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JP2023511472A - がんの治療のための二官能性化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の二官能性化合物TIFF2023511472000260.tif12170又はその薬学的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）。化合物は、ＳＭＡＲＣＡ２タンパク質の標的化ユビキチン化とそれに続くプロテアソーム分解を介してＳＭＡＲＣＡ２の分解を引き起こし、したがってがんの治療に有用である。標的化リガンドは式（ＴＬ）のものである。TIFF2023511472000261.tif42170【選択図】なし

Description

本発明は、標的タンパク質を分解のためにＥ３ユビキチンリガーゼに動員するように機能する新規の二官能性化合物、並びにその調製方法及び使用に関する。より具体的には、本発明の化合物は、ＳＭＡＲＣＡ２タンパク質の標的化ユビキチン化とそれに続くプロテアソーム分解を介してＳＭＡＲＣＡ２の分解を引き起こす。したがって、本化合物は、腫瘍及びがんを含む異常な細胞増殖の治療又は予防に有用である。
ほとんどの小分子薬物は、緊密で明確に定められたポケットの中で酵素又は受容体に結合する。一方、タンパク質間相互作用は、それらの大きな接触面と、関与する浅い溝又は平坦な界面のために、小分子を使用して標的にするのが非常に難しいことで知られている。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（そのうちヒトでは数百が知られている）は、ユビキチン化に対する基質特異性を付与し、したがって、特定のタンパク質基質に対する特異性のために、一般的なプロテアソーム阻害剤よりも魅力的な治療標的である。Ｅ３リガーゼのリガンドの開発は、タンパク質間相互作用を妨害しなければならないという事実もあり、困難であることが証明されている。しかし、最近の開発により、これらのリガーゼに結合する特異的リガンドが提供されている。例えば、最初の小分子Ｅ３リガーゼマウスダブルマイニュート２ホモログ（ｍｏｕｓｅ ｄｏｕｂｌｅ ｍｉｎｕｔｅ ２ ｈｏｍｏｌｏｇ）（ＭＤＭ２）阻害剤であるヌトリン（ｎｕｔｌｉｎ）の発見以来、ＭＤＭ２（すなわち、ヒトダブルマイニュート２又はＨＤＭ２）Ｅ３リガーゼを標的とする追加の化合物が報告されている（Ｊ．Ｄｉ，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ（２０１１），１１（８），９８７－９９４）。
興味深い治療可能性を持つＥ３リガーゼの１つは、セレブロン（ＣＲＢＮ）である。ＣＲＢＮは、抗がんサリドマイド類似体の主要な標的として知られている。ＣＲＢＮのより高い発現は、がん治療におけるサリドマイド類似体の効率に関連している。
小分子によって促進される標的タンパク質分解の分野は、過去数年にわたって集中的に研究されてきた（例えば、Ｃｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ，２０１７，４７４（７），１１２７－４７）。米国特許出願公開第２０１６－０２３５７３０号に記載されているような二官能性化合物は、分解のために内在性タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに動員するように機能する。
スイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）は、２つの相互排他的ヘリカーゼ／ＡＴＰアーゼ触媒サブユニットの活性を介してクロマチン構造を調節するマルチサブユニット複合体である：ＳＷＩ／ＳＮＦ関連、マトリックス関連、アクチン依存性クロマチン調節因子、サブファミリーＡ、メンバー２（ＳＭＡＲＣＡ２、ＢＲＡＨＭＡ又はＢＲＭ）及びＳＷＩ／ＳＮＦ関連、マトリックス関連、アクチン依存性クロマチン調節因子、サブファミリーＡ、メンバー４（ＳＭＡＲＣＡ４又はＢＲＧ１）。コアサブユニットと調節サブユニットは、ＡＴＰ加水分解をヒストン－ＤＮＡ接触の摂動に結び付け、それによって、転写因子と同族ＤＮＡ要素へのアクセスポイントを提供し、遺伝子の活性化と抑制を促進する。
２０種類の標準的なＳＷＩ／ＳＮＦサブユニットをコードする遺伝子の突然変異は、全てのがんのほぼ２０％で観察され、突然変異の最も高い頻度はラブドイド腫瘍、女性のがん（卵巣がん、子宮がん、子宮頸がん、子宮内膜がんを含む）、肺腺癌、胃腺癌、黒色腫、食道癌、及び腎明細胞癌で観察される。高度の相同性、及びそれらの推定される重複機能を有するにもかかわらず、ＳＭＡＲＣＡ２及びＳＭＡＲＣＡ４は、がんにおいて異なる役割を有することが報告されている。例えば、ＳＭＡＲＣＡ４は原発腫瘍で頻繁に変異しているが、ＳＭＡＲＣＡ２の不活性化は腫瘍の発生ではまれである。実際、多くの種類のがんがＳＭＡＲＣＡ４関連であることが示されており（例えば、ＳＭＡＲＣＡ４変異を有するがん、又は発現の欠如などのＳＭＡＲＣＡ４欠損を有するがん）、例えば、肺がん（非小細胞肺がん等）が含まれる。
ＳＭＡＲＣＡ２は、ＳＭＡＲＣＡ４関連がん細胞株又はＳＭＡＲＣＡ４変異がん細胞株における最も重要な遺伝子の１つとして実証されている。これは、ＳＭＡＲＣＡ４欠損患者集団又は細胞が、ＳＭＡＲＣＡ２活性のみに依存するためである－すなわち、ＳＭＡＲＣＡ４欠損を補うために複合体へのＳＭＡＲＣＡ２の取り込みがより大きくなるためである。したがって、ＳＭＡＲＣＡ２はＳＭＡＲＣＡ４関連／欠損がんにおいて標的となる可能性がある。細胞死につながる２つ（又はそれ以上）の遺伝子の発現の欠損の同時発生は、合成致死性として知られている。したがって、合成致死性は、特定のＳＭＡＲＣＡ２／ＳＭＡＲＣＡ４関連がんの治療に活用することができる。
ＳＭＡＲＣＡ２（すなわち、ＢＲＡＨＭＡ又はＢＲＭ）を阻害又は分解することによって治療可能な疾患に対する有効な治療の継続的な必要性が存在する。しかしながら、非特異的効果、及びＳＭＡＲＣＡ２を標的とし、調節することができないことは、有効な治療の開発に対する障害となっている。そのため、ＳＭＡＲＣＡ２を標的とし、ＣＲＢＮの基質特異性を活用又は増強する小分子治療剤は非常に有用であろう。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023511472000002
の二官能性化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで前記標的化リガンド、リンカー及びデグロンは、本明細書に記載されている通りである。
さらなる態様では、本発明は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、治療的に不活性な担体とを含む薬学的組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、ＳＭＡＲＣＡ２媒介性障害、特にがんの治療における使用のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩、上記の化合物の調製、それらを含む医薬及びそれらの製造、並びにがんの治療的及び／又は予防的処置における上記の化合物の使用を提供する。
定義
本説明で使用される一般用語の以下の定義は、当該用語が単独で現れるか、他のグループと組み合わせて現れるかに関係なく適用される。
特に示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈による別段の明確な指示がない限り、複数形の参照対象を含むことに留意されたい。
本明細書で使用される用語「標的化リガンド」（又は標的タンパク質部分又は標的タンパク質リガンド又はリガンド）とは、目的の標的タンパク質、例えばＳＭＡＲＣＡ２などに結合するか又は結合することができる、本明細書で定義される式（ＴＬ）の小分子を指す。
本明細書で使用される用語「リンカー」とは、標的化リガンドをデグロンと連結するのに役立つ、本明細書で定義される式Ｌ－１～Ｌ－２３から選択される化学部分を指す。
デグロンは、リンカー及び標的化リガンドを介して、プロテアソーム分解のために標的タンパク質をユビキチンリガーゼに連結するのに役立つ化合物である。特定の実施態様では、デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することができるか、又は結合する化合物である。さらなる実施態様では、デグロンは、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合することができるか、又は結合する化合物である。さらなる実施態様では、デグロンは、セレブロンに結合することができるか、又は結合する化合物である。さらなる実施態様では、デグロンは、サリドマイド又はその誘導体若しくは類似体である。
本明細書で使用される用語「セレブロン」又は「ＣＲＢＮ」とは、普遍的に発現されるＥ３リガーゼタンパク質セレブロンを指す。セレブロンは、他の様々なタンパク質をユビキチン化するＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成するタンパク質である。セレブロンは、抗がんサリドマイド類似体の主要な標的として知られている。セレブロンのより高い発現は、がん治療におけるサリドマイド類似体の効率と関連している。
用語「アルキル」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、単一又は複数の分岐を有する直鎖又は分岐であってもよい炭化水素基を表し、ここで、アルキル基は概して、１～６個の炭素原子（Ｃ１－６－アルキル）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル（イソブチル）、２－ブチル（ｓｅｃ－ブチル）、ｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、イソペンチル、２－エチル－プロピル（２－メチル－プロピル）、及び１，２－ジメチル－プロピルなどを含む。特定の基はメチルである。
本明細書で使用される用語「アルキルジイル」とは、約１～６個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ６）の飽和直鎖又は分岐鎖二価炭化水素基を指す。アルキルジイル基の例には、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルジイル基は、「アルキレン」基と呼ばれることもある。
用語「ハロアルキル」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、１つ又は複数のハロゲン、特に１－５ハロゲン、より具体的には１－３ハロゲンによって置換された、本明細書で定義されるアルキルを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。例としては、２，２，２－トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどが挙げられる。
用語「ハロアルコキシ」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、１つ又は複数のハロゲン、特に１－５ハロゲン、より具体的には１－３ハロゲンによって置換された、本明細書で定義されるアルコキシを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。例としては、２，２，２－トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシなどが挙げられる。
用語「アミノアルキル」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、１つ又は複数のアミノ基、特に１－５アミノ基、より具体的には１－３アミノ基によって置換された、本明細書で定義されるアルキルを指す。例としては、２－アミノエチル、アミノメチルなどが挙げられる。
用語「シクロアルキル」とは、３～１０個の環炭素原子の一価飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に３～８個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を意味する。二環式とは、共通の１つ又は複数の炭素原子を有する２つの炭素環からなることを意味し、一方の炭素環は飽和しているが、もう一方は芳香族であり得る。特定のシクロアルキル基は単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどの「Ｃ３－７シクロアルキル」である。飽和二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。１つの環が芳香族である二環式シクロアルキルの例は、１Ｈ－インデニル又は１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニルである。
用語「ヒドロキシ」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、ＯＨを指す。
用語「アミノ」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、ＮＨ２を指す。
用語「シアノ」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、ＣＮ（すなわち、ニトリル）を指す。
用語「カルボニル」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、Ｃ（＝Ｏ）を指す。
用語「ハロゲン」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）、及びブロモ（Ｂｒ）を示す。特定の基は、Ｆである。
用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１つの環が芳香族である、５～１４個の環原子の一価複素環単環式又は二環式環系を意味する。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、又は２，３－ジヒドロピロロ［２，３－ｂ］ピリジニルが含まれる。具体的な例としては、ベンズイミダゾリル、ピリジニル、チアゾール、インドリニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、３，４－ジヒドロキノリニル、ベンゾフラニル、フラニル、イミダゾリル、イソインドリル、及びキノリニルが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～１４個の環原子からなる一価の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式環系を意味する。単環式飽和ヘテロシクリルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルが挙げられる。二環式飽和ヘテロシクリルの例には、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニル、３－オキサ－９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－チア－９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニルが挙げられる。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例には、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ－オキサゾリル、テトラヒドロ－ピリジニル、又はジヒドロピラニルが挙げられる。具体的な例としては、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及び３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルが挙げられる。
用語「ヘテロシクリロキシ」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、－Ｏ－ヘテロシクリル基、例えば、ピロリジニルオキシ、ピペリジルオキシ、モルホリニルオキシなどを表す。
用語「アルコキシ」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、単一又は複数の分岐を有する直鎖又は分岐であってもよい－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル基を表し、ここで、アルキル基は概して、１～６個の炭素原子（Ｃ１－６－アルコキシ）、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ－プロポキシ）、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ（イソ－ブトキシ）、２－ブトキシ（ｓｅｃ－ブトキシ）、ｔ－ブトキシ（ｔｅｒｔ－ブトキシ）、及びイソペンチルオキシ（ｉ－ペンチルオキシ）などを含む。特定の「Ｃ１－６－アルコキシ」は、１～４個の炭素原子を有する基である。特定の基は、メトキシである。
用語「アリール」とは、６～１０個の炭素環原子を含む一価芳香族炭素環の単環式又は二環式環系を意味する。アリール部分の例としては、フェニル（Ｐｈ）及びナフチルが挙げられる。特定の「アリール」は、フェニルである。
用語「薬学的に許容される」とは、一般的に安全であり、無毒であり、かつ生物学的にもそうでなければ望ましくないこともなく、獣医学的及びヒト薬学的使用に許容される、薬学的組成物を調製するのに有用な材料の属性を示す。
用語「薬学的に許容される塩」とは、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な塩を指す。無機酸及び有機酸との好適な塩の例には、酢酸、クエン酸、蟻酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）（硫酸（ｓｕｌｐｈｕｒｉｃ ａｃｉｄ））、酒石酸、及びトリフルオロ酢酸などがあるが、これらに限定されない。特定の酸は、蟻酸、トリフルオロ酢酸、及び塩酸である。特定の酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、及びフマル酸である。
用語「本明細書で定義される」及び「本明細書に記載される」とは、変数に言及する場合、変数の広範な定義、並びにもしあれば、具体的な、より具体的な、及び最も具体的な定義を参照により組み込む。
用語「処理すること」、「接触すること」、及び「反応すること」とは、化学反応に言及する場合、２つ以上の試薬を適切な条件下において添加又は混合して、示された及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。示された及び／又は所望の生成物を生成する反応は、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせから必ずしも直接的に生じるわけではなく、すなわち、示された及び／又は所望の生成物の形成を最終的にもたらす混合物中で生成される１つ以上の中間体が存在し得ることを理解されたい。
用語「芳香族」とは、文献において、特に、ＩＵＰＡＣ－Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｄ．ＭｃＮａｕｇｈｔ ＆ Ａ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ（Ｅｄｓ）．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｏｘｆｏｒｄ（１９９７）において定義されている芳香族性の従来の考え方を意味する。
用語「治療的に不活性な担体」とは、治療活性を有さず、かつ医薬製品を処方する際に使用される崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝液、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、又は潤滑剤のような無毒の任意の成分を示す。
化学構造中にキラル炭素が存在する場合はいつでも、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が、純粋な立体異性体及びその混合物として構造中に包含されることが意図される。
全ての別々の実施態様は組み合わせることができる。
用語「治療」とは、本明細書で使用される場合、以下を含む：（１）状態、障害若しくは症状を抑制すること（例えば、疾患の発症又は維持療法の場合には疾患の再発、疾患の少なくとも１つの臨床症候又は無症状性症候の発症を停止、低減又は遅延させること）；及び／又は（２）症状を緩和すること（すなわち、状態、障害若しくは症状、又はその臨床症候若しくは無症状性症候の少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。治療されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、又は少なくとも患者若しくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を治療するために患者に医薬が投与される場合、転帰は必ずしも有効な治療でなくともよいことが理解されるであろう。
用語「がん」とは、新生物又は腫瘍の存在を特徴とする疾患であって、細胞の異常で制御不能な増殖に起因する疾患を指す（そのような細胞は「がん細胞」である）。本明細書で使用される場合、がんという用語は、肝細胞がん、結腸の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害（結腸がん）、肺がん、乳がん、前立腺がん、黒色腫、及び卵巣がんを明示的に含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物
第１の態様（Ａ１）では、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023511472000003
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、
前記標的化リガンドは式（ＴＬ）：
Figure 2023511472000004
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ３は、アミノ及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｚ１は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）－Ｏ－；又は
（ｉｉｉ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＣＨ（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＮＨＣ（Ｏ）－
であり；
Ｃｙ１は、１～３個の置換基Ｒ４で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルであり；
Ｚ２は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）カルボニル；
（ｉｉｉ）－ＮＨ－；
（ｉｖ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－；
（ｖ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＮＨ－；
（ｖｉ）－Ｏ（ＣＨ２）ａ－；
（ｖｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｂ－；
（ｖｉｉｉ）－（ＣＨ２）ｃＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＸ１－；
（ｉｘ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－Ｃ（Ｏ）－；
（ｘ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－；又は
（ｘｉ）－ＣＨ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＣＨ２－
であり；
Ｃｙ２は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）１～３個の置換基Ｒ５で置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０－アリール；
（ｉｉｉ）１～３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよいＣ３－Ｃ１０－シクロアルキル；
（ｉｖ）１～３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリル；又は
（ｖ）１～３個の置換基Ｒ８で置換されていてもよい５～１４員ヘテロアリール
であり；
Ｚ３は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）－Ｘ２（ＣＨ２）ｅ－；又は
（ｉｉｉ）－（ＣＨ２）ｅＸ２－
であり；
Ｃｙ３は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）１～３個の置換基Ｒ９で置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０－アリール；
（ｉｉｉ）１～３個の置換基Ｒ１０で置換されていてもよいＣ３－Ｃ１０－シクロアルキル；又は
（ｉｖ）１～３個の置換基Ｒ１１で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリル
であり；
｛ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される整数であり；
Ｘ１は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）－ＮＨ－；又は
（ｉｉｉ）－Ｏ－
であり；
Ｘ２は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）カルボニル；
（ｉｉｉ）－Ｏ－；又は
（ｉｖ）－ＮＨＣ（Ｏ）－
であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２Ｎ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２Ｎ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、３～１４員ヘテロシクリル、３～１４員ヘテロシクリルオキシ、３～１４員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、３～１４員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、及びＣ６－Ｃ１０－アリールからなる群から選択される｝；且つ
波線はリンカーへの結合点を示す］のものであり；
前記リンカーは共有結合であるか、又は式Ｌ－１～Ｌ－２３；
Figure 2023511472000005
Figure 2023511472000006
Figure 2023511472000007
（式中、
Ｘ３及びＸ４は、独立して、ＣＨ及びＮからなる群から選択され；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルからなる群から選択され；又は
Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、独立して、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルからなる群から選択され；
ＲＬ１ａ及びＲＬ１ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、及び５～１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、及びａａは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、及び１４から選択される整数であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、及びＹ９は、それぞれ独立して、非存在であるか、あるいは－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、カルボニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－からなる群から選択され；
波線の各存在は、リンカーの、標的化リガンド又はデグロンへの結合点を示す）からなる群から選択され；且つ
前記デグロンは、式（ＤＧ－１）、（ＤＧ－２）、（ＤＧ－３）及び（ＤＧ－４）：
Figure 2023511472000008
｛式中、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ６は、ＣＨ２又はＣ（Ｏ）であり；
各Ｒ１８は、独立して、水素、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１９は、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルからなる群から選択され；
Ｙ１０は、共有結合、－Ｏ－又は－ＮＲ－（ここで、Ｒは、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、及び５～１４員ヘテロアリールからなる群から選択される）であり；
波線はリンカーへの結合点を示す｝からなる群から選択される。
一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記標的化リガンドは、式（ＴＬ）［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ３は、アミノ及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｚ１は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）－Ｏ－；又は
（ｉｉｉ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＣＨ（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＮＨＣ（Ｏ）－
であり；
Ｃｙ１は、Ｒ４で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルであり；
Ｚ２は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）カルボニル；
（ｉｉｉ）－Ｏ（ＣＨ２）ａ－；
（ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｂ－；
（ｖ）－（ＣＨ２）ｃＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＸ１－；
（ｖｉ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－；又は
（ｖｉｉ）－ＣＨ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＣＨ２－
であり；
Ｃｙ２は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）Ｒ５で置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０－アリール；
（ｉｉｉ）Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル；
（ｉｖ）３～１４員ヘテロシクリル；又は
（ｖ）５～１４員ヘテロアリール
であり；
Ｚ３は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）－Ｘ２（ＣＨ２）ｅ－；又は
（ｉｉｉ）－（ＣＨ２）ｅＸ２－
であり；
Ｃｙ３は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）Ｃ６－Ｃ１０－アリール；
（ｉｉｉ）Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル；又は
（ｉｖ）３～１４員ヘテロシクリル
であり；
｛ａは、０、１、又は２であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃ、ｄ、及びｅは、それぞれ独立して、０、１、２、及び３から選択される整数であり；
Ｘ１は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）－ＮＨ－；又は
（ｉｉｉ）－Ｏ－
であり；
Ｘ２は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）カルボニル；
（ｉｉｉ）－Ｏ－；又は
（ｉｖ）－ＮＨＣ（Ｏ）－
であり；
Ｒ４は、Ｃ６－Ｃ１０－アリールであり；
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、及びハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルからなる群から選択される｝；且つ
波線はリンカーへの結合点を示す］
のものである。
好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記標的化リガンドは、式（ＴＬ）［式中、
Ｒ１は、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、ヒドロキシであり；
Ｚ１は、非存在であり；
Ｃｙ１は、Ｒ４で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルであり；
Ｚ２は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）カルボニル；又は
（ｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－
であり；
Ｃｙ２は、
（ｉ）Ｃ６－Ｃ１０－アリール；
（ｉｉ）３～１４員ヘテロシクリル；又は
（ｉｉｉ）５～１４員ヘテロアリール
であり；
Ｚ３は、－Ｘ２（ＣＨ２）ｅ－であり；
Ｃｙ３は、３～１４員ヘテロシクリルであり；
｛ｅは、０、１、及び２から選択される整数であり；
Ｘ２は、
（ｉ）非存在；又は
（ｉｉ）－Ｏ－
であり；
Ｒ４は、Ｃ６－Ｃ１０－アリールである｝；且つ
波線はリンカーへの結合点を示す］
のものである。
好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記標的化リガンドは、式（ＴＬ）［式中、
Ｒ１は、水素及びフルオロからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、ヒドロキシであり；
Ｚ１は、非存在であり；
Ｃｙ１は、Ｒ４で置換されていてもよい
Figure 2023511472000009
（ここで、各波線は、Ｚ２又は式（ＴＬ）の残りの部分への結合点を示す）からなる群から選択され；
Ｚ２は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）カルボニル；又は
（ｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－
であり；
Ｃｙ２は、
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）
Figure 2023511472000010
（ここで、各波線はＺ２若しくはＺ３への結合点を示す）から選択される３～１４員ヘテロシクリル；又は
（ｉｉｉ）ピリミジニル
であり；
Ｚ３は、－Ｘ２（ＣＨ２）ｅ－であり；
Ｃｙ３は、
Figure 2023511472000011
（ここで、各波線はＺ３若しくはリンカーへの結合点を示す）から選択される３～１４員ヘテロシクリルであり；
｛ｅは、０、１、及び２から選択される整数であり；
Ｘ２は、
（ｉ）非存在；又は
（ｉｉ）－Ｏ－
であり；
Ｒ４は、フェニルである｝；且つ
波線はリンカーへの結合点を示す］
のものである。
一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記リンカーは共有結合であるか、又は式Ｌ－１～Ｌ－２３（式中、
Ｘ３及びＸ４は、独立して、ＣＨ及びＮからなる群から選択され；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルからなる群から選択され；又は
Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１４は、水素又はＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｒ１６は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ１７は、水素であり；
ｆは、１、２、５、６、７、８、９から選択される整数であり；
ｇは、３、６、８、９、１０、１１、１４から選択される整数であり；
ｈは、２であり、
ｉは、０、１、２、３から選択される整数であり、
ｋは、３であり；
ｍは、１であり；
ｎは、８及び１２から選択される整数であり；
ｐは、０、１、及び８から選択される整数であり；
ｑは、７であり；
ｒは、０及び１から選択される整数であり；
ｓは、４であり；
ｔは、９であり；
ｕは、４であり；
ｖは、１であり；
ｗは、４であり；
ｘは、２及び４から選択される整数であり；
ｙは、１及び３から選択される整数であり；
ｚは、１であり；
ａａは、０、１、及び８から選択される整数であり；
Ｙ１は、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｙ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－又は－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－であり；
Ｙ３は、非存在、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－又はカルボニルであり；
Ｙ４は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－又は－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－であり；
Ｙ５は、非存在又はカルボニルであり；
Ｙ６は、非存在、カルボニル、－Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｙ７は、非存在又は－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－であり；
Ｙ８は、非存在又は－Ｏ－であり；
Ｙ９は、－ＮＨ－であり；且つ
波線の各存在は、リンカーの、標的化リガンド又はデグロンへの結合点を示す）からなる群から選択される。
好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記リンカーは共有結合であるか、又は式Ｌ－４、Ｌ－８、Ｌ－１３、及びＬ－２３（式中、
ｉは、０、２、及び３から選択される整数であり；
ｐは、０及び１から選択される整数であり；
ａａは、０であり；
Ｙ５は、非存在であり；
Ｙ６は、非存在、カルボニル、－Ｏ－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－であり；
Ｙ８は、非存在又は－Ｏ－であり；且つ
波線の各存在は、リンカーの、標的化リガンド又はデグロンへの結合点を示す）からなる群から選択される。
特に好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記リンカーは共有結合であるか、又は式Ｌ－４、Ｌ－８、Ｌ－１３、及びＬ－２３（式中、
ｉは、０、２、及び３から選択される整数であり；
ｐは、０及び１から選択される整数であり；
ａａは、０であり；
Ｙ５は、非存在であり；
Ｙ６は、非存在、カルボニル、－Ｏ－又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＣＨ３－であり；
Ｙ８は、非存在又は－Ｏ－であり；且つ
波線の各存在は、リンカーの、標的化リガンド又はデグロンへの結合点を示す）からなる群から選択される。
一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記デグロンは、式（ＤＧ－１）及び（ＤＧ－２）（式中、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ６は、ＣＨ２又はＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１８は、水素であり；
Ｙ１０は、共有結合、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；且つ
波線はリンカーへの結合点を示す）からなる群から選択される。
好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記デグロンは、式（ＤＧ－１）及び（ＤＧ－２）（式中、
Ｘ５は、ＣＨであり；
Ｘ６は、Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ１８は、水素であり；
Ｙ１０は、－ＮＨ－であり；且つ
波線はリンカーへの結合点を示す）からなる群から選択される。
一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記標的化リガンドは、式（ＴＬ）［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ３は、アミノ及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｚ１は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）－Ｏ－；又は
（ｉｉｉ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＣＨ（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＮＨＣ（Ｏ）－
であり；
Ｃｙ１は、Ｒ４で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルであり；
Ｚ２は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）カルボニル；
（ｉｉｉ）－Ｏ（ＣＨ２）ａ－；
（ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｂ－；
（ｖ）－（ＣＨ２）ｃＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＸ１－；
（ｖｉ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－；又は
（ｖｉｉ）－ＣＨ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＣＨ２－
であり；
Ｃｙ２は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）Ｒ５で置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０－アリール；
（ｉｉｉ）Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル；
（ｉｖ）３～１４員ヘテロシクリル；又は
（ｖ）５～１４員ヘテロアリール
であり；
Ｚ３は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）－Ｘ２（ＣＨ２）ｅ－；又は
（ｉｉｉ）－（ＣＨ２）ｅＸ２－
であり；
Ｃｙ３は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）Ｃ６－Ｃ１０－アリール；
（ｉｉｉ）Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル；又は
（ｉｖ）３～１４員ヘテロシクリル
であり；
｛ａは、０、１、又は２であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃ、ｄ、及びｅは、それぞれ独立して、０、１、２、及び３から選択される整数であり；
Ｘ１は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）－ＮＨ－；又は
（ｉｉｉ）－Ｏ－
であり；
Ｘ２は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）カルボニル；
（ｉｉｉ）－Ｏ－；又は
（ｉｖ）－ＮＨＣ（Ｏ）－
であり；
Ｒ４は、Ｃ６－Ｃ１０－アリールであり；
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、及びハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルからなる群から選択される｝；且つ
波線はリンカーへの結合点を示す］のものであり；
前記リンカーは共有結合であるか、又は式Ｌ－１～Ｌ－２３（式中、
Ｘ３及びＸ４は、独立して、ＣＨ及びＮからなる群から選択され；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルからなる群から選択され；又は
Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１４は、水素又はＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｒ１６は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ１７は、水素であり；
ｆは、１、２、５、６、７、８、９から選択される整数であり；
ｇは、３、６、８、９、１０、１１、１４から選択される整数であり；
ｈは、２であり、
ｉは、０、１、２、３から選択される整数であり、
ｋは、３であり；
ｍは、１であり；
ｎは、８及び１２から選択される整数であり；
ｐは、０、１、及び８から選択される整数であり；
ｑは、７であり；
ｒは、０及び１から選択される整数であり；
ｓは、４であり；
ｔは、９であり；
ｕは、４であり；
ｖは、１であり；
ｗは、４であり；
ｘは、２及び４から選択される整数であり；
ｙは、１及び３から選択される整数であり；
ｚは、１であり；
ａａは、０、１、及び８から選択される整数であり；
Ｙ１は、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｙ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－又は－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－であり；
Ｙ３は、非存在、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－又はカルボニルであり；
Ｙ４は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－又は－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－であり；
Ｙ５は、非存在又はカルボニルであり；
Ｙ６は、非存在、カルボニル、－Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｙ７は、非存在又は－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－であり；
Ｙ８は、非存在又は－Ｏ－であり；
Ｙ９は、－ＮＨ－であり；且つ
波線の各存在は、リンカーの、標的化リガンド又はデグロンへの結合点を示す）からなる群から選択され；且つ
前記デグロンは、式（ＤＧ－１）及び（ＤＧ－２）（式中、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ６は、ＣＨ２又はＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１８は、水素であり；
Ｙ１０は、共有結合、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；且つ
波線はリンカーへの結合点を示す）からなる群から選択される。
好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記標的化リガンドは、式（ＴＬ）［式中、
Ｒ１は、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、ヒドロキシであり；
Ｚ１は、非存在であり；
Ｃｙ１は、Ｒ４で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルであり；
Ｚ２は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）カルボニル；又は
（ｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－
であり；
Ｃｙ２は、
（ｉ）Ｃ６－Ｃ１０－アリール；
（ｉｉ）３～１４員ヘテロシクリル；又は
（ｉｉｉ）５～１４員ヘテロアリール
であり；
Ｚ３は、－Ｘ２（ＣＨ２）ｅ－であり；
Ｃｙ３は、３～１４員ヘテロシクリルであり；
｛ｅは、０、１、及び２から選択される整数であり；
Ｘ２は、
（ｉ）非存在；又は
（ｉｉ）－Ｏ－
であり；
Ｒ４は、Ｃ６－Ｃ１０－アリールである｝；且つ
波線はリンカーへの結合点を示す］のものであり；
前記リンカーは共有結合であるか、又は式Ｌ－４、Ｌ－８、Ｌ－１３、及びＬ－２３（式中、
ｉは、０、２、及び３から選択される整数であり；
ｐは、０及び１から選択される整数であり；
ａａは、０であり；
Ｙ５は、非存在であり；
Ｙ６は、非存在、カルボニル、－Ｏ－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－であり；
Ｙ８は、非存在又は－Ｏ－であり；且つ
波線の各存在は、リンカーの、標的化リガンド又はデグロンへの結合点を示す）からなる群から選択され；且つ
前記デグロンは、式（ＤＧ－１）及び（ＤＧ－２）（式中、
Ｘ５は、ＣＨであり；
Ｘ６は、Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ１８は、水素であり；
Ｙ１０は、－ＮＨ－であり；且つ
波線はリンカーへの結合点を示す）からなる群から選択される。
好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記標的化リガンドは、式（ＴＬ）［式中、
Ｒ１は、水素及びフルオロからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、ヒドロキシであり；
Ｚ１は、非存在であり；
Ｃｙ１は、Ｒ４で置換されていてもよい
Figure 2023511472000012
（ここで、各波線は、Ｚ２又は式（ＴＬ）の残りの部分への結合点を示す）からなる群から選択され；
Ｚ２は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）カルボニル；又は
（ｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－
であり；
Ｃｙ２は、
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）
Figure 2023511472000013
（ここで、各波線はＺ２若しくはＺ３への結合点を示す）から選択される３～１４員ヘテロシクリル；又は
（ｉｉｉ）ピリミジニル
であり；
Ｚ３は、－Ｘ２（ＣＨ２）ｅ－であり；
Ｃｙ３は、
Figure 2023511472000014
（ここで、各波線はＺ３若しくはリンカーへの結合点を示す）から選択される３～１４員ヘテロシクリルであり；
｛ｅは、０、１、及び２から選択される整数であり；
Ｘ２は、
（ｉ）非存在；又は
（ｉｉ）－Ｏ－
であり；
Ｒ４は、フェニルである｝；且つ
波線はリンカーへの結合点を示す］のものであり；
前記リンカーは共有結合であるか、又は式Ｌ－４、Ｌ－８、Ｌ－１３、及びＬ－２３（式中、
ｉは、０、２、及び３から選択される整数であり；
ｐは、０及び１から選択される整数であり；
ａａは、０であり；
Ｙ５は、非存在であり；
Ｙ６は、非存在、カルボニル、－Ｏ－又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＣＨ３－であり；
Ｙ８は、非存在又は－Ｏ－であり；且つ
波線の各存在は、リンカーの、標的化リガンド又はデグロンへの結合点を示す）からなる群から選択され；且つ
前記デグロンは、式（ＤＧ－１）及び（ＤＧ－２）（式中、
Ｘ５は、ＣＨであり；
Ｘ６は、Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ１８は、水素であり；
Ｙ１０は、－ＮＨ－であり；且つ
波線はリンカーへの結合点を示す）からなる群から選択される。
一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択される。
好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素及びハロゲンからなる群から選択され；且つ
Ｒ２は、水素である。
特に好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素及びフルオロからなる群から選択され；且つ
Ｒ２は、水素である。
一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ３は、アミノ及びヒドロキシからなる群から選択される。
好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ３はヒドロキシである。
一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｚ１は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）－Ｏ－；又は
（ｉｉｉ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＣＨ（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＮＨＣ（Ｏ）－
である。
好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｚ１は非存在である。
一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｃｙ１は、Ｒ４で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルであり；Ｒ４は、Ｃ６－Ｃ１０－アリールである。
好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｃｙ１は、Ｒ４で置換されていてもよい
Figure 2023511472000015
（ここで、各波線は、Ｚ２又は式（ＴＬ）の残りの部分への結合点を示す）からなる群から選択され；Ｒ４は、フェニルである。
一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｚ２は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）カルボニル；
（ｉｉｉ）－Ｏ（ＣＨ２）ａ－；
（ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｂ－；
（ｖ）－（ＣＨ２）ｃＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＸ１－；
（ｖｉ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－；又は
（ｖｉｉ）－ＣＨ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＣＨ２－
であり；ここで、
ａは、０、１、又は２であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、０、１、２、及び３から選択される整数であり；且つ
Ｘ１は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）－ＮＨ－；又は
（ｉｉｉ）－Ｏ－
である。
好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｚ２は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）カルボニル；又は
（ｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－
である。
一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｃｙ２は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）Ｒ５で置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０－アリール；
（ｉｉｉ）Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル；
（ｉｖ）３～１４員ヘテロシクリル；又は
（ｖ）５～１４員ヘテロアリール
であり；ここで、
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、及びハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルからなる群から選択される。
好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｃｙ２は、
（ｉ）Ｃ６－Ｃ１０－アリール；
（ｉｉ）３～１４員ヘテロシクリル；又は
（ｉｉｉ）５～１４員ヘテロアリール
である。
特に好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｃｙ２は、
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）
Figure 2023511472000016
（ここで、各波線はＺ２若しくはＺ３への結合点を示す）から選択される３～１４員ヘテロシクリル；又は
（ｉｉｉ）ピリミジニル
である。
一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｚ３は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）Ｘ２（ＣＨ２）ｅ－；又は
（ｉｉｉ）－（ＣＨ２）ｅＸ２－
であり；ここで、
Ｘ２は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）カルボニル；
（ｉｉｉ）－Ｏ－；又は
（ｉｖ）－ＮＨＣ（Ｏ）－
であり；且つ
各ｅは、独立して、０、１、２、及び３から選択される整数である。
好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｚ３は、－Ｘ２（ＣＨ２）ｅ－であり；ここで、
Ｘ２は、
（ｉ）非存在；又は
（ｉｉ）－Ｏ－
であり；且つ
ｅは、０、１、及び２から選択される整数である。
一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｃｙ３は、
（ｉ）非存在；
（ｉｉ）Ｃ６－Ｃ１０－アリール；
（ｉｉｉ）Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル；又は
（ｉｖ）３～１４員ヘテロシクリル
である。
好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｃｙ３は、
Figure 2023511472000017
（ここで、各波線はＺ３若しくはリンカーへの結合点を示す）から選択される３～１４員ヘテロシクリルである。
一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記式（Ｉ）の化合物は、実施例１～２０４から選択される。
一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記式（Ｉ）の化合物は、実施例３４、３５、３６、４６、５５、８４、９５、９６、１００、１１３、１１３、１１４、１１８、１２７、１４２、１４３、１４９、１４９、１５８、１５９、１６１、１７０、１９０、及び１９１から選択される。
一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はエステルを提供する。特定の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）に係る化合物の薬学的に許容される塩を提供する。さらに特定の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）に係る化合物の薬学的に許容されるエステルを提供する。よりさらに具体的な実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性混合物、ラセミ混合物、それらの全ての対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体、並びにそれらの溶媒和物を含む。
式Ｉの化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含み得、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオ異性混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、付加的な不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心の各々は独立して２つの光学異性体を生成し、混合物及び純粋又は部分的に精製された化合物として可能性のある光学異性体及びジアステレオマーの全てが、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を包含することを意味する。これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書で開示された方法を適切に修正することで、当技術分野で公知のように達成することができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化される結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性混合物を形成し、続いて、分別再結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離するなど、当技術分野で公知の方法で行うことができる。
一実施態様では、光学的に純粋な鏡像異性体が提供される場合、光学的に純粋な鏡像異性体とは、化合物が所望の異性体を９０重量％超、具体的には所望の異性体を９５重量％超、又はより具体的には所望の異性体を９９重量％超含有することを意味し、該重量パーセントは、化合物の異性体の全重量を基準とする。キラル的に純粋な又はキラル的に濃縮された化合物は、キラル選択的合成によって、又は鏡像異性体の分離によって調製することができる。鏡像異性体の分離は、最終生成物で、又は代替的に好適な中間体に対して行うことができる。
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、その中の１つ又は複数の原子が異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されることにより同位体標識される。かかる同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ及び炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び検出の容易な手段の観点から、この目的に対して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、又は９９％で濃縮することができる。
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈなどによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるか又は必要な投薬量は少なくなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に既知の従来の技法により、又は前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用することによって、以下に記述される実施例に記載されるものに類似する方法により調製され得る。
製造プロセス
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成を以下の一般的なスキームに示す。得られる生成物の反応及び精製を行うために必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基及びインデックスは、正反対に示されない限り、本明細書で与えられる意義を有する。
式（Ｉ）の出発物質、中間体、又は化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ、第５版（２０１４年）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（ニューヨーク州）に記載されているような）を、重要な工程の前に、当該技術分野で周知の方法を適用して導入することができる。このような保護基は、文献に記載の標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。
出発物質又は中間体が立体中心を含む場合、式（Ｉ）の化合物はジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これは、当該技術分野で周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ、又はキラル結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸との結晶化によって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶出剤のいずれかを使用する特異的なクロマトグラフ方法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離することができる。立体中心を含む出発物質及び中間体を分離して、ジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を得ることも、同様に可能である。式（Ｉ）の化合物の合成においてこのようなジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を使用すると、典型的には、式（Ｉ）のそれぞれのジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された化合物が得られる。
当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成において（そうでなければ望まれない限り）、「直交保護基戦略（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ｓｔｒａｔｅｇｙ）」を適用することで、分子中の他の保護基に影響を与えることなく、いくつかの保護基を一度に１つずつ切断することができることを認識するであろう。直交保護の原理は当該技術分野で周知であり、また、文献にも記載されている（例えば、Ｂａｒａｎｙ及びＲ．Ｂ．Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（１９７７年）第９９巻、第７３６３頁；Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎら、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９６年）第３５巻、第２０５６頁）。
当業者は、反応の順序が中間体の反応性及び性質に応じて変化し得ることを認識するであろう。
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、以下を参照されたい：「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク（１９９９年））。溶媒の存在下又は非存在下で反応を実行することが便利であることがわかった。用いた溶媒の性質に関しては、それが反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃～還流までの温度範囲で、記載された反応を行うのが好都合である。反応に要する時間もまた、多くの要因、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、記載された中間体及び化合物を得るには、通常、０．５時間～数日の期間で十分である。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。
出発物質若しくは中間体が市販されていない場合、又はそれらの合成が文献に記載されていない場合には、類似のアナログについての既存の手順と同様に、又は実験の項目で概説されているように、調製することができる。
式（Ｉ）の二官能性タンパク質分解分子、又はそれらの薬学的に許容される塩、多形形態、プロドラッグ、溶媒和形態及びそれらの誘導体を含む同位体は、以下に記載される一般的なアプローチ（スキーム１、スキーム２及びスキーム３）とともに、当業者に知られている合成方法、又は当業者によく知られている修飾及び誘導体化によって調製することができる。
スキーム１：
Figure 2023511472000018
二官能性タンパク質分解分子を調製するための反応の順序は、以下に示すように変更することができる（スキーム２及びスキーム３）。
スキーム２：
Figure 2023511472000019
スキーム３：
Figure 2023511472000020
デグロンは、本明細書に記載されている式（ＤＧ－１）、（ＤＧ－２）、（ＤＧ－３）又は（ＤＧ－４）の部分である。
スキーム１、２及び３では、出発物質１は市販されている。例えば、出発物質１は、４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミンである。
スキーム１、２及び３では、反応物２は市販されているか、又は先行技術に記載されているように（例えば、国際公開第２０１６１３８１１４号を参照）、又は実施例に記載されている手順と同様に調製することができる。
Ｗ１は、本明細書に記載される式
Figure 2023511472000021
の部分である。
スキーム１、２及び３では、反応物４は市販されている。例えば、反応物４は、適切に置換されたオルトフェノールボロン酸である。
スキーム１、２及び３では、反応物６は市販されているか、又は文献の手順若しくは実施例に記載されている手順と同様に調製することができる。
一般に、スキーム１及び２の化合物５又はスキーム３の化合物７は、４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミンから調製することができる。置換基は、パラジウム触媒クロスカップリング又は芳香族求核置換を介してＣ－４に導入でき、続いて、Ｃ－６には適切に置換されたオルトフェノールボロン酸又はボロン酸エステルのパラジウム触媒クロスカップリングで導入することができる。
アミンによるＳＮＡｒ
特定の例では、スキーム１、２、及び３に記載されている化学反応について、ＲＧ２はハロゲン、優先的には臭化物であり、ＲＧ３は－ＮＨ２又は－ＮＨ－などの適切な求核試薬である。典型的な手順では、ＲＧ２含有中間体を、適切な溶媒中でＲＧ３含有中間体と反応させる。適切な溶媒としては、水；ＴＨＦ、グライムなどのエーテル；ＤＣＭ、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）又はＣＨＣｌ３などの塩素系溶媒；トルエン、ベンゼンなど；ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用される。反応を促進するために、塩基を加えてもよい。適切な塩基としては、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など；ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどが挙げられるが、これらに限定されない。上記のプロセスは、約２０℃から約２００℃の間の温度で行われ得る。優先的には、反応は約５０℃から約１３０℃の間で行われる。
バックワルドカップリング
特定の例では、スキーム１、２、及び３に記載されている化学反応について、ＲＧ２は塩素又は臭素、好ましくは臭素などのハロゲンであり、ＲＧ３は－ＮＨ２、－ＮＨ－又は－ＯＨなどの求核試薬である。典型的な手順では、ＲＧ２含有中間体を、適切な触媒及び塩基の存在下で、適切な溶媒中でＲＧ５含有中間体と反応させる。適切な溶媒としては、水；ＴＨＦ、グライム、ジオキサンなどのエーテル；ＤＣＭ、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）又はＣＨＣｌ３などの塩素系溶媒；トルエン、ベンゼンなど；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルコール；ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用される。優先的には、ジオキサン又はイソプロパノールが使用される。適切な触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ、ＲｕＰｈｏｓＰｄ Ｇ３、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロＰｄ（ＩＩ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓＰｄ Ｇ３が挙げられるが、これらに限定されない。適切な塩基としては、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＰＯ４、Ｎａ２ＰＯ４が挙げられるが、これらに限定されない。上記のプロセスは、２０℃から約１５０℃の間の温度で行われ得る。好ましくは、反応は６０℃から１２０℃の間で行われる。
ＲＧ３として－ＮＨ２又は－ＮＨ－を含む市販の構成単位の例は、スキーム４に示されているが、これらの例に限定されない：
Figure 2023511472000022
スキーム４：
ＲＧ３として－ＮＨ２又は－ＮＨ－を含む市販されていない構成単位は、例えば、ＰＧが適切な保護基であるスキーム５ａ～ｋに概説されている合成経路を適用して得ることができる。
Figure 2023511472000023
スキーム５ａ：
Figure 2023511472000024
スキーム５ｂ：
Figure 2023511472000025
スキーム５ｃ：
Figure 2023511472000026
スキーム５ｄ：
Figure 2023511472000027
スキーム５ｅ：
Figure 2023511472000028
スキーム５ｆ：
Figure 2023511472000029
スキーム５ｇ：
Figure 2023511472000030
スキーム５ｈ：
Figure 2023511472000031
スキーム５ｉ：
Figure 2023511472000032
スキーム５ｊ：
Figure 2023511472000033
スキーム５ｋ：
ＯＨによるＳＮＡｒ
特定の例では、スキーム１、２、及び３に記載されている化学反応について、ＲＧ２はハロゲン、優先的には臭化物であり、ＲＧ３はヒドロキシ基－ＯＨである。典型的な手順では、ＲＧ２含有中間体を、適切な溶媒中でＲＧ３含有中間体と反応させる。適切な溶媒としては、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル；ＤＣＭ、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）又はＣＨＣｌ３などの塩素系溶媒；トルエン、ベンゼンなど；ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用される。反応を促進するために、塩基を加えてもよい。適切な塩基としては、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など；ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、添加される塩基はＮａＨである。上記のプロセスは、約２０℃から約２００℃の間の温度で行われ得る。好ましくは、反応は約５０℃から約１３０℃の間で行われる。
ＲＧ３として－ＯＨを含む市販されていない構成単位は、スキーム６に示す標準的な化学反応を使用して得ることができる。ＰＧは適切な保護基である。
Figure 2023511472000034
スキーム６：ＲＧ３として－ＯＨを含む市販されていない構成単位の合成
鈴木カップリング
特定の例では、スキーム１、２、及び３に記載されている化学反応について、ＲＧ１は、塩素又は臭素、好ましくは塩素などのハロゲンであり、ＲＧ５は、ホウ素含有部分、好ましくはボロン酸又はボロン酸エステルである。典型的な手順では、ＲＧ１含有中間体を、適切な触媒及び塩基の存在下で、適切な溶媒中でＲＧ５含有中間体と反応させる。適切な溶媒としては、水；ＴＨＦ、グライム、ジオキサンなどのエーテル；ＤＣＭ、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）又はＣＨＣｌ３などの塩素系溶媒；トルエン、ベンゼンなど；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルコール；ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用される。優先的には、ジオキサン又はイソプロパノールが使用される。適切な触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ、ＲｕＰｈｏｓＰｄ Ｇ３、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロＰｄ（ＩＩ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓＰｄ Ｇ３が挙げられるが、これらに限定されない。適切な塩基としては、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＰＯ４、Ｎａ２ＰＯ４が挙げられるが、これらに限定されない。上記のプロセスは、２０℃から約１５０℃の間の温度で行われ得る。好ましくは、反応は６０℃から１２０℃の間で行われる。
一般に、スキーム１の化合物７及び８、又はスキーム２の化合物１０及び９、又はスキーム３の化合物１１及び９は、アミドカップリング反応、還元的アミノ化、アルキル化反応、尿素形成を介して調製することができる。
アミド形成
特定の例では、スキーム１、２、及び３に記載されている化学反応について、ＲＧ４は－ＣＯＯＨ基を含む部分であり、ＲＧ６は適切なアミン基を含む部分である。典型的な手順では、ＲＧ４含有中間体を、適切なアミドカップリング試薬の存在下で、適切な溶媒中でＲＧ６含有中間体と反応させる。適切な溶媒としては、水；ＴＨＦ、グライムなどのエーテル；ＤＣＭ、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）又はＣＨＣｌ３などの塩素系溶媒；トルエン、ベンゼンなど；ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用される。優先的には、ＤＭＦ又はＤＣＭが使用される。適切なアミドカップリング試薬としては、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰなどが挙げられるが、これらに限定されない。多くの場合、塩基が反応に加えられる。適切な塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどが挙げられるが、これらに限定されない。上記のプロセスは、－７８℃から約１５０℃の間の温度で行われ得る。好ましくは、反応は０℃から５０℃の間で行われる。
別法として、ＲＧ４は－ＮＨ２又は－ＮＨ－基を含む部分であり、ＲＧ６は－ＣＯＯＨ基を含む部分である。
同様の考察が、部分ＲＧ７とＲＧ８のカップリングにも当てはまる。
アルキル化
特定の例では、スキーム１、２、及び３に記載されている化学反応について、ＲＧ４は－ＮＨ２又は－ＮＨ－基を含む部分であり、ＲＧ６はハロゲン又はメシレートなどの脱離基を含む部分である。典型的な手順では、ＲＧ４含有中間体を、適切な溶媒中でＲＧ６含有中間体と反応させる。適切な溶媒としては、水；ＴＨＦ、グライムなどのエーテル；ＤＣＭ、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）又はＣＨＣｌ３などの塩素系溶媒；トルエン、ベンゼンなど；ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用される。優先的には、ＤＭＳＯ又はＤＭＦが使用される。反応に塩基を加えることもある。適切な塩基としては、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など；又はＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどが挙げられるが、これらに限定されない。上記のプロセスは、－１０℃から約１５０℃の間の温度で行われ得る。好ましくは、反応は０℃から５０℃の間で行われる。
別法として、ＲＧ４はハロゲン又はメシレートなどの脱離基を含む部分であり、ＲＧ６は－ＮＨ２又は－ＮＨ－基を含む部分である。
同様の考察が、部分ＲＧ７とＲＧ８のカップリングにも当てはまる。
還元的アミノ化１
特定の例では、スキーム１、２、及び３に記載されている化学反応について、ＲＧ４は－ＣＨＯ又は－ＣＯ－基を含む部分であり、ＲＧ６は適切なアミン基を含む部分である。典型的な手順では、ＲＧ４含有中間体を、適切な還元剤の存在下で、適切な溶媒中でＲＧ６含有中間体と反応させる。適切な溶媒としては、水；ＴＨＦ、ＤＭＥ、グライムなどのエーテル；ＤＣＭ、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）又はＣＨＣｌ３などの塩素系溶媒；トルエン、ベンゼンなど；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルコール；トルエン、ベンゼンなどが挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用される。優先的には、ＤＭＦ又はＤＣＭが使用される。適切な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど；ジブチルスズジクロリドとトリメチル（フェニル）シランの混合物などが挙げられるが、これらに限定されない。多くの場合、酸が反応に加えられる。適切な酸としては、酢酸又はギ酸などが挙げられるが、これらに限定されない。上記のプロセスは、－７８℃から約１５０℃の間の温度で行われ得る。好ましくは、反応は０℃から５０℃の間で行われる。
別法として、ＲＧ４は－ＮＨ２又は－ＮＨ－基を含む部分であり、ＲＧ６は－ＣＨＯ又は－ＣＯ－基を含む部分である。
同様の考察が、部分ＲＧ７とＲＧ８のカップリングにも当てはまる。
尿素形成
特定の例では、スキーム１、２、及び３に記載されている化学反応について、ＲＧ４は、活性化カルバメート又はカルボン酸アジド基又はイソシアネートを含む部分であり、ＲＧ６は、適切なアミン基を含む部分である。活性化カルバメート基としては、（４－ニトロフェニル）カルバメート、（ペンタフルオロフェニル）カルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な手順では、ＲＧ４含有中間体を、適切な溶媒中でＲＧ６含有中間体と反応させる。適切な溶媒としては、水；ＴＨＦ、グライムなどのエーテル；ＤＣＭ、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）又はＣＨＣｌ３などの塩素系溶媒；トルエン、ベンゼンなど；ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用される。優先的には、ＤＭＦ又はＤＣＭが使用される。適切な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど；ジブチルスズジクロリドとトリメチル（フェニル）シランの混合物などが挙げられるが、これらに限定されない。多くの場合、酸が反応に加えられる。適切な酸としては、酢酸又はギ酸などが挙げられるが、これらに限定されない。上記のプロセスは、－７８℃から約１５０℃の間の温度で行われ得る。好ましくは、反応は０℃から５０℃の間で行われる。
別法として、ＲＧ４は－ＮＨ２又は－ＮＨ－基を含む部分であり、ＲＧ６は活性化カルバメート又はカルボン酸アジド基又はイソシアネートを含む部分である。
同様の考察が、部分ＲＧ７とＲＧ８のカップリングにも当てはまる。
化合物の単離及び精製
本明細書に記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組み合わせなどの任意の適切な分離又は精製手順によって行うことができる。適切な分離及び単離手順の具体的な説明は、以下の調製及び例を参照することによって得ることができる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手順ももちろん使用することができる。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。キラル合成中間体のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することもできる。
式Ｉの化合物が塩基性である場合、それらは対応する酸付加塩に変換され得る。変換は、適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などの少なくとも化学量論量で処理することによって達成される。通常、遊離塩基は、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどの不活性有機溶媒に溶解され、酸は、同様の溶媒に添加される。温度は０℃から５０℃の間に維持される。得られた塩は自発的に沈殿するか、極性の低い溶媒で溶液から取り出される場合がある。
本発明における一般式Ｉの化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供できることが理解されるであろう。
本発明の化合物の使用
式Ｉの化合物は、ＳＭＡＲＣＡ２媒介性障害に罹患した、ヒトを含む宿主を治療するために有効量で使用することができる。より具体的には、式Ｉの化合物は、がんに罹患した対象、特にヒトを治療するために有効量で使用することができる。
一態様では、本発明は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、ＳＭＡＲＣＡ２媒介性障害の治療における使用のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象におけるＳＭＡＲＣＡ２媒介性障害を治療する方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、対象におけるＳＭＡＲＣＡ２媒介性障害を治療する方法における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、対象におけるＳＭＡＲＣＡ２媒介性障害を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
用語「ＳＭＡＲＣＡ２媒介性障害」は、障害の発症、１つ又は複数の症状又は疾患マーカーの発現、重症度、又は進行におけるＳＭＡＲＣＡ２タンパク質の関与を特徴とする。
ＳＭＡＲＣＡ２媒介性障害は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状膠細胞腫、骨髄単球性、及び前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頚がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、異常増殖性変化（異形成及び化生）、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、脳室上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣がん、膠腫、グリア芽腫、膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝癌、肝細胞がん、ホルモン不感性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肝臓がん、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン；バーキット）、膀胱、胸部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び増殖過剰障害、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性多血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴ）、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌、充実性腫瘍（癌及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮細胞癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、並びにウィルムス腫瘍を含むがこれらに限定されない、がんが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物と他の薬剤との共投与
式（Ｉ）の化合物若しくはその塩又は本明細書に開示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩は、治療のために、単独で又は他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、組み合わせ医薬製剤又は投薬レジメンの第２の薬剤は、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、式（Ｉ）の化合物に対して相補的な活性を有し得る。化合物は、単一の薬学的組成物中で一緒に又は別々に投与され得る。一実施態様では、化合物又は薬学的に許容される塩は、増殖性疾患及びがんを治療するために細胞傷害性剤と共投与することができる。
用語「共投与すること」は、式（Ｉ）の化合物若しくはその塩又は本明細書に開示された化合物若しくはその薬学的に許容される塩、並びに細胞傷害性剤及び放射線治療を含む、１つ又は複数のさらなる医薬品有効成分の、同時投与、又は任意の方式の別個の連続する投与を指す。投与が同時でない場合、化合物は互いに近い時間で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば１つの化合物は局所的に投与され得、別の化合物は経口的に投与され得る。
典型的には、治療されているＳＭＡＲＣＡ２媒介性疾患又は状態に対して活性を有する任意の薬剤を共投与することができる。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｉｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにおいて見つけることができる。当業者は、薬物の特定の特性及び関与する疾患に基づいて、薬剤のどの組み合わせが有用であるかを識別することができるであろう。
一態様では、本発明は、追加の治療剤をさらに含む、本明細書に記載の薬学的組成物を提供する。
一実施態様では、前記追加の治療剤は化学療法剤である。
一実施態様では、前記追加の治療剤は細胞傷害性剤である。
本明細書で使用される用語「細胞傷害性剤」とは、細胞の機能を阻害若しくは阻止し、及び／又は細胞死若しくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞毒性剤には、放射性同位体（Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長阻害剤；核分解酵素などの酵素及びその断片；並びに細菌、真菌、植物又は動物由来の小分子毒素又は酵素的に活性な毒素などの毒素（その断片及び／又はバリアントを含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な細胞傷害性剤は、微小管阻害薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ－Ａの阻害剤；脂肪酸生合成の阻害剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤；及びがん代謝の阻害剤から選択することができる。
「化学療法剤」としては、がんの治療に有用な化学化合物が挙げられる。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ｓｕｎｉｔｉｂ）（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファニブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボクオン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン（Ｅｉｚｉｒｉｄｉｎｅ）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロメラミンを含む、エチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリド及びデュタステリドを含む５ａ－還元酵素；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似体のＫＷ－２１８９及びＣＢＩ－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンｃｏｌｌ（ＡｎｇｅｗＣｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３－１８６）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団）などの抗生物質、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンノール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）、ニトラエリン、ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）、ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（発色団不含）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
また、化学療法剤としては、（ｉ）抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）等、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メグストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エクセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン剤；ブセレリン、トリプテレリン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランスレチオン酸、フェンレチニド及びトロキサシタビン（Ｉ，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害する薬剤、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｌｆ及びＨ－Ｒａｓ；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））、ＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム類；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン等のワクチン類、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼＩ阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；並びに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体が挙げられる。
化学療法剤としては、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体－薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セロリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マッツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクセリズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レスリビズマブ、ロベリズマブ、ルピズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカタツズマブテトラキセタン、タドキシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモレウキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン－１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子組換えされた、ヒト配列のみの完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ及びＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。
化学療法剤としては、それに結合するか、又はさもなければそれと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を阻止又は低減する化合物を指し、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも称される「ＥＧＦＲ阻害剤」も挙げられる。このような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、ＭＡｂ ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号を参照、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．）及びその変異体、例えばキメラ化２２５（Ｃ２２５又はセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及びリシェイプヒト２２５（Ｈ２２５）（国際公開第９６／４０２１０号を参照、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）；完全ヒト、ＥＧＦＲ標的化抗体ＩＭＣ－１１Ｆ８（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型変異型ＥＧＦＲを結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されているようなＥＧＦＲを結合するヒト化抗体及びキメラ抗体；並びにＡＢＸ－ＥＧＦ又はパニツムマブ（国際公開第９８／５０４３３号を参照、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）のようなＥＧＦＲと結合するヒト抗体；ＥＭＤ ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６－６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合のためにＥＧＦ及びＴＧＦ－アルファの両方と競合するＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体であるＥＭＤ７２００（マツズマブ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ－ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として知られ、米国特許第６，２３５，８８３号に記載される完全ヒト抗体；ＭＤＸ－４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ．）；並びにｍＡｂ ８０６又はヒト化ｍＡｂ ８０６（Ｊｏｈｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５－３０３８４（２００４））が挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞毒性剤にコンジュゲートされ、それによりイムノコンジュゲートを生成し得る（例えば、ＥＰ６５９，４３９Ａ２、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、並びに以下のＰＣＴ公報：国際公開第９８／１４４５１号、国際公開第９８／５００３８号、国際公開第９９／０９０１６号、及び国際公開第９９／２４０３７号が挙げられる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ－７７４（ＣＰ－３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＺＭ１０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）；（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）；ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチンアミド）、ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブチンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）、ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）、及び二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリンアミン）が挙げられる。
化学療法剤としては、「チロシンキナーゼ阻害剤」、例えば、前段落に記載のＥＧＦＲ標的薬物；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５；ＣＰ－７２４，７１４、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ－ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ－１阻害剤、例えば、Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ－５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ１５３０３５，４－（３－クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、及びＣＧＰ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ３５２１、Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）；Ｓｅｍａｘｉｎｉｂ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；又は以下の特許公報：米国特許第５，８０４，３９６号；国際公開第１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；国際公開第１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；国際公開第１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；国際公開第１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；国際公開第１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；国際公開第１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）；国際公開第１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）；国際公開第１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）；及び国際公開第１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）のうちのいずれかに記載のものも挙げられる。
化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ－２６、６－ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、並びにそれらの薬学的に許容される塩も挙げられる。
化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、ヒドロコルチゾン－１７－バレレート、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン－１７－ブチレート、クロベタゾン－１７－プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン及び酢酸フルプレドニデン；フェニルアラニン－グルタミン－グリシン（ＰＥＧ）及びそのＤ体形態（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）などの免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤｓ）；アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノシクリン、スルファサラジンなどの抗リウマチ薬、エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シンポニー）などの腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断剤、アナキンラ（キネレット）などのインターロイキン１（ＩＬ－１）遮断剤、アバタセプト（オレンンシア）などのＴ細胞共刺激遮断剤、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））などのインターロイキン６（ＩＬ－６）遮断剤；レブリキズマブなどのインターロイキン１３（ＩＬ－１３）遮断剤；ロンタリズマブなどのインターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断剤；ｒｈｕＭＡｂ Ｂｅｔａ７などのベータ７インテグリン遮断剤；抗Ｍ１プライムなどのＩｇＥ経路遮断剤；抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）などの分泌ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断剤；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；チオプラチン、ＰＳ－３４１、フェニルブチレート、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ－７３９７４９、Ｌ－７４４８３２）などの種々の治験薬；ポリフェノール類、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；クロロキンなどのオートファジー阻害剤；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルチシン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９－アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））などのビスホスホネート類；並びに上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンなどのワクチン類；ペリフォシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ－７７９；ティピファニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））などのＢｃｌ－２阻害剤；ピクサントロン；ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；並びに前記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体；並びにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略語であるＣＨＯＰ、５－ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いた治療レジメンの略語）であるＦＯＬＦＯＸのうち２つ以上の組み合わせが挙げられる。
薬学的組成物及び投与
式Ｉの化合物及び薬学的に許容される塩は、治療的活性物質として、例えば、薬学的調製物の形態で使用することができる。薬学的調製物は、経口、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、又は懸濁液の形態で投与することができる。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の形態で直腸に、又は例えば注射液の形態で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、薬学的調製物の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体で処理することができる。ラクトース、コーンスターチ若しくはその誘導体、タルク、及びステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルの担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質にもよるが、軟質ゼラチンカプセルの場合には通常、担体は必要とされない。溶液及びシロップ剤の製造に適した担体材料は例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適した担体は、例えば、天然油又は硬化した油、ワックス、油脂、半液体又は液体ポリオール等である。
さらに、薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤、又は酸化防止剤などの、薬学的に許容される補助物質を含むことができる。それらはまた他の治療的に価値のある物質を含有することもできる。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と治療的に不活性な担体とを含む医薬もまた、それらの製造方法と同様に、本発明によって提供され、その製造方法は、式Ｉの１つ又は複数の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩、並びに所望により、１つ又は複数の他の治療的に価値のある物質を、１つ又は複数の治療的に不活性な担体と一緒に生薬投与形態にすることを含む。
投与量は、広範囲内で変化させることができ、当然、それぞれの具体的な症例において個々の要件に対して調整されなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の対応する量で１日あたり約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇまで変化させることができる。１日投与量は、単回用量又は分割用量で投与することができ、さらに、必要であると判明した場合、上限を超えることもできる。
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明するが、本発明の代表例に過ぎない。薬学的調製物は、好都合なことに、式Ｉの化合物を約１～５００ｍｇ、特に１～１００ｍｇ含有する。本発明による組成物の例は、以下の通りである。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤は、通常の方法で製造される。
Figure 2023511472000035
製造手順
１． 材料１、２、３、及び４を混合し、精製水で造粒する。
２． 顆粒を５０℃で乾燥させる。
３． 顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４． 材料５を加えて３分間混合し、適当なプレス機で圧縮する。
実施例Ｂ－１
以下の組成のカプセルを製造する。
Figure 2023511472000036
製造手順
１． 材料１、２、及び３を適当なミキサーで３０分間混合する。
２． 材料４と５を加えて３分間混合する。
３． 適切なカプセルに充填する。
式Ｉの化合物、ラクトース、及びコーンスターチを、先ずミキサー中で混合し、次いで粉砕機中で混合する。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えてよく混ぜ合わせる。この混合物は、機械によって適当なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填される。
実施例Ｂ－２
次の組成の軟質ゼラチンカプセルを製造する。
Figure 2023511472000037
Figure 2023511472000038
製造手順
式Ｉの化合物を他の成分の温かい融解物に溶解し、混合物を適当なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｃ
次の組成の坐剤を製造する。
Figure 2023511472000039
製造手順
坐剤練剤をガラス又はスチール容器中で溶融し、充分に混合し、４５℃に冷却する。次いで、これに式Ｉの微粉末化合物を加え、完全に分散するまで撹拌する。混合物を好適な大きさの坐剤型に注ぎ、冷えるまで放置し、その後、坐剤を型から取り出し、ろう紙又は金属箔で個々に包装する。
実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する。
Figure 2023511472000040
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）との混合物に溶解する。ｐＨは酢酸により５．０に調整する。残量の水を加えて、体積を１．０ｍｌに調整する。溶液をフィルタにかけ、適切な過量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｅ
次の組成のサシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）を製造する。
Figure 2023511472000041
製造手順
式Ｉの化合物を、ラクトース、微結晶セルロース、及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒にステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤を混ぜ、サシェに充填する。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
分取例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、又は例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ又はキラルＨＰＬＣ）若しくは結晶化などの当業者に知られている方法によって分離することができる。
特に明記しない限り、全ての反応例及び中間体は窒素雰囲気下で調製した。
ＳＭＡＲＣＡ２ ＨｉＢｉＴ及びＳＭＡＲＣＡ４分解アッセイ（細胞）
ＳＭＡＲＣＡ２ ＨｉＢｉＴ又はＳＭＡＲＣ４ＨｉＢｉＴを安定して発現するＨＴ１０８０細胞株の生成
ここに記載した二官能性分解剤によって媒介される標的タンパク質分解の定量的細胞分解のために、Ｐｒｏｍｅｇａによって記載されるＣＲＩＳＰＲを介したＨｉＢｉＴタグ付け技術を使用して、ＨＴ１０８０親細胞株においてＨｉＢｉＴを標的タンパク質ＳＭＡＲＣＡ２又はＳＭＡＲＣＡ４の遺伝子配列に付着させた。
ＲＮＰ複合体の組み立て及び送達前述のように、ＲＮＡ複合体を組み立て、エレクトロポレーションによって細胞に送達した。簡潔に説明すると、１６ｇ（１００ｐｍｏｌ）のＣａｓ９と１０．８ｇのｓｇＲＮＡを室温で１０～１５分間インキュベートした。細胞を２０ＬのＳＦ ４Ｄ－ヌクレオフェクター溶液（ＡｍａｘａＳＦ細胞株４ＤＮｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ Ｘキット（Ｌｏｎｚａ、Ｖ４ＸＣ－２０３２））に再懸濁した。ＲＮＰ複合体と１６．６ｐｍｏｌのＤＮＡオリゴを、ＦＦ－１１３プログラム（Ａｍａｘａ ４Ｄ Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ）を使用して細胞にエレクトロポレーションした。エレクトロポレーション後、細胞を室温で５分間インキュベートし、次いで培養のために６ウェルプレートに移した。エレクトロポレーション後２４～４８時間で、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ溶解検出システム（Ｌｙｔｉｃ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて細胞を挿入について分析した。
溶解ＨｉＢｉＴ検出Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ溶解検出システムを使用して、試験した各ガイドＲＮＡの発光を評価した（ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１８，１３，４６７－４７４）。未編集の細胞をバックグラウンドの陰性対照として使用した。プール内のＨｉＢｉＴ発光シグナルの検出に成功した後、細胞のプールをシングルセルソーティング（ＳＨ８００Ｓセルソーター、Ｓｏｎｙ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）にかけた。最高のＨｉＢｉＴ発光シグナルを与えたクローンのみが細胞培養でさらに増殖され、ＳＭＡＲＣＡ２ ＨｉＢｉＴ及びＳＭＡＲＣＡ４ ＨｉＢｉＴ分解アッセイ（細胞）において使用された。
１．１ 材料
ＳＭＡＲＣＡ２ ＨｉＢｉＴ及びＳＭＡＲＣＡ４ ＨｉＢｉＴ ＨＴ１０８０細胞株は、本明細書に記載されているように社内で生成された。ＨＴ１０８０親細胞株、並びにＳＭＡＲＣＡ２ ＨｉＢｉＴ ＨＴ１０８０及びＳＭＡＲＣＡ４ ＨｉＢｉＴ ＨＴ１０８０細胞株は、以下の培地：１０％の血清（ＶＷＲ、＃９７０６８－０８５）を含有し、継代２０までのみを含むアールスのＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、＃４１０９０）において日常的に培養された。アッセイのために、ＳＭＡＲＣＡ２ ＨｉＢｉＴ ＨＴ１０８０及びＳＭＡＲＣＡ４ ＨｉＢｉＴ ＨＴ１０８０細胞が、１０％血清（ＶＷＲ、＃９７０６８－０８５）及び１ｘＧｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ、＃３５０５０－０３８）を含有するアールスのＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、＃５１２００）中での処理のために播種される。使用したアッセイプレートは、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）３８４ウェルフラットクリアボトムホワイトポリスチレンＴＣ処理マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３７６５）であった。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ溶解試薬、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ溶解検出システム、Ｐｒｏｍｅｇａ、（＃Ｎ３０５０）で溶解するための細胞。
１．３ ＳＭＡＲＣＡ２ ＨｉＢｉＴ及びＳＭＡＲＣＡ４ ＨｉＢｉＴ分解アッセイ（細胞）
簡潔に説明すると、化合物処理の１日前に、細胞を３８４ウェルプレートに１５００細胞／ウェルの密度で、１０％血清（ＶＷＲ、＃９７０６８－０８５）と１ｘＧｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ、＃３５０５０－０３８）を含むアールスのＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、＃５１２００）中に播種した。翌日、試験化合物を最高濃度１０μＭから１１ポイントで３８４ウェルプレートに添加し、半分対数滴定を２回繰り返した。さらに、陰性対照細胞をビヒクルのみで処理した。プレートを３７℃で５％ＣＯ２とともにアッセイ期間（６時間又は１６時間）インキュベートした。所望のインキュベーション時間の後、細胞をＮａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ溶解試薬を添加することによって（製造業者の推奨に従って調製し、１：１、ｖ／ｖの比率で細胞に添加した）溶解させた。マイクロプレートをプレートシェーカー上で４００ｒｐｍで２分間撹拌し、室温で暗所でさらに１０分間インキュベートした。読み取る前に、白色光反射フィルムを３８４ウェルプレートの底に適用した。最後に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（登録商標）ＦＳＸプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、ドイツ）を用いて発光シグナルを取得した。
化合物の存在下で測定された発光応答の定量化は、高シグナル／非分解対照（未処理細胞＋溶解検出試薬）及び低シグナル／完全分解対照（未処理細胞、溶解検出試薬なし）に対して正規化された。データは４パラメータロジスティックフィットにより解析され、シグモイド用量反応曲線が作成された。ＤＣ５０は、全細胞ＳＭＡＲＣＡ２又はＳＭＡＲＣＡ４の正確に５０％が分解された化合物の濃度である。各化合物のＥｍａｘ、すなわち最大効果は、化合物処理後の細胞内に残存するタンパク質の量を表す。
表１
Figure 2023511472000042
Figure 2023511472000043
Figure 2023511472000044
リガーゼ１：７－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ヘプタン酸
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－アミノヘプタン酸（７９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いでシリカカラム（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１００％）で精製して、標題化合物（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ２：３－［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ピペリジン－４－イル］プロパン酸
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の３－（４－ピペリジル）プロパン酸塩酸塩（２５２４ｍｇ、１３ｍｍｏｌ、１．２当量），２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３０００ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（５．６８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（２００．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＣＡＮ（３０ｍＬ）に溶解し、５分間撹拌し、次いで黄色固体を沈殿させ、濾過し、濾過ケーキを高真空下で乾燥させて、標題化合物（２３００ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ、収率４９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４．１（［Ｍ＋Ｈ＋］＋）．
リガーゼ３：９－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］ノナン酸
ａ）２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
封管内でＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２．５ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、プロプ－２－イン－１－アミン（７４７ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ、８６９ｕＬ）及びＤＩＰＥＡ（５．８５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、７．８８ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃に４８時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、氷水を反応混合物に加えて、固体沈殿物を生じさせた。黄色固体を収集し、シリカ上（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６：４）で精製して、標題化合物（１．７５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、収率６０％、純度９７％）を明黄色固体として得た。
ｂ）９－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］ノナン酸
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び９－アジドノナン酸（３８４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、３０分間脱気した。硫酸銅（ＩＩ）五水和物（３８８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（３０５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １－１０％）で精製して、標題化合物（０．２２ｇ、４０９ｕｍｏｌ、収率２６％、純度９５％）を黄色粘着性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１．４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ４：１２－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］ドデカン酸
ＴＨＦ（６０ｍＬ）／水（１５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（３ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１２－アジドドデカン酸（２．３３ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、硫酸銅五水和物（２．４１ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム塩（１．９１ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍｌ×２）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、標題化合物（２．３５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、収率４３％、純度９８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ５：９－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジニル）－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ］－ノナン酸（ＣＡＳ：２３０５９３６－７０－１）
リガーゼ６：１５－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］ペンタデカン酸
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（１２．５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（プロプ－２－イニルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（２．６ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）及び１５－アジドペンタデカン酸（２．３７ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｌ）－アスコルビン酸ナトリウム（１．６５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）及び硫酸銅五水和物（２．０９ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた。生成物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、標題化合物（３．０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、収率５９％、純度９８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９５．５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ７：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（４．５ｍｌ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、当量：１）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３６４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、水素化ナトリウム（１８１ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、当量：２．５）を０℃で加える。次いで氷浴を取り除き、反応物を９０℃で一晩撹拌する。反応物を２０ｍＬの０．５Ｍクエン酸に注ぎ、濃い灰色の沈殿物を含む黒色の溶液を得る。溶液を２回濾過し、黒色固体を乾燥し、さらに精製することなく次の工程で使用する（２７９ｍｇ、３４％）。
ｂ）２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＣＭ（４．０７ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２７９．２ｍｇ、６１０μｍｏｌ、当量：１）の撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ ４Ｍ（１．５３ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ、当量：１０）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和物で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、遊離塩基を褐色固体として得る。粗生成物をアミン修飾シリカゲル上（ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４：１ ０－７０）で精製して、標題化合物を薄緑色固体として得る（３７ｍｇ、収率１７％）。
リガーゼ８：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジニル）－５－（４－ピペリジニルオキシ）－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＣＡＳ：２２２２１１６－１０－９）
リガーゼ９：８－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジニル）－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ］－オクタン酸（ＣＡＳ：２２２５９４０－５１－０）
リガーゼ１０：６－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジニル）－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ］－ヘキサン酸（ＣＡＳ：２２２５９４０－４９－６）
リガーゼ１１：１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペリジン－４－カルボン酸
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のイソニペコチン酸（１６８３ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３０００ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（５．６８ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １０－１００％）で精製して、標題化合物（５６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率１２％）をオレンジ色固体として得た。
リガーゼ１２：３－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］プロパン酸
標題化合物を、３－（４－ピペリジル）プロパン酸塩酸塩（２．５２ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）を使用してリガーゼ１１と同様に調製した。生成物をトリチュレーション（ＣＨ３ＣＮ、６０ｍＬ）により精製し、黄色固体（収率８２％）を得た。
リガーゼ１３：２－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－４－ピペリジル］酢酸
標題化合物を、２－（４－ピペリジル）酢酸塩酸塩（２．３４ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）を使用してリガーゼ１１と同様に調製した。生成物をトリチュレーション（ＣＨ３ＣＮ、６０ｍＬ）により精製して、黄色固体（収率５２％）を得た。
リガーゼ１４：４－［［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジニル）－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ］アセチル］アミノ］－ブタン酸（ＣＡＳ：２３０８０３５－５１－８）
リガーゼ１５：１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルボン酸
標題化合物を、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３．０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、１当量）及びイソニペコチン酸（１．６８ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）を使用してリガーゼ１１と同様に調製した。生成物をトリチュレーション（ＣＨ３ＣＮ、６０ｍＬ）により精製して、緑色固体（収率６７％）を得た。
リガーゼ１６：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジニル）－４－（４－ピペリジニルアミノ）－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＣＡＳ：２１５４３５７－０５－６）
リガーゼ１７：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジニル）－４－（メチル－４－ピペリジニルアミノ）－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＣＡＳ：２１５４３５７－１１－４）
リガーゼ１８：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（ピペラジン－１－イルメチル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩
ａ）ジメチル３－（ブロモメチル）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のジメチル３－メチルベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（６．０４ｇ、２９．０１ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ－ブロモスクシンイミド（５．４２ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（０．９５ｇ、５．８ｍｍｏｌ、０．２００当量）を加え、次いで混合物を窒素下で８０℃で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、反応物を水で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、シリカゲル上（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２０－５０％）で精製して、標題化合物（１０．６ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、収率１１４％）を黄色固体として得た。
ｂ）ジメチル３－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の１－Ｂｏｃ－ピペラジン（７．１４ｇ、３８．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８．２ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ、３当量）を加え、続いてジメチル３－（ブロモメチル）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、３４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、反応物を水で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して、標題化合物（１０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄色油状物として得た。
ｃ）３－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］フタル酸
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のジメチル３－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、２５．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（１０．１９ｇ、２５４．８ｍｍｏｌ、１０当量）及び水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。ｐＨを０．５Ｍ ＨＣｌで４～５に調整し、混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ピリジン（４５ｍＬ）中の３－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］フタル酸塩酸塩（４．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１．８６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（１．３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、収率２４％）を灰色固体として得た。
ｅ）２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（ピペラジン－１－イルメチル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、１０℃で真空下で濃縮して、標題化合物（９７０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、収率９３％）を灰色固体として得た。
リガーゼ１９：１４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］－１４－オキソ－テトラデカン酸
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２．９４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。これに重炭酸ナトリウム（２．２７ｇ、２７．０４ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水（８０ｍＬ）で希釈し、半時間撹拌した。沈殿物が形成され、濾過により収集された。粗物質をシリカ上（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０－１００）で精製して、標題化合物（２．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ、収率５３％、純度８９％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）３－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。これに、１，４－ジオキサン（１０．８ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）中の４．５Ｍ ＨＣｌを０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（３．８ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、収率８０％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル１４－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－１４－オキソテトラデカノエート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３－（４－ピペラジン－１－イルアニリノ）ピペリジン－２，６－ジオン（１．０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び１４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１４－オキソ－テトラデカン酸（４９８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２３ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＰｙＢＯＰ（９９０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。Ｇｅｎｅｖａｃを使用してＤＭＦを蒸発させ、粗残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（０．７ｇ、８４９ｕｍｏｌ、収率５４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）１４－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－１４－オキソテトラデカン酸、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］－１４－オキソ－テトラデカノエート（０．２５ｇ、４２７ｕｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（９７４ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ、６５８ｕＬ）を室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物（２００ｍｇ、２５３ｕｍｏｌ、収率５９％、純度９６％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２７．３（［Ｍ－Ｈ］－）．
リガーゼ２０：９－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］ノナン酸
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（０．１ｇ、３６２ｕｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６７ｍｇ、３６２ｕｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、９０５ｕｍｏｌ、１５７ｕＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に加え、得られた固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物（２５．０ｍｇ、５６．５ｕｍｏｌ、収率１５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６．９（［Ｍ－５７＋Ｈ］＋）．
ｂ）２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
１，４－ジオキサン（０．２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５．０ｍｇ、５６．５ｕｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．２５ｇ、５６．５ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで共蒸留して、標題化合物（２０．０ｍｇ、５８μｍ、収率１０３％）を淡褐色の半固体、ＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）メチル９－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）ノナノエート
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（０．２７ｇ、７８８ｕｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、トリエチルアミン（３９９ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、５４９ｕＬ）を加え、続いて９－ブロモノナノエート（２１７ｍｇ、８６７ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０－６０％）で精製して、標題化合物（０．１１ｇ、２１４ｕｍｏｌ、収率２７％）を褐色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）９－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）ノナン酸
ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中のメチル９－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］ノナノエートメチル（０．１１ｇ、２１４ｕｍｏｌ）の溶液に、トリメチルスズヒドロキシド（１９３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．０４ｇ、８０ｕｍｏｌ、収率３７％）を黄色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ２１：１０－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］デカン酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の１０－アジドデカン酸（１１０ｍｇ、５１５ｕｍｏｌ）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（プロプ－２－イニルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（１６０ｍｇ、５１５ｕｍｏｌ）の混合物に、室温で、アスコルビン酸ナトリウム（１０２ｍｇ、５１５ｕｍｏｌ）を加え、続いて硫酸銅（１３８ｍｇ、５１５ｕｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１５％）で精製して、標題化合物（６５ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ、収率２４％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ２２：１１－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］ウンデカン酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の１１－アジドウンデカン酸（９５．０ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（プロプ－２－イニルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（１３０ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ）の混合物に、室温で、アスコルビン酸ナトリウム（１６５ｍｇ、８３５ｕｍｏｌ）を加え、続いて硫酸銅（２２３ｍｇ、８３５ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（６０ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ、収率２６％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ２３：１０－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジニル）－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ］－デカン酸（ＣＡＳ：２２４３０００－２４－８）
リガーゼ２４：２－［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル］酢酸
標題化合物を、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン及び２－（４－ピペリジル）酢酸塩酸塩を使用してリガーゼ１１と同様に調製した。生成物をトリチュレーション（ＣＨ３ＣＮ、６０ｍＬ）により精製して、黄色固体（収率４７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：４００．３（［Ｍ＋Ｈ＋］＋）．
リガーゼ２５：５－［４－（２－ブロモエチル）－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ａ）２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン
標題化合物を、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３．０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、１当量）及び４－ピペリジンエタノール（１．６８ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）を使用してリガーゼ１１と同様に調製した。生成物をアミン修飾シリカゲル上で精製して、黄色油状物を得た（収率３９％）。
ｂ）５－［４－（２－ブロモエチル）－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１６００ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、四臭化炭素（２７５３ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ、２当量）、トリフェニルホスフィン（２１７７ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率５８％）を黄色固体として得た。
リガーゼ２６：５－［４－（２－ブロモエトキシ）－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ａ）２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン
標題化合物を、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン及び２－（４－ピペリジルオキシ）エタノールを使用してリガーゼ１１と同様に調製した。生成物をアミン修飾シリカゲル上で精製して、黄色固体を得た（収率３８％）。
ｂ）５－［４－（２－ブロモエトキシ）－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３ジオン
２５℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、四臭化炭素（１．６５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた後、トリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、２５℃で３時間撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：１）、分取ＨＰＬＣ（中性）で精製して、標題化合物（５０３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率４０％）を黄色固体として得た。
リガーゼ２７：５－［４－（３－ブロモプロポキシ）－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ａ）２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－（２－ヒドロキシプロポキシ）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン
標題化合物を、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン及び３‐（４‐ピペリジルオキシ）プロパン‐１‐オールを使用してリガーゼ１１と同様に調製した。生成物をアミン修飾シリカゲル上で精製して、黄色油状物を得た（収率６１％）。
ｂ）５－［４－（３－ブロモプロポキシ）－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（２．１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、四臭化炭素（３．３５ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた後、トリフェニルホスフィン（２．６５ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ、２当量）を溶液に加え、２５℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性）によって精製して、標題化合物（６５９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率２６％）を黄色固体として得た。
リガーゼ２８：９－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］ノナナール
ａ）２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（１－（９－ヒドロキシノニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（プロプ－２－イニルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（８００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び９－アジドノナン－１－オール（４７６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、硫酸銅（８２０ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ、２２７ｕＬ）を加え、続いてアスコルビン酸ナトリウム（１．０２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１５％）で精製して、標題化合物（３９０ｍｇ、７８５ｕｍｏｌ、収率３０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）９－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］ノナナール
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［１－（９－ヒドロキシノニル）トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（３９０ｍｇ、７８５ｕｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、デス－マーチンペルヨージナン（４９９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた濾液をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（３５０ｍｇ、６３６ｕｍｏｌ、収率８１％）を灰白色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９４．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ２９：９－［４－［１－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－メチル－エチル］トリアゾール－１イル］ノナナール
ａ）２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－メチルブタ－３－イン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（０．５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＤＩＰＥＡ（７０１ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、９４５ｕＬ）を加え、続いて２－メチルブタ－３－イン－２－アミン（３７６ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、４７６ｕＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に加えた。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（０．２２ｇ、３６％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（１－（９－ヒドロキシノニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
ＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の４－（１，１－ジメチルプロプ－２－イニルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．２２ｇ、６４８ｕｍｏｌ）及び９－アジドノナン－１－オール（１２０ｍｇ、６４８ｕｍｏｌ）の溶液に、室温で、硫酸銅（２０６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、５７ｕＬ）を加え、続いてアスコルビン酸ナトリウム（２５６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．１２ｇ、２２８ｕｍｏｌ、収率３５％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２２．６９（［Ｍ－Ｈ］－）．
ｃ）９－［４－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－メチル－エチル］トリアゾール－１イル］ノナナール
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［１－［１－（９－ヒドロキシノニル）トリアゾール－４－イル］－１－メチル－エチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（０．１２ｇ、２２８ｕｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、デス－マーチンペルヨージナン（１４５ｍｇ、３４３ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた濾液をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（０．０６ｇ、１１４ｕｍｏｌ、収率５０％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２１．３（［Ｍ－Ｈ］－）．
リガーゼ３０：９－［４－［１－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］トリアゾール－１－イル］ノナナール
ａ）４－（ブタ－３－イン－２－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１．５０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、２．３６ｍＬ）及びブタ－３－イン－２－アミン（５６２ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ、５２１ｕＬ）を窒素雰囲気下室温で加えた。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に加え、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（８８０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率４９％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（１－（１－（９－ヒドロキシノニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（１－メチルプロプ－２－イニルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（８８０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及び９－アジドノナン－１－オール（５０１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、水（０．３ｍＬ）中のアスコルビン酸ナトリウム（３２．１５ｍｇ、１６２ｕｍｏｌ）及び硫酸銅（８．６４ｍｇ、５４．１ｕｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に加え、ジクロロメタン中の５％メタノールで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１５％）で精製して、標題化合物（７８０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率５６％）を明黄色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）９－［４－［１－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］トリアゾール－１－イル］ノナナール
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［１－［１－（９－ヒドロキシノニル）トリアゾール－４－イル］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、５８７ｕｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、クロロクロム酸ピリジニウム（１８９ｍｇ、８８１ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。得られた濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１９０ｍｇ、２７２ｕｍｏｌ、収率４６％）を明黄色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ３１：９－［４－［１－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロプロピル］トリアゾール－１－イル］ノナナール
ａ）２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（１－エチニルシクロプロピル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（５．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及び１－エチニルシクロプロパンアミン（３０６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ－塩）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ＤＩＰＥＡ（１．４０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、１．８９ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に加え、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物（６８０ｍｇ、２０１ｕｍｏｌ、収率９％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（１－（１－（９－ヒドロキシノニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロプロピル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中の９－アジドノナン－１－オール（３７．０ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［（１－エチニルシクロプロピル）アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（６７３ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）の混合物に、室温で、アスコルビン酸ナトリウム（７９．１３ｍｇ、３９９ｕｍｏｌ）を加え、続いて硫酸銅（１０６ｍｇ、３９９ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１５％）で精製して、標題化合物（２２０ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ、収率５０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）９－［４－［１－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロプロピル］トリアゾール－１－イル］ノナナール
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［１－［１－（９－ヒドロキシノニル）トリアゾール－４－イル］シクロプロピル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（２２０ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、デス－マーチンペルヨージナン（６４ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、得られた濾液をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１５％）で精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、８７ｕｍｏｌ、収率８６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ３２：９－［４－［１－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］トリアゾール－１－イル］ノナナール
ａ）２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（ペント－１－イン－３－イルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＤＩＰＥＡ（７０１ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、９４５ｕＬ）を加え、続いてペント－１－イン－３－アミン（３００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に加え、得られた固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物（２１０ｍｇ、４４６ｕｍｏｌ、収率２４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（１－（１－（９－ヒドロキシノニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロピル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（１－エチルプロプ－２－イニルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（０．２１ｇ、６１８ｕｍｏｌ）及び９－アジドノナン－１－オール（１１４ｍｇ、６１８ｕｍｏｌ）の混合物に、室温で、水（０．５ｍＬ）中の硫酸銅（２９．６ｍｇ、１８５ｕｍｏｌ、８．２３ｕＬ）及びアスコルビン酸ナトリウム（１２．２ｍｇ、６１．８ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（０．１８ｇ、３２８ｕｍｏｌ、収率５３％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）９－［４－［１－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］トリアゾール－１－イル］ノナナール
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［１－［１－（９－ヒドロキシノニル）トリアゾール－４－イル］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（０．１８ｇ、３４３ｕｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、デス－マーチンペルヨージナン（２１８ｍｇ、５１４ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（８０ｍｇ、５６．９ｕｍｏｌ、収率３７％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ３３：５－［４－（ブロモメチル）－１－ピペリジル］－２－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．９７ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１当量、ＣＡＳ：２２２９７１７－４９－９）の混合物に、四臭化炭素（３．５２ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ、２当量）、トリフェニルホスフィン（２．７９ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８５３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率３６％）を黄色固体として得た。
リガーゼ３４：９－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシ－１－ピペリジル］ノナン酸
ａ）４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フタル酸
ＤＭＳＯ（９．０ｍＬ）の５－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（６６６ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（油分散液中６０％）（１３８．４ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、続いてＤＩＰＥＡ（７７８ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（３００ｍｇ、６８３ｕｍｏｌ、収率２２％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６４．０（［Ｍ－Ｈ］－）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］フタル酸（３００ｍｇ、８２１ｕｍｏｌ）と酢酸アセチル（８３．８ｍｇ、８２１ｕｍｏｌ、７７ｕＬ）の混合物を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（５５ｍｇ、１４２ｕｍｏｌ、収率１７％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
酢酸（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３－ジオキソイソベンゾフラン－５－イル）オキシピペリジン－１－カルボキシレート（５０．１４ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（２３．７６ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ、ＨＣｌ－塩）及び酢酸ナトリウム（２９．６ｍｇ、３６０ｕｍｏｌ、１９．３５ｕＬ）の混合物を、封管内で１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗化合物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（４３．０ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ、収率８３％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）９－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシ－１－ピペリジル］ノナン酸
ＤＭＦ中（０．８ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（４－ピペリジルオキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（４３．０ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ）及び９－ブロモノナン酸（３１．３９ｍｇ、１３２ｕｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ＤＩＰＥＡ（４６．６ｍｇ、３６０ｕｍｏｌ、６２．８ｕＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（１９．０ｍｇ、３７ｕｍｏｌ、収率３０％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ３５：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）アセテート
ＤＭＦ（５．１３ｍｌ）中のリガーゼ３８（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、当量：１）に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、当量：１）及びＤＩＰＥＡ（７９６ｍｇ、１．０８ｍｌ、６．１６ｍｍｏｌ、当量：４）を加えた。反応物を６０℃で１時間加熱し、水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（６９９ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。
ｂ）２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（６．９５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）アセテート（６９９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、当量：１）に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（６．９５ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ、当量：２０）を加え、反応混合物（ＲＭ）を室温（ＲＴ）で一晩撹拌した。揮発性物質をエバポレーションにより除去した。生成物が沈殿したので、それをガラス繊維紙で濾過し、冷ＥｔＯＡで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物（５３２．２ｍｇ、９６％）を黄色固体として得た。
リガーゼ３６：９－［（３Ｓ）－３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ピロリジン－１－イル］－９－オキソ－ノナン酸
リガーゼ３６は、リガーゼ１１と同様に調製された。
リガーゼ３７：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジニル）－５－（１－ピペラジニル）－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＣＡＳ：２１５４３４２－６１－５）
リガーゼ３８：３－（４－（ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１－ＢＯＣ－４－ｐ－ヒドロキシフェニルピペリジン（５３００ｍｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１９１０ｍｇ、４７．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、次いで３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４７６９ｍｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。それを濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、標題化合物（４５００ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ、収率６０％）を明黄色固体として得た。
ｂ）３－（４－（ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（８９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４０００ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（２．５７ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。それを濾過し、濾過ケーキを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製して、標題化合物（１６２６ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得た。
リガーゼ３９：４－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ブタン酸塩酸塩
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ブタノエート
リガーゼ３８（７５ｍｇ、２３１μｍｏｌ、当量：１）をＤＭＦ（７７０μｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモブタノエート（７７．３ｍｇ、６１．４μｌ、３４６μｍｏｌ、当量：１．５）と合わせた。ＤＩＰＥＡ（１１９ｍｇ、１６１μｌ、９２４μｍｏｌ、当量：４）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。ヨウ化カリウム（３８．３ｍｇ、２３１μｍｏｌ、当量：１）を加え、反応物を１６時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１５％）で精製して、標題化合物を明るい赤色の固体（４３ｍｇ、４２％）として得た。
ｂ）４－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ブタン酸塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ブタノエート（４０ｍｇ、９２．９μｍｏｌ、当量：１）を、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）に溶解した。ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（４６５μｌ、１．８６ｍｍｏｌ、当量：２０）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、標題化合物（３３．３ｍｇ、９３％）を灰白色粉末として得た。
リガーゼ４０：３－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート
リガーゼ３８（１５１ｍｇ、４６５μｍｏｌ、当量：１）をＤＭＦ（１．５５ｍｌ）に懸濁した。ＤＩＰＥＡ（３００ｍｇ、４０６μｌ、２．３２ｍｍｏｌ、当量：５）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモプロパノエート（１１７ｍｇ、９３．１μｌ、５５８μｍｏｌ、当量：１．２）を加え、反応物を８０℃で２４時間撹拌した。追加のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモプロパノエート（１９．４ｍｇ、１５．５μｌ、９３μｍｏｌ、当量：０．２）を加え、反応物を８０℃で７時間撹拌した。水を加え、沈殿物を濾過により収集し、水及び少量のジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空中で乾燥させた。有機濾液と水性濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル及びＥｔＯＡｃ層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。８０ｍｇの褐色の固体。合わせた有機抽出物をシリカゲル上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－７％）で精製して、標題化合物を淡褐色固体（３１１ｍｇ）として得た。
ｂ）３－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート（１２０ｍｇ、２８８μｍｏｌ、当量：１）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、当量：４５．１）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を無色固体として得た（４６ｍｇ、純度９６％、収率３２％）。
リガーゼ４１：３－［４－（１－ピペラジニル）フェノキシ］－２，６－ピペリジンジオン（ＣＡＳ：２２５９８５２－１７－８）
リガーゼ４２：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸；２，２，２－トリフルオロ酢酸
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アセテート
ＤＭＦ中（２．５ｍｌ）のリガーゼ４１（１５０ｍｇ、４６０μｍｏｌ、当量：１）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ酢酸（１８０ｍｇ、１３６μｌ、９２１μｍｏｌ、当量：２）及びＤＩＰＥＡ（３５７ｍｇ、４８２μｌ、２．７６ｍｍｏｌ、当量：６）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ｉｓｏｌｕｔｅ上で直接蒸発させた。粗物質をシリカゲル上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－７％）で精製して、標題化合物（１３８ｍｇ、３４２μｍｏｌ、収率７４％）を明黄色油状物として得た。
ｂ）２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸を含む２，２，２－トリフルオロ酢酸化合物
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アセテート（１３８ｍｇ、３４２μｍｏｌ、当量：１）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（７８０ｍｇ、５２７μｌ、６．８４ｍｍｏｌ、当量：２０）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、ｈｖで一晩乾燥させて、標題化合物（２１５ｍｇ、３４０μｍｏｌ、収率９９％）を淡黄色油状物として得た。
リガーゼ４３：３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロパン酸（ＣＡＳ：２２２５９４０－４６－３）
リガーゼ４４：１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アゼチジン－３－カルボン酸
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３０ｍｇ、１０９μｍｏｌ、１．０当量、ＣＡＳ：８３５６１６－６１－０）の撹拌溶液に、室温でアゼチジン－３－カルボン酸（１１ｍｇ、１０９μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（２８．１ｍｇ、３７．９μＬ、２１７μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、次の工程で直接使用した。
リガーゼ４５：９－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］ノナナール
ａ）２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（１－（９－ヒドロキシノニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－プロプ－２－イノキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（０．２ｇ、６４０ｕｍｏｌ）及び９－アジドノナン－１－オール（１４２ｍｇ、７６８ｕｍｏｌ））の混合物に、室温で、アスコルビン酸ナトリウム（２５３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて硫酸銅（２０４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、５６ｕＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に加え、ジクロロメタン中の５％メタノールで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（０．１８ｇ、３２０ｕｍｏｌ、収率５０％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）９－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］ノナナール
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［１－（９－ヒドロキシノニル）トリアゾール－４－イル］メトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１２０ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、デス－マーチンペルヨージナン（２０４ｍｇ、４８２ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。得られた濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（５５．０ｍｇ、９６ｕｍｏｌ、収率３９％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ４６：５－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプト－２－イル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジニル）－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＣＡＳ：２２２６３０１－５０－２）
リガーゼ４７：２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジニル）－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ］酢酸（ＣＡＳ：１０６１６０５－２１－７）
リガーゼ４８：２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシ酢酸
ａ）ジメチル４－ヒドロキシベンゼン－１，２－ジカルボキシレート
メタノール（５００ｍＬ）中の４－ヒドロキシフタル酸（２０．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１当量）の氷冷溶液に、塩化チオニル（３９ｇ、３２９ｍｍｏｌ、３当量）を５分かけて滴下した。混合物を６０℃で５時間加熱した。反応混合物を高真空下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に取り、濃縮して、標題化合物（１９．５ｇ、９２ｍｍｏｌ、収率８４％）を明黄色固体として得た。
ｂ）ジメチル４－（２－メトキシ－２－オキソ－エトキシ）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート
アセトニトリル（３００ｍＬ）中のジメチル４－ヒドロキシベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（１９．０ｇ、９０．４ｍｍｏｌ、１当量）、ブロモ酢酸メチル（１５．２ｇ、９９ｍｍｏｌ、１．１当量）及び炭酸カリウム（３７ｇ、２７１ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、高真空下で蒸発させ、標題化合物（２５ｇ、８８ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色油状物として得た。
ｃ）４－（カルボキシメトキシ）フタル酸
エタノール（３００ｍＬ）中のジメチル４－（２－メトキシ－２－オキソ－エトキシ）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（２５．０ｇ、８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（３００ｍＬ、９００ｍｍｏｌ、１０．１当量）を一度に加えた。この混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残りの水相をｐＨ約１になるまでＨＣｌで酸性化した。懸濁液をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１／１、３００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾過物を蒸発させて、標題化合物（１２．４ｇ、５１ｍｍｏｌ、収率５８％）を明黄色固体として得た。
ｄ）２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシ酢酸
ピリジン（１２０ｍＬ）中の４－（カルボキシメトキシ）フタル酸（６．０ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）と３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（４．５ｇ、２７ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＭｅＣＮ／ＥｔＯＡｃ（１／１、２００ｍＬ）の混合溶媒中でトリチュレートし、濾過し、濾過物を濃縮した。次いで、残留物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１／１０、３０ｍＬ）の混合溶媒中で１０分間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ及びＰＥで洗浄した。固体を収集し、乾燥させて、標題化合物（１５００ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、収率１７％）を薄い灰色固体として得た。
リガーゼ４９：Ｎ－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジニル）－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］グリシン（ＣＡＳ：９２７６７０－９７－１）
リガーゼ５０：３－［［４－（４－ピペリジニル）フェニル］アミノ］－２，６－ピペリジンジオン（ＣＡＳ：２２５９８５１－３７－９）
リガーゼ５１：２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）酢酸
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）アセテート
ＤＭＦ（４ｍｌ）中のリガーゼ５０塩酸塩（２００ｍｇ、６１８μｍｏｌ、当量：１）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１５７ｍｇ、１１９μｌ、８０３μｍｏｌ、当量：１．３）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９９ｍｇ、５３９μｌ、３．０９ｍｍｏｌ、当量：５）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（２Ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲル上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０－１００％）で精製して、標題化合物（１６４ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。
ｂ）２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）酢酸
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）アセテート（１６４ｍｇ、４０８μｍｏｌ、当量：１）をＤＣＭ（３ｍｌ）と合わせて無色溶液を得た。２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、当量：３２）を０℃で加え、次いで反応混合物を室温で撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、乾燥して、標題化合物（２６４ｍｇ、収率１４１％）を水色固体として得た。
リガーゼ５２：４－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ブタン酸塩酸塩
ａ）ベンジル４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタノエート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のリガーゼ５０（１１００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）、ベンジル４－ブロモブタノエート（１７４６ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＰＥＡ（３．２５ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ、５．５当量）の混合物を、２５℃で４８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ ２－１０％）で精製して、標題化合物（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ、収率９５％）を灰色固体として得た。
ｂ）４－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ブタン酸塩酸塩
２－プロパノール（４０ｍＬ）中のベンジル４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタノエート（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）とパラジウム炭素（７００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．２２当量）の混合物を、水素雰囲気（１５．０ｐｓｉ）で６０℃で２０時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、粗製の標題化合物（９６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率６８％）を褐色固体として得た。
リガーゼ５３：３－（４－ピペラジン－１－イルアニリノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（ＣＡＳ：２２５９８５１－４４－８）
リガーゼ５４：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸塩酸塩
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセテート
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のリガーゼ５３（１５００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（１８０１ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＰＥＡ（２．４１ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、２５℃で１５時間撹拌した。混合物を水（１５０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１２０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を混合溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１：２５ｍＬ）中でのトリチュレーションによりさらに精製して、標題化合物（１．２５ｇ、３．１ｍｍｏｌ、収率６７％）を暗赤色固体として得た。
ｂ）２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸塩酸塩
ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（２５．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、３６当量）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセテート（１１００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１５．０ｍＬ×３）で洗浄し、水（３０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥により濃縮して、標題化合物（１０２９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、収率９２％）を黒色固体として得た。
リガーゼ５５：５－（４－アミノ－１－ピペリジル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］カルバメート
室温におけるＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（ＣＡＳ８３５６１６－６１－０、２００ｍｇ、７２４μｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（１４５ｍｇ、７２４μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、２５３μＬ、１．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、水及びブラインで順次抽出した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（３１５ｍｇ、６９０μｍｏｌ、収率９５％）を黄色非結晶固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）５－（４－アミノ－１－ピペリジル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］カルバメート（３１５ｍｇ、６９０μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ヘキサフルオロプロパン－２－オール（１１６ｍｇ、３．５ｍＬ、６９０μｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を、密封されたマイクロ波管内でマイクロ波照射下で１３０℃で１５分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（１０９ｍｇ、３０６μｍｏｌ、収率４４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ５６：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート
室温におけるＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、７２４μｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルメチル（ピペリジン－４－イル）カルバメート（１５５ｍｇ、７２４μｍｏｌ、１．０当量）の室温での撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、２５３μＬ、１．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、水及びブラインで順次抽出した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（０．２３４ｇ、４７２μｍｏｌ、収率６４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン
５ｍｌのマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２３４ｍｇ、４９７μｍｏｌ、１．０当量）及びヘキサフルオロプロパン－２－オール（８３．６ｍｇ、２ｍＬ、４９７μｍｏｌ、１．０当量）を加えた。バイアルに蓋をして、マイクロ波で１３０℃で３時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（１１０ｍｇ、２６７μｍｏｌ、収率５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ５７：９－［４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］トリアゾール－１－イル］ノナナール
ａ）２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（ペント－４－イン－１－イルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（０．５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ペント－４－イン－１－アミン塩酸塩（５４１ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（７０１ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に加え、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（０．１８ｍｇ、４５０ｕｍｏｌ、収率２４％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（３－（１－（９－ヒドロキシノニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロピル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
ＴＨＦ（７．０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（ペント－４－イニルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（０．１８ｇ、５３０ｕｍｏｌ）及び９－アジドノナン－１－オール（９８．２ｍｇ、５３０ｕｍｏｌ）の混合物に、室温で、硫酸銅（１６９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、続いてアスコルビン酸ナトリウム（２１０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（０．１３ｇ、２３５ｕｍｏｌ、収率４４％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）９－［４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］トリアゾール－１－イル］ノナナール
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［１－（９－ヒドロキシノニル）トリアゾール－４－イル］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（０．１３ｇ、２４７ｕｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、デス－マーチンペルヨージナン（１５７ｍｇ、３７１ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた濾液をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（６０ｇ、６２ｕｍｏｌ、収率２５％）を淡黄色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ５８：９－［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］トリアゾール－１－イル］ノナナール
ａ）４－（ブタ－３－イン－１－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（０．５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ブタ－３－イン－１－アミン（３１２ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（７０１ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、９４５ｕＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（０．１９ｇ、４９５ｕｍｏｌ、収率２７％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（１－（９－ヒドロキシノニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の４－（ブタ－３－イニルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．１９ｇ、５８４ｕｍｏｌ）及び９－アジドノナン－１－オール（１０８ｍｇ、５８４ｕｍｏｌ）の混合物に、室温で、硫酸銅（１８６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いてアスコルビン酸ナトリウム（２３１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（０．１３ｍｇ、２３９ｕｍｏｌ、収率４０％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）９－［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］トリアゾール－１－イル］ノナナール
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［１－（９－ヒドロキシノニル）トリアゾール－４－イル］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（０．１３ｇ、２５４ｕｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、デス－マーチンペルヨージナン（１６１ｍｇ、３８１ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた濾液をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（０．０６ｇ、６８ｕｍｏｌ、収率２６％）を淡黄色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ５９：５－（３－アミノアセチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アゼチジン－３－イル］カルバメート
室温におけるＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、７２４μｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート（１２５ｍｇ、７２４μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、２５３μＬ、１．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、水及びブラインで順次抽出した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（１７０ｍｇ、３７７μｍｏｌ、収率５２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）５－（３－アミノアセチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アゼチジン－３－イル］カルバメート（１７０ｍｇ、３９７μｍｏｌ、１．０当量）及び１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（６６．７ｍｇ、２ｍＬ、３９７μｍｏｌ、１．０当量）を加えた。バイアルに蓋をして、マイクロ波で１３５℃で２５分間加熱した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（７２ｍｇ、２１９μｍｏｌ、収率５５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２９．２（［Ｍ＋Ｈ］）＋．
リガーゼ６０：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アゼチジン－３－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート
室温におけるＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（ＣＡＳ８３５６１６－６１－０、２００ｍｇ、７２４μｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イル（メチル）カルバメート（ＣＡＳ５７７７７７－２０－９、１３５ｍｇ、７２４μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、２５３μＬ、１．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、次いで水及びブラインで順次抽出した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（４２０ｍｇ、７１２μｍｏｌ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン
５ｍｌのマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アゼチジン－３－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１７０ｍｇ、３８４μｍｏｌ、１．０当量）及びヘキサフルオロプロパン－２－オール（６４．６ｍｇ、２ｍｌ、３８４μｍｏｌ、１．０当量）を加えた。バイアルに蓋をして、マイクロ波で１３５℃で３０分間加熱した。バイアルに再び蓋をし、マイクロ波で１３５℃で２時間加熱した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（１７０ｍｇ、３８２μｍｏｌ、収率１００％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ６１：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［１－（４－ピペリジルメチル）トリアゾール－４－イル］メトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－プロプ－２－イノキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（アジドメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３８４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１．５ｍＬ）中のアスコルビン酸ナトリウム（６３４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（８５７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（６２５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率６９％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１．３（［Ｍ－Ｈ］－）．
ｂ）２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［１－（４－ピペリジルメチル）トリアゾール－４－イル］メトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６２５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃でトリフルオロ酢酸（６４４ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、４３５ｕＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させて、標題化合物（７５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率９３％）を淡褐色油状物（ＴＦＡ塩）として得た。
リガーゼ６２：９－［６－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－３－ピリジル］ノナナール
ａ）ベンジル（（５－（９－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ノン－１－イン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート
ピペリジン（１５．０ｍＬ）中のベンジルＮ－［（５－ブロモ－２－ピリジル）メチル］カルバメート（１．２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素ガスで２０分間パージし、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７０ｍｇ、３７３ｕｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（７１ｍｇ、３７３ｕｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で２０分間加熱し、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－ノン－８－イノキシシラン（０．９５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（１．０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率４７％）を淡褐色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ベンジル（（５－（９－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ノニル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート
メタノール（２０ｍＬ）中のベンジルＮ－［［５－［９－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシノン－１－イニル］－２－ピリジル］メチル］カルバメート（１．０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及び湿潤１０％パラジウム炭素（８６０ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、水素ガス（１気圧）の圧力下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通じて濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物（５００ｍｇ、３７４ｕｍｏｌ、収率１８％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）４－（（（５－（９－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ノニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１５３ｍｇ、５５６ｕｍｏｌ）及び［５－［９－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシノニル］－２－ピリジル］メタンアミン（５０６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ＤＩＰＥＡ（２１５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２９０ｕＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（０．２４ｇ、１４１ｕｍｏｌ、収率２５％）を灰白色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（５－（９－ヒドロキシノニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－
メタノール（２．０ｍＬ）中の４－［［５－［９－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシノニル］－２－ピリジル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ）の溶液に、室温でｐ－トルエンスルホン酸（４１．６ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（８０．０ｍｇ、１１２ｕｍｏｌ、収率４６％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）リガーゼ６２：９－［６－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－３－ピリジル］ノナナール
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［５－（９－ヒドロキシノニル）－２－ピリジル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（７０ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、デス－マーチンペルヨージナン（１１７ｍｇ、２７６ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（２５．０ｇ、２５ｕｍｏｌ、収率１８％）を灰白色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ６３：５－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］ペンタン酸
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ペンタノエート
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－プロプ－２－イノキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、３２０ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル５－アジドペンタノエート（１２７ｍｇ、６４０ｕｍｏｌ）の混合物に、室温で、アスコルビン酸ナトリウム（１２６ｍｇ、６４０ｕｍｏｌ）及び硫酸銅（１７１ｍｇ、６４０ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０－８０％）で精製して、標題化合物（３５．０ｍｇ、５８ｕｍｏｌ、収率１８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）５－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］ペンタン酸
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］ペンタノエート（３５．０ｍｇ、６８．４２ｕｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃でトリフルオロ酢酸（７８．０ｍｇ、６８４ｕｍｏｌ、５２ｕＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させて、標題化合物（３５．０ｍｇ、粗製）を褐色半固体（ＴＦＡ塩）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ６４：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］メトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン
ａ）２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（５．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、炭酸ナトリウム（１．９３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて３－ブロモプロプ－１－イン（２．１７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（４．４０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、収率７７％）を灰白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：３１３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－プロプ－２－イノキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（０．１ｇ、３２０ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－アジドピペリジン－１－カルボキシレート（１４４ｍｇ、６４０ｕｍｏｌ）の混合物に、室温で、アスコルビン酸ナトリウム（１２６ｍｇ、６４０ｕｍｏｌ）及び硫酸銅（１０２ｍｇ、６４０ｕｍｏｌ、２８．４ｕＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０－８０％）で精製して、標題化合物（３５．０ｍｇ、５７．３ｕｍｏｌ、収率１７％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３７．０（［Ｍ－Ｈ］－）．
ｃ）２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］メトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３５．０ｍｇ、６４ｕｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃でトリフルオロ酢酸（７４．１ｍｇ、６４９ｕｍｏｌ、５０ｕＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させて、標題化合物（３５．０ｍｇ、粗製）を褐色半固体（ＴＦＡ塩）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ６５：９－［２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－４－ピリジル］ノナナール
ａ）ベンジル（（４－（９－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ノン－１－イン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート
ピペリジン（１５．０ｍＬ）中のベンジルＮ－［（４－ブロモ－２－ピリジル）メチル］カルバメート（１．３０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素ガスで２０分間パージし、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１８ｍｇ、４０４ｕｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（７７ｍｇ、４０４ｕｍｏｌ、１３．７ｕＬ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で２０分間加熱し、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－ノン－８－イノキシシラン（１．０３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（１．４０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、収率５８％）を淡褐色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）（４－（９－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ノニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン
メタノール（２０ｍＬ）中のベンジルＮ－［［４－［９－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシノン－１－イニル］－２－ピリジル］メチル］カルバメート（１．４０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及び湿潤１０％パラジウム炭素（６０２ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、水素ガス（１気圧）の圧力下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通じて濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．７２ｇ、６３１ｕｍｏｌ、収率２２％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）４－（（（４－（９－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ノニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２１７．６ｍｇ、７８８ｕｍｏｌ）及び［４－［９－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシノニル］－２－ピリジル］メタンアミン（７１８ｕｇ、１．９７ｕｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ＤＩＰＥＡ（１０１．８ｍｇ、７８８ｕｍｏｌ、１３７ｕＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（０．４ｇ、２４４ｕｍｏｌ、収率３０％）を灰白色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（４－（９－ヒドロキシノニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
メタノール（４．０ｍＬ）中の４－［［４－［９－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシノニル］－２－ピリジル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１３０ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）の溶液に、室温でｐ－トルエンスルホン酸（３６．０ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（８０．０ｍｇ、９８ｕｍｏｌ、収率４６％）を灰白色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）９－（２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）ピリジン－４－イル）ノナナール
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－（９－ヒドロキシノニル）－２－ピリジル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（８０．０ｍｇ、１５７ｕｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、デス－マーチンペルヨージナン（１００ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（３０．０ｍｇ、２５ｕｍｏｌ、収率１６％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ６６：５－［４－（３－ブロモプロピル）－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ａ）２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（３－ヒドロキシプロピル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、３－（４－ピペリジル）プロパン－１－オール（１．８７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（５．６８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊４）で抽出した。有機相を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １０－５０％）で精製して、標題化合物（２ｇ、５ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄色油状物として得た。
ｂ）５－［４－（３－ブロモプロピル）－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（３－ヒドロキシプロピル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（２０００ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、四臭化炭素（３３２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、２当量）、トリフェニルホスフィン（２６２６ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性）により精製して、標題化合物（１５３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、収率６０％）を黄色固体として得た。
リガーゼ６７：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［ｒｅｌ－（３ａＳ，６ａＲ）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（ＣＡＳ２２２９７２３－９０－２）
リガーゼ６８：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イルメチル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩
ａ）ジメチル４－（ブロモメチル）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のジメチル４－メチルベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（６．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ－ブロモスクシンイミド（５．３９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（０．９５ｇ、５．７ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、混合物を窒素下で８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２０－５０％）で精製して、標題化合物（８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色油状物として得た。
ｂ）ジメチル４－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の１－ＢＯＣ－ピペラジン（５．７１ｇ、３０．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４．５ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、続いてジメチル４－（ブロモメチル）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（８．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。反応物を水（５０ｍＬ＊３）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １０－５０％）で精製して、標題化合物（８．８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色油状物として得た。
ｃ）４－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］フタル酸
ＴＨＦ（６５ｍＬ）中のジメチル４－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（８．８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（８．９７ｇ、２２４ｍｍｏｌ、１０当量）及び水（１５ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ＊２）で抽出した。水相を真空下で濃縮して、標題化合物（８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ピリジン（１５ｍＬ）中の４－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］フタル酸塩酸塩（１．５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（０．６８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を８０℃で２０時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率２５％）を灰色固体として得た。
ｅ）２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（ピペラジン－１－イルメチル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１０１当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を加え、凍結乾燥して、標題化合物（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率１０１％）を淡褐色固体として得た。
リガーゼ６９：３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の１－Ｎ－ＢＯＣ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（１８ｇ、５８．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（１５ｇ、５３ｍｍｏｌ、１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．０６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びリン酸、カリウム塩（１３ｇ、１５９ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で９５℃で１０時間撹拌した。それを濾過して濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（１４ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色油状物として得た。
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（３０４ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１４．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２６１２ｍｇ、４９．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（１２１８６ｍｇ、１２４．１ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３３７７ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、混合物をＮ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。それを濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １－５％）で精製して、標題化合物（８５００ｍｇ、２２ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。
ｃ）２，６－ベンジルオキシ－３－ブロモピリジン
ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の２，６－ジベンジルオキシピリジン（２０ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（９．７ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、０．８当量）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。それを濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １－１０％）により精製して、標題化合物（１９ｇ、５１ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た。
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５０００ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１当量）、２，６－ジベンジルオキシ－３－ブロモ－ピリジン（３８４３ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ、０．８当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１０５８２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３４３８ｍｇ、３２．４ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を、Ｎ２でパージし、混合物を１００℃で１２時間撹拌した。それを濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、標題化合物（４０５０ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ、収率５６％）を黄色油状物として得た。
ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
エタノール（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４０００ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＰｔＯ２（ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、０．０５０当量）及びＡｃＯＨ（０．５ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をＨ２で３回パージし、Ｈ２雰囲気下で３０℃で３時間撹拌した。それを濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して、標題化合物（１５１０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、収率５４％）を白色固体として得た。
ｆ）３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１０００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、１４．９当量）を加えた。その混合物を２５℃で２時間撹拌した。それを濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊１）で洗浄し、濾過ケーキを水（４０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して、標題化合物（７５８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。
リガーゼ７０：３－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン；塩酸塩
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（１．０９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素ガスで１５分間脱気した。次いで、ジクロロメタンとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（４２０ｍｇ、５１５ｕｍｏｌ）を加え、混合物を封管内で１００℃に加熱した。５時間後、反応が完了したと判断され、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を氷水で希釈し、生成物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率４４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
酢酸エチル（１２０ｍＬ）及びエタノール（１２０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２２ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴンで２０分間脱気した。パラジウム炭素（８．４９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。溶液中で水素ガスを泡立てながら、室温で１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー溶出（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２）により精製して、標題化合物（１３．２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、収率８４％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）３－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３．１ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。それを減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物（１０．８ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、収率９８％、純度９９％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ７１：３－（（６－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、当量：０．３６）をＤＭＦ（１３ｍｌ）に溶解した。重炭酸ナトリウム（３．３３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、当量：４）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．９ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、当量：１）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。粗残留物をシリカゲル上（ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物とアニリン出発物質との１：１混合物（２．１７ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、収率１５％）を紫色油状物として得た。この材料を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
ｂ）３－（（６－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、当量：１）を、ジオキサン（３５ｍｌ）中のジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ、当量：１５．５）で室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾別し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標題化合物をアニリン（５５４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率６６％）との１：１混合物として淡褐色固体として得た。これを精製することなく次の工程に使用した。
リガーゼ７２：２－（４－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）アセテート
ＤＭＦ（２．２１ｍｌ）中の３－（（６－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２１６ｍｇ、６６３μｍｏｌ、当量：１）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１２９ｍｇ、９７．９μｌ、６６３μｍｏｌ、当量：１）及びＤＩＰＥＡ（２５７ｍｇ、３４７μｌ、１．９９ｍｍｏｌ、当量：３）の溶液に、ヨウ化カリウム（１１０ｍｇ、６６３μｍｏｌ、当量：１）を加え、反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）と１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）に分配した。層を分離した。水層を３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインの４０ｍｌ部分で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２３３ｍｇ、８７％）を明黄色固体として得た。
ｂ）２－（４－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩
酢酸エチル（２．８９ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）アセテート（０．２３３ｇ、５７７μｍｏｌ、当量：１）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（２．８９ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ、当量：２０）を室温で加え、撹拌を１６時間続けた。生成物を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物（１５１ｍｇ、収率６８％）を明黄色固体として得た。
リガーゼ７３：４－［１－［１－（アゼチジン－３－イル）トリアゾール－４－イル］エトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（６．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（１－メチルプロプ－２－イノキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、４５９ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－アジドアゼチジン－１－カルボキシレート（９１ｍｇ、４５９ｕｍｏｌ）の混合物に、室温で、アスコルビン酸ナトリウム（１８２ｍｇ、９１９ｕｍｏｌ）を加え、続いて硫酸銅（１４６ｍｇ、９１９ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１５％）で精製して、標題化合物（７５．０ｍｇ、１４２ｕｍｏｌ、収率３１％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）４－［１－［１－（アゼチジン－３－イル）トリアゾール－４－イル］エトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシエチル］トリアゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、１４２ｕｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃でトリフルオロ酢酸（１６３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１１０ｕＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させて、標題化合物（６８．０ｍｇ、８５ｕｍｏｌ、収率５９％）を淡褐色半固体（ＴＦＡ塩）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ７４：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［１－［１－（３－ピペラジン－１－イルプロピル）トリアゾール－４－イル］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペラジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（１－メチルプロプ－２－イノキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アジドプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４１２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、アスコルビン酸ナトリウム（９１ｍｇ、４５９ｕｍｏｌ）を加え、続いて硫酸銅（２４ｍｇ、１５３ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１５％）で精製して、標題化合物（６６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率６５％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［１－［１－（３－ピペラジン－１－イルプロピル）トリアゾール－４－イル］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［４－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシエチル］トリアゾール－１－イル］プロピル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１６７ｕｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃でトリフルオロ酢酸（１．３４ｇ、１１ｍｍｏｌ、９０５ｕＬ）を加えた。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させて、標題化合物（１１０ｍｇ、１６６ｕｍｏｌ、収率９８％）を淡褐色固体（ＴＦＡ塩）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ７５：３－［４－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシエチル］トリアゾール－１－イル］プロパン酸
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパノエート
ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（１－メチルプロプ－２－イノキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（２３０ｍｇ、７０４ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－アジドプロパノエート（１２０ｍｇ、７０４ｕｍｏｌ）の混合物に、室温で、アスコルビン酸ナトリウム（４１ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ）を加え、続いて硫酸銅（１１．２ｍｇ、７０ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン中の５％メタノールで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（２５０ｍｇ、４９２ｕｍｏｌ、収率６９％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
標題化合物を、リガーゼ７４の工程ｂ）と同様に調製した。
リガーゼ７６：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（１－メチルプロプ－２－イノキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（５．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）及び１－メチルプロプ－２－イニル４－メチルベンゼンスルホネート（４．９１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、炭酸ナトリウム（２．９０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（３．７ｇ、１１ｍｍｏｌ、収率６０％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
リガーゼ７７：５－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル９－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
室温におけるＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、７２４μｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１８４ｍｇ、７２４μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、２５３μＬ、１．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、水及びブラインで順次抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（３３４ｍｇ、６５４μｍｏｌ、収率９０％）を緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５５．４（［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋）．
ｂ）５－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
室温におけるジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル９－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（３３４ｍｇ、６５４μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４７７ｍｇ、４５４μＬ、１３．１ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物（３３６ｍｇ、７５２μｍｏｌ、収率１００％）を白色固体、塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１
４－［［７－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－７－オキソ－ヘプチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000045
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３－ブロモフェノキシ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３－ブロモフェノール（７．５１ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリフェニルホスピン（１７．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、アゾジアカルボン酸ジエチル（９．０７ｇ、５２．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、標題化合物（１６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、収率９６％）を明黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８５．１／３８７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）１－［２－（３－ブロモフェノキシ）エチル］ピペラジン
ジオキサン中の０．８３Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３－ブロモフェノキシ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝７に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（１１ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、収率９３％）を明黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ａ）ベンジル４－［２－（３－ブロモフェノキシ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１－［２－（３－ブロモフェノキシ）エチル］ピペラジン（１１ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（１６．１ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（７．９ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、標題化合物（１３．３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８．０／４２０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル８－［３－［２－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブタノール（１００ｍＬ）中の３－Ｂｏｃ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１１６９５ｍｇ、５５．０ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２１４７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ベンジル４－［２－（３－ブロモフェノキシ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸カリウム（１３８４３ｍｇ、１００ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、Ｎ２下で８５℃で１６時間加熱した。混合物を濾過し、次いで分取ＨＰＬＣ（塩基）により精製して、標題化合物（１２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）ベンジル４－［２－［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
メタノール（１００ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル８－［３－［２－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（３０００ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、Ｎ２下で８５℃で１６時間加熱した。混合物を濾過し、次いで分取ＨＰＬＣ（塩基）により精製して、標題化合物（２．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、収率１０１％）を黄色油状物として得た。
ｆ）ベンジル４－［２－［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－アミン（１２７９ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．３当量）、ベンジル４－［２－［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（２．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（１．３２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を８５℃で１６時間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮し、残留物をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、標題化合物（２ｇ、３．４ｍｍｏｌ、収率６９％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｇ）ベンジル４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブタノール（３ｍＬ）の２－ヒドロキシフェニルボロン酸（３５．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸ナトリウム（３６．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びベンジル４－［２－［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、窒素下、９０℃で１６時間撹拌した。混合物をシリカカラムで精製して、標題化合物（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率５４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３６．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｈ）２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール
メタノール（１０ｍＬ）中のベンジル４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びパラジウム炭素（０．０７ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｈ２下で２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカカラム上（ＴＦＡ）で精製して、標題化合物（３１６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｉ）４－［［７－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－７－オキソ－ヘプチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のリガーゼ１（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（１２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４．４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率１８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８５．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２
４－［４－［３－［９－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル］－３－オキソ－プロピル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000046
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル９－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート
ＤＭＡ（８ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（６００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（８１２ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（１．０２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率９２％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル９－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート
脱気したジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル９－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（１．０２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（７３３ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１１ｍｇ、１３３μｍｏｌ、０．０５当量）の懸濁液を、アルゴン下で１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（８６０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率７３％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）２－［６－アミノ－５－（１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）ピリダジン－３－イル］フェノール
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル９－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（３３０ｍｇ、７４７μｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（９３４μＬ、３．７４ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温に到達させ、１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（３０３ｍｇ、７３２μｍｏｌ、収率９７％）を白色固体、塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）４－［４－［３－［９－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル］－３－オキソ－プロピル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
リガーゼ２（１６ｍｇ、３８．７μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１８．４ｍｇ、４８．４μｍｏｌ、１．２５当量）及びＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、５４．１μＬ、３１０μｍｏｌ、８．０当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）と合わせた。次いで、２－（６－アミノ－５－（１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）ピリダジン－３－イル）フェノール塩酸塩（１５．４ｍｇ、４０．６μｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１６ｍｇ、２１．７μｍｏｌ、収率５６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７３７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３
４－［［１－［９－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］－９－オキソ－ノニル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000047
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
封管に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヨードフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、ピペリジン－３－オール（１．６３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、第三りん酸カリウム無水物（４．１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン、９９％（３７０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で１５分間パージし、ヨウ化銅（Ｉ）（６１３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、パージをさらに５分間続け、反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライト床を通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカカラム上（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０－９０％）で精製して、標題化合物（１．３ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、収率５５％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（３－ヒドロキシ－１－ピペリジル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散物（２２９ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃に１時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１．７３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカカラム上（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２０－８０％）で精製して、標題化合物（０．６ｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率３６％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
封管中でｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３３８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの錯体（１６７ｍｇ、２０４．５μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８４７．８７ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、続いて１，４－ジオキサン（１４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素で１０分間脱気した。反応混合物を１２０℃に１２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、セライト床を通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカカラム上（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １０－８０％）で精製して、標題化合物（０．５２ｇ、９５１μｍｏｌ、収率４６％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）２－（６－アミノ－５－（（１－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）ピリダジン－３－イル）フェノール
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２５ｍｇ、２２８μｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２６０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１７６．１６μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで共蒸留して、標題化合物（１００ｍｇ、２２３μｍ、収率９７％）を褐色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）４－［［１－［９－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］－９－オキソ－ノニル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
スクリューキャップバイアル（８ｍＬ）に、２－［６－アミノ－５－［［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（６０ｍｇ、１３４ｕｍｏｌ）、リガーゼ３（６８．６ｍｇ、１３４ｕｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を充填し、この反応混合物に、室温でＤＩＰＥＡ（８６．８ｍｇ、１１７ｕＬ、６７１μｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（７６．６ｍｇ、２０１μｍｏｌ）を加え、反応混合物をオービタルシェーカー上で１６時間維持した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。揮発性物質は、Ｇｅｎｅｖａｃ下で５０℃で除去された。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１３．０ｍｇ、１３．８μｍｏｌ、収率１０％）を明黄色固体、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９４０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４
４－［［１－［１２－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］－１２－オキソ－ドデシル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000048
リガーゼ４を使用して実施例３の工程ｅと同様に、標題化合物（１５．１ｍｇ、１５．４μｍｏｌ、収率１１％）を黄色固体のトリフルオロ酢酸塩として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：９８２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５
４－［［７－［４－［２－［３－［７－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－７－オキソ－ヘプチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000049
ａ）ベンジル４－［３－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（３－ブロモフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８８ｍｇ、４８７μｍｏｌ、１．０当量）、ベンジル４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシレート（１２０ｍｇ、４８７μｍｏｌ、１．０当量）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６０．９ｍｇ、６３３μｍｏｌ、１．３当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．４７ｍｇ、２４．４μｍｏｌ、０．０５当量）及びＲｕｐｈｏｓ（２２．７ｍｇ、４８．７μｍｏｌ、０．１当量）の懸濁液を、脱気したジオキサン（５ｍＬ）中で、アルゴン下で１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（８０ｍｇ、１４５μｍｏｌ、収率２６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［３－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
メタノール（２ｍＬ）中のベンジル４－（３－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２５４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１０％パラジウム炭（palladium on charcoal）（２７．１ｍｇ、２５．４μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応混合物を、Ｈ２（バルーン）下で室温で２時間激しく撹拌した。触媒を濾過により収集し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物（１０５ｍｇ、２５２μｍｏｌ、収率９９％）を淡褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［３－［７－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（２５ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（３－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３３．２ｇ、２４０μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（２０ｍｇ、３７μｍｏｌ、収率３１％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［３－［７－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
脱気したジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（３－（７－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、５５．１μｍｏｌ、１．０当量）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１９ｍｇ、１３８μｍｏｌ、２．５当量）及び炭酸カリウム（２２．９ｍｇ、１６５μｍｏｌ、３．０当量）、続いてＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．３８ｍｇ、１．６５μｍｏｌ、０．０３当量）の懸濁液を、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（１５ｍｇ、２２μｍｏｌ、収率４１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）２－［６－アミノ－５－［４－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール塩酸塩
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（３－（７－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７ｍｇ、１１．６μｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（８．７２μＬ、３４．９μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温に到達させ、２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（５ｍｇ、１０．０μｍｏｌ、収率８６％）を白色固体、塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）４－［［７－［４－［２－［３－［７－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－７－オキソ－ヘプチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
リガーゼ１（３．９２ｍｇ、９．７６μｍｏｌ、１．０５当量）、ＨＡＴＵ（５．３ｍｇ、１３．９μｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（１２ｍｇ、１６．２μＬ、９２．９μｍｏｌ、１０．０当量）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）と合わせた。２－（６－アミノ－５－（４－（３－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ピリダジン－３－イル）フェノール、塩酸塩（５ｍｇ、９．２９μｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を２２℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標題化合物（２ｍｇ、２．２μｍｏｌ、収率２２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６
４－［［９－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－９－オキソ－ノニル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000050
ａ）９－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ノナン酸
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、９－アミノノナン酸（１１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（２２５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。混合物をシリカカラム上で精製して、標題化合物（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）４－［［９－［４－［２－［３－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－９－オキソ－ノニル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［（１Ｒ，５Ｓ）－８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ５（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、標題化合物（３．２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、収率５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９１３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７
４－［［１－［１２－［９－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル］－１２－オキソ－ドデシル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000051
スクリューキャップバイアル（８ｍＬ）に２－（６－アミノ－５－（１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）ピリダジン－３－イル）フェノール（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、リガーゼ４（２９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を充填した。ＤＩＰＥＡ（３４．２０ｍｇ、０．０４６ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（３０．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。揮発性物質を除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１１．２ｍｇ、１１．７μｍｏｌ、収率２２％）を灰白色固体、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８
４－［［１－［１５－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］－１５－オキソ－ペンタデシル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000052
リガーゼ６を使用して実施例３の工程ｅと同様に、標題化合物（７．３ｍｇ、６．２４μｍｏｌ、収率１３％）を明黄色固体のトリフルオロ酢酸塩として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：１０２３．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９
ｒａｃ－４－［［１－［４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブタノイル］－４－ピペリジル］オキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000053
ａ）ベンジル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（４．５ｇ、４．２４ｍｌ、３４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（３．５ｇ、４．８２ｍｌ、３４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ベンジルカルボノクロリデート（５．９ｇ、４．８７ｍｌ、３４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を０～５℃で１５分間かけて滴下した。反応混合物を０～５℃で３５分間撹拌し、次いで室温まで温めた。次いで、反応混合物をさらに５時間撹拌した。白色の懸濁液が得られた。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（３．０４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、収率３３％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル８－（３－ベンジルオキシフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
室温におけるｔ－ＢｕＯＨ（１２．３ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－３－ブロモベンゼン（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１．６９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、１．０５当量）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物をアルゴンで５分間脱気した。次いでＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６３６ｍｇ、７６０μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２：１）に注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１５％）で精製して、標題化合物（２．５４ｇ、６．４ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル８－（３－ヒドロキシフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
２５０ｍｌの２つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル８－（３－ベンジルオキシフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（２．５４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ギ酸アンモニウム（８．１２ｇ、１２９ｍｍｏｌ、２０当量）及びメタノール（１５０ｍＬ）を充填した。フラスコをアルゴンで脱気した。触媒の１０％Ｐｄ炭（Pd on charcoal）（６８５ｍｇ、６４４μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を７０℃で１５時間加熱した。触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）と水に分配した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（１．８９ｇ、６．２ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル８－［３－［２－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
室温におけるＴＨＦ（２７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（３－ヒドロキシフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１．８９２ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンジル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（１．５７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．７９ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を週末にかけて撹拌し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）と０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（３．８１ｇ、５．５ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）ベンジル４－［２－［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
室温におけるＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－［３－［２－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（３．８１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．７ｍｌ、４８．４ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｍ塩酸水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。水層のｐＨを１４に調整し、次いでそれをＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（１．９２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、収率８８％）を淡褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）ベンジル４－［２－［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ ピペラジン－１－カルボキシレート
室温におけるＤＭＳＯ（１０．７ｍＬ）中のベンジル４－［２－［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．９２ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１．１５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．３当量）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（３．５３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応混合物を１５時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｍ塩酸水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、４０ｍＬの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより塩基性化し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（１．９２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、収率７８％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７８．４（３５Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｇ）ベンジル４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
室温における１，４－ジオキサン（７５．２ｍＬ）及び水（７．５ｍＬ）中のベンジル４－［２－［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．９２５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．１５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２７８ｍｇ、３３３μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）と水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）及びアミン修飾シリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－６０％）で精製して、標題化合物（１．０２ｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率４８％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３６．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｈ）２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール
メタノール（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のベンジル４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液を、室温で１０分間アルゴンで脱気した。１０％Ｐｄ炭（Pd on charcoal）（３２８ｍｇ、３０８μｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応混合物をＨ２で５分間脱気した。次いで反応混合物をＨ２バルーン下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（６９７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５００．３（［Ｍ－Ｈ］－）．
ｉ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブタノエート
室温におけるＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（１７０ｍｇ、３３９μｍｏｌ、１．０当量）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸（５９ｍｇ、３３９μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１３１ｍｇ、１７８μＬ、１．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２５８ｍｇ、６７８μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）と飽和重炭酸塩水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）、アミン修飾シリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－６０％）で精製して、標題化合物（７９ｍｇ、１２０μｍｏｌ、収率３５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
ｊ）４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブタン酸三塩酸塩
室温における１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブタノエート（７９ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（３．１５ｇ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、９９．９当量）を加えた。反応混合物を１５時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮して、標題化合物（１０２ｍｇ、１２２μｍｏｌ、収率１０２％）を黄色固体、三塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｋ）ｒａｃ－４－［［１－［４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブタノイル］－４－ピペリジル］オキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
室温におけるＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブタン酸三塩酸塩（３０ｍｇ、３４．１μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ７（１３．４ｍｇ、３４．１μｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ塩）及びＤＩＰＥＡ（３５．３ｍｇ、４７．７μＬ、２７３μｍｏｌ、８．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２５．９ｍｇ、６８．２μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１２ｍｇ、１０．３μｍｏｌ、収率３０％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９３９．４（［Ｍ－Ｈ］－）．
実施例１０
ｒａｃ－５－［［１－［４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブタノイル］－４－ピペリジル］オキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000054
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブタン酸三塩酸塩（３０ｍｇ、３４．１μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ８（１３．４ｍｇ、３４．１μｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ塩）及びＤＩＰＥＡ（３５．３ｍｇ、４７．７μＬ、２７３μｍｏｌ、８．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２５．９ｍｇ、６８．２μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１２ｍｇ、１０．３μｍｏｌ、収率３０％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９３９．４（［Ｍ－Ｈ］－）．
実施例１１
ｒａｃ－４－［［８－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－８－オキソ－オクチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000055
室温におけるＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（２５ｍｇ、４９．８μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ９（０．７ｍｇ、４９．８μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１９．３ｍｇ、２６．１μＬ、１５０μｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２８．４ｍｇ、７４．８μｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２３ｍｇ、２０．４μｍｏｌ、収率４１％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８９７．４（［Ｍ－Ｈ］－）．
実施例１２
ｒａｃ－４－［［６－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－６－オキソ－ヘキシル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000056
室温におけるＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（２５ｍｇ、４９．８μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１０（１９．３ｍｇ、４９．８μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１６．１ｍｇ、２１．８μＬ、１２５μｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２８．４ｍｇ、７４．８μｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２６ｍｇ、２３．７μｍｏｌ、収率４８％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８６９．４（［Ｍ－Ｈ］－）．
実施例１３
ｒａｃ－４－［４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
室温におけるＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（２８ｍｇ、５５．８μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１１（２１．５ｍｇ、５５．８μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１８ｍｇ、２４．４μＬ、１４０μｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３１．８ｍｇ、８３．７μｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３５ｍｇ、３１．９μｍｏｌ、収率５７％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８６９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１４
ｒａｃ－５－［４－［３－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000057
室温におけるＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（２８ｍｇ、５５．８μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１２（２３．１ｍｇ、５５．８μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１８ｍｇ、２４．４μＬ、１４０μｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３１．８ｍｇ、８３．７μｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２３ｍｇ、２０．４μｍｏｌ、収率３７％）を黄色塩、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８９７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１５
ｒａｃ－４－［４－［２－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000058
室温におけるＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（２８ｍｇ、５５．８μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１３（２２．３ｍｇ、５５．８μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１８ｍｇ、２４．４μＬ、１４０μｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３１．８ｍｇ、８３．７μｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２７ｍｇ、２４．３μｍｏｌ、収率４４％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１６
ｒａｃ－４－［４－［３－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000059
室温におけるＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（２８ｍｇ、５５．８μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ２（２３．１ｍｇ、５５．８μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１８ｍｇ、２４．４μＬ、１４０μｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３１．８ｍｇ、８３．７μｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３０ｍｇ、２６．７μｍｏｌ、収率４８％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８９７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１７
ｒａｃ－Ｎ－［４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブチル］－２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ－アセトアミド
Figure 2023511472000060
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブチル］カルバメート
室温におけるＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（１２０ｍｇ、２３９μｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（９２．８ｍｇ、１２５μＬ、７１８μｍｏｌ、３．０当量）及び４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（４８．６ｍｇ、２３９μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１９１ｍｇ、５０２μｍｏｌ、２．１当量）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）と飽和重炭酸塩水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（８２ｍｇ、９５．５μｍｏｌ、収率４０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６８７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）４－アミノ－１－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］ブタン－１－オン
室温における１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブチル］カルバメート（８２ｍｇ、１１９μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（１．０５ｇ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ、３３．５当量）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物（８３ｍｇ、１４１μｍｏｌ、収率１１８％）を明黄色固体、三塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ｒａｃ－Ｎ－［４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブチル］－２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ－アセトアミド
室温におけるＤＭＦ中の４－アミノ－１－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］ブタン－１－オン三塩酸塩（４１ｍｇ、５８．９μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１４（１９．６ｍｇ、５８．９μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（３８．１ｍｇ、５１．４μＬ、２９４μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４４．８ｍｇ、１１８μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１０．５ｍｇ、９．３μｍｏｌ、収率１６％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９０１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１８
ｒａｃ－Ｎ－［２－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023511472000061
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］カルバメート
室温におけるＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（１２０ｍｇ、２３９μｍｏｌ、１．０当量）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（４１．９ｍｇ、２３９μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（９２．８ｍｇ、１２５μＬ、７１８μｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、４７８μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）と飽和重炭酸塩溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（１４２ｍｇ、１７２μｍｏｌ、収率７２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）２－アミノ－１－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］エタノン
室温における１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］カルバメート（１４２ｍｇ、２１６μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（１．０５ｇ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ、１８．６当量）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物（１１１ｍｇ、１６６μｍｏｌ、収率７７％）を明黄色固体、三塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ｒａｃ－Ｎ－［２－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド
室温におけるＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の２－アミノ－１－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］エタノン三塩酸塩（４０ｍｇ、５９．９μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１１（２３．１ｍｇ、５９．９μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（３８．７ｍｇ、５２．３μＬ、２９９μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５０．１ｍｇ、１３２μｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１０．４ｍｇ、９．０１μｍｏｌ、収率１５％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９２６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１９
ｒａｃ－Ｎ－［２－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023511472000062
室温におけるＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の２－アミノ－１－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］エタノン三塩酸塩（４０ｍｇ、５９．９μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１５（２３．１ｍｇ、５９．９μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（３８．７ｍｇ、５２．３μＬ、２９９μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５０．１ｍｇ、１３２μｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８．５ｍｇ、７．３７μｍｏｌ、収率１２％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９２６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２０
ｒａｃ－４－［［１－［４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブタノイル］－４－ピペリジル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000063
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブタノエート
室温におけるＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（１７０ｍｇ、３３９μｍｏｌ、１．０当量）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸（５９ｍｇ、３３９μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１３１ｍｇ、１７８μＬ、１．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２５８ｍｇ、６７８μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）と飽和重炭酸塩水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で、続いてアミン修飾シリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－４０％）で精製して、標題化合物（７９ｍｇ、１２０μｍｏｌ、収率３５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブタン酸三塩酸塩
室温における１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブタノエート（７９ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（３．１５ｇ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、９９．９当量）を加えた。反応混合物を１５時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮して、標題化合物（１０２ｍｇ、１２２μｍｏｌ、収率１０２％）を黄色固体、三塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ｒａｃ－４－［［１－［４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブタノイル］－４－ピペリジル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
室温におけるＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブタン酸三塩酸塩（３０ｍｇ、４２．２μｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２７．３ｍｇ、３６．８μＬ、２１１μｍｏｌ、５．０当量）及びリガーゼ１６（１６．６ｍｇ、４２．２μｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ塩）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３５．３ｍｇ、９２．８μｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１３．８ｍｇ、１１．８μｍｏｌ、収率２８％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９４０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２１
ｒａｃ－４－［［１－［４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブタノイル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000064
室温におけるＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブタン酸三塩酸塩（３０ｍｇ、４２．２μｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２７．３ｍｇ、３６．８μＬ、２１１μｍｏｌ、５．０当量）及びリガーゼ１７（１７．２ｍｇ、４２．２μｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ塩）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３５．３ｍｇ、９２．８μｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１７．５ｍｇ、１４．８μｍｏｌ、収率３５％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９５４．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２２
ｒａｃ－４－［［４－［４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブタノイル］ピペラジン－１－イル］メチル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000065
室温におけるＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブタン酸三塩酸塩（３０ｍｇ、４２．２μｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２７．３ｍｇ、３６．８μＬ、２１１μｍｏｌ、５．０当量）及びリガーゼ１８（１６．６ｍｇ、４２．２μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３５．３ｍｇ、９２．８μｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１３．２ｍｇ、１１．３μｍ、収率２７％）を灰白色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９４０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２３
４－［［１－［１２－［４－［２－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－１２－オキソ－ドデシル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000066
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－ヨードフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
封管に、４－ヨードフェノール（６ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．５ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）及びアセトン（６０ｍＬ）を充填した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－５０％）で精製して、標題化合物（９．５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、収率８０％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
封管に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（４－ヨードフェノキシ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９．５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、ピペリジン－３－オール（５．５６ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）、第三りん酸カリウム無水物（４ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（１．２７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、９３０μＬ）及びＤＭＦ（９５ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で１５分間パージし、ヨウ化銅（Ｉ）（２．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライト床を通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗残留物を溶離液としてシリカカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０－９０％）で精製して、標題化合物（４．５ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、収率５０％）を淡褐色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－（３－ヒドロキシ－１－ピペリジル）フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散物（７６５ｍｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に温め、１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－アミン（５．７８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を９０℃に３時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を溶離液としてシリカカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５０－９０％）で精製して、標題化合物（１．７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、収率２６％）を淡褐色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
封管中でｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）オキシ－１－ピペリジル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４８４ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の混合物を１，４－ジオキサン（３５ｍＬ）及び水（７ｍＬ）で希釈し、反応混合物を窒素で１０分間脱気した。得られた混合物に、ＤＣＭと複合体を形成したビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６０ｍｇ、３１８μｍｏｌ）を加え、再度１０分間脱気し、１００℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライト床を通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－３％）で精製して、標題化合物（１．１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率５１．３８％）を淡褐色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）２－（６－アミノ－５－（（１－（４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）ピリダジン－３－イル）フェノール
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、７７８μｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（４４４ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、２９９μＬ）を加えた。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、クロロホルム（２ｘ２０ｍＬ）で蒸留して、標題化合物（３７５ｍｇ、７６４μｍｏｌ、収率９８％）を淡褐色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）４－［［１－［１２－［４－［２－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－１２－オキソ－ドデシル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
スクリューキャップバイアル（８ｍＬ）に２－［６－アミノ－５－［［１－［４－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、リガーゼ４（０．０４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を充填し、この反応混合物に、ＤＩＰＥＡ（２８ｍｇ、０．０３８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。揮発性物質を除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１３．２ｍｇ、１２．２μｍｏｌ、収率２９％）を灰白色固体、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１０２６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２４
４－［［１－［１５－［４－［２－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－１５－オキソ－ペンタデシル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000067
標題化合物は、リガーゼ６を使用して実施例２３の工程ｆと同様に、灰白色固体（２２．０ｍｇ、２０μｍｏｌ、収率４８％）、トリフルオロ酢酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：１０６８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２５
３－［４－［４－［１４－［４－［２－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－１４－オキソ－テトラデカノイル］ピペラジン－１－イル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000068
標題化合物は、リガーゼ１９を使用して実施例２３の工程ｆと同様に、灰白色固体（２１．０ｍｇ、１８．５３μｍｏｌ、収率４４％）、トリフルオロ酢酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：１００２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２６
５－［４－［９－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］－９－オキソ－ノニル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000069
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びリガーゼ２０（４４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、０．０７８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。揮発性物質を除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４．５３ｍｇ、４．８９μｍｏｌ、収率５．４％）を灰白色固体、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９２７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２７
４－［［１－［９－［４－［２－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－９－オキソ－ノニル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000070
リガーゼ３を使用して実施例２３の工程ｆと同様に、標題化合物（１．８０ｍｇ、１．６９μｍｏｌ、収率４％）を灰白色固体のトリフルオロ酢酸塩として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：９８４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２８
４－［［１－［１０－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］－１０－オキソ－デシル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000071
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（４０ｍｇ、７１．４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びリガーゼ２１（３７ｍｇ、７１．４８μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、１０７．２３μｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（４６ｍｇ、３５７．４２ｕｍｏｌ、６２μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。揮発性物質を除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１８．８ｍｇ、１８μｍｏｌ、収率２６％）を薄緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９５４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２９
４－［［１－［１１－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］－１１－オキソ－ウンデシル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000072
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（４０ｍｇ、７１．４８μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びリガーゼ２２（３８ｍｇ、７１．４８μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、１０７．２３μｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（４６ｍｇ、３５７．４２μｍｏｌ、６２．２６μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。揮発性物質を除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（６．９ｍｇ、７．０μｍｏｌ、収率９％）を薄緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９６８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３０
４－［［７－［４－［［３－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－７－オキソ－ヘプチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000073
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ホルミルフェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１－ｂｏｃ－３－ヨードアゼチジン（６．０３ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ、１．３当量）、３－ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（９．６ｇ、２９．４８ｍｍｏｌ、１．８当量）の混合物を、マイクロ波条件下で１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ、収率４４％）を黄色油状物として得た。
ｂ）ベンジル４－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の１－Ｃｂｚ－ピペラジン（１．９ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ホルミルフェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び酢酸（０．５ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９０６ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２ｇ、４．１ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ベンジル４－（３－（アゼチジン－３－イルオキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、４４．８５ｍｍｏｌ、１１．０当量）中のベンジル４－［［３－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシフェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ベンジル４－（３－（（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のベンジル４－［［３－（アゼチジン－３－イルオキシ）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－アミン（８２０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（１．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１．５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、収率５４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）ベンジル４－（３－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）及び水（１．８ｍＬ）中のＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（２８５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、３．５当量）、ベンジル４－［［３－［１－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（２０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）２－（６－アミノ－５－（３－（３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェノキシ）アゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）フェノール
メタノール（１０ｍＬ）中のベンジル４－［［３－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム活性炭素（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｇ）４－［［７－［４－［［３－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－７－オキソ－ヘプチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のリガーゼ１（３３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｔ３Ｐ（３６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１．１当量）及び２－［６－アミノ－５－［３－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３．２ｍｇ、収率５．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８１６．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３１
ｒａｃ－５－［４－［６－［２－［４－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］シクロヘキシル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000074
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル８－（３－ベンジルオキシフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
室温におけるｔ－ＢｕＯＨ（１８．５ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－３－ブロモベンゼン（３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（２．５４ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０５当量）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（３．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物をアルゴンで５分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９５４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２：１）に注ぎ、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－３０％）で精製して、標題化合物（１．９４ｇ、４．９ｍｍｏｌ、収率４３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル８－（３－ヒドロキシフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
メタノール（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（３－ベンジルオキシフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１．９４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム（６．２ｇ、９８．３ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ炭（Pd on charcoal）（５２３ｍｇ、４９２μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。次いで反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に取り、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（１．６４ｇ、４．９ｍｍｏｌ、収率１００％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル８－［３－［４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）シクロヘキソキシ］フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
室温におけるＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（３－ヒドロキシフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、８９７μｍｏｌ、１．０当量）、メチル２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アセテート（ＣＡＳ１１２４１７４－１６－８、３０９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２．０当量）及びトリフェニルホスフィン（５８８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（４５４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－５０％）で精製して、標題化合物（６３７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、定量的収率）を明黄色ワックス状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）２－［４－［３－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェノキシ］シクロヘキシル］酢酸
室温におけるＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－［３－［４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）シクロヘキソキシ］フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、８７２μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（２．６２ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで５Ｎ ＨＣｌ水溶液を滴下して加えた（ｐＨ＝１にするため）。反応混合物を真空中で濃縮した。生成物をアセトニトリル／水（１：３）に溶解し、凍結乾燥して、標題化合物（５６０ｍｇ、８６９μｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル８－［３－［４－［２－（２－ベンジルオキシカルボニル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－２－オキソ－エチル］シクロヘキソキシ］フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
室温におけるＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２－［４－［３－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェノキシ］シクロヘキシル］酢酸（５６０ｍｇ、８６９μｍｏｌ、１．０当量）、ベンジル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ１２１１５１７－２３－５、２２２ｍｇ、９５６μｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（２２５ｍｇ、３０４μＬ、１．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４９６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１００ｍｇ、１５２μｍｏｌ、収率１８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５９．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）ベンジル６－［２－［４－［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェノキシ］シクロヘキシル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
室温におけるＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－［３－［４－［２－（２－ベンジルオキシカルボニル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－２－オキソ－エチル］シクロヘキソキシ］フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（９８ｍｇ、１４９μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５０９ｍｇ、３４４μＬ、４．４６ｍｍｏｌ、３０．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：３）に注ぎ、０．５Ｎ ＮａＯＨ／ブライン水溶液（１：１）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（１７７ｇ、１４９μｍｏｌ、収率１００％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｇ）ベンジル６－［２－［４－［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］シクロヘキシル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中のベンジル６－［２－［４－［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェノキシ］シクロヘキシル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１７７ｍｇ、１４９μｍｏｌ、１．０当量）及び４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（４０．３ｍｇ、１９４μｍｏｌ、１．３当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、８９３μｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：３）に注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で処理し、標題化合物（７５ｍｇ、１０９μｍｏｌ、収率７３％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６８６．３（３５Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｈ）ベンジル６－［２－［４－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］シクロヘキシル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ジオキサン（３．５ｍＬ）及び水（０．３５ｍＬ）中のベンジル６－［２－［４－［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］シクロヘキシル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（９２ｍｇ、１３４μｍｏｌ、１．０当量）及び（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４６．２ｍｇ、３３５μｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６４．８ｍｇ、４６９μｍｏｌ、３．５当量）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１．２ｍｇ、１３．４μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。次いで反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（３８ｍｇ、５１．１μｍｏｌ、収率３８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７４４．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｉ）２－［４－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］シクロヘキシル］－１－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタノン
メタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のベンジル６－［２－［４－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］シクロヘキシル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３８ｍｇ、５１．１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、室温で１０分間アルゴンで脱気した。１０％Ｐｄ炭（Pd on charcoal）（１０．９ｍｇ、１０．２μｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応混合物をＨ２で１０分間脱気した。次いで反応混合物をＨ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（３６ｍｇ、５０．８μｍｏｌ、収率９９％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６１０．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｊ）ｒａｃ－５－［４－［６－［２－［４－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］シクロヘキシル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
室温におけるＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－［４－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］シクロヘキシル］－１－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタノン（３５ｍｇ、５７．４μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１５（２４．３ｍｇ、６３．１μｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１８．５ｍｇ、２５．１μＬ、１４３μｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３２．７ｍｇ、８６．１μｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８ｍｇ、８．２μｍｏｌ、収率１４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９７７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３２
４－［［１０－［４－［［３－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－１０－オキソ－デシル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000075
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［３－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ２３（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＴ３Ｐ（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１４．５ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ、収率３２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３３
ｒａｃ－５－［４－［２－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000076
室温におけるＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（２５ｍｇ、４９．８μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ２４（１９．９ｍｇ、４９．８μｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（４１．７ｍｇ、１１０μｍｏｌ、２．２当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９．３ｍｇ、２６．１μＬ、１５０μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１５．９ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ、収率２９％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３４
ｒａｃ－５－［４－［２－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］エチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000077
室温におけるＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、５９．８μｍｏｌ、１．０当量）及びリガーゼ２５（２６．８ｍｇ、５９．８μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（８９６μｇ、５．９８μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間加熱した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２８．２ｍｇ、２５．７μｍｏｌ、収率４３％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８６９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３５
ｒａｃ－５－［４－［２－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000078
室温におけるＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、５９．８μｍｏｌ、１．０当量）及びリガーゼ２６（２７．８ｍｇ、５９．８μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（８９６μｇ、５．９８μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間加熱した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２４．９ｍｇ、２２．４μｍｏｌ、収率３７％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３６
ｒａｃ－５－［４－［３－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000079
室温におけるＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、５９．８μｍｏｌ、１．０当量）及びリガーゼ２７（２８．６ｍｇ、５９．８μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（８９６μｇ、５．９８μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間加熱した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２４．７ｍｇ、２１．９μｍｏｌ、収率３７％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８９９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３７
４－［［１－［９－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ノニル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000080
メタノール（５ｍＬ）中のリガーゼ２８（２０ｍｇ、４０．４４μｍｏｌ）及び２－［６－アミノ－５－［［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（１８ｍｇ、４０．４４μｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２４３μｇ、４．０４μｍｏｌ、２．３１ｅ－１μＬ）及びｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰ－シアノ水素化ホウ素（５０ｍｇ、４０．４４μｍｏｌ）を加えた。８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、メタノールで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１０ｍｇ、１０．６μｍｏｌ、収率２６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９２５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３８
ｒａｃ－５－［４－［［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000081
室温におけるＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、５９．８μｍｏｌ、１．０当量）及びリガーゼ３３（２６ｍｇ、５９．８μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（８９６μｇ、５．９８μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間加熱した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２６．２ｍｇ、２４．２μｍｏｌ、収率４０％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３９
４－［［１０－［４－［３－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］ピペラジン－１－イル］－１０－オキソ－デシル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000082
ａ）ベンジル４－（３－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
アセトン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の１－（３－ヒドロキシフェニル）ピペラジン（５ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、重炭酸カリウム（４．５ｇ、４４．８９ｍｍｏｌ、１．６当量）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（７．１８ｇ、４２．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ベンジル４－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の１－ｂｏｃ－３－ヨードアゼチジン（４．７ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ、１．３当量）、ベンジル４－（３－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（７．５ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ベンジル４－（３－（アゼチジン－３－イルオキシ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＦＡ（１０ｍＬ、８９．７ｍｍｏｌ、１０当量）中のベンジル４－［３－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシフェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物（３ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ベンジル４－（３－（（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のベンジル４－［３－（アゼチジン－３－イルオキシ）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－アミン（２．０４ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（３．３ｇ、３２．６６ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、収率４９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）ベンジル４－（３－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＲｕｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（５０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．０３当量）、Ｋ２ＣＯ３（４８９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）、ベンジル４－［３－［１－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－ヒドロキシフェニルボロン酸（３４８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率５２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）２－（６－アミノ－５－（３－（３－（ピペラジン－１－イル）フェノキシ）アゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）フェノール
ベンジル４－［３－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１０％パラジウム活性炭素（ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（１００ｍｇ）の混合物を、メタノール（１０ｍＬ）中でＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｇ）４－（（１０－（４－（３－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－１０－オキソデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のリガーゼ２３（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）、２－［６－アミノ－５－［３－（３－ピペラジン－１－イルフェノキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＴ３Ｐ（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３．２ｍｇ、３．７９μｍｏｌ、収率７．８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８４４．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４０
ｒａｃ－５－［［１－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－４－ピペリジル］オキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000083
ａ）（４－ニトロフェニル）４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（１００ｍｇ、１９９μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液を、０℃に冷却した。４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（４０．２ｍｇ、１９９μｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２：１）に注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（６４ｍｇ、９６μｍｏｌ、収率４８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｒａｃ－５－［［１－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－４－ピペリジル］オキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
室温におけるアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、４５μｍｏｌ、１．０当量）及びリガーゼ８（１９．５ｍｇ、４９．５μｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４．５ｍｇ、１９．６μＬ、１１２μｍｏｌ、２．５当量）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を加えて、黄色溶液を得た。反応混合物を１００℃で一晩、次いで１１０℃で２４時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣ、続いてシリカカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）によって精製して、標題化合物（７ｍｇ、７．９μｍｏｌ、収率１８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４１
ｒａｃ－４－［［１－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－４－ピペリジル］オキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000084
室温におけるＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２９ｍｇ、４３．５μｍｏｌ、１．０当量）及びリガーゼ７（１８．８ｍｇ、４７．８μｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４．１ｍｇ、１９μＬ、１０９μｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１３ｍｇ、１１．７μｍｏｌ、収率２７％）を明黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４２
ｒａｃ－Ｎ－［３－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023511472000085
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］カルバメート
室温におけるＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（５０ｍｇ、９９．７μｍｏｌ、１．０当量）、３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２０．７ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（３８．６ｍｇ、５２．２μＬ、２９９μｍｏｌ、３．０当量）の撹拌懸濁液に、ＨＡＴＵ（７５．８ｍｇ、１９９μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：２）に注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（９ｍｇ、１３．４μｍｏｌ、収率１３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６７１．７（［Ｍ－Ｈ］－）．
ｂ）３－アミノ－１－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン
室温におけるジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］カルバメート（４４ｍｇ、６５．４μｍｏｌ、当量：１）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４９０μＬ、１．９６ｍｍｏｌ、３０．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を焼結ガラスを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔ２Ｏで２回洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、標題化合物（３６ｍｇ、５２．８μｍｏｌ、収率８１％）を黄色固体、三塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７１．６（［Ｍ－Ｈ］－）．
ｃ）ｒａｃ－Ｎ－［３－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド
室温におけるＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の３－アミノ－１－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン三塩酸塩（３６ｍｇ、５２．８μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１５（２２．４ｍｇ、５８．１μｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（４０．９ｍｇ、５５．３μＬ、３１７μｍｏｌ、６．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４０．１ｍｇ、１０６μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２０ｍｇ、１７．１μｍｏｌ、収率３２％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９４０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４３
ｒａｃ－３－［４－［１－［２－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000086
室温におけるＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、５９．８μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ３５（２５．２ｍｇ、６５．８μｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（３８．６ｍｇ、５２．２μＬ、２９９μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌懸濁液に、ＨＡＴＵ（４５．５ｍｇ、１２０μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を凍結乾燥して、標題化合物（３０ｍｇ、２８．４μｍｏｌ、収率４７％）を明黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８３０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４４
５－［［１－［９－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］－９－オキソ－ノニル］－４－ピペリジル］オキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000087
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のリガーゼ３４（１９．０ｍｇ、３７．０μｍｏｌ）及び２－［６－アミノ－５－［［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（２０ｍｇ、３７．０μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、５５．５μｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２４ｍｇ、１８５μｍｏｌ、３２．２２μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。揮発性物質を除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（７．７ｍｇ、７．３μｍｏｌ、収率１９％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９４２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４５
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－［９－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］－９－オキソ－ノナノイル］ピロリジン－３－イル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000088
標題化合物は、リガーゼ３６を使用して実施例３の工程ｅと同様に、明黄色固体、トリフルオロ酢酸塩として調製された（７．４ｍｇ、７．３μｍｏｌ、収率１９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：９４１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４６
ｒａｃ－５－［４－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000089
ａ）ベンジル４－［（３－ブロモフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（ブロモメチル）ベンゼン（２ｇ、８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（１．２１ｇ、１．６７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（２．１２ｇ、１．８５ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（３．１ｇ、７．９ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色のガムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル８－［３－［（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
トルエン（５ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（５７．７ｍｇ、２５７μｍｏｌ、０．１当量）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）（２４０ｍｇ、５１４μｍｏｌ、０．２当量）の溶液をアルゴンでパージして脱気した後、溶液を５０℃で２０分間加熱した。別の容器で、ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（６５４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ベンジル４－［（３－ブロモフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３７０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、アルゴンでパージして脱気した。触媒溶液を反応容器に加え、得られた混合物を１１０℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮し、粗物質を、溶離液としてＤＣＭ（＋０．５％ＴＥＡ）／ＭｅＯＨ（０－１０％）を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（９３６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率７０％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２１．３１４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ベンジル４－［［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル８－［３－［（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（８６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（７．４ｇ、５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ、３９．３当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（１．４ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、収率１３１％）を褐色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ベンジル４－［［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中のベンジル４－［［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（６１９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）及び炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を１００℃に４８時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ＋０．５％ ＴＥＡ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（５５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率３７％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）ベンジル４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（３ｍＬ）、ＤＭＡ（０．１５ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の混合物中のベンジル４－［［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３８８ｍｇ、７０８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２４４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２．５当量）及び炭酸カリウム（２９４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。アルゴンでパージすることにより溶液を脱気し、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９．６ｍｇ、３５．４μｍｏｌ、０．０５当量）を加えた後、反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ＋０．５％ ＴＥＡ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（４２０ｍｇ、６９３μｍｏｌ、収率７６％）を褐色のガムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０６．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）２－［６－アミノ－５－［８－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のベンジル４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６ｍｇ、２６．４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＢｒ（６４．８ｍｇ、４３．５μＬ、２６４μｍｏｌ、１０当量；酢酸中３３％）を慎重に加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（１４ｍｇ、２９．８μｍｏｌ、収率９６％）を淡褐色固体、臭化水素酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｇ）ｒａｃ－５－［４－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＦ（３５０μＬ）中、２－［６－アミノ－５－［８－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール；臭化水素酸塩（３５ｍｇ、６３．３μｍｏｌ、１．０当量）を、リガーゼ１５（２６．９ｍｇ、６９．７μｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（３６．１ｍｇ、９５μｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（４０．９ｍｇ、５５μＬ、３１７μｍｏｌ、５．０当量）と合わせた。濃いオレンジ色の溶液を周囲温度で８時間撹拌し、次いで精製のために分取ＨＰＬＣにかけ、標題化合物（１４ｍｇ、１６．７μｍｏｌ、収率２３％）を明黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８３９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４７
ｒａｃ－５－［４－［３－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000090
ＤＭＦ（３５０μＬ）中、２－［６－アミノ－５－［８－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール；臭化水素酸塩（３５ｍｇ、６３．３μｍｏｌ、１．０当量；実施例４６、工程ｆ）を、リガーゼ１２（２８．８ｍｇ、６９．７μｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（３６．１ｍｇ、９５μｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（４０．９ｍｇ、５５μＬ、３１７μｍｏｌ、５．０当量）と合わせた。濃いオレンジ色の溶液を周囲温度で８時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１１ｍｇ、１２．７μｍｏｌ、収率１７％）を明黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８６８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４８
ｒａｃ－５－［４－［２－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000091
ＤＭＦ（３５０μＬ）中、２－［６－アミノ－５－［８－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール；臭化水素酸塩（３５ｍｇ、６３．３μｍｏｌ、１．０当量；実施例４６、工程ｆ）を、リガーゼ２４（２７．８ｍｇ、６９．７μｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（３６．１ｍｇ、９５μｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（４０．９ｍｇ、５５μＬ、３１７μｍｏｌ、５．０当量）と合わせた。濃いオレンジ色の溶液を周囲温度で８時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１４ｍｇ、１６．４μｍｏｌ、収率２３％）を明黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４９
ｒａｃ－５－［４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000092
室温におけるＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３４ｍｇ、５１μｍｏｌ、１．０当量）及びリガーゼ３７（２１．２ｍｇ、５６．１μｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６．５ｍｇ、２２．３μＬ、１２７μｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１９ｍｇ、１７．３μｍｏｌ、収率３４％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８７０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５０
ｒａｃ－３－［４－［１－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－４－ピペリジル］フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000093
室温におけるＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３４ｍｇ、５１μｍｏｌ、１．０当量）及びリガーゼ３８（１８．２ｍｇ、５６．１μｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６．５ｍｇ、２２．３μＬ、１２７μｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、次いでシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１００％）（シリカゲル、４ｇ、ＤＣＭ中の０％～５％ＭｅＯＨ）で精製した。生成物をアセトニトリル／ＷＡＴＥＲに溶解し、凍結乾燥して、標題化合物（１２ｍｇ、１４．７μｍｏｌ、収率２９％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８１６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５１
ｒａｃ－３－［４－［４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000094
室温におけるＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３４ｍｇ、５１μｍｏｌ、１．０当量）及びリガーゼ４１（１８．３ｍｇ、５６．１μｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６．５ｍｇ、２２．３μＬ、１２７μｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を凍結乾燥して、標題化合物（１１ｍｇ、４８．２μｍｏｌ、収率９５％）を明黄色のビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８１７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５２
ｒａｃ－５－［３－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ｙｌ］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000095
室温におけるＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３４ｍｇ、５１μｍｏｌ、１．０当量）及びリガーゼ７７（２５．１ｍｇ、５６．１μｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６．５ｍｇ、２２．３μＬ、１２７μｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：２）に注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（１２ｍｇ、１２．８μｍｏｌ、収率２５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９３８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５３
４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－Ｎ－［１－［２－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］－１－フェニル－ピペラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023511472000096
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）カルバモイル］－４－フェニル－ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－フェニルピペラジン－２－カルボン酸（７５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．０５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（１．４２ｇ、１．９２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液に、ベンジル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（６４５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（６８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率７１％）を灰白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ベンジル４－［（１－フェニルピペラジン－２－カルボニル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）カルバモイル）－４－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（６８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を室温に到達させ、２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（５５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ベンジル４－［［４－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－１－フェニル－ピペラジン－２－カルボニル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＡ（６ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（３５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びベンジル４－（１－フェニルピペラジン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート塩酸塩（７３０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（５８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をＷＡＴＥＲに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ＷＡＴＥＲ及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（２７５ｍｇ、５０１μｍｏｌ、収率３０％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ベンジル４－［［４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－１－フェニル－ピペラジン－２－カルボニル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
脱気したジオキサン（６ｍＬ）とＷＡＴＥＲ（０．６ｍＬ）の混合物中のベンジル４－（４－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－１－フェニルピペラジン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（２７５ｍｇ、５００μｍｏｌ、１．０当量）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１３８ｍｇ、１０００μｍｏｌ、２．０当量）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０．９ｍｇ、２５μｍｏｌ、０．０５当量）の懸濁液を、アルゴン下で１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＷＡＴＥＲ及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（１７０ｍｇ、２８０μｍｏｌ、収率５６％）を褐色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－１－フェニル－Ｎ－（４－ピペリジル）ピペラジン－２－カルボキサミド
メタノール（４ｍＬ）中のベンジル４－（４－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－１－フェニルピペラジン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２３０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１０％パラジウム炭（palladium on charcoal）（２４．５ｍｇ、２３μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｈ２（バルーン）下で室温で５時間激しく撹拌した。触媒を濾過により収集し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（８５ｍｇ、１８０μｍｏｌ、収率７８％）を淡褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－Ｎ－［１－［２－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］－１－フェニル－ピペラジン－２－カルボキサミド
リガーゼ２４（１２．９ｍｇ、３２．４μｍｏｌ、１．１当量）を乾燥ＤＭＦ（２００μＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（９．５ｍｇ、１２．８μＬ、７３．５μｍｏｌ、２．５当量）及びＨＡＴＵ（１３．４ｍｇ、３５．３μｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。４－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－１－フェニル－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－２－カルボキサミド、塩酸塩（１５ｍｇ、２９．４μｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標題化合物（１８ｍｇ、１７．６μｍｏｌ、収率６０％）を黄色固体、（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５５．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５４
４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－Ｎ－［１－［３－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］プロパノイル］－４－ピペリジル］－１－フェニル－ピペラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023511472000097
標題化合物は、リガーゼ１２を使用して実施例５３の工程ｆと同様に、黄色固体（１９ｍｇ、１９．３μｍｏｌ、収率６２％）、（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８６９．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５５
ｒａｃ－５－［４－［２－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000098
ＤＭＦ（３５０μＬ）中、２－［６－アミノ－５－［８－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール；臭化水素酸塩（３５ｍｇ、６３．３μｍｏｌ、１．０当量；実施例４６、工程ｆ）を、リガーゼ２６（３２．４ｍｇ、６９．７μｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（４０．９ｍｇ、５５μＬ、３１７μｍｏｌ、５．０当量）と合わせた。濃いオレンジ色の溶液を６０℃で１６時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２６ｍｇ、３０．４μｍｏｌ、収率４１％）を明黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５４．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５６
ｒａｃ－５－［４－［３－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000099
ＤＭＦ（３５０μＬ）中、２－［６－アミノ－５－［８－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール；臭化水素酸塩（３５ｍｇ、６３．３μｍｏｌ、１．０当量；実施例４６、工程ｆ）を、リガーゼ２７（３３．３ｍｇ、６９．７μｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（４０．９ｍｇ、５５μＬ、３１７μｍｏｌ、５．０当量）と合わせた。濃いオレンジ色の溶液を６０℃で１６時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２５ｍｇ、２８．８μｍｏｌ、収率４０％）を明黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８６７．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５７
５－［４－［［４－［２－［３－［８－［３－アミノ－６－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000100
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ベンジルオキシフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
ｔ－ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－３－ブロモベンゼン（５ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（５．２５ｇ、３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物をアルゴンで５分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．０８４３当量）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ ２：１に注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１８）で精製して、標題化合物（３．４ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９５．２３５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ヒドロキシフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
メタノール（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ベンジルオキシフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３．４ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１０．９ｇ、１７２ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ－Ｃ １０％（９１７ｍｇ、８６２μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。反応混合物をＡｃＯＥｔ／ＴＨＦ １：１に注ぎ、ＷＡＴＥＲ及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（２．５７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、収率９８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．１８９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［２－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ヒドロキシフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２．５６ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びベンジル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．３８ｇ、９ｍｍｏｌ、１．０７当量）の溶液に、ベンジル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．３８ｇ、９ｍｍｏｌ、１．０７当量）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩２時間撹拌した。ＴＨＦ中の２－（トリメチルホスホラニリデン）アセトニトリル０．５Ｍ（２０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１．１９当量）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ／ＡｃＯＥｔ ３：１に注ぎ、ＷＡＴＥＲ／ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１００％）で精製して、標題化合物（３．６６ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、収率７９％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１．３２２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ベンジル４－［２－［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［２－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３．６ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１４．８ｇ、１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＡｃＯＥｔ／ＴＨＦ １：２に注ぎ、ＮａＯＨ １Ｎ／ブライン１：１で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（３．７７ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、収率１２８％）を褐色油状物、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１．２７４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）ベンジル４－［２－［３－［８－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中のベンジル４－［２－［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３．７７３ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１．７ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．６９ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ／ＡｃＯＥｔ ２：１に注ぎ、ＷＡＴＥＲ／ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（２．７４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、収率６７％）を褐色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７８．２６６５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）ベンジル４－［２－［３－［８－［３－アミノ－６－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ベンジル４－［２－［３－［８－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、６９２μｍｏｌ、１．０当量）を、ジオキサン（３ｍＬ）、ＤＭＡ（６００μＬ）及び水（２００μＬ）中で（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２１６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）及び炭酸カリウム（２３９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、２．５当量）とともに撹拌した。反応を通してアルゴンを２分間泡立たせた。次いで、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２８．９ｍｇ、３４．６μｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応混合物を密閉容器内で１３０℃で一晩撹拌した。粗物質を溶離液としてシリカカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（２３１ｍｇ、３３９μｍｏｌ、収率４９％）を暗褐色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５４．３２２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｇ）２－［６－アミノ－５－［３－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］ピリダジン－３－イル］－４－フルオロ－フェノール
ベンジル４－［２－［３－［８－［３－アミノ－６－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２２５ｍｇ、３４４μｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中でパラジウム（３６．６ｍｇ、３４．４μｍｏｌ、０．１当量）とともに水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで高真空下で乾燥させて、標題化合物（１６６ｍｇ、３００μｍｏｌ、収率８７．３％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１８．２６７６（［Ｍ－Ｈ］－）．
ｈ）５－［４－［［４－［２－［３－［８－［３－アミノ－６－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－［６－アミノ－５－［３－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］ピリダジン－３－イル］－４－フルオロフェノール（３５ｍｇ、６７．４μｍｏｌ、１．０当量）を、密閉容器内で１１０℃で１時間、アセトニトリル（２５０μＬ）及びＤＭＦ（２００μＬ）中でリガーゼ３３（２９．３ｍｇ、６７．４μｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（１３．６ｍｇ、１８．８μＬ、１３５μｍｏｌ、２．０当量）とともに撹拌した。粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２９ｍｇ、２５．８μｍｏｌ、収率３８．３％）を黄色のビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８７３．４２１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５８
ｒａｃ－４－［［３－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］－１－ピペリジル］－３－オキソ－プロピル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000101
室温におけるＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（４－ピペリジルメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（２５ｍｇ、５３．１μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ４３（２０．２ｍｇ、５８．４μｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（３４．３ｍｇ、４６．４μＬ、２６６μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌懸濁液に、ＨＡＴＵ（４０．４ｍｇ、１０６μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を凍結乾燥して、標題化合物（１２ｍｇ、１３．２μｍｏｌ、収率２５％）を黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７９８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５９
ｒａｃ－５－［４－［３－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］－１－ピペリジル］－３－オキソ－プロピル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000102
室温におけるＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（４－ピペリジルメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（２５ｍｇ、５３．１μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１２（２４．２ｍｇ、５８．４μｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（３４．３ｍｇ、４６．４μＬ、２６６μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４０．４ｍｇ、１０６μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を凍結乾燥して、標題化合物（１５ｍｇ、１５．３μｍｌ、収率２９％）を黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８６６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６０
ｒａｃ－５－［３－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アゼチジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000103
ＤＭＳＯ中のリガーゼ４４（１０９μｍｏｌ）の粗溶液に、２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（６０．２ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（１４．１ｍｇ、１９．１μＬ、１０９μｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（８３ｍｇ、２１８μｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（４３ｍｇ、５１．１μｍｏｌ、収率４７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８４１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６１
ｒａｃ－５－［６－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000104
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル６－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
室温におけるＤＭＦ中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（１２５ｍｇ、２４９μｍｏｌ、１．０当量）、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸（６２ｍｇ、２４９μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（９６．６ｍｇ、１３１μＬ、７４８μｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２０８ｍｇ、５４８μｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）と水に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）及びアミン修飾シリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（６９．７ｍｇ、９６μｍｏｌ、収率３９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７２５．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン
室温におけるＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（６９ｍｇ、９５．２μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．４８ｇ、１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、３３６当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸塩溶液で室温でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。層を分離した。水層をＴＨＦで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（８２１ｍｇ、９２μｍｏｌ、収率９７％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ｒａｃ－５－［６－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン（８２１ｍｇ、９２μｍｏｌ、１．０当量）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２５．４ｍｇ、９２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、９５℃で２５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ／ＴＨＦと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－８％）で精製して、標題化合物（１０．２ｍｇ、１１．６μｍｏｌ、収率１３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６２
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［１－［９－オキソ－９－［４－［４－［ｒａｃ－（３Ｒ）－３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ノニル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000105
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［［（３Ｓ）－１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（４０．０ｍｇ、７１．４８μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びリガーゼ３（３６ｍｇ、７１．４８μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、１０７μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（４６ｍｇ、３５７．４２μｍｏｌ、６２μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。揮発性物質を除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３１．５ｍｇ、３２．１８μｍｏｌ、収率４５％）を薄緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９３９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６３
４－［［１－［９－［４－［４－［（３Ｒ）－３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ノニル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000106
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［［（３Ｓ）－１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（４０．０ｍｇ、７１．４８μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びリガーゼ２８（４２ｍｇ、８５．７８μｍｏｌ）の溶液に、トリメチル（フェニル）シラン（９ｍｇ、８５μｍｏｌ）を加え、続いてジブチルスズジクロリド（２１ｍｇ、７１．４８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（７．６ｍｇ、７．７μｍｏｌ、収率１０％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９２５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６４
４－［［１－［９－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］－９－オキソ－ノニル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000107
リガーゼ３を使用して実施例３の工程ｅと同様に、標題化合物（４．６６ｍｇ、４．５６μｍｏｌ、収率７％）を明黄色固体のトリフルオロ酢酸塩として調製した。（ＭＳ（ＥＳＩ）：９５７．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６５
４－［［１－［９－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ノニル］トリアゾール－４－イル］メトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000108
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（５０ｍｇ、８９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びリガーゼ４５（４４．２８ｍｇ、８９μｍｏｌ）の溶液に、トリメチル（フェニル）シラン（２０ｍｇ、１７８μｍｏｌ）を加え、続いてジブチルスズジクロリド（５４ｍｇ、１７８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（５．０ｍｇ、４．９５μｍｏｌ、収率５％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９２６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６６
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［１－［９－［４－［４－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ノニル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000109
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［［（３Ｓ）－１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（４０．０ｍｇ、７１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びリガーゼ２８（３５ｍｇ、７１μｍｏｌ）の溶液に、トリメチル（フェニル）シラン（８ｍｇ、７１μｍｏｌ）を加え、続いてジブチルスズジクロリド（２６ｍｇ、８５．７８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３．４ｍｇ、３．５μｍｏｌ、収率５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９２５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６７
４－［［７－［４－［［４－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－７－オキソ－ヘプチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000110
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ホルミルフェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１－Ｂｏｃ－３－ヨードアゼチジン（１５ｇ、５３．２ｍｍｏｌ、１．３当量）、４－ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、４０．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（２０ｇ、６１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物（１０ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。
ｂ）ベンジル４－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の１－Ｃｂｚ－ピペラジン（６．３５ｇ、２８．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ホルミルフェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び酢酸（０．５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ベンジル４－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＦＡ（１０ｍＬ、８９ｍｍｏｌ、８．０当量）中のベンジル４－［［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシフェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＣＭ（６０ｍＬ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（３．５ｇ、９．１８ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色油状物、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ベンジル４－（４－（（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のベンジル４－［［４－（アゼチジン－３－イルオキシ）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－アミン（１．６４ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（３．１８ｇ、３１．４６ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率４９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）ベンジル４－（４－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＲｕｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（５０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．０１５当量）、Ｋ２ＣＯ３（８１５ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）、ベンジル４－［［４－［１－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－ヒドロキシフェニルボロン酸（５４２ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、マイクロ波条件下で９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｇ）２－（６－アミノ－５－（３－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェノキシ）アゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）フェノール
メタノール（２０ｍＬ）中のベンジル４－［［４－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率２５％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｈ）４－（（７－（４－（４－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソヘプチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のリガーゼ１（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）、２－［６－アミノ－５－［３－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２５℃でＴ３Ｐ（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３．２ｍｇ、３．９２μｍｏｌ、収率８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８１６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６８
４－［［１０－［４－［［４－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－１０－オキソ－デシル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000111
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のリガーゼ２３（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）、２－［６－アミノ－５－［３－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、２５℃でＴ３Ｐ（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４．７ｍｇ、５．４８μｍｏｌ、収率１１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６９
ｒａｃ－５－［２－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000112
ａ）ベンジル６－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
室温におけるＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、７２４μｍｏｌ、１．０当量）及びベンジル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１６８ｍｇ、７２４μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、２５３μＬ、１．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、水及びブラインで順次抽出した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（８３ｍｇ、１７０μｍｏｌ、収率２４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）５－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
メタノール（２０ｍＬ）中のベンジル６－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（８３ｍｇ、１７０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。１０％Ｐｄ炭（Pd on charcoal）（２１．７ｍｇ、２０．４μｍｏｌ、０．１２当量）を加えた。反応混合物をＨ２で１０分間脱気した。次いで反応混合物をＨ２バルーン下で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（７５ｍｇ、１０６μｍｏｌ、収率６２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ｒａｃ－５－［２－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
室温におけるＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、５２．５μｍｏｌ、１．０当量）及びリガーゼ４６（３７．２ｍｇ、１０５μｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７ｍｇ、２２．９μＬ、１３１μｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を１１５℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１：１）に注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（３ｍｇ、３．４μｍｏｌ、収率６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７０
ｒａｃ－５－［４－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000113
室温におけるＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（４－ピペリジルメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（１４ｍｇ、２９．７μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１５（１２．６ｍｇ、３２．７μｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１５．４ｍｇ、２０．８μＬ、１１９μｍｏｌ、４．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２２．６ｍｇ、５９．５μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１：１）に注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（１３ｍｇ、１５．５μｍｏｌ、収率５２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８３８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７１
Ｎ－［［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－４－ピペリジル］メチル］－１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023511472000114
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－４－フェニル－４－ピペリジル］メチル］カルバメート
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（（４－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（１．４６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１．０５当量）に、炭酸カリウム（３．９８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、撹拌しながら水（５０ｍｌ）にゆっくりと加えた。沈殿物をガラス繊維紙で濾過し、固体を収集し、真空中で乾燥させて、標題化合物（１．９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ μｍｏｌ、収率９５％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－４－ピペリジル］メチル］カルバメート
脱気したジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（２８５ｍｇ、６８２μｍｏｌ、１．０当量）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２３５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２．５当量）、炭酸カリウム（２８３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７．１ｍｇ、２０．５μｍｏｌ、０．０３当量）の懸濁液を、アルゴン下で１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（２３０ｍｇ、４８４μｍｏｌ、収率７１％）を褐色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）２－［６－アミノ－５－［４－（アミノメチル）－４－フェニル－１－ピペリジル］ピリダジン－３－イル］フェノール
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（２２５ｍｇ、４７３μｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４７３μＬ、１．８９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を室温に到達させ、２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を真空中で乾燥させて、標題化合物（１７５ｍｇ、４２４μｍｏｌ、収率９０％）を白色固体、塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）Ｎ－［［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－４－ピペリジル］メチル］－１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド
リガーゼ１１（１５．４ｍｇ、４０．１μｍｏｌ、１．１当量）を乾燥ＤＭＦ（２００μＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１１．８ｍｇ、１５．９μＬ、９１μｍｏｌ、２．５当量）及びＨＡＴＵ（１６．６ｍｇ、４３．７μｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。２－（６－アミノ－５－（４－（アミノメチル）－４－フェニルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）フェノール、塩酸塩（１５ｍｇ、３６．４μｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標題化合物（２４ｍｇ、２８μｍｏｌ、収率７６％）を黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７４３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７２
Ｎ－［［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－４－ピペリジル］メチル］－２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ－アセトアミド
Figure 2023511472000115
標題化合物は、リガーゼ４７を使用して実施例７１の工程ｄと同様に、淡褐色固体（１１ｍｇ、１３．７μｍｏｌ、収率３７％）、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９０．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７３
Ｎ－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）アセトアミド
Figure 2023511472000116
標題化合物は、リガーゼ４８を使用して実施例７１の工程ｄと同様に、明黄色固体（１１ｍｇ、１３．７μｍｏｌ、収率３７％）、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９０．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７４
Ｎ－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023511472000117
標題化合物は、リガーゼ１５を使用して実施例７１の工程ｄと同様に、淡褐色固体（１２ｍｇ、１３．７μｍｏｌ、収率３６％）、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：７４３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７５
Ｎ－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）
Figure 2023511472000118
標題化合物は、リガーゼ４３を使用して実施例７１の工程ｄと同様に、淡褐色固体（１４ｍｇ、１６．３μｍｏｌ、収率４４％）、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：７０３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７６
Ｎ－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド
Figure 2023511472000119
標題化合物は、リガーゼ４９を使用して実施例７１の工程ｄと同様に、淡褐色固体（１５ｍｇ、１７．８μｍｏｌ、収率４８％）、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：６８９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７７
Ｎ－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）－２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド
Figure 2023511472000120
標題化合物は、リガーゼ２４を使用して実施例７１の工程ｄと同様に、淡褐色固体（１５ｍｇ、１６．４μｍｏｌ、収率４４％）、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５７．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７８
Ｎ－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）－４－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ブタンアミド
Figure 2023511472000121
標題化合物は、リガーゼ３９を使用して実施例７１の工程ｄと同様に、淡褐色固体（１４ｍｇ、１５．７μｍｏｌ、収率４３％）、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：７３２．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７９
ｒａｃ－３－［４－［１－［２－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000122
室温におけるＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（５０ｍｇ、９９．７μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ５１（３８．１ｍｇ、９９．７μｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（７９．６ｍｇ、２０９μｍｏｌ、２．１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３８．６ｍｇ、２６．１μＬ、２９９μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）と水に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（３８．７ｍｇ、４６．７μｍｏｌ、収率４７％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８２８．１（［Ｍ－Ｈ］－）．
実施例８０
ｒａｃ－３－［４－［１－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000123
室温におけるＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、５２．５μｍｏｌ、１．０当量）及びリガーゼ５０（１８．７ｍｇ、５７．７μｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７ｍｇ、２２．９μＬ、１３１μｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、続いてシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製し、標題化合物（１１ｍｇ、１０．５μｍｏｌ、収率２０％）を灰白色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８１５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８１
ｒａｃ－３－［４－［４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000124
室温におけるＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、５２．５μｍｏｌ、１．０当量）及びリガーゼ５３（１８．８ｍｇ、５７．７μｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７ｍｇ、２２．９μＬ、１３１μｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、続いてシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製し、標題化合物（７ｍｇ、６．７μｍｏｌ、収率１３％）を灰白色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８１６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８２
４－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－Ｎ－（（１－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１－フェニルピペラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023511472000125
ａ）カリウム４－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－１－フェニル－ピペラジン－２－カルボキシレート
ＤＭＡ（６ｍＬ）中の１－フェニルピペラジン－２－カルボン酸二塩酸塩（５９０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物（６００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率９４％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［［［４－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－１－フェニル－ピペラジン－２－カルボニル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のカリウム４－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－１－フェニル－ピペラジン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（６８４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、１．０５ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３８５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（５００ｍｇ、９４５μｍｏｌ、収率７９％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［［［４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－１－フェニル－ピペラジン－２－カルボニル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
脱気したジオキサン（３ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－１－フェニルピペラジン－２－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、１１３μｍｏｌ、１．０当量）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３１．２ｍｇ、２２６μｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４６．９ｍｇ、３４０μｍｏｌ、３．０当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４．７３ｍｇ、５．６６μｍｏｌ、０．０５当量）の懸濁液を、アルゴン下で１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（３５ｍｇ、６０μｍｏｌ、収率５３％）を褐色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－１－フェニル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ピペラジン－２－カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－１－フェニルピペラジン－２－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、１３６μｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０２μＬ、４０８μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温に到達させ、２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を真空中で乾燥させて、標題化合物（７０ｍｇ、１３３μｍｏｌ、収率１００％）を白色固体、塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）４－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－Ｎ－（（１－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１－フェニルピペラジン－２－カルボキサミド
リガーゼ１５（１０ｍｇ、２５．９μｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＭＦ（２００μＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（８．３８ｍｇ、１１．３μＬ、６４．９μｍｏｌ、２．５当量）及びＨＡＴＵ（１１．８ｍｇ、３１．１μｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。４－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－１－フェニル－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－２－カルボキサミド、塩酸塩（１３．６ｍｇ、２５．９μｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標題化合物（７．５ｍｇ、７．７４μｍｏｌ、収率２９％）を明黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５５．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８３
５－（４－（４－（２－（３－（９－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000126
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３－ブロモフェノキシ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３－ブロモフェノール（１．５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びトリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（２．２ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－５０％）で精製して、標題化合物（２．９３ｇ、７．６ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ベンジル４－［３－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ、１４７μｍｏｌ、０．２当量）とＲｕｐｈｏｓ（３４．３ｍｇ、７３．４μｍｏｌ、０．１０当量）を、アルゴン下で脱気したトルエン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を５０℃に加熱し、２０分間撹拌した。アルゴンでフラッシュされた別のフラスコで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（３－ブロモフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２８３ｍｇ、７３４μｍｏｌ、当量：１．００）、ベンジル１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボン酸塩酸塩（３００ｍｇ、７３４μｍｏｌ、当量：１）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２１２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、アルゴン下で脱気したトルエン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を５０℃に加熱し、触媒反応混合物をシリンジを介して加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（３３０ｍｇ、５５５μｍｏｌ、収率６８％）を淡褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［３－（１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
メタノール（５ｍＬ）中のベンジル４－（３－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（５００ｍｇ、８４１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１０％パラジウム炭（palladium on charcoal）（８９．５ｍｇ、８４．１μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｈ２（バルーン）下で室温で３時間激しく撹拌した。触媒を濾過により収集し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物（３９０ｍｇ、８４０μｍｏｌ、収率１００％）を淡褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［３－［９－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＡ（６ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１８０ｍｇ、８６４μｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（３－（１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３９８ｍｇ、８６４μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２３９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（３４０ｍｇ、５７８μｍｏｌ、収率５７％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［３－［９－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
脱気したジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（３－（９－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、５７８μｍｏｌ、１．０当量）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１９９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）及び炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４．２ｍｇ、２８．９μｍｏｌ、０．０５当量）の懸濁液を、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、１８６μｍｏｌ、収率２９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６４６．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）２－［６－アミノ－５－［４－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（３－（９－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１８６μｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１３９μＬ、５５７μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温に到達させ、２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（１００ｍｇ、１８３μｍｏｌ、収率９５％）を白色固体、塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｇ）５－（４－（４－（２－（３－（９－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
リガーゼ１５（１０ｍｇ、２５．９μｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＭＦ（２００μＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（８．３８ｍｇ、１１．３μＬ、６４．９μｍｏｌ、２．５当量）及びＨＡＴＵ（１１．８ｍｇ、３１．１μｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。２－（６－アミノ－５－（４－（３－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）ピリダジン－３－イル）フェノール塩酸塩（１５．１ｍｇ、２５．９μｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（塩基性）によって直接精製して、標題化合物（６．７ｍｇ、７．３４μｍｏｌ、収率２８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９１３．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８４
５－（４－（４－（２－（３－（７－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000127
標題化合物は、リガーゼ１５を使用して実施例５の工程ｆと同様に、明黄色固体（５．９ｍｇ、６．７９μｍｏｌ、収率２６％）として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８６９．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８５
４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－Ｎ－［［４－［［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］メチル］－１－フェニルピペラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023511472000128
ａ）ベンジル３－［［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］メチルカルバモイル］－４－フェニル－ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１－フェニルピペラジン－２－カルボン酸（７００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（９７７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．２５当量）及びＤＩＰＥＡ（１．３３ｇ、１．８０ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）カルバメート（５１７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（４３５ｍｇ、７９０μｍｏｌ、収率３８％）を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［（１－フェニルピペラジン－２－カルボニル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
メタノール（１０ｍＬ）中のベンジル３－（（（－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバモイル）－４－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（４３５ｍｇ、７９０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１０％パラジウム炭（palladium on charcoal）（８４．１ｍｇ、７９μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｈ２（バルーン）下で室温で２４時間激しく撹拌した。触媒を濾過により収集し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物（３２０ｍｇ、７６９μｍｏｌ、収率９７％）を灰色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［［４－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－１－フェニル－ピペラジン－２－カルボニル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
ＤＭＡ（４ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１７３ｍｇ、８３２μｍｏｌ、１．０当量）及びｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１－フェニルピペラジン－２－カルボキサミド）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（３１５ｍｇ、７５６μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（５２３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（８５ｍｇ、１５６μｍｏｌ、収率１９％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［［４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－１－フェニル－ピペラジン－２－カルボニル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
脱気したジオキサン（８ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［［４－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－１－フェニル－ピペラジン－２－カルボニル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルバメート（８５ｍｇ、１５６μｍｏｌ、１．０当量）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５３．９ｍｇ、３９１μｍｏｌ、２．５当量）、炭酸カリウム（６４．８ｍｇ、４６９μｍｏｌ、３．０当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６．５３ｍｇ、７．８１μｍｏｌ、０．０５当量）の懸濁液を、アルゴン下で１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（５５ｍｇ、９１μｍｏｌ、収率５８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）Ｎ－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－１－フェニル－ピペラジン－２－カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（－４－（（４－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－１－フェニルピペラジン－２－カルボキサミド）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（５０ｍｇ、８３．１μｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０４μＬ、４１５μｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温に到達させ、１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（４０ｍｇ、７４μｍｏｌ、収率８９％）を白色固体、塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－Ｎ－［［４－［［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］メチル］－１－フェニルピペラジン
リガーゼ１５（１０ｍｇ、２５．９μｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＭＦ（２００μＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（８．３８ｍｇ、１１．３μＬ、６４．９μｍｏｌ、２．５当量）及びＨＡＴＵ（１１．８ｍｇ、３１．１μｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。４－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－Ｎ－（（４－アミノシクロヘキシル）メチル）－１－フェニルピペラジン－２－カルボキサミド、塩酸塩（１４ｍｇ、２５．９μｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（９．６ｍｇ、１１μｍｏｌ、収率４２％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８６９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８６
１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－Ｎ－［［１－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023511472000129
ａ）ベンジル４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）メチルカルバモイル］－４－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボン酸（３００ｍｇ、８８４μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２５当量）及びＤＩＰＥＡ（５７１ｍｇ、７７２μＬ、４．４２ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２２７ｍｇ、２２４μＬ、１．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（４５０ｍｇ、８４１μｍｏｌ、収率９５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３６．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
メタノール（６ｍＬ）中のベンジル４－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバモイル）－４－フェニルピペリジン－１－カルボキシレート（５８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１０％パラジウム炭（palladium on charcoal）（１１５ｍｇ、１０８μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｈ２（バルーン）下で室温で２４時間激しく撹拌した。触媒を濾過により収集し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物（９５ｍｇ、１８０μｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［［［１－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（２２６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３９５ｍｇ、９８４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（６８０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（３６５ｍｇ、６９１μｍｏｌ、収率７０％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［［［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
脱気したジオキサン（６ｍＬ）と水（０．６ｍｌ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３６０ｍｇ、６８０μｍｏｌ、１．０当量）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２３５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（２８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２８．５ｍｇ、３４μｍｏｌ、０．０５当量）の懸濁液を、アルゴン下で１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（３００ｍｇ、５１２μｍｏｌ、収率７５％）を褐色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－Ｎ－（４－ピペリジンメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、５１１μｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５１１μＬ、２．０５μｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を室温に到達させ、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を真空中で乾燥させて、標題化合物（２００ｍｇ、３８３μｍｏｌ、収率７５％）を白色固体、塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－Ｎ－［［１－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボキサミド
リガーゼ１５（１０ｍｇ、２５．９μｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＭＦ（２００μＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（８．３８ｍｇ、１１．３μＬ、６４．９μｍｏｌ、２．５当量）及びＨＡＴＵ（１１．８ｍｇ、３１．１μｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニル－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（１３．６ｍｇ、２５．９μｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標題化合物（１９．６ｍｇ、２０．２μｍｏｌ、収率７８％）を明黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５４．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８７
４－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－Ｎ－（１－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１－フェニルピペラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023511472000130
標題化合物は、リガンド１５を使用して実施例５３の工程ｆと同様に、黄色固体（１１．８ｍｇ、１２．４μｍｏｌ、収率４７％）、（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８４１．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８８
４－［［１－［１－［９－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ノニル］トリアゾール－４－イル］－１－メチル－エチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000131
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（５０ｍｇ、１１１μｍｏｌ）の溶液に、リガーゼ２９（５８ｍｇ、１１１μｍｏｌ）、トリメチル（フェニル）シラン（１５ｍｇ、１３４μｍｏｌ）を加え、続いてジブチルスズジクロリド（３４ｍｇ、１１１μｍｏｌ、２５μＬ）を加え、反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１３．９ｍｇ、１４．２μｍｏｌ、収率１２％）を明黄色固体、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９５２．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８９
４－［１－［１－［９－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ノニル］トリアゾール－４－イル］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000132
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（４０ｍｇ、８９μｍｏｌ）の溶液に、リガーゼ３０（４５ｍｇ、８９μｍｏｌ）、トリメチル（フェニル）シラン（１２ｍｇ、１０７μｍｏｌ）を加え、続いてジブチルスズジクロリド（２７ｍｇ、９０μｍｏｌ、２０μＬ）を加え、反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１６．８ｍｇ、１７μｍｏｌ、収率１９％）を明黄色固体、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９３８．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９０
４－［［１－［１－［９－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ノニル］トリアゾール－４－イル］シクロプロピル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000133
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（５０ｍｇ、８９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びリガーゼ３１（１２２ｍｇ、８９μｍｏｌ）の溶液に、ジブチルスズジクロリド（２７ｍｇ、８９μｍｏｌ、１９μＬ）を加え、続いてトリメチル（フェニル）シラン（１２ｍｇ、１０７．２３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４．４２ｍｇ、４．４μｍｏｌ、収率５％）を薄緑色固体、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９５１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９１
Ｎ－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－４－ピペリジル］－４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタンアミド
Figure 2023511472000134
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート
封管中でＤＭＡ（９ｍＬ）中、４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（８７０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ｔｅｒｔ－ブチル（４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート（１．３８ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（１．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、２．５当量）と合わせた。反応物を１２０℃に加熱し、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗残留物を溶離液としてシリカカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－２０％）で精製して、標題化合物（１．３４ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、収率７９％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート（１．３４ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（９１５ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３９ｍｇ、１６６μｍｏｌ、０．０５当量）及び炭酸カリウム（１．１５ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、２．５当量）と合わせた。反応物をアルゴンでパージし、１２０℃に加熱し、２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を水で抽出した。有機層に明黄色の沈殿物が形成された。水層を除去し、沈殿物が溶解するまでＤＣＭ／メタノール（９：１）を有機層に加えた。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物を溶離液としてシリカカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（１．３２ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率８６％）をオレンジ色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）２－（６－アミノ－５－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）フェノール
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３．５７ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、５．０当量）に、ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート（１．３２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の紫色の溶液を室温で加えた。添加中、溶液はゆっくりとオレンジ色に変わり、次に黄色に変わり、最終的に黄色の沈殿物が形成された。撹拌を一晩続けた。水性飽和ＮａＨＣＯ３をｐＨ＝８になるまで加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（１．０２ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率９９％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）Ｎ－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）－４－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ブタンアミド
ＤＭＦ（６００μＬ）中、２－（６－アミノ－５－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）フェノール（６０ｍｇ、１６６μｍｏｌ、１．０当量）を、リガーゼ５２（７４．８ｍｇ、１８３μｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、３３２μｍｏｌ、２．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１０７ｍｇ、１４５μＬ、８３０μｍｏｌ、５．０当量）と合わせた。褐色溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４０．２ｍｇ、４２．５μｍｏｌ、収率２５ ％）を白色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７１７．３８６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９２
ｒａｃ－３－［４－［１－［１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000135
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル８－［３－［（４－メトキシカルボニル－１－ピペリジル）メチル］フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
ｔ－ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ２０１１６２－５３－０、７８５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びメチル１－（３－ブロモベンジル）ピペリジン－４－カルボキシレート（ＣＡＳ１０５７２７３－３０－９、１．０５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（９３０ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２８１ｍｇ、３３６μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を１１５℃で７時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２：１）に注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－８０％）で精製して、標題化合物（１．０４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）メチル１－［［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボキシレート
室温におけるＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－［３－［（４－メトキシカルボニル－１－ピペリジル）メチル］フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１．０４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５．３５ｇ、３．６１ｍｌ、４６．９ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２：１）に注ぎ、０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（０．９６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）メチル１－［［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボキシレート
室温におけるＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のメチル１－［［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボキシレート（０．９６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（５８７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を１１０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２：１）に注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（８１９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、収率７４％）を淡褐色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１．４（３５Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）メチル１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボキシレート
ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のメチル１－［［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボキシレート（０．８１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５９３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌されたスラリー混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８３２ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４４ｍｇ、１７２μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）及びアミン修飾シリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（６４６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボン酸
メタノール（１２ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）中のメチル１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボキシレート（０．６４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３．６３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物がｐＨ＝３になるまで２Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下して加えた。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を水／アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥して、標題化合物（０．９４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）ｒａｃ－３－［４－［１－［１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン
室温におけるＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボン酸（６０ｍｇ、７６．９μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ３８（２５ｍｇ、７６．９μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（４９．７ｍｇ、６７．２μＬ、３８５μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５８．５ｍｇ、１５４μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を凍結乾燥して、標題化合物（２９ｍｇ、２８．６μｍｏｌ、収率３７％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７８５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９３
ｒａｃ－３－［４－［１－［１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000136
室温におけるＤＭＳＯ中の１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボン酸（５５ｍｇ、７０．５μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ５０（２２．８ｍｇ、７０．５μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（４５．６ｍｇ、６１．６μＬ、３５３μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５３．６ｍｇ、１４１μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３０ｍｇ、２９．６μｍｏｌ、収率４２％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７８４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９４
ｒａｃ－３－［４－［４－［１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000137
室温におけるＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボン酸（６０ｍｇ、７６．９μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ４１（２５．１ｍｇ、７６．９μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（４９．７ｍｇ、６７．２μＬ、３８５μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５８．５ｍｇ、１５４μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を凍結乾燥して、標題化合物（１６ｍｇ、１５．８μｍｏｌ、収率２１％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７８６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９５
ｒａｃ－５－［４－［１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000138
室温におけるＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボン酸（６０ｍｇ、７６．９μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ３７（２９．１ｍｇ、７６．９μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（４９．７ｍｇ、６７．２μＬ、３８５μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５８．５ｍｇ、１５４μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３６ｍｇ、３３．７μｍｏｌ、収率４４％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８３９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９６
ｒａｃ－５－［［１－［１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］オキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000139
室温におけるＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボン酸（６０ｍｇ、７６．９μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ８（３０．３ｍｇ、７６．９μｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ塩）及びＤＩＰＥＡ（４９．７ｍｇ、６７．２μＬ、３８５μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５８．５ｍｇ、１５４μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４９ｍｇ、４５．３μｍｏｌ、収率５９％）を黄色塩、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９７
Ｎ－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－２－フェニル－プロピル］－１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ジアステレオマーのラセミ混合物）
Figure 2023511472000140
室温におけるＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－（３－アミノ－２－フェニル－プロポキシ）ピリダジン－３－イル］フェノール塩酸塩（３０ｍｇ、８０．５μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１５（３１ｍｇ、８０．５μｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（６１．２ｍｇ、１６１μｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１．２ｍｇ、４２．２μＬ、２４１μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。精製を分取ＨＰＬＣにより行い、標題化合物（２３．６ｍｇ、２８．９μｍｏｌ、収率３６％）を黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７０４．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９８
Ｎ－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－２－フェニル－プロピル］－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸（ジアステレオマーのラセミ混合物）
Figure 2023511472000141
室温におけるジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－（３－アミノ－２－フェニル－プロポキシ）ピリダジン－３－イル］フェノール塩酸塩（３０ｍｇ、８０．５μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ３５（３０．８ｍｇ、８０．５μｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（６１．２ｍｇ、１６１μｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１．６ｍｇ、５６．２μＬ、３２２μｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。精製を分取ＨＰＬＣにより行い、標題化合物（ジアステレオマーのラセミ混合物）（１１．５ｍｇ、１４．８μｍｏｌ、収率１８％）を白色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９９
ｒａｃ－５－［２－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000142
室温におけるＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（４４．４ｍｇ、８８．５μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ４８（２９．４ｍｇ、８８．５μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（３４．３ｍｇ、４６．４μＬ、２６５μｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６７．３ｍｇ、１７７μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）と飽和重炭酸塩水溶液に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（３５．６ｍｇ、４３．６μｍｏｌ、収率４９％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８１６．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１００
１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－Ｎ－（（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023511472000143
１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニル－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド、塩酸塩（９ｍｇ、１８．５μｍｏｌ、１．０当量）及びリガーゼ３３（８．０３ｍｇ、１８．５μｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＳＯ（４００μＬ）中で７２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標題化合物（８．１ｍｇ、８．４９μｍｏｌ、収率４５％）を淡褐色固体の（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８４０．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０１
１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－Ｎ－（（１－（２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023511472000144
標題化合物は、リガーゼ３５を使用して実施例８６の工程ｆと同様に、明黄色固体（２５．９ｍｇ、２７．９μｍｏｌ、収率７２％）、（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８１５．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０２
１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－Ｎ－［［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］メチル］－４－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023511472000145
標題化合物は、リガーゼ５１を使用して実施例８６の工程ｆと同様に、明黄色固体（２５ｍｇ、２５．６μｍｏｌ、収率６６％）、（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８１４．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０３
１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－Ｎ－（（１－（２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023511472000146
標題化合物は、リガーゼ２４を使用して実施例８６の工程ｆと同様に、明黄色固体（１９．４ｍｇ、１８．８μｍｏｌ、収率４９％）、（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８６８．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０４
１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－Ｎ－（（１－（４－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ブタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023511472000147
標題化合物は、リガーゼ３９を使用して実施例８６の工程ｆと同様に、明黄色固体（１８．９ｍｇ、１８．８μｍｏｌ、収率４９％）、（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８４３．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０５
１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－Ｎ－（（１－（４－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ブタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023511472000148
標題化合物は、リガーゼ５２を使用して実施例８６の工程ｆと同様に、明黄色固体５２（１５ｍｇ、１４．９μｍｏｌ、収率３９％）、（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８４２．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０６
ｒａｃ－１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023511472000149
室温におけるＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボン酸（６０ｍｇ、７６．９μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ５５（２７．４ｍｇ、７６．９μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（４９．７ｍｇ、６７．２μＬ、３８５μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５８．５ｍｇ、１５４μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を凍結乾燥して、標題化合物（１５ｍｇ、１３．９μｍｏｌ、収率１８％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０７
ｒａｃ－５－［４－［４－［５－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000150
ａ）ベンジル４－［５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート
室温におけるジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（６８８ｍｇ、６０２μＬ、３．１２ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＨＡＴＵ（１．９２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、２．１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６８３ｍｇ、９２３μｌ、５．２９ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－６０％）で精製して、標題化合物（９６４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル８－［３－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（１１．１ｍＬ）中のベンジル４－［５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９１１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（５６６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（５７４ｍｇ、７７５μＬ、４．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を９０℃で加熱し、１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－７０％）で精製して、標題化合物（５７４ｍｇ、９５２μｍｏｌ、収率４３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ベンジル４－［５－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート
室温におけるＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－［３－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（４０９ｍｇ、６７９μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５５ｇ、１．０５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（３１１ｍｇ、６１９μｍｏｌ、収率９１％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ベンジル４－［５－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート
室温におけるＤＭＳＯ（１．３８ｍＬ）中のベンジル４－［５－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３１１ｍｇ、６１９μｍｏｌ、１．０当量）及び４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１６８ｍｇ、８０５μｍｏｌ、１．３当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４２８ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を１１０℃で１５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（２３１ｍｇ、３６７μｍｏｌ、収率５９％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３０．５（３５Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）ベンジル４－［５－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート
室温における１，４－ジオキサン（９ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）中のベンジル４－［５－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２３１ｍｇ、３６７μｍｏｌ、１．０当量）及び（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１２６ｍｇ、９１７μｍｏｌ、２．５当量）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３０．７ｍｇ、３６．７μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦと水に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（６７ｍｇ、９７．４ｍｍｏｌ、収率２７％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６８８．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）［５－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン
２５ｍｌの２つ口丸底フラスコに、ベンジル４－［５－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６７ｍｇ、９７．４μｍｏｌ、１．０当量）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）を充填した。フラスコをアルゴンで脱気した。触媒１０％Ｐｄ炭（Pd on charcoal）（１０．４ｍｇ、９．７４μｍｏｌ、０．１当量）を加えた後、フラスコに水素を充填し、水素ガス雰囲気下で１５時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（４８ｍｇ、８６．７μｍｏｌ、収率８９％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５４．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｇ）ｒａｃ－５－［４－［４－［５－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
室温におけるＤＭＳＯ中の［５－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（４８ｍｇ、８６．７μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１５（３３．４ｍｇ、８６．７μｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（７２．５ｍｇ、１９１μｍｏｌ、２．２当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３．６ｍｇ、４５．４μＬ、２６０μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。精製を分取ＨＰＬＣにより行い、標題化合物（３６．９ｍｇ、３５．７μｍｏｌ、収率４１％）を黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９２１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０８
Ｎ－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－４－ピペリジル］－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド
Figure 2023511472000151
ＤＭＦ（４００μＬ）中、２－（６－アミノ－５－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）フェノール（４０ｍｇ、１１１μｍｏｌ、１．０当量）を、リガーゼ３５（４６．６ｍｇ、１２２μｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（８４．２ｍｇ、２２１μｍｏｌ、２．０当量）及びＤＩＰＥＡ（７１．５ｍｇ、９６．６μＬ、５３３μｍｏｌ、５．０当量）と合わせた。褐色の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで精製のために分取ＨＰＬＣにかけ、標題化合物（１０ｍｇ、１０．９μｍｏｌ、収率９％）を白色固体、ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９０．３４０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０９
４－［３－［１－［９－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ノニル］トリアゾール－４－イル］プロピルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000152
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（４０ｍｇ、８９μｍｏｌ）及びリガーゼ５７（４７ｍｇ、８９μｍｏｌ）の溶液に、ジブチルスズジクロリド（２７ｍｇ、８９μｍｏｌ、１９μＬ）を加え、続いてトリメチル（フェニル）シラン（１２ｍｇ、１０７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（９．３７ｍｇ、９．８μｍｏｌ、収率１０％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９５３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１１０
４－［２－［１－［９－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ノニル］トリアゾール－４－イル］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000153
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（４０ｍｇ、８９μｍｏｌ）及びリガーゼ５８（４５ｍｇ、８９μｍｏｌ）の溶液に、ジブチルスズジクロリド（２７ｍｇ、８９μｍｏｌ、１９μＬ）を加え、続いてトリメチル（フェニル）シラン（１２ｍｇ、１０７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１５．７ｍｇ、１６．７μｍｏｌ、収率１８％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９３９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１１１
３－［７－［［１－［９－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］－９－オキソ－ノニル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000154
ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中のリガーゼ３（１４ｍｇ、２２．９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び２－［６－アミノ－５－［［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（１３ｍｇ、２２．９μｍｏｌ、ＴＦＡ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３ｍｇ、３４．４μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（９ｍｇ、６８．９μｍｏｌ、１２μＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。揮発性物質を除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２．６５ｍｇ、２．６６μｍｏｌ、収率１１％）を灰白色固体、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９２５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１１２
ｒａｃ－３－［４－［１－［２－［４－［３－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000155
室温におけるＤＭＳＯ（３００μＬ）中の２－［６－アミノ－５－［３－（３－ピペラジン－１－イルフェノキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、７１．７μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ５１（３０．１ｍｇ、７８．９μｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（４６．３ｍｇ、６２．６μＬ、３５８μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５４．５ｍｇ、１４３μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製した。次いで、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｅｔ３Ｎを数滴加え、混合物を真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（１１ｍｇ、９．４４μｍｏｌ、収率１３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７４６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１１３
ｒａｃ－５－［４－［４－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000156
ａ）ベンジル４－（３－ブロモフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
室温におけるＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４－（３－ブロモフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（２．０８ｇ、２．８６ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を０～５℃に冷却し、次いでクロロギ酸ベンジル（１．２８ｇ、１．０７ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ及び水に取った。混合物を、０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液、及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（２．９ｇ、６．８４μｍｏｌ、収率１００％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル８－［３－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
反応は封管内で行った。室温におけるｔ－ＢｕＯＨ（２２ｍＬ）中のベンジル４－（３－ブロモフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．９ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１．６ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５７２ｍｇ、６８４μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２：１）に注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－５０％）で精製して、標題化合物（１．３３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、収率３５％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ベンジル４－［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－［３－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１．３３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５．８１ｇ、３．９３ｍＬ、５１ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２：１）に注ぎ、０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（１．２２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ベンジル４－［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート
室温におけるＤＭＳＯ（５ｍＬ）中ベンジル４－［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（６３７ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２：１）に注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（１．１８ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、収率８０％）を淡褐色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４９．５（３５Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）ベンジル４－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート
室温におけるジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のベンジル４－［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．９８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（６１５ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８６３ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４９ｍｇ、１７８μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）及びアミノ修飾シリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（０．５４ｇ、８０１μｍｏｌ、収率４５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）２－［６－アミノ－５－［８－［３－（４－ピペリジルオキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール
室温におけるメタノール（１２０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中のベンジル４－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５４ｇ、８９０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、アルゴンで５分間脱気した。１０％Ｐｄ炭（Pd on charcoal）（１８９ｍｇ、１７８μｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応混合物をＨ２で１０分間脱気した。次いで反応混合物をＨ２バルーン下で室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をザルトリウス漏斗を通して濾過し、次いで真空中で濃縮して、標題化合物（４５３ｍｇ、８６３μｍｏｌ、収率９７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｇ）ｒａｃ－５－［４－［４－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
室温におけるＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（４－ピペリジルオキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（６０ｍｇ、１２７μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１５（４８．９ｍｇ、１２７μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（６５．６ｍｇ、８８．７μＬ、５０８μｍｏｌ、４．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（９６．５ｍｇ、２５４μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３７ｍｇ、３２．９μｍｏｌ、収率２６％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８４０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１１４
ｒａｃ－３－［４－［１－［２－［４－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000157
室温におけるＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（４－ピペリジルオキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（６０ｍｇ、１２７μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ５１（４８．５ｍｇ、１２７μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（８２ｍｇ、１１１μＬ、６３５μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（９６．５ｍｇ、２５４μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を凍結乾燥して、標題化合物（４０ｍｇ、３５μｍｏｌ、収率２８％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８００．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１１５
Ｎ－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）－３－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミドジホルメート
Figure 2023511472000158
ＤＭＦ（２００μＬ）中、２－（６－アミノ－５－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）フェノール（２０ｍｇ、５５．３μｍｏｌ、１．０当量）を、リガーゼ４０（１９．９ｍｇ、５５．３μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（４２．１ｍｇ、１１１μｍｏｌ、２．０当量）及びＤＩＰＥＡ（２１．５ｍｇ、２９μＬ、１６６μｍｏｌ、３．０当量）と合わせた。褐色溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（５．４ｍｇ、５．２５μｍｏｌ、収率９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７０４．３５５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１１６
ｒａｃ－５－［４－［４－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000159
ａ）ベンジル４－（３－ブロモ－２－メチル－ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート
室温におけるＤＭＳＯ（５．６３ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メチル安息香酸（１．５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、１．７５ｍＬ、９．０７ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＨＡＴＵ（５．５７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、２．１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９８ｇ、２．６８ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応混合物を１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－５０％）で精製して、標題化合物（３．０１６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル８－［３－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－カルボニル）－２－メチル－フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
室温におけるｔ－ＢｕＯＨ（１２．３ｍＬ）中のベンジル４－（３－ブロモ－２－メチル－ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（５３４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．０５当量）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（６６２ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物をアルゴンで５分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２００ｍｇ、２４０μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を還流下で２日間撹拌した。反応混合物をバイアルに移し、そのバイアルをキャップで密封した。反応混合物を１２０℃に加熱し、２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－５０％）で精製して、標題化合物（３７８ｍｇ、５１７μｍｏｌ、収率２２％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ベンジル４－［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート
室温におけるＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－［３－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－カルボニル）－２－メチル－フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（３７８ｍｇ、６８９μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、１８．８当量）を加えた。反応混合物を３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（２７８ｍｇ、６２０μｍｏｌ、収率９０％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ベンジル４－［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート
室温におけるＤＭＳＯ（１．３８ｍＬ）中のベンジル４－［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２７８ｍｇ、６２０μｍｏｌ、１．０当量）及び４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１６８ｍｇ、８０６μｍｏｌ、１．３当量）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（４２８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を１１０℃で１５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（１４９．５ｍｇ、２６０μｍｏｌ、収率４２％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７６．５（３５Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）ベンジル４－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート及び［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン
室温における１，４－ジオキサン（５．８２ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）中のベンジル４－［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１４９．５ｍｇ、２６０μｍｏｌ、１．０当量）及び（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（８９．５ｍｇ、６４９μｍｏｌ、２．５当量）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、９０８ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２１．７ｍｇ、２６μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦと水に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物１（２３．５ｍｇ、３７．１μｍｏｌ、収率１４％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３４．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．標題化合物２（７１ｍｇ、１４２μｍｏｌ、収率５５％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５００．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）ｒａｃ－５－［４－［４－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
室温におけるＤＭＳＯ中の［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（３０ｍｇ、６０μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１５（２３．１ｍｇ、６０μｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（５０．２ｍｇ、１３２μｍｏｌ、２．２当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３．３ｍｇ、３１．５μＬ、１８０μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。精製を分取ＨＰＬＣにより行い、標題化合物（９．９ｍｇ、８．８６μｍｏｌ、収率１５％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８６７．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１１７
ｒａｃ－５－［４－［３－［４－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000160
室温におけるＤＭＳＯ中の［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（３０ｍｇ、６０μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１２酸（２４．８ｍｇ、６０μｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（５０．２ｍｇ、１３２μｍｏｌ、２．２当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３．３ｍｇ、３１．５μＬ、１８０μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。精製を分取ＨＰＬＣにより行い、標題化合物（２９ｍｇ、２３．８μｍｏｌ、収率４０％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８９５．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１１８
ｒａｃ－１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023511472000161
室温におけるＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボン酸（６０ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ５６（４３．２ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（７５．３ｍｇ、１０２μＬ、５８３μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（８８．７ｍｇ、２３３μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（２：１）に注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２０ｍｇ、１８．３μｍｏｌ、収率１６％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８６７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１１９
Ｎ－（１－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023511472000162
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］カルバメート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のカリウム４－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－１－フェニル－ピペラジン－２－カルボキシレート（５９ｍｇ、１５８μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（５６．８ｍｇ、１４９μｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（１６１ｍｇ、２１８μＬ、１．２５ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３８５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（６５ｍｇ、１２６μｍｏｌ、収率８０％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］カルバメート
脱気したジオキサン（３ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（６５ｍｇ、１２６μｍｏｌ、１．０当量）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４３．５ｍｇ、３１６μｍｏｌ、２．５当量）、炭酸カリウム（５２．３ｍｇ、３７９μｍｏｌ、３．０当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５．２８ｍｇ、６．３１μｍｏｌ、０．０５当量）の懸濁液を、アルゴン下で１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（４５ｍｇ、７９μｍｏｌ、収率６２％）を褐色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－４－ピペリジル］－（４－アミノ－１－ピペリジル）メタノン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン）－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（４０ｍｇ、７０μｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５２．４μＬ、２１０μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温に到達させ、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を真空中で乾燥させて、標題化合物（２２ｍｇ、４μｍｏｌ、収率６２％）を白色固体、塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）Ｎ－（１－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
リガーゼ１５（１０．９ｍｇ、２８．３μｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ＤＭＦ（４００μＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（７．６２ｍｇ、１０．３μＬ、５８．９μｍｏｌ、２．５当量）及びＨＡＴＵ（９．８６ｍｇ、２５．９μｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）（４－アミノピペリジン－１－イル）メタノン、塩酸塩（１２ｍｇ、２３．６μｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標題化合物（１７．４ｍｇ、１８．２μｍｏｌ、収率７７％）を黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８４０．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１２０
５－（４－（４－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000163
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のカリウム４－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－１－フェニル－ピペラジン－２－カルボキシレート（４６ｍｇ、１２５μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（５６．８ｍｇ、１４９μｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（１６１ｍｇ、２１８μＬ、１．２５ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３４．８ｍｇ、１８７μｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（６０ｍｇ、１２０μｍｏｌ、収率９６％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－カルボキシレート
脱気したジオキサン（３ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．０当量）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４１．３ｍｇ、２９９μｍｏｌ、２．５当量）、炭酸カリウム（４９．７ｍｇ、３５９μｍｏｌ、３．０当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５．０１ｍｇ、５．９９μｍｏｌ、０．０５当量）の懸濁液を、アルゴン下で１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（２５ｍｇ、４５μｍｏｌ、収率３７％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－４－ピペリジル］－ピペラジン－１－イル－メタノン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、３５．８μｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２６．８μＬ、１０７μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温に到達させ、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を真空中で乾燥させて、標題化合物（１２ｍｇ、２４μｍｏｌ、収率６８％）を白色塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）５－（４－（４－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
リガーゼ１５（５．６１ｍｇ、１４．５μｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ＤＭＦ（４００μＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３．９２ｍｇ、５．２９μＬ、３０．３μｍｏｌ，２．５当量）及びＨＡＴＵ（５．０７ｍｇ、１３．３μｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン塩酸塩（６ｍｇ、１２．１μｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標題化合物（３．６ｍｇ、３．８３μｍｏｌ、収率３１％）を黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８２６．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１２１
５－（４－（６－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000164
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル６－［１－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のカリウム４－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－１－フェニル－ピペラジン－２－カルボキシレート（４４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（５４８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（９３２ｍｇ、１．２６ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３４．８ｍｇ、１８７μｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（６４３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル６－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
脱気したジオキサン（３ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル６－（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４０３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、２．５当量）、炭酸カリウム（４８５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４８．９ｍｇ、５８．５μｍｏｌ、０．０５当量）の懸濁液を、アルゴン下で１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（２２５ｍｇ、３９５μｍｏｌ、収率３３％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－４－ピペリジル］－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン
封管内の１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（３．３１ｇ、２．０７ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ、５０．０当量）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２２５ｍｇ、３９４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、標題化合物（１１０ｍｇ、２３４μｍｏｌ、収率５９％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）５－（４－（６－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
リガーゼ１５（１６．７ｍｇ、４３．４μｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ＤＭＦ（４００μＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１１．７ｍｇ、１５．８μＬ、９０．３μｍｏｌ、２．５当量）及びＨＡＴＵ（１７．９ｍｇ、４７μｍｏｌ、１．３当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン（１７ｍｇ、３６．１μｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標題化合物（２１．６ｍｇ、２４．４μｍｏｌ、収率６７．６％）を黄色固体、ギ酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８３８．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１２２
５－（４－（２－（６－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000165
標題化合物は、リガーゼ２４を使用して実施例１２１の工程ｄと同様に、黄色固体（１８．５ｍｇ、２０．６μｍｏｌ、収率５７％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５２．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１２３
３－（４－（１－（４－（６－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－オキソブチル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000166
標題化合物は、リガーゼ３９を使用して実施例１２１の工程ｄと同様に、黄色固体（９．５ｍｇ、９．７９μｍｏｌ、収率２７．１％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８２７．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１２４
１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－Ｎ－［［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］－３－フェニル－ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023511472000167
ａ）ベンジル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のベンジル４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．４５ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（７．４３ｍｌ、２９．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温に到達させ、４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を真空中で乾燥させて、標題化合物（２．７７ｇ、９．７ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体、塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ベンジル４－［［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フェニル－ピロリジン－３－カルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フェニルピロリジン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（４７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（６６５ｍｇ、８９９μＬ、５．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、ベンジル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート塩酸塩（３２３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（４６０ｍｇ、８８６μｍｏｌ、収率８６％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２．４（［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋）．
ｃ）ベンジル４－［［（３－フェニルピロリジン－３－カルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のベンジル４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、８８２μｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（６６１μＬ、２．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温に到達させ、１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（３８５ｍｇ、８４０μｍｏｌ、収率９５％）を白色固体、塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ベンジル４－［［［１－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３－フェニル－ピロリジン－３－カルボニル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（２３８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びベンジル４－（（３－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート、塩酸塩（４７５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（７１７ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（３６０ｍｇ、６５５μｍｏｌ、収率６３％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）ベンジル４－［［［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３－フェニル－ピロリジン－３－カルボニル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
脱気したジオキサン（３ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）の混合物中のベンジル４－（（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－３－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３６０ｍｇ、６５６μｍｏｌ、１．０当量）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２２６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２．５当量）、炭酸カリウム（２７２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２７．４ｍｇ、３２．８μｍｏｌ、０．０５当量）の懸濁液を、アルゴン下で１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（２９５ｍｇ、４８５μｍｏｌ、収率７４％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３－フェニル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ピロリジン－３－カルボキサミド
メタノール（４ｍＬ）中のベンジル４－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－３－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３３０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１０％パラジウム炭（palladium on charcoal）（３５．１ｍｇ、３３μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｈ２（バルーン）下で室温で５時間激しく撹拌した。触媒を濾過により収集し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物（１４０ｍｇ、２９７μｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｇ）１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－Ｎ－［［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］－３－フェニル－ピロリジン－３－カルボキサミド
標題化合物は、リガーゼ３３を使用して実施例１００と同様に、黄色固体（５．５ｍｇ、６．３１μｍｏｌ、収率１４％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８２６．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１２５
ｒａｃ－５－［４－［４－［４－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシ－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000168
室温におけるＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の［４－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシ－２－クロロ－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（３０ｍｇ、６２．４μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、リガーゼ１５（２４ｍｇ、６２．４μｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質の精製を分取ＨＰＬＣにより行い、標題化合物（１９．５ｍｇ、２１．１μｍｏｌ、収率３４％）を黄色の塩、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８４８．６（３５Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１２６
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［１－［１－［９－［４－［４－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ノニル］トリアゾール－４－イル］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000169
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－［６－アミノ－５－［［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（４０．０ｍｇ、８８μｍｏｌ）及びリガーゼ４５（４５ｍｇ、８８μｍｏｌ）の溶液に、ジブチルスズジクロリド（２７ｍｇ、８９μｍｏｌ、１９μＬ）を加え、続いてトリメチル（フェニル）シラン（１２ｍｇ、１０７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（６．２ｍｇ、６．２５μｍｏｌ、収率７％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９４０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１２７
５－（４－（４－（３－（７－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000170
ａ）ベンジル４－［（３－ブロモフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
メタノール（１００ｍＬ）中の３－ブロモベンズアルデヒド（６．３ｍＬ、５４ｍｍｏｌ、１当量）、１－Ｃｂｚ－ピペラジン（１７８５７ｍｇ、８１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＡｃＯＨ（１６２１ｍｇ、２７ｍｍｏｌ、０．５当量）の溶液に、２５℃でＮａＢＨ３ＣＮ（６７９２ｍｇ、１０８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、標題化合物（１５０００ｍｇ、３８ｍｍｏｌ、収率７１％）を無色油状物として得た。
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のベンジル４－［（３－ブロモフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２０００ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシレート（１３０８ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（７４０ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５７．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＲｕＰｈｏｓ（２３９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２０－５０％）で濃縮精製して、標題化合物（１０００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率３７％）を黄色油状物として得た。
ｃ）ベンジル４－［［３－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＦＡ（５．０ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ、１当量）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシレート（１０００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色油状物として得た。
ｄ）ベンジル４－［［３－［７－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のベンジル４－［［３－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）、４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－アミン（４７５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（９６２ｍｇ、９．５１ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、標題化合物（６００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色油状物として得た。
ｅ）ベンジル４－［［３－［７－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のベンジル４－［［３－［７－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）、２－ヒドロキシフェニルボロン酸（３７７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（５２９ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、３．５当量）、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９４．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、黄色油状物として（５００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。
ｆ）２－［６－アミノ－５－［４－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール
メタノール（５ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中のベンジル４－［［３－［７－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（１７５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）により精製して、標題化合物（１３１．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率３１％）を黄色固体として得た。
ｇ）５－（４－（４－（３－（７－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
リガーゼ１５（１４．７ｍｇ、３８．２μｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ＤＭＦ（４００μＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１０．３ｍｇ、１３．９μＬ、７９．５μｍｏｌ、２．５当量）及びＨＡＴＵ（１５．７ｍｇ、４１．３μｍｏｌ、１．３当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。２－（６－アミノ－５－（４－（３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ピリダジン－３－イル）フェノール（１５ｍｇ、３１．８μｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（６．７ｍｇ、７．０４μｍｏｌ、収率２２％）を黄色の塩、ギ酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８３９．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１２８
５－（４－（３－（４－（３－（７－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000171
標題化合物は、リガーゼ１２を使用して実施例１２７の工程ｇと同様に、黄色固体（８ｍｇ、７．８９μｍｏｌ、収率２４％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８６７．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１２９
５－（２－（４－（３－（７－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000172
標題化合物は、リガーゼ４８を使用して実施例１２７の工程ｇと同様に、黄色固体（６．６ｍｇ、７．７μｍｏｌ、収率２４％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：７８６．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１３０
５－（４－（２－（４－（３－（７－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000173
標題化合物は、リガーゼ２４を使用して実施例１２７の工程ｇと同様に、黄色固体（７．４ｍｇ、７．９μｍｏｌ、収率２４％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５３．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１３１
ｒａｃ－５－［４－［４－［［６－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000174
ａ）ベンジル４－［（６－ブロモ－２－ピリジル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（ブロモメチル）ピリジン（１．３２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（２．３２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、２０時間撹拌した。白色の溶液が生じた。反応混合物をＥｔＯＡｃと０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－５０％）で精製して、標題化合物（１．７２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル８－［６－［（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］－２－ピリジル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
室温におけるｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中のベンジル４－［（６－ブロモ－２－ピリジル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２４１ｍｇ、６１８μｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１３８ｍｇ、６４８μｍｏｌ、１．０５当量）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物をアルゴンで５分間脱気した。次いでＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５１．６ｍｇ、６１．８μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を１２０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－６０％）で精製して、標題化合物（１４３ｍｇ、１９５μｍｏｌ、収率３２％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ベンジル４－［［６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
室温における１，４－ジオキサン（６．７７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－［６－［（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］－２－ピリジル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１．５１３ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（５．０８ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。反応混合物を１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと０．５Ｍ塩酸水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えることにより水層のｐＨを１４に設定し、混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（１．０９７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ベンジル４－［［６－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
室温におけるＤＭＳＯ（６．３８ｍＬ）中のベンジル４－［［６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０７６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（６９２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．３当量）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を１１０℃で１５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）次いでアミン修飾シリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（８９５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４９．５（３５Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）ベンジル４－［［６－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート及び２－［６－アミノ－５－［８－［６－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－ピリジル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール
室温における１，４－ジオキサン（３６ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）中のベンジル４－［［６－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８９５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５６２ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（７８８ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３６ｍｇ、１６３μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を９０℃で２日間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦと水に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物１（２３５ｍｇ、３８７μｍｏｌ、収率２４％）をオレンジ色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．標題化合物２（６４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率８４％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５００．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）ｒａｃ－５－［４－［４－［［６－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
室温におけるＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［６－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－ピリジル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、６３．５μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１５（２４．５ｍｇ、６３．５μｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（５３．１ｍｇ、１４０μｍｏｌ、２．２当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４．６ｍｇ、３３．３μＬ、１９０μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。精製を分取ＨＰＬＣにより行い、標題化合物（２１．５ｍｇ、２０．１μｍｏｌ、収率３２％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８４０．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１３２
ｒａｃ－５－［４－［４－［４－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000175
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の［４－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（３０ｍｇ、５８．３μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１５（２２．５ｍｇ、５８．３μｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（４４．３ｍｇ、１１７μｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２．６ｍｇ、３０．６μＬ、１７５μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）と水に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を分取－ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（７．１ｍｇ、７．０９μｍｏｌ、収率１２％）を黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８２．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１３３
ｒａｃ－５－［４－［３－［４－［［６－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000176
室温におけるＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［６－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－ピリジル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、６３．５μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１２（２６．２ｍｇ、６３．５μｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（５３．１ｍｇ、１４０μｍｏｌ、２．２当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４．６ｍｇ、３３．３μＬ、１９０μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８．１ｍｇ、７．１７μｍｏｌ、収率１１％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ：８６９．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１３４
ｒａｃ－１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アゼチジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023511472000177
室温におけるＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボン酸（６０ｍｇ、７６．９μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ５９（２５．３ｍｇ、７６．９μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（４９．７ｍｇ、６７．２μＬ、３８５μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５８．５ｍｇ、１５４μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２４ｍｇ、２１．７μｍｏｌ、収率２４％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８２５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１３５
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［１－［［１－［５－［４－［４－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ペンタノイル］－４－ピペリジル］メチル］トリアゾール－４－イル］メトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000178
ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中の５－［４－［４－［（３Ｓ）－３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ペンタン酸（４０ｍｇ、７３μｍｏｌ）及びリガーゼ６１（３３ｍｇ、５８μｍｏｌ、ＴＦＡ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、１０９μｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２８ｍｇ、２１９μｍｏｌ、３８μＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。揮発性物質を除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３．５ｍｇ、３．５１μｍｏｌ、収率５％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９８１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１３６
４－［［５－［９－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ノニル］－２－ピリジル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000179
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（２５ｍｇ、５６μｍｏｌ）及びリガーゼ６２（２８ｍｇ、５６μｍｏｌ）の溶液に、ジブチルスズジクロリド（１７ｍｇ、５５．９９μｍｏｌ、１２μＬ）を加え、続いてトリメチル（フェニル）シラン（７ｍｇ、６７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２．３３ｍｇ、２．２３μｍｏｌ、収率４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９３５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１３７
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［１－［５－オキソ－５－［３－［［４－［４－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］ペンチル］トリアゾール－４－イル］メトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000180
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のリガーゼ６３（３５ｍｇ、６１μｍｏｌ、ＴＦＡ）及び２－［６－アミノ－５－［［（３Ｓ）－１－［４－［４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（３８ｍｇ、６１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の溶液に、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、３０７μｍｏｌ、５３μＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。揮発性物質を除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４ｍｇ、３．８９μｍｏｌ、収率６％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９５３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１３８
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［１－［１－［５－［４－［４－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ペンタノイル］－４－ピペリジル］トリアゾール－４－イル］メトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000181
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－［４－［４－［（３Ｓ）－３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ペンタン酸（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びリガーゼ６４（１６．０４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（２４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、０．０３１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。揮発性物質を除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１．８４ｍｇ、１．８６μｍｏｌ、収率５％）を灰白色固体、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９６７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１３９
４－［［４－［９－［４－［４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ノニル］－２－ピリジル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000182
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（２５ｍｇ、５６μｍｏｌ）及びリガーゼ６５（２８ｍｇ、５５μｍｏｌ）の溶液に、ジブチルスズジクロリド（１７ｍｇ、５５μｍｏｌ、１２．５μＬ）を加え、続いてトリメチル（フェニル）シラン（７ｍｇ、６７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１．３ｍｇ、１．３１μｍｏｌ、収率２％）を灰白色固体、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９３５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１４０
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［１－［５－オキソ－５－［４－［［４－［４－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］ペンチル］トリアゾール－４－イル］メトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000183
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［［（３Ｓ）－１－［４－［４－（４－ピペリジルメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びリガーゼ６３（２５．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．０４８ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。揮発性物質を除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２．１３ｍｇ、１．９９μｍｏｌ、収率３％）を灰白色固体、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９８２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１４１
ｒａｃ－Ｎ－［２－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023511472000184
室温におけるＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の２－アミノ－１－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］エタノン三塩酸塩（１００ｍｇ、１５０μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１５（５７．７ｍｇ、１５０μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（９６．７ｍｇ、１３１μＬ、７４８μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、３２９μｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）と飽和重炭酸塩水溶液に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）及びアミン修飾シリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（３２．４ｍｇ、３５μｍｏｌ、収率２３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６４．１（［Ｍ＋２Ｈ］２＋）．
実施例１４２
ｒａｃ－５－［４－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000185
室温におけるＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（２５ｍｇ、４９．８μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１５（１９．２ｍｇ、４９．８μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１９．３ｍｇ、２６．１μＬ、１５０μｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４１．７ｍｇ、１１０μｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。分取ＨＰＬＣによる粗物質の精製により、標題化合物（１４．２ｍｇ、１２．９μｍｏｌ、収率２６％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８６７．６（［Ｍ－Ｈ］－）．
実施例１４３
ｒａｃ－５－［４－［３－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］プロピル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000186
室温におけるＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、５９．８μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ６６（２７．７ｍｇ、５９．８μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（８９６μｇ、５．９８μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間加熱した。粗物質の精製を分取ＨＰＬＣにより行い、標題化合物（２７．４ｍｇ、２４．７μｍｏｌ、収率４１％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１４４
ｒａｃ－５－［４－［２－［２－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000187
ａ）ベンジル４－［２－（２－ブロモフェノキシ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
室温におけるＴＨＦ（２５．２ｍＬ）中の２－ブロモフェノール（１．４４ｇ、９６５μＬ、８．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ベンジル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ１４０００－６７－０、２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリフェニルホスフィン（２．１８ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（１．９２ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水／ブライン（１：１）に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－６０％）で精製した。２０ｍｌのジエチルエーテル及び２０ｍｌのペンタンを加えた。固体を濾過して収集した。溶媒の半分の量でこの手順を繰り返した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（２．２８ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、収率７２％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル８－［２－［２－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
室温におけるトルエン（１ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（５．６４ｍｇ、２３．８μｍｏｌ、０．２当量）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（５．８６ｍｇ、１１．９μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、窒素でパージした後、５０℃で２０分間撹拌した。別の容器で、室温におけるトルエン（１ｍＬ）中のベンジル４－［２－（２－ブロモフェノキシ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、１１９μｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（２５．３ｍｇ、１１９μｍｏｌ、１．０当量）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７．２ｍｇ、１７９μｍｏｌ、１．５当量）の撹拌懸濁液を脱気し、窒素でパージした後、５０℃で撹拌した。触媒溶液を加え、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水／ブライン（１：１）に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（３３ｍｇ、５９．９μｍｏｌ、収率５０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ベンジル４－［２－［２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
室温における１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－［２－［２－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（４．９９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。明るい赤色の懸濁液が生じた。沈殿物を濾過により収集し、１，４－ジオキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物（１．００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体、三塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ベンジル４－［２－［２－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
室温におけるＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のベンジル４－［２－［２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸三塩酸塩（３００ｍｇ、５３６μｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（３７０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１２３ｍｇ、５８９μｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を１１０℃で３０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：２）と水／ブライン（１：１）に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（２８５．８ｍｇ、４９４μｍｏｌ、収率９２％）をオレンジ色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７８．３（３５Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）ベンジル４－［２－［２－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
室温における１，４－ジオキサン（３５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中のベンジル４－［２－［２－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７８４．３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４６８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（６５６ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１３ｍｇ、１３６μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。触媒を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ及びＴＨＦで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦと水に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－６５％）で精製して、標題化合物（２８７ｍｇ、４５１μｍｏｌ、収率３３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）２－［６－アミノ－５－［８－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール
１００ｍｌの２つ口丸底フラスコに、ベンジル４－［２－［２－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２８７ｍｇ、４５１μｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を充填した。溶媒が穏やかに泡立ち始めるまでフラスコを約１２０ｍｂａｒまで排気し、６０秒後にアルゴンで再充填した。この手順を２回繰り返した。触媒１０％パラジウム活性炭（４８ｍｇ、４５．１μｍｏｌ、０．１当量）を加えた後、フラスコを１２０ｍｂａｒまで排気し、水素で再充填し、約１ｂａｒの水素ガス雰囲気下で１５時間撹拌した。ザルトリウスフィルター上で濾過することにより触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（２０２ｍｇ、４０３μｍｏｌ、収率８９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｇ）ｒａｃ－５－［４－［２－［２－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－［６－アミノ－５－［８－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、５９．８μｍｏｌ、１．０当量）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（ＣＡＳ８３５６１６－６１－０、１６．５ｍｇ、５９．８μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）に溶解した。反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１：１）に注ぎ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（７ｍｇ、９．２４μｍｏｌ、収率１５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１４５
４－［［７－［４－［３－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－７－オキソ－ヘプチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000188
ａ）ベンジル４－（３－ヒドロキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１－Ｃｂｚ－ピペラジン（７．９７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－ヒドロキシ安息香酸（５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２５℃でＨＡＴＵ（１６．５２ｇ、４３．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びトリエチルアミン（６．０５ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。次いで、混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカカラム上（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０－５０％）で精製して、標題化合物（８ｇ、２３．５μｍｏｌ、収率６５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ベンジル４－［３－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のベンジル４－（３－ヒドロキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－Ｂｏｃ－３－ヨードアゼチジン（８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、２５℃で炭酸セシウム（９．１９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物に水を加え、それを酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカカラム上（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０－５０％）で精製して、標題化合物（６ｇ、１２．１１μｍｏｌ、収率２６％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ベンジル４－［３－（アゼチジン－３－イルオキシ）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンジル４－［３－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６．０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２５℃でトリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ、１２９．８ｍｍｏｌ、２１当量）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、標題化合物（４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、収率６６％）を褐色の粘稠性油状物、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ベンジル４－［４－［１－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］オキシベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のベンジル４－［４－（アゼチジン－３－イルオキシ）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（４．０ｇ、４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－アミン（０．９２ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、２５℃でトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を１００℃で１５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３）によって精製して、標題化合物（８００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率３８％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．１，５２５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）［３－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のベンジル４－［３－［１－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］オキシベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（４２２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、２５℃で炭酸カリウム（０．４ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＲｕｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（６４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物を１００℃で１５時間撹拌した。混合物に水を加え、それを酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３）により精製して、標題化合物（３５０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、収率５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）４－［［７－［４－［３－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－７－オキソ－ヘプチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のリガーゼ１（３２．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、３当量）、［３－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃でＴ３Ｐ（０．３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）により精製して、標題化合物（４ｍｇ、収率６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８３０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１４６
４－［［１０－［４－［３－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－１０－オキソ－デシル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000189
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のリガーゼ２３（３５．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）、［３－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（２６．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、２５℃でＴ３Ｐ（０．３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）により精製して、標題化合物（６．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８７２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１４７
５－［４－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－アミノフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000190
ａ）ベンジル４－（３－ブロモベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコで、１－ブロモ－３－（ブロモメチル）ベンゼン（６ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）と合わせた。次いで、トリエチルアミン（３．６４ｇ、５．０２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、続いて、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（６．３５ｇ、５．５６ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（９．２６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．０８７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル８－（３－（（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
ベンジル４－（３－ブロモベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（２．４５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）をトルエン（３０ｍＬ）と合わせた。反応容器をアルゴンでパージすることにより脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ ９５％（１７３ｍｇ、７７１μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した。粗物質を溶離液としてシリカカラム（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、収率７４％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．０８７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ベンジル４－［［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
Ｔｅｒｔ－ブチル８－（３－（（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、１３．９当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、固体沈殿物を母液で洗浄し、ジエチルエーテルで１回洗浄した。沈殿物を乾燥させて、標題化合物（２．９６ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、収率１１２％）を白色固体、塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１．２６１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ベンジル４－［［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のベンジル４－［［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．９５ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１．７５ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ／ＡｃＯＥｔ ２：１に注ぎ、水／ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（１．９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、収率４６％）を淡褐色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４８．２５４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）ベンジル４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－アミノフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７６．３ｍｇ、９１．２μｍｏｌ、０．１当量）及びベンジル４－［［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、９１２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（２－アミノフェニル）ボロン酸（３１２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。Ｋ２ＣＯ３（４４１ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（４２７ｍｇ、７０６μｍｏｌ、収率７７．４％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０５．３３５３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）６－（２－アミノフェニル）－４－［８－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－アミン
メタノール（１２ｍＬ）及びＴＨＦ（２．４ｍＬ）中、ベンジル４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－アミノフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４２２ｍｇ、６９８μｍｏｌ、１．０当量）を、水素雰囲気下、室温で一晩、Ｐｄ－Ｃ（７４．３ｍｇ、６９８μｍｏｌ、１．０当量）とともに撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで高真空下で乾燥させて、標題化合物（３３０ｍｇ、７０１μｍｏｌ、収率１００％）を灰白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１．２９９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｇ）５－［４－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－アミノフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
室温におけるＤＭＦ（５００μＬ）中、６－（２－アミノフェニル）－４－［８－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－アミン（４０ｍｇ、８５μｍｏｌ、１．０当量）を、リガーゼ１５（３２．８ｍｇ、８５μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（３８．８ｍｇ、１０２μｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（３３ｍｇ、４４．５μＬ、２５５μｍｏｌ、３．０当量）と合わせた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を精製のために分取ＨＰＬＣにかけ、標題化合物（１６ｍｇ、１５μｍｏｌ、収率１７．７％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８３８．４１５３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１４８
ｒａｃ－３－［４－［１－［２－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000191
ＤＭＦ（６５０μＬ）中、２－［６－アミノ－５－［８－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール；臭化水素酸塩（３０ｍｇ、５９μｍｏｌ、１．０当量；実施例４６、工程ｆ）を、リガーゼ３５（２２．６ｍｇ、５９μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（４４．９ｍｇ、１１８μｍｏｌ、２．０当量）及びＤＩＰＥＡ（３８．２ｍｇ、５２μＬ、２９５μｍｏｌ、５．０当量）と合わせた。反応混合物を周囲温度で８時間撹拌し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１８．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率３２％）を明黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８００．４２４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１４９
ｒａｃ－３－［４－［１－［２－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000192
ＤＭＦ（６５０μＬ）中、２－［６－アミノ－５－［８－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール；臭化水素酸塩（３０ｍｇ、５９μｍｏｌ、１．０当量；実施例４６、工程ｆ）を、リガーゼ５１（２２．５ｍｇ、５９μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（４４．９ｍｇ、１１８μｍｏｌ、２．０当量）及びＤＩＰＥＡ（３８．２ｍｇ、５２μＬ、２９５μｍｏｌ、５．０当量）と合わせた。反応混合物を周囲温度で８時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率４４％）を明黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７９９．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１５０
４－［［１０－［４－［４－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－１０－オキソ－デシル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000193
ａ）ベンジル４－（４－ヒドロキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ安息香酸（１０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１－Ｃｂｚ－ピペラジン（１６ｇ、７２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（３１ｇ、７９．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びトリエチルアミン（２０ｍＬ、１４４．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、次いで反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２５－５０％）で精製して、標題化合物（１８ｇ、５２ｍｍｏｌ、収率７３％）を褐色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ベンジル４－［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中のベンジル４－（４－ヒドロキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１－Ｂｏｃ－３－ヨードアゼチジン（１２ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）及び炭酸セシウム（１４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２５－５０％）で精製して、標題化合物（１０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０．１（［Ｍ－５６＋Ｈ］＋）．
ｃ）ベンジル４－［４－（アゼチジン－３－イルオキシ）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のベンジル４－［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５０．０ｍＬ、６４８ｍｍｏｌ、３２当量）を加え、反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、標題化合物（７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色液体、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ベンジル４－［４－［１－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］オキシベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のベンジル４－［４－（アゼチジン－３－イルオキシ）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート、ＴＦＡ塩（７．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－アミン（３．７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６７－１００％）で精製して、標題化合物（４ｇ、７．６ｍｍｏｌ、収率４３％）を褐色のガムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）［４－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の２－ヒドロキシフェニルボロン酸（２６３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２．０当量）、４－［４－［１－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］オキシベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｒｕｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（７５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＫ２ＣＯ３（４００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、次いで精製のために分取ＨＰＬＣに供して、標題化合物（６０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率１４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）４－［［１０－［４－［４－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－１０－オキソ－デシル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［４－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（２５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）、リガーゼ２３（２９．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（２１．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に２５℃でＴ３Ｐ（０．３ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）により精製して、標題化合物（２．１ｍｇ、収率４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８７２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１５１
Ｎ－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－４－ピペリジル］－４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタンアミド
Figure 2023511472000194
ＤＭＦ（４００μＬ）中、２－（６－アミノ－５－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）フェノール（４０ｍｇ、１１１μｍｏｌ、１．０当量）を、リガーゼ３９（５０ｍｇ、１２２μｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（８４．２ｍｇ、２２１μｍｏｌ、２．０当量）及びＤＩＰＥＡ（７１．５ｍｇ、９６．６μＬ、５３３μｍｏｌ、５．０当量）と合わせた。褐色の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで精製のために分取ＨＰＬＣにかけ、標題化合物（７ｍｇ、７．４μｍｏｌ、収率６％）を白色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７１８．３７１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１５２
ｒａｃ－５－［４－［４－［３－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000195
室温におけるＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［３－（３－ピペラジン－１－イルフェノキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、７１．７μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１５（３０．４ｍｇ、７８．９μｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（４６．３ｍｇ、６２．６μＬ、３５８μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５４．５ｍｇ、１４３μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８ｍｇ、７．８μｍｏｌ、収率１１％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７８４．３（［Ｍ－Ｈ］－）．
実施例１５３
ｒａｃ－５－［４－［３－［４－［３－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］ピペラジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000196
室温におけるＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［３－（３－ピペラジン－１－イルフェノキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、７１．７μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１２（３２．６ｍｇ、７８．９μｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（４６．３ｍｇ、６２．６μＬ、３５８μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５４．５ｍｇ、１４３μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１５ｍｇ、１４．４μｍｏｌ、収率２０％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８１２．４（［Ｍ－Ｈ］－）．
実施例１５４
ｒａｃ－５－［４－［３－［４－［［３－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000197
室温におけるＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［３－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、６９．４μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１２（２８．７ｍｇ、６９．４μｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（５２．７ｍｇ、１３９μｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６．９ｍｇ、３６．３μＬ、２０８μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２５．４ｍｇ、２４．１μｍｏｌ、収率３５％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８２６．４（［Ｍ－Ｈ］－）．
実施例１５５
ｒａｃ－５－［４－［４－［［３－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000198
室温におけるＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［３－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、６９．４μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ１５（３０ｍｇ、７７．８μｍｏｌ、１．１２当量）及びＨＡＴＵ（５２．７ｍｇ、１３９μｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６．９ｍｇ、３６．３μＬ、２０８μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２４．７ｍｇ、２４μｍｏｌ、収率３５％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７９８．３（［Ｍ－Ｈ］－）．
実施例１５６
ｒａｃ－３－［４－［１－［２－［４－［［３－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシフェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000199
室温におけるＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［３－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、６９．４μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ５１（２６．５ｍｇ、６９．４μｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（５２．７ｍｇ、１３９μｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６．９ｍｇ、３６．３μＬ、２０８μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１４．８ｍｇ、１５μｍｏｌ、収率２２％）を灰白色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５８．４（［Ｍ－Ｈ］－）．
実施例１５７
ｒａｃ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［ｒｅｌ－（３ａＳ，６ａＲ）－５－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000200
室温におけるＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、５２．５μｍｏｌ、１．０当量）及びリガーゼ６７（２３．４ｍｇ、５７．７μｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７ｍｇ、２２．９μＬ、１３１μｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を１１５℃で２０時間撹拌した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製し、続いて分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（７ｍｇ、６．２μｍｏｌ、収率１０％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８９６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１５８
５－［４－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000201
ａ）ベンジル４－（３－ブロモベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１－ブロモ－３－（ブロモメチル）ベンゼン（６ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）と合わせた。次いで、トリエチルアミン（３．６４ｇ、５．０２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、続いて、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（６．３５ｇ、５．５６ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（９．２６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．０８７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル８－（３－（（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
ベンジル４－（３－ブロモベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（２．４５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）をトルエン（３０ｍＬ）と合わせた。反応容器をアルゴンでパージすることにより脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ ９５％（１７３ｍｇ、７７１μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、収率７４％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．０８７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ベンジル４－［［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
Ｔｅｒｔ－ブチル８－（３－（（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、１３．９当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、固体沈殿物を母液で洗浄し、ジエチルエーテルで１回洗浄した。沈殿物を乾燥させて、標題化合物（２．９６ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、収率１１２％）を白色固体、塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１．２６１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ベンジル４－［［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のベンジル４－［［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．９５ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１．７５ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ／ＡｃＯＥｔ ２：１に注ぎ、水／ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（１．９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、収率４６％）を淡褐色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４８．２５４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）ベンジル４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
封管中のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、ベンジル４－［［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２８４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（８８３ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ、３．５当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１５３ｍｇ、１８２μｍｏｌ、０．１当量）とともに１２０℃において２時間撹拌した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０－１００％））及び（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（８２７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２４．３０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）２－［６－アミノ－５－［８－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］－４－フルオロ－フェノール
ベンジル４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中に懸濁した。Ｐｄ－Ｃ（１４０ｍｇ、１３１μｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応物を脱気し、アルゴン、次いで水素で３回パージし、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をデカライト上で濾過し、ＤＣＭ／メタノール（９：１）で洗浄し、蒸発させて、標題化合物（３２３ｍｇ、４８５μｍｏｌ、収率３６％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９０．２７１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｇ）５－［４－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＦ（５００μＬ）中、２－［６－アミノ－５－［８－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］－４－フルオロフェノール（５０ｍｇ、１０２μｍｏｌ、１．０当量）を、リガーゼ１５（３９．４ｍｇ、１０２μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（４８．５ｍｇ、１２８μｍｏｌ、１．２５当量）及びＤＩＰＥＡ（３９．６ｍｇ、５３．５μＬ、３０６μｍｏｌ、３．０当量）と合わせた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１２．４ｍｇ、９．１４μｍｏｌ、収率８％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５７．３８９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１５９
５－（４－（（６－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000202
（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン（１７ｍｇ、３６．１μｍｏｌ、１．０当量）及びリガーゼ３３（１８．８ｍｇ、４３．４μｍｏｌ、１．２当量）を、ＤＭＳＯ（４００μＬ）に溶解した。ヨウ化カリウム（６００μｇ、３．６１μｍｏｌ、０．１当量）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標題化合物（３．８ｍｇ、３．７１μｍｏｌ、収率１０％）を黄色固体、ギ酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８２４．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１６０
５－［４－［４－［２－［３－［８－［３－アミノ－６－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000203
室温におけるＤＭＦ（５００μＬ）中、２－［６－アミノ－５－［３－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］ピリダジン－３－イル］－４－フルオロ－フェノール（４０ｍｇ、７７μｍｏｌ、１．０当量）を、リガーゼ１５（２９．７ｍｇ、７７μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（３５．１ｍｇ、９２．４μｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（２９．８ｍｇ、４０．３μＬ、２３１μｍｏｌ、３．０当量）と合わせた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４２ｍｇ、３６．２μｍｏｌ、収率４７％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８７．４００２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１６１
ｒａｃ－５－［４－［３－［４－［２－［２－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］ピリミジン－４－イル］オキシエチル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000204
ａ）ベンジル４－［２－（２－クロロピリミジン－４－イル）オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のベンジル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．８９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加え、反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。次いで、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリミジン（０．５０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下して加え、反応混合物を周囲温度で８時間撹拌した。水素化ナトリウムの別の部分（０．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、周囲温度での撹拌をさらに２時間続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（０．４１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率３２％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル８－［４－［２－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）エトキシ］ピリミジン－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
ＤＭＡ（６．３ｍＬ）中のベンジル４－［２－（２－クロロピリミジン－４－イル）オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（０．２１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を溶離液としてシリカカラム（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（０．４６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）ベンジル４－［２－［２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリミジン－４－イル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
Ｔｅｒｔ－ブチル８－［４－［２－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）エトキシ］ピリミジン－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２７１μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（０．６８ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ、１０．０当量；ジオキサン中の４Ｍ溶液）をゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（１６６ｍｇ、３６７μｍｏｌ、収率１２５％）を灰白色固体、塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ベンジル４－［２－［２－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］ピリミジン－４－イル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のベンジル４－［２－［２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリミジン－４－イル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；塩酸塩（１６３ｍｇ、３３４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（７７ｍｇ、３６７μｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、１４６μＬ、８３５μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を１００℃に４８時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０－１０％）を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、収率３１％）をオレンジ色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８０．２５４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）ベンジル４－［２－［２－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］ピリミジン－４－イル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）の混合物中のベンジル４－［２－［２－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］ピリミジン－４－イル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、９５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３２．７ｍｇ、２３７μｍｏｌ、２．５当量）及び炭酸カリウム（４５．９ｍｇ、３３２μｍｏｌ、３．５当量）を加えた。アルゴンでパージすることにより溶液を脱気し、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７．９ｍｇ、９．５μｍｏｌ、０．１当量）を加えた後、反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（２６ｍｇ、４０．８μｍｏｌ、収率４３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３８．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）２－［６－アミノ－５－［８－［４－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）ピリミジン－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール
ベンジル４－［２－［２－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］ピリミジン－４－イル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、３９μｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．１ｍＬ）の混合物に溶解した。アルゴンでパージすることにより溶液を脱気し、Ｐｄ／Ｃ １０％（０．６３ｍｇ、５．９μｍｏｌ、０．１５当量）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（１ｂａｒ）で周囲温度で８時間撹拌した。反応混合物をジカライト上で濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１８ｍｇ、３５．７μｍｏｌ、収率９３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｇ）ｒａｃ－５－［４－［３－［４－［２－［２－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］ピリミジン－４－イル］オキシエチル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＦ（２５０μＬ）中、２－［６－アミノ－５－［８－［４－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）ピリミジン－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（１５．５ｍｇ、３０．７μｍｏｌ、１．０当量）を、リガーゼ２７（１４．７ｍｇ、３０．７μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１９．８ｍｇ、２７μＬ、１５３μｍｏｌ、５．０当量）と合わせた。黄色溶液を６０℃で１６時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１５ｍｇ、３３．３μｍｏｌ、収率５４％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１．２２７２（［Ｍ＋２Ｈ］２＋）．
実施例１６２
５－（２－（２－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－２－オキソエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000205
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のカリウム４－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－１－フェニル－ピペラジン－２－カルボキシレート（１９５ｍｇ、５２６μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、３８０μｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（３４０ｍｇ、４５９μＬ、２．６３ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１７９ｍｇ、７８９μｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（２８０ｍｇ、５１８μｍｏｌ、収率９８％）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート
脱気したジオキサン（８ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル２－（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（３３０ｍｇ、６１０μｍｏｌ、１．０当量）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２．５当量）、炭酸カリウム（２５３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２５．５ｍｇ、３０．５μｍｏｌ、０．０５当量）の懸濁液を、アルゴン下で１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（２１５ｍｇ、３６０μｍｏｌ、収率５９％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－４－ピペリジル］－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン
封管内の１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（２．８１ｇ、１．７５ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ、５０当量）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（２００ｍｇ、３３４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１２０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、標題化合物（１５０ｍｇ、３００μｍｏｌ、収率９０％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）５－（２－（２－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－２－オキソエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
リガーゼ４８（１２ｍｇ、３６．１μｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ＤＭＦ（４００μＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（９．７２ｍｇ、１３．１μＬ、７５．２μｍｏｌ、２．５当量）及びＨＡＴＵ（１４．９ｍｇ、３９．１μｍｏｌ、１．３当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン（１５ｍｇ、３０．１μｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１２．７ｍｇ、１４μｍｏｌ、収率４６％）を黄色固体、ギ酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８１３．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１６３
５－（４－（２－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000206
標題化合物は、リガーゼ１５を使用して実施例１６２の工程ｄと同様に、黄色固体（１１．８ｍｇ、１１．６μｍｏｌ、収率３８％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８６６．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１６４
５－（４－（２－（２－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000207
標題化合物は、リガーゼ２４を使用して実施例１６２の工程ｄと同様に、黄色固体（１４．２ｍｇ、１４．６μｍｏｌ、収率４８％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８０．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１６５
３－（（４－（１－（２－（２－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000208
標題化合物は、リガーゼ５１を使用して実施例１６２の工程ｄと同様に、黄色固体（１０．３ｍｇ、１０．６μｍｏｌ、収率３５％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８２６．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１６６
５－（２－（９－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）－２－オキソエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000209
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル９－［１－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のカリウム４－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－１－フェニル－ピペラジン－２－カルボキシレート（１９０ｍｇ、５１１μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、６１３μｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（３３０ｍｇ、４４６μＬ、２．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（１９６ｍｇ、７６６μｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（２５０ｍｇ、４３９μｍｏｌ、収率８６％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル９－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート
脱気したジオキサン（８ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル９－（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（３３０ｍｇ、５７８μｍｏｌ、１．０当量）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２．５当量）、炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４．２ｍｇ、２８．９μｍｏｌ、０．０５当量）の懸濁液を、アルゴン下で１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（２７５ｍｇ、４３７μｍｏｌ、収率７６％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
ｃ）［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－４－ピペリジル］－（１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）メタノン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル９－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（２６０ｍｇ、４１４μｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３１０μＬ、１．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温に到達させ、１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（２３０ｍｇ、４０７μｍｏｌ、収率９８％）を白色固体、塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）５－（２－（９－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）－２－オキソエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
リガーゼ４８（１０．６ｍｇ、３１．９μｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ＤＭＦ（４００μＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（８．５８ｍｇ、１１．６μＬ、６６．４μｍｏｌ、２．５当量）及びＨＡＴＵ（１３．１ｍｇ、３４．５μｍｏｌ、１．３当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）（１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）メタノン、塩酸塩（１５ｍｇ、２６．５μｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標題化合物（１３．３ｍｇ、１１．４μｍｏｌ、収率４３％）を黄色固体、ギ酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８４３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１６７
５－（４－（９－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボニル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000210
標題化合物は、リガーゼ１５を使用して実施例１６６の工程ｄと同様に、黄色固体（１９．８ｍｇ、１８．９μｍｏｌ、収率７１％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８９６．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１６８
５－（４－（２－（９－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000211
標題化合物は、リガーゼ２４を使用して実施例１６６の工程ｄと同様に、黄色固体（１７．１ｍｇ、１７μｍｏｌ、収率６４％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：９１０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１６９
３－（（４－（１－（２－（９－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000212
標題化合物は、リガーゼ５１を使用して実施例１６６の工程ｄと同様に、黄色固体（５．８ｍｇ、６．１１μｍｏｌ、収率２３％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５６．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１７０
ｒａｃ－１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アゼチジン－３－イル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023511472000213
室温におけるＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボン酸（６０ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ６０（３９．９ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（７５．３ｍｇ、１０２μＬ、５８３μｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（８８．７ｍｇ、２３３μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２０ｍｇ、２３．８μｍｏｌ、収率２０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８３７．６（［Ｍ－Ｈ］－）．
実施例１７１
ｒａｃ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［ｒｅｌ－（３ａＲ，６ａＳ）－５－［１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボニル］－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000214
室温におけるＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中の１－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－カルボン酸（２５ｍｇ、４８．６μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ６７（２８ｍｇ、３４．６μｍｏｌ、０．７１２当量）及びＤＩＰＥＡ（３７．７ｍｇ、５０．９μＬ、２９１μｍｏｌ、６．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３６．９ｍｇ、９７．２μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（７ｍｇ、５．７６μｍｏｌ、収率１２％）を黄色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ：８６５．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１７２
３－（４－（１－（４－（２－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－オキソブチル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000215
標題化合物は、リガーゼ３９を使用して実施例１６２の工程ｄと同様に、黄色固体（３．６ｍｇ、３．８μｍｏｌ、収率１２％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５３．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１７３
３－（（４－（４－（２－（９－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000216
標題化合物は、リガーゼ５４を使用して実施例１６６の工程ｄと同様に、黄色固体（３．８ｍｇ、３．９６μｍｏｌ、収率１４％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５５．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１７４
５－（（４－（１－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000217
ａ）ベンジル４－（４－エトキシカルボニルピペリジン－１－カルボニル）－４－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボン酸（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（６７２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（１．９０ｇ、２．５７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液に、エチルピペリジン－４－カーボネート（３４７ｍｇ、３４１ｕＬ、２．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－８０％）で精製して、標題化合物（６２１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）エチル１－（４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキシレート
メタノール（８ｍＬ）中のベンジル４－（４－（エトキシカルボニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４－フェニルピペリジン－１－カルボキシレート（６２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１０％パラジウム炭（palladium on charcoal）（１３８ｍｇ、１３０μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｈ２（バルーン）下で室温で３時間激しく撹拌した。触媒を濾過により収集し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物（４２１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率９４％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）エチル１－［１－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキシレート
ＤＭＡ（７ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（２６６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル１－（４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（０．４４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（５５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率９１％）を暗褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）エチル１－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキシレート
脱気したジオキサン（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物中のエチル１－（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３６５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）、炭酸カリウム（５１２ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、３．５当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８８．６ｍｇ、１０６μｍｏｌ、０．０５当量）の懸濁液を、アルゴン下で１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（５３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率９４％）を暗褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）１－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）の混合物中のエチル１－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（５２０ｍｇ、９８２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水酸化リチウム（１５０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、３．６当量）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（３８９ｍｇ、７７６μｍｏｌ、収率７９％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）５－（（４－（１－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
１－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（２０ｍｇ、３９．９μｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＭＦ（４００μＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１２．９ｍｇ、１７．４μＬ、９９．７μｍｏｌ、２．５当量）及びＨＡＴＵ（１９．７ｍｇ、５１．８μｍｏｌ、１．３当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。リガーゼ６８（１８．８ｍｇ、４７．８μｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標題化合物（３ｍｇ、３．３２μｍｏｌ、収率８％）を黄色固体、ギ酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８３８．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１７５
３－（４－（１－（１－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000218
標題化合物は、リガーゼ６９を使用して実施例１７４の工程ｆと同様に、黄色固体（２．３ｍｇ、２．７２μｍｏｌ、収率６％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５６．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１７６
３－（４－（４－（１－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000219
標題化合物は、リガーゼ７０を使用して実施例１７４の工程ｆと同様に、黄色固体（１．５ｍｇ、１．７７μｍｏｌ、収率４％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５７．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１７７
３－（（６－（１－（１－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000220
標題化合物は、リガーゼ７１を使用して実施例１７４の工程ｆと同様に、黄色固体（２ｍｇ、２．２７μｍｏｌ、収率５％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：７７２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１７８
５－（４－（１－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000221
標題化合物は、リガーゼ３７を使用して実施例１７４の工程ｆと同様に、黄色固体（４ｍｇ、４．１３μｍｏｌ、収率１０％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８２６．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１７９
ｒａｃ－５－［３－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボニル］アゼチジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000222
ＤＭＳＯ中のリガーゼ４４（１１２μｍｏｌ）の粗溶液に、２－［６－アミノ－５－［８－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール二塩酸塩（８１．５ｍｇ、１１２μｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（７２．５ｍｇ、９８μＬ、５６１μｍｏｌ、５．０当量）及びＨＡＴＵ（８５．３ｍｇ、２２４μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を凍結乾燥し、粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（１１ｍｇ、１２．９μｍｏｌ、収率１２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８１１．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１８０
５－［４－［２－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000223
２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸（２９．３ｍｇ、７３．５μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）と合わせた。ＨＡＴＵ（５５．９ｍｇ、１４７μｍｏｌ、２．０）及びＤＩＰＥＡ（３８ｍｇ、５１．３μＬ、２９４μｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。２－（６－アミノ－５－（８－（３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリダジン－３－イル）フェノール二塩酸塩（４０ｍｇ、７３．５μｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２８．４ｍｇ、３３．３μｍｏｌ、収率４５％）を明黄色凍結乾燥固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５３．４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１８１
３－（４－（１－（４－（９－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）－４－オキソブチル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000224
標題化合物は、リガーゼ３９を使用して実施例１６６の工程ｄと同様に、黄色固体（１５．２ｍｇ、１４．６μｍｏｌ、収率５５％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８５．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１８２
Ｎ－［［１－［３－アミノ－６－（３，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－４－ピペリジル］メチル］－４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタンアミド
Figure 2023511472000225
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（３－アミノ－６－（３，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート
アルゴンでフラッシュされた１０ｍＬの３つ口フラスコ内で、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（１４０ｍｇ、３３５μｍｏｌ、１．０当量）、（３，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５８．３ｍｇ、３３５μｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてメタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）（８．４１ｍｇ、１０μｍｏｌ、０．０６当量）を、脱気したジオキサン（３ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）と合わせた。反応混合物を１１０℃に加熱し、４０時間撹拌した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（９５ｍｇ、１８６μｍｏｌ、収率５５％）を淡褐色非結晶固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２．２４５７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）２－（６－アミノ－５－（４－（アミノメチル）－４－フェニルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）－４，６－ジフルオロフェノール
Ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（３－アミノ－６－（３，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（９０ｍｇ、１７６μｍｏｌ、１．０当量）及びジオキサン中の４Ｎ塩化水素（３００μＬ、１．２ｍｍｏｌ、６．８２当量）を、ジオキサン（１ｍＬ）と混合した。反応物を２０時間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標題化合物（８５ｍｇ、１８６μｍｏｌ、収率１０６％）を明黄色の塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２．１９３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）Ｎ－（（１－（３－アミノ－６－（３，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）－４－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ブタンアミド２，２，２－トリフルオロアセテート
ＤＭＦ（１２０μＬ）中、２－（６－アミノ－５－（４－（アミノメチル）－４－フェニルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）－４，６－ジフルオロフェノール塩酸塩（１２ｍｇ、２６．８μｍｏｌ、１．０当量）及びリガーゼ３９（１１ｍｇ、２６．８μｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＩＰＥＡ（１０．４ｍｇ、１４μＬ、８０．４μｍｏｌ、３．０当量）とともに撹拌した。ＨＡＴＵ（１２．２ｍｇ、３２．１μｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（７ｍｇ、７．９４μｍｏｌ、収率２９％）を白色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７６８．３６７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１８３
Ｎ－［［１－［３－アミノ－６－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－４－ピペリジル］メチル］－４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタンアミド
Figure 2023511472000226
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート
４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（７１８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）と合わせた。Ｔｅｒｔ－ブチル（（４－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸カリウム（２．８６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、アルゴン下で２０時間撹拌した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（１．４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、収率９２％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８．２０１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（３－アミノ－６－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（３００ｍｇ、７１８μｍｏｌ、１．０当量）、（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＫ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてメタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）（１８ｍｇ、２１．５μｍｏｌ、０．０３当量）を、脱気したジオキサン（１０ｍＬ）／水（１ｍＬ）と合わせた。反応混合物を１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。粗物質を溶離液としてシリカカラム（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、２２４μｍｏｌ、収率３１％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９４．２５５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）２－（６－アミノ－５－（４－（アミノメチル）－４－フェニルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）－４－フルオロフェノール
Ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（３－アミノ－６－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（１１５ｍｇ、２３３μｍｏｌ、１．０当量）及びジオキサン中の４Ｎ塩化水素（３００μＬ、１．２ｍｍｏｌ、５．１５当量）を、ジオキサン（１ｍＬ）と混合した。反応物を２０時間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、高真空下で乾燥させて、標題化合物（７５ｍｇ、１６７μｍｏｌ、収率７１％）を灰白色固体、塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４．２０２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）Ｎ－（（１－（３－アミノ－６－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）－４－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ブタンアミド２，２，２－トリフルオロアセテート
ＤＭＦ（２００μＬ）中、２－（６－アミノ－５－（４－（アミノメチル）－４－フェニルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）－４－フルオロフェノール、塩酸塩（２０ｍｇ、４６．５μｍｏｌ、１．０当量）及びリガーゼ３９（１９．１ｍｇ、４６．５μｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＩＰＥＡ（１５ｍｇ、２０．３μＬ、１１６μｍｏｌ、２．５当量）とともに撹拌した。ＨＡＴＵ（２１．２ｍｇ、５５．８μｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４ｍｇ、４．６３μｍｏｌ、収率９％）を白色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５０．３７６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１８４
Ｎ－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－４－ピペリジル］－２－［１－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］アセトアミド
Figure 2023511472000227
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、２－（６－アミノ－５－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）フェノール（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）酢酸（２９６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（５０５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（３５８ｍｇ、４８３μＬ、２．７７ｍｍｏｌ、２．５当量）と合わせた。反応物をアルゴンでパージし、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物をシリカカラム上でヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０－１００％）溶離液で精製して、標題化合物（５７１ｍｇ、９３４μｍｏｌ、収率８４％）をオレンジ色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８７．３３３５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）Ｎ－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド
Ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５６５ｍｇ、９６３μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（５．６ｍＬ）に室温で溶解した。ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．２ｍｌ、４．８１ｍｍｏｌ、５．０当量）をオレンジ色の溶液に加えた。溶液が黄色に変わり、黄色のガムが形成された。水性飽和ＮａＨＣＯ３を、ｐＨ＝１０になるまで加えた。混合物をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（２７０ｍｇ、４１１μｍｏｌ、収率４２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）Ｎ－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）－２－（１－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）アセトアミドジホルメート
マイクロ波フラスコ内でＤＭＦ（２５０μＬ）中、Ｎ－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド（２５ｍｇ、５１．４μｍｏｌ、１．０当量）を、リガーゼ１５（１９．８ｍｇ、５１．４μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２３．４ｍｇ、６１．６μｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（１６．６ｍｇ、２２．４μＬ、１２８μｍｏｌ、２．５当量）と合わせた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２４ｍｇ、２０．３μｍｏｌ、収率３９％）を黄色固体、ジホルメート塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５４．３９８３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１８５
Ｎ－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－４－ピペリジル］－２－［１－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタノイル］－４－ピペリジル］アセトアミド
Figure 2023511472000228
マイクロ波フラスコ内でＤＭＦ（２５０μＬ）中、Ｎ－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド（２５ｍｇ、５１．４μｍｏｌ、１．０当量）を、リガーゼ５２（２１．１ｍｇ、５１．４μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２３．４ｍｇ、６１．６μｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（１６．６ｍｇ、２２．４μＬ、１２８μｍｏｌ、２．５当量）と合わせた。反応物を２時間室温で撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２５ｍｇ、２６μｍｏｌ、収率５０．５％）を白色固体、ジホルメート塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８４０．４５６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１８６
５－（４－（２－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000229
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－カルボキシレート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のカリウム４－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－１－フェニル－ピペラジン－２－カルボキシレート（１９０ｍｇ、５１２μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、６１３μｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（３３０ｍｇ、４４６μＬ、２．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（１９６ｍｇ、７６６μｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－００％）で精製して、標題化合物（２２１ｍｇ、４２０μｍｏｌ、収率８２％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－カルボキシレート
脱気したジオキサン（６ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル２－（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（２９０ｍｇ、５５０μｍｏｌ、１．０当量）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）、炭酸カリウム（２２８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２３．０ｍｇ、２７．５μｍｏｌ、０．０５当量）の懸濁液を、アルゴン下で１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（２８０ｍｇ、４７９μｍｏｌ、収率８７％）を褐色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－４－ピペリジル］－（２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン
封管内の１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（４．０２ｇ、２．５１ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ、５０当量）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（２８０ｍｇ、４７９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１２０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、標題化合物（１６０ｍｇ、３３０μｍｏｌ、収率６９％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）５－（４－（２－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
リガーゼ１５（１９．１ｍｇ、４９．５μｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ＤＭＦ（４００μＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１３．３ｍｇ、１８μＬ、１０３μｍｏｌ、２．５当量）及びＨＡＴＵ（２０．４ｍｇ、５３．７μｍｏｌ、１．３当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（２０ｍｇ、４１．３μｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標題化合物（１２．２ｍｇ、１３．６μｍｏｌ、収率３２％）を黄色固体、ギ酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５２．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１８７
５－（４－（２－（２－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000230
標題化合物は、リガーゼ２４を使用して実施例１８６の工程ｄと同様に、黄色固体（１４．８ｍｇ、１６．２μｍｏｌ、収率３９％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８６６．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１８８
５－（４－（３－（２－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000231
標題化合物は、リガーゼ１２を使用して実施例１８６の工程ｄと同様に、黄色固体（１３．６ｍｇ、１４．７μｍｏｌ、収率３５％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８０．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１８９
５－（２－（２－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－２－オキソエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000232
標題化合物は、リガーゼ４８を使用して実施例１８６の工程ｄと同様に、黄色固体（１０．５ｍｇ、１２．４μｍｏｌ、収率３０％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：７９９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１９０
５－（４－（（２－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000233
（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（２０ｍｇ、４１．３μｍｏｌ、１．０当量）、リガーゼ３３（３５．８ｍｇ、８２．５μｍｏｌ、２．０当量）及びヨウ化カリウム（６．８５ｍｇ、４１．３μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ（４００μＬ）中で７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（６．５ｍｇ、７．３５μｍｏｌ、収率１７％）を黄色固体、ギ酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８３８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１９１
５－（４－（２－（２－（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000234
標題化合物は、リガーゼ２５を使用して実施例１９０と同様に、黄色固体（９．６ｍｇ、１０．７μｍｏｌ、収率２５％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５２．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１９２
５－［４－［２－［２－［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］エトキシ］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000235
標題化合物は、リガーゼ２６を使用して実施例１９０と同様に、黄色固体（９．２ｍｇ、９．８６μｍｏｌ、収率２３％）、ギ酸塩として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：８６８．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１９３
ｒａｃ－５－［４－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５－フルオロ－フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000236
ａ）ベンジル４－［（３－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（ブロモメチル）－５－フルオロ－ベンゼン（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．２３ｇ、０．３１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、０．３５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（０．６３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４１－７．３０（ｍ，６Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．８４－２．３９（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１６４．０，１６１．５，１５５．０，１３６．３，１２８．６，１２８．２，１２８．０，１２２．９，１２０．５，１２０．０，６７．５，５２．３，５２．２．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル８－［３－［（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］－５－フルオロ－フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
ジオキサン（１０ｍＬ）中、ベンジル４－［（３－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６１０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（８６．１ｍｇ、１５０μｍｏｌ、０．１当量）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（６９．９ｍｇ、１５０μｍｏｌ、０．１当量；ＲｕＰｈｏｓ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３６０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を、アルゴンでパージすることにより脱気した。反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に２時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮し、粗物質を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３９－７．２８（ｍ，５Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４５－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｔｄ，Ｊ＝２．２，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．３２－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．４，１４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１６４．２（ｄ，ＪＣＦ＝２４２．７５Ｈｚ），１５６．１，１５５．２，１４７．８（ｄ，ＪＣＦ＝１０．４０Ｈｚ），１４１．５（ｄ，ＪＣＦ＝９．５４Ｈｚ），１３６．７，１２８．５，１２８．０，１２７．９，１１１．３，１０５．０（ｄ，ＪＣＦ＝２１．６７Ｈｚ），１０１．２（ｄ，ＪＣＦ＝２６．０１Ｈｚ），７９．８，６７．１，６２．９，５４．８－５４．２，５２．８，４６．５（ｂｒ ｓ），４５．３（ｂｒ ｓ），４３．８（ｂｒ ｓ），２８．４，２７．０（ｍ）．
ｃ）ベンジル４－［［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５－フルオロ－フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
Ｔｅｒｔ－ブチル８－［３－［（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］－５－フルオロ－フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５．４ｇ、３．７ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ、３９．３当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（９０３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率１１２％）を褐色固体、ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ベンジル４－［［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５－フルオロ－フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のベンジル４－［［３－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５－フルオロ－フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；ビス－（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩（７７２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（４０４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）及び炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を１１０℃に１８時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（４９３ｍｇ、０．８７ｍｏｌ、収率５０％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）ベンジル４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５－フルオロ－フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（５ｍＬ）、ＤＭＡ（０．２５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中のベンジル４－［［３－［３－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５－フルオロ－フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４２２ｍｇ、７４５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．５当量）及び炭酸カリウム（３０９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。アルゴンでパージすることにより溶液を脱気し、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３１．１ｍｇ、３７．３μｍｏｌ、０．０５当量）を加えた後、反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を溶離液としてシリカカラム（ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ ０－５０％）で精製して、標題化合物（３３８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率７３％）を暗赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２４．３０８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）２－［６－アミノ－５－［８－［３－フルオロ－５－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のベンジル４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５－フルオロ－フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＢｒ（３９３ｍｇ、２６４μＬ、１．６ｍｍｏｌ、１０．０当量；酢酸中３３％）を慎重に加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（７５ｍｇ、１３１μｍｏｌ、収率９６％）を黄色固体、臭化水素酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｇ）ｒａｃ－５－［４－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５－フルオロ－フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＦ（６５０μＬ）中、２－［６－アミノ－５－［８－［３－フルオロ－５－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール；臭化水素酸塩（３０ｍｇ、６１．３μｍｏｌ、１．０当量）を、リガーゼ１５（２８．３ｍｇ、７３．５μｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（３４．９ｍｇ、９５μｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３９．６ｍｇ、５４μＬ、３０６μｍｏｌ、５．０当量）と合わせた。反応混合物を周囲温度で８時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（５ｍｇ、５．１５μｍｏｌ、収率８％）を明黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１９４
２－［［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－４－ピペリジル］オキシ］－Ｎ－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］アセトアミド
Figure 2023511472000237
ａ）２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）オキシ）酢酸
水素化ナトリウム（８６５ｍｇ、２１．６ｍｍｏｌ、６．０当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に室温で懸濁させた。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－フェニルピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の透明な溶液を加え、灰色の懸濁液を１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－ブロモ酢酸（１ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、２．０当量）の透明な溶液を慎重に加え、反応物を一晩撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、続いてｐＨ＝４になるまで１Ｎ塩酸水溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物を溶離液としてシリカカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－２０％）で精製して、標題化合物（１２６ｇ、３７６μｍｏｌ、収率１０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）－４－フェニルピペリジン－１－カルボキシレート
室温においてＤＭＦ（２．６ｍＬ）中、２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）オキシ）酢酸（１６０ｍｇ、４７７μｍｏｌ、１．０当量）を、１－ベンジルピペリジン－４－アミン（９９．９ｍｇ、９９．１μＬ、５２５μｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、５７２μｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（１５４ｍｇ、２０８μＬ、１．１９ｍｍｏｌ、２．５当量）と合わせた。反応混合物を１時間撹拌した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物をシリカゲルに適用し、シリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０－１００％）で精製して、標題化合物（２９０ｍｇ、２８６μｍｏｌ、収率５９％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０８．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－（（４－フェニルピペリジン－４－イル）オキシ）アセトアミド
ＴＦＡ（６５１ｍｇ、４４０μＬ、５．７１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）－４－フェニルピペリジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ、５７１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温で加えた。反応物を一晩撹拌した。水性飽和ＮａＨＣＯ３をｐＨ＝８になるまでゆっくりと加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（１５７ｍｇ、３８５μｍｏｌ、収率６７％）を明黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）２－（（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アセトアミド
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－（（４－フェニルピペリジン－４－イル）オキシ）アセトアミド（１５５ｍｇ、３８０μｍｏｌ、１．０当量）を、４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（８７．２ｍｇ、４１８μｍｏｌ、１．１当量）及びＫ２ＣＯ３（１３１ｍｇ、９５１μｍｏｌ、２．５当量）とＤＭＡ（１．５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を１２０℃に加熱し、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗残留物を溶離液としてシリカカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（８８ｍｇ、１６３μｍｏｌ、収率４２％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）２－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アセトアミド
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１００μＬ）中、２－（（１－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アセトアミド（８５ｍｇ、１５９μｍｏｌ、１．０当量）を、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４３．８ｍｇ、３１８μｍｏｌ、２．０当量）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６．６４ｍｇ、７．９４μｍｏｌ、０．０５当量）及びＫ２ＣＯ３（５４．９ｍｇ、３９７μｍｏｌ、２．５当量）と合わせた。反応物を１２０℃に加熱し、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗残留物を溶離液としてシリカカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％）で精製して、標題化合物（８２ｍｇ、１３１μｍｏｌ、収率８２％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９３．３２３３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）２－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド
Ｐｄ－Ｃ（１４．４ｍｇ、１３．５μｍｏｌ、０．１当量）を、室温で、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の２－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アセトアミド（８０ｍｇ、１３５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、次いで水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応物をフィルターで濾過し、ＤＣＭ／メタノール９：１で洗浄し、蒸発させて、標題化合物（７６ｍｇ、１３３μｍｏｌ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｇ）２－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（１－（２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）アセトアミドジホルメート
ＤＭＦ（３５０μＬ）中、２－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド（３５ｍｇ、６１．３μｍｏｌ、１．０当量）を、リガーゼ３５（２３．５ｍｇ、６１．３μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、７３．５μｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（１９．８ｍｇ、２６．８μＬ、１５３μｍｏｌ、２．５当量）と合わせた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１１ｍｇ、１１．４μｍｏｌ、収率１８％）を白色固体、ジホルメート塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８３１．４１７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１９５
ｒａｃ－３－［４－［４－［２－［４－［［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］ピペラジン－１－イル］フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000238
ＤＭＦ（６５０μＬ）中、２－［６－アミノ－５－［８－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール；臭化水素酸塩（３０．０ｍｇ、５９μｍｏｌ、１．０当量；実施例４６、工程ｆ）を、リガーゼ４２（２７．２ｍｇ、５９μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（４４．９ｍｇ、１１８μｍｏｌ、２．０当量）及びＤＩＰＥＡ（３８．２ｍｇ、５２μＬ、２９５μｍｏｌ、５．０当量）と合わせた。反応混合物を周囲温度で８時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８．７ｍｇ、２１．８μｍｏｌ、収率１６％）を明黄色固体、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１．４（［Ｍ＋２Ｈ］２＋）．
実施例１９６
２－［［１－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－４－フェニル－４－ピペリジル］オキシ］－Ｎ－［１－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］アセトアミド
Figure 2023511472000239
ＤＭＦ（３５０μＬ）中、２－（（１－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド（３５ｍｇ、６１．３μｍｏｌ、１．０当量）を、リガーゼ１５（２３．６ｍｇ、６１．３μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、７３．５μｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（１９．８ｍｇ、２６．８μＬ、１５３μｍｏｌ、２．５当量）と合わせた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３ｍｇ、２．５３μｍｏｌ、収率４％）を黄色固体、ジホルメート塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８７０．３９２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１９７
５－［４－［４－［２－［３－［８－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000240
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート
ｔ－ＢｕＯＨ（６．５ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－３－ブロモベンゼン（１．２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート（１．０８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．０５当量）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２６ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物をアルゴンで５分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１６０ｍｇ、１９１μｍｏｌ、０．０４１９当量）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－５０％）で精製して、標題化合物（３２１ｍｇ、５８１μｍｏｌ、収率１２％）を明黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．２４８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－ヒドロキシフェニル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート（３２１ｍｇ、７８６μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ギ酸アンモニウム（９９１ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ－Ｃ １０％（８３．６ｍｇ、７８．６μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－６０％）で精製して、標題化合物（２００ｍｇ、６２８μｍｏｌ、収率７９％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．１８７１（［Ｍ－Ｈ］－）．
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（２－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（３－ヒドロキシフェニル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート（１９５ｍｇ、６１２μｍｏｌ、１．０当量）及びベンジル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１４０００－６７－０、１７３ｍｇ、６５５μｍｏｌ、１．０７当量）の溶液に、ベンジル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７３ｍｇ、６５５μｍｏｌ、１．０７当量）を加えた。反応混合物を７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＨＦ（０．７５ｍＬ、３７５μｍｏｌ、０．６１２当量）中の２－（トリメチルホスホラニリデン）アセトニトリル０．５Ｍを加えた。反応混合物を１．５時間撹拌した。まだいくらかの出発物質が残っていたので、ＴＨＦ中の２－（トリメチルホスホラニリデン）アセトニトリル０．５Ｍ（０．７５ｍＬ、３７５μｍｏｌ、０．６１２当量）を再度加え、撹拌を７０℃で一晩続けた。粗物質をシリカカラム上で精製して、標題化合物（２７７ｍｇ、４９１μｍｏｌ、収率８０％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６５．３３７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）ベンジル４－（２－（３－（５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（２－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート（２７０ｍｇ、４７８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（５００μＬ、２ｍｍｏｌ、４．１８当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿した物質を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標題化合物（２４０ｍｇ、４６５μｍｏｌ、収率９７％）を白色固体、塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５．２８５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）ベンジル４－（２－（３－（８－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中のベンジル４－（２－（３－（５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸塩酸塩（２３５ｍｇ、４６９μｍｏｌ、１．０当量）及び４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１１７ｍｇ、５６３μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ／ＡｃＯＥｔ ２：１に注ぎ、水／ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカカラム上（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ０－５％）で精製して、標題化合物（３３３ｍｇ、５５７μｍｏｌ、収率１１９％）を褐色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９２．２７９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）ベンジル４－（２－（３－（８－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル））ピリダジン－４－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のベンジル４－（２－（３－（８－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、４４６μｍｏｌ、１．０当量）及び（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（９２．２ｍｇ、６６９μｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（２１６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３．５当量）を室温で加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３７．３ｍｇ、４４．６μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。粗物質をシリカカラム上（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物（１５２ｍｇ、２２９μｍｏｌ、収率５１％）を明黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５０．３４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｇ）２－（６－アミノ－５－（５－（３－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）ピリダジン－３－イル）フェノール
ベンジル４－（２－（３－（８－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３８ｍｇ、２１２μｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（４ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中でパラジウム（２２．６ｍｇ、２１．２μｍｏｌ、０．１当量）とともに水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで高真空下で乾燥させて、標題化合物（１２０ｍｇ、２２１μｍｏｌ、収率１０４％）を明黄色非結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１６．３０７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｈ）５－（４－（４－（２－（３－（８－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンジホルメート
室温におけるＤＭＦ（３００μＬ）中、２－（６－アミノ－５－（５－（３－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）ピリダジン－３－イル）フェノール（２５ｍｇ、４８．５μｍｏｌ、１．０当量）を、リガーゼ１５（１８．７ｍｇ、４８．５μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２２．１ｍｇ、５８．２μｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（１８．８ｍｇ、２５．４μＬ、１４５μｍｏｌ、３．０当量）と合わせた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２１ｍｇ、２１．５μｍｏｌ、収率４４％）を黄色の塩、ジホルメート塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８１．４１２７（［Ｍ－Ｈ］－）．
実施例１９８
３－［［６－［１－［２－［４－［２－［３－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－ピリジル］オキシ］ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023511472000241
室温におけるＤＭＦ（２００μＬ）中、２－［６－アミノ－５－［８－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（２０ｍｇ、３９．９μｍｏｌ、１．０当量）を、リガーゼ７２（１５．３ｍｇ、３９．９μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１８．９ｍｇ、４９．８μｍｏｌ、１．２５当量）及びＤＩＰＥＡ（１５．５ｍｇ、２０．９μＬ、１２０μｍｏｌ、３．０当量）と合わせた。反応物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１５ｍｇ、１６．９μｍｏｌ、収率４２％）を灰白色固体、ギ酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８３１．４２９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１９９
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［１－［１－［１－［５－［４－［４－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ペンタノイル］アゼチジン－３－イル］トリアゾール－４－イル］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000242
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５－［４－［４－［（３Ｓ）－３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ペンタン酸（６０．０ｍｇ、９０．９ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びリガーゼ７３（４８．８ｍｇ、９０．９ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）の溶液に、窒素雰囲気下室温で、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルフォリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）（５８．４ｍｇ、１３６．４ｕｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（９４．０ｍｇ、７２７ｕｍｏｌ、１２６ｕＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３１．０ｍｇ、３１．２ｕｍｏｌ、３４％）を灰白色固体、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９５４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２００
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［１－［１－［３－［４－［３－［４－［４－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］プロパノイル］ピペラジン－１－イル］プロピル］トリアゾール－４－イル］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000243
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の３－［４－［４－［（３Ｓ）－３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］プロパン酸（５１．９ｍｇ、８２．１ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びリガーゼ７４（５０．０ｍｇ、８２．１ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の溶液に、窒素雰囲気下室温で、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルフォリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）（５２．７ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（８４．９ｍｇ、６５７ｕｍｏｌ、１１４ｕＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（６．３ｍｇ、５．５５ｕｍｏｌ、収率６％）を淡褐色固体、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９９６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２０１
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［１－［１－［９－［４－［４－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ノニル］トリアゾール－４－イル］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000244
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中のリガーゼ３０（５０．０ｍｇ、９８．３ｕｍｏｌ）及び２－［６－アミノ－５－［［（３Ｓ）－１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（５５．０ｍｇ、９８．３ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の溶液に、窒素雰囲気下室温で、ジブチルスズジクロリド（２９．８ｍｇ、９８．３ｕｍｏｌ、２１．９ｕＬ）を加え、続いてフェニルシラン（１２．７ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８．７ｍｇ、８．７０ｕｍｏｌ、収率８％）を明黄色固体、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９３９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２０２
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［１－［１－［６－［２－［４－［４－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］ヘキシル］トリアゾール－４－イル］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000245
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中のリガーゼ７６（１５．９０ｍｇ、４８．７ｕｍｏｌ）及び２－［６－アミノ－５－［［（３Ｓ）－１－［４－［４－［２－（６－アジドヘキソキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０ｍｇ、４８．７ｕｍｏｌ）の溶液に、室温でアスコルビン酸ナトリウム（２．９０ｍｇ、１４．６ｕｍｏｌ）を加え、続いて硫酸銅（７７７．６ｕｇ、４．８７ｕｍｏｌ、２．１６ｅ－１ｕＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４．７２ｍｇ、４．６９ｕｍｏｌ、収率９％）を灰白色固体、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９４２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２０３
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［１－［１－［９－［４－［４－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］ノニル］トリアゾール－４－イル］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000246
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のリガーゼ３２（４６．８ｍｇ、８９．５ｕｍｏｌ）及び２－［６－アミノ－５－［［（３Ｓ）－１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（０．０４ｇ、８９．５ｕｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下室温で、ジブチルスズジクロリド（２７．２ｍｇ、８９．５ｕｍｏｌ、２０．０ｕＬ）を加え、続いてフェニルシラン（１１．６ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２．６ｍｇ、２．４０ｕｍｏｌ、収率２％）を明黄色固体、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９５３．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２０４
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［１－［１－［３－オキソ－３－［４－［３－［４－［４－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］フェニル］ピペラジン－１－イル］プロピル］ピペラジン－１－イル］プロピル］トリアゾール－４－イル］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023511472000247
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［［（３Ｓ）－１－［４－［４－（３－ピペラジン－１－イルプロピル）ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－ピペリジル］オキシ］ピリダジン－３－イル］フェノール（５５ｍｇ、９６．０ｕｍｏｌ）及びリガーゼ７５（４２．３９ｍｇ、９６．０ｕｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下室温で、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルフォリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）（６１．６ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（６２．０ｍｇ、４８０ｕｍｏｌ、８３．６ｕＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（９．２８ｍｇ、８．０９ｕｍｏｌ、収率８％）を灰白色固体、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９９６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023511472000248
    の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、ここで、
    前記標的化リガンドは式（ＴＬ）：
    Figure 2023511472000249
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ３は、アミノ及びヒドロキシからなる群から選択され；
    Ｚ１は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）－Ｏ－；又は
    （ｉｉｉ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＣＨ（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＮＨＣ（Ｏ）－
    であり；
    Ｃｙ１は、１～３個の置換基Ｒ４で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルであり；
    Ｚ２は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）カルボニル；
    （ｉｉｉ）－ＮＨ－；
    （ｉｖ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－；
    （ｖ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＮＨ－；
    （ｖｉ）－Ｏ（ＣＨ２）ａ－；
    （ｖｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｂ－；
    （ｖｉｉｉ）－（ＣＨ２）ｃＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＸ１－；
    （ｉｘ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－Ｃ（Ｏ）－；
    （ｘ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－；又は
    （ｘｉ）－ＣＨ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＣＨ２－
    であり；
    Ｃｙ２は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）１～３個の置換基Ｒ５で置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０－アリール；
    （ｉｉｉ）１～３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよいＣ３－Ｃ１０－シクロアルキル；
    （ｉｖ）１～３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリル；
    （ｖ）１～３個の置換基Ｒ８で置換されていてもよい５～１４員ヘテロアリール
    であり；
    Ｚ３は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）－Ｘ２（ＣＨ２）ｅ－；又は
    （ｉｉｉ）－（ＣＨ２）ｅＸ２－
    であり；
    Ｃｙ３は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）１～３個の置換基Ｒ９で置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０－アリール；
    （ｉｉｉ）１～３個の置換基Ｒ１０で置換されていてもよいＣ３－Ｃ１０－シクロアルキル；又は
    （ｉｖ）１～３個の置換基Ｒ１１で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリル
    であり；
    ｛ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される整数であり；
    Ｘ１は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）－ＮＨ－；又は
    （ｉｉｉ）－Ｏ－
    であり；
    Ｘ２は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）カルボニル；
    （ｉｉｉ）－Ｏ－；又は
    （ｉｖ）－ＮＨＣ（Ｏ）－
    であり；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２Ｎ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２Ｎ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、３～１４員ヘテロシクリル、３～１４員ヘテロシクリルオキシ、３～１４員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、３～１４員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、及びＣ６－Ｃ１０－アリールからなる群から選択される｝；且つ
    波線はリンカーへの結合点を示す］のものであり；
    前記リンカーは共有結合であるか、又は式Ｌ－１～Ｌ－２３；
    Figure 2023511472000250
    Figure 2023511472000251
    Figure 2023511472000252
    （式中、
    Ｘ３及びＸ４は、独立して、ＣＨ及びＮからなる群から選択され；
    Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルからなる群から選択され；又は
    Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、独立して、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルからなる群から選択され；
    ＲＬ１ａ及びＲＬ１ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、及び５～１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、及びａａは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、及び１４から選択される整数であり；
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、及びＹ９は、それぞれ独立して、非存在であるか、あるいは－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、カルボニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－からなる群から選択され；
    波線の各存在は、リンカーの、標的化リガンド又はデグロンへの結合点を示す）からなる群から選択され；且つ
    前記デグロンは、式（ＤＧ－１）、（ＤＧ－２）、（ＤＧ－３）及び（ＤＧ－４）：
    Figure 2023511472000253
    ｛式中、
    Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり；
    Ｘ６は、ＣＨ２又はＣ（Ｏ）であり；
    各Ｒ１８は、独立して、水素、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６－アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１９は、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルからなる群から選択され；
    Ｙ１０は、共有結合、－Ｏ－又は－ＮＲ－（ここで、Ｒは、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、及び５～１４員ヘテロアリールからなる群から選択される）であり；
    波線はリンカーへの結合点を示す｝からなる群から選択される、
    式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記標的化リガンドが、式（ＴＬ）［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ３は、アミノ及びヒドロキシからなる群から選択され；
    Ｚ１は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）－Ｏ－；又は
    （ｉｉｉ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＣＨ（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＮＨＣ（Ｏ）－
    であり；
    Ｃｙ１は、Ｒ４で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルであり；
    Ｚ２は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）カルボニル；
    （ｉｉｉ）－Ｏ（ＣＨ２）ａ－；
    （ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｂ－；
    （ｖ）－（ＣＨ２）ｃＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＸ１－；
    （ｖｉ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－；又は
    （ｖｉｉ）－ＣＨ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＣＨ２－
    であり；
    Ｃｙ２は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）Ｒ５で置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０－アリール；
    （ｉｉｉ）Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル；
    （ｉｖ）３～１４員ヘテロシクリル；又は
    （ｖ）５～１４員ヘテロアリール
    であり；
    Ｚ３は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）－Ｘ２（ＣＨ２）ｅ－；又は
    （ｉｉｉ）－（ＣＨ２）ｅＸ２－
    であり；
    Ｃｙ３は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）Ｃ６－Ｃ１０－アリール；
    （ｉｉｉ）Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル；又は
    （ｉｖ）３～１４員ヘテロシクリル
    であり；
    ｛ａは、０、１、又は２であり；
    ｂは、０又は１であり；
    ｃ、ｄ、及びｅは、それぞれ独立して、０、１、２、及び３から選択される整数であり；
    Ｘ１は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）－ＮＨ－；又は
    （ｉｉｉ）－Ｏ－
    であり；
    Ｘ２は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）カルボニル；
    （ｉｉｉ）－Ｏ－；又は
    （ｉｖ）－ＮＨＣ（Ｏ）－
    であり；
    Ｒ４は、Ｃ６－Ｃ１０－アリールであり；
    Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、及びハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルからなる群から選択される｝；且つ
    波線はリンカーへの結合点を示す］
    のものである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記標的化リガンドが、式（ＴＬ）［式中、
    Ｒ１は、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３はヒドロキシであり；
    Ｚ１は、非存在であり；
    Ｃｙ１は、Ｒ４で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルであり；
    Ｚ２は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）カルボニル；又は
    （ｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－
    であり；
    Ｃｙ２は、
    （ｉ）Ｃ６－Ｃ１０－アリール；
    （ｉｉ）３～１４員ヘテロシクリル；又は
    （ｉｉｉ）５～１４員ヘテロアリール
    であり；
    Ｚ３は、－Ｘ２（ＣＨ２）ｅ－であり；
    Ｃｙ３は、３～１４員ヘテロシクリルであり；
    ｛ｅは、０、１、及び２から選択される整数であり；
    Ｘ２は、
    （ｉ）非存在；又は
    （ｉｉ）－Ｏ－
    であり；
    Ｒ４は、Ｃ６－Ｃ１０－アリールである｝；且つ
    波線はリンカーへの結合点を示す］
    のものである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記標的化リガンドが、式（ＴＬ）［式中、
    Ｒ１は、水素及びフルオロからなる群から選択され；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３はヒドロキシであり；
    Ｚ１は、非存在であり；
    Ｃｙ１は、Ｒ４で置換されていてもよい
    Figure 2023511472000254
    （ここで、各波線は、Ｚ２又は式（ＴＬ）の残りの部分への結合点を示す）からなる群から選択され；
    Ｚ２は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）カルボニル；又は
    （ｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－
    であり；
    Ｃｙ２は、
    （ｉ）フェニル；
    （ｉｉ）
    Figure 2023511472000255
    （ここで、各波線はＺ２若しくはＺ３への結合点を示す）から選択される３～１４員ヘテロシクリル；又は
    （ｉｉｉ）ピリミジニル
    であり；
    Ｚ３は、－Ｘ２（ＣＨ２）ｅ－であり；
    Ｃｙ３は、
    Figure 2023511472000256
    （ここで、各波線はＺ３若しくはリンカーへの結合点を示す）から選択される３～１４員ヘテロシクリルであり；
    ｛ｅは、０、１、及び２から選択される整数であり；
    Ｘ２は、
    （ｉ）非存在；又は
    （ｉｉ）－Ｏ－
    であり；
    Ｒ４は、フェニルである｝；且つ
    波線はリンカーへの結合点を示す］
    のものである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記リンカーが共有結合であるか、又は式Ｌ－１～Ｌ－２３［式中、
    Ｘ３及びＸ４は、独立して、ＣＨ及びＮからなる群から選択され；
    Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルからなる群から選択され；又は
    Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ１４は、水素又はＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ１５は水素であり；
    Ｒ１６は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ１７は水素であり；
    ｆは、１、２、５、６、７、８、９から選択される整数であり；
    ｇは、３、６、８、９、１０、１１、１４から選択される整数であり；
    ｈは、２であり、
    ｉは、０、１、２、３から選択される整数であり、
    ｋは、３であり；
    ｍは、１であり；
    ｎは、８及び１２から選択される整数であり；
    ｐは、０、１、及び８から選択される整数であり；
    ｑは、７であり；
    ｒは、０及び１から選択される整数であり；
    ｓは、４であり；
    ｔは、９であり；
    ｕは、４であり；
    ｖは、１であり；
    ｗは、４であり；
    ｘは、２及び４から選択される整数であり；
    ｙは、１及び３から選択される整数であり；
    ｚは、１であり；
    ａａは、０、１、及び８から選択される整数であり；
    Ｙ１は、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
    Ｙ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－又は－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－であり；
    Ｙ３は、非存在、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－又はカルボニルであり；
    Ｙ４は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－又は－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－であり；
    Ｙ５は、非存在又はカルボニルであり；
    Ｙ６は、非存在、カルボニル、－Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
    Ｙ７は、非存在又は－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－であり；
    Ｙ８は、非存在又は－Ｏ－であり；
    Ｙ９は、－ＮＨ－であり；且つ
    波線の各存在は、リンカーの、標的化リガンド又はデグロンへの結合点を示す］からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記リンカーが共有結合であるか、又は式Ｌ－４、Ｌ－８、Ｌ－１３、及びＬ－２３［式中、
    ｉは、０、２、及び３から選択される整数であり；
    ｐは、０及び１から選択される整数であり；
    ａａは、０であり；
    Ｙ５は、非存在であり；
    Ｙ６は、非存在、カルボニル、－Ｏ－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－であり；
    Ｙ８は、非存在又は－Ｏ－であり；且つ
    波線の各存在は、リンカーの、標的化リガンド又はデグロンへの結合点を示す］からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 前記リンカーが共有結合であるか、又は式Ｌ－４、Ｌ－８、Ｌ－１３、及びＬ－２３［式中、
    ｉは、０、２、及び３から選択される整数であり；
    ｐは、０及び１から選択される整数であり；
    ａａは、０であり；
    Ｙ５は、非存在であり；
    Ｙ６は、非存在、カルボニル、－Ｏ－又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＣＨ３－であり；
    Ｙ８は、非存在又は－Ｏ－であり；且つ
    波線の各存在は、リンカーの、標的化リガンド又はデグロンへの結合点を示す］からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 前記デグロンが、式（ＤＧ－１）及び（ＤＧ－２）［式中、
    Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり；
    Ｘ６は、ＣＨ２又はＣ（Ｏ）であり；
    Ｒ１８は水素であり；
    Ｙ１０は、共有結合、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；且つ
    波線はリンカーへの結合点を示す］からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記デグロンが、式（ＤＧ－１）及び（ＤＧ－２）［式中、
    Ｘ５はＣＨであり；
    Ｘ６はＣ（Ｏ）であり；
    Ｒ１８は水素であり；
    Ｙ１０は、－ＮＨ－であり；且つ
    波線はリンカーへの結合点を示す］からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記標的化リガンドが、式（ＴＬ）［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ３は、アミノ及びヒドロキシからなる群から選択され；
    Ｚ１は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）－Ｏ－；又は
    （ｉｉｉ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＣＨ（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＮＨＣ（Ｏ）－
    であり；
    Ｃｙ１は、Ｒ４で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルであり；
    Ｚ２は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）カルボニル；
    （ｉｉｉ）－Ｏ（ＣＨ２）ａ－；
    （ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｂ－；
    （ｖ）－（ＣＨ２）ｃＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＸ１－；
    （ｖｉ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－；又は
    （ｖｉｉ）－ＣＨ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＣＨ２－
    であり；
    Ｃｙ２は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）Ｒ５で置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０－アリール；
    （ｉｉｉ）Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル；
    （ｉｖ）３～１４員ヘテロシクリル；又は
    （ｖ）５～１４員ヘテロアリール
    であり；
    Ｚ３は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）－Ｘ２（ＣＨ２）ｅ－；又は
    （ｉｉｉ）－（ＣＨ２）ｅＸ２－
    であり；
    Ｃｙ３は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）Ｃ６－Ｃ１０－アリール；
    （ｉｉｉ）Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル；又は
    （ｉｖ）３～１４員ヘテロシクリル
    であり；
    ｛ａは、０、１、又は２であり；
    ｂは、０又は１であり；
    ｃ、ｄ、及びｅは、それぞれ独立して、０、１、２、及び３から選択される整数であり；
    Ｘ１は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）－ＮＨ－；又は
    （ｉｉｉ）－Ｏ－
    であり；
    Ｘ２は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）カルボニル；
    （ｉｉｉ）－Ｏ－；又は
    （ｉｖ）－ＮＨＣ（Ｏ）－
    であり；
    Ｒ４は、Ｃ６－Ｃ１０－アリールであり；
    Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、及びハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルからなる群から選択される｝；且つ
    波線はリンカーへの結合点を示す］のものであり；
    前記リンカーは共有結合であるか、又は式Ｌ－１～Ｌ－２３（式中、
    Ｘ３及びＸ４は、独立して、ＣＨ及びＮからなる群から選択され；
    Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルからなる群から選択され；又は
    Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ１４は、水素又はＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ１５は水素であり；
    Ｒ１６は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ１７は水素であり；
    ｆは、１、２、５、６、７、８、９から選択される整数であり；
    ｇは、３、６、８、９、１０、１１、１４から選択される整数であり；
    ｈは、２であり、
    ｉは、０、１、２、３から選択される整数であり、
    ｋは、３であり；
    ｍは、１であり；
    ｎは、８及び１２から選択される整数であり；
    ｐは、０、１、及び８から選択される整数であり；
    ｑは、７であり；
    ｒは、０及び１から選択される整数であり；
    ｓは、４であり；
    ｔは、９であり；
    ｕは、４であり；
    ｖは、１であり；
    ｗは、４であり；
    ｘは、２及び４から選択される整数であり；
    ｙは、１及び３から選択される整数であり；
    ｚは、１であり；
    ａａは、０、１、及び８から選択される整数であり；
    Ｙ１は、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
    Ｙ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－又は－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－であり；
    Ｙ３は、非存在、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－又はカルボニルであり；
    Ｙ４は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－又は－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－であり；
    Ｙ５は、非存在又はカルボニルであり；
    Ｙ６は、非存在、カルボニル、－Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
    Ｙ７は、非存在又は－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－であり；
    Ｙ８は、非存在又は－Ｏ－であり；
    Ｙ９は、－ＮＨ－であり；且つ
    波線の各存在は、リンカーの、標的化リガンド又はデグロンへの結合点を示す）からなる群から選択され；且つ
    前記デグロンは、式（ＤＧ－１）及び（ＤＧ－２）（式中、
    Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり；
    Ｘ６は、ＣＨ２又はＣ（Ｏ）であり；
    Ｒ１８は水素であり；
    Ｙ１０は、共有結合、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；且つ
    波線はリンカーへの結合点を示す）からなる群から選択される、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 前記標的化リガンドが、式（ＴＬ）［式中、
    Ｒ１は、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３はヒドロキシであり；
    Ｚ１は、非存在であり；
    Ｃｙ１は、Ｒ４で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルであり；
    Ｚ２は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）カルボニル；又は
    （ｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－
    であり；
    Ｃｙ２は、
    （ｉ）Ｃ６－Ｃ１０－アリール；
    （ｉｉ）３～１４員ヘテロシクリル；又は
    （ｉｉｉ）５～１４員ヘテロアリール
    であり；
    Ｚ３は、－Ｘ２（ＣＨ２）ｅ－であり；
    Ｃｙ３は、３～１４員ヘテロシクリルであり；
    ｛ｅは、０、１、及び２から選択される整数であり；
    Ｘ２は、
    （ｉ）非存在；又は
    （ｉｉ）－Ｏ－
    であり；
    Ｒ４は、Ｃ６－Ｃ１０－アリールである｝；且つ
    波線はリンカーへの結合点を示す］のものであり；
    前記リンカーは共有結合であるか、又は式Ｌ－４、Ｌ－８、Ｌ－１３、及びＬ－２３（式中、
    ｉは、０、２、及び３から選択される整数であり；
    ｐは、０及び１から選択される整数であり；
    ａａは、０であり；
    Ｙ５は、非存在であり；
    Ｙ６は、非存在、カルボニル、－Ｏ－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－であり；
    Ｙ８は、非存在又は－Ｏ－であり；且つ
    波線の各存在は、リンカーの、標的化リガンド又はデグロンへの結合点を示す）からなる群から選択され；且つ
    前記デグロンは、式（ＤＧ－１）及び（ＤＧ－２）（式中、
    Ｘ５はＣＨであり；
    Ｘ６はＣ（Ｏ）であり；
    Ｒ１８は水素であり；
    Ｙ１０は、－ＮＨ－であり；且つ
    波線はリンカーへの結合点を示す）からなる群から選択される、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 前記標的化リガンドが、式（ＴＬ）［式中、
    Ｒ１は、水素及びフルオロからなる群から選択され；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３はヒドロキシであり；
    Ｚ１は、非存在であり；
    Ｃｙ１は、Ｒ４で置換されていてもよい
    Figure 2023511472000257
    （ここで、各波線は、Ｚ２又は式（ＴＬ）の残りの部分への結合点を示す）からなる群から選択され；
    Ｚ２は、
    （ｉ）非存在；
    （ｉｉ）カルボニル；又は
    （ｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－
    であり；
    Ｃｙ２は、
    （ｉ）フェニル；
    （ｉｉ）
    Figure 2023511472000258
    （ここで、各波線はＺ２若しくはＺ３への結合点を示す）から選択される３～１４員ヘテロシクリル；又は
    （ｉｉｉ）ピリミジニル
    であり；
    Ｚ３は、－Ｘ２（ＣＨ２）ｅ－であり；
    Ｃｙ３は、
    Figure 2023511472000259
    （ここで、各波線はＺ３若しくはリンカーへの結合点を示す）から選択される３～１４員ヘテロシクリルであり；
    ｛ｅは、０、１、及び２から選択される整数であり；
    Ｘ２は、
    （ｉ）非存在；又は
    （ｉｉ）－Ｏ－
    であり；
    Ｒ４は、フェニルである｝；且つ
    波線はリンカーへの結合点を示す］のものであり；
    前記リンカーは共有結合であるか、又は式Ｌ－４、Ｌ－８、Ｌ－１３、及びＬ－２３（式中、
    ｉは、０、２、及び３から選択される整数であり；
    ｐは、０及び１から選択される整数であり；
    ａａは、０であり；
    Ｙ５は、非存在であり；
    Ｙ６は、非存在、カルボニル、－Ｏ－又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＣＨ３－であり；
    Ｙ８は、非存在又は－Ｏ－であり；且つ
    波線の各存在は、リンカーの、標的化リガンド又はデグロンへの結合点を示す）からなる群から選択され；且つ
    前記デグロンは、式（ＤＧ－１）及び（ＤＧ－２）（式中、
    Ｘ５はＣＨであり；
    Ｘ６はＣ（Ｏ）であり；
    Ｒ１８は水素であり；
    Ｙ１０は、－ＮＨ－であり；且つ
    波線はリンカーへの結合点を示す）からなる群から選択される、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 前記式（Ｉ）の化合物が、実施例１～２０４から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 前記式（Ｉ）の化合物が、実施例３４、３５、３６、４６、５５、８４、９５、９６、１００、１１３、１１３、１１４、１１８、１２７、１４２、１４３、１４９、１４９、１５８、１５９、１６１、１７０、１９０、及び１９１から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 治療的活性物質としての使用のための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、治療的に不活性な担体とを含む薬学的組成物。
  17. 追加の治療剤をさらに含む、請求項１６に記載の組成物。
  18. 追加の治療剤が化学療法剤である、請求項１６に記載の組成物。
  19. ＳＭＡＲＣＡ２媒介性障害の治療における使用のための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. 前記ＳＭＡＲＣＡ２媒介性障害ががんである、請求項１９に記載の組成物。
  21. 前記がんが、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状膠細胞腫、骨髄単球性、及び前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頚がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、異常増殖性変化（異形成及び化生）、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、脳室上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣がん、膠腫、グリア芽腫、膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝癌、肝細胞がん、ホルモン不感性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肝臓がん、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン；バーキット）、膀胱、胸部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び増殖過剰障害、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性多血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴ）、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌、充実性腫瘍（癌及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮細胞癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、並びにウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項２０に記載の使用のための化合物。
  22. 前記がんが、肝細胞がん、結腸の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害（例えば結腸がん）、肺がん、乳がん、前立腺がん、黒色腫、及び卵巣がんからなる群から選択される、請求項２０に記載の使用のための化合物。
  23. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象におけるＳＭＡＲＣＡ２媒介性障害を治療する方法。
  24. 請求項２２に記載の方法における、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  25. 対象におけるＳＭＡＲＣＡ２媒介性障害を治療するための医薬の製造のための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  26. 本明細書に記載された発明。
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