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JP2023554643A - Ｃｄｋ阻害剤及び医薬としてのその使用 - Google Patents

Ｃｄｋ阻害剤及び医薬としてのその使用 Download PDF

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JP2023554643A JP2023537129A JP2023537129A JP2023554643A JP 2023554643 A JP2023554643 A JP 2023554643A JP 2023537129 A JP2023537129 A JP 2023537129A JP 2023537129 A JP2023537129 A JP 2023537129A JP 2023554643 A JP2023554643 A JP 2023554643A
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ダブリュー ブースキング，アンドリュー
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パウリー，サラ
ロールフィング，カタリーナ
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Abstract

本開示は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物、並びにその使用及び調製の方法を対象とする。TIFF2023554643000243.tif35128

Description

本開示は、ＣＤＫ阻害剤及びその使用方法を対象とする。
サイクリン依存性キナーゼ（Cyclin-dependent kinase、ＣＤＫ）は、細胞周期及び遺伝子転写調節において重要な役割を果たす保存されたセリン／スレオニンキナーゼのファミリーである（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ ２０１４）。細胞周期ＣＤＫサブファミリーの中で、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６は、第１ギャップ期（Ｇ１）からＤＮＡ合成期（Ｓ）への細胞の進入を制御するマスタ調節因子である。このプロセス中、サイクリンＤタンパク質レベルは増加し、ＣＤＫ４／６と複合体を形成し、それらのキナーゼ活性を活性化する。活性化されたＣＤＫ４／６複合体は、網膜芽腫タンパク（ＲＢ１）及び他のＲＢ１様タンパクをリン酸化し、それらの結合親和性を低減し、Ｅ２Ｆ転写因子からＲＢ１含有転写リプレッサ複合体を放出し、Ｅ２Ｆ制御細胞周期遺伝子の活性化及び細胞周期の進行をもたらす（Ｌａｐｅｎｎａ ａｎｄ Ｇｉｏｒｄａｎｏ ２００９、Ａｓｇｈａｒ，Ｗｉｔｋｉｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．２０１５）。
ＣＤＫ４／６が細胞周期調節において中心的役割を果たし、その機能不全が、がんの顕著な特徴であると仮定すれば（Ｈａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ２０１１）、内因性ＣＤＫ４／６阻害剤ｐ１６ＩＮＫ４Ａの（エピ）ジェネティックな不活化並びにＣＤＫ４／６及びサイクリンＤタンパク質の増幅／過剰発現などのＣＤＫ４／６経路の調節不全が、がんにおいて頻繁に観察されている（Ｌａｐｅｎｎａ ａｎｄ Ｇｉｏｒｄａｎｏ ２００９、Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ ａｎｄ Ｂａｒｂａｃｉｄ ２００９、Ａｓｇｈａｒ，Ｗｉｔｋｉｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｏ’Ｌｅａｒｙ，Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ．２０１６）。ＣＤＫ４／６は、がん治療のための潜在的な治療標的として集中的に研究されており、最近、内分泌療法と組み合わせて、ホルモン受容体（hormone receptor、ＨＲ）陽性及びヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性転移性乳がんを治療するためにＣＤＫ４／６選択的阻害剤、すなわちパルボシクリブ（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．２０１７）、リボシクリブ（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．２０１７）、及びアベマシクリブ（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．２０１８）が承認され、この論文の正当性を更に証明した。
神経膠芽腫（glioblastoma、ＧＢＭ）及び脳転移などの中枢神経系（Central nervous system、ＣＮＳ）疾患は、差し迫った満たされていない必要性を有する困難な悪性腫瘍である。ＧＢＭは、成人において最も一般的かつ侵攻性の原発性脳腫瘍であり、全５年生存率は６％未満である（Ｏｓｔｒｏｍ，Ｇｉｔｔｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．２０１６）。大規模ゲノム研究により、サイクリンＤ－ＣＤＫ４／６－ＲＢ１経路が神経膠腫の大部分において交互に起こり、最も混乱した経路の１つを表すことが明らかになり（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００８，Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｖｅｒｈａａｋ ｅｔ ａｌ．２０１３）、ＣＤＫ４／６がＧＢＭの良好な標的であり得ることが示唆された。一方、脳転移は、全てのがん患者の推定２０％から生じ得るが、依然として有効な治療を欠いている（Ａｃｈｒｏｌ，Ｒｅｎｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．２０１９）。興味深いことに、ゲノム研究はまた、ＣＤＫ経路を、脳転移における３つの最も変化した作用可能な遺伝子変化のうちの１つとして同定した（Ｂｒａｓｔｉａｎｏｓ，Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｖａｌｉｅｎｔｅ，Ａｈｌｕｗａｌｉａ ｅｔ ａｌ．２０１８）。しかしながら、ＧＢＭを治療するためにＣＤＫ４／６を標的とすること（Ｙｉｎ，Ｌｉ ｅｔ ａｌ．２０１８、Ｂｒｏｎｎｅｒ，Ｍｅｒｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．２０１９）、及び患者におけるアベマシクリブの脳透過性の初期徴候（Ｐａｔｎａｉｋ，Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｓａｈｅｂｊａｍ，Ｒｈｕｎ ｅｔ ａｌ．２０１６）を支持する陽性の臨床前データにもかかわらず、ＧＢＭ又は脳転移のための臨床におけるＣＤＫ４／６阻害剤の臨床開発は、おそらくそれらが血液脳関門（blood-brain barrier、ＢＢＢ）を透過できないこと（ｄｅ Ｇｏｏｉｊｅｒ，Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｐａｒｒｉｓｈ，Ｐｏｋｏｒｎｙ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｒａｕｂ，Ｗｉｓｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．２０１５）に起因して、依然として初期段階にあるか、又は不成功である（Ａｎｄｅｒｓ，Ｒｈｕｎ ｅｔ ａｌ．２０１９、Ｎｇｕｙｅｎ，Ｓｅａｒｌｅ ｅｔ ａｌ．２０１９、Ｓａｈｅｂｊａｍ，Ｌｅ Ｒｈｕｎ ｅｔ ａｌ．２０１９）。
更なる小分子ＣＤＫ４／６阻害剤が必要とされる。
本開示は、以下の式Ｉの化合物、
又はその薬学的に許容される塩を対象とし、式中、
環Ａは、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり、
環Ｂは、６員アリール又は５～６員ヘテロアリールであり、環Ｂは、任意選択的に、１、２、又は３個のＲ４置換基で置換され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、ＮＯＲｂ、又はＮ－ＣＮであり、
Ｖは、ＣＬ１Ｒ１又はＮであり、
ｎは、１又は２又は３であり、
ｍは、１又は２であり、
ｐは、０、１、又は２であり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６であり、
各Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＮＲ、Ｃ２～Ｃ６アルキリン（alkylyne）、又はＣ１～Ｃ６アルキレンであり、Ｒは、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～６アルコキシド、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲａＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、－ＳＦ５、－Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、－Ｂ（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシド、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロアルキル、又はＣＮであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－アリール、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲａ、－ＳＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲａＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、又は－Ｂ（ＯＲｄ）（ＯＲｃ）であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシド、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロアルキル、又はＣＮであり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝ＮＯＲｂ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、－Ｐ（ＯＲｃ）２、－Ｐ（Ｏ）ＯＲｃＯＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳｉＲｂ３、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、－Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、
各Ｒｃ若しくはＲｄは、独立して、Ｈ、Ｄ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－シクロアルキル、アリール、Ｃ１ａｌｋ－アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであるか、
又はＲｃ及びＲｄは、それらが両方とも結合している原子と一緒になって、単環式若しくは多環式ヘテロシクロアルキル、又は単環式若しくは多環式ヘテロシクロアルケニル基を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ＯＲｂ、Ｃ１～４アルキルであり、Ｃ１～４アルキルは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、若しくはアミンのうちの少なくとも１つで置換され得るか、又はシクロアルキルであり得、
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲａＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、－ＳＦ５、－Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、－Ｂ（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂである。
式Ｉの化合物の立体異性体、並びにその薬学的な塩及び溶媒和物もまた、本明細書において企図され、記載され、包含される。式Ｉの化合物を使用する方法、並びに式Ｉの化合物を含む薬学的組成物が記載される。
本開示は、以下の定義及び実施例を含む以下の明細書を参照することによって、より完全に理解され得る。別々の態様の文脈において本明細書に記載される開示された組成物及び方法の特定の特徴は、単一の態様において組み合わせて提供され得る。代替的に、簡潔にするために単一の態様の文脈で記載する開示された組成物及び方法の様々な特徴は、別々に又は任意の部分的組み合わせで提供されることもある。
本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基は、群又は範囲で開示される。本発明が、そのような群及び範囲のメンバーの各々及び全ての個々の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個々に開示することが具体的に意図される。「Ｃ０アルキル」は、共有結合を指す。
更に、本発明の化合物は安定であることが意図される。本明細書で使用される場合、「安定な」とは、反応混合物から有用な程度の純度への単離に耐えるのに十分に強固であり、好ましくは有効な治療剤への製剤化が可能である化合物を指す。
明確にするために別々の実施形態の文脈で記載する本発明の一定の特徴が、単一の実施形態において組み合わせで提供され得ることを更に理解されたい。逆に言うと、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載する本発明の様々な特徴は、別々に又は任意の好適な部分的組み合わせで提供され得る。
「アルキル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、基中に１～１２個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ１２」）、好ましくは１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６」）を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、Ｃ１アルキル）、エチル（Ｅｔ、Ｃ２アルキル）、ｎ－プロピル（Ｃ３アルキル）、イソプロピル（Ｃ３アルキル）、ブチル（Ｃ４アルキル）、イソブチル（Ｃ４アルキル）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４アルキル）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４アルキル）、ペンチル（Ｃ５アルキル）、イソペンチル（Ｃ５アルキル）、ｔｅｒｔ－ペンチル（Ｃ５アルキル）、ヘキシル（Ｃ６アルキル）、イソヘキシル（Ｃ６アルキル）などが挙げられる。本開示のアルキル基は、非置換又は置換され得る。アルキル基が置換されるそれらの実施形態において、アルキル基は、－ＯＨ、－ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換され得る。更なる置換基としては、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２が挙げられる。
「アルコキシド」という用語は、アルコールの共役塩基を指し、負に荷電した酸素原子に結合した有機基を含む。
「ハロ」又はハロゲンという用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードを指す。
「ハロアルキル」という用語は、ハロゲン原子によって置き換えられた１個以上の水素原子を有する任意のアルキルラジカルを指す。
「シクロアルキル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、３～１０個の炭素原子（「Ｃ３～Ｃ１０」）、好ましくは３～６個の炭素原子（「Ｃ３～Ｃ６」）を有する環式含有、非芳香族炭化水素基を指す。本開示のシクロアルキル基としては、単環式基、並びに二環式及び三環式基などの多環式基が挙げられる。少なくとも１個の多環式シクロアルキル基を有するそれらの実施形態において、環式基は、１個の共通原子（すなわち、スピロ環式）を共有することができる。少なくとも１個の多環式シクロアルキル基を有する他の実施形態において、環式基は、２個の共通原子を共有する。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロプロピルメチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、１－メチルシクロプロピル（Ｃ４）、２－メチルシクロペンチル（Ｃ４）、アダマンタニル（Ｃ１０）、スピロ［３．３］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニルなどが挙げられる。本開示のシクロアルキル基は、非置換又は置換され得る。シクロアルキル基が置換されるそれらの実施形態において、シクロアルキル基は、－ＯＨ、－ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換され得る。更なる置換基としては、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２が挙げられる。
「シクロアルケニル」という用語は、３～１０個の炭素原子（「Ｃ３～Ｃ１０」）、好ましくは３～６個の炭素原子（「Ｃ３～Ｃ６」）を有し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する、環式、非芳香族炭化水素基を指す。例えば、シクロアルケニル基としては、シクロプロペニル、シクロブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の３～１０員単環式又は二環式、飽和環構造を指す。本開示のヘテロシクロアルキル基としては、単環式基、並びに二環式及び三環式基などの多環式基が挙げられる。少なくとも１個の多環式ヘテロシクロアルキル基を有するそれらの実施形態において、環式基は、１個の共通原子（すなわち、スピロ環式）を共有することができる。少なくとも１個の多環式ヘテロシクロアルキル基を有する他の実施形態において、環式基は、２個の共通原子を共有する。－Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルという用語は、３～６個の炭素環原子を有するヘテロシクロアルキル基を指す。－Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキルという用語は、３～１０個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、結果が安定な構造であるように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合され得る。好適なヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、オキサゼパニル、オキシラニル、オキセタニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニル、ジオキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニル、オキソカニル、ジオキソカニル、アザスピロ［２．２］ペンタニル、オキサザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、ジオキサスピロ［３．３］ヘプタニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本開示のヘテロシクロアルキル基は、非置換又は置換され得る。ヘテロシクロアルキル基が置換されるそれらの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、－ＯＨ、－ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換され得る。更なる置換基としては、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２が挙げられる。
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の３～１０員単環式又は二環式の部分飽和環構造を指す。本開示のヘテロシクロアルケニル基としては、単環式基、並びに二環式及び三環式基などの多環式基が挙げられる。少なくとも１個の多環式ヘテロシクロアルキニル基を有するそれらの実施形態において、環式基は、１個の共通原子（すなわち、スピロ環式）を共有することができる。少なくとも１個の多環式ヘテロシクロアルケニル基を有する他の実施形態において、環式基は、２個の共通原子を共有する。－Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルケニルという用語は、３～６個の炭素原子を有するヘテロシクロアルケニル基を指す。－Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルという用語は、３～１０個の環原子を有するヘテロシクロアルケニル基を指す。ヘテロシクロアルケニル基は、結果が安定な構造であるように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合され得る。本開示のヘテロシクロアルケニル基は、非置換又は置換され得る。ヘテロシクロアルケニル基が置換されるそれらの実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、－ＯＨ、－ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換され得る。更なる置換基としては、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２が挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される最大５個のヘテロ原子を含む単環又は二環式芳香環構造を指す。ヘテロアリール環は、合計５、６、７、８、９、又は１０個の環原子を含むことができる。－Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリールという用語は、５～１０個の環原子を含有するヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チオフェニル（チエニル）、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本開示のヘテロアリール基は、非置換又は置換され得る。ヘテロアリール基が置換されるそれらの実施形態において、ヘテロアリール基は、－ＯＨ、－ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換され得る。更なる置換基としては、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２が挙げられる。
「アリール」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、単環又は二環式芳香族炭素環構造を指す。アリール環は、合計６、７、８、９、又は１０個の環原子を含むことができる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本開示のアリール基は、非置換又は置換され得る。アリール基が置換されるそれらの実施形態において、アリール基は、－ＯＨ、－ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換され得る。更なる置換基としては、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２が挙げられる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有するＣ２～Ｃ１２アルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、任意選択的に置換される。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２～Ｃ６アルケニルである。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有するＣ２～Ｃ１２アルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、任意選択的に置換される。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２～Ｃ６アルキニルである。
「アルキリン」という用語は、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖Ｃ２～Ｃ１２鎖の二価炭化水素ラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキリン基は、Ｃ２～Ｃ６アルキリンである。
「アルキレン」という用語は、二重結合の開環によるアルケンから、又は異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によるアルカンから誘導されるとみなされる二価飽和Ｃ２～Ｃ１２脂肪族ラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキレン基は、Ｃ２～Ｃ６アルキレン基である。
炭素原子の範囲が本明細書で使用される場合、例えば、Ｃ１～Ｃ６、全ての範囲、並びに炭素原子の個々の数が包含され、例えば、「Ｃ１～３」は、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～３、Ｃ１、Ｃ２、及びＣ３を含む。「Ｃ１～６ａｌｋ」という用語は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する脂肪族リンカーを指し、例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、及び－Ｃ（ＣＨ３）２－を含む。「－Ｃ０ａｌｋ－」という用語は、結合を指す。
「Ｃ０～Ｃ６ａｌｋ」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、０、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する脂肪族リンカーを指す。例えば、「－Ｃ１ａｌｋ－」という用語は、－ＣＨ２－を指す。「－Ｃ０ａｌｋ－」という用語は、結合を指す。
本明細書で使用される場合、各－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロシクロアルキルは、任意選択的に、－ＯＨ、－ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換され得る。
更なる置換基としては、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキル基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシルアルキル」は、ＯＨで置換されたアルキル基を指す。
本明細書に記載される化合物は、非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。全ての立体異性体、例えば、エナンチオマー及びジアステレオマーは、別段指示がない限り、意図される。非対称的に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体又はラセミ体で単離することができる。光学的に活性な出発物質から光学的に活性な形態を調製する方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、ラセミ混合物の分割によるか、又は立体選択的合成による。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定な異性体が本発明において企図される。本発明の化合物の幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、又は分離された異性体形態として単離され得る。
本発明の化合物はまた、互変異性形態を含み得る。全ての互変異性形態が包含される。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、回転異性体として存在し得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、任意の割合の回転異性体の混合物として存在する。他の実施形態において、本発明の化合物は、他の回転異性体を実質的に含まない特定の回転異性体として存在する。
本発明の化合物は、中間体又は最終化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むこともできる。同位体は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体にはトリチウム及び重水素が含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物及びその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離された」とは、化合物が、それが形成又は検出された環境から少なくとも部分的に又は実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物が濃縮された組成物を含むことができる。実質的な分離は、本発明の化合物又はその塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、又は少なくとも約９９重量％を含有する組成物を含むことができる。化合物及びその塩を単離するための方法は、当該技術分野において日常的である。
本発明はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、開示されている化合物の誘導体を指し、親化合物は、既存の酸又は塩基部分をその塩の形態に変換することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中、又はその２つの混合物中で化学量論的量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８ ａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医療的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触における使用に好適な、過度な毒性、炎症、アレルギー反応、又は他の問題の合併症を伴わない、正当な利益／リスク比に見合った、これらの化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために本明細書で用いられる。
「薬学的に許容される賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、又は薬剤の投与を容易にするためのビヒクル、担体、若しくは希釈剤として別様に使用され、それと適合性である不活性物質などの、非毒性であり、生物学的に許容され、別様に対象への投与に生物学的に好適である物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々なタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、並びにポリエチレングリコールが挙げられる。
「溶媒和物」は、式Ｉの化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を指す。
「対象」は、ヒトを含む。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
任意の疾患又は障害を「治療すること」又は「治療」は、一実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発症を阻止又は低減すること）を指す。別の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、対象によって認識できない可能性がある少なくとも１つの物理的パラメータを改善することを指す。更に別の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、又はその両方で調節することを指す。更に別の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の発症を遅延させることを指す。
「本開示の化合物」及び同等の表現は、本明細書に記載される式Ｉの化合物並びにその亜属を包含することを意味し、その表現は、文脈が許す場合、式Ｉの化合物の立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー）及び構造異性体（例えば、互変異性体）並びに薬学的に許容される塩を含む。
本明細書で使用される場合、「同位体変種」という用語は、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上において、天然存在度よりも大きい同位体の割合を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変種」は、放射性標識することができ、すなわち、１つ以上の放射性同位体を含有することができるか、又は、例えば、重水素（２Ｈ又はＤ）、炭素－１３（１３Ｃ）、窒素－１５（１５Ｎ）などの非放射性同位体で標識することができる。そのような同位体置換がなされる化合物において、以下の原子は、存在する場合、例えば、任意の水素が２Ｈ／Ｄであり得るか、任意の炭素が１３Ｃであり得るか、又は任意の窒素が１５Ｎであり得るように変化し得、そのような原子の存在及び配置は、当該技術分野の技術の範囲内で判定され得ることが理解される。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」、例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体と呼ばれる。本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得、したがって、そのような化合物は、各不斉中心における個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はそれらの混合物として生成することができる。別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、その全ての立体異性体及び混合物、ラセミ体又は他のものを含むものと意図される。構造中に１つのキラル中心が存在するが、その中心について特定の立体化学が示されていない場合、両方のエナンチオマーは、個々に又はエナンチオマーの混合物として、その構造に包含される。１つより多いキラル中心が構造中に存在するが、その中心について特定の立体化学が示されていない場合、全てのエナンチオマー及びジアステレオマーは、個々に又は混合物として、その構造に包含される。立体化学の判定及び立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野において周知である。
本開示は、以下の式Ｉの化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物若しくはＮ－オキシドを対象とし、式中、環Ａは、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり、
環Ｂは、６員アリール又は５～６員ヘテロアリールであり、環Ｂは、任意選択的に、
１、２、又は３個のＲ４置換基で置換され、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、ＮＯＲｂ、又はＮ－ＣＮであり、
Ｖは、ＣＬ１Ｒ１又はＮであり、ｎは、１又は２又は３であり、
ｍは、１又は２であり、
ｐは、０、１、又は２であり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６であり、
各Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＮＲ、Ｃ２～Ｃ６アルキリン、又はＣ１～Ｃ６アルキレンであり、Ｒは、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～６アルコキシド、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲａＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、－ＳＦ５、－Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、－Ｂ（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシド、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロアルキル、又はＣＮであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－アリール、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲａ、－ＳＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲａＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、又は－Ｂ（ＯＲｄ）（ＯＲｃ）であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシド、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロアルキル、又はＣＮであり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝ＮＯＲｂ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、－Ｐ（ＯＲｃ）２、－Ｐ（Ｏ）ＯＲｃＯＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳｉＲｂ３、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、－Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、
各Ｒｃ若しくはＲｄは、独立して、Ｈ、Ｄ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－シクロアルキル、アリール、Ｃ１ａｌｋ－アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであるか、
又はＲｃ及びＲｄは、それらが両方とも結合している原子と一緒になって、単環式若しくは多環式ヘテロシクロアルキル、又は単環式若しくは多環式ヘテロシクロアルケニル基を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ＯＲｂ、Ｃ１～４アルキルであり、Ｃ１～４アルキルは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、若しくはアミンのうちの少なくとも１つで置換され得るか、又はシクロアルキルであり得、
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲａＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、－ＳＦ５、－Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、－Ｂ（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中の環Ａは、３～８員シクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中の環Ａは、３～８員シクロアルキル環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、３員シクロアルキル環である。他の実施形態において、環Ａは、４員シクロアルキル環である。更に他の実施形態において、環Ａは、５員シクロアルキル環である。更に他の実施形態において、環Ａは、６員シクロアルキル環である。更に他の実施形態において、環Ａは、７員シクロアルキル環である。更に他の実施形態において、環Ａは、８員シクロアルキル環である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中の環Ａは、３～８員ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中の環Ａは、３～８員ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、３員ヘテロシクロアルキル環である。他の実施形態において、環Ａは、４員ヘテロシクロアルキル環である。更に他の実施形態において、環Ａは、５員ヘテロシクロアルキル環である。更に他の実施形態において、環Ａは、６員ヘテロシクロアルキル環である。更に他の実施形態において、環Ａは、７員ヘテロシクロアルキル環である。更に他の実施形態において、環Ａは、８員ヘテロシクロアルキル環である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中の環Ａは、シクロプロパン、オキシラン、又はアジリジンである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中の環Ａは、シクロブタン、オキセタン、又はアゼチジンである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中の環Ａは、シクロペンタン、テトラヒドロフラン、又はピロリジンである。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、６員アリール又は５～６員ヘテロアリールであり、環Ｂは、任意選択的に、１、２、又は３個のＲ４置換基で置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中の環Ｂは、フェニル環である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中の環Ｂは、５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中の環Ｂは、１個のＲ４置換基で置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中の環Ｂは、２個のＲ４置換基で置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中の環Ｂは、３個のＲ４置換基で置換される。
いくつかの実施形態において、式Ｉ中のＲ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシド、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロアルキル、及び－ＣＮである。いくつかの実施形態において、式Ｉ中のＲ４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式Ｉ中のＲ４は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式Ｉ中のＲ４は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式Ｉ中のＲ４は、－Ｃ１～Ｃ８アルコキシドである。他の実施形態において、式Ｉ中のＲ４は、－Ｃ１～Ｃ８アルキルである。他の実施形態において、式Ｉ中のＲ４は、メチルである。他の実施形態において、Ｒ４は、ハロアルキルである。他の実施形態において、式Ｉ中のＲ４は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＺは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、ＮＯＲｂ、又はＮ－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＮＲｂである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＮＯＲｂである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｎ－ＣＮである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中の環Ｂは、５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、６員ヘテロアリール環である。他の実施形態において、環Ｂは、チオフェン基である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＶは、Ｎ又はＣＬ１Ｒ１である。いくつかの実施形態において、Ｖは、Ｎである。他の実施形態において、Ｖは、ＣＬ１Ｒ１である。他の実施形態において、Ｖは、ＣＨである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のｎは、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。他の実施形態において、ｎは、２である。更に他の実施形態において、ｎは、３である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のｍは、１又は２である。いくつかの実施形態において、ｍは、１である。他の実施形態において、ｍは、２である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のｐは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態において、ｐは、０である。他の実施形態において、ｐは、１である。いくつかの実施形態において、ｐは、２である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のｑは、０、１、２、３、４、５、又は６である。いくつかの実施形態において、ｑは、０である。いくつかの実施形態において、ｑは、１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２である。他の実施形態において、ｑは、３である。他の実施形態において、ｑは、４である。他の実施形態において、ｑは、５である。他の実施形態において、ｑは、６である。
いくつかの実施形態において、式Ｉ中の各Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＮＲ、Ｃ２～Ｃ６アルキリン又はＣ１～Ｃ６アルキレンであり、Ｒは、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、ＮＲである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、メチレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ２～Ｃ６アルキリンである。
いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、メチルである。
いくつかの実施形態において、式Ｉ中の各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～６アルコキシド、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲａＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、－ＳＦ５、－Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、－Ｂ（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｄである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～６アルコキシドである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ２～Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、シクロアルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲａＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｂＲｂ、－ＳＦ５、－Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、－Ｂ（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂなどである。
他の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１は、６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピペラジンである。更に他の実施形態において、Ｒ１は、７員ヘテロシクロアルキルである。更に他の実施形態において、Ｒ１は、スピロ縮合基である。更に他の実施形態において、Ｒ１は、ジアザスピロヘプタンである。
更に他の実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、以下の式Ｙの基であり、
式中、
は、Ｌ１への結合点であり、
Ｗは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｕは、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１０、又はＯであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドであり、Ｒ１２は、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドであり、ｔは、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
各ｇ及びｈは、独立して、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態において、式ＹのＷは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＹのＷは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＹのＵは、Ｃ（Ｒ１１）２である。他の実施形態において、式ＹのＵは、ＮＲ１０である。更に他の実施形態において、式ＹのＵは、Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＹのＲ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＹのＲ１１は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＹのＲ１１は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式ＹのＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＹのＲ１１は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＹのＲ１１は、Ｃ１～６アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式ＹのＲ１０は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＹのＲ１０は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＹのＲ１０は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＹのＲ１０は、メチル又はエチルである。
いくつかの実施形態において、式ＹのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＹのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＹのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、メチルであり、１つのＲ１１は、水素である。いくつかの実施形態において、式ＹのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１０は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式ＹのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、ハロゲンであり、１つのＲ１１は、水素である。他の実施形態において、式ＹのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、フルオロである。他の実施形態において、式ＹのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、フルオロであり、１つのＲ１１は、水素である。
いくつかの実施形態において、式ＹのＵは、ＮＣＨ３である。他の実施形態において、式ＹのＵは、ＮＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、式Ｙ中のｇは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式Ｙ中のｇは、０である。いくつかの実施形態において、式Ｙ中のｇは、１である。他の実施形態において、式Ｙ中のｇは、２である。他の実施形態において、式Ｙ中のｇは、３である。
いくつかの実施形態において、式Ｙ中のｈは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式Ｙ中のｈは、０である。いくつかの実施形態において、式Ｙ中のｈは、１である。他の実施形態において、式Ｙ中のｈは、２である。他の実施形態において、式Ｙ中のｈは、３である。
いくつかの実施形態において、式ＹのＲ１２は、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドである。いくつかの実施形態において、式ＹのＲ１２は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＹのＲ１２は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＹのＲ１２は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式ＹのＲ１２は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＹのＲ１２は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＹのＲ１２は、Ｃ１～６アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式Ｙ中のｔは、０、１、２、３、４、５、又は６である。いくつかの実施形態において、式Ｙ中のｔは、０である。いくつかの実施形態において、式Ｙ中のｔは、１である。他の実施形態において、式Ｙ中のｔは、
２である。他の実施形態において、式Ｙ中のｔは、３である。いくつかの実施形態において、式Ｙ中のｔは、４である。他の実施形態において、式Ｙ中のｔは、５である。他の実施形態において、式Ｙ中のｔは、６である。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、以下から選択される基であり、
式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
Figure 2023554643000012
 であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
Figure 2023554643000013
 であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
Figure 2023554643000014
 であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
他の実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、ピペラジンである。他の実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）である。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、以下の式Ｚの基であり、
式中、
は、Ｌ１への結合点であり、
Ｗは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｕは、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１０、又はＯであり、
Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドであり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドであり、
ｔは、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
各ｇ、ｈ、ｊ、及びｋは、独立して、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態において、式ＺのＷは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＺのＷは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＺのＵは、Ｃ（Ｒ１１）２である。他の実施形態において、式ＺのＵは、ＮＲ１０である。更に他の実施形態において、式ＺのＵは、Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＺのＲ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＺのＲ１１は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式ＺのＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＺのＲ１１は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＺのＲ１１は、Ｃ１～６アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式ＺのＲ１０は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＺのＲ１０は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＺのＲ１０は、メチル又はエチルである。
いくつかの実施形態において、式ＺのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＺのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＺのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、メチルであり、１つのＲ１１は、水素である。いくつかの実施形態において、式ＺのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１０は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式ＺのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、ハロゲンであり、１つのＲ１１は、水素である。他の実施形態において、式ＺのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、フルオロである。他の実施形態において、式ＺのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、フルオロであり、１つのＲ１１は、水素である。
いくつかの実施形態において、式ＺのＵは、ＮＣＨ３である。他の実施形態において、式ＺのＵは、ＮＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、式Ｚ中のｇは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式Ｚ中のｇは、０である。いくつかの実施形態において、式Ｚ中のｇは、１である。他の実施形態において、式Ｙ中のｇは、２である。他の実施形態において、式Ｚ中のｇは、３である。
いくつかの実施形態において、式Ｚ中のｈは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｈは、０である。いくつかの実施形態において、式Ｚ中のｈは、１である。他の実施形態において、式Ｚ中のｈは、２である。他の実施形態において、式Ｚ中のｈは、３である。
いくつかの実施形態において、式Ｚ中のｊは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式Ｚ中のｊは、０である。いくつかの実施形態において、式Ｚ中のｊは、１である。他の実施形態において、式Ｚ中のｊは、２である。他の実施形態において、式Ｚ中のｊは、３である。
いくつかの実施形態において、式Ｚ中のｋは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式Ｚ中のｋは、０である。いくつかの実施形態において、式Ｚ中のｋは、１である。他の実施形態において、式Ｚ中のｋは、２である。他の実施形態において、式Ｚ中のｋは、３である。
いくつかの実施形態において、式ＺのＲ１２は、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドである。いくつかの実施形態において、式ＺのＲ１２は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＺのＲ１２は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＺのＲ１２は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式ＺのＲ１２は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＺのＲ１２は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＺのＲ１２は、Ｃ１～６アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式Ｚ中のｔは、０、１、２、３、４、５、又は６である。いくつかの実施形態において、式Ｚ中のｔは、０である。いくつかの実施形態において、式Ｚ中のｔは、１である。他の実施形態において、式Ｚ中のｔは、２である。他の実施形態において、式Ｚ中のｔは、３である。いくつかの実施形態において、式Ｚ中のｔは、４である。他の実施形態において、式Ｚ中のｔは、５である。他の実施形態において、式Ｚ中のｔは、６である。
他の実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、以下から選択される基であり、
式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
他の実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
他の実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
他の実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
他の実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
他の実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
他の実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
他の実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、
であり、式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、式Ｉ中の各Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシド、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロアルキル、又は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｄである。他の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ２は、フルオロである。更に他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ８アルコキシドである。更に他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ８アルキルである。更に他の実施形態において、Ｒ２は、ハロアルキルである。更に他の実施形態において、Ｒ２は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態において、式Ｉ中の各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－アリール、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲａ、－ＳＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲａＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、又は－Ｂ（ＯＲｄ）（ＯＲｃ）である。
本開示のいくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ３部分は、炭素原子を介して式（Ｉ）の化合物の残部に直接結合している。これらの実施形態の特に好ましい態様において、炭素原子を通して結合している各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－アリール、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲａ、－ＳＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲａＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、又は－Ｂ（ＯＲｄ）（ＯＲｃ）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｄである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ２～Ｃ６アルキニルである。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－アリールである。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ３は、シクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３～１０シクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３は、シクロアルケニルである。他の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロシクロアルケニルである。更に他の実施形態において、Ｒ３は、－ＯＲａ、－ＳＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲａＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、又は－Ｂ（ＯＲｄ）（ＯＲｃ）などである。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ３は、ヒドロキシアルキルである。他の態様において、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えばイソプロピルである。他の態様において、Ｒ３は、オキソである。他の態様において、Ｒ３は、窒素原子に結合したオキソである。いくつかの態様において、Ｒ３は、ＯＲａである。
いくつかの実施形態において、式Ｉ中の各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝ＮＯＲｂ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、－Ｐ（ＯＲｃ）２、－Ｐ（Ｏ）ＯＲｃＯＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳｉＲｂ３、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、－Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｄである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、－Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｃ（＝ＮＯＲｂ）ＮＲｂＲｃである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、－Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃである。
他の実施形態において、Ｒａは、Ｐ（ＯＲｃ）２、－Ｐ（Ｏ）ＯＲｃＯＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳｉＲｂ ３などである。更に他の実施形態において、Ｒａは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、－Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルなどである。
いくつかの実施形態において、式Ｉ中の各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｄである。いくつかの実施形態において、Ｒｂは、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｂは、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒｂは、－Ｃ２～Ｃ６アルキニルである。他の実施形態において、Ｒｂは、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－アリールである。他の実施形態において、Ｒｂは、シクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒｂは、シクロアルケニルである。他の実施形態において、Ｒｂは、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒｂは、ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒｂは、ヘテロシクロアルケニルである。
いくつかの実施形態において、式Ｉ中の各Ｒｃ又はＲｄは、独立して、Ｈ、Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、アリール、Ｃ１ａｌｋ－アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒｃ又はＲｄは、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒｃ又はＲｄは、Ｄである。いくつかの実施形態において、Ｒｃ又はＲｄは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｃ又はＲｄは、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒｃ又はＲｄは、－Ｃ２～Ｃ６アルキニルである。他の実施形態において、Ｒｃ又はＲｄは、－ＯＣ１～Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、Ｒｃ又はＲｄは、－Ｏ－シクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒｃ又はＲｄは、アリールである。他の実施形態において、Ｒｃ又はＲｄは、Ｃ１ａｌｋ－アリールである。他の実施形態において、Ｒｃ又はＲｄは、シクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒｃ又はＲｄは、シクロアルケニルである。他の実施形態において、Ｒｃ又はＲｄは、Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒｃ又はＲｄは、ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒｃ又はＲｄは、ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒｃ又はＲｄは、ヘテロシクロアルケニルである。
更に他の実施形態において、Ｒｃ及びＲｄは、それらの両方が結合している原子と一緒になって、単環式若しくは多環式ヘテロシクロアルキル、又は単環式若しくは多環式ヘテロシクロアルケニル基を形成する。更に他の実施形態において、Ｒｃ及びＲｄは、単環式ヘテロシクロアルキルを形成する。更に他の実施形態において、Ｒｃ及びＲｄは、多環式ヘテロシクロアルキルを形成する。更に他の実施形態において、Ｒｃ及びＲｄは、単環式ヘテロシクロアルケニル基を形成する。更に他の実施形態において、Ｒｃ及びＲｄは、多環式ヘテロシクロアルケニル基を形成する。
いくつかの実施形態において、式Ｉ中の各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｄ、－ＯＲｂ、Ｃ１～４アルキルであり、Ｃ１～４アルキルは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、若しくはアミンのうちの少なくとも１つで置換され得るか、又はシクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｄである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－ＯＲｂである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－Ｃ１～４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ５のＣ１～４アルキル基は、少なくとも１つのハロゲンで置換される。他の実施形態において、Ｒ５のＣ１～４アルキル基は、少なくとも１つの－ＯＨで置換される。他の実施形態において、Ｒ５のＣ１～４アルキル基は、少なくとも１つの－ＣＮで置換される。他の実施形態において、Ｒ５のＣ１～４アルキル基は、少なくとも１つのアミンで置換される。他の実施形態において、Ｒ５は、シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式Ｉ中の各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲａＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、－ＳＦ５、－Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、－Ｂ（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｄである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、－Ｃ２～Ｃ６アルキニルである。他の実施形態において、Ｒ６は、アリールである。他の実施形態において、Ｒ６は、ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ６は、シクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ６は、シクロアルケニルである。他の実施形態において、Ｒ６は、ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ６は、ヘテロシクロアルケニルである。他の実施形態において、Ｒ６は、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲａＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｂＲｂ、－ＳＦ５、－Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、－Ｂ（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂなどである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のＮ－オキシドである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式ＩＩ、式ＩＩａ、及び式ＩＩｂの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、各（Ｌ１Ｒ１）ｎ、（Ｒ２）ｍ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、（Ｒ６）ｑ、Ｚ、Ｖ、環Ａ、及びｐは、式（Ｉ）に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式ＩＩＩの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、各（Ｌ１Ｒ１）ｎ、（Ｒ２）ｍ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、（Ｒ６）ｑ、Ｖ、環Ａ、及びｐは、式（Ｉ）に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式ＩＶの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、各（Ｌ１Ｒ１）ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、（Ｒ６）ｑ、Ｖ、環Ａ、及びｐは、式（Ｉ）に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式Ｖの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｅは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、式中、各（Ｌ１Ｒ１）ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、（Ｒ６）ｑ、Ｖ、及びｐは、式（Ｉ）に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式Ｖ中のＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａである。いくつかの実施形態において、式Ｖ中のＥは、結合である。いくつかの実施形態において、式Ｖ中のＥは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、式Ｖ中のＥは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、式Ｖ中のＥは、Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、式Ｖ中のＥは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、式Ｖ中のＥは、ＮＲａである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式ＶＩの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｅは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、式中、各（Ｌ１Ｒ１）ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、（Ｒ６）ｑ、Ｖ、及びｐは、式（Ｉ）に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式ＶＩ中のＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａである。いくつかの実施形態において、式ＶＩ中のＥは、結合である。いくつかの実施形態において、式ＶＩ中のＥは、－Ｏ－である。
いくつかの実施形態において、式ＶＩ中のＥは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、式ＶＩ中のＥは、Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、式ＶＩ中のＥは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、式ＶＩ中のＥは、ＮＲａである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式ＶＩＩの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｅは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、式中、各（Ｌ１Ｒ１）ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、（Ｒ６）ｑ、Ｖ、及びｐは、式（Ｉ）に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩ中のＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａである。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩ中のＥは、結合である。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩ中のＥは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩ中のＥは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩ中のＥは、Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩ中のＥは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩ中のＥは、ＮＲａである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式ＶＩＩＩの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｅは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、式中、各（Ｌ１Ｒ１）ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、（Ｒ６）ｑ、Ｖ、及びｐは、式（Ｉ）に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ中のＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａである。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ中のＥは、結合である。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ中のＥは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ中のＥは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ中のＥは、Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ中のＥは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ中のＥは、ＮＲａである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式ＩＸの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｅは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、各（Ｌ１Ｒ１）ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、（Ｒ６）ｑ、Ｖ、及びｐは、式（Ｉ）に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式ＩＸ中のＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａである。いくつかの実施形態において、式ＩＸ中のＥは、結合である。いくつかの実施形態において、式ＩＸ中のＥは、－Ｏ－である。
いくつかの実施形態において、式ＩＸ中のＥは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、式ＩＸ中のＥは、Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、式ＩＸ中のＥは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、式ＩＸ中のＥは、ＮＲａである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式Ｘの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｅは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、各（Ｌ１Ｒ１）ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、（Ｒ６）ｑ、Ｖ、及びｐは、式（Ｉ）に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式Ｘ中のＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａである。いくつかの実施形態において、式Ｘ中のＥは、結合である。いくつかの実施形態において、式Ｘ中のＥは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、式Ｘ中のＥは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、式Ｘ中のＥは、Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、式Ｘ中のＥは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、式Ｘ中のＥは、ＮＲａである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式ＸＩの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｅは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、各（Ｌ１Ｒ１）ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、（Ｒ６）ｑ、Ｖ、及びｐは、式（Ｉ）に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式ＸＩ中のＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａである。いくつかの実施形態において、式ＸＩ中のＥは、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＩ中のＥは、－Ｏ－である。
いくつかの実施形態において、式ＸＩ中のＥは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＩ中のＥは、Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、式ＸＩ中のＥは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＩ中のＥは、ＮＲａである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式ＸＩＩの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、
Ｅは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、（Ｒ６）ｑは、式（Ｉ）に関して定義され、
Ｌ１は、結合、－ＣＨ２－、又はＣ＝Ｏであり、Ｖは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｗは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｕは、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１０、又はＯであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、又はハロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、
各ｇ及びｈは、独立して、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩ中のＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩ中のＥは、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩ中のＥは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩ中のＥは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩ中のＥは、Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩ中のＥは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩ中のＥは、ＮＲａである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＬ１は、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＬ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＬ１は、Ｃ＝Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＶは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＩＩのＶは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＷは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＩＩのＷは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＵは、Ｃ（Ｒ１１）２である。他の実施形態において、式ＸＩＩのＵは、ＮＲ１０である。更に他の実施形態において、式ＸＩＩのＵは、Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＲ４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＲ４は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＲ４は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＲ４は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＲ５は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＲ５は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＲ５は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＲ５は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＲ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＲ１１は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＲ１１は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＩＩのＲ１１は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＲ１１は、Ｃ１～６アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＲ１０は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＲ１０は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＶのＲ１０は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＩＩのＲ１０は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＲ１０は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、メチルであり、１つのＲ１１は、水素である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１０は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、ハロゲンであり、１つのＲ１１は、水素である。他の実施形態において、式ＸＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、フルオロである。他の実施形態において、式ＸＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、フルオロであり、１つのＲ１１は、水素である。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＵは、ＮＣＨ３である。他の実施形態において、式ＸＩＩのＵは、ＮＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩ中のｇは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩ中のｇは、０である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩ中のｇは、１である。他の実施形態において、式ＸＩＩ中のｇは、２である。他の実施形態において、式ＸＩＩ中のｇは、３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩ中のｈは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩ中のｈは、０である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩ中のｈは、１である。他の実施形態において、式ＸＩＩ中のｈは、２である。他の実施形態において、式ＸＩＩ中のｈは、３である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式ＸＩＩＩの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、
Ｅは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、（Ｒ６）ｑは、式（Ｉ）に関して定義され、
Ｌ１は、結合、－ＣＨ２－、又はＣ＝Ｏであり、Ｖは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｗは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｕは、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１０、又はＯであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、又はハロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドであり、各ｇ、ｈ、ｊ、及びｋは、独立して、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のＥは、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のＥは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のＥは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のＥは、Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のＥは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のＥは、ＮＲａである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＬ１は、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＬ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＬ１は、Ｃ＝Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＶは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＩＩＩのＶは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＷは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＩＩＩのＷは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＵは、Ｃ（Ｒ１１）２である。他の実施形態において、式ＸＩＩＩのＵは、ＮＲ１０である。更に他の実施形態において、式ＸＩＩＩのＵは、Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ１１は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ１１は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ１１は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ１１は、Ｃ１～６アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ１０は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ１０は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ１０は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ１０は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ１０は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、メチルであり、１つのＲ１１は、水素である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１０は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、ハロゲンであり、１つのＲ１１は、水素である。他の実施形態において、式ＸＩＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、フルオロである。他の実施形態において、式ＸＩＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、フルオロであり、１つのＲ１１は、水素である。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＵは、ＮＣＨ３である。他の実施形態において、式ＸＩＩＩのＵは、ＮＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ４は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ４は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ４は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ５は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ５は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ５は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ５は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｇは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｇは、０である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｇは、１である。他の実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｇは、２である。他の実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｇは、３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｈは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｈは、０である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｈは、１である。他の実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｈは、２である。他の実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｈは、３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｊは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｊは、０である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｊは、１である。他の実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｊは、２である。他の実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｊは、３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｋは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｋは、０である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｋは、１である。他の実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｋは、２である。他の実施形態において、式ＸＩＩＩ中のｋは、３である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、は、式ＸＩＶの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、
Ｅは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、（Ｒ６）ｑは、式（Ｉ）に関して定義され、
Ｌ１は、結合、－ＣＨ２－、又はＣ＝Ｏであり、Ｖは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｗは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｕは、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１０、又はＯであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、又はハロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、
各ｇ及びｈは、独立して、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ中のＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ中のＥは、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ中のＥは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ中のＥは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ中のＥは、Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ中のＥは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ中のＥは、ＮＲａである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＬ１は、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＬ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＬ１は、Ｃ＝Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＶは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＩＶのＶは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＷは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＩＶのＷは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＵは、Ｃ（Ｒ１１）２である。他の実施形態において、式ＸＩＶのＵは、ＮＲ１０である。更に他の実施形態において、式ＸＩＶのＵは、Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＲ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＲ１１は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＲ１１は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＩＶのＲ１１は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＲ１１は、Ｃ１～６アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＲ１０は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＲ１０は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＲ１０は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＩＶのＲ１０は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＲ１０は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、メチルであり、１つのＲ１１は、水素である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１０は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、ハロゲンであり、１つのＲ１１は、水素である。他の実施形態において、式ＸＩＶのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、フルオロである。他の実施形態において、式ＸＩＶのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、フルオロであり、１つのＲ１１は、水素である。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＵは、ＮＣＨ３である。他の実施形態において、式ＸＩＶのＵは、ＮＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＲ４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＲ４は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＲ４は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＲ４は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＲ５は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＲ５は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＲ５は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶのＲ５は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ中のｇは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ中のｇは、０である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ中のｇは、１である。他の実施形態において、式ＸＩＶ中のｇは、２である。他の実施形態において、式ＸＩＶ中のｇは、３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ中のｈは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ中のｈは、０である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ中のｈは、１である。他の実施形態において、式ＸＩＶ中のｈは、２である。他の実施形態において、式ＸＩＶ中のｈは、３である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式ＸＶの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、
Ｅは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、
（Ｒ６）ｑは、式（Ｉ）に関して定義され、Ｌ１は、結合、－ＣＨ２－、又はＣ＝Ｏであり、
Ｖは、ＣＲ１１又はＮであり、Ｗは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｕは、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１０、又はＯであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、又はハロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、
各ｇ、ｈ、ｊ、及びｋは、独立して、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＶ中のＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａである。いくつかの実施形態において、式ＸＶ中のＥは、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＶ中のＥは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＶ中のＥは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＶ中のＥは、Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、式ＸＶ中のＥは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＶ中のＥは、ＮＲａである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶのＬ１は、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＶのＬ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、式ＸＶのＬ１は、Ｃ＝Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶのＶは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＶのＶは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶのＷは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＶのＷは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶのＵは、Ｃ（Ｒ１１）２である。他の実施形態において、式ＸＶのＵは、ＮＲ１０である。更に他の実施形態において、式ＸＶのＵは、Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶのＲ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＶのＲ１１は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＶのＲ１１は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式ＸＶのＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＶのＲ１１は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＶのＲ１１は、Ｃ１～６アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶのＲ１０は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＶのＲ１０は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＶのＲ１０は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＶのＲ１０は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＶのＲ１０は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＶのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＶのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、メチルであり、１つのＲ１１は、水素である。いくつかの実施形態において、式ＸＶのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１０は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式ＸＶのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、ハロゲンであり、１つのＲ１１は、水素である。他の実施形態において、式ＸＶのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、フルオロである。他の実施形態において、式ＸＶのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、フルオロであり、１つのＲ１１は、水素である。
いくつかの実施形態において、式ＸＶのＵは、ＮＣＨ３である。他の実施形態において、式ＸＶのＵは、ＮＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＶのＲ４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＶのＲ４は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＶのＲ４は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＶのＲ４は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶのＲ５は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＶのＲ５は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＶのＲ５は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＶのＲ５は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶ中のｇは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式ＸＶ中のｇは、０である。いくつかの実施形態において、式ＸＶ中のｇは、１である。他の実施形態において、式ＸＶ中のｇは、２である。他の実施形態において、式ＸＶ中のｇは、３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＶ中のｈは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式ＸＶ中のｈは、０である。いくつかの実施形態において、式ＸＶ中のｈは、１である。他の実施形態において、式ＸＶ中のｈは、２である。他の実施形態において、式ＸＶ中のｈは、３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＶ中のｊは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式ＸＶ中のｊは、０である。いくつかの実施形態において、式ＸＶ中のｊは、１である。他の実施形態において、式ＸＶ中のｊは、２である。他の実施形態において、式ＸＶ中のｊは、３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＶ中のｋは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式ＸＶ中のｋは、０である。いくつかの実施形態において、式ＸＶ中のｋは、１である。他の実施形態において、式ＸＶ中のｋは、２である。他の実施形態において、式ＸＶ中のｋは、３である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式ＸＶＩの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、
Ｅは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、（Ｒ６）ｑは、式（Ｉ）に関して定義され、
Ｌ１は、結合、－ＣＨ２－、又はＣ＝Ｏであり、Ｖは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｗは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｕは、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１０、又はＯであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、又はハロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、
各ｇ及びｈは、独立して、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩ中のＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩ中のＥは、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩ中のＥは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩ中のＥは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩ中のＥは、Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩ中のＥは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩ中のＥは、ＮＲａである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＬ１は、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＬ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＬ１は、Ｃ＝Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＶは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＶＩのＶは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＷは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＶＩのＷは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＵは、Ｃ（Ｒ１１）２である。他の実施形態において、式ＸＶＩのＵは、ＮＲ１０である。更に他の実施形態において、式ＸＶＩのＵは、Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＲ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＲ１１は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＲ１１は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＶＩのＲ１１は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＲ１１は、Ｃ１～６アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＲ１０は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＲ１０は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＲ１０は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＶＩのＲ１０は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＲ１０は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、メチルであり、１つのＲ１１は、水素である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１０は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、ハロゲンであり、１つのＲ１１は、水素である。他の実施形態において、式ＸＶＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、フルオロである。他の実施形態において、式ＸＶＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、フルオロであり、１つのＲ１１は、水素である。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＵは、ＮＣＨ３である。他の実施形態において、式ＸＶＩのＵは、ＮＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＲ４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＲ４は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＲ４は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＲ４は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＲ５は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＲ５は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＲ５は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩのＲ５は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩ中のｇは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩ中のｇは、０である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩ中のｇは、１である。他の実施形態において、式ＸＶＩ中のｇは、２である。他の実施形態において、式ＸＶＩ中のｇは、３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩ中のｈは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩ中のｈは、０である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩ中のｈは、１である。他の実施形態において、式ＸＶＩ中のｈは、２である。他の実施形態において、式ＸＶＩ中のｈは、３である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式ＸＶＩＩの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、
Ｅは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、（Ｒ６）ｑは、式（Ｉ）に関して定義され、
Ｌ１は、結合、－ＣＨ２－、又はＣ＝Ｏであり、Ｖは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｗは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｕは、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１０、又はＯであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、又はハロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、
各ｇ、ｈ、ｊ、及びｋは、独立して、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩ中のＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩ中のＥは、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩ中のＥは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩ中のＥは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩ中のＥは、Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩ中のＥは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩ中のＥは、ＮＲａである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＬ１は、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＬ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＬ１は、Ｃ＝Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＶは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＶＩＩのＶは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＷは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＶＩＩのＷは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＵは、Ｃ（Ｒ１１）２である。他の実施形態において、式ＸＶＩＩのＵは、ＮＲ１０である。更に他の実施形態において、式ＸＶＩＩのＵは、Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＲ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＲ１１は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＲ１１は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＶＩＩのＲ１１は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＲ１１は、Ｃ１～６アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＲ１０は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＲ１０は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＲ１０は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＶＩＩのＲ１０は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＲ１０は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、メチルであり、１つのＲ１１は、水素である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１０は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、ハロゲンであり、１つのＲ１１は、水素である。他の実施形態において、式ＸＶＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、各Ｒ１１は、フルオロである。他の実施形態において、式ＸＶＩＩのＵがＣ（Ｒ１１）２である場合、１つのＲ１１は、フルオロであり、１つのＲ１１は、水素である。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＵは、ＮＣＨ３である。他の実施形態において、式ＸＶＩＩのＵは、ＮＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＲ４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＲ４は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＲ４は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＲ４は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＲ５は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＲ５は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＲ５は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩのＲ５は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｇは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｇは、０である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｇは、１である。他の実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｇは、２である。他の実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｇは、３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｈは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｈは、０である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｈは、１である。他の実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｈは、２である。他の実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｈは、３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｊは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｊは、０である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｊは、１である。他の実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｊは、２である。他の実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｊは、３である。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｋは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｋは、０である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｋは、１である。他の実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｋは、２である。他の実施形態において、式ＸＶＩＩ中のｋは、３である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、
Ｅは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、
Ｌ１は、結合、－ＣＨ２－、又はＣ＝Ｏであり、Ｖは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｗは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドであり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、又はハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩ中のＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩ中のＥは、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩ中のＥは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩ中のＥは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩ中のＥは、Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩ中のＥは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩ中のＥは、ＮＲａである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＬ１は、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＬ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＬ１は、Ｃ＝Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＶは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＶは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＷは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＷは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ４は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ４は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ４は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ５は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ５は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ５は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ５は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ１０は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ１０は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ１０は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ１０は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ１０は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ１１は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ１１は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ１１は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ１１は、Ｃ１～６アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式ＸＩＸの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、
Ｅは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、Ｌ１は、結合、－ＣＨ２－、又はＣ＝Ｏであり、
Ｖは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＸ中のＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸ中のＥは、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸ中のＥは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸ中のＥは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸ中のＥは、Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸ中のＥは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸ中のＥは、ＮＲａである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＬ１は、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＬ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＬ１は、Ｃ＝Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＶは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＩＸのＶは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＲ４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＲ４は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＲ４は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＲ４は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＲ５は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＲ５は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＲ５は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＲ５は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＲ１０は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＲ１０は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＲ１０は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＩＸのＲ１０は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＲ１０は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＲ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＲ１１は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＲ１１は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＲ１１は、
Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＩＸのＲ１１は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸのＲ１１は、Ｃ１～６アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式ＸＸの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、
Ｅは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、Ｌ１は、結合、－ＣＨ２－、又はＣ＝Ｏであり、
Ｖは、ＣＲ１１又はＮであり、Ｗは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドであり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸ中のＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａである。いくつかの実施形態において、式ＸＸ中のＥは、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＸ中のＥは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＸ中のＥは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＸ中のＥは、Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、式ＸＸ中のＥは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＸ中のＥは、ＮＲａである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸのＬ１は、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＸのＬ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、式ＸＸのＬ１は、Ｃ＝Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸのＶは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＸのＶは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸのＷは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＸのＷは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸのＲ４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＸのＲ４は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＸのＲ４は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＸのＲ４は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸのＲ５は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＸのＲ５は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＸのＲ５は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＸのＲ５は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸのＲ１０は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＸのＲ１０は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩのＲ１０は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＸのＲ１０は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＸのＲ１０は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸのＲ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＸのＲ１１は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＸのＲ１１は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式ＸＸのＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＸのＲ１１は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＸのＲ１１は、Ｃ１～６アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式ＸＸＩの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、
Ｅは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、Ｌ１は、結合、－ＣＨ２－、又はＣ＝Ｏであり、
Ｖは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩ中のＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩ中のＥは、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩ中のＥは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩ中のＥは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩ中のＥは、Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩ中のＥは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩ中のＥは、ＮＲａである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＬ１は、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＬ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＬ１は、Ｃ＝Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＶは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＸＩのＶは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＲ４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＲ４は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＲ４は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＲ４は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＲ５は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＲ５は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＲ５は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＲ５は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＲ１０は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＲ１０は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＲ１０は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＸＩのＲ１０は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＲ１０は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＲ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＲ１１は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＲ１１は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＲ１１は、
Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＸＩのＲ１１は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩのＲ１１は、Ｃ１～６アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式ＸＸＩＩの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、
Ｅは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、Ｌ１は、結合、－ＣＨ２－、又はＣ＝Ｏであり、
Ｖは、ＣＲ１１又はＮであり、Ｗは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドであり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、又はハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩ中のＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩ中のＥは、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩ中のＥは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩ中のＥは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩ中のＥは、Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩ中のＥは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩ中のＥは、ＮＲａである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＬ１は、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＬ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＬ１は、Ｃ＝Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＶは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＸＩＩのＶは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＷは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＸＩＩのＷは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＲ４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＲ４は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＲ４は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＲ４は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＲ５は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＲ５は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＲ５は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＲ５は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＲ１０は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＲ１０は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＲ１０は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＸＩＩのＲ１０は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＲ１０は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＲ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＲ１１は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＲ１１は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＸＩＩのＲ１１は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩのＲ１１は、Ｃ１～６アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式ＸＸＩＩＩの化合物、
又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、
Ｅは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、
Ｌ１は、結合、－ＣＨ２－、又はＣ＝Ｏであり、
Ｖは、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、又はハロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩ中のＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩ中のＥは、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩ中のＥは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩ中のＥは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩ中のＥは、Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩ中のＥは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩ中のＥは、ＮＲａである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＬ１は、結合である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＬ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＬ１は、Ｃ＝Ｏである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＶは、ＣＲ１１である。他の実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＶは、Ｎである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＲ４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＲ４は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＲ４は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＲ４は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＲ５は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＲ５は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＲ５は、メチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＲ５は、ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＲ１０は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＲ１０は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＲ１０は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＲ１０は、メチル又はエチルである。
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＲ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＲ１１は、Ｄである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＲ１１は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＲ１１は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩのＲ１１は、Ｃ１～６アルコキシドである。
また更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（２－（（５－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
又はその薬学的に許容される塩である。
また更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
５’－エチル－２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
３’－クロロ－２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－３’－（トリフルオロメチル）スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
２’－（５－クロロ－２－（（５－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－エチル－３’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
２’－（２－（（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－イソプロピルピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
５’－エチル－２’－（５－メチル－２－（（５－（（３ａＲ，６ａＳ）－５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
５’－エチル－２’－［５－メチル－２－［［５－（１－メチルピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン、
５’－エチル－２’－［５－メチル－２－［［５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－スピロ［シクロペンタン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
５’－エチル－２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）スピロ［シクロペンタン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
５’－エチル－２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）スピロ［シクロペンタン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
２’－（２－（（５－（１－エチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－５’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロペンタン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－３’－（トリフルオロメチル）スピロ［シクロペンタン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
３’－クロロ－２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロ－プロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチル－ピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（２－（（５－（１－エチルピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロ－プロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（６－メチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（６－イソプロピル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（７－メチル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（２－（（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（２－（（５－（（３ａＳ，６ａＳ）－５－エチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
５－メチル－２－［４－［［５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］スピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロプロパン］－４－オン、
２－［２－［［５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－５－メチルピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロプロパン］－４－オン、
２－［２－［［５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－５－メチルピリミジン－４－イル］－３，５－ジメチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロプロパン］－４－オン、
５－メチル－２－［５－メチル－２－［［５－（２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］スピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロプロパン］－４－オン、
２－［５－クロロ－２－［［５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３，５－ジメチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロプロパン］－４－オン、
２－［５－クロロ－２－［［５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロプロパン］－４－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（６－メチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（２－（（５－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（２－（（５－（１－エチル－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（２－（（５－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（７－メチル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（２－（（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（（３ａＲ，６ａＳ）－５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
５－メチル－２－［４－［［５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］スピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロブタン］－４－オン、
５－メチル－２－［５－メチル－２－［［５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］スピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロブタン］－４－オン、
２－［５－クロロ－２－［［５－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３，５－ジメチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロブタン］－４－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（６－（メチル－ｄ３）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）
ピリミジン－４－イル）－５’－（メチル－ｄ３）－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－モルホリノ－ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２－［２－［［５－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン、
２－［５－フルオロ－２－［［５－［４－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン、
２’－［５－フルオロ－２－［［５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３’－メチル－５’－（トリジュウテリオメチル）スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン、
２’－［２－［［５－（１－エチルピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル］－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン、
（Ｅ）－２’－（２－（（５－（１－（ブタ－２－エン－１－イル）ピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
２－［５－フルオロ－２－［［５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－スピロ［５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－６，１’－シクロプロパン］－４－オン、
５’－エチル－２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’’－メチル－５’’，６’’－ジヒドロ－４’’Ｈ－ジスピロ［シクロプロパン－１，１’－シクロブタン－３’，７’’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－２，３，５，５’，６，６’－ヘキサヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピラン－４，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
５’－メチル－２’－（５－メチル－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
２’－（２－（（５－（２－エチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
２－［２－［［６－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリダジン－３－イル］アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（６－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
３，３－ジフルオロ－２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３，３－ジフルオロ－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
２－［２－［［５－（４－エチル－２－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン、
２－［５－フルオロ－２－［［６－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン、又は
その薬学的に許容される塩である。
また更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
６’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２’－メチル－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン、
６’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２’－メチル－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン、
６’－（２－（（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２’－メチル－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロ－ペンタン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン、
６’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２’－メチル－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン、
２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，７’－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’（１’Ｈ）－オン、
６’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，１’－イソインドリン］－３’－オン、
６’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，１’－イソインドリン］－３’－オン、又は
その薬学的に許容される塩である。
本明細書に記載される全ての亜属を含む式Ｉの化合物が複数の立体中心を有し得ることは明らかであろう。結果として、式Ｉの化合物（及び本明細書に記載される亜属）の複数の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）が存在する。本開示は、式Ｉの任意の化合物（及び本明細書に記載される亜属）の各立体異性体、並びに当該立体異性体の混合物を企図し、包含する。
式Ｉの化合物（本明細書に記載される全ての亜属を含む）の薬学的に許容される塩及び溶媒和物もまた、本開示の範囲内である。
式Ｉの化合物（本明細書に記載される全ての亜属を含む）の同位体変種もまた、本開示によって企図される。
薬学的組成物及び投与方法
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む薬学的組成物を対象とする。
本主題の薬学的組成物は、典型的には、活性成分としての治療有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは誘導体を提供するように製剤化される。所望される場合、薬学的組成物は、薬学的に許容される塩及び／又はその配位錯体、並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含む担体、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤及びアジュバントを含有する。
本主題の薬学的組成物は、単独で投与され得るか、又は１つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができ、これらはまた、典型的には、薬学的組成物の形態で投与される。所望される場合、本発明の１つ以上の化合物及び他の薬剤は、調製物中に混合され得るか、又は両方の構成成分は、別々の調製物中に製剤化されて、別々に又は同時に組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物中に提供される１つ以上の化合物の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％（又は上記の任意の２つの数によって定義され、それを含む範囲の数）ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖ未満である。
いくつかの実施形態において、本発明の１つ以上の化合物の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％（又は上記の任意の２つの数によって定義され、それを含む範囲の数）ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖ超である。
いくつかの実施形態において、本発明の１つ以上の化合物の濃度は、約０．０００１％～約５０％、約０．００１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０２％～約２９％、約０．０３％～約２８％、約０．０４％～約２７％、約０．０５％～約２６％、約０．０６％～約２５％、約０．０７％～約２４％、約０．０８％～約２３％、約０．０９％～約２２％、約０．１％～約２１％、約０．２％～約２０％、約０．３％～約１９％、約０．４％～約１８％、約０．５％～約１７％、約０．６％～約１６％、約０．７％～約１５％、約０．８％～約１４％、約０．９％～約１２％、約１％～約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ又はｖ／ｖの範囲である。
いくつかの実施形態において、本発明の１つ以上の化合物の濃度は、約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０２％～約４．５％、約０．０３％～約４％、約０．０４％～約３．５％、約０．０５％～約３％、約０．０６％～約２．５％、約０．０７％～約２％、約０．０８％～約１．５％、約０．０９％～約１％、約０．１％～約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ又はｖ／ｖの範囲である。
いくつかの実施形態において、本発明の１つ以上の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、又は０．０００１ｇ（又は、上記の任意の２つの数値によって定義され、それらを含む範囲内の数値）以下である。
いくつかの実施形態において、本発明の１つ以上の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．４５ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ又は１０ｇ（又は上記の任意の２つの数によって定義され、それらを含む範囲内の数）超である。
いくつかの実施形態において、本発明の１つ以上の化合物の量は、０．０００１～１０ｇ、０．０００５～９ｇ、０．００１～８ｇ、０．００５～７ｇ、０．０１～６ｇ、０．０５～５ｇ、０．１～４ｇ、０．５～４ｇ又は１～３ｇの範囲である。
本発明による化合物は、広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療において、１日当たり０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ、及び１日当たり５～４０ｍｇの投与量が、使用され得る投与量の例である。例示的な投与量は、１日当たり１０～３０ｍｇである。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される対象、治療される対象の体重、並びに主治医の選好及び経験に依存する。
本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の活性成分（すなわち、本開示の化合物）又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは配位錯体、並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤、希釈剤、滅菌水溶液、及び様々な有機溶媒を含むがこれらに限定されない担体、透過促進剤、可溶化剤及びアジュバントを含有する。
非限定的な例示的な薬学的組成物及びそれを調製するための方法を以下に記載する。
経口投与用薬学的組成物。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物と経口投与に好適な薬学的賦形剤とを含有する経口投与用薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、（ｉ）有効量の本発明の化合物と、任意選択的に（ｉｉ）有効量の第２の薬剤と、（ｉｉｉ）経口投与に好適な薬学的賦形剤と、を含有する経口投与用の固体薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤を更に含有する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口摂取に好適な液体薬学的組成物であり得る。経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、カプセル剤、カシェ剤、若しくは錠剤、又は液体若しくはエアロゾルスプレーなどの個別の剤形として提供することができ、各々が粉末若しくは顆粒、溶液、又は水性若しくは非水性液体中の懸濁液、水中油型エマルジョン、若しくは油中水型液体エマルジョンとして所定量の活性成分を含有する。そのような剤形は、薬学の方法のいずれかによって調製することができるが、全ての方法は、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と均一かつ十分に混合し、次いで、必要であれば、生成物を所望の体裁に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意選択的に１つ以上の副成分とともに、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を、任意選択的に、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、及び／又は界面活性剤若しくは分散剤などであるがこれらに限定されない賦形剤と混合して、好適な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製することができる。
水はいくつかの化合物の分解を促進し得るので、本発明は、活性成分を含む無水薬学的組成物及び剤形を更に包含する。例えば、貯蔵寿命又は経時的な製剤の安定性などの特徴を判定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として、薬学分野において水を添加することができる（例えば、５％）。本発明の無水薬学的組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースを含有する本発明の薬学的組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は貯蔵中に水分及び／又は湿気と実質的に接触することが予想される場合、無水にすることができる。無水薬学的組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保存され得る。したがって、無水組成物は、好適な処方キットに含めることができるように、水への曝露を予防することが知られている材料を使用して包装することができる。好適な包装の例としては、密封ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
活性成分は、従来の薬学的調合技術に従って、薬学的担体との密接な混合物中で合わせられ得る。担体は、投与に所望される調製物の形態に応じて、多種多様な形態を採ることができる。経口剤形用の組成物の調製において、薬学的媒体のいずれも、経口液体調製物（懸濁液、溶液、及びエリキシル剤など）若しくはエアロゾル、又はデンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤などの担体の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などの担体として用いることができ、崩壊剤は、いくつかの実施形態において、ラクトースの使用を用いずに、経口固体調製物の場合に用いることができる。例えば、好適な担体としては、固体経口調製物とともに、粉末、カプセル剤、及び錠剤が挙げられる。所望される場合、錠剤を標準的な水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。
薬学的組成物及び剤形における使用に好適な結合剤としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ゴム、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される薬学的組成物及び剤形における使用に好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
崩壊剤は、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物中で使用され得る。崩壊剤が多すぎると、ボトル内で崩壊し得る錠剤が製造され得る。少なすぎると、崩壊が起こるには不十分である可能性があり、したがって、剤形からの活性成分の放出の速度及び程度が変化する可能性がある。したがって、活性成分の放出を有害に変化させるほど少なすぎも多すぎもしない十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示される化合物の剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプ及び投与様式に基づいて変化し得、当業者に容易に認識され得る。約０．５～約１５重量パーセントの崩壊剤、又は約１～約５重量パーセントの崩壊剤が、薬学的組成物中で使用され得る。本発明の薬学的組成物及び剤形を形成するために使用することができる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の薬学的組成物及び剤形を形成するために使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。更なる滑沢剤としては、例えば、シロイド（syloid）シリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、又はそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、任意選択的に、薬学的組成物の約１重量パーセント未満の量で添加することができる。
水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が経口投与に所望されるとき、その中の活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの様々な組み合わせなどの希釈剤と一緒に、様々な甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、及び所望される場合、乳化剤及び／又は懸濁化剤と組み合わされ得る。
錠剤は、コーティングされていない場合があるか、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされている場合がある。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水若しくは油性媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。
本発明の薬学的組成物及び剤形を形成するために使用することができる界面活性剤としては、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物が用いられ得るか、親油性界面活性剤の混合物が用いられ得るか、又は少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１つの親油性界面活性剤との混合物が用いられ得る。
好適な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有し得るが、好適な親油性界面活性剤は、一般に、約１０以下のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性及び疎水性を特徴付けるために使用される経験的パラメータは、親水性－親油性バランス（hydrophilic-lipophilic balance、「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親油性又は疎水性であり、油中でより高い溶解度を有するが、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液中でより高い溶解度を有する。
親水性界面活性剤は、一般に、約１０より大きいＨＬＢ値を有する化合物、並びにＨＬＢスケールが一般に適用可能ではないアニオン性、カチオン性、又は両性イオン性化合物であると考えられる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、薬学的、及び化粧用エマルジョンの製剤化を可能にするために一般に使用される大まかな指針にすぎない。
親水性界面活性剤は、イオン性又は非イオン性のいずれかであり得る。好適なイオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム塩、フシジン酸塩、アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体、アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体、レシチン及び水素化レシチン、リゾレシチン及び水素化リゾレシチン、リン脂質及びその誘導体、リゾリン脂質及びその誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキルスルフェートの塩、脂肪酸塩、ドキュセートナトリウム、アシルラクチレート、モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノ及びジグリセリド、モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル、並びにそれらの混合物が挙げられる。
前述の群の中で、イオン性界面活性剤としては、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質及びそれらの誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキルスルフェートの塩、脂肪酸塩、ドキュセートナトリウム、アシルラクチレート、モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノ及びジグリセリド、モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル、並びにそれらの混合物が挙げられる。
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ペグ－ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ－ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチルエステル、ステアロイル－２－ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレエート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、ラウリルスルフェート、テラセシルスルフェート、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトルカルニチン、ミリストイルカルニチン、並びにそれらの塩及び混合物のイオン化形態であり得る。
親水性非イオン性界面活性剤としては、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルチオグルコシド、ラウリルマクロゴールグリセリド、ポリエチレングリコールアルキルエーテル類などのポリオキシアルキレンアルキルエーテル類、ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物、ポリオキシエチレンステロール、その誘導体及び類似体、ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、及びそれらの混合物、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、並びにポリオールとトリグリセリド、植物油、及び水素化植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物が挙げられ得るが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、又は糖類であり得る。
他の親水性－非イオン性界面活性剤としては、ＰＥＧ－１０ラウレート、ＰＥＧ－１２ラウレート、ＰＥＧ－２０ラウレート、ＰＥＧ－３２ラウレート、ＰＥＧ－３２ジラウレート、ＰＥＧ－１２オレエート、ＰＥＧ－１５オレエート、ＰＥＧ－２０オレエート、ＰＥＧ－２０ジオレエート、ＰＥＧ－３２オレエート、ＰＥＧ－２００オレエート、ＰＥＧ－４００オレエート、ＰＥＧ－１５ステアレート、ＰＥＧ－３２ジステアレート、ＰＥＧ－４０ステアレート、ＰＥＧ－１００ステアレート、ＰＥＧ－２０ジラウレート、ＰＥＧ－２５グリセリルトリオレエート、ＰＥＧ－３２ジオレエート、ＰＥＧ－２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ－２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ－３０グリセリルオレエート、ＰＥＧ－３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－４０パーム核油、ＰＥＧ－５０水素化ひまし油、ＰＥＧ－４０ひまし油、ＰＥＧ－３５ひまし油、ＰＥＧ－６０ひまし油、ＰＥＧ－４０水素化ひまし油、ＰＥＧ－６０水素化ひまし油、ＰＥＧ－６０トウモロコシ油、ＰＥＧ－６カプレート／カプリレートグリセリド、ＰＥＧ－８カプレート／カプリレートグリセリド、ポリグリセリル－１０ラウレート、ＰＥＧ－３０コレステロール、ＰＥＧ－２５フィトステロール、ＰＥＧ－３０ソイステロール、ＰＥＧ－２０トリオレエート、ＰＥＧ－４０ソルビタンオレエート、ＰＥＧ－８０ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ－９ラウリルエーテル、ＰＯＥ－２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ－１０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ－１００スクシネート、ＰＥＧ－２４コレステロール、ポリグリセリル－ｌＯオレエート、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、ショ糖モノステアレート、ショ糖モノラウレート、ショ糖モノパルミテート、ＰＥＧ１０－１００ノニルフェノール系、ＰＥＧ１５－１００オクチルフェノール系、及びポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な親油性界面活性剤としては、ほんの一例として、脂肪アルコール、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ステロール及びステロール誘導体、ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、糖エーテル、モノ及びジグリセリドの乳酸誘導体、ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸及びステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物、脂溶性ビタミン／ビタミン誘導体、及びそれらの混合物が挙げられる。この群の中で、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びそれらの混合物が挙げられ、又はポリオールと、植物油、水素化植物油、及びトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
一実施形態において、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化及び／又は溶解を確実にし、本発明の化合物の沈殿を最小限に抑えるために、可溶化剤を含み得る。これは、非経口使用のための組成物、例えば、注射用組成物にとって特に重要であり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物及び／若しくは他の構成成分（例えば、界面活性剤）の溶解度を増加させるために、又は組成物を安定な若しくは均質な溶液若しくは分散液として維持するために添加され得る。
好適な可溶化剤の例としては、アルコール及びポリオール、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体、約２００～約６０００の平均分子重量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）又はメトキシＰＥＧ；アミド及び他の窒素含有化合物、例えば２－ピロリドン、２－ピペリドン、ε－カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリドン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、及びポリビニルピロリドン；エチルプロピオネート、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、エチルオレエート、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε－カプロラクトン及びその異性体、δ－バレロラクトン及びその異性体、β－ブチロラクトン及びその異性体などのエステル；並びにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ－メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水などの当該技術分野で既知の他の可溶化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
可溶化剤の混合物も使用することができる。例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００－１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングルコール、及びジメチルイソソルビドが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ－４００、グリコフロール及びプロピレングリコールが挙げられる。
含まれ得る可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、生物学的に許容可能な量に限定され得、これは、当業者によって容易に決定され得る。いくつかの状況において、例えば、薬物の濃度を最大化するために、生体許容量をはるかに超える量の可溶化剤を含むことが有利であり得、過剰な可溶化剤は、組成物を対象に提供する前に、蒸留又は蒸発などの従来の技術を使用して除去される。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬物及び他の賦形剤の合わせた重量に基づいて、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、又は最大約２００重量％＞の重量比であり得る。所望される場合、非常に少量の可溶化剤、例えば５％＞、２％＞、１％＞の可溶化剤も使用することができる。典型的には、可溶化剤は、約１重量％＞～約１００重量％、より典型的には約５重量％＞～約２５重量％＞の量で存在し得る。
組成物は、１つ以上の薬学的に許容される添加剤及び賦形剤を更に含むことができる。そのような添加剤及び賦形剤としては、粘着防止剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
加えて、加工を容易にするため、安定性を増強するため、又は他の理由のために、酸又は塩基が組成物に組み込まれ得る。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（tris(hydroxymethyl)-aminomethane、ＴＲＩＳ）などが挙げられる。薬学的に許容される酸（例えば、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アルコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアルコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サルチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等）の塩である塩基もまた好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩も使用することができる。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの任意の好都合な薬学的に許容されるカチオンであり得る。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム及びアンモニウムが挙げられ得るが、これらに限定されない。
好適な酸は、薬学的に許容される有機酸又は無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アルコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアルコルビン酸、ラク酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サルチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられる。
注射用薬学的組成物。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物と注射に好適な薬学的賦形剤とを含有する注射用薬学的組成物を提供する。組成物中の薬剤の構成成分及び量は、本明細書に記載される通りである。
本発明の新規組成物を注射による投与のために組み込むことができる形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、若しくはピーナッツ油、並びにエリキシル、マンニトール、デキストロースを含む水性若しくは油性懸濁液若しくは乳濁液、又は無菌水溶液、及び同様の薬学的ビヒクルが含まれる。
生理食塩水中の水溶液も注射のために慣用的に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（及びそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も用いられ得る。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって微生物の作用の防止を確保することができる。
滅菌注射用溶液は、必要量の本発明の化合物を、必要に応じて上記に列挙した様々な他の成分とともに適切な溶媒中に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、様々な滅菌された活性成分を、基本分散媒及び上に列挙したものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、特定の望ましい調製方法は、真空乾燥技術及び凍結乾燥技術であり、これらの技術は、予め滅菌濾過されたその溶液からの任意の更なる所望の成分を加えた活性成分の粉末を生じる。
局所送達（例えば、経皮）用薬学的組成物。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物及び経皮送達に好適な薬学的賦形剤を含有する経皮送達用の薬学的組成物を提供する。
本発明の組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、泡、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、乳濁液、生理食塩水、ジメチルスルホキシド（dimethylsulfoxide、ＤＭＳＯ）ベースの溶液などの局部又は局所投与に好適な固体、半固体、又は液体の形態の調製物に製剤化され得る。一般に、より高い密度を有する担体は、活性成分への長期曝露を有する領域を提供することができる。対照的に、溶液製剤は、選択された領域への活性成分のより迅速な曝露を提供し得る。
薬学的組成物はまた、好適な固体又はゲル相の担体又は賦形剤を含み得、これらは、皮膚の角質層透過性バリアを横切る治療分子の浸透の増加を可能にするか、又はその送達を補助する化合物である。局所製剤の当業者に知られているこれらの浸透増強分子の多くが存在する。
そのような担体及び賦形剤の例としては、湿潤剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールのようなポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法における使用のための別の例示的な製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチは、別の薬剤とともに又は別の薬剤なしで、制御された量の本発明の化合物の連続的又は不連続的注入を提供するために使用され得る。
薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構築及び使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号及び同第５，００１，１３９号を参照されたい。そのようなパッチは、薬剤の連続送達、パルス送達、又はオンデマンド送達のために構築され得る。
吸入用薬学的組成物。
吸入又は吹送のための組成物としては、薬学的に許容される水性溶媒若しくは有機溶媒、又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末が挙げられる。液体又は固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含み得る。好ましくは、組成物は、局所又は全身効果のために経口又は経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、又は噴霧デバイスは、フェースマスクテント、若しくは間欠的陽圧人工呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口的又は経鼻的に投与され得る。
他の薬学的組成物。
薬学的組成物はまた、本明細書に記載される組成物と、舌下、頬側、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、又は脊髄内投与に好適な１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、から調製され得る。そのような薬学的組成物の調製は、当該技術分野で周知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２；Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０；Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００１；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ－Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）を参照され、これらは全て、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物又は薬学的組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行うことができる。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内若しくは注入を含む）、局所（例えば、経皮適用）、直腸投与、カテーテル若しくはステントによる局所送達を介する投与、又は吸入を介する投与が挙げられる。化合物は、脂肪内又は髄腔内に投与することもできる。
投与される化合物の量は、治療される対象、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の性質、及び処方医師の裁量に依存する。しかしながら、有効投与量は、単回用量又は分割用量で、約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは約０．０５～７ｇ／日、好ましくは約０．０５～約２．５ｇ／日になる。ある場合では、前述の範囲の下限未満の投与量レベルは十分過ぎであり得るが、他の場合では、例えば、１日を通して投与するために、そのようなより多い用量をいくつかの少ない用量に分割することによって、有害な副作用を引き起こすことなく、なおもより多い用量が用いられ得る。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、単回用量で投与される。
典型的には、そのような投与は、薬剤を迅速に導入するために、注射、例えば静脈内注射によるものである。しかしながら、他の経路が適宜使用され得る。本発明の化合物の単回用量はまた、急性状態の治療のために使用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、複数回用量で投与される。投薬は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は６回超であり得る。投薬は、約１ヶ月に１回、２週間に１回、１週間に１回、又は１日おきに１回であり得る。別の実施形態において、本発明の化合物及び別の薬剤は、１日当たり約１回～１日当たり約６回一緒に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物及び薬剤の投与は、約７日間未満継続する。更に別の実施形態において、投与は、約６日、１０日、１４日、２８日、２ヶ月、６ヶ月、又は１年を超えて継続する。場合によっては、連続投与が達成され、必要な限り維持される。
本発明の化合物の投与は、必要な限り継続し得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、１、２、３、４、５、６、７、１４、又は２８日を超えて投与される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、又は１日未満の間投与される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、例えば、慢性的な影響の治療のために、継続的に慢性的に投与される。
本発明の化合物の有効量は、直腸経路、口腔経路、鼻腔内経路及び経皮経路を含む、同様の有用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、局所的に、又は吸入剤として、単回用量又は複数回用量のいずれかで投与され得る。
本発明の組成物はまた、例えば、ステントなどの含浸又はコーティングされたデバイス、又は動脈に挿入された円筒状ポリマーを介して送達され得る。そのような投与方法は、例えば、バルーン血管形成術のような治療後の再狭窄の予防又は改善を補助し得る。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁における平滑筋細胞の移動及び増殖を遅延又は阻害することができる。本発明の化合物は、例えば、ステントのストラットから、ステントグラフトから、グラフトから、又はステントのカバー若しくはシースからの局所送達によって投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、マトリックスと混合される。そのようなマトリックスはポリマーマトリックスであり得、化合物をステントに結合させる働きをし得る。そのような使用に好適なポリマーマトリックスとしては、例えば、ラクトンベースのポリエステル又はコポリエステル（例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル－エステル）コポリマー（例えば、ＰＥＯ－ＬＬＡ））、ポリシロキサン、ポリ（エチレン－酢酸ビニル）、アクリレート系ポリマー又はコポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリジノン）、ポリテトラフルオロエチレンなどのフッ素化ポリマー、及びセルロースエステルが挙げられる。好適なマトリックスは、非分解性であり得るか、又は時間とともに分解し得、化合物を放出する。本発明の化合物は、浸漬／スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、及び／又はブラシコーティングなどの様々な方法によってステントの表面に適用することができる。化合物は溶媒中に適用し、溶媒を蒸発させて、ステント上に化合物の層を形成し得る。代替的に、化合物は、ステント又はグラフトの本体内、例えば、マイクロチャネル又は微小孔内に配置され得る。移植されると、化合物は、ステント本体から拡散して動脈壁に接触する。そのようなステントは、そのような微小孔又はマイクロチャネルを含むように製造されたステントを、好適な溶媒中の本発明の化合物の溶液に浸漬し、続いて、溶媒を蒸発させることによって調製され得る。ステントの表面上の過剰な薬物は、更なる短時間の溶媒洗浄を介して除去され得る。更に他の実施形態において、本発明の化合物は、ステント又は移植片に共有結合され得る。インビボで分解して、本発明の化合物の放出をもたらす、共有結合リンカーが使用され得る。そのような目的のために、エステル、アミド又は無水物結合などの任意の生体不安定性結合が使用され得る。本発明の化合物は、血管形成術中に使用されるバルーンから血管内に更に投与され得る。本発明の製剤のペリカード又は外膜適用による化合物の血管外投与も、再狭窄を減少させるために行われ得る。
記載されるように使用され得る様々なステントデバイスは、例えば、以下の参考文献に開示されており、これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれる：米国特許第５４５１２３３号、米国特許第５０４０５４８号、米国特許第５０６１２７３号、米国特許第５４９６３４６号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第３６５７７４４号、米国特許第４７３９７６２号、米国特許第５１９５９８４号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第５８７９３８２号、米国特許第６３４４０５３号。
本発明の化合物は、投与量で投与され得る。化合物薬物動態における対象間変動性に起因して、投薬レジメンの個別化が、最適な治療のために必要であることが、当該技術分野で既知である。本発明の化合物の投薬は、本開示に照らして、慣例の実験によって見出され得る。
本発明の化合物が、１つ以上の薬剤を含む組成物で投与され、薬剤が本発明の化合物より短い半減期を有する場合、薬剤及び本発明の化合物の単位剤形は、それに応じて調整され得る。
本主題の薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤として経口投与に、滅菌液剤、懸濁剤若しくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤若しくはクリーム剤として局所投与に、又は坐剤として直腸投与に好適な形態であり得る。薬学的組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であり得る。薬学的組成物は、従来の薬学的担体又は賦形剤と、活性成分としての本発明による化合物と、を含む。加えて、それは、他の医学的又は薬学的薬剤、担体、アジュバントなどを含み得る。
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコール又はデキストロース溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液が挙げられる。そのような剤形は、所望される場合、好適に緩衝化することができる。
使用方法
方法は、典型的には、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。本発明の化合物の組み合わせの治療有効量は、意図される用途（インビトロ若しくはインビボ）、又は治療される対象及び疾患状態（例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重篤度、投与様式など）に依存して変化し得、これは、当業者によって容易に決定され得る。この用語はまた、標的細胞における特定の応答（例えば、増殖の低減又は標的タンパク質の活性のダウンレギュレーション）を誘導する用量に適用される。具体的な用量は、選択された特定の化合物、従うべき投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、及びそれが運ばれる物理的送達系に依存して変化する。
本明細書で使用される場合、「ＩＣ５０」という用語は、生物学的又は生化学的機能の阻害における阻害剤の最大半量阻害濃度を指す。この定量的尺度は、所与の生物学的プロセス（又はプロセスの構成成分、すなわち酵素、細胞、細胞受容体又は微生物）を半分阻害するために、特定の阻害剤がどれだけ必要であるかを示す。言い換えると、それは、物質の最大の半分（５０％）の阻害濃度（ＩＣ）（５０％のＩＣ、又はＩＣ５０）である。ＥＣ５０は、インビボで最大効果の５０％＞を得るために必要な血漿濃度を指す。
いくつかの実施形態において、本主題の方法は、インビトロアッセイで確認されるように、ＩＣ５０値がほぼ所定の値であるか、又はそれ未満のＣＤＫ阻害剤を利用する。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ阻害剤は、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、又は５００μＭ以下（又は上記の任意の２つの数値によって定義され、それらを含む範囲内の数値）のＩＣ５０値でＣＤＫを阻害する。
いくつかの実施形態において、ＣＤＫ阻害剤は、１、２、又は３つの他のＣＤＫに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、又は１０００倍低い（又は上記の任意の２つの数によって定義され、それらを含む範囲内の数）ＩＣ５０値でＣＤＫを選択的に阻害する。
いくつかの実施形態において、ＣＤＫ阻害剤は、約１ｎＭ、２ｎＭ、５ｎＭ、７ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μΜ、１．１μΜ、１．２μΜ、１．３μΜ、１．４μΜ、１．５μΜ、１．６μΜ、１．７μΜ、１．８μΜ、１．９μΜ、２μΜ、５μΜ、１０μΜ、１５μΜ、２０μΜ、２５μΜ、３０μΜ、４０μΜ、５０μΜ、６０μΜ、７０μΜ、８０μΜ、９０μΜ、１００μΜ、２００μΜ、３００μΜ、４００μΜ、又は５００μΜ（又は上記の任意の２つの数によって定義され、それらを含む範囲内）未満のＩＣ５０値でＣＤＫを選択的に阻害し、当該ＩＣ５０値は、１つ、２つ又は３つの他のＣＤＫに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、又は１０００倍（又は上記の任意の２つの数によって定義され、それらを含む範囲内の数）未満である。
本主題の方法は、ＣＤＫと関連する疾患状態を治療するのに有用である。ＣＤＫの異常な活性又は発現レベルから直接的又は間接的に生じる任意の疾患状態が、意図される疾患状態であり得る。
ＣＤＫと関連する様々な疾患状態が報告されている。ＣＤＫは、例えば、自己免疫疾患、神経変性（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病及び虚血）、炎症性疾患、ウイルス感染及びがん（例えば、結腸がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、卵巣がん、前立腺がん、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病又は膵臓がんなど）に関与している。
そのような状態の非限定的な例としては、アカント腫、腺房細胞がん、聴神経鞘腫、末端黒子性メラノーマ、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、琺瑯腫、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、副腎皮質腫瘍、成人Ｔ細胞白血病、侵襲性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状軟部肉腫、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、肛門がん、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形性ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、基底様がん、Ｂ細胞がん、Ｂ細胞リンパ腫、ベリニー管がん、胆道がん、膀胱がん、ブラストマ、骨がん、骨腫瘍、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳がん、ブレナー腫瘍、気管支腫瘍、気管支肺胞がん、ブラウン腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明がん、カルチノイド腫瘍、がん腫、陰茎がん、原発不明がん、がん肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚性腫瘍、小脳星細胞腫、脳星細胞腫、頸がん、胆管がん、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、透明細胞腫、大腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、デゴス病、皮膚線維肉腫原形腫、デルモイド嚢胞、脱落性小円形細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、脱落性神経上皮腫瘍、胚細胞がん、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜がん、子宮内膜がん、内膜様腫瘍、腸管関連Ｔ細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、表皮がん、上皮小体肉腫、赤芽球白血病、食道がん、エステシオナウ芽細胞腫、ユーイングファミリー腫瘍、ユーイングファミリー肉腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、竜骨外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、乳房外パジェット病、卵管がん、胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、胆嚢がん、胆嚢がん、神経節腫、神経根尿腫、胃がん、胃リンパ腫、胃腸がん、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚腫、妊娠絨毛がん、妊娠絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形膠芽腫、膠腫、脳膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴン腫、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部がん、頭頸部がん、心臓がん、ｂ－サラセミアや鎌状赤血球症（sickle cell disease、ＳＣＤ）などのヘモグロビンパチー、血管芽腫、血管周皮腫、血管肉腫、血液悪性腫瘍、肝細胞がん、肝脾性Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳がん卵巣がん症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、視床下部グリオーマ、炎症性乳がん、眼内黒色腫、島細胞がん、島細胞腫瘍、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓がん、クラツキン腫瘍、クルーケンベルグ腫瘍、喉頭がん、悪性黒子、白血病、唇口腔がん、脂肪肉腫、肺がん、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性ラブドイド腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、肥満細胞症、乳腺胚細胞腫瘍、乳腺腫瘍、甲状腺髄質がん、髄芽腫、髄上皮腫、メラノーマ、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、中皮腫、潜伏性扁平上皮がん、転移性尿路上皮がん、混合ミュラー腫瘍、単球性白血病、口腔がん、ムチン質腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症疾患骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔がん、上咽頭がん、上咽頭がん、新生物、神経鞘腫、神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非メラノーマ皮膚がん、非小細胞肺がん、眼科腫瘍、乏突起細胞腫、乏突起膠腫、視神経鞘髄膜腫、口腔がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、骨肉腫卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓がん、膵臓がん、甲状腺乳頭がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、血管周囲上皮細胞腫、咽頭がん、褐色細胞腫、中間分化松果体腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、プラズマ細胞新生物、肺胞胚腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性胸水リンパ腫、原発性肝細胞がん、原発性肝がん、原発性腹膜がん、原始神経外胚葉性腫瘍、前立腺がん、腹膜偽粘液腫、直腸がん、腎細胞がん、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子が関与する呼吸器管がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター変換、仙骨部奇形腫、唾液腺がん肉腫、シュワンノマトーシス、皮脂腺がん、二次性新生物、セミノーマ、漿液性腫瘍、セルトリ－ライディヒ細胞腫、性索－間質腫瘍、セザリー症候群、シグネットリング細胞腫、皮膚がん、小青色円形細胞腫、小細胞がん、小細胞肺がん、小細胞リンパ腫、小腸がん、軟部肉腫、ソマトスタチノーマ、スートイボ、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん、胃がん、表在拡大型黒色腫、表在性原始神経外胚葉腫瘍、表面上皮間質腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ管がん、精巣がん、肉腫、咽頭がん、胸腺がん、胸腺腫、甲状腺がん、腎盂尿管移行細胞がん、移行細胞がん、尿道がん、尿路新生物、子宮肉腫、ぶどう膜黒色腫、膣がん、バーナーモリソン症候群、疣贅がん、視覚路膠腫、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、当該方法は、腫瘍血管新生、慢性関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、及び類表皮がんからなる群から選択される疾患を治療するためのものである。
他の実施形態において、当該方法は、乳がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、卵巣がん、子宮がん、又は子宮頸がんから選択される疾患を治療するためのものである。
他の実施形態において、当該方法は、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia、ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（multiple myeloma、ＭＭ）、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome、ＭＤＳ）又は類表皮がんなどの白血病から選択される疾患を治療するためのものである。
本開示の化合物、並びにそれらを含む薬学的組成物は、記載される疾患のいずれかを治療するために、単独で、又は医学療法と組み合わせて投与することができる。医学療法としては、例えば、手術及び放射線療法例えば、ガンマ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、全身放射性同位元素が挙げられる。
他の態様において、本開示の化合物、並びにそれらを含む薬学的組成物は、記載される疾患のいずれかを治療するために、単独で、又は１つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。
他の方法において、本開示の化合物、並びにそれらを含む薬学的組成物は、核内受容体剤のアゴニストと組み合わせて投与することができる。
他の方法において、本開示の化合物、並びにそれらを含む薬学的組成物は、核内受容体剤のアンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
他の方法において、本開示の化合物、並びにそれらを含む薬学的組成物は、抗増殖剤と組み合わせて投与することができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＣＤＫ４媒介性及びＣＤＫ６媒介性障害の治療を必要とする患者におけるＣＤＫ４媒介性及びＣＤＫ６媒介性障害を治療する方法であって、当該患者に、本明細書に記載される全ての亜属を含む式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載される全ての亜属を含む式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む方法を対象とする。
いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４媒介性及びＣＤＫ６媒介性障害は、がんである。いくつかの実施形態において、がんは、乳がん、悪性脳腫瘍、結腸がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、卵巣がん、前立腺がん、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、二次性膵臓がん又は二次性脳転移である。
いくつかの実施形態において、がんは、乳がんである。いくつかの実施形態において、がんは、悪性脳腫瘍である。いくつかの実施形態において、がんは、結腸がんである。いくつかの実施形態において、がんは、小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、がんは、非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、がんは、膀胱がんである。いくつかの実施形態において、がんは、卵巣がんである。
いくつかの実施形態において、がんは、前立腺がんである。いくつかの実施形態において、がんは、慢性リンパ性白血病である。いくつかの実施形態において、がんは、白血病又はリンパ腫である。いくつかの実施形態において、がんは、骨髄腫である。いくつかの実施形態において、がんは、急性骨髄性白血病である。いくつかの実施形態において、がんは、続発性膵臓がんである。いくつかの実施形態において、がんは、二次性脳転移である。
いくつかの実施形態において、乳がんは、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－又はＨＲ＋／ＨＥＲ２＋進行性又は転移性乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－進行性乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－転移性乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、ＨＲ＋／ＨＥＲ２＋進行性乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、ＨＲ＋／ＨＥＲ２＋転移性乳がんである。
いくつかの実施形態において、悪性脳腫瘍は、神経膠芽腫、星状細胞腫、又は橋膠腫である。いくつかの実施形態において、悪性脳腫瘍は、神経膠芽腫である。いくつかの実施形態において、悪性脳腫瘍は、星状細胞腫である。いくつかの実施形態において、悪性脳腫瘍は、橋膠腫である。
いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載される全ての亜属を含む式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与される。いくつかの実施形態において、投与は、経口投与である。
併用療法
がん及び他の増殖性疾患を治療するために、本発明の化合物は、化学療法剤、核内受容体のアゴニスト若しくはアンタゴニスト、又は他の抗増殖剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物はまた、外科手術又は放射線療法（例えば、ガンマ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、及び全身放射性同位元素）などの医学療法と組み合わせて使用することもできる。好適な化学療法剤の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、オールトランスレチノイン酸、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾンビ、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロハラビン、シクロホスファミド、シカラビン、ダカルバジン、ダクチノミシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフティトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エキスメスタン、フェンタニルクエン酸塩、フィルグラスチム、フロクスリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリン酢酸塩、酢酸ヒスレリン、酢酸イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドマイド、レブロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、マイトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、パノビノスタット、パニツムマブ、ペガスパガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット及びゾレドロン酸のいずれかが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、エピジェネティック制御因子を標的とする治療剤と組み合わせて使用することができる。エピジェネティック調節因子の例としては、ブロモドメイン阻害剤、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヒストンアセチラーゼ阻害剤、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤が挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、例えば、ボリノスタットが挙げられる。ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤としては、ＰＲＭＴ５、ＰＲＭＴ１及びＰＲＭＴ４などのタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（protein arginine methyltransferase、ＰＲＭＴ）の阻害剤が挙げられる。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤としては、ＤＮＭＴ１及びＤＮＭＴ３の阻害剤が挙げられる。
がん及び他の増殖疾患を治療するために、本発明の化合物は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ）、ＰＩ３Ｋ－デルタ選択的及び広域スペクトルＰＩ３Ｋ阻害剤を含むＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤及びＣＤＫ９阻害剤を含むサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、パノビノスタット、ボリノスタット）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモ及びエキストラ末端ファミリーメンバー（ＢＥＴ）阻害剤、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ、アカラブルチニブ）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、二重ＢＣＬ２ファミリー阻害剤（例えば、ＢＣＬ２／ＢＣＬｘＬ）、ＰＡＲＰ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、又はＬＳＤ１阻害剤を含む標的療法と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られる）、又はＰＤＲ００１である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ又はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、又はＢＭＳ－９３５５５９である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブである。
いくつかの実施形態において、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、又は免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（cyclophosphamide、ＣＹ）、メルファラン（melphalan、ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、デキサメタゾン（dexamethasone、ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、レナリドマイド（lenalidomide、ＬＥＮ）又はポマリドミド（pomalidomide、ＰＯＭ）である。
自己免疫状態又は炎症状態を治療するために、本発明の化合物は、コルチコステロイド（例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、又はフルメトロン）と組み合わせて投与することができる。
自己免疫状態又は炎症状態を治療するために、本発明の化合物は、免疫抑制剤、例えば、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、リメキソロン（ＡＬ－２１７８、Ｖｅｘｏｌ、Ａｌｃｏｎ）、又はシクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））と組み合わせて投与することができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、更なる治療剤を患者に投与することを更に含む、本明細書に記載される方法を対象とする。いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、ＰＲＭＴ５阻害剤、ＨＥＲ２キナーゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、エストロゲン受容体アンタゴニスト、又はアルキル化剤である。
いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、ＰＲＭＴ５阻害剤である。いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、ＨＥＲ２キナーゼ阻害剤である。他の実施形態において、更なる治療剤は、アロマターゼ阻害剤である。他の実施形態において、更なる治療剤は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。更に他の実施形態において、更なる治療剤は、アルキル化剤である。
いくつかの実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾールである。いくつかの実施形態において、エストロゲン受容体アンタゴニストは、フルベストラントである。他の実施形態において、アルキル化剤は、テモゾロミドである。
更に他の実施形態において、ＰＲＭＴ５阻害剤は、米国特許出願公開第２０２０／０１４８６９２号（２０２０年１月１６日出願）、米国特許出願公開第２０１９／０２８４１９３号（２０１９年４月５日出願）、及び米国公開特許出願第２０１９／００４８０１４号（２０１８年８月９日出願）に開示されている化合物であり、これらの各々は、その全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、ＰＲＭＴ５阻害剤は、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（（Ｒ）－６－クロロイソクロマン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（（Ｒ）－７－クロロイソクロマン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（（Ｒ）－５－クロロイソクロマン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（（Ｒ）－６，７－ジフルオロイソクロマン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（（Ｒ）－５，６－ジフルオロイソクロマン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（（Ｒ）－６－クロロ－５－フルオロイソクロマン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（（Ｒ）－６－クロロイソクロマン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（（Ｒ）－６，７－ジクロロイソクロマン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｒ）－６－クロロイソクロマン－１－イル）－５－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｒ）－６，７－ジフルオロイソクロマン－１－イル）－５－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｒ）－５，６－ジフルオロイソクロマン－１－イル）－５－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｒ）－６－クロロイソクロマン－１－イル）－５－（５－フルオロ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｒ）－６，７－ジクロロイソクロマン－１－イル）－５－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、ＰＲＭＴ５阻害剤は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｒ）－６－クロロイソクロマン－１－イル）－５－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
合成
本発明の化合物（その塩を含む）は、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で行われ得る。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質（反応物）、中間体、又は生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒又は２つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に依存して、特定の反応工程のための好適な溶媒は、当業者によって選択され得る。
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴うことができる。保護及び脱保護の必要性、並びに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照され、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
反応は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、スペクトル手段、例えば、核磁気共鳴スペクトル法（例えば、１Ｈ又は１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、紫外線－可視）、若しくは質量分析法によって、又はクロマトグラフィ、例えば、高速液体クロマトグラフィ（high performance liquid chromatography、ＨＰＬＣ）若しくは薄膜クロマトグラフィによって監視することができる。
「周囲温度」、「室温」、及び「ｒ．ｔ．」という表現は、本明細書で使用される場合、当該技術分野において理解されており、一般に、反応が行われる部屋のおよその温度、例えば、約２０℃～約３０℃の温度である温度、例えば反応温度を指す。
本発明の化合物は、文献において既知である多数の事前反応を使用して調製することができる。以下のスキームは、本発明の化合物の調製に関連する一般的なガイダンスを提供する。当業者は、本発明の様々な化合物を調製するために、有機化学の一般的知識を使用して、スキームに示される調製を改変又は最適化することができることを理解するであろう。本発明の化合物を調製するための例示的な合成方法は、以下のスキームにおいて提供される。
以下の実施例は、本開示内に記載される概念のうちのいくつかを例解するために提供される。実施例は実施形態を提供すると考えられるが、本明細書に記載されるより一般的な実施形態を限定すると考えられるべきではない。
実施例
一般的合成手順
式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに示すように、Ｗ１がハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である任意選択的に保護された化合物１－１から調製することができる。標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）］などのパラジウム触媒と、Ｋ３ＰＯ４などの塩基との存在下）、又は標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、又は標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリ－フェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）で、化合物１－１を、Ｍ１がボロン酸、ボロン酸エステル、カリウムトリフルオロボレート、又はＳｎ（Ｂｕ）３、Ｓｎ（Ｍｅ）３、若しくはＺｎＣｌなどの適切に置換された金属である化合物１－２とカップリングして、Ｗ２がハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である化合物１－３を得ることができる。標準的なブッフバルト－ハートウィッグアミノ化条件下（例えば、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３などのパラジウム触媒と、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４などの塩基との存在下）で、化合物１－３をアミン１－４とカップリングすることにより、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
代替的に、化合物１－１を、適切な化合物１－５（例えば、Ｍ２は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｍｅ）３、Ｓｎ（Ｂｕ）３、又はＺｎＣｌである）に変換した後、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒と、Ｋ３ＰＯ４などの塩基との存在下）、又は標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、又は標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）］などのパラジウム触媒の存在下）で、Ｗ３がハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である化合物１－６とカップリングして、化合物１－３を得ることができ、これを使用して式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体は、スキームＩＩに記載されるように調製することができる。化合物２－１を、Ｎ－ブロモスクシンイミド又はＮ－ヨードスクシンイミドなどの好適な試薬でハロゲン化して、化合物１－１を得ることができる。代替的に、リチウムジイソプロピルアミド又はブチルリチウムなどの強塩基と、適切な試薬（例えば、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ヘキサメチルジスズ、塩化トリメチルスズ、又は塩化亜鉛）の存在下で、化合物２－１を金属化して、化合物１－５を得ることができる。
式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体は、スキームＩＩＩに記載されるように調製することができる。標準的なブッフバルト－ハートウィッグアミノ化条件下（例えば、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２などのパラジウム触媒と、Ｋ３ＰＯ４などの塩基との存在下）、又は任意選択的に塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で求核芳香族置換のための標準的な条件下で、Ｗ４がハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である化合物３－１を、アミン３－２とカップリングすることにより、化合物３－３を得ることができる。これに限定されないが、Ｈ２などの標準的な還元条件下、ＭｅＯＨ中の遷移金属触媒（例えば、木炭上パラジウム）、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＦｅ／ＮＨ４Ｃｌ、又はＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中の亜ジチオン酸ナトリウムの存在下で、ニトロ化合物３－３を、アミノ化合物３－４に還元することができる。
式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体は、スキームＩＶに記載されるように調製することができる。標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）］などのパラジウム触媒と、Ｋ３ＰＯ４又はＫ２ＣＯ３などの塩基との存在下）、又は標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、又は標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）で、化合物３－１を、ｘ及びｙが独立して０、１、２、又は３であり、Ｑ１がＢｏｃ、Ｃｂｚ、Ｂｎ、ＰＭＢ、Ｔｒｔ、アセトアミド、又はトリフルオロアセトアミドなどのＨ又は保護基であり、Ｍ３がボロン酸、ボロン酸エステル、カリウムトリフルオロボレート、又はＳｎ（Ｂｕ）３若しくはＺｎＣｌなどの適切に置換された金属である化合物４－１とカップリングした後、任意選択的に脱保護して、化合物４－２を得ることができる。アミン４－２を、標準的な条件下（例えば、炭酸カリウムなどの塩基の存在下）で、Ｘｄが、ハロゲン化物（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン化物（例えば、ＯＴｆ、ＯＴｓ、又はＯＭｓ）であり、Ｒｘが－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１ａｌｋ－アリール、Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル基であるハロゲン化物４－３でアルキル化することにより、化合物４－４を得ることができる。これに限定されないが、Ｈ２などの標準的な還元条件下、遷移金属触媒（例えば、木炭上パラジウム又は酸化白金（ＩＶ））の存在下で、化合物４－４を、アミン４－５に還元することができる。
代替的に、還元的アミノ化のための標準的な条件下（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と、任意選択的に酢酸などの酸との存在下）で、アミン４－２を、Ｒｙ及びＲｚが各々独立してＨ、Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、５～７員アリール、５～７員ヘテロアリール、シクロアルキル又は４、５、６、若しくは７員ヘテロシクロアルキルであり、当該Ｃ１～Ｃ５アルキル、５～７員アリール、５～７員ヘテロアリール、シクロアルキル又は４、５、６、若しくは７員ヘテロシクロアルキルは任意選択的に置換され得、任意選択的に、Ｒｙ及びＲｚがそれらの両方が結合している炭素と一緒になって、環状ケトンを形成し得る化合物４－６と反応させることにより、化合物４－７を得ることができる。これに限定されないがＨ２などの標準的な還元条件下、遷移金属触媒（例えば、木炭上パラジウム又は酸化白金（ＩＶ））の存在下で、化合物４－７を、アミン４－８に還元することができる。
式（ＩＩ）の化合物は、スキームＶに示すように、Ｗ１がハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である任意選択的に保護された化合物５－１から調製することができる。標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）］などのパラジウム触媒と、Ｋ３ＰＯ４などの塩基との存在下）、又は標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、又は標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリ－フェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）で、化合物５－１を、Ｍ１がボロン酸、ボロン酸エステル、カリウムトリフルオロボレート、又はＳｎ（Ｂｕ）３、Ｓｎ（Ｍｅ）３、若しくはＺｎＣｌなどの適切に置換された金属である化合物５－２とカップリングして、Ｗ２がハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である化合物５－３を得ることができる。標準的なブッフバルト－ハートウィッグアミノ化条件下（例えば、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３などのパラジウム触媒と、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４などの塩基との存在下）で、化合物５－３をアミン５－４とカップリングすることにより、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
代替的に、化合物５－１を、適切な化合物５－５（例えば、Ｍ２は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｍｅ）３、Ｓｎ（Ｂｕ）３、又はＺｎＣｌである）に変換した後、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒と、Ｋ３ＰＯ４などの塩基との存在下）、又は標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、又は標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）］などのパラジウム触媒の存在下）で、Ｗ３がハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である５－６とカップリングして、化合物５－３を得ることができ、これを使用して式（ＩＩ）の化合物を合成することができる。
式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体は、スキームＶＩに記載されるように調製することができる。化合物６－１を、Ｎ－ブロモスクシンイミド又はＮ－ヨードスクシンイミドなどの好適な試薬でハロゲン化して、化合物５－１を得ることができる。代替的に、リチウムジイソプロピルアミド又はブチルリチウムなどの強塩基と、適切な試薬（例えば、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ヘキサメチルジスズ、塩化トリメチルスズ、又は塩化亜鉛）との存在下で、化合物６－１を金属化して、化合物５－５を得ることができる。
式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体は、スキームＶＩＩに記載されるように調製することができる。チオフェン７－１をブチルリチウムなどの強塩基でリチオ化し、その後、ｗが０、１、２、又は３であり、ｚが１、２、又は３であるケトン７－２に添加することにより、アルコール７－３を得ることができる。塩化ベンゼンスルホニル及びピリジンの存在下、又は酸（例えば、トシル酸）の存在下、又はカップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルメタンジイミン又はＨＡＴＵ）及び任意選択的に添加剤（例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール）及び任意選択的に塩基（例えば、ピリジン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）の存在下などの標準的な条件下でのラクトン形成により、ラクトン７－４を得ることができる。高温及び高圧などの標準的な条件下で化合物７－４をアンモニアに曝露することにより、ラクタム７－５を得ることができる。ラクタム７－５を、ＮａＨなどの塩基の存在下で、Ｘａがハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン（例えば、ＯＭｓ、ＯＴｓ、又はＯＴｆ）である好適な化合物７－６でアルキル化することにより、化合物７－７を得ることができる。
代替的に、化合物７－３を、酸（例えば、ＨＣｌ又はＨ２ＳＯ４）の存在下などの標準的な条件下で、ＲｗがＣ１～Ｃ４アルキル基であるアルコール７－８の存在下で脱水して、化合物７－９を得ることができる。高温及び高圧の標準的な条件下で化合物７－９をアンモニアに曝露することにより、ラクタム７－５を得ることができる。
式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体は、スキームＶＩＩＩに記載されるように調製することができる。ニトリル８－１を、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、Ｘｂ及びＸｃが独立してハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン（例えば、ＯＭｓ、ＯＴｓ、又はＯＴｆ）であり、ｕ及びｖが独立して１、２、又は３である好適な化合物８－２でアルキル化することにより、化合物８－３を得ることができる。ニトリル８－３を、還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム又はボランテトラヒドロフラン錯体）の存在下などの標準的な条件下で還元することにより、アミン８－４を得ることができる。化合物８－４を、ホスゲン源（例えば、トリホスゲン）及び塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下などの標準的な条件下で反応させることにより、イソシアネート８－５を得ることができる。
化合物８－５を、ルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）の存在下で分子内フリーデル－クラフツアシル化に付して、ラクタム８－６を得ることができる。ラクタム８－６を、ＮａＨなどの塩基の存在下で、好適な化合物７－６でアルキル化することにより、化合物８－７を得ることができる。
式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体は、スキームＩＸに記載されるように調製することができる。ニトリル８－３を、還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化リチウムトリエトキシアルミニウム）の存在下などの標準的な条件下で還元し、その後、酸性条件下（例えば、ＨＣｌ水溶液）などの標準的な水性後処理下で加水分解することにより、アルデヒド９－１を得ることができる。塩基（例えば、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＫＨ、臭化メチルマグネシウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、又はＫ２ＣＯ３）の存在下で、アルデヒド９－１を、ＲｅがＣ１～Ｃ４アルキル基である好適なホーナー－ワズワース－エモンズ試薬９－２で、又はＲｆがアリール基であり、Ｘ－がハロゲン化物アニオン（例えば、Ｃｌ－又はＢｒ－）などの対アニオンであるウィッティヒ試薬９－３で、オレフィン化することにより、アクリレート９－４を得ることができる。アクリレート９－４を、水素化物源（例えば、ポリメチルヒドロシロキサン）及び触媒（例えば、ＣｕＣｌ）の存在下などの標準的な条件下で共役還元することにより、エステル９－５を得ることができる。
化合物９－５を、塩基性条件下（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、又はＫＯＨ）又は酸性条件下（例えば、ＨＣｌ又はＨ２ＳＯ４）で、水性媒体中で加水分解に付して、酸９－６を形成することができる。酸９－６を、適切な試薬（例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリル）の存在下及び任意選択的にＤＭＦなどの触媒の存在下などの標準的な条件下で、塩化アシル９－７に変換することができる。化合物９－７を、ルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）の存在下で分子内フリーデル－クラフツアシル化に付して、環状ケトン９－８を得ることができる。アジド源（例えば、アジ化ナトリウム）及び酸（例えば、Ｈ２ＳＯ４）の存在下などの標準的な条件下でのケトン９－８のシュミット転位により、ラクタム９－９を得ることができる。ラクタム９－９を、ＮａＨなどの塩基の存在下で、好適な化合物７－６でアルキル化することにより、化合物９－１０を得ることができる。
式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体は、スキームＸに記載されるように調製することができる。カルボン酸１０－１は、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤の存在下で、一級アルコール１０－２に還元することができる。アルコール１０－２は、Ｙａが標準的な脱酸素ハロゲン化条件下（例えば、塩化チオニル、三臭化リン、又はトリフェニルホスフィン及びヨウ素などの好適な試薬の存在下）でハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）であるか、又はスルホニル化標準的な条件下（例えば、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ－トルエンスルホニル、又は無水トリフィル酸などの求電子剤、及びトリエチルアミンなどの塩基の存在下）で擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ、ＯＴｓ、又はＯＭｓ）である化合物１０－３に、変換することができる。化合物１０－３を、シアン化物塩（例えば、ＮａＣＮ又はＫＣＮ）で求核置換することにより、ニトリル８－１を得ることができる。
式（ＩＩ）の化合物の合成のための中間体は、スキームＸＩに記載されるように調製することができる。ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）の存在下などの標準的な条件下で、ＲｋがＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１～Ｃ８アルコキシド、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、フルオロアルキル、又はＣＮであり、Ｙ９がハロゲン（例えば、Ｃｌ又はＢｒ）である酸ハロゲン化物１１－１で、化合物６－１をフリーデル－クラフツアシル化することより、ケトン１１－２を得ることができる。化合物１１－２を、Ｒ１がＨ、Ｄ、－Ｃ１～Ｃ８アルコキシド、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、フルオロアルキル、又はＣＮであるアセタール１１－３と縮合させることにより、化合物１１－４を得ることができる。その後、化合物１１－４を、任意選択的に塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で、グアニジン又はその塩のうちの１つ（例えば、塩酸グアニジン）と縮合させることにより、アミノピリミジン１１－５を得ることができる。
式（ＩＩ）の化合物は、スキームＸＩＩに示すように、化合物５－３から調製することができる。標準的な求核芳香族置換条件下（例えば、無水ＮＨ３又はＮＨ４ＯＨ（水溶液）の存在下）、又は標準的なブッフバルト－ハートウィッグアミン化条件下（例えば、ベンゾフェノンイミン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、又はカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルなどのアンモニア代用物と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒と、ＸＰｈｏｓ又はＸａｎｔＰｈｏｓなどのリガンドと、任意選択的にＣｓ２ＣＯ３などの塩基との存在下）、又は標準的なウルマンカップリング条件（例えば、ＮＨ３又は重炭酸アンモニウムなどのアンモニア源と、ＣｕＯ、ＣｕＳＯ４、又はＣｕＩなどの銅触媒との存在下）で、化合物５－３を反応させて、アミノピリミジン１２－１を得ることができる。標準的なブッフバルト－ハートウィッグアミノ化条件下（例えば、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２又はＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３などのパラジウム触媒と、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はＫ３ＰＯ４などの塩基との存在下）で、化合物１２－１を、Ｗ５がハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）であるハロゲン化物１２－２とカップリングすることにより、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
式（ＩＩ）の化合物の合成のための中間体は、スキームＸＩＩＩに記載されるように調製することができる。カップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＨＡＴＵ）及び任意選択的に添加剤（例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール又は４－ジメチルアミノピリジン）及び任意選択的に塩基（例えば、ピリジン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、チオフェン７－１を、好適なアミン１３－１とアミドカップリングすることにより、アミド１３－２を得ることができる。チオフェン１３－２をブチルリチウムなどの強塩基でリチオ化し、その後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルホルムアミド、又はＮ－ホルミルモルホリンなどのホルミル転移試薬に添加することにより、アルデヒド１３－３を得ることができる。還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、又はボランテトラヒドロフラン錯体）の存在下などの標準的な条件下でアルデヒド１３－３を還元することにより、アルコール１３－４を得ることができる。アルコール１３－４を、塩化チオニル又は三臭化リン又はトリフェニルホスフィン及びヨウ素などの好適な試薬でハロゲン化して、Ｘｅがハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）である化合物１３－５を得ることができる。化合物１３－５を、塩基性条件下（例えば、水素化ナトリウム及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下）で閉環反応させることにより、ラクタム１３－６を得ることができる。ラクタム１３－６を、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下で、化合物８－２でアルキル化することにより、化合物１３－７を得ることができる。
式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体は、スキームＸＩＶに記載されるように調製することができる。Ｘｉがハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）であるニトリル１４－１を、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、好適な化合物８－２でアルキル化することにより、化合物１４－２を得ることができる。ニトリル１４－２を、還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム又はボランテトラヒドロフラン錯体）の存在下などの標準的な条件下で還元することにより、アミン１４－３を得ることができる。化合物１４－３を、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下で、ホスゲン源（例えば、トリホスゲン）と反応させることにより、イソシアネート１４－４を得ることができる。化合物１４－４を、ルイス酸（例えば、ＦｅＣｌ３又はＡｌＣｌ３）の存在下で分子内フリーデル－クラフツアシル化に付して、ラクタム１４－５を得ることができる。ラクタム１４－５を、ＮａＨなどの塩基の存在下で、好適な化合物７－６でアルキル化することにより、化合物１４－６を得ることができる。
実施例１．２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
工程１．２－（１－（イソシアナートメチル）シクロペンチル）チオフェン
トリホスゲン（０．１５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）を添加した。反応物を０℃まで冷却した後、１－（２－チエニル）シクロペンタンメタンアミン（０．１６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）を順次添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次の工程で直接使用した。Ｃ１１Ｈ１４ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２０８．１、実測値：２０８．０。
工程２．５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
工程１からのＣＨ２Ｃｌ２中の２－（１－（イソシアナートメチル）シクロペンチル）チオフェンの溶液を、ＡｌＣｌ３（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに添加した。得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２工程で収率５０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（s、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５－１．６８（ｍ、８Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１４ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２０８．１、実測値：２０８．０。
工程３．５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
バイアルに、５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（鉱油中３１ｍｇ、６０％）を装填した。バイアルを排気し、Ｎ２を再充填した。次に、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）をバイアルに添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した後、ヨードメタン（４８μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。
Ｃ１２Ｈ１６ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２２２．１、実測値：２２２．０。
工程４．２’－ブロモ－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン（６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率８０％）を淡黄色固体として得た。Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３００．０／３０２．０、実測値：２９９．８／３０１．８。
工程５．２’－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］
バイアルに、２’－ブロモ－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２，６－ジクロロ－５－フルオロラシル（fluororacil）（０．１２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスズ（０．１０ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを排気し、Ｎ２を３回再充填した。次に、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＫＦ水溶液（９．７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ、０．１０Ｍ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率３０％）を白色固体として得た。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦＮ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３５２．１、実測値：３５１．９。
工程６．Ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－ニトロピリジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－フルオロ－２－ニトロピリジン（０．３０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．４２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）にゆっくり注いだ。沈殿物を濾過を介して回収し、乾燥させて、標題化合物（０．６３ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色固体として得た。Ｃ１５Ｈ２１Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２１．２、実測値３２１．０。
工程７．２－（６－ニトロピリジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（６－ニトロピリジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５．０ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物２－（６－ニトロピリジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率８７％）を、更に精製することなく次の工程で使用した。Ｃ１０Ｈ１３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２２１．２、実測値２２０．９。
工程８．６－エチル－２－（６－ニトロピリジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
メタノール（５ｍＬ）中の２－（６－ニトロピリジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（５００ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（７１３ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた材料にＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）を添加し、水性混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率５３％）を得、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。Ｃ１２Ｈ１７Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２４９．３、実測値２４９．０。
工程９．５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－アミン
エタノール（１０ｍＬ）中の６－エチル－２－（６－ニトロピリジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１０％）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８カラムでの分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ（水溶液）中５～５０％ＭｅＣＮ、ｐＨ＝２）によって精製して、標題化合物（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２１９．２、実測値２１８．９。
工程１０．２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の２’－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－アミン（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７．２ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＦＡ（０．０４４ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、フィルタフリットをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を、Ｃ１８カラムでの分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ（水溶液）中６～８０％ＭｅＣＮ、ｐＨ＝２）によって精製して、標題化合物（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率５６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００（ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６－７．４７（ｍ、２Ｈ）、４．５８－４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．３８－４．２３（ｍ、４Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．３１－３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．１３－２．００（ｍ、２Ｈ）、２．００－１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３３ＦＮ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５３４．２、実測値：５３４．１。
実施例２．２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル６－ニトロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ニトロピリジン（１５ｇ、７４ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（２５ｇ、８１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４１ｇ、２９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン中０～１００％ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（１８ｇ、５９ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色固体として得た。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０６．１、実測値：３０６．０。
工程２．６－ニトロ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－３，４’－ビピリジン
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ニトロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（９．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（９０ｍＬ）を室温でゆっくり添加した。得られた橙色溶液を室温で４時間撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸発させて、標題化合物（８．０ｇ）をＴＦＡ塩として得、これを更に精製することなく直接使用した。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２０６．１、実測値：２０６．０。
工程３．１’－メチル－６－ニトロ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－３，４’－ビピリジン
メタノール（６０ｍＬ）中の６－ニトロ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－３，４’－ビピリジン（６．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（５．４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１１ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分間かけて室温で、ＮａＣＮＢＨ３（１１ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた暗色溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を１０％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＭＴＢＥ中０～８０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（５．１ｇ、２３ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色固体として得た。
Ｃ１０Ｈ１４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２２０．１、実測値：２２０．０。
工程４．５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－アミン
メタノール（５００ｍＬ）中の１’－メチル－６－ニトロ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－３，４’－ビピリジン（９．１ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００ｐｓｉ及び４５℃で５日間水素化した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＭＴＢＥ中０～８０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（５．６ｇ、２９ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２－３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６２－２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．９７－１．７８（ｍ、４Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１８Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１９２．２、実測値：１９２．２。
工程５．２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び２’－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン（２６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＦＡ（０．０５６ｍＬ）を添加した。反応混合物を濾過し、フィルタフリットをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を、Ｃ１８カラムでの分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ（水溶液）中６～８０％ＭｅＣＮ、ｐＨ＝２）によって精製して、標題化合物（１８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率４７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０－８．２５（ｍ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３－３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．２６－３．１６（ｍ、２Ｈ）、
３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．１３－３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．２８－２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１３－２．００（ｍ、４Ｈ）、１．９９－１．８５（ｍ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５０７．２、実測値：５０７．０。
実施例３．２’－（２－（（５－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
５－（６－エチルエチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－アミンの代わりに５－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミンを用いて、実施例１、工程１０に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４－３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．４６－３．１６（ｍ、６Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．１４－１．８５（ｍ、８Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５２２．２、実測値５２２．０。
実施例４．２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
実施例１、工程１～１０に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５４８．３、実測値５４８．２。
実施例５．２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
実施例１、工程１～５及び実施例２、工程５に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５－３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．２６－３．０５（ｍ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８－１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．８３－１．４７（ｍ、８Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３４ＦＮ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５２１．２、実測値５２１．１。
実施例６．２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン
工程１．Ｎ，４－ジメチルチオフェン－３－カルボキサミド
トリエチルアミン（１３．８ｍＬ、９９．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－メチル－３－チオフェンカルボン酸（３．５２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０．４ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、及びメチルアミン塩酸塩（２．５１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物（３．５０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、収率９１．１％）を透明油として得た。Ｃ７Ｈ１０ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１５６．１、実測値：１５６．０。
工程２．２－ホルミル－Ｎ，４－ジメチルチオフェン－３－カルボキサミド
ｎ－ブチルリチウム（ＴＨＦ中１８．０ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中のＮ，４－ジメチルチオフェン－３－カルボキサミド（２．７３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で３０分間かけて滴下した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．８１ｍＬ、８７．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に１５分かけて滴下した。溶液を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（３０．０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０．０ｍＬ）及びＤＣＭ（２×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。Ｃ８Ｈ１０ＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１８４．０、実測値：１８４．０。
工程３．２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，４－ジメチルチオフェン－３－カルボキサミド
メタノール（２０．０ｍＬ）中の２－ホルミル－Ｎ，４－ジメチルチオフェン－３－カルボキサミドの溶液（工程２から）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．６６６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応物を３０分間撹拌した。混合物を、０℃で撹拌しながら、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（３５．０ｍＬ）で慎重にクエンチした。白色固体を濾別し、回収した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２０．０ｍＬ）及びＤＣＭ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物（１．８４ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、２工程で収率５６．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）。Ｃ８Ｈ１０ＮＯＳ［Ｍ－ＯＨ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１６８．１、実測値：１６７．９。
工程４．２－（クロロメチル）－Ｎ，４－ジメチルチオフェン－３－カルボキサミド
塩化チオニル（１．０８ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，４－ジメチルチオフェン－３－カルボキサミド（１．８４ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。Ｃ８Ｈ１０ＮＯＳ［Ｍ－Ｃｌ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１６８．１、実測値：１６７．９。
工程５．３，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１１．２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を、ＴＨＦ（３６．０ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－Ｎ，４－ジメチルチオフェン－３－カルボキサミドの溶液（工程４から）に、－７８℃で滴下した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０．０ｍＬ）でクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物（０．６０５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、２工程で収率３８．８％）を淡黄色油として得た。Ｃ８Ｈ１０ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１６８．１、実測値：１６８．０
工程６．３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン
リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中５．４３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の３，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈチエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（０．６０５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で滴下し、２０分間撹拌した。１，２－ジブロモエタン（０．６２７ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物（０．２７８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率３９．８％）を淡黄色固体として得た。Ｃ１０Ｈ１２ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１９４．１、実測値：１９４．１。
工程７．２’－ブロモ－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン
Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．２６６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５．００ｍＬ）中の３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン（０．２７８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物（０．３３８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率８６．３％）を淡黄色固体として得た。Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２７２．０、２７４．０、実測値：２７１．８、２７３．８。
工程８．２’－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン
１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の２’－ブロモ－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン（０．３０６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスズ（０．４６６ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９５ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、２，６－ジクロロ－５－フルオロラシル（０．４１３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、水（３０．０ｍＬ）中のフッ化カリウム（０．２６１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～４５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物（０．２２０ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、収率６０．４％）を黄色固体として得た。Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＦＮ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２４．０、３２６．０、実測値：３２３．９、３２５．８。
工程９．２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン
１，４－ジオキサン（８．００ｍＬ）中の２’－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン（０．２６０ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（０．２３０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、実施例２、工程４）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．１０２ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：１３１０５８４－１４－５）、及びＫ３ＰＯ４（１．３１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＦＡ（２滴）を添加した。無機塩を濾別し、濾液をＣ１８カラムでの分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ（水溶液）中１０～４０％ＭｅＣＮ）によって精製して、標題化合物を、黄色固体であるＴＦＡ塩（０．１２８ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、２３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１－３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．２４－３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１０－３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２６－２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０６－１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｄｄ、Ｊ＝６．２、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．２Ｈｚ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７９．２、実測値：４７９．２。
実施例７～１９
表１及び表２に列挙される実施例７～１９は、実施例６と類似の手順に従って合成した。これらの表中の全ての実施例は、別段の記載がない限り、ＴＦＡ塩として調製した。









実施例２０．２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン
工程１．５－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン
実施例６、工程１～５に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成する。Ｃ７Ｈ８ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１５４．０、実測値：１５３．９。
工程２．５’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン
１，２－ジブロモエタンの代わりに１，４－ジヨードブタンを用いて、実施例６、工程６に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成する。Ｃ１１Ｈ１４ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２０８．１、実測値：２０８．０。
工程３．２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン
実施例６、工程７～９に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成する。Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４９３．２、実測値：４９３．１。
実施例２１～２７
表３及び表４に列挙される実施例２１～２７は、実施例２０と類似の手順に従って合成する。これらの表中の全ての実施例は、別段の記載がない限り、ＴＦＡ塩として調製した。





実施例２８．２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
工程１．（４－メチルチオフェン－２－イル）メタノール
反応混合物の温度を２５～３０℃に維持しながら、水素化リチウムアルミニウム（２．１０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を、ＭＴＢＥ（１０５ｍＬ）中の４－メチルチオフェン－２－カルボン酸（７．５０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。反応物を３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（２．１０ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）の溶液（８．４０ｍＬ）を順次添加することによって、反応物をクエンチした。懸濁液をＭＴＢＥで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。無色油である標題化合物（６．７０ｇ）を含有する粗残留物を、更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８５（ｑ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（s、２Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）。
工程２．２－（クロロメチル）－４－メチルチオフェン
塩化チオニル（４．５６ｍＬ、６２．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３０．０ｍＬ）中の粗（４－メチルチオフェン－２－イル）メタノール（６．７０ｇ、工程１から）の溶液に室温で滴下した。反応物を５０℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗残留物をＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０．０ｍＬ）を添加した。２相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。黄色油である標題化合物（６．８７ｇ）を含有する粗残留物を、更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９０（s、１Ｈ）、６．８８（ｐ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（s、２Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）。
工程３．２－（４－メチルチオフェン－２－イル）アセトニトリル
Figure 2023554643000113
シアン化ナトリウム（５．１２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０５．０ｍＬ）中の粗２－（クロロメチル）－４－メチルチオフェン（６．８７ｇ）の溶液に室温で添加した。反応物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈した。２相を分離し、水層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（５．１５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、３工程で収率７１．８％）を褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８７（s、１Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）。
工程４．１－（４－メチルチオフェン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
水素化ナトリウム（４．４７ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の２－（４－メチルチオフェン－２－イル）アセトニトリル（６．１４ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、１，２－ジブロモエタン（４．２６ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。暗色混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。２相を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（５．４０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、収率７４．０％）を橙色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９－１．６７（m、２Ｈ）、１．４８－１．３７（m、２Ｈ）。Ｃ９Ｈ１０ＮＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１６４．１、実測値：１６３．８。
工程５．（１－（４－メチルチオフェン－２－イル）シクロプロピル）メタンアミン
水素化リチウムアルミニウム（１．６０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－（４－メチルチオフェン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（６．５４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。水（１．６０ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（６．４０ｍＬ）を０℃で順次添加することによって、反応物をクエンチした。懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。橙色油である標題化合物（６．７０ｇ）を含有する粗残留物を、更に精製することなく使用した。Ｃ９Ｈ１４ＮＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１６８．１、実測値１６８．０。
工程６．２－（１－（イソシアナートメチル）シクロプロピル）－４－メチルチオフェン
実施例１、工程１に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ１０Ｈ１２ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１９４．１、実測値１９３．９。
工程７．３’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
実施例１、工程２に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ１０Ｈ１２ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１９４．１、実測値１９４．０。
工程８．３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
実施例１、工程３に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ１１Ｈ１４ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２０８．１、実測値２０８．０。
工程９．２’－ブロモ－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
実施例１、工程４に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８６．０、２８８．０、実測値２８５．８、２８７．８。
工程１０．２’－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
実施例１、工程５に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中のスラリーを介して精製することにより、標題化合物を得た。Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＦＮ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３８．０、３４０．０、実測値３３８．０、３３９．９。
工程１１．２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
実施例１、工程１０に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。それをＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２－３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｑ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．８９－２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０－１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９６－１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４６－１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１８－０．９７（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４９３．２、実測値：４９３．１。
実施例２９～４５
表５及び表６に列挙される実施例２９～４５は、実施例２８と類似の手順に従って合成した。これらの表中の全ての実施例は、別段の記載がない限り、ＴＦＡ塩として調製した。











実施例４６．２’－（５－フルオロ－２－（（５－（６－メチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
工程１．１－（チオフェン－２－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
水素化ナトリウム（６０重量％、４．８７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中の２－チオフェンアセトニトリル（６．００ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、１，３－ジヨードプロパン（６．１５ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。暗色混合物を２時間撹拌した。反応物を水（５０．０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＭＴＢＥ（５０．０ｍＬ）で抽出した。２相を分離し、水層をＭＴＢＥ（５０．０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（６．８０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、収率８５．５％）を暗色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．００－２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７８－２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４７－２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２５－２．０７（ｍ、１Ｈ）。
工程２．（１－（チオフェン－２－イル）シクロブチル）メタンアミン
実施例２８、工程５に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ９Ｈ１４ＮＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１６８．１、実測値１６８．０。
工程３．５－（６－メチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－２－アミン
実施例１、工程６～９に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物をＴＦＡ塩として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７－２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
工程４．２’－（５－フルオロ－２－（（５－（６－メチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
実施例１、工程１～５及び１０に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。それをＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４２（ｓ、０．５Ｈ）、１０．１７－９．９９（ｍ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、０．５Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．４２（ｍ、１Ｈ）、４．５６－４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝１９．３、１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２－３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．４３－３．２９（ｍ、０．５Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．５Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．９１－２．７９（ｍ、０．５Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１．５Ｈ）、２．３８－２．２１（ｍ、４Ｈ）、２．２０－２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０９－１．９３（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５０６．２、実測値：５０６．１。
実施例４７～６０
表７及び表８に列挙される実施例４７～６０は、実施例４６と類似の手順に従って合成した。これらの表中の全ての実施例は、別段の記載がない限り、ＴＦＡ塩として調製した。








実施例６１～６５
表９及び表１０に列挙される実施例６１～６５は、実施例１及び２と類似の手順に従って合成した。これらの表中の全ての実施例は、別段の記載がない限り、ＴＦＡ塩として調製した。


実施例６６．６’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２’－メチル－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン
工程１．６’－ブロモ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のトリホスゲン（２２２ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－ブロモフェニル）シクロペンタンメタンアミン（０．２９０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＮａＨＣＯ３（水溶液）（２．０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、０．７５Ｍ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。２層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、ＦｅＣｌ３（２４３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に注ぎ、ＤＣＭで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（８０．５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、１９．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．００－１．７１（ｍ、８Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８０．０／２８２．０、実測値：２８０．０／２８２．０。
工程２．６’－ブロモ－２’－メチル－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン
実施例１、工程３に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成する。Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９４．０、２９６．０、実測値：２９３．９、２９５．８。
工程３．６’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２’－メチル－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン
実施例１、工程５及び１０に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７－７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．３５（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９２－１．７３（ｍ，８Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５２８．３、実測値：５２８．１。
実施例６７～６９
表１１及び表１２に列挙される実施例は、実施例６６と類似の手順に従って合成した。これらの表中の全ての実施例は、別段の記載がない限り、ＴＦＡ塩として調製した。

実施例７０．２’－［５－フルオロ－２－［［５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３’－メチル－５’－（トリジュウテリオメチル）スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン
工程１．Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチルチオフェン－３－カルボキサミド
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４－メチル－３－チオフェンカルボン酸（１５．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１－エチル－３－（３′－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３．９ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、４－メトキシベンジルアミン（１５．９ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物をゆっくり室温まで温め、室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ Ｈｃｌ（水溶液）（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（２～３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物（１５．５ｇ、５９．３ｍｍｏｌ、収率５６．２％）を得た。Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６２．１、実測値：２６２．１。
工程２．２－ホルミル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチルチオフェン－３－カルボキサミド
実施例６、工程２に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ１５Ｈ１６ＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９０．１、実測値：２９０．０。
工程３．２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチルチオフェン－３－カルボキサミド
実施例６、工程３に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３１４．１、実測値：３１４．０。
工程４．２－（クロロメチル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチルチオフェン－３－カルボキサミド
実施例６、工程４に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ１５Ｈ１６ＮＯ２Ｓ［Ｍ－Ｃｌ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２７４．１、実測値：２７４．０。
工程５．５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチル－６Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン
実施例６、工程５に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ１５Ｈ１６ＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２７４．１、実測値２７４．１。
工程６．３－メチル－５，６－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチル－６Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（１．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣ１８カラムでの分取ＨＰＬＣ（５～５０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ（水溶液））によって精製して、標題化合物（２１５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率３８．４％）を得た。
Ｃ７Ｈ８ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１５４．０、実測値：１５４．１
工程７．３－メチル－５－（トリジュウテリオメチル）－６Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－メチル－５，６－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（３００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン－ｄ３（０．２４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．４０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応物をブライン（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（５～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物（２２５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率６７．５％）を得た。
Ｃ８Ｈ７Ｄ３ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１７１．１、実測値：１７１．２。
工程８．３’－メチル－５’－（トリジュウテリオメチル）スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３－メチル－５－（トリジュウテリオメチル）－６Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２で１０分間スパージした後、－７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１．７６ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を滴下した。反応混合物を－７８℃で２０分間撹拌した後、１－ブロモ－２－クロロエタン（０．２９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで温め、室温で１時間撹拌した。反応物を再びＮ２によって脱気し、－７８℃まで冷却した。更なる分量のリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１．７６ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を滴下した。２０分間撹拌した後、１－ブロモ－２－クロロエタン（０．２９０ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を冷飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（２～３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物（７５．１ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、収率３２．５％）を得た。
Ｃ１０Ｈ９Ｄ３ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１９７．１、実測値：１９７．２。
工程９．２’－ブロモ－３’－メチル－５’－（トリジュウテリオメチル）スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン
実施例６、工程７に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ１０Ｈ８Ｄ３ＢｒＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２７５．０、２７７．０、実測値：２７４．９、２７６．９。
工程１０．２’－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’－メチル－５’－（トリジュウテリオメチル）スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン
実施例６、工程８に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ１４Ｈ９Ｄ３ＣｌＦＮ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２７．１、３２９．１、実測値：３２６．９、３２８．９。
工程１１．２’－［５－フルオロ－２－［［５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３’－メチル－５’－（トリジュウテリオメチル）スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン
実施例６、工程９に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。それをＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３－３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２７－３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．０８－３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２８－２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１０－１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９６－１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５８－１．４９（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２５Ｄ３ＦＮ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４８２．２、実測値：４８２．２。
実施例７１．２’－［２－［［５－（１－エチルピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル］－’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ニトロピリジン－３－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
実施例２、工程１に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ＋］に対するＬＣ－ＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９２．１、実測値２９２．０。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－アミノピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ニトロピリジン－３－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１．９１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（２００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１０重量％）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で２４時間撹拌した。混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（１０～３０％ＥｔＯＡｃ／１０％ＭｅＯＨを含有するヘプタン）によって精製して、標題化合物（１．３６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、収率７７．６％）を得た。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６４．２、実測値２６４．１。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［［４－（３’，５’－ジメチル－４’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－２’－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル］アミノ］ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１、工程１０に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５５１．２、実測値：５５１．２。
工程４．２’－［５－フルオロ－２－［（５－ピロリジン－３－イルピリジン－２－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン
実施例１、工程７に概説した手順と類似の手順によって標題化合物を合成し、Ｃ１８カラムでの分取ＨＰＬＣ（１０～４０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ（水溶液））によって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４５１．２、実測値：４５１．０。
工程５．２’－［２－［［５－（１－エチルピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル］－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２’－［５－フルオロ－２－［（５－ピロリジン－３－イルピリジン－２－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン（４５．０ｍｇ、０．０９９９ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトアルデヒド（２２．０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を１０分間撹拌し、ＤＣＭ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、Ｃ１８カラムでの分取ＨＰＬＣ（１０～４０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ（水溶液））によって精製して、標題化合物を、オフホワイト固体であるＴＦＡ塩（１７．４ｍｇ、０．０３５４ｍｍｏｌ、収率３５．４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６－８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３－３．６１（ｍ、５Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．６８－２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３９－２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７９．２、実測値：４７９．２。
実施例７２．（Ｅ）－２’－（２－（（５－（１－（ブタ－２－エン－１－イル）ピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン
実施例７１、工程５に記載の手順からの副生成物として、標題化合物を単離した。Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：５０５．２、実測値：５０５．３。
実施例７３．２－［５－フルオロ－２－［［５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３－メチルスピロ［５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－６，１’－シクロプロパン］－４－オン
工程１．５’－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン
実施例６、工程１～６に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：３００．１、実測値：３００．１
工程２．２’－ブロモ－５’－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン
実施例６、工程７に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：３７８．０、３８０．０、実測値：３７７．９、３７９．９。
工程３．２’－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン
実施例６、工程８に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：４３０．１、４３２．１、実測値：４３０．０、４３１．９。
工程４．２’－［５－フルオロ－２－［［５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－５’－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン
実施例６、工程９に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：５８５．２、実測値：５８５．２。
工程５．２－［５－フルオロ－２－［［５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３－メチルスピロ［５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－６，１’－シクロプロパン］－４－オン
実施例７０、工程６に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３－８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６－３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２７－２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．１４－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１－１．５３（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：４６５．２、実測値：４６５．１。
実施例７４．２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，７’－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’（１’Ｈ）－オン
工程１．エチル１－（アミノメチル）シクロペンタン－１－カルボキシレート
エタノール（３０ｍＬ）中のエチル１－シアノシクロペンタン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（１．４３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、水中のスラリー、Ａｌｄｒｉｃｈ、２２１６７８）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。粗残留物をＤＣＭに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（７．３０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ、収率７１．０％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、２．０９－１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、２Ｈ）、１．７４－１．４３（ｍ、６Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｆ＝０．２（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ニンヒドリン染色）。
工程２．エチル１－（（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル）シクロペンタン－１－カルボキシレート
エチルトリフルオロアセテート（２０．０ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）中のエチル１－（アミノメチル）シクロペンタン－１－カルボキシレート（２．０１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．４４ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）であった。混合物を５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（３．１２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を無色油として得、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。Ｒｆ＝０．１（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
工程３．エチル１－（（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）メチル）シクロペンタン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル１－［［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］メチル］シクロペンタン－１－カルボキシレート（２．４０ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中１．０８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、６０重量％分散液）、次いでヨードメタン（１．６８ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（２．５３ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を無色油として得、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。Ｃ１２Ｈ１９Ｆ３ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８２．１、実測値２８２．０。
工程４．エチル１－（（メチルアミノ）メチル）シクロペンタン－１－カルボキシレート
メタノール（１５ｍＬ）及び水（７．５ｍＬ）中のエチル１－［［メチル－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］メチル］シクロペンタン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．５１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（５５８ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、３工程で収率４２．０％）を無色油として得た。Ｃ１０Ｈ２０ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１８６．１、実測値１８５．９。
工程５．エチル１－（（３－エトキシ－Ｎ－メチル－３－オキソプロパンアミド）メチル）シクロペンタン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のエチル１－（（メチルアミノ）メチル）シクロペンタン－１－カルボキシレート（２５６．８ｍｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル３－クロロ－３－オキソプロパノエート（２８８μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物（２８６ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、収率６９％）を薄緑色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２５－４．１１（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．１２－１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７７－１．５６（ｍ、６Ｈ）、１．３２－１．２３（ｍ、６Ｈ）。
工程６．７－メチル－７－アザスピロ［４．５］デカン－８，１０－ジオン
トルエン（１０ｍＬ）中のエチル１－（（３－エトキシ－Ｎ－メチル－３－オキソプロパンアミド）メチル）シクロペンタン－１－カルボキシレート（６２１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール中１．２６ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ、２０重量％）を添加した。混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。水層を除去し、有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた水層を４Ｎ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ１未満に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を２％Ｈ２Ｏを含有するＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶解し、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（３６０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、９６．１％）をオフホワイト固体として得た。Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ２［Ｍ］＋に対するＧＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１８１．１、実測値１８１．１。
工程７：２－クロロ－４－（１－エトキシエテニル）－５－フルオロピリミジン
トルエン（６．００ｍＬ）中のトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（１．３４ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）及び２，６－ジクロロ－５－フルオロラシル（５５３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９４ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物にＫＦ（１．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を濾過し、２相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０％～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物（２６８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率３９．９％）を得た。Ｃ８Ｈ８ＣｌＦＮ２Ｏ［Ｍ］＋に対するＧＣ－ＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２０２．０、実測値２０２．１。
工程８：２－ブロモ－１－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）エタン－１－オン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の２－クロロ－４－（１－エトキシエテニル）－５－フルオロピリミジン（１．９４ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．７１ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に、ヘキサン（８ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（６ｍＬ）を添加した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０％～４５％、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物（２．４０ｇ、９．４７ｍｍｏｌ、収率９８．７％）を無色固体として得た。Ｃ６Ｈ３ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ［Ｍ］＋に対するＧＣ－ＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２５１．９、２５３．９、実測値２５２．０、２５４．０。
工程９．２’－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，７’－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’（１’Ｈ）－オン
エタノール（１ｍＬ）中の７－メチル－７－アザスピロ［４．５］デカン－８，１０－ジオン（１０５ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－１－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）エタン－１－オン（エタノール中３．２９ｍＬ、０．５８２ｍｍｏｌ、１．７７Ｍ）、次いでＮＨ４ＯＡｃ（５９．７ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残留物をＣ１８カラムでの分取ＨＰＬＣ（１０～５５％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ（水溶液））によって精製して、標題化合物（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値ｍ／ｚ＝３３５．１、実測値３３４．９。
工程１０．２’－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，７’－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’（１’Ｈ）－オン
アセトン（３ｍＬ）中の２－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチルスピロ［１，６－イヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン（４１．９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸ジメチル（１１８μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物に更なる分量の硫酸ジメチル（１１８μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に２日間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、Ｃ１８カラムでの分取ＨＰＬＣ（１０～７０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ（水溶液））によって精製して、標題化合物（３２．５ｍｇ、０．０９３２ｍｍｏｌ、収率７４．６％）を無色固体として得た。Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４９．１、実測値３４８．９。
工程１０．２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，７’－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’（１’Ｈ）－オン
実施例１、工程１０に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。それをＴＦＡ塩として単離した１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．５８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５－８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．７１－３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．２３－３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．２７－２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１６－２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．０８－１．８２（ｍ、９Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３５ＦＮ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値ｍ／ｚ＝５０４．３、実測値５０４．２。
実施例７５．５’－エチル－２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，７’－チエノ［３，２－ｃピリジン］－４’－オン
実施例１、工程１～１０に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ３０Ｈ３７ＦＮ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：５６２．３、実測値：５６２．１。
実施例７６．２’’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’’－メチル－５’’，６’’－ジヒドロ－４’’Ｈ－ジスピロ［シクロプロパン－１，１’－シクロブタン－３’，７’’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’’－オン
工程１．（５－（チオフェン－２－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）メタンアミン
工程４における１，２－ジブロモエタンの代わりに１，１－ビス（ブロモメチル）シクロプロパンを用いて、実施例２８、工程４～５に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ１１Ｈ１６ＮＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：１９４．１、実測値：１９４．２。
工程２．２’’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’’－メチル－５’’，６’’－ジヒドロ－４’’Ｈ－ジスピロ［シクロプロパン－１，１’－シクロブタン－３’，７’’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’’－オン
実施例１に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６－４．１３（ｍ、４Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．５４（ｓ、４Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：５４６．２、実測値：５４６．１。
実施例７７．２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－２，３，５，５’，６，６’－ヘキサヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピラン－４，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
工程６における（１－（４－メチルチオフェン－２－イル）シクロプロピル）メタンアミンの代わりに（４－（チオフェン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンアミン（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋ、ＱＪ－３５９７）を用いて、実施例２８、工程６～１１に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７－３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８８－３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．７３－３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．２６－３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．１０－３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．２９－２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０８－１．８９（ｍ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：５２３．２、実測値：５２３．１。
実施例７８．６’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，１’－イソインドリン］－３’－オン
工程１．６’－ブロモ－２’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，１’－イソインドリン］－３’－オン
水素化ナトリウム（鉱油中８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、６０重量％分散液）及び５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－２－メチル－１Ｈ－イソインドール－１－オン（９０．４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間撹拌した。１，４－ジヨードブタン（０．２６０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２４時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（８０．０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、７１．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．５４（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．１５－１．８８（ｍ、８Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８０．０／２８２．０、実測値：２７９．９／２８１．９。
工程２．６’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，１’－イソインドリン］－３’－オン
実施例１、工程５及び１０に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．３１（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．２３－１．７８（ｍ、８Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５１４．３、実測値：５１４．１。
実施例７９．６’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，１’－イソインドリン］－３’－オン
実施例７８、工程１～２に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３－８．１２（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、３．０１－２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．２１－１．８３（ｍ、１２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４８７．３、実測値：４８７．１。
実施例８０．５’－メチル－２’－（５－メチル－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン
工程１．５’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン
実施例６、工程１～６に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ９Ｈ１０ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：１８０．１、実測値：１８０．０。
工程２．５’－メチル－２’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン
ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の５’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン（９４．０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）及び２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．２１０ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中０．７９ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を、－７８℃で１５分間かけて添加した。室温で９０分撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。標題化合物が観察された。Ｃ１５Ｈ２１ＢＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：３０６．１、実測値：３０６．０。有機層を除去し、水層を１：３イソプロパノール／クロロホルム（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して暗色油を得、これを更に精製することなく使用した。
工程３．２’－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－５’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン
工程２からの５’－メチル－２’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ＞］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（工程２から）、Ｋ３ＰＯ４（３３４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８．４ｍｇ、０．０５２５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）、並びに水（１ｍＬ）の混合物を、Ｎ２で１０分間スパージした。次に、反応容器に蓋をし、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～４０％、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物（１７．０ｍｇ、０．０５５６ｍｍｏｌ、２工程で収率１０．７％）を得た。Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：３０６．０、３０８．０、実測値：３０６．１、３０８．１。
工程４．５’－メチル－２’－（５－メチル－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン
実施例６、工程９に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。それをＴＦＡ塩として単離した。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値：４６１．２、実測値：４６１．２。
実施例８１．２’－（２－（（５－（２－エチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－ルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル６－ヨード－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２．５５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．４４ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．２７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、及びヨウ素（４．５５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を装填した。次いで、トルエン（４０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間還流した。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色固体を得た。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物（３．５５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、収率９１．８％）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－アミノピリジン－３－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
バイアルに、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（８２．１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－ヨード－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１２０．５ｍｇ、０．３７２９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７．３ｍｇ、０．０３７３ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２３７．４ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）を装填した。次いで、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。次いで、二相混合物をシリンジフィルタを介して濾過した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（４０．１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率３７．０％）を得た。Ｃ１６Ｈ２４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９０．２、実測値：２９０．０。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（（４－（３’，５’－ジメチル－４’－オキソ－４’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－２’－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
実施例６、工程９に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５７７．２、実測値：５７７．５。
工程４．２’－（２－（（５－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン
実施例１、工程７に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７７．２、実測値：４７７．２。
工程５．２’－（２－（（５－（２－エチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン
実施例１、工程８に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノールｌ－ｄ４）δ８．７３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０－８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１０．５、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｐ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．８４－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．７４－２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６０－２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝８．４、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５０５．２、実測値：５０５．０。
実施例８２．２－［２－［［６－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリダジン－３－イル］アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（６６５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．１４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２６４ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ １３１０５８４－１４－５）を添加した。混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（１０～９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物（５４５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率５２．３％）を得た。Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３１１．１、３１３．１、実測値３１１．１、３１３．０。
工程２．２－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５４５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を含有する粗材料を更に精製することなく次に進めた。Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２１１．１、実測値２１１．１。
工程３．２－（６－クロロピリダジン－３－イル）－６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
メタノール（４ｍＬ）中の２－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（３５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４６２ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（３６６ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ）、酢酸（１００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率７５．６％）を得た。Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮ４［Ｍ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２３９．１、実測値２３９．１。
工程４．Ｎ－［６－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリダジン－３－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミン
トルエン（７．２ｍＬ）中の２－（６－クロロピリダジン－３－イル）－６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（３６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾフェノンイミン（４１０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリンデンアセトン）ジパラジウム（０）（５１．４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（１４１ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ９８３２７－８７－８）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４３５ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で順次希釈した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（２０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで０％～３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２１０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、収率３６．３％）を白色固体として得た。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３８４．２、実測値：３８４．２。
工程５．６－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリダジン－３－アミン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ－［６－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリダジン－３－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミン（１．３８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１５．０ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、トルエンと共蒸発させた。残留物をＣ１８カラムでの分取ＨＰＬＣ（０％～６０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ（水溶液））によって精製した。この材料を濃縮した後、１０ｍＬの１：３イソプロピルアルコール／ＣＨＣｌ３と１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を除去し、水層を１：３イソプロピルアルコール／ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって更に精製して、標題化合物（２００ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、収率２５．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、４Ｈ）、３．４４（ｓ、４Ｈ）、２．５３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１８Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２２０．２、実測値：２２０．１。
工程６．２－［２－［［６－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリダジン－３－イル］アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン
１，４－ジオキサン（４．７５ｍＬ）中の２－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン（５０．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、６－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリダジン－３－アミン（３７．４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（９０．５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の窒素スパージ溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１１．２ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、ＭｅＣＮで希釈し、Ｃ１８カラムでの分取ＨＰＬＣ（１１～３１％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ（水溶液））を介して精製して、標題化合物を黄色粉末であるＴＦＡ塩（２１．７ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ、収率１７．２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０－４．３１（ｍ，６Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．０６－１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９０－１．７５（ｍ、６Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ８ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５３５．２、実測値：５３５．１。
実施例８３．２’－（５－フルオロ－２－（（６－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｎ－Ｂｏｃ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（２．６３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、６－クロロピリダジン－３－アミン（１．００ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．９２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５６５ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０．０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に懸濁させ、固体を濾過により回収して、標題化合物（１．６５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、収率７７．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．６０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）に溶解した。パラジウム炭素（０．８００ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、１０重量％）及び酢酸（２．００ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応容器をＰａｒｒシェーカー中で密封し、容器にＨ２（６０ｐｓｉ）を装填した。反応混合物を一晩振盪した。
Ｈ２雰囲気を除去し、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中５０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０～３０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（６１０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、収率３７．８％）を得た。Ｃ１４Ｈ２３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２７９．２、実測値：２７９．０。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（（４－（３’，５’－ジメチル－４’－オキソ－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－２’－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
実施例１、工程１０に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ７Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５８０．２、実測値：５８０．１。
工程４．２’－（５－フルオロ－２－（（６－（ピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
実施例１、工程７に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４８０．２、実測値：４８０．１。
工程５．２’－（５－フルオロ－２－（（６－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（２６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．１０ｍＬ）中の２’－（５－フルオロ－２－（（６－（ピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を２０時間撹拌した。粗反応物をメタノールで希釈し、濾過し、濃縮した。粗残留物をＣ１８カラムでの分取ＨＰＬＣ（１４～３４％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ（水溶液））によって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た（３．９ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ、収率２．２０％）。Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５２２．２、実測値：５２２．１。
実施例８４．３，３－ジフルオロ－２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
工程１．３，３－ジメトキシ－１－（チオフェン－２－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中１．６２ｍｇ、４０．６ｍｍｏｌ、６０重量％分散液）及び１，３－イブロモ（ibromo）－２，２－ジメトキシプロパン（４．６８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０．０ｍＬ）中の２－チオフェンアセトニトリル（２．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応物を水（５０．０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈した。２相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２．９０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、収率８０．０％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．１７－３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．１３－３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７９－２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．７５－２．７２（ｍ、１Ｈ）。
工程２．３，３－ジメトキシ－１－（チオフェン－２－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
塩酸（水溶液）（０．８３２ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ、１２Ｍ）を、１：１アセトン／水（６．６０ｍＬ）中の３，３－ジメトキシ－１－（チオフェン－２－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル（４４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を７５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で希釈した。２相を分離し、水相をＤＣＭ（１０．０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（３５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率９８．９％）を灰色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６－４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．１０－４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８０－３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７５－３．７０（ｍ、１Ｈ）。
工程３．３，３－ジフルオロ－１－（チオフェン－２－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．６５０ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３，３－ジメトキシ－１－（チオフェン－２－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル（３４９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で希釈した。２相を分離し、水層をＤＣＭ（１０．０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（３１３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率７９．８％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３－３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．１５（ｍ、２Ｈ）。
工程５．（３，３－ジフルオロ－１－（チオフェン－２－イル）シクロブチル）メタンアミン
水素化リチウムアルミニウム（６２．６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の３，３－ジフルオロ－１－（チオフェン－２－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル（３１３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。３０分間撹拌した後、水（０．０７０ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（０．２８０ｍＬ）を順次添加することによって、反応物をクエンチした。懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濃縮した。標題化合物を無色油として含有する粗残留物を、更に精製することなく使用した。Ｃ９Ｈ１２Ｆ２ＮＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２０４．１、実測値２０３．９。
工程６．２’－ブロモ－３，３－ジフルオロ－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
実施例１、工程１～４に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成する。それを混合物の主要な構成成分として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．９２－２．７３（ｍ、４Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦ２ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２２．０／３２４．０、実測値：３２１．８、３２３．７。
工程７．３，３－ジフルオロ－２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
実施例１、工程５及び１０に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。それをＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２３（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４－３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．９９－２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４－２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９４－１．７３（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５２９．２、実測値：５２９．０。
実施例８５．２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３，３－ジフルオロ－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
実施例８４に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。それをＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９０（ｓ、１Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．２４－３．０９（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、３．００－２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５５６．２、実測値：５５６．０。
実施例８６．２－［２－［［５－（４－エチル－２－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン
工程１：４－エチル－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－２－オン
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ニトロピリジン（１０５０ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、４－エチル－２－ピペラジノン塩酸塩（８５０ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３３６０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で２０分間スパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８８．０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）及び９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２５７ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＮ２で更に１０分間スパージした。反応物を１０５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（９９２ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、収率７６．８％）を橙色固体として得た。Ｃ１１Ｈ１５Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２５１．１、実測値：２５１．０。
工程２．１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－エチルピペラジン－２－オン
実施例１、工程９に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ１１Ｈ１７Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２２１．１、実測値２２１．０。
工程３．２－［２－［［５－（４－エチル－２－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン
実施例１、工程１０に概説した手順と類似の手順によって標題化合物を合成して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ７Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５３６．２、実測値５３６．１。
実施例８７．２－［５－フルオロ－２－［［６－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン
工程１．２－［５－フルオロ－２－［（６－ピペリジン－４－イルピリダジン－３－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン
実施例８３、工程１～４に概説した手順と類似の手順によって、標題化合物を合成した。Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４９４．２、実測値４９４．０。
工程２．２－［５－フルオロ－２－［［６－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン
メタノール（１．７５ｍＬ）中の２－［５－フルオロ－２－［（６－ピペリジン－４－イルピリダジン－３－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン（１６５ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．１１０ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（水中０．１６ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ、３７重量％）を添加した。反応物を室温で１５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、Ｃ１８カラムでの分取ＨＰＬＣ（１４～３４％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ（水溶液））によって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た（２．１０ｍｇ、０．００２５７ｍｍｏｌ、収率０．７６７％）。Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５０８．２、実測値：５０８．１。
実施例Ａ：酵素活性及び細胞毒性試験
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１酵素活性アッセイ
化合物の阻害活性を、白色３８４ウェル低容量マイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）によるＴＲ－ＦＲＥＴアッセイを使用してインビトロで評価した。化合物の存在下及び不在下でのペプチドのＣＤＫ４／サイクリンＤ１触媒リン酸化を測定した。ＩＣ５０判定。昆虫細胞から発現された組換えタンパク質複合体ＣＤＫ４／サイクリンＤ１をＰｒｏＱｉｎａｓｅから購入した。試験化合物を０．１ｍＭでＤＭＳＯに溶解し、９用量ＩＣ５０モードで試験した。ＣＤＫ４／サイクリンＤ１（最終１ｎＭ）、ＵＬｉｇｈｔ－４Ｅ－ＢＰ１（最終１００ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ、ＴＲＦ０１２８－Ｄ）、及びＡＴＰ（最終２ｍＭ）をアッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０５％ＢＳＡ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、及び１ｍＭのＴＣＥＰ）中で混合することによって、反応混合物を調製した。ＤＭＳＯ中の目的の化合物を、ディスペンサ（ＴＥＣＡＮ Ｄ３００Ｅ）によって３倍連続希釈で各ウェルに添加した。室温で２０分間プレインキュベートした後、ＭｇＣｌ２（最終１０ｍＭ）を添加して反応を開始させた。３７℃で６０分間インキュベートした後、Ｌａｎｃｅ検出緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ ＣＲ９７－１００Ｃ）、２ｎＭ ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ Ｅｕｒｏｐｉｕｍ－ａｎｔｉ－Ｐ－４Ｅ－ＢＰ１（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ、ＴＲＦ０２１６－Ｄ）、１０ｍＭ ＥＤＴＡからなる２μＬのクエンチング緩衝液を添加することによって反応を停止させ、暗所、室温で更に６０分間インキュベートした。反応シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、２１０２－００１０）によって測定した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅを用いて標準４パラメータにデータを当てはめることによって判定した。以下の表１は、このアッセイによって判定されたＩＣ５０値を示す。
ＣＤＫ６／サイクリンＤ１酵素活性アッセイ
化合物の阻害活性を、白色３８４ウェル低容量マイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）によるＴＲ－ＦＲＥＴアッセイを使用してインビトロで評価した。化合物の存在下及び不在下におけるペプチドのＣＤＫ６／サイクリンＤ１触媒リン酸化を測定し、ＩＣ５０判定に使用した。昆虫細胞から発現された組換えタンパク質複合体ＣＤＫ６／サイクリンＤ１をＰｒｏＱｉｎａｓｅから購入した。試験化合物を０．１ｍＭでＤＭＳＯに溶解し、９用量ＩＣ５０モードで試験した。ＣＤＫ６／サイクリンＤ１（最終１ｎＭ）、ＵＬｉｇｈｔ－４Ｅ－ＢＰ１（最終１００ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ、ＴＲＦ０１２８－Ｄ）、及びＡＴＰ（最終２５０μＭ）をアッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０５％ＢＳＡ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、及び１ｍＭのＴＣＥＰ）中で混合することによって、反応混合物を調製した。ＤＭＳＯ中の目的の化合物を、ディスペンサ（ＴＥＣＡＮ Ｄ３００Ｅ）によって３倍連続希釈で各ウェルに添加した。室温で２０分間プレインキュベートした後、０．１μＬのＭｇＣｌ２（最終１０ｍＭ）を添加して反応を開始させた。３７℃で６０分間インキュベートした後、Ｌａｎｃｅ検出緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ ＣＲ９７－１００Ｃ）、２ｎＭ ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ Ｅｕｒｏｐｉｕｍ－ａｎｔｉ－Ｐ－４Ｅ－ＢＰ１（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ、ＴＲＦ０２１６－Ｄ）、１０ｍＭのＥＤＴＡからなる２μＬのクエンチング緩衝液を添加することによって反応を停止させ、暗所、室温で更に６０分間インキュベートした。反応シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、２１０２－００１０）によって測定した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅを用いて標準４パラメータにデータを当てはめることによって判定した。以下の表１は、このアッセイによって判定されたＩＣ５０値を示す。
ＭＣＦ７細胞における細胞増殖試験
細胞増殖研究を、ＭＣＦ７腺がん細胞株において行った。細胞を、１０％ｖ／ｖ ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：２６１４０－０７９）、１％ｖ／ｖペニシリンストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：１５１４０－１２２）を補充したＤＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号：１０－０１３－ＣＶ）中で維持した。細胞を３８４ウェルプレートに１００又は２００細胞／ウェルの密度で播種した。ＤＭＳＯに溶解した化合物を、デジタルディスペンサ（Ｄ３００Ｅ、Ｔｅｃａｎ）を使用して４連で播種し、９点３倍連続希釈で試験した。細胞を３７℃の活性加湿インキュベータ中、５％ＣＯ２で１０日間インキュベートした。培地交換及び第２の化合物添加を５日目に行った。ＡＴＰ－Ｌｉｔｅ １－Ｓｔｅｐ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６０１６７３１）を製造業者の指示に従って使用して、細胞生存率を測定した。発光シグナルをマルチモードプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０５、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。生データファイルを、ＩＣ５０分析のためにＤｏｔｍａｔｉｃｓ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｕｌｔｒａにインポートした。発光値をバックグラウンド及びＤＭＳＯ対照の両方に対して正規化して、ＤＭＳＯビヒクル対照に対する生存細胞のパーセンテージを得た。結果を以下の表１３に示す。




表１において、「＋」は、＞２０００のＩＣ５０値を示し、「＋＋」は、２００ｎＭ＜ＩＣ５０≦２０００ｎＭのＩＣ５０値を示し、「＋＋＋」は、２０ｎＭ＜ＩＣ５０≦２００ｎＭのＩＣ５０値を示し、「＋＋＋＋」は、≦２０ｎＭのＩＣ５０値を示す。
実施例Ｂ：Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける脳対血漿比の判定
オスのＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（７～９週齢）において、単回経口投与の４時間後に脳対血漿比（Ｋｐ）を判定した。ラットを順応させ、研究全体を通して標準的なげっ歯類用飼料及び水に自由にアクセスさせた。被験物質を、１０：１５：７５（ｖ：ｖ：ｖ）ジメチルアセトアミド（dimethylacetamide、ＤＭＡ）：Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５：水からなるビヒクル中０．３、０．４、０．５、又は１．０ｍｇ／ｍＬの溶液として製剤化し、３匹のラットに１０ｍＬ／ｋｇの割合で経口投与して、それぞれ３、４、５、又は１０ｍｇ／ｋｇの最終用量を達成した。投与後４時間で、血液試料を頸静脈カニューレを介して抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有するチューブに回収し、氷上で保存した。次いで、血液試料を４℃、６０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、得られた血漿をチューブに入れ、分析まで－８０℃で凍結保存した。投与４時間後に全脳試料も回収した。各脳の重量を測定して記録し、試料を直ちにドライアイス上で保存した。次いで、脳試料を分析まで－８０℃で保存するために移した。
分析の前に、脳試料を水（４ｍＬ／脳１グラム）と合わせ、ホモジナイズした。注射前に、血漿及び脳ホモジネート試料及び標準を、アセトニトリル又は１：１（ｖ：ｖ）メタノール：アセトニトリルでの沈殿によって分析用に調製した。次いで、試料を完全に混合し、４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、得られた上清を分析のために移した。次いで、血漿及び脳ホモジネート中の被験物質濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって判定し、対応するブランク（分析物を含まない）生物学的マトリックス中で既知の濃度に調製した較正標準に対して定量化した。次いで、希釈補正した脳濃度を各ラットからの血漿濃度で除算することによって、Ｋｐを判定した。全ての計算について、１グラム／ｍＬの脳密度を仮定した。
結果を以下の表１４に示す。

表１４において、「＋」は、Ｋｐ値＜１．０を示し、「＋＋」は、１．０≦Ｋｐ＜３．０を示し、「＋＋＋」は、Ｋｐ値≧３．０を示し、ｎ．ｄ．は、検出可能限界未満の脳濃度を示す。

Claims (72)

  1. 以下の式Ｉの化合物、
    又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物若しくはＮ－オキシドであって、式中、環Ａが、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり、
    環Ｂが、６員アリール又は５～６員ヘテロアリールであり、環Ｂが、任意選択的に、１、２、又は３個のＲ４置換基で置換され、
    Ｚが、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、ＮＯＲｂ、又はＮ－ＣＮであり、
    Ｖが、ＣＬ１Ｒ１又はＮであり、ｎが、１又は２又は３であり、
    ｍが、１又は２であり、
    ｐが、０、１、又は２であり、
    ｑが、０、１、２、３、４、５、６であり、
    各Ｌ１が、独立して、結合、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＮＲ、Ｃ２～Ｃ６アルキリン又はＣ２～Ｃ６アルキレンであり、Ｒが、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ１が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～６アルコキシド、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲａＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、－ＳＦ５、－Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、－Ｂ（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、
    各Ｒ２が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシド、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロアルキル、又はＣＮであり、
    各Ｒ３が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－アリール、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲａ、－ＳＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲａＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、又は－Ｂ（ＯＲｄ）（ＯＲｃ）であり、
    各Ｒ４が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシド、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロアルキル、又はＣＮであり、
    各Ｒａが、独立して、Ｈ、Ｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝ＮＯＲｂ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ－Ｐ（ＯＲｃ）２、－Ｐ（Ｏ）ＯＲｃＯＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳｉＲｂ ３、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、－Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、
    各Ｒｂが、独立して、Ｈ、Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ０～Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、
    各Ｒｃ若しくはＲｄが、独立して、Ｈ、Ｄ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－シクロアルキル、アリール、Ｃ１ａｌｋ－アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ１ａｌｋ－ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであるか、
    又はＲｃ及びＲｄが、それらが両方とも結合している原子と一緒になって、単環式若しくは多環式ヘテロシクロアルキル、又は単環式若しくは多環式ヘテロシクロアルケニル基を形成し、
    Ｒ５が、Ｈ、Ｄ、ＯＲｂ、Ｃ１～４アルキルであり、前記Ｃ１～４アルキルが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、若しくはアミンのうちの少なくとも１つで置換され得るか、又はシクロアルキルであり得、
    Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲａＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、－ＳＦ５、－Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、－Ｂ（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂである、化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物若しくはＮ－オキシド。
  2. 以下の式ＩＩの化合物、
    又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物若しくはＮ－オキシドである、請求項１に記載の化合物。
  3. ｑが、０である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. ｑが、１である、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. ｑが、２である、請求項１又は２に記載の化合物。
  6. ｑが、３である、請求項１又は２に記載の化合物。
  7. ｑが、４である、請求項１又は２に記載の化合物。
  8. ｑが、５である、請求項１又は２に記載の化合物。
  9. ｑが、６である、請求項１又は２に記載の化合物。
  10. Ｚが、Ｏである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ４が、Ｈである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ４が、Ｍｅである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ４が、ハロゲンである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ４が、ハロアルキルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ５が、Ｈである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ５が、Ｃ１～４アルキルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ５が、メチルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  18. ｎが、１である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. ｎが、２である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ｍが、１である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. ｍが、２である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  22. ｐが、０である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. ｐが、１である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  24. ｐが、２である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 少なくとも１つのＲ３が、Ｈである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 少なくとも１つのＲ３が、Ｃ１～６アルキルである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 以下の式ＩＩＩの化合物、
    又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物若しくはＮ－オキシドである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 以下の式ＩＶの化合物、
    又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物若しくはＮ－オキシドである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 以下の式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、若しくは式ＸＩの化合物、
    又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物若しくはＮ－オキシドであって、
    式中、Ｅが、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 以下の式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、
    又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物若しくはＮ－オキシドであって、式中、
    Ｅが、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ－、又はＮＲａであり、
    Ｌ１が、結合、－ＣＨ２－、又はＣ＝Ｏであり、
    Ｖが、ＣＲ１１又はＮであり、
    Ｗが、ＣＲ１１又はＮであり、
    Ｕが、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１０、又はＯであり、
    Ｒ１１が、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドであり、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、
    Ｒ５が、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、
    Ｒ１０が、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、又はハロアルキルであり、
    各ｇ、ｈ、ｊ、及びｋが、独立して、０、１、２、又は３である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 以下の式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、若しくは式ＸＸＩＩＩの化合物、
    又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物若しくはＮ－オキシドであって、式中、
    Ｅが、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ（Ｒａ）２、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ－、又はＮＲａであり、
    Ｌ１が、結合、－ＣＨ２－、又はＣ＝Ｏであり、
    Ｖが、ＣＲ１１又はＮであり、
    Ｗが、ＣＲ１１又はＮであり、
    Ｒ１１が、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドであり、
    Ｒ１０が、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、又はハロアルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルであり、
    Ｒ５が、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はハロアルキルである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｖが、Ｎである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｖが、ＣＨである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｌ１が、結合である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｌ１が、ＣＨ２である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｌ１が、Ｃ＝Ｏである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 少なくとも１つのＲ１が、以下の式Ｙの基であり、
    式中、
    が、Ｌ１への結合点であり、
    Ｗが、ＣＲ１１又はＮであり、
    Ｕが、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１０、又はＯであり、
    Ｒ１０が、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、又はハロアルキルであり、
    Ｒ１１が、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドであり、
    Ｒ１２が、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドであり、
    ｔが、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
    各ｇ及びｈが、独立して、０、１、２、又は３である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. ｔが、０である、請求項３７に記載の化合物。
  39. ｔが、１である、請求項３７に記載の化合物。
  40. ｔが、２である、請求項３７に記載の化合物。
  41. ｔが、３である、請求項３７に記載の化合物。
  42. ｔが、４である、請求項３７に記載の化合物。
  43. ｔが、５である、請求項３７に記載の化合物。
  44. ｔが、６である、請求項３７に記載の化合物。
  45. 少なくとも１つのＲ１が、以下から選択される基であり、
    式中、Ｒ１０が、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
    が、Ｌ１への結合点である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ１が、ピペラジンである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｒ１が、ピペラジン（piperdine）である、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  48. 少なくとも１つのＲ１が、以下の式Ｚの基であり、
    式中、
    が、Ｌ１への結合点であり、
    Ｗが、ＣＨ又はＮであり、
    Ｕが、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１０、又はＯであり、
    Ｒ１０が、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、又はハロアルキルであり、
    Ｒ１１が、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドであり、
    Ｒ１２が、Ｈ、Ｄ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシドであり、
    ｔが、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
    各ｇ、ｈ、ｊ、及びｋが、独立して、０、１、２、又は３である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  49. ｔが、０である、請求項４８に記載の化合物。
  50. ｔが、１である、請求項４８に記載の化合物。
  51. ｔが、２である、請求項４８に記載の化合物。
  52. ｔが、３である、請求項４８に記載の化合物。
  53. ｔが、４である、請求項４８に記載の化合物。
  54. ｔが、５である、請求項４８に記載の化合物。
  55. ｔが、６である、請求項４８に記載の化合物。
  56. 少なくとも１つのＲ１が、以下から選択される基であり、
    式中、Ｒ１０が、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
    が、Ｌ１への結合点である、請求項１～３６及び４８のいずれか一項に記載の化合物。
  57. ２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（２－（（５－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ５’－エチル－２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ３’－クロロ－２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－３’－（トリフルオロメチル）スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ２’－（５－クロロ－２－（（５－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－エチル－３’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ２’－（２－（（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－イソプロピルピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ５’－エチル－２’－（５－メチル－２－（（５－（（３ａＲ，６ａＳ）－５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ５’－エチル－２’－［５－メチル－２－［［５－（１－メチルピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン、
    ５’－エチル－２’－［５－メチル－２－［［５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－スピロ［シクロペンタン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ５’－エチル－２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）スピロ［シクロペンタン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ５’－エチル－２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）スピロ［シクロペンタン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ２’－（２－（（５－（１－エチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－５’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロペンタン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－３’－（トリフルオロメチル）スピロ［シクロペンタン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ３’－クロロ－２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロ－プロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチル－ピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（２－（（５－（１－エチルピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロ－プロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（６－メチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（６－イソプロピル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（７－メチル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（２－（（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（２－（（５－（（３ａＳ，６ａＳ）－５－エチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ５－メチル－２－［４－［［５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］スピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロプロパン］－４－オン、
    ２－［２－［［５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－５－メチルピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロプロパン］－４－オン、
    ２－［２－［［５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－５－メチルピリミジン－４－イル］－３，５－ジメチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロプロパン］－４－オン、
    ５－メチル－２－［５－メチル－２－［［５－（２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］スピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロプロパン］－４－オン、
    ２－［５－クロロ－２－［［５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３，５－ジメチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロプロパン］－４－オン、
    ２－［５－クロロ－２－［［５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロプロパン］－４－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（６－メチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（２－（（５－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（２－（（５－（１－エチル－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（２－（（５－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（７－メチル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（２－（（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（（３ａＲ，６ａＳ）－５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ５－メチル－２－［４－［［５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］スピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロブタン］－４－オン、
    ５－メチル－２－［５－メチル－２－［［５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］スピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロブタン］－４－オン、
    ２－［５－クロロ－２－［［５－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３，５－ジメチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロブタン］－４－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（６－（メチル－ｄ３）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－（メチル－ｄ３）－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－モルホリノ－ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２－［２－［［５－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン、
    ２－［５－フルオロ－２－［［５－［４－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン、
    ２’－［５－フルオロ－２－［［５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３’－メチル－５’－（トリジュウテリオメチル）スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン、
    ２’－［２－［［５－（１－エチルピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル］－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’－オン、
    （Ｅ）－２’－（２－（（５－（１－（ブタ－２－エン－１－イル）ピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ２－［５－フルオロ－２－［［５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－スピロ［５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－６，１’－シクロプロパン］－４－オン、
    ５’－エチル－２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５’’－メチル－５’’，６’’－ジヒドロ－４’’Ｈ－ジスピロ［シクロプロパン－１，１’－シクロブタン－３’，７’’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’’－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－２，３，５，５’，６，６’－ヘキサヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピラン－４，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ５’－メチル－２’－（５－メチル－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）スピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ２’－（２－（（５－（２－エチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチルスピロ［シクロプロパン－１，６’－チエノ［２，３－ｃ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－オン、
    ２－［２－［［６－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリダジン－３－イル］アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン、
    ２’－（５－フルオロ－２－（（６－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３’，５’－ジメチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ３，３－ジフルオロ－２’－（５－フルオロ－２－（（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン、
    ２’－（２－（（５－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３，３－ジフルオロ－５’－メチル－５’，６’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン］－４’－オン
    ２－［２－［［５－（４－エチル－２－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン、
    ２－［５－フルオロ－２－［［６－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－５－メチルスピロ［６Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７，１’－シクロペンタン］－４－オン、又は
    その薬学的に許容される塩である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  59. 薬学的に許容される塩の形態である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. 請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  61. ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を阻害する方法であって、請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６０に記載の薬学的組成物を含む、方法。
  62. ＣＤＫ４媒介性及びＣＤＫ６媒介性障害の治療を必要とする患者における、それを治療するための方法であって、請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６０に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
  63. 前記ＣＤＫ４媒介性及びＣＤＫ６媒介性障害が、がんである、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記がんが、乳がん、悪性脳腫瘍、結腸がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、卵巣がん、前立腺がん、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、続発性膵臓がん、又は続発性脳転移である、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記乳がんが、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－又はＨＲ＋／ＨＥＲ２＋進行性又は転移性乳がんであり、前記悪性脳腫瘍が、神経膠芽腫、星状細胞腫、又は橋膠腫である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記患者が、請求項６０に記載の薬学的組成物を投与される、請求項６１～６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記投与が、経口投与である、請求項６１～６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 更なる治療剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項６１～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記更なる治療剤が、ＰＲＭＴ５阻害剤、ＨＥＲ２キナーゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、エストロゲン受容体アンタゴニスト、又はアルキル化剤である、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記アロマターゼ阻害剤が、レトロゾールである、請求項６９に記載の方法。
  71. エストロゲン受容体アンタゴニストが、フルベストラントである、請求項６９に記載の方法。
  72. 前記アルキル化剤が、テモゾロミドである、請求項６９に記載の方法。
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