JP2023552274A

JP2023552274A - 抗ウイルス化合物としての重水素化アミノチアゾール化合物

Info

Publication number: JP2023552274A
Application number: JP2023526237A
Authority: JP
Inventors: ゲゲ、クリスチャン; クレイマン、ジェラルド
Original assignee: Innovative Molecules GmbH
Current assignee: Innovative Molecules GmbH
Priority date: 2020-10-29
Filing date: 2021-10-28
Publication date: 2023-12-15
Also published as: EP4237414A1; KR20230131177A; CN116783171A; AU2021367976A1; WO2022090409A1; MX2023004955A; CA3196645A1; US20230391738A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規重水素化化合物、それらの調製方法、および薬剤としての、特に抗ウイルス薬としてのそれらの使用に関する。【化１】TIFF2023552274000073.tif36170【選択図】なし

Description

本発明は、新規重水素化ヘリカーゼプライマーゼ阻害剤、それらの調製方法、及び薬剤としての、特に抗ウイルス薬としてのそれらの使用に関する。

［導入部］
ウイルス感染症の大流行は、古代から人類を悩ませ、口唇ヘルペス及び陰部ヘルペスなどの皮膚粘膜感染症を引き起こしてきた。疾患症状はしばしば日常活動を妨げ、時にＨＳＶ感染症は、特に新生児、高齢者、及び移植もしくは癌患者、又は遺伝性免疫不全症候群もしくは疾患を有する患者などの免疫不全患者集団において、生命を脅かす（脳炎）又は視力を損なう疾患（角膜炎）の原因である。感染後、アルファヘルペスウイルス科は宿主のニューロン中において潜伏形態で生存し、周期的に再活性化し、しばしば患者にとって重大な心理社会的苦痛をもたらす。現在のところ治療法は存在しない。

これまでのところ、特異的又は非特異的な作用機序を有するワクチン、インターロイキン、インターフェロン、治療用タンパク質、抗体、免疫調節剤、及び小分子薬物は、治療の第一選択として、ヌクレオシド系薬物であるアシクロビル、バラシクロビル、及びファムシクロビルを置き換えるための有効性又は必要とされる安全性プロファイルのいずれかを欠いていた。

既知のアミノチアゾール（例えば、プリテリビル（pritelivir））は、今日の開発において最も有力な薬物である。これらの抗ウイルス剤はヘルペスウイルス性のヘリカーゼプライマーゼを阻害することによって作用し、ヌクレオシド系薬物と比較して、生体外で低い耐性率及び動物モデルにおいて優れた効力を示すが、オフターゲット炭酸脱水酵素活性及び異常な薬物動態プロファイルによって開発が妨げられる。

ＨＳＶ－１及び／又はＨＳＶ－２を標的とする新規な抗ウイルス治療を開発する必要がある。特に、改善された薬物動態特性を有する抗ウイルス薬を開発する必要がある。共有結合のＣ－Ｈ結合は、動的同位体効果により、他の点では同一のＣ－Ｄ結合よりも弱い。Ｃ－Ｈ結合の切断は薬物代謝の共通の特徴であり、類似のＣ－Ｄ結合の切断は、より困難であり得、従って、代謝速度を低下させる。小分子中のＨをＤに置き換えると、薬物の生物学的効果を有益に変化させる代謝を著しく低下させることができる。置換は、また、毒性代謝物の形成を減少させることによって毒性を低下させる効果を有する可能性がある（非特許文献１）。重水素化類似体は有益な作用機序を共有するが、しかし、非重水素化マッチドペアと比較して、より遅く代謝されかつ患者間のバラツキがより少ない状態となることが予想される。差別化された薬物動態プロファイルは、潜在的に改善された有効性、より少ない頻度の投薬、改善された忍容性、薬物代謝における減少した患者間バラツキ、及び減少した薬物間相互作用を可能にし得ると一般に考えられる。

本特許出願は薬剤として使用するための、より適切な薬物動態プロファイル（例えば、改善されたミクロソーム安定性に起因する）を有する新規の抗ウイルス重水素化アミノチアゾール化合物を開示する。

［従来技術］

抗ウイルス化合物として使用するための一般式（Ａ）のアミノチアゾールは、先行技術から公知である。

特に、特許文献１は、Ｘがスルホンアミド部分であるようなアミノチアゾール（Ａ）を開示している。

特許文献２はＸが第一級スルホンアミドではないが、Ｘがスルファニミン、スルフィンイミドアミド、スルホキシミン又はスルホキシイミドアミドから選択され得る式（Ａ）のアミノチアゾールを記載している。

特許文献３は、特許文献２による化合物のエナンチオマー（鏡像異性体）を記載している。

特許文献４は、癌を治療するための腫瘍溶解性ウイルスとの併用療法における、特許文献２及び特許文献３によるアミノチアゾール化合物の新規な使用を記載している。

これらの先行技術文献のいずれも、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造を有する重水素化化合物はいうまでもなく、一般的な任意の同位体又は特に重水素を指すものでもない。

非特許文献２は、書籍「薬物研究における進歩」シリーズからの一つの章であって、そして重水素同位体が薬物の代謝に及ぼす影響を記載しており、重水素を１個又は数個の水素原子に置き換えることは、無視できる立体的影響を伴う小さな構造変化であると述べている。この文献はさらに、第８章の「結論」において、薬物設計において重水素同位体効果を使用する範囲が非常に限られており、分子中に重水素を含む薬物が市場に存在しないことを述べている。さらにこの文献の著者は、ヒトでの使用を意図した薬物については前臨床毒性学及び臨床試験に関連する追加費用が発生すると結論付けており、また、薬物規制当局が、親プロチウム形態の生物学的活性と有意に異なる生物学的活性を有するように設計された重水素化薬物を新規薬物以外とみなす可能性は極めて低いと考えている。

重水素化アミノチアゾール化合物及び抗ウイルス薬としてのそれらの使用は記載されていない。

ＷＯ２００１／０４７９０４ＷＯ２０１７／１７４６４０ＷＯ２０１９／０６８８１７ＷＯ２０２０／１０９３８９

J. Med. Chem. 2019;62:5276 Foster A.B. "Deuterium isotope effects in the metabolism of drugs and xenobiotics: implications for drug design"; Advances in Drug Research, Vol. 14, pages 1 to 40, 1985 Foster in Trends Pharmacol. Sci. 1984:5;524 Comp. Biochem. Physiol. 1998;119A:725. A. Michelotti and M. Roche, Synthesis 2019;51:1319 J. Atzrodt et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2018;57:3022

本発明は、一般式（Ｉ）のアミノチアゾール誘導体：

又はそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式（Ｉ）において、Ｘは下記２つの式から選択され、

又はＸは下記式で示される基であり、

上記各式において、
Ｒ^１は、Ｃ_１－４－アルキル及びフルオロ－Ｃ_１－４－アルキルから選択され、前記Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し；
Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＮ、Ｃ_１－４－アルキル、フルオロ－Ｃ_１－４－アルキル及びＣ_１－４－アシルから選択され、前記Ｃ_１－４－アルキル又はＣ_１－４－アシルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し；
Ｒ^３は、Ｈ及びＣ_１－４－アルキル及びフルオロ－Ｃ_１－４－アルキルから選択され、前記Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し；
Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１－６－アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子有し；
Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈ、Ｄ（重水素）及びＣ_１－４－アルキルから独立して選択され、前記Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１つ以上の水素原子を有し；
Ｒ^８は、Ｈ、－ＣＮ、－ＮＯ_２，Ｃ_１－４－アルキルから選択され、前記Ｃ_１－４－アルキルは随意に重水素によって置換された１個以上の水素原子を有し；
Ｒ^９は、Ｃ_１－４－アルキル、フルオロ－Ｃ_１－４－アルキル、Ｃ_３－４－シクロアルキル及びフルオロ－Ｃ_３－４－シクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－４－アルキル又はＣ_３－４－シクロアルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し；
Ｙは下記式で示される基であり、

上記式において、
Ｒ^１１，Ｒ^１２，Ｒ^１３及びＲ^１４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－４－アルキル及びフルオロ－Ｃ_１－４－アルキルから独立して選択され、前記Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し；
Ｒ^２１，Ｒ^２２，Ｒ^２３，Ｒ^２４及びＲ^２５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－４－アルキル、Ｏ－Ｃ_１－４－アルキル、フルオロ－Ｃ_１－４－アルキル及びＯ－フルオロ－Ｃ_１－４－アルキルから独立して選択され、前記Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し；
ただし、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６，Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１１，Ｒ^１２，Ｒ^１３，Ｒ^１４，Ｒ^２１，Ｒ^２２，Ｒ^２３，Ｒ^２４及びＲ^２５中の少なくとも１つの水素が重水素によって置換されている。

本特許出願において、「Ｃ_１－６－アルキル」は１～６個の炭素原子を有する飽和アルキル鎖を意味し、それは直鎖又は分枝鎖であってもよい。その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、tert－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルを含む。従って、「Ｃ_１－４－アルキル」基は、１、２、３又は４個の炭素原子を有する飽和アルキル鎖を表し、直鎖又は分枝鎖であってもよい。「Ｃ_１－４－アルキル」が好ましく、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルなどのＣ_１－３－アルキルがより好ましく、メチルが最も好ましい。

「フルオロ－Ｃ_１－４－アルキル」又は「フルオロ－Ｃ_３－４－シクロアルキル」又は「Ｏ－フルオロ－Ｃ_１－４－アルキル」という用語は、それぞれ、アルキル鎖又は環中の１個以上の水素原子が１個以上のフルオロ原子で置き換えられていることを意味する。その好ましい例は、－ＣＦ_３基の生成である。

Ｃ_３－４－シクロアルキル基は、シクロプロピル又はシクロブチル基を意味する。好ましいのはシクロプロピルである。

Ｃ_１－４－アシル基（「アルカノイル」とも呼ばれる）は二重結合した酸素原子［Ｒ－（Ｃ＝Ｏ）－］を含有するＣ_１－４－アルキル基を意味し、ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_３－アルキル基を表す。

ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、フッ素及び塩素が好ましく、フッ素が最も好ましい。

本明細書の意味における「重水素化」、「重水素標識された」、「重水素置換された」又は「重水素化された」は、式（Ｉ）の化合物の１個以上の水素原子が重水素（「Ｄ」によって表される^２Ｈ）によって置換されることを意味する。

式（Ｉ）の化合物は炭素原子に結合した１～ｎ個の水素原子を置換する１～ｎ個の重水素原子を含有し、ここで、ｎは分子中の水素原子の数である。驚くべきことに、そのような重水素化アミノチアゾール化合物は哺乳動物、例えばヒトに投与された場合、それぞれの非重水素化化合物と比較して、代謝に対する抵抗性の増加を示し、従って、式（Ｉ）の化合物の半減期を増加させるのに有用であることが見出された。例えば、非特許文献３参照。このような重水素化アミノチアゾール化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個以上の水素が重水素によって置き換えられた出発物質を使用することによって合成される（詳しくは、実験セクション参照）。

本特許出願の開示に係る重水素標識又は置換治療化合物は、驚くべきことに、吸収、分配、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関連するＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性が改善されていることが判明した。重水素による置換は、より高い代謝安定性、例えば、増加した生体内半減期、減少した投与量要件、及び／又は治療指数の改善の結果として特定の治療上の利点をもたらすことが判明した。

重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本特許出願の開示に係る化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定又は放射性同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、ある位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定される場合、その位置は、その天然存在量の同位体組成（約９９．９８％水素）で水素を有すると理解される。

従って、本特許出願の開示に係る化合物において、重水素（Ｄ）として具体的に指定される任意の原子は、少なくとも５０％の同位体純度、好ましくは少なくとも９５％の同位体純度、より好ましくは少なくとも９９％の同位体純度を有する重水素を表すことを意味する。

重水素取り込みの割合は、質量分析法（ピークエリア）などの多数の従来の方法を用いた定量分析によって、又は化合物中の内部標準又は他の非重水素化^１Ｈ信号からの信号と比較して、特異的重水素化部位の残りの残留^１Ｈ－ＮＭＲ信号を定量することによって得ることができる。

合成に使用される化学物質の起源に依存する合成された化合物において、天然同位体存在量のいくらかのバラツキが生じることが認識されるであろう。従って、本発明の化合物の非重水素化類似体の調製物は、本質的に少量の重水素化同位体置換体を含有する。天然に豊富な安定な水素及び炭素同位体の濃度は、このバラツキにもかかわらず、本発明の化合物の安定な同位体置換の程度と比較して、小さく、重要ではない。例えば、非特許文献４参照。

水素によって通常占有される特定の位置における「同位体濃縮係数」という用語は、その位置における重水素の存在量とその位置における重水素の天然の存在量との間の比を指す。例えば、３５００の同位体濃縮係数は、特定の位置での重水素の量が重水素の天然存在量の３５００倍であるか、又は化合物の５２．５％が特定の位置で重水素を有する（即ち、所与の位置で５２．５％の重水素取り込み）ことを意味する。地球の海洋中の重水素の存在量は、６５００個の水素原子中におよそ１個の原子である（約１５４ｐｐｍ）。従って、重水素は地球上の海洋中のすべての天然水素原子の約０．０１５％（重量基準で０．０３０％）を占め、その存在量はある種類の天然水から別の種類の天然水にわずかに変化する。

本特許出願の開示に係る重水素化化合物は、好ましくは、少なくとも６３００の同位体濃縮係数によって、又は少なくとも９５％の重水素化度によって特徴付けられ、より好ましくは、少なくとも６５００の同位体濃縮係数によって、又は少なくとも９８％の重水素化度によって特徴付けられる。

本明細書に示される任意の式又は構造は、またさらなる同位体標識原子を含む重水素化化合物を表すことも意図される。本特許出願の開示に係る化合物に組み込むことができる追加の同位体の例としては、水素の同位体並びに炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、これらに限定されないが、^３Ｈ（トリチウム），^１１Ｃ，^１３Ｃ，^１４Ｃ，^１５Ｎ，^１８Ｆ，^３１Ｐ，^３２Ｐ，^３５Ｓ，^３６Ｃｌ及び^１２５Ｉが挙げられる。本特許出願の開示は^３Ｈ、^１３Ｃ及び^１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれた様々な同位体標識化合物をさらに含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究、反応動態研究、検出又は画像処理技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）又は薬物もしくは基質組織分布アッセイ又は患者の放射性処置を含む単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において有用であり得る。本特許出願の開示に係る同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、容易に利用可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代りに用いることにより、以下に記載されるスキーム又は実施例及び調製において開示される手順を実施することによって一般に調製することができる。

代替置換基のリストが、それらの原子価要件又は他の理由のために、特定の基を置換するために使用することができないメンバーを含む場合、当該リストは特定の基を置換するのに適したリストのメンバーのみを含むことを当業者の知識で読まれることが意図されることが、当業者によって理解されるであろう。

本発明において使用される化合物は、薬学的に許容される塩又は溶媒和物の形態であり得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、有機及び無機の塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が１つ以上の酸性又は塩基性基を含む場合、本発明は、また、それらの対応する薬学的又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩を含む。従って、酸性基を含有する本発明の化合物は、本発明に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用することができる。そのような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニアもしくは有機アミンとの塩、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸が挙げられる。１つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化され得る基を含有する本発明の化合物は、無機酸又は有機酸とのそれらの付加塩の形態で本発明に従って使用することができる。好適な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸及び当業者に公知の他の酸が挙げられる。本発明の化合物が分子中に酸性基及び塩基性基を同時に含む場合、本発明は、また、言及した塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン（両性イオン）も含む。それぞれの塩は、当業者に公知の慣用の方法によって得ることができ、例えば、これらを、溶媒もしくは分散剤中で有機もしくは無機の酸もしくは塩基と接触させることによって、又は他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換によって得ることができる。本発明は、また、本発明の化合物のすべての塩を含むものであり、それらは、低い生理学的適合性のために、薬剤での使用に直接適していないが、例えば、化学反応のための中間体として、又は薬学的に許容される塩の調製のために使用することが可能である。

さらに、本特許出願の開示に係る化合物は、溶媒和物、例えば、溶媒和水、又は薬学的に許容される溶媒和物、例えば、アルコール、特にエタノールを含むもの形態で存在し得る。溶媒の化学量論的量又は非化学量論的量は、非共有結合分子間力によって結合される。溶媒が水である場合、「溶媒和物」は「水和物」である。「薬学的に許容される塩」はさらに「溶媒和物」を任意に含むことができることが理解される。

置換パターンに応じて、本発明による化合物は、立体異性体形態で存在することができ、当該立体異性体形態は、像及び鏡像（エナンチオマー）として挙動するか、又は像及び鏡像（ジアステレオマー）として挙動しない。本発明は、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらのそれぞれの混合物の両方に関する。ジアステレオマーと同様に、ラセミ体は、既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。「ジアステレオマー」という用語は、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。「エナンチオマー」という用語は、本発明化合物の個々の光学活性形態を意味し、当該光学活性形態は、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー及び最大で１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９８％の光学純度又はエナンチオマー過剰率（当技術分野における通常の方法によって決定される）を有する。

「有効量」という用語は、投与される場合、治療される障害、疾患、又は体調の症状の１つ以上の発症を予防するか、又はある程度緩和するのに十分な化合物の量を含むことを意味する。「有効量」という用語はまた、研究者、獣医師、医師、又は臨床医によって求められる、細胞、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き出すのに十分な化合物の量を指す。

本発明の範囲は、一旦体内に入ると、式（Ｉ）の実際の活性化合物のみに変換される化合物（いわゆるプロドラッグ）を含む。

本発明は、特に以下の実施形態に関する：
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わされる好ましい実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１－４－アルキル及びフルオロ－Ｃ_１－４－アルキルから選択され、当該Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し、好ましくは、Ｒ^１はＣＨ_３及びＣＤ_３から選択され、そして最も好ましくは、Ｒ^１はＣＤ_３である。

上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わされる好ましい実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＮ、Ｃ_１－４－アルキル、フルオロ－Ｃ_１－４－アルキル及びＣ_１－４－アシルから選択され、当該Ｃ_１－４－アルキル又はＣ_１－４－アシルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し、好ましくは、Ｒ^２はＨ、ＣＨ_３及びＣＤ_３から選択され、そして最も好ましくは、Ｒ^２はＨである。

上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わされる好ましい実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ及びＣ_１－４－アルキル及びフルオロ－Ｃ_１－４－アルキルから選択され、当該Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し、そして最も好ましくはＲ^３がＨである。

上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わされた好ましい実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１－６－アルキルから選択され、当該Ｃ_１－６－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し、好ましくは、Ｒ^４はＣＨ_３及びＣＤ_３から選択され、そして最も好ましくは、Ｒ^４はＣＨ_３である。

上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わされる好ましい実施形態において、Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、Ｈ、Ｄ及びＣ_１－４－アルキルから選択され、当該Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し、好ましくは、Ｒ^５及びＲ^６は両方ともＨ又は両方ともＤであり、そして最も好ましくは、Ｒ^５及びＲ^６は両方ともＨである。

上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わされる好ましい実施形態において、Ｒ^８は、Ｈ、－ＣＮ、－ＮＯ_２，Ｃ_１－４－アルキルから選択され、当該Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置き換えられた１個以上の水素原子を有し、そして最も好ましくはＲ^８がＨである。

上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わされる好ましい実施形態において、Ｒ^９は、Ｃ_１－４－アルキル、フルオロ－Ｃ_１－４－アルキル、Ｃ_３－４－シクロアルキル及びフルオロ－Ｃ_３－４－シクロアルキルから選択され、当該Ｃ_１－４－アルキル又はＣ_３－４－シクロアルキルは重水素によって随意に置き換えられた１個以上の水素原子を有し、好ましくは、Ｒ^９はＣＨ_３，ＣＤ_３及びシクロプロピルから選択され、そして最も好ましくは、Ｒ^９はＣＨ_３である。

本発明の特に好ましい実施形態は上記に定義した式（Ｉ）の化合物に関し、式中、
Ｒ^１は、ＣＨ_３及びＣＤ_３から選択され；
Ｒ^４はＣＨ_３であり；
Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^５，Ｒ^６及びＲ^８はＨであり；
Ｒ^９は、メチル及びシクロプロピルから選択される。

上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態において、Ｙは下記式で示される基であり、

式中、
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－４－アルキル及びフルオロ－Ｃ_１－４－アルキルから選択され、当該Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置き換えられた１個以上の水素原子を有し、好ましくは、Ｒ^１１はＨ、Ｄ及びＦから選択され、より好ましくは、Ｒ^１１はＨ及びＦから選択され、最も好ましくは、Ｒ^１１はＨであり；
Ｒ^１２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－４－アルキル及びフルオロ－Ｃ_１－４アルキルから選択され、当該Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し、最も好ましくは、Ｒ^１２はＨであり；
Ｒ^１３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－４－アルキル及びフルオロ－Ｃ_１－４－アルキルから選択され、前記Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し、最も好ましくはＲ^１３はＨであり；
Ｒ^１４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－４－アルキル及びフルオロ－Ｃ_１－４－アルキルから選択され、前記Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し、最も好ましくは、Ｒ^１４はＨであり；
Ｒ^２１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－４－アルキル、Ｏ－Ｃ_１－４－アルキル、フルオロ－Ｃ_１－４－アルキル及びＯ－フルオロ－Ｃ_１－４－アルキルから選択され、前記Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し、好ましくは、Ｒ^２１はＨ、Ｄ、Ｆ及びＯＣＤ_３から選択され、より好ましくは、Ｒ^２１はＨ及びＦから選択され、最も好ましくは、Ｒ^２１はＦであり；
Ｒ^２２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－４－アルキル、Ｏ－Ｃ_１－４－アルキル、フルオロ－Ｃ_１－４－アルキル及びＯ－フルオロ－Ｃ_１－４－アルキルから選択され、当該Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し、好ましくは、Ｒ^２２はＨ、Ｄ及びＦから選択され、より好ましくは、Ｒ^２２はＨ及びＤから選択され、最も好ましくは、Ｒ^２２はＨであり；
Ｒ^２３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－４－アルキル、Ｏ－Ｃ_１－４－アルキル、フルオロ－Ｃ_１－４－アルキル及びＯ－フルオロ－Ｃ_１－４－アルキルから選択され、当該Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し、好ましくは、Ｒ^２３はＨ、Ｄ及びＦから選択され、より好ましくは、Ｒ^２３はＨ及びＤから選択され、最も好ましくは、Ｒ^２３はＨであり；
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－４－アルキル、Ｏ－Ｃ_１－４－アルキル、フルオロ－Ｃ_１－４－アルキル及びＯ－フルオロ－Ｃ_１－４－アルキルから選択され、当該Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し、好ましくは、Ｒ^２４はＨ、Ｄ、Ｆ及びＯＣＤ_３から選択され、より好ましくは、Ｒ^２４はＨ及びＦから選択され、最も好ましくは、Ｒ^２４はＦであり；
Ｒ^２５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－４－アルキル、Ｏ－Ｃ_１－４－アルキル、フルオロ－Ｃ_１－４－アルキル及びＯ－フルオロ－Ｃ_１－４－アルキルから選択され、当該Ｃ_１－４－アルキルは重水素で随意に置換された１個以上の水素原子を有し、好ましくは、Ｒ^２５はＨ、Ｄ及びＦから選択され、より好ましくは、Ｒ^２５はＨ及びＤから選択され、最も好ましくは、Ｒ^２５はＨである。

上記又は下記実施形態のいずれかと組み合わせたさらにより好ましい実施形態において、Ｙは、下記式からなる群から選択される。

好ましくは、Ｙは、下記から選択される。

より好ましくは、Ｙは、下記から選択される。

最も好ましくは、Ｙは、下記である。

式（Ｉ）における上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わされるさらに別の好ましい実施形態において、基Ｒ^１はＣＤ_３である。

式（Ｉ）における上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらに別の好ましい実施形態では、基Ｘは下記である。

好ましくは、基Ｘは下記である。

最も好ましくは、基Ｘは下記である。

好ましくは、基Ｘは下記である。

本発明の特に好ましい化合物は、以下の式で表される化合物、又はその溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

本発明の特に好ましい化合物は、以下の式のうちの１つによって表される化合物、又はその溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

式（Ｉ）における上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらに別の代替的な好ましい実施形態において、基Ｘは下記であり、

好ましくは、基Ｘは下記である。

本発明の特に代替的な好ましい化合物は、以下の式によって表される化合物、又はその溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

本発明の特に代替的なより好ましい化合物は、以下の式によって表される化合物、又はその溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

本発明の特に代替的な最も好ましい化合物は、以下の式によって表される化合物、又はその溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる態様は、上記の実施形態のいずれかの化合物の１つ以上を含む医薬製剤に関する。

本発明のさらなる態様は、薬剤としての使用のための、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。

特に、本発明は、ウイルス感染に関連する疾患又は障害の治療又は予防に使用するための上記化合物に関する。

より詳細には、本発明は、ヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染に関連する疾患又は障害の治療又は予防に使用するための上記化合物に関する。

さらなる態様において、本発明は、ウイルスによって引き起こされる神経変性疾患、例えば、特にウイルスによって引き起こされるアルツハイマー病、特に単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる神経変性疾患の治療又は予防における使用のための上記化合物に関する。

さらなる態様において、本発明は、ヘルペス感染症、特に口唇ヘルペス、性器ヘルペス及びヘルペス関連角膜炎、アルツハイマー病、脳炎、肺炎、肝炎を呈する患者における単純ヘルペス感染症の治療及び予防における使用；免疫系が抑制された患者、例えばＡＩＤＳ患者、癌患者、遺伝的免疫不全を有する患者、移植患者における使用；新生児及び乳児における使用；ヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者、再発抑制（抑制療法）の患者における使用；又はアシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビルなどのヌクレオシド抗ウイルス療法に耐性である患者における使用、特にヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者における使用、に関する。

さらなる態様において、本発明は、好ましくは１００μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満のＩＣ_５０、及び１μＭ未満の非常に特に好ましいＩＣ_５０の本発明の実施例に記載されたようなベロ細胞に対する生体外活性選択性アッセイＨＳＶ－１におけるＩＣ_５０価（ＨＳＶ－１／ベロ）を特徴とする上記化合物に関する。

さらなる態様において、本発明は、本発明の実施例に記載された生体内動物モデルにおいて、好ましくはＨＳＶ－１に対して１０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくはＨＳＶ－１に対して５ｍｇ／ｋｇ未満、非常に特に好ましくは、ＨＳＶ－１に対して２ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ_５０のＥＤ_５０価を特徴とする上記化合物に関する。

本発明に係る前記化合物は、ヒトならびに動物におけるそれぞれの障害及び疾患の予防及び治療における使用のために検討される。

従って、本発明は、薬剤の調製のための本明細書に記載の前記化合物の使用に関する。

さらに、本発明はヘルペスウイルス、例えば特に単純ヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染に関連する疾患又は障害などのウイルス感染に関連する疾患又は障害を治療する方法、ならびにウイルス、例えば特にアルツハイマー病によって引き起こされる神経変性疾患を治療する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の化合物又は前記化合物を含む組成物の有効量を、それを必要とするヒト又は動物に投与することを含む。

実際の使用において、本発明において使用される前記化合物は、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体との緊密な混合物中で活性成分として組み合わせることができる。前記担体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）のために所望される調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。経口剤形状のための組成物を調製する際には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤など；又は例えば、粉末、硬質及び軟質カプセル及び錠剤などの経口固体製剤の場合にはデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体のような、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、液体製剤よりも固体経口製剤が好ましい。

その投与の容易性のために、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口単位剤形を提供し、この場合に固体の薬物担体が明らかに使用される。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によって被覆され得る。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは勿論変更することができ、都合のよいことには、単位の重量の約２．０パーセントから約６０．０パーセントであり得る。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬量が得られるような量である。前記活性化合物は、また、鼻腔内に、例えば、液滴もしくはスプレーとして、又は点眼剤として投与され得る。

錠剤、丸剤、カプセル剤などは、また、トラガントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン又はゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；及びショ糖、ラクトース又はサッカリンなどの甘味剤を含有し得る。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記タイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有し得る。

他の様々な材料が、被覆材として又は投与単位の物理的形状を変更するために使用可能である。例えば、錠剤はシェラック、砂糖、又はこれらの両方で被覆可能である。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、ならびにチェリー風味又はオレンジ風味などの香味料を含有し得る。

本発明において使用される化合物は、また、非経口的に投与され得る。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製されうる。また、分散剤は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物において製造し得る。通常の保存及び使用の条件下で、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために保存料を含む。

注射用に適する薬剤形態は滅菌注射溶液又は分散液の即時調製物に対する滅菌水溶液又は分散液及び滅菌粉末を含む。すべての場合に、当該薬剤形態は滅菌され、そして容易に注入できる程度の液状でなければならない。このものは製造及び貯蔵の条件下で安定であり、そして微生物例えばバクテリア及び菌類の汚染作用に対して保存されなければならない。前記担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。

哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を提供するために、任意の適切な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口（静脈内を含む）、眼、肺、鼻などを用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。好ましくは、本発明の化合物は、経口投与又は点眼剤として投与され、より好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。

使用される活性成分の有効用量は、援用される特定の化合物、投与様式、治療される状態、及び治療される状態の重症度に応じて変動し得る。そのような用量は、当業者によって容易に確認され得る。

本発明の化合物は、また、さらなる活性成分、特に、本明細書に記載の障害又は疾患のいずれかの治療において有利な効果を示す１つ以上の活性成分と組み合わせて存在させてもよい。非常に特に、本発明の化合物は、ウイルス感染に関連する疾患又は障害（抗ウイルス活性化合物）、好ましくはヘルペスウイルスによって、特に単純ヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染に関連する疾患又は障害、従って、いわゆる併用療法に関連する疾患又は障害を治療するのに有効である少なくとも１つのさらなる活性物質と組み合わせて組成物中に存在する。ウイルス感染に関連する疾患又は障害（抗ウイルス活性化合物）の治療に有効である少なくとも１つのさらなる活性物質は、好ましくはアシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ガンシクロビル、ファムシクロビル及びトリフルリジンなどのヌクレオシド系薬物、ならびにホスカルネット及びシドフォビルなどの化合物からなる群から選択される。

従って、本発明は、さらに、本明細書に記載の化合物の１つ又は複数と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤及び／又は少なくとも１つのさらなる活性物質とを含み、ウイルス感染に関連する疾患又は障害（抗ウイルス活性化合物）の治療に有効な医薬組成物に関する。

本発明のさらなる態様は、本明細書に記載の重水素化化合物の使用に関し、この重水素化化合物は、腫瘍、癌又は異常増殖を治療するための腫瘍溶解性ウイルスとの併用療法における、重水素化ヘリカーゼプライマーゼ阻害剤として作用する。

本発明のこの追加の態様のさらなる実施形態は、癌を治療するための腫瘍溶解性ウイルスとの併用療法における解毒剤としての使用のための医薬組成物であって、本明細書に記載の任意の実施形態で定義される少なくとも１つの重水素化ヘリカーゼプライマーゼ阻害剤を含み、癌治療で使用される前記阻害剤に感受性の腫瘍溶解性ウイルスの活性を制御、調節、阻害又は遮断するように作用し、少なくとも１つの薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤及び／又は抗ウイルス活性もしくは免疫調節化合物などの少なくとも１つのさらなる活性物質をさらに含み得、かつチェックポイント阻害剤を含み、そして癌の治療で使用される腫瘍溶解性ウイルス感染に関連する疾患又は障害を治療するのに有効である医薬組成物に関する。

本発明のこの追加の態様のさらなる実施形態は、本明細書に記載の腫瘍溶解性ウイルスとの併用療法における使用のための重水素化ヘリカーゼプライマーゼ阻害剤又は薬学的組成物に関し、ここで治療される癌が固形癌であり、好ましくは癌疾患が、肝癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、脳癌、黒色腫及び神経膠芽腫などから選択される。

本発明のこの追加の態様のさらなる実施形態は、本明細書に記載の腫瘍溶解性ウイルスとの併用療法における使用のための重水素化ヘリカーゼプライマーゼ阻害剤又は医薬組成物に関し、ここで腫瘍溶解性ウイルスが腫瘍溶解性ヘルペスウイルスである。

本発明のこの追加の態様のさらなる実施形態は本明細書に記載の腫瘍溶解性ウイルスとの併用療法における使用のための重水素化ヘリカーゼプリマーゼ阻害剤又は医薬組成物に関し、ここで癌療法は腫瘍溶解性ウイルスもしくは腫瘍溶解性ウイルス感染細胞及び／又はヘリカーゼプリマーゼ阻害剤又はそれを含む医薬組成物の注入、注射、腫瘍内注射又は局所もしくは経皮適用を含む。

本発明のこの追加の態様のさらなる実施形態は本明細書に記載の腫瘍溶解性ウイルスとの併用療法における使用のための重水素化ヘリカーゼプライマーゼ阻害剤又は医薬組成物に関し、ここで、腫瘍溶解性ウイルス又は腫瘍溶解性ウイルス感染細胞は、腫瘍溶解性野生型、臨床分離株又は実験用ヘルペスウイルス株、又は遺伝的に操作されたもしくは多変異され、場合により弱毒化又は追加免疫された腫瘍溶解性ヘルペスウイルスから選択される。

本発明のこの追加の態様のさらなる実施形態は、本明細書に記載の腫瘍溶解性ウイルスとの併用療法における使用のための重水素化ヘリカーゼプライマーゼ阻害剤又は医薬組成物のうちの少なくとも１つと、野生型、実験室株、臨床分離株、及び遺伝子操作された又は多変異腫瘍溶解性ウイルスから選択される少なくとも１つの腫瘍溶解性ウイルスとを含むキットに関する。

本発明のこの追加の態様のさらなる実施形態は、本明細書に定義される癌の治療における使用のための前記キットに関する。

本明細書に記載の腫瘍溶解性ウイルスとの併用療法における使用のための重水素化ヘリカーゼプリマーゼ阻害剤、医薬組成物又はキットは、以下の患者群のうちの１つ又は複数に適用することができる：乳児；再発又は腫瘍溶解性ウイルス排出を抑制するためのヘルペス陽性患者、特に腫瘍溶解性単純ヘルペス陽性患者；アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル及び／又はホスカルネットもしくはシドフォビルなどのヌクレオシド抗ウイルス療法に耐性がある患者、特にヘルペス陽性患者、特に腫瘍溶解性単純ヘルペス陽性患者。

本明細書に詳述される重水素化化合物は、げっ歯類において、より高いミクロソーム安定性及び改善された生体内挙動を示すことが予想外に見出された。次の実施例の記載では、詳細が示される。

＜実験部＞
本発明の化合物は、特許文献１、特許文献２及び特許文献３に概説されるように、適切な重水素化構成単位を使用することによって又は水素－重水素交換を介して調製することができる（例えば、非特許文献５；非特許文献６）。

＜略語＞
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ酢酸エチル
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＦＣＣシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
ＨＡＴＵ１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸
ＰＥ石油エーテル
ｒｔ室温（２０±４℃）
ＴＨＦテトラヒドロフラン

＜実験セクション＞
（調製実施例Ｐ１）：
［工程１］：２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）酢酸メチル（Ｐ１ａ）

（４－ブロモフェニル）－酢酸メチルエステル（１２０ｇ、５２４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．５Ｌ）及びＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）中の水溶液に、２，５－ジフルオロフェニルボロン酸（９９．４ｇ、６２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（１６７ｇ、１．５７ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。この有機層を分離し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）により精製して、化合物Ｐ１ａを黄色油状物として得た。

［工程２］：２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）酢酸（Ｐ１）

ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物Ｐ１ａ（１２０ｇ、４５８ｍｍｏｌ）の溶液に、５ＮＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、２ＮＨＣｌでｐＨ＜７に調整し、そして沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブン（４５℃）中で乾燥させて、化合物Ｐ１を白色固体として得た。

（調製実施例Ｐ２／１～Ｐ２／６）：
以下の実施例は、以下に示す適切な構成単位を使用して、調製実施例１について記載したのと同様に調製することができる。

（実施例１）‐２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（メチル－ｄ_３）－５－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
［工程１］：１－ブロモプロパン－２－オン－１，１，３，３，３－ｄ_５（１ａ）

Ｂｒ_２（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をプロパン－２－オン－ｄ_６（２．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）に室温で加え、そして２時間攪拌した後、すぐに次工程で使用した。

［工程２］：Ｎ－メチル－４－（メチル－ｄ_３）チアゾール－２－アミン（１ｂ）

ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物１ａの溶液に、１－メチルチオ尿素（１．４ｇ、１５ミリモル）を７５℃で加え、そして２時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えた。この混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでＦＣＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）で精製して、化合物１ｂを得た。

［工程３］：５－ブロモ－Ｎ－メチル－４－（メチル－ｄ_３）チアゾール－２－アミン（１ｃ）

ＣＨＣｌ_３（４ｍＬ）中の化合物１ｂ（４００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ_２（７４０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、一晩攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加えた。飽和ＮａＨＣＯ_３液でｐＨを８に調整した。この混合物をＣＨＣｌ_３（２×１０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物１ｃを固形物として得た。

［工程４］：Ｎ－メチル－４－（メチル－ｄ_３）－５－（メチルチオ）チアゾール－２－アミン（１ｄ）

１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物１ｃ（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＳＮａ（２３０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩撹拌した後、この混合物を蒸発させて油状物を得、次いでこれをＦＣＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製して、化合物１ｄを黄色固体として得た。

［工程５］：２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（メチル－ｄ_３）－５－（メチルチオ）チアゾール－２－イル）アセトアミド（１ｅ）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）中の化合物Ｐ１（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１７１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で化合物１ｄ（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この混合物を水（２×２．５ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、化合物１ｅを白色固形物として得た。

［工程６］：２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（メチル－ｄ_３）－５－（メチルスルフィニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（１ｆ）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の化合物１ｅ（１８０ｍｇ、０．４４ミリモル）の溶液に、メタクロロペルオキシ安息香酸（７６ｍｇ、純度８５％）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と５％炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製して、化合物１ｆを白色固形物として得た。

［工程７］：tert－ブチル（（２－（２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－４－（メチル－ｄ_３）チアゾール－５－イル）（メチル）（オキソ）－１_６－スルファニリデン）カルバメート（１ｇ）

ＭｇＯ（５７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、カルバミン酸tert－ブチル（８３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｒｈ_２（ＯＡｃ）_４（１５ｍｇ、３３μｍｏｌ）及び（ジアセトキシ）ヨードベンゼン（１７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）中の化合物１ｆ（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を４０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、化合物１ｇを白色固体として得た。

［工程８］：２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（メチル－ｄ_３）－５－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（１）

環境温度で、化合物１ｇ（１５０ｍｇ、０．２８ミリモル）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。撹拌を１時間続け、次いで、この混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で分解し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１を白色固形物として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：４３９．１［Ｍ＋１］^＋。

（実施例２）‐２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチル－５－（Ｓ－（メチル－ｄ_３）－スルホンイミドイル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：

実施例１に概説した経路を適用することによって、プロパン－２－オン－ｄ_６の代わりにプロパン－２－オン（工程１）及びＭｅＳＮａの代わりにＣＤ_３ＳＮａを使用する（工程４）ことにより目的化合物を得ることができる。ＣＤ_３ＳＮａは、市販のメタン－ｄ_３－チオール（ＣＡＳ：７３１４２－８１－１）又はメタンチオール－ｄ_４（ＣＡＳ：６５８７１－２３－０）から任意に調製することができる。

（実施例３）‐２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）－Ｎ－（４－メチル－５－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：

実施例１に概説される経路を適用することによって、プロパン－２－オン－ｄ_６の代わりにプロパン－２－オン（工程１）及び１－メチルチオ尿素の代わりに１－（メチル－ｄ_３）チオ尿素（工程２）を使用することにより、目的化合物を得ることができる。

（実施例４／１～４／２２）：
適切な構成単位を用いて上記に概説した経路を適用することにより、特許文献３に記載されているように、そのエナンチオマーに分離することができる以下の標的化合物を得ることができる。

（実施例５）‐２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル－２’，３’，４’，５’，６’－ｄ_５）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチル－５－スルファモイルチアゾール－２－イル）アセトアミド：
［工程１］：２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチル－５－スルファモイルチアゾール－２－イル）アセトアミド（５ａ）

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）酢酸（５．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、４－メチル－２－（メチルアミノ）チアゾール－５－スルホンアミド（４．８０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．５０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４．９０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、水（５００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。濾過されたケーキを乾燥させて、中間体５ａを白色固体として得た。

［工程２］：２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル－２’，３’，４’，５’，６’－ｄ_５）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチル－５－スルファモイルチアゾール－２－イル）アセトアミド（５）

ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物５ａ（２０２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、（フェニル－ｄ_５）ボロン酸（６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１８ｍｇ）及びＫ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物５を白色固形物として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：４０７．１［Ｍ＋１］^＋。

（実施例５／１～５／２）：
以下の実施例を、適切な構成単位を使用して、実施例５について記載したのと同様に調製した。

（実施例６）‐２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（メチル－ｄ_３）－５－スルファモイルチアゾール－２－イル）アセトアミド：
［工程１］：４－（メチル－ｄ_３）チアゾール－２－アミン（６ａ）

Ｂｒ_２（７．０ｇ、４４ミリモル）をプロパン－２－オン－ｄ_６（１０ｍＬ）に室温で加え、５時間攪拌した。この溶液をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、７５℃に加熱した。次いで、チオ尿素（３．３０ｇ、４３．４ミリモル）を加え、この混合物を２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、そしてＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。この合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、化合物６ａを黄色油状物として得た。

［工程２］：２－クロロ－４－（メチル－ｄ_３）チアゾール（６ｂ）

亜硝酸イソアミル（２．４０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を、化合物６ａ（１．６０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）二水和物（２．３０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＣＨＣｌ_３に再溶解し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）により精製して、化合物６ｂを黄色油状物として得た。

［工程３］：２－クロロ－４－（メチル－ｄ_３）チアゾール－５－スルホニルクロリド（６ｃ）

化合物６ｂ（０．８０ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及びクロロスルホン酸（３．９ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を１２０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、氷水で急冷し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、化合物６ｃを黄色油状物として得た。

［工程４］：２－クロロ－４－（メチル－ｄ_３）チアゾール－５－スルホンアミド（６ｄ）

化合物６ｃ（０．７１ｇ、３．０ミリモル）をＴＨＦ中ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で処理し、出発物質の摂取が起こるまで撹拌し（ＴＬＣモニタリング）、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、化合物６ｄを灰白色の固形物として得た。

［工程５］：４－（メチル－ｄ_３）－２－（メチルアミノ）チアゾール－５－スルホンアミド（６ｅ）

化合物６ｄ（６０８ｍｇ、２．８２ミリモル）をＭｅＣＮに溶解し、出発物質の摂取（ＴＬＣモニタリング）まで５０℃でＨ_２ＮＭｅ（ＴＨＦ中２Ｍ、３．３当量）によって処理した。この溶液を室温に冷却し、濃縮して残渣を得、それをＨ_２Ｏで処理した。生成した固体をろ過により回収し、真空乾燥して化合物６ｅを灰白色の固体として得た。

［工程６］：２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（メチル－ｄ_３）－５－スルファモイルチアゾール－２－イル）アセトアミド（６）

化合物Ｐ１（１００ｍｇ、４７６μｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦに溶解し、室温で１０分間ＨＯＢｔ（５４ｍｇ、０．４０μｍｏｌ）によって処理し、続いて化合物６ｅ（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下室温で一晩撹拌し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）（ＭｅＣＮ：０．５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３＝０－１００％）で精製して、化合物６を白色固形物として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．６６（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．２０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：４４１．１［Ｍ＋１］^＋。

（実施例６／１～６／２）：
以下の実施例を適切な構成単位を使用して実施例６について記載したのと同様に調製した。

（比較例６／３）：
適切な構成単位を使用することによって実施例６について上に概説したような経路を適用することにより以下の標的化合物を得ることができる。

（実施例７）－２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチル－５－（Ｎ－（メチル－ｄ３）スルファモイル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：

実施例６に概説される経路を適用することにより、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（工程４）の代わりに（メチル－ｄ_３）アミン（ＣＡＳ：５５８１－５５－５）を使用することによって目的化合物を得ることができる。

（実施例８）‐２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（４－メチル－５－スルファモイルチアゾール－２－イル）アセトアミド：

実施例６に概説される経路を適用することにより、Ｈ_２ＮＭｅ（工程５）の代わりに（メチル－ｄ_３）アミン（ＣＡＳ：５５８１－５５－５）を使用することによって目的化合物を得ることができる。

（実施例９／１～９／２）：
適切な構成単位を用いて上記で概説したような経路を適用することにより、以下の標的化合物を得ることができる。

（実施例１０）‐２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（４－メチル－５－スルファモイルチアゾール－２－イル）アセトアミド：

適切な構成単位を用いて特許文献２（実施例３）に概説される経路を適用することによって、標的化合物を得ることができる。

（実施例１のクロマトグラフィー分離及び２つの異性体の単離）：
実施例化合物１の粗生成物（３００ｍｇ）をキラル－ＨＰＬＣにより分離して、以下のカラム及び条件を用いることにより、それぞれ、エナンチオマー４／２及びエナンチオマー４／１を白色固体として得た：
機器：ＳＦＣ－１５０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＯＪ２０^＊２５０ｍｍ，１０μｍ（ダイセル）
カラム温度：３５℃
移動相：ＣＯ_２／２－プロパノール（５５：４５）
流量：１００ｇ／ｍｉｎ
背圧：１００ｂａｒ
検出波長：２１４ｎｍ
サイクルタイム：３．７分
試料溶液：メタノール４０ｍＬに溶解した３００ｍｇ
注射液量：１．０ｍＬ

実施例４／２は、最初に溶出するエナンチオマーである。当該エナンチオマーは、［α］^１９．８ _{Ｈｇ３６５ｎｍ}＝－２２．８±０．３°（ｃ＝０．４３４ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）の負の比旋光度によってさらに特徴付けられる。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：δ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ実測値：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４／１は、第２の溶出エナンチオマーである。当該エナンチオマーは［α］^１９．８ _{Ｈｇ３６５ｎｍ}の正の比旋光度によってさらに特徴付けられ、そして^１Ｈ－ＮＭＲ及びＭＳは実施例４／２と同一である。

＜生体外活性＞
（ウイルスと細胞）：
（ＨＳＶ－１感染ベロ）、（ＨＳＶ－２感染ベロ）及び（ＨＳＶ－１（ＡＣＶ耐性）感染ベロ）の生体外活性を、特許文献２及び特許文献３に概説されているように試験した。いくつかの化合物の結果が以下の実施表１（表７）に纏められている。比較のために、本特許出願の実施例１に対する非重水素化マッチドペアを試験した。この試験は以下で比較例Ｃ７と称され、特許文献２の実施例７に対応する。

（比較例Ｃ７）／特許文献２の（非重水素化）実施例７：

（ミクロソーム安定性）：
実施例１及び非重水素化マッチドペア（比較例Ｃ７／特許文献２の実施例７）を、３つの異なるバッチのヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）を用いて６０分間インキュベートした。ヒドロキシル化代謝産物への変換をＬＣ－ＭＳによってモニターした。

代謝弱点（チアゾールコアの４－メチルを４－メチル－ｄ_３に向かわせる）を重水素化することにより、ヒドロキシル化代謝産物への転換は、非重水素化マッチドペア（比較例Ｃ７）の３．０７±１．００％と比較して、～２７から０．１１±０．０３％の係数で減少した。

（ミクロソームのさらなる安定性）：
ヒドロキシ代謝産物の形成は、ラットミクロソーム（ＳＤラット、雄）又はヒトミクロソーム（性混在）中で６０分間アドメスコープにおいてインキュベートした時、対応する非重水素化マッチドペアに対するピーク面積比によって定量した。ピーク信号（ポジティブモード）を、Phenomenex Kinetex Biphenyl（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒径１０Å）カラム上でWaters Acquity UPLC＋Thermo Q-Exactive Focus Orbitrap MSを用いて定量した。データは以下の通りである。

重水素化されたユートメリック（eutomeric）エナンチオマー実施例４／２のヒドロキシル化された代謝産物及び非重水素化マッチドペア（比較例Ｃ４／２／特許文献２の実施例７（－））の検出は、上記のラセミ体（実施例１対比較例Ｃ７）で示されたのと同様に、代謝弱点（チアゾールコアでの４－メチル）の酸化に向かう重水素化された類似体のミクロソーム安定性の劇的な改善を再度示した。非重水素化マッチドペア（比較例Ｃ６）と比較して、実施例６について同様の傾向を観察することができる。

（マウスにおける薬物動態）：
本発明の重水素化化合物実施例４／２の薬物動態は、経口又は静脈内カセット投与後の３匹の雄マウス（系統Ｃ５７Ｂｌ／６Ｎ、体重２１～２６ｇ）において評価され、ＩＭ－２５０としても知られる非重水素化マッチドペア（比較例Ｃ４／２／特許文献２の実施例７（－））と比較して経口生物学的利用能を評価した（Sci. Transl. Med. 2021; 13: eabf8668参照）。この化合物を５％ＤＭＳＯ及び９５％水溶液中で製剤化し、ｐ．ｏ．（経口投与）についてはＨＰＭＣ（０．５％）、及びｉ．ｐ．（腹腔内投与）については１０％ＤＭＳＯ及び９０％血清とした。各指定された時点（ｐ．ｏ．については投与後０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間；ｉ．ｖ．（静脈注射）については投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、４、８及び２４時間）で、眼球後静脈叢からの血漿をＬＣ－ＭＳによって分析した。得られたデータは以下の通りである（ＮＣ＝計算不可）：

比較例Ｃ４／２による非重水素化化合物自体は、すでに非常に良好な生物学的利用能及びＡＵＣを有する。選択的重水素化（実施例４／２）によって、この生物学的利用能及びＡＵＣをさらに改善することができ、これは、実施例４／２についてのクリアランス（ＣＬ）の減少とともに示されるように、代謝の減少に起因し得る。これは、驚くべきことに、改善された生物学的利用能、改善されたＡＵＣ及び改善された代謝安定性を含む、改善された安定性を有する化合物を提供する。改善された安定性は非重水素化誘導体と比較して、より長い投与間隔（例えば、週１回）を可能にするか、又はより低い用量の使用が同様の治療的利益をもたらすことを可能にするので、抑制療法にとって有益であり、より便利である。

１００％を超える生物学的利用能は一般的な現象である。１００％を超えるＦ％は静脈内及び経口投与後のクリアランスが直線的であり、変化しないと仮定して、静脈内投与に対するものである。消失速度は吸収速度によって制御され、そして可能性のある理由は、持続的な薬物放出、遅延された化合物のクリアランス、又は体循環の再入であり得る。

（マウスにおける脳曝露と脳対血漿比）：
実施例６ならびに実施例４／２及びその非重水素化マッチドペア（比較例Ｃ４／２／特許文献２の実施例７（－））についての脳及び血漿曝露を、３匹のマウス（系統Ｃ５７Ｂｌ／６Ｎ、体重２１～２６ｇ）において、４時間後にそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口カセット投与後に評価した。化合物を５％ＤＭＳＯ及び９５％水溶液ＨＰＭＣ（０．５％）中で製剤化した。全ての動物は正常な挙動を示し、投与後に観察された臨床的徴候はなかった。眼球後部静脈叢からの血漿をＬＣ－ＭＳによって分析した。得られたデータは以下の通りである。

薬物動態実験において前に示されたように、４時間後に、重水素化実施例４／２において、非重水素化マッチドペア（比較例Ｃ４／２／特許文献２の実施例７（－））と比較して、血漿及び脳曝露が５０％を超えて改善される。一級スルホンアミドを含有する実施例６は脳曝露を示し、これは、実施例４／２のように、一級スルホンアミドをメチル化スルホキシミン部分で置き換えることによってさらに改善することができる。高い脳曝露は、例えばヘルペス脳炎及びアルツハイマー病の治療に有益である。

Claims

下記式（Ｉ）による化合物、又はそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩である、化合物。

［前記式（Ｉ）において、
Ｘは下記２つの式から選択され、

又は、Ｘは下記式で示される基であり；

上記各式において、
Ｒ^１は、Ｃ_１－４－アルキル及びフルオロ－Ｃ_１－４－アルキルから選択され、前記Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し；
Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＮ、Ｃ_１－４－アルキル、フルオロ－Ｃ_１－４－アルキル及びＣ_１－４－アシルから選択され、前記Ｃ_１－４－アルキル又はＣ_１－４－アシルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し；
Ｒ^３は、Ｈ及びＣ_１－４－アルキル及びフルオロ－Ｃ_１－４－アルキルから選択され、前記Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し；
Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１－６－アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子有し；
Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈ、Ｄ（重水素）及びＣ_１－４－アルキルから独立して選択され、前記Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１つ以上の水素原子を有し；
Ｒ^８は、Ｈ、－ＣＮ、－ＮＯ_２，Ｃ_１－４－アルキルから選択され、前記Ｃ_１－４－アルキルは随意に重水素によって置換された１個以上の水素原子を有し；
Ｒ^９は、Ｃ_１－４－アルキル、フルオロ－Ｃ_１－４－アルキル、Ｃ_３－４－シクロアルキル及びフルオロ－Ｃ_３－４－シクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－４－アルキル又はＣ_３－４－シクロアルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し；
Ｙは下記式で示される基であり、

上記式において、
Ｒ^１１，Ｒ^１２，Ｒ^１３及びＲ^１４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－４－アルキル及びフルオロ－Ｃ_１－４－アルキルから独立して選択され、前記Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し；
Ｒ^２１，Ｒ^２２，Ｒ^２３，Ｒ^２４及びＲ^２５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－４－アルキル、Ｏ－Ｃ_１－４－アルキル、フルオロ－Ｃ_１－４－アルキル及びＯ－フルオロ－Ｃ_１－４－アルキルから独立して選択され、前記Ｃ_１－４－アルキルは重水素によって随意に置換された１個以上の水素原子を有し；
ただし、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６，Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１１，Ｒ^１２，Ｒ^１３，Ｒ^１４，Ｒ^２１，Ｒ^２２，Ｒ^２３，Ｒ^２４及びＲ^２５中の少なくとも１つの水素が重水素によって置換されている。］
Ｒ^１は、ＣＨ_３及びＣＤ_３から選択され；
Ｒ^４はＣＨ_３であり；
Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^５，Ｒ^６及びＲ^８はＨであり；
Ｒ^９は、メチル及びシクロプロピルから選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｙが、下記６つの式で示される基から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^１がＣＤ_３である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘが下記２つの式で示される基のいずれかである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘが下記式で示される基である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
下記式を有する化合物、又はその溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘが下記式で示される基である、請求項１又は４に記載の化合物。
下記３つの式から選択される化合物、又はそれらの溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の化合物。
薬剤として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
ウイルス感染に関連する疾患又は障害の治療又は予防に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
前記疾患又は障害がヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染に関連するものである、請求項１１に記載の化合物。
ウイルス、特に単純ヘルペスウイルスなどのヘルペスウイルスによって引き起こされるアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
ヘルペス感染症、特に単純ヘルペス感染症の治療又は予防において、口唇ヘルペス、陰部ヘルペス及びヘルペス関連角膜炎を呈する患者において、アルツハイマー病、脳炎、肺炎、肝炎の患者において；ＡＩＤＳ患者、癌患者、遺伝的免疫不全を有する患者、移植患者などの免疫系が抑制されている患者において；新生児及び乳児において；再発抑制（抑制療法）のためのヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者において；アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビルなどのヌクレオシド抗ウイルス療法に耐性を有する患者、特にヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者において；前記使用するための、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の１つ以上と、
少なくとも１つの薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤及び／又はウイルス感染に関連する疾患又は障害の治療に有効である少なくとも１つのさらなる活性物質（抗ウイルス活性化合物）と、
を含む医薬組成物。