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JP2022502479A - パーキンソン病および関連疾患の治療のための組成物および使用 - Google Patents

パーキンソン病および関連疾患の治療のための組成物および使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、パーキンソン病およびパーキンソン病関連疾患を治療するための、ドーパミン作動薬有害作用およびドーパミン作動薬の抑制薬を含んでなる医薬組合せを提供する。

Description

関連出願
本願は、２０１８年９月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／７３５，９９７号、および２０１８年１２月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／７８５，６０２号、および２０１８年１２月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／７８５，６０５号、２０１８年１２月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／７８５，６０６号、２０１９年１月２日に出願された米国仮特許出願第６２／７８７，６１４号、および２０１８年３月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／８１７，２７４号、および２０１９年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／８４０，５３９号の利益を主張するものであり、これらの開示はそれらの全体が引用することにより本明細書の一部とされる。
発明の分野
本発明は、ドーパミンにより媒介される中枢神経系の神経伝達を増強する薬物から利益を得るパーキンソン病および関連疾患の治療の分野に関する。
発明の目的
本発明は、中枢神経系（「ＣＮＳ」）のドーパミン作動性伝達の刺激が利益をもたらすパーキンソン病および関連疾患の治療において使用するための、ＤＡ作動薬種の医薬品（「ＤＡ作動薬」）と組み合わせる、ドーパミン作動薬の有害作用（または事象）の抑制薬（「ドーパミン作動薬有害作用抑制薬」、本明細書では以下、単に「ＡＥｓＩ」と呼称する）に関する。
定義
「ＣＮＳ」：中枢神経系。
「ＡＤ」：アルツハイマー病。
「ＰＤ」：パーキンソン病。
「ＲＬＳ」：むずむず脚症候群。
「ＰＭＮＤ」：タンパク質ミスフォールディング神経変性疾患（または障害）。
「ＬＤ」：レボドパ。
「ＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択される疾患」とは、多系統萎縮症（「ＭＳＡ」）、レビー小体を伴う認知症（「ＤＬＢ」）、レビー小体型認知症（「ＬＢＤ」）、ドーパミン反応性失調症候群（「ＤＤＳ」）、進行性核上麻痺（「ＰＳＰ」）、前頭側頭型認知症（「ＦＴＬＤ」）および大脳皮質基底核変性症（「ＣＢＤ」）などの非定型またはパーキンソンプラス症候群に罹患している一部の患者におけるＲＬＳおよび運動症状を含むパーキンソン病およびＰＤ関連疾患に関する。
「ＩＲ」：組成物からの有効成分の即放。
「ＥＲ」：組成物からの有効成分の徐放。
「ＧＩ」：胃腸
「ＴＤＤＳ」：経皮的薬物送達システム。
「ＤＡ作動薬」：ドーパミン受容体作動薬。
「ドーパミン作動性」：神経伝達物質としてＤＡが関わる；この効果を有する薬物は、ＰＤおよびＰＤ関連疾患を治療するために使用される。
「ＤＡ作動薬の有効一日量」は、ＰＤまたは高プロラクチン血症の治療に関して有効性が示されたまたは承認されたＤＡ作動薬の一日量。
「ＤＡ作動薬の単位剤形当たりの有効用量」は、１日１回以上投与される際のＰＤまたは高プロラクチン血症の治療に関して有効性が示されたまたは承認された、単位剤形当たりのＤＡ作動薬の用量。
「末梢ＤＡ拮抗薬」；本開示の文脈で、ドーパミン末梢受容体を遮断する、従って、便秘防止薬として、ならびに悪心および嘔吐の治療において使用される制吐薬として作用する物質。
「ＡＥ」：有害作用（または事象）：本開示の文脈で、ドーパミン作動薬に特有の有害作用（または事象）、特に、悪心、嘔吐、発汗、便秘、ふらつきおよび頭痛。
「ＡＥｓＩ」（有害作用−または事象−抑制薬）：「ＤＡ作動薬−ＡＥｓＩ」とも呼ばれるＤＡ作動薬の有害作用の抑制薬；本開示の文脈で、上記のプラミペキソールＡＥ、特に、末梢ＤＡ拮抗薬、５ＨＴ３拮抗薬またはＮＫ１拮抗薬を阻害する物質。
「ＡＥｓＩの有効一日量」：便秘、悪心および嘔吐、特に、化学療法の現行プロトコールに従って前記療法を受けている小児もしくは成人患者または乗物酔いもしくはめまいに苦しむ患者におけるものを予防または治療することに関して有効性が示されたまたは承認されたものと少なくとも同じ高さのＡＥｓＩの一日量。本発明の文脈で、前記有効一日量は１μｇ〜６００ｍｇである。
「ＡＥｓＩの単位剤形当たりの有効用量」：いかなる性質の便秘、悪心もしくは嘔吐も、特に、手術後の悪心および嘔吐の場合、化学療法の現行プロトコールに従って前記療法を受けている小児もしくは成人患者における、または乗物酔いもしくはめまいに苦しむ患者の予防または治療に関して有効性が示されたまたは承認されたものと少なくとも同じ高さの単位剤形当たりのＡＥｓＩの用量。本発明の文脈で、前記単位剤形当たりの有効用量は、１μｇ〜６００ｍｇである。
「プラミペキソール」：（Ｓ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの国際一般名。特に断りのない限り、「プラミペキソール」は、の遊離塩基および薬学上許容可能な塩を含み；関連用量（１日当たりまたは単位剤形当たり）は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物当量で投与される。
「その塩または溶媒和物」、「その塩または溶媒和物」、ならびに「その塩および溶媒和物」：これらの表現は、引用されるＤＡ拮抗薬、ＡＥｓＩまたはＤＡ作動薬に関して、特に、ドンペリドンおよびプラミペキソール、前記の引用されるＤＡ拮抗薬、ＡＥｓＩまたはＤＡ作動薬、特に、ドンペリドンおよびプラミペキソールのいずれかの塩が溶媒、通常には水で溶媒和されていてもよいことを示す。
用語「を含んでなる("comprise," "comprises," "comprising")」および「含む("include," "includes," and "including")」は互換的であり、限定を意図しない。さらに、種々の実施形態の記載が「を含んでなる」という用語を使用する場合、当業者は、本開示がまた、別途、「から本質的なる」または「からなる」という言葉を用いて記載されるこのような実施形態も企図すると理解するであろうことが理解されるべきである。
発明の背景
ドーパミン受容体作動薬は、ドーパミン受容体を刺激する医薬化合物である。結果として、これらの作動薬は、三量体Ｇ−タンパク質およびβ−アレスチンを介してニューロン内シグナル伝達経路を活性化し、やがて遺伝子転写および神経インパルス活性に特徴的な変化をもたらす。このクラスの薬物は、パーキンソン病（ＰＤ）および関連疾患の待期療法に広く使用されている。
神経変性疾患は、中枢神経系における神経細胞の進行性の損傷および死滅を引き起こす。それらはパーキンソン病および関連疾患を含む。総て不治であり、神経学的および精神医学的機能の不可避の損失をもたらす。これらの障害の臨床的特徴は異なるが、それらは総て１つの類似の特徴を有し、病因は、正常な脳タンパク質のプリオン様ミスプロセシングにより複製、増殖および神経毒性を示し得る凝集形態（ミスフォールドタンパク質）となることを含む。ＰＤにおいて、例えば、ミスフォールディングタンパク質はα−シヌクレインである。
研究が進むにつれ、これらのタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患を細胞レベルおよび細胞下レベルで互いに関連付ける多くの類似性が現れる。これらの類似性の発見は、多くの疾患を同時に改善できる助けとなり得る治療の進歩の希望を与える。非定型タンパク質集合体ならびに誘導される細胞死を含め、種々の神経変性疾患の間には多くの類似点が存在する。神経変性は、分子から全身までの範囲のニューロン回路の多くの異なるレベルで見出すことができる。
アミロイド−β、タウおよびα−シヌクレインなどのオリゴマー／凝集種のタンパク質の合成およびミスフォールディングは、現在、ＡＤならびにパーキンソン病および関連疾患を含め、総てではないがほとんどの神経変性疾患の基礎にある有力な病理学であるものと思われている。凝集の最終段階の不溶性産物は、ヒトおよび動物疾患モデルにおいて十分に特徴付けがなされており、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ研究からのますます増えている証拠が、凝集の可溶性中間体、すなわち、オリゴマー、特に、４〜２０マーのものが、毒性に介在し、疾患の根付きおよび拡散の基礎にある重要な種であることを示している（Ｃｈｏｉ ａｎｄ Ｇａｎｄｈｉ ２０１８）。
Ａ−βは、β−およびγ−セクレターゼによるアミロイドタンパク前駆体（「ＡＰＰ」）の一連のタンパク質分解切断によって生成されるアミノ酸３８〜４３個のペプチドである（Ｃｈｏｗ ｅｔ ａｌ． ２０１０）。ＡＰＰから生成されるＡ−βの過剰生産は、ＡＤの発症に役割を果たすと思われる。他方、可溶性Ａ−βオリゴマーは、斑が存在しない認知障害を生じることが示されている（Ｇａｎｄｙ ｅｔ ａｌ． ２０１０）。大きな凝集塊は認知障害に不可欠なものではなく（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ． ２０１３）、神経変性の原因でもなく、小さな可溶性オリゴマーがＡ−βの毒性種であると思われる。これらの毒性可溶性オリゴマーは、約３〜１０ｎｍの範囲の球形である。これらの球形構造は一体となって、前原線維と呼ばれる一連のビーズの連なりを形成するようになり、報告によると、これも毒性作用を有する（Ｇｌａｂｅ ２００６）。
ＳＮＣＡ（シヌクレイン−α）遺伝子によりコードされる１４０個のアミノ酸から構成されるタンパク質であるα−シヌクレインはヒトの脳で多量に発現され、程度は低いが、種々の他の器官でも発現される。脳では、α−シヌクレイン（以下、単に「シヌクレイン」とも呼称）は、多くはニューロン終末、特に、皮質、海馬、黒質および小脳に視られ、そこでα−シヌクレインは神経伝達物質の放出の調節に寄与し、末梢血流に入る（Ｍａｒｑｕｅｓ ａｎｄ Ｏｕｔｅｉｒｏ， ２０１２）、一部は、ＣＮＳに起源するエクソソーム小胞内に封入される（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ． ２０１４）。
タウおよびアミロイド−β（Ａ−β）種などの多くのアミロイド形成タンパク質は、それらの正常なモノマー形態から異常な変換を受けて凝集の可溶性中間体、すなわち、神経毒性となり得るオリゴマー種となることもある。Ａ−βの場合、毒性オリゴマーは現在、８〜２４マーの範囲であると思われているが、α−シヌクレインオリゴマーは６〜１８マーであり、タウオリゴマーは３〜１５マーであり（Ｓｅｎｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ ２０１６）、タウ（Ｓｅｎｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ． ２０１６に引用されているＧｅｒｓｏｎおよびＫａｙｅｄ，２０１３）、α−シヌクレイン（Ｓｅｎｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ． ２０１６）、およびＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）（Ｃｈｏｋｓｉ ｅｔ ａｌ． ２０１４、Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ． ２０１４、双方ともＳｅｎｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ． ２０１６に引用）などのアミロイドタンパク質に関する普遍的な毒性機序を示唆している。
正常な状態では、これらのタンパク質は、凝集に抵抗する安定に折り畳まれたオリゴマーを形成すると思われる。しかし、ある特定の病的状態では、未知の理由で、これらのタンパク質はミスフォールディングを受け、オリゴマー化し、凝集する（最終的には原線維が形成）。この異常な経路のどこかで、毒性のミスフォールドプロテイン種が形成され、それが末梢（全身）循環にも入り得ると考えられる。
異常なタンパク質オリゴマー化および凝集は、現在、ＰＭＮＤ、特に、ＰＤ、ＬＢＤ、ＤＬＢ、グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）突然変異に関連するパーキンソン病様疾患、ＭＳＡ、ＡＤ、ＨＤ、多発性タウオパチー、他のいくつかの障害の原因であると思われており、これらの障害は「シヌクレイノパチー」と総称されている。α−シヌクレインは、脳に特に多く、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病のいくつかの症例、および他の神経変性疾患の病因に中枢的役割を果たすと仮定されているユビキタスタンパク質である（Ｓｗｅｅｎｅｙ ｅｔ ａｌ ２０１７）。
シヌクレイノパチーは一般に、一つには、異常なシヌクレイン凝集塊（その一部が毒性であり、前述の障害の病因に寄与する）の細胞内蓄積を特徴とする一群のタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患と定義される。
患者の末梢血における脳由来エクソソームにおけるモノマーシヌクレイン種とオリゴマーシヌクレイン種、またはより具体的には、特定のオリゴマー種の異常な比が、シヌクレイノパチーおよび従って、例えば、前述のヒトＣＮＳの神経変性疾患の１つの診断上の特徴であると仮定される。ＰＤは、一般に３つの主要な臨床徴候：安静時振戦、動作緩慢、および筋固縮を呈するヒトＣＮＳの一般的な神経変性疾患である（Ｐｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ． ２０１７）。さらに、姿勢反射障害および様々な神経行動学的症状が存在し得る。米国だけで、現在、１００万人を優に超える人がこの不可避の進行性障害に罹患していると推計される。米国人口の高齢化とともに、有病率および社会的コストは指数関数的に上昇すると思われる。パーキンソン病様徴候は、主として、大脳基底核のドーパミン含有ニューロンの喪失を表している。症状を緩和するために現在使用されている薬物は、一般に、脳のドーパミン作動性機能を回復させることによって働く（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ａｎｄ Ｌａｎｇ． ２０１４）。基礎的なパーキンソン病様疾患のプロセスに影響を及ぼすものは何も知られていない。実際に、過去半世紀を超える膨大な努力にもかかわらず、これらの致死性疾患の原因および治癒はまだ捉えどころがない。
グルコセレブロシダーゼ遺伝子（ＧＢＡ）の突然変異は、常染色体劣性疾患ゴーシェ病をもたらし得る。異なる系統の証拠が、変異型ＧＢＡがパーキンソン病のいくつかの症例のリスク因子であり得ることを示唆している。実際に、現在、ＧＢＡ突然変異が、特発性ＰＤの発症の単一の最大のリスク因子であると思われている。臨床的に、画像法において、また、薬理学的に、ＧＢＡ ＰＤは、特発性ＰＤとほぼ同一である（Ｏ’Ｒｅｇａｎ ｅｔ ａｌ． ２０１７）。ＧＢＡ突然変異保持者においてこのＰＤリスクの上昇を招く分子機構は完全に解明されていないが、シヌクレインの蓄積に関連していることが示されている（Ｓｏｒｉａ ｅｔ ａｌ． ２０１７）。
レボドパ治療で改善するドーパミン作動性機能の減退を含み得る他の障害は、ＲＬＳ、ドーパミン反応性失調症ならびにおそらくはレビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）および多系統萎縮症などの疾患が含まれる。
多系統萎縮症（「ＭＳＡ」）は、自律神経系および他の運動系機能不全の徴候とともにパーキンソン症候群を呈する、病因がまだ決定されていない神経変性疾患である。ＤＡの軽度〜中等度線条体喪失は、この疾患のいくつかの形態の特徴である。線条体ドーパミンＤ２受容体結合の低下もまた報告されており、これはおそらく主要なパーキンソン病の特徴を有していてもレボドパへの限定された応答に寄与している。起立性低血圧症を伴うＭＳＡは、かつてシャイ・ドレーガー症候群と呼ばれていた神経障害の現在の呼び名である。起立性低血圧症（立ち上がった際の血圧の過度の低下）を特徴とする中枢および自律神経系の進行性疾患は、めまいおよび失神を生じる。多系統萎縮症は、起立性低血圧症を伴わずに起こることもあるが、代わりに、尿路の関与がある（切迫／失禁）。神経科医はこの疾患を３つのタイプに分類する：動作緩慢、筋固縮、および振戦などのパーキンソン病の症状を含むパーキンソン病様型；協調および発語に問題を生じ小脳型；およびパーキンソン症候群および小脳機能不全の両方の症状を含む混合型。尿失禁、便秘、および性交不能を伴う問題がこの疾患の結果の初期に起こることがある。他の症状としては、全身の脱力感、複視またはその他の視覚障害、呼吸および嚥下困難、睡眠障害、ならびに発汗減少が含まれる。この疾患は他の疾患に似ているので、正確な診断には何年もかかることがある。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、β−アミロイドペプチド、リン酸化されたタウタンパク質（３リピートおよび４リピートタウ）の沈着を特徴とし、しばしば、α−シヌクレイン（著者により略されているａＳｙｎ）が沈着する（Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ ２００８）。散発性パーキンソン病（ＰＤ）およびレビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）などのレビー小体病は、ニューロン、神経突起、神経膠、およびシナプス前終末にａ−シヌクレイン陽性沈着を示すが、前頭側頭型認知症は、タウ陽性およびタウ陰性ユビキチン、およびＴＤＰ−４３陽性ニューロンおよび神経膠の関与を示す（Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ ２００８ｂ）。同じ脳内に種々の分布パターンで存在し得る主要なタンパク質間の分子相互作用が、多様な表現型および混合型の病状、例えば、脳幹および扁桃体にａ−シヌクレイン病状を有するＡＤ、ＡＤ病変を有するＰＤおよびＤＬＢ、ならびに種々の沈着の混合物を有する前頭側頭型認知症を生じるが、他のものは他の病変を含まない１つの主要な病状を特徴とする（例えば、神経原線維変化優位型の認知症、純粋ＰＤ、脳幹優位型ＬＢＤ）を引き起こす（Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ ２００８ｂ）。アルツハイマー病では、アミロイド−βおよびタウタンパク質は、脳組織内でオリゴマー化して蓄積し、そこでそれらはニューロンの損傷および喪失を引き起こすと思われ；実際に、このような凝集の可溶性中間体、またはオリゴマーが、毒性に介在し、疾患の根付きおよび拡散の基礎にある重要な種であると主張している人もいる（Ｃｌｉｎｅ ｅｔ ａｌ． ２０１８， Ｃｈｏｉ ａｎｄ Ｇａｎｄｈｉ ２０１８）。
ＬＢＤは、本明細書では、パーキンソン病認知症およびレビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）の両方を含み得る総称として使用する。臨床上、これらの疾患は、認知欠陥および他の神経行動学的欠陥とともにパーキンソン症候群として発現する。ドーパミン治療、特に、比較的に高用量での治療は、一部の患者で、一般にＰＤの場合よりも程度は低いが運動特徴を改善する。パーキンソン様徴候を示すＤＬＢ患者は、ＰＤ患者と同様の重度のＤＡ欠損を示す。両群とも線条体シナプス前ドーパミン輸送体の欠損を示すが、シナプス後線条体ＤＡ受容体は、ＰＤよりもＤＬＢで減少が大きく、おそらくはＬＤ治療に対する応答の低さに寄与している。研究者らは、α−シヌクレインがなぜレビー小体に蓄積するか、またはシヌクレイン種がどのようにＬＢＤの症状を引き起こすかを正確に知らない。レビー小体の形成は、ＰＤのマーカーであると考えられてきたが、レビー小体はアルツハイマー病（ＡＤ）の散発性および家族性両方の症例のおよそ６０％にも見られている（Ａｌ−Ｍａｎｓｏｏｒｉ ｅｔ ａｌ． ２０１３）。よって、α−シヌクレインの凝集は、神経変性疾患の発症に決定的に重要な段階として強く関連付けられた（Ａｌ−Ｍａｎｓｏｏｒｉ ｅｔ ａｌ． ２０１３）。
散発性ＰＤまたは脳幹優位型ＬＢＤ、およびレビー小体型認知症（ＤＬＢ）は、最も多い２つのα−シヌクレイノパチーであり、中枢神経系、末梢神経系、および自律神経系にα−シヌクレイン沈着が広範に見られる進行性の多系統神経変性疾患である（Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ ２００８）。報告によると、ＰＤ（認知症を伴うまたは伴わない）とＢｒａａｋ ＬＢステージ５および６に相当する（Ｂｒａａｋ ｅｔ ａｌ． ２００３）ＤＬＢの間にかなりの臨床的および病理学的なオーバーラップが見られ、両方とも多様なアルツハイマー型病状に関連付けられる場合が多い（Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ ２００８）。
むずむず脚症候群（ＲＬＳ）は、脚を動かさずにはいられない感覚を生じるＰＤ関連疾患である（Ｐｅｅｒａｕｌｌｙ ｅｔ ａｌ． ２０１２）。特徴としては、脚の不快感が脚を動かすことで改善し得る。これらの感覚は一般に、安静時に起こり、従って、睡眠を妨げることがある。理解できるように、ＲＬＳ患者は、日中の眠気、過敏、および抑鬱傾向を受けることがある。ＲＬＳは米国人口の２．５〜１５％程度に影響を及ぼしている。この疾患は年齢とともに増え、男性よりも女性で罹患が多い。病因はまだ知られていない。ＲＬＳのリスク因子には、ＰＤ、糖尿病、関節リウマチ、鉄欠乏症、腎不全、および妊娠が含まれる。いくつかの薬物種、とりわけ、抗鬱薬、抗精神病薬およびカルシウムチャネル遮断薬もこの疾患の誘発に関連付けられている。ＲＬＳは、基礎にある原因因子に取り組めば解決する可能性がある。そうでない場合、治療としては、特定の生活様式の変化およびレボドパまたはドーパミン作動薬、例えば、ＤＡ作動薬などの投薬が含まれる。ＲＬＳの病態生理学は、部分的に理解されているに過ぎない。しかしながら、多系統の研究が、脳ドーパミン作動系の機能不全、特に、おそらく鉄欠乏症に関連するＡ１１細胞群から脊髄への投射を含意している（Ｓｈｉｙｉ ｅｔ ａｌ． ２０１７）。ＲＬＳ患者の死後検査で、レビー小体は同定されず、α−シヌクレイン免疫組織化学は一様に陰性であり、従って、τ−またはα−シヌクレインの脳病状は原発ＲＬＳの成分ではないことが示唆される（Ｐｉｔｔｏｋ ｅｔ ａｌ． ２００４）。
ドーパミン反応性失調症候群（ＤＤＳ）（瀬川症候群−Ｓｅｇａｗａ ｅｔ ａｌ １９７６）は、一般に、小児初期に現れる遺伝性の運動障害である。症状としては、パーキンソン様の特徴を伴うジストニア姿勢および運動（特に下肢を含む）が含まれる。これらの障害は、朝には軽い場合が多いが、日中（日間変動）または労作時に徐々に悪化する。この疾患はレボドパ治療によく応答する。
最も多い非定型パーキンソン症候群である進行性核上麻痺（「ＰＳＰ」）は、無動、筋固縮および姿勢反射障害ならびに種々の非パーキンソン症状を特徴とする。標準ドーパミン治療は、この疾患を有する一部の患者に利益をもたらすが、通常はその利益はあまり大きくないか、またはあまり長期でない。ＰＳＰの病態生理学はまだ完全には理解されていないが、ドーパミンニューロンの喪失は、ＰＤの場合と同様に、黒質線条体経路を形成するＡ９群ではなく、主として黒質外Ａ１０中脳細胞群に見られることが報告されている（Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ． ２００８）。
大脳皮質基底核変性症（「ＣＢＤ」）は、病理学的にはタウパチーと分類され、種々の表現型を呈し、そのいくつかにパーキンソン様特徴、特に、筋固縮および無動が含まれる（Ｒｅｉｃｈ ａｎｄ Ｇｒｉｌｌ ２００９）。黒質におけるニューロン欠損の証拠および線条体におけるシナプス前ドーパミン輸送体結合の低下にもかかわらず、数回だけは、これらの徴候は標準的な用量のドーパミン療法から利益を受け、通常、中程度で短期間に過ぎない。
現在、多くの人が、タンパク質のオリゴマー化および凝集をもたらすタンパク質ミスフォールディングプロセスは、ＰＤおよびＰＤ関連疾患で生じている細胞損傷および破壊の中心である可能性があると考えている。
α−シヌクレインおよびタウ凝集塊は、パーキンソン病、アルツハイマー病、および進行性核上麻痺（ＰＳＰ）を含むいくつかの神経変性疾患において共に存在している可能性があり、実際に、α−シヌクレインはタウの有害な作用を増強し、従って、疾患の進行に寄与するという証拠がある（Ｃａｓｔｉｌｌｏ−Ｃａｒｒａｎｚａ ｅｔ ａｌ． ２０１８； Ｅｒｒｏ Ａｇｕｉｒｒｅ ｅｔ ａｌ． ２０１５）。体液中、特に、ＣＳＦ中のタウオリゴマーは、抗タウオリゴマー抗体を用いて、ＥＬＩＳＡおよびウエスタンブロット解析によって測定することができる（Ｓｅｎｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ． ２０１７）。
これらの疾患におけるα−シヌクレイン凝集の機序は、まだ十分に理解されてない。現在の証拠は、可溶性αらせん構造の、βプレートコンフォメーションへの変換とその後のオリゴマー形成が凝集、フィブリル化および最終的にはシヌクレインの蓄積をもたらすことを示唆している。ある種のオリゴマー形態のシヌクレインは高い神経毒性を示し、ＰＤおよびＰＤ関連疾患を特徴とする神経変性プロセスに寄与する可能性がある。これらの特徴は、これもまた高い神経毒性となり得るプリオンタンパク質の異常なプロセシングに類似している。さらに、α−シヌクレインのセリン−１２９残基におけるリン酸化は、寄与因子として関連付けられている（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ． ２０１６）。Ｐｒｕｓｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ． ２０１５によれば、プリオン形態のα−シヌクレインは特に多系統萎縮症に関して原因物質である可能性がある。プリオンは、これもまたミスフォールディングを受け、オリゴマー化し、凝集し、他の細胞へ伝播し得る小タンパク質である。脳におけるこの結果は顕著であり、神経毒性プロセスが拡散する。
よって、特定の脳タンパク質の最初のミスフォールディング、オリゴマー化および凝集の阻害は、ＰＤおよび関連疾患の進行の緩徐化またはさらには阻止に有益であり得る。
現在の証拠はさらに、この異常なミスフォールディング、オリゴマー化、およびフィブリル化プロセスにβ−アミロイドおよびタウタンパク質などの他の脳タンパク質も関与すること、ならびにこのようにして形成されたこれらの異常種の特定のものがＰＳＰ（Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ． ２００８）、およびＦＴＬＢ（Ｎｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１７）を含む種々のタウオパチーなどの疾患の病因に役割を果たす可能性があることを示唆している。
よって、これらの異常種の形成および／または神経毒性作用の遮断する薬物は、アルツハイマー病およびＰＤなどのこれらの疾患に罹患している患者に治療的利益を与える可能性がある（Ｃｈｏｉ ａｎｄ Ｇｈａｎｄｉ ２０１８；Ｎｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ． ２０１７； Ｓｅｎｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ，２０１７）。
前述のように、α−シヌクレイン、ならびに前述のオリゴマー化種の他のものは容易に細胞外間隙に入り、脳脊髄液、血液、尿、および唾液中に同定されている（Ｍａｒｑｕｅｓ ａｎｄ Ｏｕｔｅｉｒｏ ２０１２）。α−シヌクレイン排泄の機序は完全に理解されていないが、研究によれば、α−シヌクレインの少なくとも一部が、エンドサイトーシス起源の４０ｎｍ〜１００ｎｍの小胞であるエクソソーム内に排泄されることが示されている（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ． ２０１４に総説）。よって、ＣＮＳに起源する末梢血中のエクソソーム内のモノマー種とオリゴマー種の比は、疾患の過渡強度および／または蓄積重症度を反映する可能性があり（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ． ２０１４）、従って、末梢血エクソソームα−シヌクレインおよび関連の種が神経変性疾患の病態および治療奏効を監視する助けとなり得ることを示唆する。同様に、脳由来エクソソーム中のα−シヌクレインレベルは、ＬＢＤ患者由来の横断面サンプルにおける損傷の重症度に相関していると報告されている（Ｓｔｕｅｎｄｌ ｅｔ ａｌ． ２０１６）。
上記に基づけば、脳由来末梢血エクソソーム中のモノマーα−シヌクレイン種とオリゴマーα−シヌクレイン種の比を正常化する薬物は、シヌクレイノパチーに関連する神経変性プロセスを緩徐化またはさらには阻止するはずである。
シヌクレイン経路などの脳タンパク質の凝集を標的とするＰＤおよびＰＤ関連疾患の治療のための種々の組成物が提案されている。その発見プロセスは、主として、プリオン誘導およびシヌクレイン誘導神経変性の細胞モデルおよび動物モデルを含む（Ｐｒｕｓｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ． ２０１５； Ｖｉｓａｎｊｉ ｅｔ ａｌ． ２０１６）。残念ながら、これらのモデルにバリデートされたものはなく、現在のところ、総てがヒトにおける効果の不確実な予測因子と見なされている。しかしながら、これらのモデルはより良い発見技術がないままに広く使用され続けている。
これらのＰＤ関連疾患を治療するために使用されるＤＡ作動薬は、ＣＮＳを通っている経路で発現されるＤＡ受容体サブタイプの特定のセットに結合してそれを刺激することによって働く。ニューロンＤＡ受容体は、内因性の化学シグナル（例えば、ＤＡのような神経伝達物質）または外因性の化学物質（例えば、ＤＡ作動薬のような薬物）に、それらの電気的活性の変化により応答する種の細胞表面タンパク質に属す。ＰＤ様疾患を治療するために現在使用されているこのタイプの薬物は、ニューロンドーパミン作動性受容体、特に、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３サブタイプのものに作用する。ＤＡ作動薬は、部分的および完全作動薬ならびに間接的作動薬を含む種々の群に分類することができる。神経精神障害の治療のための、今日最も一般的な使用では、ＤＡ受容体において本質的に完全な有効性を有すると考えられる作動薬がある。この治療のための典型的なＤＡ作動薬は、ＤＡ作動薬である。完全ＤＡ作動薬は、現在、主としてＰＤおよびＲＬＳの治療に使用されている。これに対して、キンピロールなどの部分的ＤＡ作動薬は、ＰＤの治療に使用されるのはまれであり、アンフェタミンおよび／またはデキストロアンフェタミン、ブプロピオン、およびメチルフェニデートまたはデクスメチルフェニデートなどの間接的ＤＡ作動薬は主として、ＡＤＨＤ、ニコチン中毒、鬱病および睡眠発作などの異なる病態において治療的に使用されている。
他方、アポモルフィン（Ａｐｏｋｉｎ（登録商標））、ブロモクリプチン（Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、カベルゴリン（Ｄｏｓｔｉｎｅｘ（登録商標））、シラドーパ、ジヒドレキシジン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標））、およびロチゴチン（Ｎｅｕｐｒｏ（登録商標））などの完全ＤＡ作動薬は、ＰＤおよびＰＤ関連疾患の症状を軽減するために４０年以上首尾良く使用されてきた。初期の疾患を有する患者では、このタイプ薬物は、ＰＤ治療のゴールドスタンダードであるＬＤと有効性において競い合う場合が多い。さらに、かなりの証拠が、運動合併症（ＭＣ）の発症はより長時間作用するＤＡ作動薬が使用される場合に遅れるので、初期の患者におけるそれらの使用はＬＤよりも安全であり得ることを示唆している。ＭＣにすでに苦しんでいる後期ＰＤを有する患者では、より長時間作用するＤＡ作動薬の投与は、ＬＤまたは短時間作動薬での治療に比べて、ＭＣの重症度の軽減を伴う傾向にある。
残念ながら、ＤＡ作動薬は通常、比較的進行したＰＤ患者では、ＬＤとともに投与しなければならない。これはＬＤにより付与される満足のいく程度の抗パーキンソン病有効性を達成する必要を表す。ＭＣ重症度の増悪が生じる。
必要とされるのは、ＬＤの有効性とほとんどのＤＡ作動薬の長時間作用を備えた薬物である。明らかに、多くのＤＡ作動薬の潜在的に長い作用時間（それにより以降のＭＣの発症を遅延させるか、または既存のＭＣの重症度を軽減する）とレボドパの抗パーキンソン病有効性を合わせた経口製剤は、ＰＤ様疾患に罹患している患者に極めて有利である。
ＬＤまたはＤＡ作動薬によるＰＤの長期治療の最も重大な合併症である運動合併症は、ドーパミン作動薬に応答した変動およびジスキネジアとして発現する。変動という用語は、変動という用語は、主として、各ＬＤ用量に対する運動応答の進行性の短縮化を指す。ジスキネジアは、身体のいずれの部分にも影響を及ぼし得る異常な不随意運動を指す。これらの合併症は、治療開始５年以内にＰＤ患者の半数近くで、１０年以内に８０〜９０％で見られる。特徴としては、運動合併症は、基礎にある疾患自体の症状とほぼ同様の障害となる。運動変動、特に、ウェアリングオフ型のものの病因は、自然の疾患進行の結果としてのＤＡ阻止能の進行性の喪失に関連付けられており；ジスキネジアは主として、それらの慢性の間欠的な高強度（非生理学的）刺激の結果としての下流の線条体ニューロンの変化を反映すると思われる。ＭＣの治療選択肢は依然として限られたものであり、一般にわずかな効果しかない。
ＬＤに比べてＤＡ作動薬の限定された抗パーキンソン病有効性を説明するために種々の因子が提示されている。これらには、異常な合体、従って、下流シグナル伝達経路の異常な活性化をもたらす、天然リガンドと比較して誤ったＤＡ受容体セットまたはコンフォメーションの違いでの作用が含まれる。しかしながら、数十年にわたる多大な努力にもかかわらず、ＰＤ徴候の軽減にＬＤと同様の有効性が見られたＤＡ作動薬または他の任意のタイプの薬物はなかった。決して十分に評価されたものではないが、１つの可能性として、作動薬の有効性は十分に高い用量レベルで投与することができないことにより限定される。ＤＡ作動薬は特徴としては、抗パーキンソン病有効性に関して明確な用量反応関係を明示し、高用量ほど高い有効性を与える。しかし、残念ながら、ＤＡ作動薬の治療係数は狭く、すなわち、高用量は必然的に高い毒性をもたらす。これらの薬物の用量制限有害作用は、一般に、消化系に関与し、特に、悪心および嘔吐として発現する。これらの副作用を安全に阻止する手段は、ＰＤ様疾患に罹患している患者においてより高い、従ってより有効なＤＡ作動薬用量の投与を可能とし得る。
高催吐性ＤＡ作動薬の一例は、心因性男性患者の勃起不全を改善するために提案されているアポモルフィンである（ＵＳ２００３／００７３７１５、その内容は引用することによりその全体が本明細書の一部とされる）。この文献は、制吐薬としてのトリメトベンザミドの使用を推奨するＡｐｏｋｉｎ（登録商標）添付文書においても報告されているように、アポモルフィンの使用に伴う悪心副作用が制吐薬の前投与または同時投与によって実質的に軽減され得ることを開示している。
ＵＳ２００３／００７３７１５では、アポモルフィンはまた、舌下投与用の重層錠剤または噴霧鼻腔投与用の溶液中で単独でまたはプロクロルペラジンなどの制吐薬とともに提案されている。この組合せは散発的使用には許容されるが、慢性治療においてＤＡ作動薬の高用量計画を必要とするＰＤおよびＰＤ関連疾患の治療には許容されない。実際に、この文献は、例えば、ニコチンの、特に、ＤＡ拮抗薬であるプロクロルペラジンおよびドンペリドンの制吐薬としての使用を示唆することにより、従って、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、またはＣＢＤなどのＰＤおよびＰＤ関連疾患の治療において禁忌となる可能性を示唆することによって、制吐薬の作用機序の中での差別化を行っていない。
これらの刊行後１０〜１５年以上経っても、末梢ＤＡ拮抗薬、５ＨＴ３拮抗薬またはＮＫ１拮抗薬などのＡＥｓＩを、アポモルフィンまたはプラミペキソールなどのＤＡ作動薬と、ＰＭＮＤ、特に、ＰＤおよびＰＤ関連疾患を安全に治療するために最大推奨用量よりも高用量である場合にも組み合わせることが有用であるとは誰も考えなかった。
よって、これらの疾患の完全に有効な治療と同様の安全を見出すという課題がなお未解決である。
発明の概要
投与されるＤＡ作動薬の量と臨床的に研究される用量の範囲で達成される運動改善の程度との間の用量反応関係を示すＰＤ患者における上記に引用した、従前に公開されている研究の結果を考えれば、ＤＡ作動薬の用量制限副作用が低減または排除されれば、より高用量の投与が切望していたパーキンソン様症状に対する治療効果の大きさの増大を提供し、ＬＤに比べて作動薬のドーパミン作動作用の特徴的に長い期間の結果として重度の運動合併症を生じるリスクが小さく、ＰＤ治療における標準治療が長く、同時に、安全性または忍容性の他の側面に有意に有害な影響がないことが仮定された。
本発明による治療アプローチは、従来技術とは対照的にそれらの副作用を同時に全体的に妨げることにより、それがＤＡ作動薬の治療効果の増強（すなわち、抗パーキンソン病有効性の増強）のために末梢ＤＡ拮抗薬、５ＨＴ３拮抗薬またはＮＫ１拮抗薬などのＡＥｓＩの使用を提供するという点で、ＤＡ作動薬（特に、アポモルフィンのような短時間作用薬）が「オフピリオド」型の運動合併症（ＭＣ）を改善するために制吐剤と組み合わせて散発的投与され得るが、パーキンソン様症状に利益を与えることは意図されないことを教示し、しかも、以降のＭＣのリスクを高める働きをする従来技術により教示されるアプローチを逆転させる。
さらに、文献は、アポモルフィンにより引き起こされる悪心−嘔吐を緩和するため５ＨＴ３拮抗薬を使用しないことを推奨している（Ｃｈｅｎ ＪＪ ２０１１）。
これに対し、アポモルフィンによる散発的治療は、末梢ＤＡ拮抗薬、５ＨＴ３拮抗薬またはＮＫ１拮抗薬などのＡＥｓＩと組み合わせて安全に行えること、およびＤＡ作動薬と組み合わせた前記ＡＥｓＩの慢性投与が、特に、それがかなりの長時間作用性であれば、より高い作動薬用量および結果としてのより大きな抗パーキンソン病有効性を可能とすることも見出された。
また、意外にも、末梢ＤＡ拮抗薬、特に、胃腸障害に対するその有益な作用が知られるドンペリドン、５ＨＴ３拮抗薬およびＮＫ１拮抗薬（両方とも手術後悪心および嘔吐の予防または治療ならびに化学療法誘発性の悪心および嘔吐の予防または治療に使用される制吐薬）も、発汗、ふらつきおよび頭痛などのＤＡ作動薬の最も高頻度の非嘔吐性ＡＥの総てを軽減する働きをすることが見出された。結果として、末梢ＤＡ拮抗薬、５ＨＴ３拮抗薬およびＮＫ１拮抗薬は、前記ＤＡ作動薬の忍容性をさらに高め、従って、ＤＡ作動薬のＡＥの完全阻害剤と思われる。よって、前記ＡＥｓＩは、ＰＭＮＤの安全な治療を可能とする。例えば、ドンペリドンは、ＰＭＮＤの治療のためのその最大推奨用量（１日当たりおよび単位剤形当たり）よりも高い用量、さらにははるかに高い用量で、プラミペキソールとの固定用量組合せを含む組合せとして使用され得る。
特に、実際に、ＰＤおよびＰＤ関連疾患の症状に苦しむ患者において前記症状の改善においてＤＡ作動薬の予防または治療の効果を、前記患者に前記ＤＡ作動薬を、付加的副作用を導入する可能性のない用量で、ＡＥｓＩ、特に、抗パーキンソン病応答を媒介しない総ての関連受容体において拮抗薬として働く末梢ＤＡ拮抗薬、５ＨＴ３拮抗薬、およびＮＫ１拮抗薬からなる群から選択される少なくとも１種類と組み合わせて投与することによって最大化することが可能である。
さらに、ＡＥｓＩ／ＤＡ作動薬組合せ治療により、ドーパミン作動性抗パーキンソン病有効性の最大化は、現行の最大忍容用量より高い、通常は３倍の、さらにははるかに高いＤＡ作動薬用量およびいかなる性質の、特に、癌化学療法を受けている小児または成人患者の悪心および嘔吐も予防または治療するために現行使用されているものと同等のＡＥｓＩ用量で、臨床上重要な関連有害作用の誘発なく達成される。
ＡＥｓＩをプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用することにより、治療上有効なプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物一日量を最小の有害作用で維持することによってＲＬＳなどのＰＤ関連疾患に罹患している患者を治療できることが見出された。より詳しくは、上記に示したように、それをプラミペキソール二塩酸塩一水和物の場合、末梢ＤＡ拮抗薬、５ＨＴ３拮抗薬またはＮＫ１拮抗薬と組み合わせると、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＧＤなどのＰＤ関連疾患に罹患している多くの患者で、ＰＤの運動症状の治療のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大推奨用量（４．５ｍｇ／日）を著しく超える治療有効用量の投与、従って、疾患進行を予想外に緩徐化することを含め、前記患者の治療におけるその有効性高めることが可能となる。
例えば、ＡＥｓＩ、特に、ドンペリドンなどの末梢ＤＡ拮抗薬、オンダンセトロンもしくはドラセトロンなどの５ＨＴ３拮抗薬、またはアプレピタントもしくはロラピタントなどのＮＫ１拮抗薬は、ＤＡ作動薬の投与に関連する有害作用を効果的に打ち消す働きをする。
要するに、ＤＡ作動薬は、ＡＥｓＩ、特に、末梢ＤＡ拮抗薬、５ＨＴ３拮抗薬および／またはＮＫ１拮抗薬型と組み合わせると、
ＰＤの治療において示されるそれらの最大推奨用量と少なくとも同じ、しかしまた高い、場合によってはさらにはるかに高い用量で使用される、従って、強いドーパミン作用を提供する；
一般にレボドパ／カルビドパよりも長い作用期間を有する；および従って、
レボドパ／カルビドパとの比較だけでなくそれらの固有の有害作用よりも有害作用を劇的に軽減する
という主要な利点を伴ってレボドパ／カルビドパ作用を模倣することにより働くことが見出された。
結論として、前記ＡＥｓＩは、ＤＡ作動薬と組み合わせて、ＰＤおよびＰＤ関連疾患を安全に治療する目的で使用するためのものである。このような治療のために、各ＡＥｓＩは、前記治療を必要とする患者に、前記ＤＡ作動薬（これもまた単位剤形の医薬組成物中にある）と組み合わせて投与される単位剤形の医薬組成物として処方される。よって、本発明はまた、ＰＤならびにＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤなどのＰＤ関連疾患からなる群から選択されるＰＭＮＤの治療のための薬剤を、ＤＡ作動薬と組み合わせて調製するためのＡＥｓＩ、特に、末梢ＤＡ拮抗薬、５ＨＴ３拮抗薬および／またはＮＫ１拮抗薬型の使用も提供する。
臨床試験は、単回経口用量の、代表的ＡＥｓＩとしてのドンペリドン、オンダンセトロンまたはアプレピタントを伴ってまたは伴わずに単回経口用量のＤＡ作動薬を受容した被験者で行った。これらの試験は単一の施設で一重盲検クロスオーバー計画を用いて行った。それらの目的は、現行承認用量のドンペリドン、オンダンセトロンまたはアプレピタントがＰＤの治療において承認されている用量と同等または高い用量で投与されるＤＡ作動薬の副作用を安全に減弱できることを実証することであった。
本発明によれば、薬理学上有効な量の少なくとも１種類のＡＥｓＩおよび薬理学上有効な量のＤＡ作動薬を医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物は、ＰＤおよびＰＤ関連疾患の症状に苦しんでいる患者、さらには退薬した、または運動合併症型の副作用を含む重度の副作用のためにＤＡ作動薬療法からもはや利益を受けていない患者であっても前記症状を改善する。よって、患者の生活の質の改善だけでなく、目的のおよび従前に実現しなかったそれらの症状の改善を保証する。
本発明は、
患者においてタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患を治療するための、ＤＡ作動薬と組み合わせたＡＥｓＩの使用、または
患者においてタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患を治療するための方法であって、前記治療を必要とする前記患者に有効一日量のＡＥｓＩを、有効一日量のＤＡ作動薬と組み合わせて投与することを含んでなる方法
を提供する。
特に、本発明は、患者においてＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択される疾患を治療するための、ＡＥｓＩの、ＤＡ作動薬と組み合わせた使用、または患者においてＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択される疾患を治療するための方法であって、前記治療を必要とする前記患者に有効一日量のＡＥｓＩを、治療上有効な一日量のＤＡ作動薬と組み合わせて投与することを含んでなる方法を提供し、前記ＤＡ作動薬の前記有効一日量は、その最大推奨一日量よりも高い、通常は最大３倍、さらにははるかに高い。
前記ＤＡ作動薬は、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジナプソリン、ドキサントリン、エピクリプチン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、プロピルノルアポモルフィン、キナゴリド、ロメルゴリン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドール、スマニロール、ならびにこれらのＤＡ作動薬のそれぞれの薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される。
好ましい実施形態によれば、前記方法（または使用）において、前記ＡＥｓＩは、好ましくは、有効一日量の末梢ＤＡ拮抗薬、５ＨＴ３拮抗薬およびＮＫ１拮抗薬からなる群から選択される少なくとも１種類であり；前記ドーパミン作動薬は、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰおよびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患の治療のための、有効一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である。
特に、プラミペキソールへのＤＡ拮抗薬、５ＨＴ３拮抗薬および／またはＮＫ１拮抗薬の付加は、例えば、最大推奨プラミペキソール用量よりもはるかに高いプラミペキソール用量（単位剤形当たりおよび１日当たり）の投与を可能とする。よって、例えば、ＤＡ拮抗薬、５ＨＴ３拮抗薬および／またはＮＫ１拮抗薬の、プラミペキソールとの組み合わせにおいて、小児一日量および用量調整期間に使用される一日量を含むプラミペキソール一日量は、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
ある実施形態によれば、プラミペキソールの、２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は４ｍｇ〜４０ｍｇ（プラミペキソール用量調整期間に使用されるドンペリドン一日量を含む）の一日量の末梢ＤＡ拮抗薬ドンペリドンと組み合わせたプラミペキソール一日量は、用量調整期間に使用される一日量を含め、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
この特定の実施形態によれば、成人患者において、プラミペキソール二塩酸塩一水和物一日量は、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、６ｍｇ〜４５ｍｇ、１０ｍｇを超え４５ｍｇまでに相当する範囲であり得る。通常、成人患者における前記プラミペキソール二塩酸塩一水和物一日量は、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１５ｍｇ〜３５ｍｇ、１５ｍｇ〜３０ｍｇ、２０ｍｇを超え２５ｍｇまで、通常は１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ〜２５ｍｇである。
これらの所見は、プラミペキソールによるＰＤまたは、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、もしくはＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患などのＰＭＮＤの安全な治療を可能とする。
好ましい実施形態によれば、この治療は、医薬担体またはビヒクルならびに２ｍｇ〜１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物の固定用量組合せを含んでなる医薬組成物を使用することによりなされる。この医薬組成物は、本発明のさらなる目的を表す。
具体的には、末梢ＤＡ拮抗薬、５ＨＴ３拮抗薬および／またはＮＫ１拮抗薬は、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇまたは０．１２５ｍｇ〜１ｍｇ、通常は０．１２５ｍｇ〜０．７５ｍｇまたは０．１２５ｍｇ〜０．５０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の形態に相当するプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物用量（単位剤形当たりおよび１日当たり）と組み合わせて、ＲＬＳに罹患している患者の治療において使用するためのものである。
詳細な説明
本発明は、特に、ＰＤならびにＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤなどのＰＤ関連疾患からなる群から選択されるＰＭＮＤの治療に使用するためのＤＡ作動薬のＡＥｓＩ成分（ａ）を、ＤＡ作動薬成分（ｂ）と組み合わせて含んでなる固定用量組合せを含む医薬組合せ；ならびにＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択されるＰＭＮＤの治療用薬剤の調製のための、前記ＡＥｓＩ成分（ａ）および前記ＤＡ作動薬成分（ｂ）を含んでなる医薬組合せの使用に関し、ここで、前記組合せ中の前記ＤＡ作動薬は有効用量である。
特に、本発明は、
ドーパミン作動薬と組み合わせた、ＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択される疾患の治療に使用するためのＤＡ作動薬−ＡＥｓＩ（ＡＥｓＩ）；
ドーパミン作動薬と組み合わせた、ＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択される疾患の治療のための少なくとも１種類のＡＥｓＩ（または使用のための１つのＡＥｓＩ）の使用；
ドーパミン作動薬と組み合わせた、ＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択される疾患の治療のための末梢ドーパミン拮抗薬（通常は、ドンペリドン）、５ＨＴ３拮抗薬およびＮＫ１拮抗薬からなる群から選択される少なくとも１種類のＡＥｓＩの使用（または使用のための前記ＡＥｓＩ）の使用；
ドーパミン作動薬との固定用量組合せにおける、ＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択される疾患の治療のための末梢ドーパミン拮抗薬（通常は、ドンペリドン）、５ＨＴ３拮抗薬およびＮＫ１拮抗薬からなる群から選択される少なくとも１種類のＡＥｓＩの使用（または使用のための前記ＡＥｓＩ）、ここで、前記ドーパミン有害作用阻止薬は、末梢ドーパミン拮抗薬（通常は、ドンペリドン）、５ＨＴ３拮抗薬およびＮＫ１拮抗薬からなる群から選択される少なくとも１種類のＡＥｓＩであり、ドーパミン作動薬は、プラミペキソールおよびその薬学上許容可能な塩または溶媒和物からなる群から選択され、医薬担体またはビヒクルと混合され、前記関連疾患はむずむず脚症候群である；ならびに
医薬担体またはビヒクルならびに１μｇ〜６００ｍｇの単位剤形当たりの量の、末梢ＤＡ拮抗薬（通常は、ドンペリドン）、５ＨＴ３拮抗薬およびＮＫ１拮抗薬からなる群から選択される少なくとも１種類のＡＥｓＩと０．１２５ｍｇ〜６ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量の、プラミペキソールおよびその薬学上許容可能な塩または溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬の固定用量組合せを含んでなる、むずむず脚症候群の治療のための医薬組成物
を提供する。
よって、本発明は、ＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択される疾患の治療におけるその使用のための、成分（ａ）としての末梢ＤＡ拮抗薬、５ＨＴ−３拮抗薬および／またはＮＫ１拮抗薬；ならびにＤＡ作動薬成分（ｂ）を含んでなる医薬組合せを提供する。
この組合せにおいて、２成分は、
それぞれ前記成分（ａ）および前記成分（ｂ）を、それぞれ医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物（本明細書では以下、「組合せ（ａ／ｂ）」とも呼称）中にそれぞれ存在し得るか；または
医薬担体またはビヒクルと混合した単位剤形の医薬組成物中の、成分（ａ）と成分（ｂ）および医薬担体またはビヒクルの混合物（本明細書では以下、「組成物（ａｂ）」または「固定用量組合せ（ａｂ）」と呼称）
であり得る。
より詳しくは、本発明は、その側面によれば、
ＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択される疾患の治療を必要とする患者における前記治療のための方法であって、患者に少なくとも１種類のＡＥｓＩを、有効ＤＡ作動薬一日量と組み合わせて投与することを含んでなる方法；
ＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択される疾患の治療を必要とする患者において前記治療に使用するための、有効一日量のＤＡ作動薬と組み合わせる少なくとも１種類のＡＥｓＩ；ならびに
ＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択される疾患の治療を必要とする患者における前記治療用の薬剤の製造のための、有効一日量のＤＡ作動薬と組み合わせる少なくとも１種類のＡＥｓＩの使用
に関する。
本発明はまた、ＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択される疾患の治療用薬剤の調製のための、ＤＡ作動薬と組み合わせる、前記ＡＥｓＩの少なくとも１種類の使用も提供し、前記薬剤は、ＰＤおよびＰＤ関連疾患の治療に有用な、有効成分としての前記ＡＥｓＩの少なくとも１種類および第２の有効成分としての単位剤形当たり有効用量の前記ＤＡ作動薬を、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる固定用量組合せ、特に、単位剤形の医薬組成物である。
本発明によれば、末梢ＤＡ拮抗薬（通常は、ドンペリドン）、５ＨＴ３拮抗薬(5HT3-antgagonist)、および／またはＮＫ１拮抗薬の保護作用、前記方法（または使用）は、プラミペキソール一日量の少なくとも安全な増量、結果としての、前記患者のＰＤまたはＰＤ関連疾患などのＰＭＮＤの進行の阻止または少なくとも緩徐化の機会を保証する。
病態の早期発見のさらなる利益も、例えば、ヒト末梢血中のミスフォールドエクソソームα−シヌクレインの決定に向けた進行中の研究から得られる。
ＡＥｓＩ成分（ａ）
５ＨＴ３拮抗薬種、ＮＫ１拮抗薬種および／または末梢ＤＡ拮抗薬種（通常は、ドンペリドン）のいずれのＡＥｓＩも、ＰＤおよびＰＤ関連疾患などのＰＭＮＤの治療のために、ＤＡ作動薬と組み合わせて、ＰＤおよびＰＤ関連疾患の治療において前記ＤＡ作動薬の有効性の完全な発現を見込んで使用することができる。場合によっては、前記組合せにおいて、前記ＡＥｓＩは、推奨されているまたは示されている最大有効用量よりも高い、さらにははるかに高いＤＡ作動薬用量（１日当たりまたは単位剤形当たり）の投与を可能とする。
前記ＡＥｓＩは、前記組合せにおいて、１μｇ〜６００ｍｇの単位剤形当たりの量の前記ＡＥｓＩを医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物中に使用され、１μｇ〜６００ｍｇの一日量で投与される。
好ましくは、前述の方法、使用および固定用量組合せを含む組合せにおいて、前記ＡＥｓＩは、有効一日量の５ＨＴ３拮抗薬（Ａ）、ＮＫ１拮抗薬、（Ｂ）および末梢ＤＡ拮抗薬（Ｃ）、通常は、ドンペリドンからなる群から選択される少なくとも１種類のＡＥｓＩであり；前記ドーパミン作動薬は、有効一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩であり；かつ、前記ＰＭＮＤは、パーキンソン病またはＰＤ関連疾患であり、むずむず脚症候群、ドーパミン反応性失調症候群、進行性核上麻痺、および大脳皮質基底核変性症からなる群から選択される。
（Ａ）５ＨＴ３拮抗薬
上記に示したように、文献に開示されている５ＨＴ３拮抗薬は、有効一日量のＤＡ作動薬と組み合わせて使用可能である。特に、文献に開示されている５ＨＴ３拮抗薬はいずれも、以下の「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」の節に記載されるように、ＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択される疾患の治療のために、一日量のＤＡ作動薬と組み合わせて使用可能である。
このＤＡ作動薬／ＡＥｓＩ組合せの慢性使用は、ＤＡ作動薬成分により誘発される有害作用を緩和するまたはさらには排除することにより、ＰＤ型疾患の進行を緩徐化し、それらの症状をより効果的に軽減する、その高用量投与を可能とする。
５ＨＴ３拮抗薬は、好ましくは、米国特許第５，３６０，８００号に開示されている５−メチル−２−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン（アロセトロン）ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩；米国特許第４，８９２，８７２号に開示されているＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−８−イル）−６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド（アザセトロン）ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩；３，５−ジクロロ安息香酸［（１Ｓ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］（ベメセトロン、ＣＡＳ：４０７９６−９７−２）；米国特許第４，９３９，１３６号に開示されている（１０Ｒ）−１０−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド（３，２，１−ｊｋ）カルバゾール−１１−オン（シランセトロン）ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩一水和物；米国特許第４，９０６７５５号に開示されている１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３Ｒ）−１０−オキソ−８−アザトリシクロ［５．３．１．０３，８］ウンデカ−５−イル（ドラセトロン）ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのモノメタンスルホン酸塩一水和物；米国特許第５，１４１，９４５号に開示されている（＋）−（Ｒ）−８，９−ジヒドロ−１０−メチル−７−［（５−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６（７Ｈ）−オン（ファベセトロン）ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩またはマレイン酸塩；米国特許第４，８８６，８０８号に開示されている１−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（グラニセトロン）ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩；米国特許第５，２２３，５１１号に開示されている２，３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（イタセトロン）ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩；米国特許第５，２５６，６６５号に開示されているおよび米国特許第６，１３６，８０７号の経皮製剤における１−フェニルメチル−２−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（レリセトロン）ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩；６−フルオロ−５−メチル−２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン（ルロセトロン、ＣＡＳ１２８４８６−５４−４）ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩（ＧＲ ８７４４２ Ｎ）；米国特許第４，６９５５７８号に開示されている（±）１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（オンダンセトロン）ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩二水和物；米国特許第５，２０２，３３３号に開示されている（３ａＳ）−２−［（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［de］イソキノリン（パロノセトロン）ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩；米国特許第５，３４４，９２７号に開示されている１−メチルインドール−３−イル）−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メタノン（ラモセトロン）ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのフマル酸塩；エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−インドール−１−カルボキサミド（３，３−ジメチル−Ｎ−１αＨ，５αＨ−トロパン−３α−イル−１−インドリンカルボキサミド、リカセトロン、ＣＡＳ１１７０８６−６８−７）ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩；米国特許第４，７８９，６７３号に開示されている１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルエステル（３−トロパニルインドール−３−カルボン酸、トロピセトロン）ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩；および米国特許第５，５６３，１４８号に開示されている５−クロロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキサミド（ザトセトロン）ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのマレイン酸塩からなる群から選択され；この段落に引用されている総ての米国特許の開示は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる。
前記５ＨＴ３拮抗薬は、通常は、術後悪心および嘔吐の予防もしくは治療または化学療法誘発性悪心および嘔吐の予防において有効であることが示されているかまたはそれらに関して承認されているものから選択される。
有利には、前記５ＨＴ３拮抗薬は、アザセトロンならびにその薬学上許容可能な塩(pharmaceutically salts)および溶媒和物、ドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、グラニセトロンならびにその薬学上許容可能な塩(pharmaceutically salts)および溶媒和物、オンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩(pharmaceutically salts)および溶媒和物、パロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩(pharmaceutically salts)および溶媒和物、ラモセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、また、トロピセトロンならびにその薬学上許容可能な塩(pharmaceutically salts)および溶媒和物からなる群から選択される。
これらの有利な５ＨＴ３拮抗薬の薬学上許容可能な塩の実例には、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、２−アセトキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−アミノ−ベンゼンスルホン酸（スルファニル酸）、２，６−ナフタレンジスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸およびパモ酸（エンボン酸）との酸付加塩が含まれる。前記塩は溶媒で溶媒和されてもよく、前記溶媒は、通常は、水である。
術後悪心および嘔吐の予防もしくは治療または化学療法誘発性悪心および嘔吐の予防に関して承認されている５ＨＴ３受容体の拮抗薬は、本発明によれば特に有用である。特に、１０ｍｇ錠剤および静注用の１０ｍｇバイアルで市販されているアザセトロン塩酸塩；２００ｍｇ最大用量錠剤、および１２．５ｍｇ／０．６２５ｍｌバイアルで市販されているモノメタンスルホン酸ドラセトロン一水和物（メシル酸ドラセトロンとも呼称）；２．２４ｍｇ最大用量錠剤で市販されているグラニセトロン塩酸塩；１０ｍｇ最大用量錠剤および２０ｍｌ多用量バイアルで入手可能な２ｍｇ／ｍｌ（オンダンセトロン塩基で）溶液で市販されているオンダンセトロン塩酸塩二水和物；０．５６ｍｇ錠剤および０．０７５ｍｇ／１．５ｍｌまたは０．２５ｍｇ／５ｍｌ（パロノセトロン塩基で）バイアルで市販されているパロノセトロン塩酸塩；注射用０．１５ｍｇ／ｍｌおよび０．１ｍｇ経口錠剤で市販されているラモセトロン塩酸塩；ならびに５．６４ｍｇカプセル剤、静注用２．２５６ｍｇ／２ｍｌバイアル、および静脈内または皮下注射用の５．６４ｍｇバイアルで市販されているトロピセトロン塩酸塩は、特に有利な５ＨＴ３拮抗薬である。
本発明によれば、５ＨＴ３拮抗薬は、有効成分として１μｇ〜３００ｍｇの単位剤形当たりの量の前記５ＨＴ３拮抗薬を、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物中に使用され、１μｇ〜３００ｍｇの一日量で、有効用量のＤＡ作動薬と組み合わせて投与される。
よって、例えば、ＤＡ作動薬と組み合わせて慢性投与される本発明による医薬組成物は、１５ｍｇ〜４０ｍｇのアザセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、５ｍｇ〜１０ｍｇのアザセトロン塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のアザセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；７５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１．５ｍｇ〜８ｍｇのグラニセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．５ｍｇ〜２ｍｇのグラニセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のグラニセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；６ｍｇ〜６４ｍｇ、通常は、６ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．５ｍｇ〜３２ｍｇ、好ましくは、０．５ｍｇ〜１６ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜８ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；０．７５〜２ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；０．０５ｍｇ〜０．２ｍｇのラモセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、０．０５ｍｇ〜０．２ｍｇのラモセトロン塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のラモセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；ならびに７．５ｍｇ〜２０ｍｇのトロピセトロン塩基に相当する一日量で投与される、２．５ｍｇ〜５ｍｇのトロピセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のトロピセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される５ＨＴ３拮抗薬を含んでなり得る。
好ましくは、前記組成物において、前記５ＨＴ３拮抗薬は、アザセトロン塩酸塩からなる群から選択され、前記前記５ＨＴ３拮抗薬は、１５ｍｇ〜４０ｍｇのアザセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、５ｍｇ〜１０ｍｇに相当する単位剤形当たりの量のアザセトロン塩酸塩；７５ｍｇ〜２００ｍｇに相当する一日量で投与される、２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する量のメシル酸ドラセトロン；１．５ｍｇ〜１６ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜８ｍｇに相当する一日量で投与される、０．５ｍｇ〜２ｍｇのグラニセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のグラニセトロン塩酸塩；６ｍｇ〜６４ｍｇ、通常は、６〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．５ｍｇ〜３２ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜３２ｍｇ、２ｍｇ〜１６ｍｇまたは２ｍｇ〜８ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する量のオンダンセトロン塩酸塩二水和物；０．７５〜２ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する量のパロノセトロン塩酸塩；０．０５ｍｇ〜０．２ｍｇの一日量で投与される、０．０５ｍｇ〜０２ｍｇの単位剤形当たりの量のラモセトロン塩酸塩；および７．５ｍｇ〜２０ｍｇのトロピセトロン塩基に相当する一日量で投与される、２．５ｍｇ〜５ｍｇのトロピセトロン塩基に相当する量のトロピセトロン塩酸塩からなる群から選択される。
上記に例示されるような５ＨＴ３拮抗薬を含んでなる組成物は、ＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択される疾患に罹患している患者に、前記患者の病態を改善するために、以下の「ＤＡ作動薬」の節に示されるように、有効用量のＤＡ作動薬と組み合わせて投与され、このＤＡ作動薬もまた、前記ＤＡ作動薬の単位当たりの有効量を医薬担体と混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物中にある。
上記のような５ＨＴ３拮抗薬を含んでなる前記組成物は、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤなどのＰＤまたはＰＤ関連疾患に罹患している患者に、２ｍｇ〜１２ｍｇ一日量（アポモルフィン塩基で）で投与される、１ｍｇ〜２ｍｇのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ〜２００ｍｇの一日量（ブロモクリプチン塩基で）で投与される、２．５ｍｇ〜２００ｍｇのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜４ｍｇの週用量（カベルゴリン塩基で）で投与される、０．５ｍｇ〜１ｍｇのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．３ｍｇ〜８０ｍｇの一日量（ジヒドロエルゴクリプチン塩基で）で投与される、０．３ｍｇ〜４０ｍｇのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜１０ｍｇの一日量（リスリド塩基で）で投与される、０．５ｍｇ〜１０ｍｇのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．０５ｍｇ〜６ｍｇの一日量（ペルゴリド塩基で）で投与される、０．０５ｍｇ〜２ｍｇのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩；１５０ｍｇ〜１０００ｍｇの一日量（ピリベジル塩基で）で投与される、２０ｍｇ〜２００ｍｇのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇの一日量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）で投与される、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソール；０．０２５ｍｇ〜０．９ｍｇの一日量（キナゴリド塩基で）で投与される、０．０２５ｍｇ〜０．５ｍｇのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．２５ｍｇ〜７５ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜２５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇまたは０．２５ｍｇ〜１５ｍｇの一日量（ロピニロール塩基で）で投与される、０．２５ｍｇ〜７５ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜２５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇまたは０．２５ｍｇ〜１５ｍｇのロピニロール塩基に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；ならびに２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与される、ロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせて投与される。
ある実施形態によれば、上記に例示されるような前記５ＨＴ３拮抗薬を含んでなる前記組成物は、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患に罹患している患者に、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせて投与される。
特に、この実施形態によれば、前記組成物中の前記５ＨＴ３拮抗薬は、オンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと；ドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択され；かつ、前記ドーパミン作動薬は、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１．５ｍｇ〜２５ｍｇまたは１．５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
より詳しくは、前記組成物において、前記５ＨＴ３拮抗薬は、２ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択され；かつ、前記ドーパミン作動薬は、４．５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、４．５ｍｇ〜２５ｍｇまたは４．５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である。
本発明の特定の実施形態によれば、上記に例示されるような前記５ＨＴ３拮抗薬を含んでなる前記組成物は、ＳＲＬに罹患している患者に、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせて投与され、このＤＡ作動薬もまた、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇまたは０．１２５ｍｇ〜１ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜０．７５ｍｇまたは０．１２５ｍｇ〜０．５０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で前記患者に投与される、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇまたは０．１２５ｍｇ〜１ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜０．７５ｍｇまたは０．１２５ｍｇ〜０．５０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の前記プラミペキソールまたは薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物中にある。
上記に例示されるような５ＨＴ３拮抗薬を含んでなる単位剤形の医薬組成物は、固定用量組合せ組成物（ａｂ）として、医薬担体またはビヒクルと混合して前記５ＨＴ３拮抗薬とともに処方される別の有効成分、特に、ＤＡ作動薬を含有し得る。
前記固定用量組合せ（ａｂ）中の上記５ＨＴ３拮抗薬成分（ａ）の一日量は、本節の上記に例示されている。
前記固定用量組合せ（ａｂ）中のＤＡ作動薬、特に、プラミペキソール成分（ｂ）の一日量は、下記の「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」の節に例示されている。
本発明によれば、本節の上記に開示されているような５ＨＴ３拮抗薬および以下の「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」に開示されているようなプラミペキソールおよび薬学上許容可能な塩からなる群から選択されるＤＡ作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を含んでなるまたはからなる特定の固定用量組合せが、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患に罹患している患者に、少なくとも前記疾患の進行を緩徐化するために投与される。
（Ｂ）ＮＫ１拮抗薬
上記に示したように、ＡＥｓＩとしてのその使用が知られるいずれのＮＫ１拮抗薬も、ＰＤまたは関連疾患の治療のために、ＤＡ作動薬とのその組合せに潜在的に有用である。
このＤＡ作動薬／ＡＥｓＩ組合せの慢性使用は、ＤＡ作動薬成分により誘発される有害作用を緩和するまたはさらには排除することにより、ＰＤおよびＰＤ関連疾患の進行を緩徐化し、それらの症状をより効果的に軽減する、その高用量投与を可能とする。
有利には、前記ＮＫ１拮抗薬は、
米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている、米国特許出願第２０１７／００３５７７４号の液体経口処方物中の、および米国特許第９，８０８，４６５号に記載されている１８ｍｌの乳剤（Ｃｉｎｖａｎｔｉ（登録商標））に１３０ｍｇのアプレピタントを含有する静脈内使用のための一回量バイアル注射用乳剤中の、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（アプレピタント）（これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる）；
例えば、米国特許第５，６９１，３３６号にメグルミン塩として、および米国特許第２０１６／０３５５５３３号にジ（シクロヘキシルアミン）塩として開示されている［３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］メチル｝−５−オキソ−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ホスホン酸（ホスアプレピタント）、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる；
米国特許第７，２９４，６３０号に記載されている（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド（カソピタント）、その内容は、引用することによりその全体が本明細書の一部とされる；
（２Ｓ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−７，７−ジフェニル−１，３，３ａ，５，６，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−２−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（ＩＮＮ：ダピタント）
米国特許第５，８０７，８６７号、ＷＯ２００５／０８２４１６号および欧州特許第３１７３０７１号に開示されている（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（マロピタント）、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる；
Evangelista S (2001). " Ezlopitant. Pfizer"; Current Opinion in Investigational Drugs: 2 (10): 1441-3に開示され；Drugs: the Investigational Drugs Journal 6 (8 ): 758-72に総説されている（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−３−［（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）アミノ］キヌクリジン（ＩＮＮ：エズロピタント）、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる；
（２Ｓ）−Ｎ−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（ＩＮＮ：フィゴピタント）
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［アセチル−［（２−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−２−（４−ピペリジン−１−イルピペリジン−１−イル）アセトアミド（ＩＮＮ：ラネピタント）；
米国特許第６，２９７，３７５号、同許第６，５９３，４７２号、同第６，７１９，９９６号に記載されている、および同第８，９５１，９６９号の３００ｍｇのネツピタントおよび０．５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する量のパロノセトロン塩酸塩を含んでなる経口組成物（本明細書では以下「ネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５」と呼称する）中の、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［４−（２−メチルフェニル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］プロパンアミド（ネツピタント）、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる；
ＷＯ２０１３／０８２１０２に記載されている、および米国出願第２０１７／００９６４４２号の純粋な結晶としての、０．２５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する量の２３５ｍｇのパロノセトロン塩酸塩の量のホスネツピタントを含んでなる注射組成物（注射用Ａｋｙｎｚｅｏ（登録商標））（本明細書では以下「ホスネツピタント−２３５／パロノセトロン−０．２５」と呼称する）中で利用可能な、リン酸水素｛４−［５−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド｝−４−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチル（ＩＮＮ：ホスネツピタント）、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる；
米国特許第２００５／０１７６７１５号に開示されている、および米国出願第２０１１／０１６６１５０号の結晶性マレイン酸塩としての、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（８ａＳ）−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド（ＩＮＮ：オルベピタント）、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる；
米国特許第７，０４９，３２０号に記載されている、および米国特許第９，１０１，６１５号のその注射形態用の、（５Ｓ，８Ｓ）−８−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝メチル）−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ロラピタント）、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる；
米国特許第７，５４４，８１５および同第７，２１７，７３１号に記載されている３−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ］−４−（４−フルオロフェニル）−１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロイソインドール−２−イルシクロペンタ−２−エン−１−オン（セルロピタント）、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる；
ＷＯ２００１／２５２１９に記載されている、およびＷＯ２０１２／１７５４３４の溶血を生じる傾向が低減されている静脈内処方物中の、（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（ＩＮＮ：ベスチピタント）、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる；ならびに
Gardner CJ et al. Regul Pept. 1996 Aug 27;65(1):45-53に開示されている（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［（２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）テトラゾール−１−イル］フェニルメチル］−２−フェニルピペリジン−３−アミン（ＩＮＮ：ボホピタント）、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる
からなる群から選択される。
有利な基本的ＮＫ１拮抗薬の薬学上許容可能な塩の実例としては、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、２−アセトキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−アミノ−ベンゼンスルホン酸（スルファニル酸）、２，６−ナフタレンジスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸およびパモ酸（エンボン酸）との酸付加塩が含まれる。前記塩は溶媒で溶媒和されてもよく、前記溶媒は、通常は、水である。
ホスアプレピタントなどの酸性ＮＫ１拮抗薬の薬学上許容可能な塩の実例としては、米国特許第５，６９１，３３６号（その内容は引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる）に記載されているように、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの無機塩基との塩、およびジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（メグルミン）塩などの有機塩基との塩、およびアミノ酸との塩が含まれる。
ＤＡ作動薬と組み合わせて使用される有利なＮＫ１拮抗薬は、
アプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
カソピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
マロピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
エジオピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ラネピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
オルバピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
セルロピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ベスチピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ボホピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５、および
ホスネツピタント−２３５／パロノセトロン−０．２５
からなる群から選択される。
前記ＮＫ１拮抗薬は通常は、術後悪心および嘔吐の予防もしくは治療または化学療法誘発性悪心および嘔吐の予防において有効であることが示されているかまたはそれらに関して承認されているものから選択される。
アプレピタント、ホスアプレピタントメグルミン、ホスアプレピタントジ（シクロヘキシルアミン）、ロラピタント、ロラピタント塩酸塩、ネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５、およびホスネツピタント−２３５／パロノセトロン−０．２５は、特に有利なＮＫ１拮抗薬である。
ホスアプレピタント、ホスアプレピタントメグルミン、およびホスアプレピタントジ（シクロヘキシルアミン）は、アプレピタントのプロドラッグであり、ホスネツピタントは、ネツピタントのプロドラッグである。よって、「アプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ」および「ネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ」という用語には、
アプレピタント、ホスアプレピタント、ホスアプレピタントメグルミン、ホスアプレピタントジ（シクロヘキシルアミン）、およびアプレピタントまたはホスアプレピタントの他の塩または溶媒和物；ならびにそれぞれ
ネツピタント、ホスネツピタント、ならびにアプレピタントおよびホスアプレピタントの塩または溶媒和物
が含まれる。
術後悪心および嘔吐の予防もしくは治療または化学療法誘発性悪心および嘔吐の予防に関して承認されているＮＫ１受容体の拮抗薬は、本発明によれば特に有用である。特に、アプレピタントは、４０ｍｇ、８０ｍｇ、または１２５ｍｇのアプレピタントを含有するカプセル剤（Ｅｍｅｎｄ（登録商標））で、またはホスアプレピタントジメグルミン（Ｅｍｅｎｄ（登録商標）Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）として、１１５ｍｇまたは１５０ｍｇのホスアプレピタントを含有するバイアルで市販され；ロラピタントは、９０ｍｇ錠剤（Ｖａｒｕｂｉ（登録商標））で入手可能であり；ネツピタントは、３００ｍｇのネツピタントおよび０．５ｍｇの５ＨＴ３拮抗薬パロノセトロン（塩酸塩として）を含有するカプセル剤の固定用量組合せ（Ａｋｙｎｚｅｏ（登録商標））（本明細書では以下「ネツピタント−３００ｍｇ／パロノセトロン−０．５ｍｇ」と呼称）入手可能であり、かつ、ホスネツピタントは、２３５ｍｇのネツピタントおよび０．２５ｍｇの５ＨＴ３拮抗薬パロノセトロン（塩酸塩として）を含有するバイアルの固定用量組合せ（注射用Ａｋｙｎｚｅｏ（登録商標））（本明細書では以下「ネツピタント−２３５／パロノセトロン−０．２５」と呼称）、再構成静注用の一回量バイアルで入手可能である。これらの製剤のそれぞれは、ＤＡ作動薬、特に、プラミペキソールとの組合せにおいて特に有利なＮＫ１拮抗薬である。
前述の方法、使用および固定用量組合せを含む組合せにおいて、前記ＮＫ１拮抗薬(antagonist)は、ある単位剤形当たりの量で存在し、１μｇ〜６００ｍｇ、通常は、１ｍｇ〜６００ｍｇ、または１ｍｇ〜３００ｍｇの一日量で投与される。
特に、前記ＮＫ１拮抗薬は、アプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、ホスアプレピタントと；ロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択され；かつ、前記ドーパミン作動薬は、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１．５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である。
より詳しくは、前記組合せにおいて、前記ＮＫ１拮抗薬は、１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；３００ｍｇ〜６００ｍｇに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；ネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５およびホスネツピタント−２３５／パロノセトロン−０．２５からなる群から選択される。
好ましくは、前記組合せにおいて、前記ＮＫ１拮抗薬は、１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタント塩基に相当する一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタント塩基に相当する一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択され；かつ、前記ドーパミン作動薬は、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１．５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である。
ＤＡ作動薬、特に、プラミペキソールと組み合わせたＰＤまたは関連疾患に罹患している患者へのその投与に関して、上記ＮＫ１拮抗薬のそれぞれは、有効成分として前記ＮＫ１拮抗薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物として処方される。
上記に示したように、前記医薬組成物は、１μｇ〜６００ｍｇの単位剤形当たりの量の前記ＮＫ１拮抗薬を含んでなる。
ＮＫ１拮抗薬を含んでなるこのような組成物は、パーキンソン病および関連のパーキンソン病様症候群を有する患者の病態を改善するために、ＰＤまたは関連疾患に罹患している患者に、以下の「ＤＡ作動薬」の節で例示されるように、有効用量のＤＡ作動薬と組み合わせて投与され、このＤＡ作動薬もまた、単位剤形当たり有効量の前記ＤＡ作動薬を医薬担体と混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物中にある。
上記に例示されるような前記ＮＫ１拮抗薬を含んでなる前記組成物は、ＰＤまたはＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤなどのＰＤ関連疾患に罹患している患者に、２ｍｇ〜１２ｍｇの一日量（アポモルフィン塩基で）で投与される、１ｍｇ〜２ｍｇのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ〜２００ｍｇの一日量（ブロモクリプチン塩基で）で投与される、２．５ｍｇ〜２００ｍｇのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜４ｍｇの週用量（カベルゴリン塩基で）で投与される、０．５ｍｇ〜１ｍｇのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．３ｍｇ〜８０ｍｇの一日量（ジヒドロエルゴクリプチン塩基で）で投与される、０．３ｍｇ〜４０ｍｇのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜１０ｍｇの一日量（リスリド塩基で）で投与される、０．５ｍｇ〜１０ｍｇのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．０５ｍｇ〜６ｍｇの一日量（ペルゴリド塩基で）で投与される、０．０５ｍｇ〜２ｍｇのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩；１５０ｍｇ〜１０００ｍｇの一日量（ピリベジル塩基で）で投与される、２０ｍｇ〜２００ｍｇのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇの一日量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）で投与される、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソール；０．０２５ｍｇ〜０．９ｍｇの一日量（キナゴリド塩基で）で投与される、０．０２５ｍｇ〜０．５ｍｇのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．２５ｍｇ〜７５ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜２５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇまたは０．２５ｍｇ〜１５ｍｇの一日量（ロピニロール塩基で）で投与される、０．２５ｍｇ〜７５ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜２５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇまたは０．２５ｍｇ〜１５ｍｇのロピニロール塩基に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；ならびに２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与されるロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせて、１日１回、投与される。
ある実施形態によれば、上記に例示されるような前記ＮＫ１拮抗薬を含んでなる前記組成物は、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患に罹患している患者に、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせて投与される。
アプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、ネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグおよびロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグは、本発明の特に好ましいＮＫ１拮抗薬である。
特に、この実施形態によれば、前記組成物中の前記ＮＫ１拮抗薬は、アプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、ホスアプレピタント；ネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、ホスネツピタント、ならびにロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択され；かつ、前記ＤＡ作動薬は、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜２５ｍｇまたは１．５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の単位剤形当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である。
より詳しくは、前記組成物において、前記医薬組成物の前記ＮＫ１拮抗薬有効成分は、１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；３００ｍｇ〜６００ｍｇに相当する単位剤形当たりの量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；ネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５、およびホスネツピタント−２３５／パロノセトロン−０．２５からなる群から選択され；かつ、前記ドーパミン作動薬は、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、通常は、４．５ｍｇを超え２５ｍｇまでまたは４．５ｍｇを超え２０ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である。
本発明の特定の実施形態によれば、前記ＮＫ１拮抗薬を含んでなる前記組成物は、ＳＲＬに罹患している患者に、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせて投与され、このＤＡ作動薬もまた、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇまたは０．１２５ｍｇ〜１ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜０．７５ｍｇまたは０．１２５ｍｇ〜０．５０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量の前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩および溶媒和物を含んでなる医薬組成物中にある。
前記ＮＫ１拮抗薬と前記ＤＡ作動薬の確実、安全および同時の投与を保証するために、本発明は、ＰＤおよびＰＤ関連疾患の治療のための、単位剤形当たり有効量の前記ＮＫ１拮抗薬および単位剤形当たり有効量の前記ＤＡ作動薬を、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形組成物（ａｂ）の医薬組成物からなる固定用量組合せを提供する。
前記固定用量組合せ（ａｂ）中の上記成分（ａ）の一日量は、本節の上記に例示されている。
前記固定用量組合せ（ａｂ）中の上記成分（ｂ）の一日量は、以下の「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」の節に例示されている。
本発明によれば、本節の上記に開示されているようなＮＫ１拮抗薬ならびに以下の「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」に開示されているようなプラミペキソールおよび薬学上許容可能な塩からなる群から選択されるＤＡ作動薬を、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を含んでなるまたはからなる特定の固定用量組合せが、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患に罹患している患者に、少なくとも前記疾患の進行を緩徐化するために投与される。
（Ｃ）末梢ＤＡ拮抗薬ドンペリドン
ドンペリドン、５−クロロ−１−（１−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
Figure 2022502479
 は、ＣＮＳに入らないと考えられるドーパミン拮抗薬である（Ｂｒｏｇｄｅｎ ｅｔ ａｌ． １９８２）。
それは胃腸障害の治療のため、特に、胃食道逆流および／または消化不良に機能的原因がある胃内容排出の遅延を改善するため、中枢起源または局部起源の悪心および嘔吐を管理するため、細胞増殖抑制および放射線療法を受けている患者において制吐剤として；ならびに上部消化管の放射線検査を助けるために使用される。
自律神経系および内分泌機能の尺度に対する、末梢作用Ｄ２−受容体拮抗薬ドンペリドン（一日量４０ｍｇで）の同時投与を伴うおよび伴わないＤ２−受容体作動薬プラミペキソール（用量０．５ｍｇ／日で）の効果を検討するための研究は、プラミペキソールの自律神経系作用に部分的に拮抗するのに十分に高濃度の薬物が血液脳関門を通過することを報告している（Ｓａｍｕｅｌｓ ｅｔ ａｌ． ２００７）。特に、この報告は、ドンペリドンならびにプラミペキソールの使用に、その注目される結果がプラミペキソールだけによるものか注意を投げかけている。
ドンペリドンは、米国で承認されていないが、食品医薬品局（ＦＤＡ）は、利用可能な療法では管理が困難な重度の胃腸運動障害を有する患者にドンペリドンから利益を得る可能性があり、その潜在的利益がそのリスクを上回る患者がいることを認識している（ＦＤＡ Ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ ＩＮＤ Ｐａｃｋｅｔ． Ｆｏｒ Ｓｐｏｎｓｏｒｓ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）。
本発明に従ってドンペリドンをＤＡ作動薬、例えば、プラミペキソールと組み合わせれば、ヒト対象に対して安全かつ忍容性があると考えられる範囲にあるドンペリドンおよびプラミペキソール用量を使用することにより、患者におけるＡＤ、ＰＤまたはＰＤ関連疾患などのＰＭＮＤの基本変性プロセスを同時並行的かつ安全に阻止することによって、プラミペキソール効果の大きさが臨床上有意となるだけでなく、プラミペキソール用量を高い程度に引き上げることも可能である。
ドンペリドン成分（ａ）は、ドンペリドン塩基ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
ドンペリドンの薬学上許容可能な塩の実例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸（フマル酸）、（Ｅ）−２−ブテン二酸（マレイン酸）、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、安息香酸、３−フェニル−２−プロペン酸、α−ヒドロキシベンゼン酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸との酸付加塩が含まれる。これらの塩は、米国特許第４，０６６，７７２号に開示され、その内容は引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる。溶媒和溶媒は通常は水である。
ブタン二酸付加塩、ドンペリドンコハク酸塩１：１は、特に満腹状態でドンペリドンのバイオアベイラビリティを改善することができ、患者間変動を小さくする可能性があり、よって、医薬使用に有利であることから、特に注目される（Ｂｒｕｎｉ ｅｔ ａｌ． ２０１３）。また、ドンペリドンマレイン酸塩も有利なドンペリドン塩である。
ＤＡ作動薬、特に、プラミペキソールと組み合わせて、ＰＤまたはＰＤ関連疾患に罹患している患者へのその投与のために、ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物成分（ａ）は、有効成分としての前記ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物として処方される。
有利なドンペリドン成分（ａ）は、ドンペリドン塩基、ドンペリドンマレイン酸塩およびドンペリドンコハク酸塩（１：１）からなる群から選択される。
前記医薬組成物は、２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、２ｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量の前記ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる。
ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなるこのような組成物は、パーキンソン病または関連のパーキンソン病様症候群を有する患者の病態を改善するために、ＰＤまたはＰＤ関連疾患に罹患している患者に、以下の「ＤＡ作動薬」の節に例示されるように、有効一日量（通常は、０．０２５ｍｇ〜１０００ｍｇ）のＤＡ作動薬と組み合わせて投与され、このＤＡ作動薬もまた、単位剤形当たりの有効量（通常は、０．００１ｍｇ〜２００ｍｇ）の前記ＤＡ作動薬を医薬担体と混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物中にある。
好ましくは、ドンペリドンを含んでなる前記組成物は、ＰＤまたはＰＤ関連疾患に罹患している患者に、ＤＡ作動薬と組み合わせて、４ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する一日量で、１日１〜３回投与される。
特に、本発明によれば、ドンペリドンは、上記の医薬組成物において、上記の範囲の単位剤形当たりの量で、特に、２ｍｇ〜１２０ｍｇ、２ｍｇ〜１００ｍｇ、２ｍｇ〜８０ｍｇ、２ｍｇ〜６０ｍｇ、２ｍｇ〜４０ｍｇ、２ｍｇ〜３０ｍｇ、または２ｍｇ〜２０ｍｇ、通常は、１０ｍｇ〜１００ｍｇ、１０ｍｇ〜８０ｍｇ、１０ｍｇ〜６０ｍｇまたは１０ｍｇ〜４０ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇ、または１０ｍｇ〜２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量で使用され得る。
ＩＲ処方単位剤形におけるドンペリドンの量は、通常は、２ｍｇ〜６０ｍｇのドンペリドン塩基に相当し、特に、２ｍｇ〜５０ｍｇ、２ｍｇ〜４０ｍｇ、２ｍｇ〜３０ｍｇ、２ｍｇ〜２５ｍｇ、２ｍｇ〜２０ｍｇ、２ｍｇ〜１５ｍｇまたは２ｍｇ〜１０ｍｇのドンペリドン塩基、有利には、１０ｍｇ〜６０ｍｇ、１０ｍｇ〜４０ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇ、１０ｍｇ〜２５ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、または１０ｍｇ〜１５ｍｇのドンペリドン塩基に相当する。
ＥＲ処方単位剤形におけるドンペリドンの量は、通常は、４ｍｇ〜１２０ｍｇに相当し、特に、４ｍｇ〜１００ｍｇ、４ｍｇ〜８０ｍｇ、４ｍｇ〜６０ｍｇ、４ｍｇ〜５０ｍｇ、４ｍｇ〜４０ｍｇ、４ｍｇ〜３０ｍｇまたは４〜２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当し、通常は、１０ｍｇ〜１２０ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、１０〜８０ｍｇ、１０ｍｇ〜６０ｍｇ、１０〜５０ｍｇ、１０ｍｇ〜４０ｍｇ、１０〜３０ｍｇまたは１０ｍｇ〜２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する。
この組成物を使用し、ドンペリドンは、患者に４ｍｇ〜１２０ｍｇに相当する、特に、４ｍｇ〜１００ｍｇ、４ｍｇ〜８０ｍｇ、４ｍｇ〜６０ｍｇまたは４ｍｇ〜４０ｍｇ、４ｍｇ〜３０ｍｇ、または４ｍｇ〜２０ｍｇ、通常は、１０ｍｇ〜１００ｍｇ、１０ｍｇ〜８０ｍｇ、１０ｍｇ〜６０ｍｇ、１０ｍｇ〜４０ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇ、または１０ｍｇ〜２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する一日量で投与される。
前記ＤＡ作動薬は、通常は、２ｍｇ〜１２ｍｇの一日量（アポモルフィン塩基で）で投与される、１ｍｇ〜２ｍｇのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ〜２００ｍｇの一日量（ブロモクリプチン塩基で）で投与される、２．５ｍｇ〜２００ｍｇのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜４ｍｇの週用量（カベルゴリン塩基で）で投与される、０．５ｍｇ〜１ｍｇのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．３ｍｇ〜８０ｍｇの一日量（ジヒドロエルゴクリプチン塩基で）で投与される、０．３ｍｇ〜４０ｍｇのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜１０ｍｇの一日量（リスリド塩基で）で投与される、０．５ｍｇ〜１０ｍｇのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．０５ｍｇ〜６ｍｇの一日量（ペルゴリド塩基で）で投与される、０．０５ｍｇ〜２ｍｇのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩；１５０ｍｇ〜１０００ｍｇの一日量（ピリベジル塩基で）で投与される、２０ｍｇ〜２００ｍｇのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇの一日量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）で投与される、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソール；０．０２５ｍｇ〜０．９ｍｇの一日量（キナゴリド塩基で）で投与される、０．０２５ｍｇ〜０．５ｍｇのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．２５ｍｇ〜２０ｍｇの一日量（ロピニロール塩酸塩で）で投与される、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇのロピニロール塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；ならびに２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与される、ロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
好ましい実施形態によれば、ＰＤまたはＰＤ関連疾患に罹患している患者への投与に関して、
前記ＤＡ拮抗薬は、４ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する一日量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩であり；
前記ＤＡ作動薬は、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇまたは０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１．５ｍｇ〜２５ｍｇまたは１．５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩であり；かつ
前記ＰＭＮＤは、ＰＤまたはＰＤ関連疾患であり、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択される。
この好ましい実施形態によれば、特に、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤなどのＰＤ関連疾患の治療に関して、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩の一日量は、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、通常は、４．５ｍｇを超え２５ｍｇまでまたは４．５ｍｇを超え２０ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。上記に示したように、本発明に従ってドンペリドンをプラミペキソールと組み合わせれば、ヒト対象に対して安全かつ忍容性があると考えられる範囲にあるプラミペキソール用量を使用することにより、患者における基本変性疾患プロセスを同時並行的かつ安全に阻止することによって、プラミペキソール効果の大きさが臨床上有意となるだけでなく、プラミペキソール用量を高い程度に引き上げることも可能である。
特定のＰＤ関連疾患としてのＲＬＳの治療の場合、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩の一日量は、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇに相当する。
前記ＤＡ作動薬成分（ｂ）と組み合わせる場合、ドンペリドン成分（ａ）はまた、有効量のドンペリドン、および有効量のＤＡ作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる固定用量組合せ（ａｂ）としても処方され得る。
固定用量組合せ（ａｂ）は、有効成分としての、上記で例示される単位剤形当たりの量の前記ドンペリドン成分（ａ）；および第２の有効成分としての、以下の「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」の節に例示される単位剤形当たりの有効量のプラミペキソール成分（ｂ）を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物を含んでなるまたはからなる。前記固定用量組合せは、ＰＤまたは関連疾患に罹患している患者に投与されることが予定される。
前記固定用量組合せ（ａｂ）中の上記成分（ａ）の一日量は、本節の上記に例示されている。
前記固定用量組合せ（ａｂ）中の上記成分（ｂ）の一日量は、下記の「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」の節に例示されている。
好ましい固定用量組合せ（ａｂ）は、有効成分としての、２ｍｇ〜１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドン成分（ａ）；および第２の有効成分としての、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソール成分（ｂ）を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を含んでなるまたはからなる。
特定の固定用量組合せ（ａｂ）は、
（ａ）２ｍｇ〜１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物；および
（ｂ）４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物
を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を含んでなるまたはからなる。
前記組成物は、通常は、単位剤形であり、上記のドンペリドンおよびプラミペキソール量は単位剤形当たりのものである。
成分（ａ）を、成分（ｂ）を含んでなる組成物と組み合わせて、または固定用量組合せ組成物（ａｂ）として含んでなる組成物は、神経系におけるドーパミン媒介神経伝達を増強する薬物から利益を得るタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患、特に、ＰＤおよびＰＤ関連疾患を治療するために患者に安全に投与される。
ある実施形態によれば、本発明は、患者におけるタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患（ＰＭＮＤ）の治療に使用するための医薬組成物であって、医薬担体またはビヒクルおよび２ｍｇ〜１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬有害作用（または事象）抑制薬（ＡＥｓＩ）と、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬との固定用量組合せを含んでなる医薬組成物を提供する。
特定の実施形態によれば、本発明による患者のＲＬＳを治療するためのＡＥｓＩの使用に関して（またはＡＥＩを使用する方法において）、ＡＥｓＩ／ＤＡ作動薬組合せは、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜１ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜０．７５ｍｇ、または０．１２５ｍｇ〜０．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する有効一日量のプラミペキソール塩基およびプラミペキソール二塩酸塩一水和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせた、４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する有効一日量のドンペリドン塩基、ドンペリドンマレイン酸塩およびドンペリドンコハク酸塩（１：１）からなる群から選択されるＡＥｓＩを含んでなるまたはからなる。
本明細書では以下、それぞれその単位剤形当たりの用量および一日量で用いられる上記５ＨＴ３拮抗薬（Ａ）、ＮＫ１拮抗薬（Ｂ）、および末梢ＤＡ拮抗薬ドンペリドンは、「（Ａ）〜（Ｃ）ＡＥｓＩ」とも総称される。
ＤＡ作動薬成分（ｂ）
ドーパミン受容体を活性化させることが示されており、本来の神経伝達物質の生理反応を模倣し、およびパーキンソン病または高プロラクチン血症の治療におけるそれらの効果に関して研究または市販されているいずれの物質も本発明に従って使用され得る。
有利なＤＡ作動薬は、
（６ａＲ）−６−メチル−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−１０，１１−ジオール（アポモルフィン）ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；
米国特許第３，７５２，８１４号に開示されている（５’α）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−５’−（２−メチルプロピル）−３’，６’，１８−トリオキソ−２’−（プロパン−２−イル）エルゴタマン（ブロモクリプチン）；
米国特許第４，５２６，８９２号に開示されている（６ａＲ，９Ｒ，１０ａＲ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（エチルカルバモイル）−７−プロパ−２−エニル−６，６ａ，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−インドーロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−カルボキサミド（カベルゴリン）；
欧州特許第００３４８９４号に開示されている２−｛４−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−１−イル｝シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−オン（シラドーパ）；
欧州特許第０７７３９３３号に開示されている５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ（ａ）フェナントリジン−１０，１１−ジオール（ジヒドレキシジン）；
（２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，７Ｓ）−２−ヒドロキシ−７−（２−メチルプロピル）−５，８−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）−３−オキサ−６，９−ジアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカン−４−イル］−６−メチル−６，１１−ジアザテトラシクロ［７．６．１．０２，７．０１２，１６］ヘキサデカ−１（１６），９，１２，１４−テトラエン−４−カルボキサミド（ジヒドロエルゴクリプチン）；およびその７（Ｓ）異性体（エピクリプチン）；
米国特許第５，０４７，５３６号に開示されている８，９−ジヒドロキシ−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ナフ［１，２，３−ｄｅ］イソキノリン（ジナスポリン）；
米国特許出願第２００９／００３００２５号に開示されている（＋）−（６ａＳ，１２ｂＲ）−６ａ，７，８，１２ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−クロメノ［３，４−ｃ］イソキノリン−２，３−ジオール（ドキサントリン）；
米国特許第４，７３７，４９９号に開示されている（２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，７Ｓ）−２−ヒドロキシ−７−（Ｓ）−（１−メチルプロピル）−５，８−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）−３−オキサ−６，９−ジアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカン−４−イル］−６−メチル−６，１１−ジアザテトラシクロ［７．６．１．０２，７．０１２，１６］ヘキサデカ−１（１６），９，１２，１４−テトラエン−４−カルボキサミド（エピクリプチンまたはβ−ジヒドロエルゴクリプチン）；
米国特許第３，９５３，４５４号に開示されている１，１−ジエチル−３−（７−メチル−４，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロ−インドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−イル）−尿素（リスリド）および米国特許第５，２２９，１２９号の経皮治療系；
米国特許第４，１６６，１８２号に開示されている（８β）−８−［（メチルチオ）メチル］−６−プロピルエルゴリン（ペルゴリド）；
米国特許第３，２９９，０６７号に開示されている２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（ピリベジル）；
米国特許第４，８８６，８１２号に開示されている、本明細書で以下（Ｓ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（プラミペキソール）と呼称される（Ｓ）−Ｎ６−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン；
米国特許第３，７１７，６４３号に開示されている（６ａＳ）−６−プロピル−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−１０，１１−ジオール（プロピルノルアポモルフィン）；
米国特許第４，５６５，８１８号に開示されているＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−［（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ）−６−ヒドロキシ−１−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン−３−イル］スルファミド（キナゴリド）；
米国特許第４，７２８，６４９号に開示されている４−［（９，１０−ジデヒドロ−６−メチルエルゴリン−８β−イル）メチル］−２，６−ピペラジンジオン（ロメルゴリン）；
米国特許第４，４５２，８０８号に開示されている４−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ロピニロール）；
米国特許第６，３７２，９２０号に開示されている（Ｓ）−６−［プロピル（２−チオフェン−２−イルエチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ロチゴチン）、
米国特許第４，９１４，１１４号に開示されている３−［４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−５−オール（ロキシンドール）（メシル酸塩として）；および
Romero AG, et al. “Synthesis of the selective D2 receptor agonist PNU-95666E from D-phenylalanine using a sequential oxidative cyclization strategy” (Journal of Organic Chemistry. 1997; 62(19):6582)に記載されているようにして得られるおよびＥＲ処方物として米国特許第６，１９７，３３９号に開示されている（Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（スマニロール）（前記特許文献の内容は引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる）ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ
からなる群から選択される。
ＤＡ作動薬の薬学上許容可能な塩または溶媒和物の実例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、グリコール酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、２−アセトキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−アミノ−ベンゼンスルホン酸（スルファニル酸）、２，６−ナフタレンジスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、およびパモ酸（エンボン酸）などの無機酸または有機酸から誘導される。溶媒和溶媒は通常は水である。
上記ＤＡ作動薬のいくつかは市販の薬剤である。特に、
アポモルフィンは、１ｍｇの一回量（本明細書では以下「単位用量」と呼称）をそれぞれ送達するカートリッジでの皮下注射に１０ｍｇ／ｍｌ（３０ｍｇ／３ｍｌ ｐｅｎ）で入手可能であり；
ブロモクリプチンは、各２．５ｍｇを含有する経口投与用ＳｎａｐＴａｂｓ（登録商標）割線入り錠剤中および５ｍｇブロモクリプチン（メシル酸塩として）を含有するカプセル剤中、例えば、Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標）（ブロモクリプチンメシル酸塩）として入手可能であり、２．５ｍｇ〜最大１００ｍｇの一日量（用量調整期間を含む）で投与され；
カベルゴリンは、例えば、Ｄｏｓｔｉｎｅｘ（登録商標）として０．５ｍｇ錠剤で、および高プロラクチン血症障害の治療のためのその適応で入手可能であり、週２回０．２５ｍｇから最大週２回１ｍｇの一日量（用量調整期間を含む）で投与され；
ジヒドロエルゴクリプチンは、例えば、ＥＵにおいて、経口用途の１〜４０ｍｇのメシル酸ジヒドロエルゴクリプチンを含んでなる単位剤形で入手可能であり；
リスリドは、例えば、ＥＵにおいて、０．２および０．５ｍｇ錠剤のＤｏｐｅｒｇｉｎ（登録商標）として、ならびにＰＤ治療のためのその適応で入手可能であり、２〜６回、通常は、３回の単剤投与に分割される０．６〜５ｍｇの一日量（用量調整期間を含む）で投与され；
メシル酸ペルゴリドは、例えば、Ｎｏｐａｒ（登録商標）として、それぞれ０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、および１ｍｇのペルゴリド塩基に相当する０．０６５ｍｇ、０．３２６ｍｇ、および１．３ｍｇ錠剤で入手可能であり、０，１５ｍｇ〜３ｍｇのＭＲＤの一日量（用量調整期間を含む）で投与され；
ピリベジルは、例えば、ＥＵでは、ＩＲ−２０ｍｇ錠剤およびＥＲ−５０ｍｇ錠剤で入手可能であり、成人患者において１５０ｍｇ〜２５０ｍｇの一日量で投与され；
プラミペキソールは、例えば、Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）として、０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇおよび１．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有する即放用錠剤で、ならびに４．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有する徐放用錠剤で入手可能であり、０．３７５ｍｇ〜４．５ｍｇの一日量（用量調整期間を含む）で投与され；
キナゴリドは、Ｎｏｒｐｒｏｌａｃ（登録商標）（キナゴリド塩酸塩）として０．０２５ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０７５ｍｇ、および０．１５ｍｇのキナゴリド塩基に相当する強度で入手可能であり；１日１回、０．０２５ｍｇ〜０．９ｍｇまたは０．０６ｍｇ、通常は、０．０２５ｍｇ〜０．３ｍｇのキナゴリド塩基に相当する一日量（用量調整期間を含む）で投与され；
ロピニロールは、Ｒｅｑｕｉｐ（登録商標）（ロピニロール塩酸塩）として、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、および５ｍｇのロピニロール塩基に相当する強度で入手可能であり、０．２５ｍｇ〜２４ｍｇのロピニロール塩基に相当する一日量（用量調整期間を含む）で投与され；ならびに
ロチゴチンは、例えば、Ｎｅｕｐｒｏ（登録商標）として、それぞれ２ｍｇ／２４時間、４ｍｇ／２４時間および６ｍｇ／２４時間のロチゴチンを送達する３つの異なる用量の経皮パッチで入手可能である。
本発明によれば、研究されたまたは市販のＤＡ作動薬の場合、ＰＤおよびＰＤ関連疾患、特に、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤの安全な治療のためにＡＥｓＩと組み合わせて使用される有効用量（１日当たりまたは単位剤形当たり）の前記ＤＡ作動薬は、有効であることが示されるまたはＨｅａｌｔｈ Ａｕｔｈｏｒｉｔｉｅｓにより推奨される範囲にあるが、場合によっては、最大（１日当たりまたは単位剤形当たり）用量は、前記推奨されたまたは示された有効用量より高い、さらにははるかに高い場合がある。
実際に、上記で「ＡＥｓＩ」の節に例示されるようなＡＥｓＩの使用は、ＰＤおよびＰＤ関連疾患の治療においてＤＡ作動薬の有効性の完全な発現を可能とする。特に、前記使用はまた、前記特定のＤＡ作動薬の推奨されるまたは示される最大有効用量よりも高い、さらにははるかに高い（特定のＤＡ作動薬の）１日量または単位剤形当たりの用量の投与も可能とし、結果として前記ＤＡ作動薬の有効性の増大を伴う。
本発明による有利なＤＡ作動薬は、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジナプソリン、ドキサントリン、エピクリプチン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、プロピルノルアポモルフィン、キナゴリド、ロメルゴリン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドール、スマニロール、ならびにこれらのＤＡ作動薬のそれぞれの薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される。
ＡＥｓＩと組み合わせたその投与に関して、ＤＡ作動薬は、有効成分としての、単位剤形当たりの有効用量の前記ＤＡ作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物として処方される。前記有効成分は、いずれの投与経路についても既知の技術に従って処方される。
前記医薬組成物において、ＤＡ作動薬は、０．００１ｍｇ〜２００ｍｇの単位剤形当たりの用量で存在するか、または送達され、上記「ＡＥｓＩ成分（ａ）」の節に記載されるように、ＡＥｓＩと組み合わせて、ＰＤおよびＰＤ関連疾患（例えば、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤ）からなる群から選択される疾患に罹患している患者に、０．０２５ｍｇ〜１０００ｍｇの一日量（用量調整期間を含む）で投与される。
特に、本発明によれば、有利なＤＡ作動薬は、２ｍｇ〜１２ｍｇの一日量（アポモルフィン塩基で）で投与される、１ｍｇ〜２ｍｇのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ〜２００ｍｇの一日量（ブロモクリプチン塩基で）で投与される、２．５ｍｇ〜２００ｍｇのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜４ｍｇの週用量（カベルゴリン塩基で）で投与される、０．５ｍｇ〜１ｍｇのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．３ｍｇ〜８０ｍｇの一日量（ジヒドロエルゴクリプチン塩基で）で投与される、０．３ｍｇ〜４０ｍｇのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜１０ｍｇの一日量（リスリド塩基で）で投与される、０．５ｍｇ〜１０ｍｇのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．０５ｍｇ〜６ｍｇの一日量（ペルゴリド塩基で）で投与される、０．０５ｍｇ〜２ｍｇのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩；１５０ｍｇ〜１０００ｍｇの一日量（ピリベジル塩基で）で投与される、２０ｍｇ〜２００ｍｇのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇの一日量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）で投与される、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソール；０．０２５ｍｇ〜０．９ｍｇの一日量（キナゴリド塩基で）で投与される、０．０２５ｍｇ〜０．５ｍｇのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．２５ｍｇ〜７５ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜１５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇまたは０．２５ｍｇ〜２５ｍｇの一日量（ロピニロール塩基で）で投与される、０．２５ｍｇ〜７５ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜２５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇまたは０．２５ｍｇ〜１５ｍｇのロピニロール塩基に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；および２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
前記単位剤形において特に有利なＤＡ作動薬は、それぞれ単位剤形当たりおよび一日量の、前記ＤＡ作動薬のそれぞれのシラドーパ、ピリベジル、プラミペキソール、キナゴリド、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドール、およびスマニロール、ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される。
好ましい実施形態によれば、本発明は、
１５０〜１０００ｍｇ、通常は、３００ｍｇ〜６００ｍｇの一日量（ピリベジル塩基で）で投与される、２０ｍｇ〜２００ｍｇ（ピリベジル塩基で）の単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、そのモノメタンスルホン酸塩；
０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇの一日量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）で投与される、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇの単位剤形当たりの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、その二塩酸塩一水和物；
０．０２５ｍｇ〜２ｍｇの一日量（キナゴリド塩基で）で投与される、０．０２５ｍｇ〜０．５ｍｇのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、その塩酸塩；
０．２５ｍｇ〜７５ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜２５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇまたは０．２５ｍｇ〜１５ｍｇの一日量（ロピニロール塩基で）で投与される、０．２５ｍｇ〜７５ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜２５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇまたは０．２５ｍｇ〜１５ｍｇの単位剤形当たりの量（ロピニロール塩基で）のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、その塩酸塩；
２ｍｇ〜２４ｍｇの１日経皮用量で投与される、２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチンを送達するＴＤＤＳにおけるロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、その塩酸塩
からなる群から選択されるＤＡ作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物を提供し、ＰＤまたは関連疾患に罹患している患者への前記ＤＡ作動薬の前記投与は、ＡＥｓＩと組み合わせてなされる。
ある実施形態によれば、前記医薬組成物において、ＤＡ作動薬は、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグ、特に、プラミペキソール二塩酸塩一水和物である。プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含んでなる安定医薬組成物は、ＷＯ２０１２／０１４０６０４およびＷＯ２００８／１２２６３８に開示されており、これらのそれぞれの内容は引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる。プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含んでなる徐放性組成物は米国特許第８，３９９，０１６号に開示され、引用することによりその全体が本明細書の一部とされ：これらの組成物は、ＰＤおよびＰＤ関連疾患などのＰＭＮＤの治療のために、ＡＥｓＩとの、特に、末梢ＤＡ拮抗薬、通常は、ドンペリドンとの、５ＨＴ３拮抗薬との、および／またはＮＫ１拮抗薬と組み合わせて使用するためのものであり得る。
本発明によれば、プラミペキソールは、好ましくは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物（ＵＳＡＮ：プラミペキソール塩酸塩）として０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇの単位剤形当たりの用量で、または遊離塩基として０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの用量で使用される。
上記の本発明の概要に示されているように、プラミペキソールの有効一日量は、少なくともプラミペキソール二塩酸塩一水和物承認一日量に相当する用量である。前記１日承認／推奨一日量は、０．１２５ｍｇ〜４．５ｍｇ、通常は、０．３７５ｍｇ〜４．５ｍｇである。しかしながら、これにより、本発明によれば、ＡＥｓＩと前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩との組合せが有害作用なくプラミペキソール二塩酸塩一水和物承認／推奨一日量の投与を可能とし、また、前記承認用量よりも高い、およびはるかに高いプラミペキソール二塩酸塩一水和物一日量の投与も可能とすることが明示される。
ＡＥｓＩとの前記組合せにおいて、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、通常は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物は、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰおよびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患に罹患している患者に、忍容性（ＡＥｓＩとの組合せにおける）に応じて０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇの一日量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）投与され得、用量調整期間に投与される低用量を含む。
より詳しくは、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰおよびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患の治療において、前記一日量の範囲は、忍容性（ＡＥｓＩとの組合せにおける）に応じて１．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６２５ｍｇ〜４５ｍｇ、３ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、４．８〜４５ｍｇ、６ｍｇを超え４５ｍｇまで、６．５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．２５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇおよび１５ｍｇ〜４５ｍｇからなる群から選択され得る。前記プラミペキソール一日量は、通常は、忍容性（ＡＥｓＩとの組合せにおける）に応じて０．３７５ｍｇ〜２０ｍｇ、４．５ｍｇを超え２０ｍｇまで、６ｍｇを超え２０ｍｇまで、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、１３ｍｇ〜２０ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは１５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物である。
具体的には、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、通常には、二塩酸塩一水和物は、ＲＬＳに罹患している患者に、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇまたは０．１２５ｍｇ〜１ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜０．７５ｍｇまたは０．１２５ｍｇ〜０．５０ｍｇ（ＡＥｓＩとの組合せにおける）の一日量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）投与され得る。
特に、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患に罹患している患者への、「ＡＥｓＩ」の節で上記に例示されるようなＡＥｓＩと組み合わせたその投与のために、プラミペキソールは、有効成分としての、単位剤形当たりの有効量の前記プラミペキソールを医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物として処方される。
本発明によれば、単位剤形の前記医薬組成物は、有効成分として、ＩＲ処方物中、０．１２５ｍｇ〜３０ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜２２．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールもしくはその薬学上許容可能な塩、またはＥＲ処方物中、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、好ましくは、１．５ｍｇから４０〜４２ｍｇに相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含んでなる。
特に、前記単位剤形中のプラミペキソール量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）は、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６２５ｍｇ〜４５ｍｇ、３ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、４．８〜４５ｍｇ、６ｍｇを超え４５ｍｇまで、６．５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．２５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇおよび１５ｍｇ〜４５ｍｇからなる群から選択される範囲にある。
より詳しくは、前記プラミペキソールは、前記組成物中に、
０．１２５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、０．７５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、０．８ｍｇ〜２２．５ｍｇ、１ｍｇ〜２２．５ｍｇ、１．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、２．２５ｍｇを超え２．５ｍｇまで、２．４ｍｇ〜２２．５ｍｇ、３ｍｇを超え２２．５ｍｇまで、３．２５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、６．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、７．２５ｍｇ〜２２．５ｍｇ；および７．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、２０ｍｇを超え２２．５ｍｇまでまたは２０．２５ｍｇ〜２５ｍｇ、通常は、７．５ｍｇ〜１２．５ｍｇまたは１０ｍｇを超え１２．５ｍｇまでからなる群から選択されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の単位剤形当たりの量の範囲に相当する、ＩＲ単位剤形当たりの量の範囲で；または
０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６２５ｍｇ〜４５ｍｇ、３ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、４．８〜４５ｍｇ、６ｍｇを超え４５ｍｇまで、６．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇ、および１５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでからなる群から選択される単位剤形当たりのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の量の範囲に相当する、ＥＲ単位剤形当たりの量の範囲で
存在する。
特に、前記プラミペキソールは、前記組成物中に、０．１２５ｍｇから４０〜４２ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜３０ｍｇ、０．１２５〜２０ｍｇ、１．５ｍｇから４０〜４２ｍｇ、１．６２５ｍｇから４０〜４２ｍｇ、３ｍｇから４０〜４２ｍｇ、４．５ｍｇを超え４０〜４２ｍｇまで、４．８ｍｇから４０〜４２ｍｇ、６ｍｇを超え４０〜４２ｍｇまで、１０ｍｇから４０〜４２ｍｇ、１３ｍｇから４０〜４２ｍｇ、１４．５ｍｇから４０〜４２ｍｇおよび１５ｍｇから４０〜４２ｍｇからなる群から選択されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の単位剤形当たりの量の範囲に相当する、単位剤形当たりの量の範囲で存在する。
通常、前記プラミペキソールは、前記組成物中に、２０ｍｇ、１．６２５ｍｇ〜２０ｍｇ、３ｍｇ〜２０ｍｇ、４．５ｍｇを超え２０ｍｇまで、４．８ｍｇ〜２０ｍｇ、６ｍｇを超え２０ｍｇまで、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、１３ｍｇ〜２０ｍｇ、１４．５ｍｇ〜２０ｍｇおよび１５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の単位剤形当たりの量の範囲に相当する、単位剤形当たりの量の範囲で存在する。
好ましい実施形態では、本発明は、有効成分として、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１３ｍｇから４０〜４２ｍｇ、１３ｍｇ〜３０ｍｇまたは１３ｍｇ〜２０ｍｇまたは１４．５ｍｇから４０〜４２ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、ＡＥｓＩ（これもまた、上記「ＡＥｓＩ成分」の節に記載されているような単位剤形当たりの量および一日量で医薬組成物中にある）と組み合わせてＲＬＳに罹患している患者を治療するために、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇの一日量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）投与される、有効成分として、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇに相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物を含んでなる単位剤形の医薬組成物を提供する。
上記に示したように、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物との組合せにおけるＡＥｓＩは、最小の有害作用で、治療上有効なプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物一日量を維持することにより、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、またはＣＢＤに罹患している患者を治療することを可能とする。
好ましくは、前記組合せ中の前記ＡＥｓＩは、
６ｍｇ〜６４ｍｇ、通常は、６ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；
７５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；
０．７５〜２ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；
１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；
１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；
１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；
３００ｍｇ〜６００ｍｇに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；
ネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５；
ホスネツピタント−２３５／パロノセトロン−０．２５；ならびに
４ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ
からなる群から選択される。
前記ＡＥｓＩと前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物の同時投与を提供するために、本発明は、有効成分として、「ＡＥｓＩ成分（ａ）」の節に示されるような単位剤形当たりの量のＡＥｓＩとこの節に示されるような単位剤形当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物からなる固定用量組合せ（ａｂ）を提供する。
前記固定用量組合せは、ＰＭＮＤ、特に、ＰＤまたはＰＤ関連疾患に罹患している患者に投与される。
ＡＥｓＩおよびプラミペキソール固定用量組合せは、以下の「本発明の第４の側面」の節に例示される。
本発明の第１の側面
第１の側面によれば、本発明は、ＰＤまたはＰＤ関連疾患などのＰＭＮＤに罹患している、およびＤＡ作動薬で処置された患者の病態を、前記患者にＡＥｓＩを併用および慢性投与することによって安全に改善するための方法を提供する。
より詳しくは、本発明は、患者においてＰＤおよびＰＤ関連疾患から、特に、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、前記治療を必要とする前記患者に有効一日量のＡＥｓＩを有効一日量のＤＡ作動薬と組み合わせて投与することを含んでなる方法を提供する。
好ましくは、前記方法は、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択されるパーキンソン病関連疾患を治療するためのＤＡ作動薬の有害作用の阻止薬を、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせて使用することにより行われる。
個々の節に示されているように、前記ＡＥｓＩの前記有効一日量は１μｇ〜６００ｍｇであり、ＤＡ作動薬の前記有効一日量は０．０２５ｍｇ〜１０００ｍｇである。
「ＡＥｓＩ成分（ａ）」の節に例示されているＡＥｓＩはいずれも、本発明のこの第１の側面の方法に従ってＰＤまたは関連疾患を治療するために、「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」の節に例示されるＤＡ作動薬のいずれかと組み合わせて、一回量（または単位剤形）で使用され得る。通常、前記ＡＥｓＩの前記一回量は、１μｇ〜３００ｍｇの５ＨＴ３拮抗薬および１μｇ〜６００ｍｇのＮＫ１拮抗薬、および２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドンからなる群から選択される少なくとも１つであり、前記一回量は、患者に１日に１回以上投与される。
前記組合せにおいて、ＡＥｓＩは、有効成分として、１μｇ〜６００ｍｇの単位剤形当たりの量の前記ＡＥｓＩを医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物中で使用され、１μｇ〜６００ｍｇの一日量で投与される。この投与は、ＤＡ作動薬と組み合わせてなされ、このＤＡ作動薬もまた、ＰＤおよびＰＤ関連疾患の治療のために０．５ｍｇ〜１０００ｍｇの一日量で同時または逐次に投与される０．００１ｍｇ〜２００ｍｇの単位剤形当たりの量の前記ＤＡ作動薬を含んでなる単位剤形の医薬組成物中にある。
よって、例えば、ＤＡ作動薬と組み合わせて投与される本発明による医薬組成物は、
（Ａ）１５ｍｇ〜４０ｍｇのアザセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、１５ｍｇ〜１０ｍｇのアザセトロン塩酸塩に相当する量のアザセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；７５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；１．５ｍｇ〜８ｍｇのグラニセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．５ｍｇ〜２ｍｇのグラニセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のグラニセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；６ｍｇ〜６４ｍｇ、通常は、６ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．５ｍｇ〜１６ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜８ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．７５〜２ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．０５ｍｇ〜０．２ｍｇのラモセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、０．０５ｍｇ〜０．２ｍｇのラモセトロン塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のラモセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；ならびに７．５ｍｇ〜２０ｍｇのトロピセトロン塩基に相当する一日量で投与される、２．５ｍｇ〜５ｍｇのトロピセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のトロピセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される５ＨＴ３拮抗薬；
（Ｂ）１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；３００ｍｇ〜６００ｍｇに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；１日１回ネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５；ならびに１日１回ホスネツピタント−２３５／パロノセトロン−０，２５からなる群から選択されるＮＫ１拮抗薬；ならびに
（Ｃ）２ｍｇ〜１２０ｍｇの単位剤形当たりの量（ドンペリドン塩基で）および４ｍｇ〜１２０ｍｇの一日量（ドンペリドン塩基で）のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される末梢ＤＡ拮抗薬
からなる群から選択される少なくとも１種類のＡＥｓＩを含んでなり得る。
ＰＤおよびＰＤ関連疾患などのＰＭＮＤからなる群から選択される疾患の治療のために、１μｇ〜６００ｍｇの単位剤形当たりの量の前記少なくとも１種類のＡＥｓＩを含んでなる医薬組成物中の少なくとも１種類のＡＥｓＩは、ＤＡ作動薬と組み合わせて、１μｇ〜６００ｍｇの一日量で投与され、このＤＡ作動薬もまた、有効成分として、０．０２５ｍｇ〜１０００ｍｇの一日量で投与され、０．００１ｍｇ〜２００ｍｇの単位剤形当たりの量の前記ＤＡ作動薬を含んでなる医薬組成物中にある。
第１の実施形態によれば、前記少なくとも１種類のＡＥＩを含んでなる前記医薬組成物は、ＰＤまたはＰＤ関連疾患などのＰＭＮＤに罹患している患者に、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジナプソリン ドキサントリン、エピクリプチン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、プロピルノルアポモルフィン、キナゴリド、ロメルゴリン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドール、スマニロール、ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせて投与される。
特に、この第１の実施形態によれば、前記少なくとも１種類のＡＥｓＩを含んでなる上記組成物との組合せにおいて、これもまた医薬組成物中にある前記ＤＡ作動薬は、ＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択されるＰＭＮＤ、特に、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患に罹患している患者の治療のために、２ｍｇ〜１２ｍｇの一日量（アポモルフィン塩基で）で投与される、１ｍｇ〜２ｍｇのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ〜２００ｍｇの一日量（ブロモクリプチン塩基で）で投与される、２．５ｍｇ〜２００ｍｇのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜４ｍｇの週用量（カベルゴリン塩基で）で投与される、０．５ｍｇ〜１ｍｇのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．３ｍｇ〜８０ｍｇの一日量（ジヒドロエルゴクリプチン塩基で）で投与される、０．３ｍｇ〜４０ｍｇのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜１０ｍｇの一日量（リスリド塩基で）で投与される、０．５ｍｇ〜１０ｍｇのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．０５ｍｇ〜６ｍｇの一日量（ペルゴリド塩基で）で投与される、０．０５ｍｇ〜２ｍｇのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩；１５０ｍｇ〜１０００ｍｇの一日量（ピリベジル塩基で）で投与される、２０ｍｇ〜２００ｍｇのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．０２５ｍｇ〜０．９ｍｇの一日量（キナゴリド塩基で）で投与される、０．０２５ｍｇ〜０．５ｍｇのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．２５ｍｇ〜７５ｍｇの一日量（ロピニロール塩基で）で投与される、０．２５ｍｇ〜７５ｍｇのロピニロール塩基に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；ならびに２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
好ましくは、前記少なくとも１種類のＡＥｓＩを含んでなる前記組成物において、前記ＡＥｓＩは、６ｍｇ〜６４ｍｇ、通常は、６ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；７５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；０．７５〜２ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；３００ｍｇ〜６００ｍｇに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；ネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５；および１日１回のホスネツピタント−２３５／パロノセトロン−０，２５からなる群から選択される。
第２の実施形態によれば、前記組成物中の前記少なくとも１種類のＡＥｓＩは、４ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する一日量で投与され、ＰＭＮＤに罹患している患者に、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ ジヒドレキシジン、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジナプソリン ドキサントリン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、プロピルノルアポモルフィン、キナゴリド、ロメルゴリン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドールおよびスマニロールからなる群から選択されるＤＡ作動薬（これもまた、有効成分として、０．００１ｍｇ〜２００ｍｇの単位剤形当たりの量の前記ＤＡ作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物中にある）と組み合わせて投与される、２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
特に、この第２の実施形態によれば、ドンペリドンとの組合せにおいて、前記ＤＡ作動薬は、１ｍｇ〜２ｍｇのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ〜２００ｍｇのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、２．５ｍｇ〜２００ｍｇの一日量（ブロモクリプチン塩基で）のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜１ｍｇのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．５ｍｇ〜４ｍｇの週用量（カベルゴリン塩基で）のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．３ｍｇ〜４０ｍｇのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．３ｍｇ〜８０ｍｇの一日量（ジヒドロエルゴクリプチン塩基で）のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜１０ｍｇのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．５ｍｇ〜１０ｍｇの一日量（リスリド塩基で）のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．０５ｍｇ〜２ｍｇのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．０５ｍｇ〜６ｍｇの一日量（ペルゴリド塩基で）のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩；１５０ｍｇ〜１０００ｍｇの一日量（ピリベジル塩基で）で投与される、２０ｍｇ〜２００ｍｇのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇの一日量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）で投与される、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソール；０．０２５ｍｇ〜０．９ｍｇの一日量（キナゴリド塩基で）で投与される、０．０２５ｍｇ〜０．５ｍｇのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．２５ｍｇ〜２０ｍｇの一日量（ロピニロール塩酸塩で）で投与される、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇのロピニロール塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；ならびに２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
このようにして得られる前記少なくとも１種類のＡＥｓＩを含んでなる前記医薬組成物および前記ＤＡ作動薬を含んでなる前記医薬組成物は、ＰＤおよびＰＤ関連疾患、特に、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤなどのＰＭＮＤに罹患している患者に同時または逐次に投与される。
第３の実施形態によれば、前記方法は、２ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される前記ＡＥｓＩを含んでなる医薬組成物として；０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１．５ｍｇ〜４５ｍｇ、好ましくは、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせて処方される有効一日量の少なくとも１種類のＡＥｓＩによる、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患からなるＰＭＮＤに罹患している患者の治療のためのものである。
本発明のこの第１の側面の上記第２および第３の実施形態によれば、プラミペキソールの単位剤形当たりの量および一日量は、「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」の節に記載されているものである。具体的には、この節の第２および第３の実施形態において、プラミペキソールの単位剤形当たりの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）は、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６２５ｍｇ〜４５ｍｇ、３ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、４．８〜４５ｍｇ、６ｍｇを超え４５ｍｇまで、６．５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．２５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇおよび１５ｍｇ〜４５ｍｇからなる群から選択される範囲にある。通常、前記範囲は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでである。
その通常使用のための、特に、治療の初期における、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物成分（ｂ）は、好ましくは、前記組成物中に単位剤形当たり０．１２５ｍｇ〜２０ｍｇ、１．６ｍｇ〜２０ｍｇ、１．６２５ｍｇ〜２０ｍｇ、３ｍｇ〜２０ｍｇ、４．５ｍｇを超え２０ｍｇまで、６ｍｇを超え２０ｍｇまで、６．５ｍｇ〜２０ｍｇ、７．２５ｍｇ〜２０ｍｇ、７．５ｍｇ〜２０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、１３ｍｇ〜２０ｍｇ、１４．５ｍｇ〜２０ｍｇ、および１５ｍｇ〜２０ｍｇ、通常は、１．５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で存在する。
より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記プラミペキソールは、前記組成物中に、１．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、１．６ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６２５ｍｇ〜４５ｍｇ、３ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、６ｍｇを超え４５ｍｇまで、６．５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．２５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇ、および１５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物からなる群から選択されるより広い範囲に相当する量で存在し得る。上記に示したように、前記範囲は通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでである。
固定用量組合せを含む前記組合せにおいて、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は通常は、前記医薬組成物中に、即放性処方物としては、医薬担体またはビヒクルと混合して、０．１２５ｍｇ〜１０ｍｇから最大７．５ｍｇ〜１０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記ＩＲ単位剤形当たりの量は、１．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、１．６ｍｇ〜２２．５ｍｇ、４．５ｍｇを超え２２．５までまたは７．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、通常は、１．５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、前記医薬組成物中に、徐放性処方物のための医薬担体またはビヒクルと混合して、１．５ｍｇ〜４５ｍｇまたは４．５ｍｇを超え２０ｍｇまで、最大１５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記ＥＲ単位剤形当たりの量は、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、または最大１５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
特に、本発明による、患者においてＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、またはＣＢＤを治療するための方法（または使用）において、ＡＥｓＩ／ＤＡ作動薬組合せは、
単位剤形当たり２ｍｇ〜３２ｍｇの量（オンダンセトロン塩基で）、４ｍｇ〜３２ｍｇの有効一日量（オンダンセトロン塩基で）のオンダンセトロン塩酸塩二水和物と、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常はまたは１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでの単位剤形当たりの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）、１．５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでの有効一日量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物；ならびに
２ｍｇ〜１２０ｍｇまたは２ｍｇ〜４０ｍｇの単位剤形当たりの量（ドンペリドン塩基で）、４ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、４ｍｇ〜４０ｍｇの有効一日量のドンペリドン塩基と、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでの単位剤形当たりの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）、１．５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまで有効一日量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物
からなる群から選択される。
好ましくは、本発明は、患者においてＰＤを治療するための方法であって、前記患者に、ドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される末梢ＤＡ拮抗薬を、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせて投与することを含んでなる方法を提供する。
前記ドンペリドンＤＡ拮抗薬は、前記患者に、２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量、４ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する一日量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、前記プラミペキソールＤＡ作動薬（これもまた、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量、前述の一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物中にある）と組み合わせて含んでなる医薬組成物で同時または逐次に投与される。
第４の実施形態、本発明は、前記治療を必要とする患者において患者のＲＬＳを治療するための方法であって、前記患者に、４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；６ｍｇ〜３２ｍｇ、通常は、６ｍｇ〜１６ｍｇまたは２ｍｇ〜８ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基、通常は、２ｍｇ〜１６ｍｇまたは２ｍｇ〜８ｍｇに相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；７５ｍｇ〜２００ｍｇ、通常は、７５ｍｇ〜１００のメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、２５ｍｇ〜２００ｍｇ、通常は、２５ｍｇ〜１００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；０．７５〜２ｍｇ、通常は、０．７５ｍｇ〜１ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇ、通常は、０．２５ｍｇ〜０．２５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、通常は、１０ｍｇ〜１２５ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、通常は、１０ｍｇ〜１２５ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１５ｍｇ〜２７０ｍｇ、通常は、１５ｍｇ〜１３５ｍｇのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；３００ｍｇ〜６００ｍｇ、通常は、３００ｍｇに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；ネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５；ならびにホスネツピタント−２３５／パロノセトロン−０，２５からなる群から選択される少なくとも１種類のＡＥｓＩを、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜１ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜０．７５ｍｇ、および０．１２５ｍｇ〜０．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜１ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜０．７５ｍｇ、および０．１２５ｍｇ〜０．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせて投与することを含んでなる方法を提供する。
特に、本発明のこの第１の側面のこの第４の実施形態によれば、ＲＬＳに罹患している患者の治療において、ＡＥｓＩ／ＤＡ作動薬組合せは、４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する有効一日量で投与される、２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドン塩基、ドンペリドンマレイン酸塩およびドンペリドンコハク酸塩（１：１）からなる群から選択される少なくとも１種類のＡＥｓＩを、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜１ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜０．７５ｍｇ、または０．１２５ｍｇ〜０．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する有効一日量のプラミペキソール塩基およびプラミペキソール二塩酸塩一水和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬との組合せ（固定用量組合せを含む）として含んでなるまたはからなる。好ましくは、前記固定用量組合せは、医薬担体またはビヒクルおよび２ｍｇ〜４０ｍｇの量（ドンペリドン塩基で）のドンペリドンと、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜１ｍｇの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）の量のプラミペキソールの固定用量組合せを含んでなる医薬組成物を含んでなるまたはからなる。
この第４の実施形態によれば、本発明はまた、前記治療を必要とする患者においてＳＲＬの治療に使用するための、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜１ｍｇの一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて、２ｍｇ〜３２ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜１６ｍｇまたは２ｍｇ〜８ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物も提供する。
本発明の第２の側面
第２の側面によれば、本発明は、ＤＡ作動薬成分（ｂ）と組合せ（固定用量組合せを含む）とする、ＰＭＮＤの治療に使用するためのＡＥｓＩ成分（ａ）を提供する。前記使用は、前記治療を必要とする患者で、特にＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択されるＰＭＮＤの治療において有効であり、ＰＤ関連疾患は特に、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＤＢ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、またはＣＢＤである。
特に、本発明のこの第２の側面は、前記治療を必要とする患者におけるＰＤおよびＰＤ関連疾患の治療のために、０．０２５ｍｇ〜１０００ｍｇの前記ＤＡ作動薬の一日量と組み合わせて使用するための１μｇ〜６００ｍｇの単位剤形当たりの量および０．１μｇ〜６００ｍｇの一日量のＡＥｓＩを提供する。前記ＤＡ作動薬の前記有効一日量は、ＰＤの治療において使用するための最大推奨用量よりも高い、さらにははるかに高いものとなり得る。
通常、前記使用のための前記ＡＥｓＩは、「ＡＥｓＩ成分（ａ）」の節および本発明の第１の側面の開示で上記に例示されるような（Ａ）〜（Ｃ）のＡＥｓＩの中から選択され、単位剤形当たり有効量の前記ＡＥｓＩを含んでなる単位剤形の医薬組成物として処方される。
「ＡＥｓＩ成分（ａ）」の節に例示されるＡＥｓＩはいずれも、本発明のこの第２の側面に従ってＰＭＮＤを治療するために、「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」の節で例示されるＤＡ作動薬のいずれかと組み合わせて、一回量（または単位剤形）で使用され得る。通常、前記ＡＥｓＩの前記一回量は、患者に１日１以上投与される、１μｇ〜６００ｍｇである。この投与は、ＤＡ作動薬と組み合わせてなされ、このＤＡ作動薬もまた、ＰＤまたはＰＤ関連疾患などのＰＭＮＤの治療のために０．５ｍｇ〜１０００ｍｇの一日量で同時または逐次に投与される、０．００１ｍｇ〜２００ｍｇの単位剤形当たりの量の前記ＤＡ作動薬を含んでなる単位剤形の医薬組成物中にある。
ＤＡ作動薬と組み合わせて投与される本発明のこの第２の側面による医薬組成物は、
（Ａ）１５ｍｇ〜４０ｍｇのアザセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、５ｍｇ〜１０ｍｇのアザセトロン塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のアザセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；７５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；１．５ｍｇ〜８ｍｇのグラニセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．５ｍｇ〜２ｍｇのグラニセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のグラニセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；６ｍｇ〜６４ｍｇ、通常は、６ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．５ｍｇ〜１６ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜８ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．７５〜２ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．０５ｍｇ〜０．２ｍｇのラモセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、０．０５ｍｇ〜０．２ｍｇのラモセトロン塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のラモセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；ならびに７．５ｍｇ〜２０ｍｇのトロピセトロン塩基に相当する一日量で投与される、２．５ｍｇ〜５ｍｇのトロピセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のトロピセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される５ＨＴ３拮抗薬；ならびに
（Ｂ）１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；３００ｍｇ〜６００ｍｇに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；１日１回のネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５；ならびに１日１回のホスネツピタント−２３５／パロノセトロン−０，２５からなる群から選択されるＮＫ１拮抗薬；ならびに
（Ｃ）２ｍｇ〜１２０ｍｇのドンペリドン塩基の単位剤形当たりの量および４ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基の一日量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される末梢ＤＡ拮抗薬
からなる群から選択される少なくとも１種類のＡＥｓＩを含んでなり得る。
上記ＡＥｓＩのそれぞれは、０．０２５ｍｇ〜１０００ｍｇの一日量で前記患者に投与されるＤＡ作動薬と組み合わせて、好ましくはＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択されるＰＭＮＤの治療のためにそれぞれ一日量で投与される。
本発明のこの第２の側面の第１の実施形態によれば、前記ＡＥＩを含んでなる前記医薬組成物は、ＡＤ、ＰＤまたはＰＤ関連疾患などのＰＭＮＤに罹患している患者にアポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ ジヒドレキシジン、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジナプソリン ドキサントリン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、プロピルノルアポモルフィン、キナゴリド、ロメルゴリン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドールおよびスマニロールからなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせて投与され、これらのＤＡ作動薬のそれぞれもまた、有効成分として、０．００１ｍｇ〜２００ｍｇの単位剤形当たりの量の前記ＤＡ作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物中にある。
特に、ＡＤ、ＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択されるＰＭＮＤを治療するための、本発明による使用のためのこの第１の実施形態によれば
この使用のため、前記組成物中の前記少なくとも１種類のＡＥｓＩは、４ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、４ｍｇ〜４０ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；６ｍｇ〜６４ｍｇ、通常は、６ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；７５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；０．７５〜２ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；３００ｍｇ〜６００ｍｇに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；ネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５；ならびに１日１回のホスネツピタント−２３５／パロノセトロン−０，２５からなる群から選択される。
それぞれ上記の単位剤形当たりの量および一日量のこれらの有害作用阻止薬は、医薬担体またはビヒクルと、２ｍｇ〜１２ｍｇの一日量（アポモルフィン塩基で）で投与される、１ｍｇ〜２ｍｇのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ〜２００ｍｇの一日量（ブロモクリプチン塩基で）で投与される、２．５ｍｇ〜２００ｍｇのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜４ｍｇの週用量（カベルゴリン塩基で）で投与される、０．５ｍｇ〜１ｍｇのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．３ｍｇ〜８０ｍｇの一日量（ジヒドロエルゴクリプチン塩基で）で投与される、０．３ｍｇ〜４０ｍｇのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜１０ｍｇの一日量（リスリド塩基で）で投与される、０．５ｍｇ〜１０ｍｇのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．０５ｍｇ〜６ｍｇの一日量（ペルゴリド塩基で）で投与される、０．０５ｍｇ〜２ｍｇのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩；１５０ｍｇ〜１０００ｍｇの一日量（ピリベジル塩基で）で投与される、２０ｍｇ〜２００ｍｇのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．０２５ｍｇ〜０．５ｍｇのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．０２５ｍｇ〜０．９ｍｇの一日量（キナゴリド塩基で）のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．２５ｍｇ〜７５ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜２５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇまたは０．２５ｍｇ〜１５ｍｇの一日量（ロピニロール塩基で）投与される、０．２５ｍｇ〜７５ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜２５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇまたは０．２５ｍｇ〜１５ｍｇのロピニロール塩基に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；ならびに２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬とを含んでなる医薬組成物と組み合わせて患者に投与され得る。
好ましくは、前記ＤＡ作動薬は、１５０ｍｇ〜１０００ｍｇの一日量（ピリベジル塩基で）で投与されるピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；０．０２５ｍｇ〜０．９ｍの一日量（キナゴリド塩基で）で投与されるキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；０．２５ｍｇ〜７５ｍｇの一日量（ロピニロール塩酸塩）で投与されるロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；ならびに２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基に相当する一日量のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬である。
前記ＤＡ作動薬の前記一日量は、２０ｍｇ〜２００ｍｇの単位剤形当たりの量（ピリベジル塩基で）の前記ピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；０．０２５ｍｇ〜０．５ｍｇの単位剤形当たりの量（キナゴリド塩基で）の前記キナゴリド；０．２５ｍｇ〜７５ｍｇの単位剤形当たりの量（ロピニロール塩基で）の前記ロピニロール；ならびに２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量（ロチゴチン塩基で）の前記ロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物を投与することにより提供される。
このようにして得られた前記ＡＥｓＩを含んでなる前記医薬組成物および前記ＤＡ作動薬を含んでなる前記医薬組成物は、ＰＭＮＤ、特にＰＤまたはＰＤ関連疾患に罹患している患者に同時または逐次に投与され、前記ＰＤ関連疾患は、特に、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択される。
第２の実施形態によれば、本発明は、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ ジヒドレキシジン、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジナプソリン ドキサントリン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、プロピルノルアポモルフィン、キナゴリド、ロメルゴリン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドールおよびスマニロールからなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせて、ＰＭＮＤの治療において使用するためのドンペリドンおよびその薬学上許容可能な塩からなる群から選択される少なくとも１種類のＡＥｓＩを提供し、これらのＤＡ作動薬もまたそれぞれ、有効成分として、０．００１ｍｇ〜２００ｍｇの単位剤形当たりの量の前記ＤＡ作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物中にある。この使用のため、前記ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩または溶媒和物は、２ｍｇ〜１２０ｍｇ、または２ｍｇ〜４０ｍｇの単位剤形当たりの量（ドンペリドン塩基で）の前記ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物として処方され、４ｍｇ〜１２０ｍｇまたは４ｍｇ〜４０ｍｇの一日量（ドンペリドン塩基で）で投与される。
特に、この第２の実施形態によれば、ドンペリドンとの組合せにおいて、前記ＤＡ作動薬は、１ｍｇ〜２ｍｇのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ〜２００ｍｇのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、２．５ｍｇ〜２００ｍｇの一日量（ブロモクリプチン塩基で）のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜１ｍｇのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．５ｍｇ〜４ｍｇの週用量（カベルゴリン塩基で）のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．３ｍｇ〜４０ｍｇのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．３ｍｇ〜８０ｍｇの一日量（ジヒドロエルゴクリプチン塩基で）ジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜１０ｍｇのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．５ｍｇ〜１０ｍｇの一日量（リスリド塩基で）のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．０５ｍｇ〜２ｍｇのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．０５ｍｇ〜６ｍｇの一日量（ペルゴリド塩基で）のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩；１５０ｍｇ〜１０００ｍｇの一日量（ピリベジル塩基で）で投与される、２０ｍｇ〜２００ｍｇのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇの一日量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）で投与される、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソール；０．０２５ｍｇ〜０．９ｍｇの一日量（キナゴリド塩基で）で投与される、０．０２５ｍｇ〜０．５ｍｇのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．２５ｍｇ〜２０ｍｇの一日量（ロピニロール塩酸塩で）で投与される、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇのロピニロール塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；ならびに２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
このようにして得られた前記ドンペリドンを含んでなる前記医薬組成物と前記ＤＡ作動薬を含んでなる前記医薬組成物は、ＰＤおよびＰＤ関連疾患、特に、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤなどのＰＭＮＤに罹患している患者に同時または逐次に投与される。
特に、ドンペリドンは、２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物として、４ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する一日量で、前記患者に、前記プラミペキソールＤＡ作動薬と組み合わせて同時または逐次に投与され、このＤＡ作動薬もまた、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量、前述の一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物中にある。
この第２の側面の第３の実施形態によれば、本発明の組み合わせにおいて、前記ＡＥｓＩは、単位剤形の医薬組成物として処方され、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰおよびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患に罹患している患者の治療において使用するためのものであり、前記ＤＡ作動薬は、これもまた医薬担体またはビヒクルと混合して医薬組成物として処方されたプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
よって、本発明はまた、「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」の節に記載される単位剤形当たりの用量で前記医薬組成物においてプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と組み合わせた、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤの治療に使用するための、前記医薬組成物において、上記の単位剤形当たりの用量で、医薬担体またはビヒクルと混合した、特に、上記の（Ａ）〜（Ｃ）ＡＥｓＩから選択されるＡＥｓＩも提供する。
前記ＡＥｓＩを含んでなる前記医薬（Ａ）〜（Ｃ）ＡＥｓＩ組成物は、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、またはＣＢＤに罹患している患者に、有効用量の、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせて投与される。
特に、この使用に関して、ＡＥｓＩは、有効成分として、１μｇ〜６００ｍｇの単位剤形当たりの量の前記ＡＥｓＩを医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物として処方される。この薬剤は、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤに罹患している患者に、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１．５ｍｇ〜２５ｍｇまたは１．５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物組み合わせて投与される。これらの一日量には、用量調整期間中の投与に有用な低いプラミペキソール一日量が含まれる。前記用量調整期間の終了時に、このようにして製造された薬剤は、これまでには達成されなかった（ＡＥｓＩと組み合わせない場合）プラミペキソール一日量の安全な摂取を可能とする。
好ましくは、前記ＡＥｓＩは、２ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つであり；前記組成物中の前記ＤＡ作動薬は、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１．５ｍｇ〜４５ｍｇ、好ましくは、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
有利には、この使用に関して、前記ＡＥｓＩおよび前記プラミペキソールは、それぞれ医薬担体またはビヒクルと混合した医薬組成物として処方され、前記ＡＥｓＩは、２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；２ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つであり；前記ドーパミン作動薬は、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、有利には、１．５ｍｇ〜４５ｍｇ、特に、１．５ｍｇ〜２５ｍｇまたは１．５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である。
このようにして得られた医薬組成物は、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、またはＣＢＤに罹患している患者に同時または逐次に投与される。
好ましくは、本発明は、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせて、患者においてＰＤの治療において使用するための、ドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される末梢ＤＡ拮抗薬を提供する。
前記ドンペリドンＤＡ拮抗薬は、前記患者に、２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量、４ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する一日量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物で、前記プラミペキソールＤＡ作動薬と組み合わせて同時または逐次に投与され、このＤＡ作動薬もまた、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量、前述の一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物中にある。
具体的には、本発明は、患者におけるタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患（ＰＭＮＤ）の治療に使用するための医薬組成物であって、医薬担体またはビヒクルおよび２ｍｇ〜１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１種類のドーパミン作動薬有害作用（または事象）抑制薬（ＡＥｓＩ）と、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬との固定用量組合せを含んでなる医薬組成物を提供する。この組成物は、ＰＤおよびＰＤ関連疾患などのＰＭＮＤに罹患している患者へのドンペリドンとプラミペキソールの組合せの安全な同時投与を可能とする。
プラミペキソールの単位剤形当たりの量および一日量は、「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」の節に記載されている。具体的には、プラミペキソールの単位剤形当たりの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）は、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６２５ｍｇ〜４５ｍｇ、３ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、４．８〜４５ｍｇ、６ｍｇを超え４５ｍｇまで、６．５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．２５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇおよび１５ｍｇ〜４５ｍｇからなる群から選択される範囲にある。
上記の単位剤形当たりの量には、用量調整期間中に使用される低量が含まれる。例えば、ＰＤの有効治療の際には、好ましい組成物は、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、通常は、４．５ｍｇを超え３５ｍｇまで、４．５ｍｇを超え２５ｍｇまで、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでを含んでなる。この組成物は、少なくとも疾患の進行の阻止または緩徐化のために使用され得る。
固定用量組合せを含む前記組合せにおいて、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は通常は、即放性処方物としては、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、０．１２５ｍｇ〜１０ｍｇ、最大７．５ｍｇ〜１０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記ＩＲ単位剤形当たりの量は、通常は、１．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、１．６ｍｇ〜２２．５ｍｇ、４．５ｍｇを超え２２．５ｍｇまでおよび７．５ｍｇ〜２２．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、徐放性処方物としては、通常は、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、１．５ｍｇ〜４５ｍｇまたは４．５ｍｇを超え２５ｍｇまで、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記ＥＲ単位剤形当たりの量は、１５ｍｇ〜４５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ〜２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
本発明のこの第２の側面の上記第２および第３の実施形態によれば、プラミペキソールの単位剤形当たりの量および一日量は、「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」の節に記載されているものである。具体的には、この節の第２および第３の実施形態において、プラミペキソールの単位剤形当たりの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）は、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６２５ｍｇ〜４５ｍｇ、３ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、４．８〜４５ｍｇ、６ｍｇを超え４５ｍｇまで、６．５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．２５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇおよび１５ｍｇ〜４５ｍｇからなる群から選択される範囲にある。通常、前記範囲は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでである。
上記の単位剤形当たりの量には、用量調整期間中に使用される低い単位剤形当たりの量
量が含まれる。ＰＤまたはＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患などのＰＭＮＤの有効治療の際には、少なくとも疾患の進行の阻止または緩徐化のために、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、通常は、４．５ｍｇを超え３５ｍｇまでまたは４．５ｍｇを超え３０ｍｇまで、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇを含んでなる組成物が使用され得る。
特に、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤの治療のためのその使用に関して、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、前記治療を必要とする患者に、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、４．８ｍｇ〜４５ｍｇ、６ｍｇを超え４５ｍｇまで、６．５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．２５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇ；および１５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される。
単位剤形の医薬組成物中、前記ＡＥｓＩ、特に、上記（Ａ）〜（Ｃ）ＡＥｓＩのうち１種類との前記組合せ（固定用量組合せを含む）において、即放性処方物に関しては、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、通常は、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、０．１２５ｍｇ〜１０ｍｇ、最大７．５ｍｇ〜１０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記ＩＲ単位剤形当たりの量は、１．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、１．６ｍｇ〜２２．５ｍｇ、４．５ｍｇを超え２２．５までまたは７．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、通常は、１．５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、徐放性処方物に関しては、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、１．５ｍｇ〜４５ｍｇまたは４．５ｍｇを超え２０ｍｇまで、最大１５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記ＥＲ単位剤形当たりの量は、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、または最大１５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
プラミペキソールは、単位剤形の医薬組成物において、場合によっては、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、またはＣＢＤに罹患している患者に、０．３７５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１．６ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１．６２５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、３ｍｇから２０〜２１ｍｇ、４．５ｍｇを超え２０〜２１ｍｇまで、４．８ｍｇから２０〜２１ｍｇ、６ｍｇを超え２０〜２１ｍｇ、６．５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１０ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１３．５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇ；および１５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、特に、１．５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される。
第４の実施形態によれば、本発明の組合せにおいて、前記ＡＥｓＩは、単位剤形の医薬組成物として処方され、これもまた医薬担体またはビヒクルと混合して医薬組成物として処方される、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせてＲＬＳの治療のために使用するためのものである。
よって、本発明はまた、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせる、ＲＬＳの治療に使用するために、医薬担体またはビヒクルと混合して、前記医薬組成物中、上記の単位剤形当たりの用量の、特に上記（Ａ）〜（Ｂ）ＡＥｓＩの中から選択されるＡＥｓＩを提供し、このＤＡ作動薬もまた、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量の前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物中にある。
前記組成物中の特に前記ＡＥｓＩは、４ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；６ｍｇ〜６４ｍｇ、通常は、６ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；７５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；０．７５〜２ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；３００ｍｇ〜６００ｍｇに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；ネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５；ならびに１日１回のホスネツピタント−２３５／パロノセトロン−０，２５からなる群から選択され；それぞれ、前記組成物中の前記ＤＡ作動薬は、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜１ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜０．７５ｍｇ、および０．１２５ｍｇ〜０．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜１ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜０．７５ｍｇ、および０．１２５ｍｇ〜０．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
特定の実施形態によれば、本発明に従って患者のＲＬＳを治療するためのＡＥｓＩの使用に関して、ＡＥｓＩ／ＤＡ作動薬組合せは、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜１ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜０．７５ｍｇ、または０．１２５ｍｇ〜０．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する有効一日量のプラミペキソール塩基およびプラミペキソール二塩酸塩一水和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせた、４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する有効一日量のドンペリドン塩基、ドンペリドンマレイン酸塩およびドンペリドンコハク酸塩（１：１）からなる群から選択されるＡＥｓＩを含んでなるまたはからなる。
本発明のこの第２の側面による使用は、本発明の第１の側面による治療方法の実施に関して本明細書の上記に例示された単位剤形当たりの用量、ＡＥｓＩおよびＤＡ作動薬の維持量および条件下でなされる。
本発明の第３の側面
第３の側面によれば、本発明は、前記治療を必要とする患者におけるＰＭＮＤ、特に、ＰＤならびにＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤなどのＰＤ関連疾患の治療用薬剤の調製のための、有効一日量のＤＡ作動薬成分（ｂ）と組み合わせたＡＥｓＩ成分（ａ）の使用を提供する。前記ＤＡ作動薬の前記有効一日量は、ＰＤの治療において使用される最大推奨用量よりも高い、さらにははるかに高いものであり得る。
本発明はまた、「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」の節で上記に例示されるような有効一日量のＤＡ作動薬と組み合わせた、ＰＤおよびＰＤ関連疾患などのＰＭＮＤの治療のための、有効成分として、「ＡＥｓＩ成分（ａ）」の節に例示されている単位剤形当たりの用量の前記ＡＥｓＩ、特に、上記（Ａ）〜（Ｃ）ＡＥｓＩのうち１つを、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物を含む、薬剤の調製のためのＡＥｓＩ、特に、上記（Ａ）〜（Ｃ）ＡＥｓＩのうち１つの使用も提供する。
特に、本発明は、有効用量の、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせた、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患の治療用薬剤の調製のための少なくとも１種類のＡＥｓＩ成分（ａ）の使用も提供する。前記ＤＡ作動薬の前記有効一日量は、ＰＤの治療において使用される最大推奨用量よりも高い、さらにははるかに高いものであり得る。
前記薬剤は通常は、有効成分として、１μｇ〜６００ｍｇの単位剤形当たりの量の前記（Ａ）〜（Ｃ）ＡＥｓＩのうち少なくとも１種類を、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物である。この薬剤は、ＰＤおよびＰＤ関連疾患の治療を必要とする患者において、１μｇ〜６００ｍｇの一日量で、０．０２５ｍｇ〜１０００ｍｇの一日量のＤＡ作動薬と組み合わせる、前記の治療のためのものである。
本発明による前記医薬組成物は、
（Ａ）１５ｍｇ〜４０ｍｇのアザセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、５ｍｇ〜１０ｍｇのアザセトロン塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のアザセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；７５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；１．５ｍｇ〜８ｍｇのグラニセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．５ｍｇ〜２ｍｇのグラニセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のグラニセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；６ｍｇ〜６４ｍｇ、通常は、６ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．５ｍｇ〜１６ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜８ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．７５〜２ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．０５ｍｇ〜０．２ｍｇのラモセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、０．０５ｍｇ〜０．２ｍｇのラモセトロン塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のラモセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；ならびに７．５ｍｇ〜２０ｍｇのトロピセトロン塩基に相当する一日量で投与される、２．５ｍｇ〜５ｍｇのトロピセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のトロピセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される５ＨＴ３拮抗薬；ならびに
（Ｂ）１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；３００ｍｇ〜６００ｍｇに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；１日１回のネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５；ならびに１日１回投与されるホスネツピタント−２３５／パロノセトロン−０，２５からなる群から選択されるＮＫ１拮抗薬；ならびに
（Ｃ）４ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される末梢ＤＡ拮抗薬
からなる群から選択される少なくとも１種類のＡＥｓＩを含んでなり得る。
この組成物は、ＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択される疾患の治療のために、ＤＡ作動薬と組み合わせて投与される。
有利には、前記（Ａ）〜（Ｃ）ＡＥｓＩは、
４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；
６ｍｇ〜６４ｍｇ、通常は、６ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；
７５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；
０．７５〜２ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；
１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；
１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；
１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；
３００ｍｇ〜６００ｍｇに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；
ネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５；
ホスネツピタント−２３５／パロノセトロン−０．２５；ならびに
２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量および４ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する一日量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物
からなる群から選択される。
上記ＡＥｓＩのそれぞれは、０．０２５ｍｇ〜１０００ｍｇの一日量で前記患者に投与されるＤＡ作動薬と組み合わせて、ＰＤおよびＰＤ関連疾患からなる群から選択されるＰＭＮＤの治療のためにそれぞれ一日量で投与される。
本発明のこの第３の側面の第１の実施形態によれば、前記ＡＥＩのうち少なくとも１種類を含んでなる前記医薬組成物は、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ ジヒドレキシジン、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジナプソリン ドキサントリン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、プロピルノルアポモルフィン、キナゴリド、ロメルゴリン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドールおよびスマニロールからなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせて、ＰＤまたはＰＤ関連疾患などのＰＭＮＤに罹患している患者に投与され、これらのＤＡ作動薬もまたそれぞれ、有効成分として、０．００１ｍｇ〜２００ｍｇの単位剤形当たりの量の前記ＤＡ作動薬を、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成中にある。
特に、この第１の実施形態によれば、上記組成物との組合せにおいて、これもまた医薬組成物中にある前記ＤＡ作動薬は、ＰＤおよびＰＤ関連疾患、特に、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患からなる群から選択されるＰＭＮＤに罹患している患者の治療のために、２ｍｇ〜１２ｍｇの一日量（アポモルフィン塩基で）で投与される、１ｍｇ〜２ｍｇのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ〜２００ｍｇの一日量（ブロモクリプチン塩基で）で投与される、２．５ｍｇ〜２００ｍｇのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜４ｍｇの週用量（カベルゴリン塩基で）で投与される、０．５ｍｇ〜１ｍｇのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．３ｍｇ〜８０ｍｇの一日量（ジヒドロエルゴクリプチン塩基で）で投与される、０．３ｍｇ〜４０ｍｇのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜１０ｍｇの一日量（リスリド塩基で）で投与される、０．５ｍｇ〜１０ｍｇのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．０５ｍｇ〜６ｍｇの一日量（ペルゴリド塩基で）で投与される、０．０５ｍｇ〜２ｍｇのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩；１５０ｍｇ〜１０００ｍｇの一日量（ピリベジル塩基で）で投与される、２０ｍｇ〜２００ｍｇのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．０２５ｍｇ〜０．９ｍｇの一日量（キナゴリド塩基で）で投与される、０．０２５ｍｇ〜０．５ｍｇのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．２５ｍｇ〜７５ｍｇの一日量（ロピニロール塩基で）で投与される、０．２５ｍｇ〜７５ｍｇのロピニロール塩基に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；ならびに２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
第２の実施形態によれば、本発明は、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ ジヒドレキシジン、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジナプソリン ドキサントリン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、プロピルノルアポモルフィン、キナゴリド、ロメルゴリン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドールおよびスマニロールからなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせた、ＰＭＮＤの治療用薬剤の調製のための、ドンペリドンおよびその薬学上許容可能な塩からなる群から選択されるＡＥｓＩのうち少なくとも１種類の使用を提供し、これらのＤＡ作動薬もまたそれぞれ、有効成分として、０．００１ｍｇ〜２００ｍｇの単位剤形当たりの量の前記ＤＡ作動薬を、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物中にある。
特に、この第２の実施形態によれば、ドンペリドンとの組合せにおいて、前記ＤＡ作動薬は、１ｍｇ〜２ｍｇのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ〜２００ｍｇのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、２．５ｍｇ〜２００ｍｇの一日量（ブロモクリプチン塩基で）のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜１ｍｇのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．５ｍｇ〜４ｍｇの週用量（カベルゴリン塩基で）のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．３ｍｇ〜４０ｍｇのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．３ｍｇ〜８０ｍｇの一日量（ジヒドロエルゴクリプチン塩基で）のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜１０ｍｇのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．５ｍｇ〜１０ｍｇの一日量（リスリド塩基で）のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．０５ｍｇ〜２ｍｇのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．０５ｍｇ〜６ｍｇの一日量（ペルゴリド塩基で）のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩；１５０ｍｇ〜１０００ｍｇの一日量（ピリベジル塩基で）で投与される、２０ｍｇ〜２００ｍｇのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇの一日量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）で投与される、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソール；０．０２５ｍｇ〜０．９ｍｇの一日量（キナゴリド塩基で）で投与される、０．０２５ｍｇ〜０．５ｍｇのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．２５ｍｇ〜２０ｍｇの一日量（ロピニロール塩酸塩で）で投与される、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇのロピニロール塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；ならびに２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
より詳しくは、この第３の側面のこの第２の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＰＭＮＤ、例えば、ＡＤ、ＰＤまたはＰＤ関連疾患、例えば、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤの治療用の薬剤の調製のための、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせた、ドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ拮抗薬の使用を提供する。
２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物としての前記ドンペリドンＤＡ拮抗薬は、前記患者に、４ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する一日量で、前記プラミペキソールＤＡ作動薬と組み合わせて同時または逐次に投与され、このＤＡ作動薬もまた、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量、前述の一日量でプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物中にある。
このようにして得られた前記ＡＥｓＩの少なくとも１種類を含んでなる前記医薬組成物と前記ＤＡ作動薬を含んでなる前記医薬組成物は、ＰＤおよびＰＤ関連疾患、特に、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤなどのＰＭＮＤに罹患している患者に同時または逐次に投与される。
本発明のこの第３の側面の第３の実施形態によれば、前記ＡＥＩのうち少なくとも１種類を含んでなる前記医薬（Ａ）〜（Ｃ）ＡＥｓＩ組成物は、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、またはＣＢＤに罹患している患者に、有効用量の、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせて投与される。
特に、前記薬剤は、有効成分として、１μｇ〜６００ｍｇの単位剤形当たりの量の前記少なくとも１種類のＡＥｓＩを、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物である。この薬剤は、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤに罹患している患者に、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１．５ｍｇ〜２５ｍｇまたは１．５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と組み合わせて投与される。これらの一日量には、用量調整期間中の投与に有用な低いプラミペキソール一日量が含まれる。前記用量調整期間の終了時に、このようにして製造された薬剤は、これまでには達成されなかった（ＡＥｓＩと組み合わせない場合）プラミペキソール一日量の安全な摂取を可能とする。
本発明のこの第３の側面のこの第３の実施形態によれば、前記医薬組成物中の前記少なくとも１種類のＡＥｓＩは、２ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；３００ｍｇ〜６００ｍｇのネツピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；ネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５；およびホスネツピタント−２３５／パロノセトロン−０．２５からなる群から選択される。
前記医薬組成物中の前記有利なＡＥｓＩの組合せにおいて、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩は、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤに罹患している患者に、「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」の節に示されるような一日量で、例えば、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６２５ｍｇ〜４５ｍｇ、３ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、４．８〜４５ｍｇ、６ｍｇを超え４５ｍｇまで、６．５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．２５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１５ｍｇ〜４５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでに相当する用量範囲で、通常は、１．５ｍｇ〜２５ｍｇまたは１．５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の範囲で安全に投与される。
ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤの治療のためのそれらの投与に関して、ＡＥｓＩおよびプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩または硫酸塩はそれぞれ、医薬担体またはビヒクルと混合して医薬組成物として処方される。
互いに組み合わせて一貫して使用されるこれらの医薬組成物は、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤに罹患している患者の実質的かつ効果的な治療のためのプラミペキソールの使用を初めて可能とする。
有利には、前記組成物中の前記少なくとも１種類のＡＥｓＩは、２ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択され；０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまでまたは１５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでの単位剤形当たりの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）の前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩。
本発明のこの第２の側面の上記第２および第３の実施形態によれば、プラミペキソールの単位剤形当たりの量および一日量は、「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」の節に記載されているものである。具体的には、この節の第２および第３の実施形態において、プラミペキソールの単位剤形当たりの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）は、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６２５ｍｇ〜４５ｍｇ、３ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、４．８〜４５ｍｇ、６ｍｇを超え４５ｍｇまで、６．５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．２５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇおよび１５ｍｇ〜４５ｍｇからなる群から選択される範囲である。通常、前記範囲は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでである。
上記の単位剤形当たりの量には、用量調整期間中に使用される低い単位剤形当たりの量が含まれる。ＰＤまたはＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患などのＰＭＮＤの有効治療の際には、少なくとも疾患の進行の阻止または緩徐化のために、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、通常は、４．５ｍｇを超え３５ｍｇまでまたは４．５ｍｇを超え３０ｍｇまで、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇを含んでなる組成物が使用され得る。
特に、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤの治療のためのその使用に関して、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、前記治療を必要とする患者に、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、４．８ｍｇ〜４５ｍｇ、６ｍｇを超え４５ｍｇまで、６．５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．２５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇ；および１５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される。
単位剤形の医薬組成物中、前記ＡＥｓＩとの、特に、上記（Ａ）〜（Ｃ）ＡＥｓＩのうち少なくとも１種類との前記組合せ（固定用量組合せを含む）において、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は通常は、即放性処方物としては、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、０．１２５ｍｇ〜１０ｍｇ、最大７．５ｍｇ〜１０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記ＩＲ単位剤形当たりの量は、１．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、１．６ｍｇ〜２２．５ｍｇ、４．５ｍｇを超え２２．５までまたは７．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、通常は、１．５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、徐放性処方物としては、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、１．５ｍｇ〜４５ｍｇまたは４．５ｍｇを超え２０ｍｇまで、最大１５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記ＥＲ単位剤形当たりの量は、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、または最大１５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
単位剤形の医薬組成物中、プラミペキソールは、場合によっては、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、またはＣＢＤに罹患している患者に、０．３７５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１．６ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１．６２５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、３ｍｇから２０〜２１ｍｇ、４．５ｍｇを超え２０〜２１ｍｇまで、４．８ｍｇから２０〜２１ｍｇ、６ｍｇを超え２０〜２１ｍｇまで、６．５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１０ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１３．５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇ；および１５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、特に、１．５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される。
本発明のこの第３の側面の第４の実施形態によれば、５ＨＴ３拮抗薬およびＮＫ１拮抗薬からなる群から選択される少なくとも１種類のＡＥＩを含んでなる医薬組成物は、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせて同時または逐次に投与され、このＤＡ作動薬もまた、ＲＬＳに罹患している患者の治療のために有効一日量で投与される医薬組成物中にある。
特に、前記医薬組成物は、単位剤形で処方され、ＲＬＳに罹患している患者に、これもまた医薬担体またはビヒクルと混合して医薬組成物として処方されたプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせて投与される。
よって、本発明はまた、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬（これもまた、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇまたは０．１２５ｍｇ〜１ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜０．７５ｍｇまたは０．１２５ｍｇ〜０．５０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で前記患者に投与される、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇまたは０．１２５ｍｇ〜１ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜０．７５ｍｇまたは０．１２５ｍｇ〜０．５０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量の前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物中にある）と組み合わせた、単位剤形当たり１μｇ〜６００ｍｇの、５ＨＴ３拮抗薬およびＮＫ１拮抗薬からなる群から選択される前記ＡＥｓＩを医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を含んでなるまたはからなる、ＲＬＳの治療用薬剤の調製のための５ＨＴ３拮抗薬およびＮＫ１拮抗薬からなる群から選択されるＡＥｓＩのうちの少なくとも１種類の使用も提供する。
特に、前記組成物中のＡＥｓＩの前記少なくとも１種類は、６ｍｇ〜６４ｍｇ、通常は、６ｍｇ〜１６ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、２ｍｇ〜３２ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜８ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；７５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；０．７５〜２ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；３００ｍｇ〜６００ｍｇに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；ネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５；および１日１回のホスネツピタント−２３５／パロノセトロン−０，２５からなる群から選択され；かつ、それぞれ
前記組成物中の前記ＤＡ作動薬は、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜１ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜０．７５ｍｇ、および０．１２５ｍｇ〜０．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜１ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜０．７５ｍｇ、および０．１２５ｍｇ〜０．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
本発明のこの第３の側面によれば、ＡＥｓＩがオンダンセトロンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、特に、オンダンセトロン塩酸塩二水和物である場合、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、ＲＬＳおよびＣＢＤなどのＰＭＮＤに罹患している患者にプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と組み合わせて投与される錠剤当たりの用量は、２ｍｇ〜３２ｍｇまたは２ｍｇ〜１６ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜８ｍｇまたは４ｍｇ〜８ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する範囲にある。
オンダンセトロンはまた、持続放出錠剤もしくはカプセル剤などの徐放性組成物、または例えば、パッチ、好ましくは、Ｃｈｏ Ｊ−Ｒ ｅｔ ａｌ ２０１６により記載されているものなどのマトリックスパッチなどの経皮薬物送達システム（ＴＤＤＳ）としての合剤；パッチポンプ、輸液ポンプ、もしくはマイクロポンプ；またはＫｏｌａｎｄ Ｍ ｅｔ ａｌ． ２０１３により記載されているものなどの速溶性口内フィルムとしての、経皮投与、皮下投与、静脈内投与のための組成物中に存在し得る。
この第３の実施形態によれば、本発明は、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩との固定用量組合せにおける、タンパク質ミスフォールディング神経変性疾患（ＰＭＮＤ）の治療用薬剤の調製のための、ドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬有害作用（または事象）抑制薬（ＡＥｓＩ）の使用を提供する。
特に、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物との固定用量組合せにおける、２ｍｇ〜１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量の前記ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
より詳しくは、ＡＥｓＩがドンペリドン塩基、ドンペリドンマレイン酸塩またはドンペリドンコハク酸塩（１：１）からなる群から選択されるドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物である場合、患者において、ＰＭＮＤ、例えば、ＡＤ、ＰＤまたは、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤなどのＰＤ関連疾患に罹患している患者に、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と組み合わせて投与される錠剤当たりの用量は、２ｍｇ〜１２０ｍｇまたは２ｍｇ〜４０ｍｇ、４ｍｇ〜２０ｍｇまたは４ｍｇ〜１０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する範囲にあり、前記治療を必要とする患者に４ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、４ｍｇ〜４０ｍｇの一日量（ドンペリドン塩基で）投与される。
好ましくは、この第３の側面によれば、本発明は、患者におけるＰＤの治療用薬剤の調製のための、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせる、ドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ拮抗薬の使用を提供する。
２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物としての前記ドンペリドンＤＡ拮抗薬は、前記患者に、４ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する一日量で、前記プラミペキソールＤＡ作動薬と組み合わせて同時または逐次に投与され、このＤＡ作動薬もまた、前述の一日量で、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物中にある。
あるいは、本発明は、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬との固定用量組合せ中に２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜４０ｍｇに相当する量の前記ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる、患者におけるタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患（ＰＭＮＤ）の治療のための医薬組成物を含んでなるまたはからなる薬剤の調製のためのドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬有害作用（または事象）抑制薬（ＡＥｓＩ）の使用を提供する。この組成物は、前記ＰＭＮＤに罹患している患者にドンペリドンとプラミペキソールの組合せの安全な同時投与を可能とする。
プラミペキソールの単位剤形当たりの量および一日量は、「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」の節に記載されている。具体的には、プラミペキソールの単位剤形当たりの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）は、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、を超え４．５ｍｇ〜４５ｍｇ、最大１５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１５ｍｇ〜４５ｍｇまたは２０ｍｇを超え４５ｍｇまでからなる群から選択される。
上記の単位剤形当たりの量には、用量調整期間中に使用される低量が含まれる。ＰＤの有効治療の際には、少なくとも疾患の進行の阻止または緩徐化のために、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、通常は、４．５ｍｇを超え３５ｍｇまでまたは４．５ｍｇを超え３０ｍｇまで、通常は、７．５ｍｇ〜２５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでを含んでなる組成物が使用され得る。
本発明のこの第２の側面の上記第２および第３の実施形態によれば、プラミペキソールの単位剤形当たりの量および一日量は、「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」の節に記載されているものである。具体的には、この節の第２および第３の実施形態において、プラミペキソールの単位剤形当たりの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）は、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６２５ｍｇ〜４５ｍｇ、３ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、４．８〜４５ｍｇ、６ｍｇを超え４５ｍｇまで、６．５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．２５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇおよび１５ｍｇ〜４５ｍｇからなる群から選択される範囲にある。通常、前記範囲は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでである。
上記の単位剤形当たりの量には、用量調整期間中に使用される低い単位剤形当たりの量が含まれる。ＰＤまたはＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患などのＰＭＮＤの有効治療の際には、少なくとも疾患の進行の阻止または緩徐化のために、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、通常は、を超え４．５ｍｇ〜３５ｍｇまたは４．５ｍｇを超え３０ｍｇまで、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇを含んでなる組成物が使用され得る。
特に、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤの治療のためのその使用に関して、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、前記治療を必要とする患者に、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、４．８ｍｇ〜４５ｍｇ、６ｍｇを超え４５ｍｇまで、６．５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．２５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇ；および１５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される。
単位剤形の医薬組成物中、前記ＡＥｓＩとの、特に、上記（Ａ）〜（Ｃ）ＡＥｓＩのうち少なくとも１種類との前記組合せ（固定用量組合せを含む）において、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は通常は、即放性処方物としては、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、０．１２５ｍｇ〜１０ｍｇ、最大７．５ｍｇ〜１０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記ＩＲ単位剤形当たりの量は、１．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、１．６ｍｇ〜２２．５ｍｇ、４．５ｍｇを超え２２．５までまたは７．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、通常は、１．５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、徐放性処方物としては、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、１．５ｍｇ〜４５ｍｇまたは４．５ｍｇを超え２０ｍｇまで、最大１５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与にためには、前記ＥＲ単位剤形当たりの量は、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、または最大１５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
単位剤形の医薬組成物中のプラミペキソールは、場合によっては、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、またはＣＢＤに罹患している患者に、０．３７５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１．６ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１．６２５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、３ｍｇから２０〜２１ｍｇ、４．５ｍｇを超え２０〜２１ｍｇまで、４．８ｍｇから２０〜２１ｍｇ、６ｍｇを超え２０〜２１ｍｇまで、６．５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１０ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１３．５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇ；および１５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、特に、１．５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される。
特定の実施形態によれば、本発明による患者のＲＬＳを治療するための方法（または使用）において、ＡＥｓＩ／ＤＡ作動薬組合せは、０．１２５ｍｇ〜６ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜１ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜０．７５ｍｇ、または０．１２５ｍｇ〜０．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する有効一日量のプラミペキソール塩基およびプラミペキソール二塩酸塩一水和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬と組み合わせた、４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する有効一日量のドンペリドン塩基、ドンペリドンマレイン酸塩およびドンペリドンコハク酸塩（１：１）からなる群から選択されるＡＥｓＩを含んでなるまたはからなる。
ＡＥｓＩ成分（ａ）およびＤＡ作動薬成分（ｂ）は、ＰＤならびにＰＤ関連疾患、特に、ＲＬＳ、ＭＳＡ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患などのＰＭＮＤの治療のために、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、または経皮デバイスなどの任意の従来の経口または非経口単位剤形において、個別にまたは一緒に投与することができる。
単位剤形当たりの有効量の前記ＡＥｓＩと単位剤形当たりの有効量の前記ＤＡ作動薬の個別（同時または逐次）投与の場合、それらのそれぞれは、ある容器に前記ＡＥｓＩを医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなり；および別の独立した容器に前記ＤＡ作動薬、好ましくは、プラミペキソールを医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなるキットにパッケージされ得る。
ＰＤおよびＰＤ関連疾患の治療のためのそれらの同時投与に関して、前記ＡＥｓＩおよび前記ＤＡ作動薬はまた、前記ＡＥｓＩおよび前記ＤＡ作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物からなる固定用量組合せとして一緒に処方され得る。
好ましい実施形態では、この節によりＰＤおよびＰＤ関連疾患の治療のための前記薬剤は、末梢ＤＡ拮抗薬（特に、ドンペリドン）、５ＨＴ３拮抗薬およびＮＫ１拮抗薬からなる群から選択される少なくとも１種類である前記ＡＥｓＩを、プラミペキソールおよびその薬学上許容可能な塩または溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬との固定用量組合せとして、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物であり、前記関連疾患はＲＬＳである。通常、ＲＬＳの治療のための前記組成物は、１μｇ〜６００ｍｇの単位剤形当たりの量の前記ＡＥｓＩおよび０．１２５ｍｇ〜６ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量の前記ＤＡ作動薬を含んでなる。
これらの固定用量組合せは、ＡＥｓＩとＤＡ作動薬の安全な同時投与を保証する。
本発明の第４の側面
よって、第４の側面によれば、本発明は、成分（ａ）としての、単位剤形当たりの有効用量の前記ＡＥｓＩ、特に、上記に例示される（Ａ）〜（Ｃ）ＡＥｓＩのうち少なくとも１種類と、成分（ｂ）としての、単位剤形当たりの有効用量のＤＡ作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物含む医薬固定用量組合せを提供する。前記固定用量組合せは、ＰＤおよびＰＤ関連疾患などのＰＭＮＤの治療において使用するためのものである。
固定用組合せは、ＡＥｓＩとＤＡ作動薬の安全な同時投与を保証する。
ＡＥｓＩ成分（ａ）の単位剤形当たりの用量は１μｇ〜６００ｍｇの範囲であり；ＤＡ作動薬成分（ｂ）の単位剤形当たりの用量は０．００１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲である。
前記成分（ａ）は、「ＡＥｓＩ成分（ａ）」の節および本発明の第１の側面の開示に例示される単位剤形当たりの用量の、前記節および開示に例示される（Ａ）〜（Ｃ）ＡＥｓＩのいずれであってもよく；前記成分（ｂ）は、「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」の節および本発明の第１の側面の開示に例示される単位剤形当たりの用量の、前記節および開示に例示されるいずれのＤＡ作動薬であってもよい。
第１の実施形態によれば、前記ＤＡ作動薬成分（ｂ）は、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジナプソリン ドキサントリン、エピクリプチン リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、プロピルノルアポモルフィン、キナゴリド、ロメルゴリン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドール、スマニロールならびにこれらのＤＡ作動薬のそれぞれの薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される。
特に、この第１の実施形態によれば、本発明は、
（ａ）２ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；３００ｍｇ〜６００ｍｇのネツピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１種類のＡＥｓＩ；ならびに
（ｂ）１ｍｇ〜２ｍｇのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ〜２００ｍｇのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、２．５ｍｇ〜２００ｍｇの一日量（ブロモクリプチン塩基で）のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜１ｍｇのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．５ｍｇ〜４ｍｇの週用量（カベルゴリン塩基で）のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．３ｍｇ〜４０ｍｇのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．３ｍｇ〜８０ｍｇの一日量（ジヒドロエルゴクリプチン塩基で）のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜１０ｍｇのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．５ｍｇ〜１０ｍｇの一日量（リスリド塩基で）のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．０５ｍｇ〜２ｍｇのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．０５ｍｇ〜６ｍｇの一日量（ペルゴリド塩基で）のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩；２０ｍｇ〜２００ｍｇのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．０２５ｍｇ〜０．５ｍｇのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．２５ｍｇ〜７５ｍｇのロピニロール塩基に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；ならびに２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量（ロチゴチン塩基で）のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬
を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物を提供する。この組成物は、ＰＤおよびＰＤ関連疾患、特に、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤなどのＰＭＮＤの治療を必要とする患者において、前記治療に使用するためのものである。
この第４の側面の第２の実施形態によれば、本発明は、
（ａ）２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＡＥｓＩ；ならびに
（ｂ）１ｍｇ〜２ｍｇのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ〜２００ｍｇのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、２．５ｍｇ〜２００ｍｇの一日量（ブロモクリプチン塩基で）のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜１ｍｇのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．５ｍｇ〜４ｍｇの週用量（カベルゴリン塩基で）のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．３ｍｇ〜４０ｍｇのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．３ｍｇ〜８０ｍｇの一日量（ジヒドロエルゴクリプチン塩基で）のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．５ｍｇ〜１０ｍｇのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．５ｍｇ〜１０ｍｇの一日量（リスリド塩基で）のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．０５ｍｇ〜２ｍｇのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、０．０５ｍｇ〜６ｍｇの一日量（ペルゴリド塩基で）のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩；２０ｍｇ〜２００ｍｇのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソール；０．０２５ｍｇ〜０．５ｍｇのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；０．２５ｍｇ〜２０ｍｇのロピニロール塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物；ならびに２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量（ロチゴチン塩基で）のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬
を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を含む医薬固定用組合せを提供する。
特に、この第４の側面のこの第２の実施形態によれば、本発明は、
（ａ）２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される末梢ＤＡ拮抗薬；ならびに
（ｂ）０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬
を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物を提供する。この組成物は、ＰＭＮＤの治療に有用である、またはＰＭＮＤの治療に使用するためのものである。前記ＰＭＮＤは、患者のＡＤ、ＰＤ、またはＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患であり得る。
より詳しくは、この第２の実施形態によれば、本発明は、医薬担体またはビヒクルおよび２ｍｇ〜１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物の固定用組合せを含んでなる、患者におけるＰＭＮＤの治療に使用するための医薬組成物を提供する。
有利なドンペリドン成分（ａ）は、ドンペリドン塩基、ドンペリドンマレイン酸塩およびドンペリドンコハク酸塩（１：１）からなる群から選択される。
好ましくは、前記医薬組成物は、２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量の前記ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物成分（ａ）と、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、最大１５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、４．５ｍｇを超え２５ｍｇまで、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含んでなる。
ドンペリドンおよびプラミペキソールを含んでなる前記組成物は、４ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、４ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当するドンペリドン一日量および４ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、４ｍｇ〜４０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当するプラミペキソール一日量で、ＰＤまたはＰＤ関連疾患に罹患している患者に、ＤＡ作動薬と組み合わせて、１日１〜３回、通常は、１日１回または２回投与される。
この第４の側面の第３の実施形態によれば、本発明は、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患の治療において使用するための、成分（ａ）としての、単位剤形当たりの有効用量の前記ＡＥｓＩ、特に、上記「ＡＥｓＩ成分（ａ）」の節に例示される（Ａ）〜（Ｃ）ＡＥｓＩのうち少なくとも１種類と、成分（ｂ）としての、単位剤形当たりの有効用量のプラミペキソールおよびその薬学上許容可能な塩からなる群から選択されるＤＡ作動薬を、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を含む医薬固定用組合せを提供する。
特に、この第４の側面のこの第３の実施形態によれば、本発明は、
（ａ）２ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；３００ｍｇ〜６００ｍｇのネツピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択されるＡＥｓＩのうち少なくとも１種類；ならびに
（ｂ）０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、好ましくは、１．５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまで、通常は、１．５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬
を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。この組成物は、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤの治療を必要とする患者において前記治療に使用するためのものである。
有利には、この組成物において、前記少なくとも１種類のＡＥｓＩは、２ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択され；前記ドーパミン作動薬は、１．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．５ｍｇ〜２５ｍｇまたは１．５ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、通常は、４．５ｍｇを超え２５ｍｇまでまたは１５ｍｇを超え２５ｍｇまでまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である。
本発明のこの第４の側面の上記第２および第３の実施形態によれば、プラミペキソールの単位剤形当たりの量および一日量は、「ＤＡ作動薬成分（ｂ）」の節に記載されているものである。具体的には、この節の第２および第３の実施形態は、プラミペキソールの単位剤形当たりの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）は、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６ｍｇ〜４５ｍｇ、１．６２５ｍｇ〜４５ｍｇ、３ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、４．８〜４５ｍｇ、６ｍｇを超え４５ｍｇまで、６．５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．２５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇおよび１５ｍｇ〜４５ｍｇからなる群から選択される範囲にある。通常、前記範囲は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでである。
上記の単位剤形当たりの量には、用量調整期間中に使用される低い単位剤形当たりの量が含まれる。ＰＤまたはＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤからなる群から選択されるＰＤ関連疾患などのＰＭＮＤの有効治療の際には、少なくとも疾患の進行の阻止または緩徐化のために、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、通常は、４．５ｍｇを超え３５ｍｇまでまたは４．５ｍｇを超え３０ｍｇまで、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇを含んでなる組成物が使用され得る。
特に、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤの治療のためのその使用に関して、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、前記治療を必要とする患者に、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇを超え４５ｍｇ、４．８ｍｇ〜４５ｍｇ、６ｍｇを超え４５ｍｇまで、６．５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．２５ｍｇ〜４５ｍｇ、７．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇ；および１５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される。
単位剤形の医薬組成物中、前記ＡＥｓＩ、特に、上記（Ａ）〜（Ｃ）ＡＥｓＩのうち少なくとも１種類との前記組合せ（固定用量組合せを含む）において、即放性処方物に関しては、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、通常は、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、０．１２５ｍｇ〜１０ｍｇ、最大７．５ｍｇ〜１０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記ＩＲ単位剤形当たりの量は、１．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、１．６ｍｇ〜２２．５ｍｇ、４．５ｍｇを超え２２．５までまたは７．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、通常は、１．５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
徐放性処方物に関しては、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、１．５ｍｇ〜４５ｍｇまたは４．５ｍｇを超え２０ｍｇまで、最大１５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記ＥＲ単位剤形当たりの量は、４．５ｍｇを超え４５ｍｇまで、最大１５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１５ｍｇ〜２５ｍｇまたは２０ｍｇを超え２５ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
プラミペキソールは、単位剤形の医薬組成物において、場合によっては、ＭＳＡ、ＤＬＢ、ＬＢＤ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、またはＣＢＤに罹患している患者に、０．３７５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１．６ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１．６２５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、３ｍｇから２０〜２１ｍｇ、４．５ｍｇを超え２０〜２１ｍｇまで、４．８ｍｇから２０〜２１ｍｇ、６ｍｇを超え２０〜２１ｍｇ、６．５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１０ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１３．５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、１４．５ｍｇ〜４５ｍｇ；および１５ｍｇから２０〜２１ｍｇ、特に、１．５ｍｇ〜２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される。
この第４の側面の第４の実施形態によれば、本発明は、医薬担体またはビヒクルおよび５ＨＴ３拮抗薬およびＮＫ１拮抗薬からなる群から選択される少なくとも１種類のＡＥｓＩと０．１２５ｍｇ〜６ｍｇまたは０．１２５ｍｇ〜１ｍｇ、通常は、０．１２５ｍｇ〜０．７５ｍｇまたは０．１２５〜０．５０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＤＡ作動薬の固定用組合せを含んでなる、ＲＬＳの治療を必要とする患者において、前記治療において使用するための医薬組成物を提供する。
有利には、この組成物において、前記少なくとも１種類のＡＥｓＩは、２ｍｇ〜３２ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；２５ｍｇ〜２００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１５ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；３００ｍｇ〜６００ｍｇのネツピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される。
有利には、この組成物において、前記少なくとも１種類のＡＥｓＩは、２ｍｇ〜８ｍｇのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、２５ｍｇ〜１００ｍｇのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ；１０ｍｇ〜４０ｍｇのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、１５ｍｇ〜６０ｍｇのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される。
処方物
ＰＤおよびＰＤ関連疾患の治療においてＤＡ作動薬と組み合わせて意図される使用に関して、ＡＥｓＩは、前記ＡＥｓＩが医薬担体またはビヒクルと混合されている医薬組成物として処方される。前記治療に関して、ＤＡ作動薬もまた、前記ＤＡ作動薬が医薬担体またはビヒクルと混合されている医薬組成物して処方される。
用量、すなわち、患者に投与される一回量（単位剤形当たりの量）中の有効成分の量は、患者の年齢、体重、および健康状態によって幅広く変更可能である。この用量には各ＡＥｓＩの効力および患者の年齢によって１μｇ〜６００ｍｇ、通常は、１ｍｇ〜６００ｍｇまたは１ｍｇ〜３００ｍｇの用量の投与が含まれ、ＤＡ作動薬の量は、患者の状態および年齢によって０．００１ｍｇ〜２００ｍｇ、各有効成分の用量の強度によって１日１回〜５回である。これらの医薬組成物はいずれの投与経路に関しても医薬担体またはビヒクルと混合して処方される。
経口、皮下、経皮(transcutaneous)、ＧＩ注入、舌下、鼻腔内、静脈内（注入を含む）、経皮(transdermal)、直腸または局所投与のための本発明の医薬組成物において、有効成分は好ましくは、従来の医薬担体またはビヒクルと混合して単位剤形として投与される。
上記医薬組成物は、通常は、いずれの投与経路に関しても医薬担体またはビヒクルと混合した単位剤形として処方される。経口、皮下、経皮(transcutaneous)、ＧＩ注入、舌下、鼻腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内（注入を含む）、経皮(transdermal)、直腸または局所投与のための本発明の医薬組成物において、有効成分は好ましくは、上記に示したように、従来の医薬担体またはビヒクルと混合して単位剤形として投与される。
これらの単位剤形は、従来の技術に従って製造される。錠剤、マルチスコア錠、多層錠、コーティング錠、口腔内崩壊錠、持続放出錠剤、硬または軟カプセル剤、マルチコンパートメントカプセル剤、徐放性カプセル剤、直腸投与用坐剤、経皮投与用パッチ、所定の単位剤形の液体経口溶液、シロップまたは懸濁液、静注用装置、および静脈内または皮下投与用バイアルの形態の処方物が特に有利である。スクロース、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、リコリススパイスなどのスパイスおよびスパイス混合物などの矯味剤を経口処方物に添加してもよい。
これらの医薬組成物は、ＡＥｓＩまたはＤＡ作動薬またはこれらの有効成分の両方がセルロース、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトールまたはスクロースなどの希釈剤；ステアリン酸、カルシウムまたはステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、またはタルクなどの滑沢剤；および必要であれば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤を含み得る担体またはビヒクルと混合されている、錠剤またはゼラチンカプセル剤などの経口単位剤形として処方され得る。
前記経口単位剤形は、スクロースでまたは即放用の種々のポリマーでコーティングされた錠剤であり得る。
あるいは、これらの錠剤は、所定量のＡＥｓＩもしくはＤＡ作動薬、またはこれらの有効成分の両方を徐々に放出することによって持続的または遅延型の活性を得るための適当な材料などの担体を使用することによって製造することもできる。経口処方物はまた、ＡＥｓＩの、またはＤＡ作動薬の、またはこれらの有効成分の両方の持続放出を可能とするカプセル剤の形態であってもよい。ＥＲ単位剤形のための担体およびビヒクルには、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマーなどの遅延材料；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの前述のセルロース誘導体；ガム；ワックス；グリセリドまたは脂肪族アルコールまたはそれらの混合物が含まれる。
シロップ、溶液または懸濁液（例えば、滴下投与される）、口腔内分散錠およびチュアブル錠を含む経口経路用処方物はまた、甘味剤、滑沢剤、矯味剤、結合剤、および着色剤も含んでなり得る。
坐剤は、従来の技術に従い、カカオ脂やポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール１０００およびポリエチレングリコール３３５０）、プロピレングリコール、ブチルヒドロキシアニソール、酒石酸、モノオレイン酸ソルビタン、トリグリセリドまたは半合成グリセリドなどの溶媒と合わせたポロキサマーなどの坐剤基剤を使用することにより製造される。
ＤＡ作動薬、特に、プラミペキソールと組み合わせたその使用のために、オンダンセトロンは、コーティング錠として、腔内崩壊錠として、シロップ剤として、静脈内、皮下もしくは筋肉内使用のための注射溶液として、または直腸使用のための坐剤として処方され得る。
ＤＡ作動薬、特に、プラミペキソールと組み合わせたその使用のために、ドンペリドンは、錠剤、フィルムコーティング錠、チュアブル錠、口腔内分散錠、発泡顆粒などの経口投与用の組成物、シロップ剤もしくは滴下剤として投与される内服液もしくは懸濁液として製造され得る。矯味剤、例えば、スクロース、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、リコリススパイスなどのスパイスおよびスパイス混合物を処方物に添加してもよい。ドンペリドンはまた、直腸使用のための坐剤として処方してもよい。
本発明の医薬組成物は、上記のように種々の投与方法に好適な従来の賦形剤を用いて処方された単位剤形にある。前記単位剤形は、例えば、同じ単位剤形での、ＡＥｓＩのＩＲ剤形としておよびＤＡ作動薬のＥＲ剤形としての処方を可能とする従来の技術に従って製造される。錠剤、マルチスコア錠、多層錠、コーティング錠、口腔内崩壊錠、持続放出錠剤、硬または軟カプセル剤、マルチコンパートメントカプセル剤、徐放性カプセル剤、経皮投与用パッチ、所定の単位剤形の液体経口溶液、シロップまたは懸濁液、静注用装置、および静脈内または皮下投与用バイアルの形態の処方物が特に有利である。
前記経口単位剤形はまた、有効成分のうち１つがＩＲ処方物にあり、他のものがＥＲ処方物にある錠剤またはカプセル剤であってもよい。例えば、前記単位剤形は、ＩＲ処方物にアプレピタントまたはロラピタントを、また、ＥＲ処方物にプラミペキソール二塩酸塩一水和物を、それぞれ上記のように単位剤形当たりの量で含んでなる。
同様に、錠剤またはカプセル剤は、
ＩＲ処方物中に、ＡＥｓＩ成分（ａ）として、０．５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する量のパロノセトロン塩酸塩と３００ｍｇの量のネツピタントの組合せ；および
ＥＲ処方物中に、ＤＡ作動薬成分（ｂ）として、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、１．５ｍｇ〜２０ｍｇの量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物
を含んでなり得る。
医薬組成物はまた、有効成分または有効成分の混合物がＤ−ソルビトール、ゼラチン、カオリン、メチルパラベン、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、プロピルパラベン、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、酒石酸、二酸化チタン、および精製水などのアジュバントを含んでなる得るパッチ処方物などのＴＤＤＳとして処方されてもよい。パッチ処方物はまた、乳酸エステル（例えば、ラウリル乳酸エステル）、トリアセチンまたはジエチレングリコールモノエチルエーテルなどの皮膚浸透促進剤も含有し得る。
「経皮薬物送達システム」は、経皮薬物処方物およびこのような経皮薬物処方物を配合した経皮パッチを用いて経皮送達を提供する。例えば、経皮薬物送達システムは、５ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロン）を含んでなるパッチ、クリーム、ゲル、ローションまたはペーストの形態の組成物を含み得る。経皮処方物の例としては、限定されるものではないが、米国特許第６，５６２，３６８号に記載されるようなもの；米国特許第７，０２９，６９４号、同第７，１７９，４８３号、同第８，２４１，６６２号および米国特許出願第２００９／００１８１９０号に記載されるような経皮ゲル処方物；ＷＯ２００５／０３９５３１、米国特許出願第２００７／０２２３７９号、同第２０１０／０２１６８８０号、同第２０１４／００３７７１３号および同第８，６５２，４９１号に記載されるような、局所適用または経皮適用に使用され得る、溶液、クリーム、ローション、スプレー、軟膏、ゲル、エアロゾルおよびパッチ薬物送達などの経皮または経粘膜医薬製剤；ＷＯ２０１３／０６１９６９および米国特許第２０１４／０２７１７９６号に記載されるような経皮吸収製剤を含み得る（これらの開示は引用することによりそれらの全内容が本明細書の一部とされる）。経皮パッチはまた、限定されるものではないが、米国特許第９，７８２，５３６号に記載されるような軟性の特徴を有する留置用硬質カテーテルおよび／または軟質カテーテルアタッチメントを備えたパッチポンプ；米国特許第９，７２４，４６２号に記載されるような選択的活性化パッチポンプ；米国特許第９，６２３，１７３号に記載されるような無線通信システムに取り付けられたパッチポンプ；米国特許第９，６１６，１７１号に記載されるようなコンフォーマブルパッチポンプ；米国特許第８，９１５，８７９号に記載されるような注入ポンプ；米国特許第８，４８０，６４９号に記載されるようなポータブル注入薬物送達；米国特許第８，２８２，３６６号に記載されるようなマイクロポンプ；ならびに米国特許第７，８２８，７７１号に記載されるようなパッチポンプを含み得る（これらの開示は引用することによりそれらの全内容が本明細書の一部とされる）。他の経皮パッチは、限定されるものではないが、米国特許第８，８０２，１３４号に記載されるような、接着基剤としてアクリル系ポリマーを含んでなる接着剤層組成物にオキシブチニンが配合され、このアクリル系ポリマーがポリメタアクリル酸メチルとポリアクリレートのコポリマーであるパッチ；米国特許第８，８７７，２３５に記載されるような、支持層とその支持層の少なくとも１つの表面に配置された接着剤層からなるパッチ；米国特許第５，４４１，７４０号および同第５，５００，２２２号に記載されるような、皮膚浸透促進剤として脂肪酸のモノグリセリドまたはモノグリセリド混合物を用いるパッチ；米国特許第５，６８６，０９７号、同第５，７４７，０６５号、同第５，７５０，１３７号および同第５，９００，２５０号に記載されるような、皮膚浸透促進剤としてモノグリセリドまたはモノグリセリド混合物と乳酸エステルを用いるパッチ；米国特許第５，６１４，２１１号および同第５，６３５，２０３号に記載されるような、リザーバーの皮膚近位の表面に、薬物放出に影響を及ぼさない非速度制御型の結合層を有するパッチ；米国特許第５，２１２，１９９号、同第５，２２７，１６９号、同第５，６０１，８３９号および同第５，８３４，０１０号に記載されるような浸透促進剤としてトリアセチンを使用するパッチ；米国特許第６，５５５，１２９号に記載されるような、粘着性の層の形態のマトリックスマスを伴い、そのマトリックスマスがアンモニウム基含有（メタ）アクリレートコポリマーからなるパッチ；米国特許第６，７４３，４４１号、同第７，０８１，２４９号、同第７，０８１，２５０号、同第７，０８１，２５１号、同第７，０８１，２５２号および同第７，０８７，２４１号に記載されるような経皮パッチを含み得る（これらの開示は引用することによりそれらの全内容が本明細書の一部とされる）。好ましくは、経皮薬物送達システムは、パッチ、パッチポンプ、注入ポンプ、またはマイクロポンプである。
例えば、ＰＤまたは関連疾患の治療のためのＴＤＤＳは、４ｍｇ〜１６ｍｇのオンダンセトロンを放出する量のオンダンセトロン塩基；および２ｍｇ〜２４ｍｇのロチゴチン塩基を放出する量のロチゴチン塩基を含んでなる。
例えば、ＡＤ、ＰＤ、ＭＳＡ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、またはＣＢＤなどのＰＭＮＤの治療を必要とする患者における前記治療では、ＡＥｓＩは、好ましくは、２ｍｇ〜１２０ｍｇ、通常は、２ｍｇ〜４０ｍｇの範囲の用量（ドンペリドン塩基で）のドンペリドン塩基、ドンペリドンマレイン酸塩またはドンペリドンコハク酸塩（１：１）、２ｍｇ〜３２ｍｇ、４ｍｇ〜３２ｍｇ、または４ｍｇ〜１６ｍｇの範囲の用量（オンダンセトロン塩基で）のオンダンセトロン塩酸塩二水和物；１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲の用量のアプレピタント；および１５ｍｇ〜２７０ｍｇの範囲の用量のロラピタントからなる群から選択される少なくとも１種類のＡＥＳＩであり；ＤＡ作動薬は好ましくは、０．１２５ｍｇ〜４２ｍｇ、好ましくは、１．５ｍｇ〜４２ｍｇ、通常は、１．５ｍｇ〜２０ｍｇの範囲の用量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物である。
上記の医薬組成物において、有利なＮＫ１拮抗薬有効成分は、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、ネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５、またはホスネツピタント−２３５／パロノセトロン−０．２５であり、ＤＡ作動薬は好ましくは、プラミペキソール塩基またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
小児または肥満患者の場合、ＮＫ１拮抗薬一日量は、体重に基づいて決定すればよい。よって、例えば、アプレピタントは０．１６ｍｇ／ｋｇ〜４．２ｍｇ／ｋｇの一日量で投与されてよく、ロラピタントは０．２５ｍｇ／ｋｇ〜４．５ｍｇ／ｋｇの一日量で投与されてよい。
キット
本発明はまた、本明細書に記載されるような薬剤、医薬組合せ、または医薬組成物を含有し、それを必要とする患者のＰＭＮＤの治療におけるそれらの使用に関する説明書を伴ったキットまたはパッケージも提供する。
１つの実施形態では、本発明のキットは、ＡＥｓＩが医薬担体またはビヒクルと混合されている単位剤形成分（ａ）およびそれを必要とする患者のＰＭＮＤの治療のためにそれらをプラミペキソールと組み合わせて使用することに関する説明書を含んでなるキットである。
別の実施形態では、本発明のキットは、ＡＥＳＩのうち少なくとも１種類を含んでなる医薬組成物（ａ）とプラミペキソールを含んでなる医薬組成物（ｂ）；およびそれを必要とする患者のＰＭＮＤの治療のためのそれらの使用に関する説明書を含んでなるキットである。
実施例１
ヒトにおいてＤＡ作動薬の有害作用を防ぐ５ＨＴ３拮抗薬およびＮＫ１拮抗薬の能力を試験した。
試験に登録するためには、参加者を以下の選択／除外基準を満たす。
選択基準
１．両性とも２０〜４５歳の男女被験者を含む。
２．妊娠の可能性の女性は、スクリーニング期間から試験の出口訪問（Ｅｘｉｔ Ｖｉｓｉｔ）の１４日後まで、禁欲に同意するか、そうでなければ以下の医学的に許容可能な形態の避妊法のうちいずれか２つを使用しなければならない：殺精子ゼリー付きコンドーム、殺精子ゼリー付きのダイアフラムもしくは子宮頸キャップ、または子宮内避妊具（ＩＵＤ）。男性パートナーが精管切除を行っている女性は、医学的に許容可能な避妊法を１つ追加使用することに同意しなければならない。安全措置として、被験者は最後の訪問後１４日間、上記の避妊法を実施することに同意しなければならない。
３．外科的不妊（子宮摘出、両側卵巣摘出、または両側卵管結紮後の状態）または少なくとも１２か月間の閉経後と定義される妊娠の可能性のない女性は、試験中の避妊を必要としない。理由は原資料に記載しなければならない。
４．妊娠の可能性のある女性パートナーがいる男性は、スクリーニング期間から試験の出口来所の１４日後まで、有効性の高い、医学的に許容可能な形態の避妊法を使用することに同意しなければならない。妊娠の可能性のある女性パートナーがいる、自身が外科的に不妊である（切除後の状態）男性は、同じ期間、殺精子ゼリー付きのコンドームを使用することに同意しなければならない。安全措置として、男性被験者は最後の来所後１４日間、上記の避妊法を実施することに同意しなければならない。
５．被験者は、個人および家族の精神医学的病歴を含む病歴ならびに診察、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、および臨床検査の結果により判定した場合に良好な健康状態でなければならない。医学的異常を有する被験者は、治験責任医師または被指名者がその異常被験者の健康に有意な付加的リスクを導入しない、または試験目的に干渉しない認める場合にのみ包含可能である。
６．被験者は自身の健康状態の変化について明瞭かつ確実に情報が得られことができなければならない。
７．体格指数（ＢＭＩ）が１９．０〜３２．０ｋｇ／ｍ２（両端を含む）の被験者。
８．複数の丸剤またはカプセル剤を同時に嚥下できる被験者。
９．被験者は試験の目的および試験に必要とされる手順を理解し、試験に参加し、試験手順および制限に応じる意志があることを示すインフォームド・コンセント書式に署名していなければならない。
除外基準：
試験登録から被験者を除外する基準は以下の通りであった：
１．治験中に被験者の安全に干渉し得る、被験者に過度のリスクを負わせ得る、または試験目的に干渉し得る、臨床的に関連する任意の急性または慢性疾患。
２．胃腸疾患、肝疾患もしくは腎疾患または試験薬の吸収、分布、代謝または排泄に干渉することが知られているその他の状態の履歴または存在。
３．薬物濫用の履歴、既知の薬物依存、または薬物濫用もしくアルコール検査陽性。
４．薬物またはその他の著明なアレルギーの履歴。
５．プラミペキソール、またはオンダンセトロンもしくは類似のセロトニン受容体拮抗薬、またはアプレピタントもしくは類似のサブスタンスＰ／ＮＫ１受容体拮抗薬に対する既知の過敏性。
５．ＱＴ間隔延長の履歴および／または現在のそれ、先天性ＱＴ延長症候群、電解質異常（例えば、低カリウム血症または低マグネシウム血症）、鬱血性心不全、徐脈性不整脈またはＱＴ間隔延長につながるその他の医薬品またはスクリーニング時、１日目もしくは投与前に、男性で≧４５０ＱＴｃＦおよび女性で≧４７０ＱＴｃＦの第１度ＡＶブロック。
７．試験エントリーの１か月以内に中枢神経作用薬または制吐薬による治療。
８．煙草またはニコチン使用者（試験登録の１年以上前に煙草またはニコチンの使用を止めた被験者を除く。
９．キサンチン含有飲料の過度の日常的摂取（すなわち、＞５００ｍｇ／日のカフェイン）。
１０．試験実施中（スクリーニング来所時から試験薬の最後の投与まで）長時間の激しい運動を控える意志のない被験者。
１１．Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体の検査結果が陽性。
１２．ＨＩＶ １または２血清型の検査結果が陽性。
１３．試験期間中に医学的または歯の治療を必要とする可能性がある。
１４．１日目の投与前１４日以内にいずれかの処方箋またはＯＴＣ薬の使用。加えて、中枢神経作用を有する薬剤が投与前（１日目）に薬物の半減期の５倍に相当する期間が禁じられるが、この期間が１４日よりも長い場合。
１５．治験責任医師の意見で、試験中、協力すると思えない、および／または遵守が疑われる被験者。
１６．緊急の場合に接触できない被験者。
１７．試験エントリーの３０日以内に試験薬を服用。
１８．スクリーニング時にＣ−ＳＳＲＳ（コロンビア自殺重症度評価尺度）により評価した場合に６か月に以内に自殺念慮の証拠を示す。
試験登録後、参加者は、毎日1回、朝に与えられるプラミペキソールの単回漸増経口用量を受容した（試験期間１）。プラミペキソールの開始用量は０．５ｍｇであり、用量を毎日０．５ｍｇ刻みで、忍容される場合、最大プロトコール許容用量６ｍｇまで漸増した。被験者が初回不耐用量(first intolerable dose)（ＦＩＤ−１）に達しところで、上方用量漸増を停止した。初回不耐用量（ＦＩＤ）は、
１回の嘔吐エピソード；または
２回の悪心エピソード；または
１時間を超えて持続する１回の重度の悪心エピソード（グレード３；日常生活の活動を妨げる悪心もしくは不十分な経口カロリーもしくは液体摂取；経管栄養、全面的非経腸栄養もしくは入院指示と定義される）、または
中等度の悪心（グレード２；日常生活の活動の妨げとならない自覚症状と定義される）と評価される毎回４時間の３回の連続エピソード、または
１回の中等度の下痢エピソード（グレード２；ベースライン（当初）より４〜６回多い便通と定義される）
と定義された。
被験者がプラミペキソール単独に対してＦＩＤ−１に達した際に、少なくとも５日間休薬し、期間２のオンダンセトロン（８ｍｇ）または期間３のアプレピタント（８０ｍｇ）のいずれかの経口制吐薬と組み合わせて、被験者が再び上記のように定義される不耐用量に達するまでプラミペキソール（期間１と同じ用量調整計画を使用、すなわち、０．５ｍｇで開始し、毎日０．５ｍｇ刻みで最大６ｍｇまで漸増）の単回１日経口用量を受容する試験期間２に入った。経口プラミペキソールおよび経口オンダンセトロンまたはアプレピタントに対するＦＩＤはＦＩＤ−２と呼称した。
各試験日に、薬物投与後８時間まで、ＡＥ、バイタルサイン、ＥＣＧに関して被験者を経過観察した。加えて、スクリーニング時および試験終了時に検査パネルを取得した。
４名の被験者をこの試験に登録した。以下の表１にそれらの人口統計的特徴をまとめる。
Figure 2022502479
総ての被験者が試験中にＦＩＤ−１達した（プラミペキソール単独）。用量制限毒性は、４名の被験者総てで、胃腸有害事象であった。
試験期間２の際に、最高プラミペキソール用量を忍容した４名のうち３名の被験者が、オンダンセトロンと組み合わせて与えられた６ｍｇのプロトコールを許容した（表２）。１名は、プラミペキソールが単独投与された際の０．５ｍｇのＦＩＤ−１に比べて、１．０ｍｇのプラミペキソール用量でＦＩＤ−２に達した（重度の悪心による）。評価した４名の被験者のプラミペキソール単独の平均ＭＴＤは、プラミペキソールがオンダンセトロンとともに与えられた場合の４．６±１．３に対して２．１±．６６であった（ｐ＜．０５）。
期間３では、６ｍｇの最大プラミペキソール用量を忍容した４名総ての被験者がこのプロトコールにより許容され、従って、ＦＩＤ−３（プラミペキソールとアプレピタント）に達する者はいなかった。言い換えれば、アプレピタントとプラミペキソールの並行投与は、高用量のプラミペキソールに関連する用量制限有害事象の発生（これらの場合、総てが胃腸性であった）を防いだ。表２に、各被験者のＦＩＤ−１（プラミペキソール単独）およびＦＩＤ−３（プラミペキソール＋アプレピタント）の値を一覧化する。
Figure 2022502479
 被験者１００６のプラミペキソールとオンダンセトロンでの用量制限有害事象は重度悪心であった。
以下の表３に例示されるように、期間３のプラミペキソール（アプレピタントとともに投与）のＭＴＤは、総ての被験者で、期間１のプラミペキソール（単独投与）のＭＴＤよりも高く；４名のうち３名の被験者で、ＭＴＤ−２は３倍を超えて高かった。これらの被験者で、単独で投与したプラミペキソールの平均ＭＴＤは、プラミペキソールをアプレピタントとともに投与した場合の６，０±０．０に対して２．１±．６６であった（ｐ＜．０５）。
これらの結果を考え合わせると、オンダンセトロンまたはアプレピタントとプラミペキソールの同時投与は、プラミペキソール単独で生じる用量制限有害作用の総てを実質的に軽減したことを示し、従って、５ＨＴ３拮抗薬またはＮＫ１拮抗薬種のＡＥｓＩは、ＤＡ作動薬が単独投与される場合に忍容されない高プラミペキソール用量のヒトへの投与を可能とすることを示す。
Figure 2022502479
よって、５ＨＴ３拮抗薬および／またはＮＫ１拮抗薬とプラミペキソールの同時投与は、単独で投与した場合のプラミペキソールの用量制限有害作用を実質的に遮断し、従って、ＤＡ作動薬の用量を安全かつ忍容できるように数倍上昇させることを可能とし、それにより、より高い作動薬用量のより大きな抗パーキンソン病有効性を完全に実現可能とする。
よって、５ＨＴ３拮抗薬および／またはＮＫ１拮抗薬種のＡＥｓＩの同時投与はＰＤまたはＲＬＳまたは類似の患者へのプラミペキソールなどのより高用量のＤＡ作動薬の安全かつ忍容される投与を可能とし、それにより、ＤＡ作動薬が単独で投与される場合に達成されるものよりもはるかに高い程度の症状緩和を付与することが示された。このタイプの薬物で治療した総てのＰＤ患者ならびに他の疾患を有する患者は、ＭＣを誘発するまたは増悪するリスクがより小さい特徴的により長時間作用する薬物の使用の受益者となる。このリスクの軽減は、比較的長い半減期を有するＤＡ作動薬により提供される脳ドーパミン作動性伝達のより持続的な、従ってより生理学的な正常化に関連付けられている。例えば、ＬＤは、わずか約１．５時間という血漿半減期を有するが、多くのＤＡ作動薬は、約６〜８時間（例えば、ロピニロールおよびプラミペキソールＩＲ）から９〜１２時間（１日１回投与のプラミペキソールＥＲ）およびそれを超えるもの（カベルゴリン 約６５時間）に及ぶ半減期を有する。レボドパを超える半減期を有するＤＡ作動薬は、ＰＤ様疾患を有する者に対して待期的利益と予防利益の両方をもたらすことが報告されており、それらは既存のＭＣを改善し、発症を遅延させ、未解決のＭＣの重症度を軽減すると思われる。よって、ＰＤ型の疾患、特に、ＲＬＳ、ＤＤＳ、ＦＴＬＤ、ＰＳＰ、およびＣＢＤの治療において、好適な制吐薬の同時投与によって可能とされるようなプラミペキソールＥＲなどの比較的高用量の長時間作用ＤＡ作動薬の使用は、おそらく、これらの不治の、不可避の進行性疾患に罹患している者に有効性の増強（より大きな症状緩和）とより大きな安全性（ＭＣリスクの軽減）の両方を与える。
実施例２
ヒトにおけるプラミペキソールの胃腸（ＧＩ）有害作用（ＡＥｓ）を防ぐドンペリドンの能力を試験した。
第Ｉ相試験を、単回経口用量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物（「プラミペキソール」）を単回経口用量のドンペリドン塩基（「ドンペリドン」）とともにまたは伴わずに受容する被験者で行う。
この試験の目的は、ドンペリドンが、パーキンソン病の治療において承認されたものまたは臨床試験で鬱病の治療に有効であることが示されたものと同等以上の用量で投与されるプラミペキソールの胃腸副作用を安全に減弱することを実証することである。
試験に登録するためには、参加者を以下の選択／除外基準を満たす。
選択基準
２．両性とも２０〜４５歳の男女被験者を含む。
２．妊娠の可能性の女性は、スクリーニング期間から試験の出口訪問（Ｅｘｉｔ Ｖｉｓｉｔ）の１４日後まで、禁欲に同意するか、そうでなければ以下の医学的に許容可能な形態の避妊法のうちいずれか２つを使用しなければならない：殺精子ゼリー付きコンドーム、殺精子ゼリー付きのダイアフラムもしくは子宮頸キャップ、または子宮内避妊具（ＩＵＤ）。男性パートナーが精管切除を行っている女性は、医学的に許容可能な避妊法を１つ追加使用することに同意しなければならない。安全措置として、被験者は最後の訪問後１４日間、上記の避妊法を実施することに同意しなければならない。
３．外科的不妊（子宮摘出、両側卵巣摘出、または両側卵管結紮後の状態）または少なくとも１２か月間の閉経後と定義される妊娠の可能性のない女性は、試験中の避妊を必要としない。理由は原資料に記載しなければならない。
４．妊娠の可能性のある女性パートナーがいる男性は、スクリーニング期間から試験の出口来所の１４日後まで、有効性の高い、医学的に許容可能な形態の避妊法を使用することに同意しなければならない。妊娠の可能性のある女性パートナーがいる、自身が外科的に不妊である（切除後の状態）男性は、同じ期間、殺精子ゼリー付きのコンドームを使用することに同意しなければならない。安全措置として、男性被験者は最後の来所後１４日間、上記の避妊法を実施することに同意しなければならない。
５．被験者は、個人および家族の精神医学的病歴を含む病歴ならびに診察、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、および臨床検査の結果により判定した場合に良好な健康状態でなければならない。医学的異常を有する被験者は、治験責任医師または被指名者がその異常被験者の健康に有意な付加的リスクを導入しない、または試験目的に干渉しない認める場合にのみ包含可能である。
６．被験者は自身の健康状態の変化について明瞭かつ確実に情報が得られことができなければならない。
７．体格指数（ＢＭＩ）が１９．０〜３２．０ｋｇ／ｍ２（両端を含む）の被験者。
８．複数の丸剤またはカプセル剤を同時に嚥下できる被験者。
９．被験者は試験の目的および試験に必要とされる手順を理解し、試験に参加し、試験手順および制限に応じる意志があることを示すインフォームド・コンセント書式に署名しなければならない。
除外基準：
試験登録から被験者を除外する基準は以下の通りであった：
１．治験中に被験者の安全に干渉し得る、被験者に過度のリスクを負わせ得る、または試験目的に干渉し得る、臨床的に関連する任意の急性または慢性疾患。
２．胃腸疾患、肝疾患もしくは腎疾患または試験薬の吸収、分布、代謝または排泄に干渉することが知られているその他の状態の履歴または存在。
３．薬物濫用の履歴、既知の薬物依存、または薬物濫用もしくアルコール検査陽性。
４．薬物またはその他の著明なアレルギーの履歴。
５．プラミペキソール、またはドンペリドンもしくは類似のドーパミン受容体拮抗薬に対する既知の過敏性。
５．ＱＴ間隔延長の履歴および／または現在のそれ、先天性ＱＴ延長症候群、電解質異常（例えば、低カリウム血症または低マグネシウム血症）、鬱血性心不全、徐脈性不整脈またはＱＴ間隔延長につながるその他の医薬品またはスクリーニング時、１日目もしくは投与前に、男性で≧４５０ＱＴｃＦおよび女性で≧４７０ＱＴｃＦの第１度ＡＶブロック。
７．試験エントリーの１か月以内に中枢神経作用薬または制吐薬による治療。
８．煙草またはニコチン使用者（試験登録の１年以上前に煙草またはニコチンの使用を止めた被験者を除く。
９．キサンチン含有飲料の過度の日常的摂取（すなわち、＞５００ｍｇ／日のカフェイン）。
１０．試験実施中（スクリーニング来所時から試験薬の最後の投与まで）長時間の激しい運動を控える意志のない被験者。
１１．Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体の検査結果が陽性。
１２．ＨＩＶ １または２血清型の検査結果が陽性。
１３．試験期間中に医学的または歯の治療を必要とする可能性がある。
１４．１日目の投与前１４日以内にいずれかの処方箋またはＯＴＣ薬の使用。加えて、中枢神経作用を有する薬剤が投与前（１日目）に薬物の半減期の５倍に相当する期間が禁じられるが、この期間が１４日よりも長い場合。
１５．治験責任医師の意見で、試験中、協力すると思えない、および／または遵守が疑われる被験者。
１６．緊急の場合に接触できない被験者。
１７．試験エントリーの３０日以内に試験薬を服用。
１８．スクリーニング時にＣ−ＳＳＲＳ（コロンビア自殺重症度評価尺度）により評価した場合に６か月に以内に自殺念慮の証拠を示す。
試験登録後、参加者は、毎日1回、朝に与えられるプラミペキソールの単回漸増経口用量を受容する（試験期間１）。プラミペキソールの開始用量は０．５ｍｇであり、用量を毎日０．５ｍｇ刻みで漸増する。被験者が初回不耐用量（ＦＩＤ−１）に達しところで、上方用量漸増を停止する。初回不耐用量（ＦＩＤ）は、
１回の嘔吐エピソード；または
２回の悪心エピソード；または
１時間を超えて持続する１回の重度の悪心エピソード（グレード３；日常生活の活動を妨げる悪心もしくは不十分な経口カロリーもしくは液体摂取；経管栄養、全面的非経腸栄養もしくは入院指示ト定義される）、または
中等度の悪心（グレード２；日常生活の活動の妨げとならない自覚症状と定義される）と評価される毎回４時間の３回の連続エピソード、または
１回の中等度の下痢エピソード（グレード２；ベースラインより４〜６回多い便通と定義される）
と定義される。
被験者がプラミペキソール単独に対してＦＩＤ−１に達した際に、少なくとも５日間休薬し、その後、被験者が０．５ｍｇで開始する単回１日経口用量のプラミペキソールを受容する試験期間２に入り、被験者が再び上記のように定義される不耐量に達するまで、経口ドンペリドン（５ｍｇ）とともに０．５ｍｇ刻みで用量漸増を行う。経口プラミペキソールと経口ドンペリドンに対するＦＩＤをＦＩＤ−２と呼称する。
被験者が期間２の間にＦＩＤ−１以下の用量でＦＩＤ−２に達し、治験責任医師が安全上の問題がないと判断し、被験者が同意している場合、翌日、被験者は、ＦＩＤ−２用量と同じ用量のプラミペキソールをより高用量の経口ドンペリドン（１０ｍｇ）とともに受容し、プロトコールは、前記被験者は、不耐量（ＦＩＤ２＋）に達するまでより高用量の経口ドンペリドン（１０ｍｇ）とともに残りの用量漸増を継続すべきであることを指定する。プロトコールの他の総ての規定は変わらない。評価は用量漸増日に関して計画されたものと同じである。
各試験日に、被験者を薬物投与後８時間までＡＥ、バイタルサイン、ＥＣＧに関して経過観察する。加えて、スクリーニング時および試験終了時に検査パネルを取得する。
結果は、ドンペリドンとプラミペキソールの同時投与がプラミペキソール単独で報告される用量制限胃腸有害作用を減弱することを示し、従って、ドンペリドンが、プラミペキソール単独を投与した場合には不耐の用量でプラミペキソールのヒトへ投与することを可能とすることを示す。
参照文献
Figure 2022502479
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Figure 2022502479
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Claims (22)

  1. 患者においてタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患（ＰＭＮＤ）の治療に使用するための医薬組成物であって、医薬担体またはビヒクル、ならびに２ｍｇ〜１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬有害作用（または事象）抑制薬（ＡＥｓＩ）と、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールおよびその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬との固定用量組合せを含んでなる、医薬組成物。
  2. 前記ＡＥｓＩが２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記ＡＥｓＩがドンペリドン塩基、ドンペリドンマレイン酸塩およびドンペリドンコハク酸塩（１：１）からなる群から選択される、請求項１および２のいずれか一項に記載の組成物。
  4. 前記ドーパミン作動薬が１５ｍｇ〜２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩が２０ｍｇを超え２５ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量である、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記疾患がパーキンソン病である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記疾患がむずむず脚症候群、ドーパミン反応性失調症症候群、進行性核上麻痺、前頭側頭型認知症、および大脳皮質基底核変性症からなる群から選択されるパーキンソン病関連疾患である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が２ｍｇ〜４０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量で存在し；前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が０．１２５ｍｇ〜６ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で存在し；かつ、前記疾患がむずむず脚症候群である、請求項１に記載の組成物。
  9. 前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が０．１２５ｍｇ〜１ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で存在する、請求項８に記載の組成物。
  10. プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩との固定用量組合せとしてのタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患の治療用薬剤の調製のための、ドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬有害作用（または事象）抑制薬（ＡＥｓＩ）の使用。
  11. 前記固定用量組合せ中に、ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が２ｍｇ〜１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量で存在し、かつ、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で存在する、請求項１０に記載の使用。
  12. 前記固定用量組合せ中に、ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が２ｍｇ〜１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量で存在し、かつ、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で存在する、請求項１０に記載の使用。
  13. 患者においてパーキンソン病およびパーキンソン病関連疾患からなる群から選択される疾患を治療するための方法であって、前記患者に末梢ＤＡ拮抗薬、５ＨＴ３拮抗薬、およびＮＫ−１拮抗薬からなる群から選択される少なくとも１種類のドーパミン作動薬有害作用（または事象）抑制薬（ＡＥｓＩ）を治療上有効な一日量のドーパミン作動薬と組み合わせて投与することを含んでなる、方法。
  14. 前記疾患がパーキンソン病であり、前記ＡＥｓＩが４ｍｇ〜１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する有効一日量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される末梢ＤＡ拮抗薬であり、かつ、前記ドーパミン作動薬が０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の有効一日量のプラミペキソールおよび薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記ＡＥｓＩが４ｍｇ〜１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する有効一日量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択され：かつ、前記ドーパミン作動薬が４．５ｍｇを超え４５ｍｇまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する有効一日量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記ＡＥｓＩおよび前記ドーパミン作動薬が、それぞれ医薬担体またはビヒクルと混合して、単位剤形の医薬組成物として処方される、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記ＡＥｓＩが２ｍｇ〜１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物から選択され；かつ、前記ドーパミン作動薬が０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記ＡＥｓＩおよび前記ドーパミン作動薬の両方が固定用量組合せとして、有効成分としての２ｍｇ〜１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドン成分（ａ）；および第２の有効成分としての０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソール成分（ｂ）を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物中に処方される、請求項１４に記載の方法。
  19. 有効成分としての２ｍｇ〜１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドン成分（ａ）；および第２の有効成分としての０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソール成分（ｂ）を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物からなる固定用量組合せ。
  20. パーキンソン病およびパーキンソン病関連疾患からなる群から選択される疾患の治療用の薬剤の調製のための、ドーパミン作動薬の組み合わせる、ドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン有害作用抑制薬（ＡＥｓＩ）の使用。
  21. パーキンソン病およびパーキンソン病関連疾患からなる群から選択される疾患の治療に使用するための、ドーパミン作動薬と組み合わせる、ドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン有害作用抑制薬（ＡＥｓＩ）。
  22. 請求項１９に記載の固定用量組合せおよびパーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患の治療に関する説明書を含んでなるキット。
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