JP2022530063A - 抗体製剤 - Google Patents

Abstract

ヒト被験体におけるアトピー性皮膚炎の症状は、薬学的に許容される担体と、ＩＬ－１αに選択的に結合する治療有効量の薬剤とを含有する医薬組成物を被験体に投与することによって低減される。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１９年４月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／８３７，９４２号の優先権を主張する。

（連邦支援調査に関する記述）
該当なし。

（発明の分野）
本発明は一般に、医学、皮膚科、及び免疫学の分野に関する。より具体的には、本発明は、アトピー性皮膚炎の様々な症状を治療するためにインターロイキン－１α（ＩＬ－１α）に特異的に結合する抗体（Ａｂｓ）の使用に関する。

湿疹としても知られるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、西部の工業的社会における集団の２０％程度に影響を及ぼす炎症性皮膚疾患である。ＡＤの慢性湿疹、特に関連する掻痒は、罹患率の重大な原因となり得、及び生活の質に影響を与え得る。疾患の病因は複雑であるが、最終的には、皮膚の保護バリア機能を破壊する病理学的炎症プロセスに収束する。

ＩＬ－１αに特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、ＡＤの症状を治療するのに有用であることが発見された。

したがって、本明細書では、ヒト被験体におけるＡＤの１つ以上の症状を低減する方法が開示される。これらの方法は、薬学的に許容される担体と、被験体におけるＡＤの症状を低減するのに有効なＩＬ－１αに選択的に結合する薬剤の量を含有する医薬組成物を被験体に投与する工程を含むことができる。薬剤は、モノクローナル抗体（例えば、ＩｇＧ１アイソタイプの）などの抗ＩＬ－１α抗体、ベルメキマブ（ＭＡＢｐ１）の相補性決定領域、又はベルメキマブ（ＭＡＢｐ１）を含むモノクローナル抗体であり得る。医薬組成物は、皮下、静脈内、筋肉内、又は皮内に注射することによって被験体に投与することができる。この方法では、用量は、少なくとも５０ｍｇ（例えば、少なくとも５０、７５、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００又は８００ｍｇ）であり得る。好ましくは、少なくとも２００ｍｇ（例えば、２００、３００、４００、５００、６００、７００又は８００ｍｇ）ベルメキマブは、少なくとも２週間（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、５０週間）、又はＡＤの症状が低減若しくは排除されるまで、皮下注射によって少なくとも１週間（例えば、週１、２、３回）投与される。

粘性の高いｍＡｂ濃度は、有意に改善された（線形よりも多い）ｍＡｂ生物学的利用能を提供したことも発見された。したがって、本明細書では、医薬組成物１ｍＬ当たり約１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００個以上のｍＡｂを含有するｍＡｂ製剤及び２５℃で少なくとも約２０ｃＰ（センチポアズ）（例えば、２５℃で少なくとも１９、２０、２１、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０ｃＰ）の粘度を有するｍＡｂ製剤が本明細書に記載される。また、本明細書では、約２００ｍｇ／ｍＬ以上の濃度のｍＡｂを含有する医薬組成物と、２５℃において少なくとも約２０ｃＰの粘度を有するｍＡｂを含有する医薬組成物と、約２００ｍｇ／ｍＬ以上の濃度のｍＡｂと、２５℃で少なくとも約２０ｃＰの粘度のｍＡｂを含有する医薬組成物も本明細書に記載される。更に本明細書に記載されるのは、１ｍＬ当たりｍＡｂの濃度を約１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００以上に増加させることによって、及び／又は２５℃で少なくとも約２０ｃＰ（センチポアズ）（例えば、２５℃で少なくとも１９、２０、２１、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０ｃＰ）までｍＡｂ含有医薬組成物の粘度を増加させることによって、ｍＡｂの生物学的利用能を増加させる方法である。

特に定義されない限り、本明細書で使用されている全ての技術的用語は、本発明が属する分野の当業者に共通に理解されるものと同じ意味を有している。一般的に理解される生物学的用語の定義は、Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：Ｃｌａｓｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ、第５版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１、及びＬｅｗｉｎ、Ｇｅｎｅｓ Ｖ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４に見出すことができる。一般に理解される医学用語の定義は、ＳｔｅｄｍａｎのＭｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、第２７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００に見出すことができる。

本明細書で使用するとき、「抗体」又は「Ａｂ」は、免疫グロブリン（Ｉｇ）、同一若しくは異種のＩｇｓの溶液、又はＩｇｓの混合物である。「Ａｂ」はまた、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、及びＦ（ａｂ’）_２フラグメントなどのフラグメント及び遺伝子改変型のＩｇｓ、並びにｓｃＦｖ’ｓ、ヘテロ複合体Ａｂ、並びに抗原特異性を付与するためにＩｇ由来のＣＤＲを用いる類似の人工分子を指すことができる。「モノクローナル抗体」又は「ｍＡｂ」は、特定の抗原の特定のエピトープと免疫反応することができる抗原結合部位の１つの種のみを含有する、１つのクローンＢ細胞株又はＡｂ分子の集団によって発現されるＡｂである。「ポリクローナルＡｂ」は、異種Ａｂの混合物である。典型的には、ポリクローナルＡｂは、抗原の異なるエピトープと免疫作用する異なるＡｂの少なくとも一部と特定の抗原に結合する無数の異なるＡｂ分子を含む。本明細書で使用するとき、ポリクローナルＡｂは、２つ以上のｍＡｂの混合物であり得る。

Ａｂの「抗原結合部分」は、ＡｂのＦａｂ部分の可変領域内に含まれ、Ａｂに対する抗原特異性を付与するＡｂの部分である（すなわち、典型的には、Ａｂの重鎖及び軽鎖のＣＤＲによって形成される三次元ポケット）である。「Ｆａｂ部分」又は「Ｆａｂ領域」は、そのＩｇの抗原結合部分を含有するパパイン消化されたＩｇのタンパク質分解フラグメントである。「非Ｆａｂ部分」は、Ｆａｂ部分内にないＡｂの部分、例えば、「Ｆｃ部分」又は「Ｆｃ領域」である。Ａｂの「定常領域」は、可変領域の外側のＡｂの部分である。一般的に、定常領域内に包含されるのは、免疫応答を促進する他の免疫系構成成分の結合に関与するＡｂの部分であるＡｂの「エフェクター部分」である。したがって、例えば、補体成分又はＦｃ受容体に結合するＡｂ上の部位（その抗原結合部分を介さない）は、そのＡｂのエフェクター部分である。

Ａｂなどのタンパク質分子を指す場合、「精製」は、そのような分子を自然に伴う成分から分離されることを意味する。典型的には、Ａｂ又はタンパク質は、非Ａｂタンパク質又は天然に結合している他の天然に生じる有機分子を含まない、少なくとも約１０重量％（例えば、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．９％、及び１００％）であるときに精製される。純度は、任意の適切な方法、例えば、カラムクロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、又はＨＰＬＣ分析によって測定することができる。天然に生じる細胞型以外の細胞型で産生される化学的に合成されたタンパク質又は他の組換えタンパク質は、「精製される」。

「結合する」、「結合する」、又は「反応する」とは、１分子がサンプル中の特定の第２分子を認識及び接着するが、サンプル中の他の分子を実質的に認識又は接着しないことを意味する。一般に、別の分子に「特異的に結合する」Ａｂは、その他の分子に対して約１０^５、１０^６、１０^７、１０^８、１０^９、１０^１０、１０^１１又は１０^１２リットル／モルを超えるＫ_ｄを有する。第１分子を「選択的に結合する」Ａｂは、第１のエピトープにおいて第１の分子に特異的に結合するが、第１のエピトープを有さない他の分子に特異的に結合しない。例えば、ＩＬ－１αに選択的に結合するＡｂは、ＩＬ－１α上のエピトープに特異的に結合するが、ＩＬ－１β（エピトープを有さない）に特異的に結合しない。

「治療的に有効な量」は、治療された動物又はヒトにおいて医学的に望ましい効果を生み出すことができる量である（例えば、疾患又は疾患の症状の改善又は予防）。

本明細書で使用するとき、「約」は、＋／－２０パーセントを意味する。

本明細書に記載されているものと同様又は同等の方法及び材料を、本発明を実施又は試験するために使用することが可能であるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で引用した全ての用途及び刊行物は、それらの全ての内容を参照によって本明細書に組み込まれる。不一致である場合、定義を含め本明細書が適用される。加えて、以下で論じる特定の実施形態は、単に例示的なものであり、限定を意図したものではない。

以下の実施例の項に記載される臨床研究の治療プロトコルの概要を示すフローチャートである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究に参加した研究集団のベースライン特性を示すグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究において観察される有害事象を列挙するグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究の研究カレンダーである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究において観察されるＥＡＳＩスコアの平均改善を示すグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究におけるＥＡＳＩ－７５を達成する被験体の割合を示すグラフである。 以下の実施例の項に記載の臨床研究において観察されたＥＡＳＩ－７５スコアを達成する被験体の割合と、デュピルマブについて公開されたデータとを比較するグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究において観察されたＳＣＯＲＡＤの平均改善を示すグラフである。 ２００ｍｇ群と４００ｍｇ群との間の、以下の実施例の項に記載の臨床研究において観察されたＳＣＯＲＡＤの平均改善を比較するグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究において観察されたＳＣＯＲＡＤの改善割合とデュピルマブについて公開されたデータとを比較するグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究において観察されたＧＩＳＳの平均改善を示すグラフである。 以下の実施例の項に記載の臨床研究において観察されたＧＩＳＳの割合改善とデュピルマブについて公開されたデータとを比較するグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究におけるＩＧＡの少なくとも２点低減を達成する被験体の割合を示すグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究において、ＩＧＡにおける少なくとも４点低減及び０又は１の最終的なＩＧＡスコアを達成する被験体の割合と、デュピルマブについて公開されたデータとを比較するグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究において観察されるＤＬＱＩスコアの平均改善を示すグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究における被験体のＤＬＱＩの平均点低減と、デュピルマブについて公開されたデータとを比較するグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究において観察されたＰＯＥＭスコアの平均改善を示すグラフである。 ２００ｍｇ群と４００ｍｇ群との間の、以下の実施例の項に記載の臨床研究において４週間で観察されたＰＯＥＭスコアの平均改善を比較するグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究における被験体に対するＰＯＥＭスコアの平均点低減を示すグラフである。 以下の実施例の項に記載されている臨床研究における被験体のＰＯＥＭスコアの平均点低減と、デュピルマブについて公表されたデータとを比較するグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究において観察される不安及びうつ病に対するＨＡＤＳスコアの平均改善を示すグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究における被験体のＨＡＤＳうつ病スコアの平均点低減を示すグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究における被験体のＨＡＤＳ組み合わせスコアの平均点低減を示すグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究における被験体に対するＨＡＤＳ組み合わせスコアの平均点低減と、デュピルマブについて公開されたデータとを比較するグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究において観察されたＮＲＳ最悪掻痒スコアにおける少なくとも４点低減を達成する被験体の割合を示すグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究において観察されるＮＲＳ全体にわたる掻痒スコアの少なくとも４点低減を達成する被験体の割合を示すグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究において観察された４週のＮＲＳ最悪掻痒スコアにおける少なくとも４点低減を達成する被験体の割合と、デュピルマブについて公表されたデータとを比較するグラフである。 以下の実施例の項に記載される臨床研究において観察されるＮＲＳ疼痛スコアにおける少なくとも４点低減を達成する被験体の割合を示すグラフである。

被験体におけるＡＤの症状を低減するための組成物及び方法が本明細書に記載される。以下に記載される好ましい実施形態は、これらの組成物及び方法の適応を示す。それにもかかわらず、これらの実施形態の説明から、本発明の他の態様は、以下に提供される説明に基づいて作製及び／又は実施することができる。

一般的な方法
従来の免疫学的及び分子生物学的技術を含む方法は、本明細書に記載される。免疫学的方法（例えば、抗原Ａｂ複合体の検出及び局在化のアッセイ、免疫沈降、免疫ブロットなど）は、当該技術分野において一般的に知られており、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの方法論論文に記載されている。分子生物学の技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ ｅｄ．，ｖｏｌ．１－３，Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，２００１；及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ及びＷｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの論文に記載されている。Ａｂ法は、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｂｓ，Ｄｕｂｅｌ，Ｓ．，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００７に記載されている。医療治療の一般的な方法は、ＭｃＰｈｅｅ及びＰａｐａｄａｋｉｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ２０１０，第４９版，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ，２０１０；及びＦａｕｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第１７版，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，２００８に記載されている。皮膚科学における方法は、Ｊａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｄｒｅｗｓ’Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ－Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｎｓｕｌｔ，第１１版，Ｓａｕｎｄｅｒｓ，２０１１；及びＢｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｒｏｏｋ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，第８版，Ｗｉｌｅｙ－Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，２０１０に記載されている。

治療
本明細書に記載される組成物及び方法は、ＡＤ（例えば、紅斑、擦りむき、丘疹形成、浸潤、苔蘚化、掻痒、疼痛、滲出、痂皮形成、腫脹、出血、擦傷、剥離、及び睡眠損失）の症状を治療するのに有用である。ＡＤの成功した治療は、当該技術分野において既知の確立されたアッセイに従って評価することができる。これらには、身体の４つの解剖学的部位における、紅斑、擦りむき、浸潤、及び苔蘚化に対するＡＤの重症度及び程度を評価するために使用される湿疹領域及び重症度指数スコア（ＥＡＳＩ）、紅斑及び丘疹形成／浸潤の程度をランク付けすることによって、疾患重症度及び５点スケールを使用して臨床応答を評価するために使用される、治験者の全地球評価（ＩＧＡ）：０＝クリア、１＝ほぼクリア、２＝軽度、３＝中程度、４＝重篤、患者の掻痒及び疼痛の強度を２４時間の期間にわたって捕捉する、掻痒数値評価システム（ＮＲＳ）、臨床症状（発赤、腫脹、滲出／痂皮形成、擦傷、苔蘚化、及び乾燥）及び患者が報告した症状（掻痒、不眠）による湿疹の評価に使用されるアトピー性皮膚炎のスコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）、出血、亀裂、乾燥、剥離、掻痒、睡眠損失、及び浸出／滲出を含む疾患症状を決定するための質問票に基づいて、患者が生活転帰の尺度の質を報告した患者志向性湿疹尺度（ＰＯＥＭ）、並びに紅斑、擦りむき、苔蘚化、及び浮腫／丘疹形成のＡＤ病変を評価する全地球個人兆候スコア（ＧＩＳＳ）を含む。ＡＤの症状の低減は、患者のＥＡＳＩスコアにおける少なくとも８点の低減、患者のＩＧＡスコアにおける少なくとも１点の低減、患者のＮＲＳスコア（掻痒又は疼痛）における少なくとも２点の低減、患者のＳＣＯＲＡＤスコアにおける少なくとも１０点の低減、患者のＰＯＥＭスコアにおける少なくとも３点の低減、及び患者の総ＧＩＳＳスコアにおける少なくとも２点の低減を含む。

哺乳類の被験体は、ヒト含むＡＤを患う任意のものであってもよい。ヒト被験体は、男性、女性、成人、子供、高齢者（６５歳以上）、及び他の疾患を有するものであってもよい。特に好ましい被験体は、局所コルチコステロイド、局所カルシニューリン阻害剤、経口コルチコステロイド、デュピルマブ、ネモリズネモリズマブ、及び光線療法などの他の抗炎症剤で治療した後に、疾患が進行したか、又は反応に失敗したものである。抗ＩＬ－１α Ａｂがベルメキマブ（ＭＡＢｐ１）などの真のヒトＡｂ（例えば、ヒト被験体において自然発現される全てのＶ領域を有するもの）である場合、治療抗体の投与前にヒト抗ヒト抗体応答を開発した被験体が好ましい。

ＩＬ－１αを標的とする抗体及び他の薬剤
ＩＬ－１αに特異的に結合し、被験体におけるＡＤの特性を低減する任意の好適な種類のＡｂを、本明細書に記載の方法で使用することができる。例えば、使用される抗ＩＬ－１α Ａｂは、ｍＡｂ、ポリクローナルＡｂ、ｍＡｂの混合物、又はＡｂフラグメント、又はｓｃＦｖなどの工学的Ａｂ様分子であってもよい。ＡｂのＫａは、好ましくは、少なくとも１×１０^９Ｍ^－１以上（例えば、９×１０^１０Ｍ^－１、８×１０^１０Ｍ^－１、７×１０^１０Ｍ^－１、６×１０^１０Ｍ^－１、５×１０^１０Ｍ^－１、４×１０^１０Ｍ^－１、３×１０^１０Ｍ^－１、２×１０^１０Ｍ^－１、又は１×１０^１０Ｍ^－１より大きい）。好ましい実施形態では、Ａｂは、（ｉ）ヒトＩＬ－１αに対して非常に高い結合親和性（例えば、少なくともナノ又はピコモル）を示す抗原結合可変領域と、（ｉｉ）定常領域と、を含む完全ヒトｍＡｂである。ヒトＡｂは、好ましくはＩｇＧ１であるが、ＩｇＭ、ＩｇＡ又はＩｇＥなどの異なるアイソタイプ、又はＩｇＧ２、ＩｇＧ３若しくはＩｇＧ４などのサブクラスであってもよい。特に有用なｍＡｂの一例は、ベルメキマブ（ＭＡＢｐ１）、米国特許第８，０３４，３３７号に記載のＩＬ－１α特異的ＩｇＧ１ ｍＡｂである。他の有用なｍＡｂは、ベルメキマブの少なくとも１つの、好ましくは全てを含むもの、ＣＤＲ、ＩＬ－１αを中和するもの（例えば、ＩＬ－１αがＩＬ－１α受容体に結合するのを防ぐもの）、及びベルメキマブによるＩＬ－１へαの結合（例えば、競合リガンド－受容体相互作用アッセイによって）に対して競合するものである。

ヒトＩＬ－１αに特異的なＩｇを発現するＢリンパ球は、ヒトにおいて自然に生じるため、ｍＡｂを上昇させるための現在好ましい方法は、最初に被験体からこのようなＢリンパ球を単離し、次いでそれを不死化して、その結果、培養中に連続的に複製することができる。ヒトＩＬ－１αに特異的なＩｇを発現する多数の天然に存在するＢリンパ球を含まない被験体は、かかるＢリンパ球の数を増加させるために、１つ以上のヒトＩＬ－１α抗原で免疫化され得る。ヒトｍＡｂは、ヒトＡｂ分泌細胞（例えば、ヒト形質細胞）を不死化することによって調製される。例えば米国特許第４，６３４，６６４号を参照されたい。

例示的な方法では、１人以上の（例えば、５、１０、２５、５０、１００、１０００人以上の）ヒト被験体を、その血液中にかかるヒトＩＬ－１α特異的Ａｂの存在についてスクリーニングする。次いで、所望のＡｂを発現するこれらの被験体をＢリンパ球ドナーとして使用することができる。１つの可能な方法では、末梢血は、ヒトＩＬ－１α特異的Ａｂを発現するＢリンパ球を有するヒトドナーから得られる。次いで、このようなＢリンパ球は、例えば、細胞選別（例えば、蛍光活性化細胞選別、「ＦＡＣＳ」、又は磁気ビーズ細胞選別）により、血液サンプルから単離され、ヒトＩＬ－１α特異的Ｉｇを発現するＢリンパ球を選択する。次いで、これらの細胞は、ウイルス形質転換（例えば、ＥＢＶを使用する）によって、又は既知の技術に従ってヒト骨髄腫などの別の不死化細胞への融合によって不死化され得る。ヒトＩＬ－１αに特異的なＩｇを発現するこの集団内のＢリンパ球は、次いで、希釈法（例えば、ヒトＩＬ－１αに特異的なＩｇに対して陽性であるマイクロタイタープレートのウェル内の細胞が選択され、継代培養され、所望のクローン線が単離され得るまで繰り返される）により単離される。例えば、Ｇｏｄｉｎｇ，ＭＡｂｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．５９－１０３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６を参照されたい。ヒトＩＬ－１αに対する少なくともナノモル又はピコモル結合親和性を有するＩｇを発現するこれらのクローン細胞株が好ましい。これらのクローン細胞株によって分泌されるＭＡｂは、塩切断、サイズ排除、イオン交換分離、及び親和性クロマトグラフィーなどの従来のＩｇ精製手順によって、培養培地又は体液（例えば、腹水）から精製することができる。

不死化Ｂリンパ球は、ｍＡｂを直接産生するためにインビトロ培養物で使用され得るが、ある場合には、ｍＡｂを産生するために異種発現系を使用することが望ましい場合がある。例えば、米国特許出願第１１／７５４，８９９号に記載の方法を参照されたい。例えば、ヒトＩＬ－１αに特異的なｍＡｂをコードする遺伝子は、クローン化され、異種宿主細胞（例えば、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、骨髄腫細胞、及び大腸菌細胞）で発現するための発現ベクター（例えば、プラスミド系発現ベクター）に導入され得る。Ｉｇｓは、Ｈ_２Ｌ_２構成における重鎖（Ｈ）及び軽鎖（Ｌ）鎖を含むため、それぞれをコードする遺伝子は、別々に単離され、異なるベクターで発現されてもよい。

概して、被験体が抗Ａｂ応答を示す可能性がより高いことに起因することはより好ましくないが、異なる動物種（例えば、ヒトＩｇの定常領域に融合したマウスＩｇの可変領域）に由来する異なる部分を有する抗原結合分子であるキメラｍＡｂ（例えば、「ヒト化」ｍＡｂ）が、本明細書に記載される方法で使用され得る。このようなキメラＡｂは、当該技術分野において既知の方法によって調製することができる。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１，１９８４、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１２：６０４（１９８４）、Ｔａｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１４：４５２（１９８４）を参照されたい。同様に、Ａｂｓは、当該技術分野において既知の方法によってヒト化され得る。例えば、所望の結合特異性を有するｍＡｂは、様々なベンダーによって、又は米国特許第５，６９３，７６２；５，５３０，１０１又は５，５８５，０８９号に記載されているようにヒト化することができる。

本明細書に記載されるｍＡｂは、親和性が成熟され得、ＶＨ及びＶＬドメインシャッフル（Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１０：７７９－７８３，１９９２）、超可変領域（ＨＶＲ）及び／又はフレームワーク残基のランダム変異誘発（Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１：３８０９－３８１３，１９９４；Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ１６９：１４７－１５５，１９９５；Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４－２００４，１９９５；Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０－９，１９９５；及びＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９－８９６，１９９２）などの既知の方法によって、それらの結合特異性を強化するか、又は他の方法で改変することができる。Ａｂのアミノ酸配列変異体は、Ａｂをコードするヌクレオチド配列に適切な変化を導入することによって調製することができる。加えて、特定の発現系（例えば、所与の発現系のイントロン排除及び／又はコドン最適化）におけるｍＡｂの産生を増強するために（例えば、ｍＡｂのアミノ酸配列を変更することなく）ｍＡｂをコードする核酸配列の修飾を改変することができる。本明細書に記載されるｍＡｂはまた、別のタンパク質（例えば、別のｍＡｂ）又は非タンパク質分子と結合することによって修飾され得る。例えば、ｍＡｂは、ポリエチレングリコール又はカーボンナノチューブなどの水溶性ポリマーにコンジュゲートされてもよい（例えば、Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００－１１６０５、２００５を参照されたい）。米国特許出願第１１／７５４，８９９号を参照されたい。

好ましくは、ヒトＩＬ－１α特異的ｍＡｂの高い力価が、最小限の副作用を有する被験体に投与され得ることを確実にするために、ｍＡｂ組成物は、少なくとも０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．９重量％以上の純度（任意の賦形剤を除く）であるべきである。ｍＡｂ組成物は、単一のタイプのｍＡｂ（すなわち、単一のクローンＢリンパ球株から産生されたもの）のみを含んでもよく、又は２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上）の異なる種類のｍＡｂの混合物を含んでもよい。

上記のＩＬ－１α特異的Ａｂｓは、本明細書に記載の方法で使用するのに好ましいが、場合によっては、ＩＬ－１αを特異的に標的とする他の薬剤が、その投与が特性ＡＤの改善をもたらす限り使用され得る。ＡＤを治療する際のこの作用機序に基づいて、ベルメキマブは、ＩＬ－１受容体（ＩＬ－１Ｒ１）との相互作用を防止することによってＩＬ－１αの作用を遮断することが示されているため、ＩＬ－１αをＩＬ－１Ｒ１と相互作用することも遮断する他のＡｂｓ又は非Ａｂｓ剤の症状を低減することもできる（例えば、ＩＬ－１αがＩＬ－１Ｒ１と相互作用するのを遮断する他の抗ＩＬ－１ａ抗体又は抗ＩＬ－１Ｒ１抗体）。これらのＡｂｓは、上記の方法に従って作製することができる。非Ａｂ剤は、ＩＬ－１αをＩＬ－１Ｒ１と相互作用するのを遮断する抗ＩＬ－１α Ａｂの産生を引き起こすワクチン、ＩＬ－１αと結合し、及びＩＬ－１αがＩＬ－１Ｒ１と相互作用するのを遮断するタンパク質又はペプチド、ＩＬ－１αを特異的に標的とし、ＩＬ－１αがＩＬ－１Ｒ１相互作用するのを遮断する小さな有機分子を含んでもよい。ＩＬ－１βを特異的に標的とする他の薬剤に特異的に結合しないものが好ましい。特定の薬剤が、被験体中のＡＤの１つ以上の症状を治療することができるかどうかは、以下の実施例の項に記載される方法及び当該技術分野において既知のものによって決定することができる。

医薬組成物及び方法
抗ＩＬ－１α Ａｂ組成物（及びＩＬ－１αを特異的に標的とする他の薬剤）は、薬学的に許容される担体（例えば、無菌生理食塩水）中の動物又はヒトに投与されてもよく、これは、投与及び標準的な薬学的実施のモード及び経路に基づいて選択される。薬学的に許容される担体のリスト、並びに医薬製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、この分野における標準的なテキスト、及びＵＳＰ／ＮＦに見出すことができる。組成物に他の物質を添加して、組成物を安定化及び／又は保存するために、及び／又は被験体への投与を容易にするために、他の段階が取られてもよい。

例えば、Ａｂ組成物は凍結乾燥されてもよい（Ｄｒａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．１８１：３７，１９９５；及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９０／０１３８３号を参照）、ナトリウムイオン及び塩化物イオンを含む溶液に溶解させ、アルブミン、グルコース、マルトース、スクロース、ソルビトール、ポリエチレングリコール、及びグリシンなどの１つ以上の安定化剤を含む溶液中に溶解させ、（例えば、０．４５及び／又は０．２ミクロンフィルタを使用して）濾過し、β－プロピオラクトンと接触させ、及び／又は殺菌剤（例えば、洗剤、有機溶媒、並びに洗剤と有機溶媒との混合物）を含む溶液に溶解させる。

Ａｂ組成物は、任意の好適な技術によって動物又はヒトに投与されてもよい。典型的には、このような投与は、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、又は腹腔内導入）である。組成物はまた、例えば局所適用によって標的部位（例えば、皮膚）に直接投与されてもよい。例えば、組成物を含浸させたデバイスからのリポソーム送達又は拡散などの送達の他の方法は、当該技術分野において既知である。組成物は、単一のボーラス、複数回の注射、又は連続注射によって（例えば、静脈内又は腹腔透析によって）投与されてもよい。

治療有効量は、治療された動物又はヒトにおいて医学的に望ましい結果を生成することが可能な量である。有効量の抗ＩＬ－１α Ａｂ組成物は、ＡＤの１つ以上の症状の改善によって測定される患者における臨床的有効性を示す量である。医療技術分野において周知であるように、任意の１つの動物又はヒトに対する投与量は、被験体のサイズ、身体表面積、年齢、投与される特定の組成物、性別、投与の時間及び経路、全般的な健康、及び同時投与される他の薬物を含む多くの因子に依存する。好ましい用量は、約３～２０（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１又は２２）ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。場合によっては、単回用量は、ＡＤの症状を解消するのに有効であり得る。他の場合では、投与は、繰り返し、例えば、半週、週、隔週、三週、半月、３週間に１回、月、隔月、又は必要に応じて（ＡＤ再発の症状が再発した場合、又は解消したら、ＡＤ症状の再発を防止する）行われ得る。

本明細書に記載のｍＡｂ並びに他のｍＡｂは、医薬組成物のｍＬ当たり約１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００以上のｍＡｂを含むことができ、及び／又は２５℃で少なくとも約２０ｃＰ（センチポアズ）（例えば、２５℃で少なくとも１９、２０、２１、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０ｃＰ）の粘度を有する液体組成物として配合することができる。このような抗体の等電点（ｐＩ）は、約６、６．５．、７、７．５、８、８．５、９、９．５又は１０（例えば、画像化された毛管等電点電気泳動によって決定される）であり得る。他のｍＡｂの例としては、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、βＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－２２、ＩＬ－３１、ＩＬ－３３、ＩＦＮ－γ、及びＧＭ－ＣＳＦを標的とするものが挙げられる。他のｍＡｂとしては、非限定的に、Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ、Ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ、Ａｂａｇｏｖｏｍａｂ、Ａｂｃｉｘｉｍａｂ、Ａｃｔｏｘｕｍａｂ、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ、Ａｆｅｌｉｍｏｍａｂ、Ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ、Ａｌａｃｉｚｕｍａｂ、Ａｌａｃｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ、ＡＬＤ５１８、Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ、Ａｌｉｒｏｃｕｍａｂ、Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ、Ａｌｔｕｍｏｍａｂ、Ａｍａｔｕｘｉｍａｂ、Ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ、Ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ、Ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ、Ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ、Ａｌｔｉｎｕｍａｂ、Ａｔｌｉｚｕｍａｂ、Ａｔｏｒｏｌｉｍｉｕｍａｂ、ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ、Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ、Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ、Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ、Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ、Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｂｅｓｉｌｅｓｏｍａｂ、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｂｅｚｌｏｔｏｘｕｍａｂ、Ｂｉｃｉｒｏｍａｂ、Ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ、Ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ、Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ、Ｂｌｏｓｏｚｕｍａｂ、Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ、Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ、Ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ、Ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ、Ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ、Ｃａｐｌａｃｉｚｕｍａｂ、Ｃａｐｒｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ、Ｃａｒｌｕｍａｂ、Ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ、ＣＣ４９、Ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ ｂｏｇａｔｏｘ、Ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ、Ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ、Ｃｌｅｎｏｌｉｘｉｍａｂ、Ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ、Ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ、Ｃｒｅｎｅｚｕｍａｂ、ＣＲ６２６１、Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ、Ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ、Ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ、Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ、Ｄｅｔｕｍｏｍａｂ、Ｄｏｒｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ、Ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ、Ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ、Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ、Ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ、Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｄｏｂａｃｏｍａｂ、Ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ、Ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｆｕｎｇｕｍａｂ、Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ、Ｅｎａｖａｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｎｌｉｍｏｍａｂ ｐｅｇｏｌ、Ｅｎｏｋｉｚｕｍａｂ、Ｅｎｏｋｉｚｕｍａｂ、Ｅｎｏｔｉｃｕｍａｂ、Ｅｎｏｔｉｃｕｍａｂ、Ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ ｃｉｔｕｘｅｔａｎ、Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ、Ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ、Ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｘｂｉｖｉｒｕｍａｂ、Ｅｘｂｉｖｉｒｕｍａｂ、Ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ、Ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ、Ｆａｒｌｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｆａｓｉｎｕｍａｂ、ＦＢＴＡ０５、Ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ、Ｆｅｚａｋｉｎｕｍａｂ、Ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ、Ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ、Ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｆｏｒａｌｕｍａｂ、Ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ、Ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｆｕｌｒａｎｕｍａｂ、Ｆｕｔｕｘｉｍａｂ、Ｇａｌｉｘｉｍａｂ、Ｇａｎｉｔｕｍａｂ、Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ、Ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ、Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ、Ｇｅｖｏｋｉｚｕｍａｂ、Ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ、Ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｇｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ、ＧＳ６６２４、Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ、Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ、Ｉｃｒｕｃｕｍａｂ、Ｉｇｏｖｏｍａｂ、Ｉｍｃｉｒｏｍａｂ、Ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ、Ｉｎｃｌａｃｕｍａｂ、Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ、Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ、Ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ、Ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ、Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ、Ｉｔｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ、Ｋｅｌｉｘｉｍａｂ、Ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ、Ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ、Ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ、Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ、Ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ、Ｌｉｇｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ、Ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂｓ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ、Ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ、Ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ、Ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ、Ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ、Ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ、Ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ、Ｍｉｔｕｍｏｍａｂ、Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ、Ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ、Ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ、Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ－ＣＤ３、Ｎａｃｏｌｏｍａｂ ｔａｆｅｎａｔｏｘ、Ｎａｍｉｌｕｍａｂ、Ｎａｐｔｕｍｏｍａｂ ｅｓｔａｆｅｎａｔｏｘ、Ｎａｒｎａｔｕｍａｂ、Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ、Ｎｅｂａｃｕｍａｂ、Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｎｅｒｅｌｉｍｏｍａｂ、Ｎｅｓｖａｃｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ ｍｅｒｐｅｎｔａｎ、Ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ、Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ、Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ、Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ、Ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ、Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ、Ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ、Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ、Ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ、Ｏｒｔｉｃｕｍａｂ、Ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ、Ｏｘｅｌｕｍａｂ、Ｏｚａｎｅｚｕｍａｂ、Ｏｚｏｒａｌｉｚｕｍａｂ、Ｐａｇｉｂａｘｉｍａｂ、Ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｐａｎｏｂａｃｕｍａｂ、Ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ、Ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｐａｔｅｃｌｉｚｕｍａｂ、Ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ、Ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ、Ｐｅｒａｋｉｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、Ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ、Ｐｌａｃｕｌｕｍａｂ、Ｐｏｎｅｚｕｍａｂ、Ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ、Ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ、ＰＲＯ １４０、Ｑｕｉｌｉｚｕｍａｂ、Ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ、Ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ、Ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ、Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ、Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ、Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ、Ｒｅｇａｖｉｒｕｍａｂ、Ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ、Ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ、Ｒｏｌｅｄｕｍａｂ、Ｒｏｍｏｓｏｚｕｍａｂ、Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ、Ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ、Ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ、Ｓａｒｉｌｕｍａｂ、Ｓａｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ、Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ、Ｓｅｖｉｒｕｍａｂ、Ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ、Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ、Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ、Ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ、Ｓｉｒｕｋｕｍａｂ、Ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ、Ｓｏｌｉｔｏｍａｂ、Ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ、Ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ、Ｓｔａｍｕｌｕｍａｂ、Ｓｕｌｅｓｏｍａｂ、Ｓｕｖｉｚｕｍａｂ、Ｔａｂａｌｕｍａｂ、Ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ、Ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ、Ｔａｌｉｚｕｍａｂ、Ｔａｎｅｚｕｍａｂ、Ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ ｐａｐｔｏｘ、Ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ、Ｔｅｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ、Ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ、Ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ、Ｔｅｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ、Ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ、Ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ、Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ、ＴＧＮ１４１２、ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、Ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ、Ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ、ＴＮＸ－６５０、Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ、Ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、ＴＲＢＳ０７、Ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、Ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ、Ｔｕｖｉｒｕｍａｂ、Ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｕｒｅｌｕｍａｂ、Ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ、Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ、Ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ、Ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ、Ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ、Ｖｅｓｅｎｃｕｍａｂ、Ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ、Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ、Ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ ｍａｆｏｄｏｔｉｎ、Ｖｏｔｕｍｕｍａｂ、Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ、Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｚａｔｕｘｉｍａｂ、Ｚｉｒａｌｉｍｕｍａｂ及びＺｏｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘを含む。

実施例１－中程度～重度のアトピー性皮膚炎のための２回用量コホートにおける皮下ベルメキマブ（ＭＡＢｐ１）投与の開放ラベル研究。群Ａ（ｎ＝９）：患者は、ベルメキマブの合計４×２００ｍｇ皮下注射を受ける。投与は、往診１回目から往診４回目まで毎週行われる。グループＢ（ｎ＝２０）：患者は、ベルメキマブの合計８×４００ｍｇの皮下注射を受ける。投与は、往診１回目から往診８回目まで毎週行われる。

含める基準：
・被験体は、以下の基準の全てを満たす場合、研究に含まれる。
・患者によって提供された書面による通知
・年齢１８歳以上
・少なくとも３年にわたって存在する慢性のアトピー性皮膚炎
・疾患は、局所的薬剤に応答しないか、又は局所治療が示されていないか又は所望されない
・全ての診療所往診及び研究関連手順を進んで遵守することができる
・スクリーニング及びベースライン往診時に１６以上のＥＡＳＩスコア
・スクリーニング及びベースライン往診時に３以上のＩＧＡスコア
・スクリーニング及びベースライン往診におけるＡＤ関与の１０％体表面積（ＢＳＡ）以上
・局所用薬剤による治療に対する不適切な応答の最近の履歴（スクリーニング往診前の６ヶ月以内）が文書化され又は、それに対する局所治療は、さもなければ医学的に勧められないか、望ましくない

除外基準：
・以下のいずれかを有する被験体は、本研究から除外される。
・ベースライン往診８週間以内の治験薬による治療
・ベースライン往診前の４週間以内に以下の治療を受けた場合、又は治験者の意見において、任意の状態は、研究治療の最初の４週間の間にこのような治療を必要とする可能性がある。
・免疫抑制剤／免疫調節薬（例えば、全身性コルチコステロイド、シクロスポリン、ミコフェノレート－モフェチル、ＩＦＮ－γ、Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤、アザチオプリン、メトトレキサートなど）
・ＡＤの光線療法
・ベースライン往診前１週間以内に局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）又は局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）による治療
・スクリーニング期間中に、処方保湿剤又はセラミド、ヒアルロン酸、尿素、又はフィラグリン分解産物などの添加剤を含有する保湿剤によるスクリーニング期間中の治療の開始（患者は、スクリーニング往診前に開始された場合に、安定した用量のかかる保湿剤を使用し続けることができる）
・スクリーニング往診の４週間以内に日焼けブース／パーラーの定期的な使用（１週間当たり２回を超える往診）
・モノクローナル抗体に対する重度のアレルギー又はアナフィラキシー反応の履歴
・ベースライン前の４週間以内に、任意の生存（減衰）ワクチンの投与
・正常に治療された非転移性皮膚扁平上皮癌、基底細胞癌、又は子宮頸部の場の局所癌以外の異形成の病歴又は悪性疾患（リンパ腫及び白血病を含む）の病歴
・ベースライン往診前の２週間以内の全身性抗生物質、抗ウイルス剤、抗寄生虫、抗原虫薬、又は抗真菌剤による治療を必要とする、活性な慢性又は急性感染、又はベースライン往診前の１週間以内の表在性皮膚感染症。注：感染症が解消した後に患者を再スクリーニングしてもよい
・免疫抑制の既知の又は疑われる病歴は、感染の解消にかかわらず、侵襲性日和見感染症（例えば、結核症［ＴＢ］、ヒストプラモーシス、リステリア症、コクシジウム症、肺炎症、アスペルギロロシス）、治験者の判断に従って、異常な頻度、再発性、又は長期感染の履歴を含む、免疫抑制の既知の又は疑われた履歴
・スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染又は陽性ＨＩＶ血清学の履歴
・スクリーニング往診時にＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）又はＣ型肝炎抗体で陽性
・研究評価に干渉し得る皮膚共存症の存在
・治験者の判断において、研究における患者の参加に悪影響を及ぼす、重度の併発疾患（複数可）。例としては、短い寿命を有する患者、制御されていない糖尿病患者（９％以上のＨｂＡ１ｃ）、心臓血管状態（例えば、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ分類による病期ＩＩＩ又はＩＶ）、重度の腎状態（例えば、透析患者）、肝胆道の状態（例、チャイルドピュークラスＢ又はＣ）、神経状態（例えば、脱髄疾患）、活性主自己免疫疾患（例えば、狼瘡、炎症性腸疾患、関節リウマチなど）、他の重篤な内因性疾患、胃腸、代謝、肺、又はリンパ疾患を有する患者を含む。この基準下で除外される患者の特定の正当化は、研究文書（チャートノート、症例報告形態［ＣＲＦ］など）に記載される
・妊娠中若しくは授乳中の女性、又は研究中に妊娠又は授乳なる計画がある女性
・関連する場合、女性は、適切な出生制御を使用することを意図しない

薬物製品の説明

１つの剤形は、ｐＨ６．２－６．５の安定化等張皮下製剤緩衝液中の１００ｍｇ／ｍＬベルメキマブの滅菌液体製剤である。各２ｍＬのタイプＩホウケイ酸ガラス血清バイアル瓶は、２ｍＬの製剤を含有し、１３ｍｍのＤａｉｋｙｏ Ｆｌｕｒｏｔｅｃブチルゴムストッパで封止し、アルミニウムシールをフリップオフする。医薬品の組成は表１に示されている。

使用される他の剤形は、ｐＨ６．２－６．５の安定化等張皮下製剤緩衝液中の２００ｍｇ／ｍＬベルメキマブの滅菌液体製剤である。以下の表２を参照されたい。薬物製品は、予め充填された注射器内に包装される。使用される予め充填された注射器は、ＯＭＰＩ ＥＺーＦｉｌｌ Ｎｅｘａ、２．２５ｍＬの２７Ｇ１／２針、又は同等の代替物である。注射器のバレルは、２ｍＬの製剤を含有するＡＩＳＩ３０４ステンレス鋼薄壁針を有する透明なガラスホウケイ酸型１であり、Ｆｌｕｒｏｔｅｃコーティングを用いてＷｅｓｔ １～３ｍＬのノバキュアピストン（プランジャ）で封止される。

投与方法：Ａ群のベルメキマブの用量は、２００ｍｇ（１００ｍｇ／ｍＬ製剤の２ｍＬ）であり、Ｂ群については、皮下注射により毎週投与される４００ｍｇ（２００ｍｇ／ｍＬ製剤の２ｍＬ）である。

研究設計及び目的。

相２、オープンラベル、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者におけるベルメキマブの２回用量コホートの用量漸増研究。この研究は多施設であり、２回用量レベルからなり、２００ｍｇ週（４回）の投与量で皮下投与されたベルメキマブ、及び４００ｍｇ週（８用量）の投与量で皮下投与されるベルメキマブからなる。２００ｍｇ用量を服用した患者に５週間（６回目の往診、３５日目＋／－２）、４００ｍｇ用量を服用した患者に続いて８週間（９回目の往診、５６日目＋／－２）が続き、安全性と有効性の評価を可能にする。研究カレンダーを図４に示す。
^ａアルブミン、アルカリホスファターゼ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、重炭酸塩（ＣＯ２）カルシウム、塩化物、クレアチニン、グルコース、カリウム、ナトリウム、全ベリルビン、総タンパク質、尿素窒素を含む化学パネル。
^ｂ完全な全血（ＷＢＣ、ＨｇＢ、血小板、差動）を含む血液学的パネル。
^ｃＰＫ及びバイオマーカー分析のための採血。
^ｄ以前の７日間の患者の日誌からのデータをこの時点で記録する。
^ｅインターフェロンγ放出アッセイ。
^ｆこの往診では、高さ及び重量を使用して、ＢＭＩを算出する。

ＨＩＶ抗体、Ｃ型肝炎抗体、Ｂ型肝炎パネル（ＨＢｓＡｇ、抗ＨＢｃ、抗ＨＢｓ）、及びインターフェロンγ放出アッセイ（ＩＧＲＡ）。
▲尿分析は、ｐＨ、タンパク質、グルコース、及び血液細胞を評価する。
￡標準的な１２リードＥＣＧが実行される。ＥＣＧストリップ及び／又は報告は、ソース文書で保持される。

各ベルメキマブ注射に続いて、注射部位反応及び注射から１時間後に生体兆候（７０＋／ー１０分）の１時間モニタリングを行う。
^＋生体信号としては、血圧、パルス、酸素飽和、呼吸器速度、及び体温が挙げられる。

往診１回目の間に、患者の掻痒、疼痛及び紅斑の評価（ベルメキマブの注射前１回、注射後１回）は、２回記録されるであろう。
^＊薬物－薬物及び薬剤－疾患相互作用評価及びシグナル検出の目的のために、研究薬物の最後の投与の７日後までのスクリーニング前の３０日以内の併用薬剤を記録しなければならない。

研究終点

一次終点：安全性及び耐用性。

副次的終点：
・ベースラインから往診８回目への湿疹領域及び重症度指数スコア（ＥＡＳＩ）の変化。
身体の４つの解剖学的部位（下肢と上肢、体幹と頭）における、紅斑、擦りむき、浸潤及び苔蘚化に対する重篤度及びＡＤの程度を評価するために、ＥＡＳＩスコアを使用した。全ＥＡＳＩスコアは、０～７２点（それぞれ、疾患無しから最大重度疾患まで）の範囲である。
・治験者の全地球評価（ＩＧＡ）応答（０又は１）を往診８回目で達成する患者（％）。ＩＧＡは、５点スケール：０＝クリア、１＝ほぼクリア、２＝軽度、３＝中程度、４＝重度。スコアは、紅斑及び丘疹形成／浸潤の程度をランク付けすることによって決定される。治療に対する臨床応答は、０（クリア）又は１（ほぼクリア）のＩＧＡスコアである。研究中にＡＤ憎悪を治療するために、追加の薬剤で１つを超える治療を受けた又は往診８回目でＩＧＡスコアを欠損している患者は、非応答者として治療される。
・往診８回目において２以上のＩＧＡスコア低減達成する患者（％）。
・薬物動態（ＰＫ）評価。酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）は、ヒト血漿中のベルメキマブレベルを特異的に測定するために開発されている。
・ベースラインから往診８回目までのピーク週に平均した掻痒の数値評価スコア（ＮＲＳ）の変化（％）。ＮＲＳ評価システムは、２４時間にわたって患者の掻痒及び疼痛の強度を捕捉する。以下の質問が患者に提示された：「参加者が最悪の瞬間に彼又は彼女の掻痒を、以前の２４時間の間に平均してどのように格付けしたかを示す。（スケール０～１０［０＝掻痒なし；１０＝最悪な掻痒］？」及び「以前の２４時間の間に自分の疼痛を平均してどのように格付けしたか」、［０＝疼痛なし；１０＝重度の疼痛］）？」
・ベースラインから往診８回目までの毎週平均ピークＮＲＳの変化。
・ベースラインから往診８回目へのアトピー性皮膚炎のスコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）スコアの変化。ＳＣＯＲＡＤは、アトピー性皮膚炎（アトピー性皮膚炎の重症度スコアリング：ＳＣＯＲＡＤ指数）によって、ＡＤにおける疾患重症度の尺度として開発された。これは、患者が報告した症状に加えて湿疹の評価を含む。合計スコアは、０～１０３（それぞれ、最も重度の疾患に対する疾患を有さない）の範囲である。
・患者（％）は、ベースラインから往診８回目までのＥＡＳＩスコアの５０％以上の低減を達成する。
・患者（％）は、ＳＣＯＲＡＤスコアの５０％以上の低減を往診８回目に達成する。
・患者志向性湿疹尺度（ＰＯＥＭ）スコアをベースラインから往診８回目に変更する。ＰＯＥＭは、７項目の患者が、出血、亀裂、乾燥、剥離、掻痒、睡眠損失、及び浸出を含む疾患症状を決定するための質問票に基づいた生活転帰の尺度の質を報告している。スコアリング範囲は、０～２８である（それぞれ、最も重度の疾患に対する疾患はない）。
・ベースラインから往診８回目への全地球個別兆候スコア（ＧＩＳＳ）の変化。ＧＩＳＳは、紅斑、擦りむき、苔蘚化、及び浮腫／丘疹形成のためのＡＤ病変を評価する。各成分は、ＥＡＳＩ等級の重症度に従って４点スケール（０＝なし、１＝軽度、２＝中程度、及び３＝重度）を使用して、（領域ではなく、身体表面全体にわたって）全地球ベースで評価される。合計スコアは、０～１２の範囲である（それぞれ、最も重度の疾患に対する疾患はない）。
・皮膚科学生活品質指数（ＤＬＱＩ）におけるベースラインから往診８回目への変化。
・病院不安抑うつスケール（ＨＡＤＳ）におけるベースラインから往診８回目への変化。
・掻痒、疼痛、及び紅斑の往診１回目質問票の注射前及び注射後からの変化（％）。

ベルメキマブ療法は、疾患を迅速かつ大幅に軽減する。

２つの治療群における３８人の患者は、４週間又は７週間の治療レジメンのいずれかに対して週１回、低（ｎ＝１０）又は高（ｎ＝２８）用量のベルメキマブを投与した。高用量群における全ての効能終点について統計的に有意な改善が見られ、低用量群と比較した高用量に対する有意な用量応答が、重要な終点について観察された。湿疹領域及び重症度指数（ＥＡＳＩ）、全地球個人兆候スコア（ＧＩＳＳ）、患者志向性湿疹尺度（ＰＯＥＭ）、病院不安及び抑うつスケール（ＨＡＤＳ）、及びスコアリングアトピー性皮膚炎（ＳＣＯＲＡＤ）を含む。

高用量群の全ての臨床終点について臨床的及び統計的に有意な改善が見られたが、また、見られる応答の速度、規模、及び軌跡も顕著であった。高用量群では、例えば、治療の４週間のみ後、患者の６１％は、掻痒の数値評価スケール（ＮＲＳ）において４点改善を達成し、重要な方法が、アトピー性皮膚炎の臨床研究における掻痒を測定するために使用され、及び患者の７５％が７週目に４点の改善を達成した。アトピー性皮膚炎を治療することが現在承認されている唯一の生物学的療法では、ＦＤＡによるブレークスルー表記を受けたデュピルマブは、患者の１６％－２３％のみが４週間の治療後に４点ＮＲＳの改善を達成し、患者の３６－４１％のみが、１６週目に４点の改善を達成した。Ｓｉｍｐｓｏｎ ＥＬ，Ｂｉｅｂｅｒ Ｔ，Ｇｕｔｔｍａｎ－Ｙａｓｓｋｙ Ｅ，ｅｔ ａｌ；ＳＯＬＯ１及びＳＯＬＯ２の治験者。アトピー性皮膚炎におけるデュピルマブ対プラセボの２相３回の試験。Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１６、３７５（２４）、２３３５－２３４８。

一般に湿疹と呼ばれるアトピー性皮膚炎は、皮膚の慢性炎症によって特徴付けられ、皮膚バリアの破壊をもたらし、乾燥、増粘、鱗片皮膚、発赤、及び掻痒をもたらし、後者は、衰弱させ、有意な睡眠障害及び生活の質の損失をもたらす可能性がある。アトピー性皮膚炎に罹患している人の調査は、毎日の掻痒を抱えている患者の９１％が見出されている（Ｄａｗｎ ｅｔ ａｌ．アトピー性皮膚炎における掻痒特性：ウェブベースの質問票の結果。Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００９、１６０（３）、６４２－６４４）、及び別の研究は、患者の３６％が、その一次治療目的が掻痒を低減することであることを感じることが報告されている（Ｓｃｈｍｉｔｔ ｅｔ ａｌ．アトピー性湿疹患者の治療目標及び満足度の決定。Ｊ Ｄｔｓｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｇｅｓ．２００８、６（６）：４５８－４６５）。更に、皮膚科学専門家の国際的委員は、新規療法の開発における治療有効性の重要な決定として掻痒を推奨してきた。Ｓｉｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．アトピー性皮膚炎を治癒する全身治療を行うか？国際湿疹評議会の専門家委員からの推奨。Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１７ Ｏｃｔ；７７（４）：６２３－６３３。

研究における有効性の別の主要な尺度はＥＡＳＩであった。この研究では、高用量患者の３９％は、治療４週間後にＥＡＳＩスコア（ＥＡＳＩ－７５）において７５％の改善を達成し、患者の７１％は、７週目にＥＡＳＩ－７５を達成した。注目すべきことに、参加者は、研究中に付随する局所コルチコステロイドを使用することは許可されておらず、したがって、これらの改善は、研究薬のみに起因して最も可能性が高かった。唯一承認された生物学的療法、デュピルマブは、患者の４４－５１％のみが、１６週目にＥＡＳＩ－７５を達成したことを報告する。

Ｏｒｅｇｏｎ Ｈｅａｌｔｈ ＆ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで、皮膚科学教授Ｄｒ．Ｅｒｉｃ Ｓｉｍｐｓｏｎは、ベルメキマブ所見にコメントされている。「ベルメキマブによるこれらの早期の結果は非常に興奮している。中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者は、皮膚兆候だけでなく、この慢性疾患が影響を及ぼすそれらの生活の複数のドメインにおいて、非常に臨床的に関連する改善を達成した。新規な標的ＩＬ－１αを遮断することにより、このような強力な抗炎症効果が得られ、この疾患の主要な態様を治療することが非常に促進されている。」これらのビューは、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅの皮膚科学Ｍ．Ｄ．，Ｐｈ．Ｄ．，教授のＤｒ．Ａｌｉｃｅ Ｇｏｔｔｌｉｅｂによって共有されており、「ベルメキマブは、非常に有望な新しい薬物であり、私は今後の展開を楽しみにしている」と述べた。Ｔａｌｌａｈａｓｓｅｅ，Ｆｌｏｒｉｄａの臨床研究における治験者Ｄｒ．Ｓｅｔｈ Ｆｏｒｍａｎは、「ベルメキマブは、安全性に優れた皮膚疾患を有する私の患者に安心を提供した。私は、私の将来のアトピー性皮膚炎患者に利用可能なベルメキマブを有することを楽しみにしている」と述べた。

この研究では、アトピー性皮膚炎の疾患重症度の多数の認められた尺度（湿疹領域及び重大度指数スコア（ＥＡＳＩ）、皮膚科学生活の質指数（ＤＬＱＩ）、ＳＣＯＲＡＤ、掻痒数値評価スケール（ＮＲＳ）、患者志向性湿疹尺度（ＰＯＥＭ）、病院の不安及びうつ病スケール（ＨＡＤＳ）、及び治験者の全地球評価（ＩＧＡ）が挙げられる。２つの用量群は、ベルメキマブの濃縮製剤が含まれているＸＢｉｏｔｅｃｈの最近開発された予め充填された注射器を使用して、１週間に１回の皮下注射を受けた。改善は、治療開始から４又は７週間のいずれかであった終点までベースラインから評価した。有意な改善は、高用量群の全ての前述の測定値によって示された。

実施例２ー改善された生物学的利用能を有する抗ＩＬ－１ａ ｍＡｂの製剤。

実施例１に記載の研究からのＰＫデータ分析は、４００ｍｇ用量（２００ｍｇ／ｍＬ製剤）コホートにおける改善された生物学的利用能の顕著な証拠を提供した。以下の表３及び表４を参照されたい。

観察された４００ｍｇ用量群のベルメキマブ血漿濃度は、以下の表５に示すように、３回目の往診前及び５回目の往診前の２００ｍｇ用量群よりも３－４倍高いことが観察された。

２００ｍｇの週１回用量（１００ｍｇ／ｍＬ製剤を使用して）を受けた研究の被験体は、最大測定（ｎ＝６）平均血漿濃度１３μｇ／ｍＬを示した。４００ｍｇ／ｍＬの週１回投与（２００ｍｇ／ｍＬ製剤を使用）を受けた患者の測定した平均血漿濃度（ｎ＝２２）は、４７μｇ／ｍＬであった。これらの所見は、週１回の投与が２００ｍｇ～４００ｍｇで倍加されたとき、実際の最大血漿レベルは、３．６倍増加し、これは、驚くべきことに、かつ生物学的利用能の有意な改善であったことを示す。

これらの所見で観察された曝露応答相関は、最も顕著であった。４つ全ての臨床終点の改善は、ベルメキマブ血漿濃度に対応して直線関係を呈した。換言すれば、用量依存性の改善は、４つ全ての臨床転帰において達成されることが明らかである。以下の表６及び表７を参照されたい。

臨床転帰に対する用量効果のための単純な１：１相関の予測の用量の倍加を反映することは観察されなかった。むしろ、疾患重症度－ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、ＧＩＳＳ、及びＩＧＡを評価するために使用される全ての有効性の測定では、疾患の低減の改善は、用量効果について予想されたものより著しく大きかった。４週目の疾患重症度の平均低減（２００ｍｇコホートに使用される最新の時点）は、４００ｍｇ対２００ｍｇ群について平均３．５倍大きい。

推定された生物学的利用能は、２００ｍｇ用量群では６１％であるが、４００ｍｇ用量群では９４％である。４００ｍｇ用量群は、新たに開発された２００ｍｇ／ｍＬの製剤を使用したが、２００ｍｇ用量群は、１００ｍｇ／ｍＬの製剤を使用した。この２００ｍｇ／ｍＬの新しい製剤は、より高い粘度（２５℃で測定された３８．２ｃＰ）を有することが観察された。しかしながら、より高い粘度は、ヒアルロン酸への水の密な関係により、既に高い粘度を有する間質を通る流体の流れに対する抵抗を助けることができる。一方、リンパ性毛管は盲終端であり、重複する内皮細胞の単層、密でない細胞細胞接合部、並びに連続的な基底膜から構成される。間質圧の増加は、繊維を伸張させ、リンパ管腔の開口部につながり、これにより、高分子量溶質の容易な進入を可能にする。新しい製剤中の粘度及び薬物濃度の増加は、間質圧の増加をもたらし、新しい製剤をリンパ系に吸収しやすくすることができる。４００ｍｇ用量群のより速い吸収は、サイクル３から開始した蓄積が各サイクルについて４％以下であるため、２回の治療サイクルのみの後に血漿濃度の定常状態が達成されるという観察結果で確認される。一方、２００ｍｇ用量群では、定常状態は、研究の終了時（第４の治療サイクル）で達成される。

他の実施形態

本発明はこの詳細な説明と関連して記載されてきたが、前述の説明は本発明の範囲を例示したものであって、発明の範囲を限定することを意図したものではなく、発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義されると理解される。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲内である。

〔実施の態様〕
（１） アトピー性皮膚炎を有するヒト被験体においてアトピー性皮膚炎を治療する方法であって、該方法は、薬学的に許容される担体と、インターロイキン１アルファ（ＩＬ－１α）に選択的に結合する治療上有効な量の薬剤と、を含む、医薬組成物を、前記被験体に投与する工程を含む、方法。
（２） 前記薬剤が抗ＩＬ－１α抗体である、実施態様１に記載の方法。
（３） 前記抗ＩＬ－１α抗体は、モノクローナル抗体である、実施態様２に記載の方法。
（４） 前記モノクローナル抗体がＩｇＧ１である、実施態様３に記載の方法。
（５） 前記モノクローナル抗体が、ベルメキマブの相補性決定領域を含む、実施態様３に記載の方法。

（６） 前記モノクローナル抗体がベルメキマブである、実施態様３に記載の方法。
（７） 前記被験体への前記医薬組成物の投与が、前記被験体における掻痒を低減する、実施態様１に記載の方法。
（８） 前記被験体への前記医薬組成物の投与が、前記被験体における疼痛を低減する、実施態様１に記載の方法。
（９） 前記医薬組成物中の前記モノクローナル抗体の濃度が、約２００ｍｇ／ｍＬである、実施態様６に記載の方法。
（１０） 前記医薬組成物が、少なくとも２０ｃＰの粘度を有する、実施態様９に記載の方法。

（１１） アトピー性皮膚炎を有するヒト被験体におけるアトピー性皮膚炎の症状を低減する方法であって、該方法は、薬学的に許容される担体と、ＩＬ－１αに選択的に結合する治療上有効な量の薬剤と、を含む医薬組成物を、少なくとも前記被験体におけるアトピー性皮膚炎の前記症状が低減されるまで、前記被験体に投与する工程を含む、方法。
（１２） 前記薬剤は、抗ＩＬ－１α抗体である、実施態様１１に記載の方法。
（１３） 前記抗ＩＬ－１α抗体は、モノクローナル抗体である、実施態様１２に記載の方法。
（１４） 前記モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１である、実施態様１３に記載の方法。
（１５） 前記モノクローナル抗体が、ベルメキマブの相補性決定領域を含む、実施態様１３に記載の方法。

（１６） 前記モノクローナル抗体が、ベルメキマブである、実施態様１３に記載の方法。
（１７） アトピー性皮膚炎の前記症状が掻痒である、実施態様１１に記載の方法。
（１８） アトピー性皮膚炎の前記症状が疼痛である、実施態様１１に記載の方法。
（１９） 前記医薬組成物中の前記モノクローナル抗体の濃度が、約２００ｍｇ／ｍＬである、実施態様１６に記載の方法。
（２０） 前記医薬組成物は、少なくとも２０ｃＰの粘度を有する、実施態様１９に記載の方法。

Claims (20)

1. アトピー性皮膚炎を有するヒト被験体においてアトピー性皮膚炎を治療する方法であって、該方法は、薬学的に許容される担体と、インターロイキン１アルファ（ＩＬ－１α）に選択的に結合する治療上有効な量の薬剤と、を含む、医薬組成物を、前記被験体に投与する工程を含む、方法。
2. 前記薬剤が抗ＩＬ－１α抗体である、請求項１に記載の方法。
3. 前記抗ＩＬ－１α抗体は、モノクローナル抗体である、請求項２に記載の方法。
4. 前記モノクローナル抗体がＩｇＧ１である、請求項３に記載の方法。
5. 前記モノクローナル抗体が、ベルメキマブの相補性決定領域を含む、請求項３に記載の方法。
6. 前記モノクローナル抗体がベルメキマブである、請求項３に記載の方法。
7. 前記被験体への前記医薬組成物の投与が、前記被験体における掻痒を低減する、請求項１に記載の方法。
8. 前記被験体への前記医薬組成物の投与が、前記被験体における疼痛を低減する、請求項１に記載の方法。
9. 前記医薬組成物中の前記モノクローナル抗体の濃度が、約２００ｍｇ／ｍＬである、請求項６に記載の方法。
10. 前記医薬組成物が、少なくとも２０ｃＰの粘度を有する、請求項９に記載の方法。
11. アトピー性皮膚炎を有するヒト被験体におけるアトピー性皮膚炎の症状を低減する方法であって、該方法は、薬学的に許容される担体と、ＩＬ－１αに選択的に結合する治療上有効な量の薬剤と、を含む医薬組成物を、少なくとも前記被験体におけるアトピー性皮膚炎の前記症状が低減されるまで、前記被験体に投与する工程を含む、方法。
12. 前記薬剤は、抗ＩＬ－１α抗体である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記抗ＩＬ－１α抗体は、モノクローナル抗体である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記モノクローナル抗体が、ベルメキマブの相補性決定領域を含む、請求項１３に記載の方法。
16. 前記モノクローナル抗体が、ベルメキマブである、請求項１３に記載の方法。
17. アトピー性皮膚炎の前記症状が掻痒である、請求項１１に記載の方法。
18. アトピー性皮膚炎の前記症状が疼痛である、請求項１１に記載の方法。
19. 前記医薬組成物中の前記モノクローナル抗体の濃度が、約２００ｍｇ／ｍＬである、請求項１６に記載の方法。
20. 前記医薬組成物は、少なくとも２０ｃＰの粘度を有する、請求項１９に記載の方法。

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