JP2022502479A - パーキンソン病および関連疾患の治療のための組成物および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2018年9月25日に出願された米国仮特許出願第62/735,997号、および2018年12月27日に出願された米国仮特許出願第62/785,602号、および2018年12月27日に出願された米国仮特許出願第62/785,605号、2018年12月27日に出願された米国仮特許出願第62/785,606号、2019年1月2日に出願された米国仮特許出願第62/787,614号、および2018年3月12日に出願された米国仮特許出願第62/817,274号、および2019年4月30日に出願された米国仮特許出願第62/840,539号の利益を主張するものであり、これらの開示はそれらの全体が引用することにより本明細書の一部とされる。
本発明は、ドーパミンにより媒介される中枢神経系の神経伝達を増強する薬物から利益を得るパーキンソン病および関連疾患の治療の分野に関する。
本発明は、中枢神経系(「CNS」)のドーパミン作動性伝達の刺激が利益をもたらすパーキンソン病および関連疾患の治療において使用するための、DA作動薬種の医薬品(「DA作動薬」)と組み合わせる、ドーパミン作動薬の有害作用(または事象)の抑制薬(「ドーパミン作動薬有害作用抑制薬」、本明細書では以下、単に「AEsI」と呼称する)に関する。
「CNS」:中枢神経系。
「AD」:アルツハイマー病。
「PD」:パーキンソン病。
「RLS」:むずむず脚症候群。
「PMND」:タンパク質ミスフォールディング神経変性疾患(または障害)。
「LD」:レボドパ。
「ER」:組成物からの有効成分の徐放。
「GI」:胃腸
「TDDS」:経皮的薬物送達システム。
「DA作動薬」:ドーパミン受容体作動薬。
ドーパミン受容体作動薬は、ドーパミン受容体を刺激する医薬化合物である。結果として、これらの作動薬は、三量体G−タンパク質およびβ−アレスチンを介してニューロン内シグナル伝達経路を活性化し、やがて遺伝子転写および神経インパルス活性に特徴的な変化をもたらす。このクラスの薬物は、パーキンソン病(PD)および関連疾患の待期療法に広く使用されている。
投与されるDA作動薬の量と臨床的に研究される用量の範囲で達成される運動改善の程度との間の用量反応関係を示すPD患者における上記に引用した、従前に公開されている研究の結果を考えれば、DA作動薬の用量制限副作用が低減または排除されれば、より高用量の投与が切望していたパーキンソン様症状に対する治療効果の大きさの増大を提供し、LDに比べて作動薬のドーパミン作動作用の特徴的に長い期間の結果として重度の運動合併症を生じるリスクが小さく、PD治療における標準治療が長く、同時に、安全性または忍容性の他の側面に有意に有害な影響がないことが仮定された。
PDの治療において示されるそれらの最大推奨用量と少なくとも同じ、しかしまた高い、場合によってはさらにはるかに高い用量で使用される、従って、強いドーパミン作用を提供する;
一般にレボドパ/カルビドパよりも長い作用期間を有する;および従って、
レボドパ/カルビドパとの比較だけでなくそれらの固有の有害作用よりも有害作用を劇的に軽減する
という主要な利点を伴ってレボドパ/カルビドパ作用を模倣することにより働くことが見出された。
患者においてタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患を治療するための、DA作動薬と組み合わせたAEsIの使用、または
患者においてタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患を治療するための方法であって、前記治療を必要とする前記患者に有効一日量のAEsIを、有効一日量のDA作動薬と組み合わせて投与することを含んでなる方法
を提供する。
本発明は、特に、PDならびにMSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDなどのPD関連疾患からなる群から選択されるPMNDの治療に使用するためのDA作動薬のAEsI成分(a)を、DA作動薬成分(b)と組み合わせて含んでなる固定用量組合せを含む医薬組合せ;ならびにPDおよびPD関連疾患からなる群から選択されるPMNDの治療用薬剤の調製のための、前記AEsI成分(a)および前記DA作動薬成分(b)を含んでなる医薬組合せの使用に関し、ここで、前記組合せ中の前記DA作動薬は有効用量である。
ドーパミン作動薬と組み合わせた、PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患の治療に使用するためのDA作動薬−AEsI(AEsI);
ドーパミン作動薬と組み合わせた、PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患の治療のための少なくとも1種類のAEsI(または使用のための1つのAEsI)の使用;
ドーパミン作動薬と組み合わせた、PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患の治療のための末梢ドーパミン拮抗薬(通常は、ドンペリドン)、5HT3拮抗薬およびNK1拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1種類のAEsIの使用(または使用のための前記AEsI)の使用;
ドーパミン作動薬との固定用量組合せにおける、PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患の治療のための末梢ドーパミン拮抗薬(通常は、ドンペリドン)、5HT3拮抗薬およびNK1拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1種類のAEsIの使用(または使用のための前記AEsI)、ここで、前記ドーパミン有害作用阻止薬は、末梢ドーパミン拮抗薬(通常は、ドンペリドン)、5HT3拮抗薬およびNK1拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1種類のAEsIであり、ドーパミン作動薬は、プラミペキソールおよびその薬学上許容可能な塩または溶媒和物からなる群から選択され、医薬担体またはビヒクルと混合され、前記関連疾患はむずむず脚症候群である;ならびに
医薬担体またはビヒクルならびに1μg〜600mgの単位剤形当たりの量の、末梢DA拮抗薬(通常は、ドンペリドン)、5HT3拮抗薬およびNK1拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1種類のAEsIと0.125mg〜6mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量の、プラミペキソールおよびその薬学上許容可能な塩または溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬の固定用量組合せを含んでなる、むずむず脚症候群の治療のための医薬組成物
を提供する。
それぞれ前記成分(a)および前記成分(b)を、それぞれ医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物(本明細書では以下、「組合せ(a/b)」とも呼称)中にそれぞれ存在し得るか;または
医薬担体またはビヒクルと混合した単位剤形の医薬組成物中の、成分(a)と成分(b)および医薬担体またはビヒクルの混合物(本明細書では以下、「組成物(ab)」または「固定用量組合せ(ab)」と呼称)
であり得る。
PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患の治療を必要とする患者における前記治療のための方法であって、患者に少なくとも1種類のAEsIを、有効DA作動薬一日量と組み合わせて投与することを含んでなる方法;
PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患の治療を必要とする患者において前記治療に使用するための、有効一日量のDA作動薬と組み合わせる少なくとも1種類のAEsI;ならびに
PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患の治療を必要とする患者における前記治療用の薬剤の製造のための、有効一日量のDA作動薬と組み合わせる少なくとも1種類のAEsIの使用
に関する。
5HT3拮抗薬種、NK1拮抗薬種および/または末梢DA拮抗薬種(通常は、ドンペリドン)のいずれのAEsIも、PDおよびPD関連疾患などのPMNDの治療のために、DA作動薬と組み合わせて、PDおよびPD関連疾患の治療において前記DA作動薬の有効性の完全な発現を見込んで使用することができる。場合によっては、前記組合せにおいて、前記AEsIは、推奨されているまたは示されている最大有効用量よりも高い、さらにははるかに高いDA作動薬用量(1日当たりまたは単位剤形当たり)の投与を可能とする。
上記に示したように、文献に開示されている5HT3拮抗薬は、有効一日量のDA作動薬と組み合わせて使用可能である。特に、文献に開示されている5HT3拮抗薬はいずれも、以下の「DA作動薬成分(b)」の節に記載されるように、PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患の治療のために、一日量のDA作動薬と組み合わせて使用可能である。
上記に示したように、AEsIとしてのその使用が知られるいずれのNK1拮抗薬も、PDまたは関連疾患の治療のために、DA作動薬とのその組合せに潜在的に有用である。
米国特許第5,719,147号に記載されている、米国特許出願第2017/0035774号の液体経口処方物中の、および米国特許第9,808,465号に記載されている18mlの乳剤(Cinvanti(登録商標))に130mgのアプレピタントを含有する静脈内使用のための一回量バイアル注射用乳剤中の、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(アプレピタント)(これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる);
例えば、米国特許第5,691,336号にメグルミン塩として、および米国特許第2016/0355533号にジ(シクロヘキシルアミン)塩として開示されている[3−{[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−3−(4−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]メチル}−5−オキソ−2H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]ホスホン酸(ホスアプレピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる;
米国特許第7,294,630号に記載されている(2S,4S)−4−(4−アセチル−1−ピペラジニル)−N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−1−ピペリジンカルボキサミド(カソピタント)、その内容は、引用することによりその全体が本明細書の一部とされる;
(2S)−1−[(3aS,4S,7aS)−4−ヒドロキシ−4−(2−メトキシフェニル)−7,7−ジフェニル−1,3,3a,5,6,7a−ヘキサヒドロイソインドール−2−イル]−2−(2−メトキシフェニル)プロパン−1−オン(INN:ダピタント)
米国特許第5,807,867号、WO2005/082416号および欧州特許第3173071号に開示されている(2S,3S)−N−(5−tert−ブチル−2−メトキシベンジル)−2−(ジフェニルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン(マロピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる;
Evangelista S (2001). " Ezlopitant. Pfizer"; Current Opinion in Investigational Drugs: 2 (10): 1441-3に開示され;Drugs: the Investigational Drugs Journal 6 (8 ): 758-72に総説されている(2S,3S)−2−ジフェニルメチル−3−[(5−イソプロピル−2−メトキシベンジル)アミノ]キヌクリジン(INN:エズロピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる;
(2S)−N−{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−N−メチル−2−フェニルアセトアミド(INN:フィゴピタント)
N−[(2R)−1−[アセチル−[(2−メトキシフェニル)メチル]アミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル]−2−(4−ピペリジン−1−イルピペリジン−1−イル)アセトアミド(INN:ラネピタント);
米国特許第6,297,375号、同許第6,593,472号、同第6,719,996号に記載されている、および同第8,951,969号の300mgのネツピタントおよび0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する量のパロノセトロン塩酸塩を含んでなる経口組成物(本明細書では以下「ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5」と呼称する)中の、2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N,2−ジメチル−N−[4−(2−メチルフェニル)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−ピリジニル]プロパンアミド(ネツピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる;
WO2013/082102に記載されている、および米国出願第2017/0096442号の純粋な結晶としての、0.25mgのパロノセトロン塩基に相当する量の235mgのパロノセトロン塩酸塩の量のホスネツピタントを含んでなる注射組成物(注射用Akynzeo(登録商標))(本明細書では以下「ホスネツピタント−235/パロノセトロン−0.25」と呼称する)中で利用可能な、リン酸水素{4−[5−{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N,2−ジメチルプロパンアミド}−4−(2−メチルフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチル(INN:ホスネツピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる;
米国特許第2005/0176715号に開示されている、および米国出願第2011/0166150号の結晶性マレイン酸塩としての、(2R,4S)−4−[(8aS)−6−オキソ−1,3,4,7,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−メチルピペリジン−1−カルボキサミド(INN:オルベピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる;
米国特許第7,049,320号に記載されている、および米国特許第9,101,615号のその注射形態用の、(5S,8S)−8−({(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}メチル)−8−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(ロラピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる;
米国特許第7,544,815および同第7,217,731号に記載されている3−((3aR,4R,5S,7aS)−5−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチルフェニル]エトキシ]−4−(4−フルオロフェニル)−1,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロイソインドール−2−イルシクロペンタ−2−エン−1−オン(セルロピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる;
WO2001/25219に記載されている、およびWO2012/175434の溶血を生じる傾向が低減されている静脈内処方物中の、(2S)−N−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−メチルピペラジン−1−カルボキサミド(INN:ベスチピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる;ならびに
Gardner CJ et al. Regul Pept. 1996 Aug 27;65(1):45-53に開示されている(2S,3S)−N−[(2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)テトラゾール−1−イル]フェニルメチル]−2−フェニルピペリジン−3−アミン(INN:ボホピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる
からなる群から選択される。
アプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
カソピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
マロピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
エジオピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ラネピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
オルバピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
セルロピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ベスチピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ボホピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5、および
ホスネツピタント−235/パロノセトロン−0.25
からなる群から選択される。
アプレピタント、ホスアプレピタント、ホスアプレピタントメグルミン、ホスアプレピタントジ(シクロヘキシルアミン)、およびアプレピタントまたはホスアプレピタントの他の塩または溶媒和物;ならびにそれぞれ
ネツピタント、ホスネツピタント、ならびにアプレピタントおよびホスアプレピタントの塩または溶媒和物
が含まれる。
ドンペリドン、5−クロロ−1−(1−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロピル]ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
前記DA拮抗薬は、4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する一日量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩であり;
前記DA作動薬は、0.125mg〜45mgまたは0.375mg〜45mg、通常は、1.5mg〜25mgまたは1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩であり;かつ
前記PMNDは、PDまたはPD関連疾患であり、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択される。
(a)2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物;および
(b)4.5mgを超え45mgまで、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物
を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を含んでなるまたはからなる。
ドーパミン受容体を活性化させることが示されており、本来の神経伝達物質の生理反応を模倣し、およびパーキンソン病または高プロラクチン血症の治療におけるそれらの効果に関して研究または市販されているいずれの物質も本発明に従って使用され得る。
(6aR)−6−メチル−5,6,6a,7−テトラヒドロ−4H−ジベンゾ[de,g]キノリン−10,11−ジオール(アポモルフィン)ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
米国特許第3,752,814号に開示されている(5’α)−2−ブロモ−12’−ヒドロキシ−5’−(2−メチルプロピル)−3’,6’,18−トリオキソ−2’−(プロパン−2−イル)エルゴタマン(ブロモクリプチン);
米国特許第4,526,892号に開示されている(6aR,9R,10aR)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−(エチルカルバモイル)−7−プロパ−2−エニル−6,6a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−4H−インドーロ[4,3−fg]キノリン−9−カルボキサミド(カベルゴリン);
欧州特許第0034894号に開示されている2−{4−[(2S)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−1−イル}シクロヘプタ−2,4,6−トリエン−1−オン(シラドーパ);
欧州特許第0773933号に開示されている5,6,6a,7,8,12b−ヘキサヒドロ−ベンゾ(a)フェナントリジン−10,11−ジオール(ジヒドレキシジン);
(2R,4R,7R)−N−[(1S,2S,4R,7S)−2−ヒドロキシ−7−(2−メチルプロピル)−5,8−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)−3−オキサ−6,9−ジアザトリシクロ[7.3.0.02,6]ドデカン−4−イル]−6−メチル−6,11−ジアザテトラシクロ[7.6.1.02,7.012,16]ヘキサデカ−1(16),9,12,14−テトラエン−4−カルボキサミド(ジヒドロエルゴクリプチン);およびその7(S)異性体(エピクリプチン);
米国特許第5,047,536号に開示されている8,9−ジヒドロキシ−2,3,7,11b−テトラヒドロ−1H−ナフ[1,2,3−de]イソキノリン(ジナスポリン);
米国特許出願第2009/0030025号に開示されている(+)−(6aS,12bR)−6a,7,8,12b−テトラヒドロ−6H−クロメノ[3,4−c]イソキノリン−2,3−ジオール(ドキサントリン);
米国特許第4,737,499号に開示されている(2R,4R,7R)−N−[(1S,2S,4R,7S)−2−ヒドロキシ−7−(S)−(1−メチルプロピル)−5,8−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)−3−オキサ−6,9−ジアザトリシクロ[7.3.0.02,6]ドデカン−4−イル]−6−メチル−6,11−ジアザテトラシクロ[7.6.1.02,7.012,16]ヘキサデカ−1(16),9,12,14−テトラエン−4−カルボキサミド(エピクリプチンまたはβ−ジヒドロエルゴクリプチン);
米国特許第3,953,454号に開示されている1,1−ジエチル−3−(7−メチル−4,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロ−インドロ[4,3−fg]キノリン−9−イル)−尿素(リスリド)および米国特許第5,229,129号の経皮治療系;
米国特許第4,166,182号に開示されている(8β)−8−[(メチルチオ)メチル]−6−プロピルエルゴリン(ペルゴリド);
米国特許第3,299,067号に開示されている2−[4−(ベンゾ[1,3]ジオキソl−5−イルメチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン(ピリベジル);
米国特許第4,886,812号に開示されている、本明細書で以下(S)−6−プロピルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(プラミペキソール)と呼称される(S)−N6−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2,6−ジアミン;
米国特許第3,717,643号に開示されている(6aS)−6−プロピル−5,6,6a,7−テトラヒドロ−4H−ジベンゾ[de,g]キノリン−10,11−ジオール(プロピルノルアポモルフィン);
米国特許第4,565,818号に開示されているN,N−ジエチル−N’−[(3S,4aS,10aR)−6−ヒドロキシ−1−プロピル−1,2,3,4,4a,5,10,10a−オクタヒドロベンゾ[g]キノリン−3−イル]スルファミド(キナゴリド);
米国特許第4,728,649号に開示されている4−[(9,10−ジデヒドロ−6−メチルエルゴリン−8β−イル)メチル]−2,6−ピペラジンジオン(ロメルゴリン);
米国特許第4,452,808号に開示されている4−[2−(ジプロピルアミノ)エチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(ロピニロール);
米国特許第6,372,920号に開示されている(S)−6−[プロピル(2−チオフェン−2−イルエチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール(ロチゴチン)、
米国特許第4,914,114号に開示されている3−[4−(4−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)ブチル]−1H−インドール−5−オール(ロキシンドール)(メシル酸塩として);および
Romero AG, et al. “Synthesis of the selective D2 receptor agonist PNU-95666E from D-phenylalanine using a sequential oxidative cyclization strategy” (Journal of Organic Chemistry. 1997; 62(19):6582)に記載されているようにして得られるおよびER処方物として米国特許第6,197,339号に開示されている(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(スマニロール)(前記特許文献の内容は引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる)ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ
からなる群から選択される。
アポモルフィンは、1mgの一回量(本明細書では以下「単位用量」と呼称)をそれぞれ送達するカートリッジでの皮下注射に10mg/ml(30mg/3ml pen)で入手可能であり;
ブロモクリプチンは、各2.5mgを含有する経口投与用SnapTabs(登録商標)割線入り錠剤中および5mgブロモクリプチン(メシル酸塩として)を含有するカプセル剤中、例えば、Parlodel(登録商標)(ブロモクリプチンメシル酸塩)として入手可能であり、2.5mg〜最大100mgの一日量(用量調整期間を含む)で投与され;
カベルゴリンは、例えば、Dostinex(登録商標)として0.5mg錠剤で、および高プロラクチン血症障害の治療のためのその適応で入手可能であり、週2回0.25mgから最大週2回1mgの一日量(用量調整期間を含む)で投与され;
ジヒドロエルゴクリプチンは、例えば、EUにおいて、経口用途の1〜40mgのメシル酸ジヒドロエルゴクリプチンを含んでなる単位剤形で入手可能であり;
リスリドは、例えば、EUにおいて、0.2および0.5mg錠剤のDopergin(登録商標)として、ならびにPD治療のためのその適応で入手可能であり、2〜6回、通常は、3回の単剤投与に分割される0.6〜5mgの一日量(用量調整期間を含む)で投与され;
メシル酸ペルゴリドは、例えば、Nopar(登録商標)として、それぞれ0.05mg、0.25mg、および1mgのペルゴリド塩基に相当する0.065mg、0.326mg、および1.3mg錠剤で入手可能であり、0,15mg〜3mgのMRDの一日量(用量調整期間を含む)で投与され;
ピリベジルは、例えば、EUでは、IR−20mg錠剤およびER−50mg錠剤で入手可能であり、成人患者において150mg〜250mgの一日量で投与され;
プラミペキソールは、例えば、Mirapex(登録商標)として、0.125mg、0.25mg、0.5mg、1mgおよび1.5mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有する即放用錠剤で、ならびに4.5mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有する徐放用錠剤で入手可能であり、0.375mg〜4.5mgの一日量(用量調整期間を含む)で投与され;
キナゴリドは、Norprolac(登録商標)(キナゴリド塩酸塩)として0.025mg、0.05mg、0.075mg、および0.15mgのキナゴリド塩基に相当する強度で入手可能であり;1日1回、0.025mg〜0.9mgまたは0.06mg、通常は、0.025mg〜0.3mgのキナゴリド塩基に相当する一日量(用量調整期間を含む)で投与され;
ロピニロールは、Requip(登録商標)(ロピニロール塩酸塩)として、0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、および5mgのロピニロール塩基に相当する強度で入手可能であり、0.25mg〜24mgのロピニロール塩基に相当する一日量(用量調整期間を含む)で投与され;ならびに
ロチゴチンは、例えば、Neupro(登録商標)として、それぞれ2mg/24時間、4mg/24時間および6mg/24時間のロチゴチンを送達する3つの異なる用量の経皮パッチで入手可能である。
150〜1000mg、通常は、300mg〜600mgの一日量(ピリベジル塩基で)で投与される、20mg〜200mg(ピリベジル塩基で)の単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、そのモノメタンスルホン酸塩;
0.375mg〜45mgの一日量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)で投与される、0.125mg〜45mgの単位剤形当たりの量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、その二塩酸塩一水和物;
0.025mg〜2mgの一日量(キナゴリド塩基で)で投与される、0.025mg〜0.5mgのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、その塩酸塩;
0.25mg〜75mg、通常は、0.125mg〜25mg、0.25mg〜20mgまたは0.25mg〜15mgの一日量(ロピニロール塩基で)で投与される、0.25mg〜75mg、通常は、0.125mg〜25mg、0.25mg〜20mgまたは0.25mg〜15mgの単位剤形当たりの量(ロピニロール塩基で)のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、その塩酸塩;
2mg〜24mgの1日経皮用量で投与される、2mg〜24mgのロチゴチンを送達するTDDSにおけるロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、その塩酸塩
からなる群から選択されるDA作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物を提供し、PDまたは関連疾患に罹患している患者への前記DA作動薬の前記投与は、AEsIと組み合わせてなされる。
0.125mg〜22.5mg、0.75mg〜22.5mg、0.8mg〜22.5mg、1mg〜22.5mg、1.5mg〜22.5mg、2.25mgを超え2.5mgまで、2.4mg〜22.5mg、3mgを超え22.5mgまで、3.25mg〜22.5mg、5mg〜22.5mg、6.5mg〜22.5mg、7.25mg〜22.5mg;および7.5mg〜22.5mg、20mgを超え22.5mgまでまたは20.25mg〜25mg、通常は、7.5mg〜12.5mgまたは10mgを超え12.5mgまでからなる群から選択されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の単位剤形当たりの量の範囲に相当する、IR単位剤形当たりの量の範囲で;または
0.375mg〜45mg、1.5mg〜45mg、1.6mg〜45mg、1.625mg〜45mg、3mg〜45mg、4.5mgを超え45mgまで、4.8〜45mg、6mgを超え45mgまで、6.5mg〜45mg、10mg〜45mg、13mg〜45mg、14.5mg〜45mg、および15mg〜45mg、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでからなる群から選択される単位剤形当たりのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の量の範囲に相当する、ER単位剤形当たりの量の範囲で
存在する。
6mg〜64mg、通常は、6mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
75mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
0.75〜2mgのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
15mg〜270mgのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
300mg〜600mgに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5;
ホスネツピタント−235/パロノセトロン−0.25;ならびに
4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ
からなる群から選択される。
第1の側面によれば、本発明は、PDまたはPD関連疾患などのPMNDに罹患している、およびDA作動薬で処置された患者の病態を、前記患者にAEsIを併用および慢性投与することによって安全に改善するための方法を提供する。
(A)15mg〜40mgのアザセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、15mg〜10mgのアザセトロン塩酸塩に相当する量のアザセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;75mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;1.5mg〜8mgのグラニセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.5mg〜2mgのグラニセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のグラニセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;6mg〜64mg、通常は、6mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.5mg〜16mg、通常は、2mg〜8mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.75〜2mgのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜0.2mgのラモセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、0.05mg〜0.2mgのラモセトロン塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のラモセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ならびに7.5mg〜20mgのトロピセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2.5mg〜5mgのトロピセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のトロピセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される5HT3拮抗薬;
(B)10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;15mg〜270mgのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;300mg〜600mgに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;1日1回ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5;ならびに1日1回ホスネツピタント−235/パロノセトロン−0,25からなる群から選択されるNK1拮抗薬;ならびに
(C)2mg〜120mgの単位剤形当たりの量(ドンペリドン塩基で)および4mg〜120mgの一日量(ドンペリドン塩基で)のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される末梢DA拮抗薬
からなる群から選択される少なくとも1種類のAEsIを含んでなり得る。
単位剤形当たり2mg〜32mgの量(オンダンセトロン塩基で)、4mg〜32mgの有効一日量(オンダンセトロン塩基で)のオンダンセトロン塩酸塩二水和物と、0.125mg〜45mg、通常はまたは15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでの単位剤形当たりの量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)、1.5mg〜45mg、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでの有効一日量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物;ならびに
2mg〜120mgまたは2mg〜40mgの単位剤形当たりの量(ドンペリドン塩基で)、4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgの有効一日量のドンペリドン塩基と、0.125mg〜45mg、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでの単位剤形当たりの量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)、1.5mg〜45mg、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまで有効一日量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物
からなる群から選択される。
第2の側面によれば、本発明は、DA作動薬成分(b)と組合せ(固定用量組合せを含む)とする、PMNDの治療に使用するためのAEsI成分(a)を提供する。前記使用は、前記治療を必要とする患者で、特にPDおよびPD関連疾患からなる群から選択されるPMNDの治療において有効であり、PD関連疾患は特に、MSA、DLB、LDB、RLS、DDS、FTLD、PSP、またはCBDである。
(A)15mg〜40mgのアザセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、5mg〜10mgのアザセトロン塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のアザセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;75mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;1.5mg〜8mgのグラニセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.5mg〜2mgのグラニセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のグラニセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;6mg〜64mg、通常は、6mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.5mg〜16mg、通常は、2mg〜8mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.75〜2mgのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜0.2mgのラモセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、0.05mg〜0.2mgのラモセトロン塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のラモセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ならびに7.5mg〜20mgのトロピセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2.5mg〜5mgのトロピセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のトロピセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される5HT3拮抗薬;ならびに
(B)10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;15mg〜270mgのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;300mg〜600mgに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;1日1回のネツピタント−300/パロノセトロン−0.5;ならびに1日1回のホスネツピタント−235/パロノセトロン−0,25からなる群から選択されるNK1拮抗薬;ならびに
(C)2mg〜120mgのドンペリドン塩基の単位剤形当たりの量および4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのドンペリドン塩基の一日量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される末梢DA拮抗薬
からなる群から選択される少なくとも1種類のAEsIを含んでなり得る。
この使用のため、前記組成物中の前記少なくとも1種類のAEsIは、4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;6mg〜64mg、通常は、6mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;75mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;0.75〜2mgのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;15mg〜270mgのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;300mg〜600mgに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5;ならびに1日1回のホスネツピタント−235/パロノセトロン−0,25からなる群から選択される。
量が含まれる。PDまたはMSA、DLB、LBD、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患などのPMNDの有効治療の際には、少なくとも疾患の進行の阻止または緩徐化のために、4.5mgを超え45mgまで、通常は、4.5mgを超え35mgまでまたは4.5mgを超え30mgまで、通常は、15mg〜25mgを含んでなる組成物が使用され得る。
第3の側面によれば、本発明は、前記治療を必要とする患者におけるPMND、特に、PDならびにMSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDなどのPD関連疾患の治療用薬剤の調製のための、有効一日量のDA作動薬成分(b)と組み合わせたAEsI成分(a)の使用を提供する。前記DA作動薬の前記有効一日量は、PDの治療において使用される最大推奨用量よりも高い、さらにははるかに高いものであり得る。
(A)15mg〜40mgのアザセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、5mg〜10mgのアザセトロン塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のアザセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;75mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;1.5mg〜8mgのグラニセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.5mg〜2mgのグラニセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のグラニセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;6mg〜64mg、通常は、6mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.5mg〜16mg、通常は、2mg〜8mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.75〜2mgのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜0.2mgのラモセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、0.05mg〜0.2mgのラモセトロン塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のラモセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ならびに7.5mg〜20mgのトロピセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2.5mg〜5mgのトロピセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のトロピセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される5HT3拮抗薬;ならびに
(B)10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;15mg〜270mgのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;300mg〜600mgに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;1日1回のネツピタント−300/パロノセトロン−0.5;ならびに1日1回投与されるホスネツピタント−235/パロノセトロン−0,25からなる群から選択されるNK1拮抗薬;ならびに
(C)4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される末梢DA拮抗薬
からなる群から選択される少なくとも1種類のAEsIを含んでなり得る。
4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;
6mg〜64mg、通常は、6mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
75mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
0.75〜2mgのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
15mg〜270mgのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
300mg〜600mgに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5;
ホスネツピタント−235/パロノセトロン−0.25;ならびに
2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量および4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する一日量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物
からなる群から選択される。
前記組成物中の前記DA作動薬は、0.125mg〜6mg、0.125mg〜1mg、0.125mg〜0.75mg、および0.125mg〜0.5mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される、0.125mg〜6mg、0.125mg〜1mg、0.125mg〜0.75mg、および0.125mg〜0.5mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
よって、第4の側面によれば、本発明は、成分(a)としての、単位剤形当たりの有効用量の前記AEsI、特に、上記に例示される(A)〜(C)AEsIのうち少なくとも1種類と、成分(b)としての、単位剤形当たりの有効用量のDA作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物含む医薬固定用量組合せを提供する。前記固定用量組合せは、PDおよびPD関連疾患などのPMNDの治療において使用するためのものである。
(a)2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;15mg〜270mgのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;300mg〜600mgのネツピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される少なくとも1種類のAEsI;ならびに
(b)1mg〜2mgのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;2.5mg〜200mgのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、2.5mg〜200mgの一日量(ブロモクリプチン塩基で)のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜1mgのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.5mg〜4mgの週用量(カベルゴリン塩基で)のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.3mg〜40mgのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.3mg〜80mgの一日量(ジヒドロエルゴクリプチン塩基で)のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜10mgのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.5mg〜10mgの一日量(リスリド塩基で)のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜2mgのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.05mg〜6mgの一日量(ペルゴリド塩基で)のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩;20mg〜200mgのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.025mg〜0.5mgのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.25mg〜75mgのロピニロール塩基に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ならびに2mg〜24mgのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量(ロチゴチン塩基で)のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬
を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物を提供する。この組成物は、PDおよびPD関連疾患、特に、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDなどのPMNDの治療を必要とする患者において、前記治療に使用するためのものである。
(a)2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるAEsI;ならびに
(b)1mg〜2mgのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;2.5mg〜200mgのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、2.5mg〜200mgの一日量(ブロモクリプチン塩基で)のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜1mgのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.5mg〜4mgの週用量(カベルゴリン塩基で)のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.3mg〜40mgのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.3mg〜80mgの一日量(ジヒドロエルゴクリプチン塩基で)のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜10mgのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.5mg〜10mgの一日量(リスリド塩基で)のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜2mgのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.05mg〜6mgの一日量(ペルゴリド塩基で)のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩;20mg〜200mgのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソール;0.025mg〜0.5mgのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.25mg〜20mgのロピニロール塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ならびに2mg〜24mgのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量(ロチゴチン塩基で)のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬
を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を含む医薬固定用組合せを提供する。
(a)2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される末梢DA拮抗薬;ならびに
(b)0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬
を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物を提供する。この組成物は、PMNDの治療に有用である、またはPMNDの治療に使用するためのものである。前記PMNDは、患者のAD、PD、またはMSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患であり得る。
(a)2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;15mg〜270mgのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;300mg〜600mgのネツピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択されるAEsIのうち少なくとも1種類;ならびに
(b)0.125mg〜45mg、好ましくは、1.5mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまで、通常は、1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬
を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。この組成物は、DDS、FTLD、PSP、およびCBDの治療を必要とする患者において前記治療に使用するためのものである。
PDおよびPD関連疾患の治療においてDA作動薬と組み合わせて意図される使用に関して、AEsIは、前記AEsIが医薬担体またはビヒクルと混合されている医薬組成物として処方される。前記治療に関して、DA作動薬もまた、前記DA作動薬が医薬担体またはビヒクルと混合されている医薬組成物して処方される。
IR処方物中に、AEsI成分(a)として、0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する量のパロノセトロン塩酸塩と300mgの量のネツピタントの組合せ;および
ER処方物中に、DA作動薬成分(b)として、0.375mg〜45mg、通常は、1.5mg〜20mgの量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物
を含んでなり得る。
本発明はまた、本明細書に記載されるような薬剤、医薬組合せ、または医薬組成物を含有し、それを必要とする患者のPMNDの治療におけるそれらの使用に関する説明書を伴ったキットまたはパッケージも提供する。
ヒトにおいてDA作動薬の有害作用を防ぐ5HT3拮抗薬およびNK1拮抗薬の能力を試験した。
選択基準
1.両性とも20〜45歳の男女被験者を含む。
2.妊娠の可能性の女性は、スクリーニング期間から試験の出口訪問(Exit Visit)の14日後まで、禁欲に同意するか、そうでなければ以下の医学的に許容可能な形態の避妊法のうちいずれか2つを使用しなければならない:殺精子ゼリー付きコンドーム、殺精子ゼリー付きのダイアフラムもしくは子宮頸キャップ、または子宮内避妊具(IUD)。男性パートナーが精管切除を行っている女性は、医学的に許容可能な避妊法を1つ追加使用することに同意しなければならない。安全措置として、被験者は最後の訪問後14日間、上記の避妊法を実施することに同意しなければならない。
3.外科的不妊(子宮摘出、両側卵巣摘出、または両側卵管結紮後の状態)または少なくとも12か月間の閉経後と定義される妊娠の可能性のない女性は、試験中の避妊を必要としない。理由は原資料に記載しなければならない。
4.妊娠の可能性のある女性パートナーがいる男性は、スクリーニング期間から試験の出口来所の14日後まで、有効性の高い、医学的に許容可能な形態の避妊法を使用することに同意しなければならない。妊娠の可能性のある女性パートナーがいる、自身が外科的に不妊である(切除後の状態)男性は、同じ期間、殺精子ゼリー付きのコンドームを使用することに同意しなければならない。安全措置として、男性被験者は最後の来所後14日間、上記の避妊法を実施することに同意しなければならない。
5.被験者は、個人および家族の精神医学的病歴を含む病歴ならびに診察、心電図(ECG)、バイタルサイン、および臨床検査の結果により判定した場合に良好な健康状態でなければならない。医学的異常を有する被験者は、治験責任医師または被指名者がその異常被験者の健康に有意な付加的リスクを導入しない、または試験目的に干渉しない認める場合にのみ包含可能である。
6.被験者は自身の健康状態の変化について明瞭かつ確実に情報が得られことができなければならない。
7.体格指数(BMI)が19.0〜32.0kg/m2(両端を含む)の被験者。
8.複数の丸剤またはカプセル剤を同時に嚥下できる被験者。
9.被験者は試験の目的および試験に必要とされる手順を理解し、試験に参加し、試験手順および制限に応じる意志があることを示すインフォームド・コンセント書式に署名していなければならない。
試験登録から被験者を除外する基準は以下の通りであった:
1.治験中に被験者の安全に干渉し得る、被験者に過度のリスクを負わせ得る、または試験目的に干渉し得る、臨床的に関連する任意の急性または慢性疾患。
2.胃腸疾患、肝疾患もしくは腎疾患または試験薬の吸収、分布、代謝または排泄に干渉することが知られているその他の状態の履歴または存在。
3.薬物濫用の履歴、既知の薬物依存、または薬物濫用もしくアルコール検査陽性。
4.薬物またはその他の著明なアレルギーの履歴。
5.プラミペキソール、またはオンダンセトロンもしくは類似のセロトニン受容体拮抗薬、またはアプレピタントもしくは類似のサブスタンスP/NK1受容体拮抗薬に対する既知の過敏性。
5.QT間隔延長の履歴および/または現在のそれ、先天性QT延長症候群、電解質異常(例えば、低カリウム血症または低マグネシウム血症)、鬱血性心不全、徐脈性不整脈またはQT間隔延長につながるその他の医薬品またはスクリーニング時、1日目もしくは投与前に、男性で≧450QTcFおよび女性で≧470QTcFの第1度AVブロック。
7.試験エントリーの1か月以内に中枢神経作用薬または制吐薬による治療。
8.煙草またはニコチン使用者(試験登録の1年以上前に煙草またはニコチンの使用を止めた被験者を除く。
9.キサンチン含有飲料の過度の日常的摂取(すなわち、>500mg/日のカフェイン)。
10.試験実施中(スクリーニング来所時から試験薬の最後の投与まで)長時間の激しい運動を控える意志のない被験者。
11.B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗体の検査結果が陽性。
12.HIV 1または2血清型の検査結果が陽性。
13.試験期間中に医学的または歯の治療を必要とする可能性がある。
14.1日目の投与前14日以内にいずれかの処方箋またはOTC薬の使用。加えて、中枢神経作用を有する薬剤が投与前(1日目)に薬物の半減期の5倍に相当する期間が禁じられるが、この期間が14日よりも長い場合。
15.治験責任医師の意見で、試験中、協力すると思えない、および/または遵守が疑われる被験者。
16.緊急の場合に接触できない被験者。
17.試験エントリーの30日以内に試験薬を服用。
18.スクリーニング時にC−SSRS(コロンビア自殺重症度評価尺度)により評価した場合に6か月に以内に自殺念慮の証拠を示す。
1回の嘔吐エピソード;または
2回の悪心エピソード;または
1時間を超えて持続する1回の重度の悪心エピソード(グレード3;日常生活の活動を妨げる悪心もしくは不十分な経口カロリーもしくは液体摂取;経管栄養、全面的非経腸栄養もしくは入院指示と定義される)、または
中等度の悪心(グレード2;日常生活の活動の妨げとならない自覚症状と定義される)と評価される毎回4時間の3回の連続エピソード、または
1回の中等度の下痢エピソード(グレード2;ベースライン(当初)より4〜6回多い便通と定義される)
と定義された。
ヒトにおけるプラミペキソールの胃腸(GI)有害作用(AEs)を防ぐドンペリドンの能力を試験した。
選択基準
2.両性とも20〜45歳の男女被験者を含む。
2.妊娠の可能性の女性は、スクリーニング期間から試験の出口訪問(Exit Visit)の14日後まで、禁欲に同意するか、そうでなければ以下の医学的に許容可能な形態の避妊法のうちいずれか2つを使用しなければならない:殺精子ゼリー付きコンドーム、殺精子ゼリー付きのダイアフラムもしくは子宮頸キャップ、または子宮内避妊具(IUD)。男性パートナーが精管切除を行っている女性は、医学的に許容可能な避妊法を1つ追加使用することに同意しなければならない。安全措置として、被験者は最後の訪問後14日間、上記の避妊法を実施することに同意しなければならない。
3.外科的不妊(子宮摘出、両側卵巣摘出、または両側卵管結紮後の状態)または少なくとも12か月間の閉経後と定義される妊娠の可能性のない女性は、試験中の避妊を必要としない。理由は原資料に記載しなければならない。
4.妊娠の可能性のある女性パートナーがいる男性は、スクリーニング期間から試験の出口来所の14日後まで、有効性の高い、医学的に許容可能な形態の避妊法を使用することに同意しなければならない。妊娠の可能性のある女性パートナーがいる、自身が外科的に不妊である(切除後の状態)男性は、同じ期間、殺精子ゼリー付きのコンドームを使用することに同意しなければならない。安全措置として、男性被験者は最後の来所後14日間、上記の避妊法を実施することに同意しなければならない。
5.被験者は、個人および家族の精神医学的病歴を含む病歴ならびに診察、心電図(ECG)、バイタルサイン、および臨床検査の結果により判定した場合に良好な健康状態でなければならない。医学的異常を有する被験者は、治験責任医師または被指名者がその異常被験者の健康に有意な付加的リスクを導入しない、または試験目的に干渉しない認める場合にのみ包含可能である。
6.被験者は自身の健康状態の変化について明瞭かつ確実に情報が得られことができなければならない。
7.体格指数(BMI)が19.0〜32.0kg/m2(両端を含む)の被験者。
8.複数の丸剤またはカプセル剤を同時に嚥下できる被験者。
9.被験者は試験の目的および試験に必要とされる手順を理解し、試験に参加し、試験手順および制限に応じる意志があることを示すインフォームド・コンセント書式に署名しなければならない。
試験登録から被験者を除外する基準は以下の通りであった:
1.治験中に被験者の安全に干渉し得る、被験者に過度のリスクを負わせ得る、または試験目的に干渉し得る、臨床的に関連する任意の急性または慢性疾患。
2.胃腸疾患、肝疾患もしくは腎疾患または試験薬の吸収、分布、代謝または排泄に干渉することが知られているその他の状態の履歴または存在。
3.薬物濫用の履歴、既知の薬物依存、または薬物濫用もしくアルコール検査陽性。
4.薬物またはその他の著明なアレルギーの履歴。
5.プラミペキソール、またはドンペリドンもしくは類似のドーパミン受容体拮抗薬に対する既知の過敏性。
5.QT間隔延長の履歴および/または現在のそれ、先天性QT延長症候群、電解質異常(例えば、低カリウム血症または低マグネシウム血症)、鬱血性心不全、徐脈性不整脈またはQT間隔延長につながるその他の医薬品またはスクリーニング時、1日目もしくは投与前に、男性で≧450QTcFおよび女性で≧470QTcFの第1度AVブロック。
7.試験エントリーの1か月以内に中枢神経作用薬または制吐薬による治療。
8.煙草またはニコチン使用者(試験登録の1年以上前に煙草またはニコチンの使用を止めた被験者を除く。
9.キサンチン含有飲料の過度の日常的摂取(すなわち、>500mg/日のカフェイン)。
10.試験実施中(スクリーニング来所時から試験薬の最後の投与まで)長時間の激しい運動を控える意志のない被験者。
11.B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗体の検査結果が陽性。
12.HIV 1または2血清型の検査結果が陽性。
13.試験期間中に医学的または歯の治療を必要とする可能性がある。
14.1日目の投与前14日以内にいずれかの処方箋またはOTC薬の使用。加えて、中枢神経作用を有する薬剤が投与前(1日目)に薬物の半減期の5倍に相当する期間が禁じられるが、この期間が14日よりも長い場合。
15.治験責任医師の意見で、試験中、協力すると思えない、および/または遵守が疑われる被験者。
16.緊急の場合に接触できない被験者。
17.試験エントリーの30日以内に試験薬を服用。
18.スクリーニング時にC−SSRS(コロンビア自殺重症度評価尺度)により評価した場合に6か月に以内に自殺念慮の証拠を示す。
1回の嘔吐エピソード;または
2回の悪心エピソード;または
1時間を超えて持続する1回の重度の悪心エピソード(グレード3;日常生活の活動を妨げる悪心もしくは不十分な経口カロリーもしくは液体摂取;経管栄養、全面的非経腸栄養もしくは入院指示ト定義される)、または
中等度の悪心(グレード2;日常生活の活動の妨げとならない自覚症状と定義される)と評価される毎回4時間の3回の連続エピソード、または
1回の中等度の下痢エピソード(グレード2;ベースラインより4〜6回多い便通と定義される)
と定義される。
Claims (22)
- 患者においてタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患(PMND)の治療に使用するための医薬組成物であって、医薬担体またはビヒクル、ならびに2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬有害作用(または事象)抑制薬(AEsI)と、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールおよびその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬との固定用量組合せを含んでなる、医薬組成物。
- 前記AEsIが2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記AEsIがドンペリドン塩基、ドンペリドンマレイン酸塩およびドンペリドンコハク酸塩(1:1)からなる群から選択される、請求項1および2のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ドーパミン作動薬が15mg〜25mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩が20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量である、請求項4に記載の組成物。
- 前記疾患がパーキンソン病である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記疾患がむずむず脚症候群、ドーパミン反応性失調症症候群、進行性核上麻痺、前頭側頭型認知症、および大脳皮質基底核変性症からなる群から選択されるパーキンソン病関連疾患である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する量で存在し;前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が0.125mg〜6mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で存在し;かつ、前記疾患がむずむず脚症候群である、請求項1に記載の組成物。
- 前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が0.125mg〜1mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で存在する、請求項8に記載の組成物。
- プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩との固定用量組合せとしてのタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患の治療用薬剤の調製のための、ドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬有害作用(または事象)抑制薬(AEsI)の使用。
- 前記固定用量組合せ中に、ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する量で存在し、かつ、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で存在する、請求項10に記載の使用。
- 前記固定用量組合せ中に、ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する量で存在し、かつ、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で存在する、請求項10に記載の使用。
- 患者においてパーキンソン病およびパーキンソン病関連疾患からなる群から選択される疾患を治療するための方法であって、前記患者に末梢DA拮抗薬、5HT3拮抗薬、およびNK−1拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1種類のドーパミン作動薬有害作用(または事象)抑制薬(AEsI)を治療上有効な一日量のドーパミン作動薬と組み合わせて投与することを含んでなる、方法。
- 前記疾患がパーキンソン病であり、前記AEsIが4mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する有効一日量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される末梢DA拮抗薬であり、かつ、前記ドーパミン作動薬が0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の有効一日量のプラミペキソールおよび薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記AEsIが4mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する有効一日量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択され:かつ、前記ドーパミン作動薬が4.5mgを超え45mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する有効一日量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記AEsIおよび前記ドーパミン作動薬が、それぞれ医薬担体またはビヒクルと混合して、単位剤形の医薬組成物として処方される、請求項14に記載の方法。
- 前記AEsIが2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物から選択され;かつ、前記ドーパミン作動薬が0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である、請求項16に記載の方法。
- 前記AEsIおよび前記ドーパミン作動薬の両方が固定用量組合せとして、有効成分としての2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドン成分(a);および第2の有効成分としての0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソール成分(b)を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物中に処方される、請求項14に記載の方法。
- 有効成分としての2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドン成分(a);および第2の有効成分としての0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソール成分(b)を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物からなる固定用量組合せ。
- パーキンソン病およびパーキンソン病関連疾患からなる群から選択される疾患の治療用の薬剤の調製のための、ドーパミン作動薬の組み合わせる、ドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン有害作用抑制薬(AEsI)の使用。
- パーキンソン病およびパーキンソン病関連疾患からなる群から選択される疾患の治療に使用するための、ドーパミン作動薬と組み合わせる、ドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン有害作用抑制薬(AEsI)。
- 請求項19に記載の固定用量組合せおよびパーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患の治療に関する説明書を含んでなるキット。
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