000006
これらのデータは、対イオンの同一性がＨＭＷ形成に影響を与え、したがってテゼペルマブの安定性に影響を与えるということを示唆している。
実施例１３
本実施例は、－３０℃、５℃、及び２５℃で６カ月まで保存した後の例示的な本開示のテゼペルマブ製剤の粘度及び安定性を実証する。
高濃度のテゼペルマブ製剤の様々な温度及び様々な時間での保存時の粘度及び安定性への影響を研究するため、並びに製剤製造プロセス及び関連するプロセスをストレスにさらした場合の製剤の堅牢性を評価するために、塩基性アミノ酸又はその塩、カルシウム又はマグネシウム塩と、約１８０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブと、を含む４つの製剤を作製し、次いで、保存及び／又は１つ以上の製剤製造プロセス及び関連するプロセスをストレスにさらす（これには、１回以上の凍結／解凍サイクル、製剤プール／混合、バイオバーデン低減濾過、製剤の保持、滅菌濾過、充填、検査、模擬ラベル付け／パッケージング、及び模擬輸送によるストレスを含む）。
各製剤について、テゼペルマブを含む最初の溶液を、固有のダイアフィルトレーション（ＤＦ）バッファーを使用してＵＦ／ＤＦにかけた。ＵＦ／ＤＦの後、界面活性剤を添加した。４つの製剤で到達するために使用される各ＤＦバッファーの成分、並びにＵＦ／ＤＦ後に添加される界面活性剤の量を表５に示す。対照として、第５の製剤（Ａ５）は、１０ｍＭの酢酸塩、２６１ｍＭ（３．０％（ｗ／ｖ））のＬ－プロリン ｐＨ５．２を含むＤＦバッファーを使用して作製し、ＵＦ／ＤＦの後に界面活性剤である０．０１０％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０（ＰＳ８０）を添加した。
Figure 2023513312000007
グルタミン酸カルシウムは、水酸化カルシウムをグルタミン酸塩と組み合わせることにより作製し、アルギニングルタミン酸塩は、アルギニン塩基をグルタミン酸（グルタミン酸塩）と組み合わせることにより作製した。グルタミン酸で滴定することによって最終ｐＨを達成し、Ｓｅｖｅｎ Ｅａｓｙ ｐＨメーター（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ）を使用して測定した。各製剤のテゼペルマブ濃度は、５倍の重量希釈に続いて、Ｓｏｌｏ－ＶＰＥ（Ｃ－Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用したＵＶ吸光度勾配分光法によって確認する。
分析された最終製剤の特定の成分の最終濃度（例えば、安定性、粘度、任意選択的には、保存後）は、ＤＦバッファーの濃度とは異なる。このような場合、最終製剤が、ＤＦバッファー中の成分の濃度と比較してより高い濃度の成分（例えば、酢酸塩、グルタミン酸塩、カルシウム）を含むように、酢酸塩、グルタミン酸塩、及びカルシウムなどの成分をテゼペルマブと共濃縮する。例えば、ＤＦバッファー中のグルタミン酸塩の濃度は、１８０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブを含む最終製剤において最大１５％増加し、ＤＦバッファー中のカルシウムの濃度は、１８０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブを含む最終製剤において最大５０％増加する。
更に、賦形剤は体積的に除外され得るか、又は非特異的な相互作用の影響を受ける場合がある。例えば、１１０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブ製剤では、プロリン濃度はＤＦバッファーで示されている値よりも最大で約１６．６７％低い可能性があり、１４０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブ製剤では、プロリン濃度はＤＦバッファーで示されている値よりも最大で約１０％～約１３．３％低い可能性がある。また、例えば、１８０ｍｇ／ｍＬのテゼペルマブ製剤では、プロリン濃度はＤＦバッファーで示されている値よりも約１５％低い可能性があり、アルギニン濃度はＤＦバッファーで示されている値よりも約４０～４５％低い可能性がある。
表５の製剤は、製品の品質を評価するために使用されるアッセイの範囲、又はそれらの組み合わせによる、保存時の粘度、安定性について試験した。粘度は、ＡＲ－Ｇ２コーンアンドプレートレオメーター（ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、２３℃にて１０００ １／秒の剪断速度で測定した。特に明記しない限り、粘度は界面活性剤の非存在下で測定した。安定性の場合は、各製剤のサンプルを容器に充填し、次いで、約－３０℃～約４０℃（例えば、－３０℃、５℃、２５℃、４０℃）の温度で最大６カ月間（例えば、１週間、２週間、４週間、３カ月、６カ月）保存した。サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を介してサンプルを試験し、様々な保存時点での製剤の安定性を測定した。各製剤の高分子量（ＨＭＷ）種のパーセンテージ及びメインピークのパーセンテージを報告した。メインピークのパーセンテージは、示された保存期間後に残存するテゼペルマブ（モノマー形態）の量を反映した。
図１５Ａ～１５Ｄ及び図１６に示されるように、アルギニングルタミン酸塩（ＡｒｇＧｌｕ）及びアルギニングルタミン酸塩プロリン（ＡｒｇＧｌｕＰｒｏ）製剤は、低減した粘度を維持しながら、最良の安定性を提供する。－３０℃、５℃、及び２５℃の温度で実施された６カ月にわたる研究では、ＡｒｇＧｌｕ及びＡｒｇＧｌｕＰｒｏ製剤が最小限のタンパク質凝集を示したことが確認された。ＡｒｇＧｌｕ及びＡｒｇＧｌｕＰｒｏ製剤はまた、高ストレス下、４０℃で４週間後、グルタミン酸カルシウム（ＣａＧｌｕ）又はグルタミン酸カルシウムプロリン（ＣａＧｌｕＰｒｏ）製剤よりも安定であった。
キャピラリー電気泳動－ドデシル硫酸ナトリウム（ＣＥ－ＳＤＳ）は、非還元（ｎｒ）又は還元条件下（ＲＣＥ－ＳＤＳ）での変性タンパク質サイズバリアントの分離に使用される。ＲＣＥ－ＳＤＳの下で、重鎖及び軽鎖の解放及び安定性を測定した。試験条件で、重鎖＋軽鎖の解放は９８％以上であり、重鎖＋軽鎖の安定性は９６％以上であった（図１７）。
粘度分析は、ＡｒｇＧｌｕ及びＡｒｇＧｌｕＰｒｏ製剤が粘度を２５ｃＰ未満、略２０～２２ｃＰ以下に維持したことを示した（図１８）。
－３０℃、５℃、及び２５℃の温度での６カ月時点での安定性の分析では、ＡｒｇＧｌｕ及びＡｒｇＧｌｕＰｒｏ製剤が最小限のタンパク質凝集を示したことが確認された。全体として、本条件は、アルギニングルタミン酸塩及びアルギニングルタミン酸塩プロリン製剤が、抗ＴＳＬＰ抗体製剤の粘度及びタンパク質凝集の両方を低減するのに効果的であることを示す。
結果に基づいて、考えられる賦形剤の例示的な範囲を表６に示す。界面活性剤の量は、表５にあるものが考えられる。「～と製剤化される」とは、ダイアフィルトレーション（ＤＦ）バッファー中の賦形剤の量を指す。「～中で製剤化される」とは、混合後の賦形剤の最終推定濃度を指し、混合物から生じる排除特性又は共濃縮効果を考慮に入れる。
Figure 2023513312000008
本明細書に出版物、特許出願、及び特許などの全ての参考文献は、各々の参考文献があたかも、個々に及び具体的に参照により本明細書に組み込まれることが示されているかのごとく、且つ本明細書においてその全体が記載されているかのごとく同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の説明に関する（とりわけ以下の特許請求の範囲に関する）「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」及び「その」という用語並びに類似の指示対象の使用は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。用語「含む」、「有する」、「包含する」及び「含有する」は、特記しない限り、オープンエンドの用語（すなわち「含むが、限定されない」を意味する）と解釈されなければならない。
本明細書における値の範囲の列挙は、別途本明細書で指示されない限り、この範囲及び各端点にある別個の値のそれぞれを個々に指す簡略法の役割を果たすことが意図されているに過ぎず、別個の値及び端点のそれぞれは、それが本明細書において個々に列挙されていたかのように本明細書に組み込まれる。
本明細書で説明されている方法の全ては、別途本明細書で指示されない限り又は文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供されるあらゆる例又は例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、本開示をより明らかにすることが意図されているに過ぎず、別途特許請求されない限り、本開示の範囲に限定を課すものではない。本明細書におけるいかなる言語も、任意の特許請求されていない要素を本開示の実施に必須として示していると解釈されるべきではない。
本明細書では、本開示の好ましい実施形態が説明されており、例えば本開示を実行するための本発明者らに既知の最良の形態が説明されている。それらの好ましい実施形態の変形形態は、上記の記載を読めば当業者には明らかであろう。本発明者らは、当業者が必要に応じてこのような変形形態を採用することを期待し、また、本発明者らは、本明細書で具体的に記載されている形態以外で本開示が実施されることを意図している。したがって、本開示は、適用される法により認められる通り、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙されている主題の全ての変更形態及び均等物を含む。更に、上記の要素の任意の組み合わせは、別途本明細書で指示されない限り又は文脈と明らかに矛盾しない限り、その全ての可能な変形形態で本開示に包含される。

Claims (122)

  1. （ａ）約１４０ｍｇ／ｍＬ超の濃度の抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）界面活性剤と、（ｃ）少なくとも１つの塩基性アミノ酸又はその塩と、を含む水性組成物であって、約１０ｍＭ～約２００ｍＭの塩基性アミノ酸又はその塩を含む水性組成物。
  2. 前記塩基性アミノ酸が、アルギニンである、請求項１に記載の水性組成物。
  3. アルギニンの有機塩を含む、請求項２に記載の水性組成物。
  4. 前記アルギニン塩が、アルギニン酢酸塩、アルギニンアスパラギン酸塩、アルギニングルタミン酸塩、アルギニングリコール酸塩、アルギニン乳酸塩、アルギニンメタンスルホン酸塩、アルギニンプロピオン酸塩、又はそれらの組み合わせである、請求項３に記載の水性組成物。
  5. 前記塩基性アミノ酸が、ヒスチジンである、請求項１に記載の水性組成物。
  6. ヒスチジンの有機塩を含む、請求項５に記載の水性組成物。
  7. 前記ヒスチジン塩が、ヒスチジン酢酸塩、ヒスチジンアスパラギン酸塩、ヒスチジングルタミン酸塩、ヒスチジングリコール酸塩、ヒスチジン乳酸塩、ヒスチジンメタンスルホン酸塩、ヒスチジンプロピオン酸塩、又はそれらの組み合わせである、請求項６に記載の水性組成物。
  8. 前記塩基性アミノ酸が、リジンである、請求項１に記載の水性組成物。
  9. リジンの有機塩を含む、請求項８に記載の水性組成物。
  10. 前記リジン塩が、リジン酢酸塩、リジンアスパラギン酸塩、リジングルタミン酸塩、リジングリコール酸塩、リジン乳酸塩、リジンメタンスルホン酸塩、リジンプロピオン酸塩、又はそれらの組み合わせである、請求項９に記載の水性組成物。
  11. （ａ）約１４０ｍｇ／ｍＬ超の濃度の抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）界面活性剤と、（ｃ）少なくとも１つのカルシウム塩又はマグネシウム塩と、を含む水性組成物であって、約１５ｍＭ～約１５０ｍＭのカルシウム塩又はマグネシウム塩を含む水性組成物。
  12. 前記カルシウム塩又はマグネシウム塩が、塩化物を欠く対イオンを含む、請求項１２に記載の水性組成物。
  13. 前記対イオンが、酢酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、又はそれらの組み合わせである、請求項１２に記載の水性組成物。
  14. 前記カルシウム塩が、酢酸カルシウム、アスパラギン酸カルシウム、グルタミン酸カルシウム、グリコール酸カルシウム、乳酸カルシウム、メタンスルホン酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、又はそれらの組み合わせである、請求項１３に記載の水性組成物。
  15. 前記マグネシウム塩が、酢酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム、グルタミン酸マグネシウム、グリコール酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、メタンスルホン酸マグネシウム、プロピオン酸マグネシウム、又はそれらの組み合わせである、請求項１３に記載の水性組成物。
  16. Ｎ－アセチルアルギニン（ＮＡＲ）、Ｎ－アセチルリジン、メチオニン、グリシン、プロリン、酢酸ナトリウム、トリス酢酸塩、ヒスチジン塩、又はカルシウム塩を、任意選択的には、約５０ｍＭ～約２５０ｍＭの量で更に含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の水性組成物。
  17. アルギニン塩及びＮＡＲ若しくはメチオニン又はそれらの組み合わせを含む、請求項１６に記載の水性組成物。
  18. 前記アルギニン塩が、アルギニングルタミン酸塩である、請求項１７に記載の水性組成物。
  19. ２５～１９０ｍＭのアルギニン塩基と、２５～２００ｍＭのグルタミン酸と、を含む、請求項１８に記載の水性組成物。
  20. １４０ｍＭのアルギニン塩基と、１５０ｍＭのグルタミン酸と、を含む、請求項１８又は１９に記載の水性組成物。
  21. ０～２５０ｍＭのプロリンを含む、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の水性組成物。
  22. ８０ｍＭのアルギニン塩基と、８５ｍＭのグルタミン酸と、１００ｍＭのＬ－プロリンと、を含む、請求項２１に記載の水性組成物。
  23. ０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、請求項１８～２２のいずれか一項に記載の水性組成物。
  24. １４０ｍＭのアルギニン塩基と、１５０ｍＭのグルタミン酸と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む、請求項２３に記載の組成物。
  25. ８０ｍＭのアルギニン塩基と、８５ｍＭのグルタミン酸と、１００ｍＭのＬ－プロリンと、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む、請求項２３に記載の組成物。
  26. １０～１２５ｍＭのアルギニン塩基と、２５～２２５ｍＭのグルタミン酸と、を含む、請求項１８に記載の水性組成物。
  27. ９５ｍＭのアルギニン塩基と、１７０ｍＭのグルタミン酸と、を含む、請求項１８又は２６に記載の水性組成物。
  28. ０～２２０ｍＭのプロリンを含む、請求項２６～２７のいずれか一項に記載の水性組成物。
  29. ５０ｍＭのアルギニン塩基と、９５ｍＭのグルタミン酸と、８５ｍＭのＬ－プロリンと、を含む、請求項２８に記載の水性組成物。
  30. ０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の水性組成物。
  31. ９５ｍＭのアルギニン塩基と、１７０ｍＭのグルタミン酸と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む、請求項３０に記載の水性組成物。
  32. ５０ｍＭのアルギニン塩基と、９５ｍＭのグルタミン酸と、８５ｍＭのＬ－プロリンと、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む、請求項３０に記載の水性組成物。
  33. 前記抗ＴＳＬＰ抗体が：
    （Ａ）軽鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメインと、
    （Ｂ）重鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインと、
    を含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の水性組成物。
  34. 前記抗ＴＳＬＰ抗体が：
    （Ａ）軽鎖可変ドメインであって、
    ｉ．配列番号１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；
    ｉｉ．配列番号１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；若しくは
    ｉｉｉ．配列番号１１からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン；又は
    （Ｂ）重鎖可変ドメインであって、
    ｉ．配列番号１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；
    ｉｉ．配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；若しくは
    ｉｉｉ．配列番号９からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン；又は
    （Ｃ）（Ａ）の軽鎖可変ドメイン及び（Ｂ）の重鎖可変ドメイン
    を含む、請求項３３に記載の水性組成物。
  35. カルシウム塩及びＮＡＲ若しくはメチオニン又はそれらの組み合わせを含む、請求項１７に記載の水性組成物。
  36. 前記カルシウム塩が、グルタミン酸カルシウムである、請求項３５に記載の水性組成物。
  37. １５～１３０ｍＭのカルシウムと、３０～３００ｍＭのグルタミン酸塩と、を含む、請求項３６に記載の水性組成物。
  38. １００ｍＭのカルシウムと、２３０ｍＭのグルタミン酸塩と、を含む、請求項３６又は３７に記載の水性組成物。
  39. ０～２５０ｍＭのプロリンを含む、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の水性組成物。
  40. ６０ｍＭのカルシウムと、１４０ｍＭのグルタミン酸塩と、７０ｍＭのＬ－プロリンと、を含む、請求項３９に記載の水性組成物。
  41. １５～１９５ｍＭのカルシウムと、２５～３２０ｍＭのグルタミン酸塩と、を含む、請求項３５に記載の水性組成物。
  42. １１０ｍＭのカルシウムと、２４０ｍＭのグルタミン酸塩と、を含む、請求項３５又は４１に記載の水性組成物。
  43. ０～２２０ｍＭのプロリンを含む、請求項３５又は４１～４２のいずれか一項に記載の水性組成物。
  44. ７０ｍＭのカルシウムと、１４５ｍＭのグルタミン酸塩と、６０ｍＭのＬ－プロリンと、を含む、請求項４３に記載の水性組成物。
  45. ０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、請求項３５～４４のいずれか一項に記載の水性組成物。
  46. １００ｍＭのカルシウムと、２３０ｍＭのグルタミン酸塩と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む、請求項４５に記載の水性組成物。
  47. ６０ｍＭのカルシウムと、１４０ｍＭのグルタミン酸塩と、７０ｍＭのＬ－プロリンと、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む、請求項４５に記載の水性組成物。
  48. １１０ｍＭのカルシウムと、２４０ｍＭのグルタミン酸塩と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む、請求項４５に記載の水性組成物。
  49. ７０ｍＭのカルシウムと、１４５ｍＭのグルタミン酸塩と、６０ｍＭのＬ－プロリンと、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む、請求項４５に記載の水性組成物。
  50. 前記抗ＴＳＬＰ抗体が：
    （Ａ）軽鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメインと、
    （Ｂ）重鎖可変ドメインであって、（ｉ）配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、（ｉｉ）配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｉｉｉ）配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインと、
    を含む、請求項３５～４９のいずれか一項に記載の水性組成物。
  51. 前記抗ＴＳＬＰ抗体が：
    （Ａ）軽鎖可変ドメインであって、
    ｉｖ．配列番号１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；
    ｖ．配列番号１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；若しくは
    ｖｉ．配列番号１１からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン；又は
    （Ｂ）重鎖可変ドメインであって、
    ｉｖ．配列番号１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；
    ｖ．配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；又は
    ｖｉ．配列番号９からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン；又は
    （Ｃ）（Ａ）の軽鎖可変ドメイン及び（Ｂ）の重鎖可変ドメイン
    を含む、請求項５０に記載の水性組成物。
  52. 前記抗ＴＳＬＰ抗体の濃度が、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１～５１のいずれか一項に記載の水性組成物。
  53. 前記抗ＴＳＬＰ抗体の濃度が、約１６５ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬである、請求項５２に記載の水性組成物。
  54. 前記抗ＴＳＬＰ抗体の濃度が、約１６５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬである、請求項５３に記載の水性組成物。
  55. 前記抗ＴＳＬＰ抗体の濃度が、約１７５ｍｇ／ｍＬ～約１８５ｍｇ／ｍＬ、任意選択的には、約１８０ｍｇ／ｍＬである、請求項５４に記載の水性組成物。
  56. 前記抗ＴＳＬＰ抗体の濃度が、約１８９ｍｇ／ｍＬ～約２３１ｍｇ／ｍＬである、請求項５２に記載の水性組成物。
  57. 前記抗ＴＳＬＰ抗体の濃度が、約２０５ｍｇ／ｍＬ～約２１５ｍｇ／ｍＬ、任意選択的には、約２１０ｍｇ／ｍＬである、請求項５２に記載の水性組成物。
  58. 約４．５～約６．７５のｐＨを有する、請求項１～５７のいずれか一項に記載の水性組成物。
  59. 約４．８～約６．０のｐＨを有する、請求項５８に記載の水性組成物。
  60. ２５～１９０ｍＭのアルギニン塩基と、２５～２００ｍＭのグルタミン酸と、を含む、請求項５９に記載の水性組成物。
  61. １４０ｍＭのアルギニン塩基と、１５０ｍＭのグルタミン酸と、を含む、請求項５９又は６０に記載の水性組成物。
  62. ０～２５０ｍＭのプロリンを含む、請求項６０～６１のいずれか一項に記載の水性組成物。
  63. ８０ｍＭのアルギニン塩基と、８５ｍＭのグルタミン酸と、１００ｍＭのＬ－プロリンと、を含む、請求項６２に記載の水性組成物。
  64. ０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｐＨ５．４を含む、請求項６０～６３のいずれか一項に記載の水性組成物。
  65. １４０ｍＭのアルギニン塩基と、１５０ｍＭのグルタミン酸と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｐＨ５．４と、を含む、請求項６０に記載の水性組成物。
  66. ８０ｍＭのアルギニン塩基と、８５ｍＭのグルタミン酸と、１００ｍＭのＬ－プロリンと、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｐＨ５．４と、を含む、請求項６０に記載の水性組成物。
  67. １０～１２５ｍＭのアルギニン塩基と、２５～２２５ｍＭのグルタミン酸と、を含む、請求項５９に記載の水性組成物。
  68. ９５ｍＭのアルギニン塩基と、１７０ｍＭのグルタミン酸と、を含む、請求項６７に記載の水性組成物。
  69. ０～２２０ｍＭのプロリンを含む、請求項６７又は６８のいずれか一項に記載の水性組成物。
  70. ５０ｍＭのアルギニン塩基と、９５ｍＭのグルタミン酸と、８５ｍＭのＬ－プロリンと、を含む、請求項６９に記載の水性組成物。
  71. ０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｐＨ５．４を含む、請求項６７～７０のいずれか一項に記載の水性組成物。
  72. ９５ｍＭのアルギニン塩基と、１７０ｍＭのグルタミン酸と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ５．４で含む、請求項７１に記載の水性組成物。
  73. ５０ｍＭのアルギニン塩基と、９５ｍＭのグルタミン酸と、８５ｍＭのＬ－プロリンと、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ５．４で含む、請求項７１に記載の水性組成物。
  74. １５～１３０ｍＭのカルシウムと、３０～３００ｍＭのグルタミン酸塩と、を含む、請求項５９に記載の水性組成物。
  75. １００ｍＭのカルシウムと、２３０ｍＭのグルタミン酸塩と、を含む、請求項７４に記載の水性組成物。
  76. ０～２５０ｍＭのプロリンを含む、請求項７４又は７５のいずれか一項に記載の水性組成物。
  77. ６０ｍＭのカルシウムと、１４０ｍＭのグルタミン酸塩と、７０ｍＭのＬ－プロリンと、を含む、請求項７６に記載の水性組成物。
  78. １５～１９５ｍＭのカルシウムと、２５～３２０ｍＭのグルタミン酸塩と、を含む、請求項５９に記載の水性組成物。
  79. １１０ｍＭのカルシウムと、２４０ｍＭのグルタミン酸塩と、を含む、請求項７８に記載の水性組成物。
  80. ０～２２０ｍＭのプロリンを含む、請求項７８又は７９のいずれか一項に記載の水性組成物。
  81. ７０ｍＭのカルシウムと、１４５ｍＭのグルタミン酸塩と、６０ｍＭのＬ－プロリンと、を含む、請求項８０に記載の水性組成物。
  82. ０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｐＨ５．０を含む、請求項７８～８１のいずれか一項に記載の水性組成物。
  83. １００ｍＭのカルシウムと、２３０ｍＭのグルタミン酸塩と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ５．０で含む、請求項８２に記載の水性組成物。
  84. ６０ｍＭのカルシウムと、１４０ｍＭのグルタミン酸塩と、７０ｍＭのＬ－プロリンと、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ５．０で含む、請求項８２に記載の水性組成物。
  85. １１０ｍＭのカルシウムと、２４０ｍＭのグルタミン酸塩と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ５．０で含む、請求項８２に記載の水性組成物。
  86. ７０ｍＭのカルシウムと、１４５ｍＭのグルタミン酸塩と、６０ｍＭのＬ－プロリンと、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ５．０で含む、請求項８２に記載の水性組成物。
  87. 前記水性組成物の粘度が、２３℃、１０００ｓ－１で、１００ｃＰ未満である、請求項１～８６のいずれか一項に記載の水性組成物。
  88. 前記水性組成物の粘度が、２３℃、１０００ｓ－１で、７５ｃＰ未満である、請求項８７に記載の水性組成物。
  89. 前記水性組成物の粘度が、２３℃、１０００ｓ－１で、６０ｃＰ未満である、請求項８８に記載の水性組成物。
  90. 前記水性組成物の粘度が、２３℃、１０００ｓ－１で、５０ｃＰ未満である、請求項８９に記載の水性組成物。
  91. 前記界面活性剤が、両親媒性及び／又は非イオン性である、請求項１～９０のいずれか一項に記載の水性組成物。
  92. 前記界面活性剤が、ポリソルベートである、請求項９１に記載の組成物。
  93. 前記界面活性剤が、ポリソルベート２０若しくはポリソルベート８０又はそれらの混合物である、請求項９２に記載の組成物。
  94. ０．００５％（ｗ／ｖ）未満、又は約０．００５％（ｗ／ｖ）～約０．０１５％（ｗ／ｖ）の濃度の界面活性剤を含む、請求項１～９３のいずれか一項に記載の組成物。
  95. 約０．０１０％（ｗ／ｖ）±０．００２５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤を含む、請求項９４に記載の組成物。
  96. 約０．００５％（ｗ／ｖ）、０．０１０％（ｗ／ｖ）、又は０．０１５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤を含む、請求項９５に記載の組成物。
  97. 前記組成物が、等張であるか、又は約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、若しくは約２２５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、若しくは約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有する、請求項１～９６のいずれか一項に記載の組成物。
  98. 前記組成物が、等張であるか、又は約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ超の浸透圧を有する、請求項１～９７のいずれか一項に記載の組成物。
  99. サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、２℃～８℃での少なくとも又は約１２カ月の保存後に、５％未満の前記抗体が分解される、請求項１～９８のいずれか一項に記載の水性組成物。
  100. サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、２℃～８℃での約２０カ月～約２６カ月の保存後に、５％未満の前記抗体が分解される、請求項９９に記載の水性組成物。
  101. サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、２℃～８℃での約３０～約４０カ月の保存後に、５％未満の前記抗体が分解される、請求項１００に記載の水性組成物。
  102. サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、２０℃超の温度での少なくとも又は約２週間、任意選択的には、少なくとも又は約４週間又は８週間の保存後に、５％未満の前記抗体が分解される、請求項１～１０１のいずれか一項に記載の水性組成物。
  103. 温度が、２５℃超若しくは約２５℃、又は３０℃超若しくは約３０℃、又は４０℃超若しくは約４０℃である、請求項１０２に記載の水性組成物。
  104. 前記抗ＴＳＬＰ抗体が、ＩｇＧ２抗体である、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の水性組成物。
  105. 前記抗ＴＳＬＰ抗体が、配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖、配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖、又は配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項３３～１０４のいずれか一項に記載の水性組成物。
  106. 前記抗ＴＳＬＰ抗体が、配列番号２のアミノ酸２９～１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する、請求項３３～１０５のいずれか一項に記載の水性組成物。
  107. 前記抗ＴＳＬＰ抗体の結合部位がどちらもＴＳＬＰと同一の結合を有する、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の水性組成物。
  108. 任意選択的には、約１ｍＬ～約５ｍＬの水性組成物を含む、請求項１～１０７のいずれか一項に記載の水性組成物を含む製造物品。
  109. 任意選択的には、約１ｍＬ～約５ｍＬの水性組成物を含む、請求項１～１０７のいずれか一項に記載の水性組成物を含むプレフィルドシリンジ。
  110. 任意選択的には、約１ｍＬ～約５ｍＬの水性組成物を含む、請求項１～１０７のいずれか一項に記載の水性組成物を含むバイアル。
  111. 請求項１０７の水性組成物が入ったオートインジェクタ。
  112. 前記オートインジェクタが、Ｙｐｓｏｍｅｄ ＹｐｓｏＭａｔｅ（登録商標）である、請求項１１１に記載のオートインジェクタ。
  113. 前記オートインジェクタが、国際公開第２０１８／２２６５６５号パンフレット、同第２０１９／０９４１３８号パンフレット、同第２０１９／１７８１５１号パンフレット、同第２０１２／０７２５７７号パンフレット、同第２０２０／０８１４７９号パンフレット、同第２０２０／０８１４８０号パンフレット、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０／７０５９０号、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０／７０５９１号明細書、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０／５３１８０号明細書、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０／５３１７９号明細書、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０／５３１７８号明細書、又は同第ＰＣＴ／ＵＳ２０／５３１７６号明細書で開示されている、請求項１１１に記載のオートインジェクタ。
  114. 炎症性疾患を治療するための請求項１～１０７のいずれか一項に記載の水性組成物の使用。
  115. 前記炎症性疾患が、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻ポリープ、慢性蕁麻疹、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、Ｉｇ誘導性疾患（ＩｇＡ腎症及びループス腎炎など）、好酸球性胃炎、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎、及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）からなる群から選択される、請求項１１４に記載の使用。
  116. 前記炎症性疾患が、アトピー性皮膚炎である、請求項１１５に記載の使用。
  117. 対象における炎症性疾患を治療するための方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１～１０７のいずれか一項に記載の水性組成物を投与することを含む、方法。
  118. 前記炎症性疾患が、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻ポリープ、慢性蕁麻疹、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、Ｉｇ誘導性疾患（ＩｇＡ腎症及びループス腎炎など）、好酸球性胃炎、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎、及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）からなる群から選択される、請求項１１７に記載の方法。
  119. 前記炎症性疾患が、アトピー性皮膚炎である、請求項１１８に記載の方法。
  120. 前記水性組成物が、皮下投与により、前記対象に投与される、請求項１１７～１１９のいずれか一項に記載の方法。
  121. 約１０ｍＬ～約２０ｍＬの前記水性組成物が、前記対象に投与される、請求項１１７～１２０のいずれか一項に記載の方法。
  122. 約１００ｃＰ未満の粘度を有し、且つ（Ａ）約１４０ｍｇ／ｍＬ超の濃度の抗ＴＳＬＰ抗体と、（Ｂ）界面活性剤と、（Ｃ）塩基性アミノ酸若しくはその塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はそれらの組み合わせと、を含む、安定な、液体抗体組成物の製造方法であって、前記方法が、（ｉ）前記抗体を、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの塩基性アミノ酸若しくはその塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はそれらの組み合わせを含む水溶液と組み合わせることと、（ｉｉ）界面活性剤を添加して、約０．０１％（ｗ／ｖ）±０．００５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤の最終濃度を達成することと、を含む方法。
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