JP2023507016A

JP2023507016A - Ｂｏｐｔａカルシウム錯体

Info

Publication number: JP2023507016A
Application number: JP2022537709A
Authority: JP
Inventors: バニン，アンドレア; ガリンベルティ，ラウラ; ナポリターノ，ロベルタ; フレッタ，ロベルタ
Original assignee: Bracco Imaging SpA
Current assignee: Bracco Imaging SpA
Priority date: 2019-12-20
Filing date: 2020-12-17
Publication date: 2023-02-20
Also published as: US20230046541A1; CN114845990A; EP4077271A1; US11667601B2; WO2021122941A1

Abstract

本発明は、塩の形態の（４ＲＳ）（４－カルボキシ－５，８，１１－トリス（カルボキシメチル）－１－フェニル－２－オキサ－５，８，１１－トリアザトリデカン－１３－オエート（５－））ペンタハイドロゲン（ＢＯＰＴＡ）のカルシウム錯体、その製造方法、および該塩を含む製剤に関する。

Description

発明の分野
本発明は、一般に、塩の形態の（４ＲＳ）（４－カルボキシ－５，８，１１－トリス（カルボキシメチル）－１－フェニル－２－オキサ－５，８，１１－トリアザトリデカン－１３－オエート（５－））ペンタハイドロゲン（ＢＯＰＴＡ）のカルシウム錯体、その製造、およびそれを含む医薬組成物の製造におけるその使用に関する。

発明の背景
金属キレート錯体、より一般的にはカルシウム（Ｃａ^２＋）や亜鉛（Ｚｎ^２＋）との錯体が、金属イオンや放射性核種を含む重金属の治療のための医薬において知られている。例えば、文献１（Wax, P. M., J. Med. Toxicol. 2013, 9:303-307）には、捕捉剤として現在FDAが承認した市販のキレート剤について報告されている。

カルシウム錯体の例は、文献２（ＵＳ９４４７０５３Ｂ２－ Bayer Intellectual Property GmbH)、および文献３（ＥＰ１２１０３５３）あるいは文献４（ＵＳ５８７６６９５－ Schering AG)に記載されている。

出願人は、新たなカルシウム錯体化合物、すなわち、（４ＲＳ）－［４－カルボキシ－５，８，１１－トリス（カルボキシメチル）－１－フェニル－２－オキサ－５，８，１１－トリアザトリデカン－１３－オエート（５－）］ペンタハイドロゲンキレートリガンド（別名ＢＯＰＴＡとして知られる）のカルシウム錯体化合物を見出した。出願人は、また、このような化合物の有利な製造および単離を可能にする新しい合成手順を見出した。

実のところ、本出願人が観察したところ、ガドベネート（Ｇｄ－ＢＯＰＴＡ）ジメグルミンの固体形態を製造するための公知の製造方法（例えば、文献５（ＷＯ２０１６０１２３８６）参照）は、Ｃａ－ＢＯＰＴＡの効果的な製造には使用できないことが分かった。

出願人は、予想外にも、ＢＯＰＴＡのカルシウム錯体が、適切な操作条件を用いて、塩として、固体の、そして好都合にろ過可能な物理的形態で得られることを見出した。

したがって、出願人は、初めて、医薬用途に適した、固体の形態のＣａ－ＢＯＰＴＡ塩の製造方法を提案する。提案された製造方法は、その良好な溶解性、良好な流動性、良好な収率および高い品質によって医薬溶液の製造に有利に使用できる、固体の生成物を得ることを可能にする。

本発明は、一般に、（４ＲＳ）（４－カルボキシ－５，８，１１－トリス（カルボキシメチル）－１－フェニル－２－オキサ－５，８，１１－トリアザトリデカン－１３－オエート（５－））ペンタハイドロゲン（ＢＯＰＴＡ）のカルシウム錯体、およびその塩、それらの製造、ならびにそれらを含む医薬組成物の製造におけるそれらの使用に関する。

好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、Ｘ^＋は、好ましくはナトリウム（Ｎａ^＋）またはカリウム（Ｋ^＋）などのアルカリ金属、およびアンモニウム（ＮＨ_４ ^＋）から選択される、より好ましくはＮａ^＋である、１価のカチオンを表す］
で示される、塩としてのＢＯＰＴＡのカルシウム錯体に関する。

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の固体形態の製造方法に関する。

さらなる態様において、本発明は、１つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤及びガレノス添加剤と混和した式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。

発明の詳細な説明
本明細書および特許請求の範囲において、ＢＯＰＴＡなる語は、
式（ＩＩＩ）：

で示されるキレート剤（４ＲＳ）－［４－カルボキシ－５，８，１１－トリス（カルボキシメチル）－１－フェニル－２－オキサ－５，８，１１－トリアザトリデカン－１３－オエート（５－）］ペンタハイドロゲン、または
式（ＩＩＩ’）：

で示されるそのアニオン形態、または
その任意の部分的アニオン形態である。

本明細書および特許請求の範囲において、キレート剤およびリガンドという表現は互換的に使用される。

本明細書で定義するように、ＢＯＰＴＡのカルシウム錯体（アニオン形態）は、
式（ＩＩ）：

で示される化合物である。

「錯体」なる用語は、化学分野における慣用的な意味を有する。一般に、金属と共有できる電子対を１つ以上有するイオンまたは分子である、１つ以上のリガンドに配位する中心の金属原子またはイオンを含んでなる金属錯体を指す。

本発明の式ＩＩで示される錯体は、配位中心としてのカルシウムイオン（すなわちＣａ^２＋）およびキレート剤としてのＢＯＰＴＡを含んでなる。本発明で好ましいのは、ＢＯＰＴＡリガンドと錯体を形成した単一のカルシウムを有する、ＢＯＰＴＡモノカルシウム錯体化合物である。ＢＯＰＴＡリガンドは、完全または部分的なイオン形態であってよい。

本明細書および特許請求の範囲において、式ＩＩで示されるＢＯＰＴＡのカルシウム錯体は、Ｃａ－ＢＯＰＴＡ、またはＣａ－ＢＯＰＴＡ錯体またはＢＯＰＴＡのカルシウム錯体と互換的に示される。

本発明の一態様は、薬学的に許容される塩の形態である式ＩＩで示されるＣａ－ＢＯＰＴＡ錯体に関する。本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、カルシウムイオンの錯体形成に関与しないＢＯＰＴＡのカルボキシル基の少なくとも１つがイオン形態（すなわち、－ＣＯＯ^－）として存在し、生理学的に適合する塩基の対応するカチオンと相互作用するＣａ－ＢＯＰＴＡ錯体を指す。このフリーのカルボン酸基の実際の数は、例えば、その錯体を含む溶液のｐＨに依存し得る。

Ｃａ－ＢＯＰＴＡの塩を製造するために使用することができる好適なカチオンの例は、無機の（一価）カチオンである。好ましいカチオンには、カリウム（Ｋ^＋）やナトリウム（Ｎａ^＋）などのアルカリイオンの群、またはアンモニウムイオン（ＮＨ_４ ^＋）が含まれる。

好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉａ：

で示される、三ナトリウム塩としてのＢＯＰＴＡのカルシウム錯体に関する。

式Ｉａで示される化合物は、（４ＲＳ）－［４－カルボキシ－５，８，１１－トリス（カルボキシメチル）－１－フェニル－２－オキサ－５，８，１１－トリアザトリデカン－１３－オエート（５－）］カルシエート（３－）三ナトリウムとして示すこともできる。

「式Ｉａで示されるカルシウム錯体三ナトリウム塩」及び「式Ｉａで示される化合物」という表現は、本明細書及び特許請求の範囲において互換的に使用される。

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の固体形態を製造するための製造方法であって、
ａ）水性溶媒中で、カルシウムイオンを含む化合物、リガンドＢＯＰＴＡおよびカチオンＸを含む化合物を混和することにより、式Ｉの化合物の水溶液を得ること；
ｂ）任意選択で、ステップａ）で得られた溶液のｐＨを調整すること；
ｃ）得られた溶液にエタノールを添加し、式Ｉの化合物の固体形態の沈殿を得ること；
ｄ）得られた固体形態の式Ｉのカルシウム錯体を回収すること
を含んでなる製造方法に関する。

本発明の製造方法は、医薬化合物に関する国際機関が定めた品質基準に有利に適合する式Ｉで示される化合物の結晶性の固体形態の単離を可能にする。

ステップａ）
本発明の製造方法のステップａ）は、カルシウムイオンを含む化合物、リガンドＢＯＰＴＡ、およびカチオンＸを含む化合物を、水性溶媒中で混和することによって式Ｉの化合物の水溶液を得ることを含んでなる。

水性溶媒は、水、生理食塩水及び極性の高い有機溶媒などの高極性溶媒の群、及びそれらの適当な混合物から好ましく選択される。より好ましくは、前記水性溶媒は、水を含んでなる。

本明細書において、「カルシウムイオン（Ｃａ^２＋）を含む化合物」、略して「カルシウム化合物」という表現は、カルシウムカチオンとアニオンがイオン結合した電気的に中性な（実効電荷を持たない）化合物を指す。適当なカルシウム化合物としては、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）_２）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ_３）、酢酸カルシウム（Ｃａ（ＣＨ_３ＣＯＯ）_２）、酸化カルシウム（ＣａＯ_２）および塩化カルシウム（ＣａＣｌ_２）などが挙げられる。本発明によれば、カルシウムイオンを含む化合物は、好ましくは水酸化カルシウム又は炭酸カルシウムである。

本発明の実施形態において、ステップａ）のカチオンＸを含む化合物は、塩基、好ましくは無機塩基であり、該塩基のカチオンは、ＢＯＰＴＡのフリーのカルボン酸基と塩を形成することが可能である。

適当な無機塩基の例としては、例えば、アルカリ金属の水酸化物または炭酸塩、例えば、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ_３）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）や、アンモニウムの水酸化物または炭酸塩、例えば、炭酸アンモニウム（（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３）、炭酸水素アンモニウム（（ＮＨ_４）ＨＣＯ_３）、水酸化アンモニウム（ＮＨ_４ＯＨ）などが挙げられる。好ましくは、ステップａ）の塩基は、水酸化ナトリウム（すなわち、ＮａＯＨ）である。

出願人によって観察されたように、例えばメグルミンまたはカルシウムの塩としてＣａ－ＢＯＰＴＡ錯体を得るために、ステップａ）で有機塩基またはアルカリ土類金属の塩基を添加すると、満足のいかない結果（例えば、粘着性固体の塊の形態の最終産物）が得られた。

本発明の実施形態では、ステップａ）で、カチオンＸを含む化合物を、水溶液として、カルシウムイオンおよびリガンドＢＯＰＴＡを含む化合物と混和させる。

別の実施形態では、ステップａ）で、カチオンＸを含む化合物を、固体形態として、カルシウムイオンおよびリガンドＢＯＰＴＡを含む化合物と混和させる。

本発明の好ましい実施形態では、ステップａ）における、ＢＯＰＴＡとカチオンＸを含む化合物とのモル比は、好ましくは１：１．５～１：３ｍｏｌ／ｍｏｌであり、より好ましくは１：２．５～１：３ｍｏｌ／ｍｏｌ、より好ましくは１：２．５ｍｏｌ／ｍｏｌである。

ステップａ）は、水性溶媒中で、カルシウムイオンを含んでなる化合物、リガンドＢＯＰＴＡ、およびカチオンＸを含んでなる化合物を混和し、得られた混和物を０．５～２４時間、好ましくは２～２０時間、より好ましくは４時間撹拌して、式Ｉの化合物の水溶液を得る。

本発明によれば、ステップａ）の間に、Ｃａ^２＋イオンとＢＯＰＴＡとの間で錯体形成反応が起こる。この錯体形成反応の生成物は、式ＩＩで示されるＣａ－ＢＯＰＴＡ錯体である。

ステップａ）において、Ｃａ^２＋イオンとＢＯＰＴＡとの理論化学量論比は、２～０．５、好ましくは０．９５～１．０５、さらに好ましくは１である。

別の実施形態では、ステップａ）の終了時に、カルシウムイオンを含む化合物またはＢＯＰＴＡの追加量を混和することができる。この追加量により、フリーのリガンドまたはフリーのＣａ^２＋を含まない、あるいは、フリーのＣａ^２＋またはフリーのＢＯＰＴＡの過剰量が少ない、式Ｉの化合物の水溶液を得ることができる。

好ましい実施形態では、ステップａ）の終了時で、式Ｉの化合物の水溶液は、過剰量のフリーのＣａ^２＋を含み、この過剰量は、Ｃａ－ＢＯＰＴＡに対し０．０９モル当量（すなわち９％ｍｏｌ／ｍｏｌ）より少なく、より好ましくは０．０５モル当量（すなわち５％ｍｏｌ／ｍｏｌ）より少なく、最小で０．９×１０^－４モル当量（０．００９％ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。

出願人によって観察されたように、１０％ｍｏｌ／ｍｏｌより多い過剰量のＣａ^２＋を使用してＣａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウム塩を製造すると、医薬用途にあまり適さない最終産物が得られることになりかねない。予想外にも、約２％ｍｏｌ／ｍｏｌ過剰のカルシウムイオンを使用すると、提案された製造方法の終了時に、良好な特性と良好な収率（すなわち９４．５％）を有するＣａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウムの適切な固体形態が得られた。

ステップｂ）
本発明の製造方法の任意選択のステップｂ）は、ステップａ）で得られた式Ｉの化合物の水溶液のｐＨを、好ましくは塩基の添加により調整することを含んでなる。

ステップｂ）は、ステップａ）の溶液のｐＨが所望の範囲にない場合に必要である。

本発明の好ましい実施形態では、ステップｂ）で、ｐＨを、６．５～９．５、より好ましくは７．０～８．５、さらに好ましくは７．５に近い値になるように調整する。

出願人によって観察されたように、低いｐＨの値（例えばｐＨ６．１）の式Ｉの化合物（特に式Ｉａで示される）の水溶液では、最終生成物が粘着性の塊として形成した。同様に、９．５より高いｐＨの値では、最終生成物が固体の塊の形態で得られた。これら両方の場合では、提案した製造方法の終了時に得られる最終生成物は、医薬用途にはあまり適さないものであった。

本発明のある実施形態では、ステップｂ）でのｐＨを、塩基、好ましくは無機塩基の添加によって調整し、ここで該塩基のカチオンは、ＢＯＰＴＡのフリーのカルボン酸基と塩を形成することが可能である。

本発明によれば、ステップｂ）における適当な無機塩基の例としては、例えば、アルカリ金属の水酸化物または炭酸塩、例えば、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ_３）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）や、アンモニウムの水酸化物または炭酸塩、例えば、炭酸アンモニウム（（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３）、炭酸水素アンモニウム（（ＮＨ_４）ＨＣＯ_３）および水酸化アンモニウム（ＮＨ_４ＯＨ）などである。

本発明の好ましい実施形態では、ステップｂ）の塩基は、ステップａ）の塩基と同じである。さらに好ましい実施形態では、ステップｂ）の塩基は、水酸化ナトリウムである。

本発明の別の実施形態では、ステップｂ）の塩基は、ステップａ）の塩基のカチオンとは異なるカチオンを含んでなる。この別の実施形態では、ステップｂ）の終了時に、混合塩の形態の式ＩＩで示されるＣａ－ＢＯＰＴＡ錯体の溶液が得られる。

本明細書において、「混合塩」なる表現は、式ＩＩで示されるＣａ－ＢＯＰＴＡ錯体の薬学的に許容される塩を示し、ここで、イオン形態（すなわちＣＯＯ^－）で存在しカルシウムイオンの正電荷によって相殺されない、ＢＯＰＴＡのカルボキシル基は、生理的に適合する塩基の少なくとも２つの異なる対応するカチオンと相互作用し得る。このフリーのカルボン酸基の実際の数は、例えば、ｐＨの値に依存して、それらがプロトン化された形態にある場合があるので、錯体を含む溶液のｐＨに依存し得る。

本発明のある実施形態では、提案する製造方法のステップａ）およびステップｂ）は、０℃～１００℃、好ましくは１０℃～８０℃、より好ましくは１５℃～６０℃の反応温度で実施する。

本発明の好ましい実施形態では、ステップｂ）の終了時に、式Ｉの化合物の溶液が得られ、ここで、該化合物の濃度（溶液の全重量に対するｗ／ｗ）は、３０％～８０％、好ましくは４０％～７５％、より好ましくは４５％～７０％である。

好ましくは、ステップｂ）の終了時に、式Ｉの化合物の水溶液を蒸留して溶液を濃縮し、上記で定義した濃度の式Ｉの化合物の溶液を得る。

この蒸留プロセスは、好ましくは５０℃～１００℃、より好ましくは５０℃～７０℃、さらに好ましくは５０℃～６０℃の温度で実施する。

この蒸留プロセスは、好ましくは大気圧にて（すなわち１０１３２５Ｐａ）、またはより好ましくは減圧下で、例えば０～２．０×１０^４Ｐａ、好ましくは２．５×１０^３～１．５×１０^４Ｐａ、より好ましくは５．０×１０^３～１．０×１０^４Ｐａにて実施する。

本発明のある実施形態では、前記蒸留プロセスは、５０～６０℃の温度にて、５．０×１０^３～１．０×１０^４Ｐａの減圧下で実施する。

ステップｃ）
本発明によれば、提案された製造方法のステップｃ）は、式Ｉの化合物、好ましくは式Ｉａで示される化合物を固体形態で沈殿させるために、Ｃａ－ＢＯＰＴＡ塩の得られた溶液にエタノールを加えることを含んでなる。

出願人は、Ｃａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウム塩の沈殿のための溶媒をいくつか（アセトンや数種類の短鎖アルコール、例えば１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール）テストした。しかし、Ｃａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウムの単離におけるこれらの予備的な試みは、油性の生成物または許容できない特性（例えば、ゴム状の、粘着性のまたはガラス状の固体）を有する固体など、不満足な結果をもたらし、いくつかの例（すなわちメタノール）では沈殿さえできなかった。

このように、出願人は、驚くべきことに、Ｃａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウム塩溶液にエタノールを添加することによって、Ｃａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウム塩の適切な固体形態を得ることが可能であることを見出した。

本明細書において、「適切な固体形態」なる表現は、高い溶解度、高い溶解速度、高い純度、および高い流動性などの適切な物理化学的特性を有する、医薬用途に適したＣａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウムのろ過可能な固体形態を示す。

本発明の好ましい実施形態によれば、提案された製造方法のステップｃ）は、式Ｉａで示される化合物を固体形態で沈殿させるために、Ｃａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウム塩の水溶液にエタノールを添加することを含んでなる。

本発明の別の実施形態によれば、提案された製造方法のステップｃ）は、エタノールにこの水溶液を添加して実施することができる。

本発明のある実施形態では、ＢＯＰＴＡとエタノールとの重量比は、好ましくは１：４～１：３０ｗ／ｗ、より好ましくは１：５～１：１５ｗ／ｗ、さらにより好ましくは１：７～１：１２ｗ／ｗである。

本発明の好ましい実施形態では、ステップｃ）におけるＣａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウムの沈殿は、式Ｉａで示されるカルシウム錯体の溶液の濃度が３０％～８０％、好ましくは４０％～７５％、より好ましくは４５％～７０％の場合に得られる。

例えば、出願人は、式Ｉａで示される化合物の濃度が４０％より低い場合は沈殿が生じず、水溶液の濃度が７０％より高い場合は非常に粘性が高く濾過および乾燥が困難な非常に薄い（very thin）固体が形成することを観察した。

ステップｃ）は、好ましくは２０～８０℃、より好ましくは４０～７０℃、さらにより好ましくは５０～６０℃の温度で実施する。

本発明のさらなる実施形態によれば、提案された製造方法のステップｃ）の終了時に、沈殿したＣａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウム塩の懸濁液を、３０℃未満、より好ましくは２０℃未満、さらに好ましくは１０℃の温度まで冷却する。

ステップｄ）
本発明によれば、提案された製造方法のステップｄ）は、得られた式Ｉのカルシウム錯体の固体形態、好ましくは式Ｉａで示されるカルシウム錯体の固体形態を回収することを含んでなる。

本明細書および特許請求の範囲において、「単離手順」なる表現は、化学分野における慣用の意味を有し、混合物から物質を分離し、それにより不純物と考えられる物質を除去することを意図した任意のプロセスを示す。

適当な単離手順の例は、濾過および遠心分離である。

本発明の好ましい実施形態では、式Ｉａで示されるＣａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウム塩の固体形態を濾過により単離する。

本発明の別の実施形態によれば、単離後、Ｃａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウム塩をエタノールで洗浄し、減圧下、好ましくは０～２．０×１０^４Ｐａ、より好ましくは２．５×１０^３～１．５×１０^４Ｐａ、さらにより好ましくは５．０×１０^３～１．０×１０^４Ｐａで、少なくとも３０℃以上、好ましくは３０℃～１００℃、より好ましくは５０℃～７０℃、さらにより好ましくは５０℃～６０℃の温度にて、乾燥させる。

このようにして調製したＣａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウム塩は、非常に高い品質によって特徴付けられる。この塩の固体形態は無色で、水に溶解し、純度は９７．０％以上で、いくつかのバッチでは９９．５％以上である。

ＴＧ－ＩＲ、ＤＳＣ、ＩＲおよび元素分析は、式Ｉａで示される提案された化合物と一致した。

プロセス全体は、高い再現性と作業性によって特徴付けられる。実施例で詳細に説明するように、全体の収率は約９４％に達する。

本発明の別の態様は、有効量の式Ｉの化合物、好ましくは式Ｉａで示される化合物、および１つ以上の薬学的に許容される担体、ガレノス希釈剤および添加剤を含み、生体の器官または組織における重金属の保持を制限または防止するための、捕捉剤としての使用に有用な、医薬組成物に関する。

この医薬組成物は、文献で公知の方法に従い製造することができ、本発明のカルシウム錯体の塩を、ガレノス製剤に一般的に用いられる添加剤とともに水性媒体に溶解した後、任意選択でその溶液を滅菌する。適当な添加剤は、例えば、生理学的な緩衝剤、電解質、および酸化防止剤である。

さらなる態様では、本発明は、治療的または診断的使用のための、医薬としての、式Ｉの化合物、好ましくは式Ｉａで示される化合物、またはそれを含む医薬組成物の、使用に関する。ある実施形態では、医薬用途は、重金属の捕捉剤としての、例えば、生体における既知のまたは可能性のある重金属の保持または蓄積を防止、除去または低減するための捕捉剤としての使用である。本発明のカルシウムキレートで処置（すなわち、除去または低減）され得る金属としては、錯体からカルシウムを置換する２価および３価の金属イオンが挙げられる。適当な例としては、鉛；遷移金属（クロム、鉄、カドミウム、マンガン、水銀など）；ならびにランタノイドおよびアクチノイド（それぞれＭＲＩ診断や核医学で典型的に用いられる常磁性金属イオンおよび放射性核種を含む）が挙げられる。

注目すべきことに、本発明の製造方法は、金属の保持を低減または防止するための医薬組成物の製造における捕捉剤としての使用を意図した、ＣａＢＯＰＴＡ（三ナトリウム）塩の製造のために、大規模であっても便利に採用することができる。

以下の実施例は、本発明をさらに説明するのに役立つであろう。

実施例１：直接の沈殿によるＣａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウム塩の製造
メカニカルスターラーを備えた１．５Ｌの反応器中で、水酸化カルシウム（６８．２０ｇ，分析９９．１％ｗ／ｗ，０．９１２ｍｏｌ）を水７５０ｍＬに懸濁させる。２０℃にてＢＯＰＴＡ（５００．０ｇ，分析９１．３９％，０．８９０ｍｏｌ）を何回かに分けて投入した後、２８％ＮａＯＨ溶液（３１７．８ｇ）を約１時間で滴加する。
この懸濁液を４時間攪拌する。最後に透明な溶液が得られ、２８％ＮａＯＨを加えてｐＨを７．４７に調整する。
この溶液を５０～６０℃にて、減圧下（５０～１００ｍｂａｒ、すなわち５．０×１０^３～１．０×１０^４Ｐａ）で部分的に蒸留し、生成物の濃度を６４．９％ｗ／ｗにする。次いで、温度を４０～５０℃に保ちながら、エタノール（３．８５ｋｇ）を２．５時間で添加する。
得られた懸濁液を同じ温度でさらに０．５時間撹拌した後、４時間で０℃に冷却し、この温度で１１時間維持する。最後に固体をろ過により単離し、エタノール（７５０ｇ、あらかじめ０℃に冷却）で洗浄し、減圧下（ｐ＜３０ｍｂａｒ、すなわち＜３．０×１０^３Ｐａ）、５０℃にて３６時間乾燥させる。
５７５．８ｇのＣａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウムが得られる（収率９４．５％）。

実施例２：逆沈殿によるＣａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウムの製造
メカニカルスターラーを備えた２Ｌの反応器中で、ペレット状のＮａＯＨ（８０．２８ｇ，２．０１ｍｏｌ）およびＢＯＰＴＡ（４５０．０ｇ，分析９１．６％ｗ／ｗ，０．８０３ｍｏｌ）を２５℃にて１５７５ｍＬの水に溶解させる。次に、攪拌しながら、ＣａＣＯ_３（８０．３６ｇ，０．８０３ｍｏｌ）を何回かに分けて約１時間で投入する。
混合物を２５℃で１時間維持した後、５５℃に４時間加熱して無水炭酸を除去する。最後に、３０％ＮａＯＨを加えてｐＨを７．０５に調整する。
この溶液を５０～６０℃にて、減圧下（５０～１００ｍｂａｒ、すなわち５．０×１０^３～１．０×１０^４Ｐａ）で部分的に蒸留し、生成物の濃度を５１．６％ｗ／ｗにする。
５Ｌの反応器に４．９２ｋｇのエタノールを投入し、濃縮した溶液を２０℃にて２．５時間で添加する。得られた懸濁液をさらに１時間撹拌した後、濾過する。湿った固体を減圧下（ｐ＜３０ｍｂａｒ、すなわち＜３．０×１０^３Ｐａ）、４０℃にて１６時間乾燥させる。
４００．３ｇのＣａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウムが得られる（収率８０．７％）。

実施例３２－プロパノールを用いたＣａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウムの製造
実施例２に記載したとおりに製造したＣａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウム（２００ｇ、濃度５１．８％）の水溶液を、４５℃にて、減圧下（５０～１００ｍｂａｒ、すなわち５．０×１０^３～１．０×１０^４Ｐａ）で部分的に蒸留して濃度を６３％にする。
同じ温度で２－プロパノール（６５５．０ｇ）を１．５時間で滴加する。次いで、懸濁液を室温に冷却する。油性の粘着性のある生成物が得られる。

実施例４アセトンを用いたＣａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウムの製造
メカニカルスターラーを備えた１．５Ｌの反応器に、３０％ＮａＯＨ溶液（２９７．４ｇ）および水（２３８．４ｇ）を投入する。ＢＯＰＴＡ（５００．０ｇ，分析９１．６３％，０．８９０ｍｏｌ）を２０℃にて何回かに分けて投入する。
完全に溶解したら、水酸化カルシウム（６６．１ｇ，０．８９ｍｏｌ）を添加する。
得られた懸濁液を１時間撹拌し、５５℃に加熱し、撹拌しながらさらに４時間維持する。最後に混合物を２５℃に冷却し、この温度で一晩維持する。次いで、３０％ＮａＯＨを加えてｐＨを７．０１に調整する。
このＣａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウムの水溶液（２００ｇ、濃度４６．０％）を、４０℃にて、減圧下（５０～１００ｍｂａｒ、すなわち５．０×１０^３～１．０×１０^４Ｐａ）で部分的に蒸留して濃度を５５．１％にする。
同じ温度でアセトン（９１１．６ｇ）を加える。次いで、懸濁液を４０℃で一晩維持する。油性の粘着性のある生成物が得られる。

実施例５１－プロパノールを用いたＣａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウムの製造
メカニカルスターラーを備えた１．５Ｌの反応器中で、炭酸カルシウム（９０．９３ｇ，０．９１ｍｏｌ）を水２１２ｍＬに懸濁させる。ＢＯＰＴＡ（５００．０ｇ，分析９１．４８％，０．８９ｍｏｌ）と３０％ＮａＯＨ溶液（３１７．８ｇ）を２５℃にて交互に約８時間で添加する。
懸濁液を１時間で５０℃に加熱し、３時間撹拌する。次いで、懸濁液を１時間で２５℃に冷却し、この温度で一晩維持する。最後に透明な溶液が得られ、３０％ＮａＯＨを加えてｐＨを７．０に調整する。
このＣａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウムの水溶液の一部（１１０ｇ、濃度４６．７％）を４０℃で加熱する。同じ温度で１－プロパノール（１７９．５ｇ）を添加する。次いで、得られた濁った混合物を５０℃に加熱し、完全な溶液を得、４時間で５℃に冷却する。油状の生成物が得られる。

実施例６ｐＨ６．１の溶液によるＣａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウムの製造
メカニカルスターラーを備えた１Ｌの反応器中で、水酸化カルシウム（２０．２６ｇ，分析９９．１％ｗ／ｗ，２７１ｍｍｏｌ）を水１５０ｍＬに懸濁させる。２０℃にてＢＯＰＴＡ（１５０．０ｇ，分析９１．８％，２６８ｍｍｏｌ）を何回かに分けて投入した後、３０％ＮａＯＨ溶液（８９．３７ｇ）を約１時間で滴加する。
懸濁液を１６時間撹拌する。最後にｐＨ６．０７の透明な溶液が得られる。
この溶液を５０～６０℃にて、減圧下（５０～１００ｍｂａｒ、すなわち５．０×１０^３～１．０×１０^４Ｐａ）で部分的に蒸留し、生成物の濃度を５９．０３％ｗ／ｗにする。次いで、温度を４０℃に保ちながら、エタノール（１．０６ｋｇ）を２．５時間で添加する。
粘着性のある塊状の生成物が得られる。

実施例７１０％ｍｏｌ／ｍｏｌ過剰のＣａ ^２＋によるＣａ－ＢＯＰＴＡ三ナトリウムの製造
メカニカルスターラーを備えた１．５Ｌの反応器中で、水酸化カルシウム（１７．６４ｇ，分析９９．１％ｗ／ｗ，２３６ｍｍｏｌ）を１３５ｍＬの水に懸濁させる。２０℃にてＢＯＰＴＡ（１２０．０ｇ，分析９１．８％，２１５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて投入した後、３０％ＮａＯＨ溶液（７１．５０ｇ）を約１時間で滴加する。
この懸濁液を１６時間攪拌する。最後に透明な溶液が得られ、３０％ＮａＯＨを加えてｐＨを７．０６に調整する。
この溶液を５０℃にて、減圧下（５０～１００ｍｂａｒ、すなわち５．０×１０^３～１．０×１０^４Ｐａ）で部分的に蒸留し、生成物の濃度を６５．６％ｗ／ｗにする。次いで、温度を４０～５０℃に保ちながら、エタノール（９９３ｇ）を約２時間で添加する。
得られた懸濁液を同温度でさらに０．５時間撹拌した後、４時間で０℃に冷却し、この温度で１６時間維持する。
得られた固体は粘着性があり、反応器の壁面に大きな塊やクラスト（crusts）を形成し、定量的に回収することができない。

実施例８Ｃａ－ＢＯＰＴＡトリメグルミンの製造
メカニカルスターラーを備えた４Ｌの反応器中で、メグルミン（１７４．２ｇ、８９２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの水に溶解し、１５～２０℃にてＢＯＰＴＡ（２５０．０ｇ、分析９１．６％、４４６ｍｍｏｌ）と水酸化カルシウム（３４．２２ｇ、分析９９．１％ｗ／ｗ、４５７ｍｍｏｌ）を何回かに分けて投入する。混合物を２０℃にて１６時間攪拌する。最後に透明な溶液が得られ、メグルミンを加えてｐＨを７．５０に調整する。
この溶液を５０℃にて、減圧下（５０～１００ｍｂａｒ、すなわち５．０×１０^３～１．０×１０^４Ｐａ）で部分的に蒸留し、生成物の濃度を６５．８７％ｗ／ｗにする。
次いで、温度を４０～５０℃に保ちながら、エタノール（２．５０ｋｇ）を約２時間で添加する。
得られた懸濁液を同温度でさらに０．５時間撹拌した後、４時間で３℃に冷却し、この温度で１４時間維持する。
得られた固体は粘着性があり、大きな塊を形成している。

Claims

式Ｉ

［式中、Ｘ^＋はアルカリ金属カチオン及びアンモニウム（ＮＨ_４ ^＋）から選択される１価のカチオンを表す］
で示される化合物。
Ｘがナトリウムである、請求項１記載の化合物。
請求項１記載の化合物の固体形態を製造する方法であって、
ａ）カルシウムイオンを含む化合物、式ＩＩＩ’

で示されるリガンドＢＯＰＴＡ、およびカチオンＸを含む化合物を水性溶媒中で混和することにより、式Ｉの化合物の水溶液を得ること；
ｂ）任意選択で、ステップａ）で得られた溶液のｐＨを調整すること；
ｃ）得られた溶液にエタノールを添加し、式Ｉの化合物の固体形態の沈殿を得ること；
ｄ）得られた固体形態の式Ｉのカルシウム錯体を回収すること
を含んでなる製造方法。
カルシウムイオンを含む化合物が、水酸化カルシウムまたは炭酸カルシウムである、請求項３に記載の製造方法。
ステップａ）のカチオンＸを含む化合物が、アルカリ金属のまたはアンモニウムの水酸化物または炭酸塩から選択される塩基である、請求項３または４に記載の製造方法。
ステップａ）のカチオンＸを含む化合物が水酸化ナトリウムである、請求項５に記載の製造方法。
ステップａ）において、式ＩＩＩ’の化合物とカチオンＸを含む化合物とのモル比が、１：１．５～１：３ｍｏｌ／ｍｏｌである、請求項３～６のいずれかに記載の製造方法。
前記比が１：２．５～１：３ｍｏｌ／ｍｏｌである、請求項７に記載の製造方法。
ステップａ）の終了時に、水溶液がＣａ－ＢＯＰＴＡに対して過剰のフリーのＣａ^２＋を含む、請求項３～８のいずれかに記載の製造方法。
前記フリーのＣａ^２＋の過剰量が、Ｃａ－ＢＯＰＴＡに対して０．０９モル当量より低い、請求項９に記載の製造方法。
前記フリーのＣａ^２＋の過剰量が、Ｃａ－ＢＯＰＴＡに対して０．０５モル当量より低い、請求項９に記載の製造方法。
任意選択のステップｂ）が、ステップａ）で得られた式Ｉの化合物の水溶液のｐＨを塩基の添加により調整することを含む、請求項３～１１のいずれかに記載の製造方法。
塩基が、アルカリ金属のまたはアンモニウムの水酸化物または炭酸塩から選択される、請求項１２に記載の製造方法。
塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１３に記載の製造方法。
任意選択のステップｂ）で、ｐＨが６．５～９．５に調整される、請求項３～１４のいずれかに記載の製造方法。
ｐＨが７．０～８．５に調整される、請求項１５に記載の製造方法。
式ＩＩＩ’の化合物とエタノールの比率が、１：４～１：３０（ｗ／ｗ）である、請求項３～１６のいずれかに記載の製造方法。
前記比が、１：５～１：１５である、請求項１７に記載の製造方法。
請求項１または請求項２に記載の化合物の有効量と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、ガレノス希釈剤および添加剤を含む、医薬組成物。
医薬としての請求項１または請求項２記載の化合物の使用。