JP2022526999A - 血漿カリクレイン阻害剤および眼障害におけるその使用方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、概して、眼科治療の分野であり、より具体的には、血漿カリクレイン阻害剤を含む本明細書に記載の薬物組成物を対象の眼に非外科的に投与することにより様々な眼の疾患および状態を治療することである。血漿カリクレイン阻害剤には、アボラルスタットが含まれる。本組成物および方法には、血漿カリクレイン阻害剤を眼の脈絡膜上腔（ＳＣＳ）に送達することが含まれる。

Description

眼の前方領域は、眼の前部（すなわち、水晶体の前にあり、水晶体を含む眼の部分）を指し、角膜、虹彩、毛様体、および水晶体などの硝子体液の前にある構造を含む。眼の後区は、眼の後部（すなわち、水晶体の後ろにある眼の部分）を指し、硝子体液、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、網膜色素上皮、網膜下腔、網膜、黄斑、視神経乳頭、視神経、毛様体、および／または小柱網を含む。強膜（別称、白目）は、目の不透明で繊維状の保護外層である。強膜には、内力および外力に対する抵抗力を提供することにより目の形状を維持する結合組織が含まれる。脈絡膜上腔は、眼の後区の強膜と脈絡膜との間の領域である。

眼への薬物の送達、特に眼の後区への送達は、極めて困難である。眼の後区における多くの炎症性および増殖性疾患は、長期の薬理治療を必要とする。そのような疾患の例としては、黄斑変性症、糖尿病性黄斑変性症、糖尿病性網膜症などが挙げられる。そのような障害の現在の長期の薬理治療は、眼中での局所性と全身性との両方で、様々な有害作用および有害臨床症状をもたらし得る。

薬物を眼の後区に送達する方法は既知であるが、有効用量の薬物を、従来の送達方法および薬物製剤を使用して眼の後区に送達することは困難である場合が多い。薬物製剤を眼に送達するための方法には、局所適用、硝子体内投与（ＩＶＴ）、前房内投与、全身投与、および脈絡膜上腔への投与が含まれる。これらの方法の各々は、ある特定の疾患および状態の治療に臨床的有用性を提供するが、これらの方法のすべてが、眼の後区への薬物の送達に好適であるわけではない。点眼薬などの局所適用は、眼の外面または眼の前部の組織に影響を与える状態を治療するのに有用であるが、点眼薬は眼の後区には十分に伝達されない。硝子体内では多くの化合物の半減期が制限されるため、ＩＶＴ投与は概して複数回の注射を必要とし、これにより、白内障、網膜剥離、眼圧上昇、出血、眼内炎のリスクが高まる。全身投与による眼の後区への薬物製剤の送達は、外側および内側の血液網膜関門と、薬物が眼の後区に到達する前に希釈および分解されることによる治療効力の低下とによって制限される。脈絡膜上腔への送達が、薬物を眼の後区に送達するための魅力的な方法である。しかしながら、この投与方法でも、多くの薬物の半減期は、繰り返しの注射が求められ（例えば、１～２か月ごと）、薬物の濃度は効果的な治療に必要とされるレベルを下回る。

眼の後区の疾患および状態を含む様々な眼の疾患および状態の治療のために、より優れており、より安全性が高く、より効果的な療法を提供することが望ましい。本開示は、これらおよび他のニーズに対処する。

本開示は、対象における眼の疾患または状態を治療するための方法を提供し、本方法には、有効量の本開示の化合物を含む薬物組成物を対象の眼の脈絡膜上腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、記載の方法は、本明細書に記載される本開示の化合物を含む新規の薬物組成物を取り入れる。

本開示の化合物は血漿カリクレイン阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は小分子血漿カリクレイン阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物はＢＣＸ４１６１である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は阻害性ペプチドまたは抗血漿カリクレイン抗体である。いくつかの実施形態では、本薬物組成物は、マイクロニードルなどであるがこれに限定されない穿刺部材を介して眼のＳＣＳに投与される。

いくつかの実施形態では、対象における眼の疾患または状態を治療するための方法には、有効量の本開示の化合物を含む薬物組成物を対象の眼のＳＣＳに非外科的に投与し、局所性および／または全身性の副作用なく眼の疾患または状態の治療において治療上の利益を提供することが含まれる。

いくつかの実施形態では、眼の疾患または状態の治療を、それを必要とする対象において行う方法には、有効量の本開示の化合物を含む薬物組成物を対象の眼のＳＣＳに非外科的に投与し、好ましい眼ＰＫプロファイル（例えば、ＳＣＳまたは眼組織における本開示の化合物の濃度の増加）を提供することが含まれる。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、本明細書に開示の方法を使用したＳＣＳへの投与後に、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、網膜色素上皮、網膜下腔、網膜、黄斑、視神経乳頭、視神経、毛様体、および／または小柱網に到達する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、本明細書に開示の方法を使用した投与後に、脈絡膜、網膜色素上皮、強膜、網膜、視神経、末梢網膜色素上皮、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心網膜色素上皮、中心脈絡膜、中心強膜、および／または中心網膜に到達する。

いくつかの実施形態では、高レベルの本開示の化合物は、本明細書に開示の方法を使用したＳＣＳへの投与後に、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、網膜色素上皮、網膜下腔、網膜、黄斑、視神経乳頭、視神経、毛様体、および／または小柱網に到達する。いくつかの実施形態では、高レベルの本開示の化合物は、本明細書に開の方法を使用したＳＣＳへの投与後に、脈絡膜、ＲＰＥ、強膜、網膜、および／または視神経に到達する。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、脈絡膜、ＲＰＥ、強膜、および／または網膜に長期間保持される。例えば、いくつかの実施形態では、本血漿カリクレイン阻害剤は、脈絡膜、ＲＰＥ、強膜、および／または網膜に、投与後少なくとも約７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３、７０、９０日、またはそれ以上の間保持される。いくつかの実施形態では、本血漿カリクレイン阻害剤は、本明細書に開示の方法を使用した投与後に、脈絡膜、網膜色素上皮、強膜、網膜、視神経、末梢網膜色素上皮、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心網膜色素上皮、中心脈絡膜、中心強膜、および／または中心網膜に、投与後少なくとも約７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３、７０、９０日、またはそれ以上の間保持される。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、眼の後区を標的とする。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、硝子体液中では大量に保持されない。例えば、いくつかの実施形態では、硝子体液中の薬物レベルは、投与後約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日までに低下する。このため、いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法は、眼の前区では露出が制限された状態で、眼の後区において高レベルの本開示の化合物を達成する。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法により、本開示の化合物への全身性の曝露が最小限となるか、またはまったく生じなくなる。

いくつかの実施形態では、眼の疾患または状態の治療を、それを必要とする対象において行う方法には、有効量の本開示の化合物を対象の眼のＳＣＳに非外科的に投与し、追加の治療薬を対象の眼に投与することが含まれる。

いくつかの実施形態では、眼の疾患または状態は、網膜症、黄斑変性症、ブドウ膜炎、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、強膜炎、網膜炎、および脈絡膜炎からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、黄斑変性症は、加齢性黄斑変性症、乾性加齢性黄斑変性症、滲出性加齢性黄斑変性症、加齢性黄斑変性症と関連付けられる地図状萎縮、新生血管（湿性）加齢性黄斑変性症、新生血管黄斑症および加齢性黄斑変性症、加齢性黄斑変性症における古典的脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を伴わない潜在性のもの、シュタルガルト病、中心窩下の湿性加齢性黄斑変性症、ならびに新生血管加齢性黄斑変性症と関連付けられる硝子体黄斑癒着からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、眼の疾患または状態は網膜症であり、網膜症は、糖尿病性網膜症、過敏性網膜症、鎌状赤血球網膜症、未熟児網膜症、または中心性漿液性網膜症からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、眼の疾患または状態は、眼の新生血管状態である。さらなる実施形態では、眼の新生血管状態は、異常な眼血管新生、眼の新血管形成、脈絡膜新血管形成、およびポリープ状脈絡膜血管症からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、眼の疾患または状態は眼の後区に影響する。いくつかの実施形態では、眼の疾患または状態は糖尿病性眼疾患である。いくつかの実施形態では、眼の疾患または状態は黄斑変性症である。いくつかの実施形態では、眼疾患は糖尿病性黄斑変性症である。いくつかの実施形態では、眼疾患は糖尿病性黄斑浮腫である。いくつかの実施形態では、眼疾患は糖尿病性網膜症である。

ＢＣＸ４１６１（０．５ｍｇ／眼）のＳＣＳ注射後の経時的な末梢ＲＰＥ／脈絡膜／強膜（丸）および中心ＲＰＥ／脈絡膜／強膜（四角）における薬物濃度（ｎｇ／組織１グラム）を示す。結果は、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として示し、別途記載のない限り、各時点でｎ＝４である。 ＢＣＸ４１６１（０．５ｍｇ／眼）のＳＣＳ注射後の末梢網膜（丸）および中心網膜（四角）における薬物濃度（ｎｇ／組織１グラム）を示す。結果は、平均±ＳＥＭとして示し、別途記載のない限り、各時点でｎ＝４である。 ＢＣＸ４１６１（０．５ｍｇ／眼）のＳＣＳ注射後の経時的な眼底（ＢｏＥ）組織における薬物濃度（μｇ／組織）を示す。結果は、平均±ＳＥＭとして示し、別途記載のない限り、各時点でｎ＝４である。 ＢＣＸ４１６１（０．５ｍｇ／眼）のＳＣＳ注射後の経時的な末梢ＲＰＥ／脈絡膜／強膜（丸）および中心ＲＰＥ／脈絡膜／強膜（四角）における薬物濃度（μｇ／組織）を示す。結果は、平均±ＳＥＭとして示し、別途記載のない限り、各時点でｎ＝４である。 ＢＣＸ４１６１（０．５ｍｇ／眼）のＳＣＳ注射後の経時的な末梢網膜（丸）および中心網膜（四角）における薬物濃度（μｇ／組織）を示す。結果は、平均±ＳＥＭとして示し、別途記載のない限り、各時点でｎ＝４である。 ＢＣＸ４１６１（０．５ｍｇ／眼）のＳＣＳ注射後の経時的な硝子体液中の薬物濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。結果は、平均±ＳＥＭとして示し、別途記載のない限り、各時点でｎ＝４である。 ＢＣＸ４１６１（０．５ｍｇ／眼）のＳＣＳ注射後の経時的な硝子体液中の薬物濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。別途記載のない限り、結果は、各時点について個々に示し、各時点でｎ＝４である。 ＢＣＸ４１６１（０．５ｍｇ／眼）のＳＣＳ注射後の経時的な房水中の薬物濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。結果は、平均±ＳＥＭとして示し、別途記載のない限り、各時点でｎ＝４である。 ＢＣＸ４１６１（０．５ｍｇ／眼）のＳＣＳ注射後の経時的な全身薬物濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。結果は、平均±ＳＥＭとして示し、別途記載のない限り、各時点でｎ＝４である。

眼の疾患および状態、特に後眼部の疾患および状態の治療を、そのような治療を必要とする対象において行うための方法および薬物組成物が本明細書で提供される。

本明細書に記載の治療方法は、網脈絡膜組織、黄斑、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、および眼の後区の視神経などであるがこれらに限定されない、眼の後区への薬物の局所送達に特に有用である。本明細書に記載の新規の薬物組成物により、高濃度の本開示の化合物が長期（すなわち、数か月）にわたってＳＣＳまたは眼組織に維持される結果をもたらす好ましいＰＫパラメーターが提供される。本明細書で提供される非外科的眼内薬物送達方法を使用して、薬物送達を眼の後区内または隣接組織中の特定の眼組織または領域に標的化することができる。例えば、本明細書に記載の非外科的眼内薬物送達方法を使用して、薬物送達を、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、網膜色素上皮、網膜下腔、網膜、黄斑、視神経乳頭、視神経、毛様体、小柱網、および／またはヒト対象の眼の後区中の他の組織もしくは眼中の隣接組織に特化して標的化することができる。本明細書で提供される方法は、一実施形態では、薬物送達を特定の後眼組織または眼内もしくは隣接組織中の領域に標的化するために使用することができる。

当業者であれば、脈絡膜上腔が、眼の何らかの病状を理由にまたは何らかの外傷もしくは外科的介入の結果として流体が蓄積することにより、高い頻度で拡張することを理解するであろう。しかしながら、本明細書では、流体の蓄積は、薬物組成物を脈絡膜上板に注入して脈絡膜上腔（本明細書に記載の薬物組成物で満たされる）を創出することにより意図的に創出する。理論に束縛されることを望むものではないが、ＳＣＳ領域は、ぶどう膜強膜流出（すなわち、流体を眼のある領域から別の領域に移動させる眼の自然なプロセス）の経路として機能し、脈絡膜が強膜から剥離する場合、および薬物組成物が本明細書に記載のように投与されるときに、実空間となると考えられる。

本開示の化合物は、本明細書に記載の非外科的眼内薬物送達方法によって投与されると、好ましいＰＫパラメーターを提供する。そのような好ましいＰＫパラメーターには、限定されないが、本薬物が数か月の期間にわたって眼の後区において高濃度（最小治療量を超えるなど）であることが含まれる。結果として、本開示の方法および組成物を使用することで、本明細書に記載の眼の疾患または状態に罹患している対象を、先行技術の治療方法と比較してより効果的に治療することができる。加えて、治療効果の増加には、優れた治療効果を達成するために求められる治療の回数の減少、および／または優れた治療効果を達成するために求められる薬物の濃度の減少が伴う。

したがって、本開示は、当技術分野における既知の問題に対処し、本明細書に開示される優れた治療方法を提供する。

定義
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法的目的語の１つまたは１つ超（すなわち、少なくとも１つ）を指すように本明細書では使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つ超の要素を意味する。

本明細書で使用する場合、「眼の前区」または「眼の前方領域」という用語は、眼の前部３分の１、および水晶体、角膜、虹彩、および毛様体を含む硝子体膜の前にある構造を指す。

本明細書で使用する場合、「抗体」という用語は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥなどであるがこれらに限定されない、任意の免疫学的結合剤を広く指す。抗体は、モノクローナルであってもポリクローナルであってもよく、一実施形態では、ヒト化抗体である。抗体という用語はまた、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、単一ドメイン抗体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ（一本鎖Ｆｖ）、およびダイボディ、トリボディ、マルチボディなどの操作された多価抗体断片を含むがこれらに限定されない、抗原結合領域を有する任意の抗体様分子を指すように使用される。様々な抗体ベースの構築物および断片を調製および使用するための技法は、当技術分野で周知である（例えば、参照により本明細書に組み込まれるＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，１９８８を参照されたい）。

本明細書で使用する場合、「本開示の化合物（複数可）」という用語は、血漿カリクレイン阻害剤を指す。特定の実施形態では、この用語は、本明細書に開示の血漿カリクレイン阻害剤を指す。本開示の好ましい化合物は、ＢＣＸ－４１６１を含むがこれに限定されない、式Ｉおよび／またはＩＢの血漿カリクレイン阻害剤である。本開示の化合物は、いずれの薬学的に許容される形態で存在してもよい。

本明細書で使用する場合、「対照組成物」という用語は、同じまたは同等の製剤中の同等量の本開示の化合物を有する組成物を指す。

本明細書で使用する場合、「投薬間隔」という用語は、投薬間の期間を意味する。ある特定の実施形態では、投薬間隔は、毎月、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、６か月ごと、または最大で１２か月ごとである。好ましい実施形態では、投薬間隔は、３か月ごと、４か月ごと、または６か月ごと以上である。濃度または他の特徴を投薬間隔に関連して考察する場合、この濃度／特徴は、投薬間隔全体または投薬間隔内の指定された点（例えば、投薬間隔の終了時）に関して決定され得る。

本明細書で使用する場合、「薬物組成物」という用語は、本開示の化合物を含む製剤を指し、これは、典型的には、薬学的に許容される賦形剤および／または担体を含み、好ましい実施形態では、本薬物組成物は、有効量の本開示の化合物を含有する。

本明細書で使用する場合、「有効量」、「十分な量」、または「治療有効量」という用語は、臨床結果を含む治療上の利益または所望の結果を提供するのに十分である本開示の化合物の量を指す。したがって、有効量は、例えば、本明細書に記載の眼の疾患または状態を治療するのに十分であり得る。ある特定の実施形態では、有効量は、望ましくない副作用を回避または実質的に軽減する本開示の化合物の量である。

本明細書で使用する場合、「賦形剤」という用語は、本開示の化合物の取り扱い、安定性、分散性、湿潤性、薬物動態、および／または注射を容易にすることを意図した製剤の任意の非活性成分を指す。一実施形態では、賦形剤は、水または生理食塩水を含んでもよく、それらで構成されてもよく、それらからなってもよい。

本明細書で使用する場合、「曝露」という用語は、一定期間にわたって測定した、対象のＳＣＳまたは眼組織における本開示の化合物の濃度を指す。本開示の化合物への対象の曝露は、本開示の組成物を適切な形態で対象に投与し、所定の時間に試料を回収し、試料中の本開示の化合物の量を、液体クロマトグラフィーなどであるがこれに限定されない適切な分析技法を使用して測定することにより、測定することができる。ある特定の時間における試料中の本開示の化合物の量を決定し、すべての試料からの濃度および時間データをプロットして、曲線を提供する。この曲線の下の面積を計算すると、本開示の化合物への対象の曝露が得られる。「曝露」、「曲線下面積」、および「濃度／時間曲線下面積」という用語は、同じ意味を有することを意図しており、全体をとおして同義に使用してもよい。

本明細書で使用する場合、「中空」という用語は、マイクロニードルなどの本明細書に開示の送達デバイスの穿刺部材をとおるまたはその内部にある開放した経路（すなわち、ボア）を指す。本用語には、穿刺部材の中心をとおる単一の直線状のボアだけでなく、穿刺部材の中心をとおる複数のボア、穿刺部材をとおる複雑な経路をたどるボア、ボア（複数可）からの複数の入口および出口点、ならびに交差するボアまたはボアのネットワークが含まれる。したがって、いくつかの実施形態では、中空穿刺部材は、穿刺部材の基部からシャフト内の出口点（開口部）および／または基部の遠位にある穿刺部材の先端部分までの１つ以上の連続経路を含む構造を有する。

本明細書で使用する場合、「治療を必要とする」という用語は、対象が本開示の化合物による治療を必要とするか、またはそれから利益を得ることになるという、医療専門家によってなされた判断を指す。この判断は、本開示の方法または薬物組成物により治療可能である疾患または状態の結果として、対象が病気であるかまたは病気になるという知見などであるがこれに限定されない、医療専門家の専門知識の範疇にある様々な因子に基づいてなされる。

本明細書で使用する場合、「マイクロニードル」という用語は、強膜および他の眼組織への挿入に好適な基部、シャフト、および先端を有する導管体を指し、本明細書に記載の低侵襲挿入および薬物組成物注入に好適な寸法を有する。好ましい実施形態では、マイクロニードルは中空マイクロニードルである。好適なマイクロニードルは、ＷＯ２０１７／１９２５６５、ＷＯ２０１４／１７９６９８、ＷＯ２０１４／０７４８２３、ＷＯ２０１１／１３９７１３、ＷＯ２００７／１３１０５０、およびＷＯ２００７／００４８７４に記載されている。

本明細書で使用する場合、「微粒子」という用語は、数平均粒径が、１～１００μｍ、最も好ましくは１～２５μｍである粒子を指し、ミクロスフェア、マイクロカプセル、マイクロバブル、およびビーズを含む。微粒子は、球形である場合もそうでない場合もある。

本明細書で使用する場合、「マイクロカプセル」という用語は、別の材料のコアを取り囲む外側シェルを有する微粒子を指す。コアは、液体、ゲル、固体、気体、またはそれらの組み合わせであり得る。

本明細書で使用する場合、「マイクロバブル」という用語は、気体のコアを取り囲む外側シェルを有するマイクロカプセルを指し、この場合、薬物は、外側シェルの表面上、外側シェル自体の中、またはコアの中に配置される。マイクロバブルは、診断のために当技術分野で知られているように音響振動に応答してもよく、かつ／またはマイクロバブルを破裂させて、その積載物を選択された眼組織部位で／に放出するために使用することができる。

本明細書で使用する場合、「ミクロスフェア」という用語は、シェルと任意選択でシェルの内側のマトリックス材料とを含む球状微粒子を指す。固体であっても多孔質であってもよいミクロスフェア。多孔質ミクロスフェアには、マトリックス材料またはシェル中の細孔または空隙により形成されたスポンジ様構造またはハニカム構造が含まれても、マトリックス材料またはシェル中の複数の別個の空隙が含まれてもよい。シェルまたはマトリックス材料は、ポリマー、アミノ酸、糖類、または当技術分野で既知の他の材料であってもよい。

本明細書で使用する場合、「最小治療レベル」という用語は、疾患または状態の効果的な治療を提供するために使用環境（例えば、ＳＣＳまたは眼組織、特に後眼組織）に存在することが求められる本開示の化合物の濃度を意味する。そのような「最小治療レベル」は、併発する疾患または状態の存在、他の薬剤の同時使用、ステロイドホルモンレベル、対象が曝露されている環境刺激、および／または対象の生活様式などであるがこれらに限定されない、対象に固有の状態に応じて変動してもよい。したがって、最小治療レベルは、対象間で変動してもよく、かつ／または所与の対象について、時間とともに変動してもよい。しかしながら、本明細書に記載の疾患または状態について本開示の化合物で治療されている対象については通例、最小治療レベルは、概して、２０ｎｇ／ｍｌ～６０ｎｇ／ｍｌの範囲である。一実施形態では、最小治療レベルは、最大約４０ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ、または約５５ｎｇ／ｍｌである。しかしながら、最小治療レベルは、約２０ｎｇ／ｍｌ～約３０ｎｇ／ｍｌと低くてもよく、約６０ｎｇ／ｍｌまたは約７０ｎｇ／ｍｌと高くてもよい。他の値が指定されていない場合、本明細書に記載の疾患または状態を治療するための本開示の化合物の「最小治療レベル」は、３０ｎｇ／ｍｌ以上、７０ｎｇ／ｍｌ未満であると定義される。

本明細書で使用する場合、「ナノ粒子」という用語は、シェルとシェルの内側の任意選択のマトリックス材料とを含み、数平均粒径が１～１０００ｎｍである粒子である。多孔質ナノ粒子には、マトリックス材料またはシェル中の細孔または空隙により形成されたスポンジ様構造またはハニカム構造が含まれても、マトリックス材料またはシェル中の複数の別個の空隙が含まれてもよい。シェルまたはマトリックス材料は、ポリマー、アミノ酸、糖類、または当技術分野で既知の他の材料であってもよい。ナノ粒子は、球形である場合もそうでない場合もある。

本明細書で使用する場合、「非ニュートン流体」という用語は、ニュートンの粘性の法則、すなわち、応力とは無関係の一定の粘度に従わない流体を指す。非ニュートン流体では、力が加えられると粘度が変化して、粘度の低下（剪断減粘性流体）または粘度の上昇（剪断減粘性流体）のいずれかを呈し得る。

本明細書で使用する場合、「非外科的」眼内薬物送達方法という用語は、全身麻酔および／または球後麻酔（球後ブロックとも称される）を必要としない薬物送達の方法を指す。ある特定の実施形態では、「非外科的」眼内薬物送達方法は、直径２８ゲージ以下の穿刺部材を用いて行われる。ある特定の実施形態では、「非外科的」眼内薬物送達方法は、シャントまたはカニューレを介した眼内薬物送達に典型的に必要とされる誘導機構を必要としない。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、組成物の他の成分と適合性があり、化合物または組成物を受ける対象に有害ではない化合物を指す。いくつかの実施形態では、「薬学的に許容される」という用語は、動物、より具体的にはヒトでの使用について、連邦もしくは州政府の規制当局により承認されたか、または米国薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される形態」という用語は、化合物の溶媒和物、水和物、プロドラッグ、同形体、多形体、仮像、中性形態、および塩形態を含むがこれらに限定されない、対象に投与され得る化合物の既知の形態を含むことを意味する。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、例えば、塩酸、臭化水素酸塩、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン－２スルホン酸、および他の酸を含む、無機または有機酸に由来する塩を含むことを意図する。薬学的に許容される塩形態はまた、塩を含む分子の割合が１：１ではない形態を含んでもよい。例えば、塩は、本開示の化合物の分子１個当たり２個の塩酸分子など、塩基の分子１個当たり１個超の無機または有機酸分子を含んでもよい。別の例として、塩は、酒石酸の分子１個当たり２個の本開示の化合物の分子など、塩基の分子１個当たり１個未満の無機または有機酸分子を含んでもよい。塩はまた、溶媒和物として存在しても水和物としても存在してもよい。

本明細書で使用する場合、「眼の後区」、「眼の後方領域」という用語は、硝子体膜およびその背後にある構造を含む眼の後方３分の２を指す。したがって、「眼の後方組織」には、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、網膜色素上皮、網膜下腔、網膜、黄斑、視神経乳頭、および視神経が含まれるがこれらに限定されず、ある特定の実施形態では、「眼の後方組織」には、硝子体液が含まれない（後眼部組織における高濃度の本開示の化合物に言及する場合など）。本開示の目的では、本用語はまた、任意選択で、毛様体、小柱網、および／または輪部を含み、これらの組織は、ＳＣＳに隣接して位置し、本明細書に記載のように投与すると、本開示の化合物に曝露してもよい。

本明細書で使用する場合、「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物、動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ブタなど）およびヒトを含むがこれらに限定されない動物界のすべての成員を含む。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。

本明細書で使用する場合、「実質的にすべて」という用語は、挙げられた期間の少なくとも８０％以上、例えば、８０％、８５％、９０％、または９５％以上を意味する。

本明細書で使用する場合、「脈絡膜上腔」、「ＳＣＳ」、「脈絡上板（ｓｕｐｒａｃｈｏｒｏｉｄ）」、または「脈絡上板（ｓｕｐｒａｃｈｏｒｏｉｄｉａ）」という用語は、強膜と脈絡膜との間に配置された眼の領域における潜在空間を意味する。この領域は主に、２つの隣接する組織の各々に由来する長い色素沈着プロセスの密集した層で構成されるが、脈絡膜上腔および隣接組織における流体注入または他の物質の蓄積の結果として、この領域に空間が発達し得る。

本明細書で使用する場合、「毛様体上腔」という用語は、毛様体、小柱網、および輪部に隣接する脈絡膜上腔の最も前方の部分を意味する。

本明細書で使用する場合、「治療上の利益」、「治療応答」、または「治療効果」という用語は、患者が治療を受けている眼の疾患もしくは状態の症状／臨床兆候の重症度の減少、または患者が治療を受けている眼の疾患もしくは状態の症状（複数可）／臨床兆候（複数可）の数の減少を指す。治療上の利益、治療応答、または治療効果の認識には、臨床症状の重症度および／または数の完全な減少は求められない。ある特定の実施形態では、症状／臨床兆候の重症度の減少は、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または９９％であってもよい。ある特定の実施形態では、症状（複数可）／臨床兆候（複数可）の数の減少は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個以上の症状（複数可）／臨床兆候（複数可）、またはすべての症状（複数可）／臨床兆候（複数可）の減少を意味してもよい。

本明細書で使用する場合、「治療すること」または「治療する」という用語は、疾患または状態の症状を改善することを指し、疾患もしくは状態の治癒、疾患もしくは状態の発症の実質的な予防、対象の状態の改善、疾患もしくは状態から生じる１つ以上の症状もしくは実質的にすべての症状の緩和、または特定の疾患もしくは状態の治癒を含んでもよい。

本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、専門用語であり、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基を指す。ある特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その主鎖に約３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖の場合はＣ１～Ｃ１０、分岐鎖の場合はＣ３～Ｃ３０）、代替的に約２０個以下の炭素原子を有する。一実施形態では、「アルキル」という用語は、Ｃ１～Ｃ１０直鎖アルキル基を指す。一実施形態では、「アルキル」という用語は、Ｃ１～Ｃ６直鎖アルキル基を指す。一実施形態では、「アルキル」という用語は、Ｃ３～Ｃ１２分岐鎖アルキル基を指す。一実施形態では、「アルキル」という用語は、Ｃ３～Ｃ８分岐鎖アルキル基を指す。一実施形態では、「アルキル」という用語は、環構造に約３～約１０個の炭素原子、代替的に環構造に約３～６個の炭素を有するシクロアルキルを指す。

本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、２～１０個の炭素を含み、２つの水素の除去により形成される少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。アルケニルの代表的な例には、エテニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、３－ブテニル、４－ペンテニル、５－ヘキセニル、２－ヘプテニル、２－メチル－１－ヘプテニル、および３－デセニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、「アルキニル」という用語は、２～１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。アルキニルの代表的な例には、アセチレニル、１－プロピニル、２－プロピニル、３－ブチニル、２－ペンチニル、および１－ブチニルが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、「アルキレン」という用語は当技術分野で認識されており、本明細書で使用する場合、上で定義したように、アルキル基の２つの水素原子を除去することによって得られるジラジカルに関する。一実施形態では、アルキレンは、二置換アルカン、すなわち、２つの位置で、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルオロメチルなど）、または同様のものなどの置換基で置換されたアルケンを指す。つまり、一実施形態では、「置換アルキル」は「アルキレン」である。

本明細書で使用する場合、「アシル」という用語は、専門用語であり、本明細書で使用する場合、Ｒが任意の有機基、例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルである、ＲＣＯ－の形態の任意の基またはラジカルを指す。代表的なアシル基には、アセチル、ベンゾイル、およびマロニルが含まれる。

本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、専門用語であり、本明細書で使用する場合、単環式、二環式、および多環式の芳香族炭化水素基、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、およびピレンを含むことを指す。芳香環は、１つ以上の環位置で、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフルヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルオロメチルなど）、シアノ、または同様のものなどの１つ以上の置換基で置換されてもよい。「アリール」という用語はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環式環（環が「縮合環」である）を有する多環式環系を含み、ここで、環のうちの少なくとも１つは芳香族炭化水素であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってもよい。一実施形態では、「アリール」という用語は、フェニル基を指す。

本明細書で使用する場合、「アリールアルキル」という用語は、専門用語であり、本明細書で使用する場合、アリール基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用する場合、「アミノ」という用語は、専門用語であり、本明細書で使用する場合、非置換アミンと置換アミンとの両方、例えば、以下の一般式によって表され得る部分を指す。

式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｃは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、－（ＣＨ２）_ｘ－Ｒ_ｄを表すか、またはＲ_ａおよびＲ_ｂは、それらが結合するＮと一緒になって、４～８個の原子を環構造に有する複素環を完成させ、Ｒ_ｄは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、ｘは、ゼロまたは１～８の範囲の整数である。ある特定の実施形態では、Ｒ_ａまたはＲ_ｂのうちの一方のみが、カルボニルであってもよく、例えば、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、および窒素は、一緒になってイミドを形成しない。他の実施形態では、Ｒ_ａおよびＲ_ｂ（および任意選択でＲ_ｃ）は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、または－（ＣＨ２）_ｘ－Ｒ_ｄを表す。一実施形態では、「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２を指す。

本明細書で使用する場合、「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態では、「アミノアルキル」という用語は、アミノメチル基を指す。

本明細書で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、１つ以上のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。（シクロアルキル）アルキルの例は、シクロプロピルメチル基である。

本明細書で使用する場合、「ハロ」という用語は、専門用語であり、本明細書で使用する場合、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉを指す。

本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル）アルキル」という用語は、１つ以上のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」という用語は、完全に飽和することができるか、または１つ以上の不飽和単位を含むことができ（誤解を避けるために、不飽和度は、芳香環系をもたらさない）、窒素、酸素、または硫黄などの少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～１２個の原子を有する、単環式、二環式、および三環式の環を含むがこれらに限定されない非芳香族環系のラジカルを指す。本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない例示を目的として、複素環式環の例は、アジリジニル、アジリニル、オキシラニル、チイラニル、チイレニル、ジオキシラニル、ジアジリニル、アゼチル、オキセタニル、オキセチル、チエタニル、チエチル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジオキセテニル、ジチエタニル、ジチエチル、フリル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリル、ベンズトリアゾリル、ナフチリジニル、アゼピン、アゼチジニル、モルホリニル、オキソピペリジジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キニクルジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロフラニルである。

本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、専門用語であり、本明細書で使用する場合、１つ以上のヘテロ原子を環構造に有する、単環式、二環式、および多環式の芳香族基、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどを指す。「ヘテロアリール」は、１つ以上の環位置で、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルオロメチルなど）、シアノ、または同様のものなどの１つ以上の置換基で置換されてもよい。「ヘテロアリール」という用語はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環式環（環が「縮合環」である）を有する多環式環系を含み、ここで、環のうちの少なくとも１つは、１つ以上のヘテロ原子を環構造に有する芳香族基であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってもよい。

本明細書で使用する場合、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」という用語は、専門用語であり、本明細書で使用する場合、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用する場合、「ホスホリル」という用語は、専門用語であり、本明細書で使用する場合、概して、以下の式で表されてもよい。

式中、Ｑ_５０は、ＳまたはＯを表し、Ｒ_５９は、水素、低級アルキル、またはアリール、例えば、－Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）－または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２を表す。例えばアルキルを置換するために使用される場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、以下の一般式で表されてもよい。

式中、Ｑ_５０およびＲ_５９は、各々独立して、上で定義したとおりであり、Ｑ_５１は、Ｏ、Ｓ、またはＮ、例えば、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＭｅまたは－ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２を表す。Ｑ_５０がＳである場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオエート」である。

「置換」、「置換された」、または「～で置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従うという暗黙の条件を含むこと、またこの置換により、安定な化合物、例えば、転位、断片化、分解、環化、除去、または他の反応などによる変質を自発的に受けない化合物が生じることが理解される。

「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むことが企図される。広範な態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。例示的な置換基には、例えば、本明細書で上に記載したものが含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物について、１つであってもそれ以上であってもよく、同じであっても異なっていてもよい。本開示の目的では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有してもよい。この開示は、有機化合物の許容可能な置換基により、いかようにも制限されることを意図するものではない。

ある特定の実施形態では、本開示で企図する任意選択の置換基には、ハロゲン、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル（例えば、－アルキレン－Ｏ（アルキル））、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン（例えば、－ＣＯ（アルキル））、アルデヒド（－Ｃ（Ｏ）Ｈ）、エステル（例えば、－ＣＯＯ（アルキル））、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、およびシアノが含まれる。

本明細書で使用する場合、化学部分の列挙に先行する場合の「任意選択で置換された」または「置換または非置換の」という用語は、後に続く化学部分の列挙が各々置換または非置換であることを意味する。例えば、「置換または非置換アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキル」または「任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキル」は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換シクロアルキルを意味する。

本明細書の他の化学用語は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（Ｐａｒｋｅｒ，Ｓ．編、１９８５）、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏにより例示されるように、当技術分野における従来の使用法に従って使用される。別途定義のない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本開示が関係する分野の当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。

本開示の化合物
本開示の化合物は血漿カリクレイン阻害剤である。血漿カリクレイン阻害剤には、小分子阻害剤（例えば、ＢＣＸ４１６１、ＢＣＸ７３５３、ＫＤＶ００１、ＫＤＶ８１８、ＫＤＶ８２４、およびＫＤＶ９００）が含まれる。血漿カリクレイン阻害剤には、阻害性ペプチド（エカランチドなどであるがこれに限定されない）および抗血漿カリクレイン抗体（ラナデルマブであるＤＸ－２９３０などであるがこれに限定されない）、ならびにそれらの断片も含まれる。

一実施形態では、本開示の化合物は、一般式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される形態であり、

式中、
ＸはＣＨまたはＮであり、
ＹはＣＨまたはＮであり、
Ａは、－Ｈ、－Ｒ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ハロ、－Ｎ_３、－Ｃ_１－８アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^２、－Ｃ_２－８アルケニル－ＣＯ_２Ｒ^２、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｎ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２－Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２）_２、－（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｎアリール、－ＮＲ^２Ｒ^３、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^２、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^２、－Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、－Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^２Ｒ^３、－Ｎ（Ｒ^２）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^３、－（ＣＨＲ^２）_ｎ ＮＲ^２Ｒ^３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、－（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、－Ｎ（Ｒ^２）ＣＲ^２Ｒ^３、または置換もしくは非置換（ＣＨ_２）_ｎ－シクロアルキルであり、
Ｂは、Ｈ、－ハロ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＨＲ^５、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＮＨＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５、－（ＣＨ_２）ｎ－ＯＲ^４、Ｃ_１－８置換またはＣ_１－８非置換アルキルであり、
Ｚは、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^２、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ_２）、あるいは１個もしくは２個のＣ_１－４置換もしくは非置換メチレン鎖または置換もしくは非置換Ｃ_１－４メチレン鎖を含む、Ｎ（Ｏ）であり、
Ｗは、直接結合、－ＣＨＲ^２－、－ＣＨ＝ＣＲ^２－、－ＣＲ^２＝ＣＨ－、－ＣＲ^２＝ＣＲ^２－、－Ｃ＝Ｃ－、－Ｏ－ＣＨＲ^２－、－ＣＨＲ^２－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^２）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^２）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ^２）－ＣＨ－（Ｒ^３）－、－ＣＨ_２－ＮＨ－、－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ^２）－、－ＣＨ（Ｒ^１）－Ｎ（Ｒ^２）－、－Ｓ－ＣＨＲ^２－、－ＣＨＲ^２－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ^２）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）－（ＣＨＲ^２）_ｎ－、－Ｃ（Ｒ^１Ｒ^２）_ｎ－ＮＲ^２－、－Ｎ（Ｒ^２）－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｒ^２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２－、－Ｒ^２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ^２－、－ＣＯＮＲ^２ＣＯ－、－Ｃ（＝ＮＲ^２）ＮＲ^２－、－ＮＲ^２Ｃ（＝ＮＲ^２）ＮＲ^２－、－ＮＲ^２Ｏ、－Ｎ＝ＮＣＨＲ^２－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＳＯ_２－であり、
ＶはＲ_１から選択され、
Ｒは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ^２、－Ｃ＝Ｃ－Ｒ^２、－Ｃ（Ｒ^２）＝ＣＨ^２、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ（Ｒ^２）＝Ｃ（Ｒ^３）、－ＣＨ＝ＮＲ^２、または－Ｃ（Ｒ^２）＝Ｎ－Ｒ^３であり、
Ｒ^１は、－Ｈ、－Ｒ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ハロ、－Ｎ_３、－Ｃ_１－８アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^２、－Ｃ_２－８アルケニル－ＣＯ_２Ｒ^２、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２）_２、－（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｎアリール、－ＮＲ^２Ｒ^３、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^２、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ_１－４アルコキシ、－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_ｎ ＳＲ^２、－Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、－Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^２Ｒ^３、－Ｎ（Ｒ^２）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^３、－（ＣＨＲ^２）_ｎ ＮＲ^２Ｒ^３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、または－Ｎ（Ｒ^２）ＣＲ^２Ｒ^３であり、
Ｒ^２が、Ｈ、－ハロ、－アルキル、－ハロアルキル、－ＣＯ（ＣＨＲ^１）_ｎ－ＯＲ^１、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ^１、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－ＮＨ－ＳＯ_２Ｒ^１、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ^１）－ＮＨＲ^１、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｃ（Ｓ）（ＣＨＲ^１）－ＮＨＲ^１、－（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ^３、－ＣＦ^３、－Ｃ_２－５アシル、－（ＣＨＲ^１）_ｎＯＨ、－（ＣＨＲ^１）_ｎＣＯ_２Ｒ^１、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｏ－アルキル、－Ｏ（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－アルキル、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｓ－アルキル、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｓ（Ｏ）－アルキル、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｓ（Ｏ_２）－アルキル、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｓ（Ｏ_２）－ＮＨＲ^３、－（ＣＨＲ^３）_ｎ－Ｎ_３、－（ＣＨＲ^３）_ｎＮＨＲ^４、１～５個の二重結合を有する２～８個の炭素原子のアルケン鎖、１～５個の三重結合を有する２～８個の炭素原子のアルキン鎖、または飽和であっても不飽和であってもよい置換もしくは非置換－（ＣＨＲ^３）_ｎ－シクロアルキルであり、
Ｒ^３は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、置換アルキル、－Ｃ_２－８アルケニル、－（ＣＨ_２）_ｎ－シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^１）Ｒ^２、または５～６員の飽和置換もしくは非置換複素環式環であり、
Ｒ^４およびＲ^５は、個々に、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^６、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、または－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７であり、
各Ｒ^６は、Ｈ、Ｒ^７、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－（ＣＨ_２）_ｎ－ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^９、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^９、または－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^９であり、
各Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、個々に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはＣＨ_２ＣＯ_２アルキルであり、
ｎは０～４の整数である。

特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、
ＸがＣＨ、ＹがＮであり、
ＸがＮ、ＹがＣＨであり、
Ｗが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｗが－ＣＨ_２－ＮＨ－であり、
ＲがＣＨ＝ＣＨ_２であり、
Ｒ^１が水素であり、
Ｒ^１が－Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシであり、
Ｒ^１が－ＯＣＨ_３であり、
ＶがＣ（Ｏ）Ｒ^３であり、
ＶがＣ（Ｏ）ＯＨであり、
ＲがＣＨ＝ＣＨ_２、Ｒ^１がＨ、ＶがＣ（Ｏ）ＯＨであり、
ＲがＣＨ＝ＣＨ_２、Ｒ^１が－ＯＣＨ_３、ＶがＣ（Ｏ）ＯＨであり、
Ａが－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、
Ａが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－イソブチルであり、
Ａが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）－シクロプロピルであり、
Ｂが－Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＨＲ^５であり、
Ｂが－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２であるものとして定義される。

一実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｚは直接結合であり、Ｂは－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２であり、Ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－イソブチルまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）－シクロプロピルであり、ＲはＣＨ＝ＣＨ_２であり、Ｒ^１はＨであり、ＶはＣ（Ｏ）ＯＨである。

一実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｚは直接結合であり、Ｂは－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２であり、Ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－イソブチルまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）－シクロプロピルであり、ＲはＣＨ＝ＣＨ_２であり、Ｒ^１は－ＯＣＨ_３であり、ＶはＣ（Ｏ）ＯＨである。

一実施形態ではＸはＣＨであり、ＹはＮであり、Ｚは直接結合であり、Ｗは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）－であり、Ｒ^１は水素またはメトキシであり、ＲはＣＨ＝ＣＨ_２であり、ＶはＣ（Ｏ）Ｒ^３あり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ^２－Ｃ_１－Ｃ_５アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。前述したものの特定の実施形態では、Ｒ^１はＨである。前述したものの特定の実施形態では、Ｒ^１はメトキシである。

一実施形態では、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、Ｚは直接結合であり、Ｗは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ^１は水素またはメトキシであり、ＲはＣＨ＝ＣＨ_２であり、ＶはＣ（Ｏ）ＯＨであり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨ－イソブチルまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ_２－シクロプロピルである。前述したものの特定の実施形態では、Ｒ^１はＨである。前述したものの特定の実施形態では、Ｒ^１はメトキシである。

一実施形態では、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、Ｚは直接結合であり、Ｗは－ＣＨ_２ＮＨ－であり、Ｒ^１は水素またはメトキシであり、ＲはＣＨ＝ＣＨ_２であり、ＶはＣ（Ｏ）Ｒ^３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ^２－Ｃ_１－Ｃ_５アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。前述したものの特定の実施形態では、Ｒ^１はＨである。前述したものの特定の実施形態では、Ｒ^１はメトキシである。

一実施形態では、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、Ｚは直接結合であり、Ｗは－ＣＨ_２ＮＨ－であり、Ｒ^１は水素またはメトキシであり、ＲはＣＨ＝ＣＨ_２であり、ＶはＣ（Ｏ）ＯＨであり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨ－イソブチルまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ_２－シクロプロピルである。前述したものの特定の実施形態では、Ｒ^１はＨである。前述したものの特定の実施形態では、Ｒ^１はメトキシである。

一実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、Ｚは直接結合であり、Ｗは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）－であり、Ｒ^１は水素またはメトキシであり、ＲはＣＨ＝ＣＨ_２であり、ＶはＣ（Ｏ）Ｒ^３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ^２－Ｃ_１－Ｃ_５アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。前述したものの特定の実施形態では、Ｒ^１はＨである。前述したものの特定の実施形態では、Ｒ^１はメトキシである。

一実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、Ｚは直接結合であり、Ｗは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ^１は水素またはメトキシであり、ＲはＣＨ＝ＣＨ_２であり、ＶはＣ（Ｏ）ＯＨであり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨ－イソブチルまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ_２－シクロプロピルである。前述したものの特定の実施形態では、Ｒ^１はＨである。前述したものの特定の実施形態では、Ｒ^１はメトキシである。

一実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、Ｚは直接結合であり、Ｗは－ＣＨ_２ＮＨ－であり、Ｒ^１は水素またはメトキシであり、ＲはＣＨ＝ＣＨ_２であり、ＶはＣ（Ｏ）Ｒ^３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ^２－Ｃ_１－Ｃ_５アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。前述したものの特定の実施形態では、Ｒ^１はＨである。前述したものの特定の実施形態では、Ｒ^１はメトキシである。

一実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、Ｚは直接結合であり、Ｗは－ＣＨ_２ＮＨ－であり、Ｒ^１は水素またはメトキシであり、ＲはＣＨ＝ＣＨ_２であり、ＶはＣ（Ｏ）ＯＨであり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨ－イソブチルまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ_２－シクロプロピルである。前述したものの特定の実施形態では、Ｒ^１はＨである。前述したものの特定の実施形態では、Ｒ^１はメトキシである。

一実施形態では、本開示で使用する化合物は、上で定義したとおり、式（Ｉ）の化合物であるが、但し、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｚが直接結合であり、Ｗが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ_１がメトキシであり、ＶがＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｂが－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２であり、ＡがＣ（Ｏ）ＮＨ－アルキルである場合、アルキルはイソブチル以外のものである。

一実施形態では、本開示の化合物は、一般式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される形態であり、

式中、
ＸはＣＨまたはＮであり、
ＹはＣＨまたはＮであり、
Ｒは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ^２、－Ｃ＝Ｃ－Ｒ^２、－Ｃ（Ｒ^２）＝ＣＨ^２、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ（Ｒ^２）＝Ｃ（Ｒ^３）、－ＣＨ＝ＮＲ^２、または－Ｃ（Ｒ^２）＝Ｎ－Ｒ^３であり、
Ｒ^１は、－Ｈ、－Ｒ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ハロ、－Ｎ_３、－Ｃ_１－８アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^２、－Ｃ_２－８アルケニル－ＣＯ_２Ｒ^２、－Ｃ_２－４アルコキシ、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、－ＮＲ^２Ｒ^３、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＯＣＨ_３、Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、または－（ＣＨＲ^２）_ｎであり、
Ｖは独立してＲ^１から選択され、
Ｒ^１０は、－Ｒ^２Ｒ^３、－（ＣＨ_２）_ｎ－シクロアルキル、－アルキル、－Ｒ^２－Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、－Ｒ^２－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－（ＣＨ_２）－シクロプロピルまたは－イソブチルであり、
Ｒ^１１は水素または＝Ｏであり、
ｎ、Ｒ^２、およびＲ^３は、上で定義したとおりである。

好ましくは、Ｒ^１０は－（ＣＨ_２）－シクロプロピルまたは－イソブチルである。式ＩＢの化合物のある特定の実施形態では、
Ｒは－ＣＨ＝ＣＨ_２であり、Ｖは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ＹはＮであり、Ｒ^１０は－（ＣＨ_２）－シクロプロピルであり、Ｒ^１１は＝Ｏであり、ＸはＣであり、Ｒ^１は－ＯＣＨ_３である。
Ｒは－ＣＨ＝ＣＨ_２であり、Ｖは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ＹはＮであり、Ｒ^１０は－（ＣＨ_２）－シクロプロピルであり、Ｒ^１１は＝Ｏであり、ＸはＣであり、Ｒ^１はＨである。
Ｒは－ＣＨ＝ＣＨ_２であり、Ｖは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ＹはＮであり、Ｒ^１０は－イソブチルであり、Ｒ^１１は＝Ｏであり、ＸはＣであり、Ｒ^１はＨである。
Ｒは－ＣＨ＝ＣＨ_２であり、Ｖは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ＹはＣであり、Ｒ^１０は－イソブチルであり、Ｒ^１１はＨであり、ＸはＮであり、Ｒ^１はＨである。

いくつかの実施形態では、本血漿カリクレイン阻害剤はアボラルスタットである。アボラルスタットは、ヒト血漿カリクレイン活性の強力で特異性の高い阻害剤である。「ＢＣＸ４１６１」という用語は、本明細書ではアボラルスタットという用語と同義で使用される。アボラルスタットの化学構造および化学式を以下に提供する。表１に、アボラルスタットの一般的な特性を提供する。

ある特定の実施形態では、本開示の化合物、特に小分子血漿カリクレイン阻害剤または式ＩもしくはＩＢの化合物は、脱イオン水への水溶性が、０．５ｍｇ／ｍｌ以下および０．００５ｍｇ／ｍｌ超、例えば、限定されないが、０．２５ｍｇ／ｍｌ以下、０．２ｍｇ／ｍｌ以下、０．１５ｍｇ／ｍｌ以下、０．１ｍｇ／ｍｌ以下（前述の各々は室温で決定）である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、特に小分子血漿カリクレイン阻害剤または式ＩもしくはＩＢの化合物は、ｌｏｇ Ｄ_７．４が、１．５以上、１．７５以上、または２．０以上である（前述の各々はＵＳＰ標準に従うオクタノールリン酸緩衝液中のもの）。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、特に小分子血漿カリクレイン阻害剤または式ＩもしくはＩＢの化合物は、水溶性が、記載した範囲にあり、ｌｏｇ Ｄ_７．４が記載した範囲にある。あり特定の実施形態では、水溶液への溶解度が低下した本開示の化合物は、驚くべきことに、本明細書に記載の好ましいＰＫパラメーターを提供し、その結果、高濃度の本開示の化合物をＳＣＳまたは眼組織に長期間（すなわち、数か月）維持する能力をもたらすことが発見された前述のいずれにおいても、本開示の化合物は、ヒト血漿カリクレインについてのＩＣ_５０が、０．１～１０００ｎｇ／ｍｌ、１～５００ｎｇ／ｍｌ、または１～２５０ｎｇ／ｍｌの範囲であってもよい。

本開示の化合物がヒト血漿カリクレイン活性に与える効果は、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，Ｎｏ．６，ｐ５４７）に記載されている方法により決定する。端的には、血漿カリクレイン活性は、発色基質（Ｓ２３０２）を使用して決定する。これらの実験では、２ｎＭの血漿カリクレイン（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｏｕｔｈ Ｂｅｎｄ，ＩＮ，ＵＳＡ）を、８０μＭのＳ２３０２（Ｈ－Ｄ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－ｐ－ニトロアニリン）とともに、最終容量２００μＬのＴｒｉｓ－ＨＣＩ緩衝液（２００ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ_２、５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．８）中、漸増濃度の本開示の化合物の存在下または非存在下でインキュベートする。アッセイ反応は、阻害剤と基質との事前混合溶液に酵素を加えることにより開始した（酵素開始反応）。３０°Ｃでのインキュベーション後、血漿カリクレインの活性をＯＤ ４０５ｎｍでの吸光度の変化として測定する（例えば、ＢｉｏＴｅｋ ＰｏｗｅｒＷａｖｅ Ｘ３４０ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ，ＵＳＡまたは同等のデバイスを使用）。データを適切なソフトウェア（例えば、Ｆｏｕｒ Ｐａｒａｍｅｔｅｒ Ｌｏｇｉｓｔｉｃ Ｃｕｒｖｅ，ＳｉｇｍａＰｌｏｔ ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓｙｓｔａｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡまたは同等のもの）を使用して分析する。

本開示の化合物のいずれも、薬学的に許容される形態で調製および／または投与することができる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される形態には、プロドラッグ、同形体、および／または仮像は含まれない。ある特定の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩、中性形態、溶媒和物、および水和物に限定される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩および中性形態に限定される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩に限定される。

さらに、上に示した薬学的に許容される形態を含む本開示のいずれの化合物も、単独で、または先行技術の化合物と組み合わせて、薬物組成物を含む組成物の一部であってもよい。またさらに、上に示した薬学的に許容される形態を含む本開示のいずれの化合物も、本明細書に開示のいずれかの方法に使用することができる。

ＰＫパラメーター
本明細書で考察するように、本開示の化合物を含む薬物組成物は、本明細書に記載の非外科的眼内薬物送達方法によって投与されると、好ましいＰＫパラメーターを提供する。結果として、本開示の化合物は、眼組織、特に後眼組織において、数か月の期間にわたって高濃度に到達することができる。好ましいＰＫ特性により、本明細書に記載するある数の利点が可能になる。結果として、本開示の方法および組成物を使用することで、本明細書に記載の眼の疾患または状態に罹患している対象を、先行技術の治療方法と比較してより効果的に治療することができる。

一実施形態では、本明細書に記載の方法を介してＳＣＳに送達された場合の本開示の化合物の眼内排出半減期（ｔ_１／２）は、硝子体内、前房内、局所的、または全身的に投与した対照組成物の眼内ｔ_１／２よりも長い。

この実施形態のある特定の態様では、本明細書に記載の方法を介してＳＣＳに投与した場合の本開示の化合物の眼内ｔ_１／２は、局所的、前房内、硝子体内、または全身的に投与した対照組成物の眼内ｔ_１／２よりも、最大約１．１倍長い、最大約２倍長い、最大約５倍長い、最大約１０倍長い、最大約１５倍長い、最大約２０倍長い、最大約２５倍長い、最大約３０倍長い、最大約４０倍長い、または最大約５０倍長い。この実施形態のある特定の態様では、本明細書に記載の方法を介してＳＣＳに投与した場合の本開示の化合物の眼内ｔ_１／２は、局所的、前房内、硝子体内、または全身的に投与した対照組成物の眼内ｔ_１／２よりも、約１．１倍～約５０倍長い、または約５倍～約５０倍長い、または約１０倍～約５０倍長い、または約２５倍～約５０倍長い、または約２倍～約１０倍長い、または約２倍～約２０倍長い、または約２倍～約４０倍長い。

ｔ_１／２の前述の実施形態のある特定の態様では、ｔ_１／２の増加は、最大約１週間、最大約２週間、最大約３週間、最大約４週間、最大約２か月間、最大約３か月間、最大約４か月間以上、または最大約４か月間以上、観察される。ｔ_１／２の前述の実施形態のある特定の態様では、ｔ_１／２の増加は、本開示の化合物の用量を本明細書に記載の方法により対象に投与した後、約１週～約６か月間、約２週～約６か月間、約３週～約６か月間、約４週～約６か月間、約２か月～約６か月間、約３か月～約６か月間、約４か月～約６か月間、または約５か月～約６か月間、観察される。

ｔ_１／２の前述の実施形態のいずれかの一態様では、本開示の化合物は、小分子血漿カリクレイン阻害剤、阻害性ペプチド、もしくは抗血漿カリクレイン抗体、またはそれらの断片である。ｔ_１／２の前述の実施形態のいずれかの別の態様では、本開示の化合物は式Ｉの化合物または式ＩＢの化合物である。ｔ_１／２の前述の実施形態のいずれかの別の態様では、本開示の化合物はＢＣＸ４１６１である。

別の実施形態では、本明細書に記載の方法を介してＳＣＳに送達された場合の本開示の化合物の眼内Ｃ_ｍａｘは、硝子体内、前房内、局所的、または全身的に投与した対照組成物の眼内Ｃ_ｍａｘよりも大きい。

この実施形態のある特定の態様では、本明細書に記載の方法を介してＳＣＳに投与した場合の本開示の化合物の眼内Ｃ_ｍａｘは、局所的、前房内、硝子体内、または全身的に投与した対照組成物の眼内Ｃ_ｍａｘよりも、最大約２倍大きい、最大約５倍大きい、最大約１０倍大きい、最大約１５倍大きい、最大約２０倍大きい、最大約３０倍大きい、最大約４０倍大きい、最大約５０倍大きい、または最大約６０倍大きい。これのある特定の態様では、本明細書に記載の方法を介してＳＣＳに投与した場合の本開示の化合物の眼内Ｃ_ｍａｘは、局所的、前房内、硝子体内、または全身的に投与した対照組成物の眼内Ｃ_ｍａｘよりも、約１．１～約６０倍大きい、または約５～約６０倍大きい、または約１０～約６０倍大きい、または約２０～約６０倍大きい、または約２３０～約６０倍大きい、または約２～約１０倍大きい、または約５～約１５倍大きい、または約１５～約３０倍大きい、または約２０～約４０倍大きい、または約３０～約６０倍大きい。

Ｃ_ｍａｘの前述の実施形態のある特定の態様では、Ｃ_ｍａｘの増加は、本開示の化合物の用量を本明細書に記載の方法により対象に投与した後、最大約１週間、最大約２週間、最大約３週間、最大約４週間、最大約２か月間、最大約３か月間、または最大約４か月間、最大約５か月間、または最大約６か月間、観察される。Ｃ_ｍａｘの前述の実施形態のある特定の態様では、Ｃ_ｍａｘの増加は、本開示の化合物の用量を本明細書に記載の方法により対象に投与した後、約１週～約６か月間、約２週～約６か月間、約３週～約６か月間、約４週～約６か月間、約２か月～約６か月間、約３か月～約６か月間、約４か月～約６か月間、または約５か月～約６か月間、観察される。

Ｃ_ｍａｘの前述の実施形態のいずれかの一態様では、本開示の化合物は、小分子血漿カリクレイン阻害剤、阻害性ペプチド、もしくは抗血漿カリクレイン抗体、またはそれらの断片である。Ｃ_ｍａｘの前述の実施形態のいずれかの別の態様では、本開示の化合物は式Ｉの化合物または式ＩＢの化合物である。Ｃ_ｍａｘの前述の実施形態のいずれかの別の態様では、本開示の化合物はＢＣＸ４１６１である。

別の実施形態では、本明細書に記載の方法を介してＳＣＳに送達された場合の本開示の化合物の平均眼内曲線下面積（ＡＵＣ_０－ｔ）は、硝子体内、前房内、局所的、または全身的に投与した対照組成物の眼内ＡＵＣ_０－ｔよりも大きい。

この実施形態のある特定の態様では、本明細書に記載の方法を介してＳＣＳに投与した場合の本開示の化合物の眼内ＡＵＣ_０－ｔは、局所的、前房内、硝子体内、または全身的に投与した対照組成物の眼内ＡＵＣ_０－ｔよりも、最大約１．１倍大きい、最大約２．５倍大きい、または最大約５倍大きい、または最大約１０倍大きい、または最大約１５倍大きい、または最大約２０倍大きい、または最大約３０倍大きい、または最大約５０倍大きい。これのある特定の態様では、本明細書に記載の方法を介してＳＣＳに投与した場合の本開示の化合物の眼内ＡＵＣ_０－ｔは、局所的、前房内、硝子体内、または全身的に投与した対照組成物の眼内ＡＵＣ_０－ｔよりも、約２．５倍～約５０倍、または約５倍～約５０倍、または約１０～約５０倍大きい、または約１５～約５０倍大きい、または約２０～約５０倍大きい、または約３０～約５０倍大きい、または約２～約１０倍大きい、または約５～約１５倍大きい、または約１５～約３０倍大きい、または約２０～約４０倍大きい、または約３０～約５０倍大きい。

ＡＵＣ_０－ｔの前述の実施形態のある特定の態様では、ｔは、最大約１週間、最大約２週間、最大約３週間、最大約４週間、最大約２か月間、最大約３か月間、最大約４か月間、最大約５か月間、または最大約６か月間以上である（すなわち、ＡＵＣ_０－ｔの増加が０～ｔの期間にわたって観察される）。

ＡＵＣ_０－ｔの前述の実施形態のいずれかの一態様では、本開示の化合物は、小分子血漿カリクレイン阻害剤、阻害性ペプチド、もしくは抗血漿カリクレイン抗体、またはそれらの断片である。ＡＵＣ_０－ｔの前述の実施形態のいずれかの別の態様では、本開示の化合物は式Ｉの化合物または式ＩＢの化合物である。ＡＵＣ_０－ｔの前述の実施形態のいずれかの別の態様では、本開示の化合物はＢＣＸ４１６１である。

別の実施形態では、本明細書に記載の方法を介してＳＣＳに送達された場合の本開示の化合物の投薬間隔にわたる平均眼内曲線下面積（ＡＵＣ_ｔａｕ）は、硝子体内、前房内、局所的、または全身的に投与した対照組成物の眼内ＡＵＣ_ｔａｕよりも大きい。

この実施形態のある特定の態様では、本明細書に記載の方法を介してＳＣＳに投与した場合の本開示の化合物の眼内ＡＵＣ_ｔａｕは、局所的、前房内、硝子体内、または全身的に投与した対照組成物の眼内ＡＵＣ_ｔａｕよりも、最大約１．１倍大きい、最大約２．５倍大きい、または最大約５倍大きい、または最大約１０倍大きい、または最大約１５倍大きい、または最大約２０倍大きい、または最大約３０倍大きい、または最大約５０倍大きい。この実施形態のある特定の態様では、本明細書に記載の方法を介してＳＣＳに投与した場合の本開示の化合物の眼内ＡＵＣ_ｔａｕは、局所的、前房内、硝子体内、または全身的に投与した対照組成物の眼内ＡＵＣ_ｔａｕよりも、約２．５倍～約５０倍、または約５倍～約５０倍、または約１０～約５０倍大きい、または約１５～約５０倍大きい、または約２０～約５０倍大きい、または約３０～約５０倍大きい、または約２～約１０倍大きい、または約５～約１５倍大きい、または約１５～約３０倍大きい、または約２０～約４０倍大きい、または約３０～約５０倍大きい。

ＡＵＣ_ｔａｕの前述の実施形態のある特定の態様では、投薬間隔は、約１週間ごと、約２週間ごと、約３週間ごと、約４週間ごと、約２か月ごと、約３か月ごと、約４か月ごと、約５か月ごと、または約６か月ごとである。

ＡＵＣ_ｔａｕの前述の実施形態のいずれかの一態様では、本開示の化合物は、小分子血漿カリクレイン阻害剤、阻害性ペプチド、もしくは抗血漿カリクレイン抗体、またはそれらの断片である。ＡＵＣ_ｔａｕの前述の実施形態のいずれかの別の態様では、本開示の化合物は式Ｉの化合物または式ＩＢの化合物である。ＡＵＣ_ｔａｕの前述の実施形態のいずれかの別の態様では、本開示の化合物はＢＣＸ４１６１である。

別の実施形態では、本明細書に記載の方法を介してＳＣＳに送達された場合の本開示の化合物の最大濃度までの時間（Ｔ_ｍａｘ）は、硝子体内、前房内、局所的、または全身的に投与した対照組成物のＴ_ｍａｘと比較して遅く、本開示の化合物のＡＵＣ_０－ｔまたはＡＵＣ_ｔａｕは、硝子体内、前房内、局所的、または全身的に投与した対照組成物のＡＵＣ_０－ｔまたはＡＵＣ_ｔａｕよりも大きい。

この実施形態のある特定の態様では、Ｔ_ｍａｘは、局所的、前房内、硝子体内、または全身的に投与した対照組成物と比較して約２倍～約２０倍遅く、任意選択で、本明細書に記載の方法を介してＳＣＳに投与した場合の本開示の化合物のＡＵＣ_０－ｔまたはＡＵＣ_ｔａｕは、局所的、前房内、硝子体内、または全身的に投与した対照組成物の眼内ＡＵＣ_０－ｔまたはＡＵＣ_ｔａｕよりも、最大約１．１倍大きい、最大約２．５倍大きい、または最大約５倍大きい、または最大約１０倍大きい、または最大約１５倍大きい、または最大約２０倍大きい、または最大約３０倍大きい、または最大約５０倍大きい。この実施形態のある特定の態様では、Ｔ_ｍａｘまでの時間は、局所的、前房内、硝子体内、または全身的に投与した対照組成物と比較して、約２倍～約２０倍遅く、本明細書に記載の方法を介してＳＣＳに投与した場合の本開示の化合物の眼内ＡＵＣ_ｔａｕは、局所的、前房内、硝子体内、または全身的に投与した対照組成物の眼内ＡＵＣ_０－ｔまたはＡＵＣ_ｔａｕよりも、約２．５倍～約５０倍、または約５倍～約５０倍、または約１０～約５０倍大きい、または約１５～約５０倍大きい、または約２０～約５０倍大きい、または約３０～約５０倍大きい、または約２～約１０倍大きい、または約５～約１５倍大きい、または約１５～約３０倍大きい、または約２０～約４０倍大きい、または約３０～約５０倍大きい。

ＡＵＣ_ｔａｕの前述の実施形態のある特定の態様では、投薬間隔は、約１週間ごと、約２週間ごと、約３週間ごと、約４週間ごと、約２か月ごと、約３か月ごと、約４か月ごと、約５か月ごと、または約６か月ごとである。

ＡＵＣ_０－ｔの前述の実施形態のある特定の態様では、ｔは、最大約１週間、最大約２週間、最大約３週間、最大約４週間、最大約２か月間、最大約３か月間、最大約４か月間、最大約５か月間、または最大約６か月間以上である（すなわち、ＡＵＣ_０－ｔの増加が０～ｔの期間にわたって観察される）。

Ｔ_ｍａｘの前述の実施形態のいずれかの一態様では、本開示の化合物は、小分子血漿カリクレイン阻害剤、阻害性ペプチド、もしくは抗血漿カリクレイン抗体、またはそれらの断片である。Ｔ_ｍａｘの前述の実施形態のいずれかの別の態様では、本開示の化合物は式Ｉの化合物または式ＩＢの化合物である。Ｔ_ｍａｘの前述の実施形態のいずれかの別の態様では、本開示の化合物はＢＣＸ４１６１である。

別の実施形態では、本開示の化合物を含む薬物組成物の本明細書に記載の方法を介したＳＣＳへの投与は、１～１２か月の投薬間隔を提供する。例えば、投薬間隔は、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、または最大１２か月であってもよい。好ましくは、投薬間隔は３か月～６か月である。

別の実施形態では、本開示の化合物の本明細書に記載の方法を介したＳＣＳへの投与は、１～１２か月の投薬間隔を提供し、ここで、ＳＣＳまたは眼組織中の本開示の化合物の濃度は、投薬間隔の全体または実質的に全体にわたって、最小治療レベルを超える。例えば、投薬間隔は、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、または１２か月であってもよい。好ましくは、投薬間隔は３か月～６か月である。この実施形態のある特定の態様では、最小治療濃度は、約２０ｎｇ／ｍｌ～約６０ｎｇ／ｍｌ、約３０～約５５ｎｇ／ｍｌ、または約４０ｎｇ／ｍｌ～約５０ｎｇ／ｍｌである。

投薬間隔に関する前述の実施形態のいずれかの一態様では、本開示の化合物は、小分子血漿カリクレイン阻害剤、阻害性ペプチド、もしくは抗血漿カリクレイン抗体、またはそれらの断片である。投薬間隔に関する前述の実施形態のいずれかの別の態様では、本開示の化合物は式Ｉの化合物または式ＩＢの化合物である。投薬間隔に関する前述の実施形態のいずれかの別の態様では、本開示の化合物はＢＣＸ４１６１である。

別の実施形態では、本開示の化合物を含む薬物組成物の本明細書に記載の方法を介したＳＣＳへの投与は、投与後最大約１か月、投与後最大約２か月、投与後最大約３か月、投与後最大約４か月、投与後最大約５か月、投与後最大約６か月、または投与後最大約１２か月間、ＳＣＳまたは眼組織において、最小治療レベルを超える本開示の化合物の濃度を提供する。好ましくは、本開示の化合物の濃度は、少なくとも３か月～６か月間、ＳＣＳまたは眼組織において最小治療レベルを超える。この実施形態のある特定の態様では、最小治療濃度は、約２０ｎｇ／ｍｌ～約６０ｎｇ／ｍｌ、約３０～約５５ｎｇ／ｍｌ、または約４０ｎｇ／ｍｌ～約５０ｎｇ／ｍｌである。この実施形態のある特定の態様では、眼組織は、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜下腔、網膜、黄斑、視神経乳頭、視神経、毛様体、および／または小柱網である。この実施形態のある特定の態様では、眼組織は眼組織は、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜、黄斑、末梢ＲＰＥ、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心ＲＰＥ、中心脈絡膜、中心強膜、および／または中心網膜である。

別の実施形態では、本開示の化合物を含む薬物組成物の本明細書に記載の方法を介したＳＣＳへの投与は、投与後最大約１か月、投与後最大約２か月、投与後最大約３か月、投与後最大約４か月、投与後最大約５か月、投与後最大約６か月、または投与後最大約１２か月間、ＳＣＳまたは眼組織において３０ｎｇ／ｍｌを超える本開示の化合物の濃度を提供する。好ましくは、本開示の化合物の濃度は、少なくとも３か月～６か月間、ＳＣＳまたは眼組織において３０ｎｇ／ｍｌを超える。この実施形態のある特定の態様では、眼組織は、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜下腔、網膜、黄斑、視神経乳頭、視神経、毛様体、および／または小柱網である。この実施形態のある特定の態様では、眼組織は眼組織は、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜、黄斑、末梢ＲＰＥ、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心ＲＰＥ、中心脈絡膜、中心強膜、および／または中心網膜である。

別の実施形態では、本開示の化合物を含む薬物組成物の本明細書に記載の方法を介したＳＣＳへの投与は、投与後最大約１か月、投与後最大約２か月、投与後最大約３か月、投与後最大約４か月、投与後最大約５か月、投与後最大約６か月、または投与後最大約１２か月間、ＳＣＳまたは眼組織において４０ｎｇ／ｍｌを超える本開示の化合物の濃度を提供する。好ましくは、本開示の化合物の濃度は、少なくとも３か月～６か月間、ＳＣＳまたは眼組織において４０ｎｇ／ｍｌを超える。この実施形態のある特定の態様では、眼組織は、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜下腔、網膜、黄斑、視神経乳頭、視神経、毛様体、および／または小柱網である。この実施形態のある特定の態様では、眼組織は眼組織は、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜、黄斑、末梢ＲＰＥ、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心ＲＰＥ、中心脈絡膜、中心強膜、および／または中心網膜である。

別の実施形態では、本開示の化合物を含む薬物組成物の本明細書に記載の方法を介したＳＣＳへの投与は、投与後最大約１か月、投与後最大約２か月、投与後最大約３か月、投与後最大約４か月、投与後最大約５か月、投与後最大約６か月、または投与後最大約１２か月間、ＳＣＳまたは眼組織において５０ｎｇ／ｍｌを超える本開示の化合物の濃度を提供する。好ましくは、本開示の化合物の濃度は、少なくとも３か月～６か月間、ＳＣＳまたは眼組織において５０ｎｇ／ｍｌを超える。この実施形態のある特定の態様では、眼組織は、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜下腔、網膜、黄斑、視神経乳頭、視神経、毛様体、および／または小柱網である。この実施形態のある特定の態様では、眼組織は眼組織は、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜、黄斑、末梢ＲＰＥ、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心ＲＰＥ、中心脈絡膜、中心強膜、および／または中心網膜である。

別の実施形態では、本開示の化合物を含む薬物組成物の本明細書に記載の方法を介したＳＣＳへの投与は、投与後最大約１か月、投与後最大約２か月、投与後最大約３か月、投与後最大約４か月、投与後最大約５か月、投与後最大約６か月、または投与後最大約１２か月間、ＳＣＳまたは眼組織において１００ｎｇ／ｍｌを超える本開示の化合物の濃度を提供する。好ましくは、本開示の化合物の濃度は、少なくとも３か月～６か月間、ＳＣＳまたは眼組織において１００ｎｇ／ｍｌを超える。この実施形態のある特定の態様では、眼組織は、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜下腔、網膜、黄斑、視神経乳頭、視神経、毛様体、および／または小柱網である。この実施形態のある特定の態様では、眼組織は眼組織は、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜、黄斑、末梢ＲＰＥ、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心ＲＰＥ、中心脈絡膜、中心強膜、および／または中心網膜である。

別の実施形態では、本開示の化合物の本明細書に記載の方法を介したＳＣＳへの投与は、投与後最大約１か月、投与後最大約２か月、投与後最大約３か月、投与後最大約４か月、投与後最大約５か月、投与後最大約６か月、または投与後最大約１２か月間、ＳＣＳまたは眼組織において２５０ｎｇ／ｍｌを超える本開示の化合物の濃度を提供する。好ましくは、本開示の化合物の濃度は、少なくとも３か月～６か月間、ＳＣＳまたは眼組織において２５０ｎｇ／ｍｌを超える。この実施形態のある特定の態様では、眼組織は、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜下腔、網膜、黄斑、視神経乳頭、視神経、毛様体、および／または小柱網である。この実施形態のある特定の態様では、眼組織は、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜、黄斑、末梢ＲＰＥ、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心ＲＰＥ、中心脈絡膜、中心強膜、および／または中心網膜である。

本開示の化合物の濃度に関する前述の実施形態のいずれかの一態様では、本開示の化合物は、小分子血漿カリクレイン阻害剤、阻害性ペプチド、もしくは抗血漿カリクレイン抗体、またはそれらの断片である。本開示の化合物の濃度に関する前述の実施形態のいずれかの別の態様では、本開示の化合物は式Ｉの化合物または式ＩＢの化合物である。本開示の化合物の濃度に関する前述の実施形態のいずれかの別の態様では、本開示の化合物はＢＣＸ４１６１である。

脈絡膜上腔への投与のためのデバイス
本開示の化合物または本開示の薬物組成物をＳＣＳに送達するために、ある数のデバイスを使用することができる。そのようなデバイスは、当技術分野で既知のものであっても、将来開発されるものであってもよい。

一実施形態では、本開示の化合物または本開示の薬物組成物をＳＣＳに送達するために使用するデバイスは、当技術分野で既知であり、例えば、ＷＯ２０１７／１９２５６５、ＷＯ２０１４／１７９６９８、ＷＯ２０１４／０７４８２３、ＷＯ２０１１／１３９７１３、ＷＯ２００７／１３１０５０、およびＷＯ２００７／００４８７４に記載されている。他の好適なデバイスは、米国公開第２０１８／０２５６３９３号または第２０１７／０２７３８２５号、米国特許第１０，２２６，３７９号または第９，０８４，６６２号に記載されている。

本明細書に記載のＳＣＳ薬物送達方法およびデバイス（マイクロニードルを組み込んだデバイスを含む）を用いることで、本方法は、有利にも、眼組織への挿入深度の正確な制御を含み、その結果、薬物組成物が、ＳＣＳ、およびいくつかの実施形態ではＳＣＳを取り囲む後眼組織に流入するようになる。一実施形態では、穿刺部材の挿入は、眼の強膜になされる。一実施形態では、ＳＣＳへの薬物の流入は、脈絡膜および網膜組織などの下層組織にマイクロニードルを接触させることなく達成される。

本開示の好ましい実施形態では、本開示の薬物組成物をＳＣＳに送達するために使用するデバイスは、以下の特徴のうちの１つ以上を有するか、またはデバイスと本薬物製剤との組み合わせにより、以下の利益のうちの１つ以上が提供される。
１．本装置は、本薬物組成物をＳＣＳに送達するための穿刺部材を提供する。好ましい穿刺部材は、マイクロニードル、より好ましくは中空マイクロニードルである。
２．本装置は、眼組織への穿刺部材の挿入深度の正確な制御を提供する。
３．本装置は、脈絡膜および網膜組織などの下層組織に穿刺部材を接触させることなく、本薬物組成物のＳＣＳへの投与を提供する。
４．本装置は、本薬物組成物を、１つ以上の眼組織、特に、ＲＰＥ、黄斑、および／または網膜下腔などであるがこれらに限定されない後眼組織に投与し局在化させることを提供する。
５．本明細書に記載の方法による本開示の化合物を含む薬物組成物の送達は、全身的、前房内、局所的、および／またはＩＶＴなどであるがこれらに限定されない別の方法により送達される対照組成物中の有効量と比較して、減少した薬物組成物中の有効量を提供する。
６．本明細書に記載の方法による本開示の化合物を含む薬物組成物の送達は、全身的、前房内、局所的、および／またはＩＶＴなどであるがこれらに限定されない別の方法により投与される開示の対照組成物の化合物と比較して、持続した１つ以上の眼組織への本開示の化合物の放出を提供する。
７．本明細書に記載の方法による本開示の化合物を含む薬物組成物の送達は、全身的、前房内、局所的、および／またはＩＶＴなどであるがこれらに限定されない別の方法により投与される開示の対照組成物の化合物により引き起こされる副作用または臨床兆候の数と比較して、本開示の化合物の投与時の有害な副作用または臨床兆候の数の減少を提供する。

いくつかの実施形態では、本デバイスは、穿刺部材を介した本開示の化合物または本開示の薬物組成物の送達を提供する。好適な穿刺部材の例には、穿刺部材が中空の内部を画定する、マイクロニードル、ニードル、トロカール、カニューレ、および類似の構造が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、穿刺部材は、遠位端部分に開口部を有しない。好ましい実施形態では、穿刺部材はマイクロニードルである。マイクロニードルは、基部と、シャフトと、基部の反対側にある先端とを有する物体を指し、先端は、本開示の化合物または本開示の薬物組成物がＳＣＳに送達されるように、眼組織、例えば、強膜への挿入に好適である。

好ましい実施形態では、マイクロニードルは、寸法が、眼組織への低侵襲挿入および／または本開示の化合物または本開示の薬物組成物の注入に好適なものである。好ましい寸法は、ＷＯ２０１７／１９２５６５、ＷＯ２０１４／１７９６９８、ＷＯ２０１４／０７４８２３、ＷＯ２０１１／１３９７１３、ＷＯ２００７／１３１０５０、およびＷＯ２００７／００４８７４に記載されている。ある特定の実施形態では、マイクロニードルは、２８ゲージのマイクロニードル、３２ゲージのマイクロニードル、または３４ゲージのマイクロニードルである。ある特定の実施形態では、マイクロニードルの形状および／またはサイズは、少なくとも部分的に、標的組織の少なくとも一部分に対応し得る。例えば、ある特定の実施形態では、マイクロニードルの長さは、マイクロニードルが眼組織に挿入されるときに、マイクロニードルの少なくとも一部分が眼の強膜または脈絡膜上腔内に配置されるように、眼組織の一部分の厚さに対応し得る。

ある特定の実施形態では、マイクロニードルは、長さまたは有効長さが約２０００ミクロンを超えず、直径が約６００ミクロンを超えない。マイクロニードルの「長さ」および「有効長さ」の両方は、マイクロニードルのシャフトの長さおよびマイクロニードルの斜角の高さを包含する。ある特定の実施形態では、マイクロニードルは中空のマイクロニードルである。他の実施形態では、他の種類のマイクロニードル（例えば、中実マイクロニードル）が本明細書で提供される方法に有用である。

一実施形態では、マイクロニードルは、有効長さが約５０μｍ～約２０００μｍである。別の特定の実施形態では、マイクロニードルは、有効長さが、約１５０μｍ～約１５００μｍ、または約３００μｍ～約１２５０μｍ、または約５００μｍ～約１２５０μｍ、または約５００μｍ～約１５００μｍ、または約６００μｍ～約１０００μｍ、または約７００μｍ～約１０００μｍである。一実施形態では、マイクロニードルの有効長さは、約６００μｍ、または約７００μｍ、または約８００μｍ、または約１０００μｍである。様々な実施形態では、マイクロニードルの近位部分は、最大幅または断面寸法が、約５０μｍ～約６００μｍ、または約５０μｍ～約４００μｍ、または約５０μｍ～約５００μｍ、または約１００μｍ～約４００μｍ、または約２００μｍ～約６００μｍ、または約１００μｍ～約２５０μｍであり、開口直径が約５μｍ～約４００μｍである。特定の実施形態では、マイクロニードルの近位部分は、最大幅または断面寸法が約６００μｍである。しかしながら、当業者であれば、マイクロニードルの先端が斜角になっている実施形態では、開口直径がマイクロニードルの近位部分の外径より大きくてもよいことを理解するであろう。

マイクロニードルは、アスペクト比（幅：長さ）が約１：１．５～約１：１０であるように製造してもよい。一実施形態では、マイクロニードルのアスペクト比は約１：３～約１：５である。別の実施形態では、マイクロニードルのアスペクト比は約１：４～約１：１０である。

マイクロニードルは、直線状または先細のシャフトを有し得る。一実施形態では、マイクロニードルの直径は、マイクロニードルの基部で最大であり、基部の遠位にある先端の点に向かって先細になっている。マイクロニードルはまた、直線状（すなわち、先細ではない）部分と先細の（例えば、斜角になった）部分との両方を含むシャフトを有するように製造することができる。様々な実施形態では、マイクロニードルは、斜角度が、約５度～約３０度、約５度～約２５度、約５度～約２０度、約１０度～約２０度、および約１０度～約３０度のベベル角度である。マイクロニードルは、垂直に円形の断面を有するシャフトで形成することができ、または断面を非円形にすることができる。マイクロニードルの先端部分は、様々な構成にすることができる。マイクロニードルの先端は、シャフトの縦軸に対して対称または非対称にすることができる。先端は、斜角になっていても、先細であっても、四角になっていても、丸みを帯びていてもよい。様々な実施形態では、マイクロニードルは、斜角の高さが、約５０μｍ～５００μｍ、約１００μｍ～約５００μｍ、約１００μｍ～約４００μｍ、約２００μｍ～約４００μｍ、および約３００μｍ～約５００μｍである。特定の実施形態では、マイクロニードルは、マイクロニードルの先端部分が、眼組織に挿入される実質的に唯一のマイクロニードルの部分であるように設計してもよい（すなわち、先端部分は、マイクロニードルの全長の７５％を超える、マイクロニードルの全長の８５％を超える、またはマイクロニードルの全長の約９５％を超える）。他の特定の実施形態では、マイクロニードルは、先端部分が、眼組織に挿入される唯一のマイクロニードルの部分であり、長さが、概して、マイクロニードルの全長の約７５％未満、マイクロニードルの全長の約５０％未満、またはマイクロニードルの全長の約２５％未満であるように設計してもよい。例えば、一実施形態では、マイクロニードルは、全有効長さが、５００μｍ～１５００μｍであり、先端部分は、長さが、約４００μｍ未満、約３００μｍ未満、または約２００μｍ未満である。

一実施形態では、斜角の高さは、約１００μｍ～約５００μｍである。別の実施形態では、斜角の高さは、約５００μｍ以下、約４５０μｍ以下、約４００μｍ以下、または約３５０μｍ以下である。別の実施形態では、斜角の高さは、約２００μｍ～約５００μｍ、または約１００μｍ～約７００μｍ、または約２００μｍ～約７００μｍである。さらに他の実施形態では、斜角の高さは、約５００μｍ～約９００μｍ、または約５００μｍ～約８００μｍ、または約５００μｍ～約７００μｍである。このように、斜角の配置は、遠位縁が、（ｉ）標的組織を実質的に弾性変形させることなく、または（ｉｉ）眼の内部構造、例えば、水晶体もしくは網膜を損傷することなく、標的組織を貫通して眼組織に浸透するように十分に鋭利であるようにすることができる。

一実施形態では、マイクロニードルは、基部から延在する。基部は、マイクロニードルと一体であっても別々であってもよい。基部は、剛性であっても可撓性であってもよい。基部は、実質的に平面であってもよく、または例えば注射部位での眼組織表面の形状で湾曲していてもよく、または例えば、基部と眼組織との間の接触を最小限にするように眼表面から離れて湾曲していて（例えば、凸状であって）もよい。望ましくは、基部は、挿入点での眼の表面との接触が最小限になるように成形される。例えば、一実施形態では、基部は、実質的に垂直にマイクロニードルシャフトから最小距離のみ延在してもよい。別の実施形態では、基部は、眼組織のたわみに対抗し、マイクロニードルの眼組織への挿入を容易にするように、眼組織をマイクロニードルに向かって持ち上げるように成形されてもよい（例えば、基部は、眼組織を「つまむ」ように、マイクロニードルの先端部分に向かってマイクロニードルから延在してもよい）。いくつかのそのような実施形態は、少なくとも部分的に、米国特許第６，７４３，２１１号に記載されているデバイスに基づいてもよい。

マイクロニードルは、眼への挿入に好適な任意の角度でマイクロニードルデバイスの基部から延在し得る。特定の実施形態では、マイクロニードルは、約９０度の角度で基部から延在して、眼の表面へのマイクロニードルのほぼ垂直な挿入を提供する。別の特定の実施形態では、マイクロニードルは、約６０度～約１１０度、または約７０度～約１００度、または約８０度～約９０度、または約８５度～約９５度の角度で、基部から延在する。

デバイスまたはマイクロニードルデバイスは、マイクロニードルを制御可能に眼組織に挿入し、任意選択で眼組織から引き出すための手段を備えてもよい。加えて、デバイスまたはマイクロニードルは、マイクロニードルが眼組織に挿入される角度を制御する手段を含んでもよい。一実施形態では、この制御するための手段により、マイクロニードルを約９０度の角度で眼組織の表面に挿入できるようになる。

眼組織へのマイクロニードルの挿入深度は、マイクロニードルの長さ、およびマイクロニードルの他の幾何学的特徴により制御することができる。例えば、フランジまたはマイクロニードル幅の他の突然の変化を使用して、マイクロニードル挿入の深度を制限することができる。マイクロニードルの挿入は、マイクロニードルを眼組織内に制御された距離だけ進入させるギアまたは他の機械的構成要素を含む機械的微小位置決めシステムを使用して制御することもでき、同様に、例えば逆に操作して、マイクロニードルを制御された距離だけ引き出すことができる。挿入深度は、マイクロニードルが眼組織に挿入される速度によっても制御することができる。引き出し距離は、マイクロニードルが挿入される眼組織の弾性収縮力によって、または挿入力が解放された後にマイクロニードルを指定された距離だけ引き戻す弾性要素をマイクロニードルデバイス内に含めることによって制御することができる。

挿入角度は、マイクロニードルをマイクロニードル基部に対して第１の角度に位置付け、基部を眼の表面に対して第２の角度に位置付けることによって方向付けることができる。一実施形態では、第１の角度は約９０°であることができ、第２の角度は約０°であることができる。挿入角度は、マイクロニードルを、デバイスハウジングから、指定された角度で配向されたそのハウジング内のチャネルをとおして突き出すことによって方向付けることもできる。

中空マイクロニードルをとおした薬物組成物の輸送は、例えば、１つ以上のバルブ、ポンプ、センサー、アクチュエーター、およびマイクロプロセッサーを使用して、制御および／または監視することができる。一実施形態では、デバイスまたはマイクロニードルは、マイクロポンプ、マイクロバルブ、およびポジショナーを含んでもよく、マイクロプロセッサーは、マイクロポンプまたはマイクロバルブを制御して、マイクロニードルをとおした眼組織への薬物組成物の送達速度を制御するようにプログラムされる。マイクロニードルをとおした流動は、拡散、毛細管現象、機械的ポンプ、電気浸透、電気泳動、対流、または他の駆動力によって駆動されてもよい。デバイスおよびマイクロニードルの設計は、これらの駆動因子を利用するように既知のポンプおよび他のデバイスを使用して調整することができる。一実施形態では、マイクロニードルデバイスは、本薬物組成物の眼組織への送達を強化するために、米国特許第６，３１９，２４０号に記載されているものに類似したイオン導入デバイスをさらに含んでもよい。別の実施形態では、デバイスまたはマイクロニードルは、マイクロニードルをとおした流動を監視し、ポンプおよびバルブの使用を連携させるための流量計または他の手段をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、マイクロニードルをとおした薬物組成物または生体液の輸送は、全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１４／１７９６９８に開示されている方法およびデバイスを使用して制御または監視することができる。

しかしながら、当業者であれば、他の種類のマイクロニードル（例えば、中実マイクロニードル）、および本薬物組成物を脈絡膜上腔に送達する他の方法を、本明細書に記載の送達方法の代わりに、またはそれらと組み合わせて使用してもよいことを理解するであろう。そのような代替方法の非限定的な例には、脈絡膜上腔に挿入されたマイクロニードルから薬物組成物のコーティングを少なくとも部分的に溶解させること、薬物組成物のコーティング（実質的に無傷のスリーブとしてまたは１つ以上の破片としてのいずれか）を少なくとも部分的にマイクロニードルから脈絡膜上腔の中へと分離させること、マイクロニードルを、マイクロニードルが一体的に形成されているかもしくは接続している基部から、破断もしくは溶解させること、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

薬物組成物
本明細書に記載の方法により送達される薬物組成物は、一実施形態では、有効量の本開示の化合物を含む。本開示の好ましい化合物はＢＣＸ４１６１である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は小分子血漿カリクレイン阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は阻害性ペプチドまたは抗血漿カリクレイン抗体である。様々な実施形態では、本薬物組成物は、流体組成物、半固体組成物、ゲル組成物、または固体組成物であってもよい。一実施形態では、本薬物組成物は、注射時には流体組成物であり、脈絡膜上腔への注射時または注射後に半固体組成物のゲル組成物に変換される。

液体薬物組成物を含む薬物組成物は、いずれの生体適合性液体製剤を含んでもよく、水、または１つ以上の塩を含む水性製剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、液体製剤は、ハンクス平衡塩類溶液ＨＢＳＳまたは別の生理食塩水である。いくつかの実施形態では、液体製剤は水である。液体製剤の体積は、強膜と脈絡膜とを分離する最小の力を低減することができるいずれの体積であってもよい。いくつかの実施形態では、液体製剤の体積は、約５０μＬ～約５００μＬ、約５０μＬ～約２７５μＬ、約５０μＬ～約２５０μＬ、約５０μＬ～約２２５μＬ、約５０μＬ～約２００μＬ、約５０μＬ～約１７５μＬ、約５０μＬ～約１５０μＬ、約６０μＬ～約１４０μＬ、約７０μＬ～約１３０μＬ、約８０μＬ～約１２０μＬ、約９０μＬ～約１１０μＬ、または約１００μＬである。

ある特定の実施形態では、本薬物組成物は、投与当たりの有効量の開示の化合物を含む。ある特定の実施形態では、本薬物組成物中の本開示の化合物の有効量は、約０．０１ｍｇ～約２０ｍｇの範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．０５ｍｇ～約１５ｍｇの範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇの範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．２ｍｇ～約８ｍｇの範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．３ｍｇ～約７ｍｇの範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．４ｍｇ～約６ｍｇの範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．５ｍｇ～約５ｍｇの範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．６ｍｇ～約４ｍｇの範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．７ｍｇ～約３ｍｇの範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．８ｍｇ～約２ｍｇの範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．９ｍｇ～約１．５ｍｇの範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．１ｍｇ～約３ｍｇの範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．２ｍｇ～約２．５ｍｇの範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．３ｍｇ～約２ｍｇの範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．４ｍｇ～約１．５ｍｇの範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．５ｍｇ～約１．２５ｍｇの範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．１ｍｇ～約１ｍｇの範囲である。

ある特定の実施形態では、有効量は、全身的、前房内、局所的、および／またはＩＶＴなどであるがこれらに限定されない別の方法により送達される有効量よりも少ない。ある特定の実施形態では、ＳＣＳ有効量は、全身的、前房内、局所的、および／またはＩＶＴなどであるがこれらに限定されない別の方法により送達される有効量よりと比較して、約９０％、または約７５％、または約５０％以下（例えば、約半分以下）である。

上記の投与当たりの有効量は、単回投与または複数回投与で投与してもよい。好ましくは、投与当たりの有効量は、単回投与でなされる。

一実施形態では、薬物組成物、特に流体薬物組成物は、粘度が、本明細書に記載の条件下で測定して、１００ｓ^－１の剪断速度で１０Ｐａ＊ｓ以下である。別の実施形態では、薬物組成物、特に流体薬物組成物は、粘度が、本明細書に記載の条件下で測定して、１００ｓ^－１の剪断速度で１～５Ｐａ＊ｓ以下である。

一実施形態では、好適な薬物組成物は、約０．１～約５％の量の本開示の化合物と、約９５％～９９．９％の賦形剤とを含む。別の実施形態では、好適な薬物組成物は、約０．１～約５％の量の本開示の化合物と、約９０％～９９％の水と、約１％～約１０％の追加の賦形剤とを含む。別の実施形態では、好適な薬物組成物は、約０．１～約２．５％の量の本開示の化合物と、約９０％～９９％の水と、約１％～約１０％の追加の賦形剤とを含む。別の実施形態では、好適な薬物組成物は、約０．１～約１％の量の本開示の化合物と、約９０％～９９％の水と、約１％～約１０％の追加の賦形剤とを含む。好適な薬学的に許容される賦形剤は当技術分野で既知である。上記の実施形態のある特定の態様では、賦形剤は、少なくとも１つのポリマーを含有する。好適なポリマーには、ポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ Ｋ３０）、チロキサポール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ２００～１０００）、ＨＡ、ＭＣ、およびＣＭＣが含まれるが、これらに限定されない。

ある特定の実施形態では、本薬物組成物は、投与部位への本開示の化合物の送達を局所化する（例えば、ＳＣＳの３０％未満に分布させる）ため、または本開示の化合物の５０％以上への分布を提供するために使用される。送達を投与部位に局所化するために、薬物組成物は、強剪断減粘性の非ニュートン薬剤を含むことで、注射中に低粘度（すなわち、高剪断）を提供し、続いて、注射後により高い粘度（すなわち、低剪断）を提供して、さらなる移動を防止してもよい。薬物組成物をＳＣＳ全体に広く分布させるために、本薬物組成物は、中剪断減粘性の非ニュートン剤を含むことで、注射中に低粘度を提供するが、注射後には中程度のみの粘度を提供してもよい（例えば、そのような薬物組成物は、黄斑変性症、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、および他の脈絡膜網膜疾患の治療に使用されてもよい）。

この実施形態の一態様では、薬剤（例えば、ポリマーまたは流体）は、粘度（Ｐａ＊ｓ単位）が剪断速度０．０１ｓ^－１で１００もしくは２００以上である場合、または粘度が０．０１ｓ^－１の剪断速度で１００Ｐａ＊ｓ以上および３０００Ｐａ＊ｓ以下である場合に、強剪断減粘性の非ニュートン流体であるとみなされる。この実施形態の一態様では、ポリマーまたは他の流体は、粘度（Ｐａ＊ｓ単位）が剪断速度１．０ｓ^－１で５０未満である場合、または粘度が１．０ｓ^－１の剪断速度で１以上および５０Ｐａ＊ｓ未満である場合に、強剪断減粘性の非ニュートン流体であるとみなされる。ポリマーの粘度を決定するとき、溶液中のポリマーのパーセンテージ（重量対重量）は、１％～５０％の範囲、好ましくは１％～２０％または１％～１０％の範囲であってもよい。ポリマーのいずれの分子量を使用してもよい。

この実施形態の一態様では、薬剤（例えば、ポリマーまたは流体）は、粘度（Ｐａ＊ｓ単位）が剪断速度０．０１ｓ^－１で１００未満である場合、または粘度が０．０１ｓ^－１の剪断速度で１Ｐａ＊ｓ以上および１００Ｐａ＊ｓ未満である場合に、中剪断減粘性の非ニュートン流体であるとみなされる。この実施形態の一態様では、ポリマーまたは他の流体は、粘度（Ｐａ＊ｓ単位）が剪断速度１．０ｓ^－１で５０以上である場合、または粘度が１．０ｓ^－１の剪断速度で５０Ｐａ＊ｓ以上および１００Ｐａ＊ｓ未満である場合に、中剪断減粘性の非ニュートン流体であるとみなされる。ポリマーの粘度を決定するとき、溶液中のポリマーのパーセンテージ（重量対重量）は、１％～５０％の範囲、好ましくは１％～２０％または１％～１０％の範囲であってもよい。ポリマーのいずれの分子量を使用してもよい。

一実施形態では、中および強剪断減粘性の薬剤は、好ましくは、粘度が、本明細書に記載の条件下で測定して、１００ｓ^－１の剪断速度で１０Ｐａ＊ｓ以下である。別の実施形態では、中および強剪断減粘性の薬剤は、好ましくは、粘度が、本明細書に記載の条件下で測定して、１００ｓ^－１の剪断速度で１～５Ｐａ＊ｓ以下である。

本明細書で粘度測定値を付与する場合、これらは、温度制御用のペルチ素子と、コーンプレート配置において昇温でポリマー溶液の測定を可能にする蒸発ブロッカーとを備えたＭＣＲ３００応力制御型レオメーター（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＶＡ）を使用して決定する。試料の粘度は、０．０１ｓ^－１～１００ｓ^－１の剪断速度で、２０℃の温度で測定する（脱イオン水に希釈した試料）。

中剪断減粘性ポリマーの例は、ヒアルロン酸（ＨＡ）であり、これは、眼に広く使用され、優れた安全性が記録されている。一実施形態では、ＨＡを本明細書に記載の薬物組成物に使用して、本薬物組成物を、投与後少なくとも２０日、少なくとも４０日、少なくとも６０日、もしくは少なくとも９０日、またはそれ以上の期間、ＳＣＳの５０％超に分布させてもよい。この実施形態の一態様では、ＨＡは、分子量が、約３００～約２０００ｋＤａ、約５００～約１５００ｋＤａ、または約７００～約１２００ｋＤａである。この実施形態の別の態様では、ＨＡは、分子量が、約９００～約１０００ｋＤａまたは約９５０ｋＤａである。この実施形態の一態様では、ＨＡは、約０．５％～約１０％、約１％～７．５％、約１％～約５％、または約２．２％の濃度で本薬物組成物に存在する（前述の各々は本薬物組成物の他の成分との重量対体積を基準として決定する）。別の態様では、ＨＡは、分子量が上で指定した範囲内であり、上で指定したパーセンテージで本薬物組成物に存在する。別の態様では、ＨＡは、分子量が、約５００～約１５００ｋＤａであり、約１％～約５％の濃度で存在する。そのような薬物組成物は、ＨＢＳＳ、生理食塩水、または水などの希釈液をさらに含んでもよい。

本開示の好ましい化合物であるＢＣＸ４１６１について、非限定的で例示的な薬物組成物を以下に示す。

強剪断減粘性ポリマーの例は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはメチルセルロース（ＭＣ）であり、これらは、眼に広く使用され、優れた安全性が記録されている。一実施形態では、ＣＭＣを本明細書に記載の薬物組成物に使用して、本薬物組成物を、投与後少なくとも５～２０日の期間にわたってＳＣＳの５０％未満に分布させてもよい。この実施形態の一態様では、ＣＭＣは、分子量が、約２５～約１５００ｋＤａ、約１００～約１２００ｋＤａ、または約５００～約１０００ｋＤａである。この実施形態の別の態様では、ＣＭＣは、分子量が、約６００～約８００ｋＤａまたは約７００ｋＤａである。この実施形態の別の態様では、ＣＭＣは、分子量が、約５０～約２００ｋＤａまたは約９０ｋＤａである。この実施形態の一態様では、ＣＭＣは、約０．５％～約１０％、約１％～７．５％、約１％～約５％、または約１．７％の濃度で本薬物組成物に存在する（前述の各々は本薬物組成物の他の成分との重量対体積を基準として決定する）。別の態様では、ＣＭＣは、分子量が上で指定した範囲内であり、上で指定したパーセンテージで本薬物組成物に存在する。別の態様では、ＣＭＣは、分子量が、約５００～約１０００ｋＤａであり、約１％～約５％の濃度で存在する。別の態様では、ＣＭＣは、分子量が、約５０～２００ｋＤａであり、約１％～約５％の濃度で存在する。そのような薬物組成物は、ＨＢＳＳ、生理食塩水、または水などの希釈液をさらに含んでもよい。

本開示の好ましい化合物であるＢＣＸ４１６１について、非限定的で例示的なＣＭＣを含む薬物組成物を以下に示す。

一実施形態では、ＭＣを本明細書に記載の薬物組成物に使用して、本薬物組成物を、投与後少なくとも５～２０日の期間にわたってＳＣＳの５０％未満に分布させてもよい。この実施形態の一態様では、ＭＣは、分子量が、約２５～約１５００ｋＤａ、約１００～約１２００ｋＤａ、または約５００～約１０００ｋＤａである。この実施形態の別の態様では、ＭＣは、分子量が、約５０～約２００ｋＤａまたは約９０ｋＤａである。この実施形態の一態様では、ＭＣは、約０．５％～約１０％、約１％～７．５％、約１％～約６％、または約３．０％の濃度で本薬物組成物に存在する（前述の各々は本薬物組成物の他の成分との重量対体積を基準として決定する）。別の態様では、ＭＣは、分子量が上で指定した範囲内であり、上で指定したパーセンテージで本薬物組成物に存在する。別の態様では、ＭＣは、分子量が、約５０～約２００ｋＤａであり、約１％～約６％の濃度で存在する。そのような薬物組成物は、ＨＢＳＳ、生理食塩水、または水などの希釈液をさらに含んでもよい。

本開示の好ましい化合物であるＢＣＸ４１６１について、非限定的で例示的なＭＣを含む薬物組成物を以下に示す。

いくつかの実施形態では、本流体薬物組成物は、微粒子またはナノ粒子を含み、それらの各々は、少なくとも１つの本開示の化合物と任意選択で追加の治療薬とを含み得る。使用する場合、微粒子またはナノ粒子により、本開示の化合物および任意選択で追加の治療薬が眼組織に制御放出されるようになってもよい。

微粒子またはナノ粒子を、水性または非水性の液体賦形剤に懸濁させてもよい。液体ビヒクルは、薬学的に許容される水溶液であってもよく、任意選択で、界面活性剤をさらに含んでもよい。微粒子またはナノ粒子自体が、そのような微粒子またはナノ粒子からの薬物放出の動態を制御することが当技術分野で知られている、ポリマー、多糖、界面活性剤などのような賦形剤物質を含んでもよい。

ある特定の実施形態では、本薬物組成物は、眼組織の成分を分解するための薬剤をさらに含む。一実施形態では、薬剤は、強膜中のコラーゲン繊維またはグリコサミノグリカン繊維を分解する。この目的に好適な薬剤には、ヒアルロニダーゼ、コラゲナーゼ、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。そのような分解により、眼組織への薬物組成物の本開示の化合物の浸透／放出が強化されてもよい。あるいは、眼組織の成分を分解する薬剤は、本開示の化合物または薬物組成物の注射とは別個のステップで眼組織に投与されてもよい。そのような別個のステップは、薬物製剤の本開示の化合物の注射に先行および／または後続し得る。好ましくは、眼組織の成分を分解する薬剤と本開示の化合物または薬物組成物とは、同じ部位に投与される。

ある特定の実施形態では、本薬物組成物は、相変化を受けるか、または本薬物組成物投与の注射後（好ましくは１時間以内）。例えば、液体薬物組成物は、中空の穿刺部材をとおして脈絡膜上腔に注射されてもよく、そこでその後、液体薬物組成物はゲル化する。続いて、本開示の化合物は、ゲル化した薬物組成物から拡散するかまたは放出されて、本開示の化合物の制御放出を達成する。この実施形態のある特定の態様では、相変化は、ｐＨの変化などであるがこれに限定されない化学変化によって誘起される。この実施形態のある特定の態様では、相変化は、特定の波長の光を含む光、または特定の周波数を含む音への曝露などであるがこれらに限定されない外部刺激によって誘起される。

本薬物組成物の体積も、本薬物組成物が脈絡膜上腔にどのように拡散するかに影響を及ぼし得る。一般に、投与される薬物組成物の体積が小さいほど、投与部位から拡散する薬物組成物は少なくなる（同じ条件下、より大きな体積で投与される同じ製剤の薬物組成物と比較した場合）。例えば、５０μＬのＨＢＳＳ中５μｇ／μＬの本開示の化合物を含む薬物製剤（製剤１）と、１５０μＬのＨＢＳＳ中５μｇ／μＬの本開示の化合物を含む薬物製剤（製剤２）とを、同じ条件下で脈絡膜上腔に投与する場合には、製剤２は、製剤１と比較して、脈絡膜上腔のより大きな部分に分布すると予想される。

一実施形態では、本明細書に記載の方法で脈絡膜上腔に投与される薬物組成物の体積は、約１０μＬ～約２００μＬ、例えば、非限定的に、約５０μＬ～約１５０μＬ、５０μＬ、１００μＬ、または１５０μＬである。別の実施形態では、約５０μＬ～約５００μＬ、例えば、非限定的に、約５０μＬ～約３００μＬ、２００μＬ、２５０μＬ、または３００μＬの薬物組成物を、脈絡膜上腔に投与する。そのような体積は、中空マイクロニードルを組み込んだデバイスを含むがこれに限定されない、本明細書に記載のデバイスのうちのいずれにより投与してもよい。

治療方法
本開示は、対象における眼の疾患または状態を治療する改善された方法を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法により投与される薬物組成物は、眼の脈絡膜上腔への本開示の化合物の送達を達成し、それにより、薬物が、眼組織、特に、局所、全身、前房内、または硝子体内の薬物送達によっては得られない後眼組織にアクセスすることができるようになる。前に考察したように、薬物製剤は、ＳＣＳに入ると、挿入部位から、眼の後区の網膜脈絡膜組織、黄斑、および視神経に向かって円周方向に、ならびにブドウ膜および毛様体に向かって前方向に流れると考えられる。加えて、注入された薬物製剤の一部は、デポー剤としてＳＣＳに留まるか、または投与部位の近くのＳＣＳを覆う組織、例えば、強膜に留まり、後にＳＣＳおよび他の隣接眼組織、特に後眼組織に拡散することができる本開示の化合物の追加のデポー剤として機能してもよい。

さらに、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象において治療応答を達成するのに十分な脈絡膜上薬物用量は、同じまたは実質的に同じ治療応答を引き出すのに十分な、局所、全身、前房内、または硝子体内薬物用量より少ない。

ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、以前から知られている方法と比較して、定義した眼組織領域、特に定義された後眼組織領域にわたる、および標的化がより困難な組織への薬物製剤の単回投与での送達を可能にする。

第１の実施形態では、本開示は、対象における眼の疾患または状態を治療するための方法を提供し、本方法には、有効量の血漿カリクレイン阻害剤を含む薬物組成物を対象の眼の脈絡膜上腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与することが含まれる。

この実施形態のある特定の態様では、眼の疾患または状態は、網膜症、黄斑変性症、ブドウ膜炎、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、強膜炎、網膜炎、および脈絡膜炎からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、黄斑変性症は、加齢性黄斑変性症、乾性加齢性黄斑変性症、滲出性加齢性黄斑変性症、加齢性黄斑変性症と関連付けられる地図状萎縮、新生血管（湿性）加齢性黄斑変性症、新生血管黄斑症および加齢性黄斑変性症、加齢性黄斑変性症における古典的脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を伴わない潜在性のもの、シュタルガルト病、中心窩下の湿性加齢性黄斑変性症、ならびに新生血管加齢性黄斑変性症と関連付けられる硝子体黄斑癒着からなる群から選択される。

この実施形態のある特定の態様では、網膜症は、糖尿病性網膜症、過敏性網膜症、鎌状赤血球網膜症、未熟児網膜症、または中心性漿液性網膜症からなる群から選択される。

この実施形態のある特定の態様では、新生血管状態は、異常な眼血管新生、眼の新血管形成、脈絡膜新血管形成、およびポリープ状脈絡膜血管症からなる群から選択される。

この実施形態のある特定の態様では、眼の疾患または状態は後眼組織の疾患または状態である。

この実施形態のある特定の態様では、眼の疾患または状態は糖尿病性眼疾患または状態である。

第２の実施形態では、本開示は、対象における新生血管状態を治療するための方法を提供し、本方法には、有効量の血漿カリクレイン阻害剤を含む薬物組成物を対象の眼のＳＣＳに非外科的に投与することが含まれる。

この実施形態のある特定の態様では、新生血管状態は、異常な眼血管新生、眼の新血管形成、脈絡膜新血管形成、およびポリープ状脈絡膜血管症からなる群から選択される。

第３の実施形態では、本開示は、対象における網膜症を治療するための方法を提供し、本方法には、有効量の血漿カリクレイン阻害剤を含む薬物組成物を対象の眼のＳＣＳに非外科的に投与することが含まれる。

この実施形態のある特定の態様では、網膜症は、糖尿病性網膜症、過敏性網膜症、鎌状赤血球網膜症、未熟児網膜症、または中心性漿液性網膜症からなる群から選択される。

第４の実施形態では、本開示は、対象における黄斑変性症を治療するための方法を提供し、本方法には、有効量の血漿カリクレイン阻害剤を含む薬物組成物を対象の眼のＳＣＳに非外科的に投与することが含まれる。

第５の実施形態では、本開示は、対象における糖尿病性網膜症を治療するための方法を提供し、本方法には、有効量の血漿カリクレイン阻害剤を含む薬物組成物を対象の眼のＳＣＳに非外科的に投与することが含まれる。

第６の実施形態では、本開示は、対象における黄斑浮腫を治療するための方法を提供し、本方法には、有効量の血漿カリクレイン阻害剤を含む薬物組成物を対象の眼のＳＣＳに非外科的に投与することが含まれる。

第７の実施形態では、本開示は、対象における血漿カリクレイン活性を阻害するための方法を提供し、本方法には、血漿カリクレイン阻害剤を含む有効量の薬物組成物を対象の眼のＳＣＳに非外科的に投与することが含まれる。第７の実施形態の一態様では、阻害ステップは、第１の実施形態で指定された眼の疾患または状態を治療するために使用される。

前述の第１～第７の実施形態のいずれかの一態様では、対象は、治療を必要としていると決定される。

前述の第１から第７の実施形態のいずれかの一態様では、本薬物組成物は、１年に１回～１２回、好ましくは１年に２回～６回、より好ましくは１年に２回または３回投与される。

前述の第１～第７の実施形態のいずれかの一態様では、本薬物組成物は、ある投薬間隔で投与される。好適な投薬間隔には、毎月、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、６か月ごと、または最大で１２か月ごとが含まれる。前述の第１～第７の実施形態のいずれかの一態様では、本薬物組成物は、３か月、４か月、５か月、または６か月の投薬間隔で投与される（すなわち、本薬物組成物は、１年に２回～４回投与される）。

前述の第１～第７の実施形態のいずれかの一態様では、本薬物組成物の投与は、投薬間隔の全体または実質的に全体にわたって、最小治療レベルを超えるＳＣＳまたは眼組織（後眼組織など）中の本開示の化合物の濃度を提供する。そのような投薬間隔は、毎月、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、６か月ごと、または最大で１２か月ごとであってもよい。そのような最小治療レベルは、約２０ｎｇ／ｍｌ～約６０ｎｇ／ｍｌ、約３０～約５５ｎｇ／ｍｌ、または約４０ｎｇ／ｍｌ～約５０ｎｇ／ｍｌであってもよい。

前述の第１～第７の実施形態のいずれかの一態様では、本薬物組成物の投与は、投与後少なくとも３か月、投与後少なくとも４か月、または投与後少なくとも６か月の間、２０ｎｇ／ｍｌを超えるＳＣＳまたは眼組織（後眼組織など）中の本開示の化合物の濃度を提供する。

前述の第１～第７の実施形態のいずれかの一態様では、本薬物組成物の投与は、投与後少なくとも３か月、投与後少なくとも４か月、または投与後少なくとも６か月の間、３０ｎｇ／ｍｌを超えるＳＣＳまたは眼組織（後眼組織など）中の本開示の化合物の濃度を提供する。

前述の第１～第７の実施形態のいずれかの一態様では、本薬物組成物の投与は、投与後少なくとも３か月、投与後少なくとも４か月、または投与後少なくとも６か月の間、４０ｎｇ／ｍｌを超えるＳＣＳまたは眼組織（後眼組織など）中の本開示の化合物の濃度を提供する。

前述の第１～第７の実施形態のいずれかの一態様では、本薬物組成物の投与は、投与後少なくとも３か月、投与後少なくとも４か月、または投与後少なくとも６か月の間、５０ｎｇ／ｍｌを超えるＳＣＳまたは眼組織（後眼組織など）中の本開示の化合物の濃度を提供する。

前述の第１～第７の実施形態のいずれかの一態様では、本薬物組成物の投与は、投与後少なくとも３か月、投与後少なくとも４か月、または投与後少なくとも６か月の間、１００ｎｇ／ｍｌを超えるＳＣＳまたは眼組織（後眼組織など）中の本開示の化合物の濃度を提供する。

前述の第１～第７の実施形態のいずれかの一態様では、本薬物組成物の投与は、投与後少なくとも３か月、投与後少なくとも４か月、または投与後少なくとも６か月の間、２５０ｎｇ／ｍｌを超えるＳＣＳまたは眼組織（後眼組織など）中の本開示の化合物の濃度を提供する。

第１～第７の実施形態の一態様では、本薬物組成物は、ＨＡなどであるがこれに限定されない、剪断減粘性が中等であるポリマーを含む。第１～第７の実施形態の一態様では、本薬物組成物は、ＳＣＳの約５０％以上、ＳＣＳの約７０％以上、またはＳＣＳの約９０％以上を被覆する本薬物組成物の分布を提供する。第１～第７の実施形態の別の態様では、そのような分布は、投与の１０日以内に生じ、投与後少なくとも２０日、少なくとも４０日、少なくとも６０日、もしくは少なくとも９０日、またはそれ以上の期間維持される。第１～第７の実施形態の一態様では、本薬物組成物は、表２に記載するとおりである。

第１～第７の実施形態の一態様では、本薬物組成物は、ＣＭＣまたはＭＣなどであるがこれに限定されない、剪断減粘性が強いポリマーを含む。第１～第７の実施形態の一態様では、本薬物組成物は、ＳＣＳの５０％未満、ＳＣＳの約３５％未満、またはＳＣＳの約２５％未満を被覆する本薬物組成物の分布を提供する。第１～第７の実施形態の別の態様では、そのような分布は、投与から投与後２０日までの期間に限定される。第１～第７の実施形態の一態様では、本薬物組成物は、表３または表４に記載するとおりである。

第１～第７の実施形態の一態様では、本薬物組成物の投与は、局所性および／または全身性の副作用なく眼の疾患または状態の治療において治療上の利益を提供する。

第１～第７の実施形態の一態様では、本開示の化合物は、眼の後区を標的とする。第１～第７の実施形態の一態様では、本開示の化合物は、投与の１４日、２８日、５６日、または８４日後に、眼の後方組織において、房水と比較して少なくとも１０倍～１００倍高く存在する。

実施形態の前述の態様のいずれかにおいて、眼組織は、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜下腔、網膜、黄斑、視神経乳頭、視神経、毛様体、および／または小柱網である。より好ましくは、前述の実施形態または実施形態の態様のいずれかにおいて、眼組織は、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜、黄斑、末梢ＲＰＥ、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心ＲＰＥ、中心脈絡膜、中心強膜、および／または中心網膜である。

前述の第１～第７の実施形態のいずれかの一態様では、本薬物組成物の投与は、投与後少なくとも３か月、投与後少なくとも４か月、または投与後少なくとも６か月の間、２０ｎｇ／ｍｌを超える、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜、黄斑、末梢ＲＰＥ、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心ＲＰＥ、中心脈絡膜、中心強膜、および／または中心網膜中の本開示の化合物の濃度を提供する。

前述の第１～第７の実施形態のいずれかの一態様では、本薬物組成物の投与は、投与後少なくとも３か月、投与後少なくとも４か月、または投与後少なくとも６か月の間、３０ｎｇ／ｍｌを超える、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜、黄斑、末梢ＲＰＥ、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心ＲＰＥ、中心脈絡膜、中心強膜、および／または中心網膜中の本開示の化合物の濃度を提供する。

前述の第１～第７の実施形態のいずれかの一態様では、本薬物組成物の投与は、投与後少なくとも３か月、投与後少なくとも４か月、または投与後少なくとも６か月の間、４０ｎｇ／ｍｌを超える、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜、黄斑、末梢ＲＰＥ、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心ＲＰＥ、中心脈絡膜、中心強膜、および／または中心網膜中の本開示の化合物の濃度を提供する。

前述の第１～第７の実施形態のいずれかの一態様では、本薬物組成物の投与は、投与後少なくとも３か月、投与後少なくとも４か月、または投与後少なくとも６か月の間、５０ｎｇ／ｍｌを超える、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜、黄斑、末梢ＲＰＥ、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心ＲＰＥ、中心脈絡膜、中心強膜、および／または中心網膜中の本開示の化合物の濃度を提供する。

前述の第１～第７の実施形態のいずれかの一態様では、本薬物組成物の投与は、投与後少なくとも３か月、投与後少なくとも４か月、または投与後少なくとも６か月の間、１００ｎｇ／ｍｌを超える、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜、黄斑、末梢ＲＰＥ、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心ＲＰＥ、中心脈絡膜、中心強膜、および／または中心網膜中の本開示の化合物の濃度を提供する。

前述の第１～第７の実施形態のいずれかの一態様では、本薬物組成物の投与は、投与後少なくとも３か月、投与後少なくとも４か月、または投与後少なくとも６か月の間、２５０ｎｇ／ｍｌを超える、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜、黄斑、末梢ＲＰＥ、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心ＲＰＥ、中心脈絡膜、中心強膜、および／または中心網膜中の本開示の化合物の濃度を提供する。

第１～第７の実施形態の一態様では、本開示の化合物は、長期にわたって、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、ＲＰＥ、網膜、黄斑、末梢ＲＰＥ、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心ＲＰＥ、中心脈絡膜、中心強膜、および／または中心網膜などであるがこれらに限定されない眼組織中に保持される。例えば、いくつかの態様では、本開示の化合物は、眼組織に、投与後少なくとも約７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３、７０、９０日、またはそれ以上の間保持される。

第１～第７の実施形態の一態様では、本血漿カリクレイン阻害剤は、小分子血漿カリクレイン阻害剤、阻害性ペプチド、もしくは抗血漿カリクレイン抗体、またはそれらの断片である。第１～第７の実施形態の一態様では、本血漿カリクレイン阻害剤は式Ｉの化合物または式ＩＢの化合物である。第１～第７の実施形態の一態様では、本血漿カリクレイン阻害剤はＢＣＸ４１６１である。

１つ以上の眼の疾患および状態の治療のために、本明細書に記載の方法、特に第１～第７の実施形態の方法を介してＳＣＳに送達される血漿カリクレイン阻害剤は、１つ以上の追加の治療薬とともに投与することができる。１つ以上の追加の治療薬は、本血漿カリクレイン阻害剤と同じ薬物組成物中に存在しても、別個の製剤で送達されてもよい。１つ以上の追加の治療薬は、ＳＣＳに送達されても、硝子体内、前房内、局所的、または全身的に対象に送達されてもよい。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストなどであるがこれに限定されない血管新生阻害剤が、本開示の化合物と併せて対象の眼のＳＣＳに投与される。

治療効果の決定
本明細書に記載の方法によって送達される本薬物組成物の治療効果および対象の治療応答は、当業者には既知であるように、当技術分野の標準的な手段によりアッセイすることができる。一般に、本開示の薬物組成物および／または化合物の治療効果は、本開示の薬物組成物および／または化合物の投与後の対象の応答を測定することにより評価することができる。治療効果が高い本開示の薬物組成物および／または化合物は、治療効果がより低い本開示の薬物組成物および／または化合物よりも大きな症状の改善および／または停止を示すことになる。治療効果は、本開示の薬物製剤および化合物だけでなく、治療される状態および治療される状態の重症度にも依存する。非限定的な例では、本明細書で提供される薬物組成物の効果は、例えば、疼痛の強さ、眼の病変（サイズまたは数）、細胞死、眼圧、炎症の変化（例えば、Ｈａｃｋｅｔｔ／ＭｃＤｏｎａｌｄ眼スコアの変化を測定することにより）、高眼圧症、浮腫、網膜厚の変化（例えば、網膜厚および体積の光干渉断層映像法（ＯＣＴ）測定値の変化）、羞明、フレア間の時間、角膜潰瘍、および／または視力を観察することにより測定することができる。

実施例１：脈絡膜上投与後のＢＣＸ４１６１懸濁液のＰＫおよび眼耐容性の評価
この研究では、オランダのダッチベルテッド種のウサギを使用した。ＢＣＸ４１６１の０．５％ｗ／ｖ懸濁液を以下の表５に示すように調製した。

１００μＬの懸濁液を、０．５ｍｇ／眼の用量で、眼の脈絡膜上腔に、両眼に投与した。３匹のウサギを処置した２８日目を除いて、１時点につき２匹のウサギ（４眼）を処置した。血漿を、投薬後３時間、１日、３日、７日、１０日、１４日、２１日、２８日、５６日、および８４日で収集した。房水、硝子体液、末梢網膜、末梢強膜／脈絡膜／ＲＰＥ、中心網膜、および中心強膜／脈絡膜／ＲＰＥのパンチ組織を、投薬後１日、７日、１４日、２８日、５６日、および８４日で収集した。検眼および眼圧（ＩＯＰ）も、投薬後１日、７日、１４日、２８日、５６日、および８４日で、前区および後区で評定した。発赤、結膜浮腫、分泌物、混濁、房水フレア、細胞フレア、硝子体フレア、網膜血管系、網膜、および脈絡膜の病変を、これらの時点で評定した。

試験の結果により、ＢＣＸ４１６１の０．５％懸濁液は、耐容性が良好であり、単回ＳＣＳ注射後のＰＫプロファイルが少なくとも３か月間非常に好ましかったため、血漿カリクレイン阻害剤のＳＣＳ投与が、様々な眼の疾患および状態の治療のための安全で耐久性のある治療であることが示された。

軽度の結膜発赤および結膜浮腫が投薬後１日目に観察された。投与後７、１４、２８、５６、または８４日目には、有害事象は観察されなかった。検眼スコアは、すべての観察で０であった。

ＳＣＳ注射を介して投与したＢＣＸ４１６１は、図１～５に示すように、好ましい眼のＰＫプロファイルを示した。中心および末梢両方のＲＰＥ／脈絡膜／強膜で高い薬物レベルが達成された（図１）。ＢＣＸ４１６１は、黄斑に近い視神経領域（中心ＲＰＥ／脈絡膜／強膜）に到達し、ＳＣＳ注射後少なくとも８４日まで、中心および末梢両方のＲＰＥ／脈絡膜／強膜に高い薬物レベルで存在した。

高レベルのＢＣＸ４１６１は、中心および末梢両方の網膜でも達成された（図２）。ＢＣＸ４１６１は、ＳＣＳ注射後少なくとも８４日まで、中心および末梢両方の網膜に高い薬物レベルで存在した。図２の点線は、インビトロでの血漿カリクレインのＢＣＸ４１６１阻害についてのＩＣ_９９値を表し、得られた濃度が、血漿カリクレインの効果的な阻害に必要なレベルをはるかに上回ることを示している。ＩＣ_９９値を超える血漿カリクレイン阻害剤の濃度は、インビボでの効果的な治療と相関することが以前に示されている。

図３Ａ～Ｃは、眼底組織の全体および選択した部分におけるＢＣＸ４１６１の薬物濃度を示す。図３Ａは、眼底組織におけるＢＣＸ４１６１の濃度を示し、図３Ｂは、末梢および中心ＲＰＥ／脈絡膜／強膜におけるＢＣＸ４１６１の濃度を示し、図３Ｃは、末梢および中心網膜におけるＢＣＸ４１６１の濃度を示す。

硝子体液におけるＢＣＸ４１６１は中等レベル～低レベルであった（図４Ａおよび４Ｂ）。加えて、房水中のＢＣＸ４１６１は低レベルであり（図４Ｃ）、眼の前区（前面）への薬物曝露が限定的であったことが示された。図４Ｂは、図４Ａのグラフを生成するために使用した個々のデータ点を示し、８４日目の２つの外れ値を示す。ＢＣＸ４１６１はまた、好ましい全身性ＰＫプロファイルを示した（図５）。全身曝露は最小限であったかまたはまったくなかったため、全身への影響のリスクは低減または排除される（ヒトでは、希釈係数がウサギよりも大幅に大きいことに留意されたい）。

本明細書で引用されるすべての特許出願、特許、および印刷刊行物は、あらゆる定義、主題免責、または否認を除き、また組み込まれた資料が本明細書の明示的な開示と矛盾する場合を除いて（その場合は本開示の文言が支配する）、全体が参照により本明細書に組み込まれる。記載した発明は、その特定の実施形態を参照して説明してきたが、本開示の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、同等物を置き換えることができることを当業者は理解すべきである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスステップ（単数または複数）を、記載した開示の目的の趣旨および範囲に適合させるために、多くの修正を行うことができる。そのような修正は、本明細書に添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。

Claims (51)

1. 対象における眼の疾患または状態を治療するための方法であって、有効量の血漿カリクレイン阻害剤を含む有効量の薬物組成物を前記対象の眼の脈絡膜上腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与することを含む、方法。
2. 前記対象が治療を必要としていると決定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記薬物組成物薬物組成物が１年に１回～１２回投与される、請求項１に記載の方法。
4. 前記薬物組成物薬物組成物が、１年に２回～６回、または１年に２回もしくは３回投与される、請求項１に記載の方法。
5. 前記薬物組成物の投与が、投薬間隔の全体または実質的に全体にわたって、最小治療レベルを超える前記ＳＣＳまたは眼組織中の前記血漿カリクレイン阻害剤の濃度を提供する、請求項１に記載の方法。
6. 前記投薬間隔が、毎月、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、６か月ごと、または最大で１２か月ごとであり、前記最小治療レベルが、約２０ｎｇ／ｍｌ～約６０ｎｇ／ｍｌである、請求項５に記載の方法。
7. 前記眼組織が後眼組織である、請求項５に記載の方法。
8. 前記後眼組織が、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、網膜、黄斑、末梢ＲＰＥ、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心ＲＰＥ、中心脈絡膜、中心強膜、中心網膜、または前述のものの組み合わせである、請求項８に記載の方法。
9. 前記薬物組成物の投与が、投与後少なくとも３か月、投与後少なくとも４か月、または投与後少なくとも６か月の間、２０ｎｇ／ｍｌを超える前記ＳＣＳまたは眼組織中の前記血漿カリクレイン阻害剤の濃度を提供する、請求項１に記載の方法。
10. 前記眼組織が後眼組織である、請求項９に記載の方法。
11. 前記後眼組織が、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、網膜、黄斑、末梢ＲＰＥ、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心ＲＰＥ、中心脈絡膜、中心強膜、中心網膜、または前述のものの組み合わせである、請求項１０に記載の方法。
12. 前記薬物組成物の投与が、投与後少なくとも３か月、投与後少なくとも４か月、または投与後少なくとも６か月の間、５０ｎｇ／ｍｌを超える前記ＳＣＳまたは眼組織中の前記血漿カリクレイン阻害剤の濃度を提供する、請求項１に記載の方法。
13. 前記眼組織が後眼組織である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記後眼組織が、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、網膜、黄斑、末梢ＲＰＥ、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心ＲＰＥ、中心脈絡膜、中心強膜、中心網膜、または前述のものの組み合わせである、請求項１３に記載の方法。
15. 前記薬物組成物の投与が、投与後少なくとも３か月、投与後少なくとも４か月、または投与後少なくとも６か月の間、１００ｎｇ／ｍｌを超える前記ＳＣＳまたは眼組織中の前記血漿カリクレイン阻害剤の濃度を提供する、請求項１に記載の方法。
16. 前記眼組織が後眼組織である、請求項１５に記載の方法。
17. 前記後眼組織が、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、網膜、黄斑、末梢ＲＰＥ、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心ＲＰＥ、中心脈絡膜、中心強膜、中心網膜、または前述のものの組み合わせである、請求項１６に記載の方法。
18. 前記薬物組成物の投与が、投与後少なくとも３か月、投与後少なくとも４か月、または投与後少なくとも６か月の間、２５０ｎｇ／ｍｌを超える前記ＳＣＳまたは眼組織中の前記血漿カリクレイン阻害剤の濃度を提供する、請求項１に記載の方法。
19. 前記眼組織が後眼組織である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記後眼組織が、強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、網膜、黄斑、末梢ＲＰＥ、末梢脈絡膜、末梢強膜、末梢網膜、中心ＲＰＥ、中心脈絡膜、中心強膜、中心網膜、または前述のものの組み合わせである、請求項１９に記載の方法。
21. 投与される前記薬物組成物の体積が約１０μＬ～約２００μＬである、請求項１に記載の方法。
22. 前記薬物組成物の投与が、局所性または全身性の副作用なく前記眼の疾患または状態の治療において治療上の利益を提供する、請求項１に記載の方法。
23. 前記薬物組成物は、粘度が、剪断速度０．０１ｓ^－１で１００Ｐａ＊ｓ未満である、請求項１に記載の方法。
24. 前記薬物組成物は、粘度が、剪断速度０．０１ｓ^－１で１００Ｐａ＊ｓ未満であり、剪断速度１．０ｓ^－１で５０Ｐａ＊ｓ以上である、請求項２３に記載の方法。
25. 前記薬物組成物が、前記ＳＣＳの約５０％以上を被覆する前記薬物組成物の伸展を提供する、請求項２３に記載の方法。
26. 前記薬物組成物は、粘度が、剪断速度０．０１ｓ^－１で１００Ｐａ＊ｓ以上である、請求項１に記載の方法。
27. 前記薬物組成物が、前記ＳＣＳの約５０％以上を被覆する前記薬物組成物の伸展を提供する、請求項２６に記載の方法。
28. 前記薬物組成物中の前記血漿カリクレイン阻害剤の有効量が約０．０１ｍｇ～約２０ｍｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
29. 前記薬物組成物中の前記血漿カリクレイン阻害剤の有効量が約０．１ｍｇ～約１０ｍｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
30. 前記薬物組成物中の前記血漿カリクレイン阻害剤の有効量が約０．１ｍｇ～約１ｍｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
31. 前記眼の疾患または状態が眼の後区に影響する、請求項１に記載の方法。
32. 前記眼の疾患または状態が糖尿病性眼疾患である、請求項１に記載の方法。
33. 前記眼の疾患または状態が、糖尿病性網膜症または糖尿病性黄斑浮腫からなる、請求項１に記載の方法。
34. 前記眼の疾患または状態が、網膜症、黄斑変性症、ブドウ膜炎、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、強膜炎、網膜炎、または脈絡膜炎である、請求項１に記載の方法。
35. 前記黄斑変性症が、加齢性黄斑変性症、乾性加齢性黄斑変性症、滲出性加齢性黄斑変性症、加齢性黄斑変性症と関連付けられる地図状萎縮、新生血管（湿性）加齢性黄斑変性症、新生血管黄斑症および加齢性黄斑変性症、加齢性黄斑変性症における古典的脈絡膜血管新生を伴わない潜在性のもの、シュタルガルト病、中心窩下の湿性加齢性黄斑変性症、または新生血管加齢性黄斑変性症と関連付けられる硝子体黄斑癒着である、請求項１に記載の方法。
36. 前記網膜症が、糖尿病性網膜症、過敏性網膜症、鎌状赤血球網膜症、未熟児網膜症、または中心性漿液性網膜症である、請求項１に記載の方法。
37. 前記新生血管状態が、異常な眼血管新生、眼の新血管形成、脈絡膜新血管形成、またはポリープ状脈絡膜血管症からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
38. 前記眼の疾患または状態が、糖尿病性網膜症または糖尿病性黄斑浮腫からなる、請求項１に記載の方法。
39. 前記薬物組成物が、中空マイクロニードルを介して前記眼の前記ＳＣＳに投与される、請求項１に記載の方法。
40. 追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
41. 前記血漿カリクレイン阻害剤が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、
    

    

    式中、
    ＸがＣＨまたはＮであり、
    ＹがＣＨまたはＮであり、
    Ａが、－Ｈ、－Ｒ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ハロ、－Ｎ_３、－Ｃ_１－８アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^２、－Ｃ_２－８アルケニル－ＣＯ_２Ｒ^２、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｎ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２－Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２）_２、－（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｎアリール、－ＮＲ^２Ｒ^３、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^２、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^２、－Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、－Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^２Ｒ^３、－Ｎ（Ｒ^２）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^３、－（ＣＨＲ^２）_ｎ ＮＲ^２Ｒ^３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、－（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、－Ｎ（Ｒ^２）ＣＲ^２Ｒ^３、または置換もしくは非置換（ＣＨ_２）_ｎ－シクロアルキルであり、
    Ｂが、Ｈ、－ハロ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＨＲ^５、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＮＨＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５、－（ＣＨ_２）ｎ－ＯＲ^４、Ｃ_１－８置換またはＣ_１－８非置換アルキルであり、
    Ｚが、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^２、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ_２）、あるいは１個もしくは２個のＣ_１－４置換もしくは非置換メチレン鎖または置換もしくは非置換Ｃ_１－４メチレン鎖を含む、Ｎ（Ｏ）であり、
    Ｗが、直接結合、－ＣＨＲ^２－、－ＣＨ＝ＣＲ^２－、－ＣＲ^２＝ＣＨ－、－ＣＲ^２＝ＣＲ^２－、－Ｃ＝Ｃ－、－Ｏ－ＣＨＲ^２－、－ＣＨＲ^２－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^２）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^２）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ^２）－ＣＨ－（Ｒ^３）－、－ＣＨ_２－ＮＨ－、－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ^２）－、－ＣＨ（Ｒ^１）－Ｎ（Ｒ^２）－、－Ｓ－ＣＨＲ^２－、－ＣＨＲ^２－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ^２）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）－（ＣＨＲ^２）_ｎ－、－Ｃ（Ｒ^１Ｒ^２）_ｎ－ＮＲ^２－、－Ｎ（Ｒ^２）－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｒ^２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２－、－Ｒ^２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ^２－、－ＣＯＮＲ^２ＣＯ－、－Ｃ（＝ＮＲ^２）ＮＲ^２－、－ＮＲ^２Ｃ（＝ＮＲ^２）ＮＲ^２－、－ＮＲ^２Ｏ、－Ｎ＝ＮＣＨＲ^２－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＳＯ_２－であり、
    ＶがＲ_１から選択され、
    Ｒが、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ^２、－Ｃ＝Ｃ－Ｒ^２、－Ｃ（Ｒ^２）＝ＣＨ^２、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ（Ｒ^２）＝Ｃ（Ｒ^３）、－ＣＨ＝ＮＲ^２、または－Ｃ（Ｒ^２）＝Ｎ－Ｒ^３であり、
    Ｒ^１が、－Ｈ、－Ｒ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ハロ、－Ｎ_３、－Ｃ_１－８アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^２、－Ｃ_２－８アルケニル－ＣＯ_２Ｒ^２、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２）_２、－（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｎアリール、－ＮＲ^２Ｒ^３、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^２、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ_１－４アルコキシ、－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^２、－Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、－Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^２Ｒ^３、－Ｎ（Ｒ^２）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^３、－（ＣＨＲ^２）_ｎ ＮＲ^２Ｒ^３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、または－Ｎ（Ｒ^２）ＣＲ^２Ｒ^３であり、Ｒ^２が、Ｈ、－ハロ、－アルキル、－ハロアルキル、－ＣＯ（ＣＨＲ^１）_ｎ－ＯＲ^１、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ^１、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－ＮＨ－ＳＯ_２Ｒ^１、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ^１）－ＮＨＲ^１、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｃ（Ｓ）（ＣＨＲ^１）－ＮＨＲ^１、－（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ^３、－ＣＦ^３、－Ｃ_２－５アシル、－（ＣＨＲ^１）_ｎＯＨ、－（ＣＨＲ^１）_ｎＣＯ_２Ｒ^１、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｏ－アルキル、－Ｏ（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－アルキル、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｓ－アルキル、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｓ（Ｏ）－アルキル、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｓ（Ｏ_２）－アルキル、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｓ（Ｏ_２）－ＮＨＲ^３、－（ＣＨＲ^３）_ｎ－Ｎ_３、－（ＣＨＲ^３）_ｎＮＨＲ^４、１～５個の二重結合を有する２～８個の炭素原子のアルケン鎖、１～５個の三重結合を有する２～８個の炭素原子のアルキン鎖、または飽和であっても不飽和であってもよい置換もしくは非置換－（ＣＨＲ^３）_ｎシクロアルキルであり、
    Ｒ^３が、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、置換アルキル、－Ｃ_２－８アルケニル、－（ＣＨ_２）_ｎ－シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^１）Ｒ^２、または５～６員の飽和置換もしくは非置換複素環式環であり、
    Ｒ^４およびＲ^５が、個々に、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^６、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、または－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７であり、
    各Ｒ^６が、Ｈ、Ｒ^７、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－（ＣＨ_２）_ｎ－ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^９、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^９、または－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^９であり、
    各Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９が、個々に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはＣＨ_２ＣＯ_２アルキルであり、
    ｎが０～４の整数である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
42. ＲがＣＨ＝ＣＨ_２であり、ＶがＣ（Ｏ）ＯＨである、請求項４１に記載の方法。
43. Ｒ^１がＨまたは－ＯＣＨ_３である、請求項４２に記載の方法。
44. 前記血漿カリクレイン阻害剤が、式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、
    

    

    式中、
    ＸがＣＨまたはＮであり、
    ＹがＣＨまたはＮであり、
    Ｒが、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ^２、－Ｃ＝Ｃ－Ｒ^２、－Ｃ（Ｒ^２）＝ＣＨ^２、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ（Ｒ^２）＝Ｃ（Ｒ^３）、－ＣＨ＝ＮＲ^２、または－Ｃ（Ｒ^２）＝Ｎ－Ｒ^３であり、
    Ｒ^１が、－Ｈ、－Ｒ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ハロ、－Ｎ_３、－Ｃ_１－８アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^２、－Ｃ_２－８アルケニル－ＣＯ_２Ｒ^２、－Ｃ_２－４アルコキシ、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、－ＮＲ^２Ｒ^３、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＯＣＨ_３、Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、または－（ＣＨＲ^２）_ｎであり、
    Ｖが独立してＲ^１から選択され、
    Ｒ^１０が－（ＣＨ_２）－シクロプロピルまたは－イソブチルであり、
    Ｒ^１１が水素または＝Ｏであり、
    Ｒ^２が、Ｈ、－ハロ、－アルキル、－ハロアルキル、－ＣＯ（ＣＨＲ^１）_ｎ－ＯＲ^１、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ^１、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－ＮＨ－ＳＯ_２Ｒ^１、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ^１）－ＮＨＲ^１、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｃ（Ｓ）（ＣＨＲ^１）－ＮＨＲ^１、－（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ^３、－ＣＦ^３、－Ｃ_２－５アシル、－（ＣＨＲ^１）_ｎＯＨ、－（ＣＨＲ^１）_ｎＣＯ_２Ｒ^１、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｏ－アルキル、－Ｏ（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－アルキル、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｓ－アルキル、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｓ（Ｏ）－アルキル、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｓ（Ｏ_２）－アルキル、－（ＣＨＲ^１）_ｎ－Ｓ（Ｏ_２）－ＮＨＲ^３、－（ＣＨＲ^３）_ｎ－Ｎ_３、－（ＣＨＲ^３）_ｎＮＨＲ^４、１～５個の二重結合を有する２～８個の炭素原子のアルケン鎖、１～５個の三重結合を有する２～８個の炭素原子のアルキン鎖、または飽和であっても不飽和であってもよい置換もしくは非置換－（ＣＨＲ^３）_ｎシクロアルキルであり、
    Ｒ^３が、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、置換アルキル、－Ｃ_２－８アルケニル、－（ＣＨ_２）_ｎ－シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^１）Ｒ^２、または５～６員の飽和置換もしくは非置換複素環式環であり、
    ｎが０～４の整数である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
45. Ｒが－ＣＨ＝ＣＨ_２であり、Ｖが－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ＹがＮであり、Ｒ^１０が－（ＣＨ_２）－シクロプロピルであり、Ｒ^１１が＝Ｏであり、ＸがＣであり、Ｒ^１が－ＯＣＨ_３である、請求項４４に記載の方法。
46. Ｒが－ＣＨ＝ＣＨ_２であり、Ｖが－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ＹがＮであり、Ｒ^１０が－（ＣＨ_２）－シクロプロピルであり、Ｒ^１１が＝Ｏであり、ＸがＣであり、Ｒ^１がＨである、請求項４４に記載の方法。
47. Ｒが－ＣＨ＝ＣＨ_２であり、Ｖが－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ＹがＮであり、Ｒ^１０が－イソブチルであり、Ｒ^１１が＝Ｏであり、ＸがＣであり、Ｒ^１がＨである、請求項４４に記載の方法。
48. Ｒが－ＣＨ＝ＣＨ_２であり、Ｖが－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ＹがＣであり、Ｒ^１０が－イソブチルであり、Ｒ^１１がＨであり、ＸがＮであり、Ｒ^１がＨである、請求項４４に記載の方法。
49. 前記血漿カリクレイン阻害剤が阻害性ペプチドである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
50. 前記血漿カリクレイン阻害剤が抗カリクレイン抗体またはその断片である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
51. 前記血漿カリクレイン阻害剤が小分子である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。

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