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JP2023082149A - Ａｌｋ２キナーゼのイミダゾール含有阻害剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】ＡＬＫ２キナーゼ阻害作用を有し、がん（特に神経膠腫）、進行性骨化性線維異形成症等の治療に有用な新規化合物を提供する。
【解決手段】具体的には、例えば下記化合物が示される。
Figure 2023082149000708

【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０１７年６月１５日出願の米国仮特許出願第６２／５２０，１５０号の優先権の利益を主張する。
４つのヒト骨形成タンパク質（ＢＭＰ）受容体の１つ（ＡＣＶＲ１／ＡＬＫ２）のキナーゼドメイン内の単一突然変異（Ｒ２０６Ｈ）は、二次（異所性）骨形成の悲惨な障害と密接に関係していることが報告されている。突然変異の結果として、古典的な進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）の特徴を示すすべての子供は、最終的に、第２の異所性骨格で覆われるようになり、それによって彼らの動作が妨げられる。この障害は、軟骨内プロセスを介して異所骨のリボン、シートおよびプレートに変形される軟組織（骨格筋、腱、靭帯、筋膜）でのＢＭＰシグナル伝達の調節不全に関連しているとされてきた。古典的な形態のＦＯＰに関連する一般的なＲ２０６Ｈ突然変異に加えて、ＦＯＰの非定型および異型につながる他の調節不全突然変異がＡＣＶＲ１／ＡＬＫ２において同定されている。さらに、ＡＬＫ２を阻害する能力に基づいてＢＭＰシグナル伝達を調節に有効な化合物は、多様なシグナル伝達経路からのキナーゼを阻害することも示されている。
したがって、さまざまな重要な治療用途に適した、ＡＬＫ２キナーゼを阻害するさらなる化合物が依然として必要とされている。
ある態様において、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2023082149000001
 式中、
Ａは、縮合された置換されていてもよい芳香環、複素芳香環、部分不飽和シクロアルキル環または部分不飽和ヘテロシクロアルキル環であり、
ＷはＣまたはＮであり、
ＲａはＨまたはアルキルを表し、
Ｒ１はヘテロアリーレンを表し、
Ｒ１ａは、Ｈ、あるいは置換されていてもよい－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）（アリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｊは、Ｈ、ハロ、－ＯＲ２、－ＮＲ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよく、
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキルまたはヒドロキシアルキルを表し、
Ｒ３はＨまたはアルキルを表し、
あるいはＲ２とＲ３が一緒になって、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２ａは、出現ごとに独立して、ハロ、ヒドロキシル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、オキソ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５）、あるいは置換されていてもよいアルキル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、アリールまたは－Ｎ（アルキル）２を表し、
あるいはＲ２ａの任意の２つのジェミナル(geminal)またはビシナルな出現が一緒になって、スピロまたは縮合シクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ５は、出現ごとに独立して、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表し、
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキルまたはヒドロキシアルキルを表す。
さらなる態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2023082149000002
 式中、
Ａは、縮合された置換されていてもよい芳香環、複素芳香環、部分不飽和シクロアルキル環または部分不飽和ヘテロシクロアルキル環であり、
ＷはＣまたはＮであり、
ＢはＣＨまたはＮであり、
ＤはＣＨまたはＮであり、
ただし、ＢがＣＨの場合、ＤはＮであり、またはＤがＣＨの場合、ＢはＮであり、
Ｒａは、Ｈまたはアルキルを表し、
Ｒ１はヘテロアリーレンを表し、
Ｒ１ａは、Ｈ、あるいは置換されていてもよい－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｊは、Ｈ、ハロ、－ＯＲ２、－ＮＲ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてよく、
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキルまたはヒドロキシアルキルを表し、
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルを表し、
あるいはＲ２とＲ３が一緒になって、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２ａは、出現ごとに独立して、ハロ、ヒドロキシル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、オキソ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５）、あるいは置換されていてもよいアルキル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシまたは－Ｎ（アルキル）２を表し、あるいは、Ｒ２ａの任意の２つのジェミナル(geminal)またはビシナルな出現が一緒になって、スピロまたは縮合シクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ５は、出現ごとに独立して、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表し、
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキルまたはヒドロキシアルキルを表す。
さらなる態様では、本発明は、次式からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2023082149000003
ある態様では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
ある態様において、本発明は、ＡＬＫ２キナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、進行性骨化性線維異形成症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、がんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。ある実施形態では、がんは神経膠腫(glioma)である。
本明細書では、ＡＬＫ２キナーゼの阻害に有用であり、またＡＬＫ２キナーゼの阻害によって恩恵を受ける疾患または状態の治療または予防に有用である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を提供する。例えば、開示されているＡＬＫ２キナーゼの阻害剤は、がんまたは進行性骨化性線維異形成症の治療に使用するのに適した治療方法および組成物において有用である。
定義
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書において、冠詞の文法的対象の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素」とは、１つの要素または複数の要素を意味する。
用語「ヘテロ原子」は、当該技術分野で認識されており、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指す。例示的なヘテロ原子には、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンが含まれ、あるいは酸素、窒素または硫黄が含まれる。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、技術用語であり、飽和脂肪族基を指し、それには、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基が含まれる。ある実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格内に、約３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖の場合Ｃ１～Ｃ３０、分岐鎖の場合Ｃ３～Ｃ３０）、または約２０個以下の炭素原子、または１０以下の炭素原子を有する。ある実施形態において、「アルキル」という用語は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基を指す。ある実施形態では、「アルキル」という用語は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、例えばＣ１～Ｃ６直鎖アルキル基を指す。ある実施形態では、「アルキル」という用語は、Ｃ３～Ｃ１２分岐鎖アルキル基を指す。ある実施形態では、「アルキル」という用語は、Ｃ３～Ｃ８分岐鎖アルキル基を指す。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル（またはイソブチル）、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ－ヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」という用語は、それぞれ３～１２個の炭素原子を有する単環式または二環式または架橋飽和炭素環を意味する。特定のシクロアルキルは、その環構造内に５～１２個の炭素原子を有し、環構造内に６～１０個の炭素を有してもよい。好ましくは、シクロアルキルは（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキルであり、これは３～７個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環を表す。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。二環式シクロアルキル環系には、架橋単環式環および縮合二環式環が含まれる。架橋単環式環は、単環式シクロアルキル環を含み、単環式環の２つの非隣接炭素原子は、１～３個の追加の炭素原子のアルキレン架橋（すなわち、－（ＣＨ２）ｗ－型の架橋基、式中、ｗは１、２または３である）によって連結されている。二環式環系の代表例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンが含まれるが、これらに限定されない。縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリルまたは単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環を含む。架橋または縮合二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。シクロアルキル基は置換されていてもよい。ある実施形態では、縮合二環式シクロアルキルは、フェニル環、５または６員単環式シクロアルキル、５または６員単環式シクロアルケニル、５または６員単環式ヘテロシクリル、あるいは５または６員単環式ヘテロアリールの内のいずれかに縮合した５または６員単環式シクロアルキル環であり、縮合二環式シクロアルキルは置換されていてもよい。
本明細書で使用される「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、１つ以上のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。（シクロアルキル）アルキルの例はシクロヘキシルメチル基である。
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素、硫黄などの少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～１２原子を有する非芳香環系のラジカルを指し、非芳香族環には、完全に飽和されていてよいまたは１つまたは複数の不飽和単位を含んでいてよいが疑義を避けるために不飽和度は芳香環系をもたらさない単環式、二環式および三環式環が含まれるが、それらに限定はされない。本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない例示の目的で、以下は複素環（heterocyclic ring）の例である：アジリジニル、アジリニル、オキシラニル、チイラニル、チイレニル、ジオキシラニル、ジアジリニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、アゼチル、オキセタニル、オキセチル、チエタニル、チエチル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジオキセテニル、ジチエタニル、ジチエチル、ジオキサラニル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、アゼピン、アゼチジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１、１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニル。ヘテロシクロアルキル基は、下記の１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
本明細書で使用される「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」という用語は、１つ以上のヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロシクリル）基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２～１０個の炭素を含み、２つの水素の除去により形成される少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、３－ブテニル、４－ペンテニル、５－ヘキセニル、２－ヘプテニル、２－メチル－１－ヘプテニルおよび３－デセニルが含まれるが、これらに限定されない。アルケニル基の不飽和結合は、その部分のどこに位置していてもよく、二重結合に関して（Ｚ）または（Ｅ）の配置をとることができる。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、２～１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１－プロピニル、２－プロピニル、３－ブチニル、２－ペンチニルおよび１－ブチニルが含まれるが、これらに限定されない。
「アルキレン」という用語は当技術分野で認識されており、本明細書で使用する場合、上記で定義したアルキル基の２つの水素原子を除去することにより得られるジラジカルに関する。一実施形態において、アルキレンは、二置換アルカン、すなわち、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素芳香族部分、フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、シアノなどの置換基で、２つの位置において置換されたアルカンを指す。すなわち、一実施形態では、「置換アルキル」は「アルキレン」である。
「アミノ」という用語は、技術用語であり、本明細書で使用される場合、非置換および置換アミンの両方を指し、例えば、以下の一般式によって表され得る部分である：
Figure 2023082149000004
 式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、－（ＣＨ２）ｘ－Ｒｄを表し、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４～８個の原子を有する複素環を完成させ；Ｒｄは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはポリシクリルを表し；ｘは０または１～８の範囲の整数である。ある実施形態では、ＲａまたはＲｂのうちの１つのみがカルボニルであってよく、例えば、Ｒａ、Ｒｂ、および窒素が一緒になってイミドを形成しない。他の実施形態では、ＲａおよびＲｂ（およびＲｃ）は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニルまたは－（ＣＨ２）ｘ－Ｒｄを表す。ある実施形態では、用語「アミノ」は－ＮＨ２を指す。
ある実施形態において、「アルキルアミノ」という用語は、－ＮＨ（アルキル）を指す。
ある実施形態において、「ジアルキルアミノ」という用語は、－Ｎ（アルキル）２を指す。
本明細書で使用される「アミド」という用語は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－を意味し、アミド基は窒素を介して親分子部分に結合している。アミドの例には、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－およびＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－などのアルキルアミドが含まれる。
「アシル」という用語は技術用語であり、本明細書で使用される場合、ＲＣＯ－の形の任意の基またはラジカルを指し、ここでＲは任意の有機基、例えばアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルである。代表的なアシル基には、アセチル、ベンゾイルおよびマロニルが含まれる。
本明細書で使用される「アミノアルキル」という用語は、１つまたは複数のアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態では、「アミノアルキル」という用語は、アミノメチル基を指す。
「アミノアシル」という用語は技術用語であり、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のアミノ基で置換されたアシル基を指す。
本明細書で使用される「アミノチオニル」という用語は、ＲＣ（Ｏ）－のＯが硫黄で置換されたアミノアシルの類似体を指し、したがってＲＣ（Ｓ）－の形態である。
「ホスホリル」という用語は技術用語であり、本明細書で使用される場合、一般に式：
Figure 2023082149000005
 により表すことができ、式中、Ｑ５０はＳまたはＯを表し、Ｒ５９は水素、低級アルキルまたはアリールを表す；例えば、－Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）－または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。例えばアルキルを置換するために使用される場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、一般式：
Figure 2023082149000006
 により表すことができ、式中、Ｑ５０およびＲ５９は、それぞれ独立して、上で定義されたとおりであり、Ｑ５１はＯ、ＳまたはＮを表す；例えば、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＭｅまたは－ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。Ｑ５０がＳの場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオアート」である。
本明細書で使用される「アミノホスホリル」という用語は、本明細書で定義される少なくとも１つのアミノ基で置換されたホスホリル基を指す；例えば、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｍｅ２である。
本明細書で使用される「アジド」または「アジド基」という用語は、－Ｎ３基を意味する。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、－Ｃ（＝Ｏ）－を指す。
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、－Ｃ（＝Ｓ）－を指す。
本明細書で使用される「アルキルホスホリル」という用語は、本明細書で定義される少なくとも１つのアルキル基で置換されたホスホリル基を指す；例えば、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｍｅである。
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、アルキル－Ｓ－を指す。「（アルキルチオ）アルキル」という用語は、アルキルチオ基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、－ＣＯ２Ｈ基を意味する。
「アリール」という用語は技術用語であり、本明細書で使用する場合、単環式、二環式および多環式芳香族炭化水素基、例えばベンゼン、ナフタレン、アントラセンおよびピレンを含む。典型的には、アリール基は、６～１０個の炭素環原子を含む（すなわち、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール）。芳香環は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素芳香族部分、フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、シアノなどの１つまたは複数の置換基で１つまたは複数の環位置において置換されていてもよい。「アリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環を有する多環式環系も含み（環は「縮合環」である）、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ある実施形態では、「アリール」という用語はフェニル基を指す。
「アリーレン」という用語は、上記で定義されたアリール基の２つの水素原子を除去することにより得られるジラジカルを意味する。ある実施形態において、アリーレンは、二置換アレーン、すなわち、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素芳香族部分、フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、シアノなどの置換基で２つの位置において置換されたアレーンを指す。すなわち、ある実施形態では、「置換アリール」は「アリーレン」である。
「ヘテロアリール」という用語は技術用語であり、本明細書で使用する場合、環構造内に窒素、酸素または硫黄などの１つまたは複数のヘテロ原子を含む合計３～１２原子を有する単環式、二環式および多環式芳香族基を指す。例示的なヘテロアリール基には、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロインドリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリルまたはトロパニルなどが含まれる。「ヘテロアリール」は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素芳香族部分、フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、シアノなどの１つまたは複数の置換基で１つまたは複数の環位置において置換されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環を有する多環式環系も含み（環は「縮合環」である）、それら環の少なくとも１つが環構造中に１つまたは複数のヘテロ原子を有する芳香族基であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。
「ヘテロアリーレン」という用語は、上記で定義されたヘテロアリール基の２つの水素原子を除去することにより得られるジラジカルを意味する。ある実施形態では、ヘテロアリーレンは、二置換ヘテロアレーン、すなわち、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素芳香族部分、フルオロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、シアノなどの置換基で２つの位置において置換されたヘテロアレーンを指す。すなわち、ある実施形態では、「置換ヘテロアリール」は「ヘテロアリーレン」である。
「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は技術用語であり、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されたアルキル基を指し、その部分はアルキル基を介して親分子に付加される
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」という用語は技術用語であり、本明細書で使用される場合、アルキル基を介して親分子部分に付加された、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義の－Ｃ（＝Ｏ）－で表されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例には、これらに限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルが含まれる。
本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加された、明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、１－オキソプロピル、２，２－ジメチル－１－オキソプロピル、１－オキソブチルおよび１－オキソペンチルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールカルボニルの代表例には、ベンゾイルおよび（２－ピリジニル）カルボニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルキルカルボニルオキシ」および「アリールカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルキルカルボニルまたはアリールカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシが含まれるが、これらに限定されない。アリールカルボニルオキシの代表例には、フェニルカルボニルオキシが含まれるが、これに限定されない。
「アルケノキシ(alkenoxy)」または「アルケノキシル(alkenoxyl)」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルケニル基を意味する。アルケノキシルの代表例には、２－プロペン－１－オキシル（すなわち、ＣＨ２＝ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ－）およびビニルオキシ（すなわち、ＣＨ２＝ＣＨ－Ｏ－）が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアリール基を意味する。
本明細書で使用される「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるヘテロアリール基を意味する。
本明細書で使用される「カルボシクリル」という用語は、完全に飽和しているか、または１つまたは複数の不飽和結合を有するが疑義を避けるために不飽和度は芳香環系（フェニルなど）をもたらさない、３～１２個の炭素原子を含む単環式または多環式（例えば、二環式、三環式など）炭化水素ラジカルを意味する。カルボシクリル基の例には、１－シクロプロピル、１－シクロブチル、２－シクロペンチル、１－シクロペンテニル、３－シクロヘキシル、１－シクロヘキセニルおよび２－シクロペンテニルメチルが含まれる。
「シアノ」という用語は技術用語であり、本明細書で使用する場合－ＣＮを指す。
「ハロ」という用語は技術用語であり、本明細書で使用する場合、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－Ｉを指す。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、水素の一部またはすべてがハロゲン原子で置き換えられている、本明細書で定義のアルキル基を指す。
「ヒドロキシ」という用語は技術用語であり、本明細書で使用される場合、－ＯＨを指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義の少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、２，３－ジヒドロキシペンチルおよび２－エチル－４－ヒドロキシヘプチルが含まれるが、これらに限定はされない。
本明細書で使用される「シリル」という用語は、シリル（Ｈ３Ｓｉ－）基のヒドロカルビル誘導体（すなわち、（ヒドロカルビル）３Ｓｉ－）を含み、ヒドロカルビル基は、炭化水素から水素原子を除去することにより形成される一価の基であり、例えばエチル、フェニルである。ヒドロカルビル基は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）および［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）などの多数のシリル基を提供するために変動され得る異なる基の組合せであってよい。
本明細書で使用される「シリルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子に付加された、本明細書で定義されるシリル基を意味する。
本発明の組成物に含まれるある化合物は、特定の幾何学的または立体異性形態で存在していてよい。加えて、本発明の化合物は光学的に活性であってもよい。本発明は、シス（ｃｉｓ）－およびトランス（ｔｒａｎｓ）－異性体、（Ｒ）－および（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含むすべてのそのような化合物を、本発明の範囲内にあるものとして企図する。追加の不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在していてもよい。すべてのそのような異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図されている。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマー（または鏡像異性体）が望まれる場合、それは不斉合成により、またはキラル補助剤による誘導体化により調製され、得られるジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断されて純粋な所望のエナンチオマーが得られる。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩が適切な光学活性酸または塩基を用いて形成され、その後、形成されたジアステレオマーが分別晶析または当技術分野で周知のクロマトグラフィー手段により分割され、次いで純粋なエナンチオマーが回収される。
「置換」または「で置換された」には、そのような置換が置換された原子および置換基の許容原子価に従い、さらにその置換により、例えば、再配置、断片化、分解、環化、脱離、またはその他の反応などによる変換を自発的に受けない安定な化合物が生じるという、暗黙の条件が含まれことが理解される。
「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むことも企図されている。広い態様において、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。例示的な置換基には、例えば、本明細書で上述したものが含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物について、１つまたは複数であってよく、同じであっても異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有することができる。本発明は、有機化合物の許容される置換基によっていかなる形でも限定されることが意図されていない。
ある実施形態では、任意選択の置換基には、例えば、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシ、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセタートまたはチオホルマートなど）、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ホスホリル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む）、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルファート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、シリル、シリルオキシ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基が含まれ得る。
本明細書で使用される語句「保護基」は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学変換から保護する一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドのアセタールおよびケトンのケタールが含まれる。保護基化学の分野がレビューされている（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991）。本発明の化合物の保護された形態は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の目的のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87の表紙裏のＣＡＳバージョンの元素周期表に従って特定される。
本明細書の他の化学用語は、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco（参照によって本明細書に組み込まれる）に例示されているような、当業界での慣用的用法に従い用いられる。特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が関係する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語には、無機または有機酸から得られる塩が含まれ、そのような酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン－２－スルホン酸、およびその他の酸が含まれる。薬学的に許容される塩形態は、塩を構成する分子の比が１：１ではない形態を含むことができる。例えば、塩は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物の分子あたり塩酸２分子のように、塩基分子あたり１より多くの無機または有機酸分子を含んでいてよい。別の例として、塩は、酒石酸分子あたり式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物２分子のように、塩基分子あたり１未満の無機または有機酸分子を含んでいてもよい。
本明細書で使用される「担体」および「薬学的に許容される担体」という用語は、それと共に化合物が投与されるまたは投与用に製剤化される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような薬学的に許容される担体の非限定的な例には、水、生理食塩水および油などの液体；ならびにアカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などの固体が含まれる。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、香味剤、および着色剤を使用してもよい。適切な薬学的担体の他の例は、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されており、その全体が参照により本明細書に組みこまれる。
本明細書で使用する「治療する」という用語は、対象における疾患または状態を予防する、その進行を停止または遅らせる、あるいは疾患または状態を排除することを意味する。一実施形態では、「治療する」とは、対象における疾患または状態の進行を停止または遅らせる、あるいは疾患または状態を排除することを意味する。一実施形態では、「治療する」とは、対象における疾患または状態の少なくとも１つの客観的徴候を軽減することを意味する。
本明細書で使用される「有効量」という用語は、所望の生物学的効果をもたらすのに十分な量を指す。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、所望の治療効果をもたらすのに十分な量を指す。
本明細書で使用される「阻害する」という用語は、客観的に測定可能な量または程度だけ減少することを意味する。様々な実施形態において、「阻害する」とは、関連する対照と比較して少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または９５パーセント減少することを意味する。一実施形態では、「阻害する」とは、１００パーセントの減少、すなわち停止または排除を意味する。
本明細書で使用される「対象」という用語は哺乳動物を指す。様々な実施形態において、対象は、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシまたは非ヒト霊長類である。一実施形態では、対象はヒトである。
化合物
本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2023082149000007
 式中、
Ａは、縮合された置換されていてもよい芳香環、複素芳香環、部分不飽和シクロアルキル環または部分不飽和ヘテロシクロアルキル環であり、
ＷはＣまたはＮであり、
ＲａはＨまたはアルキルを表し、
Ｒ１はヘテロアリーレンを表し、
Ｒ１ａは、Ｈ、あるいは置換されていてもよい－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｊは、Ｈ、ハロ、－ＯＲ２、－ＮＲ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよく、
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキルまたはヒドロキシアルキルを表し、
Ｒ３はＨまたはアルキルを表し、
あるいはＲ２とＲ３が一緒になって、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２ａは、出現ごとに独立して、ハロ、ヒドロキシル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、オキソ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５）、あるいは置換されていてもよいアルキル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシまたは－Ｎ（アルキル）２を表し、あるいは、Ｒ２ａの任意の２つのジェミナル(geminal)またはビシナルな出現が一緒になって、スピロまたは縮合シクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ５は、出現ごとに独立して、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表し、
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキルまたはヒドロキシアルキルを表す。
ある実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）によって表される：
Figure 2023082149000008
 式中、
原子価が許容するように、Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶは、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳＯ２を表し、ここで、ＣＨ、ＣＨ２またはＮＨ基の水素はいずれもＲ４の出現によって置き換えることができ、
Ｒ４は、出現ごとに独立して、ハロ、シアノ、あるいは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アミノシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５を表し、
ｍは、原子価が許容するように、０～４の整数である。
ある実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｂ）または式（ＩＩｂ）によって表される：
Figure 2023082149000009
 式中、ＱはＣＨまたはＮを表し、ＶはＣＨまたはＮを表す。ある実施形態では、ＱはＮであり、かつＶはＣＨである。代替実施形態では、ＱはＣＨであり、かつＶはＮである。
ある実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｃ）または式（ＩＩｃ）によって表される。
Figure 2023082149000010
ある実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｄ）または式（ＩＩｄ）によって表される：
Figure 2023082149000011
 式中、ＴはＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳＯ２を表し、ＵはＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳＯ２を表す。ある実施形態では、ＴはＮＨであり、かつＵはＣＨ２である。他の実施形態では、ＴはＣＨ２であり、かつＵはＮＨである。
ある実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｅ）または式（ＩＩｅ）によって表される。
Figure 2023082149000012
式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩｄ）、（Ｉｅ）および（ＩＩｅ）のいずれかにおいて、ある実施形態では、ｍは０または１である。
ある実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｊ）または（ＩＩｊ）によって表される：
Figure 2023082149000013
 式中、
ＷはＣまたはＮであり、
原子価が許容するように、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を表し、ここで、ＣＨ、ＣＨ２またはＮＨ基の水素はいずれもＲ４の出現によって置き換えることができ、
Ｒ４は、出現ごとに独立して、シアノ、ハロ、あるいは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アミノシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５を表し、
ｎは、原子価が許容するように、０～４の整数である。
ある実施形態において、Ｒ４は、出現ごとに独立して、ハロ、あるいは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５を表す。
ある実施形態において、Ｒ４は、出現ごとに独立して、ハロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アミノシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシまたはヘテロアリールアルキルオキシを表す。
ある実施形態において、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つはＮＲ４である。
あるこのような実施形態では、Ｒ４は以下からなる群より選択される：
Figure 2023082149000014
ある実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｋ）または（ＩＩｋ）によって表される：
Figure 2023082149000015
 式中、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を表す。
ある実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｋ’）または（ＩＩｋ’）によって表される。
Figure 2023082149000016
あるいは、ある実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｋ”）または（ＩＩｋ”）によって表される：
Figure 2023082149000017
 式中、ＸおよびＺの少なくとも１つは、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳからなる群より選択される。
式（Ｉｋ”）および（ＩＩｋ”）の化合物のある実施形態では、ＸおよびＺの一方は、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群より選択され、ＸおよびＺのもう一方はＣＨである。例えば、Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群より選択されてよい。あるいは、Ｚは、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群より選択されてもよい。
式（Ｉｋ”）および（ＩＩｋ”）の化合物の他の実施形態では、ＸおよびＺのそれぞれが、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳからなる群より選択される。例えば、ＸおよびＺの一方はＮであり、ＸおよびＺのもう一方はＮＨでよい。
ある実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｎ）または（ＩＩｎ）によって表される：
Figure 2023082149000018
 式中、ＹおよびＺのそれぞれは、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳからなる群より選択される。
あるこのような実施形態では、ＹはＮであり、かつＺはＮＨである。
ある実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｍ）または（ＩＩｍ）によって表される：
Figure 2023082149000019
 式中、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＣＯ、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を表す。
式（Ｉｍ）または（ＩＩｍ）の化合物のある実施形態では、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれはＣＨ２である。代替実施形態では、Ｘ、ＹおよびＺの１つはＮＨまたはＯである。
式（Ｉｊ）、（ＩＩｊ）、（Ｉｋ）、（ＩＩｋ）、（Ｉｋ’）、（ＩＩｋ’）、（Ｉｋ”）、（ＩＩｋ”）、（Ｉｍ）および（ＩＩｍ）のいずれかにおいて、ある実施形態では、ｎは０または１である。
前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ４は、存在する場合、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルからなる群より選択され得る。
前述の実施形態のいずれかにおいて、ＲａはＨであってよい。
ある実施形態において、Ｒ１は、５員の窒素含有ヘテロアリーレンなどの、窒素含有ヘテロアリーレンである。ある実施形態では、Ｒ１はイミダゾレンである。
一部の実施形態では、－Ｒ１－Ｒ１ａは
Figure 2023082149000020
 を表す。
ある実施形態において、Ｒ１ａはＨである。
あるいは、Ｒ１ａは、置換されていてもよいフェニルであってよい。具体的には、Ｒ１ａは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（プロリノール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（シクロアルキル）アルキル）または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）の１つまたは複数の出現により置換されたフェニルであってよい。ある実施形態では、Ｒ１ａは、２つ以上のアルコキシの出現により置換されたフェニルである。好ましくは、Ｒ１ａは３，４，５－トリメトキシフェニルである。
ある実施形態において、Ｒ１ａは置換フェニルであり、フェニル上の２つの隣接する置換基が介在原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する。例えば、Ｒ１ａは、２つの隣接する置換基が１，４－ジオキサンまたは１，３－ジオキソランなどの縮合された置換されていてもよい複素環を形成したフェニルであってよい。
ある実施形態において、Ｒ１ａは、キノリンなどの、置換されていてもよいヘテロアリールである。
ある実施形態において、Ｊは、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよいアリールである。
代替の実施形態では、Ｊは－ＮＲ２Ｒ３である。
あるこのような実施形態において、Ｒ２とＲ３が一緒になって、例えば、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよいピロリジン環などのヘテロシクロアルキル環を形成する。
あるこのような実施形態において、Ｒ２ａは、出現ごとに独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールまたはアリールを表すことができ、好ましくは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはヒドロキシアルキルを表す。
ある実施形態において、Ａは、置換されていてもよいシクロヘキサンまたはシクロヘプタン環などの、縮合された置換されていてもよいシクロアルキル環を表す。
ある実施形態において、Ａは、置換されていてもよいテトラヒドロフランまたはピロリジン環などの、縮合された置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を表す。
ある実施形態では、本発明の化合物は、以下の表に示される化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
Figure 2023082149000021
Figure 2023082149000022
Figure 2023082149000023
Figure 2023082149000024
Figure 2023082149000025
Figure 2023082149000026
Figure 2023082149000027
Figure 2023082149000028
Figure 2023082149000029
Figure 2023082149000030
Figure 2023082149000031
Figure 2023082149000032
Figure 2023082149000033
Figure 2023082149000034
Figure 2023082149000035
Figure 2023082149000036
Figure 2023082149000037
Figure 2023082149000038
Figure 2023082149000039
Figure 2023082149000040
Figure 2023082149000041
Figure 2023082149000042
Figure 2023082149000043
Figure 2023082149000044
Figure 2023082149000045
Figure 2023082149000046
Figure 2023082149000047
Figure 2023082149000048
Figure 2023082149000049
Figure 2023082149000050
Figure 2023082149000051
Figure 2023082149000052
Figure 2023082149000053
Figure 2023082149000054
Figure 2023082149000055
Figure 2023082149000056
Figure 2023082149000057
Figure 2023082149000058
Figure 2023082149000059
Figure 2023082149000060
Figure 2023082149000061
Figure 2023082149000062
Figure 2023082149000063
Figure 2023082149000064
Figure 2023082149000065
Figure 2023082149000066
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）によって表される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2023082149000067
 式中、
Ａは、縮合された置換されていてもよい芳香環、複素芳香環、部分不飽和シクロアルキル環または部分不飽和ヘテロシクロアルキル環であり、
ＷはＣまたはＮであり、
ＢはＣＨまたはＮであり、
ＤはＣＨまたはＮであり、
ただし、ＢがＣＨの場合、ＤはＮであり、またはＤがＣＨの場合、ＢはＮである、
ＲａはＨまたはアルキルを表し、
Ｒ１はヘテロアリーレンを表し、
Ｒ１ａは、Ｈ、あるいは置換されていてもよい－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｊは、Ｈ、ハロ、－ＯＲ２、－ＮＲ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよく、
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキルまたはヒドロキシアルキルを表し、
Ｒ３はＨまたはアルキルを表し、
あるいはＲ２とＲ３が一緒になって、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２ａは、出現ごとに独立して、ハロ、ヒドロキシル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、オキソ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５）、あるいは置換されていてもよいアルキル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシまたは－Ｎ（アルキル）２を表し、
あるいは、Ｒ２ａの任意の２つのジェミナル(geminal)またはビシナルな出現が一緒になって、スピロまたは縮合シクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ５は、出現ごとに独立して、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表し、
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキルまたはヒドロキシアルキルを表す。
ある実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＶａ）によって表される：
Figure 2023082149000068
 式中、原子価が許容するように、Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶは、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳＯ２を表し、ここで、ＣＨ、ＣＨ２またはＮＨ基の水素はいずれもＲ４の出現によって置き換えることができ、
Ｒ４は、出現ごとに独立して、ハロ、シアノ、あるいは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アミノシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５を表し、
ｍは、原子価が許容するように、０～４の整数である。
ある実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｂ）または式（ＩＶｂ）によって表される：
Figure 2023082149000069
 式中、ＱはＣＨまたはＮを表し、ＶはＣＨまたはＮを表す。ある実施形態では、ＱはＮであり、かつＶはＣＨである。代替実施形態では、ＱはＣＨであり、かつＶはＮである。
ある実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｃ）または式（ＩＶｃ）によって表される。
Figure 2023082149000070
ある実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｄ）または式（ＩＶｄ）によって表される：
Figure 2023082149000071
 式中、ＴはＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳＯ２を表し、ＵはＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳＯ２を表す。ある実施形態では、ＴはＮＨであり、かつＵはＣＨ２である。他の実施形態では、ＴはＣＨ２であり、かつＵはＮＨである。
ある実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｅ）または式（ＩＶｅ）によって表される。
Figure 2023082149000072
式（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶｄ）、（ＩＩＩｅ）および（ＩＶｅ）のいずれかにおいて、ある実施形態では、ｍは０または１である。
ある実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｊ）または式（ＩＶｊ）によって表される：
Figure 2023082149000073
 式中、
ＷはＣまたはＮであり、
原子価が許容するように、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を表し、ここで、ＣＨ、ＣＨ２またはＮＨ基の水素はいずれもＲ４の出現によって置き換えることができ、
Ｒ４は、出現ごとに独立して、ハロ、シアノ、あるいは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アミノシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５を表し、
ｎは、原子価が許容するように、０～４の整数である。
ある実施形態において、Ｒ４は、出現ごとに独立して、ハロ、あるいは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５を表す。
ある実施形態において、Ｒ４は、出現ごとに独立して、ハロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アミノシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシまたはヘテロアリールアルキルオキシを表す。
ある実施形態において、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つはＮＲ４である。
あるこのような実施形態において、Ｒ４は、以下からなる群より選択される。
Figure 2023082149000074
ある実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩｋ）または（ＩＶｋ）によって表される：
Figure 2023082149000075
 式中、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を表す。
さらなる実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｋ’）または（ＩＶｋ’）によって表される。
Figure 2023082149000076
ある実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｋ”）または（ＩＶｋ”）によって表される：
Figure 2023082149000077
 式中、ＸとＺの少なくとも１つは、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳからなる群より選択される。
式（ＩＩＩｋ”）および（ＩＶｋ”）の化合物のある実施形態では、ＸおよびＺの一方は、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群より選択され、ＸおよびＺのもう一方はＣＨである。例えば、Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群より選択されてよい。あるいは、Ｚは、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群より選択されてよい。
式（ＩＩＩｋ”）および（ＩＶｋ”）の化合物のさらなる実施形態では、ＸおよびＺのそれぞれは、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳからなる群より選択される。例えば、ＸおよびＺの一方はＮであり、ＸおよびＺのもう一方はＮＨである。
ある実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩＩｎ）または（ＩＶｎ）によって表される：
Figure 2023082149000078
 式中、ＹおよびＺのそれぞれは、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳからなる群より選択される。
ある実施形態では、ＹはＮであり、かつＺはＮＨである。
ある実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩＩｍ）または（ＩＶｍ）によって表される：
Figure 2023082149000079
 式中、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＣＯ、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を表す。
式（ＩＩＩｍ）または（ＩＶｍ）の化合物のある実施形態では、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれはＣＨ２である。代替実施形態では、Ｘ、ＹおよびＺの１つはＮＨまたはＯである。
式（ＩＩＩｊ）、（ＩＶｊ）、（ＩＩＩｋ）、（ＩＶｋ）、（ＩＩＩｋ’）、（ＩＶｋ’）、（ＩＩＩｋ”）、（ＩＶｋ”）、（ＩＩＩｍ）および（ＩＶｍ）のいずれかにおいて、ある実施形態では、ｎは０または１である。
前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ４は、存在する場合、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルからなる群より選択され得る。
前述の実施形態のいずれかにおいて、ＲａはＨであってよい。
ある実施形態において、Ｒ１は、５員の窒素含有ヘテロアリーレンなどの、窒素含有ヘテロアリーレンである。ある実施形態では、Ｒ１はイミダゾレンである。
ある実施形態では、－Ｒ１－Ｒ１ａは
Figure 2023082149000080
 を表す。
ある実施形態において、Ｒ１ａはＨである。
あるいは、Ｒ１ａは、置換されていてもよいフェニルであってよい。具体的には、Ｒ１ａは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（プロリノール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（シクロアルキル）アルキル）または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）の１つまたは複数の出現により置換されたフェニルであってよい。ある実施形態では、Ｒ１ａは、２つ以上のアルコキシの出現により置換されたフェニルである。好ましくは、Ｒ１ａは３，４，５－トリメトキシフェニルである。
ある実施形態において、Ｒ１ａは置換フェニルであり、フェニル上の２つの隣接する置換基が介在原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する。例えば、Ｒ１ａは、２つの隣接する置換基が、１，４－ジオキサンまたは１，３－ジオキソランなどの、縮合された置換されていてもよい複素環を形成したフェニルであってよい。
ある実施形態において、Ｒ１ａは、キノリンなどの、置換されていてもよいヘテロアリールである。
ある実施形態において、Ｊは、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよいアリールである。
代替の実施形態では、Ｊは－ＮＲ２Ｒ３である。
あるこのような実施形態において、Ｒ２とＲ３が一緒になって、例えば、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよいピロリジン環などのヘテロシクロアルキル環を形成する。
あるこのような実施形態において、Ｒ２ａは、出現ごとに独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールまたはアリールを表すことができ、好ましくは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはヒドロキシアルキルを表す。
ある実施形態では、本発明の化合物は、以下の表に示される化合物からなる群より選択される。
Figure 2023082149000081
医薬組成物
本発明は、１つまたは複数の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。ある実施形態では、医薬組成物は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む。ある実施形態では、医薬組成物は、複数の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む。
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物以外の少なくとも１つの追加の医薬活性物質をさらに含む。少なくとも１つの追加の医薬活性物質は、ＡＬＫ２キナーゼの阻害によって恩恵を受ける疾患または状態の治療に有用な薬剤であってよい。
本発明の医薬組成物は、本発明の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、および任意選択で１つ以上の追加の医薬活性物質と組み合わせることにより調製することができる。
使用方法
本発明は、その治療がＡＬＫ２キナーゼ阻害から恩恵を受ける疾患または状態を治療または予防するのに有用な化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。
ある態様において、本発明は、ＡＬＫ２キナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物）、あるいはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
ある態様において、本発明は、医薬として使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ある態様において、本発明は、進行性骨化性線維異形成症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、がんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
ある実施形態では、がんには、中枢神経系腫瘍、乳がん、前立腺がん、皮膚がん（基底細胞がん、扁平上皮がんおよびメラノーマ（黒色腫）を含む）、子宮頸がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣腫瘍、甲状腺がん、星細胞腫、神経膠腫（グリオーマ）、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、大腸がん、腎臓がん、膀胱がん、食道がん、喉頭がん、耳下腺がん、胆道がん、直腸がん、子宮内膜がん、腺がん、小細胞がん、神経芽細胞腫、中皮腫、副腎皮質がん、上皮がん、デスモイド腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞がん、非横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、骨肉腫、末梢性原始神経外胚葉腫瘍、網膜芽腫、横紋筋肉腫、およびウィルムス腫瘍が含まれる。
ある実施形態では、がんは、びまん性内在性橋膠腫などの神経膠腫である。
本発明の化合物は、その治療がＡＬＫ２キナーゼの阻害から恩恵を受ける任意の疾患または状態（そのような疾患または状態においてＡＬＫ２キナーゼ活性を低下させることが望ましいことを意味する）の治療に有用である。例えば、ＡＬＫ２キナーゼの不適切な活性化または活性化過剰の状況において、ＡＬＫ２キナーゼ活性を低下させることが望ましい場合がある。
製剤、投与経路、および投薬
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬組成物として製剤化され、ヒト患者などの哺乳動物宿主に、例えば経口または非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、局所、または皮下経路などの選択された投与経路に適合させた様々な形態で投与することができる。追加の投与経路も本発明により企図されている。
したがって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、不活性希釈剤または吸収可能な食用担体などの薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて、例えば経口で全身投与することができる。それらは、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入してよく、錠剤に圧縮してもよく、あるいは患者の食事の食物に直接組み込んでもよい。経口治療投与の場合、活性化合物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩）を、１つまたは複数の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェーハなどの形態で使用することができる。そのような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物および調製物の割合は、もちろん変動してよく、好都合には、所定の単位剤形の質量の約２％～約６０％の間であってよい。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが得られるような量である。
錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどは、以下の希釈剤および担体：トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味剤；を含んでもよく、あるいはペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリー香料などの香味剤を加えてもよい。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含んでもよい。コーティングとして、あるいは固体単位剤形の物理的形態を変更するために、さまざまな他の材料が存在してもよい。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングされていてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味剤を含んでもよい。もちろん、あらゆる単位剤形の調製に使用されるいずれの材料も、使用される量で薬学的に許容されかつ実質的に無毒でなければならない。さらに、活性化合物を徐放性製剤およびデバイスに組み込んでもよい。
活性化合物は、注入または注射により静脈内または腹腔内に投与することもできる。活性化合物の溶液は、水または生理学的に許容される水溶液中に調製することができ、任意選択で非毒性界面活性剤と混合してもよい。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中、ならびに油中に調製してもよい。通常の保管および使用条件下において、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐ防腐剤を含む。
注射または注入に適した医薬剤形には、任意選択でリポソーム中に封入された、無菌の注射可能または注入可能な溶液または分散液の即時調製に適合した、活性化合物を含有する無菌水溶液もしくは分散液または無菌粉末が含まれる。すべての場合において、最終剤形は、製造および保管の条件下において無菌で、流動性がありかつ安定でなければならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの適切な混合物を含む、溶媒または液体分散媒であってよい。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散液の場合は必要な粒子サイズの維持により、または界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、例えば糖、緩衝剤または塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが好ましい。注射用組成物の持続性吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤を組成物で使用することによりもたらすことができる。
滅菌注射液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した様々な他の成分とともに適切な溶媒中に組み込み、その後フィルター滅菌することにより調製される。滅菌注射液調製用の滅菌粉末の場合、調製方法には、真空乾燥および凍結乾燥技術が含まれ、これにより、事前に滅菌ろ過した溶液中に存在する活性化合物および任意の追加の所望成分の粉末が得られる。
局所投与の場合、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、（それらが液体である場合には）純粋な形態で適用することができる。しかしながら、一般に、それらを皮膚科学的に許容可能な担体（固体または液体であり得る）と組み合わせて、組成物または製剤として皮膚に投与することが望ましい。
有用な固体担体には、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉固体が含まれる。有用な液体担体には、水、アルコールまたはグリコールまたは水－アルコール／グリコールブレンドが含まれ、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、任意選択で非毒性界面活性剤の助けを借りて、有効レベルでそれらに溶解または分散することができる。所定の用途に合わせて特性を最適化するために、香料や追加の抗菌剤などのアジュバントを添加することができる。得られた液体組成物は、吸収性パッドから適用するか、包帯や他の被覆材に含浸させるために使用するか、あるいはポンプ式またはエアロゾル噴霧器を使用して患部にスプレーしてもよい。
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物材料などの増粘剤を液体担体とともに使用して、使用者の皮膚に直接塗布するための塗り広げられるペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成することもできる。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を皮膚に送達するために使用できる有用な皮膚科学的組成物の例は、当技術分野で知られている：例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号；参照により本明細書に組み込まれる）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号；参照により本明細書に組み込まれる）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９、１５７号；参照により本明細書に組み込まれる）、およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号；参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の有用な投薬量は、少なくとも最初に、それらのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性と動物モデルでのｉｎ ｖｉｖｏ活性を比較することにより決定することができる。マウスおよび他の動物での有効用量をヒトに外挿する方法は、当技術分野で知られている；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号（参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
治療での使用に必要な化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、選択された特定の化合物または塩によってみならず、投与経路、治療されている状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても異なり、最終的には担当医または臨床医の判断による。
しかしながら、一般に、適切な用量は、約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇレシピエントの体重／日の範囲であり、例えば、約３～約９０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約６～約７５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１０～約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約１５～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、単位剤形に都合よく製剤化することができる；例えば、単位剤形あたり５～１０００ｍｇ、１０～７５０ｍｇ、または５０～５００ｍｇの活性化合物を含む。一実施形態では、本発明は、そのような単位剤形に製剤化された、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。所望の用量は、単回投与で、または適切な間隔で投与される分割投与として（例えば１日あたり２、３、４またはそれ以上の分割用量(sub-doses)として）都合よく提供することができる。分割用量自体を、例えば、多数の個別の大まかに間隔を空けた投与にさらに分割してもよい。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、他の治療剤、例えば、その治療がＡＬＫ２キナーゼ阻害から恩恵を受ける疾患または状態を治療または予防するのに有用な他の薬剤と、組み合わせて投与することもできる。
他の送達システムには、当技術分野でよく知られているような持続放出、遅延放出、または徐放性送達システムが含まれる。そのようなシステムは、活性化合物の反復投与を回避することができ、対象および医師の利便性を高めることができる。多くのタイプの放出送達システムが利用可能であり、当業者に知られている。長期持続放出インプラントの使用が望ましい場合がある。本明細書で使用される長期放出とは、送達システムが、少なくとも３０日間、好ましくは６０日間、活性化合物の治療レベルを送達するように構成および配置されるインプラントであることを意味する。
ある実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、眼内投与用に製剤化され、例えば、眼内医療デバイス内でのまたは眼内医療デバイスに関連した直接注射または挿入用に製剤化される。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、医療デバイス内に堆積させるために製剤化することができ、そのような医療デバイスには、様々な従来のグラフト、ステント（ステントグラフトを含む）、カテーテル、バルーン、バスケット、または体内管腔内に展開または永続的に埋め込むことができるその他のデバイスが含まれる。特定の例として、インターベンション技術により治療された身体の領域に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を送達できるデバイスおよび方法を有することが望ましい。
例示的な実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ステントなどの医療デバイス内に堆積され、身体の一部の治療のために治療部位に送達され得る。
ステントは、治療薬（すなわち、薬物）の送達ビヒクルとして使用されてきた。血管内ステントは通常、冠状血管または末梢血管に永久的に埋め込まれる。ステントの設計には、米国特許第４，７３３，６５５号（Ｐａｌｍａｚ）、米国特許第４，８００，８８２号（Ｇｉａｎｔｕｒｃｏ）、または米国特許第４，８８６，０６２号（Ｗｉｋｔｏｒ）に記載のものが含まれる。そのような設計には、金属ステントとポリマーステントの両方、ならびに自己拡張型およびバルーン拡張型ステントが含まれる。ステントはまた、例えば、米国特許第５，１０２，４１７号（Ｐａｌｍａｚ）、米国特許第５，４１９，７６０号（Ｎａｒｃｉｓｏ，Ｊｒ．）、米国特許５，４２９，６３４号（Ｎａｒｃｉｓｏ，Ｊｒ．）、および国際公開第９１／１２７７９号（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．）および国際公開第９０／１３３３２号（Ｃｅｄａｒｓ－Ｓａｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）に開示されているように、血管系との接触部位に薬物を送達するために使用することができる。
「堆積され」という用語は、当技術分野で知られている方法によって、活性化合物がデバイスにコーティング、吸着、配置、あるいは組み込まれることを意味する。例えば、活性化合物は、医療デバイスをコーティングまたはスパンするポリマー材料内に埋め込まれてそこから放出される（「マトリックスタイプ」）、またはそのようなポリマー材料に囲まれてそれを通して放出される（「リザーバータイプ」）ことができる。後者の例では、活性化合物は、ポリマー材料内に封入されるか、または当技術分野で知られているそのような材料を作成するための１つまたは複数の技術を使用してポリマー材料に結合され得る。他の製剤では、活性化合物は、コーティングを必要とせずに、例えば取り外し可能な結合により、医療デバイスの表面に結合され、時間とともに放出されるか、あるいは能動的な機械的または化学的プロセスにより取り除かれ得る。他の製剤では、活性化合物は、移植部位に活性化合物を提供する永続的に固定化された形態であってもよい。
ある実施形態では、ステントなどの医療デバイス用の生体適合性コーティングの形成中に、活性化合物をポリマー組成物に組み込むことができる。これら成分から作成されるコーティングは、一般に均質であり、移植用に設計された多くのデバイスのコーティングに有用である。
ポリマーは、所望の放出速度または所望のポリマー安定度に応じて、生体安定性または生体吸収性ポリマーのいずれであってもよいが、しばしば生体吸収性ポリマーは、生体安定性ポリマーとは異なり、通常は移植後に有害な慢性局所応答を引き起こすほど長い間存在しないため、この実施形態に適している。使用できる生体吸収性ポリマーには、ポリ（Ｌ－乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（ヒドロキシブチラート－コ－バレラート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ－乳酸）、ポリ（Ｌ－乳酸）、ポリ（Ｄ、Ｌ－乳酸）、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸－コ－トリメチレンカーボナート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリラート、ポリ（トリメチレンカーボナート）、ポリ（イミノカーボナート）、コポリ（エーテルエステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサラート、ポリホスファゼン；フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、およびヒアルロン酸などの生体分子；ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、ヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体、ならびに当技術分野で知られている他の適切な生体吸収性ポプラマーが含まれる。また、ポリウレタン、シリコン、ポリエステルなどの、慢性組織反応が比較的低い生体安定性ポリマーも使用でき、また、それらが医療デバイスで溶解および硬化または重合できる場合は、他のポリマーも使用でき、そのようなポリマーとして、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン－アルファオレフィン共重合体；アクリルポリマーおよびコポリマー、ポリ塩化ビニルなどのハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル；ポリフッ化ビニリデンやポリ塩化ビニリデンなどのポリハロゲン化ビニリデン；ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン；ポリスチレンなどのポリビニル芳香族化合物、ポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステル；エチレン－メタクリル酸メチル共重合体、アクリロニトリル－スチレン共重合体、ＡＢＳ樹脂、およびエチレン－酢酸ビニル共重合体などの、ビニル単量体同士の共重合体およびビニル単量体とオレフィンとの共重合体；ピラン共重合体；ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール；ポリヒドロキシエチル－アスパルタミド－フェノール；パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド－ポリリジン；ナイロン６６やポリカプロラクタムなどのポリアミド；アルキド樹脂、ポリカーボナート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂、ポリウレタン；レーヨン；レーヨントリアセタート；セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；セロハン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル；およびカルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。
ポリマーおよび半透性ポリマーマトリックスは、バルブ、ステント、チューブ、プロテーゼなどの成形品に形成されてもよい。
本発明のある実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ステントまたはステントグラフトデバイスとして形成されるポリマーまたは半透性ポリマーマトリックスに結合される。
典型的には、ポリマーは、スピンコーティング、浸漬、またはスプレーにより、埋め込み型デバイスの表面に適用される。この目的のために、当技術分野で知られている追加の方法も利用することができる。スプレー方法には、従来の方法、ならびにインクジェットタイプのディスペンサーを使用したマイクロデポジション技術が含まれる。さらに、ポリマーをデバイスの特定の部分のみに配置するために、光パターニングを使用して埋め込み型デバイスにポリマーを堆積させることができる。デバイスのこのコーティングは、デバイスの周りに均一な層を提供し、デバイスのコーティングを介したさまざまな検体の拡散を改善する。
本発明のある実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、医療デバイスが配置される環境へのポリマーコーティングからの放出用に製剤化される。好ましくは、活性化合物は、溶出を制御するためのポリマー担体または層を含むいくつかのよく知られた技術の少なくとも１つを使用して、長期間（例えば、数ヶ月）にわたって制御された様式で放出される。これらの技術のいくつかは、米国特許出願公開第２００４／０２４３２２５号に記載されており、その開示のすべてがその全体において本明細書に組み込まれる。
さらに、例えば、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，７７０，７２９号に記載されているように、ポリマーコーティングからの活性化合物の放出を制御できるように、ポリマー組成物の試薬および反応条件を操作することができる。例えば、１つまたは複数のポリマーコーティングの拡散係数を調節して、ポリマーコーティングからの活性化合物の放出を制御することができる。このテーマの変形では、１つまたは複数のポリマーコーティングの拡散係数を制御して、医療デバイスが置かれている環境に存在する検体（例えば、ポリマーの一部の分解または加水分解を促進する検体）が、ポリマー組成物内の１つ以上の成分にアクセスする能力を調節する（そして、例えば、それにより、ポリマーコーティングからの活性化合物の放出を調節する）ことができる。本発明のさらに別の実施形態は、それぞれが複数の拡散係数を有する複数のポリマーコーティングを有するデバイスを含む。本発明のこのような実施形態では、ポリマーコーティングからの活性化合物の放出は、複数のポリマーコーティングによって調節することができる。
本発明のさらに別の実施形態では、ポリマーコーティングからの活性化合物の放出は、１つまたは複数の内因性または外因性化合物の存在、あるいはポリマー組成物のｐＨなどの、ポリマー組成物の１つまたは複数の特性を調節することによって制御される。例えば、あるポリマー組成物は、ポリマー組成物のｐＨの低下に応答して活性化合物を放出するように設計することができる。
キット
本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、少なくとも１つの他の治療剤、包装材料、ならびに本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤をＡＬＫ２阻害から恩恵を受ける疾患または状態を治療または予防するために哺乳動物に投与するための指示書を含む、キットを提供する。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
当業者は、本明細書に記載の組成物および方法に対する他の適切な修正および適応が、当業者に知られている情報を考慮して、本明細書に含まれる本発明の説明から容易に明らかになり、本発明またはその任意の実施形態の範囲から逸脱することなく行われ得ることを理解するであろう。
本発明を詳細に説明してきたが、以下の実施例を参照することにより同じことがより明確に理解されるが、これらは例示のみを目的として含まれており、本発明を限定することは意図していない。パート１は、本発明の例示的な化合物の合成を示す。パート２は、様々な例示的な３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）試薬の調製を示す。パート３は、本発明の例示的な化合物の生物学的アッセイデータを提示する。
本発明の目的のために、数値記述子「ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン」および「ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン」などは、本明細書に開示される化合物に提供される化学名の文脈において、同義語であると理解され、したがって、交換可能に使用される場合がありまた頻繁に使用される。非限定的な例として、化学名「２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン」および「２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン」は両方とも、次式の構造を有する化合物を指すと理解される。
Figure 2023082149000082
別の非限定的な例として、化学名「２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン」および「２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン」は両方とも次式の構造を有する化合物を指すと理解される。
Figure 2023082149000083
パート１：ＡＬＫ２キナーゼのイミダゾール含有阻害剤の合成
スキーム１
Figure 2023082149000084
 ２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１ｂ）の調製
２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１ａ）（０．７１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号９５６０３４－０７－４）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６３ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（０．５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間（ｈ）加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、得られた残渣を水ですり砕いた(triturated)。得られた固体を濾過により収集し、真空乾燥して、２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１ｂ）（５５０ｍｇ、収率５９％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５０．３（Ｍ＋１），２７２．３，２７４．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：２４８．２（Ｍ－１）。
スキーム２
Figure 2023082149000085
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２ａ）の調製
Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１ｂ）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１２２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、１５０℃で２時間マイクロ波照射を行った。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をコンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）（シリカゲル、１２ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０で溶出）により精製して、（Ｓ）－（１－（４－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２ａ）（４３ｍｇ、収率３４％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１５．４（Ｍ＋１），３３７．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：３１３．４（Ｍ－１）。ＨＰＬＣ純度：９８．７０％。
スキーム３
Figure 2023082149000086
 （Ｒ）－（１－（４－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３ａ）の調製
スキーム２に報告されている手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中において２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１ｂ）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１２２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ワークアップ（workup）および精製の後、（Ｒ）－（１－（４－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３ａ）（６５ｍｇ、収率５２％）をバフ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１５．４（Ｍ＋１），３３７．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：３１３．３（Ｍ－１）。
スキーム４
Figure 2023082149000087
 Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４ｂ）の調製
化合物４ｂは、２００８年１月１０日に国際公開第２００８／００５９５６号（参照により組み込まれる）として公開の国際特許出願においてＭａｓｔａｌｅｒｚ，Ｈａｒｏｌｄらによって報告された手順に従って、化合物４ａから調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４ｂ）を淡い色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４９．３（Ｍ＋１），２７１．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２４７．２（Ｍ－１）。
ステップ２：Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４ｃ）の調製
化合物４ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４ｂ）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２－（ピロリジン－２－イル）ピリジン（１７９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中の０～２０％のＣＭＡ８０で溶出］による精製の後、Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４ｃ）（５０ｍｇ、収率３５％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．６７－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．７５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６１．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）３５９４（Ｍ－１）。
スキーム５
Figure 2023082149000088
 Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ａ）の調製
化合物５ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１ｂ）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および２－（ピロリジン－２－イル）ピリジン塩酸塩（１４８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中の０～２０％のＣＭＡ８０で溶出］による精製の後、Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ａ）（２２ｍｇ、収率１５％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．４４（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．７４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６２．４（Ｍ＋１），３８４．５（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム６
Figure 2023082149000089
 （Ｓ）－（１－（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（６ａ）の調製
化合物６ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４ｂ）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中の０～４０％のＣＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（６ａ）（３４ｍｇ、収率５４％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１４．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３１２．４（Ｍ－１）。
スキーム７
Figure 2023082149000090
 （Ｒ）－（１－（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７ａ）の調製
化合物７ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４ｂ）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中の０～４０％のＣＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７ａ）（２７ｍｇ、収率４３％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．７８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１４．５（Ｍ＋１），３３６．５（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム８
Figure 2023082149000091
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８ｂ）の調製
化合物８ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）および１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン，ＨＣｌ（８ａ）（２５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１７（１４），５０１５－５０２６；２００９において坂本俊浩らによって、およびＣｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１０（１２），２０２７－２０４１においてＦｒａｎｃｉｎｉ，Ｃｉｎｚｉａ Ｍａｒｉａらによって報告された手順に従って調製した）を用いて、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（２４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号９１８５３８－０５－３）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８ｂ）（３０２ｍｇ、収率７６％）を得た;１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３５（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．６６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１１．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３０９．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８ｃ）の調製
化合物８ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８ｂ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（９８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中の０～４０％のＣＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８ｃ）（２９ｍｇ、収率２４％）のＴＦＡ塩を淡いオフホワイト色の固体として得た（アセトニトリル／水中の０．１％ＴＦＡを移動相として使用した最終化合物の逆相カラム精製により得た）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４８－６．３１（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．７８（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．２９；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７６．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３７４．４（Ｍ－１），４１０．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム９
Figure 2023082149000092
 Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（９ａ）の調製
化合物９ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８ｂ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２－（ピロリジン－２－イル）ピリジン塩酸塩（１４９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中の０～４０％のＣＭＡ８０で溶出］による精製の後、Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（９ａ）（２７ｍｇ、収率２０％）を淡褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．５２（ｍ，６Ｈ），７．４９－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．７３（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．２６；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２３．５（Ｍ＋１），４４５．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４２１．４（Ｍ－１）。
スキーム１０
Figure 2023082149000093
 Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－フェニルピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１０ａ）の調製
化合物１０ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４ｂ）（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２－フェニルピロリジン（１４２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中の０～４０％のＣＭＡ８０で溶出］による精製の後、Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－フェニルピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１０ａ）（３１ｍｇ、収率２７％）を淡いオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．２５（ｍ，６Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．７６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６０．５（Ｍ＋１），３８２．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３５８．４（Ｍ－１），３９４．５（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９５．７５％。
スキーム１１
Figure 2023082149000094
 Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１ａ）の調製
化合物１１ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１ｂ）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３－（ピロリジン－２－イル）ピリジン（１１９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％のＴＦＡおよび水中の０．１％のＴＦＡ０～１００％で溶出］による精製の後、Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１ａ）（２３ｍｇ、収率１６％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．７０－６．３０（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．７３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６２．５（Ｍ＋１），３８４．５（Ｍ＋Ｎａ），７４５．８（２Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：３６０．４（Ｍ－１）。
スキーム１２
Figure 2023082149000095
 Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１２ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１２ｂ）の調製
化合物１２ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１２ａ）（０．３１ｇ、１．５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１６２３４－１４－３）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）による精製の後、２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１２ｂ）（１６５ｍｇ、収率４２％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６６．３（Ｍ＋１），２８８．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：２６４．２（Ｍ－１）。
ステップ２：Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１２ｃ）の調製
化合物１２ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１２ｂ）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２－（ピロリジン－２－イル）ピリジン（１６７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカＣ－１８、３０ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製の後、Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１２ｃ）（８６ｍｇ、収率６１％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．４３（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．０８－１．７７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７８．５（Ｍ＋１），４００．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：３７６．４（Ｍ－１）。
スキーム１３
Figure 2023082149000096
 Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－フェニルピロリジン－１－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１３ａ）の調製
化合物１３ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１ｂ）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２－フェニルピロリジン（１４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－フェニルピロリジン－１－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１３ａ）（８ｍｇ、収率６％）を無色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），７．３２－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），２．０１－１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６１．５（Ｍ＋１）。
スキーム１４
Figure 2023082149000097
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４ａ）の調製
化合物１４ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９２ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）および１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン，ＨＣｌ（８ａ）（４１４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（３０ｍＬ）中の２，４－ジクロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１ａ）（４００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４ａ）（２６７ｍｇ、収率４１％）を薄茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１２．３（Ｍ＋１），３３４．３（Ｍ＋Ｎａ），３１０．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４ｂ）の調製
化合物１４ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４ａ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（８１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４ｂ）（６５ｍｇ、収率５４％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７．５（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：３７５．４（Ｍ－１）。
スキーム１５
Figure 2023082149000098
 （Ｓ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－フェニルピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５ａ）の調製
化合物１５ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４ｂ）（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－フェニルピロリジン（１４２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－フェニルピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５ａ）（４２ｍｇ、収率３６％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．７１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６０．５（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：３５８．５（Ｍ－１）。
スキーム１６
Figure 2023082149000099
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６ａ）の調製
化合物１６ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．０７ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）および１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン，ＨＣｌ（８ａ）（４７７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を用いて、２－プロパノール（３０ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１２ａ）（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６ａ）（３４０ｍｇ、収率４３％）を淡いピンク色の固体として得た;１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２８．３（Ｍ＋１）（ＥＳ－）：３２６．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６ｂ）の調製
化合物１６ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６ａ）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（７７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６ｂ）（９５ｍｇ、収率７９％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．７８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９３．５（Ｍ＋１），４１５．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：３９１．４（Ｍ－１）。
スキーム１７
Figure 2023082149000100
 （Ｓ）－Ｎ４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ２－（１－フェニルエチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン（１７ａ）の調製
化合物１７ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６ａ）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－フェニルエタンアミン（１１１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－Ｎ４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ２－（１－フェニルエチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン（１７ａ）（６５ｍｇ、収率５２％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３３－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．１６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１３．５（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：４１１．５（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９１．５７％。
スキーム１８
Figure 2023082149000101
 （Ｓ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１８ａ）の調製
化合物１８ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４ｂ）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（ピロリジン－２－イル）ピリジン二塩酸塩（９８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１８ａ）（１１ｍｇ、収率８％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６６－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｓ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．７９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６１．５（Ｍ＋１），３８３．５（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム１９
Figure 2023082149000102
 Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１９ａ）の調製
化合物１９ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４ｂ）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３－（ピロリジン－２－イル）ピリジン（１１９ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１９ａ）（１１ｍｇ、収率８％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６６－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｓ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．７９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６１．５（Ｍ＋１），３８３．５（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム２０
Figure 2023082149000103
 Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２０ａ）の調製
化合物２０ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４ｂ）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４－（ピロリジン－２－イル）ピリジン（１１９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２０ａ）（２３ｍｇ、収率１６％）を淡褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５５－８．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．７３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６１．５（Ｍ＋１），３８３．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：３５９．４（Ｍ－１）。
スキーム２１
Figure 2023082149000104
 （Ｓ）－Ｎ４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ２－（１－フェニルエチル）キナゾリン－２，４－ジアミン（２１ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（２１ｂ）の調製
化合物２１ｂは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５７（１），１４４－１５８；２０１４においてＳｕ、Ｑｉｂｉｎらにより報告された手順に従って調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（２１ｂ）を薄茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５０（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６０．３（Ｍ＋１），２８２．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：２５８．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ２－（１－フェニルエチル）キナゾリン－２，４－ジアミン（２１ｃ）の調製
化合物２１ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（２１ｂ）（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－フェニルエタンアミン（１４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－Ｎ４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ２－（１－フェニルエチル）キナゾリン－２，４－ジアミン（２１ｃ）（２４ｍｇ、収率１８％）を薄茶色の固体としてとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．３（ｍ，５Ｈ），７．０８－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４５．５（Ｍ＋１），３６７．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：３４３．４（Ｍ－１），３７９．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム２２
Figure 2023082149000105
 （Ｓ）－（１－（６－メチル－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－６－メチル－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２２ｂ）の調製
化合物２２ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）および１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン，ＨＣｌ（８ａ）（３６３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（３０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（２２ａ）（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７６８７２－２３－６）から調製した。これにより、２－クロロ－６－メチル－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２２ｂ）（３４０ｍｇ、収率４４％）を淡いピンク色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６４．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：３４０．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（６－メチル－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２ｃ）の調製
化合物２２ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－６－メチル－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２２ｂ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（６－メチル－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２ｃ）（６５ｍｇ、収率５５％）を薄茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．４２－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１３－１．７６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０７．５（Ｍ＋１），４２９．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４０５．４。
スキーム２３
Figure 2023082149000106
 （Ｓ）－（１－（６－メチル－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２３ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－６－メチル－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２３ｂ）の調製
化合物２３ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）および１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン，ＨＣｌ（８ａ）（３６３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（３０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（２３ａ）（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３５２６５－８２－８）から調製した。これにより、２－クロロ－６－メチル－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２３ｂ）（３４０ｍｇ、収率４４％）を淡いピンク色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４２．３（Ｍ＋１），３６４．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：３４０．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（６－メチル－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２３ｃ）の調製
化合物２３ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－６－メチル－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２３ｂ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から調製した。ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（６－メチル－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２３ｃ）（６５ｍｇ、収率５５％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７－４．７１（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．３６－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．３８（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０７．５（Ｍ＋１），４２９．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４０５．５（Ｍ－１）。
スキーム２４
Figure 2023082149000107
 （Ｓ）－Ｎ４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ２－（１－フェニルエチル）キナゾリン－２，４－ジアミン（２４ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（２４ａ）の調製
化合物２４ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）および１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン，ＨＣｌ（８ａ）（１７７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロキナゾリン（２１ａ）（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号６０７－６８－１）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（２４ａ）（１２５ｍｇ、収率４３％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９，１．５Ｈｚ，３Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２２．４（Ｍ＋１），３４４．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：３２０．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ２－（１－フェニルエチル）キナゾリン－２，４－ジアミン（２４ｂ）の調製
化合物２４ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（２４ａ）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－フェニルエタンアミン（１１３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－Ｎ４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ２－（１－フェニルエチル）キナゾリン－２，４－ジアミン（２４ｂ）（８６ｍｇ、
収率６８％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４７－１０．１４（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６６－８．３６（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．２８（ｍ，９Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０７．５（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：４０５．６（Ｍ－１）。
スキーム２５
Figure 2023082149000108
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２５ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２５ｂ）の調製
化合物２５ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）および１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２５ａ）（４４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１７（１４），５０１５－５０２６；２００９において坂本俊浩らによって、およびＣｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１０（１２），２０２７－２０４１においてＦｒａｎｃｉｎｉ，Ｃｉｎｚｉａ Ｍａｒｉａらによって報告された手順に従って調製した）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３２３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２５ｂ）（３８１ｍｇ、収率６８％）を淡いオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－１１４．９７；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２９．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３２７．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２５ｃ）の調製
化合物２５ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２５ｂ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中の０～４０％のＣＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２５ｃ）（４０ｍｇ、収率３３％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２６－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．８１（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１５．６７；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９４．５（Ｍ＋１），４１６．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３９２．５（Ｍ－１）。
スキーム２６
Figure 2023082149000109
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２６ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２６ｂ）の調製
化合物２６ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（２６ａ）（１．４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（２６８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２６ｂ）（２２５ｍｇ、収率５７％）を茶色がかった固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．４６（ｍ，１Ｈ），１．１４－０．８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２７３．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２６ｃ）の調製
化合物２６ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２６ｂ）（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中の０～４０％のＣＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４）－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２６ｃ）（２２ｍｇ、収率２５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２１－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．１３－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．０７－０．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４０．５（Ｍ＋１），３６２．５（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム２７
Figure 2023082149000110
 Ｎ－（１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２７ａ）の調製
化合物２７ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２６ｂ）（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２－（ピロリジン－２－イル）ピリジン（１１３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、Ｎ－（１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２７ａ）（４８ｍｇ、収率５１％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．２６（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．２１（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．３７－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．０９－０．８７（ｍ，３Ｈ），０．８８－０．７１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７．５（Ｍ＋１），４０９．５（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム２８
Figure 2023082149000111
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２８ｂ）の調製
化合物２８ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）および１－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（２８ａ）（５７２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２８ｂ）（３８１ｍｇ、収率６０％）を淡いオフホワイト色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，１１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１７．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８ｃ）の調製
化合物２８ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２８ｂ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８ｃ）（２５ｍｇ、収率２１％）を淡いオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．６６－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．２２（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．７６（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２０－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．１３－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．８９－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．１２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８２．５（Ｍ＋１），４０４．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３８０．４（Ｍ－１）。
スキーム２９
Figure 2023082149000112
 Ｎ－（１－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２９ａ）の調製
化合物２９ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２８ｂ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２－（ピロリジン－２－イル）ピリジン（１４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、Ｎ－（１－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２９ａ）（４７ｍｇ、収率３５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６４－８．５２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．７８（ｍ，６Ｈ），１．８１－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．１５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４２９．６（Ｍ＋１），４５１．６（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム３０
Figure 2023082149000113
 Ｎ－（１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－フェニルピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３０ａ）の調製
化合物３０ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２６ｂ）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２－フェニルピロリジン（１６１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、Ｎ－（１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－フェニルピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３０ａ）（７４ｍｇ、収率５３％）を淡いオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．２９（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．１１－０．７６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６．５（Ｍ＋１），４０８．５（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム３１
Figure 2023082149000114
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３１ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３１ｂ）の調製
化合物３１ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．７０ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）および１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン，ＨＣｌ（８ａ）（７１６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（３１ａ）（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１８７４０－３９－１）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３１ｂ）（６４０ｍｇ、収率８０％）を淡いピンク色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２８．２（Ｍ＋１），３５０．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：３２６．２（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３１ｃ）の調製
化合物３１ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３１ｂ）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（９３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３１ｃ）（９５ｍｇ、収率７９％）を薄茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．４６－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．３６（ｍ，４Ｈ），２．１７－１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９３．５（Ｍ＋１），４１５．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：３９１．４（Ｍ－１）。
スキーム３２
Figure 2023082149000115
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２ａ）の調製
化合物３２ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（２４ａ）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（９４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２ａ）（７５ｍｇ、収率６２％）を薄茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９－１０．１５（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－４．８８（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．４９－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５４－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：３８５．３（Ｍ－１）。
スキーム３３
Figure 2023082149000116
 Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３３ａ）の調製
化合物３３ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４ａ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２－（ピロリジン－２－イル）ピリジン塩酸塩（１４８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３３ａ）（６１ｍｇ、収率４５％）を薄茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．４５（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｐ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．０１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２４．５（Ｍ＋１），４４６．５（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム３４
Figure 2023082149000117
 Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３４ａ）の調製
化合物３４ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４ｂ）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（０．１３ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３４ａ）（３７ｍｇ、収率３０％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３．４（Ｍ＋１），３２５．４（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム３５
Figure 2023082149000118
 ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３５ａ）の調製
化合物３５ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８ｂ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（０．１１ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３５ａ）（１６ｍｇ、収率１３％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７５．５（Ｍ＋１）。
スキーム３６
Figure 2023082149000119
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３６ｂ）の調製
化合物３６ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）および１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（３６ａ）（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（２６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３６ｂ）（１２５ｍｇ、収率２８％）を淡色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．０８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２５．０９；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２９．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３６３．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６ｃ）の調製
化合物３６ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３６ｂ）（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１０８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６ｃ）（４５ｍｇ、収率５４％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．０２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２０－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．７９（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２５．１０；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９４．５（Ｍ＋１）；４１６．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３９２．５（Ｍ－１），４２８．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム３７
Figure 2023082149000120
 Ｎ－（１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３７ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３７ｂ）の調製
化合物３７ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）および１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（３７ａ）（４２０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３７ｂ）（３４８ｍｇ、収率６５％）を黄色がかった固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．８３－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．６１（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．１９（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８９．３（Ｍ＋１），３１１．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２８７．３（Ｍ－１）。
ステップ２：Ｎ－（１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３７ｃ）の調製
化合物３７ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３７ｂ）（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２－（ピロリジン－２－イル）ピリジン（１０８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、Ｎ－（１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３７ｃ）（６５ｍｇ、収率６７％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．３０（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１．５（Ｍ＋１）；４２３．５（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム３８
Figure 2023082149000121
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（キノリン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（キノリン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２、１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３８ｂ）の調製
化合物３８ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．０７ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）および１－（キノリン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（３８ａ）（７３０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３８４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－（キノリン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３８ｂ）（２６４ｍｇ、収率３６％）を淡いオフホワイト色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．０６（ｍ，３Ｈ），７．８８－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ９．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．００（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６２．３（Ｍ＋１），３８４．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３６０．２（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（キノリン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８ｃ）の調製
化合物３８ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（キノリン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３８ｂ）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（キノリン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８ｃ）（６６ｍｇ、収率５６％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．４２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．００（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，６．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－５．１６（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．３７－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．２１－１．７２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４２７．５（Ｍ＋１）；４４９．５（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム３９
Figure 2023082149000122
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３９ｂ）の調製
化合物３９ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．３９ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）および１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（３９ａ）（５１１ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３９ｂ）（７２８ｍｇ、収率８８％）を茶色がかった固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１２．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３１０．４（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９ｃ）の調製
化合物３９ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３９ｂ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１６２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９ｃ）（６０ｍｇ、収率５０％）を茶色がかった固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－４．７４（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２８－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．７７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７．５（Ｍ＋１）；３９９．５（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム４０
Figure 2023082149000123
 Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－フェニルピロリジン－１－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０ａ）の調製
化合物４０ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４ａ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２－フェニルピロリジン（１１８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－フェニルピロリジン－１－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０ａ）（１８ｍｇ、収率１３％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１９－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．００（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．６３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４２３．５（Ｍ＋１），４４５．５（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム４１
Figure 2023082149000124
 （Ｓ）－（１－（７－メチル－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４１ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－７－メチル－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４１ｂ）の調製
化合物４１ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン，ＨＣｌ（８ａ）（５５８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（４１ａ）（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３５２６５－８３－９）およびＤＩＰＥＡ（１．５９ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－７－メチル－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４１ｂ）（３５０ｍｇ、収率４５％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４２．３（Ｍ＋１），３６４．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：３４０．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－メチル－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４１ｃ）の調製
化合物４１ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－７－メチル－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４１ｂ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（７－メチル－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４１ｃ）（８２ｍｇ、収率６９％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－４．８１（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１１－１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０７．５（Ｍ＋１），４２９．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４０５．５（Ｍ－１）。
スキーム４２
Figure 2023082149000125
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４２ａ）の調製
化合物４２ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）、１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（２５ａ）（３６８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（２３ａ）（３０２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４２ａ）（１００ｍｇ、収率２１％）を暗褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１５．３０；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８２．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：３５８．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２ｂ）の調製
化合物４２ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４２ａ）（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２ｂ）（２７ｍｇ、収率２５％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．３７－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．４４（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１６－１．７２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７３．４３；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２５．４（Ｍ＋１），４４７．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４２３．４（Ｍ－１）。
スキーム４３
Figure 2023082149000126
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３ａ）の調製
化合物４３ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３７ｂ）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１７５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、クロロホルム中の０～４０％のＣＭＡ８０で溶出）による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３ａ）（６７ｍｇ、収率５５％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．６７－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．７６（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．６９（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１２－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．６２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－７３．４８；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５４．５（Ｍ＋１）；３７６．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３５２．４（Ｍ－１）。
スキーム４４
Figure 2023082149000127
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４４ｂ）の調製
化合物４４ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．７１ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）および１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（４４ａ）（４４０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（２５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４４ｂ）（３４３ｍｇ、収率７７％）を淡色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２９．３（Ｍ＋１），３５１．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３２７．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４ｃ）の調製
化合物４４ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４４ｂ）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換、続いてフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、クロロホルム中の０～４０％のＣＭＡ８０で溶出］の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４ｃ）（３０ｍｇ、収率２５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．９０（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２６－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．７５（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－１１０．９２；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９４．５（Ｍ＋１）；４１６．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３９２．４（Ｍ－１）。
スキーム４５
Figure 2023082149000128
 ２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１－（４－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン（４５ｄ）の調製
ステップ１：４－（２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）アセチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５ｂ）の調製
アセトニトリル（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）酢酸（４５ａ）（１．０９ｇ、５．３７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号８８６４９８－９８－２）、ＥＤＣ（１．２４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＴＥＡ（２．２５ｍＬ、１６．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮してアセトニトリルを除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＫＨＳＯ４（２ｘ２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥および濃縮して、４－（２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）アセチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５ｂ）（１．００ｇ、収率５０％）を無色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．２４（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９３．５（＋Ｎａ）（ＥＳ－）：３６９．３（Ｍ－１）。
ステップ２：２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタノン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（４５ｃ）の調製
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－（２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）アセチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５ｂ）（０．９５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でＴＦＡ（１．９８ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物を真空で濃縮して、２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタノン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（４５ｃ）（８００ｍｇ、収率８１％）を油として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９４（ｓ，２Ｈ），６．８８－６．４３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，５Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝２７．６Ｈｚ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．６６，－１１２．１２－－１２０．４２（ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２７１．３（Ｍ＋１），２９３．３（Ｍ＋Ｎａ），５４１．６（２Ｍ＋１），５６３．５（２Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ３：２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１－（４－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン（４５ｄ）の調製
化合物４５ｄは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３１ｂ）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタノン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（４５ｃ）（３７１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１－（４－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン（４５ｄ）（４３ｍｇ、収率２４％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１３．９８；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６２．６（Ｍ＋１），５８４．６（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム４６
Figure 2023082149000129
 （Ｓ）－Ｎ－（１－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－フェニルピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４６ａ）の調製
化合物４６ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２８ｂ）（７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－フェニルピロリジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－フェニルピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４６ａ）（１３ｍｇ、収率１３％）を淡いオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．１３（ｍ，６Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．６４（ｍ，９Ｈ），１．６２－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．１４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２８．６（Ｍ＋１）。
スキーム４７
Figure 2023082149000130
 （Ｓ）－１－（３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（４７ｃ）の調製
ステップ１：１－（３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（４７ｂ）の調製
化合物４７ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）および１－（３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（４７ａ）（２３８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（１８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、１－（３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（４７ｂ）（２８２ｍｇ、収率８１％）を淡いオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５３．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３５１．４（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（４７ｃ）の調製
化合物４７ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の１－（３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（４７ｂ）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１４３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－１－（３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（４７ｃ）（３９ｍｇ、収率３３％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２９－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８．５（Ｍ＋１）。
スキーム４８
Figure 2023082149000131
 （Ｓ）－４－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェノール（４８ｃ）の調製
ステップ１：４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェノール（４８ｂ）の調製
化合物４８ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．１４ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）および４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェノール（４５８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）（４８ａ）（２３８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（４１０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェノール（４８ｂ）（２６４ｍｇ、収率３７％）をわずかにピンク色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２７．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３２５．２（Ｍ－１），３６１．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェノール（４８ｃ）の調製
化合物４８ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェノール（４８ｂ）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１５５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－４－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェノール（４８ｃ）（６０ｍｇ、収率５０％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．６９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２６－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９２．５（Ｍ＋１）；４１４．５（Ｍ＋Ｎａ）；分析：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｏ２について計算：Ｃ，６１．３７；Ｈ，５．４１；Ｎ，２５．０５；実測：Ｃ，６０．８８；Ｈ，５．５４；Ｎ，２４．９６。
スキーム４９
Figure 2023082149000132
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４９ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４９ｂ）の調製
化合物４９ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）および１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４９ａ）（４６４ｍｇ、２．３９６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４９ｂ）（２６４ｍｇ、収率３８％）を淡いオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４５．３，３４７．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４９ｃ）の調製
化合物４９ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４９ｂ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１４７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４９ｃ）（５５ｍｇ、収率４６％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．８０（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．３１－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．８３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４１０．４（Ｍ＋１）。
スキーム５０
Figure 2023082149000133
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（５０ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５０ｂ）の調製
化合物５０ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．０９ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）および１－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５０ａ）（４６９ｍｇ、２．４９９ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３９２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５０ｂ）（３９７ｍｇ、収率６３％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．５０（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．５７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３０３．３（Ｍ＋１），３２５．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３０１．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（５０ｃ）の調製
化合物５０ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５０ｂ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（５０ｃ）（８０ｍｇ、収率６６％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．５２（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．７０（ｍ，９Ｈ），１．７３－１．５２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３６８．５（Ｍ＋１）；３７０．５（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム５１
Figure 2023082149000134
 ２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン（５１ａ）の調製
化合物５１ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４ｂ）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタノン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（４５ｃ）（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン（５１ａ）（２５ｍｇ、収率１３％）を薄茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１１－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１４．０２；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８３．５（Ｍ＋１），５０５．５（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム５２
Figure 2023082149000135
 ２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１－（４－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン（５２ａ）の調製
化合物５２ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８ｂ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタノン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（４５ｃ）（２４７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１－（４－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン（５２ａ）（２５ｍｇ、収率１４％）を淡褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，６Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１４．００（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４５．６（Ｍ＋１），５６７．６（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５４３．５（Ｍ－１）。
スキーム５３
Figure 2023082149000136
 １－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－フェニルエタノン（５３ｂ）の調製
化合物５３ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４ｂ）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２－フェニル－１－（ピペラジン－１－イル）エタノン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（５３ａ）（２５６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ；２００３年３月２０日に国際公開第２００３／０２２２１４号として公開の国際特許出願においてＤａｎｉｅｌ Ｅ．らによって報告された手順に従って調製した）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、１－（４－（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－フェニルエタノン（１１ｍｇ、収率７％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．４３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１７．６（Ｍ＋１），４３９．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４１５．５（Ｍ－１）。
スキーム５４
Figure 2023082149000137
 ４－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４ａ）の調製
化合物５４ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６ａ）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、４－（４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４ａ）（９２ｍｇ、収率６３％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），Ｄ２Ｏ交換可能，８．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７８．６（Ｍ＋１），５００．５（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム５５
Figure 2023082149000138
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（５５ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５５ｂ）の調製
化合物５５ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．１８ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）および１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５５ａ）（５１１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（４２３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５５ｂ）（６３５ｍｇ、収率８３％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．００（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３４１．３（Ｍ＋１），３６３．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３３９．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（５５ｃ）の調製
化合物５５ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５５ｂ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１４８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（５５ｃ）（８３ｍｇ、収率７０％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．８１（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２７－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０６．５（Ｍ＋１）。
スキーム５６
Figure 2023082149000139
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（５６ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５６ｂ）の調製
化合物５６ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．０４ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）および１－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５６ａ）（４５１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３７３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５６ｂ）（５５６ｍｇ、収率８２％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４１．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３３９．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（５６ｃ）の調製
化合物５６ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５６ｂ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１４８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（５６ｃ）（５８ｍｇ、収率４９％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．６８（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．３０－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．１７－１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０６．５（Ｍ＋１）。
スキーム５７
Figure 2023082149000140
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（５７ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５７ｂ）の調製
化合物５７ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（２２６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５７ｂ）（４１０ｍｇ、収率８５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３９９．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（５７ｃ）の調製
化合物５７ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５７ｂ）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（５７ｃ）（１８ｍｇ、収率１６％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２９－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．７５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６６．５（Ｍ＋１），４８８．５（Ｍ＋Ｎａ）；化合物５７ｃの塩酸塩は、上記のステップ２からの粗反応混合物の逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび水中の０．１％ＨＣｌで溶出］による精製、およびそれに続く凍結乾燥によって得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７８－３．２１（ｍ，７Ｈ），２．０８－１．８０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４６６．３（Ｍ＋１）．ＭＳ（ＥＳ－）：５００．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム５８
Figure 2023082149000141
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（５８ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５８ａ）の調製
化合物５８ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）、および１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２５ａ）（２２５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１２ａ）（２６１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５８ａ）（２６８ｍｇ、収率６１％）を薄ピンク色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２９－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３５（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１５．２７；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４６．３（Ｍ＋１），３６８．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：３４４．２（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（５８ｂ）の調製
化合物５８ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５８ａ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（８８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（５８ｂ）（６９ｍｇ、収率５８％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－４．９１（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．１８（ｍ，３Ｈ），２．１５－１．７３（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１６．１１；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１１．４（Ｍ＋１），４３３．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：４０９．４（Ｍ－１）。
スキーム５９
Figure 2023082149000142
 ３－（４－（（２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタンカルボニトリル（５９ｃ）の調製
ステップ１：３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタンカルボニトリル（５９ｂ）の調製
化合物５９ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）および３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタンカルボニトリル（５９ａ）（１２５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（１４５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタンカルボニトリル（５９ｂ）（１６８ｍｇ、収率７０％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．６０（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｐ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１４．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３１２．３（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９８．５１％。
ステップ２：３－（４－（（２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタンカルボニトリル（５９ｃ）の調製
化合物５９ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタンカルボニトリル（５９ｂ）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２－（ピロリジン－２－イル）ピリジン（８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、３－（４－（（２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタンカルボニトリル（５９ｃ）（４１ｍｇ、収率５０％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．４４－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．７１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２６．５（Ｍ＋１），４４８．５（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム６０
Figure 2023082149000143
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（６０ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６０ａ）の調製
化合物６０ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）、１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２５ａ）（２２５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（３１ａ）（２６１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６０ａ）（２７０ｍｇ、収率６１％）を淡いピンク色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１５．３１；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４６．３（Ｍ＋１），３６８．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：３４４．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（６０ｂ）の調製
化合物６０ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６０ａ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（８８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（６０ｂ）（２５ｍｇ、収率２２％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－４．７７（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．３９－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．１３－１．８１（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７３．４３；ＭＳ（ＥＳ＋）４１１．４（Ｍ＋１），４３３．４（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム６１
Figure 2023082149000144
 ３，３－ジメチル－１－（４－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタン－１－オン（６１ｂ）の調製
化合物６１ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３１ｂ）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－３，３－ジメチル－１－（ピペラジン－１－イル）ブタン－１－オン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（６１ａ）（１８２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ；米国特許第６，３３５，３２４号においてＢｉｓａｃｃｈｉ，Ｇｒｅｇｏｒｙ Ｓ．らにより記載されている手順に従って調製した）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、３，３－ジメチル－１－（４－（４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタン－１－オン（６１ｂ）（９５ｍｇ、収率６６％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．５４（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７６．６（Ｍ＋１），４９８．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４７４．６（Ｍ－１）。
スキーム６２
Figure 2023082149000145
 ２－（エチル（４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）エタノール（６２ｂ）の調製
化合物６２ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３１ｂ）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２－（エチルアミノ）エタノール（６２ａ）（８２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、２－（エチル（４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）エタノール（６２ｂ）（４３ｍｇ、収率３７％）を薄茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），３．８２－３．５４（ｍ，６Ｈ），１．３１－１．０６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８１．４（Ｍ＋１），４０３．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：３７９．４（Ｍ－１）。
スキーム６３
Figure 2023082149000146
 （Ｓ）－Ｎ－（１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－フェニルピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６３ａ）の調製
化合物６３ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３７ｂ）（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－フェニルピロリジン（５４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－フェニルピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６３ａ）（６５ｍｇ、収率６７％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．８８－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．０８（ｍ，６Ｈ），２．０２－１．６９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４００．６（Ｍ＋１），４２２．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度：９８．６９％。
スキーム６４
Figure 2023082149000147
 （Ｓ）－Ｎ－（１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６４ａ）の調製
化合物６４ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３７ｂ）（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（ピロリジン－２－イル）ピリジン二塩酸塩（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６４ａ）（１０ｍｇ、収率１２％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６７－８．４８（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１．５（Ｍ＋１），４２３．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度：９６．６３％。
スキーム６５
Figure 2023082149000148
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（６５ｃ）の調製
ステップ１：Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６５ｂ）の調製
化合物６５ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）および１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（６５ａ）（２３１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（１９９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６５ｂ）（２７１ｍｇ、収率７３％）を薄ピンク色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３６（ｓ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５０．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３４８．３（Ｍ－１），３８４．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（６５ｃ）の調製
化合物６５ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中のＮ－（１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６５ｂ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１４５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（６５ｃ）（８１ｍｇ、収率６８％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．５０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．４６（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．７１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５．５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９９．３３％。
スキーム６６
Figure 2023082149000149
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（６６ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６６ｂ）の調製
化合物６６ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）および１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（６６ａ）（９５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ；２０１１年７月２８日に国際公開第２０１１/０８９１３２号として公開の国際特許出願においてＢｌｅｉｅｈｅｒ，Ｋｏｎｒａｄらにより報告された手順に従って調製した）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（１１２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～４０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、２－クロロ－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６６ｂ）（２７ｍｇ、収率１５％）を固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．６４－８．４９（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１２．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３１０．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（６６ｃ）の調製
化合物６６ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６６ｂ）（２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（６６ｃ）（９ｍｇ、収率２８％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．３７（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．８１（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２６－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１９－１．６９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７．４（Ｍ＋１），３９９．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度：９７．０４％。
スキーム６７
Figure 2023082149000150
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（６７ｃ）の調製
ステップ１：Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６７ｂ）の調製
化合物６７ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）および１－（１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（６７ａ）（２４９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（２１５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６７ｂ）（３１４ｍｇ、収率７９％）を淡いピンク色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３６（ｓ，１Ｈ），１１．３３（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｐ，Ｊ＝３．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８－６．４６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５０．４（Ｍ＋１），３７２．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３４８．３（Ｍ－１），３８４．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．４１％。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（６７ｃ）の調製
化合物６７ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中のＮ－（１－（１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６７ｂ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１４５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（６７ｃ）（８０ｍｇ、収率６８％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．４８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２８－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４１３．５（Ｍ－１），４４９．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９９．３７％。
スキーム６８
Figure 2023082149000151
 （Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタンカルボニトリル（６８ａ）の調製
化合物６８ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタンカルボニトリル（５９ｂ）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（８１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタンカルボニトリル（６８ａ）（３６ｍｇ、収率６０％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．７７－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．１６－１．７５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７９．５（Ｍ＋１）；４０１．５（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム６９
Figure 2023082149000152
 Ｎ－（１－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６９ａ）の調製
化合物６９ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５０ｂ）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２－（ピロリジン－２－イル）ピリジン（７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、Ｎ－（１－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６９ａ）（４８ｍｇ、収率７０％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６１－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．８７（ｍ，５Ｈ），１．８９－１．５３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５．５（Ｍ＋１），４３７．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度：９８．４８％。
スキーム７０
Figure 2023082149000153
 （Ｓ）－（１－（６－（ヒドロキシメチル）－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７０ｆ）の調製
ステップ１：２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（７０ａ）の調製
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（３１ａ）（４ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１．４１８ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温にした。１Ｎ ＨＣｌを添加することにより反応混合物をクエンチし、水（２００ｍＬ）に注いだ。分離した固体を濾過により収集し、真空乾燥して、２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（７０ａ）（３．７６ｇ、収率８９％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルバルデヒド（７０ｂ）の調製
窒素下で－７８℃の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（７０ａ）（３．６８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍの溶液、２１．２５ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物を－７８℃で１．５時間撹拌し、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．６３ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）の滴下によりゆっくりとクエンチした。反応物を－７８℃で２時間撹拌し、室温まで一晩温めた。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水（２ｘ２０ｍＬ）；ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の０～１００％の酢酸エチルで溶出］により精製し、２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルバルデヒド（７０ｂ）（２．４８ｇ、収率６０％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７７．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ３：２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルバルデヒド（７０ｃ）の調製
０℃のアセトニトリル（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルバルデヒド（７０ｂ）（２ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化スルフリル（３．３２ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を真空濃縮して有機溶媒を除去し、水性残渣を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルバルデヒド（７０ｃ）（１．９ｇ、収率１００％）を暗褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）。
ステップ４：（２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（７０ｄ）の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルバルデヒド（７０ｃ）（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１６２ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２５ｇ）、ヘキサン中の０～１００％の酢酸エチルで溶出］により精製し、（２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（７０ｄ）（４５０ｍｇ、収率４５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４３（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．３Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ５：（２－クロロ－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（７０ｅ）の調製
化合物７０ｅは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、および１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（８ａ）（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の（２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（７０ｄ）（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、（２－クロロ－４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（７０ｅ）（２５ｍｇ、収率４１％）を明るいピンクの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８０．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：３５６．２（Ｍ－１）。
ステップ６：（Ｓ）－（１－（６－（ヒドロキシメチル）－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７０ｆ）の調製
化合物７０ｆは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の（２－クロロ－４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（７０ｅ）（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（６－（ヒドロキシメチル）－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７０ｆ）（１０ｍｇ、収率３５％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），５．０５－４．８２（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４２－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．３４（ｍ，４Ｈ），２．１６－１．７６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２３．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：４２１．３（Ｍ－１），４５７．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム７１
Figure 2023082149000154
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７１ｃ）の調製
ステップ１：Ｎ－（１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７１ｂ）の調製
化合物７１ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）および１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（７１ａ）（３４０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３５７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、Ｎ－（１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７１ｂ）（４９６ｍｇ、収率８７％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０２－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．５３（ｍ，１Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０１．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：２９９．３（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９８．５６％。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７１ｃ）の調製
化合物７１ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中のＮ－（１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７１ｂ）（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７１ｃ）（８６ｍｇ、収率７９％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２５－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．１７－１．７０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６６．５（Ｍ＋１），３８８．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度：９９．３３％。
スキーム７２
Figure 2023082149000155
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，５－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７２ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３，５－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７２ｂ）の調製
化合物７２ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）および１－（３，５－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（７２ａ）（３６５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３１３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，５－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７２ｂ）（４９２ｍｇ、収率８０％）を固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３６９．３（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９８．９８％。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，５－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７２ｃ）の調製
化合物７２ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，５－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７２ｂ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１３６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，５－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７２ｃ）（７３ｍｇ、収率６２％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２７－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．７８－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３６．５（Ｍ＋１），４５８．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４３４．４（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９８．９４％。
スキーム７３
Figure 2023082149000156
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７３ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７３ｂ）の調製
化合物７３ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）および１－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（７３ａ）（３６５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３１３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７３ｂ）（５１３ｍｇ、収率８３％）を固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３６９．３（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９９．５１％。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７３ｃ）の調製
化合物７３ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７３ｂ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１３６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび０．１％ＴＦＡの水中で溶出）による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７３ｃ）（３８ｍｇ、収率３２％）を淡いオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３６．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４３４．４（Ｍ－１）。
スキーム７４
Figure 2023082149000157
 Ｎ－（１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７４ａ）の調製
化合物７４ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中のＮ－（１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７１ｂ）（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２－（ピロリジン－２－イル）ピリジン（１３３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、Ｎ－（１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７４ａ）（５３ｍｇ、収率４３％）を黄色がかった固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．４３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．７１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１３．５（Ｍ＋１），４３５．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度：９８．５４％。
スキーム７５
Figure 2023082149000158
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７５ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７５ａ）の調製
化合物７５ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１２ａ）（３０４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７５ａ）（４０３ｍｇ、収率６５％）を淡いピンク色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４０．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４１６．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７５ｂ）の調製
化合物７５ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７５ａ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７５ｂ）（９３ｍｇ、収率８１％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），５．２９－４．７９（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．５３－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８１－３．５５（ｍ，５Ｈ），３．４６－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．６９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８３．５（Ｍ＋１），５０５．５（Ｍ＋Ｎａ），９６５．８（２Ｍ＋１），９８７．８（２Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４８１．５（Ｍ－１）。
スキーム７６
Figure 2023082149000159
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（キノリン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７６ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（キノリン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７６ｂ）の調製
化合物７６ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．０３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）および１－（キノリン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（７６ａ）（０．６７ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（０．５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０～８０％の酢酸エチルで溶出）による精製の後、２－クロロ－Ｎ－（１－（キノリン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７６ｂ）（３００ｍｇ、収率３１％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），９．０４－９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．２０（ｄ，１Ｈ），８．１１－７．９６（ｄ，２Ｈ），７．９３－７．９１（ｔ，１Ｈ），７．８４－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７７－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４４（ｓ，１Ｈ），６．７５－６．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６２．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（キノリン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７６ｃ）の調製
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（キノリン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７６ｂ）（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（８３８ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、１５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール中の０～１０％の酢酸エチルで溶出）により精製し、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（キノリン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７６ｃ）（１１０ｍｇ、３１％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．１０－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．２０（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．６８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４４９．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度：９４．１５％。
スキーム７７
Figure 2023082149000160
 （Ｓ）－（１－（７－（４－メトキシフェニル）－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７７ｄ）の調製
ステップ１：７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７７ｂ）の調製
化合物７７ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）および１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン，ＨＣｌ（８ａ）（２５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（６ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（７７ａ）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１００８１１２－０３－５）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の酢酸エチルとメタノールの９：１混合物（０～１００％）で溶出］による精製の後、７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７７ｂ）（２２ｍｇ、収率３０％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３８９．２，３９１．３（Ｍ＋２）；ＭＳ（ＥＳ－）：３８７．２，３８９．１（Ｍ＋２）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７７ｃ）の調製
化合物７７ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７７ｂ）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカ（４ｇ）、ＣＨＣｌ３中の０～２０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７７ｃ）を得て、さらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（７－（４－メトキシフェニル）－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７７ｄ）の調製
ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中において、窒素の正の流れの下で、密封反応器中の（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７７ｃ）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４－メトキシフェニルボロン酸（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、８．８０μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のスラリーを、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過した。反応混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］により精製した。生成物を含む適切な画分を合わせ、濃縮してアセトニトリルを除去した。水溶液を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、得られた固体を濾過により収集し、真空乾燥して、（Ｓ）－（１－（７－（４－メトキシフェニル）－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７７ｄ）（６ｍｇ、収率２８％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．５３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝１０．０，９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８２．６（Ｍ＋１）。
スキーム７８
Figure 2023082149000161
 （Ｓ）－（１－（６－（ヒドロキシメチル）－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７８ｆ）の調製
ステップ１：２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（７８ａ）の調製
化合物７８ａは、スキーム７０のステップ１に記載の手順に従って、２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１２ａ）（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド（０．７５ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（７８ａ）（１．８５ｇ、収率８８％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルバルデヒド（７８ｂ）の調製
化合物７８ｂは、スキーム７０のステップ２に記載の手順に従って、２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（７８ａ）（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルバルデヒド（７８ｂ）（１．０５ｇ、収率９３％）を赤色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルバルデヒド（７８ｃ）の調製
化合物７８ｃは、スキーム７０のステップ３に記載の手順に従って、２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルバルデヒド（７８ｂ）（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルバルデヒド（７８ｃ）（７５ｍｇ、収率３９％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）。
ステップ４：（２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（７８ｄ）の調製
化合物７８ｄは、スキーム７０のステップ４に記載の手順に従って、２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルバルデヒド（７８ｃ）（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、（２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（７８ｄ）（９５ｍｇ）を明るいオレンジ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４３（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．３Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ５：（２－クロロ－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（７８ｅ）の調製
化合物７８ｅは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、および１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（８ａ）（９１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の（２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（７８ｄ）（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、（２－クロロ－４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（７８ｅ）（４５ｍｇ、収率３３％）を暗褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９９－１０．６７（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５８．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：３５６．３（Ｍ－１）。
ステップ６：（Ｓ）－（１－（６－（ヒドロキシメチル）－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７８ｆ）の調製
化合物７８ｆは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の（２－クロロ－４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（７８ｅ）（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（６－（ヒドロキシメチル）－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７８ｆ）（１２ｍｇ、収率２６％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．００（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），５．０４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２３．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４２１（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９５．５０％。
スキーム７９
Figure 2023082149000162
 （Ｓ）－（１－（７－（ペント－１－エン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７９ｄ）の調製
ステップ１：２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルバルデヒド（７９ｂ）の調製
化合物７９ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（６３５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルバルデヒド（７９ａ）（４００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルバルデヒド（７９ｂ）（５６４ｍｇ、収率７１％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，０Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４２９．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４２７．３（Ｍ－１）。
ステップ２：１－（２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ペンタン－１－オール（７９ｃ）の調製
－７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルバルデヒド（７９ｂ）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、０．３２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、－７８℃で４時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中の０～２０％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、１－（２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ペンタン－１－オール（７９ｃ）（６５ｍｇ、収率５７％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．２１（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８７．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４８５．５（Ｍ－１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（７－（ペント－１－エン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７９ｄ）の調製
化合物７９ｄは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の１－（２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ペンタン－１－オール（７９ｃ）（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（７－（ペント－１－エン－１－イル）－４－（（１－（３，４、５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２、１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７９ｄ）（１１ｍｇ、収率１５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２－６．４０（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．３０－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３４．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５３２．７（Ｍ－１），５６８．６（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９４．０２％。
スキーム８０
Figure 2023082149000163
 （Ｓ）－４－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ａ）の調製
化合物８０ａは、スキーム７７のステップ３に記載の手順に従って、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７７ｃ）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イルボロン酸（３０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．６９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１７．５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５、６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ａ）（７ｍｇ、収率１９％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．５２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７３．９９；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５７．６（Ｍ＋１）；５７９．６（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム８１
Figure 2023082149000164
 Ｎ－（１’－メチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８１ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１’－メチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８１ｂ）の調製
化合物８１ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）および１’－メチル－１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール－４－アミン（８１ａ）（１６２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（１８７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１’－メチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８１ｂ）（２０５ｍｇ、収率６６％）を淡いオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１５．３（Ｍ＋１），３３７．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３１３．３（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９９．２１％。
ステップ２：Ｎ－（１’－メチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２、１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８１ｃ）の調製
化合物８１ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１’－メチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８１ｂ）（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２－（ピロリジン－２－イル）ピリジン（９９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、Ｎ－（１’－メチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８１ｃ）（５５ｍｇ、収率５８％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．７４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２７．５（Ｍ＋１），４４９．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度：９８．９０％。
スキーム８２
Figure 2023082149000165
 （Ｓ）－（１－（４－（（１’－メチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８２ａ）の調製
化合物８２ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１’－メチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８１ｂ）（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１’－メチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８２ａ）（６５ｍｇ、収率７７％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．２５（ｍ，３Ｈ），２．１６－１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８０．４（Ｍ＋１），４０２．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度：９９．９２％。
スキーム８３
Figure 2023082149000166
 （（Ｓ）－１－（４－（（１－（３－フルオロ－５－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８３ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８３ｂ）の調製
化合物８３ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．０２ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）および１－（３，５－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（８３ａ）（３７９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３６５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８３ｂ）（５２１ｍｇ、収率７７％）を固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔｔ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１０７．５０；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４７．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３４５．２（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９８．８６％。
ステップ２：（（Ｓ）－１－（４－（（１－（３－フルオロ－５－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８３ｃ）の調製
化合物８３ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８３ｂ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１４６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（（Ｓ）－１－（４－（（１－（３－フルオロ－５－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８３ｃ）（６６ｍｇ、収率４７％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４６－６．３３（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２７－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．２９（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２２－１．７２（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１０．９８－１１１．１５（ｍ）；１９ＦＣＰＤＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１１．０６；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９３．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４９１．４（Ｍ－１），５２７．６（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９６．０３％。
スキーム８４
Figure 2023082149000167
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８４ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８４ａ）の調製
化合物８４ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（６６９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（３１ａ）（０．４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８４ａ）（２７５ｍｇ、収率３４％）をバフ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４０．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４１６．２（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８４ｂ）の調製
化合物８４ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８４ａ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８４ｂ）（６５ｍｇ、収率５６％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．４７－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８２－３．５１（ｍ，５Ｈ），３．４６－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８３．４（Ｍ＋１），５０５．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４８１．４（Ｍ－１）；化合物８４ｂの塩酸塩は、逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による上記工程２からの粗反応混合物の精製により調製した；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２０－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），４．６８－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．０７（ｍ，１３Ｈ），２．２０－１．７６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４８３．２（Ｍ＋１），５０５．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１７．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度；９５．１１％。
スキーム８５
Figure 2023082149000168
 （Ｓ）－（１－（７－ブロモ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８５ｂ）の調製
ステップ１：７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８５ａ）の調製
化合物８５ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５７ａ）（０．７１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（７７ａ）（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭおよびメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８５ａ）（４８０ｍｇ、収率５３％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．３（Ｍ＋２）；ＭＳ（ＥＳ－）：４７９．２，４８１．２（Ｍ＋２）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８５ｂ）の調製
化合物８５ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８５ａ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）から調製した。ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８５ｂ）（１６ｍｇ、収率２８％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．６８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．８３（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．０３；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４４．４，５４６．４（Ｍ＋２）；ＭＳ（ＥＳ－）：５４２．４，５４４．３（Ｍ＋２）。
スキーム８６
Figure 2023082149000169
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８６ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（８６ａ）の調製
化合物８６ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５７ａ）（０．６９ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロキナゾリン（２１ａ）（０．４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（８６ａ）（１．２６ｍｍｏｌ、収率６３％）を淡いピンク色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１２．４（Ｍ＋１），４３４．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４１０．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８６ｂ）の調製
化合物８６ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（８６ａ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（７４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８６ｂ）（５５ｍｇ、収率４８％）をクリーム色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５９－１０．０９（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），５．０９－４．６７（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．５６－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，５Ｈ），３．５７－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７７．５（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：４７５．５（Ｍ－１）。
スキーム８７
Figure 2023082149000170
 （Ｓ）－（１－（７－ブロモ－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８７ｃ）の調製
ステップ１：７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８７ｂ）の調製
化合物８７ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）および１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン，ＨＣｌ（８ａ）（１８２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（６ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（８７ａ）（０．２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号４１１０２－２５－４）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の酢酸エチルとメタノールの９：１混合物（０～１００％）で溶出］による精製の後、７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８７ｂ）（１２２ｍｇ、収率４３％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）：４０４．１，４０６．１（Ｍ－２）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８７ｃ）の調製
化合物８７ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８７ｂ）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－４－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８７ｃ）（２２ｍｇ、収率３８％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７８－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．５４（ｍ，４Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．７９（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．２５；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７１．３，４７３．３（Ｍ＋２）．ＨＰＬＣ純度：９７．８４％。
スキーム８８
Figure 2023082149000171
 ２－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８８ａ）の調製
化合物８８ａは、スキーム７７のステップ３に記載の手順に従って、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を使用して、無水１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５７ｂ）（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４－メトキシフェニルボロン酸（１１４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８８ａ）（５２ｍｇ、収率２２％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３３－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０８－６．９７（ｍ，４Ｈ），６．７３－６．６７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７３．５（Ｍ＋１），４９５．４（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ－）：４７１．４（Ｍ－１），５０７．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム８９
Figure 2023082149000172
 （Ｓ）－（１－（７－（４－メトキシフェニル）－４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８９ａ）の調製
化合物８９ａは、スキーム７７のステップ３に記載の手順に従って、炭酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、無水１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８７ｃ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４－メトキシフェニルボロン酸（８１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、５．３０μｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、および凍結乾燥の後、（Ｓ）－（１－（７－（４－メトキシフェニル）－４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８９ａ）（２０ｍｇ、収率３８％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．７Ｈｚ，４Ｈ），７．５３－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．１２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），２．３４－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．２８；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９９．５（Ｍ＋１），５２１．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４９７．５（Ｍ－１）。
スキーム９０
Figure 2023082149000173
 （Ｓ）－（１－（７－（４－メトキシフェニル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９０ａ）の調製
化合物９０ａは、スキーム７７のステップ３に記載の手順に従って、炭酸ナトリウム（３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用して、無水１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－４－（１－（３，４，５）－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８５ｂ）（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４－メトキシフェニルボロン酸（９８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、６．４３μｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、および凍結乾燥の後、（Ｓ）－（１－（７－（４－メトキシフェニル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９０ａ）（３１ｍｇ、収率４２％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．５７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９２（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，６Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．５７－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．８５（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．４５；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７２．６，５９４．６（Ｍ＋Ｎａ），６１０．４（Ｍ＋Ｋ）。
スキーム９１
Figure 2023082149000174
 （Ｓ）－１－（４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（９１ａ）の調製
化合物９１ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（２ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５７ｂ）（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．１７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液から調製した。ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｓ）－１－（４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（９１ａ）（５０ｍｇ、収率１９％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．５０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７９．５（Ｍ＋１）。
スキーム９２
Figure 2023082149000175
 （Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸イソブチル（９２ｄ）の調製
ステップ１：２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸イソブチル（９２ａ）の調製
化合物９２ａは、スキーム７０のステップ２に記載の手順に従って、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、３．０３ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（７０ａ）（０．５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）から調製し、クロロギ酸イソブチル（０．６ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）でクエンチした。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（２５ｇ）、ヘキサン中の０～１００％の酢酸エチルで溶出］による精製の後、２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸イソブチル（９２ａ）（４０３ｍｇ、収率５５％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３９．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ２：２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸イソブチル（９２ｂ）の調製。
化合物９２ｂは、スキーム７０のステップ３に記載の手順に従って、塩化スルフリル（０．４８ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を使用して、アセトニトリル（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸イソブチル（９２ａ）（３７５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０～１００％の酢酸エチルで溶出］による精製の後、２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸イソブチル（９２ｂ）（１７４ｍｇ、収率４８％）をシロップとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ３：２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸イソブチル（９２ｃ）の調製
化合物９２ｃは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５７ａ）（０．２２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸イソブチル（９２ｂ）（１６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸イソブチル（９２ｃ）（１６０ｍｇ、収率５９％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４０．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５１６．５（Ｍ－１）。
ステップ４：（Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸イソブチル（９２ｄ）の調製
化合物９２ｄは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸イソブチル（９２ｃ）（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（４６．９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から調製した。これによって、反応混合物を水に注ぎ、濾過により分離した固体を収集し、続いて真空中で乾燥させた後、（Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸イソブチル（９２ｄ）（６５ｍｇ、収率７２％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８４－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．７６（ｍ，５Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８３．６（Ｍ＋１）。
スキーム９３
Figure 2023082149000176
 （Ｓ）－４－（４－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（９３ｃ）の調製
ステップ１：４－（４－（２－クロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（９３ｂ）の調製
化合物９３ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）および４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド塩酸塩（９３ａ）（０．２６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（１８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（４０ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～３０％）で溶出）による精製の後、４－（４－（２－クロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（９３ｂ）（０．２６ｇ、収率７６％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．０８－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３５４．４；ＭＳ（ＥＳ－）：３５２．３．
ステップ２：（Ｓ）－４－（４－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（９３ｃ）の調製
化合物９３ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の４－（４－（２－クロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（９３ｂ）（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－４－（４－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（９３ｃ）（１０２ｍｇ、収率５５％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．５７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．０５－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．４０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．８９－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．１７－１．７５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１９．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４５３．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム９４
Figure 2023082149000177
 （Ｓ）－３－（４－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（９４ｃ）の調製
ステップ１：３－（４－（２－クロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（９４ｂ）の調製
化合物９４ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（（０．６８ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）および３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド塩酸塩（９４ａ）（０．４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（２４０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（４０ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～３０％）で溶出）による精製の後、３－（４－（２－クロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（９４ｂ）（０．２７ｇ、収率６０％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３５４．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３５２．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－３－（４－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（９４ｃ）の調製
化合物９４ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の３－（４－（２－クロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（９４ｂ）（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－３－（４－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（９４ｃ）（０．１２ｇ、収率６９％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．５７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．０８（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），２．１１－１．８２（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７３．４９；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１９．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４５３．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム９５
Figure 2023082149000178
 （Ｓ）－１－（４－（４－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（９５ｃ）の調製
ステップ１：１－（４－（４－（２－（クロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（９５ｂ）の調製
化合物９５ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）および１－（４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン塩酸塩（９５ａ）（０．４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（２４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（４０ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、１－（４－（４－（２－クロロピロロ［１，２－ｆ］）［１，２，４］トリアジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（９５ｂ）（０．２６ｇ、収率５７％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．４０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）：３５１．３，３５３．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（４－（４－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（９５ｃ）の調製
化合物９５ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の１－（４－（４－（２－（クロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（９５ｂ）（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－１－（４－（４－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（９５ｃ）（３０ｍｇ、収率１４％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．７９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．０５（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．８３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４５２．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム９６
Figure 2023082149000179
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）の調製
２－プロパノール（６ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．３９ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３９ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、得られた固体を濾過により収集して、（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（０．４９ｇ、収率７３％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．８４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：２５３．３，２５５．３（Ｍ＋２）；ＭＳ（ＥＳ－）：２８７．２，２８９．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ｂ）の調製
無水ジオキサン（４ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５７ａ）（０．１１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１、１’－ビナフチル（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のスラリーを、密閉された反応器内で、窒素の正の流れの下、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した。有機相を水（３ｘｓ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮乾固させた。残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ｂ）（２１ｍｇ、収率１１％）の塩酸塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．７２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．６３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．２３－１．８８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４６６．５（Ｍ＋１），６８８．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４６４．６（Ｍ－１）。
スキーム９７
Figure 2023082149000180
 （Ｓ）－（１－（６－（モルホリノメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９７ｄ）の調製
ステップ１：（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（９７ａ）の調製
化合物９７ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（２．６７ｍＬ、１５．３１ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５７ａ）（１．８９ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１５ｍＬ）中の（２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（７０ｄ）（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、（２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（９７ａ）（１．４８ｇ、収率６５％）を淡褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４８．３（Ｍ＋１），４７０．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４４６．３（Ｍ－１）。
ステップ２：２－クロロ－６－（クロロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９７ｂ）の調製
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（９７ａ）（０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）および塩化チオニル（０．２ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温に温め、真空で濃縮乾固し、ヘキサンですり砕き、濾過して、２－クロロ－６－（クロロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９７ｂ）（５２０ｍｇ、収率１００％）を固体として得て、これを次のステップにそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ１１．２６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６６．４，４６８．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：４６４．３，４６６．４（Ｍ－１）。
ステップ３：２－クロロ－６－（モルホリノメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９７ｃ）の調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－クロロ－６－（クロロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９７ｂ）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．０４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－クロロ－６－（モルホリノメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９７ｃ）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３９．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５１５．４（Ｍ－１）。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（６－（モルホリノメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９７ｄ）の調製
化合物９７ｄは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－６－（モルホリノメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９７ｃ）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｓ）－（１－（６－（モルホリノメチル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９７ｄ）（２１ｍｇ、収率４２％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．７０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１１．４９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．０１（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．１５－１．８６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５８２．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：６１６．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム９８
Figure 2023082149000181
 （Ｓ）－４－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９８ａ）の調製
化合物９８ａは、スキーム７７のステップ３に記載の手順に従って、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８５ｂ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イルボロン酸酸（１８８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－４－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９８ａ）（７０ｍｇ、収率３８％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．５３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．０９－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：６６９．７（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム９９
Figure 2023082149000182
 １－（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）エタノール（９９ｂ）の調製
ステップ１：１－（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）エタノール（９９ａ）の調製
化合物９９ａは、スキーム７９のステップ２に記載の手順に従って、ＭｅＬｉ（ＴＨＦ中３Ｍ、０．３３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルバルデヒド（７９ｂ）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨで溶出）による精製の後、１－（２－クロロ－４－（（１－（３，４、５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）エタノール（９９ａ）（１０３ｍｇ、収率５０％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４５．５（Ｍ＋１），４６７．４（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ２：１－（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）エタノール（９９ｂ）の調製
化合物９９ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の１－（２－クロロ－４－（（１－（３，４、５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）エタノール（９９ａ）（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、１－（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）エタノール（９９ｂ）（２５ｍｇ、収率５１％）のＴＦＡ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．３２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．２０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３７－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０７－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．１８（ｍ，３Ｈ），２．１７－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９２．５（Ｍ－ＯＨ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．２８；ＨＰＬＣ純度：９２．６１％；元素分析：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ７Ｏ５・２ＣＦ３ＣＯＯＨ・３Ｈ２Ｏについて計算：Ｃ，４２．２９；Ｈ，４．７７；Ｎ，１１．９０；実測：Ｃ，４２．０２；Ｈ，４．７９；Ｎ，１２．０８。
スキーム１００
Figure 2023082149000183
 （Ｓ）－（１－（６－ブロモ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１００ｅ）の調製
ステップ１：２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（１００ａ）の調製
化合物１００ａは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４６（１），７１－７６；２０１０においてＤｅｎｇ、Ｊｉｆｅｎｇらによって報告された手順を使用して、２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（３１ａ）（４ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（１００ａ）（２．４５ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ、収率６７．３％）を白色の固体として得；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：１８５．１（Ｍ－１）。
ステップ２：６－ブロモ－２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（１００ｂ）の調製。
酢酸（３０ｍＬ）中の２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（１００ａ）（２．４３ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（２．０１ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０時間攪拌した。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、６－ブロモ－２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（１００ｂ）（２．８５ｇ、収率８２％）を黄褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９４（ｓ，１Ｈ）。
ステップ３：６－ブロモ－２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（１００ｃ）の調製
６－ブロモ－２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（１００ｂ）（２．８４ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（９．９７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の混合物を３０時間加熱還流した。その混合物を濃縮して過剰のオキシ塩化リンを除去し、氷冷水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６－ブロモ－２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（１００ｃ）（１．４ｇ、収率４６％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９４（ｓ，１Ｈ）。
ステップ４：６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｄ）の調製
化合物１００ｄは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９２ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５７ａ）（６５４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（１００ｃ）（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｄ）（７１８ｍｇ、収率８２％）を薄紫色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４９４．２，４９６．３（Ｍ－１）。
ステップ５：（Ｓ）－（１－（６－ブロモ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１００ｅ）の調製
化合物１００ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｄ）（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、水に注ぎ、濾過により分離された固体を収集し、次いで真空で乾燥することによりワークアップを行った後、（Ｓ）－（１－（６－ブロモ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１００ｅ）（３５ｍｇ、収率１０％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１１．０８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．８５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５６１．３，５６４．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）５９５．３５９７．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１０１
Figure 2023082149000184
 （Ｓ）－（１－（７－（ヒドロキシメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０１ｃ）の調製
ステップ１：（２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メタノール（１０１ａ）の調製
化合物１０１ａは、スキーム７０のステップ４に記載の手順に従って、２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルバルデヒド（７９ａ）（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、（２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メタノール（１０１ａ）（１００ｍｇ、収率９９％）を油として得て、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２１８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メタノール（１０１ｂ）の調製
化合物１０１ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５７ａ）（１５７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の（２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メタノール（１０１ａ）（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、（２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メタノール（１０１ｂ）（８５ｍｇ、収率４３％）を淡いオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３１．４（Ｍ＋１），４５３．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４２９．３（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ：９８．２４％。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（７－（ヒドロキシメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０１ｃ）の調製
ＰｈＭｅ（５ｍＬ）中の（２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メタノール（１０１ｂ）（９７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１７１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ジ－ｔ－Ｂｕ－ＸＰｈｏｓ、１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）ののスラリーを脱気し、密閉反応器内においた。反応物を１００℃で４８時間加熱し、室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮乾固させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中の０～４０％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、（Ｓ）－（１－（７－（ヒドロキシメチル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０１ｃ）（１２ｍｇ、収率１１％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．７５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９６．５（Ｍ＋１），５１８．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４９４．４（Ｍ－１）。
スキーム１０２
Figure 2023082149000185
（Ｓ）－１－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－オール（１０２ｂ）の調製
ステップ１：１－（（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－オール（１０２ａ）の調製
化合物１０２ａは、スキーム９７のステップ３に記載の手順に従って、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－クロロ－６－（クロロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９７ｂ）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）およびピペリジン－４－オール（４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、１－（（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－オール（１０２ａ）（３２ｍｇ、収率２８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３１．５、５３３．５（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５２９．４，５３１．４（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－オール（１０２ｂ）の調製
化合物１０２ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の１－（（２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル（メチル）ピペリジン－４－オール（１０２ａ）（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｓ）－１－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－オール（１０２ｂ）（１３ｍｇ、収率３６％）のＨＣｌ塩を固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．４０（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１９－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），４．６５－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．４０－３．９１（ｍ，６Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．１５－１．８６（ｍ，７Ｈ），１．８５－１．６０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５９６．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：６３０．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１０３
Figure 2023082149000186
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０３ｂ）の調製
ステップ１：（２－クロロ－フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［１－（３，４，５－トリメトキシ－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－アミン（１０３ａ）の調製
化合物１０３ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（２．０６ｍＬ、１５．８７ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミン塩酸塩（５７ａ）（１．８１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を使用して、ＩＰＡ（３０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－フロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１ａ）（１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、（２－クロロ－フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［１－（３，４，５－トリメトキシ－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－アミン（１０３ａ）（１．０ｇ、４７％）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０２．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４００．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０３ｂ）の調製
化合物１０３ｂは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の（２－クロロ－フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［１－（３，４，５－トリメトキシ－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－アミン（１０３ａ）（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．７６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中の０～１０％のメタノールで溶出）による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０３ｂ）（１００ｍｇ、２９％）の遊離塩基を白色の固体として得た。遊離塩基を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８カラム、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液（０～５０％）で溶出）により再精製し、次いで凍結乾燥して、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０３ｂ）（２５ｍｇ）のＨＣｌ塩を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），３．５８－３．３４（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４６７．５（Ｍ＋１），４８９．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５０１．５（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．６０％。
スキーム１０４
Figure 2023082149000187
 （Ｓ）－（１－（６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０４ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０４ａ）の調製
化合物１０４ａは、スキーム９７のステップ３に記載の手順に従って、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－クロロ－６－（クロロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９７ｂ）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（０．０４８ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０４ａ）（３２ｍｇ、収率２８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３０．５、５３２．５（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５２８．４（Ｍ－１），５６４．４，５６６．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０４ｂ）の調製
化合物１０４ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２、３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０４ａ）（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー（［シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｓ）－（１－（６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０４ｂ）（１０ｍｇ、収率２４％）のＨＣｌ塩を黄褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０７－７．８５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．８５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５９５．６（Ｍ＋１）。
スキーム１０５
Figure 2023082149000188
 （Ｓ）－（１－（７－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０５ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－７－（ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１０５ａ）の調製
ジクロロエタン（５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルバルデヒド（７９ｂ）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．０２５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３ｍＬ）を添加した。この懸濁液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８時間撹拌した。追加量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８時間撹拌した。反応を１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中の０％～１０％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、２－クロロ－７－（ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１０５ａ）（４３ｍｇ、収率３７％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．０７－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．４０（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．７３（ｍ，１１Ｈ），２．６１－２．４１（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９８．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４９６．５（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０５ｂ）の調製
化合物１０５ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－７－（ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１０５ａ）（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（８７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、ＤＣＭ中の０％～１０％のＭｅＯＨで溶出）による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０５ｂ）（６ｍｇ、収率１３％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｄ，J＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．１４－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．３６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６３．６（Ｍ＋１），５８５．６（Ｍ＋Ｎａ）。化合物１０５ｂの塩酸塩は、上記のステップ２からの粗反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］により精製し、次いで凍結乾燥することにより、黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．９０（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８４－３．２６（ｍ，９Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－１．１６（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５６３．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５９７．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９５．１０％。
スキーム１０６
Figure 2023082149000189
 （Ｓ）－（１－（７－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０６ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－７－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１０６ａ）の調製
化合物１０６ａは、スキーム１０５のステップ１で還元的アミノ化について記載した手順に従って、１－シクロプロピルピペラジン（４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロエタン（３ｍＬ）中の２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルバルデヒド（７９ｂ）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中の０％～１０％のＤＭＡ８０で溶出）による精製の後、２－クロロ－７－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１０６ａ）（４６ｍｇ、収率３７％）を固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－３．６１（ｍ，１１Ｈ），３．３６－２．１１（ｍ，８Ｈ），１．６８－１．４７（ｍ，１Ｈ），０．６２－０．１５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３９．５（Ｍ＋１），５６１．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５３７．５（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０６ｂ）の調製
化合物１０６ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－７－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１０６ａ）（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｓ）－（１－（７－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０６ｂ）（１４ｍｇ、収率２７％）を固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．７９（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２６－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８５－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．２５（ｍ，８Ｈ），２．１１－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．４９（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｓ，２Ｈ），０．２８－０．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６０４．７（Ｍ＋１），６２６．６（Ｍ＋Ｎａ）；化合物１０６ｂの塩酸塩は、上記ステップ２からの粗反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］により精製し、次いで凍結乾燥することにより、黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．２０（ｍ，９Ｈ），２．１１－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．４４－０．１３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）：６０２．６（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：９３．６１％。
スキーム１０７
Figure 2023082149000190
 （Ｓ）－（１－（７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０７ａ）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９８ａ）（０．０６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．０４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）－（１－（７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０７ａ）（８ｍｇ、収率２７％）をＨＣｌ塩として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．００－３．２５（ｍ，１７Ｈ），２．８３－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４７．６．ＨＰＬＣ純度：９６．９４％。
スキーム１０８
Figure 2023082149000191
 （Ｓ）－（１－（６－（（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０８ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－６－（（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０８ａ）の調製
化合物１０８ａは、スキーム９７のステップ３に記載の手順に従って、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－クロロ－６－（クロロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９７ｂ）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）および１－（ピリジン－２－イル）ピペラジン（０．０６５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－６－（（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０８ａ）（６０ｍｇ、４７％）を固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９３．５（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５９１．４（Ｍ－１），６２７．５、６２９．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（６－（（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０８ｂ）の調製
化合物１０８ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－６－（（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０８ａ）（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲル１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｓ）－（１－（６－（（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１０８ｂ）（１０ｍｇ、収率１５％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１９－７．９３（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７４－４．３０（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８１－３．１９（ｍ，１３Ｈ），２．１６－１．８９（ｍ，４Ｈ）；．ＭＳ（ＥＳ＋）：６５８．５；ＭＳ（ＥＳ－）：６９２．５（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９７．７８％。
スキーム１０９
Figure 2023082149000192
 ３－（６－（ヒドロキシメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ベンズアルデヒド（１０９ａ）の調製
化合物１０９ａは、スキーム７７のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３－ホルミルフェニルボロン酸（０．１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を使用して、（２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（９７ａ）（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、１２ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、３－（６－（ヒドロキシメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ベンズアルデヒド（１０９ａ）（１３４ｍｇ、収率５８％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１８．５（Ｍ＋１），５４０．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５１６．５（Ｍ－１）。
スキーム１１０
Figure 2023082149000193
 ３－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンズアルデヒド（１１０ａ）の調製
化合物１１０ａは、スキーム７７のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３－ホルミルフェニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５７ｂ）（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、１２ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、３－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンズアルデヒド（１１０ａ）（４５ｍｇ、収率１９％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７１．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：４６９．４（Ｍ－１）。
スキーム１１１
Figure 2023082149000194
 （Ｓ）－（１－（７－（モルホリノメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１１ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－７－（モルホリノメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１１１ａ）の調製
化合物１１１ａは、スキーム１０５のステップ１で還元的アミノ化について記載した手順に従って、１－モルホリン（０．０４５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロエタン（３ｍＬ）中の２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルバルデヒド（７９ｂ）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中の０％～１０％のＭｅＯＨで溶出）による精製の後、２－クロロ－７－（モルホリノメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１１１ａ）（１３１ｍｇ、収率５６％）を、少しピンク色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５００．４（Ｍ＋１），５２２．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度：９５．２１％。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－（モルホリノメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１１ｂ）の調製
化合物１１１ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン（５ｍＬ）中の２－クロロ－７－（モルホリノメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１１１ａ）（１０６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１６１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ｄｉ－ｔ－Ｂｕ－ＸＰｈｏｓ）（１４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ＤＣＭ中の０％～１０％のＭｅＯＨで溶出）による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－（モホリノメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１１ｂ）（７５ｍｇ、収率６３％）を固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．３１－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８５－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．６５－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．２９（ｍ，４Ｈ），２．１３－１．７４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６５．６（Ｍ＋１），５８７．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５６３．６（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：８４．９８％。化合物１１１ｂの塩酸塩は、上記ステップ２からの粗反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］によって精製し、次いで凍結乾燥することにより得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．５１（ｓ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８５－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．３７－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．１９－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．７８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５６５．４（Ｍ＋１），５８７．３（Ｍ＋Ｎａ）．ＭＳ（ＥＳ－）：５９９．５（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９４．３０％。
スキーム１１２
Figure 2023082149000195
 （Ｓ）－（１－（７－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１２ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－７－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１１２ａ）の調製
化合物１１２ａは、スキーム１０５のステップ１で還元的アミノ化について記載した手順に従って、１－メチルピペラジン（０．０７８ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロエタン（１０ｍL）中の２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルバルデヒド（７９ｂ）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から調製した。合わせた有機相を乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出）による精製の後、２－クロロ－７－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１１２ａ）（１２２ｍｇ、収率５１．０％）を固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－３．５６（ｍ，１１Ｈ），２．８６－２．３７（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１３．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１１．５（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１２ｂ）の調製
化合物１１２ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン（５ｍＬ）中の２－クロロ－７－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１１２ａ）（１０６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１５７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、（ｄｉ－ｔ－Ｂｕ－ＸＰｈｏｓ）（１３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ０～４０％で溶出）による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－４）－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１２ｂ）（３１ｍｇ、収率２６．０％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２８－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８２－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．１８（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７８．６（Ｍ＋１），６００．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度：８８．４１％．
スキーム１１３
Figure 2023082149000196
 （Ｓ）－（１－（６－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２、３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１３ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－６－（ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１３ａ）の調製
化合物１１３ａは、スキーム９７のステップ３に記載の手順に従って、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－クロロ－６－（クロロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９７ｂ）（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、２－クロロ－６－（ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１３ａ）（１００ｍｇ、６０％）を固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した；ＭＳ（ＥＳ－）：５１４．４（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（６－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１３ｂ）の調製
化合物１１３ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－６－（ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１３ａ）（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカ（４ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（６－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１３ｂ）（１５ｍｇ、収率１３％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．５５－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．２２－１．５１（ｍ，９Ｈ），１．５２－１．３５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５８０．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５７８．６（Ｍ－１）；化合物１１３ｂの塩酸塩は、上記ステップ２からの粗反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび水中の０．１％ＨＣｌで溶出］により精製し、次いで凍結乾燥することにより得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３６（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．３９－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７９－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．０６－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．１９－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．１９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８０．４；ＭＳ（ＥＳ－）：６１４．５（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９８．４９％。
スキーム１１４
Figure 2023082149000197
 （Ｓ）－（１－（７－（（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１４ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－７－（（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１１４ａ）の調製
化合物１１４ａは、スキーム１０５のステップ１で還元的アミノ化について記載した手順に従って、１－（２－メトキシエチル）ピペラジン（１０１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロエタン（８ｍＬ）中の２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルバルデヒド（７９ｂ）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出）による精製の後、２－クロロ－７－（（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１１４ａ）（７２ｍｇ、収率２８％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５７．５、５７９．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５５５．５（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－（（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１４ｂ）の調製
化合物１１４ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ＰｈＭｅ（５ｍＬ）中の２－クロロ－７－（（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１１４ａ）（７２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（９８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、（ｄｉ－ｔ－Ｂｕ－ＸＰｈｏｓ）（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ０～５０％で溶出）による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－（（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１４ｂ）（１６ｍｇ、収率２０％）を固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．９６－４．７５（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．３０－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８４－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１４（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．２４（ｍ，１０Ｈ），２．１０－１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６２２．７（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：６５６．７（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１１５
Figure 2023082149000198
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１５ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１５ａ）の調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２，４－ジクロロキナゾリン（２１ａ）（２．０ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（２．０ｍＬ、１９．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２７．１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル０～４０％で溶出）によって精製し、（Ｓ）－（１－（２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１５ａ）（１．４ｇ、収率５４％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３３－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－１．７８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）：２６４．３（Ｍ＋１），２８６．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２６２．３（Ｍ－１），２９８．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１５ｂ）の調製
化合物１１５ｂは、スキーム９６のステップ２に記載の手順に従って、ＰｈＭｅ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１５ａ）（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５７ａ）（０．４１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢｉＮＡＰ、０．０７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１５ｂ）（１６９ｍｇ、収率３７％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．７８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４７７．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１１．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１１６
Figure 2023082149000199
 （Ｓ）－４－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１１６ｃ）の調製
ステップ１：４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１１６ｂ）の調製
化合物１１６ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）および４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩（１１６ａ）（０．４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ；２０１６年３月３１日に国際公開第２０１６／０４６５３０号として公開の国際特許出願においてＪｏｎｅｓ， Ａｌｉｓｏｎらによって報告された手順に従って調製した）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３４０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～５０％）で溶出］による精製の後、４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１１６ｂ）（０．５５ｇ、収率９１％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０２（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）：３３４．３，３３６．３（Ｍ＋２）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１１６ｃ）の調製
化合物１１６ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１１６ｂ）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｓ）－４－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１１６ｃ）（２０ｍｇ、収率１８％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１５－７．９２（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．５６－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１．５．ＩＲ（フィルム）：２２３０ｃｍ－１．ＨＰＬＣ純度：９４．２０％。
スキーム１１７
Figure 2023082149000200
 （Ｓ）－１－（７－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１１７ａ）の調製
化合物１１７ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－クロロ－７－（ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１０５ａ）（５２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（１１９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いでＮａＨＣＯ３を使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－１－（７－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１１７ａ）（７ｍｇ、収率１２％）を淡いオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．５８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２８－３．６７（ｍ，１２Ｈ），３．７０－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７６．６（Ｍ＋１）。
スキーム１１８
Figure 2023082149000201
 （Ｓ）－１－（（２－（（Ｓ）－２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１１８ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－７－（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１１８ａ）の調製
化合物１１８ａは、スキーム１０５のステップ１で還元的アミノ化について記載した手順に従って、１－シクロプロピルメチルアミン（０．２４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１１ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（（２９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロエタン（１０ｍL)中の２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルバルデヒド（７９ｂ）（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中の０％～４０％のＭｅＯＨで溶出）による精製の後、２－クロロ－７－（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１１８ａ）（２１８ｍｇ、収率４８％）を固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９９－０．７８（ｍ，１Ｈ），０．４６－０．３１（ｍ，２Ｈ），０．１４－０．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４．４（Ｍ＋１），５０６．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４８２．４（Ｍ－１），５１８．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（（２－（（Ｓ）－２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１１８ｂ）の調製
化合物１１８ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の２－クロロ－７－（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１１８ａ）（９８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．４６２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０％～４０％のＭｅＯＨで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（（２－（（Ｓ）－２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１１８ｂ）（１０ｍｇ、収率８％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．４３（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．３７－７．１５（ｍ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），６．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３２－１．９８（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．４８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６０５．６（Ｍ＋１），６２７．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度：９５．６１％。
スキーム１１９
Figure 2023082149000202
 （Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１１９ｃ）の調製
ステップ１：３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１１９ｂ）の調製
化合物１１９ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（２．３８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）および３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩（１１９ａ）（１ｇ、４．５３ｍｍｏｌ；２０１６年３月３１日に国際公開第２０１６／０４６５３０号として公開の国際特許出願においてＪｏｎｅｓ，Ａｌｉｓｏｎらによって報告された手順に従って調製できる）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（８５２ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（４０ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１１９ｂ）（０．９ｇ、収率５９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３３５．３，３３７．３（Ｍ＋２）。
ステップ２：（Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１１９ｃ）の調製
化合物１１９ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１１９ｂ）（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．２７ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１１９ｃ）（２２ｍｇ、収率６％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．７７－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．１９（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．７３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１．５；ＭＳ（ＥＳ－）：３９９．５（Ｍ－１），４３５．５（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９６．４３％。
スキーム１２０
Figure 2023082149000203
 （Ｓ）－（１－（７－（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１２０ａ）の調製
化合物１２０ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の２－クロロ－７－（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１１８ａ）（１０３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（４３１ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１２０ａ）（１０ｍｇ、収率７％）のＴＦＡ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．７９（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．６９－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．３０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．１６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４９．５（Ｍ＋１），５７１．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度：９４．２６％。
スキーム１２１
Figure 2023082149000204
 （Ｓ）－４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２１ｂ）の調製
ステップ１：４－（（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２１ａ）の調製
化合物１２１ａは、スキーム１０５のステップ１で還元的アミノ化について記載した手順に従って、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６４ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（（２９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルバルデヒド（７９ｂ）（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中の０～４０％のＭｅＯＨで溶出）による精製の後、４－（（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２１ａ）（２１８ｍｇ、収率３９％）を固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７４－６．５８（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．７９（ｍ，１１Ｈ），３．５３－３．３４（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．３９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９９．６（Ｍ＋１），６２１．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５９７．５（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２１ｂ）の調製
化合物１２１ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ＰｈＭｅ（５ｍＬ中の４－（（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２１ａ）（１４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１８７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、（ｄｉ－ｔ－Ｂｕ－ＸＰｈｏｓ）（１６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨで０～５０％で溶出）による精製の後、（Ｓ）－４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２１ｂ）（８６ｍｇ、収率５２％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２６－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．２２（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ），２．１２－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６６４．７（Ｍ＋１），６８６．７（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：６６２．７（Ｍ＋１），６９８．８（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：８８．４３％。
スキーム１２２
Figure 2023082149000205
 （Ｓ）－（１－（７－（ピペラジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１２２ａ）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２１ｂ）（６６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出）により精製して、（Ｓ）－（１－（７－（ピペラジン－１－イルメチル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１２２ａ）（２２ｍｇ、収率３９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．７２（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．３２－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．１０－１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６４．７（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５９８．９（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．１１％。
スキーム１２３
Figure 2023082149000206
 （Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－５－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（１２３ｃ）の調製
ステップ１：１－（５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシフェニル）エタノン（１２３ｂ）の調製
化合物１２３ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．６８ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）および１－（５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシフェニル）エタノン塩酸塩（１２３ａ）（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（２４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（１２ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～５０％）で溶出］による精製の後、１－（５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシフェニル）エタノン（１２３ｂ）（０．３５ｇ、収率７１％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．４１－１１．２８（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝５．９，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｑ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４０５．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３８１．４，３８３．４（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－５－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（１２３ｃ）の調製
化合物１２３ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の１－（５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシフェニル）エタノン（１２３ｂ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－５－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（１２３ｃ）（１０ｍｇ、収率１０％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．４５－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．８１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４３４．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４３２．５（Ｍ－１），４６８．６（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：８８．８５％。
スキーム１２４
Figure 2023082149000207
 （３－（６－（ヒドロキシメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）メタノール（１２４ａ）の調製
化合物１２４ａは、スキーム７０のステップ４に記載の手順に従って、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を使用して、３－（６－（ヒドロキシメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ベンズアルデヒド（１０９ａ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、（３－（６－（ヒドロキシメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）メタノール（１２４ａ）（０．０３ｇ、収率５８％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０１．６（Ｍ－１８）；ＨＰＬＣ純度：９３．１１％。
スキーム１２５
Figure 2023082149000208
 （Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシベンズアミド（１２５ｃ）の調製
ステップ１：３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシベンズアミド（１２５ｂ）の調製
化合物１２５ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）および３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシベンズアミド（１２５ａ）（０．４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（１２ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～５０％）で溶出］による精製の後、３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシベンズアミド（１２５ｂ）（０．５２ｇ、収率７５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３８４．２，３８６．５（Ｍ＋１），４０６．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３８２．４，３８４．４（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシベンズアミド（１２５ｃ）の調製
化合物１２５ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシベンズアミド（１２５ｂ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル（４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／メタノール（９：１）０～１００％で溶出）による精製の後、（Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシベンズアミド（１２５ｃ）（１４ｍｇ、収率１２％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．００（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４９．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４４７．５（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：８７．５１％。
スキーム１２６
Figure 2023082149000209
 （Ｓ）－１－（７－（ピペリジン－１－カルボニル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１２６ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルボン酸（１２６ａ）の調製
アセトニトリル（４ｍｌ）、ｔ－ＢｕＯＨ（２８ｍＬ）および水（４ｍＬ）の中の２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルボアルデヒド（７９ｂ）（１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸二水素ナトリウム（０．５６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）および２－メチル－２－ブテン（２．６３ｍＬ、２３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷水浴で冷却し、水（４ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１．０５５ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温まで一晩温め、水で希釈した。得られた固形物をろ過により集め、空気中で乾燥させて、２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルボン酸（１２６ａ）（１．０３７ｇ、収率１００％、ＮＭＲデータに基づき３０％の出発物質７９ｂで汚染されている）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７７，１１．５５（２ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（１２６ｂ）の調製
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルボン酸（１２６ａ）（０．７５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７６９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８８３ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ＤＣＭ中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］、次いで［シリカ（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）０～１００％で溶出］により２回精製して、（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（１２６ｂ）（２１９ｍｇ、収率２５％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．０４（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．３９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１２．５（Ｍ＋１），５３４．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１０．５（Ｍ－１）。
ステップ３：（Ｓ）－１－（７－（ピペリジン－１－カルボニル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１２６ｃ）の調製
化合物１２６ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ＰｈＭｅ（５ｍＬ）中の（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（１２６ｂ）（２５３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（１６９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、（ｄｉ－ｔ－Ｂｕ－ＸＰｈｏｓ）（３２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨで溶出）による精製、続いて逆相クロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（７－（ピペリジン－１－カルボニル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１２６ｃ）（６ｍｇ、収率２％）のＴＦＡ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ，１ＨＤ２Ｏ交換可能），７．１５－６．９５（ｍ，３Ｈ，１ＨＤ２Ｏ交換可能），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．８６－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３１－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．２９（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．１２；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９０．６（Ｍ＋１），６１２．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：６２４．０（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：８３．３％；化合物１２６ｃの塩酸塩は、上記ステップ２からの粗反応混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］により精製し、次いで凍結乾燥することにより得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－２．９７（ｍ，１５Ｈ），２．２８－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．３２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）：５８８．３（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：９４．０９％。
スキーム１２７
Figure 2023082149000210
 （Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１２７ｂ）の調製
ステップ１：３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシベンゾニトリル（１２７ａ）の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシベンズアミド（１２５ｂ）（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．０２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロ酢酸無水物（０．０２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、真空濃縮して乾固させた。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０～２：１）で溶出］により精製して、３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシベンゾニトリル（１２７ａ）（３１ｍｇ、収率５９％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３６６．４；ＭＳ（ＥＳ－）：３６４．４。
ステップ２：（Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１２７ｂ）の調製
化合物１２７ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシベンゾニトリル（１２７ａ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカ（４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／メタノール（９：１）０～１００％で溶出］による精製の後、（Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１２７ｂ）（１０ｍｇ、収率９％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６－１０．５８（ｍ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．４４－６．３４（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．２３－１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１７．５（Ｍ＋１），４３９．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４１５．５（Ｍ－１）。
スキーム１２８
Figure 2023082149000211
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１２８ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１２８ｂ）の調製
化合物１２８ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．０２ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）および１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（１２８ａ）（０．３８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３６６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１２８ｂ）（５６６ｍｇ、収率８４％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３５．５０，－１３５．６８（ｍ），－１３９．７３，－１４１．１１（ｍ）；１９ＦＣＰＤ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３５．５９（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ），－１４０．４８（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４７．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３４５．３（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９９．３９％。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１２８ｃ）の調製
化合物１２８ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１２８ｂ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１４６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡで溶出］による精製、次いで飽和炭酸水素ナトリウムを使用した遊離塩基への変換の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１２８ｃ）（２４ｍｇ、収率２０％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝５．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．３０－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１７－１．７７（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３３．８６－－１３７．９１（ｍ），－１３９．７９－－１４３．０７（ｍ）；１９ＦＣＰＤ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３５．８９（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ），－１４１．３５（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１２．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４１０．４（Ｍ－１），４４６．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９７．９１％。
スキーム１２９
Figure 2023082149000212
 （Ｓ）－（１－（７－（（イソプロピルアミノ）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１２９ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－７－（（イソプロピルアミノ）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１２９ａ）の調製
化合物１２９ａは、スキーム１０５のステップ１で還元的アミノ化について記載した手順に従って、１－イソプロピルアミン（０．２４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６４ｍＬ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（（２９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロエタン（１０ｍL)中の２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルバルデヒド（７９ｂ）（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中の０％～５０％のＭｅＯＨで溶出）による精製の後、２－クロロ－７－（（イソプロピルアミノ）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１２９ａ）（２１７ｍｇ、収率４９％）を固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．７４（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７２．５（Ｍ＋１），４９４．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４７０．５（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－（（イソプロピルアミノ）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１２９ｂ）の調製
化合物１２９ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の２－クロロ－７－（（イソプロピルアミノ）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１２９ａ）（１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（２２１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル（４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、次いで逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－（（イソプロピルアミノ）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１２９ｂ）（８ｍｇ、収率７％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ１１．２１および１１．１８（２ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５および８．８２（２ｓ，１Ｈ），８．１２－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．２４および７．２０（２ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７７および６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．９８－３．１２（ｍ，１３Ｈ），２．１３－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．２８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５９．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５７１．６（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９６．８９％。
スキーム１３０
Figure 2023082149000213
 （Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３０ａ）の調製
化合物１３０ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（８６ａ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．１５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０～８０％酢酸エチルで溶出）による精製の後、（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３０ａ）（５０ｍｇ、４３％）の遊離塩基を白色の固体として得た。これを逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８カラム２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液（０～５０％）で溶出］により再精製し、次いで凍結乾燥して、（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３０ａ）（２０ｍｇ）のＨＣｌ塩を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２９（ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１３－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．４０－１．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９０．５（Ｍ＋１），５１２．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５２４．５（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９８．１３％。
スキーム１３１
Figure 2023082149000214
 （Ｓ）－１－（４－（（１－（３，５－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３１ａ）の調製
化合物１３１ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（２ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，５－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７２ｂ）（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．１４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，５－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３１ａ）（５０ｍｇ、収率２５％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．３１－１．８２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４４９．４；ＭＳ（ＥＳ－）：４８３．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９４．０６％。
スキーム１３２
Figure 2023082149000215
 （Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３２ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－１－（２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３２ａ）の調製
化合物１３２ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（３１ａ）（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（１．１１ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．１１ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加して調製した。これにより、（Ｓ）－１－（２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３２ａ）（１．２８ｇ、収率４６％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７１－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０７－６．９７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．１９－３．７７（ｍ，２Ｈ），２．２５－１．８６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）：２８１．３，３１７．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３２ｂ）の調製
化合物１３２ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、無水ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３２ａ）（０．３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５７ａ）（０．３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６１０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３２ｂ）（０．０３ｇ、収率６％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８４（ｍ，７Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．３４－１．８６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９６．３；ＭＳ（ＥＳ－）：５３０．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１３３
Figure 2023082149000216
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１３３ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１３３ａ）の調製
化合物１３３ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（３１ａ）（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．９６ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．１１ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、（Ｓ）－（１－（２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１３３ａ）（１．５２ｇ、収率５８％）を黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．８１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：２９２．２（Ｍ＋Ｎａ）．ＭＳ（ＥＳ－）：２６８．３（Ｍ－１），３０４．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１３３ｂ）の調製
化合物１３３ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、無水ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１３３ａ）（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５７ａ）（０．５３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（０．０９４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０７ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１３３ｂ）（１００ｍｇ、収率１２％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），４．６８－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－１．８３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４８３．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１７．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９８．９４％。
スキーム１３４
Figure 2023082149000217
 （３－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）メタノール（１３４ａ）の調製
化合物１３４ａは、スキーム７７のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の３－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（１７１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５７ｂ）（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～１００％で溶出］による精製、それに続く［（シリカ、１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～１５％のＭｅＯＨで溶出］による精製の後、（３－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）メタノール（１３４ａ）（５４ｍｇ、収率１５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２８（ｓ，２Ｈ），８．２４－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．７６－６．６８（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９５．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４７１．４（Ｍ－１）。
スキーム１３５
Figure 2023082149000218
 ２－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンズアミド（１３５ａ）の調製
化合物１３５ａは、スキーム７７のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２－カルバモイルフェニルボロン酸（１８５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５７ｂ）（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］による精製の後、２－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンズアミド（１３５ａ）（２６ｍｇ、収率７％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２５－８．１６（ｍ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．８３－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），６．７９－６．７０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８６．３（Ｍ＋１）；５０８．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度；９５．３２％。
スキーム１３６
Figure 2023082149000219
 ３－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンズアミド（１３６ａ）の調製
化合物１３６ａは、スキーム７７のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の３－カルバモイルフェニルボロン酸（１８５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５７ｂ）（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、３－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンズアミド（１３６ａ）（２５０ｍｇ、収率６９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．０９（ｍ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．８１－６．６９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０８．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：４８４．４（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度；９８．２５％。
スキーム１３７
Figure 2023082149000220
 （２－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）メタノール（１３７ａ）の調製
化合物１３７ａは、スキーム７７のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（１７１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５７ｂ）（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～１００％で溶出］による精製の後、（２－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）メタノール（１３７ａ）（６５ｍｇ、収率１８％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９５．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４７１．４（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度；９７．３１％。
スキーム１３８
Figure 2023082149000221
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１３８ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１３８ａ）の調製
化合物１３８ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１２ａ）（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．９６ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．１１ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、（Ｓ）－（１－（２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１３８ａ）（１．１７ｇ、収率４５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．８５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：２７０．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：２６８．２，３０４．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１３８ｂ）の調製
化合物１３８ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、無水ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１３８ａ）（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（５０８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、３９８ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１３８ｂ）（４１０ｍｇ、収率４６％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８２－１０．４９（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），４．７７－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．３１－１．９６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．３（Ｍ＋１），５０５．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）５１７．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度，９６．８％。
スキーム１３９
Figure 2023082149000222
 （Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３９ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－１－（２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３９ａ）の調製
化合物１３９ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１２ａ）（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（１．１１ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．１１ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加して調製した。これにより、（Ｓ）－１－（２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３９ａ）（２．２ｇ、収率８０％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－３．８７（ｍ，２Ｈ），２．３５－１．６７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）：３１７．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３９ｂ）の調製
化合物１３９ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、無水ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３９ａ）（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５７ａ）（０．５３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（０．０９４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０７ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３９ｂ）（３８ｍｇ、収率４％）を白色のＨＣｌ塩として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），４．８８－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２１－１．９９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９６．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４９４．３（Ｍ－１）。
スキーム１４０
Figure 2023082149000223
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４０ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４０ｂ）の調製
化合物１４０ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．３１ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５７ａ）（０．７９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１４０ａ）（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３９５５１－５４－７）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＭｅＯＨ中のＤＣＭ０～３０％で溶出］による精製の後、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４０ｂ）（０．５８ｇ、収率５６％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０２－７．８７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４３５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４０ｃ）の調製
化合物１４０ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、脱気トルエン（１０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４０ｂ）（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢｉＮＡＰ、０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４０ｃ）（５０ｍｇ、収率２９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（回転異性体の混合物）δ９．４４および９．２９（２ｓ，１Ｈ），８．４５－８．４２および８．４２－８．４１（２ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０５および７．９７（２ｓ，１Ｈ），７．７５および７．７３（２ｓ，１Ｈ），７．６２および７．５９（２ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７および６．９５（２ｓ，２Ｈ），５．１５および４．９９（２ｓ，１Ｈ），４．４０および４．２４（２ｓ，１Ｈ），３．９６－３．３４（ｍ，１３Ｈ），２．１４－１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７８．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４７６．３（Ｍ－１）；５１２．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１４１
Figure 2023082149000224
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４１ｄ）の調製
ステップ１：２－クロロ－７－トシル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４１ｂ）の調製
化合物１４１ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５７ａ）（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１４１ａ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５７（１），１４４－１５８；２０１４においてＳｕ，Ｑｉｂｉｎらにより報告された手順に従い調製した）から調製した。これにより、ろ過後、２－クロロ－７－トシル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４１ｂ）（１２２ｍｇ、収率７５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５５６．１（Ｍ＋１）；５７７．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４１ｃ）の調製
化合物１４１ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２－クロロ－７－トシル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４１ｂ）（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－トシル－４）－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４１ｃ）（１３０ｍｇ、収率７８％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２５－１０．０７（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．００－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），４．９８－４．７６（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．３４－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６４２．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：６１８．４（Ｍ－１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４１ｄ）の調製
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（７－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４１ｃ）（６５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０２５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］により精製し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＣＨ３ＣＮで溶出］によりさらに精製して、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４１ｄ）（３２０ｍｇ、収率６６％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４２（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．８９（ｍ，４Ｈ），４．４６－４．２４（ｍ，４Ｈ，１ＨｉｓＤ２Ｏ交換可能），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．９２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）４６４．６（Ｍ－１）；５００．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度，９７．９４％。
スキーム１４２
Figure 2023082149000225
 （Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４２ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－１－（７－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４２ａ）の調製
化合物１４２ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２－クロロ－７－トシル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４１ｂ）（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（９３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（７－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４２ａ）（８０ｍｇ、収率４７％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３１－９．９２（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２４－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５－６．８３（ｍ，４Ｈ），４．５７－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６３３．３（Ｍ＋１）；６５６．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：６３１．４（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４２ｂ）の調製
化合物１４２ｂは、スキーム１４１のステップ３に記載の手順に従って、Ｃｓ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（７－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４２ａ）（５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（４－（（１－３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４２ｂ）（２８ｍｇ、収率７４％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．６８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．１４－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．６８（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，７Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７９．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４７７．４（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度，９７．２２％。
スキーム１４３
Figure 2023082149000226
 （Ｓ）－１－（８－イソプロポキシ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４３ｈ）の調製
ステップ１：３－イソプロポキシ－２－ニトロ安息香酸イソプロピル（１４３ｂ）の調製
ＤＭＦ（４０．０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－２－ニトロ－安息香酸（１４３ａ）（１０．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（３０．１４ｇ、２１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（１３．０９ｍＬ、７７．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４時間還流攪拌し、激しく攪拌しながら氷水に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、３－イソプロポキシ－２－ニトロ安息香酸イソプロピル（１４３ｂ）（８ｇ、５５％）を茶色の液体として得て、これをさらに精製することなくそのまま使用した；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９０－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．５７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，４．０Ｈｚ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６８（Ｍ＋１）。
ステップ２：３－イソプロポキシ－２－ニトロ安息香酸（１４３ｃ）の調製
メタノール（３２ｍＬ）中の３－イソプロポキシ－２－ニトロ安息香酸イソプロピル（１４３ｂ）（８．０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（３２．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５．９ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を０℃で１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、得られた固体をろ過により収集し、４０℃で真空オーブンにおいて乾燥させて、３－イソプロポキシ－２－ニトロ安息香酸（１４３ｃ）（５．５ｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７６－７．４０（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２２４．０（Ｍ－１）。
ステップ３：２－アミノ－３－イソプロポキシ安息香酸（１４３ｄ）の調製
エタノール（６０ｍＬ）中の３－イソプロポキシ－２－ニトロ安息香酸（１４３ｃ）（５．５ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、水素バルーンを使用して室温で１２時間水素化した。反応混合物をセライトベッドでろ過してＰｄ／Ｃを除去した。ろ液を乾燥するまで濃縮して、２－アミノ－３－イソプロポキシ安息香酸（１４３ｄ）（３．５ｇ、７４％）を黄色がかった固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：１９４．０（Ｍ－１）。
ステップ４：８－イソプロポキシキナゾリン－２，４－ジオール（１４３ｅ）の調製
酢酸（９６．２５ｍＬ）中の２－アミノ－３－イソプロポキシ安息香酸（１４３ｄ）（３．５ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、尿素（１４．９９ｇ、２４８．０８ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮乾固させた。残渣を水（２５０ｍＬ）で希釈し、得られた固体をろ過により回収し、真空乾燥して、８－イソプロポキシキナゾリン－２，４－ジオール（１４３ｅ）（１．８ｇ、４２％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２１９．０（Ｍ－１）。
ステップ５：２，４－ジクロロ－８－イソプロポキシキナゾリン（１４３ｆ）の調製
室温のトルエン（９ｍＬ）中の８－イソプロポキシキナゾリン－２，４－ジオール（１４３ｅ）（１．５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２７．０８ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（９ｍＬ）を添加し、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を激しく撹拌しながら氷水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ｎ－ヘキサン中の酢酸エチル（０～５％）で溶出］により精製して、２，４－ジクロロ－８－イソプロポキシキナゾリン（１４３ｆ）（０．８ｇ、４６％）を黄色がかった固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８４－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ６：２－クロロ－８－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（１４３ｇ）の調製
化合物１４３ｇは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（２．０３ｍＬ、１５．７１ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシ－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミン（５７ａ）（０．９６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、遊離塩基）を使用して、ＩＰＡ（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－８－イソプロポキシキナゾリン（１４３ｆ）（１．０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－８－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（１４３ｇ）（６００ｍｇ、３３％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄｔ，Ｊ＝１９．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．８，８．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７０．０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９８．６３％。
ステップ７：（Ｓ）－１－（８－イソプロポキシ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４３ｈ）の調製
化合物１４３ｈは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－８－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（１４３ｇ）（３５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリンアミド（０．４２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～４０％メタノールで溶出）による精製の後、化合物（１４３ｈ）（０．０６ｇ、１５％）をオフホワイトの固体として得た。白色の固体を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび水中の０．１％ＨＣｌ（０～５０％）で溶出］により再精製して、（Ｓ）－１－（８－イソプロポキシ）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４３ｈ）（６０ｍｇ）を黄色のＨＣｌ塩として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），６．９９（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），４．９５－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８５（ｍ，７Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．３７－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．１７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５７０．３（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム１４４
Figure 2023082149000227
 （Ｓ）－（１－（８－イソプロポキシ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４４ａ）の調製
化合物１４４ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－８－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（１４３ｇ）（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．６４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～４０％メタノールで溶出）による精製の後、化合物（１４４ａ）（７０ｍｇ、２０％）をオフホワイトの固体として得た。固体を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび水中の０．１％ＨＣｌ（０～５０％）で溶出）により再精製し、（Ｓ）－（１－（８－イソプロポキシ）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４４ａ）（８０ｍｇ）を黄色の塩酸塩として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（回転異性体の混合物）δ１０．３５および１０．１１（２ｓ，１Ｈ），８．２６および８．１３（ｓ，２Ｈ），８．０９および８．０６（２ｓ，１Ｈ），７．１２および７．１０（２ｓ，１Ｈ），７．０６－６．８９（ｍ，４Ｈ），４．８７－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２３－３．４６（ｍ，１４Ｈ），２．２９－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３１および１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３５．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５３３．４（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：９６．１５％。
スキーム１４５
Figure 2023082149000228
 （Ｓ）－（１－（７－イソプロポキシ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４５ｈ）の調製
ステップ１：４－イソプロポキシ－２－ニトロ安息香酸イソプロピル（１４５ｂ）の調製
化合物１４５ｂは、スキーム１４３のステップ１に記載の手順に従って、炭酸カリウム（３０．１４ｇ、２１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（１３．０９ｍＬ、７７．０４ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２－ニトロ安息香酸（１４５ａ）（１０．０ｇ、５４．６０ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、４－イソプロポキシ－２－ニトロ安息香酸イソプロピル（１４５ｂ）（８ｇ、５５％）を茶色の液体として得て、これをさらに精製することなくそのまま使用した；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８３－７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５０－７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１４（ｄ，１２Ｈ）；ＭＳＥＳ（＋）：２６８（Ｍ＋１）。
ステップ２：４－イソプロポキシ－２－ニトロ安息香酸（１４５ｃ）の調製
化合物１４５ｃは、スキーム１４３のステップ２に記載の手順に従って、水酸化ナトリウム（５．９ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ）を使用して、メタノール（３２ｍＬ）および水（３２ｍＬ）中の４－イソプロポキシ－２－ニトロ安息香酸イソプロピル（１４５ｂ）（８．０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、４－イソプロポキシ－２－ニトロ安息香酸（１４５ｃ）（５．５ｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８８－７．８３（ｄ，１Ｈ）．７．４９－７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７６（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２４（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２２４．０（Ｍ－１）。
ステップ３：２－アミノ－４－イソプロポキシ安息香酸（１４５ｄ）の調製
化合物１４５ｄは、スキーム１４３のステップ３に記載の手順に従って、４－イソプロポキシ－２－ニトロ安息香酸（１４５ｃ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－アミノ－４－イソプロポキシ安息香酸（１４５ｄ）（３．５ｇ、７３％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５５－８．１０（ｄ，２Ｈ），７．３３－７．３０（ｄ，１Ｈ），６．９９－６．６６（ｄ，１Ｈ），６．５０－６．４５（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５１（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２７（ｄ，６Ｈ）；ＭＳＥＳ（－）：１９４．０（Ｍ－１）。
ステップ４：７－イソプロポキシキナゾリン－２，４－ジオール（１４５ｅ）の調製
化合物１４５ｅは、スキーム１４３のステップ４に記載の手順に従って、尿素（１４．９９ｇ、２４８．０８ｍｍｏｌ）を使用して、酢酸（９６．２５ｍＬ）中の２－アミノ－４－イソプロポキシ安息香酸（１４５ｄ）（３．５ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、７－イソプロポキシキナゾリン－２，４－ジオール（１４５ｅ）（１．８ｇ、４６％）を茶色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ－）：２１９．２（Ｍ－１）。
ステップ５：２，４－ジクロロ－７－イソプロポキシキナゾリン（１４５ｆ）の調製
化合物１４５ｆは、スキーム１４３のステップ５に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２７．０８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（９ｍＬ）を使用して、トルエン（９ｍＬ）中の７－イソプロポキシキナゾリン－２，４－ジオール（１４５ｅ）（１．５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ｎ－ヘキサン中の酢酸エチル（０～５％）で溶出］による精製の後、２，４－ジクロロ－７－イソプロポキシキナゾリン（１４５ｆ）（０．８ｇ、４６％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１７－８．１４（ｄ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，２Ｈ），４．９８－４．９４（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３６（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５８．０（Ｍ＋１）。
ステップ６：２－クロロ－７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（１４５ｇ）の調製
化合物１４５ｇは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（２．０３ｍＬ、１５．７１ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシ－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミン（５７ａ）（０．９６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を使用して、ＩＰＡ（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－イソプロポキシキナゾリン（１４５ｆ）（１．０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（１４５ｇ）（０．６ｇ、３３％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．６４－８．６１（ｄ，１Ｈ）．８．２１－８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），４．８７－４．８３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ）．３．７０（ｓ，３Ｈ），１．３５－１．３３（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４６８．０（Ｍ－１）。
ステップ７：（Ｓ）－（１－（７－イソプロポキシ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４５ｈ）の調製
化合物１４５ｈは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（１４５ｇ）（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．３８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～４０％メタノールで溶出）による精製の後、化合物（１４５ｈ）（０．１１ｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。白色の固体を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび水中の０．１％ＨＣｌ（０～５０％）で溶出］により再精製して、（Ｓ）－（１－（７－イソプロポキシ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４５ｈ）（９０ｍｇ）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．８４－６．６１（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｐ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．１８（ｍ，３Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５３５．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５３３．４（Ｍ－１）。
スキーム１４６
Figure 2023082149000229
 ３－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ベンズアミド（１４６ａ）の調製
化合物１４６ａは、スキーム７７のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサンおよび水（１０ｍＬ、４：１）中の３－カルバモイルフェニルボロン酸（８９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８４ａ）（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過、次いで固体の乾燥により、３－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ベンズアミド（１４６ａ）（８５ｍｇ、収率４７％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．０８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２５．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：５０１．２（Ｍ－１）。
スキーム１４７
Figure 2023082149000230
 （Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４７ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４７ａ）の調製
化合物１４７ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（１．２１ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．５７ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を添加して調製した。これにより、（Ｓ）－１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４７ａ）（２．２ｇ、収率７８％）を白色の固体として得た；；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８５－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．６４（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．４４－１．７５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３００．３，３０２．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４７ｂ）の調製
化合物１４７ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、無水トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４７ａ）（０．３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５７ａ）（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢｉＮＡＰ、０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．３３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、次いで凍結乾燥の後、（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４７ｂ）（０．０４ｇ、収率６％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７－６．７８（ｍ，５Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６５－６．５９（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，９Ｈ），３．２６－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３６－１．５６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４７９．３（Ｍ＋１），５０１．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１３．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１４８
Figure 2023082149000231
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４８ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４８ａ）の調製
化合物１４８ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１．５７ｍＬ、１５．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８．３２ｍＬ、４７．６を使用して、２－プロパノール（３０ｍＬ）中の２，４－ジクロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１ａ）（３ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、（Ｓ）－（１－（２－クロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４８ａ）（３．０７ｇ、収率７６％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），４．５８－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝２７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝２７．９Ｈｚ，４Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４８ｂ）の調製
化合物１４８ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、無水トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４８ａ）（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５７ａ）（０．３４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢｉＮＡＰ、０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．３４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、次いで凍結乾燥の後、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４８ｂ）（８０ｍｇ、収率１４％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２０－３．４２（ｍ，１３Ｈ），２．２６－１．８６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６７．３（Ｍ＋１），４８９．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５０１．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１４９
Figure 2023082149000232
 （Ｓ）－（１－（６－ベンジル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４９ｃ）の調製
ステップ１：６－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４、３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４９ｂ）の調製
化合物１４９ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（２．３８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１．１７ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１５ｍＬ）中の６－ベンジル－２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１４９ａ）（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、６－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４９ｂ）（３２０ｍｇ、収率１９％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０７．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５４１．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（６－ベンジル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４９ｃ）の調製
化合物１４９ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（２ｍＬ）中の６－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４９ｂ）（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（１２ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０（０～４０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（６－ベンジル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４９ｃ）（１３１ｍｇ、収率９７％）を淡褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．０９（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），５．３１－４．８０（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．１３（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，７Ｈ），３．７９－３．５１（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．７５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７２．４（Ｍ＋１），５９４．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５７０．５（Ｍ－１）。
スキーム１５０
Figure 2023082149000233
 （Ｓ）－（１－（５－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１５０ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（５－クロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１５０ｂ）の調製
化合物１５０ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．２４ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の５，７－ジクロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（１５０ａ）（５００ｍｇ、１５．８７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１３４７９－８８－４）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＭｅＯＨで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（５－クロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１５０ｂ）（０．３３ｇ、収率５０％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｑ，Ｊ＝５．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．２０－１．８３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：２９３．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（５－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１５０ｃ）の調製
化合物１５０ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、無水トルエン（７ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（５－クロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１５０ｂ）（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５７ａ）（０．１９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢｉＮＡＰ、０．０４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、次いで凍結乾燥の後、（Ｓ）－（１－（５－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１５０ｃ）（０．０３ｇ、収率１０％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），５．１９－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．５５（ｍ，１１Ｈ），２．１５－１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１８．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９５．６１％。
スキーム１５１
Figure 2023082149000234
 （Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１５１ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－１－（２－クロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１５１ａ）の調製
化合物１５１ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（４８２ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２１ｍＬ、１２．６９ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１６ｍＬ）中の２，４－ジクロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１ａ）（８００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、（Ｓ）－１－（２－クロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１５１ａ）（６００ｍｇ、収率５３％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（回転異性体の混合物）δ８．３３，８．２５（２ｓ，１Ｈ），７．５８，７．５３（２ｓ，１Ｈ），７．１３，７．０５（２ｓ，１Ｈ），６．９６（２ｓ，１Ｈ），４．８７，４．５２（２ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．３８－１．７０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６７．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：３０１．２，３０３．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１５１ｂ）の調製
化合物１５１ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、無水トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１５１ａ）（０．３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５７ａ）（０．３２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢｉＮＡＰ、１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．３２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出）、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、次いで凍結乾燥の後、（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１５１ｂ）（６０ｍｇ、収率１０％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ１０．９４および１０．７８（２ｓ，１Ｈ），８．７９および８．６８（２ｓ，１Ｈ），８．４３および８．３３（２ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４および７．７９（２ｓ，１Ｈ），７．６０および７．２６（２ｓ，１Ｈ），７．２１および７．１４（２ｓ，２Ｈ），７．１０および７．０９（２ｓ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．０１および４．８０－４．６８（２ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９２および３．８８（２ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．４３－１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８０．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４７８．４（Ｍ－１）。
スキーム１５２
Figure 2023082149000235
 （Ｓ）－１－（６－ベンジル－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４）５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１５２ａ）の調製
化合物１５２ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（３ｍＬ）中の６－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４９ｂ）（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（８１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（１２ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０（０～４０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（６－ベンジル－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１５２ａ）（９０ｍｇ、収率６５％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．２４（ｍ，５Ｈ），７．２０－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８０（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８４（ｍ，７Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．７６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８５．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５８３．４（Ｍ－１）。
スキーム１５３
Figure 2023082149000236
 （Ｓ）－（１－（７－ベンジル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１５３ｃ）の調製
ステップ１：７－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５３ｂ）の調製
化合物１５３ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（２．３８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５７ａ）（１．１７ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１５ｍＬ）中の７－ベンジル－２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１５３ａ）（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１０５９７３５－３４－０）から調製した。これにより、７－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５３ｂ）（３５０ｍｇ、収率２０％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．２３（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０７．３（Ｍ＋１），５２９．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５４１．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－ベンジル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１５３ｃ）の調製
化合物１５３ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（２ｍＬ）中の７－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５３ｂ）（１５０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２５ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０（０～４０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－ベンジル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１５３ｃ）（１１０ｍｇ、収率６５％）をオレンジ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．３３－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．７２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５７２．４（Ｍ＋１），５９４．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５７０．４（Ｍ－１），６０６．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１５４
Figure 2023082149000237
 （Ｓ）－１－（７－ベンジル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１５４ａ）の調製
化合物１５４ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（４ｍＬ）中の７－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５３ｂ）（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（１０１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（１２ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０（０～４０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（７－ベンジル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１５４ａ）（１００ｍｇ、収率５８％）をオレンジ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８３－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８５．４（Ｍ＋１），６０７．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５８３．４（Ｍ－１）。
スキーム１５５
Figure 2023082149000238
 （Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１５５ａ）の調製
化合物１５５ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（４０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８４ａ）（８００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（２．１８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．６２７ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～１０％メタノールで溶出）による精製の後、化合物（１５５ａ）（０．４３ｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た。その固体を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび水中の０．１％ＨＣｌ（０～５０％）で溶出）により再精製し、（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１５５ａ）（２３２ｍｇ）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，７Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．３８－１．８６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９６．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４９４．４（Ｍ－１），５３０．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１５６
Figure 2023082149000239
 ２－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５６ａ）の調製
化合物１５６ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５７ｂ）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０９ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（１２ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０（０～３０％）で溶出］による精製の後、２－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５６ａ）（０．０３ｇ、収率１９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．９１（ｑ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４３６．４（Ｍ＋１）。
スキーム１５７
Figure 2023082149000240
 ２－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ベンズアミド（１５７ａ）の調製
化合物１５７ａは、スキーム７７のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサンおよび水（１０ｍＬ、４：１）中の２－カルバモイルフェニルボロン酸（８９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８４ａ）（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過、次いで固体の乾燥の後、２－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ベンズアミド（１５７ａ）（２３ｍｇ、収率１３％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０３．３（Ｍ＋１）；５２５．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）５０１．３（Ｍ－１）。
スキーム１５８
Figure 2023082149000241
 （Ｓ）－１－（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１５８ｂ）の調製
ステップ１：５－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン（１５８ａ）の調製
化合物１５８ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（０．４６ｇ、１．６ｍｍｏｌ、遊離塩基）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の５，７－ジクロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（１５０ａ）（０．３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（４０ｇ）、ＤＣＭ中のメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、５－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン（１５８ａ）（０．４１ｇ、収率６７％）を茶色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４１．２および４４３．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４１７．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１５８ｂ）の調製
化合物１５８ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（５ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン（１５８ａ）（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．０５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（２５ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０（０～３０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１５８ｂ）（０．０４ｇ、収率５２％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：（２つの回転異性体の混合物）δ９．７９および９．２６（２ｓ，１Ｈ），８．８５および８．５２（２ｓ，１Ｈ），８．１８および８．０９（２ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４６－６．７９（ｍ，４Ｈ），４．５６－４．３７および４．３６－４．２９（２ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，７Ｈ），３．７２および３．６９（２ｓ，３Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．３７－１．８３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９７．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５３１．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１５９
Figure 2023082149000242
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１５９ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１５９ａ）の調製
化合物１５９ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１４１ａ）（１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィーに［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］よる精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１５９ａ）（８６５ｍｇ、収率７３％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．１０－４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４０７．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）４４１．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－トシル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１５９ｂ）の調製
化合物１５９ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエンおよびｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ、５：１）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１５９ａ）（６２０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１０８５ｍｇ、３．０５、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、３２７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２４１ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ＤＣＭ中の０～６０％のＤＭＡ８０で溶出］、［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ０～１０％で溶出］による２回の精製の後、（Ｓ）－（１－（７－トシル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１５９ｂ）（１９８ｍｇ、収率２１％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６８－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．５５（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．５６－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．４７（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６２０．８（Ｍ＋１）；６４２．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：６１８．４（Ｍ－１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１５９ｃ）の調製
化合物１５９ｃは、スキーム１４１のステップ３に記載の手順に従って、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ、３：２）中の（Ｓ）－（１－（７－トシル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１５９ｂ）（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］による精製、それに続く分取ＨＰＬＣ［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１５９ｃ）（２６ｍｇ、収率２３％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．４０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．７２－６．６２（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．３８（ｍ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．０６－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．９２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６６．３（Ｍ＋１），４８８．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：４６４．４（Ｍ－１），５００．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１６０
Figure 2023082149000243
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６０ｄ）の調製
ステップ１：２－クロロ－５－トシル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６０ｂ）の調製
化合物１６０ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（４．５９ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５７ａ）（４．１７ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１６０ａ）（３ｇ、８．７７ｍｍｏｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５７（１），１４４－１５８；２０１４においてＳｕ，Ｑｉｂｉｎらによって報告された手順に従って調製した）から調製した。これにより、ろ過後、２－クロロ－５－トシル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６０ｂ）（１．０３ｇ、収率２１％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５５．２（Ｍ＋１）；５７７．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（５－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６０ｃ）の調製
化合物１６０ｃは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－トシル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６０ｂ）（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（２１９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３７８ｍＬ、２．１６２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（５－トシル－４）－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６０ｃ）（１６６ｍｇ、収率３７％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８０（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，５Ｈ），３．３４－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６２０．４（Ｍ＋１）；６４２．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：６１８．３（Ｍ－１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６０ｄ）の調製
化合物１６０ｄは、スキーム１４１のステップ３に記載の手順に従って、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ、３：２）中の（Ｓ）－（１－（５－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６０ｃ）（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～１００％で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６０ｄ）（３８ｍｇ、収率４２％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．６９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．７８－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．６２－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６６．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４６４．４（Ｍ－１）。
スキーム１６１
Figure 2023082149000244
 （Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１６１ａ）の調製
化合物１６１ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４０ｂ）（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．０５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１６１ａ）（２６ｍｇ、収率３７％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：（２つの回転異性体の混合物）δ９．４３および９．２６（２ｓ，１Ｈ），８．４７および８．４６（２ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１１および７．９８（２ｓ，１Ｈ），７．８３および７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３７および７．２８（２ｓ，１Ｈ），７．１８－６．８４（ｍ，３Ｈ），４．５２および４．３３（２ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４および３．８９（２ｓ，６Ｈ），３．８３－３．５７（ｍ，５Ｈ），２．３８－２．１９および２．０８－１．８７（２ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９１．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ－）：５２５．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１６２
Figure 2023082149000245
 （Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１６２ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－１－（５－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１６２ａ）の調製
化合物１６２ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－トシル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６０ｂ）（３２７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（２６９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］；［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ０～２０％で溶出］による２回の精製の後、（Ｓ）－１－（５－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１６２ａ）（１６２ｍｇ、収率４４％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．００－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－６．８０（ｍ，４Ｈ；２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．７４（ｍ，８Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．７９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６３３．２（Ｍ＋１）；６５５．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：６３１．５（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１６２ｂ）の調製
化合物１６２ｂは、スキーム１４１のステップ３に記載の手順に従って、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ、３：２）中の（Ｓ）－１－（５－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１６２ａ）（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～１００％で溶出］、［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～６０％のＤＭＡ８０で溶出］による２回の精製、次いでＣＨ３ＣＮ中の１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を使用した遊離塩基のＨＣｌ塩への変換の後、（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１６２ｂ）（３０ｍｇ、収率３１％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１２．０２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１１．１４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．２６－７．１６（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７９．４（Ｍ＋１），５０１．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：５１３．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１６３
Figure 2023082149000246
 ２－（ピロリジン－１－イル）－７－トシル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６３ａ）の調製
化合物１６３ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２－クロロ－７－トシル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４１ｂ）（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（６２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］による精製の後、２－（ピロリジン－１－イル）－７－トシル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６３ａ）（６５ｍｇ、収率７６％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．９６（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．７５－３．５０（ｍ，７Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９０．３（Ｍ＋１）；６１２．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：５８８．５（Ｍ－１）。
スキーム１６４
Figure 2023082149000247
 （Ｓ）－（１－（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６４ａ）の調製
化合物１６４ａは、スキーム２に記載の手順に従って、プロパノール（５ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン（１５８ａ）（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０９ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６４ａ）（３１ｍｇ、収率２３％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８４－９．２９（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０－７．７８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），５．０８－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．２２（ｍ，１３Ｈ），２．１１－１．７８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４８２．３（Ｍ－１）；５１８．２（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９４．３７％。
スキーム１６５
Figure 2023082149000248
 （Ｓ）－（１－（７－ベンジル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６５ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（７－ベンジル－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６５ａ）の調製
化合物１６５ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（３４４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５ｍＬ）中の７－ベンジル－２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１５３ａ）（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－ベンジル－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６５ａ）（１．１３ｇ、収率９３％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４５－７．１７（ｍ，５Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．４０－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－ベンジル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６５ｂ）の調製
化合物１６５ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（７－ベンジル－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６５ａ）（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３１３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢｉＮＡＰ、１０４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１１５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－ベンジル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６５ｂ）（２３５ｍｇ、収率４９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７４－１１．６０（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．２０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２６－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．７６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７２．４（Ｍ＋１），５９４．３（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム１６６
Figure 2023082149000249
 （Ｓ）－１－（７－ベンジル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１６６ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－１－（７－ベンジル－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１６６ａ）の調製
化合物１６６ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、２－プロパノール（５ｍＬ）中の７－ベンジル－２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１５３ａ）（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（３８８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（７－ベンジル－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１６６ａ）（１．１ｇ、収率８７％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４３－７．２４（ｍ，６Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．４９－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７２（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（７－ベンジル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１６６ｂ）の調製
化合物１６６ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（７－ベンジル－２－クロロ－５，６，７８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１６６ａ）（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（４０２ｍｇ、１．６１、遊離塩基）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢｉＮＡＰ、１３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１４８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（７－ベンジル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１６６ｂ）（１０５ｍｇ、収率１７％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．１１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６３－７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．７４－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．３６－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８２－３．４７（ｍ，５Ｈ），３．４７－３．００（ｍ，４Ｈ），２．３８－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．６９（ｍ，３Ｈ）；遊離塩基：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２４（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．７２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８５．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：６１９．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１６７
Figure 2023082149000250
 （Ｓ）－５－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンゾニトリル（１６７ｆ）の調製
ステップ１：５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンゾニトリル（１６７ｅ）の調製
化合物１６７ｅは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．３８ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）および５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンゾニトリル塩酸塩（１６７ｄ）（１．０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（６７０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンゾニトリル（１６７ｅ）（１．０３ｇ、収率２１％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．３５－７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－５－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンゾニトリル（１６７ｆ）の調製
化合物１６７ｆは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１２ｍＬ）中の５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンゾニトリル（１６７ｅ）（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（７７０ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、酢酸エチル中のメタノール０～１０％で溶出］による精製の後、（Ｓ）－５－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンゾニトリル（１６７ｆ）（５０ｍｇ、収率１４％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３８（ｍ，３Ｈ），２．０８－１．７４（ｍ，４Ｈ）。
スキーム１６８
Figure 2023082149000251
 ４－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－アミン（１６８ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（１６８ａ）の調製
化合物１６８ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、２－プロパノール（３０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（１．０２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．４９ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．５２ｍＬ、１０．８７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、２－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（１６８ａ）（５５０ｍｇ、収率４５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２：４－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－アミン（１６８ｂ）の調製
化合物１６８ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（１６８ａ）（０．５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（８４０ｍｇ、３．３７、遊離塩基）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢｉＮＡＰ、２８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１９５ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３０８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］；［シリカ（２５ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／メタノール（９：１）０～１００％］で溶出］による２回の精製、次いで逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］の後、４－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－アミン（１６８ｂ）（２１ｍｇ、収率２％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８３－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．１５－１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３６．３（Ｍ＋１），４５８．３（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム１６９
Figure 2023082149000252
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６９ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６９ｂ）の調製
化合物１６９ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．３１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（０．８６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０）中の２，４－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１６９ａ）（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１２６７２８－２０－９）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（４０ｇ）、ＤＣＭ中のメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６９ｂ）（０．７ｇ、収率６８％）を褐色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３５．７（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４１１．３＆４１３．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６９ｃ）の調製
化合物１６９ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６９ｂ）（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１１ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（２５ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０（０～３０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６９ｃ）（０６ｍｇ、収率３５％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：（２つの回転異性体の混合物として）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７０および１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．８８および８．８６（２ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１－８．６３（ｍ，１Ｈ），８．３２－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１３および８．０４（２ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．５９および５．０１－４．８８（２ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４０および４．３３－４．１７（２ｍ，１Ｈ），３．９９－３．３５（ｍ，１３Ｈ），２．１４－１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７８．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１２．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１７０
Figure 2023082149000253
 （Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７０ａ）の調製
化合物１７０ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６９ｂ）（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（１２４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０（０～３０％）で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、Ｃ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７０ａ）（３１ｍｇ、収率１７％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９３（ｓ，１Ｈ），９．６０－９．２０（ｍ，１Ｈ），９．０１－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．８１（ｍ，７Ｈ），３．７９－３．６４（ｍ，４Ｈ），２．４０－１．８８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９１．３（Ｍ＋１），５１３．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４８９．４（Ｍ－１），５２５．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９７．９６％。
スキーム１７１
Figure 2023082149000254
 （Ｓ）－１－（７－イソプロポキシ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７１ａ）の調製
化合物１７１ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（１４５ｇ）（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．６５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～４％のメタノールで溶出）による精製の後、化合物（１７１ａ）（０．２８ｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。その固体を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび水中の０．１％ＨＣｌ（０～５０％）で溶出］により再精製して、（Ｓ）－１－（７－イソプロポキシ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７１ａ）（３４ｍｇ）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．０８－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，７Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），２．３８－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４８．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５８２．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９７．９０％。
スキーム１７２
Figure 2023082149000255
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７２ａ）の調製
化合物１７２ａは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（０．９１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（８ａ）（８６０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．７７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．５２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（８０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７２ａ）（３７０ｍｇ、収率２７％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．４９（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．３４（ｍ，４Ｈ），２．２６－１．６５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７６．３（Ｍ＋１），３９８．３（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム１７３
Figure 2023082149000256
 （Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７３ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－１－（２－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７３ａ）の調製
化合物１７３ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１４１ａ）（１．５４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．５１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１８ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（２－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７３ａ）（６００ｍｇ、収率３２％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ－）：４１８．４（Ｍ－１），４５４．２，４５６．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（７－トシル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７３ｂ）の調製
化合物１７３ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７３ａ）（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（８４８ｍｇ、２．３８、遊離塩基）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６３．９、０．１２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓパラダサイクル（６４．８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７７６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］；［シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）０～１００％で溶出］による２回の精製の後、（Ｓ）－１－（７－トシル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７３ｂ）（４２０ｍｇ、収率５６％）をオフホワイト固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６５－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１４－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ，１ＨｉｓＤ２Ｏ交換可能），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－６．９１（ｍ，３Ｈ，１ＨｉｓＤ２Ｏ交換可能），６．８４－６．６８（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．８７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６３３．３（Ｍ＋１），６５５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ３：（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７３ｃ）の調製
化合物１７３ｃは、スキーム１４１のステップ３に記載の手順に従って、Ｃｓ２ＣＯ３（３４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ、１：１）中の（Ｓ）－１－（７－トシル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７３ｂ）（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～１００％で溶出］；［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～６０％のＤＭＡ８０で溶出］による２回の精製の後、化合物１７３ｃの遊離塩基を得た。この遊離塩基を、ＨＣｌ（１Ｎ、２ｍＬ）の存在下でＣＨ３ＣＮ中において３０分間撹拌し、凍結乾燥後に、（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７３ｃ）（３９ｍｇ、収率２３％）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．７５および１０．３３（２ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．７３（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．４８および７．３４（２ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．２１－６．９４（ｍ，４Ｈ，ｐａｒｔｉａｌｌｙＤ２Ｏ交換可能），６．７０および６．４９（２ｂｓ，１Ｈ），４．９２－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，７Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７９．４（Ｍ＋１），５０１．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：５１３．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１７４
Figure 2023082149000257
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７４ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７４ａ）の調製
化合物１７４ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１６９ａ）（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ジクロロメタン中のＭｅＯＨで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７４ａ）（０．４６ｇ、収率７０％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６５．３（Ｍ＋１），２８７．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２６３．２（Ｍ－１），２９９．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７４ｂ）の調製
化合物１７４ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７４ａ）（０．２５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、遊離塩基）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢｉＮＡＰ、０．０７１ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７４ｂ）（３１ｍｇ、収率７％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），５．１７－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．５５（ｍ，１３Ｈ），２．２１－１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７８．３（Ｍ＋１），５００．３（Ｍ＋Ｎａ）．ＨＰＬＣ純度：９６．９４％。
スキーム１７５
Figure 2023082149000258
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７５ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７５ａ）の調製
化合物１７５ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７９ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１４０ａ）（０．３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０～３０％で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７５ａ）（０．２１ｇ、収率５３％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６５．３（Ｍ＋１），２８７．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２６３．３＆２６５．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７５ｂ）の調製
化合物１７５ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７５ａ）（０．２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、遊離塩基）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢｉＮＡＰ、０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］、次いで逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７５ｂ）（３３ｍｇ、収率９％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．７７－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．５９（ｍ，４Ｈ），２．３４－１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７８．３（Ｍ＋１），５００．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１２．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９７．１６％。
スキーム１７６
Figure 2023082149000259
 （Ｒ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７６ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７６ａ）の調製
化合物１７６ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（２．０ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．４５ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（８０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルとメタノールの９：１混合物で溶出］の後、（Ｒ）－１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７６ａ）（３．８５ｇ、収率９１％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８３－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２２－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．４３－１．７２（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７６ｂ）の調製
化合物１７６ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７６ａ）（０．５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（７００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．４０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（８０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ１８、１５０ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７６ｂ）（３９４ｍｇ、収率４３．８％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６６－９．４６，９．４６－９．２７（２ｍ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），７．９０，７．８５（２ｓ，１Ｈ），７．７８－７．６７，７．６７－７．５７（２ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．８２，４．７５－４．５９（２ｍ，１Ｈ），４．３３－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．７５（ｍ，７Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３０－１．８１（ｍ，４Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．５５，７．８７－７．７２（２ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．５０（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．６１，４．９４－４．８８（２ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３２－１．９１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７９．４（Ｍ＋１），５０１．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５１３．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１７７
Figure 2023082149000260
 （Ｓ）－（１－（６－ベンジル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７７ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（６－ベンジル－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７７ａ）の調製
化合物１７７ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５ｍＬ）中の６－ベンジル－２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１４９ａ）（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、クロロホルム中のＤＭＡ８０（０～５０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（６－ベンジル－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７７ａ）（５１１ｍｇ、収率８４％）を油として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４０－７．１８（ｍ，５Ｈ），４．７９－４．６３（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．３７－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（６－ベンジル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７７ｂ）の調製
化合物１７７ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（６－ベンジル－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７７ａ）（０．３３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１９５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８９０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（８０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（６－ベンジル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７７ｂ）（１４０ｍｇ、収率２７％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５０－１１．７３（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．６１－１０．０７（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５８－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５５－７．４２（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），４．６７－４．３０（ｍ，７Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８３－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３７－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．７５（ｍ，４Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），４．６５－４．３６（ｍ，７Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．７０－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．１４－１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７２．４（Ｍ＋１），５９５．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：６０６．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．１７％。
スキーム１７８
Figure 2023082149000261
 Ｎ－（ナフタレン－２－イル）－１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（１７８ｂ）の調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－ブロモナフタレン（１７８ａ）（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、４０ｍＬバイアル中）の溶液に、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１８１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓパラダサイクル（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３９３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで完全に脱気し、９５℃で１２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、ろ過して無機固体を除去した。ろ液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～６０％のＤＭＡ８０で溶出］で２回精製して、化合物１７８ｂを遊離塩基として得た。その遊離塩基を、ＨＣｌ（１Ｎ、２ｍＬ）の存在下でＣＨ３ＣＮ中において３０分間撹拌して、凍結乾燥後にＮ－（ナフタレン－２－イル）－１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（１７８ｂ）（２６ｍｇ、収率１４％）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．０２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．８７－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３７６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）４１０．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１７９
Figure 2023082149000262
 Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－２－アミン（１７９ｂ）の調製
化合物１７９ｂは、スキーム１７８に記載の手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中の２－クロロキノリン（１７９ａ）（７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１７１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓパラダサイクル（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２９９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）０～１００％で溶出］の後、Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－２－アミン（１７９ｂ）（１３８ｍｇ、収率８０％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２１－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７．３（Ｍ＋１）；３９９．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：３７５．３（Ｍ－１）。
スキーム１８０
Figure 2023082149000263
 （Ｓ）－（１－（５－トシル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８０ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８０ａ）の調製
化合物１８０ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ＩＰＡ（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１６０ａ）（１．２３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．３６ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８０ａ）（１．２１ｇ、収率８３％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．６１－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（５－トシル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８０ｂ）の調製
化合物１８０ｂは、スキーム１７８に記載の手順に従って、ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８０ａ）（３５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３２２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓパラダサイクル（３９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５６１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ＤＣＭ中の０～６０％のＤＭＡ８０で溶出］、［シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）０～１００％で溶出］による２回の精製の後、化合物１８０ｂを遊離塩基として得た。その遊離塩基をアセトニトリル中の１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換し、（Ｓ）－（１－（５－トシル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８０ｂ）（７５ｍｇ、収率１４％）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３２－１２．００（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．８３－１０．４９（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０９－６．９６（ｍ，３Ｈ），４．８４－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，８Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．９１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６２０．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：６１８．４（Ｍ－１）。
スキーム１８１
Figure 2023082149000264
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８１ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８１ｂ）の調製
化合物１８１ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．６７ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７２ｍＬ、９．８６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８１ａ）（２．０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６３５６９８－５６－５）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、クロロホルム中のＤＭＡ８０（０～５０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８１ｂ）（５１１ｍｇ、収率８４％）を油として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．７９－４．７１（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．２８（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８１ｃ）の調製
化合物１８１ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８１ｂ）（０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（４２２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．２９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（８０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８１ｃ）（３５０ｍｇ、収率４４％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．５６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８０－４．４４（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，８Ｈ），３．８４－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２１－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５８２．４（Ｍ＋１），６０４．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）６１６．５（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９０．０７％。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８１ｄ）の調製
化合物１８１ｄは、トリフルオロ酢酸（０．６９ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ中の（Ｓ）－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８１ｃ）（２６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＢｏｃの加水分解により調製した。これにより、逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８１ｄ）（９５ｍｇ、収率４４％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８－９．４４（ｍ，３Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７４－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．７１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８２．４（Ｍ＋１），５０４．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５１６．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１８２
Figure 2023082149000265
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８２ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８２ｂ）の調製
化合物１８２ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．６７ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７２ｍＬ、９．８６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８２ａ）（２．０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９１６４２０－２７－４）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、クロロホルム中のＤＭＡ８０（０～５０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８２ｂ）（１．８５ｇ、収率７６％）を油として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．７７－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０１（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８２ｃ）の調製
化合物１８２ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８２ｂ）（０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（４２２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（８０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８２ｃ）（３２０ｍｇ、収率４１％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），４．６４－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．６７（ｍ，１２Ｈ），３．６７－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８２．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：６１６．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９０．７６％。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８２ｄ）の調製
化合物１８２ｄは、スキーム１２２に記載の手順に従って、トリフルオロ酢酸（０．６８ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ中の（Ｓ）－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８２ｃ）（２５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＢｏｃの加水分解によって調製した。これにより、逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８２ｄ）（１５５ｍｇ、収率７３％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），１０．０３－９．７６（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８２．４（Ｍ＋１），５０４．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５１６．４（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ７Ｏ４（ＨＣｌ）３（Ｈ２Ｏ）４について計算：Ｃ，４３．４８；Ｈ，６．３９；Ｃｌ，１６．０４；Ｎ，１４．７９；実測：Ｃ，４３．４９；Ｈ，６．２２；Ｃｌ，１５．８５；Ｎ，１４．５６。
スキーム１８３
Figure 2023082149000266
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８３ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８３ａ）の調製
化合物１８３ａは、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１３．１５ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（０．９８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８２ａ）（１．０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０（０～８０％）で溶出］による精製の後、２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８３ａ）（０．８７ｇ、収率５１％）をバフ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８３ｂ）の調製
化合物１８３ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（７ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８３ａ）（０．４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（２３５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（４０ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８３ｂ）（０．４１ｇ、収率９１％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），５．２６－４．７０（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．３９－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．７７－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８２．４（Ｍ＋１），６０４．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５８０．４（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９５．７４％。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８３ｃ）の調製
化合物１８３ｃは、スキーム１２２に記載の手順に従って、トリフルオロ酢酸（０．９６ｍＬ）、１２．４８ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８３ｂ）（３６３ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）のＢｏｃの加水分解により調製した。これにより、逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８３ｃ）（２１０ｍｇ、収率７０％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，６Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８２．３（Ｍ＋１），５０４．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５１６．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ：９９．４６％；分析：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ７Ｏ４（ＨＣｌ）２．７５（Ｈ２Ｏ）３について計算：Ｃ，４５．３３；Ｈ，６．３０；Ｃｌ，１５．３３；Ｎ，１５．４２；実測：Ｃ，４５．１３；Ｈ，６．１８；Ｃｌ，１５．７４；Ｎ，１５．２２。
スキーム１８４
Figure 2023082149000267
 ２－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１８４ｂ）の調製
ステップ１：２－（ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８４ａ）の調製
化合物１８４ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（３ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８３ａ）（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（８３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２５ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、２－（ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８４ａ）（０．１８ｇ、収率８４％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，６Ｈ），２．６１－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５２．４（Ｍ＋１），５７４．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度：９６．２９％。
ステップ２：２－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１８４ｂ）の調製
化合物１８４ｂは、スキーム１２２に記載の手順に従って、トリフルオロ酢酸（０．４２ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８４ａ）（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＢｏｃの加水分解により調製した。これにより、ワークアップ、および逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出］による精製の後、２－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１８４ｂ）（９１ｍｇ、収率７４％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．９２（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．９１－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５２．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：４８６．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．３０％；分析：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ７Ｏ３（ＨＣｌ）２．５（Ｈ２Ｏ）３について計算：Ｃ，４６．２９；Ｈ，６．３３；Ｃｌ，１４．８５；Ｎ，１６．４３；実測：Ｃ，４６．７０；Ｈ，６．２２；Ｃｌ，１４．７４；Ｎ，１６．５１。
スキーム１８５
Figure 2023082149000268
 （Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６、７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１８５ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－２－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８５ａ）の調製
化合物１８５ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（７ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８３ａ）（２９３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（１９４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（２５ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－２－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８５ａ）（０．２９ｇ、収率８６％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０９－８．４４（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２９－６．７５（ｍ，４Ｈ），４．４５－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９５．４（Ｍ＋１），６１７．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度：９４．４０％。
ステップ２：（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１８５ｂ）の調製
化合物１８５ｂは、スキーム１２２に記載の手順に従って、トリフルオロ酢酸（０．６７４ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８５ａ）（２６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＢｏｃの加水分解により調製した。これにより、ワークアップ、および逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１８５ｂ）（１３３ｍｇ、収率６２％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）δ１０．４９－１０．１２（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．１２－９．７２（ｍ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２６－６．９０（ｍ，３Ｈ），４．８２－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９５．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５２９．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ：９６．２１％；分析：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ８Ｏ４（ＨＣｌ）２．５（Ｈ２Ｏ）４．５について計算：Ｃ，４３．２３；Ｈ，６．２７；Ｃｌ，１３．２９；Ｎ，１６．８１；実測：Ｃ，４３．２９；Ｈ，６．１１；Ｃｌ，１３．４４；Ｎ，１６．３７。
スキーム１８６
Figure 2023082149000269
 ２－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１８６ａ）の調製
化合物１８６ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６９ｂ）（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０（０～３０％）で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、２－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１８６ａ）（４３ｍｇ、収率２６％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８８（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７７－３．６２（ｍ，５Ｈ），２．１５－１．８８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４４８．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４４６．４（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：９８．４１％。
スキーム１８７
Figure 2023082149000270
 Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１８７ｂ）の調製
化合物１８７ｂは、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２４３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の４－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（１８７ａ）（０．１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号８８８７２０－２９－４）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～３０％）で溶出］；次いで逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１８７ｂ）（３６ｍｇ、収率１５％）をバフ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３６７．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４０１．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９９．６２％。
スキーム１８８
Figure 2023082149000271
 ２－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１８８ａ）の調製
化合物１８８ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（５ｍＬ）中２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４０ｂ）（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０５ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］の後、２－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１８８ａ）（４６ｍｇ、収率５３％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４４８．３（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ純度：９７．５６％。
スキーム１８９
Figure 2023082149000272
 （Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１８９ａ）の調製
化合物１８９ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７５ａ）（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（２７３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中の０～１０％のメタノールで溶出）による精製の後、化合物（１８９ａ）（０．１６ｇ、２７％）を固体として得た。その固体を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液（０～５０％）で溶出）により再精製し、（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１８９ａ）（６９ｍｇ）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．４１（ｓ，１Ｈ），１１．８３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．８２（ｍ，７Ｈ），３．７７－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．４０－１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９６．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５３０．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１９０
Figure 2023082149000273
 （Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９０ａ）の調製
化合物１９０ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の（２－クロロ－フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［１－（３，４，５－トリメトキシ－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－アミン（１０３ａ）（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．８５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中の０～１０％のメタノールで溶出）による精製の後、化合物１９０ａ（９０ｍｇ、２４％）の遊離塩基を固体として得た。これを逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲルＣ－１８カラム（２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液（０～５０％）で溶出］により再精製し、次いで凍結乾燥して、（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９０ａ）（４０ｍｇ）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．３４（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０３（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．８３（ｍ，７Ｈ），３．７４－３．５４（ｍ，４Ｈ），２．４０－１．８７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８０．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１４．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９８．１３％。
スキーム１９１
Figure 2023082149000274
 （Ｓ）－１－（５－トシル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９１ｂ）および（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９１ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－１－（２－クロロ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９１ａ）の調製
化合物１９１ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ＩＰＡ（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１６０ａ）（１．９１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．６４ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４６ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（２－クロロ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９１ａ）（１．６ｇ、収率６８％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．１１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．７６（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（５－トシル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９１ｂ）および（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９１ｃ）の調製
化合物１９１ｂおよび１９１ｃは、スキーム１７８に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９１ａ）（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２６１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓパラダサイクル（４３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６２１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ＤＣＭ中の０～６０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８カラム、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液（０～５０％）で溶出］による精製、および凍結乾燥の後、（Ｓ）－１－（５－トシル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９１ｂ）（１６ｍｇ、収率３％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．４６（ｓ，１Ｈ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４１（ｍ，３Ｈ，１ＨｉｓＤ２Ｏ交換可能），７．２６－６．９６（ｍ，５Ｈ，１ＨｉｓＤ２Ｏ交換可能），４．８３－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６３３．３（Ｍ＋１）；６５５．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：６３１．４（Ｍ－１）；６６７．３（Ｍ＋Ｃｌ）；さらに（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９１ｃ）（１５ｍｇ、収率３％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１１．９７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．２１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２９－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１０（ｓ，２Ｈ），６．５１－６．４０（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７９．３（Ｍ＋１）；４９３．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：５１３．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１９２
Figure 2023082149000275
 ４－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（１９２ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１９２ａ）の調製
化合物１９２ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ピロリジン（０．２１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１６９ａ）（０．５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ジクロロメタン中の０～３０％のＭｅＯＨで溶出］による精製の後、２－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１９２ａ）（０．４１ｇ、収率７０％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２３５．２および２３７．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：４－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（１９２ｂ）の調製
化合物１９２ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１９２ａ）（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６３０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、４－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（１９２ｂ）（５０ｍｇ、収率１６％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．８６（ｓ，１Ｈ），９．０６－８．６４（ｍ，２Ｈ），８．５９－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），４．４７－３．２５（ｍ，１３Ｈ），２．２６－１．８１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４４８．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４４６．０（Ｍ－１）。
スキーム１９３
Figure 2023082149000276
 （Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９３ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９３ａ）の調製
化合物１９３は、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．７５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７２ｍＬ、９．８６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８１ａ）（２．０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、クロロホルム中のＤＭＡ８０（０～５０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９３ａ）（１．８ｇ、収率７２％）を油として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９３ｂ）の調製
化合物１９３ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９３ａ）（０．５２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（４２２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．２９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）ｍＬ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（Ｃ１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９３ｂ）（３４０ｍｇ、収率４２％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９５．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５９３．５（Ｍ－１）。
ステップ３：（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９３ｃ）の調製
化合物１９３ｃは、スキーム１２２に記載の手順に従って、トリフルオロ酢酸（０．６５ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９３ｂ）（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＢｏｃの加水分解によって調製した。これにより、逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９３ｃ）（４２ｍｇ、収率２０％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３０（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．７２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），４．７２－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．７８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９５．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５２９．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１９４
Figure 2023082149000277
 （Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９４ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－２－クロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９４ａ）の調製
化合物１９４ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．７５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７２ｍＬ、９．８６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８２ａ）（２．０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、クロロホルム中のＤＭＡ８０（０～５０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－２－クロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９４ａ）（０．５１ｇ、収率２１％）を油として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９４ｂ）の調製
化合物１９４ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－２－クロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９４ａ）（０．５２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（４２２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１８６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］の後、（Ｓ）－４－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９４ｂ）（３２０ｍｇ、収率４０％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３，９．９４（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），８．７７，８．４２（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），７．８６，７．７９（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝４９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１７－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５９３．５（Ｍ－１），６２９．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ３：（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９４ｃ）の調製
化合物１９４ｃは、スキーム１２２に記載の手順に従って、トリフルオロ酢酸（０．６５ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９４ｂ）（２５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＢｏｃの加水分解により調製した。これにより、逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９４ｃ）（６０ｍｇ、収率２９％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，３Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８５－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝２７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３３－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．７６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９５．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５２９．４。
スキーム１９５
Figure 2023082149000278
 Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イソキノリン－３－アミン（１９５ｂ）の調製
化合物１９５ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１２ｍＬ、比率１：３）中の３－クロロイソキノリン（１９５ａ）（０．１２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１９４９３－４５－９）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）０～１００％で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イソキノリン－３－アミン（１９５ｂ）（２２ｍｇ、収率８％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．７３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．１１（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７．３（Ｍ＋１）；３９９．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：４１１．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム１９６
Figure 2023082149000279
 （Ｓ）－１－（５－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９６ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－１－（５－クロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９６ａ）の調製
化合物１９６ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．１１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の５，７－ジクロロチアゾロ［５、４－ｄ］ピリミジン（１５０ａ）（０．２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（５－クロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９６ａ）（０．１７ｇ、収率６１％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０６．１（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２８２．３（Ｍ－１），３１８．１および３２０．１（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（５－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９６ｂ）の調製
化合物１９６ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－クロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９６ａ）（０．１７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５８ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（５－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１９６ｂ）（１０ｍｇ、収率４％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．０４－８．６７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５３－６．８１（ｍ，４Ｈ），４．７７－４．０３（ｍ，３Ｈ），４．０２－３．５０（ｍ，９Ｈ），２．３２－１．８３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９７．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４９５．３（Ｍ－１）。
スキーム１９７
Figure 2023082149000280
 ５－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン（１９７ａ）の調製
化合物１９７ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（５ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン（１５８ａ）（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出）による精製の後、５－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５）－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン（１９７ａ）（０．１１ｇ、収率６８％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８１－３．４３（ｍ，７Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５４．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４５２．４（Ｍ－１）。
スキーム１９８
Figure 2023082149000281
 Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－２－アミン（１９８ｂ）の調製
化合物１９８ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１２ｍＬ、比率１：３）中の２－クロロキナゾリン（１９８ａ）（０．１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号６１４１－１３－５）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１５１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３９６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）０～１００％で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－２－アミン（１９８ｂ）（１３ｍｇ、収率６％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７８．３（Ｍ＋１）；４００．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：３７６．３（Ｍ－１）。
スキーム１９９
Figure 2023082149000282
 ４－（ピロリジン－１－イル）－５－トシル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン（１９９ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１９９ａ）の調製
化合物１９９ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１６０ａ）（１．４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（２９０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０７ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］による精製の後、２－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１９９ａ）（１．３ｇ、収率８４％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：４－（ピロリジン－１－イル）－５－トシル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン（１９９ｂ）の調製
化合物１９９ｂは、スキーム１７８に記載の手順に従って、ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１９９ａ）（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２３１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１７７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７５６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中の０～６０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、４－（ピロリジン－１－イル）－５－トシル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン（１９９ｂ）（９５ｍｇ、収率１７％）の遊離塩基をオフホワイトの固体として得た。遊離塩基（２８ｍｇ）を取り、１％ＨＣｌと１時間混合し、過剰なＨＣｌを除去し、残渣を水／ＣＨ３ＣＮで回収し、凍結乾燥して、４－（ピロリジン－１－イル）－５－トシル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン（１９９ｂ）（２９ｍｇ）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，７Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９０．３（Ｍ＋１）；６１２．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：５８８．３（Ｍ－１）。
スキーム２００
Figure 2023082149000283
 （Ｓ）－（１－（８－イソプロポキシ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２００ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロ－８－イソプロポキシキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２００ａ）の調製
化合物２００ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．９８ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７５６ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を使用して、２－ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－８－イソプロポキシキナゾリン（１４３ｆ）（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２５ｇ）、ＤＣＭ中のメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロ－８－イソプロポキシキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２００ａ）（０．６ｇ、収率９６％）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２２．３（Ｍ＋１），３４４．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３２０．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（８－イソプロポキシ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２００ｂ）の調製
化合物２００ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロ－８－イソプロポキシキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２００ａ）（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（８－イソプロポキシ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２００ｂ）（５０ｍｇ、収率１１％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．７８－１３．６５および１１．９８（２ｍ，１Ｈ），１１．６５および１１．３２（２ｓ，１Ｈ），８．５１－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．４９（ｍ，１３Ｈ），２．２７－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．２９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３５．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５６９．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９８．３３％。
スキーム２０１
Figure 2023082149000284
 ６－ベンジル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（２０１ｂ）の調製
化合物２０１ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－ベンジル－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２０１ａ）（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７９，３９９－４１２；２０１４においてＳｕｎ，Ｈａｏ－Ｐｅｎｇらによって報告された手順に従って調製した）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３１２ｍｇ、１．２５、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、６－ベンジル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（２０１ｂ）（１２４ｍｇ、収率２６％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７９－１１．５２（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．２２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），４．５８－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．１９－２．９５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４７３．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）５０７．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度９８．２９％。
スキーム２０２
Figure 2023082149000285
 ７－ベンジル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－アミン（２０２ｂ）の調製
ステップ１：７－ベンジル－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２０２ａ）の調製
エタノール（３５ｍＬ）中の７－ベンジル－２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１５３ａ）（２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（３．５６ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（４．７３ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１５時間加熱した。反応物を冷却し、セライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ヘキサン中の０～１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、７－ベンジル－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２０２ａ）（８００ｍｇ、収率４５％）を濃シロップとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２：７－ベンジル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－アミン（２０２ｂ）の調製
化合物２０２ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の７－ベンジル－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２０２ａ）（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３１２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、７－ベンジル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－アミン（２０２ｂ）（１４５ｍｇ、収率３１％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．１８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．８６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７３．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５０７．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ：９８．０６％。
スキーム２０３
Figure 2023082149000286
 （Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０３ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－１－（２－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０３ａ）の調製
化合物２０３ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．２９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１６９ａ）（０．５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ジクロロメタン中の０～３０％のＭｅＯＨで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（２－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０３ａ）（０．５１ｇ、収率７３％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７８．２および２８０．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０３ｂ）の調製
化合物２０３ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０３ａ）（０．２５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０３ｂ）（３０ｍｇ、収率６％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５－６．８４（ｍ，３Ｈ），５．００－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．４２－１．９４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５９１．３（Ｍ＋１），５１３．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５２５．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム２０４
Figure 2023082149000287
 （Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０４ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－１－（２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０４ａ）の調製
化合物２０４ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．２９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロキナゾリン（２１ａ）（０．５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ジクロロメタン中の０～３０％のＭｅＯＨで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０４ａ）（０．２７ｇ、収率３９％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ－）：３１１．２＆３１３．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０４ｂ）の調製
化合物２０４ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０４ａ）（０．２５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．２６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０４ｂ）（０．０３ｇ、収率７％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１０（ｍ，３Ｈ），４．９３－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．４２－１．８６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９０．３（Ｍ＋１），５１２．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５２４．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９５．００％。
スキーム２０５
Figure 2023082149000288
 （Ｓ）－１－（８－イソプロポキシ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０５ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－１－（２－クロロ－８－イソプロポキシキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０５ａ）の調製
化合物２０５ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（１．１ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－８－イソプロポキシキナゾリン（１４３ｆ）（０．５０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２５ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル（１０～８０％）で溶出）による精製の後、（Ｓ）－１－（２－クロロ－８－イソプロポキシキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０５ａ）（０．６１５ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３３５．０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９９．１％。
ステップ２：（Ｓ）－１－（８－イソプロポキシ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０５ｂ）の調製
化合物２０５ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロ－８－イソプロポキシキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０５ａ）（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（８－イソプロポキシ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０５ｂ）（２０ｍｇ、収率５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．５１（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．００－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．４３－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．３５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５４８．３（Ｍ＋１），５７０．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５８２．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９５．１２％。
スキーム２０６
Figure 2023082149000289
 （Ｓ）－４－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－アミン（２０６ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（２０６ａ）の調製
化合物２０６ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ＩＰＡ（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（４００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン（２９６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～５０％の酢酸エチルで溶出］による精製の後、（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（２０６ａ）（５９０ｍｇ、収率９５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８８－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７４（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９５（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－７１．８７。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－アミン（２０６ｂ）の調製
化合物２０６ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３０９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１７７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を使用して、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（２５ｍＬ、比率５：２）中の（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（２０６ａ）（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］、次いで［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）０～１００％で溶出］による２回の精製の後、化合物２０６ｂの遊離塩基を得た。この遊離塩基を５％ＨＣｌを使用してＨＣｌ塩に変換し、その後凍結乾燥して、（Ｓ）－４－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－アミン（２０６ｂ）（２７６ｍｇ、収率５０％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．９９－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．５６（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－７１．９５；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０４．３（Ｍ＋１），５２６．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：５３８．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム２０７
Figure 2023082149000290
 ４－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン（２０７ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（２０７ａ）の調製
化合物２０７ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１２ａ）（１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．４ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５６ｍＬ、１４．６３）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、２－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（２０７ａ）（０．９７ｇ、収率８３％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４０．１および２４２．１（Ｍ＋１），２６２．１および２６４．１（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ２：４－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン（２０７ｂ）の調製
化合物２０７ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（４２０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（４８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６３０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を使用して、トルエン／１，４－ジオキサン（１０ｍＬ、比率１：１）中の２－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（２０７ａ）（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、４－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン（２０７ｂ）（４０ｍｇ、収率５％）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），４．１０－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３０－１．７８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４５３．３（Ｍ＋１），４７５．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４８７．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム２０８
Figure 2023082149000291
 Ｎ２，Ｎ７－ビス（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ナフタレン－２，７－ジアミン（２０８ｂ）の調製
化合物２０８ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｌ－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（５２３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を使用して、トルエン／１，４－ジオキサン（２５ｍＬ、比率１：５）中の２，７－ジブロモナフタレン（２０８ａ）（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５８５５６－７５－５）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、Ｎ２，Ｎ７－ビス（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ナフタレン－２，７－ジアミン（２０８ｂ）（３５ｍｇ、収率４％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９７（ｓ，２Ｈ），８．７６（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．８９（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．６８－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０１（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｓ，１２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６２３．４（Ｍ＋１）；６４５．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：６５７．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム２０９
Figure 2023082149000292
 （Ｒ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（２０９ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（２０９ａ）の調製
化合物２０９ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ＩＰＡ（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（５２０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（２４１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９７ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０～５０％の酢酸エチルで溶出］による精製の後、（Ｒ）－１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（２０９ａ）（６０１ｍｇ、収率９１％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．６４（ｍ，１Ｈ），５．２１－４．９８（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．５３－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２３９．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：２３７．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｒ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（２０９ｂ）の調製
化合物２０９ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３７６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１４３３ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を使用して、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（２５ｍＬ、比率５：２）中の（Ｒ）－１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（２０９ａ）（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］、次いで［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）０～１００％で溶出］による２回の精製の後、１１０ｍｇの化合物２０９ｂの遊離塩基を得た。その遊離塩基をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の１Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換し、その後凍結乾燥して、（Ｒ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（２０９ｂ）（４０ｍｇ、収率７％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．３０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．９７－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．４９（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８５－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２０－１．８４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５２．９（Ｍ＋１）；４７５．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：４８６．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム２１０
Figure 2023082149000293
 （Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２１０ａ）の調製
化合物２１０ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５７ｂ）（４００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（４５６ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～６０％のＤＭＡ８０で溶出）、次いで逆カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２１０ａ）（１９６ｍｇ、収率４１％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１８－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），６．４９－６．３９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７９．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４７７．３（Ｍ－１）；５１３．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム２１１
Figure 2023082149000294
 （Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（２１１ｂ）の調製
ステップ－１：（Ｓ）－１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（２１１ａ）の調製
化合物２１１ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ＩＰＡ（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（５２０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－３－オール塩酸塩（３４２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４５ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０～５０％の酢酸エチルで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（２１１ａ）（６２０ｍｇ、収率９４％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７４－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．８１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（２１１ｂ）の調製
化合物２１１ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３７６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４３３ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を使用して、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（２５ｍＬ、比率５：２）中の（Ｓ）－１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（２１１ａ）（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（２１１ｂ）（１３５ｍｇ、収率２４％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２１．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．５０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．５５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．１９－１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５２．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４８６．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム２１２
Figure 2023082149000295
 （Ｓ）－１－（４－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２１２ｇ）の調製
ステップ１：１－（４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２１２ｆ）の調製
化合物２１２ｆは、ＤＩＰＥＡ（５．０１ｍＬ、３８．８１ｍｍｏｌ）および１－（４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２１２ｅ）（１．２９ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（１．８ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（４０ｇ）、ｎ－ヘキサン中の酢酸エチル（０～７０％）で溶出］による精製の後、１－（４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２１２ｆ）（０．２７ｇ、７％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１３．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（４－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２１２ｇ）の調製
化合物２１２ｇは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＭＭＰ（１０ｍＬ）中の１－（４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２１２ｆ）（０．４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．６０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル０～１００％で溶出）による精製の後、化合物２１２ｇ（０．０５ｇ、１１％）の遊離塩基をオフホワイトの固体として得た。その遊離塩基を逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により再精製して、（Ｓ）－１－（４－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２１２ｇ）（３０ｍｇ）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．２７（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１５－１．７８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４７８．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１２．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム２１３
Figure 2023082149000296
 （Ｓ）－１－（６－ベンジル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２１３ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－１－（６－ベンジル－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２１３ａ）の調製
化合物２１３ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（１９４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４４５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５ｍＬ）中の６－ベンジル－２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１４９ａ）（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、クロロホルム中のＤＭＡ８０（０～５０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（６－ベンジル－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２１３ａ）（４９６ｍｇ、収率７８％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４６－７．２５（ｍ，６Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．５６－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７０（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（６－ベンジル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２１３ｂ）の調製
化合物２１３ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（６－ベンジル－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２１３ａ）（３２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２６８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１８５ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８４１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１１８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（６－ベンジル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２１３ｂ）（１２５ｍｇ、収率２５％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），４．７６－４．５１（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８１－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．１１－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．７５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８５．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：６１９．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９６．６％。
スキーム２１４
Figure 2023082149000297
 （３Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（２１４ｂ）の調製
ステップ１：（３Ｒ，５Ｓ）－１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－オール（２１４ａ）の調製
化合物２１４ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ＩＰＡ（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（４００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－オール塩酸塩（３２７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１１５ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０～５０％の酢酸エチルで溶出］による精製の後、（３Ｒ，５Ｓ）－１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－オール（２１４ａ）（４２５ｍｇ、収率７４％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７５－７．６７（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．００（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．５６－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８８（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（３Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（２１４ｂ）の調製
化合物２１４ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３３４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２７３ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を使用して、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（４２ｍＬ、比率５：２）中の（３Ｒ，５Ｓ）－１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－オール（２１４ａ）（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中のＣＨ３ＣＮ０～１００％で溶出］による精製の後、（３Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（２１４ｂ）（３９５ｍｇ、収率７４％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），６．８７－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．５０（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．６７－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８６－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８２．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４７０．４（Ｍ－１）。
スキーム２１５
Figure 2023082149000298
 （Ｓ）－（１－（７－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２１５ａ）の調製
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８２ｄ）（１１９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）、１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（９６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出）により精製し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２５ｇ）、０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出］により精製して、（Ｓ）－（１－（７－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２１５ａ）（４７ｍｇ、収率３７％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），４．６８－４．４６（ｍ，５Ｈ），４．３１－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．７８（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６１．１９；ＭＳ（ＥＳ＋）：６４０．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：６７４．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９６．４％。
スキーム２１６
Figure 2023082149000299
 （Ｓ）－（１－（７－（ピリジン－３－イルメチル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６、７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２１６ａ）の調製
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８２ｄ）（１１９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）、３－（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（１０１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出）により精製し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー［シリカゲルＣ－１８、２５ｇ、０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出］により精製して、（Ｓ）－（１－（７－（ピリジン－３－イルメチル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２１６ａ）（１９ｍｇ、収率１７％）のＨＣｌ塩を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．０１－８．８６（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），５．２１－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．７３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７３．４（Ｍ＋１），５９５．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：６０７．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９９．０９％。
スキーム２１７
Figure 2023082149000300
 （Ｓ）－（１－（７－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２１７ａ）の調製
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８２ｄ）（１１９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）、１－（ブロモメチル）－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１０２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出）により精製し、次いで逆相カラムクロマトグラフィーに［（シリカゲルＣ－１８、２５ｇ、０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出］により精製して、（Ｓ）－（１－（７－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２１７ａ）（５５ｍｇ、収率４２％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，３Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），４．６７－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．７８（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．６６；ＭＳ（ＥＳ＋）：６５６．４（Ｍ＋１），６７８．３（Ｍ＋Ｎａ），６９０．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度９７．５％。
スキーム２１８
Figure 2023082149000301
 （Ｓ）－２－（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アセトアミド（２１８ａ）の調製
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－（１－（３，４，５）－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８２ｄ）（１１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）、２－ブロモアセトアミド（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出）により精製し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２５ｇ）、０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出］により精製して、（Ｓ）－２－（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アセトアミド（２１８ａ）（３２ｍｇ、収率３０％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），４．６８－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２９－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３９．３（Ｍ＋１），５６１．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５７３．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．３％。
スキーム２１９
Figure 2023082149000302
 （Ｓ）－４－（（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）ベンゾニトリル（２１９ａ）の調製
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８２ｄ）（１１９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）、４－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（７８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出）により精製し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８２５ｇ）、０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出］により精製して、（Ｓ）－４－（（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）ベンゾニトリル（２１９ａ）（５２ｍｇ、収率４４％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），４．７０－４．４９（ｍ，３Ｈ），４．３３－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１９－２．９８（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｔｔ，Ｊ＝１８．８，８．８Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９７．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：６３１．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９７．２％。
スキーム２２０
Figure 2023082149000303
 （Ｓ）－３－（（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）ベンゾニトリル（２２０ａ）の調製
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８２ｄ）（１１９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）、３－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（７８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出）により精製し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２５ｇ）、０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出］により精製して、（Ｓ）－３－（（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）ベンゾニトリル（２２０ａ）（５６ｍｇ、収率４７％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），４．５９－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２０－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．７５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５９７．５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９１．１５％。
スキーム２２１
Figure 2023082149000304
 （Ｓ）－（１－（６，７－ジメトキシ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２１ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２１ｂ）の調製
化合物２２１ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ＩＰＡ（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン（２２１ａ）（１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号２７６３１－２９－４）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（３９０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３５ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２１ｂ）（１ｇ、収率８０％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．６２－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．００（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．７５（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（６，７－ジメトキシ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２１ｃ）の調製
化合物２２１ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３２３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２０６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８８１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を使用して、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（４０ｍＬ、比率５：２）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２１ｂ）（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＣＨ３ＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（６，７－ジメトキシ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２１ｃ）（２８６ｍｇ、収率４９％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，９Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，５Ｈ），２．２９－１．９６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３７．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５３５．４（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９７．６２％。
スキーム２２２
Figure 2023082149000305
 （Ｓ）－２－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）プロパン－２－オール（２２２ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－２－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）プロパン－２－オール（２２２ａ）の調製
化合物２２２ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（ピロリジン－２－イル）プロパン－２－オール（２０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－２－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）プロパン－２－オール（２２２ａ）（２６０ｍｇ、収率５８％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６１（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９１（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－２－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）プロパン－２－オール（２２２ｂ）の調製
化合物２２２ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２６６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７２５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を使用して、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（４０ｍＬ、比率５：２）中の（Ｓ）－２－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）プロパン－２－オール（２２２ａ）（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＣＨ３ＣＮで溶出）による精製の後、（Ｓ）－２－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）プロパン－２－オール（２２２ｂ）（１３８ｍｇ、収率３１％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．２９（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．８８（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．０２－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９４．４（Ｍ＋１）；５１６．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：５２８．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム２２３
Figure 2023082149000306
 （Ｓ）－（４，４－ジフルオロ－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２３ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メタノール（２２３ａ）の調製
化合物２２３ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（１．３０ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メタノール塩酸塩（１．２ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．６２ｍＬ、２０．７４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～５０％の酢酸エチルで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メタノール（２２３ａ）（１．５ｇ、収率７５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．３７－５．００（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．８９－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．５７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－（４，４－ジフルオロ－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２３ｂ）の調製
化合物２２３ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２５９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７０５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を使用して、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ、比率５：２）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メタノール（２２３ａ）（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＣＨ３ＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（４，４－ジフルオロ－１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２３ｂ）（２３３ｍｇ、収率５４％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．２５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），６．９４－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５３（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，５Ｈ），２．７８－２．５４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－９５．６２；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０２．３（Ｍ＋１）；５２４．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５３６．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９９．４５％。
スキーム２２４
Figure 2023082149000307
 ６－ベンジル－４－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（２２４ｂ）の調製
ステップ１：６－ベンジル－２－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４、３－ｄ］ピリミジン（２２４ａ）の調製
化合物２２４ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ピロリジン（０．１２１ｇ、１．７００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５ｍＬ）中の６－ベンジル－２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１４９ａ）（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出）による精製の後、６－ベンジル－２－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２２４ａ）（４３０ｍｇ、収率７７％）を固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４２－７．１９（ｍ，５Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ），１．８９－１．７２（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：６－ベンジル－４－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（２２４ｂ）の調製
化合物２２４ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の６－ベンジル－２－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２２４ａ）（０．３３ｇ、１ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２８７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後，６－ベンジル－４－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（２２４ｂ）（７２ｍｇ、収率１３％）のＨＣｌ塩を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．４４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４３（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．６５－４．００（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８５－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．７４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４２．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５７６．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９５．５９％。
スキーム２２５
Figure 2023082149000308
 ７－ベンジル－４－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－アミン（２２５ｂ）の調製
ステップ１：７－ベンジル－２－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２２５ａ）の調製
化合物２２５ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ピロリジン（１２１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５ｍＬ）中の７－ベンジル－２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１５３ａ）（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、７－ベンジル－２－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２２５ａ）（３５０ｍｇ、収率６３％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４１－７．２０（ｍ，５Ｈ），３．６９－３．５６（ｍ，６Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３２９．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：７－ベンジル－４－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－アミン（２２５ｂ）の調製
化合物２２５ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の７－ベンジル－２－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２２５ａ）（０．３３ｇ、１ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２８７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、７－ベンジル－４－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－アミン（２２５ｂ）（１１５ｍｇ、収率２１％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．８３－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０８（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４２．４（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９６．６９％。
スキーム２２６
Figure 2023082149000309
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２６ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２６ｂ）の調製
化合物２２６ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．２５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２９ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン（２２６ａ）（０．５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１２７－８５－１）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、クロロホルム中のＤＭＡ８０（０～５０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロ－５，６，７，８）－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２６ｂ）（３５０ｍｇ、収率５３％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．５３（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，６Ｈ），１．７７－１．２９（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２６ｃ）の調製
化合物２２６ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（３５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２６ｂ）（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１．０７ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、８０１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．６５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２６ｃ）（６６５ｍｇ、収率３７％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，６Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５７－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．０７－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．７２－１．３９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５１５．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９９．０５％。
スキーム２２７
Figure 2023082149000310
 （Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２７ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２７ａ）の調製
２－プロパノール（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．２７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３９ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間攪拌した。得られた固体をろ過により回収し、真空乾燥して、（Ｒ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２７ａ）（０．４３ｇ、収率６４％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５３．３，（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：２８７．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２７ｂ）の調製
化合物２２７ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２７ａ）（２５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２８７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２７ｂ）（１７８ｍｇ、収率３８％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．００（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．２１－１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６６．３（Ｍ＋１），４８８．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５００．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．２９％。
スキーム２２８
Figure 2023082149000311
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（５－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２８ｄ）の調製
化合物２２８ｄは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（２５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１－（５－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２２８ｃ）（２３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２（１－（５－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２８ｄ）（１６０ｍｇ、収率３９％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９５－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．２３－１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０７．３（Ｍ＋１），４２９．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４０５．１（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９９．５１％。
スキーム２２９
Figure 2023082149000312
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２９ｄ）の調製
化合物２２９ｄは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（２５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２２９ｃ）（３２２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２２９ｄ）（２２５ｍｇ、収率４８％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９６－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），２．２３－１．８２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６１．０８；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７４．３（Ｍ＋１），４９６．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５０８．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９９．８６％。
スキーム２３０
Figure 2023082149000313
 （Ｓ）－１－（２－（（１－（３－カルバモイル－４，５－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２３０ｆ）の調製
化合物２３０ｆは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４７ａ）（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンズアミド（２３０ｅ）（５５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２８７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４７０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２０６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のメタノールで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（２－（（１－（３－カルバモイル－４，５－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２３０ｆ）（８０ｍｇ、収率１２％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．４２（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．７２（ｍ，４Ｈ），２．２０－１．９３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９２．３（Ｍ＋１），５１４．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４９０．３（Ｍ－１），５２６．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム２３１
Figure 2023082149000314
 （Ｓ）－５－（４－（（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンズアミド（２３１ａ）の調製
化合物２３１ａは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンズアミド（２３０ｅ）（０．５２ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～１０％のメタノールで溶出］による精製の後、（Ｓ）－５－（４－（（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンズアミド（２３１ａ）（８０ｍｇ、収率１１％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，７Ｈ），２．２１－１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０１．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４７７．４（Ｍ－１）。
スキーム２３２
Figure 2023082149000315
 （Ｓ）－１－（６，７－ジメトキシ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２３２ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－１－（２－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２３２ａ）の調製
化合物２３２ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ＩＰＡ（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン（２２１ａ）（１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（４４１ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３５ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（２－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２３２ａ）（１．１ｇ、収率８５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），４．８３－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８０（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（６，７－ジメトキシ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２３２ｂ）の調製
化合物２３２ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３１１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１９８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８４７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を使用して、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（４０ｍＬ、比率３：２）中の（Ｓ）－１－（２－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２３２ａ）（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＣＨ３ＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（６，７－ジメトキシ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２３２ｂ）（２３ｍｇ、収率４％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．４４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．０２（ｍ，４Ｈ，１ＨｉｓＤ２Ｏ交換可能），４．９６－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，９Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５４８．８（Ｍ－１）：５８４．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム２３３
Figure 2023082149000316
 ７－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－アミン（２３３ｂ）の調製
ステップ１：５－クロロ－７－（ピロリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（２３３ａ）の調製
化合物２３３ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、ピロリジン（０．２ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の５，７－ジクロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（１５０ａ）（０．５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、５－クロロ－７－（ピロリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（２３３ａ）（０．４５ｇ、収率７７％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４１．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：７－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－アミン（２３３ｂ）の調製
化合物２３３ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）中の５－クロロ－７－（ピロリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（２３３ａ）（０．３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．３６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％で溶出ＨＣｌ水溶液］による精製の後、７－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－アミン（２３３ｂ）（２０ｍｇ、収率３％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．７０－６．９０（ｍ，４Ｈ），４．３５－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．１７－１．７８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４５４．３（Ｍ＋１）。
スキーム２３４
Figure 2023082149000317
 （Ｓ）－１－（５－（４－（（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２３４ｅ）の調製
化合物２３４ｅは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、１－（５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２３４ｄ）（０．３７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．２３０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～１０％メタノールで溶出］による精製の後、化合物（２３４ｅ）（７０ｍｇ、収率１２％）の遊離塩基をオフホワイトの固体として得た。その遊離塩基を逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により再精製して、（Ｓ）－１－（５－（４－（（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２３４ｅ）（１５ｍｇ）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．６０（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０３－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．４８（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．２８（ｍ，１０Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２３－１．８１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４７８．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１２．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム２３５
Figure 2023082149000318
 ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２３５ａ）の調製
化合物２３５ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、ＮＭＰ（６ｍＬ）中の（２－クロロ－フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［１－（３，４，５－トリメトキシ－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－アミン（１０３ａ）（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（２９９ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に化合物２３５ａを固体として得て、これをアセトニトリル中のＨＣｌ（１％）と混合し、凍結乾燥して、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２３５ａ）（１８３ｍｇ、収率５３％）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７０（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－７．９９（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．２０－６．９３（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７４－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．５６－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）５００．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度，９５．５４％。
スキーム２３６
Figure 2023082149000319
 （Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－オール（２３６ａ）の調製
化合物２３６ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、ＮＭＰ（６ｍＬ）中の（２－クロロ－フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［１－（３，４，５－トリメトキシ－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－アミン（１０３ａ）（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（２６０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、それに続く逆カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のアセトニトリルで溶出］による精製の後、（Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－オール（２３６ａ）（５９ｍｇ、収率１８％）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１１．９６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０８－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９１（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４５（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７８－３．６３（ｍ，５Ｈ），２．２０－１．８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５３．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４５１．６（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度，９６．８８％。
スキーム２３７
Figure 2023082149000320
 （Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－オール（２３７ａ）の調製
化合物２３７ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、ＮＭＰ（６ｍＬ）中の（２－クロロ－フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［１－（３，４，５－トリメトキシ－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－アミン（１０３ａ）（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－３－オール塩酸塩（３６９ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、それに続く逆カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のアセトニトリルで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－オール（２３７ａ）（４３ｍｇ、収率１３％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１１．９５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１３－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．８９（ｍ，３Ｈ），４．５７－４．２６（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７６－３．６２（ｍ，５Ｈ），２．１９－１．７９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５３．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４８７．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度，９６．６０％。
スキーム２３８
Figure 2023082149000321
 （Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２３８ａ）の調製
化合物２３８ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（５．２３ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５７ｂ）（２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１．９７ｍＬ、１９．９６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中のアセトニトリル０～１００％で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２３８ａ）（１．３５ｇ、収率５８％）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．２５（ｍ，３Ｈ），２．１５－１．６８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４６６．３（Ｍ＋１），４８８．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４６４．２（Ｍ－１），５００．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９６．６９％。
スキーム２３９
Figure 2023082149000322
 （Ｓ）－シクロプロピル（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）メタノン（２３９ａ）の調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８１ｄ）（１７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボン酸（０．０３６ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１０ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、ろ過、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出）により精製し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、アセトニトリルおよび水中の０．１％ＨＣｌで溶出］により精製して、（Ｓ）－シクロプロピル（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）メタノン（２３９ａ）（９５ｍｇ、収率５８％）のＨＣｌ塩を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．２７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），５．１５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．７８－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８４－３．５５（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８０（ｍ，４Ｈ），０．８５－０．６３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５０．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５８４．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９７．４９。
スキーム２４０
Figure 2023082149000323
 （Ｓ）－５－（４－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニル）ピロリジン－２－オン（２４０ａ）の調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８１ｄ）（１７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（５８．１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、ろ過、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出）により精製し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］により精製して、（Ｓ）－５－（４－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニル）ピロリジン－２－オン（２４０ａ）（４１ｍｇ、収率２３％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７８（ｍ，８Ｈ），３．７５－３．４４（ｍ，６Ｈ），３．０６－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９３．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：６２７．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９４．０７％。
スキーム２４１
Figure 2023082149000324
 （Ｓ）－４－（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニル）ベンゾニトリル（２４１ａ）の調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８１ｄ）（１７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－シアノ安息香酸（６６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、ろ過、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出）により精製し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］により精製して、（Ｓ）－４－（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニル）ベンゾニトリル（２４１ａ）（６１ｍｇ、収率３３％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３１－９．９４（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．５６（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），５．２３－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．７３（ｍ，７Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，３Ｈ），２．１２－１．６４（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｍ，７Ｈ），３．６９－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６１１．３（Ｍ＋１），６３３．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：６４５．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９０．４５％。
スキーム２４２
Figure 2023082149000325
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，５－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２４２ａ）の調製
化合物２４２ａは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－（３，５－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（７２ａ）（２７４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルとメタノールの混合物（９：１）０～１００％で溶出］による精製の後、化合物（２４２ａ）の遊離塩基を固体として得た。その遊離塩基を逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により再精製して、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，５－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２４２ａ）（２３０ｍｇ、収率５３％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０３（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．６８－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３６．３（Ｍ＋１），４５８．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度：９９．１６％。
スキーム２４３
Figure 2023082149000326
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２４３ａ）の調製
化合物２４３ａは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（７３ａ）（２７４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、化合物（２４３ａ）の遊離塩基を固体として得た。その遊離塩基を逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出）により再精製して、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２４３ａ）（１６０ｍｇ、収率３７％）を白色のＨＣｌ塩として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５５－９．４４（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３６．３（Ｍ＋１），４５８．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４７０．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ：９５．５７％。
スキーム２４４
Figure 2023082149000327
 （Ｓ）－（１－（７－イソプロポキシ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２４４ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－イソプロポキシキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２４４ａ）の調製
化合物２４４ａは、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．３９ｇｍ、３．８５ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－イソプロポキシキナゾリン（１４５ｆ）（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中の酢酸エチル０～６０％で溶出）による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－イソプロポキシキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２４４ａ）（０．１５ｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝５．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３２０．０（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－イソプロポキシ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２４４ｂ）の調製
化合物２４４ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエンおよびｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ、比率５：２）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－イソプロポキシキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２４４ａ）（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（５８０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０２０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン中の０～５％のメタノールで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－イソプロポキシ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２４４ｂ）（２５０ｍｇ、収率３０％）の遊離塩基を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．８３－６．６５（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．７３（ｍ，９Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，５Ｈ），２．０３（ｓ，４Ｈ），１．４３－１．２３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３５．４（Ｍ＋１），５５７．７（Ｍ＋Ｎａ）．ＨＰＬＣ純度：８７．３５％。
スキーム２４５
Figure 2023082149000328
 （Ｓ）－１－（７－（ピペラジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２４５ｃ）の調製
ステップ１：４－（（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４５ａ）の調製
化合物２４５ａは、スキーム１０５のステップ１で還元的アミノ化について記載した手順に従って、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５４ｍＬ）およびＮａＢＨ（０Ａｃ）３（２．５６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルバルデヒド（７９ｂ）（２０００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％～１５％のメタノールで溶出）による精製の後、４－（（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４５ａ）（１．２ｇ、収率４３％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，９Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９９．０（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ－）：５９７．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４５ｂ）の調製
化合物２４５ｂは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＤＭＡ（３０ｍＬ）中の４－（（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４５ａ）（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（９５０ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％～５％のメタノールで溶出）による精製の後、（Ｓ）－４－（（２－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４５ｂ）（０．２２ｇ、３９％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，３Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝３５．０Ｈｚ，９Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，５Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ＥＳ（＋）：６７７．３（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｓ）－１－（７－（ピペラジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２４５ｃ）の調製
エタノール（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４５ｂ）（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４Ｎのエタノール性ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルですり砕き、ろ過により収集し、真空乾燥して、（Ｓ）－１－（７－（ピペラジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２４５ｃ）（１５０ｍｇ、８８％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．４６（ｓ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ），１０．３９－９．７２（ｍ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．０３（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．０８（ｍ，１９Ｈ），２．３６－１．７４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５７７．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：６１１．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム２４６
Figure 2023082149000329
 （Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール（２４６ａ）の調製
化合物２４６ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、ＮＭＰ（４ｍＬ）中の（２－クロロ－フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－アミン（１０３ａ）（３５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－３－イルメタノール（３５２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、化合物２４６ａの遊離塩基を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．００（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，７Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８９．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：４６５．３（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度，９７．１６％。その遊離塩基を、逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のアセトニトリルで溶出］を使用してＨＣｌ塩に変換して、（Ｒ）－（１－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール（２４６ａ）（１６０ｍｇ、収率３７％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１１．９５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０７－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．０４－３．７７（ｍ，８Ｈ），３．７５－３．６０（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．２２－１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６７．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５０１．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度，９６．９８％。
スキーム２４７
Figure 2023082149000330
 （Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２４７ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（２４７ａ）の調製
ジオキサン／水（１０ｍＬ）中のＬ－プロリン（２．７１ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．９４ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、（２－クロロ－フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［１－（３，４，５－トリメトキシ－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－アミン（１０３ａ）（１．８９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２３ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）を添加し、一晩加熱還流した。追加の水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．７５ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ）を反応物に加え、さらに８時間加熱還流した。固形物（出発物質）をろ過により除去し、ろ液をＨＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮して、（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（２４７ａ）（１．６８ｇ、収率７４．３％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４７９．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２４７ｂ）の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（２４７ａ）（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンアミン（３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３ｘｓ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］により精製し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２４７ｂ）（７９ｍｇ、収率２９％）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６８（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１１．８８（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．０７（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．０６（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．８０（ｍ，７Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．７６（ｍ，３Ｈ），０．６２－０．３６（ｍ，２Ｈ），０．３６－０．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２０．３（Ｍ＋１）；５４２．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：５１８．４（Ｍ－１）；５５４．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度９７．２７％。
スキーム２４８
Figure 2023082149000331
 （Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２４８ａ）の調製
化合物２４８ａは、スキーム２４７に記載の手順に従って、シクロプロピルメタンアミン（２８．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（２４７ａ）（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２４８ａ）（４５ｍｇ、収率２５％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１１．８０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．０７（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０２（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，８Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９１（ｍ，３Ｈ），０．７８－０．６４（ｍ，１Ｈ），０．１７－０．０４（ｍ，２Ｈ），－０．０３－－０．１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３４．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５３２．３（Ｍ－１）；５６８．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度９８．３％。
スキーム２４９
Figure 2023082149000332
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２４９ｄ）の調製
化合物２４９ｄは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２４９ｃ）（２８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、化合物（２４９ｄ）の遊離塩基を固体として得た。その遊離塩基を逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により再精製して、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２４９ｄ）（３０ｍｇ、収率７％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６３－９．２０（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．２３－１．８６（ｍ，４Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋）：４４０．２（Ｍ＋１），４６２．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４７４．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．７１％。
スキーム２５０
Figure 2023082149000333
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２５０ｄ）の調製
化合物２５０ｄは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２５０ｃ）（２８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、化合物（２５０ｄ）の遊離塩基を固体として得た。その遊離塩基を逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出）により再精製して、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２５０ｄ）（４３ｍｇ、収率１０％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４０．３（Ｍ＋１），４６２．２（Ｍ＋Ｎａ）（ＥＳ－）：４７４．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９７．３３％。
スキーム２５１
Figure 2023082149000334
 （Ｒ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２５１ａ）の調製
化合物２５１ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、ＮＭＰ（４ｍＬ）中の（２－クロロ－フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［１－（３，４，５－トリメトキシ－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－アミン（１０３ａ）（４２２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（６００ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、粗残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）ですり砕いてワークアップし、次いでろ過および真空乾燥した後、化合物２５１ａ（１６０ｍｇ、収率３２％）の遊離塩基をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０８－７．９８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．７８－６．７０（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７８（ｍ，８Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８０．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５１４．３（Ｍ＋Ｃｌ）；遊離塩基を、逆カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のアセトニトリルで溶出］を使用してＨＣｌ塩に変換して、（Ｒ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２５１ａ）（１０８ｍｇ、収率２０％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２３－１１．６４（ｍ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．１１－６．９６（ｍ，３Ｈ），４．１６－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．４９－２．３４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４８０．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５１４．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８０．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５１４．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９６．５８％。
スキーム２５２
Figure 2023082149000335
 （Ｓ）－Ｎ－メチル－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２５２ａ）の調製
化合物２５２ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９１ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、ＮＭＰ（４ｍＬ）中の（２－クロロ－フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［１－（３，４，５－トリメトキシ－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－アミン（１０３ａ）（３５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（５７４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、粗残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）ですり砕いてワークアップし、次いで逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のアセトニトリルで溶出］により精製した後、（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２５２ａ）（２４５ｍｇ、収率５７％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１１．８４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４６－８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１７－７．９９（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．０１（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，７Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．８６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９４．２（Ｍ＋Ｎａ）；５１６．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：５２８．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９４．５３％。
スキーム２５３
Figure 2023082149000336
 （Ｓ）－１－（１－メチル－７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２５３ｃ）の調製
ステップ１：５－クロロ－１－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－アミン（２５３ｂ）の調製
化合物２５３ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３８７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、遊離塩基）を使用して、２－プロパノール（５０ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（２５３ａ）（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、５－クロロ－１－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－アミン（２５３ｂ）（３２０ｍｇ、収率５２％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３８．１（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：４１４．２（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（１－メチル－７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４、３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２５３ｃ）の調製
化合物２５３ｃは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の５－クロロ－１－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－アミン（２５３ｂ）（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（４１２ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、次いで逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（１－メチル－７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２５３ｃ）（１５２ｍｇ、収率４３％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ），４．００－３．８３（ｍ，８Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９４．３（Ｍ＋Ｎａ）；５１６．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：４９２．３（Ｍ－１）；５２８．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度，９８．７７％。
スキーム２５４
Figure 2023082149000337
 （Ｓ）－３－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）プロパンアミド（２５４ａ）の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１８３ｃ）（４１７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、３－ブロモプロパンアミド（２１３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．４８９ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出）により精製し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２５ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液およびアセトニトリルで溶出］により精製して、（Ｓ）－３－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）プロパンアミド（２５４ａ）（９５ｍｇ、収率２５％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．５９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），６．９９（ｓ，２Ｈ），４．７２－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８２－３．５７（ｍ，５Ｈ），３．６０－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５３．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５８７．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９３．７１％。
スキーム２５５
Figure 2023082149000338
 （Ｓ）－１－（７－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２５５ａ）の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１８５ｂ）（４２６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、３－ブロモプロパンアミド（２１３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．４８９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出）により精製し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２５ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液およびアセトニトリルで溶出］により精製して、（Ｓ）－１－（７－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２５５ａ）（７７ｍｇ、収率２０％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３２－１１．６０（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．４３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．２７－６．９６（ｍ，４Ｈ，２ＨＤ２Ｏ交換可能），４．６０－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．８８－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．３５－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６６．４（Ｍ＋１），５８８．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：６００．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９６．１９％。
スキーム２５６
Figure 2023082149000339
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４－ジエトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２５６ｄ）の調製
化合物２５６ｄは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－（３，４－ジエトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２５６ｃ）（３０９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、化合物（２５６ｄ）の遊離塩基を固体として得た。その遊離塩基を逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により再精製して、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４－ジエトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２５６ｄ）（２０５ｍｇ、収率４４％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｑ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，４Ｈ），４．０３－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２３－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６４．３（Ｍ＋１），４８６．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４９８．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．１９％。
スキーム２５７
Figure 2023082149000340
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２５７ｄ）の調製
化合物２５７ｄは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２５７ｃ）（２５４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、化合物（２５７ｄ）の遊離塩基を固体として得た。その遊離塩基を逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により再精製して、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２５７ｄ）（２００ｍｇ、収率４８％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．０８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．３８（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２６－１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２０．３（Ｍ＋１），４４２．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４５４．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９７．７７％。
スキーム２５８
Figure 2023082149000341
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシベンゾニトリル（２５８ｄ）の調製
化合物２５８ｄは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシベンゾニトリル（２５８ｃ）（２６８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、化合物（２５８ｄ）の遊離塩基を固体として得た。その遊離塩基を逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により再精製して、（Ｓ）－４－（４－（（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシベンゾニトリル（２５８ｄ）（７１ｍｇ、収率１７％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０５－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．２４－１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３１．３（Ｍ＋１），４５３．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４６５．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．５６％。
スキーム２５９
Figure 2023082149000342
 （Ｓ）－（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（２５９ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルバルデヒド（２５９ａ）の調製
２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルバルデヒド（７９ａ）（０．４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１８ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、得られた固体をろ過により収集し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭおよびメタノール０～３０％で溶出）により精製して、（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルバルデヒド（２５９ａ）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．７８（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルボン酸（２５９ｂ）の調製
ＴＨＦ／水（６６ｍＬ、８：２）中の（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルバルデヒド（２５９ａ）（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で２－メチル－２－ブテン（５．４ｇ、７６．９８ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（９．２ｇ、７６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、０℃に冷却し、ＮａＣｌＯ２（３．３ｇ、３６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、得られた固体をろ過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルボン酸（２５９ｂ）（２．０ｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８（Ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．２５－１．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：（ＥＳ＋）：２９６．９（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：２９５．１（Ｍ－１）。
ステップ３：（Ｓ）－（２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（２５９ｃ）の調製
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルボン酸（２５９ｂ）（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＢＴＵ（１．６２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．２９ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を室温で連続して添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのメタノール０～５％で溶出）により精製して、（Ｓ）－（２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（２５９ｃ）（１．０ｇ、８２％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０４－７．０２（ｄ，１Ｈ），６．７７－６．７６（ｄ，１Ｈ），４．８（ｓ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９（ｍ，２Ｈ），３．６－３．５（ｍ，４Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．３９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６３．１（Ｍ＋１）。
ステップ４：（Ｓ）－（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（２５９ｄ）の調製
化合物２５９ｄは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（５６ｍＬ、比率５：２）中の（Ｓ）－（２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（２５９ｃ）（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（４１１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２０９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中のメタノール０～１０％で溶出）による精製、次いで逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（２５９ｄ）（８０ｍｇ、１１％）のＨＣｌ塩を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．８０（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．６０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１０－２．９１（ｍ，１８Ｈ），２．３０－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．１７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５７７．４（Ｍ＋１），５９９．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：６１１．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９５．１７％．
スキーム２６０
Figure 2023082149000343
 ２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２６０ａ）の調製
化合物２６０ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９１ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、ＮＭＰ（４ｍＬ）中の（２－クロロ－フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［１－（３，４，５－トリメトキシ－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－アミン（１０３ａ）（３５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩（５００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、粗残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）ですり砕いてワークアップし、次いで逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のアセトニトリルで溶出］により２回精製した後、２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２６０ａ）（４２ｍｇ、収率１０％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４３－８．３１（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．０８－６．９１（ｍ，３Ｈ），４．３４－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．５５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－１００．０１；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７３．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９４．９４％。
スキーム２６１
Figure 2023082149000344
 （Ｓ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２６１ａ）の調製
化合物２６１ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、ＮＭＰ（４ｍＬ）中の（２－クロロ－フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［１－（３，４，５－トリメトキシ－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－アミン（１０３ａ）（３５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（３９８ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、粗残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）ですり砕いてワークアップし、次いで逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のアセトニトリルで溶出］により２回精製した後、（Ｓ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２６１ａ）（３３ｍｇ、収率８％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１１．６１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，１ＨｉｓＤ２Ｏ交換可能），８．００（ｓ，１Ｈ），７．０９－６．９３（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．７３（ｍ，６Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８０．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５１４．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９５．３６％。
スキーム２６２
Figure 2023082149000345
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２６２ｄ）の調製
化合物２６２ｄは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２６２ｃ）（３０４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、化合物（２６２ｄ）の遊離塩基を固体として得た。その遊離塩基を逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により再精製して、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２６２ｄ）（２１４ｍｇ、収率４７％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８４－９．５２（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．０９－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．８６（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６０．２（Ｍ＋１），４８２．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）４９４．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９５．３９％。
スキーム２６３
Figure 2023082149000346
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２６３ｄ）の調製
化合物２６３ｄは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－（３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２６３ｃ）（３２２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、化合物（２６３ｄ）の遊離塩基を固体として得た。その遊離塩基を逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により再精製して、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２６３ｄ）（２０５ｍｇ、収率４３％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８７－９．３７（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２７－１．８６（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．６６；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７４．２（Ｍ＋１），４９６．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５０８．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９５．６９％。
スキーム２６４
Figure 2023082149000347
 （Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２６４ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－（１－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２６４ａ）の調製
化合物２６４ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．２５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２９ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン（２２６ａ）（０．５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１２７－８５－１）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、クロロホルム中のＤＭＡ８０（０～５０％）で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（２－クロロ－５，６，７，８）－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２６４ａ）（５５０ｍｇ、収率８３％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．５４（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．５１（ｍ，６Ｈ），１．４７－１．３０（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２６４ｂ）の調製
化合物２６４ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の（Ｒ）－（１－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２６４ａ）（１．４６ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１．５６ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１．１７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．３３ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２６４ｂ）（７９９ｍｇ、収率３２％）の塩酸塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．０１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７７－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．７５（ｍ，６Ｈ），１．７０－１．４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５１５．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９６．８％。
スキーム２６５
Figure 2023082149000348
 Ｎ２－メチル－Ｎ２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン（２６５ａ）の調製
化合物２６５ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、ＮＭＰ（６ｍＬ）中の（２－クロロ－フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［１－（３，４，５－トリメトキシ－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－アミン（１０３ａ）（３５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＮ，１－ジメチルピペリジン－４－アミン（８９３ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～６０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のアセトニトリルで溶出］による精製の後、Ｎ２－メチル－Ｎ２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン（２６５ａ）（１０３ｍｇ、収率２４％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１１．２１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．１５－６．９９（ｍ，３Ｈ），４．８５－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７７（ｍ，７Ｈ），３．７６－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９４．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５２８．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９１．０１％。
スキーム２６６
Figure 2023082149000349
 （Ｓ）－１－（７－フルオロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２６６ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（２６６ｂ）の調製
化合物２６６ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．２１ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（６９０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、遊離塩基）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－フルオロキナゾリン（２６６ａ）（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（２６６ｂ）（０．９１ｇ、収率９２％）を茶色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３０．３（Ｍ＋１），４５２．１＆４５４．１（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４２８．３＆４３０．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（７－フルオロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２６６ｃ）の調製
化合物２６６ｃは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（２６６ｂ）（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（３２０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、次いで逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（７－フルオロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２６６ｃ）（２２０ｍｇ、収率６２％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９８（ｓ，１Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．８５－３．５８（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．９３（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－１０１．２４；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０８．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５０６．３（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：９５．２９％。
スキーム２６７
Figure 2023082149000350
 （Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－ヒドロキシ－５－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシベンズアミド（２６７ｉ）の調製
ステップ１：５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２，３－ジメトキシベンズアミド（２６７ｈ）の調製
化合物２６７ｈは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）および５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２，３－ジメトキシベンズアミド（２６７ｇ）（８０７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（６０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（４００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２，３－ジメトキシベンズアミド（２６７ｈ）（０．３５ｇ、５９％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３２（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８８（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．１６（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．４７－０．４５（ｍ，２Ｈ），０．０２４－０．０１９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６８．０（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：４６６．０（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－ヒドロキシ－５－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシベンズアミド（２６７ｉ）の調製
化合物２６７ｉは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２，３－ジメトキシベンズアミド（２６７ｈ）（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（６５０ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、酢酸エチル中のメタノール（０～１０％）で溶出］による精製、次いで逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－ヒドロキシ－５－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシベンズアミド（２６７ｉ）（２０ｍｇ）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１０（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．２７（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．１７－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．５４－０．３７（ｍ，２Ｈ），０．３３－０．１９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５１９．３（Ｍ＋１），５４１．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１７．３（Ｍ－１）；５５３．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム２６８
Figure 2023082149000351
 （Ｓ）－２－ヒドロキシ－５－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－メトキシベンズアミド（２６８ｂ）の調製
ステップ１：５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンズアミド（２６８ａ）の調製
化合物２６８ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（２．０６、１５．９５ｍｍｏｌ）および５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンズアミド（２３０ｅ）（１．６７ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（６０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（１０００ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンズアミド（２６８ａ）（０．５ｇ、３２％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１４．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－２－ヒドロキシ－５－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－メトキシベンズアミド（２６８ｂ）の調製
化合物２６８ｂは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンズアミド（２６８ａ）（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１１２０ｍｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、酢酸エチル中のメタノール（０～１０％）で溶出］による精製の後、化合物２６８ｂの遊離塩基（４０ｍｇ、７％）を固体として得た。その固体を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（Ｓ）－２－ヒドロキシ－５－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－メトキシベンズアミド（２６８ｂ）（２０ｍｇ）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．３８（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６５．３（Ｍ＋１），４８７．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４６３．３（Ｍ－１）；４９９．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：８１．９５％。
スキーム２６９
Figure 2023082149000352
 （Ｓ）－（１－（７－フルオロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２６９ａ）および（（２Ｓ，２’Ｓ）－１，１’－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２，７－ジイル）ビス（ピロリジン－２，１－ジイル）ジメタノール（２６９ｂ）の調製
化合物２６９ａおよび２６９ｂは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の２－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（２６６ｂ）（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．２８ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による２回の精製、次いで逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、化合物（２６９ａ）（０．０９ｇ、２６％）のＨＣｌ塩を白色の固体として、また化合物（２６９ｂ）（０．０２ｇ、収率４％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た。
（Ｓ）－（１－（７－フルオロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２６９ａ）の分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｔｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．８０－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．３０（ｍ，１３Ｈ），２．２４－１．８３（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－１０１．５３；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９５．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４９３．３（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９９．４３％。
（（２Ｓ，２’Ｓ）－１，１’－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２，７－ジイル）ビス（ピロリジン－２，１－ジイル）ジメタノール（２６９ｂ）の分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｑ，Ｊ＝１７．０，１５．２Ｈｚ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．００－３．７２（ｍ，８Ｈ），３．７２－３．０３（ｍ，１０Ｈ），２．２０－１．７６（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５７６．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：６１０．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：８６．３９％。
スキーム２７０
Figure 2023082149000353
 （Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２７０ａ）の調製
化合物２７０ａは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０３ａ）（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（２１５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出）の後、化合物（２７０ａ）の遊離塩基を固体として得た。その遊離塩基を逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により再精製して、（Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２７０ａ）（１４２ｍｇ、収率２４％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９１－８．５７（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５５－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．４５－６．９６（ｍ，３Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．８５－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．４３（ｍ，１３Ｈ），２．９７－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２９－１．９９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．３（Ｍ＋１）；５０３．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：４７９．２（Ｍ－１），５１５．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度；９４．５７％。
スキーム２７１
Figure 2023082149000354
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７１ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７１ｂ）の調製
化合物２７１ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２７１ａ）（０．２５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５４６６－４３－３）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）０～６０％で溶出による精製］の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７１ｂ）（２８６ｍｇ、収率８５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．９１－４．７３（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２８－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１７－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．７３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７６．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：２５２．２（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７１ｃ）の調製
化合物２７１ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（２５ｍＬ、比率５：２）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７１ｂ）（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１９６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５１４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７１ｃ）（１３０ｍｇ、収率３５％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．４４（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７４（ｍ，６Ｈ），３．７４－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６７．３（Ｍ＋１）；４８９．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：５０１．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．２３％。
スキーム２７２
Figure 2023082149000355
 （Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７２ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－（１－（２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７２ａ）の調製
化合物２７２ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２７１ａ）（０．２５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）０～６０％で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（２－クロロ－６、７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７２ａ）（２２１ｍｇ、収率６６％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．９２－４．７５（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２９－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．７９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５４．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：２５２．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７２ｂ）の調製
化合物２７２ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（２５ｍＬ、比率５：２）中の（Ｒ）－（１－（２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７２ａ）（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１９６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５１４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７２ｂ）（１３７ｍｇ、収率３７％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．６８－１０．１７（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９１（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，７Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１７－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．８５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６７．３（Ｍ＋１）；４８９．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：５０１．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９６．２８％。
スキーム２７３
Figure 2023082149000356
 （Ｓ）－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピリロジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－チオピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン６，６－ジオキシド（２７３ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－チオピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン６，６－ジオキシド（２７３ｂ）の調製
化合物２７３ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－チオピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン６，６－ジオキシド（２７３ａ）（０．２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１８７８３０－５０－７）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）０～６０％で溶出］による精製の後、（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－チオピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン６，６－ジオキシド（２７３ｂ）（２３４ｍｇ、収率９３％）を白色の固体として得た；３１８．３（Ｍ＋１）；３４０．１（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：３１６．２（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－チオピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン６，６－ジオキシド（２７３ｃ）の調製
化合物２７３ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（２５ｍＬ、比率５：２）中の（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－チオピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン６，６－ジオキシド（２７３ｂ）（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１５７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－チオピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン６，６－ジオキシド（２７３ｃ）（１１０ｍｇ、収率３３％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），４．７３－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７２（ｍ，９Ｈ），３．７１－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．７８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３１．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５６５．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９７．８４％。
スキーム２７４
Figure 2023082149000357
 （Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－６－イソプロピル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（２７４ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－６－イソプロピル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（２７４ｂ）の調製
化合物２７４ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２０３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、遊離塩基）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－イソプロピル－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（２７４ａ）（２００ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０７９６４９－９４－７）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－６－イソプロピル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（２７４ｂ）（０．２１ｇ、５６％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－６－イソプロピル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（２７４ｃ）の調製
化合物２７４ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（１ｍＬ）中の２－クロロ－６－イソプロピル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（２７４ｂ）（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－６－イソプロピル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（２７４ｃ）（１０６ｍｇ、収率９３％）のＨＣｌ塩を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３９（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，５Ｈ，１ＨＤ２Ｏ交換可能），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．６６－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２４．３（Ｍ＋１），５４６．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５２２．２（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９６．１６％。
スキーム２７５
Figure 2023082149000358
 （Ｒ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－６－イソプロピル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（２７５ａ）の調製
化合物２７５ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（１ｍＬ）中の２－クロロ－６－イソプロピル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（２７４ｂ）（８６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（４７ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｒ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－６－イソプロピル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（２７５ａ）（８６ｍｇ、収率８８％）のＨＣｌ塩を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５５－１１．１８（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），５．１９－４．１５（ｍ，５Ｈ，１ＨＤ２Ｏ交換可能），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．６６－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２４．３（Ｍ＋１），５４６．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５２２．３（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９４．７１％。
スキーム２７６
Figure 2023082149000359
 （Ｓ）－（１－（７－フルオロ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７６ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－フルオロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７６ａ）の調製
化合物２７６ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１８ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９７ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－フルロキナゾリン（２６６ａ）（０．４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－フルオロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７６ａ）（０．４６７ｇ、収率９０％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８２．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：３１６．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－フルオロ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７６ｂ）の調製
化合物２７６ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（４０ｍＬ、比率３：１）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－フルオロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７６ａ）（０．３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（０．２６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．３１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０４１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２９３ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、次いで逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－フルオロ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７６ｂ）（０．０４ｇ、収率８％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．０２（ｓ，１Ｈ），８．４９－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），４．９４－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．３５（ｍ，１１Ｈ），２．２７－１．７８（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－１０１．９９；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９５．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５２９．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９６．２２％。
スキーム２７７
Figure 2023082149000360
 （Ｒ）－１－（７－イソプロポキシ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２７７ａ）の調製
化合物２７７ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（１４５ｇ）（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．６５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０ ＭｅＯＨ（０～４％）で溶出］による精製の後、化合物２７７ａ（０．２８ｇ、８１％）の遊離塩基をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４８（ｓ，１Ｈ），１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．０７－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．８３－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．４０－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４８．４（Ｍ＋１）。遊離塩基を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］を使用してＨＣｌ塩に変換して、（Ｒ）－１－（７－イソプロポキシ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２７７ａ）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６６（ｓ，１Ｈ），１１．５９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．４２－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４８．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５８２．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９３．７６％。
スキーム２７８
Figure 2023082149000361
 （Ｒ）－（１－（７－イソプロポキシ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７８ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－（１－（２－クロロ－７－イソプロポキシキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７８ａ）の調製
化合物２７８ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．３９ｇｍ、３．８５ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－イソプロポキシキナゾリン（１４５ｆ）（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中の酢酸エチル０～６０％で溶出）による精製の後、（Ｒ）－（１－（２－クロロ－７－イソプロポキシキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７８ａ）（０．１５ｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２２－８．１９（ｄ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，２Ｈ），４．９１－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．５８（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．３９（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３２０．０（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｒ）－（１－（７－イソプロポキシ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７８ｂ）の調製
化合物２７８ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエンおよびｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ、比率５：２）中の（Ｒ）－（１－（２－クロロ－７－イソプロポキシキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７８ａ）（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（５８０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０２０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン中のメタノール０～５％で溶出］による精製の後、化合物（２７８ｂ）（３００ｍｇ、収率３６％）の遊離塩基を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９．４５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７９－６．７５（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．７８（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．７４（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８５（ｓ，６Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．０４（ｄ，４Ｈ），１．５４－１．５０（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３５．０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９０．４％；遊離塩基を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］により再精製して、（Ｒ）－（１－（７－イソプロポキシ－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７８ｂ）（１１０ｍｇ）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４１（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７８－３．４６（ｍ，５Ｈ），２．３０－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）：５６９．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９６．７９％。
スキーム２７９
Figure 2023082149000362
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７９ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロ－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７９ｂ）の調製
化合物２７９ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１６ｇｍ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８２３ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン（２７９ａ）（０．３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号８４８３９８－４１－４）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロ－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７９ｂ）（３７４ｍｇ、収率９３％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７８．１（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７９ｃ）の調製
化合物２７９ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロ－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７９ｂ）（２５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２８７ｍｇ、１．１５０ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２７９ｃ）（１４０ｍｇ、収率３０％）のＨＣｌ塩を薄茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），５．４２－５．１２（ｍ，２Ｈ），５．０６－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６９．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５０３．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９９．４％。
スキーム２８０
Figure 2023082149000363
 （Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８０ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－（１－（２－クロロ－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８０ａ）の調製
化合物２８０ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１６ｇｍ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８２３ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン（２７９ａ）（０．３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８４８３９８－４１－４）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（２－クロロ－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８０ａ）（３６８ｍｇ、収率９２％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７８．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：２５４．３。
ステップ２：（Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８０ｂ）の調製
化合物２８０ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－（１－（２－クロロ－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８０ａ）（２５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２８７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８０ｂ）（１３５ｍｇ、収率２９％）のＨＣｌ塩を淡褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），５．４１－５．０７（ｍ，２Ｈ），５．０３－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８６－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６９．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５０３．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９９．１％。
スキーム２８１
Figure 2023082149000364
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８１ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２８１ａ）の調製
化合物２８１ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（５２２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、遊離塩基）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン（２７９ａ）（４００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２８１ａ）（５４５ｍｇ、収率６４％）を黄褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０４．１（Ｍ＋１）；４２６．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４０２．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８１ｂ）の調製
化合物２８１ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２８１ａ）（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８１ｂ）（１７８ｍｇ、収率７７％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，４Ｈ），４．５６－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３７－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６９．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５０３．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．３１％。
スキーム２８２
Figure 2023082149000365
 （Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８２ａ）の調製
化合物２８２ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２８１ａ）（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８２ａ）（１２５ｍｇ、収率５４％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，４Ｈ），４．５８－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．４０－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．５８－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．１３－１．９２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６９．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５０３．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ：９８．２％。
スキーム２８３
Figure 2023082149000366
 （Ｒ）－（１－（２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール（２８３ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－（１－（２－クロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール（２８３ａ）の調製
化合物２８３ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｒ）－ピロリジン－３－イルメタノール（１８８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中の０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（２－クロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール（２８３ａ）（４４６ｍｇ、収率９５％）を黄色の半固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５３．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：２８７．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｒ）－（１－（２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール（２８３ｂ）の調製
化合物２８３ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（２５ｍＬ、比率５：２）中の（Ｒ）－（１－（２－クロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール（２８３ａ）（４３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（４２４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、３２４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１０９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３１１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール（２８３ｂ）（１９５ｍｇ、収率２５％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．６５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），６．９４－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．０７－３．８１（ｍ，９Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．３６（ｍ，３Ｈ），２．２０－１．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５００．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．９８％。
スキーム２８４
Figure 2023082149000367
 （Ｓ）－（１－（７－（トリフルオロメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８４ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－７－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（２８４ｂ）の調製
化合物２８４ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（５１３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、遊離塩基）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン（２８４ａ）（５００ｍｇ、１．８７２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３９６－０２－１）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－７－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（２８４ｂ）（７４１ｍｇ、収率８２％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４８０．２（Ｍ＋１），５０２．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：４７８．３（Ｍ－１）；９５７．３（２Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－（トリフルオロメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８４ｃ）の調製
化合物２８４ｃは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－７－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（２８４ｂ）（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－（トリフルオロメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８４ｃ）（３１ｍｇ、収率９％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７５－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．８４－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．４３（ｍ，１３Ｈ），２．２２－１．９４（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－６２．１７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４５．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５４３．４（Ｍ－１），５７９．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９１．１８％。
スキーム２８５
Figure 2023082149000368
 （Ｓ）－１－（７－（トリフルオロメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２８５ａ）の調製
化合物２８５ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－７－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（２８４ｂ）（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（２８５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、水（０．１％のＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（７－（トリフルオロメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２８５ａ）（４６ｍｇ、収率１３％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０６（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．８６－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．４４－１．８７（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－６２．１６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５８．３（Ｍ＋１），５８０．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５５６．３（Ｍ－１），５９２．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９１．９９％。
スキーム２８６
Figure 2023082149000369
 （Ｓ）－（１－（７－（トリフルオロメチル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８６ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８６ａ）の調製
化合物２８６ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－３－イルメタノール（０．１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７９ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン（２８４ａ）（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８６ａ）（０．４１ｇ、収率８３％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３３０．２（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－（トリフルオロメチル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８６ｂ）の調製
化合物２８６ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（４０ｍＬ、比率３：１）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８６ａ）（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２２５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２５９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８８４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－（トリフルオロメチル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８６ｂ）（１７８ｍｇ、収率３６％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），５．０１－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．４７（ｍ，１１Ｈ），２．２８－１．８０（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－６２．０７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４５．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５４３．４（Ｍ－１），５７９．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：８８．７８％。
スキーム２８７
Figure 2023082149000370
 （Ｒ）－１－（７－（トリフルオロメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２８７ａ）の調製
化合物２８７ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（４ｍＬ）中の２－クロロ－７－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（２８４ｂ）（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、次いで逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｒ）－１－（７－（トリフルオロメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２８７ａ）（４６ｍｇ、収率４０％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３９－１．９５（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－６２．１７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５８．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５５６．４（Ｍ－１），５９２．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９８．６３％。
スキーム２８８
Figure 2023082149000371
 （Ｒ）－１－（７－フルオロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２８８ａ）の調製
化合物２８８ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（３．６６ｍＬ、２０．９４ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（２６６ｂ）（１５００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（１５９３ｍｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、次いで逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｒ）－１－（７－フルオロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２８８ａ）（１９２ｍｇ、収率１１％）のＨＣｌ塩を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．０５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７５－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，６Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４２－１．８０（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－１０１．１８；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０８．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５０６．３（Ｍ－１），５４２．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９８．９０％。
スキーム２８９
Figure 2023082149000372
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８９ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（２８９ａ）の調製
化合物２８９ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（４．７１ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２．３５ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、遊離塩基）を使用して、２－プロパノール（５０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２７１ａ）（１．７ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（２８９ａ）（１ｇ、収率２８％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１６－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．１０－１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０２．１（Ｍ＋１），４２４．１（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：４００．２（Ｍ－１），４３６．１（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８９ｂ）の調製
化合物２８９ｂは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（２８９ａ）（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１５１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２８９ｂ）（１２２ｍｇ、収率５３％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．８３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），４．５１－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．７３－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６７．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５０１．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度，９８．７７％。
スキーム２９０
Figure 2023082149000373
 （Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６、７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２９０ａ）の調製
化合物２９０ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６、７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（２８９ａ）（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１５１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２９０ａ）（１０３ｍｇ、収率４４％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．９９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３２－６．５０（ｍ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８２－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．８４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６７．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５０１．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度，９８．４７％。
スキーム２９１
Figure 2023082149000374
 （Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２９１ａ）の調製
化合物２９１ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６、７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（２８９ａ）（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（２２７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）でから調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２９１ａ）（１３０ｍｇ、収率５５％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．９５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．２２－７．１１（ｍ，３Ｈ），４．５９－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．９１（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８０．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５１４．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度，９４．６４％。
スキーム２９２
Figure 2023082149000375
 （Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２９２ａ）の調製
化合物２９２ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（２８９ａ）（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（２２７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２９２ａ）（１５７ｍｇ、収率６６％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１１．０１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．０４（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１８（ｓ，３Ｈ），４．６０－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．８９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８０．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５１４．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度，９０．６３％。
スキーム２９３
Figure 2023082149000376
 （Ｒ）－（１－（７－（トリフルオロメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２９３ａ）の調製
化合物２９３ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－７－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（２８４ｂ）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０８２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（７－（トリフルオロメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２９３ａ）（０．０２１ｇ、収率１９％）のＨＣｌ塩をオフホワイトのＨＣｌ塩として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），１２．０６および１１．９２（２ｓ，１Ｈ），９．０３－８．８９（ｍ，１Ｈ），８．６３および８．５５（２ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．１０および８．０９（２ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．０１および６．９７（２ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８３－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．４４（ｍ，１３Ｈ），２．２４－１．７９（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－６２．１６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４５．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５４３．８（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：９８．８１％。
スキーム２９４
Figure 2023082149000377
 （Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２９４ａ）の調製
化合物２９４ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（２ｍＬ）中の（２－クロロ－フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［１－（３，４，５－トリメトキシ－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－アミン（１０３ａ）（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（３１５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８カラム、１００ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２９４ａ）（３５８ｍｇ、６２％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１８－１２．４６（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１２．０８－１１．６６（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），４．５６－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．１７－１．８７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６７．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５０１．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９５．４６％。
スキーム２９５
Figure 2023082149000378
 （Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２９５ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－アミン（２９５ａ）の調製
化合物２９５ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（５．１６ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２．５８ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ、遊離塩基）を使用して、２－プロパノール（５０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン（２２６ａ）（２ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１２７－８５－１）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－アミン（２９５ａ）（１．６４ｇ、収率４０％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．６６（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２９５ｂ）の調製
化合物２９５ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（２ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－アミン（２９５ａ）（３００ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、水（０．１％のＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２９５ｂ）（２５０ｍｇ、収率７２％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８８－１１．２４（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．３４－９．９９（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），４．５２－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．３８（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．６７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５１５．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９５．６６％。
スキーム２９６
Figure 2023082149000379
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２９６ａ）の調製
化合物２９６ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（２ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－アミン（２９５ａ）（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２９６ａ）（２４５ｍｇ、収率７１％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８２－１１．４９（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．３１－１０．０１（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），４．４９－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．３４（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．６３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４８１．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）５１５．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．７％。
スキーム２９７
Figure 2023082149000380
 （Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２９７ａ）の調製
化合物２９７ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８４ａ）（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．４７ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２９７ａ）（２９５ｍｇ、収率５１％）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），４．６５－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．２６（ｍ，１３Ｈ），２．３０－１．７０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８３．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４８１．２（Ｍ－１），５１７．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９７．２７％。
スキーム２９８
Figure 2023082149000381
 （Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２９８ａ）の調製
化合物２９８ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８４ａ）（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（５４６ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２９８ａ）（３３０ｍｇ、収率５６％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．４２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．８１－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．７８（ｍ，７Ｈ），３．７９－３．４３（ｍ，４Ｈ），２．３９－１．８０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９６．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４９４．３（Ｍ－１），５３０．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９７．５８％。
スキーム２９９
Figure 2023082149000382
 （Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２９９ａ）の調製
化合物２９９ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７５ａ）（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（５４６ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２９９ａ）（５３５ｍｇ、収率９０％）のＨＣｌ塩を桃色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．７５（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），４．７９－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．８３（ｍ，７Ｈ），３．７４－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．４２－１．８２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９６．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５３０．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９５．７６％。
スキーム３００
Figure 2023082149000383
 （Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３００ａ）の調製
化合物３００ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（２ｍＬ）中の（２－クロロ－フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［１－（３，４，５－トリメトキシ－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－アミン（１０３ａ）（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（３５５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｒ）－１－（４－（（１－３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３００ａ）（１６５ｍｇ、収率２８％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６８－１２．８１（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１１．８８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．２５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．９５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８０．３（Ｍ＋１），５０２．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５１４．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９４．９％。
スキーム３０１
Figure 2023082149000384
 （Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０１ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－（１－（２－クロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０１ａ）の調製
化合物３０１ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（２８１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３９ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１ａ）（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、（Ｒ）－（１－（２－クロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０１ａ）（３６０ｍｇ、収率５４％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．３９（ｍ，３Ｈ），２．１６－１．８２（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０１ｂ）の調製
化合物３０１ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－（１－（２－クロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０１ａ）（０．３５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３９５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２９６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３４９ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０１ｂ）（１２５ｍｇ、収率１９％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９２－１０．７９（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．８２－１０．６７（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．１５－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６７．３（Ｍ＋１），４８９．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５０１．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９７．５％。
スキーム３０２
Figure 2023082149000385
 （Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３０２ａ）の調製
化合物３０２ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（２ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－アミン（２９５ａ）（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（２０６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３０２ａ）（１５２ｍｇ、収率４３％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９５－１１．６８（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．２２－９．９０（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５４－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．２４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１２（ｓ，２Ｈ），４．６８－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．６２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９４．３（Ｍ＋１），５１６．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５２８．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９９．２２％。
スキーム３０３
Figure 2023082149000386
 （Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０３ａ）の調製
化合物３０３ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７５ａ）（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．４７ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０３ａ）（０．３３５ｇ、収率５８．０％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．６０（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．３３（ｍ，１３Ｈ），２．２５－１．６９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４８３．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１７．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９７．３８％。
スキーム３０４
Figure 2023082149000387
 （Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０４ａ）の調製
化合物３０４ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（８６ａ）（３７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．３６ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０４ａ）（１９５ｍｇ、収率４６％）のＨＣｌ塩を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５９（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．００－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．３７－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．８１－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．３５（ｍ，１３Ｈ），２．３０－１．６５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７７．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１１．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９２．６９％。
スキーム３０５
Figure 2023082149000388
 （Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３０５ａ）の調製
化合物３０５ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（８６ａ）（３７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（４１０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ１８カラム、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３０５ａ）（２５５ｍｇ、収率５８．０％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．４０－１．７２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９０．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５２４．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９３．７４％。
スキーム３０６
Figure 2023082149000389
 （（２Ｒ，２’Ｒ）－１，１’－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２，７－ジイル）ビス（ピロリジン－２，１－ジイル）ジメタノール（３０６ａ）の調製
化合物３０６ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、ＮＭＰ（４ｍＬ）中の２－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（２６６ｂ）（３００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１８ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続いて逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（（２Ｒ，２’Ｒ）－１，１’－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２，７－ジイル）ビス（ピロリジン－２，１－ジイル）ジメタノール（３０６ａ）（６２ｍｇ、収率２３％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．８５（２ｓ，１Ｈ），１１．４２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２７－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０９－２．９５（ｍ，１８Ｈ），２．２７－１．５７（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５７６．５（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ純度：９３．１２％。
スキーム３０７
Figure 2023082149000390
 （Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０７ｃ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－（１－（２－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０７ａ）の調製
化合物３０７ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１４１ａ）（１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（２－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０７ａ）（５６２ｍｇ、収率４７％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，回転異性体の混合物）δ８．０６－７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（２ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（２ｓ，１Ｈ），４．９４（２ｓ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２０－１．７７（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）－（１－（７－トシル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０７ｂ）の調製
化合物３０７ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－（１－（２－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０７ａ）（５６２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３９６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２９６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３４９ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ＤＣＭ中の０～６０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（７－トシル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０７ｂ）（２１５ｍｇ、収率２５％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６４２．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：６１８．４（Ｍ－１），６５５．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ３：（Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０７ｃ）の調製
化合物３０７ｃは、スキーム１４１のステップ３に記載の手順に従って、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ、３：２）中の（Ｒ）－（１－（７－トシル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０７ｂ）（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］による精製、それに続く逆相分取ＨＰＬＣ［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＣＨ３ＣＮで溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０７ｃ）（４５ｍｇ、収率３０％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．７３－１０．３２（２ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８９－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．２３－１．８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６６．４（Ｍ＋１），４８８．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５００．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．７９％。
スキーム３０８
Figure 2023082149000391
 （Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０８ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－（１－（７－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０８ａ）の調製
化合物３０８ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（３ｍＬ）中の２－クロロ－７－トシル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４１ｂ）（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（２７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（７－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０８ａ）（４６０ｍｇ、収率８２％）を茶色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６２０．２（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：６５４．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０８ｂ）の調製
化合物３０８ｂは、スキーム１４１のステップ３に記載の手順に従って、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２０ｍＬ、３：２）中の（Ｒ）－（１－（７－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０８ａ）（４５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７１０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］による精製、それに続く逆相分取ＨＰＬＣ［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＣＨ３ＣＮで溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０８ｂ）（１４９ｍｇ、収率４４％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６９－１１．０８（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．４６（ｍ，４Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，４Ｈ）；（ＥＳ＋）：４６６．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５００．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９６．３７％。
スキーム３０９
Figure 2023082149000392
 （Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０９ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－（１－（２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０９ａ）の調製
化合物３０９ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（３１ａ）（１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．４８ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５６ｍＬ、１４．６３）から調製した。これにより、（Ｒ）－（１－（２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０９ａ）（０．２２ｇ、収率１７％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ－）：３０４．１（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０９ｂ）の調製
化合物３０９ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｎ－ブタノール（３０ｍＬ、比率２：１）中の（Ｒ）－（１－（２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０９ａ）（０．２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１８５ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３０９ｂ）（５２ｍｇ、収率１５％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），４．７１－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．３１（ｍ，１３Ｈ），２．２４－１．７１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４８３．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１７．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９８．１６％。
スキーム３１０
Figure 2023082149000393
 （Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３１０ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－（１－（２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３１０ａ）の調製
化合物３１０ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１２ａ）（１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．４８ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５６ｍＬ、１４．６３）から調製した。これにより、（Ｒ）－（１－（２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３１０ａ）（７８０ｍｇ、収率５９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２６８（Ｍ－１），３０４．１（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３１０ｂ）の調製
化合物３１０ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ブタノール（４０ｍＬ、比率３：１）中の（Ｒ）－（１－（２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３１０ａ）（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２７７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、３１８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０８７ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３１０ｂ）（１０８ｍｇ、収率２０％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），４．７９－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．３６－１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８３．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１７．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９７．０３％。
スキーム３１１
Figure 2023082149000394
 （Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３１１ａ）の調製
化合物３１１ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２８１ａ）（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（３３９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のアセトニトリルで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３１１ａ）（３１５ｍｇ、収率６６％）のＨＣｌ塩を淡いバフ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．２４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１３（ｓ，２Ｈ），５．０７－４．９１（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．８８（ｍ，３Ｈ）；（ＥＳ＋）：４８２．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５１６．３（Ｍ＋Ｃｌ），９９７．５（２Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．３５％。
スキーム３１２
Figure 2023082149000395
 （Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３１２ａ）の調製
化合物３１２ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（３．５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２８１ａ）（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（３３９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のアセトニトリルで溶出］による精製の後、（Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３１２ａ）（１０６ｍｇ、収率２２％）のＨＣｌ塩を淡いバフ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．２４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１１（ｓ，２Ｈ），５．０７－４．９１（ｍ，４Ｈ），４．６７－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９４（ｍ，３Ｈ）；（ＥＳ＋）：４８２．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５１６．３（Ｍ＋Ｃｌ），９９７．５（２Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９３．１５％。
スキーム３１３
Figure 2023082149000396
 （Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３１３ａ）の調製
化合物３１３ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－アミン（２９５ａ）（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（３２９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８（１００ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３１３ａ）（２８６ｍｇ、収率６０％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．１２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．２２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１３（ｓ，２Ｈ），４．６４－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．６２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９４．３（Ｍ＋１），５１６．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５２８．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９９．３９７％。
スキーム３１４
Figure 2023082149000397
 （Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３１４ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－１－（７－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３１４ａ）の調製
化合物３１４ａは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（３ｍＬ）中の２－クロロ－７－トシル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４１ｂ）（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（３０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ジクロロメタン中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｒ）－１－（７－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３１４ａ）（４３０ｍｇ、収率７５％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６３３．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：６３１．４（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３１４ｂ）の調製
化合物３１４ｂは、スキーム１４１のステップ３に記載の手順に従って、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１４ｍＬ、３：２）中の（Ｒ）－１－（７－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３１４ａ）（４２１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］による精製、それに続く逆相分取ＨＰＬＣ［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＣＨ３ＣＮで溶出］による精製の後、（Ｒ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３１４ｂ）（８８ｍｇ、収率２８％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１１．１７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．２３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６６－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６６－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９２（ｍ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ１１．３９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．６２－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７９．２（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５１３．３（Ｍ＋Ｃｌ），９９１．５（２Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．４３％。
スキーム３１５
Figure 2023082149000398
 （Ｓ）－１－（６－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３１５ｆ）の調製
ステップ１：２－クロロ－４－（メチルチオ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン（３１５ａ）の調製
化合物３１５ａは、スキーム７０のステップ１に記載の手順に従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，４－ジクロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１ａ）（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド（３８５ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、２４ｇ、ヘキサン中の酢酸エチル（０～２０％）で溶出］による精製の後、２－クロロ－４－（メチルチオ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン（３１５ａ）（０．６ｇ、収率５６％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：２－クロロ－４－（メチルチオ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルバルデヒド（３１５ｂ）の調製
化合物３１５ｂは、スキーム７０のステップ２に記載の手順に従って、２－クロロ－４－（メチルチオ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン（３１５ａ）（５８３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、４０ｇ）、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出］による精製の後、２－クロロ－４－（メチルチオ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルバルデヒド（３１５ｂ）（４０３ｍｇ、収率６１％）を薄赤色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：２－クロロ－４－（メチルチオ）－６－（ピペリジン－１－イルメチル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン（３１５ｃ）の調製
化合物３１５ｃは、スキーム１０５のステップ１において還元的アミノ化について記載した手順に従って、ピペリジン（０．２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５６ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（メチルチオ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルバルデヒド（３１５ｂ）（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、４０ｇ）、ヘキサン中のメタノール／酢酸エチル混合物（９：１）で溶出）による精製の後、２－クロロ－４－（メチルチオ）－６－（ピペリジン－１－イルメチル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン（３１５ｃ）（４００ｍｇ、収率７７％）を赤い粘着性物質として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０１（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．２８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４：２，４－ジクロロ－６－（ピペリジン－１－イルメチル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン（３１５ｄ）の調製
化合物３１５ｄは、スキーム７０のステップ３に記載の手順に従って、２－クロロ－４－（メチルチオ）－６－（ピペリジン－１－イルメチル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン（３１５ｃ）（３９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２，４－ジクロロ－６－（ピペリジン－１－イルメチル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン（３１５ｄ）（０．３２ｇ、収率８５％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．５９－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．３０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５：２－クロロ－６－（ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３１５ｅ）の調製
化合物３１５ｅは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２７９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（７ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－（ピペリジン－１－イルメチル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン（３１５ｄ）（３２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－６－（ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３１５ｅ）（１３２ｍｇ、収率２４％）を黄褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．２９（ｍ，２Ｈ）。
ステップ６：（Ｓ）－１－（６－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３１５ｆ）の調製
化合物３１５ｆは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（２ｍＬ）中の２－クロロ－６－（ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３１５ｅ）（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（８２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のアセトニトリルで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（６－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３１５ｆ）（５０ｍｇ、収率３６％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１１．９７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１１．５７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．４０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２０－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．２７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７７．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：６１１．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９５．９９％。
スキーム３１６
Figure 2023082149000399
 （Ｓ）－（１－（１－メチル－７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３１６ａ）の調製
化合物３１６ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の５－クロロ－１－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－アミン（２５３ｂ）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１９ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のアセトニトリルで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（１－メチル－７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３１６ａ）（９２ｍｇ、収率４０％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），４．５６－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，３Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８９－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．２３－１．７２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４７９．４（Ｍ－１），５１５．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９７．０７％。
スキーム３１７
Figure 2023082149000400
 （Ｒ）－（１－（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３１７ａ）の調製
化合物３１７ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン（１５８ａ）（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．３８ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３１７ａ）（０．０６５ｇ、収率１４％）のＨＣｌ塩を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），９．２２－９．０８（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８４－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－１．７４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４．３（Ｍ＋１），５０６．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１８．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９１．１９％。
スキーム３１８
Figure 2023082149000401
 （Ｒ）－１－（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３１８ａ）の調製
化合物３１８ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン（１５８ａ）（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（４３６ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－１－（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３１８ａ）（５８ｍｇ、収率１２％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：（２つの回転異性体の混合物）１０．９０（２ｓ，１Ｈ），９．３１（２ｓ，１Ｈ），８．９９（２ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．３８－１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９７．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４９５．３（Ｍ－１），５３１．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９３．３６％。
スキーム３１９
Figure 2023082149000402
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４－ジエトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３１９ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４－ジエトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３１９ａ）の調製
化合物３１９ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）および１－（３，４－ジエトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２５６ｃ）（４６０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、遊離塩基）を使用して、２－プロパノール（７ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４－ジエトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３１９ａ）（３２０ｍｇｓ、４３％）を黄褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４－ジエトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３１９ｂ）の調製
化合物３１９ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４－ジエトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３１９ａ）（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１９ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、２５ｇ）、クロロホルム中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、化合物３１９ｂを遊離塩基として得た。この遊離塩基をアセトニトリル（５ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、５ｍＬ）に再溶解し、凍結乾燥して、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４－ジエトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３１９ｂ）（１３１ｍｇ、収率４５％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１１（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６４．４（Ｍ＋１），４８６．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度：９８．４７％。
スキーム３２０
Figure 2023082149000403
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２０ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３２０ａ）の調製
化合物３２０ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）および１－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２２９ｃ）（３４２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、遊離塩基）を使用して、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３２０ａ）（２９０ｍｇ、収率５３％）を黄褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２０ｂ）の調製
化合物３２０ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（２ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３２０ａ）（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１４ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、２５ｇ）、クロロホルム中のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、１００ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２０ｂ）（７０ｍｇ、収率３０％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．８２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６１．０２；ＭＳ（ＥＳ＋），４７４．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－），５０８．３．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．６８％。
スキーム３２１
Figure 2023082149000404
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（５－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２１ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（５－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３２１ａ）の調製
化合物３２１ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．１７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）および１－（５－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２２８ｃ）（４２５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、遊離塩基）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（４２０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（５－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３２１ａ）（２９０ｍｇ、収率５３％）を黄褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（５－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２１ｂ）の調製
化合物３２１ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（５－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３２１ａ）（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．３５ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、２５ｇ）、クロロホルム中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、化合物３２１ｂを遊離塩基として得た。その遊離塩基をアセトニトリル（５ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、５ｍＬ）に再溶解し、凍結乾燥して（Ｓ）－（１－（４－（（１－（５－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２１ｂ）（１８０ｍｇ、収率５１％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．７５－８．６２（ｍ，１Ｈ），８．５７－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．４１－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．８１（ｍ，４Ｈ）．；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０７．３（Ｍ＋１），４２９．３（Ｍ＋Ｎａ），４４１．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．８９％。
スキーム３２２
Figure 2023082149000405
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２２ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３２２ａ）の調製
化合物３２２ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）および１－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２４９ｃ）（４１６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、遊離塩基）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３２２ａ）を黄褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｑ，Ｊ＝１．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２２ｂ）の調製
化合物３２２ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３２２ａ）（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．２６ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、２５ｇ）、クロロホルム中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、化合物３２２ｂを遊離塩基として得た。その遊離塩基をアセトニトリル（５ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、５ｍＬ）に再溶解し、凍結乾燥して、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２２ｂ）（９６ｍｇ、収率３３％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．８４（ｍ，４Ｈ）；（ＥＳ＋）：４４０．３（Ｍ＋１），４６２．３（Ｍ＋Ｎａ），４７４．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９９．３９％。
スキーム３２３
Figure 2023082149000406
 （Ｒ）－（１－（５－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２３ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－（１－（５－クロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２３ａ）の調製
化合物３２３ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．２４ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の５，７－ジクロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（１５０ａ）（５００ｍｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～３０％のＭｅＯＨで溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（５－クロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２３ａ）（０．３０１ｇ、収率４６％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），５．１６－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５２－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５３－１．６９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２６９．１（Ｍ－１），３０５．１（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｒ）－（１－（５－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２３ｂ）の調製
化合物３２３ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン（２０ｍＬ）およびｔ－ブタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－（１－（５－クロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２３ａ）（０．３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２７６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、３１７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０８３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｒ）－（１－（５－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２３ｂ）（１２８ｍｇ、収率２４％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３１（ｂｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），５．２７－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．３２－１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１８．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９７．１５％。
スキーム３２４
Figure 2023082149000407
 （（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－３－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）メタノール（３２４ｂ）の調製
ステップ１：（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－３－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）メタノール（３２４ａ）の調製
化合物３２４ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イルメタノール塩酸塩（１０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（４ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（１１３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－３－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）メタノール（３２４ａ）（１０５ｍｇ、収率６６％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２６３．２（Ｍ－１）；２９９．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－３－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）メタノール（３２４ｂ）の調製
化合物３２４ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン（１０ｍＬ）およびｔ－ブタノール（５ｍＬ）中の（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－３－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）メタノール（３２４ａ）（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１０８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（２４ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－３－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）メタノール（３２４ｂ）（５５ｍｇ、収率３１％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），６．９３－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２３－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．７３（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７８．４（Ｍ＋１），５００．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１２．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９８．２８％。
スキーム３２５
Figure 2023082149000408
 （（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノール（３２５ｅ）の調製
ステップ１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２５ｂ）の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（３２５ａ）（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１９７１４２－３４－０）およびＮ－メチルモルホリン（０．０５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、－５℃でクロロギ酸イソブチル（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、混合物をセライトでろ過し、沈殿物をＴＨＦ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を０℃に冷却し、水（０．８ｍＬ）中のＮａＢＨ４（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を注意深く添加した（ガスが急速に放出された）。水（１０ｍＬ）で希釈後、溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２５ｂ）（１００ｍｇ）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２３６．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルメタノール（３２５ｃ）の調製
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２５ｂ）（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルメタノール（３２５ｃ）（１００ｍｇ、収率１００％）のＴＦＡ塩を透明な油として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノール（３２５ｄ）の調製
ＩＰＡ（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルメタノールのＴＦＡ塩（３２５ｃ）（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）０～１００％で溶出］により精製して、（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－クロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノール（３２５ｄ）（７５ｍｇ、収率６４％）を半固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．６４（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．５５－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１６（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６５．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：２９９．２，３０１．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ４：（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノール（３２５ｅ）の調製
化合物３２５ｅは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１０ｍＬ、３：１）中の（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノール（３２５ｄ）（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（７８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノール（３２５ｅ）（１５ｍｇ、収率１１％）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．６９－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．６０－６．５１（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１３（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７８．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５１２．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度，９６．９６％。
スキーム３２６
Figure 2023082149000409
 （（２Ｓ）－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２６ｃ）の調製
ステップ１：６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３２６ｂ）の調製
化合物３２６ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（４７９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、遊離塩基）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３２６ａ）（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５７（１），１４４－１５８；２０１４においてＳｕ，Ｑｉｂｉｎらにより報告された手順に従って調製した）から調製した。これにより、ワークアップ後に、６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３２６ｂ）（６６０ｍｇ、収率７４％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．３８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８６．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：４８４．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（（２Ｓ）－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２６ｃ）の調製
化合物３２６ｃは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３２６ｂ）（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１６ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（［シリカゲル、１２ｇ）、クロロホルム中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（（２Ｓ）－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２６ｃ）（１２８ｍｇ、収率５７％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，回転異性体の混合物）δ１０．５７（２ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），８．１３－７．８１（２ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），５．８４－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．９８（２ｓ，１Ｈ），４．５２－４．０７（２ｓ，１Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８５－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．３８（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１．４（Ｍ＋１），５７３．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５４９．４（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：９６．２２％。
スキーム３２７
Figure 2023082149000410
 （Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２７ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－（１－（２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２７ａ）の調製
化合物３２７ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．５ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．６３ｍＬ、１５．０７ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロキナゾリン（２１ａ）（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（１２ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２７ａ）（２３０ｍｇ、収率１７％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６４．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）２９８．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２７ｂ）の調製
化合物３２７ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン（１５ｍＬ）およびｔ－ブタノール（５ｍＬ）中の（Ｒ）－（１－（２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２７ａ）（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１３２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５１９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（Ｒ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２７ｂ）（３５ｍｇ、収率１４％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），４．９８－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２２－１．８８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７７．４（Ｍ＋１），４９９．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１１．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９４．５７％。
スキーム３２８
Figure 2023082149000411
 （Ｓ）－（１－（１－メチル－５－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２８ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２８ｂ）の調製
化合物３２８ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０）中の５，７－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（３２８ａ）（０．２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９３９９７９－３２－５）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２８ｂ）（２５２ｍｇ、収率９６％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６８．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）２６６．２（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（１－メチル－５－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２８ｃ）の調製
化合物３２８ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン（２０ｍＬ）およびｔ－ブタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２８ｂ）（２５０ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２３３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２６７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９１３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］、それに続く凍結乾燥の後、（Ｓ）－（１－（１－メチル－５－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２８ｃ）（４８ｍｇ、収率１１％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９０－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），４．１２－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６Ｈ），３．８５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６７－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．６９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．３（Ｍ＋１），５０３．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１５．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９８．００％。
スキーム３２９
Figure 2023082149000412
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２９ａ）の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（（２Ｓ）－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２６ｃ）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（ＭｅＯＨ中の３Ｍ）（３．３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］および逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］により精製して、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３２９ａ）（３４ｍｇ、収率８０％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６；回転異性体の混合物）δ１２．６３（２ｓ，２Ｈ），１２．０７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９８（２ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），４．６９－４．２７（２ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２３－１．７６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６７．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５０１．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９２．７７％。
スキーム３３０
Figure 2023082149000413
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３０ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３３０ａ）の調製
化合物３３０ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）および１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２６２ｃ）（４５３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３３０ａ）（０．２９ｇ、収率３９％）を黄褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．７６。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３０ｂ）の調製
化合物３３０ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３３０ａ）（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．２５ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、２５ｇ）、クロロホルム中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、化合物３３０ｂを遊離塩基として得た。その遊離塩基をアセトニトリル（１０ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）に再溶解し、凍結乾燥して、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３０ｂ）（４３ｍｇ、収率１５％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．７７（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６０．３（Ｍ＋１），４８２．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４５８．４（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９９．１７％。
スキーム３３１
Figure 2023082149000414
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３１ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３３１ａ）の調製
化合物３３１ａは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．７９ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）および１－（３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２６３ｃ）（０．９３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（２８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３３１ａ）（３１２ｍｇ、収率５０％）を黄褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．６５。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３１ｂ）の調製
化合物３３１ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、２－プロパノール（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３３１ａ）（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．２４ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、２５ｇ）、クロロホルム中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、化合物３３１ｂを遊離塩基として得た。その遊離塩基をアセトニトリル（１０ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）に再溶解し、凍結乾燥して、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３１ｂ）（１２５ｍｇ、収率４３％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．８０（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．６７；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７４．３（Ｍ＋１），４９６．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５０８．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．１８％。
スキーム３３２
Figure 2023082149000415
 （（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）メタノール（３３２ｂ）の調製
ステップ１：（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）メタノール（３３２ａ）の調製
化合物３２４ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イルメタノール塩酸塩（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８１８８４７－６５－２）、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（４ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（１１３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）メタノール（３３２ａ）（１１７ｍｇ、収率７４％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．４８（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．５８（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．６６（ｍ，１Ｈ），０．２０－０．０５（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）メタノール（３３２ｂ）の調製
化合物３３２ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ジオキサン（１５ｍＬ）中の（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）メタノール（３３２ａ）（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１２９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（２４ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、それに続く凍結乾燥の後、（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）メタノール（３３２ｂ）（４５ｍｇ、収率２３％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．６７（ｍ，１Ｈ），０．２１－０．０５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７８．３（Ｍ＋１），５００．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５１２．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９９．３５％。
スキーム３３３
Figure 2023082149000416
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール（３３３ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール（３３３ａ）の調製
化合物３３３ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－３－イルメタノール（２６９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３９ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール（３３３ａ）（５７７ｍｇ、収率８６％）を白色の半固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．０２－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．５５（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．６３（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．１５－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２５１．１（Ｍ－１），２８７．１（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール（３３３ｂ）の調製
化合物３３３ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（４０ｍＬ、比率３：２）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール（３３３ａ）（５５０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（６５１ｍｇ、２．６１，遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、４１５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７０９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２９９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール（３３３ｂ）（３２５ｍｇ、収率３２％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．２７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，９Ｈ），３．７６－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５９－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２２－１．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６６．３（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５００．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．７１％。
スキーム３３４
Figure 2023082149000417
 ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３３４ａ）の調製
化合物３３４ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５７ｂ）（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（０．２２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ１８、２０ｇ）、アセトニトリルおよび水中の０．１％ＨＣｌ０～１００％で溶出］による精製の後、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３３４ａ）（１５２ｍｇ、収率６６％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３５（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１９－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４６５．４（Ｍ＋１），４８７．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４６３．１（Ｍ－１），４９９．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９８．６４％。
スキーム３３５
Figure 2023082149000418
 （Ｓ）－（１－（８－（ピペリジン－１－イルメチル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３５ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（８－（ブロモメチル）－２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３５ｂ）の調製
化合物３３５ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．９ｇ、３０．１７ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の８－（ブロモメチル）－２，４－ジクロロキナゾリン（３３５ａ）（３．０ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号：１９２２１８－３８－５；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４８（８），１２２６－１２３４；２０１６においてＨｏｌｍｅｓ，Ｊａｎｅ Ｌ．らによって報告された手順に従って調製した）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中の０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出）による精製の後、（Ｓ）－（１－（８－（ブロモメチル）－２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３５ｂ）（１．４ｇ、３８％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（２－クロロ－８－（ピペリジン－１－イルメチル）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３５ｃ）の調製
室温のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（８－（ブロモメチル）－２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３５ｂ）（１．４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ピペリジン（０．４ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出）により精製して、（Ｓ）－（１－（２－クロロ－８－（ピペリジン－１－イルメチル）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３５ｃ）（２２０ｍｇ、１６％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｄ，ｍ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６１．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ－）：３５９．２（Ｍ－１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（８－（ピペリジン－１－イルメチル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３５ｄ）の調製
化合物３３５ｄは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（１５ｍＬ、比率２：１）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロ－８－（ピペリジン－１－イルメチル）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３５ｃ）（１５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１０４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（８－（ピペリジン－１－イルメチル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３５ｄ）（１２ｍｇ、収率５％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９４（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．３１（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），５．０９－４．４１（ｍ，５Ｈ），４．３２－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．２２－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．６２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７４．４（Ｍ＋１），５９６．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：６０８．５（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９２．９５％。；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７４．４（Ｍ＋１），５９６．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：６０８．５（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９２．９５％。
スキーム３３６
Figure 2023082149000419
 （Ｓ）－（１－（１－メチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３６ｃ）の調製
ステップ１：６－クロロ－１－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３３６ｂ）の調製
化合物３３６ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（６４５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３３６ａ）（０．５ｇ、２．４６３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９８１４１－４２－５）から調製した。これにより、ワークアップ後に、６－クロロ－１－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３３６ｂ）（８２７ｍｇ、収率８１％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３８．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：４１４．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（１－メチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３６ｃ）の調製
化合物３３６ｃは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６－クロロ－１－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３３６ｂ）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１９ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（１－メチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３６ｃ）（１１７ｍｇ、収率５１％）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９０（２ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．３（Ｍ＋１），５０３．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４７９．３（Ｍ－１），５１５．２（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９９．２３％。
スキーム３３７
Figure 2023082149000420
 （Ｓ）－１－（１－メチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３３７ａ）の調製
化合物３３７ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６－クロロ－１－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３３６ｂ）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（２２０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（１－メチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３３７ａ）（１０６ｍｇ、収率４８％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，回転異性体の混合物）δ１１．７３（２ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０５（２ｓ，１Ｈ），７．４１（２ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．４０－１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９４．３（Ｍ＋１），５１６．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４９２．７（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：９７．６８％。
スキーム３３８
Figure 2023082149000421
 （Ｓ）－（１－（１－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３８ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３８ａ）の調製
化合物３３８ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－３－イルメタノール（０．１９ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３３６ａ）（４００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３８ａ）（２７８ｍｇ、収率５３％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６８．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：２６６．２（Ｍ－１）３０２．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（１－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３８ｂ）の調製
化合物３３８ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（３０ｍＬ、比率２：１）中の（Ｓ）－（１－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３８ａ）（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１８６ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１４ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（１－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３８ｂ）（７６ｍｇ、収率２１％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），４．７４－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．３７－１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１５．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９８．３３％。
スキーム３３９
Figure 2023082149000422
 （Ｓ）－（１－（４－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）フロ［３，２ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３９ｅ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３３９ｄ）の調製
化合物３３９ｄは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）および１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（３３９ｃ）（４１０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１ａ）（３２４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３３９ｄ）（２６８ｍｇ、収率４０％）を黄褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－４８．７５。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３９ｅ）の調製
化合物３３９ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＩＰＡ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３３９ｄ）（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．２５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、２５ｇ）、クロロホルム中のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、化合物３３９ｅを遊離塩基として得た。その遊離塩基をアセトニトリル（１０ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して、（Ｓ）－（１－（４－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３３９ｅ）（０．２５ｇ、収率８６％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１１．８８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝２８．２Ｈｚ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－４８．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５７．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）４９１．３（Ｍ＋Ｃｌ）；９４７．５（２Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム３４０
Figure 2023082149000423
 （Ｓ）－１－（５－フルオロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３４０ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（３４０ｂ）の調製
化合物３４０ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．２１ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（６０３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－フルオロキナゾリン（３４０ａ）（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号８７６１１－００－５）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（３４０ｂ）（７３４ｍｇ、収率７４％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３０．２（Ｍ＋１），４５２．２＆４５４．１（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４２８．２（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（５－フルオロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３４０ｃ）の調製
化合物３４０ｃは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（３４０ｂ）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．２１２ｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４８８ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（５－フルオロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３４０ｃ）（１４５ｍｇ、収率６１％）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０９（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．８８－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．４１－１．８８（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１０９．４０；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０８．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５４２．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９８．４８％。
スキーム３４１
Figure 2023082149000424
 （Ｓ）－（１－（５－フルオロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４１ａ）の調製
化合物３４１ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（３４０ｂ）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１８ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（５－フルオロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４１ａ）（１１０ｍｇ、収率４８％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８５（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，１Ｈ），，２．１３－１．９８（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－１０９．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９５．３（Ｍ＋１），５１７．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５２９．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９８．７０％。
スキーム３４２
Figure 2023082149000425
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４２ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３４２ｂ）の調製
化合物３４２ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１５３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン（３４２ａ）（１２０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９４４９０２－８８－９）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３４２ｂ）（６２ｍｇ、収率２５％）を茶色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８．２（Ｍ＋１）；４４０．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：４１６．２（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４２ｃ）の調製
化合物３４２ｃは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３４２ｂ）（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０５２ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、Ｃ１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４２ｃ）（３５ｍｇ、収率５５％）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３８（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５３－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８４－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２１－１．７８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８３．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１７．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９３．７８％。
スキーム３４３
Figure 2023082149000426
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４３ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４３ａ）の調製
化合物３４３ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－３－イルメタノール（０．０５８ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン（３４２ａ）（１２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４３ａ）（０．１５１ｇ、収率９６％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７０．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：２６８．２（Ｍ－１）；３０４．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４３ｂ）の調製
化合物３４３ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（３０ｍＬ、比率２：１）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４３ａ）（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１３９ｍｇ、０．５６、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１５９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５４４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４３ｂ）（０．１１９ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、収率４４．３％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），４．８８－４．７１（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．０２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８３－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８３．４（Ｍ＋１），５０５．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１７．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９４．１９％。
スキーム３４４
Figure 2023082149000427
 （Ｓ）－（１－（７－ブロモ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４４ｃ）の調製
ステップ１：７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（３４４ｂ）の調製
化合物３４４ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．２４ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（６５１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリン（３４４ａ）（６６０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号９５９２３７－６８－４）から調製した。これにより、ワークアップ後に、７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（３４４ｂ）（８９０ｍｇ、収率７６％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４４ｃ）の調製
化合物３４４ｃは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（３４４ｂ）（０．３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．２４ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４４ｃ）（０．２６５ｇ、収率７８％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８５－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５６．８（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５５３．４＆５５５．３（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：８９．３０％。
スキーム３４５
Figure 2023082149000428
 （Ｓ）－１－（７－シアノ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３４５ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－カルボニトリル（３４５ｂ）の調製
化合物３４５ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．１７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（５５６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロキナゾリン－７－カルボニトリル（３４５ａ）（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号８６４２９２－４０－０）から調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－カルボニトリル（３４５ｂ）（８１８ｍｇ、収率８４％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４５９．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４３５．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（７－シアノ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３４５ｃ）の調製
化合物３４５ｃは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－カルボニトリル（３４５ｂ）（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（２０９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、１２ｇ）ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（７－シアノ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３４５ｃ）（１４０ｍｇ、収率５９％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２３（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６３－８．４８（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．８８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．４１－１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１５．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１３．４（Ｍ－１），５４９．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９７．６０％。
スキーム３４６
Figure 2023082149000429
 （Ｓ）－（１－（３－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）イソキノリン－１－イル）ピロリジン－２－イルメタノール（３４６ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（３－クロロイソキノリン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４６ｂ）の調製
化合物３４６ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－３－イルメタノール（５６０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（４ｍＬ）中の１，３－ジクロロイソキノリン（３４６ａ）（１０００ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号：７７４２－７３－６）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（３－クロロイソキノリン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４６ｂ）（１．１５ｇ、収率８７％）を黄色の油として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．５８－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８５．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：２６１．２（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（３－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）イソキノリン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４６ｃ）の調製
化合物３４６ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ、比率２：１）中の（Ｓ）－（１－（３－クロロイソキノリン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４６ｂ）（７００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（７３１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、５０８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７３６ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４８７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（３－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル１）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）イソキノリン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４６ｃ）（１６６ｍｇ、収率１３％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．６７－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．８０－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７６．３（Ｍ＋１），４８５．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：４７４．４（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度，９２．１９％。
スキーム３４７
Figure 2023082149000430
 （Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－カルボニトリル（３４７ａ）の調製
化合物３４７ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－カルボニトリル（３４５ｂ）（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１８ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－カルボニトリル（３４７ａ）（８１ｍｇ、収率３５％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８５（ｓ，１Ｈ），１１．９４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．３２－１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０２．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５００．４（Ｍ－１），５３６．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９７．２１％。
スキーム３４８
Figure 2023082149000431
 （Ｒ）－（１－（７－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４８ａ）の調製
化合物３４８ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－７－（ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１０５ａ）（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１００１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ＤＣＭ中の０％～１０％のＭｅＯＨで溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（７－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４８ａ）（２００ｍｇ、収率３５％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４９－６．８８（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０４－２．６１（ｍ，１８Ｈ），２．１５－０．６９（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９８．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４９６．１（Ｍ－１）。ＨＰＬＣ：８５．９２％。化合物３４８ａの塩酸塩は、上記ステップからの粗反応混合物の逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、続いて凍結乾燥により得られ、化合物３４８ａのＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．９６－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１０－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．１２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，５Ｈ），１．４７－１．２５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６３．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５９７．５（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９３．７３％。
スキーム３４９
Figure 2023082149000432
 （Ｒ）－１－（７－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３４９ａ）の調製
化合物３４９ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－７－（ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１０５ａ）（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（９１７ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％～１０％のＭｅＯＨで溶出）による精製の後、（Ｒ）－１－（７－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３４９ａ）（９０ｍｇ、１９．４４％）の遊離塩基を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０４（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４７－６．９１（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．０１－３．５５（ｍ，１１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝３２．２，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３３－１．１８（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７６．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度；８３．５１％。遊離塩基を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］により再精製し、続いて凍結乾燥して、化合物３４９ａのＨＣｌ塩を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０４（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４７－６．９１（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３１（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３３－１．１８（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７６．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：６１０．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９１．３６％。
スキーム３５０
Figure 2023082149000433
 （Ｓ）－５－（４－（（２－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシ安息香酸メチル（３５０ｄ）の調製
ステップ１：５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシ安息香酸メチル（３５０ｃ）の調製
化合物３５０ｃは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（３．０９ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）および５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシ安息香酸メチル（３５０ｂ）（２．６５ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（４５ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（１．５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシ安息香酸メチル（３５０ｃ）（１．０ｇ、２９％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２９．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４２７．１（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－５－（４－（（２－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシ安息香酸メチル（３５０ｄ）の調製
化合物３５０ｄは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシ安息香酸メチル（３５０ｃ）（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（２６６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル中のＭｅＯＨ（０～５％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－５－（４－（（２－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシ安息香酸メチル（３５０ｄ）（３５ｍｇ、６％）の遊離塩基をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０７．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ－）：５０５．２（Ｍ－１）。遊離塩基を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］を使用して精製することによりＨＣｌ塩に変換して、（Ｓ）－５－（４－（（２－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシ安息香酸メチル（３５０ｄ）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．３０－１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０７．３（Ｍ＋１），５２９．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５４１．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９７．５０％。
スキーム３５１
Figure 2023082149000434
 （Ｓ）－１－（４－（（１－（３－（シクロペンチルカルバモイル）－４－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３５１ｄ）の調製
ステップ１：５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－シクロペンチル－２，３－ジメトキシベンズアミド（３５１ｃ）の調製
化合物３５１ｃは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．０ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）および５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－シクロペンチル－２，３－ジメトキシベンズアミド（３５１ｂ）（１．３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－シクロペンチル－２，３－ジメトキシベンズアミド（３５１ｃ）（０．２６ｇ、２０％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３２（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．４２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８２．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４８０．０（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（４－（（１－（３－（シクロペンチルカルバモイル）－４－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３５１ｄ）の調製
化合物３５１ｄは、スキーム７６のステップ－２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の５－（４－（（２－クロロピロロ）［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－シクロペンチル－２，３－ジメトキシベンズアミド（３５１ｃ）（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（５９０ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～２０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（４－（（１－（３－（シクロペンチルカルバモイル）－４－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３５１ｄ）（１６０ｍｇ、５７％）の遊離塩基をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．４２（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．４７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４６．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５４４．０（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ：９５．８％;遊離塩基を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］を使用して精製することによりＨＣｌ塩に変換して、（Ｓ）－１－（４－（（１－（３－（シクロペンチルカルバモイル）－４－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３５１ｄ）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．４２（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．４７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４６．４（Ｍ＋１），５６８．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５８０．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９４．０２％。
スキーム３５２
Figure 2023082149000435
 （Ｓ）－（１－（４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３５２ｃ）の調製
ステップ１：Ｎ－（２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（３５２ｂ）の調製
化合物３５２ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ジオキサン（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１２ａ）（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（３５２ａ）（１９６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４５７０－４１－６）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２０９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２０１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～５０％で溶出］による精製の後、Ｎ－（２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（３５２ｂ）（６５ｍｇ、収率１５％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４１（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０３．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）３０１．２（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３５２ｃ）の調製
化合物３５２ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－３－イルメタノール（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を使用して、ＮＭＰ（５ｍＬ）中のＮ－（２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（３５２ｂ）（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３５２ｃ）（１０ｍｇ、収率１４％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．１２（ｍ，３Ｈ），５．４５－４．５８（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．３６－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．１９－１．９２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６８．３（Ｍ＋１），３９０．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：３６６．３（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度９８．４０％。
スキーム３５３
Figure 2023082149000436
 （Ｓ）－（１－（２－（（１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３５３ｂ）の調製
ｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１５ａ）（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－インダゾール－３－アミン（３５３ａ）（３０３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号８７４－０５－５）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓパラダサイクル（６２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７４１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を完全に脱気し、Ａｒで満たし、得られた混合物を油浴にて１００℃で２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、ろ過して無機固体を除去した。ろ液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中の０～６０％のＤＭＡ８０で溶出］および逆相カラム［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（Ｓ）－（１－（２－（（１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３５３ｂ）（３９ｍｇ、収率１０％）を赤色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１２．８３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１１．４９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．２２－１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６１．３（Ｍ＋１），３８３．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：３９５．３；ＨＰＬＣ純度，９５．５１％。
スキーム３５４
Figure 2023082149000437
 （Ｓ）－（１－（２－（（５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３５４ｂ）の調製
トルエン（３０ｍＬ）およびｔ－ブタノール（１０ｍＬ）中のジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（１６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、炭酸セシウム（５７８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、１１０℃で１５分間加熱した。次に、（Ｓ）－（１－（２－クロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１４８ａ）（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（３５４ａ）（９４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１５７２－１０－７）を加え、脱気し、Ａｒを充填した。得られた混合物を１１０℃で１７時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合物で希釈し、１０分間撹拌し、ろ過して無機固体を除去した。ろ液を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］により精製して、（Ｓ）－（１－（２－（（５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３５４ｂ）（２３ｍｇ、収率１０％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０－７．０２（ｍ，４Ｈ），６．９０－６．７０（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．４２（ｍ，４Ｈ），２．２０－１．６６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７．２（Ｍ＋１）；３９９．１（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：３７５．３（Ｍ－１）；４１１．２（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：８８．１３％。
スキーム３５５
Figure 2023082149000438
 （Ｓ）－５－（４－（（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシ安息香酸メチル（３５５ａ）の調製
化合物３５５ａは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（４００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシ安息香酸メチル（３５０ｂ）（６１０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、３３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル中のＭｅＯＨ（０～５％）で溶出］による精製の後、化合物３５５ａ（４０．０ｍｇ、５％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．７６（ｍ，１０Ｈ），３．７６－３．４２（ｍ，３Ｈ），２．３２－１．７４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４９４．０（Ｍ＋１）。遊離塩基を逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］を使用してＨＣｌ塩に変換して、（Ｓ）－５－（４－（（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ［１，２，４］トリアジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシ安息香酸メチル（３５５ａ）のＨＣｌ塩をオフホワイトとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．４２（ｍ，３Ｈ），２．３２－１．７４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９４．３（Ｍ＋１），５１６．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５２８．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９８．１８％。
スキーム３５６
Figure 2023082149000439
 （Ｓ）－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－カルボニトリル（３５６ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）キナゾリン－７－カルボニトリル（３５６ａ）の調製
化合物３５６ａは、スキーム２に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－３－イルメタノール（０．１８ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロキナゾリン－７－カルボニトリル（３４５ａ）（４００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～５０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）キナゾリン－７－カルボニトリル（３５６ａ）（４２７ｍｇ、収率８３％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．２０－１．７６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：２８９．２（Ｍ＋１），３１１．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２８７．２（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－カルボニトリル（３５６ｂ）の調製
化合物３５６ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（４０ｍＬ、比率３：１）中の（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）キナゾリン－７－カルボニトリル（３５６ａ）（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２５９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２９７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０１６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－カルボニトリル（３５６ｂ）（９１ｍｇ、収率１８％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８５－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３０－１．７４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０２．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５３６．３（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９４．１１％。
スキーム３５７
Figure 2023082149000440
 （Ｓ）－（１－（２－（（５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ピリジン－２－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３５７ｄ）の調製
ステップ１：５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ピリジン－２－アミン（３５７ｃ）の調製
ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－２－アミン（３５７ｂ）（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５－トリメトキシフェニルボロン酸（３５７ａ）（５５１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．４７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ａｒで満たし、マイクロ波にて１１０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］により精製して、５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ピリジン－２－アミン（３５７ｃ）（１２５ｍｇ、収率２８％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６１．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（２－（（５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ピリジン－２－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３５７ｄ）の調製
化合物３５７ｄは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（４０ｍＬ、比率３：１）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１１５ａ）（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ピリジン－２－アミン（３５７ｃ）（２９６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、３２５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１１２ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（（５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ピリジン－２－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３５７ｄ）（２０８ｍｇ、収率３８％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．４０（ｓ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），４．９１－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３１－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．３２－１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８８．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５２２．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９６．３８％。
スキーム３５８
Figure 2023082149000441
 （Ｓ）－（１－（７－（ピペリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３５８ａ）の調製
化合物３５８ａは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４４ｃ）（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．２７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ、１５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－（ピペリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３５８ａ）（１１０ｍｇ、収率３７％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０９（ｓ，１Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ），９．０２－８．７４（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２６－６．９２（ｍ，３Ｈ），４．７６－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８３－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），２．２７－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．２８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６０．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５９８．５（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：９３．４８％。
スキーム３５９
Figure 2023082149000442
 （Ｓ）－（１－（２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３５９ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５９ｂ）の調製
化合物３５９ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５９ａ）（ＣＡＳ番号：９０３１２９－７１－５）（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５９ｂ）（５１０ｍｇ、収率８３％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．９３－４．６６（ｍ，３Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．４３（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５５．３（Ｍ＋１）；３７７．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：３５３．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５９ｃ）の調製
化合物３５９ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５９ｂ）（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３０９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６）’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２０６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による２回の精製の後、（Ｓ）－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５９ｃ）（２２０ｍｇ、収率３４％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），５．００－４．８７（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．８０－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６８．５（Ｍ＋１）；５９０．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：６０２．５（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９５．９７％。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３５９ｄ）の調製
化合物３５９ｄは、スキーム１２２に記載の手順に従って、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５９ｃ）（１８５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の加水分解により調製した。これにより、逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のアセトニトリルで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３５９ｄ）（８５ｍｇ、収率５６％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４０－１０．１９（ｍ，３Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．７８（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．０６（ｓ，２Ｈ），４．７７－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６８．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５０２．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．８３％。
スキーム３６０
Figure 2023082149000443
 （Ｓ）－１－（４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３６０ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ａ）の調製
化合物３６０ａは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（８６０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５９ａ）（１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ろ過後、２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ａ）（１．４ｇ、収率８１％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５－１０．２６（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２１－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．６８（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．３５（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０３．４（Ｍ＋１），５２５．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：５３７．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－２－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ｂ）の調製
化合物３６０ｂは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ａ）（２７５ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（２５０ｍｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２８６ｍＬ、１．６４０ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～６０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－２－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ｂ）（１８４ｍｇ、収率５８％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８１．４（Ｍ＋１），６０３．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：５７９．５（Ｍ－１）。
ステップ３：（Ｓ）－１－（４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３６０ｃ）の調製
化合物３６０ｃは、スキーム１２２に記載の手順に従って、トリフルオロ酢酸（０．４９ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ｂ）（１８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の加水分解により調製した。これにより、クロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のアセトニトリルで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３６０ｃ）（１２２ｍｇ、収率８０％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．７１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．５７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．５９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．３９（ｍ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．４（Ｍ＋１），５０３．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：５１５．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９９．２７％。
スキーム３６１
Figure 2023082149000444
 （Ｓ）－（１－（７－（３－アミノフェニル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６１ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６１ａ）の調製
化合物３６１ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１．２ｍＬ、１１．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．６６ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリン（３４４ａ）（３ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６１ａ）（２．５ｇ、収率６８％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６４．１，３６６．１（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：３４０．１，３４２．１（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－（３－アミノフェニル）－２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６１ｂ）の調製
化合物３６１ｂは、スキーム７７のステップ３に記載の手順に従って、トルエン（１５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の３－アミノフェニルボロン酸（２００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３０９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６１ａ）（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（２４ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－（３－アミノフェニル）－２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６１ｂ）（３６５ｍｇ、収率７１％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－１．７８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５５．２（Ｍ＋１），３７７．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：３５３．３（Ｍ－１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（７－（３－アミノフェニル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６１ｃ）の調製
化合物３６１ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（７－（３－アミノフェニル）－２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６１ｂ）（３５８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３１４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（２４ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－（３－アミノフェニル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６１ｃ）（６０ｍｇ、収率１０％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），４．９２－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．８１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．２４－１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５６８．４（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９６．６８％。
スキーム３６２
Figure 2023082149000445
 （Ｓ）－（１－（７－（３－フルオロフェニル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６２ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－（３－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６２ａ）の調製
化合物３６２ａは、スキーム７７のステップ３に記載の手順に従って、トルエン（１５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の３－フルオロフェニルボロン酸（２０４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３０９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６１ａ）（０．５ｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（２４ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－（３－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６２ａ）（５００ｍｇ、収率９６％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－１．７３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５８．３（Ｍ＋１），３８０．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：３５６．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－（３－フルオロフェニル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６２ｂ）の調製
化合物３６２ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－（３－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６２ａ）（３６１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３１４ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１６ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（２４ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］、逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－（３－フルオロフェニル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６２ｂ）（１１５ｍｇ、収率２０％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０８－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２０．３，７．４Ｈｚ，４Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．２３－１．８４（ｍ，４Ｈ），１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１２．１３；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７１．４（Ｍ＋１），５９３．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：６０５．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９４．０６％。
スキーム３６３
Figure 2023082149000446
 （Ｓ）－Ｎ－（３－（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（３６３ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（３６３ａ）の調製
化合物３６３ａは、スキーム７７のステップ３に記載の手順に従って、トルエン（１５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（３－（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸（３１４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３０９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６１ａ）（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（２４ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（３６３ａ）（３８４ｍｇ、収率６１％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．１８－１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３３．２（Ｍ＋１），４５５．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４３１．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－（３－（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（３６３ｂ）の調製
化合物３６３ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（３６３ａ）（３９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１９３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（２４ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－Ｎ－（３－（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（３６３ｂ）（２２５ｍｇ、収率３９％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．５７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．０７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８６－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．２７－１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６４６．５（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：６４４．４（Ｍ－１），６８０．５（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．７８％。
スキーム３６４
Figure 2023082149000447
 （Ｓ）－Ｎ－（３－（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）フェニル）アセトアミド（３６４ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）フェニル）アセトアミド（３６４ａ）の調製
化合物３６４ａは、スキーム７７のステップ３に記載の手順に従って、トルエン（１５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（３－アセトアミドフェニル）ボロン酸（２６１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３０９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６１ａ）（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（２４ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）フェニル）アセトアミド（３６４ａ）（３８１ｍｇ、収率６６％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４１（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９７．３，３９９．２（Ｍ＋１），４１９．３，４２１．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ－）：４３１．３，４３３．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－（３－（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）フェニル）アセトアミド（３６４ｂ）の調製
化合物３６４ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）フェニル）アセトアミド（３６４ａ）（３５７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１９３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－Ｎ－（３－（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）フェニル）アセトアミド（３６４ｂ）（１８６ｍｇ、収率３４％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．５６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．３１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），５．０４－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３１－１．８５（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６１０．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：６４４．５（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．９４％。
スキーム３６５
Figure 2023082149000448
 （Ｓ）－（１－（４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６５ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６５ａ）の調製
化合物３６５ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ａ）（２７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（２２１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２９ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～６０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６５ａ）（２１２ｍｇ、収率６８％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．００－７．７７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．４３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８０－３．５７（ｍ，５Ｈ），３．３４－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６８．４（Ｍ＋１），５９０．４（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６５ｂ）の調製
化合物３６５ｂは、スキーム１２２に記載の手順に従って、トリフルオロ酢酸（０．５４ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６５ａ）（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の加水分解により調製した。これにより、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のアセトニトリルで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンイル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６５ｂ）（１２０ｍｇ、収率７３％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．４２（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．８９（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），６．９８（ｓ，２Ｈ），４．６６－４．１８（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８２－３．６１（ｍ，５Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６８．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５０２．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９９．７３％。
スキーム３６６
Figure 2023082149000449
 （Ｒ）－（１－（２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６６ｃ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６６ａ）の調製
化合物３６６ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６０ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５９ａ）（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｒ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６６ａ）（４８６ｍｇ、収率７９％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．１９－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．４６－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．３９（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５５．３（Ｍ＋１），３７７．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：３５３．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｒ）－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６６ｂ）の調製
化合物３６６ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６６ａ）（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３０９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２０６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による２回の精製の後、（Ｒ）－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６６ｂ）（２００ｍｇ、収率３１％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），５．０１－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８２－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．３４－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６８．４（Ｍ＋１），５９０．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：５６６．５（Ｍ－１）。
ステップ３：（Ｒ）－（１－（２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６６ｃ）の調製
化合物３６６ｃは、スキーム１２２に記載の手順に従って、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６６ｂ）（１８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の加水分解により調製した。これにより、逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のアセトニトリルで溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６６ｃ）（１０８ｍｇ、収率７１％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２４（ｓ，３Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．００－８．８０（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７７－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．５１（ｍ，５Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６８．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４６７．２（Ｍ－１）。
スキーム３６７
Figure 2023082149000450
 （Ｓ）－（１－（４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）キノリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６７ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（４－クロロキノリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６７ｂ）および（Ｓ）－（１－（２－クロロキノリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６７ｃ）の調製
化合物３６７ｂおよび化合物３６７ｃは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、マイクロ波において１５０℃で２時間加熱することにより、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．５６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３２ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（４ｍＬ）中の２，４－ジクロロキノリン（３６７ａ、ＣＡＳ番号７０３－６１－７）（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－クロロキノリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６７ｂ）（３０５ｍｇ、収率２３％）を透明な油として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．６７－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８６（ｍ，４Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６３．１（Ｍ＋１），２８５．１（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：２６１．２（Ｍ－１）；（Ｓ）－（１－（２－クロロキノリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６７ｃ）（１３５ｍｇ、収率１０％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２１－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６２（ｍ，１Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６３．１（Ｍ＋１），２８５．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：２６１．２（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）キノリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６７ｄ）の調製
化合物３６７ｄは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（４－クロロキノリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６７ｂ）（６３８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（６６６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、４６３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５８ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４４４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）キノリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６７ｄ）（５６ｍｇ、収率５％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．１１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６０－８．４８（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．４７（ｍ，３Ｈ），２．１４－１．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７６．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５１０．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム３６８
Figure 2023082149000451
 （Ｓ）－（１－（２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）キノリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６８ａ）の調製
化合物３６８ａは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロキノリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６７ｃ）（３２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３３４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２３２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７９４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）キノリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６８ａ）（７３ｍｇ、収率１３％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．９３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７６．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５１０．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム３６９
Figure 2023082149000452
 （Ｒ）－（１－（３－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）イソキノリン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６９ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－（１－（３－クロロイソキノリン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６９ａ）の調製
化合物３６９ａは、スキーム２に記載の手順に従って、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（８４３ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９８ｍＬ、１１．３６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（６ｍＬ）中の１，３－ジクロロイソキノリン（３４６ａ）（１．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（３－クロロイソキノリン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６９ａ）（１．５ｇ、収率７５％）をピンクの油として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．６３（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．５７－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６３．１（Ｍ＋１），２８５．１（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：２６１．２（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｒ）－（１－（３－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）イソキノリン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６９ｂ）の調製
化合物３６９ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ、比率２：１）中の（Ｒ）－（１－（３－クロロイソキノリン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６９ａ）（６００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（６２６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、４３５ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（３－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イルアミノ）イソキノリン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６９ｂ）（９３ｍｇ、収率９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．６４－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．７９－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７６．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４７４．５（Ｍ－１），５１０．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム３７０
Figure 2023082149000453
 （Ｓ）－（１－（４－（（５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ピリジン－２－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３７０ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ピリジン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（３７０ａ）の調製
化合物３７０ａは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．８１ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）および５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ピリジン－２－アミン（３５７ｃ）（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロキナゾリン（２１ａ）（３１０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、２－クロロ－Ｎ－（５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ピリジン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（３７０ａ）（４８０ｍｇ、収率７４％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２３．２＆４２５．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４２１．３＆４２３．２（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ピリジン－２－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３７０ｂ）の調製
化合物３７０ｂは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ピリジン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（３７０ａ）（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．４５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ピリジン－２－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３７０ｂ）（０．１０ｇ、収率４８％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．６３（ｓ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４－８．０９（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８７－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．３０－１．８４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４８８．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４８６．４（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：９７．１７％。
スキーム３７１
Figure 2023082149000454
 （Ｓ）－１－（４－（（５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ピリジン－２－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３７１ａ）の調製
化合物３７１ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ピリジン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（３７０ａ）（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（１９４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．４５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（４－（（５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ピリジン－２－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３７１ａ）（９６ｍｇ、収率４５％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８６－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．４０－１．８７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０１．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４９９．４（Ｍ－１）；５３５．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９７．９７％。
スキーム３７２
Figure 2023082149000455
 （Ｒ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－カルボニトリル（３７２ａ）の調製
化合物３７２ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－カルボニトリル（３４５ｂ）（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１８ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－カルボニトリル（３７２ａ）（８９ｍｇ、収率３９％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｓ，１Ｈ），８．９４－８．８１（ｍ，１Ｈ），８．７４－８．６５（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１８－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．８４－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．２９－１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０２．３（Ｍ＋１），５２４．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５００．４（Ｍ－１），５３６．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９７．９２％。
スキーム３７３
Figure 2023082149000456
 （Ｓ）－１－（１，３－ジメチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３７３ｃ）の調製
ステップ１：６－クロロ－１，３－ジメチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３７３ｂ）の調製
化合物３７３ｂは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．２１ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（０．５７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１５ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３７３ａ）（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０７２８９５－８６－３）から調製した。これにより、ろ過後に、６－クロロ－１，３－ジメチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３７３ｂ）（０．６７ｇ、収率６８％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４５２．２＆４５４．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４２８．３＆４３０．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（１，３－ジメチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３７３ｃ）の調製
化合物３７３ｃは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（３ｍＬ）中の６－クロロ－１，３－ジメチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３７３ｂ）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．４９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（１，３－ジメチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３７３ｃ）（０．１７ｇ、収率７２％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７２（２ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１７－１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０８．３（Ｍ＋１），５３０．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５４２．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９６．６４％。
スキーム３７４
Figure 2023082149000457
 （Ｓ）－（１－（１，３－ジメチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３７４ａ）の調製
化合物３７４ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（３ｍＬ）中の６－クロロ－１，３－ジメチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３７３ｂ）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１８ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．４９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（１，３－ジメチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３７４ａ）（０．１６ｇ、収率６８％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８５－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１７－１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９５．４（Ｍ＋１），５１７．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５２９．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９７．０４％。
スキーム３７５
Figure 2023082149000458
 （Ｓ）－（１－（７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３７５ａ）の調製
化合物３７５ａは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン（２５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４４ｃ）（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（０．１５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ、７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３７５ａ）（７５ｍｇ、収率４８％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ１２．２４および１２．２０（２ｓ，１Ｈ），１１．６３－１１．４９および１１．４９－１１．３９（２ｍ，１Ｈ），８．６６－８．５２（ｍ，２Ｈ），８．０５および８．０４（２ｓ，１Ｈ），７．７０および７．６３（２ｓ，１Ｈ），７．２１および７．１８（２ｓ，１Ｈ），７．０２および６．９７（２ｓ，２Ｈ），４．６３－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０９および４．０４（２ｓ，２Ｈ），３．９７－３．４９（ｍ，１５Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８１および２．８０２（ｓ，３Ｈ），２．２２－１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７５．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：６０９．５（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９４．２７％。
スキーム３７６
Figure 2023082149000459
 （Ｓ）－（１－（７－（ピペラジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３７６ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７６ａ）の調製
化合物３７６ａは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン（２５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３４４ｃ）（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ、１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２３０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７６ａ）（６０ｍｇ、収率２０％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８－７．８５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．１２－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．１６－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６６１．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：６９５．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－（ピペラジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３７６ｂ）の調製
化合物３７６ｂは、スキーム１２２に記載の手順に従って、トリフルオロ酢酸（０．２９ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７６ａ）（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のアセトニトリルで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－（ピペラジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３７６ｂ）（０．０３ｇ、収率６８％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：（回転異性体の混合物）δ１２．１１（２ｓ，１Ｈ），１１．３６（２ｓ，１Ｈ），９．７３－９．３７（ｍ，１Ｈ），８．６１－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．４３（２ｓ，１Ｈ），８．１４－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．２９－１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６１．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５９５．５（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：８６．８１％。
スキーム３７７
Figure 2023082149000460
 （Ｓ）－（１－（１，３－ジメチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３７７ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（６－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３７７ａ）の調製
化合物３７７ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９７ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３７３ａ）（４００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（６－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３７７ａ）（４９０ｍｇ、収率９４％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．９４－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１７－１．７８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８２．２＆２８４．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３１６．２＆３１８．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（１，３－ジメチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３７７ｂ）の調製
化合物３７７ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（３０ｍＬ、２：１）中の（Ｓ）－（１－（６－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３７７ａ）（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、３１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０４０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（１，３－ジメチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３７７ｂ）（０．１８ｇ、収率３３％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），４．７４－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２２－１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９５．４（Ｍ＋１），５１７．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５２９．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９８．４８％。
スキーム３７８
Figure 2023082149000461
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３７８ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３７８ｂ）の調製
化合物３７８ｂは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．３１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（６２３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３７８ａ）（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号９０８２４０－５０－６）から調製した。これにより、ろ過後、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３７８ｂ）（７８４ｍｇ、収率７６％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３５．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）：４１１．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３７８ｃ）の調製
化合物３７８ｃは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３７８ｂ）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１９ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．５１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３７８ｃ）（１６２ｍｇ、収率７０％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，回転異性体の混合物）δ９．５５（２ｓ，１Ｈ），８．７０－８．５８（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．３４－１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７８．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４７６．４（Ｍ－１），５１２．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９７．９４％。
スキーム３７９
Figure 2023082149000462
 （Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３７９ａ）の調製
化合物３７９ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３７８ｂ）（２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（２２１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．５１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３７９ａ）（１５５ｍｇ、収率６５％）のＨＣｌ塩を黄色のＨＣｌ固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．８９－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９１．４（Ｍ＋１），５１３．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４８９．４（Ｍ－１），５２５．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９３．５７％。
スキーム３８０
Figure 2023082149000463
 （Ｓ）－（５－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノール（３８０ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イルメタノール（３８０ｂ）の調製
化合物３８０ｂは、スキーム３２５のステップ１およびステップ２に記載の手順に従って、（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（３８０ａ）（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１１２９６３４－４４－１）から調製した。これにより、（Ｓ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イルメタノール（３８０ｂ）（４８８ｍｇ、収率９８％）のＴＦＡ塩を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：１２８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－（５－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノール（３８０ｃ）の調製
化合物３８０ｃは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イルメタノール（３８０ｂ）（１２２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（１８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）０～１００％で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（５－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノール（３８０ｃ）（８１ｍｇ、収率３０％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ－）：２７７．２（Ｍ－１）。
ステップ３：（Ｓ）－（５－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノール（３８０ｄ）の調製
化合物３８０ｄは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（３０ｍＬ、２：１）中の（Ｓ）－（５－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノール（３８０ｃ）（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（６７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、遊離塩基）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（５－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノール（３８０ｄ）（０．０２５ｇ、収率１９％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５８（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．９６－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．３１（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．３４（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６１（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．４５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９２．４（Ｍ＋１），５１４．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５２６．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９７．２９％。
スキーム３８１
Figure 2023082149000464
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８１ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８１ａ）の調製
化合物３８１ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３７８ａ）（４００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロピリド［３，４－ｄ］）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８１ａ）（４５１ｍｇ、収率８５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１９－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．２６－１．７６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：２６５．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：２９９．２＆３０１．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８１ｂ）の調製
化合物３８１ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（３０ｍＬ、２：１）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８１ａ）（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２８２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、３２４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１０８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３１１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８１ｂ）（１０２ｍｇ、収率１９％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２７－８．９７（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），５．０８－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．３６－１．６４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７８．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１２．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９５．００％。
スキーム３８２
Figure 2023082149000465
 （Ｒ）－（１－（７－ブロモ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８２ａ）の調製
化合物３８２ａは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（３４４ｂ）（１．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１．２１ｍＬ、１２．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８．３４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、４０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、５０ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（７－ブロモ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８２ａ）（８２０ｍｇ、収率４８％）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６６（ｂｓ，１Ｈ），１１．８２（ｂｓ，１Ｈ），８．７１－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．５８－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．２６－１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５５．３＆５５７．２（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ純度：９７．４２％。
スキーム３８３
Figure 2023082149000466
 （Ｒ）－（１－（７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８３ａ）の調製
化合物３８３ａは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン（２５ｍＬ）中の（Ｒ）－（１－（７－ブロモ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８２ａ）（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（０．１５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ、７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８３ａ）（２４ｍｇ、収率１６％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ），１１．４６（ｓ，１Ｈ），１１．３５（ｓ，１Ｈ），８．６２－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．６２－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２３－１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７５．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５７３．５（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：９７．９１％。
スキーム３８４
Figure 2023082149000467
 （Ｓ）－（１－（６－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８４ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－６－（ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３８４ａ）の調製
化合物３８４ａは、スキーム９７のステップ３に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－クロロ－６－（クロロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９７ｂ）（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４１０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３８０ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～２％のメタノールで溶出）による精製の後、２－クロロ－６－（ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３８４ａ）（２３０ｍｇ、４３％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８７（２ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．１５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０２．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（６－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８４ｂ）の調製
化合物３８４ｂは、スキーム７６のステップ２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－６－（ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３８４ａ）（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（４９０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～８％のメタノールで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（６－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８４ｂ）（１４０ｍｇ、収率５０％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），５．０１－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．００（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．５５（ｍ，６Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６６．５（Ｍ＋１）；５８８．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：６００．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム３８５
Figure 2023082149000468
 （Ｓ）－（１－（７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８５ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８５ａ）の調製
化合物３８５ａは、スキーム７７のステップ３に記載の手順に従って、トルエン（１５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ボロン酸（３３１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３０９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－２－クロロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３６１ａ）（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製の後、（Ｓ）－４－（２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８５ａ）（５２０ｍｇ、収率８０％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４０－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．２８（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．２５－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．４８（ｍ，４Ｈ），２．１８－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．１８（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４５．４（Ｍ＋１），４６７．３（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８５ｂ）の調製
化合物３８５ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－クロロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８５ａ）（５１２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３５８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２４７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１２４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８５ｂ）（４００ｍｇ、収率５３％）を淡い黄色の固体として得て、それをそのまま次のステップで使用した。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８５ｃ）の調製
化合物３８５ｃは、スキーム１２２に記載の手順に従って、トリフルオロ酢酸（０．３５ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８５ｂ）（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の加水分解によって調製した。これにより、ワークアップ、および逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のアセトニトリルで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８５ｃ）（１０８ｍｇ、収率４３％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．５０－１２．５６（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．８６－１０．３６（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．３３（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３９－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．４９－５．０２（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），５．０２－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８９－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．２７（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５８．４（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：５９２．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９６．３１％。
スキーム３８６
Figure 2023082149000469
 （Ｓ）－（１－（９－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８６ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－９－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（３８６ｂ）の調製
化合物３８６ｂは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（０．６１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１５ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン（３８６ａ）（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号２３８２－１０－７）から調製した。これにより、ろ過後、２－クロロ－９－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（３８６ｂ）（０．６７ｇ、収率６５％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３８．３，４４０．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（９－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８６ｃ）の調製
化合物３８６ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－９－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（３８６ｂ）（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１９ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．５ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）から、１３０℃で１８時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、および凍結乾燥の後、（Ｓ）－（１－（９－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８６ｃ）（０．１３ｇ、収率５７％）を白色のＨＣｌ塩として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７２－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．６５－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．７１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．４（Ｍ＋１），５０３．４（Ｍ＋Ｎａ）．ＨＰＬＣ純度：９８．８８％。
スキーム３８７
Figure 2023082149000470
 （Ｓ）－１－（９－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３８７ａ）の調製
化合物３８７ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－９－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（３８６ｂ）（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．２２ｇ、１．９２４ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．５ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）から、１３０℃で１８時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］、および凍結乾燥の後、（Ｓ）－１－（９－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３８７ａ）（０．１３ｇ、収率５６％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：（２つの回転異性体の混合物）δ１１．１２および１０．９４（２ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１０および７．９８（２ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１１－６．８８（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３および３．８８（２ｓ，６Ｈ），３．８５（ｍ１Ｈ），３．８１および３．７５（２ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．３５－１．８１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９４．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５２８．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９９．１７％。
スキーム３８８
Figure 2023082149000471
 （Ｓ）－（１－（９－メチル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８８ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８８ａ）の調製
化合物３８８ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン（３８６ａ）（４００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）から、室温で２時間攪拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８８ａ）（０．４０ｇ、収率７６％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．２９－１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６８．２，２７０．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３０２．２，３０４．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（９－メチル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８８ｂ）の調製
化合物３８８ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１５ｍＬ、２：１）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８８ａ）（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（０．２３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．２７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から、１１０℃で２０時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、および凍結乾燥の後、（Ｓ）－（１－（９－メチル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８８ｂ）（０．１３ｇ、収率２９％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．２０－８．８９（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），５．１８－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｍ，７Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－１．８５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．５（Ｍ＋１），５０３．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１５．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９８．３２％。
スキーム３８９
Figure 2023082149000472
 （Ｓ）－（１－（７－メチル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－プリン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８９ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－メチル－７Ｈ－プリン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８９ｂ）の調製
化合物３８９ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１９ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－７－メチル－７Ｈ－プリン（３８９ａ）（４００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号：２２７３－９３－０）から、室温で２時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－メチル－７Ｈ－プリン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８９ｂ）（０．４１ｇ、収率７７％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．６７（ｍ，４Ｈ）．；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６８．２，２７０．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３０２．２，３０４．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－メチル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－プリン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８９ｃ）の調製
化合物３８９ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１５ｍＬ、２：１）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－メチル－７Ｈ－プリン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８９ｂ）（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（０．２３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１５分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、および凍結乾燥の後、（Ｓ）－（１－（７－メチル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－プリン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３８９ｃ）（０．１０ｇ、収率２１％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８１－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｍ，７Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．７１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．４（Ｍ＋１），５０３．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１５．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９７．８４％。
スキーム３９０
Figure 2023082149000473
 （Ｓ）－１－（７－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３９０ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－７－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－プリン－６－アミン（３９０ａ）の調製
化合物３９０ａは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（０．６１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１５ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－７－メチル－７Ｈ－プリン（３８９ａ）（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号２３８２－１０－７）から、９０℃で２時間加熱して調製した。これにより、ろ過後、２－クロロ－７－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－プリン－６－アミン（３９０ａ）（０．５０ｇ、収率４９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１６．３，４１８．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４１４．３（Ｍ－１），４５０．３，４５２．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（７－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３９０ｂ）の調製
化合物３９０ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－７－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－プリン－６－アミン（３９０ａ）（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．２２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．５ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）から、１３０℃で１８時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、および凍結乾燥の後、（Ｓ）－１－（７－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３９０ｂ）（０．０２ｇ、収率９％）のＨＣｌ塩を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：（２つの回転異性体の混合物）：δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．８２および８．７４（２ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３２および７．２０（２ｓ，１Ｈ），７．１３および７．０５（２ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．００（ｍ，１Ｈ），２．３４－１．７１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９４．４（Ｍ＋１），５１６．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４９２．３（Ｍ－１），５２８．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９４．４８％。
スキーム３９１
Figure 2023082149000474
 （Ｓ）－（１－（７－メチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９１ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－７－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（３９１ｂ）の調製
化合物３９１ｂは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－メチルキナゾリン（３９１ａ）（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号２５１７１－１９－１）から、９０℃で１時間加熱して調製した。これにより、ろ過後、２－クロロ－７－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（３９１ｂ）（０．１８ｇ、収率７２％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４２６．３（Ｍ＋１），４４８．３＆４５０．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４２４．３＆４２６．３（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－メチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９１ｃ）の調製
化合物３９１ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－７－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（３９１ｂ）（０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０８ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）から、１３０℃で１８時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、および凍結乾燥の後、（Ｓ）－（１－（７－メチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９１ｃ）（０．０８ｇ、収率７８％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：（２つの回転異性体の混合物）δ１２．３６および１２．３０（２ｓ，１Ｈ），１１．６９および１１．５９（２ｓ，１Ｈ），８．６５－８．５５（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０１および６．９４（２ｓ，２Ｈ），６．０２（ｂｓ，２Ｈ），４．７０－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，８Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２７－１．８４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９１．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４８９．４（Ｍ－１），５２５．５（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９９．５４％。
スキーム３９２
Figure 2023082149000475
 （Ｓ）－１－（７－メチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３９２ａ）の調製
化合物３９２ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－７－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（３９１ｂ）（０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．１０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）から、１３０℃で１８時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、および凍結乾燥の後、（Ｓ）－１－（７－メチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３９２ａ）（０．０４ｇ、収率３７％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．３５（ｓ，１Ｈ），１１．５９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３８－１．９２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５０４．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５３８．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：８９．２５％。
スキーム３９３
Figure 2023082149000476
 （Ｓ）－（１－（７－メチル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９３ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－メチルキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９３ａ）の調製
化合物３９３ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０６ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－メチルキナゾリン（３９１ａ）（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から、室温で２時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－メチルキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９３ａ）（０．０８ｇ、収率５０％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１７－１．７１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：２７８．２＆２８０．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３１２．４＆３１４．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－メチル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９３ｂ）の調製
化合物３９３ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１５ｍＬ、２：１）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－メチルキナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９３ａ）（０．０８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（０．０７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１５分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、および凍結乾燥の後、（Ｓ）－（１－（７－メチル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９３ｂ）（０．０２ｇ、収率１６％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．０５（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），４．９９－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２７－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２９－１．７３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９１．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５２５．４（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９３．２５％。
スキーム３９４
Figure 2023082149000477
 （（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノール（３９４ｂ）の調製
ステップ１：（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノール（３９４ａ）の調製
化合物３９４ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルメタノール（３２５ｃ）（０．２４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２７１ａ）（０．２０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から、室温で１７時間攪拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０～８０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）０～１００％で溶出］による精製の後、（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－クロロ－６、７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノール（３９４ａ）（０．１１ｇ、収率３７％）を半固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．８６（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．４５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８８．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２６４．２＆２６６．２（Ｍ－１）。
ステップ２：（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノール（３９４ｂ）の調製
化合物３９４ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（２０ｍＬ、３：１）中の（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノール（３９４ａ）（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（０．０９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から、１１０℃で２０時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製の後、（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６、７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノール（３９４ｂ）（０．０３ｇ、収率１４％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），４．７８－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．１９－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．７４－０．６３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７９．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４７７．５（Ｍ－１），５１３．６（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９５．０９％。
スキーム３９５
Figure 2023082149000478
 （Ｓ）－１－（５－シアノ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３９５ｄ）の調製
ステップ１：２，４－ジクロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル（３９５ｂ）の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル（３９５ａ）（０．４５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３７９３６７－４３－７）、塩化トシル（０．４４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化ナトリウム（５０％水溶液、０．４０ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水およびＤＣＭで希釈した。有機相を分離し、乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、２，４－ジクロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル（３９５ｂ）（０．６２ｇ、収率７９％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：２－クロロ－７－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル（３９５ｃ）の調製
化合物３９５ｃは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（０．２１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル（３９５ｂ）（０．３２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から、９０℃で１時間加熱して調製した。これにより、ろ過後、２－クロロ－７－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル（３９５ｃ）（０．４７ｇ、収率９４％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：（Ｓ）－１－（５－シアノ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３９５ｄ）の調製
化合物３９５ｄは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－７－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル（３９５ｃ）（０．２３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．１８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．４２ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）から、１３０℃で１８時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、および凍結乾燥の後、（Ｓ）－１－（５－シアノ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３９５ｄ）（０．０５ｇ、収率２３％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）：（２つの回転異性体の混合物）δ９．３２および９．１９（２ｓ，１Ｈ），８．１４および８．０５（２ｓ，１Ｈ），７．９４および７．８９（２ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０および７．１２（２ｓ，２Ｈ），４．６１－４．４８および４．４７－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９０および３．８３（２ｓ，６Ｈ），３．８０－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６９および３．６８（２ｓ，３Ｈ），３．５７－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．３３－１．８０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５０４．４（Ｍ＋１），５２６．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５０２．４（Ｍ－１），５３８．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム３９６
Figure 2023082149000479
 （（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノール（３９６ａ）の調製
化合物３９６ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（２８９ａ）（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルメタノール（３２５ｃ）（０．１１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２６ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）から、１３０℃で１８時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、および凍結乾燥の後、（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノール（３９６ａ）（０．０２ｇ、収率１３％）のＨＣｌ塩を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８６（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），４．６３－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，７Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．６４－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－１．７７（ｍ，５Ｈ），１．１３－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．４０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４７９．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１３．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム３９７
Figure 2023082149000480
 （Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピリロジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イルミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル（３９７ａ）の調製
化合物３９７ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－７－トシル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル（３９５ｃ）（０．２３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１６ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．４２ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）から、１３０℃で１８時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、および凍結乾燥の後、（Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル（３９７ａ）（０．０２ｇ、収率８％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）：δ１２．３９－１２．１９（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），４．４１－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８０（ｍ，７Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．７８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９１．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４８９．４（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：９４．５５％。
スキーム３９８
Figure 2023082149000481
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９８ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９８ｂ）の調製
化合物３９８ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０６ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン（３９８ａ）（０．１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号：７６７８０－９６－６）から、室温で２時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭおよびメタノール（０～５０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロ－６，７，８、９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９８ｂ）（０．０７ｇ、収率４６％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）：δ４．３５－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．３８（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：２８２．２＆２８４．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３１６．３＆３１８．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７，８、９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９８ｃ）の調製
化合物３９８ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１５ｍＬ、２：１）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９８ｂ）（０．０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（０．０６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１５分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、および凍結乾燥の後、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９８ｃ）（０．０２ｇ、収率１３％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）：δ１３．２７（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，６Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．１６－１．４８（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９５．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５２９．５（Ｍ＋Ｃｌ）．ＨＰＬＣ純度：９１．９５％。
スキーム３９９
Figure 2023082149000482
 （Ｓ）－（１－（７－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９９ｆ）の調製
ステップ１：２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－カルボン酸エチル（３９９ｂ）の調製
化合物３９９ｂは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（５．７１ｍＬ、４４．２５ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３．６７ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（８０ｍＬ）中の２，４－ジクロロキナゾリン－７－カルボン酸エチル（３９９ａ）（４．０ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号８６４２９１－３１－６）から、室温で２時間攪拌して調製した、これにより、ろ過後、２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－カルボン酸エチル（３９９ｂ）（７．０ｇ、９８％）を茶色の固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－７．８５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．５２－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．２１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）メタノール（３９９ｃ）の調製
ＴＨＦ（４２０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－カルボン酸エチル（３９９ｂ）（７．０ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（０．７８ｇ、３６．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で６時間加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～１０％）で溶出］により精製して、（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）メタノール（３９９ｃ）（２．５ｇ、収率３９％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．４６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４２．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４４０．０（Ｍ－１）。
ステップ３：２－クロロ－７－（クロロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（３９９ｄ）の調製
Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）（２０．０ｍＬ）中の（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）メタノール（３９９ｃ）（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で五塩化リン（０．７０６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をろ過し、減圧下で濃縮して、２－クロロ－７－（クロロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（３９９ｄ）（１．０４ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
ステップ４：２－クロロ－７－（ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（３９９ｅ）の調製
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の２－クロロ－７－（クロロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（３９９ｄ）（１．０４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温（ＲＴ）でＴＥＡ（６．６５ｍＬ）およびピロリジン（０．２４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（２００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～１０％）で溶出］により精製して、２－クロロ－７－（ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（３９９ｅ）（２３０ｍｇ、２２％）を薄茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９５．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４９３．２（Ｍ－１）。
ステップ５：（Ｓ）－（１－（７－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９９ｆ）の調製
化合物３９９ｆは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１１．５ｍＬ）中の２－クロロ－７－（ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン（３９９ｅ）（０．２３ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．４７ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）から、１５０℃で１６時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～１０％のＭｅＯＨで溶出）による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（３９９ｆ）（２００ｍｇ、７７％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７１（ｓ，１Ｈ），１２．１１－１１．６３（ｍ，２Ｈ），８．８５－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．７８（ｍ，７Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１７－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２７－１．６０（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６０．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５９４．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム４００
Figure 2023082149000483
 （（２Ｓ）－１－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４００ｃ）および（Ｓ）－（１－（３－メチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４００ｄ）の調製
ステップ１：６－クロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４００ｂ）の調製
化合物４００ｂは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（０．２９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１５ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４００ａ）（０．３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１３４６４４７－９７－９；国際公開第２０１１／１４０３３８号においてＧｒａｙ，Ｎａｔｈａｎａｅｌ Ｓ．およびＺｈｏｕ，Ｗｅｎｊｕｎによって報告された手順に従って調製した）から、９０℃で１７時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、６－クロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４００ｂ）（０．４０ｇ、収率７７％）をオレンジ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），５．９０－５．５４（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．４２（ｍ，５Ｈ）。
ステップ２：（（２Ｓ）－１－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４００ｃ）の調製
化合物４００ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６－クロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４００ｂ）（０．２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１６ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．４２ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）から、１３０℃で１８時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（（２Ｓ）－１－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４００ｃ）（０．０９ｇ、収率３８％）の遊離塩基を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１－７．８４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），５．６９－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８３－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．４２（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５６５．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５６３．６（Ｍ－１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（３－メチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４００ｄ）の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（（２Ｓ）－１－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４００ｃ）（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（ＭｅＯＨ中３Ｍ）（１．５９ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し、真空で濃縮して粗生成物を得た。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］、続いて逆相カラムクロマトグラフィー［（Ｃ１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］により精製して、（Ｓ）－（１－（３－メチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４００ｄ）（０．０６ｇ、収率８１％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８４－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２１－１．７８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１５．５（Ｍ＋Ｃｌ）ＨＰＬＣ純度：９４．４７％。
スキーム４０１
Figure 2023082149000484
 （２Ｓ）－１－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０１ａ）および（Ｓ）－１－（３－メチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０１ｂ）の調製
ステップ１：（２Ｓ）－１－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０１ａ）の調製
化合物４０１ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６－クロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４００ｂ）（０．２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．１８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．４２ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）から、１３０℃で１８時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（２Ｓ）－１－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０１ａ）（０．１０ｇ、収率４２％）の遊離塩基を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：（２つの回転異性体の混合物）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７および８．２１（２ｓ，１Ｈ），８．１１および７．９０（２ｓ，１Ｈ），７．４９－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９および７．１４（２ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．７１－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，７Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．４０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５７８．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５７６．６（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：９４．８６％。
ステップ２：（Ｓ）－１－（３－メチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０１ｂ）の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０１ａ）（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（ＭｅＯＨ中３Ｍ）（０．８７ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し、真空で濃縮して粗生成物を得た。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］、続いて逆相カラムクロマトグラフィー［（Ｃ１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］により精製して、（Ｓ）－１－（３－メチル－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０１ｂ）（０．０２ｇ、収率５６％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３８－１．７４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９４．４（Ｍ＋１），５１６．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：５２８．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム４０２
Figure 2023082149000485
 （（２Ｓ）－１－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４０２ｂ）および（Ｓ）－（１－（３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４０２ｃ）の調製
ステップ１：（（２Ｓ）－１－（６－クロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４０２ａ）の調製
化合物４０２ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４００ａ）（０．２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から、室温で２時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサンおよび酢酸エチル／メタノール（９：１）（０～８０％）で溶出］による精製の後、（（２Ｓ）－１－（６－クロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４０２ａ）（０．１７ｇ、収率６９％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ５．７７－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．４８（ｍ，７Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．４１（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３５２．３＆３５４．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３８６．３＆３８８．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ２：（（２Ｓ）－１－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４０２ｂ）の調製
化合物４０２ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（２０ｍＬ、３：１）中の（（２Ｓ）－１－（６－クロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４０２ａ）（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１５分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、および凍結乾燥の後、（（２Ｓ）－１－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４０２ｂ）（０．１０ｇ、収率３７％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），５．８８－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８４－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．３６（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５６５．５（Ｍ＋１），５８７．５（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４０２ｃ）の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（（２Ｓ）－１－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４０２ｂ）（０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（ＭｅＯＨ中３Ｍ）（１．０６ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し、真空で濃縮して粗生成物を得た。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］、続いて逆相カラムクロマトグラフィー［（Ｃ１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）－（１－（３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４０２ｃ）（０．０４ｇ、収率７８％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），４．８６－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２３－１．８７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：５１５．５（Ｍ＋Ｃｌ）ＨＰＬＣ純度：９６．８７％。
スキーム４０３
Figure 2023082149000486
 （Ｓ）－１－（６－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０３ｈ）の調製
ステップ１：（２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（４０３ａ）の調製
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルバルデヒド（７０ｂ）（４０．０ｇ、１６３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水（４０．０ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（７．４ｇ、１９５．７６ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）で注意深くクエンチした。水相を分離し、酢酸エチル（３ｘ６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、（２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（４０３ａ）（３５．０ｇ、８７％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２９（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４７．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチルアセタート（４０３ｂ）の調製
ＤＣＭ（３００．０ｍＬ）中の（２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（４０３ａ）（３０．０ｇ、１２１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でピリジン（３０．０ｍＬ）および無水酢酸（９０．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を同じ温度で３時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（３００．０ｍＬ）でクエンチした。水相を分離し、ＤＣＭ（３ｘ２００．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、（２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチルアセタート（４０３ｂ）（２８．０ｇ、収率８０％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２８９．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ＋）：２８７．１（Ｍ－１）。
ステップ３：（２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチルアセタート（４０３ｃ）の調製
ＤＣＭ（４００．０ｍＬ）中の（２－クロロ－４－（メチルチオ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチルアセタート（４０３ｂ）（２０．０ｇ、６９．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０℃で塩化スルフリル（５６．０８ｇ、４１５．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００．０ｍＬ）をゆっくり加えることにより慎重にクエンチした。水相を分離し、ＤＣＭ（２ｘ５００．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、（２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチルアセタート（４０３ｃ）（１６．０ｇ、収率８３％）を薄茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７７．０（Ｍ＋１）。
ステップ４：（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチルアセタート（４０３ｄ）の調製
化合物４０３ｄは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１９．５８ｇ、１５１．５５ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１６．０ｇ、６４．１８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（７０ｍＬ）中の（２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチルアセタート（４０３ｃ）（１４．０ｇ、５０．５１ｍｍｏｌ）から、８５℃で１６時間加熱して調製した。これにより、ろ過後、（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチルアセタート（４０３ｄ）（９．０ｇ、３７％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８８．４（Ｍ－１）。
ステップ５：（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（４０３ｅ）の調製
メタノール（５０ｍＬ）中の（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチルアセタート（４０３ｄ）（９．０ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、真空下で濃縮乾固させた。得られた残渣をＤＣＭ（２５０．０ｍＬ）に溶解し、ろ過した。ろ液を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ３００．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（４０３ｅ）（５．０ｇ、収率６１％）を薄茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４４８．１（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ＋）：４４６．４（Ｍ－１）。
ステップ６：２－クロロ－６－（クロロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０３ｆ）の調製
ＤＣＭ（５００ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（４０３ｅ）（５．０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で塩化チオニル（６．６３ｇ、５５．８０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を氷水（５０．０ｍＬ）ですり砕いた。得られた固体をろ過により収集し、乾燥させて、２－クロロ－６－（クロロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０３ｆ）（４．５ｇ、８７％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６６．０（Ｍ－１）。
ステップ７：２－クロロ－６－（ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０３ｇ）の調製
ＤＣＭ（１３．５ｍＬ）中の２－クロロ－６－（クロロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０３ｆ）（９００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でピロリジン（２０４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７４８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間攪拌した。反応物を水（２５．０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭおよびｎ－ヘキサンを使用して結晶化し、２－クロロ－６－（ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０３ｇ）（４００ｍｇ、４２％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．６９（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．８８（ｓ，９Ｈ），３．７６－３．６１（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０２．０（Ｍ＋１）。
ステップ８：（Ｓ）－１－（６－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０３ｈ）の調製
化合物４０３ｈは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１６ｍＬ）中の２－クロロ－６－（ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０３ｇ）（８００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（９１１ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）から、１５０℃で５時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、および逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（６－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０３ｈ）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６；ＮＭＲは回転異性体を示す）δ１１．３３（ｓ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．８３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５７９．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）６１３．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム４０４
Figure 2023082149000487
 （Ｓ）－１－（６－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０４ｂ）の調製
ステップ１：１－（（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－オール（４０４ａ）の調製
化合物４０４ａは、スキーム４０３のステップ７に記載の手順に従って、ピペリジン－４－オール（２９２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７４０ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（１３．５ｍＬ）中の２－クロロ－６－（クロロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０３ｆ）（９００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、ならびにＤＣＭおよびｎ－ヘキサンを使用した結晶化の後、１－（（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－オール（４０４ａ）（９００ｍｇ、８８％）を褐色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３１．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（６－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０４ｂ）の調製
化合物４０４ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１２ｍＬ）中の１－（（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－オール（４０４ａ）（８００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（８６１ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）から、１５０℃で５時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ後に、化合物４０４ｂ（４３０ｍｇ、４７．０％）の遊離塩基をオフホワイトの固体として得た。その遊離塩基を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（Ｓ）－１－（６－（（４－ヒドロキシピペリジン）－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０４ｂ）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６；ＮＭＲは回転異性体を示す）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．６６－４．４９（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，７Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６５－２．８７（ｍ，６Ｈ），２．３５－１．５６（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６０９．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）６４３．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム４０５
Figure 2023082149000488
 （Ｓ）－１－（６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０５ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０５ａ）の調製
化合物４０５ａは、スキーム４０３のステップ７に記載の手順に従って、１－メチルピペラジン（３２２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８３０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－クロロ－６－（クロロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０３ｆ）（１．０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、ならびにＤＣＭおよびｎ－ヘキサンを使用した結晶化の後、２－クロロ－６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０５ａ）（６００ｍｇ、５３％）を茶色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３１．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０５ｂ）の調製
化合物４０５ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０５ａ）（５００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（５３８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）から、１５０℃で５時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ後に、化合物４０５ｂ（４３０ｍｇ、７５％）の遊離塩基をオフホワイトの固体として得た。その遊離塩基を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（Ｓ）－１－（６－（（４－メチルピペラジン）－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０５ｂ）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６；ＮＭＲは回転異性体を示す）δ１１．５６（ｓ，１Ｈ），１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），４．６６－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６０８．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）６４２．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム４０６
Figure 2023082149000489
 （Ｓ）－１－（６－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０６ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－６－（ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０６ａ）の調製
化合物４０６ａは、スキーム４０３のステップ７に記載の手順に従って、１－ピペラジン（２４６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７４８ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（１３．５ｍＬ）中の２－クロロ－６－（クロロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０３ｆ）（０．９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、ならびにＤＣＭおよびｎ－ヘキサンを使用した結晶化の後、２－クロロ－６－（ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０６ａ）（５５０ｍｇ、５５％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．７７（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１４．９．０（Ｍ＋１），５１２．６（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（６－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０６ｂ）の調製
化合物４０６ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－６－（ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０６ａ）（５５０．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（６０９ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）から、１５０℃で５時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ後に、化合物４０６ｂ（６００ｍｇ、９５％）の遊離塩基をオフホワイトの固体として得た。その遊離塩基を、逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（Ｓ）－１－（６－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０６ｂ）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ，ＮＭＲは回転異性体を示す）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），４．５９－４．４０（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．５７（ｍ，８Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９３．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：６２７．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム４０７
Figure 2023082149000490
 （Ｓ）－１－（６－（モルホリノメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０７ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－６－（モルホリノメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０７ａ）の調製
化合物４０７ａは、スキーム４０３のステップ７に記載の手順に従って、モルホリン（４２０ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２４ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－６－（クロロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０３ｆ）（１．５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、ならびにＤＣＭおよびｎ－ヘキサンを使用した結晶化の後、２－クロロ－６－（モルホリノメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０７ａ）（１．５ｇ、９０％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４７（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１８．８（Ｍ＋１），５１６．０（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（６－（モホリノメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０７ｂ）の調製
化合物４０７ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－６－（モホリノメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０７ａ）（１．０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（１．１ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）から、１５０℃で５時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ後に、化合物４０７ｂ（８００ｍｇ、７０％）の遊離塩基をオフホワイトの固体として得た。その遊離塩基を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（Ｓ）－１－（６－（モルホリノメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０７ｂ）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ；ＮＭＲは回転異性体を示す）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６８－４．５３（ｍ，３Ｈ），４．０８－３．９４（ｍ，６Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．８８－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．００（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９５．４（Ｍ＋１），６１７．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：６２９．４（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９３．７５％。
スキーム４０８
Figure 2023082149000491
 （Ｓ）－１－（６－（（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０８ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－６－（（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０８ａ）の調製
化合物４０８ａは、スキーム４０３のステップ７に記載の手順に従って、１－（ピリジン－２－イル）ピペラジン（４２０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６６５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２－クロロ－６－（クロロメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０３ｆ）（８００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、ならびにＤＣＭおよびｎ－ヘキサンを使用した結晶化の後、２－クロロ－６－（（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０８ａ）（８００ｍｇ、７９％）を褐色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９３．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（６－（（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０８ｂ）の調製
化合物４０８ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－６－（（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０８ａ）（０．８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．７６９ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）から、１５０℃で５時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ後に、化合物４０８ｂ（４００ｍｇ、４４％）の遊離塩基をオフホワイトの固体として得た。その遊離塩基を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（Ｓ）－１－（６－（（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０８ｂ）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．７６（ｍ，６Ｈ），３．６７（ｓ，６Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６７１．５（Ｍ＋１），６９３．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度：９７．６９％。
スキーム４０９
Figure 2023082149000492
 ４－（ピペリジン－１－イル）－７－（ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－２－アミン（４０９ｅ）の調製
ステップ１：２－クロロ－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン－７－カルボン酸エチル（４０９ａ）の調製
化合物４０９ａは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（４８．０ｍＬ）、ピペリジン（３．０１ｇ、３５．４１ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２，４－ジクロロキナゾリン－７－カルボン酸エチル（３９９ａ）（８．０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）から、室温で４時間攪拌して調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン－７－カルボン酸エチル（４０９ａ）（８．０ｇ、８５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２０．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：（２－クロロ－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）メタノール（４０９ｂ）の調製
化合物４０９ｂは、スキーム３９９のステップ２に記載の手順に従って、ＬｉＢＨ４（１．３６９ｇ、６２．８５ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２－クロロ－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン－７－カルボン酸エチル（４０９ａ）（８．０ｇ、２５．１５ｍｍｏｌ）から、９０℃で６時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～１０％）で溶出］による精製の後、（２－クロロ－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）メタノール（４０９ｂ）（６．０ｇ、収率８６％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，４Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７８．０（Ｍ＋１）。
ステップ３：２－クロロ－７－（クロロメチル）－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン（４０９ｃ）の調製
化合物４０９ｃは、スキーム３９９のステップ３に記載の手順に従って、五塩化リン（６．９０ｇ、３３．１４ｍｍｏｌ）を使用して、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）（１２２ｍＬ）中の（２－クロロ－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）メタノール（４０９ｂ）（６．１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）から、室温で２時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロ－７－（クロロメチル）－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン（４０９ｃ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
ステップ４：２－クロロ－４－（ピペリジン－１－イル）－７－（ピロリジン－１－イルメチル）キナゾリン（４０９ｄ）の調製
化合物４０９ｄは、スキーム３９９のステップ３に記載の手順に従って、ＴＥＡ（１９．５ｍＬ）およびピロリジン（１．１７５）を使用して、ＤＭＦ（４８．７５ｍＬ）中の２－クロロ－７－（クロロメチル）－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン（４０９ｃ）３．２５ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）から、室温で３時間攪拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～１０％）で溶出］による精製の後、２－クロロ－４－（ピペリジン－１－イル）－７－（ピロリジン－１－イルメチル）キナゾリン（４０９ｄ）（２．４ｇ、６６．１１％）を薄茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，４Ｈ），１．７１（ｓ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３０．８（Ｍ＋１）。
ステップ５：４－（ピペリジン－１－イル）－７－（ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－２－アミン（４０９ｅ）の調製
化合物４０９ｅは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、１，４－ジオキサン（１１．５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（ピペリジン－１－イル）－７－（ピロリジン－１－イルメチル）キナゾリン（４０９ｄ）（１．５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１．３５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．９７２５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．４３ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６２３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から、８５℃で１６時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～１０％）で溶出］による精製の後、化合物４０９ｅ（３３０ｍｇ、１３．３８％）の遊離塩基を茶色の固体として得た。これを逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］により再精製し、凍結乾燥して、４－（ピペリジン－１－イル）－７－（ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キナゾリン－２－アミン（４０９ｅ）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４６（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１７－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．１４－１．３９（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４４．５（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ－）：５７８．６（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９７．３５％。
スキーム４１０
Figure 2023082149000493
 （Ｓ）－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（４１０ｅ）の調製
ステップ１：２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルボン酸エチル（４１０ｂ）の調製
化合物４１０ｂは、スキーム１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．２ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１．４ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルボン酸エチル（４１０ａ）（１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３６３３８１－７５－２）から調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルボン酸エチル（４１０ｂ）（１．６ｇ、８９％）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ２：２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルボン酸（４１０ｃ）の調製
ＭｅＯＨ（１２．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルボン酸エチル（４１０ｂ）（１．２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水（１２．０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．０３ｇ、５０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６５℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５．０ｍＬ）に注いだ。得られた固体をろ過により回収し、真空乾燥して、２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルボン酸（４１０ｃ）（０．９ｇ、７９．７８％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（４１０ｄ）の調製
ＤＭＦ（９．０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－カルボン酸（４１０ｃ）（０．９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でピペリジン（０．３４０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０．０ｍＬ）に注ぎ、得られた固体をろ過により回収し、真空乾燥して、（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（４１０ｄ）（０．８ｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．００－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，６Ｈ）。
ステップ４：（Ｓ）－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（４１０ｅ）の調製
化合物４１０ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の（２－クロロ－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（４１０ｄ）（０．８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１．１８ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）から、１５０℃で１４時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（４１０ｅ）（０．１３ｇ、１４．４％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．４９（ｍ，８Ｈ），２．１２－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．３９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７７．４（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９７．７５％。
スキーム４１１
Figure 2023082149000494
 （Ｓ）－１－（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４１１ｄ）の調製
ステップ１：７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－カルボン酸メチル（４１１ｂ）の調製
化合物４１１ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（２５ｍＬ、比率５：２）中の７－ブロモベンゾフラン－５－カルボン酸メチル（４１１ａ）（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２８６８３６－７９－１）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（０．９８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．７５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から、９０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＴＦＡを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－カルボン酸メチル（４１１ｂ）（２３０ｍｇ、収率１３％）のＴＦＡ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６６－８．５３（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．１２；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２４．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－カルボン酸（４１１ｃ）の調製
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（６ｍＬ）中の７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－カルボン酸メチル（４１１ｂ）（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣をＰＨ～４に酸性化し、得られた固体をろ過により回収し、乾燥して７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－カルボン酸（４１１ｃ）（８０ｍｇ、収率４６％）を茶色の固体として得て、この化合物４１１ｃの４０ｍｇを逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］によりさらに精製して、７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－カルボン酸（４１１ｃ）（２０ｍｇ）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１０．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）４０８．２（Ｍ－１）。
ステップ３：（Ｓ）－１－（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４１１ｄ）の調製
化合物４１１ｄは、スキーム４１０のステップ３に記載の手順に従って、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＬ－プロリンアミド（１０．０４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３．４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０３８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して、７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－カルボン酸（４１１ｃ）（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～８０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４１１ｄ）（５ｍｇ、収率１３％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８５および９．５２（２ｓ，１Ｈ），１０．５６および９．０６（２ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２２および８．１１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８８および３．７９（２ｓ，６Ｈ），３．７０および３．６７（２ｓ，３Ｈ），３．６３－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．６９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５０６．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）５０４．３（Ｍ－１）。
スキーム４１２
Figure 2023082149000495
 ピロリジン－１－イル（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－イル）メタノン（４１２ａ）の調製
化合物４１２ａは、スキーム４１０のステップ３に記載の手順に従って、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のピロリジン（２０．８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を使用して、７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－カルボン酸（４１１ｃ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～８０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、ピロリジン－１－イル（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－イル）メタノン（４１２ａ）（５２ｍｇ、収率４６％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．７２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６３．２（Ｍ＋１）。
スキーム４１３
Figure 2023082149000496
 （Ｒ）－（３－アミノピペリジン－１－イル）（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－イル）メタノン（４１３ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－（１－（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１３ａ）の調製
化合物４１３ａは、スキーム４１０のステップ３に記載の手順に従って、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を使用して、７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－カルボン酸（４１１ｃ）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ＤＣＭ中の０～３０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く［シリカ（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）０～１００％で溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１３ａ）（１４２ｍｇ、収率６６％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９２．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５９０．５（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｒ）－（３－アミノピペリジン－１－イル）（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－イル）メタノン（４１３ｂ）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－（１－（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１３ａ）（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３７ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮乾固させた。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（Ｒ）－（３－アミノピペリジン－１－イル）（７－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ベンゾフラン－５－イル）メタノン（４１３ｂ）（５０ｍｇ、収率４３．０％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，３Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２５－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９２．２（Ｍ＋１）。
スキーム４１４
Figure 2023082149000497
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４１４ｄ）の調製
ステップ１：４－ニトロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール（４１４ａ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（３．５７ｇ、２２．５８ｍｍｏｌ）を４－（トリフルオロメトキシ）アニリン（４ｇ、２２．５８ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、４－ニトロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール（４１４ａ）（３．５ｇ、収率５７％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７４．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４１４ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（１．０５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の４－ニトロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール（４１４ａ）（４．１ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４１４ｂ）（２．２ｇ、収率６０％）を淡黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４４．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４１４ｃ）の調製
化合物４１４ｃは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（２．５９ｍＬ、１４．８０ｍｍｏｌ）および１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４１４ｂ）（１．２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（０．９３ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）から、２時間加熱還流して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４１４ｃ）（７２０ｍｇ、収率３７％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３２－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６４－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．７６－６．６７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９５．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：３９３．２（Ｍ－１）。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４１４ｄ）の調製
化合物４１４ｄは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４１４ｃ）（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（３８４ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．６６ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）から、１４０℃で一晩加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）０～７０％で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４１４ｄ）（１１０ｍｇ、収率１９％）のＴＦＡ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．４０（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｂｓ，１Ｈ），４．２４－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．７９（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．９４；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６０．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４５８．３（Ｍ－１）。
スキーム４１５
Figure 2023082149000498
 （Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４１５ｄ）の調製
ステップ１：３－ニトロ－１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（４１５ｂ）の調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３－ニトロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号：２４８０７－５５－４）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（１１９４ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリメトキシフェニルボロン酸（４１５ａ）（１８５９ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号：１８２１６３－９６－８）およびピリジン（０．７１ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、空気雰囲気下で一晩撹拌し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、セライトパッドを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出］により精製して、３－ニトロ－１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（４１５ｂ）（５６０ｍｇ、収率４６％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８１．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（４１５ｃ）の調製
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の３－ニトロ－１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（４１５ｂ）（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（５０．１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を使用して、大気圧で６時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮して、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（４１５ｃ）（１６５ｍｇ、９２％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５１．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４１５ｄ）の調製
化合物４１５ｄは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ、比率５：２）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（１６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（４１５ｃ）（１５８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５１６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、１１０℃で一晩加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ＤＣＭ中の０～６０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４１５ｄ）の遊離塩基をオフホワイトの固体として得た；６８ｍｇを取り、１％ＨＣｌと１時間混合し、次いで過剰のＨＣｌを除去し、残渣を水／ＣＨ３ＣＮで回収し、凍結乾燥して化合物４１５ｄのＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．１９（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．０３－４．００（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．２３－１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６７．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９７．３４％。
スキーム４１６
Figure 2023082149000499
 （Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ安息香酸メチル（４１６ｅ）および（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）（３－（４－（（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシフェニル）メタノン（４１６ｆ）の調製
ステップ１：３－メトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）安息香酸メチル（４１６ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中において１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４．３６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を３－アミノ－５－メトキシ安息香酸メチル（４１６ａ）（５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号２１７３１４－４７－１）と反応させることにより、ろ過後に、３－メトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）安息香酸メチル（４１６ｂ）（６．７５ｇ、収率８８％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ安息香酸メチル（４１６ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（１．７０７ｇ、２．４３１ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中において３－メトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）安息香酸メチル（４１６ｂ）（６．７４ｇ、２４．３１ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ安息香酸メチル（４１６ｃ）（５．６ｇ、収率９３％）を淡黄色の半固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ安息香酸メチル（４１６ｄ）の調製
化合物４１６ｄは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（３．８１ｍＬ、２１．８４ｍｍｏｌ）、３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ安息香酸メチル（４１６ｃ）（１．８ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（１．３７ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）から、２時間加熱還流して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ安息香酸メチル（４１６ｄ）（１．５ｇ、収率５２％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９９．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３９７．２（Ｍ－１）。
ステップ４：（Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ安息香酸メチル（４１６ｅ）および（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）（３－（４－（（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシフェニル）メタノン（４１６ｆ）の調製
化合物４１６ｅおよび４１６ｆは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ安息香酸メチル（４１６ｄ）（１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．７６ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．３１ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）から、１４０℃で２日間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ＤＣＭ中の０～７０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ安息香酸メチル（４１６ｅ）（６５ｍｇ、収率６％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得て、また（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）（３－（４－（（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシフェニル）メタノン（４１６ｆ）（１２５ｍｇ、収率９％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；化合物４１６ｅのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６４．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４６２．４（Ｍ－１）；化合物４１６ｆのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．３８（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．６７（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３３．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５３１．５（Ｍ－１）。
スキーム４１７
Figure 2023082149000500
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４１７ｅ）の調製
ステップ１：１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４１７ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（３．７４ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ）を３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）アニリン（４１７ａ）（５ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４１７ｂ）（６ｇ、収率８３％）を黄色の固体として得た；１ＨＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ）δ９．１０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８０（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５７．１２；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０８．０（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：３４２．１（Ｍ＋Ｃｌ。
ステップ２：１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４１７ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（１．３７０ｇ、１．９５１ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中において１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４１７ｂ）（６ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４１７ｃ）（４．１ｇ、収率７６％）を暗緑色の油として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０８－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．５７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７８．１および２７９．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４１７ｄ）の調製
化合物４１７ｄは、スキーム１８３のステップ－１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（３．２６ｍＬ、１８．６９ｍｍｏｌ）および１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４１７ｃ）（１．７３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（１．１７ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）から、２時間加熱還流して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４１７ｄ）（２．１ｇ、収率７９％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２９．０および４３０．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４２７．１および４２８．１（Ｍ－１）。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４１７ｅ）の調製
化合物４１７ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４１７ｄ）（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（３５４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．６１ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）から、１４０℃で２日間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～７０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続いて逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４１７ｅ）（４２ｍｇ、収率７％）のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．３６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－１．８１（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５７．１０；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９４．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４９２．３（Ｍ－１）。
スキーム４１８
Figure 2023082149000501
 （Ｓ）－（１－（２－（（５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４１８ｂ）の調製
化合物４１８ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（１２ｍＬ、比率５：１）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（４１８ａ）（１９９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１６７３－４３－４）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６４５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、１１０℃で一晩加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ＤＣＭ中の０～６０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、続いて逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（（５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４１８ｂ）（１３３ｍｇ、収率３６％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），７．０３－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．５９（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８２－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．６４－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６８．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４６６．３（Ｍ－１）。
スキーム４１９
Figure 2023082149000502
 ピロリジン－１－イル（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）メタノン（４１９ｂ）の調製
ステップ１：２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－カルボン酸（４１９ａ）の調製
化合物４１９ａは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、トルエン／ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ、比率５：１）中の２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－カルボン酸エチル（ｌｃ）（２ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２．２０９ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１．２７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．２２ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．８１２ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）から、１１０℃で一晩加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ＤＣＭ中の０～４０％のＭｅＯＨで溶出］による精製の後、２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－カルボン酸（４１９ａ）（１．６ｇ、収率４４％）を褐色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１１．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４０９．１（Ｍ－１）。
ステップ２：ピロリジン－１－イル（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）メタノン（４１９ｂ）の調製
化合物４１９ｂは、スキーム４１０のステップ３に記載の手順に従って、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のピロリジン（７２．８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を使用して、２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－カルボン酸（４１９ａ）（３５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～８０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、ピロリジン－１－イル（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）メタノン（４１９ｂ）（４２ｍｇ、収率１１％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），６．９２－６．８０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５０（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６４．０（Ｍ＋１）。
スキーム４２０
Figure 2023082149000503
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２０ｅ）の調製
ステップ１：１－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４２０ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（３．０９ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）を３－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）アニリン（４２０ａ）（５ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、１－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４２０ｂ）（４．２ｇ）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５２．０および３５３．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４２０ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（０．３１９ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中において１－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４２０ｂ）（１．６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中の０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、１－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４２０ｃ）（８８０ｍｇ、収率６０％）を茶色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２３．９および３２４．９（Ｍ＋１）。
ステップ３：Ｎ－（１－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４２０ｄ）の調製
化合物４２０ｄは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）および１－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４２０ｃ）（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）から、２時間加熱還流して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、Ｎ－（１－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４２０ｄ）（４６５ｍｇ、収率５３％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．６９（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）４７２．８および４７３．８（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）４７０．７および４７１．８（Ｍ－１）。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２０ｅ）の調製
化合物４２０ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中のＮ－（１－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４２０ｄ）（３１５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（２０２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．３５ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）から、１４０℃で３時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～７０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２０ｅ）（５８ｍｇ、収率１６％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．３６（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２６－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．７８（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３９．８および５４０．８（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５３６．８および５３７．８（Ｍ－１）。
スキーム４２１
Figure 2023082149000504
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２１ｅ）の調製
ステップ１：４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（４２１ｂ）の調製
４－ヨードピリジン（４２１ａ）（７．６ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１．７１ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．４１２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（８．３８ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．２５ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）の混合物を真空／Ａｒ充填法（２ｘ）により脱気した。脱気した混合物にＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を再び脱気し、密閉し、９５℃で２日間加熱し、室温に冷却し、水で希釈した。得られた混合物をジクロロメタンで（２回）抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中の０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出］により精製して、４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（４２１ｂ）（５５０ｍｇ、収率８％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９１．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４２１ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（２０３ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中において４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（４２１ｂ）（５５０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４２１ｃ）（５０ｍｇ、収率１１％）を黄色の固体として得た。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４２１ｄ）の調製
化合物４２１ｄは、スキーム１８３のステップ－１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．３１ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）および１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４２１ｃ）（４００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（４７０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）から、２時間加熱還流して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４２１ｄ）（７８ｍｇ、収率１０％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１１．９（Ｍ＋１）。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２１ｅ）の調製
化合物４２１ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４２１ｄ）（５０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（４９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０８４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）から、マイクロ波にて１４０℃で２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～７０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２１ｅ）（６．５ｍｇ、収率１１％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．３８（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：３７５．０（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９５．２４％。
スキーム４２２
Figure 2023082149000505
 ２－（４－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノール（４２２ａ）の調製
化合物４２２ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８４ａ）（４００ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）、２－（ピペラジン－１－イル）エタノール（１５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．３３ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）から、１４０℃で２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～７０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、２－（４－（４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノール（４２２ａ）（２５０ｍｇ、収率５１％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１１．０４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．６９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．０８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１２．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５１０．２（Ｍ－１）。
スキーム４２３
Figure 2023082149000506
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２３ｅ）の調製
ステップ１：１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールの調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２．０９１ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－アミン（４２３ａ）（２ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後に、１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４２３ｂ）（３ｇ、収率９２％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４２３ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（０．４９７ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中において１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４２３ｂ）（１．７５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４２３ｃ）（１．２ｇ、収率７８％）を淡黄色の半固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．２８－４．２４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２１８．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４２３ｄ）の調製
化合物４２３ｄは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．６９ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ）、１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４２３ｃ）（７００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（６０６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）から、２時間加熱還流して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４２３ｄ）（５２０ｍｇ、収率４４％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６９．１（Ｍ＋１）。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２３ｅ）の調製
化合物４２３ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４２３ｄ）（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（３２９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．５７ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）から、１４０℃で１００分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～７０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２３ｅ）（１００ｍｇ、収率２１％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．４３（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．０３（ｍ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．３１（ｓ，４Ｈ），４．１２（ｄｔ，Ｊ＝８．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３４．０（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４３２．０（Ｍ－１）。
スキーム４２４
Figure 2023082149000507
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２４ｅ）および（Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゼン－１，２－ジオール（４２４ｆ）の調製
ステップ１：１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４２４ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．１５ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）をベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－アミン（４２４ａ）（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後に、１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４２４ｂ）（１．４ｇ、収率８２％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２：１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４２４ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（０．４２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中において１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４２４ｂ）（１．４０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４２４ｃ）（１．２ｇ、収率９８％）を淡黄色の半固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２０４．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：Ｎ－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４２４ｄ）の調製
化合物４２４ｄは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．８５７ｍＬ、１０．６３ｍｍｏｌ）、１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４２４ｃ）（７２０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（６６６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）から、２時間加熱還流して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、Ｎ－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４２４ｄ）（４５０ｍｇ、収率３６％）を黄色の固体として得た。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２４ｅ）および（Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゼン－１，２－ジオール（４２４ｆ）の調製
化合物４２４ｅおよび４２４ｆは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中のＮ－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４２４ｄ）（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（３４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．５９ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）から、１４０℃で１００分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～７０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２４ｅ）（２３ｍｇ、収率５％）を白色の固体として得て、また（Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゼン－１，２－ジオール（４２４ｆ）（２７ｍｇ、収率６％）を白色の固体として得た；化合物４２４ｅのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２０．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４１８．１（Ｍ－１）；化合物４２４ｆのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１９－１０．９６（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．３７－９．２７（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．９２－８．７８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．７５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０８．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４０６．１（Ｍ－１）。
スキーム４２５
Figure 2023082149000508
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２５ｅ）の調製
ステップ１：１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４２５ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（３．４６ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）をベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－アミン（４２５ａ）（３ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後に、１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４２５ｂ）（３．２ｇ、６３％）；を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝収率１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２３４．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４２５ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（０．３６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中において１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４２５ｂ）（１．２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４２５ｃ）（６６０ｍｇ、収率６３％）を淡黄色の半固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２０４．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：Ｎ－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４２５ｄ）の調製
化合物４２５ｄは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．７０ｍＬ、９．７４ｍｍｏｌ）、１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４２５ｃ）（６６０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（６１１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）から、２時間加熱還流して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、Ｎ－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４２５ｄ）（４５６ｍｇ、収率４０％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５５．０（Ｍ＋１）。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２５ｅ）の調製
化合物４２５ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中のＮ－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４２５ｄ）（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（３４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．５９ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）から、１４０℃で５０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～７０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２５ｅ）（１２２ｍｇ、収率２６％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０－６．４４（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２０．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４１８．１（Ｍ－１）。
スキーム４２６
Figure 2023082149000509
 （Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（４２６ｃ）の調製
ステップ１：３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ安息香酸（４２６ａ）の調製
化合物４２６ａは、スキーム４１１のステップ２に記載の手順に従って、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ安息香酸メチル（４１６ｄ）（１７２ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ後に、３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ安息香酸（４２６ａ）（１６６ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８４．９（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３８２．９（Ｍ－１）。
ステップ２：３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（４２６ｂ）の調製
化合物４２６ｂは、スキーム４１０のステップ３に記載の手順に従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４０％ジメチルアミン（３７０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９９ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を使用して、３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ安息香酸（４２６ａ）（５８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＥＡ／ＭｅＯＨ（９：１）５０～１０％で溶出］による精製の後、３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（４２６ｂ）（４５３ｍｇ、収率７２％）を黄色の固体として得た；３１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１２．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（４２６ｃ）の調製
化合物４２６ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（６ｍＬ）中の３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（４２６ｂ）（４５３ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（３４９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．６ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）から、１４０℃で１００分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～２０％のＭｅＯＨで溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（ＲｅｄｉＳｅｐ ２５０Ｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（４２６ｃ）（１９５ｍｇ、収率３７％）のＨＣｌ塩を白黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．７４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７７．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４７５．２（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度９９．２５％。
スキーム４２７
Figure 2023082149000510
 （Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（４２７ｂ）の調製
ステップ１：３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（４２７ａ）の調製
化合物４２７ａは、スキーム４１０のステップ３に記載の手順に従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．６ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０８ｍｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を使用して、３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ安息香酸（４２６ａ）（５８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～２０％のメタノールで溶出］による精製の後、３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］）トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（４２７ａ）（２９８ｍｇ、収率４９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｐ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（４２７ｂ）の調製
化合物４２７ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（６ｍＬ）中の３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（４２７ａ）（２９８ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（２７７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．４５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）から、１４０℃で１００分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～２０％のＭｅＯＨで溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（ＲｅｄｉＳｅｐ ２５０Ｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－３－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（４２７ｂ）（１１１ｍｇ、収率３２％）のＨＣｌ塩を白黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１４－１．７４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６３．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４６１．１（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度９９．３５％。
スキーム４２８
Figure 2023082149000511
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２８ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４２８ａ）の調製
化合物４２８ａは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（２．１９ｍＬ、１２．５５ｍｍｏｌ）、１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４２５ｃ）（８５０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（３１ａ）（８５８ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）から、２時間加熱還流して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、Ｎ－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４２８ａ）（３３０ｍｇ、収率２１％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７２．０（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：３７０．０（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２８ｂ）の調製
化合物４２８ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ中のＮ－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４２８ａ）（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（２４５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．４２ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）５ｍＬ）から、１４０℃で５０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～７０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４２８ｂ）（２３０ｍｇ、収率６５％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３７．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４３５．１（Ｍ－１）。
スキーム４２９
Figure 2023082149000512
 （Ｓ）－１－（４－（（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４２９ａ）の調製
化合物４２９ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中のＮ－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４２８ａ）（３２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（２９５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．４５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）から、１４０℃で５０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～７０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（４－（（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４２９ａ）（１９４ｍｇ、収率５０％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５０．１（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：４４８．１（Ｍ－１）。
スキーム４３０
Figure 2023082149000513
 （（２Ｓ）－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３０ｂ）の調製
ステップ１：（（２Ｓ）－１－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３０ａ）の調製
化合物４３０ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．３６１ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９２ｍＬ、１０．９８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３２６ａ）（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）から、室温で３時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭおよびメタノール（０～３０％）で溶出］による精製の後、（（２Ｓ）－１－（６－クロロ－１－Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３０ａ）（６５０ｍｇ、収率５３％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：（（２Ｓ）－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３０ｂ）の調製
化合物４３０ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（２５ｍＬ、４：１）中の（（２Ｓ）－１－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３０ａ）（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２２１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［（シリカゲルＣ－１８、２４ｇ）、アセトニトリルおよび０．１％ＨＣｌ水溶液で溶出］による精製、および凍結乾燥の後、（（２Ｓ）－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３０ｂ）（１３５ｍｇ、収率２８％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４－１０．１７（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．９３－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８０－３．４７（ｍ，８Ｈ），２．４１－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２３－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．９１－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１．３（Ｍ＋１）。
スキーム４３１
Figure 2023082149000514
 （Ｓ）－１－（４－（（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４３１ｅ）の調製
ステップ１：１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４３１ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４．５７ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－アミン（４３１ａ）（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後に、１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４３１ｂ）（５．５ｇ、収率７１％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７０．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４３１ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（０．５２２ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中において１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４３１ｂ）（２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４３１ｃ）（５６０ｍｇ、収率３２％）を淡黄色の半固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４０．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４３１ｄ）の調製
化合物４３１ｄは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．４２ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）、１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４３１ｃ）（６５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（３１ａ）（５５７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）から、２時間加熱還流調製して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４３１ｄ）（５６０ｍｇ、収率５１％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－４８．７９ＭＳ（ＥＳ＋）：４０８．０（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４０６．０（Ｍ－１）。
ステップ４：（Ｓ）－１－（４－（（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４３１ｅ）の調製
化合物４３１ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４３１ｄ）（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（２１０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．３２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）から、１４０℃で５０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～７０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－１－（４－（（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４３１ｅ）（１２２ｍｇ、収率４１％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７２－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９３（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－４８．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８６．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４８４．１（Ｍ－１）。
スキーム４３２
Figure 2023082149000515
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３２ａ）の調製
化合物４３２ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４３１ｄ）（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１８６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．３２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）から、１４０℃で５０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～７０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３２ａ）（１７９ｍｇ、収率６２％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６７－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．９１（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－４８．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７３．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４７１．１（Ｍ－１）。
スキーム４３３
Figure 2023082149000516
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３３ｂ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４３３ａ）の調製
化合物４３３ａは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．４５ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）、１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４３１ｃ）（６６０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（５１９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）から、２時間加熱還流して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４３３ａ）（６３０ｍｇ、収率５８％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－４８．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９１．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：３８９．１（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３３ｂ）の調製
化合物４３３ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４３３ａ）（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１５５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２９ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）から、１４０℃で５０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～７０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３３ｂ）（５０ｍｇ、収率２１％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．３８（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－４８．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５６．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：４５４．１（Ｍ－１）。
スキーム４３４
Figure 2023082149000517
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３４ｅ）の調製
ステップ１：（３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４３４ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２．５７ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）を（３－アミノフェニル）メタノール（４３４ａ）（２ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後に、（３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４３４ｂ）（２．４ｇ、収率６７％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２０．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：（３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４３４ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（０．３５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中において（３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４３４ｂ）（１．１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、（３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４３４ｃ）（７４５ｍｇ、収率７８％）を淡黄色の半固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９０．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：（３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４３４ｄ）の調製
化合物４３４ｄは、スキーム１８３のステップ－１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（２．０８ｍＬ、１１．８９ｍｍｏｌ）、（３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４３４ｃ）（７５０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（７４５ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）から、２時間加熱還流して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、（３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４３４ｄ）（６６０ｍｇ、収率４９％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４１．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：３３９．１（Ｍ－１）。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３４ｅ）の調製
化合物４３４ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の（３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４３４ｄ）（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（２２３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．３８ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）から、１４０℃で５０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～７０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３４ｅ）（８２ｍｇ、収率２８％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０６．２（Ｍ＋１）。
スキーム４３５
Figure 2023082149000518
 （（Ｓ）－１－（１－（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３５ｅ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）の調製
化合物４３５ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン塩酸塩（１２４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１３４７５６－７５－５）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ａ）（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１２１１５２２－６８－７）から、室温で２時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中の０～７０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８２．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：３８０．１（Ｍ－１）。
ステップ２：（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３５ｃ）の調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２０６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＡＤ（０．１２ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］により精製して、（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３５ｃ）（１５０ｍｇ、収率６６％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．７５（ｍ，１０Ｈ），１．３９（ｓ，１１Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），－０．０５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７９．３（Ｍ＋１）。
ステップ３：（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３５ｄ）の調製
化合物４３５ｄは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（２５ｍＬ、４：１）中の（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３５ｃ）（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１１４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、７２．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４３３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３５ｄ）（１５０ｍｇ、収率５０％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：７９２．４（Ｍ＋１）。
ステップ４：（（Ｓ）－１－（１－（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３５ｅ）の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３５ｄ）（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２９ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮乾固させた。得られた残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ溶液、０．９５ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（（Ｓ）－１－（１－（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３５ｅ）（６１ｍｇ、収率５６％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．１９（ｍ，３Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），４．７０－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．８８（ｍ，７Ｈ），１．７３－１．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７８．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：６１２．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム４３６
Figure 2023082149000519
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３６ｅ）の調製
ステップ１：（４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４３６ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２．１８２ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）を（４－アミノフェニル）メタノール（４３６ａ）（１．７ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後に、（４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４３６ｂ）（２．２ｇ、収率７３％）を赤色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２０．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：（４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４３６ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（２５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中において（４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４３６ｂ）（８００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、（４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４３６ｃ）（４５５ｍｇ、収率６６％）を淡黄色の半固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１９０．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：（４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４３６ｄ）の調製
化合物４３６ｄは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．８０３ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）、（４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４３６ｃ）（２９０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（２８８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）から、２時間加熱還流して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、（４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４３６ｄ）（３３４ｍｇ、収率６４％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３４１．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）３３９．０（Ｍ－１）。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３６ｅ）の調製
化合物４３６ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の（４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４３６ｄ）（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）から、１４０℃で５０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～７０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３６ｅ）（８６ｍｇ、収率４８％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．７８－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０－６．４０（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０６．２（Ｍ＋１）。
スキーム４３７
Figure 2023082149000520
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３７ｅ）の調製
ステップ１：２－メチル－４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（４３７ｂ）の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチルピリジン（４３７ａ）（３．０５ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２２２８２－９９－１）、４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．９７ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：３０３４－３８－６）、ヨウ化カリウム（２．７ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応装置において１３０℃で３時間加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／メタノール（９：１）５０～１００％で溶出］により精製して、２－メチル－４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（４３７ｂ）（１．３６ｇ、収率３８％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２０５．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４３７ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（０．４６８ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中において２－メチル－４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（４３７ｂ）（１．３６ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、０～２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出］による精製の後、１－（２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４３７ｃ）（５３１ｍｇ、収率４６％）を黄色のシロップとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝２．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，２．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１７５．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（１－（２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４３７ｄ）の調製
化合物４３７ｄは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）、１－（２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４３７ｃ）（３１１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３４１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）から、９０℃で３時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４３７ｄ）（３４９ｍｇ、収率６０％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２６．１（Ｍ＋１）。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３７ｅ）の調製
化合物４３７ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４３７ｄ）（１４５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１５０ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２８ｍＬ、１．６０２ｍｍｏｌ）から、マイクロ波において１４０℃で３時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～２０％のＭｅＯＨで溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（ＲｅｄｉＳｅｐ ２５０ｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３７ｅ）（７３ｍｇ、収率４２％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９１．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３８９．２（Ｍ－１）。
スキーム４３８
Figure 2023082149000521
 （Ｓ）－（１－（１－（シクロヘキシルメチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３８ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－（シクロヘキシルメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３８ａ）の調製
化合物４３８ａは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（５１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルメタノール（２２４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．３８ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－（シクロヘキシルメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３８ａ）（３５０ｍｇ、収率９３％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７８．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（シクロヘキシルメチル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４３８ｂ）の調製
化合物４３８ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（２５ｍＬ、４：１）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－（シクロヘキシルメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３８ａ）（３５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２１９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８３５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（シクロヘキシルメチル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４３８ｂ）（１８５ｍｇ、収率３７％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６９１．４（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（１－（シクロヘキシルメチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３８ｃ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（シクロヘキシルメチル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４３８ｂ）（１８５ｍｇ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、室温で１０分間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（１－（シクロヘキシルメチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３８ｃ）（１５０ｍｇ、収率３６％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．０９（ｓ，２Ｈ），４．７６－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．８２（ｍ，６Ｈ），１．６９－１．４８（ｍ，６Ｈ），１．２２－０．９３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７７．３（Ｍ＋１）。
スキーム４３９
Figure 2023082149000522
 （Ｓ）－（１－（１－シクロヘキシル－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３９ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－シクロヘキシル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３９ａ）の調製
化合物４３９ａは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（５１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノール（１９７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．３８ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ中の、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、室温で５日間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－シクロヘキシル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３９ａ）（３００ｍｇ、収率８２％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６４．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４３９ｂ）の調製
化合物４３９ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（２５ｍＬ、４：１）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－シクロヘキシル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３９ａ）（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１９３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１２３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～６０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４３９ｂ）（１４２ｍｇ、収率３３％）を茶色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６７７．４（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（１－シクロヘキシル－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３９ｃ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４３９ｂ）（１４２ｍｇ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．３９ｍＬ、１２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－１－シクロヘキシル－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４３９ｃ）（９４ｍｇ、収率２６％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．９８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１１（ｓ，２Ｈ），４．７０－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５１（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５６３．３（Ｍ＋１）。
スキーム４４０
Figure 2023082149000523
 （Ｓ）－（１－（１－シクロペンチル－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４０ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－シクロペンチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４４０ａ）の調製
化合物４４０ａは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（５１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（１６９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．３８ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、室温で５日間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－シクロペンチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４４０ａ）（３００ｍｇ、収率８５％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５０．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロペンチル－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４４０ｂ）の調製
化合物４４０ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（２５ｍＬ、４：１）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－シクロペンチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４４０ａ）（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１９９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７６０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロペンチル－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４４０ｂ）を得て、それを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：６６３．４（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（１－シクロペンチル－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４０ｃ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロペンチル－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４４０ｂ）（上記のステップ２から）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．３９３ｍＬ、１２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（１－シクロペンチル－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４０ｃ）（１９１ｍｇ、２ステップで収率５２％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，３Ｈ），５．１５－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．７８（ｍ，１２Ｈ），１．７１－１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４９．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９８．７８％。
スキーム４４１
Figure 2023082149000524
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（８－フルオロキノリン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４１ｅ）の調製
ステップ１：８－フルオロ－４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン（４４１ｂ）の調製
化合物４４１ｂは、スキーム４３７のステップ１に記載の手順に従って、４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（５５０ｍｇ、４．８６）、ヨウ化カリウム（８１１ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４－ブロモ－８－フルオロキノリン（４４１ａ）（１．０８ｇ、４．７８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号：９２７８００－３８－２）から、マイクロ波反応装置において１００℃で２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／メタノール（９：１）５０～１００％で溶出］による精製の後、８－フルオロ－４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン（４４１ｂ）（６３４ｍｇ、収率５１％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２３．８４．ＭＳ（ＥＳ＋）：２５９．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（８－フルオロキノリン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４４１ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（２４１ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中において８－フルオロ－４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン（４４１ｂ）（６３０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０～２０％で溶出］による精製の後、１－（８－フルオロキノリン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４４１ｃ）（３２３ｍｇ、収率５８％）を黄色のシロップとして得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２９．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（１－（８－フルオロキノリン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４４１ｄ）の調製
化合物４４１ｄは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）、１－（８－フルオロキノリン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４４１ｃ）（３１９ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（２６７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）から、９０℃で３時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（８－フルオロキノリン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４４１ｄ）（２２３ｍｇ、収率４２％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．６９（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８０．０（Ｍ＋１）。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（８－フルオロキノリン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４１ｅ）の調製
化合物４４１ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（８－フルオロキノリン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４４１ｄ）（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１９５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２１２ｍＬ、１．２１５ｍｍｏｌ）から、マイクロ波において１４０℃で１００分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、および逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（ＲｅｄｉＳｅｐ ２５０Ｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（８－フルオロキノリン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４１ｅ）（１５ｍｇ、収率１２％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．７０（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２３．７４．ＭＳ（ＥＳ＋）：４４５．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４４３．１（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：９３．６３％。
スキーム４４２
Figure 2023082149000525
 （Ｓ）－（１－（１－シクロブチル－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４２ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－シクロブチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４４２ａ）の調製
化合物４４２ａは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（５１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、シクロブタノール（１４２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．３８２ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、室温で５日間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－シクロブチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４４２ａ）（３３０ｍｇ、収率９６％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３６．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロブチル－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４４２ｂ）の調製
化合物４４２ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（２５ｍＬ、４：１）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－シクロブチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４４２ａ）（３３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１４４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８６３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロブチル－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４４２ｂ）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６４９．３（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（１－シクロブチル－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４２ｃ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロブチル－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４４２ｂ）（上記のステップ２から）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．８９ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（１－シクロブチル－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４２ｃ）（１４０ｍｇ、収率３５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），５．２６－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８７－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２０－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．６６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３５．３（Ｍ＋１）。
スキーム４４３
Figure 2023082149000526
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４３ｅ）の調製
ステップ１：７－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン（４４３ｂ）の調製
化合物４４３ｂは、スキーム４３７のステップ１に記載の手順に従って、４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（７１３ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．０３２ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３７ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７－ブロモチエノ［３，２－ｂ］ピリジン（４４３ａ）（１ｇ、５．９０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号：６９６２７－０３－８）から、マイクロ波反応装置において１００℃で２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ後に、７－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン（４４３ｂ）（４２０ｍｇ、収率２９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４７．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４４３ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（１３３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中において７－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン（４４３ｂ）（４１８ｍｇ、１．６９７ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０～２０％で溶出］による精製の後、１－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４４３ｃ）（１３７ｍｇ、収率３７％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２１７．０（Ｍ＋１）。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（１－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４４３ｄ）の調製
化合物４４３ｄは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．３７８ｍＬ、２．１６６ｍｍｏｌ）、１－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４４３ｃ）（１３５ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（８ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（１２１ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）から、９０℃で３時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４４３ｄ）（１８１ｍｇ、収率７９％）をオレンジ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６８．０（Ｍ＋１），３９０．０（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４３ｅ）の調製
化合物４４３ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４４３ｄ）（８９ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１５７ｍｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１６５ｍＬ、０．９４４ｍｍｏｌ）から、マイクロ波において１４０℃で１００分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、および逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（ＲｅｄｉＳｅｐ ２５０Ｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４３ｅ）（４８ｍｇ、収率４６％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９－８．３９（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３３．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４３１．１（Ｍ－１）。
スキーム４４４
Figure 2023082149000527
 （（Ｓ）－１－（１－（（ｃｉｓ）－３－アミノシクロブチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４４ｃ）の調製
ステップ１：（（ｃｉｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４４ａ）の調製
化合物４４４ａは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（６０１ｍｇ、２．２９１ｍｍｏｌ）、（ｔｒａｎｓ）－３－ヒドロキシシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２９ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．４４５ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（（ｃｉｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４４ａ）（４３０ｍｇ、収率８５％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：（（ｃｉｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４４ｂ）の調製
化合物４４４ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（２５ｍＬ、４：１）中の（（ｃｉｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４４ａ）（４３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８９０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（（ｃｉｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４４ｂ）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６５０．３（Ｍ＋１）。
ステップ３：（（Ｓ）－１－（１－（（ｃｉｓ）－３－アミノシクロブチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４４ｃ）の調製
（（ｃｉｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４４ｂ）（上記のステップ２から）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、１：１）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（１．２０２ｍＬ、１５．６０ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１．９５０ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（（Ｓ）－１－１－（（ｃｉｓ）－３－アミノシクロブチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４４ｃ）（１３８ｍｇ、収率３２％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１３（ｓ，２Ｈ），５．０９－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．４９（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５５０．３（Ｍ＋１）。
スキーム４４５
Figure 2023082149000528
 （（Ｓ）－１－（１－（（ｔｒａｎｓ）－３－アミノシクロブチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリルイル）メタノール（４４５ｃ）の調製
ステップ１：（（ｔｒａｎｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４５ａ）の調製
化合物４４５ａは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（６０１ｍｇ、２．２９１ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ）－３－ヒドロキシシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２９ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．４５ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（（ｔｒａｎｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４５ａ）（４７５ｍｇ、収率９４％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：（（ｔｒａｎｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４５ｂ）の調製
化合物４４５ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（２５ｍＬ、４：１）中の（（ｔｒａｎｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４５ａ）（４７５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２５８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１６４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８３ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（（ｔｒａｎｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４５ｂ）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：７６４．３（Ｍ＋１）。
ステップ３：（（Ｓ）－１－（１－（（ｔｒａｎｓ）－３－アミノシクロブチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４５ｃ）の調製
（（ｔｒａｎｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４５ｂ）（上記のステップ２から）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、１：１）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（０．６６ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２．１５ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（（Ｓ）－１－（１－（（ｔｒａｎｓ）－３－アミノシクロブチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４５ｃ）（１１０ｍｇ、収率２３％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１３（ｓ，２Ｈ），５．６８－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．８８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５５０．３（Ｍ＋１）。
スキーム４４６
Figure 2023082149000529
 （（２Ｓ）－１－（３－メチル－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４６ｃ）の調製
ステップ１：４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４４６ａ）の調製
化合物４４６ａは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（５１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン－３－オール（１７３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．３８ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、室温で一晩攪拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４４６ａ）（３００ｍｇ、収率８４％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５２．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４４６ｂ）の調製
化合物４４６ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（２５ｍＬ、４：１）中の４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４４６ａ）（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１９９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７６０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４４６ｂ）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６６５．３（Ｍ＋１）。
ステップ３：（（２Ｓ）－１－（３－メチル－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４６ｃ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４４６ｂ）（上記のステップ２から）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．６６ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間攪拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（（２Ｓ）－１－（３－メチル－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６－（（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４６ｃ）（１３２ｍｇ、収率３６％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１３（ｓ，２Ｈ），５．４２－５．３１（ｍ，４Ｈ），４．７１－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，８Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．８８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５４９．２（Ｍ－１）。
スキーム４４７
Figure 2023082149000530
 （ｃｉｓ）－４－（４－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール（４４７ｃ）の調製
ステップ１：１－（（ｃｉｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４４７ａ）の調製
化合物４４７ａは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（５１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、（ｔｒａｎｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサノール（４５２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１０３２０２－６３－７）、ＤＩＡＤ（０．３８ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、室温で一晩攪拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、１－（（ｃｉｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４４７ａ）（３５０ｍｇ、収率７５％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９４．４（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（（ｃｉｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４４７ｂ）の調製
化合物４４７ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（２５ｍＬ、４：１）中の１－（（ｃｉｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４４７ａ）（３５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１７６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、１－（（ｃｉｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４４７ｂ）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：８０７．４（Ｍ＋１）。
ステップ３：（ｃｉｓ）－４－（４－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール（４４７ｃ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（（ｃｉｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４４７ｂ）（上記のステップ２から）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（ｃｉｓ）－４－（４－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール（４４７ｃ）（１０６ｍｇ、収率３１％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．００（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１０（ｓ，２Ｈ），４．７２－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８２（ｍ，１０Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７９．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：６１３．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
スキーム４４８
Figure 2023082149000531
 （Ｓ）－（１－（４－（（１－（キノリン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４８ｅ）の調製
ステップ１：４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン（４４８ｂ）の調製
化合物４４８ｂは、スキーム４３７のステップ１に記載の手順に従って、４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（０．５８８ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．８６ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８５ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４－ブロモキノリン（４４８ａ）（１．１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号：３９６４－０４－３）から、マイクロ波反応装置において１００℃で４時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ後に、４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン（４４８ｂ）（７４５ｍｇ、収率６０％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４１．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（キノリン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４４８ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（１２３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中において４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン（４４８ｂ）（４７２ｍｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、０～２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出］による精製の後、１－（キノリン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４４８ｃ）（２４４ｍｇ、収率５９％）を黄色のシロップとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２１１．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（１－（キノリン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４４８ｄ）の調製
化合物４４８ｄは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．４０８ｍＬ、２．３３７ｍｍｏｌ）、１－（キノリン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４４８ｃ）（２３９ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（８ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（２１６ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）から、９０℃で３時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（キノリン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４４８ｄ）（２４４ｍｇ、収率５９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５１（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０２－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．８４－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６２．１（Ｍ＋１），３８４．１（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（４－（（１－（キノリン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４８ｅ）の調製
化合物４４８ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（キノリン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４４８ｄ）（１２０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１８９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）から、マイクロ波において１４０℃で１００分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、および逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（ＲｅｄｉＳｅｐ ２５０Ｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１－（キノリン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４８ｅ）（５５ｍｇ、収率３９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９－８．４１（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．０４（ｍ，３Ｈ），８．０４－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．６６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２７．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４２５．２（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度９８．８％。
スキーム４４９
Figure 2023082149000532
 （Ｓ）－（１－（４－（（１’－シクロプロピル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４９ｄ）の調製
ステップ１：１’－シクロプロピル－４－ニトロ－１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール（４４９ａ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２．２９ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）を１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２６ａ）（１．９１ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）５０～１００％で溶出］による精製の後、１’－シクロプロピル－４－ニトロ－１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール（４４９ａ）（２．３３ｇ、収率６９％）をオレンジ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．９９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２０．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１’－シクロプロピル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－アミン（４４９ｂ）の調製
３－置換（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（２５５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中において１’－シクロプロピル－４－ニトロ－１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール（４４９ａ）（７４９ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［１２ｇ、０～２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出］による精製の後、１’－シクロプロピル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－アミン（４４９ｂ）（３２８ｍｇ、収率５１％）を黒っぽい油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９０．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（１’－シクロプロピル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４４９ｃ）の調製
化合物４４９ｃは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．６３４ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）、１’－シクロプロピル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－アミン（４４９ｂ）（３２８ｍｇ、１．７３３）を使用して、２－プロパノール（８ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３３０ｍｇ、１．７５５ｍｍｏｌ）から、９０℃で３時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、２－クロロ－Ｎ－（１’－シクロプロピル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４４９ｃ）（１８５ｍｇ、収率３１％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔｔ，Ｊ＝７．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１２－０．８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４１．１（Ｍ＋１），３６３．１（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（４－（（１’－シクロプロピル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４９ｄ）の調製
化合物４４９ｄは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１’－シクロプロピル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４４９ｃ）（９０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１８５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）から、マイクロ波反応装置において１４０℃で１２０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～７０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（ＲｅｄｉＳｅｐ ２５０Ｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１’－シクロプロピル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４４９ｄ）（３１ｍｇ、収率２９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０６．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４０４．２（Ｍ－１）。
スキーム４５０
Figure 2023082149000533
 （Ｓ）－（１－（４－（（１’－シクロブチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５０ｄ）の調製
ステップ１：１’－シクロブチル－４－ニトロ－１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール（４５０ａ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（９６０ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（３７ａ）（９１９ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）５０～１００％で溶出］による精製の後、１’－シクロブチル－４－ニトロ－１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール（４５０ａ）（１．０３ｇ、収率６６％）をオレンジ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｐ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．２７（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．６５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：１’－シクロブチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－アミン（４５０ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（１５７ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を用いて、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中において１’－シクロブチル－４－ニトロ－１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール（４５０ａ）（５２０ｍｇ、２．２３０ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［２４ｇ、０～２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出］による精製の後、１’－シクロブチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－アミン（４５０ｂ）（２４７ｍｇ、収率５５％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｐ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），２．４５－２．２８（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２０４．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（１’－シクロブチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４５０ｃ）の調製
化合物４５０ｃは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．４２２ｍＬ、２．４１４ｍｍｏｌ）、１’－シクロブチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－アミン（４５０ｂ）（２４５ｍｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（８ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（２２８ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）から、９０℃で３時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［２４ｇ、０～２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出］による精製の後、２－クロロ－Ｎ－（１’－シクロブチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４５０ｃ）（３５０ｍｇ、収率８２％）を黄色の泡状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｐ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５５．１（Ｍ＋１），３７７．１（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（４－（（１’－シクロブチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５０ｄ）の調製
化合物４５０ｄは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１’－シクロブチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４５０ｃ）（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１８１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）から、マイクロ波反応装置において１４０℃で１００分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、および逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（ＲｅｄｉＳｅｐ ２５０Ｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１’－シクロブチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５０ｄ）（４２ｍｇ、収率３６％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｐ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．２９（ｍ，４Ｈ），２．１６－１．７１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２０．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４１８．２（Ｍ－１）。
スキーム４５１
Figure 2023082149000534
 （Ｓ）－（１－（４－（（１’－シクロペンチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５１ｄ）の調製
ステップ１：１’－シクロペンチル－４－ニトロ－１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール（４５１ａ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（６９１ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を１－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５０ａ）（６５１ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）５０～１００％で溶出］による精製の後、１’－シクロペンチル－４－ニトロ－１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール（４５１ａ）（６３７ｍｇ、収率６０％）をオレンジ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．７３（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１’－シクロペンチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－アミン（４５１ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イルの調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（１３５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中において１’－シクロペンチル－４－ニトロ－１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール（４５１ａ）（６３２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のニトロをアミンへに還元することにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［２４ｇ、０～２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出］による精製の後、１’－シクロペンチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－アミン（４５１ｂ）（３２８ｍｇ、５９ｍｍｏｌ）を黄色のシロップとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｐ，Ｊ＝５．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２１８．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（１’－シクロペンチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４５１ｃ）の調製
化合物４５１ｃは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．３２４ｍＬ、１．８５７ｍｍｏｌ）、１’－シクロペンチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－アミン（４５１ｂ）（３２３ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（８ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（２９０ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）から、９０℃で２．５時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、２－クロロ－Ｎ－（１’－シクロペンチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４５１ｃ）（２５２ｍｇ、収率４６％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｑ，Ｊ＝４．１，２．５Ｈｚ，４Ｈ），１．７３－１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６９．１（Ｍ＋１）。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（４－（（１’－シクロペンチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５１ｄ）の調製
化合物４５１ｄは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１’－シクロペンチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４５１ｃ）（１０２ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１８５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１６９ｍＬ、０．９６７ｍｍｏｌ）から、マイクロ波反応装置において１４０℃で１００分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、および逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（ＲｅｄｉＳｅｐ ２５０Ｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１’－シクロペンチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５１ｄ）（６４ｍｇ、収率５３％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｑ，Ｊ＝９．７，８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．７６（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｑｄ，Ｊ＝７．７，６．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３４．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４３２．２（Ｍ－１）。
スキーム４５２
Figure 2023082149000535
 （Ｓ）－（１－（４－（（１’－シクロヘキシル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５２ｄ）の調製
ステップ１：１’－シクロヘキシル－４－ニトロ－１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール（４５２ａ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（５５０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を１－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２８ａ）（５６４ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）５０～１００％で溶出］による精製の後、１’－シクロヘキシル－４－ニトロ－１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール（４５２ａ）（６５０ｍｇ、収率７３％）をオレンジ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．７５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔｔ，Ｊ＝１１．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６２．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１’－シクロヘキシル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－アミン（４５２ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（１４２ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中において１’－シクロヘキシル－４－ニトロ－１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール（４５２ａ）（６４５ｍｇ、２．４６９ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［２４ｇ、０～２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出］による精製の後、１’－シクロヘキシル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－アミン（４５２ｂ）（４２５ｍｇ、７４ｍｍｏｌ）を黄色のシロップとして得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２３２．２（Ｍ＋１）。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（１’－シクロヘキシル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４５２ｃ）の調製
化合物４５２ｃは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）、１’－シクロヘキシル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－アミン（４５２ｂ）（４２０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（８ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３４２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）から、９０℃で４時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、２－クロロ－Ｎ－（１’－シクロヘキシル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４５２ｃ）（１８４ｍｇ、収率２７％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８３．１（Ｍ＋１）。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（４－（（１’－シクロヘキシル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５２ｄ）の調製
化合物４５２ｄは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１’－シクロヘキシル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４５２ｃ）（１０３ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１６５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２０７ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）から、マイクロ波反応装置において１４０℃で１００分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、および逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（ＲｅｄｉＳｅｐ ２５０Ｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（１’－シクロヘキシル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５２ｄ）（５９ｍｇ、収率４９％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－１．７６（ｍ，８Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．１２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４８．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４４６．２（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度９７．６２％。
スキーム４５３
Figure 2023082149000536
 （Ｓ）－（１－（１－（シクロヘキシルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５３ｄ）の調製
ステップ１：６－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４５３ｂ）の調製
化合物４５３ｂは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．２６ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（６００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（２０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４５３ａ）（４５５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）から、３時間加熱還流して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、６－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４５３ｂ）（９００ｍｇ、収率９３％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０２．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：６－クロロ－１－（シクロヘキシルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４５３ｃ）の調製
化合物４５３ｃは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（４９０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルメタノール（２１３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．３６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ中の６－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４５３ｂ）（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、６－クロロ－１－（シクロヘキシルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４５３ｃ）（２００ｍｇ、収率５４％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９８．２（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（１－（シクロヘキシルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５３ｄ）の調製
化合物４５３ｄは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６－クロロ－１－（シクロヘキシルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４５３ｃ）（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）から、マイクロ波反応装置において１４０℃で５０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、および逆相分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８スチールカラム、２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、水（０．１％ＴＦＡを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（１－（シクロヘキシルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５３ｄ）（３５ｍｇ、収率１５％）のＴＦＡ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８６－１０．５２（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９－７．９０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），４．３８－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．８２（ｍ，５Ｈ），１．７１－１．４５（ｍ，５Ｈ），１．２７－１．０７（ｍ，３Ｈ），１．０５－０．８９（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．４７（ｆｒｏｍＴＦＡｓａｌｔ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６３．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５６１．３（Ｍ－１）。
スキーム４５４
Figure 2023082149000537
 （Ｓ）－（１－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５４ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４５４ａ）の調製
化合物４５４ａは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（５１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（２０１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．３８ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、室温で５日間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４５４ａ）（３００ｍｇ、収率８２％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６６．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４５４ｂ）の調製
化合物４５４ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（２５ｍＬ、４：１）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４５４ａ）（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１９３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１２３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４５４ｂ）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６７９．３（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５４ｃ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４５４ｂ）（上記のステップ２から）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．１６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（Ｓ）－（１－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５４ｃ）（３４ｍｇ、収率１０％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１３（ｓ，２Ｈ），４．８６－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．７１－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８７－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１５－１．９４（ｍ，６Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６５．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９６．２２％。
スキーム４５５
Figure 2023082149000538
 （Ｓ）－（１－（４－（チアゾール－２－イルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５５ｃ）および（Ｓ）－２－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）チアゾール－５－カルボン酸メチル（４５５ｄ）の調製
ステップ１：２－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）チアゾール－５－カルボン酸メチル（４５５ｂ）の調製
化合物４５５ｂは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（３．３１ｍＬ、１８．９７ｍｍｏｌ）、２－アミノチアゾール－５－カルボン酸メチル（４５５ａ）（１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号６６３３－６１－０）を使用して、２－プロパノール（３０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（１．１９ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）から、９０℃で４時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、２－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）チアゾール－５－カルボン酸メチル（４５５ｂ）（０．７５ｇ、収率３８％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ－）：３０８．０（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（チアゾール－２－イルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５５ｃ）および（Ｓ）－２－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）チアゾール－５－カルボン酸メチル（４５５ｄ）の調製
化合物４５５ｃおよび４５５ｄは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）チアゾール－５－カルボン酸メチル（４５５ｂ）（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１９ｍＬ、１．９３７ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．３４ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）から、１３０℃で６０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～２０％のＭｅＯＨで溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（チアゾール－２－イルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５５ｃ）（１０ｍｇ、収率５％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得て、また（Ｓ）－２－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）チアゾール－５－カルボン酸メチル（４５５ｄ）（１１ｍｇ、収率５％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；化合物４５５ｃのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－１．８６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１７．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３１５．１（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９７．３３％；化合物４５５ｄのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，１０．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－１．７７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３７５．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３７３．１（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９２．４３％。
スキーム４５６
Figure 2023082149000539
 （Ｓ）－（１－（１－イソプロピル－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５６ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４５６ａ）の調製
化合物４５６ａは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（５１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、プロパン－２－オール（１１８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．３８ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、室温で一晩攪拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４５６ａ）（３１０ｍｇ、収率９３％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２４．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４５６ｂ）の調製
化合物４５６ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（２５ｍＬ、４：１）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４５６ａ）（３１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２１９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８３４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４５６ｂ）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６３７．４（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（１－イソプロピル－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５６ｃ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４５６ｂ）（上記のステップ－２から）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．８３ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（Ｓ）－（１－（１－イソプロピル－３－メチル）－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５６ｃ）（１１５ｍｇ、収率３０％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），４．９６－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８７－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２３．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５５７．１（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度；９９．１４％。
スキーム４５７
Figure 2023082149000540
 （ｃｉｓ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール（４５７ｃ）の調製
ステップ１：１－（（ｃｉｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－６－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４５７ａ）の調製
化合物４５７ａは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（５８７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、（ｔｒａｎｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサノール（５１６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．４４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ中の６－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４５３ｂ）（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、１－（（ｃｉｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－６－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４５７ａ）（２３０ｍｇ、収率５０％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６１４．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（（Ｓ）－１－（１－（（ｃｉｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５７ｂ）の調製
化合物４５７ｂは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の１－（（ｃｉｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－６－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４５７ａ）（２３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）から、マイクロ波反応装置において１４０℃で５０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（（Ｓ）－１－（１－（（ｃｉｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５７ｂ）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６７９．４（Ｍ＋１）。
ステップ３：（ｃｉｓ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール（４５７ｃ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（１－（（ｃｉｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５７ｂ）（上記のステップ２から）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．１１ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（ｃｉｓ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール（４５７ｃ）（１４５ｍｇ、収率６９％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９２－１１．２３（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．６５－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８１－３．６６（ｍ，６Ｈ），３．６４－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６５．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５６３．３（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９８．２６％。
スキーム４５８
Figure 2023082149000541
 （Ｓ）－（１－（１－エチル－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５８ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４５８ａ）の調製
化合物４５８ａは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（５１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、エタノール（９０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．３８ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４５８ａ）（３００ｍｇ、収率９３％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１０．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－エチル－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４５８ｂ）の調製
化合物４５８ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（２５ｍＬ、４：１）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４５８ａ）（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２１９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８３４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－エチル－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４５８ｂ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６２３．３（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（１－エチル－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５８ｃ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－エチル－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４５８ｂ）（上記のステップ２から）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．８３ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（Ｓ）－（１－（１－エチル－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５８ｃ）（７８ｍｇ、収率２１％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），４．７０－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，８Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０９．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９７．１４％。
スキーム４５９
Figure 2023082149000542
 （Ｓ）－（１－（１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５９ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４５９ａ）の調製
化合物４５９ａは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（５１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロシクロブタノール（２１２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．３８ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、室温で一晩攪拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４５９ａ）（１８０ｍｇ、収率４９％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７２．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４５９ｂ）の調製
化合物４５９ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１１ｍＬ、２．６７：１）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４５９ａ）（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１１４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４３５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４５９ｂ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６８５．３（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５９ｃ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４５９ｂ）（上記のステップ２から）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．９５３ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（Ｓ）－（１－（１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５９ｃ）（５１ｍｇ、収率２３％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１３（ｓ，２Ｈ），５．２８－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８６－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．８７（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ：（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，２組のピークが見られた）δ－８１．７７，－８２．４７，－９７．５２，－９８．２１；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７１．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：６０５．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９９．７１％。
スキーム４６０
Figure 2023082149000543
 （Ｒ）－（１－（１－シクロブチル－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４６０ｄ）の調製
ステップ１：（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６０ａ）の調製
化合物４６０ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン塩酸塩（１．２４ｇ、４．９３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号４７４７７４－３３－９）、ＤＩＰＥＡ（２．５８ｍＬ、１４．７８ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ａ）（１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）から、室温で３時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中の０～７０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６０ａ）（１．５ｇ、収率８０％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８２．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－シクロブチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６０ｂ）の調製
化合物４６０ｂは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（６０１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、シクロブタノール（１６５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．４４５ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６０ａ）（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－シクロブチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６０ｂ）（３５０ｍｇ、収率８８％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３６．２（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロブチル－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４６０ｃ）の調製
化合物４６０ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（２５ｍＬ、１：４）中の（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－シクロブチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６０ｂ）（３５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９１５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロブチル－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４６０ｃ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６４９．３（Ｍ＋１）。
ステップ４：（Ｒ）－（１－（１－シクロブチル－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４６０ｄ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロブチル－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４６０ｃ）（上記のステップ２から）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２．０１ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（Ｒ）－（１－（１－シクロブチル－３－メチル）－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４６０ｄ）（８５ｍｇ、収率２０％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），５．２６－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．７６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３５．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５３３．２（Ｍ－１）。
スキーム４６１
Figure 2023082149000544
 （Ｓ）－（１－（４－（（５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４６１ｃ）の調製
ステップ１：Ｎ－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）チアゾール－２－アミン（４６１ｂ）の調製
化合物４６１ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（５ｍＬ、４：１）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（７０．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）チアゾール－２－アミン（４６１ａ）（５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１６８１０８４－０５－８；Ｆａｍｉｎｇ Ｚｈｕａｎｌｉ Ｓｈｅｎｑｉｎｇ，１０４４１８８２１においてＣｈｅｎ，ＬｉｊｕａｎおよびＷｅｉ，Ｙｕｍｑｕａｎらにより報告された手順に従って調製した）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、３６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＭｅＯＨで溶出］による精製の後、Ｎ－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）チアゾール－２－アミン（４６１ｂ）（０．０６ｇ、収率７０％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８．０、４２０．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４１６．０、４１８．１（Ｍ－１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４６１ｃ）の調製
化合物４６１ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（２ｍＬ）中のＮ－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）チアゾール－２－アミン（４６１ｂ）（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０９ｍＬ、０．８６２ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１５０ｍＬ、０．８６２ｍｍｏｌ）から、マイクロ波反応装置において１３０℃で６０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～２０％のＭｅＯＨで溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４６１ｃ）（０．０１ｇ、収率７％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．１９－１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８３．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４８１．２（Ｍ－１）。
スキーム４６２
Figure 2023082149000545
 （Ｓ）－（１－（７－（シクロヘキシルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４６２ｃ）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４６２ａ）の調製
化合物４６２ａは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１３．９３ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（６．６３ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（５０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４６２ｄ）（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）から、３時間加熱還流して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４６２ａ）（１．５ｇ、収率１４％）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４００．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：２－クロロ－７－（シクロヘキシルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４６２ｂ）の調製
化合物４６２ｂは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（４０９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルメタノール（１７８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．３０ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４６２ａ）（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、２－クロロ－７－（シクロヘキシルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４６２ｂ）（４０ｍｇ、収率１３％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９７．２（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（７－（シクロヘキシルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４６２ｃ）の調製
化合物４６２ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－７－（シクロヘキシルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４６２ｂ）（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（．０７２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）から、マイクロ波反応装置において１４０℃で５０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、および逆相分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８スチールカラム、２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、水（０．１％ＴＦＡを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製、それに続く分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８スチールカラム、２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、水（０．１％ＴＦＡを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－（シクロヘキシルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４６２ｃ）（６．４ｍｇ、収率８％）のＴＦＡ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６ｗｉｔｈＤ２Ｏ）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．９７－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，４Ｈ），２．１２－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０５－０．９３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．３７（ｆｒｏｍＴＦＡｓａｌｔ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６２．３（Ｍ＋１）。
スキーム４６３
Figure 2023082149000546
 （Ｓ）－（１－（１－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４６３ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６３ａ）の調製
化合物４６３ａは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（５１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタノール（１４２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．３８ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６３ａ）（３００ｍｇ、収率８８％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３６．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４６３ｂ）の調製
化合物４６３ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ＢｕＯＨ／トルエン（２５ｍＬ、１：４）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６３ａ）（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２０６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７８５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４６３ｂ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６４９．３（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（１－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４６３ｃ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４６３ｂ）（上記のステップ２から）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．７２ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（Ｓ）－（１－（１－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４６３ｃ）（１２８ｍｇ、収率３５％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．０９（ｓ，２Ｈ），４．７５－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，８Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１５－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．５１－０．４３（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．３７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３５．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９８．４３％。
スキーム４６４
Figure 2023082149000547
 （Ｓ）－（１－（１－シクロブチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４６４ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６４ａ）の調製
化合物４６４ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン塩酸塩（６．６６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３．８６ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４５３ａ）（５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）から、室温で３時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中の０～７０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６４ａ）（８ｇ、収率８２％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６８．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６４ｂ）の調製
化合物４６４ｂは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（６２４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、シクロブタノール（１７１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．４６ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６４ａ）（３５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から、室温で一晩攪拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６４ｂ）（３００ｍｇ、収率７５％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２２．２（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロブチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４６４ｃ）の調製
化合物４６４ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（２５ｍＬ、１：４）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６４ｂ）（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２１３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロブチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４６４ｃ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６３５．３（Ｍ＋１）。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（１－シクロブチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４６４ｄ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロブチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４６４ｃ）（上記のステップ３から）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．７８ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間攪拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（Ｓ）－（１－（１－シクロブチル－６－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４６４ｄ）（１７４ｍｇ、収率４７％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８－１０．０５（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３１－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．７９－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２１－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２１．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９７．５４％。
スキーム４６５
Figure 2023082149000548
 （ｔｒａｎｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロブタノール（４６５ｃ）の調製
ステップ１：１－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６５ａ）の調製
化合物４６５ａは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（４１２ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブタノール（３１８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１４０８０７４－８９－４）、ＤＩＡＤ（０．３１ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、１－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６５ａ）（３９０ｍｇ、収率８８％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６６．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４６５ｂ）の調製
化合物４６５ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（２５ｍＬ、１：４）中の１－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６５ａ）（３９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２０６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７８５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、１－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４６５ｂ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：７７９．４（Ｍ＋１）。
ステップ３：（ｔｒａｎｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロブタノール（４６５ｃ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の１－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４６５ｂ）（上記のステップ２から）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．７２２ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（ｔｒａｎｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロブタノール（４６５ｃ）（１０７ｍｇ、収率２８％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），５．３６－５．２７（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９８．７０％。
スキーム４６６
Figure 2023082149000549
 （ｃｉｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロブタノール（４６６ｃ）の調製
ステップ１：１－（（ｃｉｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６６ａ）の調製
化合物４６６ａは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（４１２ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）、（ｔｒａｎｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブタノール（３１８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１４０８０７５－４４－４）、ＤＩＡＤ（０．３１ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を使用してＴＨＦ中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、１－（（ｃｉｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６６ａ）（３８０ｍｇ、収率８５％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６６．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（（ｃｉｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４６６ｂ）の調製
化合物４６６ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（２５ｍＬ、１：４）中の１－（（ｃｉｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６６ａ）（３８０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２０１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１２８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７６５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、１－（（ｃｉｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４６６ｂ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：７７９．４（Ｍ＋１）。
ステップ３：（ｃｉｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロブタノール（４６６ｃ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の１－（（ｃｉｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４６６ｂ）（上記の手順２から）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．６８ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（ｃｉｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロブタノール（４６６ｃ）（７６ｍｇ、収率２１％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．６３（ｍ，３Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９８．１５％。
スキーム４６７
Figure 2023082149000550
 （（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）（２－（（（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）チアゾール－５－イル）メタノン（４６７ｃ）の調製
ステップ１：２－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）チアゾール－５－カルボン酸（４６７ａ）の調製
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ、１：１）中の２－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）チアゾール－５－カルボン酸メチル（４５５ｂ）（０．１１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（０．１２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で２３時間撹拌し、真空で蒸発乾固させた。残渣を水に溶解し、ｐＨ～４に酸性化し、得られた固体をろ過により回収し、逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、２－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）チアゾール－５－カルボン酸（４６７ａ）（０．１０ｇ、収率９５％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９６．０、２９８．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：２９４．０、２９６．０（Ｍ－１）。
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）チアゾール－５－カルボキサミド（４６７ｂ）の調製
化合物４６７ｂは、スキーム４１０のステップ３に記載の手順に従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中において２－クロロ－６－メチルアニリン（０．０７ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を使用して、２－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）チアゾール－５－カルボン酸（４６７ａ）（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル０～６０％で溶出］による精製の後、Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）チアゾール－５－カルボキサミド（４６７ｂ）（０．０５ｇ、収率２９％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２０．９（Ｍ＋１）。
ステップ３：（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）（２－（（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）チアゾール－５－イル）メタノン（４６７ｃ）の調製
化合物４６７ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）チアゾール－５－カルボキサミド（４６７ｂ）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）から、１３０℃で６０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～２０％のＭｅＯＨで溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）（２－（（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）チアゾール－５－イル）メタノン（４６７ｃ）（１２ｍｇ、収率２３％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．２７（ｍ，８Ｈ），２．１４－１．７７（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４４．２（Ｍ＋１），９０９．３（２Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：４４２．２（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：９５．３６％。
スキーム４６８
Figure 2023082149000551
 （Ｓ）－３－シクロプロピル－５－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（４６８ｇ）の調製
ステップ１：３－シクロプロピル－Ｎ－メチル－５－ニトロベンズアミド（４６８ｂ）の調製
トルエン（１２ｍＬ）中の３－ブロモ－Ｎ－メチル－５－ニトロベンズアミド（４６８ａ）（９０６ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１３７５０６９－１４－９）、トリシクロヘキシルホスフィン（１０３ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６７ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（４２３ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．２ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（２．５７ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで満たし、１００℃で３時間加熱した。溶媒を真空で除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中の３０～１００％の酢酸エチルで溶出］により精製して、３－シクロプロピル－Ｎ－メチル－５－ニトロベンズアミド（４６８ｂ）（６２６ｍｇ、収率８１％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３０－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２１．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：３－アミノ－５－シクロプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド（４６８ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（１２２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中において３－シクロプロピル－Ｎ－メチル－５－ニトロベンズアミド（４６８ｂ）（６２３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、３－アミノ－５－シクロプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド（４６８ｃ）（５３８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、収率１００％）を淡黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：１９１．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：３－シクロプロピル－Ｎ－メチル－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（４６８ｄ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を３－アミノ－５－シクロプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド（４６８ｃ）（５３８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後に、３－シクロプロピル－Ｎ－メチル－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（４６８ｄ）（６５４ｍｇ、収率８１％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５－８．４８（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝６．３，１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．１４－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８７．１（Ｍ＋１）。
ステップ４：３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－シクロプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド（４６８ｅ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（１３２ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中において３－シクロプロピル－Ｎ－メチル－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（４６８ｄ）（６５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに３．５時間還元することにより、３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－シクロプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド（４６８ｅ）（５８２ｍｇ、収率１００％）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．１１－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．７８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５７．１（Ｍ＋１）。
ステップ５：３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－シクロプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド（４６８ｆ）の調製
化合物４６８ｆは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．４０５ｍＬ、２．３２１ｍｍｏｌ）、３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－シクロプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド（４６８ｅ）（５７８ｍｇ、２．２５５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１２ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（４３７ｍｇ、２．３２４ｍｍｏｌ）から、９０℃で３時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－シクロプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド（４６８ｆ）（３２３ｍｇ、収率３５％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０８．１（Ｍ＋１）。
ステップ６：（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（４６８ｇ）の調製
化合物４６８ｇは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－シクロプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド（４６８ｆ）（１１０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１７１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１７６ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）から、マイクロ波反応装置において１４０℃で１００分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、および逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（４６８ｇ）（３５ｍｇ、収率２８％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１８－１．８１（ｍ，５Ｈ），１．１３－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７３．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４７１．２（Ｍ－１）。
スキーム４６９
Figure 2023082149000552
 （Ｓ）－６－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（４６９ｇ）の調製
ステップ１：２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチル－５－ニトロベンズアミド（４６９ｂ）の調製
メタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液に、６－ニトロイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（４６９ａ）（３００ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号６１０－９３－５）を添加し、密封されたチューブにおいて１２時間７５℃で加熱した。溶媒を真空下で除去して、２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチル－５－ニトロベンズアミド（４６９ｂ）（３５２ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．６４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（４６９ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（２２６ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中において２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチル－５－ニトロベンズアミド（４６９ｂ）（１．４５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、０～３０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出］による精製の後、５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（４６９ｃ）（１．０４ｇ、収率８４％）を黄色のシロップとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３：２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチル－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（４６９ｄ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（６９２ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（４６９ｃ）（８４２ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後に、２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチル－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（４６９ｄ）（７７９ｍｇ、収率６４％）をオレンジ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７７．１（Ｍ＋１）。
ステップ４：５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（４６９ｅ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（９７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌを使用して、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中において２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチル－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（４６９ｄ）（３９３ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（４６９ｅ）（３５０ｍｇ、収率１００％）を黄色の泡状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：２４７．１（Ｍ＋１）。
ステップ５：５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（４６９ｆ）の調製
化合物４６９ｆは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）、５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（４６９ｅ）（３４８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（８ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（２６７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）から、９０℃で３．５時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（４６９ｆ）（４０５ｍｇ、収率７２．０％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９８．１（Ｍ＋１）。
ステップ６：（Ｓ）－６－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル－イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（４６９ｇ）の調製
化合物４６９ｇは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の５－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（４６９ｆ）（１２３ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２１９ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）から、マイクロ波反応装置において１４０℃で１００分間加熱して調製した。これにより、逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－６－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（４６９ｇ）（２２ｍｇ、収率１７％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３２．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４３０．１（Ｍ－１）。
スキーム４７０
Figure 2023082149000553
 （ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキサノール（４７０ｅ）の調製
ステップ１：（ｔｒａｎｓ）－４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキサノール（４７０ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．０８ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキサノール（４７０ａ）（８１８ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号２７４８９－６２－９）と反応させることにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）５０～１００％で溶出］による精製の後、（ｔｒａｎｓ）－４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキサノール（４７０ｂ）（１．０ｇ、収率６９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２１２．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：（ｔｒａｓ）－４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキサノール（４７０ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（１１０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中において（ｔｒａｓ）－４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキサノール（４７０ｂ）（５３６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、（ｔｒａｎｓ）－４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキサノール（４７０ｃ）（４６０ｍｇ、収率１００％）を淡黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：１８２．２（Ｍ＋１）。
ステップ３：（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキサノール（４７０ｄ）の調製
化合物４７０ｄは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）、（ｔｒａｎｓ）－４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキサノール（４７０ｃ）（４６０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（４８４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）から、９０℃で３時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、（ｔｒａｓ）－４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキサノール（４７０ｄ）（５６３ｍｇ、収率６７％）を灰色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３３．１（Ｍ＋１）。
ステップ４：（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキサノール（４７０ｅ）の調製
化合物４７０ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキサノール（４７０ｄ）（１１７ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１９６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）から、マイクロ波反応装置において１４０℃で１００分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、および逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（ＲｅｄｉＳｅｐ ２５０Ｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキサノール（４７０ｅ）（５５ｍｇ、収率３９％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，Ｄ２Ｏ交換可能）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．７８（ｍ，８Ｈ），１．５０－１．２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９８．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３９６．２（Ｍ－１）。
スキーム４７１
Figure 2023082149000554
 （ｔｒａｎｓ）－３－（４－（（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタノール（４７１ｅ）の調製
ステップ１：（ｔｒａｎｓ）－３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタノール（４７１ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中においてＤＩＥＡ（０．８６５ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を使用して、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（７２６ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を（ｔｒａｓ）－３－アミノシクロブタノール塩酸塩（４７１ａ）（５６０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１２０５０３７－９５－１）と反応させることにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）５０～１００％で溶出］による精製の後、（ｔｒａｎｓ）－３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタノール（４７１ｂ）（６９６ｍｇ、収率８４％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：｛ｔｒａｎｓ）－３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタノール（４７１ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（１１０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中において（ｔｒａｎｓ）－３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタノール（４７１ｂ）（３９０ｍｇ、２．１２９ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、（ｔｒａｎｓ）－３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタノール（４７１ｃ）（３２６ｍｇ、収率１００％）を淡黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：１５４．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：（ｔｒａｎｓ）－３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタノール（４７１ｄ）の調製
化合物４７１ｄは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）、（ｔｒａｎｓ）－３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタノール（４７１ｃ）（３２６ｍｇ、２．１２８ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（８ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（４１４ｍｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）から、９０℃で３時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、（ｔｒａｎｓ）－３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタノール（４７１ｄ）（４４６ｍｇ、収率６９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１７（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３６（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０５．１（Ｍ＋１）。
ステップ４：（ｔｒａｎｓ）－３－（４－（（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタノール（４７１ｅ）の調製
化合物４７１ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ中の（ｔｒａｎｓ）－３－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタノール（４７１ｄ）（１０９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１７１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２６１ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）（１．５ｍＬ）から、マイクロ波反応装置において１４０℃で１７０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、および逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（ＲｅｄｉＳｅｐ ２５０Ｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（ｔｒａｎｓ）－３－（４－（（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタノール（４７１ｅ）（５１ｍｇ、収率３９％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，Ｄ２Ｏ交換可能）δ９．０２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．７５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７０．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：３６８．２（Ｍ－１）。
スキーム４７２
Figure 2023082149000555
 （Ｓ）－（１－（７－イソプロピル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４７２ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４７２ｂ）の調製
化合物４７２ｂは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を使用して、ＩＰＡ（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４７２ａ）（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１２２７６３５－１２－２）から、室温で３時間攪拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～７０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４７２ｂ）（２００ｍｇ、収率７８％）を透明な油として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．２９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９５．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－イソプロピル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４７２ｃ）の調製
化合物４７２ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１５ｍＬ、１：４）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロ－７－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４７２ｂ）（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２０３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１２９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７７４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（７－イソプロピル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４７２ｃ）（９５ｍｇ、収率２８％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９８－１０．３４（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８４－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．４３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０８．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９８．９４％。
スキーム４７３
Figure 2023082149000556
 （Ｒ）－（１－（１－（シクロヘキシルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４７３ａ）の調製
化合物４７３ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６－クロロ－１－（シクロヘキシルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４５３ｃ）（３３０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１３４ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．３４７ｍＬ、１．９８８ｍｍｏｌ）から、マイクロ波反応装置において１４０℃で５０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製、および逆相分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８スチールカラム、２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、水（０．１％ＴＦＡを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｒ）－（１－（１－（シクロヘキシルメチル）－４－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４７３ａ）（６９ｍｇ、収率１９％）のＴＦＡ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４９（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．４４－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．６２－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．８２（ｍ，５Ｈ），１．７０－１．４０（ｍ，５Ｈ），１．２０－１．０７（ｍ，３Ｈ），１．０６－０．９０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．６９（ＴＦＡ塩から）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６３．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９８．６７％。
スキーム４７４
Figure 2023082149000557
 （（Ｓ）－１－（４－（（１－（（ｔｒａｎｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４７４ｅ）の調製
ステップ１：（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）メタノール（４７４ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中においてＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を使用して、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を、（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール塩酸塩（４７４ａ）（１．０７ｇ、６．４６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１５０４－４９－０）と反応させることにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）５０～１００％で溶出］による精製の後、（（ｔｒａｓ）－４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）メタノール（４７４ｂ）（９６１ｍｇ、収率６７％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，Ｄ２Ｏ交換可能）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）メタノール（４７４ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（１２５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中において（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）メタノール（４７４ｂ）（４００ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）メタノール（４７４ｃ）（３４７ｍｇ、収率１００％）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：１９６．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）メタノール（４７４ｄ）の調製
化合物４７４ｄは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）、（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）メタノール（４７４ｃ）（３４７ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３５５ｍｇ、１．８８８ｍｍｏｌ）から、９０℃で３時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～２０％のＭｅＯＨで溶出］による精製の後、（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）メタノール（４７４ｄ）（５１８ｍｇ、収率８４％）を黄色の泡状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，１Ｈ），１．１７－０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４７．２（Ｍ＋１）。
ステップ４：（（Ｓ）－１－（４－（（１－（（ｔｒａｎｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４７４ｅ）の調製
化合物４７４ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）メタノール（４７４ｄ）（１２０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（２０６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２１１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）から、マイクロ波反応装置において１４０℃で１５０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、および逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（ＲｅｄｉＳｅｐ ２５０Ｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（（Ｓ）－１－（４－（（１－（（ｔｒａｎｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４７４ｅ）（７１ｍｇ、収率５０％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，Ｄ２Ｏ交換可能）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．６９（ｍ，８Ｈ），１．４７（ｓ，１Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１２．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４１０．２（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：９７．５０％。
スキーム４７５
Figure 2023082149000558
 （Ｓ）－（１－（４－（（５－（３－クロロ－５－メチルフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４７５ｃ）の調製
ステップ１：５－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）チアゾール－２－アミン（４７５ｂ）の調製
化合物４７５ｂは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、５－（３－クロロ－５－メチルフェニル）チアゾール－２－アミン（４７５ａ）（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１９３５９００－９８－３）を使用して、２－プロパノール（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、９０℃で１９時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、５－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）チアゾール－２－アミン（４７５ｂ）（２６ｍｇ、収率３１％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（（５－（３－クロロ－５－メチルフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４７５ｃ）の調製
化合物４７５ｃは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の５－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）チアゾール－２－アミン（４７５ｂ）（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．０２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）から、マイクロ波反応装置において１５０℃で３０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～２０％のＭｅＯＨで溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（４－（（５－（３－クロロ－５－メチルフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４７５ｃ）（１２ｍｇ、収率４１％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２２－１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４１．１，４４３．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４３９．１，４４１．１（Ｍ－１）。
スキーム４７６
Figure 2023082149000559
 （Ｓ）－（１－（２－（（５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４７６ａ）の調製
化合物４７６ａは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１２ｍＬ、１：４）中の（Ｓ）－（１－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９６ａ）（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）チアゾール－２－アミン（４６１ａ）（２０３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４５１ｇ、１．３８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から、１１０℃で２１時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（２－（（５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４７６ａ）（０．０４ｇ、収率２０％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，７Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），２．３０－１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８３．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４８１．１（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：９８．８９％。
スキーム４７７
Figure 2023082149000560
 （Ｓ）－６－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（４７７ｅ）の調製
ステップ１：６－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（４７７ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中においてＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を使用して、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４８５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（４７７ａ）（５０２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１８２０９７９－１９－８）を反応させることにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）５０～１００％で溶出］による精製の後、６－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（４７７ｂ）（５８７ｍｇ、収率８６％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，Ｄ２Ｏ交換可能）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｐ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｍ，５Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：６－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（４７７ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（９２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中において６－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（４７７ｂ）（２９５ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、６－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（４７７ｃ）（２５５ｍｇ、収率１００％）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９４．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：６－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（４７７ｄ）の調製
化合物４７７ｄは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）、６－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（４７７ｃ）（２５５ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（２５１ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）から、９０℃で３時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびろ過後に、６－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（４７７ｄ）（３４５ｍｇ、収率７６％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｐ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２２（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４５．１（Ｍ＋１）。
ステップ４：（Ｓ）－６－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（４７７ｅ）の調製
化合物４７７ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の６－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（４７７ｄ）（１０９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１５１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１９６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）から、マイクロ波反応装置において１４０℃で２２０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、および逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（ＲｅｄｉＳｅｐ ２５０Ｘ３０ｍｍ）、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－６－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（４７７ｅ）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１０．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４０８．２（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度：９７．６８％。（７２ｍｇ、収率５７％）ＨＣＬ塩を薄茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，Ｄ２Ｏ交換可能）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｐ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．２６（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．７８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１０．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４０８．２（Ｍ－１）．ＨＰＬＣ純度９７．６８％。
スキーム４７８
Figure 2023082149000561
 １－（シクロヘキシルメチル）－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４７８ａ）の調製
化合物４７８ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６－クロロ－１－（シクロヘキシルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４５３ｃ）（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）から、マイクロ波反応装置において１４０℃で５０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、１－（シクロヘキシルメチル）－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４７８ａ）（４０ｍｇ、収率１８％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），４．６４－４．５５（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．０８（ｍ，３Ｈ），１．０４－０．８７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９９．２９；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５５．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９５．９９％；分析：Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ３（ＨＣｌ）１．７５（Ｈ２Ｏ）について計算：Ｃ，５２．０９；Ｈ，５．９１；Ｃｌ，５．６９；Ｎ，１８．００；実測：Ｃ，５２．１９；Ｈ，５．８６；Ｃｌ，５．４８；Ｎ，１７．８７。
スキーム４７９
Figure 2023082149000562
 １－シクロブチル－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４７９ｃ）の調製
ステップ１：６－クロロ－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４７９ａ）の調製
化合物４７９ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（３５０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４２ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ａ）（５４９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）から、室温で３時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～７０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、６－クロロ－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４７９ａ）（６１２ｍｇ、収率８７％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６０．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：６－クロロ－１－シクロブチル－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４７９ｂ）の調製
化合物４７９ｂは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（７５８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、シクロブタノール（２０８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．５６ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６－クロロ－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４７９ａ）（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）から、室温で一晩攪拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、６－クロロ－１－シクロブチル－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４７９ｂ）（１７０ｍｇ、収率４７％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１４．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：１－シクロブチル－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４７９ｃ）の調製
化合物４７９ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１１ｍＬ、１：２．６７）中の６－クロロ－１－シクロブチル－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４７９ｂ）（２７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２５７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９１５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、１－シクロブチル－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４７９ｃ）（２．５ｍｇ、収率１％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），５．２７－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９９．１７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２７．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９３．０８％。
スキーム４８０
Figure 2023082149000563
 （Ｓ）－（１－（１－（シクロブチルメチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４８０ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－（シクロブチルメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４８０ａ）の調製
化合物４８０ａは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（６０１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、シクロブチルメタノール（１９７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．４４５ｍＬ、２．２９１ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から、室温で一晩攪拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－（シクロブチルメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４８０ａ）（２７５ｍｇ、収率６７％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５０．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（シクロブチルメチル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４８０ｂ）の調製
化合物４８０ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１１１ｍＬ、１：２．６７）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－（シクロブチルメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４８０ａ）（２７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（１８３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６９７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（シクロブチルメチル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４８０ｂ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６６３．３（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（１－（シクロブチルメチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４８０ｃ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（シクロブチルメチル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４８０ｂ）（上記のステップ２から）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２．２９ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（Ｓ）－（１－（１－（シクロブチルメチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４８０ｃ）（２１ｍｇ、収率６％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１０（ｓ，２Ｈ），５．５８（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．７４－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．８９（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５４９．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ，純度：９５．９０％；分析：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ８Ｏ４．２．５（ＨＣｌ）．３．２５（Ｈ２Ｏ）について計算：Ｃ，４８．１６；Ｈ，６．５０；Ｃｌ，１２．６９；Ｎ，１６．０５；実測：Ｃ，４８．３０；Ｈ，６．２６；Ｃｌ，１２．５０；Ｎ，１６．０５。
スキーム４８１
Figure 2023082149000564
 （Ｓ）－（１－（７－シクロブチル－５－メチル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４８１ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－クロロ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４８１ａ）の調製
化合物４８１ａは、スキーム９６のステップ１に記載の手順に従って、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン塩酸塩（２．４９ｇ、９．９０）、ＤＩＰＥＡ（５．１９ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４８１ｅ）（２ｇ、９．９０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１０６０８１５－８６－２）から、室温で３時間攪拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中の０～７０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－クロロ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４８１ａ）（２．６ｇ、収率６９％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８１．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－クロロ－７－シクロブチル－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４８１ｂ）の調製
化合物４８１ｂは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（８２６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、シクロブタノール（２２７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．６１２ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－クロロ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４８１ａ）（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－クロロ－７－シクロブチル－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４８１ｂ）（７７ｍｇ、収率１７％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３５．２（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－７－シクロブチル－５－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（４８１ｃ）の調製
化合物４８１ｃは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１３ｍＬ、１：２．７）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－クロロ－７－シクロブチル－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４８１ｂ）（７７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（５２．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、３３．７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－７－シクロブチル－５－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（４８１ｃ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６４８．４（Ｍ＋１）。
ステップ４：（Ｓ）－（１－（７－シクロブチル－５－メチル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４８１ｄ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－７－シクロブチル－５－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（４８１ｃ）（上記のステップ２から）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．４４ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製し、続いて分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＴＦＡを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（Ｓ）－（１－（７－シクロブチル－５－メチル－２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４８１ｄ）（３ｍｇ、収率３％）のＴＦＡ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），５．１４－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．６３（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７３．９５（ＴＦＡ塩から）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３４．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９６．０７％。
スキーム４８２
Figure 2023082149000565
 （Ｓ）－（１－（１－イソプロピル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４８２ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４８２ａ）の調製
化合物４８２ａは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（６２４ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）、プロパン－２－オール（１４３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．４６ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６４ａ）（３５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から、室温で一晩攪拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４８２ａ）（３２０ｍｇ、収率８２％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１０．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４８２ｂ）の調製
化合物４８２ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１３ｍＬ、１：２．７）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４８２ａ）（３２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２３３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８９０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４８２ｂ）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６２３．３（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（１－イソプロピル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４８２ｃ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４８２ｂ）（上記ステップ２から）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２．９３ｍＬ、１１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－（１－（１－イソプロピル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４８２ｃ）（１４０ｍｇ、収率３５％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６２－１０．１１（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．０７（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．９６－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０３（ｍ，２Ｈ），５．０４－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８３（ｍ，８Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．２３－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０９．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５４３．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９９．６４％。
スキーム４８３
Figure 2023082149000566
 （Ｓ）－（１－（１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４８３ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４８３ａ）の調製
化合物４８３ａは、スキーム４３５のステップ２に記載の手順に従って、トリフェニルホスフィン（６５２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、２－メトキシエタノール（１８９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．４８４ｍＬ、２．４８７ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３５ｂ）（３８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から、室温で一晩攪拌して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４８３ａ）（４００ｍｇ、収率９１％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４０．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４８３ｂ）の調製
化合物４８３ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１１ｍＬ、１：２．６７）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４８３ａ）（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（２９５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１７３ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０３７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製の後、（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４８３ｂ）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：６５３．３（Ｍ＋１）。
ステップ３：（Ｓ）－（１－（１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４８３ｃ）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４８３ｂ）（上記のステップ２から）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２．２７ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］により精製して、（Ｓ）－（１－（１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－６－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４８３ｃ）（９９ｍｇ、収率２０％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．８８（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．１０（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－３．８１（ｍ，８Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１５－１．８６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３９．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５７３．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９９．４０％。
スキーム４８４
Figure 2023082149000567
 １－（シクロヘキシルメチル）－６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４８４ａ）の調製
化合物４８４ａは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６－クロロ－１－（シクロヘキシルメチル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４５３ｃ）（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３－フルオロアゼチジン塩酸塩（１３４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．４２ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）から、マイクロ波反応装置において１４０℃で５０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、１－（シクロヘキシルメチル）－６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４８４ａ）（４９ｍｇ、収率２３％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．００（ｓ，２Ｈ），５．６５－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．０９（ｍ，３Ｈ），１．０５－０．９１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１７９．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３７．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：５３５．２（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９６．９１％。
スキーム４８５
Figure 2023082149000568
 （Ｓ）－２－（４－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）エタノール（４８５ｅ）の調製
ステップ１：２－（４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）エタノール（４８５ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中において１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．０２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を２－（４－アミノシクロヘキシル）エタノール（４８５ａ）（１．０３ｇ、７．１９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号８５７８３１－２６－６）と反応させることにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）５０～１００％で溶出］による精製の後、２－（４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）エタノール（４８５ｂ）（１．１７ｇ、収率７６％）を黄色のシロップとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔｄ，Ｊ＝５．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．１５－０．９６（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：２－（４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）エタノール（４８５ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、水酸化パラジウム／炭素、２０質量％装填（乾燥基準）、マトリックスカーボン、湿潤支持体（１１６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中において２－（４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）エタノール（４８５ｂ）（４１０ｍｇ、１．７１４ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、２－（４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）エタノール（４８５ｃ）（３５９ｍｇ、収率１００％）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２１０．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：２－（４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）エタノール（４８５ｄ）の調製
化合物４８５ｄは、スキーム１８３のステップ１に記載の手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）、２－（４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）エタノール（４８５ｃ）（３５９ｍｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）を使用して、２－プロパノール（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ａ）（３４０ｍｇ、１．８０８ｍｍｏｌ）から、９０℃で４時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～２０％）で溶出］による精製の後、２－（４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］）［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）エタノール（４８５ｄ）（５３１ｍｇ、収率８６％）を黄色の泡状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．６４（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｑｄ，Ｊ＝６．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６１．１（Ｍ＋１）。
ステップ４：（Ｓ）－２－（４－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）エタノール（４８５ｅ）の調製
化合物４８５ｅは、スキーム２に記載の手順に従って、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の２－（４－（４－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）エタノール（４８５ｄ）（１１８ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１５７ｍｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２０７ｍＬ、１．１８４ｍｍｏｌ）から、マイクロ波反応装置において１４０℃で１５０分間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～２０％）で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（ＲｅｄｉＳｅｐ ２５０ｘ３０ｍｍ、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（Ｓ）－２－（４－（４－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル）エタノール（４８５ｅ）（５２ｍｇ、収率３７％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｔ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．２３（ｍ，５Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．６７（ｍ，９Ｈ），１．６７－１．３０（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２６．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：４２４．２（Ｍ－１）。
スキーム４８６
Figure 2023082149000569
 （ｔｒａｎｓ）－４－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノール（４８６ｂ）の調製
化合物４８６ｂは、スキーム１０１のステップ３に記載の手順に従って、ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１１ｍＬ、１：２．６７）中の（ｔｒａｎｓ）－４－（２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノール（４８６ａ）（３８９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１６２１６１９－１２－２）、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（４６２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、２９５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７６２ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から、１１０℃で１２時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中の０～５０％のＤＭＡ８０で溶出］による精製、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８スチールカラム、水（０．１％ＨＣｌを含む）中の０～１００％のＡＣＮで溶出］による精製の後、（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（（１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノール（４８６ｂ）（４８ｍｇ、収率７％）のＨＣｌ塩を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．７２（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，６Ｈ），１．４６－１．２７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６５．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９８．２４％。
パート２：３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）試薬の合成
Figure 2023082149000570
ステップ１：１，４－ジニトロイミダゾールの調製
１，４－ジニトロイミダゾールは、２０１０年２月２５日に国際公開第２０１０／０２１４０９号として公開の国際特許出願においてＷｕｅｌｌｎｅｒ，Ｇｕｉｄｏらによって報告された、あるいはＣｈｅｍ Ｂｉｏｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ ２０１５；８５：７９－９０においてＨｕｉｂｉｎ Ｚｈａｎｇらによって報告された手順に従って調製した。
注：１，４－ジニトロイミダゾールは高エネルギーの半安定物質であり、使用していないときは常に冷凍庫に保管する必要がある。熱力学測定により、断熱条件下において３５℃で激しく爆発するのに十分なエネルギーを生成できる可能性があることが示されているため、この材料を使用する場合は常に極度の注意が必要である。
ステップ２：３－置換－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製
１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のアミン（１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１６時間撹拌した。得られた固体をろ過により収集して、３－置換－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）を固体として得た。
ステップ３：３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製
メタノール（５ｍＬ）中の３－置換－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム／炭素を触媒として使用して、１５ｐｓｉで反応が完了するまで（２～１６時間）水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮して、３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）を油または固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。３－置換－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の油性残留物または固体を、メタノール中の３Ｍ ＨＣｌに溶解し、１時間撹拌し、真空で濃縮して、３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）をＨＣｌ塩として得た。
１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２６ａ）の調製
Figure 2023082149000571
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）をシクロプロピルアミン（０．８９ｍＬ、１２．６５ｍｍｏｌ）と反応させることにより、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン－酢酸エチル１：１で溶出）による精製の後、１－シクロプロピル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．７５ｇ、収率９０％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔｔ，Ｊ＝７．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１７－１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１５４．２（Ｍ＋１），１７６．２（Ｍ＋Ｎａ）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－シクロプロピル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．７５ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２６ａ）（１．４１ｇ、収率１００％）を油残渣として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：１２４．２（Ｍ＋１）。
１－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２８ａ）の調製
Figure 2023082149000572
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルアミン（１．４５ｍＬ、１２．６５ｍｍｏｌ）と反応させることにより、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン－酢酸エチル１：１で溶出）による精製の後、１－シクロヘキシル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．３８、収率５６％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５７－８．４６（ｍ，１Ｈ），８．０２－７．８９（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．００（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．１０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９６．２（Ｍ＋１），２１８．３（Ｍ＋Ｎａ）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－シクロヘキシル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．３８ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（１．２２ｇ、収率１０４％）を淡黄色の油として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔｔ，Ｊ＝１１．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．０３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１６６．３（Ｍ＋１）。
１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（３６ａ）の調製
Figure 2023082149000573
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を３－フルオロアニリン（１．４１ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、１－（２－フルオロフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．９６ｇ、収率７５％）を淡白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．２９（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１０．５５。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（２－フルオロフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、それをＨＣｌ塩に変換して、１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（３６ａ）（１．２２ｇ）を淡黄色の油として得た。
１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（３７ａ）の調製
Figure 2023082149000574
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．１１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を３－シクロブタンアミン（０．５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、１－シクロブチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（０．８８ｇ、収率７５％）をピンク色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．６７（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１６８．２（Ｍ＋１），１９０．２（Ｍ＋Ｎａ）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－シクロブチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（８７５ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミンを淡黄色の油として得て、それをＨＣｌ塩に変換して、１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（３７ａ）（１．１５ｇ）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．２７（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．６５（ｍ，２Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１３８．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９７．６５％。
１－（キノリン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（３８ａ）の調製
Figure 2023082149000575
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（０．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をキノリン－３－アミン（８０１ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン（５９５ｍｇ、収率７８％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．６９（ｍ，１Ｈ）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン（５９５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（キノリン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミンを淡黄色の油として得て、これをＨＣｌ塩に変換して、１－（キノリン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（３８ａ）（８６６ｍｇ）を淡黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（３９ａ）の調製
Figure 2023082149000576
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．４１８ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）をピリジン－３－アミン（８４４ｍｇ、８．９７ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（５８８ｍｇ、収率３５％）を固体として得た。ろ液を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～１００％のＤＣＭ８０で溶出）により精製して、３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（３７７ｍｇ、収率２２％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９１．２（Ｍ＋１），２１３．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：１８９．１（Ｍ－１）；ＨＰＬＣ純度：９８．８７％。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（５８８ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（３９ａ）（５０９ｍｇ、収率１０３％）を淡黄色の油として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１６１．２（Ｍ＋１），１８３．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：１９５．０（Ｍ＋Ｃｌ）。
１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（４４ａ）の調製
Figure 2023082149000577
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を３－フルオロアニリン（１．４１ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、１－（３－フルオロフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．９６ｇ、収率７５％）を淡白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．２９（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１０．５５。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（３－フルオロフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（１．０３ｇ、収率１００％）を淡黄色の油として得て、それをＨＣｌ塩に変換して、１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（４４ａ）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１７８．２（Ｍ＋１）。
１－（３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（４７ａ）の調製
Figure 2023082149000578
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（０．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を１－（３－アミノフェニル）エタノン（０．４２８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、１－（３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（６１０ｍｇ、収率８３％）を赤色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２３２．２（Ｍ＋１），２５４．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２３０．２（Ｍ－１）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（２７３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（４７ａ）（２３８ｍｇ、収率１００％）をピンク色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２０２．２（Ｍ＋１），２２４．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２００．１（Ｍ－１）。
４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェノール（４８ａ）の調製
Figure 2023082149000579
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を４－アミノフェノール（３４５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェノール（５３６ｍｇ、収率８３％）を赤色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９６（ｓ，１Ｈ），８．９４－８．７４（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２０６．２（Ｍ＋１）；２３９．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２０４．２（Ｍ－１），２４０．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９９．５８％。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェノール（５３６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェノール（４８ａ）（４５８ｍｇ、収率１００％）をピンク色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：１７６．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：１７４．１（Ｍ－１）。
１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４９ａ）の調製
Figure 2023082149000580
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（０．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を４－クロロアニリン（４０４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、１－（４－クロロフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（５１３ｍｇ、収率７３％）を赤色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２４．２（Ｍ＋１），２４６．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２２２．１（Ｍ－１）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（４－クロロフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（５３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（４９ａ）（４６４ｍｇ、収率１００％）を明黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９４．２（Ｍ＋１），２１６．２（Ｍ＋Ｎａ）。
１－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５０ａ）の調製
Figure 2023082149000581
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）をシクロペンタンアミン（５３９ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、１－シクロペンチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（８６０ｍｇ、収率７５％）をピンク色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１８２．２（Ｍ＋１），２０４．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：１８０．２（Ｍ－１），２１７．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－シクロペンチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（８７５ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミンを淡黄色の油として得て、これをＨＣｌ塩に変換して、１－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（５０ａ）（８３１ｍｇ、収９２％率）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．４５（ｍ，１Ｈ），２．２６－１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．４４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１５２．２（Ｍ＋１）。
１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５５ａ）の調製
Figure 2023082149000582
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（０．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を４－メトキシアニリン（３９０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、１－（４－メトキシフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（５９３ｍｇ、収率８６％）をピンク色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２０．３（Ｍ＋１）；２４２．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２１８．２（Ｍ－１）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（４－メトキシフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（５９２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５５ａ）（５１１ｍｇ、収率１００％）をピンクの固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９０．３（Ｍ＋１）；２１２．３（Ｍ＋Ｎａ）。
１－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５６ａ）の調製
Figure 2023082149000583
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（０．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を３－メトキシアニリン（３９０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、１－（３－メトキシフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（５２２ｍｇ、収率７５％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１２－６．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２０．３（Ｍ＋１）；２４２．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２１８．２（Ｍ－１）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（３－メトキシフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（５２２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５６ａ）（４５１ｍｇ、収率１００％）を淡黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９０．２（Ｍ＋１）；２１２．３（Ｍ＋Ｎａ）。
１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）の調製
Figure 2023082149000584
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を３，４，５－トリメトキシアニリン（９２４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、４－ニトロ－１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール（８５４ｍｇ、収率９７％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０２．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２７８．２（Ｍ－１）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、４－ニトロ－１－（３，４、５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール（４１１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（５７ａ）（３０９ｍｇ、収率８４％）を淡黄色の油として得て、これをさらに精製することなくそのまま使用した；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５０．３（Ｍ＋１），２７２．３（Ｍ＋Ｎａ）。
３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタンカルボニトリル（５９ａ）の調製
Figure 2023082149000585
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２９８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を３－アミノシクロブタンカルボニトリル塩酸塩（２５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタンカルボニトリル（１５０ｍｇ、収率４１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．００－２．７３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２２７．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタンカルボニトリル（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタンカルボニトリル（５９ａ）（１２７ｍｇ、収率１００％）をピンク色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：１６３．２（Ｍ＋１），１８５．２（Ｍ＋Ｎａ）。
１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（６５ａ）の調製
Figure 2023082149000586
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を１Ｈ－インドール－６－アミン（４１８ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、６－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－インドール（５３２ｍｇ、収率７４％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．３７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２９．３（Ｍ＋１），２５１．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２２７．２（Ｍ－１），２６３．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度：９７．８４％。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、６－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－インドール（２７０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（６５ａ）（２３１ｍｇ、収率１００％）をピンク色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９９．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：１９７．２（Ｍ－１），２３３．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
１－（１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（６７ａ）の調製
Figure 2023082149000587
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を１Ｈ－インドール－５－アミン（４１８ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－インドール（６７ａ）（６６８ｍｇ、収率９３％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２９．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）：２２７．１（Ｍ－１），２６３．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－インドール（２８７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（６７ａ）（２３１ｍｇ、収率１００％）をピンク色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９９．２（Ｍ＋１），２２１．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：１９７．２（Ｍ－１），２３３．１．１（Ｍ＋Ｃｌ）。
１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（７１ａ）の調製
Figure 2023082149000588
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般的スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（０．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（３４２ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４１０ｍｇ、収率７２％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２０２．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：１７８．１（Ｍ－１）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４１０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（７１ａ）（３４１ｍｇ、収率１００％）をピンク色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：１５０．２（Ｍ＋１），１７２．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：１４８．１（Ｍ－１）。
１－（３，５－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（７２ａ）の調製
Figure 2023082149000589
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を３，５－ジメトキシアニリン（９６９ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、１－（３，５－ジメトキシフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（８６０ｍｇ、収率５５％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５０．３（Ｍ＋１），２７２．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２４８．２（Ｍ－１）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（３，５－ジメトキシフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４１５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（３，５－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（７２ａ）（３６５ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２０．２（Ｍ＋１），２４２．２（Ｍ＋Ｎａ）。
１－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（７３ａ）の調製
Figure 2023082149000590
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を３，４－ジメトキシアニリン（９６９ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、１－（３，４－ジメトキシフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．３８ｇ、収率８７％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５０．３（Ｍ＋１），２７２．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ－）：２４８．２（Ｍ－１）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（３，４－ジメトキシフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４１５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（７３ａ）（３６５ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２０．３（Ｍ＋１），２４２．３（Ｍ＋Ｎａ）。
１－（キノリン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（７６ａ）の調製
Figure 2023082149000591
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２．１９ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）をキノリン－５－アミン（２．０ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン（１．６ｇ、収率５３％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．０６２－９．０５７（ｓ，１Ｈ），８．９２－８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．２６（ｄ，２Ｈ），８．０７７－８．０７３（ｄ，１Ｈ），７．９８－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６６（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４１．０（Ｍ＋１）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（キノリン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（７６ａ）（８００ｍｇ、収率９２％）を固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した。
１’－メチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－アミン（８１ａ）の調製
Figure 2023082149000592
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン塩酸塩（４２３ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、１’－メチル－４－ニトロ－１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール（１９２ｍｇ、収率３１％）を青色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９４．２（Ｍ＋１），２１６．２（Ｍ＋Ｎａ）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１’－メチル－４－ニトロ－１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール（１９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１’－メチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－４－アミン（８１ａ）（１６２ｍｇ、収率１００％）をピンク色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：１６４．２（Ｍ＋１），１８６．２（Ｍ＋Ｎａ）。
１－（３，５－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（８３ａ）の調製
Figure 2023082149000593
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を３，５－ジフルオロアニリン（０８１７ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、１－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（８６０ｍｇ、収率６０％）を淡いオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１６－９．０６（ｍ，１Ｈ），８．６３－８．５３（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．３５（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１０７．２６；ＭＳ（ＥＳ－）：２２４．２（Ｍ－１）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４３７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（３，５－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（８３ａ）（３７９ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９６．２（Ｍ＋１），２１８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド塩酸塩（９３ａ）の調製
Figure 2023082149000594
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を４－アミノベンズアミド（１．２９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（１．６５ｇ、収率７５％）を赤みがかった固体として得た。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（１．６５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、メタノール中の３Ｍ ＨＣｌを用いたＨＣｌ塩への変換後、４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド塩酸塩（９３ａ）（６８０ｍｇ、収率４０％）を淡黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２０３．２（Ｍ＋１），２２５．２（Ｍ＋Ｎａ）。
３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド塩酸塩（９４ａ）の調製
Figure 2023082149000595
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を３－アミノベンズアミド（１．２９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（１．８５ｇ、収率８４％）を赤みがかった固体として得た。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（１．８５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、メタノール中の３Ｍ ＨＣｌを使用したＨＣｌ塩への変換後、３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド塩酸塩（９４ａ）（３．０５ｇ）を淡黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２０３．３（Ｍ＋１），２２５．３（Ｍ＋Ｎａ）．ＭＳ（ＥＳ－）：２０１．２（Ｍ－１）。
１－（４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン塩酸塩（９５ａ）の調製
Figure 2023082149000596
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を１－（４－アミノフェニル）エタノン（１．２８ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、１－（４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（６２０ｍｇ、収率２８％）を赤みがかった固体として得た。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（６２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、メタノール中の３Ｍ ＨＣｌを使用したＨＣｌ塩への変換後、１－（４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン塩酸塩（９５ａ）（７７０ｍｇ）を淡黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２０２．３（Ｍ＋１），２２４．３（Ｍ＋Ｎａ）。
４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩（１１６ａ）の調製
Figure 2023082149000597
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を４－アミノベンゾニトリル（１．１２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（３１０ｍｇ、収率１５％）を赤みがかった固体として得た。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（３１０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、メタノール中の３Ｍ ＨＣｌを使用したＨＣｌ塩への変換後、４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩（１１６ａ）（４０３ｍｇ）を固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した。
１－（５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシフェニル）エタノン塩酸塩（１２３ａ）の調製
Figure 2023082149000598
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４７０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を１－（５－アミノ－２－メトキシフェニル）エタノン塩酸塩（６００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ；２００１年６月２８日に国際公開第２００１／０４６１７０号として公開の国際特許出願においてＭａｔｔｅｓ，Ｋｅｎｎｅｔｈらによって報告された手順に従って調製した）と反応させることにより、ろ過後、１－（２－メトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（３８０ｍｇ、収率４９％）を赤色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ－）：２６０．４（Ｍ－１）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（２－メトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（３８０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、メタノール中の３Ｍ ＨＣｌを使用したＨＣｌ塩への変換後、１－（５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシフェニル）エタノン塩酸塩（１２３ａ）（４０３ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２３２．３（Ｍ＋１）。
３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシベンズアミド（１２５ａ）の調製
Figure 2023082149000599
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（０．３３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を３－アミノ－５－メトキシベンズアミド（３５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ；２００７年１２月２１日に国際公開第２００７／１４６７１９号として公開の国際特許出願においてＰｒｉｅｓｔｌｅｙ，Ｅｌｄｏｎ ＳｃｏｔｔおよびＺｈａｎｇ，Ｘｉａｏｊｕｎによって報告された手順に従って調製した）と反応させることにより、ろ過後、３－メトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（４５０ｍｇ、収率８２％）を赤色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、３－メトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（４５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシベンズアミド（１２５ａ）（４００ｍｇ、１００％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した。
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（１２８ａ）の調製
Figure 2023082149000600
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．３９ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を３，４－ジフルオロアニリン（１．１４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（９０１ｍｇ、収率４６％）を淡いオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．６６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３５．１７－－１３５．６７（ｍ），－１３８．１０－－１３８．５２（ｍ）；１９ＦＣＰＤ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３５．４４（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ），－１３８．３３（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４４０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（１２８ａ）（３８０ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９６．２（Ｍ＋１），２１８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンゾニトリル塩酸塩（１６７ｄ）の調製
Figure 2023082149000601
ステップ１：５－アミノ－２，３－ジメトキシベンゾニトリル（１６７ｂ）の調製
室温のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２，３－ジメトキシ－５－ニトロ－ベンゾニトリル（１６７ａ）（２．０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６８（２），２６７－２７５；２００３においてＳｈａｃｋｅｌｆｏｒｄ，Ｓｃｏｔｔ Ａらによって報告された手順に従って調製した）の攪拌溶液に、Ｆｅ（４．２ｇ、７６．９０ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、アンモニア水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、５－アミノ－２，３－ジメトキシベンゾニトリル（１６７ｂ）（１．２ｇ、７０％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ６．５８（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１６７ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．０６ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を５－アミノ－２，３－ジメトキシベンゾニトリル（１６７ｂ）（１．２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１６７ｃ）（１．０ｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．８２（２ｓ，２Ｈ），３．９８（２ｓ，６Ｈ）。
ステップ３：５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンゾニトリル塩酸塩（１６７ｄ）の調製
Ｆｅ（１．６ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）を使用して、このスキームのステップ１に記載のように、２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１６７ｃ）（１．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンゾニトリル塩酸塩（１６７ｄ）（１．０ｇ、９８％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
１－（４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２１２ｅ）の調製
Figure 2023082149000602
ステップ１：１－（２，３－ジメトキシ－４－ニトロフェニル）エタノン（２１２ｂ）および１－（２，３－ジメトキシ－５－ニトロフェニル）エタノン（２３４ａ）の調製
ＤＣＭ中の－５℃の１－（２，３－ジメトキシフェニル）エタン－１－オン（２１２ａ）（６．０ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＮＯ３（１２．５９ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を添加し、－５℃で０．５時間撹拌し、氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ｎ－ヘキサン中の酢酸エチル（０～２５％）で溶出］により精製して、１－（２，３－ジメトキシ－５－ニトロフェニル）エタノン（２３４ａ）（２．０ｇ、１９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９９（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２６．０（Ｍ＋１）；１－（２，３－ジメトキシ－４－ニトロフェニル）エタノン（２１２ｂ）（１．８ｇ、１７％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２６．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（４－アミノ－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２１２ｃ）の調製
ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中の１－（２，３－ジメトキシ－４－ニトロフェニル）エタノン（２１２ｂ）（３．０ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．６３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、１－（４－アミノ－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２１２ｃ）を得て、それをそのまま次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９６（Ｍ＋１）。
ステップ３：１－（２，３－ジメトキシ－４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（２１２ｄ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２．４２ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を１－（４－アミノ－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２１２ｃ）（３．０ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、１－（２，３－ジメトキシ－４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（２１２ｄ）（２．５ｇ、５６％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９２．０（Ｍ＋１）。
ステップ４：１－（４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２１２ｅ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（２，３－ジメトキシ－４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（２１２ｄ）（１．２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２１２ｅ）（収率１００％）を固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した。
１－（５－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２２８ｃ）の調製
Figure 2023082149000603
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２．５５ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を５－メトキシピリジン－３－アミン（２ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号６４４３６－９２－６）と反応させることにより、ろ過後、３－メトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、収率５６％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、３－メトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（５－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２２８ｃ）（８５３ｍｇ、収率９９％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
１－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２２９ｃ）の調製
Figure 2023082149000604
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（４．１３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３９３－１５－７）と反応させることにより、ろ過後、１－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（３．５ｇ、収率４７％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２２９ｃ）（８００ｍｇ、収率８９％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．９９。
５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンズアミド（２３０ｅ）の調製
Figure 2023082149000605
ステップ１：２，３－ジメトキシ－５－ニトロベンズアミド（２３０ｂ）の調製
無水酢酸（１４０ｍＬ）中の２，３－ジメトキシ－ベンズアミド（２３０ａ）（２０ｇ、１１０．３８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１５２１－３９－７）の攪拌溶液に、７０％ＨＮＯ３（１３．９１ｇ、１５４．５３ｍｍｏｌ）を１５℃で滴下して添加した。反応混合物を１５～２５℃で１時間撹拌し、氷水（１０００ｍＬ）に注いだ。得られた固体をろ過により収集して、２，３－ジメトキシ－５－ニトロ－ベンズアミド（２３０ｂ）（１５ｇ、６０％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３－８．０２（ｄ，１Ｈ）．７．９２－７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２７．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：５－アミノ－２，３－ジメトキシベンズアミド（２３０ｃ）の調製
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の２，３－ジメトキシ－５－ニトロ－ベンズアミド（２３０ｂ）（１５ｇ、６６．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３．４ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２分間水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、５－アミノ－２，３－ジメトキシ－ベンズアミド（２３０ｃ）を得て、それをそのまま次のステップで使用した。
ステップ３：２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－イミダゾール－１－イル）－ベンズアミド（２３０ｄ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（８．２１ｇ、５２．０２ｍｍｏｌ）を５－アミノ－２，３－ジメトキシベンズアミド（２３０ｃ）（１０ｇ、５２．０２ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロイミダゾール－１－イル）－ベンズアミド（２３０ｄ）（８ｇ、６１％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．０６－９．０５（ｓ，１Ｈ）．８．５１－８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５８－７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．５３（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９３．０（Ｍ＋１）。
ステップ４：５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンズアミド（２３０ｅ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－イミダゾール－１－イル）－ベンズアミド（２３０ｄ）（２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル中のメタノール（０～５％）で溶出］による精製の後、５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシベンズアミド（２３０ｅ）（６００ｍｇ、３４％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２８－８．２７（ｓ，１Ｈ）．８．０５－８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６４－７．６０（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳ＋（Ｍ＋１）２６３．１。
１－（５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２３４ｄ）の調製
Figure 2023082149000606
ステップ１：１－（５－アミノ－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２３４ｂ）の調製
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の１－（２，３－ジメトキシ－５－ニトロフェニル）エタノン（２３４ａ）（３ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．６３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、１－（５－アミノ－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２３４ｂ）を得て、それをそのまま次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９６（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（２３４ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．６２ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を１－（５－アミノ－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２３４ｂ）（２ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、１－（２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（２３４ｃ）（８００ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．１３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９２．０（Ｍ＋１）。
ステップ４：１－（５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２３４ｄ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタノン（２３４ｃ）（８００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシフェニル）エタノン（２３４ｄ）（３００ｍｇ、収率３４％）を固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した。
１－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２４９ｃ）の調製
Figure 2023082149000607
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２．０１ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を３－クロロ－５－メトキシアニリン（２４９ａ）（２ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１０２７２－０６－７）と反応させることにより、ろ過後、１－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２４９ｂ）（２．４８ｇ、収率７７％）を赤色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２４９ｂ）（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２４９ｃ）（４３０ｇ、収率９８％）を茶色の油として得て、これをさらに精製することなくそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２４．１（Ｍ＋１）。
１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２５０ｃ）の調製
Figure 2023082149000608
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２．０１ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を４－クロロ－３－メトキシアニリン（２５０ａ）（２ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３７２６－１４－２）と反応させることにより、ろ過後、１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２５０ｂ）（２．６４ｇ、収率８２％）をバフ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２５０ｂ）（１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２５０ｃ）（４３０ｍｇ、収率９８％）を淡黄色の固体として得て、これをさらに精製することなくそのまま使用した；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
１－（３，４－ジエトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２５６ｃ）の調製
Figure 2023082149000609
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．７４４ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を３，４－ジエトキシアニリン（２５６ａ）（２ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号３９０５２－１２－５）と反応させることにより、ろ過後、１－（３，４－ジエトキシフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２５６ｂ）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｑ，Ｊ＝１７．４，６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．３５（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．３Ｈｚ，６Ｈ）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（３，４－ジエトキシフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２５６ｂ）（１ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（３，４－ジエトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２５６ｃ）（８４４ｍｇ、収率９５％）を茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄｑ，Ｊ＝２１．４，７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４１－１．２３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２４８．３（Ｍ＋１），２７０．３（Ｍ＋Ｎａ）。
１－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２５７ｃ）の調製
Figure 2023082149000610
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．７４ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を３－メトキシ－５－メチルアニリン（２５７ａ）（２ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号６６５８４－３１－４）と反応させることにより、ろ過後、１－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２５７ｂ）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２５７ｂ）（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２５７ｃ）（８２６ｍｇ、収率９５％）を褐色のシロップとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２０４．３（Ｍ＋１）。
４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシベンゾニトリル（２５８ｃ）の調製
Figure 2023082149000611
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２．１３４ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）を４－アミノ－２－メトキシベンゾニトリル（２５８ａ）（２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７２５１－０９－４）と反応させることにより、ろ過後、２－メトキシ－４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（２５８ｂ）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、２－メトキシ－４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（２５８ｂ）（１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、４－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシベンゾニトリル（２５８ｃ）（６００ｍｇ、収率６８％）を褐色のシロップとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２６２ｃ）の調製
Figure 2023082149000612
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．７８５ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を３－（トリフルオロメトキシ）アニリン（２６２ａ）（２ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１５３５－７３－５）と反応させることにより、ろ過後、４－ニトロ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール（２６２ｂ）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、４－ニトロ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール（２６２ｂ）（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２６２ｃ）を茶色のシロップとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ）。
１－（３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミンの調製
Figure 2023082149000613
 ３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．６５ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）を３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン（２６３ａ）（２ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号８６２５６－６３－５）と反応させることにより、ろ過後、１－（３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２６３ｂ）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２６３ｂ）（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（２６３ｃ）を茶色のシロップとして得た；
５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２，３－ジメトキシベンズアミド（２６７ｇ）の調製
Figure 2023082149000614
ステップ１：２，３－ジメトキシ－５－ニトロ安息香酸メチルエステル（２６７ｂ）の調製
１５℃の無水酢酸（４９０ｍＬ）中の２，３－ジメトキシ－安息香酸メチルエステル（２６７ａ）（７０ｇ、３５７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２１５０－４２－７）の撹拌溶液に、７０％ＨＮＯ３（３３．７２ｇ、５３５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を１５～２５℃で１時間撹拌し、氷水（１５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ８００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ｎ－ヘキサン中の酢酸エチル（０～２５％）で溶出］により精製して、２，３－ジメトキシ－５－ニトロ－安息香酸メチルエステル（２６７ｂ）（３５ｇ、４１％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０５－８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），
ステップ２：５－アミノ－２，３－ジメトキシ－安息香酸メチルエステル（２６７ｃ）の調製
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の２，３－ジメトキシ－５－ニトロ－安息香酸メチルエステル（２６７ｂ）（４ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７９ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間水素化した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ｎ－ヘキサン中の酢酸エチル（０～２５％）で溶出］により精製して、５－アミノ－２，３－ジメトキシ－安息香酸メチルエステル（２６７ｃ）（３．４ｇ、８７％）を黄色の液体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．４５－６．４４（ｓ，１Ｈ），６．３７－６．３６（ｓ，１Ｈ），５．０９ｓ，２Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（ＥＳ＋）：２４２．０（Ｍ＋１）。
ステップ３：５－アミノ－２，３－ジメトキシ－安息香酸（２６７ｄ）の調製
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５－アミノ－２，３－ジメトキシ－安息香酸メチルエステル（２６７ｃ）（３．４ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で水性ＮａＯＨ（水３０ｍＬ中３．２１ｇ、８０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮してメタノールを除去し、５℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを使用して酸性化し（ｐＨ３～４）、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、５－アミノ－２，３－ジメトキシ－安息香酸（２６７ｄ）（２．２ｇ、７０％）を茶色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９６．０（Ｍ＋１）。
ステップ４：２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－イミダゾール－１－イル）－安息香酸（２６７ｅ）の調製
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５－アミノ－２，３－ジメトキシ－安息香酸（２６７ｄ）（２．２ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．７６ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間攪拌した。得られた固体をろ過により収集し、真空乾燥して、２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－イミダゾール－１－イル）－安息香酸（２６７ｅ）（１．７ｇ、５２％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９４（ｓ，１Ｈ）９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９４．０（Ｍ＋１）；（ＥＳ－）：２９２（Ｍ－１）。
ステップ５：Ｎ－シクロプロピルメチル－２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－イミダゾール－１－イル）－ベンズアミド（２６７ｆ）の調製
室温のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－イミダゾール－１－イル）－安息香酸（２６７ｅ）（１．７ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピル－メチルアミン（５００ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．７ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２４ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ｎ－ヘキサン中の酢酸エチル（０～７０％）で溶出］により精製して、Ｎ－シクロプロピルメチル－２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－イミダゾール－１－イル）－ベンズアミド（２６７ｆ）（１．１ｇ、５５％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．８１－８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．９１（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．２１－０．０１５（ｍ，２Ｈ），０．００４－０．０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：３４７．０（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：３４５．０（Ｍ－１）。
ステップ６：５－（４－アミノ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピルメチル－２，３－ジメトキシベンズアミド（２６７ｇ）の調製
ＩＰＡ（６０ｍＬ）中のＮ－シクロプロピルメチル－２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－イミダゾール－１－イル）－ベンズアミド（２６７ｆ）（１．１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、バルーン圧下で１２時間水素化した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、５－（４－アミノ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピルメチル－２，３－ジメトキシ－ベンズアミド（２６７ｇ）（収率１００％）を得て、それを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１７．０（Ｍ＋１），（ＥＳ－）：３１５．０（Ｍ－１）。
１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（３３９ｃ）の調製
Figure 2023082149000615
ステップ１：１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（３３９ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（９１３ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－アミン（３３９ａ）（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１５４４－８５－０）と反応させることにより、ろ過後、１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（３３９ｂ）（４９１ｍｇ、収率３１．６％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２：１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（３３９ｃ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（３３９ｂ）（４８４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（３３９ｃ）（４２０ｍｇ、収率９８％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）。
５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシ安息香酸メチル（３５０ｂ）の調製
Figure 2023082149000616
ステップ１：２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）安息香酸メチル（３５０ａ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ２に記載のように、１，４－ジニトロ－１Ｈ－イミダゾール（３．７４ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ）を５－アミノ－２，３－ジメトキシ安息香酸メチル（２６７ｃ）（５ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ろ過後、２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）安息香酸メチル（３５０ａ）（４ｇ、５５％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシ安息香酸メチル（３５０ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）安息香酸メチル（３５０ａ）（４ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジメトキシ安息香酸メチル（３５０ｂ）（３．６１ｇ、１００％）を褐色の油性の塊として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７８．４（Ｍ＋１）。
５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－シクロペンチル－２，３－ジメトキシベンズアミド（３５１ｂ）の調製
Figure 2023082149000617
ステップ１：Ｎ－シクロペンチル－２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（３５１ａ）の調製
室温のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）安息香酸（２６７ｅ）（１．５ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、シクロペンチルアミン（０．５２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９８ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２ｘ１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン中の８０．０％酢酸エチルで溶出］により精製して、Ｎ－シクロペンチル－２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（３５１ａ）（１．２ｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６１．０（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ－）：３５９．３（Ｍ－１）。
ステップ２：５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－シクロペンチル－２，３－ジメトキシベンズアミド（３５１ｂ）の調製
３－置換－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）の調製のための一般スキームのステップ３に記載のように、Ｎ－シクロペンチル－２，３－ジメトキシ－５－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（３５１ａ）（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のニトロをアミンに還元することにより、５－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－シクロペンチル－２，３－ジメトキシベンズアミド（３５１ｂ）（９００ｍｇ、１００％）を茶色の油性の塊として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３１．３（Ｍ＋１）。
パート３：生物学的アッセイデータ
化合物の阻害効果を測定する生化学アッセイをＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）により実施した。ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ Ｋｉｎａｓｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙスクリーニングプロトコルを使用して、ＡＬＫ２阻害を試験した。酵素アッセイから得られた値を以下の表に示す。
Figure 2023082149000618
Figure 2023082149000619
Figure 2023082149000620
Figure 2023082149000621
Figure 2023082149000622
Figure 2023082149000623
Figure 2023082149000624
Figure 2023082149000625
Figure 2023082149000626
Figure 2023082149000627
参照による組み込み
本明細書に引用される米国特許、ならびに米国およびＰＣＴの公開特許出願はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。
等価物
前述の明細書は、当業者が本発明を実施できるようにするのに十分であると考えられる。実施例は本発明の一態様の単一の例示として意図されており、他の機能的に等価な実施形態も本発明の範囲内であるため、本発明は提供される実施例によって範囲を限定されない。本明細書に示され説明されたものに加えて、本発明の様々な修正が前述の説明から当業者に明らかになり、特許請求の範囲内に含まれる。本発明の利点および目的は、本発明の各実施形態に必ずしも包含されない。

Claims (111)

  1. 式（Ｉ）または式（ＩＩ）により表される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023082149000628
     式中、
    Ａは、縮合された置換されていてもよい芳香環、複素芳香環、部分不飽和シクロアルキル環または部分不飽和ヘテロシクロアルキル環であり、
    ＷはＣまたはＮであり、
    ＲａはＨまたはアルキルを表し、
    Ｒ１はヘテロアリーレンを表し、
    Ｒ１ａは、Ｈ、あるいは置換されていてもよい－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
    Ｊは、Ｈ、ハロ、－ＯＲ２、－ＮＲ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよく、
    Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキルまたはヒドロキシアルキルを表し、
    Ｒ３はＨまたはアルキルを表し、
    あるいはＲ２とＲ３が一緒になって、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ２ａは、出現ごとに独立して、ハロ、ヒドロキシル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、オキソ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５）、あるいは置換されていてもよいアルキル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシまたは－Ｎ（アルキル）２を表し、
    あるいは、Ｒ２ａの任意の２つのジェミナル(geminal)またはビシナルな出現が一緒になって、スピロまたは縮合シクロアルキル環を形成してもよく、
    Ｒ５は、出現ごとに独立して、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表し、
    ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキルまたはヒドロキシアルキルを表す。
  2. 式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）によって表される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2023082149000629
     式中、
    原子価が許容するように、Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶは、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳＯ２を表し、ここで、ＣＨ、ＣＨ２またはＮＨ基の水素はいずれもＲ４の出現によって置き換えることができ、
    Ｒ４は、出現ごとに独立して、ハロ、シアノ、あるいは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アミノシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５を表し、
    ｍは、原子価が許容するように、０～４の整数である。
  3. 式（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）によって表される、請求項２に記載の化合物：
    Figure 2023082149000630
     式中、
    ＱはＣＨまたはＮを表し、
    ＶはＣＨまたはＮを表す。
  4. 式（Ｉｃ）または（ＩＩｃ）によって表される、請求項２に記載の化合物。
    Figure 2023082149000631
  5. 式（Ｉｄ）または（ＩＩｄ）によって表される、請求項２に記載の化合物：
    Figure 2023082149000632
     式中、
    ＴはＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳＯ２を表し、
    ＵはＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳＯ２を表す。
  6. 式（Ｉｅ）または（ＩＩｅ）によって表される、請求項２に記載の化合物。
    Figure 2023082149000633
  7. ＱがＮであり、かつＶがＣＨである、請求項３に記載の化合物。
  8. ＱがＣＨであり、かつＶがＮである、請求項３に記載の化合物。
  9. ＴがＮＨであり、かつＵがＣＨ２である、請求項５に記載の化合物。
  10. ＴがＣＨ２であり、かつＵがＮＨである、請求項５に記載の化合物。
  11. ｍが０または１である、請求項２～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 式（Ｉｊ）または式（ＩＩｊ）によって表される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2023082149000634
     式中、
    ＷはＣまたはＮであり、
    原子価が許容するように、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を表し、ここで、ＣＨ、ＣＨ２またはＮＨ基の水素はいずれもＲ４の出現によって置き換えることができ、
    Ｒ４は、出現ごとに独立して、シアノ、ハロ、あるいは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アミノシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５を表し、
    ｎは、原子価が許容するように、０～４の整数である。
  13. 式（Ｉｋ）または（ＩＩｋ）によって表される、請求項１２に記載の化合物：
    Figure 2023082149000635
     式中、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を表す。
  14. 式（Ｉｋ’）または（ＩＩｋ’）によって表される、請求項１３に記載の化合物。
    Figure 2023082149000636
  15. 式（Ｉｋ”）または（ＩＩｋ”）によって表される、請求項１３に記載の化合物：
    Figure 2023082149000637
     式中、ＸおよびＺの少なくとも１つは、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳからなる群より選択される。
  16. ＸおよびＺの一方がＯ、ＮＨおよびＳからなる群より選択され、かつＸおよびＺのもう一方がＣＨである、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｘが、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群より選択される、請求項１５または１６に記載の化合物。
  18. Ｚが、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群より選択される、請求項１５または１６に記載の化合物。
  19. ＸおよびＺのそれぞれが、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳからなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
  20. ＸおよびＺの一方がＮであり、かつＸおよびＺのもう一方がＮＨである、請求項１９に記載の化合物。
  21. 式（Ｉｎ）または（ＩＩｎ）によって表される、請求項１３に記載の化合物：
    Figure 2023082149000638
     式中、ＹおよびＺのそれぞれは、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳからなる群より選択される。
  22. ＹがＮであり、かつＺがＮＨである、請求項２１に記載の化合物。
  23. 式（Ｉｍ）または（ＩＩｍ）によって表される、請求項１２に記載の化合物：
    Figure 2023082149000639
     式中、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＣＯ、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を表す。
  24. Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれがＣＨ２である、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｘ、ＹおよびＺの１つがＮＨまたはＯである、請求項２３に記載の化合物。
  26. ｎが０または１である、請求項１２～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ４が、存在する場合、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルからなる群より選択される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. ＲａがＨである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ１が窒素含有ヘテロアリーレンである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ１が５員の窒素含有ヘテロアリーレンである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ１がイミダゾレンである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. －Ｒ１－Ｒ１ａが
    Figure 2023082149000640
     を表す、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ１ａがＨである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ１ａが、置換されていてもよいフェニルである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ１ａが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（プロリノール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（シクロアルキル）アルキル）または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）の１つまたは複数の出現により置換されたフェニルである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ１ａが、アルコキシの２つ以上の出現により置換されたフェニルである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ１ａが３，４，５－トリメトキシフェニルである、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｒ１ａが置換フェニルであり、フェニル上の２つの隣接する置換基が介在原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｒ１ａが、キノリンなどの、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｊが、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよいアリールである、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｊが－ＮＲ２Ｒ３である、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ２とＲ３が一緒になって、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項４１に記載の化合物。
  43. Ｒ２とＲ３が一緒になって、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよいピロリジン環を形成する、請求項４２に記載の化合物。
  44. Ｒ２ａが、出現ごとに独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールまたはアリールを表す、請求項４０～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ２ａが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す、請求項４０～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ２ａがヒドロキシアルキルである、請求項４０～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  47. 以下の表の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023082149000641
    Figure 2023082149000642
    Figure 2023082149000643
    Figure 2023082149000644
  48. 以下の表の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023082149000645
    Figure 2023082149000646
    Figure 2023082149000647
    Figure 2023082149000648
    Figure 2023082149000649
  49. 以下の表の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023082149000650
    Figure 2023082149000651
    Figure 2023082149000652
    Figure 2023082149000653
    Figure 2023082149000654
  50. 以下の表の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023082149000655
    Figure 2023082149000656
    Figure 2023082149000657
    Figure 2023082149000658
    Figure 2023082149000659
  51. 以下の表の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023082149000660
    Figure 2023082149000661
    Figure 2023082149000662
    Figure 2023082149000663
  52. 以下の表の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023082149000664
    Figure 2023082149000665
    Figure 2023082149000666
    Figure 2023082149000667
  53. 以下の表の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023082149000668
    Figure 2023082149000669
    Figure 2023082149000670
    Figure 2023082149000671
    Figure 2023082149000672
  54. 以下の表の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023082149000673
    Figure 2023082149000674
    Figure 2023082149000675
  55. 以下の表の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023082149000676
    Figure 2023082149000677
    Figure 2023082149000678
    Figure 2023082149000679
  56. 以下の表の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023082149000680
    Figure 2023082149000681
    Figure 2023082149000682
    Figure 2023082149000683
    Figure 2023082149000684
  57. 以下の表の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023082149000685
    Figure 2023082149000686
    Figure 2023082149000687
    Figure 2023082149000688
    Figure 2023082149000689
    Figure 2023082149000690
    Figure 2023082149000691
    Figure 2023082149000692
  58. 式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）により表される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023082149000693
     式中、
    Ａは、縮合された置換されていてもよい芳香環、複素芳香環、部分不飽和シクロアルキル環または部分不飽和ヘテロシクロアルキル環であり、
    ＷはＣまたはＮであり、
    ＢはＣＨまたはＮであり、
    ＤはＣＨまたはＮであり、
    ただし、ＢがＣＨの場合、ＤはＮであり、またはＤがＣＨの場合、ＢはＮである、
    ＲａはＨまたはアルキルを表し、
    Ｒ１はヘテロアリーレンを表し、
    Ｒ１ａは、Ｈ、あるいは置換されていてもよい－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
    Ｊは、Ｈ、ハロ、－ＯＲ２、－ＮＲ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよく、
    Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキルまたはヒドロキシアルキルを表し、
    Ｒ３はＨまたはアルキルを表し、
    あるいはＲ２とＲ３が一緒になって、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ２ａは、出現ごとに独立して、ハロ、ヒドロキシル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、オキソ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５）、あるいは置換されていてもよいアルキル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシまたは－Ｎ（アルキル）２を表し、
    あるいはＲ２ａの任意の２つのジェミナル(geminal)またはビシナルな出現が一緒になって、スピロまたは縮合シクロアルキル環を形成してもよく、
    Ｒ５は、出現ごとに独立して、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表し、
    ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキルまたはヒドロキシアルキルを表す。
  59. 式（ＩＩＩａ）または式（ＩＶａ）によって表される、請求項５８に記載の化合物：
    Figure 2023082149000694
     式中、原子価が許容するように、Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶは、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳＯ２を表し、ここで、ＣＨ、ＣＨ２またはＮＨ基の水素はいずれもＲ４の出現によって置き換えることができ、
    Ｒ４は、出現ごとに独立して、ハロ、シアノ、あるいは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アミノシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５を表し、
    ｍは、原子価が許容するように、０～４の整数である。
  60. 式（ＩＩＩｂ）または（ＩＶｂ）によって表される、請求項５９に記載の化合物：
    Figure 2023082149000695
     式中、
    ＱはＣＨまたはＮを表し、
    ＶはＣＨまたはＮを表す。
  61. 式（ＩＩＩｃ）または（ＩＶｃ）によって表される、請求項５９に記載の化合物。
    Figure 2023082149000696
  62. 式（ＩＩＩｄ）または（ＩＶｄ）によって表される、請求項５９に記載の化合物：
    Figure 2023082149000697
     式中、
    ＴはＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳＯ２を表し、
    ＵはＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳＯ２を表す。
  63. 式（ＩＩＩｅ）または（ＩＶｅ）によって表される、請求項５９に記載の化合物。
    Figure 2023082149000698
  64. ＱがＮであり、かつＶがＣＨである、請求項６０に記載の化合物。
  65. ＱがＣＨであり、かつＶがＮである、請求項に６０に記載の化合物。
  66. ＴがＮＨであり、かつＵがＣＨ２である、請求項６２に記載の化合物。
  67. ＴがＣＨ２であり、かつＵがＮＨである、請求項６２に記載の化合物。
  68. ｍが０または１である、請求項５９～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  69. 式（ＩＩＩｊ）または式（ＩＶｊ）によって表される、請求項５８に記載の化合物：
    Figure 2023082149000699
     式中、
    ＷはＣまたはＮであり、
    原子価が許容するように、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を表し、ここで、ＣＨ、ＣＨ２またはＮＨ基の水素はいずれもＲ４の出現によって置き換えることができ、
    Ｒ４は、出現ごとに独立して、ハロ、シアノ、あるいは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アミノシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５を表し、
    ｎは、原子価が許容するように、０～４の整数である。
  70. 式（ＩＩＩｋ）または（ＩＶｋ）によって表される、請求項６９に記載の化合物：
    Figure 2023082149000700
     式中、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を表す。
  71. 式（ＩＩＩｋ’）または（ＩＶｋ’）によって表される、請求項７０に記載の化合物。
    Figure 2023082149000701
  72. 式（ＩＩＩｋ”）または（ＩＶｋ”）によって表される、請求項７０に記載の化合物：
    Figure 2023082149000702
     式中、ＸとＺの少なくとも１つは、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳからなる群より選択される。
  73. ＸおよびＺの一方が、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群より選択され、ＸおよびＺのもう一方がＣＨである、請求項７２に記載の化合物。
  74. Ｘが、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群より選択される、請求項７２または７３に記載の化合物。
  75. Ｚが、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群より選択される、請求項７２または７３に記載の化合物。
  76. ＸおよびＺのそれぞれが、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳからなる群より選択される、請求項７２に記載の化合物。
  77. ＸおよびＺの一方がＮであり、かつＸおよびＺのもう一方がＮＨである、請求項７６に記載の化合物。
  78. 式（ＩＩＩｎ）または（ＩＶｎ）によって表される、請求項７０に記載の化合物：
    Figure 2023082149000703
     式中、ＹおよびＺのそれぞれは、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳからなる群より選択される。
  79. ＹがＮであり、かつＺがＮＨである、請求項７８に記載の化合物。
  80. 式（ＩＩＩｍ）または（ＩＶｍ）によって表される、請求項６９に記載の化合物：
    Figure 2023082149000704
     式中、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＣＯ、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を表す。
  81. Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれがＣＨ２である、請求項８０に記載の化合物。
  82. Ｘ、ＹおよびＺの１つがＮＨまたはＯである、請求項８０に記載の化合物。
  83. ｎが０または１である、請求項６９～８２のいずれか一項に記載の化合物。
  84. Ｒ４が、存在する場合、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルからなる群より選択される、請求項５８～８３のいずれか一項に記載の化合物。
  85. ＲａがＨである、請求項５８～８４のいずれか一項に記載の化合物。
  86. Ｒ１が窒素含有ヘテロアリーレンである、請求項５８～８５のいずれか一項に記載の化合物。
  87. Ｒ１が５員の窒素含有ヘテロアリーレンである、請求項５８～８６のいずれか一項に記載の化合物。
  88. Ｒ１がイミダゾレンである、請求項５８～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  89. －Ｒ１－Ｒ１ａが
    Figure 2023082149000705
     を表す、請求項５８～８８のいずれか一項に記載の化合物。
  90. Ｒ１ａがＨである、請求項５８～８９のいずれか一項に記載の化合物。
  91. Ｒ１ａが、置換されていてもよいフェニルである、請求項５８～８９のいずれか一項に記載の化合物。
  92. Ｒ１ａが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（プロリノール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（シクロアルキル）アルキル）または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）の１つ以上の出現により置換されたフェニルである、請求項５８～８９のいずれか一項に記載の化合物。
  93. Ｒ１ａが、アルコキシの２つ以上の出現により置換されたフェニルである、請求項５８～８９のいずれか一項に記載の化合物。
  94. Ｒ１ａが３，４，５－トリメトキシフェニルである、請求項９３に記載の化合物。
  95. Ｒ１ａが置換フェニルであり、フェニル上の２つの隣接する置換基が介在原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項５８～８９のいずれか一項に記載の化合物。
  96. Ｒ１ａが、キノリンなどの、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項５８～８９のいずれか一項に記載の化合物。
  97. Ｊが、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよいアリールである、請求項５８～９６のいずれか一項に記載の化合物。
  98. Ｊが－ＮＲ２Ｒ３である、請求項５８～９６のいずれか一項に記載の化合物。
  99. Ｒ２とＲ３が一緒になって、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項９８に記載の化合物。
  100. Ｒ２とＲ３が一緒になって、１つ以上のＲ２ａの出現により置換されていてもよいピロリジン環を形成する、請求項９９に記載の化合物。
  101. Ｒ２ａが、出現ごとに独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールまたはアリールを表す、請求項９７～１００のいずれか一項に記載の化合物。
  102. Ｒ２ａが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項９７～１０１のいずれか一項に記載の化合物。
  103. Ｒ２ａがヒドロキシアルキルである、請求項９７～１０１のいずれか一項に記載の化合物。
  104. 以下の表の化合物から選択される、請求項５８に記載の化合物。
    Figure 2023082149000706
  105. 以下の表の化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023082149000707
  106. 請求項１～１０５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  107. ＡＬＫ２キナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～１０５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  108. 進行性骨化性線維異形成症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１～１０５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  109. がんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１～１０５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法
  110. がんが神経膠腫である、請求項１０９に記載の方法。
  111. 神経膠腫が、びまん性内在性橋膠腫である、請求項１１０に記載の方法。
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