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JP2023513209A - インターフェロンラムダでのコロナウイルス感染の処置 - Google Patents

インターフェロンラムダでのコロナウイルス感染の処置 Download PDF

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Abstract

ヒト対象におけるコロナウイルス感染を処置する方法が提供される。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のペグ化インターフェロンラムダ－１ａを皮下投与することを含む。

Description

関連出願
本出願は、２０２０年２月６日出願の米国仮出願６２／９７１,１９４、２０２０年４月２９日出願の米国仮出願６３／０１７,６１４、２０２０年５月７日出願の米国仮出願６３／０２１,５５２、２０２０年１０月１４日出願の米国仮出願６３／０９１,８８１および２０２０年１０月１９日出願の米国仮出願６３／０９３,３３４の各々に基づく優先権を主張し、これら各々を引用により、全体として全ての目的のために本明細書に包含させる。
配列表
本出願は、本明細書と同時にASCII形式で電子的に提出し、引用により全体として本明細書に包含させる、配列表を含む。該ASCIIコピーは、２０２１年２月１日に作成し、097854-1233250-SL.txtなる名称であり、４,７８４バイトサイズである。
分野
本発明は、２０１９－ｎＣｏＶウイルス感染(ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２)を含むコロナウイルスウイルス感染を処置する方法に関し、よって、化学、医薬品化学、医療、分子生物学および薬理学の分野に関する。
背景
コロナウイルス(ＣｏＶ)は、一般的な風邪から中東呼吸器症候群(ＭＥＲＳ－ＣｏＶ)および重症急性呼吸器症候群(ＳＡＲＳ－ＣｏＶ)などのより重篤な疾患の範囲にわたる病気を引き起こす、大きなファミリーのウイルスである。コロナウイルスは、動物と人間の間で伝染することを意味する、人畜共通感染症である。例えば、詳細な調査により、ＳＡＲＳ－ＣｏＶはジャコウネコからヒトに、ＭＥＲＳ－ＣｏＶはヒトコブラクダからヒトに伝線したことが判明した。いくつかの既知コロナウイルスは、まだヒトに感染せず、動物間で循環している。
新型コロナウイルス(ｎＣｏＶ)、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ヒトでこれまで特定されていなかった新規株である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、比較的高い感染力および重篤な急性呼吸器疾患を引き起こす可能性により、世界的パンデミックを引き起こした新型コロナウイルスである。Huang C et al. “Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China,” Lancet 02 2020; 395(10223):497-506. doi:10.1016/S0140-6736(20)30183-5。感染の一般的徴候は、呼吸器症状、発熱、咳嗽、息切れ、呼吸困難、消化器症状およびコロナのつま先を含む。より重篤な症例では、感染は、肺炎、重症急性呼吸器症候群、腎不全および死さえ引き起こし得る。ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックをとおして、高い罹病率および死亡率が高齢者集団で一貫して観察されている。さらに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、癌、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、ダウン症候群、心臓症状(例えば心不全、冠動脈疾患または心筋症)、固形臓器移植による免疫無防備状態、肥満(重篤な肥満を含む)、妊娠、鎌状赤血球疾患、喫煙または２型糖尿病を有する者で高い罹病率および死亡率を示す。
外来患者でＣＯＶＩＤ－１９感染の処置に承認されている治療は現在ない。Cao B et al., “A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19,” N. Engl. J. Med. Mar 2020; doi:10.1056/NEJMoa2001282。感染伝播を予防するための標準的推奨は、通常の手洗い、咳およびくしゃみをするときは口および鼻を覆うことならびに肉および卵は徹底的に加熱することである。さらに、咳およびくしゃみなどの呼吸器疾患の症状を示す人とは接触を避けることが推奨される。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などの人畜共通感染症であり、ヒトへの感染が始まっている新規形態を含むコロナウイルス感染の処置をするための薬剤が、以前として必要であり続けている。
概要
インターフェロンラムダは、限られた細胞発現型を有するインターフェロンラムダ受容体を介してシグナル伝達する。インターフェロンラムダは、一部インターフェロン受容体の発現の差異により、インターフェロンアルファと異なる抗ウイルス活性も示す。ある態様において、ヒト対象におけるコロナウイルス感染を処置する方法が提供される。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のペグ化インターフェロンラムダ－１ａ(ラムダ)を皮下投与することを含む。
ある実施態様において、方法は、ペグ化インターフェロンラムダを第一処置期間および第二処置期間に投与することを含む。ある実施態様において、方法は、ペグ化インターフェロンラムダを第一処置期間、第二処置期間および第三処置期間に投与することを含む。ある実施態様において、第一処置期間は第二処置期間より長い。ある実施態様において、第二処置期間は第一処置期間より長い。ある実施態様において、第一処置期間および第二処置期間は、同じ期間である。ある実施態様において、第一処置期間は少なくとも８週間の期間である。ある実施態様において、第一処置期間は８～１２週間の期間である。ある実施態様において、第一処置期間は８～１２週間または１～８週間または２～１２週間の期間である。ある場合には、第一処置期間は少なくとも１週間である。ある場合には、ペグ化インターフェロンラムダは週１回投与される。ある場合には、ペグ化インターフェロンラムダは週２回投与される。
ある実施態様において、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａは、１８０マイクログラムを週１回(ＱＷ)の用量で投与される。ある実施態様において、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａは１２０マイクログラムをＱＷの用量で投与される。ある実施態様において、(ｉ)ペグ化インターフェロンラムダ－１ａを第一処置期間について１６０～１８０マイクログラム週１回、その後第二処置期間に１５０～１７０マイクログラムを週１回；または(ii)第一処置期間について１８０マイクログラムを週１回、その後第二処置期間について１２０～１７０マイクログラムを週１回投与し、ここで、(ｉ)および(ii)の各々の用量が分割されて、週１回を超えてよい。
ある実施態様において、方法は、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａを第一処置期間について１８０マイクログラムをＱＷの用量、次いで第二処置期間について１２０マイクログラムをＱＷの用量で投与することを含む。ある実施態様において、方法は、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａを第一処置期間について１２０マイクログラムをＱＷの用量、次いで第二処置期間について８０マイクログラムをＱＷの用量で投与することを含む。ある実施態様において、方法は、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａを第三処置期間について８０マイクログラムをＱＷの用量で投与することを含む。ある実施態様において、方法は、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａを第一処置期間について１８０マイクログラムをＱＷの用量、次いで第二処置期間について１２０マイクログラムをＱＷの用量、その後第三処置期間について６０～１１０マイクログラムをＱＷの用量で投与することを含む。
ある実施態様において、方法は、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａを第一処置期間について１８０マイクログラムをＱＷの第一用量、第二処置期間について１２０マイクログラムをＱＷの第二用量および第三処置期間について８０～１１０マイクログラムをＱＷの第三用量で投与することを含む。ある実施態様において、第一処置期間は少なくとも８週間の期間である。ある実施態様において、第一処置期間は８～１２週間または１～８週間または２～１２週間の期間である。
ある実施態様において、コロナウイルス感染の症状は、肺炎(例えば、肺が炎症を起こし、酸素が空気から血液に移動する場所である小嚢が水で満たされた)、発熱、咳嗽、息切れおよび筋肉痛の１以上を含む。他の症状は、混乱、頭痛および咽頭炎を含み得る。
ある実施態様において、処置は、対象におけるコロナウイルスのウイルス負荷の少なくとも２.０log10コロナウイルスＲＮＡコピー／mL血清の減少をもたらす。ある実施態様において、処置は、検出レベル未満であるコロナウイルスのウイルス負荷をもたらす。ある実施態様において、処置開始前、対象は、正常上限(ＵＬＮ)を超える血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)レベルを有し、一連の処置は、対象における血清ＡＬＴレベルをＵＬＮ未満であるレベルに改善する。
ある実施態様において、処置前、対象は、約１０４コロナウイルスＲＮＡコピー／mLサンプルまでのベースラインウイルス負荷を有する。
ある実施態様において、ウイルス負荷が低い対象は、処置後４８週目および２４週目にＢＬＱ応答の高いパーセンテージを有する。
ある実施態様において、インターフェロンラムダ１８０μg処置群において、応答率は、高(＞６log)対低(≦６log)ベースラインウイルス負荷群間で異なる。ある実施態様において、４８週目、それぞれ高対低ベースラインウイルス負荷を有する対象の３８～４３％および３３～４０％が、ＢＬＱのコロナウイルスＲＮＡレベルに達する。
他の態様および実施態様は本明細書を通して記載される。
図１は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した初代気道上皮細胞の本発明の種々の態様によるペグ化インターフェロンラムダでの処置の評価を示す。
図２Ａ～２Ｃは、マウスにおける本発明の種々の態様によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＭＡ感染に対する予防および介入戦略の評価を示す。図２Ａは、２４時間ペグ－ＩＦＮ－λ１で前処理し、続いて、本発明の態様に従いＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＷＴで感染させたヒト初代気道上皮細胞を示す。感染４８時間後からの尖端洗浄液における感染性ウイルスを力価測定した。レムデシビル(ＲＤＶ)を陽性対照として使用した。点線は検出限界を表す。未検出サンプルを、検出限界の半分の位置にプロットする。この検査を、２名の固有のヒトドナーからの細胞で繰り返した。図２Ｂおよび図２Ｃは、媒体(灰色)または予防的(橙色)もしくは治療的(紫色)に２μg ペグ－ＩＦＮ－λ１で皮下処置し、本発明の態様に従い、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＭＡで感染させた１２週齢雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの結果を示す。図２Ｂは肺ウイルス力価を示す；点線は検出限界を表す。図２Ｃは鼻甲介ウイルス力価を示す；点線は検出限界を表す。線は平均を表し、エラーバーは標準誤差を表す。アスタリスクはｐ＜０.０５を示す。
図３Ａ～３Ｈは、本発明の種々の態様による実施例６の試験参加者における経時的なウイルス負荷(ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡコピー／mLとして測定)低下を示す。図３Ａは、注射翌日のウイルス負荷を示す。平均ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡウイルス負荷は、７日目(ｐ＝０.０８１)および０日目(ｐ＝０.１１)でプラセボ群よりペグ化インターフェロンラムダ処置群で低下した。図３Ｂは、注射翌日のウイルス負荷におけるlog減少を示す。ＲＮＡウイルス負荷の平均log低下は、５日目以降ペグ化インターフェロンラムダ処置患者で、プラセボ処置患者より有意に大きかった。各日の平均ウイルス負荷低下の差異の統計的有意性は次のとおりである：３日目、ｐ＝０.１４；５日目、ｐ＝０.０１３；７日目、ｐ＝０.００４；および１４日目、ｐ＝０.０４８。図３Ｃは、１０６ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡコピー／mLを超えるベースラインウイルス負荷を有する対象で層化したペグ化インターフェロン処置群(ｎ＝１９)およびプラセボ群(ｎ＝１６)における注射翌日のウイルス負荷を示す。平均ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡウイルス負荷は、７日目ペグ化インターフェロンラムダ処置群でプラセボ群より有意に減少した(ｐ＝０.０１７)。図３Ｄは、１０６ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡコピー／mLを超えるベースラインウイルス負荷を有する対象で層化した、ペグ化インターフェロン処置群(ｎ＝１９)およびプラセボ群(ｎ＝１６)におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ注射翌日のウイルス負荷の平均log低下を示す。各日の平均ウイルス負荷低下の差異の統計的有意性は次のとおりである：３日目、ｐ＝０.０４２；５日目、ｐ＝０.０２９；７日目、ｐ＝０.００４；および１４日目、ｐ＝０.０３９。図３Ｅは、１０６ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡコピー／mL未満のベースラインウイルス負荷を有する対象で層化した、ペグ化インターフェロン処置群(ｎ＝１１)およびプラセボ群(ｎ＝１４)における注射翌日のウイルス負荷を示す。７日目の平均ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡウイルス負荷の差異は比較的小さかった(ｐ＝０.７９)。図３Ｆは、１０６ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡコピー／mL未満のベースラインウイルス負荷を有する対象で層化した、ペグ化インターフェロン処置群(ｎ＝１１)およびプラセボ群(ｎ＝１４)におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ注射翌日のウイルス負荷の平均log低下を示す。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡウイルス負荷の平均log低下は、７日目ペグ化インターフェロンラムダ処置群がプラセボ群より有意に大きかった(ｐ＝０.２０)。図３Ｇは、ベースラインウイルス負荷が検出可能である対象で層化した、ペグ化インターフェロン処置群およびプラセボ群における注射翌日のウイルス負荷を示す。図３Ｈは、ベースラインウイルス負荷が検出可能である対象で層化した、ペグ化インターフェロン処置群およびプラセボ群におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ注射翌日のウイルス負荷の平均log低下を示す。
図４は、本発明の態様による全ベースラインウイルス負荷(log IU／mL)に関してプラセボ群と比較したペグ化インターフェロンラムダ群における、ベースラインウイルス負荷による７日目までの除去の確率を示す。
図５Ａ～５Ｃは、本発明の種々の態様による実施例６の試験参加者のうち注射翌日にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡが陰性であった患者比率を示す。図５Ａは、全患者にまたがる注射の後の日毎のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡが陰性であった患者の割合を示す。本グラフにおいて、各日に、インターフェロンラムダ群を左側に示し、プラセボ群を右側に示す。検査で陰性であった患者の割合は、７日目、ペグ化インターフェロンラムダがプラセボ群より有意に高かった(ｐ＝０.１５)。図５Ｂは、１０６ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡコピー／mLを超えるベースラインウイルス負荷を有する患者の注射の後の日毎のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡが陰性であった患者の割合を示す。本グラフにおいて、各日に、インターフェロンラムダ群を左側に示し、プラセボ群を右側に示す。検査で陰性であった患者の割合は、７日目、ペグ化インターフェロンラムダがプラセボ群より有意に大きかった(ｐ＝０.０１３)。図５Ｃは、１０６ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡコピー／mL未満のベースラインウイルス負荷を有する患者の注射の後の日毎のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡが陰性であった患者の割合を示す。各日に、インターフェロンラムダ群を左側に示し、プラセボ群を右側に示す。検査で陰性であった患者の割合は、７日目、ペグ化インターフェロンラムダがプラセボ群より有意に大きかった(ｐ＝０.４０)。図５Ｄは、１０６コピー／mLを超えるまたはそれ未満のベースラインウイルス負荷および処置群で層化した、注射後０日目、３日目、７日目および１４日目の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＩｇＧ抗体陽性の患者の割合を示す。本グラフにおいて、各日に、インターフェロンラムダ群を左側に示し、プラセボ群を右側に示す。
図６は、本発明の種々の態様によるペグ化インターフェロンラムダ群およびプラセボ群と比較した、実施例６の試験の参加者の１０６ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡコピー／mLを超えるベースラインウイルス負荷を有する群による除去までの時間を示す。曲線は、ログ・ランク検定を使用して比較し、除去までの時間の中央値と９５％ＣＩを各群で示す。
図７Ａは、本発明の種々の態様による、経時的な症状カテゴリーによる症状重症度および処置群を示す。無症状、軽症、中等症または重症の症状を報告する参加者の割合を、ペグ化インターフェロンラムダおよびプラセボ群で示す。本グラフにおいて、各日に、重症度グレードは、各バー上から下に、無症状、軽症、中等症および重症である。インターフェロンラムダ群およびプラセボ群両者で、７日目に重症の症状は報告されなかった。プラセボ群で、１０日目および１４日目に中等症または重症の症状は報告されなかった。症状をカテゴリーでグループ化し、そのカテゴリーにおける何らかの症状の最も重症のランキングを、各日に各参加者について使用した。両群で経時的に症状は低下し(ｐ＜０.０００１)、群間で症状全体(ｐ＝０.１１)または症状の低下(ｐ＝０.３２)の差異はなかった。
図７Ｂは、本発明の種々の態様による、日および群で層化した、実施例６の試験の参加者で３８℃を超える発熱をした割合を示す。本グラフにおいて、各日に、体温は、各バー上から下に、＜３８、３８～３９および３９～４０である。３８～３９の体温がインターフェロンラムダ群で０日目、０.５日目、４日目および６日目ならびにプラセボ群で全ての日に観察された。３９～４０の体温は、インターフェロンラムダ群で０日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、１０日目、１２日目および１４日目に観察され、プラセボ群は全ての日で観察されなかった。
図８Ａ～８Ｃは、本発明の種々の態様による処置群による経時的検査値を示す。図８Ａ～８Ｃに示す各値について、正常検査値範囲を点線で示し、各時点の左側のカラムはインターフェロンラムダアームの患者を示し、各時点の右側のカラムはプラセボアームの患者を示す。血液、肝臓および炎症マーカーの中央値(ＩＱＲ)を０日目、３日目、７日目および１４日目に示す。図８Ａは、血液マーカーの検査値を示す。グラフの各々において、各日に、インターフェロンラムダ群データを左側に示し、プラセボ群データを右側に示す。図８Ａにおいて、ＷＢＣは白血球をいう；好中球は絶対好中球数をいう；そしてリンパ球は絶対リンパ球数をいう。図８Ｂは、肝臓マーカーの検査値を示す。図８ｂにおいて、ＡＬＴはアラニンアミノトランスフェラーゼをいう；ＡＳＴはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼをいう；そしてＡＬＰはアルカリホスファターゼをいう。図８Ｃは、炎症マーカーの検査値を示す。図８Ｃにおいて、ＣＲＰはｃ－反応性タンパク質をいう；そしてＬＤＨは乳酸デヒドロゲナーゼをいう。
図９は、本発明の種々の態様による実施例７に記載する試験の試験実施計画を示す。尿妊娠検査(＊で印)を、妊娠可能年齢の女性に適用する。安全性臨床検査(＊＊で印)は、ＣＢＣ、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ、クレアチニン、電解質、アミラーゼ／リパーゼ、ビリルビン、アルブミン、ランダムグルコース検査を含む。サイトカインおよび炎症マーカー(＊＊＊で印)は、フォーティン、乳酸デヒドロゲナーゼ、Ｄダイマー、Ｃ反応性タンパク質、クレアチンキナーゼを含む。血漿の研究サンプル(＊＊＊＊で印)を集め、その後の使用のために保存する。遺伝子検査用(ＩＦＮＬ４)サンプル、末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)サンプルおよび乾燥血液サンプル(それぞれ＊＊＊＊＊で印)は、それぞれ同意による任意である。
詳細な記載
Ｉ. 定義
ここで使用する用語は、本発明の範囲が添付する特許請求の範囲によってのみ規定されるため、特定の実施態様を説明することのみを目的としており、これを限定することを意図しない。異なる定義がされない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者により共通して理解されるのと同じ意味を有する。本明細書および添付する特許請求の範囲において、いくつかの用語を引用しているが、それらは異なる定義が明示されない限り、それらに続いて記載する意味を有すると理解されるべきである。ある場合、共通して理解される意味を有する用語を、明確性および／または引用を容易にするためにここで定義し、ここでのこのような定義は、当分野で一般に理解される用語の定義と実質的差異を有すると解釈してはならない。
ここに記載するものに類似するまたは等価なあらゆる方法および材料を、本発明の実施または試験において使用できるが、好ましい方法、デバイスおよび材料をここに記載する。ここに引用する全ての技術文献および特許は、引用により全体として本明細書に包含させる。ここでのいずれの引用も、本発明が、先発明の観点から、このような引用に先行する資格がないことを容認するものと解釈してはならない。
範囲を含む全ての数値表示、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度および分子量は、適宜０.１または１.０の増分で変わる(＋)または(－)近似である。常に明示はしていないが、全ての数値表示は用語「約」が前にあると解釈されるべきである。
単数表現は、明らかに文脈に反しない限り、複数対象を含む。故に、例えば、「化合物」への言及は、複数の化合物を含む。
用語「投与」は、ヒトなどの宿主への本発明の化合物、組成物または薬剤の導入をいう。本発明の態様において、薬剤の一つの好ましい投与経路は皮下投与である。他の投与経路は、静脈内投与および経口投与を含む。
用語「ベースライン」は、特に断らない限りまたは文脈から明らかでない限り、一連の処置前に行った(例えば、ウイルス負荷、対象の状態、ＡＬＴレベルの)測定をいう。
用語「含む」は、化合物、組成物および方法が記載される要素を含むが、その他を排除しないことを意味することを意図する。「本質的にからなる」は、化合物、組成物および方法の定義に使用されたとき、請求する発明の基本的および新規特徴に実質的に影響するであろう他の要素を排除することを意味する。これらの転換語の各々により定義される実施態様は、本発明の範囲内である。
用語「一連の処置」および「一連の治療」は相互交換可能に使用され、対象が、例えば、コロナウイルスに感染しており、医学的介入が必要であると診断された後に行われる医学的介入をいう。医学的介入は、一定期間、概して、コロナウイルス感染対象について、少なくとも１か月、概して数カ月またはそれ以上、または数年の、薬物の投与を含むが、これに限定されない。
本開示の状況において、ヒト(宿主)に関する「コロナウイルス感染」および「ＣＯＶＩＤ－１９感染」なる用語は、それぞれ宿主がコロナウイルス感染およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に罹患しているとの事実をいう。概して、コロナウイルス感染ヒト宿主は、重症の群において約２log10コピー／ミリリットルおよび１０log10コピー／ミリリットル；重症の群において約１log10コピー／ミリリットルおよび１５log10コピー／ミリリットル；重症の群において３log10コピー／ミリリットルおよび５log10コピー／ミリリットル；重症の群において４log10コピー／ミリリットルおよび７.５log10コピー／ミリリットル；重症の群において２log10コピー／ミリリットルおよび８log10コピー／ミリリットルのコロナウイルスのウイルス負荷を有する。サンプルは咽頭スワブ液、鼻咽頭スワブ液、喀痰または気管吸引物、尿、糞便および血液サンプルであり得る。
既知コロナウイルス単離株は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２(ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こした２０１９に同定された「コロナウイルス２０１９－ｎＣｏＶ」および「２０１９－ｎＣｏＶ」とも称される、新型コロナウイルス)およびその変異株(例えば、501.V2変異株、B.1.1.248変異株、Cluster 5変異株およびB.1.1.7 20I/501Y.V1変異株)、犬コロナウイルス、犬腸コロナウイルス(株INSAVC-1)、犬腸コロナウイルス(株K378)、猫コロナウイルス、猫腸コロナウイルス(株79-1683)、猫伝染性腹膜炎ウイルス(ＦＩＰＶ)、ヒトコロナウイルス229E、豚流行性下痢ウイルス、豚流行性下痢ウイルス(株Br1/87)、豚流行性下痢ウイルス(株CV777)、伝染性胃腸炎ウイルス、豚呼吸器コロナウイルス、豚伝染性胃腸炎コロナウイルス(株FS772/70)、豚伝染性胃腸炎コロナウイルス(株Miller)、豚伝染性胃腸炎コロナウイルス(株Neb72-RT)、豚伝染性胃腸炎コロナウイルス(株PURDUE)、牛コロナウイルス、牛コロナウイルス(株F15)、牛コロナウイルス(株G95)、牛コロナウイルス(株L9)、牛コロナウイルス(株LSU-94LSS-051)、牛コロナウイルス(株LY-138)、牛コロナウイルス(株MEBUS)、牛コロナウイルス(株OK-0514-3)、牛コロナウイルス(株Ontario)、牛コロナウイルス(株QUEBEC)、牛コロナウイルス(株VACCINE)、ウシ腸コロナウイルス(株98TXSF-110-ENT)、犬呼吸器コロナウイルス、鶏腸コロナウイルス、ヒトコロナウイルスOC43、マウス肝炎ウイルス、マウスコロナウイルス(株DVIM)、マウス肝炎ウイルス(株A59)、マウス肝炎ウイルス(株JHM)、マウス肝炎ウイルス(株Ｓ)、マウス肝炎ウイルス株１、マウス肝炎ウイルス株２、マウス肝炎ウイルス株３、マウス肝炎ウイルス株４、マウス肝炎ウイルス株ML-11、豚血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、豚血球凝集性脳脊髄炎ウイルス(株67N)、豚血球凝集性脳脊髄炎ウイルス(株IAF-404)、Puffinosisウイルス、ラットコロナウイルス、ラットコロナウイルス(株681)、ラットコロナウイルス(株NJ)、ラット唾液腺涙腺炎コロナウイルス、七面鳥コロナウイルス、七面鳥コロナウイルス(株Indiana)、七面鳥コロナウイルス(株Minnesota)、七面鳥コロナウイルス(株ＮＣ９５)、鶏伝染性気管支炎ウイルス、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株6/82)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株Arkansas 99)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株Beaudette CK)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株Beaudette M42)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株Beaudette US)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株Beaudette)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株D1466)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株D274)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株D3896)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株D41)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株DE072)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株GRAY)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株H120)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株H52)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株KB8523)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株M41)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株PORTUGAL/322/82)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株SAIB20)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株UK/123/82)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株UK/142/86)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株UK/167/84)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株UK/183/66)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株UK/68/84)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株V18/91)、鶏伝染性気管支炎ウイルス(株Vic S)、鶏伝染性喉頭気管炎ウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス、Beijing ZY-2003、ＳＡＲＳコロナウイルスBJ01、ＳＡＲＳコロナウイルスBJ02、ＳＡＲＳコロナウイルスBJ03、ＳＡＲＳコロナウイルスBJ04、ＳＡＲＳコロナウイルスCUHK-Su10、ＳＡＲＳコロナウイルスCUHK-W1、ＳＡＲＳコロナウイルスFrankfurt 1、ＳＡＲＳコロナウイルスGZ01、ＳＡＲＳコロナウイルスHKU-39849、ＳＡＲＳコロナウイルスHong Kong ZY-2003、ＳＡＲＳコロナウイルスHong Kong/03/2003、ＳＡＲＳコロナウイルスHSR 1、ＳＡＲＳコロナウイルスSin2500、ＳＡＲＳコロナウイルスSin2677、ＳＡＲＳコロナウイルスSin2679、ＳＡＲＳコロナウイルスSin2748、ＳＡＲＳコロナウイルスSin2774、ＳＡＲＳコロナウイルスTaiwan、ＳＡＲＳコロナウイルスTaiwan JC-2003、ＳＡＲＳコロナウイルスTaiwan TC1、ＳＡＲＳコロナウイルスTaiwan TC2、ＳＡＲＳコロナウイルスTor2、ＳＡＲＳコロナウイルスTW1、ＳＡＲＳコロナウイルスTWC、ＳＡＲＳコロナウイルスUrbani、ＳＡＲＳコロナウイルスVietnam、ＳＡＲＳコロナウイルスZJ-HZ01、ＳＡＲＳコロナウイルスZJ01、未分類コロナウイルス、牛呼吸器コロナウイルス(株98TXSF-110-LUN)、ヒト腸コロナイルス4408、腸コロナイルス、馬コロナウイルスおよび馬コロナウイルスNC99を含む。
用語「定量下限」は、記載される信頼限界内で特定のアッセイにより信頼可能に定量できる、検体の物質(例えば、ウイルス力価)の最低濃度をいう。
用語「対象」、「宿主」または「患者」は相互交換可能に使用され、以前にコロナウイルスに感染し、ウイルスが除去されている対象を含む、コロナウイルスに感染したヒトをいう。
用語「医薬組成物」は、対象への投与に適する組成物を包含することを意図する。一般に、「医薬組成物」は無菌であり、好ましくは対象内で望ましくない応答を誘発し得る汚染物がない(例えば、医薬組成物中の化合物は医薬グレードである)。医薬組成物は、経口、静脈内、バッカル、直腸、非経腸、腹腔内、皮内、気管内、筋肉内、皮下、吸入などを含むいくつかの種々の投与経路により、対象またはそれを必要とする対象に投与するために設計され得る。
コロナウイルスのウイルス負荷の「持続的減少」は、一定期間の(例えば、１カ月、３カ月、６カ月、１年間、それ以上、永遠またはその後のコロナウイルス感染まで)、ウイルス負荷の減少(例えば、サンプル中のコロナウイルスの少なくとも０.５log10コピー／mlの減少、サンプル中のコロナウイルスの少なくとも１log10コピー／mlの減少、サンプル中のコロナウイルスの少なくとも１.５log10コピー／mlの減少、サンプル中のコロナウイルスの少なくとも２.０log10コピー／mlの減少またはサンプル中のコロナウイルスの少なくとも２.５log10コピー／mlの減少または検出不可能なレベルまでのコロナウイルスの減少)をいう。持続的減少は、一連の処置が継続中の期間または一連の処置が終了した後の期間であり得る。
ここで使用する用語「治療有効量」は、ある程度疾患、障害または状態を処置するであろう、例えば、処置される疾患、すなわち、感染の症状の１以上を軽減するであろう、投与される薬剤(例えば、化合物、阻害剤または薬物)の量および／または発症するリスクにあったまたはリスクがある処置する対象の疾患、すなわち、感染の症状の１以上を、ある程度予防する量をいう。
用語「処置」および「処置する」は、疾患、障害または状態および／またはその症状の薬理的および／または生理的影響を低減または軽減するために、疾患、障害または状態に薬剤を作用させる行為として定義される。ここで使用する「処置」は、ヒト対象における疾患のあらゆる処置をカバーし、(ａ)疾患があるとされるが、まだ該疾患に感染したとして診断されていない対象における、該疾患の発症のリスクの低減、(ｂ)疾患の発症の阻害および／または(ｃ)疾患の緩和、例えば、疾患の退行の誘導および／または疾患症状の１以上の緩和を含む。「処置」はまた疾患または状態がなくても、薬理的効果を提供するための阻害性薬剤の送達を包含することも意図する。例えば、「処置」は、対象における増強されたまたは望ましい効果を提供するための、薬剤の送達を包含する(例えば、ウイルス負荷の減少、疾患症状の低減など)。
コロナウイルスＲＮＡレベルを引用してここで使用する用語「検出不可能」または「検出レベル未満」または「ＢＬＤ」は、コロナウイルスＲＮＡコピーが用いるアッセイ方法で検出できないことを意味する。ある実施態様において、アッセイは、定量的ＲＴ－ＰＣＲである。
ここで使用する用語「持続性ウイルス学的応答」または「ＤＶＲ」は、対象における、処置終了後１週間以上または処置終了２～１２週間、処置終了１２～２４週間、１日～２週間；または処置終了１２～４８週間以内のコロナウイルスＲＮＡが定量限界未満(ＢＬＱ)である処置後応答をいう。
II. 処置方法
ある態様において、本発明は、コロナウイルス感染対象にインターフェロンラムダ治療剤を投与することによる、コロナウイルス感染を処置する方法を提供する。ある実施態様において、ペグ化形態のインターフェロンラムダ(例えば、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａ)が投与される。ある実施態様において、インターフェロンラムダ治療剤(例えば、ペグ化インターフェロンラムダ治療剤)を受けている対象は、抗ウイルスヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログ(例えば、抗ＨＢＶヌクレオチドまたはヌクレオシドアナログ)でも処置される。ある実施態様において、インターフェロンラムダ治療剤(例えば、ペグ化インターフェロンラムダ治療剤)を受けている対象は、抗ウイルスヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログ治療剤を投与されない。
インターフェロンラムダ
インターフェロンは、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節するポリペプチドである。インターフェロンは、ウイルス感染に対する自然免疫応答の一部として産生され、抗ウイルス、抗増殖性および免疫調節性質を有する宿主の広範囲の遺伝子の誘導を駆動する。シグナル伝達で通る受容体のタイプによって、ヒトインターフェロンは、３つの主要なタイプ(Ｉ型、II型およびIII型)に分類される。Ｉ型およびIII型ＩＦＮは、ＩＳＧ誘導を駆動するためにＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を介してシグナル伝達し、同等な抗ウイルス活性であるが、全身効果は、組織分布が異なる別個の受容体の使用により、著しく異なる。全Ｉ型ＩＦＮは、ＩＦＮＡＲ１鎖およびＩＦＮＡＲ２鎖からなるＩＦＮ－アルファ受容体(ＩＦＮＡＲ)として知られる特異的細胞表面受容体複合体に結合する。ヒトに存在するＩ型インターフェロンは、ＩＦＮ－アルファ、ＩＦＮ－ベータ、ＩＦＮ－イプシロンおよびＩＦＮ－オメガである。Ｉ型ＩＦＮ受容体は、体の全細胞に高度に発現される。II型ＩＦＮは、ＩＦＮＧＲ１鎖およびＩＦＮＧＲ２鎖からなるＩＦＮ－ガンマ受容体(ＩＦＮＧＲ)に結合する。ヒトにおけるII型インターフェロンはＩＦＮ－ガンマである。III型インターフェロン群は、ＩＦＮ－ラムダ１、ＩＦＮ－ラムダ２およびＩＦＮ－ラムダ３と称される(それぞれＩＬ２９、ＩＬ２８ＡおよびＩＬ２８Ｂとも称される)３個のＩＦＮ－ラムダ分子を含む。これらのＩＦＮは、ＩＬ１０Ｒ２(ＣＲＦ２－４とも称される)およびＩＦＮＬＲ１(ＣＲＦ２－１２とも称される)からなる受容体複合体を介してシグナル伝達される。III型ＩＦＮは、ＩＦＮ－アルファおよびＩＦＮ－ベータと類似の抗ウイルス状態を発揮するが、肺、肝臓および腸における上皮細胞に限定的に高発現レベルでならびに造血および中枢神経系細胞に極めて限定的に発現する別個の受容体複合体を使用する。Syedbasha M & Egli A, “Interferon Lambda: Modulating Immunity in Infectious Diseases,” Front. Immunol. 2017; 8:119, doi:10.3389/fimmu.2017.00119参照。より限定的な受容体発現プロファイルは、全身副作用を減らし得る。例えば、インターフェロン－ラムダは、Ｉ型インターフェロン処置で見られているような、サイトカインストーム症候群を促進するリスクなく、マウスにおける呼吸器ウイルス感染を制御することが判明している。
ここで使用する用語「インターフェロン－ラムダ」または「ＩＦＮ－λ」は、天然に存在するＩＦＮ－λ；合成ＩＦＮ－λ；誘導体化ＩＦＮ－λ(例えば、ペグ化ＩＦＮ－λ、グリコシル化ＩＦＮ－λなど)；および天然に存在するまたは合成ＩＦＮ－λのアナログを含む。ある実施態様において、ＩＦＮ－λは、血清半減期などの特定の性質を変えるために誘導体化された(例えば、天然に存在するペプチドに比して化学修飾されている)、ＩＦＮ－λの誘導体である。すなわち、用語「ＩＦＮ－λ」は、ポリエチレングリコールで誘導体化されたＩＦＮ－λ(「ペグ化ＩＦＮ－λ」)などを含む。ペグ化ＩＦＮ－λ(例えば、ペグ化ＩＦＮ－λ－１ａ)およびその製造方法は、例えば、米国特許６,９２７,０４０、７,０３８,０３２、７,１３５,１７０、７,１５７,５５９および８,９８０,２４５；およびＰＣＴ公報ＷＯ２００５／０９７１６５、ＷＯ２００７／０１２０３３、ＷＯ２００７／０１３９４４およびＷＯ２００７／０４１７１３に記載され；その全てを全体として引用により本明細書に包含させる。ある実施態様において、ＩＦＮ－λは、全体として引用により本明細書に包含させる、ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１８４６６に開示されるＩＦＮ－λである。ある実施態様において、ペグ化ＩＦＮ－λ－１ａは、全体として引用により本明細書に包含させる、ＵＳ７,１５７,５５９に記載される構造を有する。ＩＦＮ－λは、肺上皮におけるＩＦＮ－λ受容体の高発現により、急性呼吸器疾患に有効であることが判明している。
本明細書に記載するとおり、ＩＦＮ－λは、患者におけるＣＯＶＩＤ－１９を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の治療処置として有効である。理論に拘束されないが、ＩＦＮ－λの有効性は、肺、腸および肝臓におけるＩＦＮ－λ受容体の高発現によると考えられる。これは、ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者で報告される、腸および肝臓との関連性にも一致する。ある実施態様において、この治療処置は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者におけるサイトカインストーム症候群の発生率または症状(強度または種類)を低減する利益を提供する。これは、造血細胞にラムダ受容体がないことに一致する。Zhang W et al., “Molecular and serological investigation of 2019-nCoV infected patients: implication of multiple shedding routes,” Emerg. Microbes Infect. 2020; 9(1):386-389参照。
ある実施態様において、ここに記載する治療方法において使用するためのインターフェロンは、ペグ化ＩＦＮ－λ１(例えば、ペグ化ＩＦＮ－λ－１ａ)、ペグ化ＩＦＮ－λ－２またはペグ化ＩＦＮ－λ－３である。ある実施態様において、インターフェロンは、ペグ化ＩＦＮ－λ１(例えば、ペグ化ＩＦＮ－λ－１ａ)である。
ある実施態様において、ペグ化ＩＦＮ－λ１は、下に示すアミノ酸配列を有する(線は鎖内ジスルフィド結合を示す)[配列番号１]：
Figure 2023513209000002
対象集団
ある実施態様において、ここに記載するインターフェロンラムダ治療剤で処置する対象は、コロナウイルス感染、急性コロナウイルス感染または長期(持続性)コロナウイルス感染を有する対象である。ある場合、処置する対象は、コロナウイルス抗体(Ａｂ)検査および／またはｑＲＴ－ＰＣＲによる検出可能なコロナウイルスＲＮＡ陽性により、コロナウイルス感染を有するとして同定される。ある場合には、分子または抗体ベースの検査を、例えば、Abbott ID NOWTMおよび／またはAssure(登録商標) COVID-19 IgG/IgM Rapid Test Deviceなどのポイント・オブ・ケア(ＰＯＣ)検査を使用して実施する。ある実施態様において、処置する対象は、コロナウイルスＡｂ検査および／またはｑＲＴ－ＰＣＲによる検出可能なコロナウイルスＲＮＡ陽性により報告される少なくとも１カ月のコロナウイルス感染を有する。ある実施態様において、ここに記載する治療方法で処置する対象は、新たに診断されたまたはその他対象で１週間を超えて存在しないと考えらえる、急性コロナウイルス感染を有する対象である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２および／またはＣＯＶＩＤ－１９での感染の診断はここに記載される。
ある実施態様において、処置する対象は、コロナウイルス感染検査で陽性である。ある実施態様において、コロナウイルス感染は、対象のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異株での感染である。ある実施態様において、ウイルス負荷は検出可能である。ある実施態様において、ウイルス負荷は、少なくとも１０２コロナウイルスＲＮＡコピー／mLサンプル(例えば、咽頭スワブ液、鼻咽頭スワブ液、喀痰または気管吸引物、尿、糞便および血液サンプル)である。ある実施態様において、ウイルス負荷は、少なくとも１０２IU／mLサンプル、例えば、少なくとも１０３コロナウイルスＲＮＡコピー／mLまたは少なくとも１０３IU／mLサンプル、少なくとも１０４コロナウイルスＲＮＡコピー／mLまたは少なくとも１０４IU／mLサンプル、少なくとも１０５コロナウイルスＲＮＡコピー／mLまたは少なくとも１０５IU／mLサンプル、少なくとも１０６コロナウイルスＲＮＡコピー／mLまたは少なくとも１０６IU／mLサンプル、少なくとも１０７コロナウイルスＲＮＡコピー／mLまたは少なくとも１０７IU／mLサンプルまたは少なくとも１０８コロナウイルスＲＮＡコピー／mLまたは少なくとも１０８IU／mLサンプルである。ある実施態様において、コロナウイルスのウイルス負荷を、対象からの血清サンプルを使用して、測定する。ある実施態様において、コロナウイルスのウイルス負荷を、対象からの血漿サンプルを使用して、測定する。ある実施態様において、ウイルス負荷を、定量的ＲＴ－ＰＣＲにより測定する。サンプル中のコロナウイルスＲＮＡの定量のためのｑＲＴ－ＰＣＲアッセイは、例えば、上記のとおり、当分野で知られる。ある実施態様において、処置する対象は、約１０４コロナウイルスＲＮＡコピー／mLサンプルまでまたは約１０４IU／mLサンプルまでであるベースラインウイルス負荷を有する。ある実施態様において、処置する対象は、約１０５コロナウイルスＲＮＡコピー／mLサンプルまでまたは約１０５IU／mLサンプルまでであるベースラインウイルス負荷を有する。ある実施態様において、処置する対象は、約１０６コロナウイルスＲＮＡコピー／mLサンプルまでまたは約１０６IU／mLサンプルまでであるベースラインウイルス負荷を有する。
ある実施態様において、コロナウイルスのウイルス負荷を、対象からのサンプルを使用して測定する。ある実施態様において、コロナウイルスのウイルス負荷を、対象からの血清または血漿サンプルを使用して測定する。ある実施態様において、ウイルス負荷を、定量的ＲＴ－ＰＣＲにより測定する。サンプル中のコロナウイルスＲＮＡを定量するためのｑＲＴ－ＰＣＲアッセイは、例えば、ここに記載するとおり、当分野で知られる。ある場合には、対象からのサンプルは、鼻咽頭吸引物または洗浄液、中咽頭吸引物または洗浄液、鼻咽頭スワブ液、中咽頭スワブ液、気管支肺胞洗浄液、気管吸引物および／または喀痰を含むが、これらに限定されない呼吸器サンプルである。
ある実施態様において、処置する対象は、コロナウイルス感染の１以上の症状、例えば、発熱、咳嗽、息切れを示す。ある場合には、対象は、白血球減少、白血球増加、リンパ球減少、アラニンアミノトランスフェラーゼレベル上昇および／またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベル上昇の１以上を示す。
ある実施態様において、対象は、一塩基変異多型などのＤＮＡ配列変異を示す。ある場合、例えば、対象は、インターロイキン２８Ｂ(ＩＬ２８Ｂ)遺伝子近くに一塩基変異多型を示し得る。ある場合には、この一塩基変異多型は、処置に対する応答と強く相関する。ある場合、一塩基変異多型は、インターフェロンラムダ４(ＩＦＮＬ４)をコードするｍＲＮＡ転写産物に対応する。Prokunina-Olsson L et al., “A variant upstream of IFNL3 (IL28B) creating a new interferon gene IFNL4 is associated with impaired clearance of hepatitis C virus,” Nat. Genet., Feb 2013; 45(2):164-71. doi:10.1038/ng.2521参照。
ある実施態様において、処置する対象は、次のいずれも経験していない：スクリーニングの前１２カ月以内のインターフェロン(ＩＦＮ)免疫調節剤および／または免疫抑制性またはＢ細胞枯渇薬での処置；インターフェロンラムダの以前の使用；ＩＦＮに対するあらゆる不耐性または過敏症の病歴または証拠；侵襲性または非侵襲性換気補助を必要とする呼吸器感染(バイレベル気道陽圧または挿管および機械換気)；スクリーニング前３０日以内の何らかの試験薬の使用を伴う臨床試験の参加；または次の疾患または状態の何れかの病歴：進行期または非代償期肝疾患(出血している静脈瘤、腹水、脳症または肝腎症候群の存在または病歴)；スクリーニング前６カ月以内の間欠的を超える非ステロイド性抗炎症約を必要とするまたは全身性コルチコステロイドの使用を必要とする免疫介在疾患(例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、重篤な乾癬、全身エリテマトーデス)(吸入喘息薬は許容される)；網膜障害または臨床的に関連する眼障害；またはスクリーニング前５年以内の何らかの悪性腫瘍。
ある実施態様において、処置する対象は、次の１以上を経験していてよい：表在性皮膚悪性腫瘍(例えば、治癒目的で処置される扁平上皮細胞または基底細胞皮膚癌)；心筋症、顕著な虚血性心臓または脳血管疾患(狭心症、心筋梗塞または冠動脈疾患の介入処置の病歴を含む)または心調律障害；機能障害を伴う慢性肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患)；膵炎；重篤なまたは制御不能な精神障害；抗発作薬での処置に関わらず、前の１年以内の未処置の発作性障害または継続的発作活動により定義される、活動性発作性障害；骨髄または固形臓器移植；または登録前１２カ月の臨床検査における次の異常の何れか：血小板数＜９０,０００細胞／mm３；白血球(ＷＢＣ)数＜３,０００細胞／mm３；絶対好中球数(ＡＮＣ)＜１,５００細胞／mm３；ヘモグロビン女性＜１１ｇ／dLおよび男性＜１２ｇ／dL；コッククロフト・ゴールト式による推定クレアチニンクリアランス(ＣｒＣｌ)＜５０mL／分；ＡＬＴおよび／またはＡＬＴレベル正常上限の＞１０倍；ジルベール症候群による以外ビリルビンレベル≧２.５mg／dL；血清アルブミンレベル＜３.５ｇ／dL；または国際標準比(ＩＮＲ)≧１.５(患者が抗凝血薬を継続している以外)。
インターフェロンラムダ投薬レジメン
ある実施態様において、インターフェロンラムダ治療は、対象へのインターフェロンラムダ(例えば、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａ)の１８０マイクログラム(mcg)／週、１２０mcg／週、１１０mcg／週、１００mcg／週、９０mcg／週、８０mcg／週、１２０～７０mcg／週、２００～１２０mcg／週または１７０～１３０mcg／週の用量での投与を含む。ある実施態様において、インターフェロンラムダは、１８０mcg ＱＷの用量で投与される。ある実施態様において、インターフェロンラムダは、９０mcgを週２回の用量で投与される。ある実施態様において、インターフェロンラムダは、９０mcgを３～４日毎の用量で投与される。ある実施態様において、インターフェロンラムダは、８０mcgを週２回の用量で投与される。ある実施態様において、インターフェロンラムダは、８０mcgを３～４日毎の用量で投与される。ある実施態様において、インターフェロンラムダは、１００～７０mcgを週２回の用量で投与される。ある実施態様において、インターフェロンラムダは、１００～７０mcgを３～４日毎の用量で投与される。ある実施態様において、インターフェロンラムダは、１２０mcg ＱＷの用量で投与される。ある実施態様において、インターフェロンラムダは、８０mcg ＱＷの用量で投与される。
ある実施態様において、コロナウイルス感染を処置される対象は、一連の処置の間インターフェロンラムダ治療剤の投薬レジメンを調節される。ある実施態様において、対象は、後続の１回以上の用量が、先の１回以上の用量より低用量であるインターフェロンラムダの用量減少を受ける。ある実施態様において、対象が許容されない副作用を示すならば、用量は減少される。ある実施態様において、対象は、インターフェロンラムダでの一連の処置の間、複数回用量減少を受け得る。
ある実施態様において、対象に投与される投与量は、第一投与量(例えば、１８０mcg ＱＷの第一投与量)での２週間の処置の前または第一投与量での３週間または２週間または３週間または４週間または５週間または６週間または７週間の処置の前に減少されない。ある実施態様において、対象に投与される投与量は、第一投与量(例えば、１８０mcg ＱＷの第一投与量)での９～１２週間の処置の前に減少されない。
インターフェロンラムダ治療は、対象に２以上の処置期間の間で異なる用量のインターフェロンラムダを投与することを含み得る。ある実施態様において、インターフェロンラムダ治療は、対象に、第一処置期間について１８０マイクログラム／週の用量でインターフェロンラムダを投与し、続いて対象に第二処置期間について１２０マイクログラム／週の用量でインターフェロンラムダを投与することを含む。ある実施態様において、第一処置期間の長さは第二処置期間の長さと同じである。ある実施態様において、第一処置期間および第二処置期間の長さは異なる。ある実施態様において、第一処置期間(すなわち、１８０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)は第二処置期間(すなわち、１２０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)より長い。ある実施態様において、第二処置期間(すなわち、１２０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)は第一処置期間(すなわち、１８０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)より長い。ある実施態様において、インターフェロンラムダ治療は、さらに、対象に、第三処置期間について１１０～８０マイクログラム／週の用量でインターフェロンラムダを投与することを含む。ある実施態様において、第三処置期間の長さは第一および／または第二処置期間の長さと同じである。ある実施態様において、第三処置期間および第一および／または第二処置期間の長さは異なる。ある実施態様において、第三処置期間(すなわち、１１０～８０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)は第一および／または第二処置期間より長い。ある実施態様において、第三処置期間(すなわち、８０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)は第一および／または第二処置期間より短い。
ある実施態様において、インターフェロンラムダ治療は、第一処置期間について１２０マイクログラム／週の用量でインターフェロンラムダを投与し、続いて第二処置期間について１１０～８０マイクログラム／週の用量でインターフェロンラムダを投与することを含む。ある実施態様において、第一処置期間の長さは第二処置期間の長さと同じである。ある実施態様において、第一処置期間および第二処置期間の長さは異なる。ある実施態様において、第一処置期間(すなわち、１２０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)は第二処置期間(すなわち、８０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)より長い。ある実施態様において、第二処置期間(すなわち、８０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)は第一処置期間(すなわち、１２０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)より長い。
ある実施態様において、インターフェロンラムダ治療は、第一処置期間について１８０マイクログラムをＱＷの第一用量、第二処置期間について１７０～１２０マイクログラムをＱＷの第二用量、第三処置期間について１１０～８０マイクログラムをＱＷの第三用量でインターフェロンラムダを投与することを含む。ある実施態様において、第一処置期間は少なくとも８週間の期間または１～８週間または１～１２週間である。ある実施態様において、第一処置期間は８～１２週間の期間である。
ある実施態様において、インターフェロンラムダ治療は、第一処置期間について１６０～１８０マイクログラム／週の第一用量、第二処置期間について１７０～１２０マイクログラム／週の第二用量および第三処置期間について１１０～６０マイクログラム／週の第三用量でインターフェロンラムダを投与することを含む。ある実施態様において、第一処置期間は少なくとも８週間の期間または１～８週間または１～１２週間である。ある実施態様において、第一処置期間は８～１２週間の期間である。用量は、週の用量に等しいマイクログラム数で、週に複数回投与し得る。
ある実施態様において、処置期間(例えば、第一処置期間、第二処置期間および／または第三処置期間)は、少なくとも１週間の期間、例えば、少なくとも２週間、３週間、４週間またはそれ以上である。ある実施態様において、処置期間(例えば、第一処置期間、第二処置期間および／または第三処置期間)少なくとも４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間またはそれ以上。ある実施態様において、処置期間は少なくとも８週間の期間である。ある実施態様において、処置期間は最大約４週間の期間または最大約６週間、８週間、１０週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間または４８週間の期間である。ある実施態様において、処置期間は最大約８週間の期間である。ある実施態様において、処置期間は最大約１２週間の期間である。
用量減少を受ける対象について、ある実施態様において、第一用量での処置期間を、第二の低用量でのその後の処置期間の開始前に休止または停止する。例えば、ある実施態様において、第一処置期間(例えば、１８０mcg／週の用量)を、第二処置期間(例えば、１２０mcg／週の用量)の開始前、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間またはそれより長い期間、休止または停止する。
ある実施態様において、対象は、用量減少前、１８０マイクログラムをＱＷの第一用量を少なくとも８週間投与される。ある実施態様において、対象は、用量減少前、１８０マイクログラムをＱＷの第一用量を少なくとも８～１２週間投与される。
ある実施態様において、対象の絶対好中球数(ＡＮＣ)が≧５００／mm３～＜７５０／mm３または≧４００／mm３～＜６５０／mm３または≧４００／mm３～＜８５０／mm３であるならば、対象は第二処置期間を開始する。
ある実施態様において、対象のＡＮＣが＜５００／mm３であるならば、対象の投薬を、対象のＡＮＣが＞１０００／mm３になるまで停止し、続いて、投薬を第二処置期間について再開する。他の実施態様において、対象のＡＮＣが＜４００／mm３であるならば、対象の投薬を、対象のＡＮＣが＞７５０／mm３になるまで停止し、続いて、投薬を第二処置期間について再開する。
ある実施態様において、対象の血小板レベルが＜５０,０００であるならば、対象は第二処置期間を開始するまたは対象の血小板レベルが＜２５,０００であるならば、対象は処置を中断する。
ある実施態様において、対象の総ビリルビン(ＴＢＩＬＩ)が正常範囲上限(ＵＬＮ)＞２.５×であり、直接ビリルビン(ＤＢ)がＵＬＮの＞３×であるならば、対象の投薬を、対象のＴＢＩＬＩがＵＬＮの≦１.５×になるまで中止し、次いで、投薬を第二処置期間について再開する。
ある実施態様において、対象のＴＢＩＬＩがＵＬＮの＞３×であり、ＤＢがＵＬＮの＞３×であるならば、対象の投薬を、ＴＢＩＬＩがＵＬＮの≦１.５×になるまで中止し、次いで、投薬を第二処置期間について再開する。
ある実施態様において、対象のＡＬＴ(またはＡＳＴ)がＵＬＮの≧２０×であり、ＴＢＩＬＩおよび／または国際標準比(ＩＮＲ)が＜グレード２であるならば、対象の投薬を、ＡＬＴ／ＡＳＴがＵＬＮの＜１０×になるまで中止し、次いで、投薬を第二処置期間について再開する。ある実施態様において、対象の絶対好中球数(ＡＮＣ)のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)(またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ＡＳＴ))がＵＬＮの≧２０×であり、ＴＢＩＬＩおよび／またはＩＮＲが＜グレード２であるのが２回目であるならば、対象の投薬を中止し、次いで、投薬を第二処置期間について再開する。
ある実施態様において、対象のＡＬＴ(またはＡＳＴ)がＵＬＮの≧１５～２０×であり、ＴＢＩＬＩおよび／またはＩＮＲ＜グレード２であるならば、対象の投薬を、ＡＬＴ／ＡＳＴがＵＬＮの＜１０×まで中断し、次いで、投薬を第二処置期間について再開する；または対象のＡＮＣのＡＬＴ(またはＡＳＴ)がＵＬＮの≧１５～２０×であり、ＴＢＩＬＩおよび／またはＩＮＲが＜グレード２であるのが２回目であるならば、対象の投薬を、ＡＬＴ／ＡＳＴがＵＬＮの＜１０×まで中止し、次いで、投薬を第二処置期間について再開する。
ある実施態様において、中止または停止後の用量再開は、中止または停止後１週間、３週間、３週間または４週間で再開される。
ある実施態様において、対象のＡＬＴ(またはＡＳＴ)がＵＬＮの≧１５×であり、ＴＢＩＬＩおよび／またはＩＮＲが＜グレード２であるならば、対象の投薬をＡＬＴ／ＡＳＴがＵＬＮの＜１０×になるまで中断し、次いで、投薬を第二処置期間について再開する。ある実施態様において、対象のＡＮＣのＡＬＴ(またはＡＳＴ)がＵＬＮの≧１５×であり、ＴＢＩＬＩおよび／またはＩＮＲが＜グレード２であるのが２回目であるならば、対象の投薬を中断し、次いで、投薬を第二処置期間について再開する。
ある実施態様において、対象のＡＬＴ(またはＡＳＴ)がＵＬＮの≧５×であり、ＴＢＩＬＩおよび／またはＩＮＲが≧グレード２であるならば、対象の処置を終了する。
ある実施態様において、対象のＡＬＴ(またはＡＳＴ)がＵＬＮの≧１０×であり、ＴＢＩＬＩおよび／またはＩＮＲが≧グレード３であるならば、対象の処置を終了する。
ある実施態様において、対象が≧グレード３の有害事象を経験するならば、対象の投薬を該事象が解消するかまたは≦グレード１まで中止し、投薬を第二処置期間について再開する。
ある実施態様において、対象が第二の≧グレード３の有害事象を経験するならば、対象の投薬を中止し、次いで投薬を第三処置期間について再開する。
ある実施態様において、対象のクレアチニンクリアランスレベルが＜５０mL／分であるならば、対象の処置を中止する。
ある実施態様において、何れかの処置期間で対象のベースラインＧＧＴ、ＡＬＴ／ＡＳＴまたはアルカリホスファターゼの４×増加または＞Ｂｉｌｉ １.５mg／dL、直接ビリルビン＞０.６(ジルベール症候群が存在するならば)があるならば、「肝臓保護」のためにウルソデオキシコール酸を処方し得る。
ある実施態様において、対象は、コロナウイルス処置のために、レムデシビル、クロロキン、テノフォビル、エンテカビル、プロテアーゼ阻害剤(ロピナビル／リトナビル)も処方され得る。
ある実施態様において、対象はまた、アバカビル、ザイアジェン、トリジビル、Kivexa／エプジコム、アシクロビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、Arbidol、アタザナビル、アトリプラ、Balavir、シドフォビル、コンビビル、ドルテグラビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフュービルタイド、エンテカビル、Ecoliever、ファムシクロビル、ホミビルセン、フォサンプレナビル、フォスカーネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、Imunovir、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロンIII型、インターフェロンII型、インターフェロンＩ型、インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサバール、ヌクレオシドアナログ、Novir、オセルタミビル(タミフル)、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、ラルテグラビル、逆転写酵素阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、Pyramidine、サキナビル、ソホスブビル、スタブジン、相乗的増強剤、ティーツリーオイル、テラプレビル、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジンおよびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、アネキシン－５、抗ＰＳモノクローナルまたはポリクローナル抗体、バビツキシマブおよび／またはウイルスグルココルチコイド応答配列(ＧＲＥ)に結合、レチナゾンおよびＲＵ４８６または誘導体、細胞侵入阻害剤、脱殻阻害剤、逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、転写阻害剤、アンチセンス翻訳阻害剤、リボザイム翻訳阻害剤、プレインプロセシングおよびターゲティング阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、アセンブリー阻害剤、放出期阻害剤、免疫系モジュレーターおよびワクチンも投与されている。
処置期間および処置エンドポイント
対象は、予定された期間、無期限にまたはエンドポイントに達するまで、インターフェロンラムダ治療剤を受け得る。処置は、少なくとも２～３週間または１～１２週間継続し得る。ある実施態様において、治療剤は、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１２０日間、少なくとも１５０日間または少なくとも１８０日間、毎週投与される。ある実施態様において、毎週の処置を、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、少なくとも１年間、少なくとも１５カ月、少なくとも１８カ月または少なくとも２年間継続する。ある実施態様において、治療は、少なくとも６週間、１２週間、１８週間、２４週間、３０週間、３６週間、４２週間、４８週間、６０週間、７２週間、８４週間または９６週間である。他の実施態様において、処置は、対象の生涯または投与が、意味のある治療利益を提供するのに十分に低いレベルにウイルスを維持するのに、もはや有効でなくなるまで継続される。
ここでの方法によって、ＣＯＶＩＤ－１９感染を有する一部対象は、ここに記載する治療に、検出不可能レベルまでウイルスを除去することにより応答する。ある実施態様において、コロナウイルスＲＮＡレベルが検出レベル未満である対象について、処置を、コロナウイルスレベルが検出可能なレベルに戻らない限り、または戻るまで中断する。他の対象は、ウイルス負荷の減少および症状の改善を経験するが、検出不可能レベルまでウイルスが除去されなくても、一定期間または治療利益を提供する限り、治療を継続し得る。
ある実施態様において、インターフェロンラムダ治療剤での処置は、処置４８週間後に測定したとき、対象におけるコロナウイルスのウイルス負荷の少なくとも１.５log10コロナウイルスＲＮＡコピー／mL血清の減少をもたらす。ある実施態様において、インターフェロンラムダ治療剤での処置は、処置４８週間後に測定したとき、対象におけるコロナウイルスのウイルス負荷の少なくとも２.０log10コロナウイルスＲＮＡコピー／mL血清の減少をもたらす。ある実施態様において、インターフェロンラムダ治療剤での処置は、処置４８週間後に測定したとき、対象におけるコロナウイルスのウイルス負荷の少なくとも２.５log10コロナウイルスＲＮＡコピー／mL血清の減少をもたらす。
ある実施態様において、インターフェロンラムダ治療剤での処置は、一連の処置がなお継続している間、一定期間(例えば、１カ月、３カ月、６カ月)持続する、コロナウイルスのウイルス負荷(例えば、少なくとも１.５log10コロナウイルスＲＮＡIU／mL血清、少なくとも２.０log10コロナウイルスＲＮＡコピー／mL血清または少なくとも２.５log10コロナウイルスＲＮＡIU／mL血清の減少またはコロナウイルスＲＮＡの検出不可能レベルまでの減少)の持続的減少をもたらす。
ある実施態様において、インターフェロンラムダ治療剤での処置は、一連の処置の終了後、一定期間(例えば、１カ月、３カ月、６カ月、１年間またはそれ以上)または再感染するまでまたは永遠に持続する、コロナウイルスのウイルス負荷の持続的減少、例えば、コロナウイルスのウイルス負荷の減少をもたらす。
ここで使用する、ウイルス排出期間は、例えば、ＲＴ－ＰＣＲ陰性により決定され得る。ウイルス排出期間は、例えば、Ｏ２状態の臨床的改善により決定され得る。ある実施態様において、ウイルス排出率または量は、ＲＴ－ＰＣＲ陰性またはウイルスの減少量(例えば、ウイルス負荷減少)の測定により決定される。
ある実施態様において、インターフェロンラムダ治療剤での処置は、対象におけるＳＡＲ－ＣｏＶ－２に対する抗体の産生をもたらす。ある実施態様において、インターフェロンラムダ治療剤での処置は、対象におけるＳＡＲ－ＣｏＶ－２抗体の量を増やす。
ある実施態様において、対象は軽症疾患を有し、入院しない；中等症疾患を有し、入院しない；中等症疾患を有し、入院する；軽症～中等症疾患を有し、入院し、支持的Ｏ２を必要とする；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝されるが、無症状である。例えば、対象は、１２０mcgまたは１８０mcgを毎週の用量のインターフェロンラムダの皮下注射を受け得る。
ある実施態様において、対象は軽症～中等症疾患を有し、入院し、１２０mcgまたは１８０mcgを毎週の用量のインターフェロンラムダの皮下注射を１回または２回投与される。これらの実施態様において、ＲＴ－ＰＣＲは、投与後、１回以上の日に(例えば、投与後７日目および１４日目)ウイルス負荷の検査に使用され得る。インターフェロンラムダの１回または２回投与を受けた患者は、処置開始時類似する疾患状態であり、支持療法しか受けなかった患者よりウイルス負荷が低い。
ある実施態様において、軽症～中等症疾患の対象は、ラムダの１回または２回投与を受ける。この実施態様において、対象は、ウイルス排出レベルが低いかまたは期間が短い可能性がある(すなわち非処置患者と比較して)。
ある実施態様において、入院し、支持的酸素を必要とする対象は、インターフェロンラムダを２回投与され、このような投与は１週間離される。この実施態様において、対象は、処置開始時類似の疾患状態であり、標準治療しか受けなかった対象と比較して酸素状態(例えば順序尺度で測定)の臨床的改善を示し得る。
ある実施態様において、軽症～中等症疾患を有し、入院していないまたは入院している対象は、インターフェロンラムダの１２０mcgまたは１８０mcgを毎週の皮下注射を２回受ける。この実施態様において、対象は投与後、１回以上の日に(例えば、７日目および／または１４日目)、ＲＴ－ＰＣＲ陰性により測定して、ウイルス排出の低い割合を有し得る。
ある態様において、本発明は、入院していない対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２での感染を予防する方法を提供する。ある実施態様によると、インターフェロンラムダの１２０mcgまたは１８０mcgを毎週の皮下注射が、２回対象に投与さえる。
ある態様において、本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝されている対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２での感染を予防する方法を提供する。ある実施態様において、対象は、インターフェロンラムダ１８０mcg皮下注射を１回受ける。ある実施態様において、次いで、対象はウイルス負荷に関するＲＴ－ＰＣＲ検査を受けて、感染しているか確定する。ある実施態様において、対象は、ラムダ注射を受けていない対象より、感染に至る率が低い。ある実施態様において、対象は、曝されているが、感染が確定されていない対象である。対象は、曝され、処置されず、感染が確定された対象(対照群)と比較して、至る率が低い。
ある態様において、本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確定された対象における、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２での感染を処置する方法を提供する。ある実施態様において、対象は、合併症なく軽症ＣＯＶＩＤ－１９感染が確定されている。ある実施態様において、対象は、２週間、インターフェロンラムダ１８０mcg皮下注射／週を投与される。ある実施態様において、対象は、１回インターフェロンラムダ１８０mcg皮下注射を投与される。
ある実施態様において、インターフェロンラムダ１８０mcgが対象に投与され、ここで、対象は、対照と比較して次の１以上を有する：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスのウイルス排出期間低減、症状の期間低減；および投与後の入院率の減少(例えば、処置１日目～２８日目の間の入院減少)。ある実施態様において、対象は軽症ＣＯＶＩＤ－１９を有する。ある実施態様において、対象は軽症～中等症ＣＯＶＩＤ－１９を有する。
抗ウイルス共治療剤
ある実施態様において、本発明によりインターフェロンラムダ治療剤が投与される対象は、１以上の他の抗ウイルス剤およびその他の薬剤でも処置され得る。
ある実施態様において、インターフェロンラムダ治療剤が投与される対象は、他のウイルスの処置に使用される抗ウイルス剤で処置される。
ある実施態様において、インターフェロンラムダは、所望により、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤などの慣用の添加剤と共に、植物または他の類似の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステルまたはプロピレングリコールなどの水性または非水性溶媒にインターフェロンラムダを溶解、懸濁または乳化することにより、注射用製剤に製剤化され得る。注射または静脈内投与のための単位投与形態は、無菌水、生理食塩水または他の薬学的に許容される担体中の溶液として、組成物を含み得る。インターフェロンラムダの単位用量のための適切な量の活性医薬成分がここで提供される。
ある実施態様において、インターフェロンラムダ(例えば、インターフェロンラムダ１ａなどのインターフェロンラムダ１)またはそのアナログを、米国特許６,９２７,０４０、７,０３８,０３２、７,１３５,１７０、７,１５７,５５９および８,９８０,２４５、ＵＳ２００９／０３２６２０４、ＵＳ２０１０／０２２２２６６、ＵＳ２０１１／０１７２１７０およびＵＳ２０１２／００３６５９０(その各々を引用により全体として本明細書に包含させる)の何れかに記載のとおり製剤化および／または投与および／または修飾し得る。
下で使用する、一連の実施態様の言及は、これらの実施態様の各々の別個の言及として解釈されるべきである(例えば、「実施態様１～４」は「実施態様１、２、３または４」と解釈されるべきである)。
実施態様１は、対象におけるコロナウイルス感染を処置する方法であって、コロナウイルスのウイルス負荷の持続的減少が達成されるまで、検出不可能レベルまでのコロナウイルスＲＮＡの減少が達成されるまで、ウイルス排出率または量の減少が達成されるまでまたは対象の症状の改善が達成されるまでの１以上まで、
対象に治療有効量のペグ化インターフェロンラムダ－１ａを皮下投与することを含む、方法である。
実施態様２は、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａが少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、１～１２週間、２～１２週間または３週間～２４週間投与される、実施態様１の方法である。
実施態様３は、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａが１８０マイクログラムを週１回、９０マイクログラムを週２回、８０マイクログラムを週２回または１８０マイクログラム／週の用量で投与される、実施態様１または２の方法である。
実施態様４は、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａが１２０マイクログラムを週１回、６０マイクログラムを週２回、７０マイクログラムを週２回または１２０マイクログラム／週の用量で投与される、実施態様１または２の方法である。
実施態様５は、方法が(ｉ)第一処置期間について１６０～１８０マイクログラムペグ化インターフェロンラムダ－１ａ／週、次いで第二処置期間について１５０～１７０マイクログラム／週；または(ii)第一処置期間について１８０マイクログラム／週、次いで第二処置期間について１７０～１２０マイクログラム／週を投与することを含み、ここで、(ｉ)および(ii)の各々の用量が分割されて、週１回を超えてよい、実施態様１または２の方法である。
実施態様６は、方法が、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａを第一処置期間について１２０マイクログラム／週の用量、次いで第二処置期間について８０マイクログラム／週の用量；または第一処置期間について１８０～１２０マイクログラム／週の用量、次いで第二処置期間について１２０～８０マイクログラム／週の用量で投与することを含み、ここで、用量が分割されて、週１回を超えてよい、実施態様１または２の方法である。
実施態様７は、第一処置期間が第二処置期間より長いまたは第二処置期間が第一処置期間より長いまたは第一処置期間および第二処置期間が同じ期間である、実施態様５または６の方法である。
実施態様８は、第一処置期間が少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも６週間または少なくとも８週間の期間である、実施態様５～７の何れかの方法である。
実施態様９は、処置が対象におけるコロナウイルスのウイルス負荷の少なくとも２.０log10コロナウイルスＲＮＡIU／mL血清の減少をもたらす、実施態様１～８の何れかの方法である。
実施態様１０は、処置が対象の症状の改善をもたらす、実施態様１～９の何れかの方法である。
実施態様１１は、対象の症状の改善が発熱の減少、疲労感の軽減、咳嗽の減少、息切れの減少または喪失、うずきおよび疼痛の感覚の減少および下痢の減少または喪失を含む、実施態様１～１０の方法である。
実施態様１２は、処置が検出レベル未満であるコロナウイルスのウイルス負荷をもたらす、実施態様１～１１の何れかの方法である。
実施態様１３は、対象に抗ウイルスを投与することをさらに含む、実施態様１～１２の何れかの方法である。
実施態様１４は、抗ウイルスがレムデシビル、クロロキン、テノフォビル、エンテカビル、プロテアーゼ阻害剤(ロピナビル／リトナビル)の１以上を含む、実施態様１３の方法である。
実施態様１５は、処置前、対象が約１０４コロナウイルスＲＮＡコピー／mLサンプルまでのベースラインウイルス負荷を有している、実施態様１～１４の何れかの方法である。
実施態様１６は、投与に対象において持続的ウイルス応答(ＤＶＲ)が見られる、実施態様１～１５の何れかの方法である。
実施態様１７は、対象が次の肺炎、発熱、咳嗽、息切れおよび筋肉痛の症状の１以上を有する、実施態様１～１６の何れかの方法である。他の症状は混乱、頭痛および咽頭炎を含み得る。
実施態様１８は、コロナウイルスが人畜共通感染症ウイルスである、実施態様１～１７の何れかの方法である。
実施態様１９は、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａがコロナウイルス感染の初期に投与され、処置がコロナウイルス感染の期間を短縮し、呼吸器合併症の発症を予防する、実施態様１～１８の何れかの方法である。
実施態様２０は、コロナウイルス感染の初期が最初のウイルス負荷決定後１～１０日であって、入院を必要とする呼吸器症状を経験する前；対象が軽症～中等症呼吸器症状を経験する期間；対象が無症状である期間；または対象に呼吸器窮迫がない呼吸器感染の軽症症状を示す期間の１以上を含む、実施態様１９の方法である。
実施態様２１は、呼吸器窮迫がない呼吸器感染の軽症症状が体温＜３９.０℃、呼吸数＜２５、室内気または経鼻カニューレを介する酸素補給でＯ２％飽和＞９５％またはＰ／Ｆ比＞１５０を含む、実施態様２０の方法である。
実施態様２２は、対象が投与の前１２カ月に次の血小板数＜９０,０００細胞／mm３；白血球(ＷＢＣ)数＜３,０００細胞／mm３；絶対好中球数(ＡＮＣ)＜１,５００細胞／mm３；ヘモグロビン女性＜１１ｇ／dLおよび男性＜１２ｇ／dL；コッククロフト・ゴールト式による推定クレアチニンクリアランス(ＣｒＣｌ)＜５０mL／分；ＡＬＴおよび／またはＡＬＴレベル正常上限の＞１０倍；ジルベール症候群による以外ビリルビンレベル≧２.５mg／dL；血清アルブミンレベル＜３.５ｇ／dL；または国際標準比(ＩＮＲ)≧１.５(患者が抗凝血薬を継続している以外)の臨床検査値異常の１以上を示していない、実施態様１～２１の何れかの方法である。
実施態様２３は、ウイルス排出率または量がＲＴ－ＰＣＲ陰性またはウイルスの減少量の測定により決定される、実施態様１～２２の何れかの方法である。
実施態様２４は、症状の改善がＯ２状態の臨床的改善により決定される、実施態様１～２３の何れかの方法である。
実施態様２５は、対象が軽症であり、入院しない対象；軽症～中等症であり、入院しない対象；軽症～中等症であり、入院する対象；軽症～中等症であり、入院し、支持的Ｏ２を必要とする対象；または無症状である暴露対象である、実施態様１～２４の何れかの方法である。
実施態様２６は、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａが１２０mcgまたは１８０mcgを毎週の用量で投与される、実施態様１～２５の何れかの方法である。
実施態様２７は、対象が軽症～中等症の、入院対象であり、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａが１２０mcgまたは１８０mcgを毎週の用量で１回または２回投与される、実施態様１～２６の何れかの方法である。
実施態様２８は、ＲＴ－ＰＣＲを、処置７日目および１４日目のウイルス負荷の検査に使用し、対象が処置開始時類似する疾患状態であり、標準的支持療法しか受けなかった患者より７日目および１４日目のウイルス負荷が低い、実施態様１～２７の何れかの方法である。
実施態様２９は、対象が軽症～中等症対象であり、対象がウイルス排出率または量の減少を示す、実施態様１～２８の何れかの方法である。
実施態様３０は、対象が支持的酸素を必要とする軽症～中等症の入院対象であり、対象が処置開始時類似する疾患状態であり、標準的支持療法しか受けなかった患者と比較して酸素状態(順序尺度)の臨床的改善を示す、実施態様１～２９の何れかの方法である。
実施態様３１は、対象にインターフェロンラムダが２回、１週間離れて投与される、実施態様３０の方法である。
実施態様３２は、対象が軽症～中等症疾患を有し、入院しないかまたは入院しており、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａが１２０mcgまたは１８０mcgを週２回の用量で投与され、対象が最初の処置剤投与後(例えば、インターフェロンラムダの最初の投与；例えば、処置７日目および／または１４日目まで)のＲＴ－ＰＣＲ陰性により測定して、低いウイルス排出率を示す、実施態様１～３１の何れかの方法である。
実施態様３３は、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染を予防するまたは発生率を低減する方法であって、対象にインターフェロンラムダを１２０mcgまたは１８０mcgを毎週または２週毎の用量で皮下注射により投与することを含み、対象がインターフェロンラムダの最初の投与の後(例えば、処置７日目および／または１４日目まで)ＲＴ－ＰＣＲ陰性である、方法である。
実施態様３４は、対象が標準支持療法を受ける対象よりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＴ－ＰＣＲレベルが低い、実施態様３３の方法である。
実施態様３５は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に暴露された対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を予防するまたは発生率を低減する方法であって、対象に１８０mcgのインターフェロンラムダを皮下注射により投与することを含み、対象が注射後７日目処置開始時類似の疾患状態であって、標準的支持療法を受けた対象よりウイルス負荷が低い。
実施態様３６は、対象が置開始時類似の疾患状態であって、インターフェロンラムダを投与されなかった患者より感染に至る率が低い、実施態様３５の方法である。
実施態様３７は、対象がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝されているが、感染が確定されていない、実施態様３５～３６の何れかの方法である。
実施態様３８は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有するまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝されている対象を処置する方法であって、対象に１８０mcgの用量でインターフェロンラムダを投与することを含み、対象が、対照と比較して、処置剤の最初の投与後(例えば、インターフェロンラムダの最初の投与；例えば、処置１日目～２８日目)、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスのウイルス排出期間低減、症状の期間低減または入院率の低減の１以上を有する、方法である。
実施態様３９は、インターフェロンラムダが皮下投与される、実施態様３８の方法である。
実施態様４０は、インターフェロンラムダがインターフェロンラムダ－１ａである、実施態様３８～３９の何れかの方法である。
実施態様４１は、インターフェロンラムダがペグ化インターフェロンラムダである、実施態様３８～４０の何れかの方法である。
実施態様４２は、入院の割合が緊急治療室への入室を含む、実施態様３８～４１の何れかの方法である。
実施態様４３は、対象が６log10コピー／mL以上のウイルス負荷を有する、実施態様１～４２の何れかの方法である。
実施態様４４は、対象が約６log10IU／mL～約１１log10IU／mLのウイルス負荷を有する、実施態様１～４３の何れかの方法である。
実施態様４５は、対象におけるコロナウイルス感染を処置する方法であって、対象に１２０mcg～１８０mcgのインターフェロンラムダを皮下投与することを含み、対象が１０６ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡコピー／mL以上または６log10IU／mL以上のウイルス負荷を有する。
実施態様４６は、インターフェロンラムダが１２０mcgまたは１８０mcgの用量で投与され、対象が処置開始時と比較して、処置７日目、１４日目および／または２８日目にウイルス負荷陰性により測定してウイルス排出の減少を示す、実施態様４５の方法である。
実施態様４７は、対象が約６log10IU／mL～約１１log10IU／mLのウイルス負荷を有する、実施態様４５－４６の方法である。
実施態様４８は、排出停止までの時間がベースライン時血清陰性対象より血清陽性対象で速い、実施態様１または実施態様４５の方法である。
実施態様４９は、対象が対照と比較して、処置５日目でベースラインからのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡウイルス負荷低下が大きい、実施態様４５～４８の何れかの方法である。
実施態様５０は、対象が、対照と比較して、処置７日目までにウイルスが除去される可能性が約４.１倍または９５％多い、実施態様４５～４９の何れかの方法である。
実施態様５１は、対象が６log10IU／mL以上のウイルス負荷を有し、対象が処置７日目までにウイルス陰性である、実施態様４４～５０の何れかの方法である。
実施態様５２は、対象が処置７日目までにウイルスを除去する、実施態様４４～５１の何れかの方法である。
実施態様５３は、インターフェロンラムダがペグ化インターフェロンラムダ－１ａである、実施態様４４～５２の何れかの方法である。
次の実施例は、本願発明を、限定ではなく、説明するために提供する。
実施例１. ペグ化インターフェロンラムダでコロナウイルス対象を処置するための臨床試験プロトコール
潜伏期間は、約５日と推定される(９５％信頼区間、４～７日)。しばしば報告される徴候および症状は、発症時発熱(８３～９８％)、咳嗽(７６％～８２％)および筋肉痛または疲労(１１～４４％)である。咽頭炎も、臨床経過初期に一部患者で報告されている。あまり一般的ではない報告される症状は、痰の産生、頭痛、喀血および下痢である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する患者の発熱経過は十分には理解されていない；長期および間欠的であり得る。無症状感染が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確定され、胸部コンピュータ断層撮影(ＣＴ)異常がある１名の小児で報告されている。
重篤な疾病のリスク因子は、高齢患者を含み得て、慢性的身体状態は、重篤な疾病のリスクを高めるであろう。ほぼ全ての報告される症例は成人で起こる(中央年齢５９歳)。 肺炎を有し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確定された４２５名の患者のある検査において、５７％が男性であった。報告される患者の約１／３～１／２が、糖尿病、高血圧および心血管疾患を含む基礎併存疾患を有した。
この実施例は、慢性コロナウイルス感染を有する対象におけるペグ化インターフェロンラムダ単剤療法の安全性、忍容性および薬力学を評価する臨床試験プロトコールを記載する。
Figure 2023513209000003
実施例２. コロナウイルスの検出方法
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を検出する一つの方法は、Centers for Disease Control and Prevention, Respiratory Viruses Branch, Division of Viral Diseasesによる、Real-Time RT-PCR Panel for Detection 2019-Novel Coronavirusの使用である。この方法の刊行物を、引用により本明細書に包含させる。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の検出に使用し得るプライマーおよびプローブを下に記載する。例えば、表１は、ここで配列番号２～１３(最上行から最下行)として特定される、プライマー配列の例を提供する。
Figure 2023513209000004
TaqMan(登録商標)プローブを、５’末端をレポーター分子６－カルボキシフルオレセイン(ＦＡＭ)で、そして３’末端を消光因子、Black Hole Quencher 1(ＢＨＱ－１)(Biosearch Technologies, Inc., Novato, CA)で標識した。
２０１９－ｎＣｏＶ(ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２)の診断検査
現在、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染(以下に２０１９－ｎＣｏＶ感染と称する)の確定は、ＣＤＣで呼吸器検体(鼻咽頭または中咽頭吸引物または洗浄液、鼻咽頭または中咽頭スワブ液、気管支肺胞洗浄液、気管吸引物または痰を含み得る)および血清に対する２０１９－ｎＣｏＶのＣＤＣリアルタイムＲＴ－ＰＣＲアッセイを使用して実施される。検体採取、取扱いおよび保存の情報は、Real-Time RT-PCR Panel for Detection 2019-Novel Coronavirusで入手可能である。２０１９－ｎＣｏＶ感染の最初の確定後、臨床検体のさらなる検査は、退院計画を含む臨床管理の情報提供に役立ち得る。
検査およびＸ線検査所見：２０１９－ｎＣｏＶ(ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２)
２０１９－ｎＣｏＶを有する入院患者で報告される最も一般的な臨床検査値異常は、入院時の肺炎、白血球減少(９～２５％)、白血球増加(２４～３０％)、リンパ球減少(６３％)およびアラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベル上昇(３７％)である。大部分の患者は、入院時プロカルシトニン血清レベルは正常であった。胸部ＣＴ画像は、大部分の患者で両側性発症を示した。複数領域の硬化およびすりガラス様陰影が、今日まで報告されている典型的所見である。
２０１９－ｎＣｏＶ ＲＮＡは、上部および下部呼吸器検体から検出され、ウイルスは気管支肺胞洗浄液から単離されている。上部および下部呼吸器における２０１９－ｎＣｏＶ ＲＮＡの排出期間はまだ不明であるが、ＭＥＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染の症例で観察されている、数週間以上であり得る。
実施例３. 臨床試験
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象は、１２０mcgまたは１８０mcg用量でのインターフェロンラムダの皮下(Ｓ.Ｃ.)注射による処置の安全性および忍容性について評価される。対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者の標準支持療法(対照アーム)と比較される。試験は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者の集団における、標準支持療法に加えて、最大２週間(最大２回注射)の週１回Ｓ.Ｃ投与される、インターフェロンラムダ１８０mcgの、最大２週間の標準支持療法と比較する、無作為化、オープンラベル、２アーム、パイロット試験である。
患者を、インターフェロンラムダ１８０mcg Ｓ.Ｃ(介入アーム)または標準治療(対照アーム)の試験アームの一方に１：１比で無作為化する。各々ＰＣＲにより証明されたＣＯＶＩＤ－１９感染を有し、軽症～中等症呼吸器症状を有すると診断された、最大４０名の患者が含まれる。
ＣＯＶＩＤ－１９の最初の診断後、患者を入院させる(０日目)。入院により、患者を、試験アームの一方に１：１比で無作為化し、インターフェロンラムダ１８０mcg Ｓ.Ｃ(介入アーム)または標準治療(対照アーム)を受ける。患者のバイタルサイン(体温、血圧、１分あたりの心拍数、１分あたりの呼吸数および酸素飽和)を、標準的監視(ＳｏＣ)に従いモニターする。入院中、１日１回、症状問診票を患者から集め、同時に有害事象(ＡＥ)評価および支持的呼吸手段(ＳＲＭ)の必要性の記録を集める。
インターフェロンラムダの有効性を、最初の診断後１日目、３日目、５日目、７日目、１０日目、１４日目および２１日目に連続して集めた鼻咽頭および中咽頭スワブ液により得た呼吸器分泌物からのＣＯＶＩＤ－１９のＰＣＲ分析(Fluxergy, Irvine, CA)により、または患者がＣＯＶＩＤ－１９のＰＣＲ検査で２回連続陰性を達成して退院するまで、評価する。インターフェロンラムダの安全性および忍容性を、有害事象(ＡＥ)モニタリング、バイタルサイン評価および臨床検査(全血球数(ＣＢＣ)および拡張化学パネル)により評価する。
患者は、ＰＣＲ分析によりＣＯＶＩＤ－１９感染が確定された；入院；および体温＜３９.０℃、呼吸数＜２５、Ｏ２％飽和室内気または経鼻カニューレを介する酸素補給で＞９５％、Ｐ／Ｆ比＞１５０を含む呼吸器感染の軽症～中等症症状を示す、１８歳以上の女性および男性患者を含む。
患者は、スクリーニングの前１２カ月以内のインターフェロン(ＩＦＮ)免疫調節剤および／または免疫抑制性またはＢ細胞枯渇薬での処置；インターフェロンラムダの以前の使用；ＩＦＮに対するあらゆる不耐性または過敏症の病歴または証拠；侵襲性または非侵襲性換気補助を必要とする呼吸器感染(バイレベル気道陽圧または挿管および機械換気)；スクリーニング前３０日以内の何らかの試験薬の使用を伴う臨床試験への参加；または次の疾患または状態の何れかの病歴：進行期または非代償期肝疾患(出血している静脈瘤、腹水、脳症または肝腎症候群の存在または病歴)；スクリーニング前６カ月以内の間欠的を超える非ステロイド性抗炎症約を必要とするまたは全身性コルチコステロイドの使用を必要とする免疫介在疾患(例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、重篤な乾癬、全身エリテマトーデス)(吸入喘息薬は許容される)；網膜障害または臨床的に関連する眼障害；スクリーニング前５年以内の何らかの悪性腫瘍を有していれば、除外する。
表在性皮膚悪性腫瘍(例えば、治癒目的で処置される扁平上皮細胞または基底細胞皮膚癌)；心筋症、顕著な虚血性心臓または脳血管疾患(狭心症、心筋梗塞または冠動脈疾患の介入処置の病歴を含む)または心調律障害；機能障害を伴う慢性肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患)；膵炎；重篤なまたは制御不能な精神障害；抗発作薬での処置に関わらず、前の１年以内の未処置の発作性障害または継続的発作活動により定義される、活動性発作性障害；骨髄または固形臓器移植；または登録前１２カ月の臨床検査における次の異常の何れか：血小板数＜９０,０００細胞／mm３；白血球(ＷＢＣ)数＜３,０００細胞／mm３；絶対好中球数(ＡＮＣ)＜１,５００細胞／mm３；ヘモグロビン女性＜１１ｇ／dLおよび男性＜１２ｇ／dL；コッククロフト・ゴールト式による推定クレアチニンクリアランス(ＣｒＣｌ)＜５０mL／分；ＡＬＴおよび／またはＡＬＴレベル正常上限の＞１０倍；ジルベール症候群による以外ビリルビンレベル≧２.５mg／dL；血清アルブミンレベル＜３.５ｇ／dL；国際標準化率(ＩＮＲ)≧１.５(患者が抗凝血薬投与下に維持されている場合を除く)は例外である。
有効性エンドポイントは、ＣＯＶＩＤ－１９に対するＲＴ－ＰＣＲにより決定して、最初の診断からのウイルス排出期間の日数；インターフェロンラムダアームと標準治療アーム間の臨床的回復までの時間(ＴＴＣＲ)の比較(ＴＴＣＲは、試験処置(インターフェロンラムダまたは標準治療)の開始から、少なくとも７２時間持続する、発熱、呼吸数および酸素飽和の正常化および咳嗽の軽減までの時間(時間)として定義される；正常化および軽減基準：発熱－≦３６.９℃腋窩または≦３７.２℃口腔－、室内気で呼吸数≦２４／分、室内気で酸素飽和＞９４％、咳嗽－患者が報告する重度、中程度、軽度、無しのスケールで軽度または無し)；２処置アーム間の非侵襲性または機械換気を必要とする頻度の比較；２処置アーム間の入院の長さの比較；試験アーム間の退院日の推定ｐ／ｆ比の比較；２処置アーム間の２８日目の全死因死亡率の比較；２処置アーム間の診断から７日目、１４日目および２１日目の呼吸器分泌物においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２レベルが検出不可能に到達した患者の比率の比較；２処置アーム間のＣＯＶＩＤ－１９と関連する呼吸器感染の症状および徴候の期間の比較；２処置アーム間の半定量的方法を使用する呼吸器分泌物におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス負荷の比較。
他のエンドポイントは、例えば、処置下で発現したおよび処置に関連する重篤な有害事象(ＳＡＥ)の割合；インターフェロンラムダを受ける患者における試験処置の早期中止に至るＡＥの割合；２処置アーム間の臨床検査(ＣＢＣ、肝臓パネル)における処置下で発現した変化の割合の比較；２処置アーム間の処置下で発現したバイタルサインの変化および身体検査結果の割合の比較；および／または試験中の併用薬の使用を含む。
ＣＯＶＩＤ－１９感染初期の間のインターフェロンラムダでの処置は、感染の期間を短縮し、呼吸器合併症の発症を予防する。
実施例４. インビトロおよび動物試験
図１に示すとおり、初代ヒト気道上皮細胞(ドナーＤＤ０６４０ｐ２)を、感染約２４前、基底外側培地中でインターフェロンラムダで前処理した。次いで、細胞をＭＯＩ ０.５の２０１９－ｎＣｏＶ／ＵＳＡ－ＷＡ１／２０２０で２時間感染させ、ＰＢＳで３回洗浄した。４８時間後、尖端表面を２００μlで洗浄して、分泌ウイルスを取得した。力価を、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞におけるプラークアッセイにより決定した。陽性対照は１μM レムデシビルであった。これは、感染細胞におけるウイルス負荷の低減に対するインターフェロンラムダの有効性を示す。
インターフェロンラムダは、受容体が肺、肝臓および消化管を含む上皮細胞に大部分は限定されるIII型インターフェロンである。インターフェロンでの処置は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１およびＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染の処置に対する試験を含む、いくつかのウイルス感染に対する汎ウイルス処置として用いられている。ペグ化インターフェロンラムダ－１(ペグ－ＩＦＮ－λ１)は、肝炎デルタウイルス感染の処置に使用されており、ＣＯＶＩＤ－１９感染の処置について試験されている。ペグ－ＩＦＮ－λ１が初代ヒト気道上皮性(ＨＡＥ)細胞培養のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による生産的感染の阻害ができる抗ウイルスプログラムを開始できるか否かを評価した。ＨＡＥのペグ－ＩＦＮ－λ１での前処理は、図２Ａに示すとおり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染性ウイルス産生の強力な用量依存的減少をもたらした。
このインビトロ抗ウイルス効果が、インビボ有効性に転換されるかを決定するために、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける予防および治療有効性試験を実施した。ペグ－ＩＦＮ－λ１(２μg)を、１０５pfu ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＭＡでの感染１８時間前または１２時間後皮下投与した。ペグ－ＩＦＮ－λ１の予防的および治療的両者の投与が、図２Ｂに示すとおり肺におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＭＡ複製を有意に減少させた。ペグ－ＩＦＮ－λ１は、図２Ｃに示すとおり、鼻甲介におけるウイルス力価を変えなかった。これは、ペグ－ＩＦＮ－λ１がインビトロでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する強力な抗ウイルス活性を発揮し、治療的に投与したときインビボでウイルス複製を減少できることを示す。
インビトロペグ化－ＩＦＮ－λ１処置。ペグ－インターフェロンラムダ－１ａを、０.１８mg／シリンジ(０.４mg／mL)でプレフィルドシリンジに分配した。初代ヒト気道上皮細胞培養物(ＨＡＥ)を増殖させた。ヒト気管支上皮細胞を、手術を受けた患者から摘出した気道検体から得た。初代細胞を拡大して、継代１細胞および継代２細胞を、２５０,０００細胞／ウェル支持体の密度で播種した。ＨＡＥを、空気－液体界面で６～８週間分化して、インビボ多列粘膜繊毛上皮を模倣する高分化型、極性培養物を形成した。ＨＡＥは、一定範囲のペグ－ＩＦＮ－λ１用量で、感染２４時間前に、側底を処理された。１μM レムデシビルを陽性対照として使用した。培養物を、０.５のＭＯＩで２時間感染させた。接種材料を除去し、培養物をＰＢＳで３回洗浄した。感染後４８時間目、尖端洗浄液を採って、上記プラークアッセイによりウイルス複製を測定した。
インビボペグ化－ＩＦＮ－λ１処置。マウスを、感染１８時間前予防的に、感染１２時間後治療的に単回２μg用量のペグ－ＩＦＮ－λ１で皮下処置しまたはＰＢＳ媒体で処置し、ケタミン／キシラジン麻酔した、１０５プラーク形成単位(PFU)のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＭＡで、鼻腔内感染させた。感染後２日目、マウスをイソフルラン過剰投与により屠殺し、組織サンプルを上記の力価分析のために採取した。
実施例５. 第一試験結果
実施例１～３に上記した方法および基準を使用して、第一試験を実施した。第一試験において、１２０名の参加者が登録された；７０名(５８.３％)が男性、７５名(６２.５％)がラテンアメリカ系であり、無作為化前の症状の中央期間は５日間であった。６０名の参加者が１８０mcgペグ化インターフェロンラムダ－１ａを受けるよう無作為に割り当てられ、６０名参加者がプラセボを受けるよう割り当てられた。登録時、４９名(４０.８％)参加者はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＩｇＧ血清陽性であった；血清陽性参加者は、血清陰性と比較して、登録時ウイルス負荷が有意に低かった(log10ウイルス負荷２.０対４.４)。対象のウイルスサンプルを口腔咽頭スワブ液により採った。ウイルス排出停止までの中央期間は、両アームで７日であった(ラムダ対プラセボを比較する排出期間のハザード比[ＨＲ]０.８１；９５％信頼区間[ＣＩ]０.５６～１.１９；ｐ＝０.２９)。インターフェロンラムダ対プラセボの比較で、症状解消までの時間の差はなかった(ＨＲ０.９４；９５％ＣＩ０.６４～１.３９；ｐ＝０.７６)。各アームで２つの重篤な有害事象が報告された。肝トランスアミナーゼ上昇がプラセボアームに対してインターフェロンラムダでより一般的であった(１５／６０対５／６０；ｐ＝０.０２７)。
この試験において、プラセボと比較したペグ化インターフェロンラムダ－１ａの皮下単回投与は忍容性が良好であったが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス排出期間を短くせず、症状の改善もしなかった。
血清陽性対象で排出停止までの時間が速いことが観察された(ｐ＝０.０３)。インターフェロンラムダは、ベースライン時血清陽性であった対象の排出停止を早め、プラセボに比して、ベースライン時血清陰性であった対象の排出停止を遅らせるように見えた。
有効な免疫応答の状況で、インターフェロンラムダはウイルス除去を増強でき、一方免疫応答の非存在下で、ラムダは、ウイルス媒介アポトーシス性細胞溶解から細胞を保護する。
実施例６. 第二試験結果
実施例１～３に上記した方法および基準を使用して、第二試験を実施で、ＣＯＶＩＤ－１９感染診断時の即効性抗ウイルス治療剤としてインターフェロンラムダを評価した。第二試験は、軽症～中等症ＣＯＶＩＤ－１９感染の外来患者におけるペグ化インターフェロンラムダの無作為化試験を含む。
第二試験に３６４名が参加し、図９に示すとおり、１０５名が編入／除外基準を満たさず、１９９名の適格者が参加を辞退した。全６０名の無作為化した参加者が注射を受け、１名が３日目以降追跡できなかった。中央年齢は４６歳(ＩＱＲ３２～５４)であり、３５名(５８％)が男性であり、３１名(５２％)が白人であった。１１名(１９％)の参加者が無症状であり、症状発症から無作為化までの平均時間は４.５±１.７日であった。中央ベースラインＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡレベルは６.７１(ＩＱＲ１.３～８.０)logコピー／mLであり、プラセボ群における１０名(３３％)およびペグインターフェロン－ラムダ群における５名(１７％)が、無作為化の日にウイルス負荷が検出不可能であった。他のベースライン特徴は、群間で類似した(表２)。
Figure 2023513209000005
＊ 高血圧、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患、心疾患
３０名の参加者が１８０mcgペグ化インターフェロンラムダ－１ａを受けるよう無作為に割り当てられ、３０名の参加者が食塩水プラセボを受けるよう割り当てられた。患者を１４日間追跡した。鼻咽頭サンプルを集めた。インターフェロンラムダ群におけるベースラインＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス負荷は６.２log10IU／mLであり、プラセボ群では４.９log10IU／mLであった。インターフェロンラムダ群(１９対象)およびプラセボ群(１６対象)において、計３５名の対象が６log10IU／mL以上のウイルス負荷であった。インターフェロンラムダ群において、全対象は、７日目に感染性ウイルス排出のレベル未満であり、プラセボ群より迅速にウイルスが除去され、７日目でプラセボ群よりウイルス除去の確率が高かった。
主要有効性アウトカムは、７日目、ＭＴスワブ液でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が陰性であった者の割合であった。主要安全性アウトカムは、１４日目までの処置下で発現した重篤な有害事象の発生率であった。副次評価項目は：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が検出不可能になるまでの時間、経時的な定量的ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡの変化、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＩｇＧ抗体陽性、有害事象(ＡＥ)の発生率および重症度(軽度／中程度／重度)および１４日目までの入院割合であった。詳細な指示されたおよびオープンエンドの症状を連続的に評価した。ＣＯＶＩＤ－１９の症状と潜在的ペグインターフェロン－ラムダＡＥが重複するため、症状を記録し、ＡＥを、指示された症状評価以外の何らかの症状と考えた。検査値ＡＥ重症度は、有害事象共通用語規準(ＣＴＣＡＥ) Version 5.0を使用して等級付けした。独立したデータ安全性モニタリング委員会(ＤＳＭＣ)は、１０名、２０名および３０名の患者が７日間の処置後フォローアップ完了後安全性データをレビューした。レビュー後、ＤＳＭＣは、試験チームに登録を続けるか否か助言した。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡの低下は、図３Ａ～３Ｆに示すとおり、プラセボ群よりペグインターフェロン－ラムダ群で有意に大きく(ｐ＝０.０４)、図３Ｇ～３Ｈに示すとおり、ベースライン時ウイルスが検出可能であった者に限定したとき、類似の効果が観察された。ペグインターフェロンラムダ群で高かったベースラインＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡレベルは、７日目までの除去の確率と相関した(ＯＲ ０.６９ ９５％ＣＩ ０.５１～０.８７、ｐ＝０.００１)。３日目までに、ウイルス負荷低下は、ペグインターフェロン－ラムダ群で０.８２logコピー／mL大きかった(ｐ＝０.１４)。５日目までに、ウイルス負荷低下はペグインターフェロン－ラムダ群で１.６７logコピー／mL大きく(ｐ＝０.０１３)、７日目までに、ウイルス負荷低下はペグインターフェロン－ラムダ群で２.４２logコピー／mL大きかった(ｐ＝０.００４)。１４日目、ウイルス負荷低下の差異は、ペグインターフェロン－ラムダ群で１.７７logコピー／mL大きかった。絶対的には、７日目までに、ペグインターフェロン－ラムダ群でウイルスレベルが５.５logコピー／mL低下し、対してプラセボ群で３.１logコピー／mLであった。１４日目、ウイルス低下の差異は、図５Ｂに示すとおり、ペグインターフェロン－ラムダ処置群で１.７７logコピー／mL大きかった(ｐ＝０.０４８)。群間のウイルス負荷低下の差異は、１０Ｅ６コピー／mL以上のベースラインウイルス負荷で大きく、７日目までにペグインターフェロン－ラムダで７.１７logコピー／mLの低下に対して４.９２logコピー／mLであった(ｐ＝０.００４)。
全体として、図５Ａに示すとおり、７日目までに、ペグインターフェロン－ラムダ群の２４／３０(８０％)がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ陰性であり、対して、プラセボアームで１９／３０(６３％)であった(ｐ＝０.１５)。しかしながら、ベースラインウイルス負荷について調整後、ペグインターフェロン－ラムダ処置は、表３に要約するとおり、７日目までのウイルスの除去と有意に相関した(ＯＲ＝４.１２ ９５％ＣＩ １.１５－１６.７、ｐ＝０.０２９)。
Figure 2023513209000006
Figure 2023513209000007
プラセボと比較したペグインターフェロン－ラムダ処置で７日目までにウイルス除去される確率は、図４に示すとおり、ベースラインウイルス負荷が１log増加する毎に増加した。ベースラインＲＮＡが１０６コピー／mLを超える者(検査集団の５８％)について、ペグインターフェロン－ラムダ群における７日目の検出不可能の比率は、図５Ｂに示すとおり、１９名中１５名(７９％)であり、対してプラセボ群で１６名中６名(３８％)であり(ＯＲ ６.２５ ９５％ＣＩ １.４９～３１.１、ｐ＝０.０１２)、図６に示すとおり、ペグインターフェロン－ラムダ処置でのウイルス除去の中央時間７日(９５％ＣＩ ６.２～７.８)日、対してプラセボで１０日(９５％ＣＩ ７.８～１２.２)に置き換えられた(ｐ＝０.０３８)。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡの平均log低下は、３日目以降プラセボよりペグインターフェロン－ラムダで大きく、より顕著な差異は、高ベースラインウイルス負荷の者で見られた。高ベースラインウイルス負荷の者で、ペグインターフェロン－ラムダ群におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡの除去までの時間の中央値は７日であり、対して、プラセボ群で１０日であった。これら高ベースラインウイルス負荷の者のうち、７日目にウイルスが検出可能であったペグインターフェロン－ラムダ群の４名の参加者中３名が、１０４コピー／mL未満のレベルであり、１名が５.９Ｅ５コピー／mLのレベルであった。プラセボ群で７日目に陽性のままであった１１名の参加者のうち、６名でウイルス負荷は１０５コピー／mLを超え、１名は１０６コピー／mLを超えた。
対照的に、ウイルス負荷がベースライン時１０６コピー／mL未満であった者は、図５Ｃに示すとおり、ペグインターフェロン－ラムダアームで１１名中９名(８２％)およびプラセボアームで１４名中１３名(９３％)が７日目に検出不可能であった(ＯＲ ０.３５、９５％ＣＩ ０.０１～４.１５、ｐ＝０.４０)。除去はこれらの対象で陣族であり、ペグインターフェロン－ラムダまたはプラセボで処置した者で明らかな差はなかった。参加者の２５％が、初期検査時には鼻咽頭スワブ液で陽性であったにも関わらず、試験登録時ウイルス負荷が検出不可能であったのは注目に値する。ペグインターフェロン－ラムダは、プラセボと類似の副作用プロファイルで忍容性が良好であった。処置は、先に報告されていたとおり高い割合で一過性アミノトランスフェラーゼ上昇をもたらしたが、何ら他の顕著な試験有害事象とは関連しなかった。プラセボと比較して、ペグインターフェロン治療剤で少ない緊急治療室入室(１対４)およびより迅速な呼吸器症状改善(ｐ＝０.０６)の臨床的改善の傾向があった。
ベースライン共変量は、表３に要約するとおり、べースラインウイルス負荷および処置割方法と７日目までの除去の相関を修飾しなかった。無症状であった参加者は、症状があった者よりベースラインウイルス負荷が１０６コピー／mL未満である可能性が高かった(９１％対２７％、ｐ＜０.００１)。無作為時、サンプルが入手可能な５／５１(９.７％)参加者が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＩｇＧ抗体で血清陽性であり、そのうち４名がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡが検出不可能であった。抗体陽性は、図５Ｄに示すとおり、両群で時間と共に増加した。どこかの時点での抗体の存在は、対応するウイルス負荷低下と相関した。
ウイルス負荷が低い参加者は、両群でベースライン時より軽い症状であり、経時的に症状が改善した。インターフェロンラムダは、トランスアミナーゼの軽微な上昇を示したものの、自然解消しており、わずかな有害事象を伴いつつも忍容性が良好であった。
症状を７カテゴリーに分類し、表４に示すとおり、無し／軽症／中等症または重症として報告される。図７Ａに示すとおり、呼吸器および発熱症状は両群で最も一般的であった。図７Ｂに示すとおり、３８℃を超える体温の報告は稀であったが、ペグインターフェロン－ラムダ群で２日目以降のみ報告された。全体として、両群で大部分の症状は軽症であり、表５に要約するとおり、処置群間で７症状カテゴリーの何れの頻度または重症度も差はなかった。症状は、ペグインターフェロン－ラムダ群の７名の患者の２０件およびプラセボ群における７名の患者の３０件で重篤と等級付けされた。表５および図７Ａに示すとおり、両群で症状は時間と共に改善した。ベースラインウイルス負荷が１０Ｅ６コピー／mLを超える参加者は、表５に要約するとおり、低ベースラインウイルス負荷の者より、皮膚症状以外の全カテゴリーで症状スコアが高かった。
検査値ＡＥは軽症であり、群間で類似した。アミノトランスフェラーゼは、両群の３名(１１％)の参加者でベースライン時上昇しており、軽度に上昇し、ペグインターフェロン－ラムダ群ではさらにそうであったが、各アーム１名の２名のみグレード３上昇の閾値を満たした。表６に要約するとおり、他のグレード３または４検査値ＡＥは報告されなかった。アミノトランスフェラーゼの増加を伴うまたは総ビリルビンの上昇はなかった。ヘモグロビン、白血球数および血小板は群間で類似し、いずれの群でも骨髄抑制の事象はなかった。Ｄダイマーはベースライン時両群で上昇したが、ペグインターフェロン－ラムダ群においてのみ経時的に低下した(７日目：プラセボ８４１μg／Ｌ対ペグインターフェロン－ラムダ４３７μg／Ｌ、ｐ＝０.０２)。図８Ｃに示すとおり、フェリチンおよびＣ反応性タンパク質を含む他の炎症マーカーは両群でベースライン時から上昇しており、時間と共にわずかに変化した。
指示された症状カテゴリー以外のＡＥが、プラセボアーム(直腸出血)の１参加者およびペグインターフェロン－ラムダアーム(混乱、肺炎)の２参加者で起こり、全て処置と無関係と考えられた。各群で一つの重篤な有害事象が報告された。プラセボ群の１参加者は、ＣＯＶＩＤ－１９悪化に起因する進行性の息切れで、注射１日後に入院した。ペグインターフェロン－ラムダ群の１参加者は、１４日目呼吸困難により入院し、抗凝血剤を必要とする肺塞栓症を有することが判明した。何れの群でも死亡はなかった。
Figure 2023513209000008
Figure 2023513209000009
Figure 2023513209000010
＊処置群と症状改善までの日数の間の相互作用は、あらゆる群または症状タイプで統計的に有意ではなかった。
Figure 2023513209000011
＊試験をとおして報告される重症の症状の総患者数。一部患者は複数症状を報告した。
ペグインターフェロン－ラムダ単回投与での処置は、ウイルス負荷低下を加速し、ベースラインウイルス負荷で制御後、ＣＯＶＩＤ－１９を有する外来患者におけるウイルス除去時間を低減した。処置効果は、高ベースラインウイルス負荷の者で最も顕著であった。ペグインターフェロン－ラムダは忍容性が良好であり、プラセボでの処置で報告されるのと類似の症状であった。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２診断検査の結果は、日常的にウイルス負荷を定量することなく、陽性または陰性として二分法で報告される。報告されるサイクル閾値(Ｃｔ)の現在の標準は、半定量的でしかなく、それ故に、アッセイまたは経過さえ確実に比較できない。定量は、高いウイルスレベルがＣＯＶＩＤ－１９の高い重症度と相関しており、ウイルスのレベルが感染力と相関するため臨床的に有用である。ウイルスが排出されると、感染性ではない、極めて高いＣｔ値(＞３３)で検出される極めて低いレベルのＲＮＡが永続し得る。
第二試験では、ベースラインウイルス負荷で制御後、ペグインターフェロン－ラムダの全試験参加者で除去の確率がプラセボより高いことが判明したが、ペグインターフェロン－ラムダの効果は、ベースラインウイルス負荷が１０６コピー／mLを超えたとき最も明白であった。感染性ウイルスの特定の閾値は未知であるが、標準感染力アッセイを使用して、Bullardらは、約６～７logコピー／mLに対応する２４を超えるＣｔ値で、感染性ウイルスは検出できなかったと報告した。Bullard et al., “Predicting infectious SARS-CoV-2 from diagnostic samples,” Clin. Infect. Dis., May 2020 (doi:10.1093/cid/ciaa638)参照。ウイルスが低レベルの者は、割り当てられた群に関わらず、迅速に自発的除去が、ほぼ例外なく７日目までに生じた。同様に、最近のＲＥＧＮ－ＣＯＶ２モノクローナル抗体カクテルの評価は、ベースラインウイルス負荷が最高の者が、処置でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡの最大の減少を示し、一方、ベースラインでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体が検出可能であった者は低ウイルス負荷を有し、治療から利益を得られなかったことを示した。https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regenerons-regn-cov2-antibody-cocktail-reduced-viral-levels-andで入手可能な“Regeneron’s REGN-COV2 Antibody Cocktail Reduced Viral Levels and Improved Symptoms in Non-Hospitalized COVID-19 Patients,” Press Release, Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Sept. 29, 2020参照。
高ベースラインウイルス負荷を有するプラセボ群において、１６名中１０名(６３％)の参加者は７日目にウイルスが検出可能であり、１０名中６名(６０％)が１０５コピー／mLを超えると計数され、コンピテントなウイルスの持続的排出が懸念された。対照的に、ペグインターフェロン－ラムダを受けた１９名中わずか４名(２１％)の参加者が７日目にウイルスが検出可能であり、全てウイルス負荷が１０６コピー／mL未満であった。この効果がより大規模の試験で確定されたならば、高ウイルス負荷(≧１０６コピー／mL)保有者が受ける処置の戦略は、隔離期間を短縮し、全感染者について感染させる確率を減らし得る。定量的ＰＣＲが診断に使用されるところであれば定量的試験を導入できる可能性があり、重篤な臨床経過のリスク該当者を予測する利益が加わる可能性があるが、現在広く利用可能ではない。ペグインターフェロン－ラムダ単の忍容性を応慮して、単純な普遍的アプローチとして、ベースラインウイルス負荷と無関係に処置を考慮するのが合理的であり得る。あるいは、定量的アッセイ、理想的にはポイント・オブ・ケア検査は、即時リスク層化および処置の必要性の決定を可能にする、約１０６コピー／mLの分析感度を達成するようタイトレートされる。実際、これは、感染性閾値より確実に低いが、何ら介入を必要とする可能性がない極めて低いウイルス負荷の者を回避する、１０～５０,０００コピー／mLの範囲の検出感度を示す現在利用可能な迅速抗原検査を使用して既に達成できる可能性がある。
ペグインターフェロン－ラムダは忍容性が良好であり、安全性の懸念は確認されなかった。ペグインターフェロン－ラムダの副作用はＣＯＶＩＤ－１９症状と重なり得るため、ＡＥが処置に関連するのかまたは持続性感染症状であるかの区別は困難であった。詳細な連続的症状評価で、症状は両処置群で、明白な差がなく経時的に改善することが判明した。顕著なことに、ベースライン時無症状の者で、処置群とプラセボ群間のＡＥの差はなかった。軽度の、可逆性トランスアミナーゼ上昇がペグインターフェロン－ラムダ群でより高頻度で見られ、これは、この薬剤で以前から報告されている。興味深いことに、Ｄダイマーレベルはペグインターフェロン－ラムダ処置で低下し、これは、高レベルのより重篤な疾患および全死因死亡率との相関を考慮して、関連し得る。副作用プロファイルおよび血液学的毒性の欠如は、ＩＦＮ－アルファ／ＩＦＮ－ベータなどのＩ型インターフェロンと比較したIII型インターフェロンの良好な忍容性に合致する。インターフェロンラムダでの処置は、インターフェロン産生障害インターフェロンアルファに対する自己抗体の存在が重篤なＣＯＶＩＤ－１９と関連するとの報告を考慮して、特に魅力的である。Bastard et al., “Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19,” Science, Sept. 2020 (doi:10.1126/science.abd4585); Zhang et al., “Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19,” Science, Sept. 2020 (doi:10.1126/ science.abd4570); Hadjadj et al., “Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients,” Science, Aug. 2020 (doi:10.1126/science.abc6027)参照。さらなる利益は、インターフェロンラムダのインフルエンザを含む複数の呼吸器病原体に対する広い活性、インターフェロンラムダの耐性形成に対する極めて高い阻害および単回皮下注射を可能とする長時間作用製剤の利用可能性を含む。
第二試験の試験の考察：サンプルサイズは小さかったが、高ウイルス負荷の者における除去率は、出力計算に合致した。ベースライン来院時のウイルス負荷および抗体データに基づき、数名の参加者は、他のＣＯＶＩＤ－１９外来患者試験で報告された観察である、ウイルスがおそらく除去されたかまたは除去されていた。処置の利益は、主に高ベースラインウイルス負荷を有する群で観察され、その使用を運用するためにはＣＯＶＩＤ－１９診断の定量的アッセイまたは目盛り付き定量的検査およびリスク層化の導入を必要とする。しかしながら、低ウイルス負荷の者でも、安全性プロファイルを考慮して、処置できた。適格である可能性の者の相当な割合が、恐らくＢ型肝炎およびＣ型肝炎感染の処置のための１年間の毎週の注射を反映した挙げられたＡＥプロファイルを根拠として、試験への参加を拒否した。重要なことに、登録集団は２５の異なる国で生まれた人を含み、多様であった。
実施例７. 第三試験結果
第三試験を、下記方法および基準を使用して、実施する。
Figure 2023513209000012
Figure 2023513209000013
Figure 2023513209000014
Figure 2023513209000015
Figure 2023513209000016
１. 同意プロセス
実行可能であるとき、ＣＯＶＩＤ－１９評価センターまたは救急診療部の者は、ID NOW POC COVID-19検査を使用する評価を申し出て、試験に関する情報を提供される。ID NOW検査で陽性であった者は、適格性の即時評価および登録を申し出る。評価センターまたは緊急治療室でのＰＯＣ検査が利用可能ではないとき、試験に関する情報の書面を渡し、試験参加に興味がありそうならば、電子メールまたは電話で試験スタッフに連絡するための情報を提供する。試験は試験チームの連絡先情報と共にソーシャルメディアで宣伝もされる。ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者を介護する提供者は、試験チームで連絡先情報を共有する口頭での同意を得た後、患者を試験チームにも紹介し得る。ＰＯＣ検査で陽性または陽性結果が確認され、試験スタッフに紹介された者は、試験スタッフにより他の組み入れ／除外基準についてスクリーニングされ、対面でまたは電子的にレビューのために同意書式が提供される。試験への同意に加えて、参加者は、遺伝子検査のさらなる任意の同意(下記実施例７、セクション９参照)および参加施設での末梢血単核細胞(「ＰＢＭＣ」)の採取の第二の任意の同意(下記実施例７、セクション１０参照)を申し出る。試験コーディネーターは、同意書を一語一語読み、同時に患者は一緒に読む。患者が同意したとき、試験コーディネーターは文書のコピーに署名し、これは公平な立会人により立合署名される。この文書を患者の試験ファイルに綴じる。来院時、試験チームは、患者に、保存用であり、試験チームに戻さないコピーを渡す。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２検査陽性であり、全組み入れ／除外基準を満たし、同意書に署名した者を無作為化する(下記実施例７、セクション７参照)。
２. 登録および無作為化
検査が陽性であり、症状があるままである者(評価センターでＰＯＣ検査が利用可能ではないならば、持続性症状の確認のために、来院の朝に判定)を、スクリーニング、登録および無作為化の完了のために外来診察室に来るよう招待する(下記実施例７、セクション７参照)。潜在的参加者を、ＣＯＶＤ－１９重症化と関連する因子について、電話でスクリーニングする(年齢＞５５歳、糖尿病／高血圧／肥満、記録された発熱および／または呼吸器症状および／または筋肉痛を含む重症の症状)。同意した者は、現在の薬剤使用を含む病歴評価を受け、ベースライン症例報告書に記録すべき症状検査を完了する。妊娠可能な女性は、尿妊娠検査を行い、適格性を確認する。妊娠している可能性が懸念される女性参加者は、検査が陰性であっても登録しない(結果が陽性となるには早すぎる場合に備えて)。女性および男性対象は、ペグインターフェロンラムダ投与から１週間およびペグインターフェロンラムダ投与後少なくとも３カ月は妊娠を避ける適切な手段を使用するよう助言される。
血圧、体温、脈拍、呼吸数および外気での酸素飽和を含むバイタルサインが記録される。適格性チェックリストは、施設の試験分担医師(「ｓｕｂ－Ｉ)／試験責任医師(「ＰＩ」)によりレビューされ、必要であるとみなされたら、病歴および身体検査がｓｕｂ－Ｉ／ＰＩにより実施される。全編入基準を満たし、除外基準を満たさない潜在的参加者は、試験登録を申し出る。適格参加者は、ＰＯＣ ＣＯＶＩＤ－１９検査が実施され、ウイルス負荷定量のための提供者採取ＮＰスワブ液があり、日常的検査(ＣＢＣ、クレアチニン、肝臓プロファイル)および炎症マーカー(ＬＤＨ、フェリチン、Ｄダイマー、ｃ－反応性タンパク質、クレアチンキナーゼ)、後の使用のために保存する血漿の研究サンプルおよび同意した者について遺伝的およびＰＢＭＣサブスタディ(参加施設で)のための任意の血液のために採血される。遺伝的および／またはＰＢＭＣサンプルは、血漿をＰＢＭＣ単離または遺伝材料の抽出後に使用できるため、研究血漿サンプルの代わりである。患者は、中鼻甲介鼻スワブ液を自己採取するよう指示され、試験スタッフ立合の下自己採取する。
試験に含まれる適格患者は、ＰＯＣ検査結果(陽性または陰性)により層化された４ブロックの標準コンピューター生成無作為化スケジュール１：１に従い、２処置アームの一つに割り当てられる。無作為化対象について処置アーム割り当てを備えた番号付けされた不透明の封筒を、外来施設で保管する。ＰＩまたは指定ｓｕｂ－Ｉによる無作為化の指示により、コーディネーターは封筒を開けて、処置割り当てを確認する。検査ＩＤ、生年月日およびイニシャルが、固有の識別子として無作為化フォームに記載され、ＴＣＬＤに電子メール／ファックス送信される。処置コードは、他の試験要員または対象によりアクセスされ得ないパスワード保護ファイルで、試験統計担当者により維持される。後の試験材料および分析のために、対象は試験識別番号のみで特定される。
３. 試験介入
ペグインターフェロンラムダアームに無作為化された対象は、ペグインターフェロンラムダ１８０mcgを下腹部に単回ＳＣ注射され、プラセボに無作為化された対象は、食塩水を下腹部に単回ＳＣ注射される(そして、これが図９に示す試験実施計画の試験０日目と数える)。注射後、参加者を、投薬による即時合併症がないことを確認するために、１０分間観察する。１０分間の観察後、参加者は退院する。参加者は、自己採取により中鼻甲介鼻スワブ液を採取するためのさらなる綿棒および集めるまで家でスワブ液を保管するための密閉可能クーラーを提供される。コーディネーターは、緊急連絡先番号と共に参加者の連絡先情報を確認し、参加者は試験チームに届くよう連絡先情報を提供する。フォローアップおよび症状評価のための詳細なスケジュールは参加者に提供される。参加者が電子体温計またはオキシメーターを持っていないならば、試験チームから与えられる。
退院後、参加者は、評価センター／ＥＲでＣＯＶＩＤ－１９を有する全員に与えられる標準治療助言による。参加者は家に戻り、現在の現地での公衆衛生推奨に従い、症状発症から最低１０日間自宅隔離する。自宅隔離の例外は、公衆衛生により許可される、試験来院である(例えば、ＣＯＶＩＤ－１９を有するヒトは、常にマスクを着用することを含み、適切な予防措置がなされる限り、予約した診察に行ってよい)。
参加者は、複数のチェック日(提案：１日目、３日目、５日目、７日目、１０日目、１４日目、１７日目、２１日目、２４日目および２８日目)の事前に指定された時間に試験コーディネーターにより電話／ビデオ会議により連絡を受け、症状質問表およびＡＥ試験、併用薬をレビューし、デジタル口腔体温および酸素飽和を記録する。バーチャルな来院の間、結果は試験コーディネーターにより症例報告書に記録され、安全なＲＥＤＣａｐ電子症例報告書(ｅＣＲＦ)データベースに入力さえる。参加者は試験コーディネーターと話した後中鼻甲介鼻スワブ液を集め、可能であれば、採取はビデオ会議を使用して試験コーディネーターにより観察される。翌日、中鼻甲介鼻スワブ液は、参加者による要求が無い限り、観察なしで自己採取される。ウイルス培養基を伴うスワブ液を、参加者に提供されるクーラー内のプラスチック容器に保管し、集めるまで保管する。
１～６日目および８～１３日目、自己採取中鼻甲介鼻スワブ液を上記の通り、採取し、保管する。
３日目、１日目、２日目および３日目の自己採取中鼻甲介鼻スワブ液を郵送で回収する。
７日目、参加者は外来診察室に行き、提供者採取ＮＰスワブ液および自己採取中鼻甲介鼻スワブ液を得る。４日目、５日目および６日目中鼻甲介スワブ液はこの来院時回収する。日常的検査および炎症マーカー、後の使用のために保存する研究サンプルおよびＰＢＭＣ採取に同意した者のさらなるサンプルのために採決される。
１０日目、８日目、９日目および１０日目の自己採取中鼻甲介鼻スワブ液を郵送で回収する。
１４日目および／または２８日目、参加者は外来診察室に戻り、提供者採取鼻咽頭スワブ液および自己採取中鼻甲介鼻スワブ液を得る。１１日目、１２日目および１３日目スワブ液はこの来院時回収する。日常的検査および炎症マーカー、後の使用のために保存する研究サンプルおよびＰＢＭＣ採取に同意した者のさらなるサンプルのために採決される。
９０＋日目(最大１年間)、参加者は提供者採取ＮＰスワブ液、最終採血および症状検査完了のために外来診察室に戻る。９０日目ＰＢＭＣ採取に同意した者(試験の処置相でＰＢＭＣ採取に同意していなくても)は、これらのさらなる試験管に採決する。血液を最大８試験管集める。
診療所まで移動できない参加者のために、試験チームによる往診の選択肢が、７日目、１４日目および／または２８日目来院時検討される(下の実施例７、セクション５参照)。往診は９０日目来院では提供されない。
４. 中鼻甲介スワブ液採取
中鼻甲介鼻スワブ液の自己採取の論理的根拠は、ウイルス除去までの時間および定量的ウイルス動力学の決定のためのより頻繁なサンプリングを可能とすることである。中鼻甲介鼻スワブ液の自己採取は、ＣＯＶＩＤ－１９に対するペグインターフェロン－ラムダの試験前に、検証し、立ち会っている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がどれだけ早く人から除去されるかの理解は、いつ自己隔離を終了できるかの決定に極めて重要である。さらに、定量的ＰＣＲを使用するウイルス動力学は、他のウイルス感染で成功裏に実施されているとおり、除去機構の洞察を提供し得る。我々のグループで以前に実施された試験は、中鼻甲介鼻スワブ液が、標準鼻咽頭スワブ液よりインフルエンザ、ライノウイルスおよび呼吸器多核体ウイルス検出に関して、ほんのわずかに低い感受性(６９／７１、９１％一致)で確実に自己採取され得ることを示している。
参加者は、初回来院時中鼻甲介鼻スワブ液採取について、指示されかつ観察され、可能であれば、最初の自己採取サンプルはビデオ会議来院中コーディネーターが観察する。参加者は、スワブ液をどのように保管するかの指示書を与えられる。スワブ液をウイルス培養培地に入れた後、スワブ液を提供された密閉クーラー内の２個の透明なバイオハザードバッグに入れる。３日目に郵送で１日目、２日目および３日目スワブ液を回収し、同様に１０日目に、８日目、９日目および１０日目サンプルを回収する。７日目および１４日目来診時、参加者は、サンプル４、５および６(７日目)および１１、１２および１３(１４日目)を持参する。その際、クーラーを２個の提供された透明バイオハザードバッグに入れ、バッグを診療所に持参する。診療所でバッグを受け取ったら、外袋を消毒し、次いで検体を採るか、Toronto General HospitalにＰＩの研究室において－８０℃で保存するために送る。
５. 往診
来院が不可能な参加者のために、参加者が募集された施設から車で３０分以内のところに住み、自宅への試験スタッフ往診に同意するならば、試験スタッフによる往診は代替として提供される。スタッフの安全性を確保するための手続き／注意が取られる。往診について、試験コーディネーターは、承諾済みの事前に指定された時間に参加者の自宅に運転して行く。到着したら、コーディネーターは、参加者に通知の電話をする。コーディネーターは、個人用防護具(マスク、ガウン、手袋およびフェースシールド)を着用し、試験往診を実施するために家に入る。試験往診完了時、コーディネーターは個人用防護具を脱ぎ、透明ビニール袋に入れる。次いで、適切な廃棄のために病院／診療所まで運ぶ。
６. 家族接触者
家族接触者がある参加者について、コーディネーターは、各連絡時、参加者にあらゆる家族接触者におけるＣＯＶＩＤ－１９の確定診断と、症状発症日を報告するよう求める。参加者はまた家族接触者におけるＣＯＶＩＤ－１９の診断を、症状日記に記録する。参加者は、２８日目に連絡を受け、特に家族接触者の誰かがＣＯＶＩＤ－１９と診断されたかおよび症状発症日を特に尋ねられる。分析目的で、試験登録３日以内の家族内接触者のあらゆる確定ＣＯＶＩＤ－１９診断は、試験前から存在していたとみなし、感染発生数の評価にカウントしない。
７. 来診
安全性手続きに従い、来診が一般人および試験スタッフへの暴露が安全に最小化されることが確実とする。到着時、参加者は試験コーディネーターに車から電話する。コーディネーターは、参加者に診療所に入る時間を助言する。運転して来診できない参加者について、運転手が試験チームにより手配される。
８. 安全性評価
血液を、ペグインターフェロンラムダ注射前に集めるが、適格性の決定には使用されない。肝毒性が慢性ウイルス肝炎の患者におけるペグインターフェロンラムダの試験で示されている。トランスアミナーゼ上昇が報告され、肝臓代償不全が報告されているが、投薬前代償不全の病歴を有した者のみである。試験チームは、肝の基礎疾患を有する患者の管理に豊富な経験があり(３名の試験医は肝臓専門医)であり、複数の試験医は同様にペグインターフェロンラムダの経験を有する。ベースライン検査結果が硬変を示唆するならば(可能性は低い)、患者はそれを知らされ、フォローアップの間注意深く肝臓代償不全の徴候(腹水、肝性脳症、静脈瘤出血)について追跡され、これらの徴候／症状が起きたら、病院にすぐに紹介される。
最も関係のある他の懸念は、認識されていない腎機能障害である。５０mL／分未満の推算糸球体濾過量(ｅＧＦＲ)を有する患者への投薬助言は不明確である。投薬後ｅＧＦＲの低下(＜５０mL／分)が判明した参加者は、検査結果を助言し、フォローアップが必要である。腎機能障害が起きている間の投薬の結果は十分に理解されていないが、全身インターフェロンラムダの濃度を上昇させ得る。参加者は、７日目および１４日目に事実上しばしば対面の来院で追跡され、これらの日に繰り返し血液検査される。プロトコールにおける標準フォローアップにより、予測されない腎機能障害が後続する者は、しかしながら、さらなる調査を、処置医の裁量により実施し得る。
９. 任意の同意：遺伝的検査
Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)感染のインターフェロン－アルファ治療剤で処置された人で実施されたゲノムワイド関連解析(ＧＷＡＳ)は、処置への応答と強く相関したインターロイキン２８Ｂ(ＩＬ２８Ｂ)遺伝子近辺の一塩基変異多型(ＳＮＰ)を同定した。Ge D et al., “Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance,” Nature, Sep 2009; 461(7262):399-401. doi:10.1038/nature08309参照。その後の試験は相関を確認し、このＳＮＰが自発的ＨＣＶ除去と相関することも判明した。Thomas DL et al., “Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus,” Nature, Oct 2009; 461(7265):798-801. doi:10.1038/nature08463参照。もともと同定されたＳＮＰは非コード領域であったが、後の試験で肝細胞におけるウイルス感染により誘導される新規ｍＲＮＡ転写産物が同定された。転写産物は、インターフェロンラムダ４(ＩＦＮＬ４)と呼ばれる新規III型インターフェロンをコードする。Prokunina-Olsson L et al., “A variant upstream of IFNL3 (IL28B) creating a new interferon gene IFNL4 is associated with impaired clearance of hepatitis C virus,” Nat. Genet., Feb 2013; 45(2):164-71. doi:10.1038/ng.2521参照。ＩＦＮＬ４遺伝子における欠失は、機能的タンパク質の産生を阻止する。機能的ＩＦＮＬ４の欠如は、インターフェロンベースの治療剤に対するＨＣＶ処置応答および自発的ＨＣＶ除去と関連する。対照的に、機能的ＩＦＮＬ４の産生は、ＨＣＶに対するインターフェロンベースの治療剤への非応答と関連する。ＩＦＮＬ４変異保有率は民族で変わり、東アジア系の８０％は機能的ＩＦＮＬ４を産生できず、一方、アフリカ人の約７５％は機能的タンパク質を産生する。保有率の差異は、民族によるＨＣＶ処置応答の差異の大部分を説明する。ＩＦＮＬ４遺伝子型がＣＯＶＩＤ－１９のインターフェロンラムダ処置に対する応答および／または自然経過に影響するかは未知である。現在、ＣＯＶＩＤ－１９の経過または処置に対する応答を変える他の遺伝子は同定されていない。
試験参加者は、ＣＯＶＩＤ－１９感染中の疾患アウトカムと処置応答の間の遺伝的関係の試験を許可する任意の同意への署名を求められる。遺伝子検査に同意した参加者は、ＤＮＡ抽出および保存のために０日目に採った全血の試験管がある。ＩＦＮＬ４遺伝子型は全同意参加者で決定され、ＤＮＡは、他の関連遺伝子が同定されたときの後の分析のために保管される。
１０. 任意の同意：末梢血単核細胞
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的免疫応答を同定するために、参加者のサブセット(約３０％)に、末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)単離のためのさらなる血液の提供についての同意を求める。同意した者は、０日目、７日目および１４日目に集めた５個のＡＣＤ(酸シトレートデキストロース)試験管がある。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的免疫応答の強度および変化を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の重複ペプチドのための標準インターフェロン－ガンマＥＬＩＳＰＯＴアッセイを使用して評価する。参加者は、投与後９０日(最大投与後１年)ＰＢＭＣ単離のためのさらなる血液の提供についての同意を求められる。９０＋日目ＰＢＭＣの血液の提供は、一連の処置の間にＰＢＭＣ採取に同意したかに無関係に全参加者に要求する。後のＰＢＭＣ採取の論理的根拠は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２をターゲティングするＴ細胞免疫および抗体の程度の評価およびＰＢＭＣ応答がペグインターフェロンラムダ処置により影響を受けるか否かの決定である。
１１. 任意の同意：抗体検査
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体の存在を、０日目、７日目、１４日目、２８日目および９０＋日目に評価する。ＩｇＭ／ＩｇＧ抗体の存在の臨床的意義は十分には理解されていないが、試験１４日目と９０＋日目来院の抗ＣＯＶＩＤ－１９抗体の存在および定量を比較する；ペグインターフェロンラムダ投与が抗体の出現または量に影響し得るかの評価を含む。血漿採取に加えて、乾燥血液スポットカードへ穿刺した指の血液を集める有用性を評価する。サンプルをカードから溶出し、またカナダ保健省承認プラットフォームの一つで分析する。乾燥血液スポットは、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎およびＨＩＶ抗体の存在について、資源の乏しい国で広く使用されており、数か国では、この採取方法をＣＯＶＩＤ－１９の血清陽性率のために実行している。しかしながら、今日まで、ＣＯＶＩＤ－１９抗体について、静脈穿刺と指を穿刺した採血の１対１の比較はほとんどない；そしてこの試験において両方法により集める能力は、この方法が実行可能であり、血漿からの試験と同等であるか否かに関するデータを提供する。
１２. 試験離脱
試験医は、参加者が安全性について懸念があるならば、試験から離脱することを参加者に助言し得る。安全性のために中止した参加者からのデータは、参加者が同意を撤回しない限り、なお集める。主要エンドポイント評価前に早期に中止した参加者は、分析のために処置失敗としてカウントする。安全性懸念により早期に中止した参加者は置き換えない。
参加者は、いつでも試験から離脱できる。離脱理由は文書にすべきである。早期に中止した参加者は、結果の分析に含み(適切であるならば)、登録を入れ替えてよい。同意があるならば、早期試験中止を選択した参加者に、最終ウイルス学結果を文書化するために最終試験来院するよう尋ねる。参加者は、離脱時に最終試験来院を拒むかもしれない。
１３. データ分析
エンドポイント － 安全性、臨床的およびウイルス学的有効性 － の評価は、参加者の処置割り当てについて盲検の試験スタッフにより決定される。記述的統計学は、登録参加者の人口統計学および臨床的ベースライン特徴の要約に使用する。連続型変数は、適切であれば、平均、中央、ＳＤ、四分位ならびに最小および最大値で要約する。カテゴリー変数は、カウントおよび比率を使用して要約する。主要臨床的エンドポイントについて、ペグインターフェロン－ラムダとＥＲ／入院の相関を、ロジスティック回帰により、一変量分析としておよびベースラインウイルス負荷を調整する二変量分析として評価する。主要ウイルス学的アウトカムは、最初の１４日間にわたるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ陰性の２生存曲線を比較するログ・ランク検定で比較する。１４日目情報が最後の参加者で集められたら、試験を、データを結果の迅速な流布を可能とするため非盲検とし、分析のために利用可能とする。その後、残った参加者で２８日目情報をなお集めるが、これは潜在的家庭感染のアウトカムにのみ関連し、よって、主要または重要な副次評価項目に影響しない。主要ウイルス学的エンドポイントの決定のためのＲＮＡ陰性は、２検体連続で陰性を必要とするが、２回の陰性の最初で起こったとカウントされる。ＲＮＡ陰性に到達するまでに死亡した参加者は、陰性に到達しなかったとカウントする。ＲＮＡ陰性に到達するまでに試験から離脱した参加者は、ＩＴＴ分析のために陰性に到達しなかったとカウントする。家庭内接触における感染発生の副次エンドポイントについて、試験登録３日以内に症状が発症した感染は試験登録前に起こっていたとみなし、故に、試験登録後感染事象とカウントしない。
副次分析は、一定用量のペグインターフェロンラムダまたはプラセボを接種したどんな人も含む、修飾ＩＴＴ集団で実施する。疾患重症度および臨床経過と関連する因子は、一変量および多変量ロジスティック回帰により評価する。副次エンドポイントは、割合についてのカイ二乗検定、事象までの時間についてのログ・ランク検定および患者あたりの経時的複数アウトカムについての反復測定モデリングを用いて、アウトカムに依存して記述しかつ分析する。ウイルス動態は、定量的ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡを使用して決定し、炎症性プロファイルおよびサイトカインプロファイルと相関させる。実行可能であるならば、定量的結果をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するペグインターフェロンラムダ活性のモデルを展開するためにプロットする。完全な統計分析プランをデータ分析前に作成する。
１４. 症状およびＡＥ／ＳＡＥ報告
症状を、電話／ビデオ会議によりまたは対面で集める(試験日に依存する)。参加者は、ＣＯＶＩＤ－１９で一般的であることが知られるまたはインターフェロン使用で報告される特定の症状について質問される。症状は：無し、軽度、中程度または重度と等級付けされる。全体としての健康状態およびさらなる症状についての自由回答式の質問もされ、同様に重症度および経時的変化により等級付けされる。次の症状が特に調査される：
・息切れ
・咳嗽
・胸痛
・発熱
・悪寒
・鼻閉／鼻水
・嗅覚喪失
・味覚喪失
・疲労／脱力
・頭痛
・悪心
・食欲減退
・嘔吐
・下痢
・筋肉痛／うずき
・注射部位反応
有害事象(ＡＥ)は、同意書署名後、試験過程中で生じた併発する疾病を含み、事象が処置と関係するとみなされようが見なされまいが、参加者のベースライン(処置前)状態からのあらゆる不利な変化である。有害事象共通用語規準ＣＴＣＡＥ ｖ ５.０を、ＡＥの重症度の同級付けに使用する。
重篤な有害事象(ＳＡＥ)は、何らかの用量での以下の何れかの有害事象である：
・死亡に至る(グレード５事象)
・命を脅かす(グレード４事象)
・患者入院または現在の入院の延長を必要とする
・持続性のまたは顕著な能力障害または無能に至る
・先天性異常／先天性欠損
予測できない有害事象は、性質または重症度が、試験薬概要書または製品モノグラフに含まれている情報と一致しないものである。
プロトコール処置と関連すると考えられる有害事象は、プロトコール剤との関係が合理的に排除できないものである。
予測できないおよびプロトコール処置と関連する全ての重篤な有害事象は報告義務があるとみなすべきであり、故に、迅速な様式で報告される。
すぐには生命を脅かさないかまたは死亡もしくは入院に至らないかもしれないが、患者を脅かし得る重大な医学的事象または上に挙げた事象の一つを予防するための介入を必要とし得るなどの他の状況で、迅速な報告が適切であるかを決定する、医学的および科学的判断がなされる。これらはまた重度と見なすべきである。
上記基準を満たす全ＳＡＥは、迅速な形式で、スポンサー施設からＰＩまたはＴＣＬＤ試験コーディネーターに報告されるべきである。ＳＡＥは、２４時間以内にスポンサーに報告されなければならない。多くの場合、完全な臨床情報は入手可能ではないかもしれない。ＳＡＥについて入手可能などんな情報も、２４時間以内にスポンサーに提供すべきである。新しい情報が手に入ったら、それはスポンサーに送るべきである。各施設は、地区の規制に従い、予測できないＡＥまたはＳＡＥをＲＥＢに報告する。
予測できないかつ関連する重篤な有害事象は、地区の規制に従い、適切な監督委員会または機関への迅速な報告が必要である。
結論として、これは、ＣＯＶＩＤ－１９を有する外来患者への利益を示す初めての抗ウイルス治療剤である。ペグインターフェロン－ラムダは、特に、ベースライン時高ウイルス負荷の者におけるウイルス除去を加速した。この処置は、臨床的悪化を回避し、感染力のある期間を短縮し、隔離が必要な時間を抑える可能性がある。
本発明の種々の実施態様により、診断基準、ウイルス負荷、病歴および疾患重症度の妥当性に関するさらなる情報は、次の資料に見ることができる：
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Feb 2013;45(2):164-71. doi:10.1038/ng.2521
本明細書で引用する全ての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許が、引用により包含されると具体的にかつ個々に示されるのと同様に引用により本明細書に包含され、刊行物の引用に関連する方法および／または材料の開示および記載を、引用により本明細書に包含させる。
本発明を特定の態様、実施態様および任意の特性により具体的に開示しているが、このような態様、実施態様および任意の特性の修飾、改善および変動は当業者により用いられることができ、このような修飾、改善および変動は本発明の範囲内であると考慮されることは理解されるべきである。
本発明は、ここでは広くかつ一般的に記載している。一般的な開示の範囲内に入る狭い種類および下位概念集団の各々も本発明の一部を形成する。さらに、本発明の特性または態様がマーカッシュ群の観点で記載されているとき、当業者は、本発明がマーカッシュ群のある個別のメンバーまたはメンバーの下位群の観点でも記載されていることを認識する。

Claims (53)

  1. 対象におけるコロナウイルス感染を処置する方法であって、対象に治療有効量のペグ化インターフェロンラムダ－１ａを、
    コロナウイルスのウイルス負荷の持続的減少が達成されるまで、
    検出不可能レベルまでのコロナウイルスＲＮＡの減少が達成されるまで、
    ウイルス排出率または量の減少が達成されるまでまたは
    対象の症状の改善が達成されるまで
    の１以上まで皮下投与することを含む、方法。
  2. ペグ化インターフェロンラムダ－１ａが少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、１～１２週間、２～１２週間または３週間～２４週間投与される、請求項１の方法。
  3. ペグ化インターフェロンラムダ－１ａが１８０マイクログラムを週１回、９０マイクログラムを週２回、８０マイクログラムを週２回または１８０マイクログラム／週の用量で投与される、請求項１または２の方法。
  4. ペグ化インターフェロンラムダ－１ａが１２０マイクログラムを週１回、６０マイクログラムを週２回、７０マイクログラムを週２回または１２０マイクログラム／週の用量で投与される、請求項１または２の方法。
  5. 方法が(ｉ)第一処置期間について１６０～１８０マイクログラムペグ化インターフェロンラムダ－１ａ／週、次いで第二処置期間について１５０～１７０マイクログラム／週；または(ii)第一処置期間について１８０マイクログラム／週、次いで第二処置期間について１７０～１２０マイクログラム／週を投与することを含み、ここで、(ｉ)および(ii)の各々について投与される用量が分割されて、週１回を超えてよい、請求項１または２の方法。
  6. 方法が、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａを第一処置期間について１２０マイクログラム／週の用量、次いで第二処置期間について８０マイクログラム／週の用量；または第一処置期間について１８０～１２０マイクログラム／週の用量、次いで第二処置期間について１２０～８０マイクログラム／週の用量で投与することを含み、ここで、用量が分割されて、週１回を超えてよい、請求項１または２の方法。
  7. 第一処置期間が第二処置期間より長いまたは第二処置期間が第一処置期間より長いまたは第一処置期間および第二処置期間が同じ期間である、請求項５の方法。
  8. 第一処置期間が少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも６週間または少なくとも８週間の期間である、請求項５の方法。
  9. 処置が対象におけるコロナウイルスのウイルス負荷の少なくとも２.０log10コロナウイルスＲＮＡIU／mL血清の減少をもたらす、請求項１の方法。
  10. 処置が対象の症状の改善をもたらす、請求項１の方法。
  11. 対象の症状の改善が発熱の減少、疲労感の軽減、咳嗽の減少、息切れの減少または喪失、うずきおよび疼痛の感覚の減少および下痢の減少または喪失を含む、請求項１の方法。
  12. 処置が検出レベル未満であるコロナウイルスのウイルス負荷をもたらす、請求項１の方法。
  13. 対象に抗ウイルスを投与することをさらに含む、請求項１の方法。
  14. 抗ウイルスがレムデシビル、クロロキン、テノフォビル、エンテカビル、プロテアーゼ阻害剤(ロピナビル／リトナビル)の１以上を含む、請求項１３の方法。
  15. 処置前、対象が約１０４コロナウイルスＲＮＡコピー／mLサンプルまでのベースラインウイルス負荷を有している、請求項１の方法。
  16. 投与に対象において持続性ウイルス学的応答(ＤＶＲ)が見られる、請求項１の方法。
  17. 対象が次の肺炎、発熱、咳嗽、息切れおよび筋肉痛の症状の１以上を有する、請求項１の方法。
  18. コロナウイルスが人畜共通感染症ウイルスである、請求項１の方法。
  19. ペグ化インターフェロンラムダ－１ａがコロナウイルス感染の初期に投与され、方法がコロナウイルス感染の期間を短縮し、呼吸器合併症の発症を予防する、請求項１の方法。
  20. コロナウイルス感染の初期が最初のウイルス負荷決定後１～１０日であって、入院を必要とする呼吸器症状を経験する前；対象が軽症～中等症呼吸器症状を経験する期間；対象が無症状である期間；または対象に呼吸器窮迫がない呼吸器感染の軽症症状を示す期間の１以上を含む、請求項１９の方法。
  21. 呼吸器窮迫がない呼吸器感染の軽症症状が体温＜３９.０℃、呼吸数＜２５、室内気または経鼻カニューレを介する酸素補給でＯ２％飽和＞９５％またはＰ／Ｆ比＞１５０を含む、請求項２０の方法。
  22. 対象が投与の前１２カ月に次の血小板数＜９０,０００細胞／mm３；白血球(ＷＢＣ)数＜３,０００細胞／mm３；絶対好中球数(ＡＮＣ)＜１,５００細胞／mm３；ヘモグロビン女性＜１１ｇ／dLおよび男性＜１２ｇ／dL；コッククロフト・ゴールト式による推定クレアチニンクリアランス(ＣｒＣｌ)＜５０mL／分；ＡＬＴおよび／またはＡＬＴレベル正常上限の＞１０倍；ジルベール症候群による以外ビリルビンレベル≧２.５mg／dL；血清アルブミンレベル＜３.５ｇ／dL；または国際標準比(ＩＮＲ)≧１.５(患者が抗凝血薬を継続している以外)の臨床検査値異常の１以上を示していない、請求項１の方法。
  23. ウイルス排出率または量がＲＴ－ＰＣＲ陰性またはウイルスの減少量の測定により決定される、請求項１の方法。
  24. 症状の改善がＯ２状態の臨床的改善により決定される、請求項１の方法。
  25. 対象が軽症であり、入院しない対象；軽症～中等症であり、入院しない対象；軽症～中等症であり、入院する対象；軽症～中等症であり、入院し、支持的Ｏ２を必要とする対象；または無症状である暴露対象である、請求項１の方法。
  26. ペグ化インターフェロンラムダ－１ａが１２０mcgまたは１８０mcgを毎週の用量で投与される、請求項１の方法。
  27. 対象が軽症～中等症の、入院対象であり、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａが１２０mcgまたは１８０mcgを毎週の用量で１回または２回投与される、請求項１の方法。
  28. ＲＴ－ＰＣＲを、処置７日目および１４日目のウイルス負荷の検査に使用し、対象が処置開始時類似する疾患状態であり、標準的支持療法しか受けなかった患者より７日目および１４日目のウイルス負荷が低い、請求項１の方法。
  29. 対象が軽症～中等症対象であり、対象がウイルス排出率または量の減少を示す、請求項１の方法。
  30. 対象が支持的Ｏ２を必要とする軽症～中等症の入院対象であり、対象が処置開始時類似する疾患状態であり、標準的支持療法しか受けなかった患者と比較して酸素状態(順序尺度)の臨床的改善を示す、請求項１の方法。
  31. 対象にインターフェロンラムダが２回、１週間離れて投与される、請求項３０の方法。
  32. 対象は、対象が軽症～中等症疾患を有し、入院しないかまたは入院しており、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａが１２０mcgまたは１８０mcgを週２回の用量で投与され、対象が処置７日目および／または１４日目のＲＴ－ＰＣＲ陰性により測定して、低いウイルス排出率を示す、請求項１の方法。
  33. 対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染を予防するまたは発生率を低減する方法であって、対象にインターフェロンラムダを１２０mcgまたは１８０mcgを毎週または２週毎の用量で皮下注射により投与することを含み、対象がインターフェロンラムダの最初の投与後１４日目ＲＴ－ＰＣＲ陰性である、方法。
  34. 対象が標準支持療法を受ける対象よりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＴ－ＰＣＲレベルが低い、請求項３３の方法。
  35. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に暴露された対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を予防するまたは発生率を低減する方法であって、対象に１８０mcgのインターフェロンラムダを皮下注射により投与することを含み、対象が注射後７日目処置開始時類似の疾患状態であって、標準的支持療法を受けた対象よりウイルス負荷が低い、方法。
  36. 対象が置開始時類似の疾患状態であって、インターフェロンラムダを投与されなかった患者より感染に至る率が低い、請求項３５の方法。
  37. 対象がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝されているが、感染が確定されていない、請求項３５または３６の方法。
  38. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有するまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝されている対象を処置する方法であって、対象に１８０mcgの用量でインターフェロンラムダを投与することを含み、対象は、対照と比較して次の：
    ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスのウイルス排出期間低減、
    症状の期間低減または
    処置１日目～２８日目の入院率の低減
    １以上を有する、方法。
  39. インターフェロンラムダが皮下投与される、請求項３８の方法。
  40. インターフェロンラムダがインターフェロンラムダ－１ａである、請求項３８または３９の方法。
  41. インターフェロンラムダがペグ化インターフェロンラムダである、請求項３８の方法。
  42. 入院の割合が緊急治療室への入室を含む、請求項３８の方法。
  43. 対象が６log10コピー／mL以上のウイルス負荷を有する、請求項１の方法。
  44. 対象が約６log10IU／mL～約１１log10IU／mLのウイルス負荷を有する、請求項１の方法。
  45. 対象におけるコロナウイルス感染を処置する方法であって、対象に１２０mcg～１８０mcgのインターフェロンラムダを皮下投与することを含み、対象が１０６ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡコピー／mL以上または６log10IU／mL以上のウイルス負荷を有する、方法。
  46. インターフェロンラムダが１２０mcgまたは１８０mcgの用量で投与され、対象が処置開始時と比較して、処置７日目、１４日目および／または２８日目にウイルス負荷陰性により測定してウイルス排出の減少を示す、請求項４５の方法。
  47. 対象が約６log10IU／mL～約１１log10IU／mLのウイルス負荷を有する、請求項４５または請求項４６の方法。
  48. 排出停止までの時間がベースライン時血清陰性対象より血清陽性対象で速い、請求項１または請求項４５の方法。
  49. 対象が対照と比較して、処置５日目でベースラインからのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡウイルス負荷低下の低下が大きい、請求項４５の方法。
  50. 対象が、対照と比較して、処置７日目までにウイルスが除去される可能性が約４.１倍または９５％多い、請求項４６の方法。
  51. 対象が６log10IU／mL以上のウイルス負荷を有し、対象が処置７日目までにウイルス陰性である、請求項４６の方法。
  52. 対象が処置７日目までにウイルスを除去する、請求項４６の方法。
  53. インターフェロンラムダがペグ化インターフェロンラムダである－１ａ、請求項４６の方法。
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