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JP2022502479A - パーキンソン病および関連疾患の治療のための組成物および使用 - Google Patents

パーキンソン病および関連疾患の治療のための組成物および使用 Download PDF

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JP2022502479A JP2021536745A JP2021536745A JP2022502479A JP 2022502479 A JP2022502479 A JP 2022502479A JP 2021536745 A JP2021536745 A JP 2021536745A JP 2021536745 A JP2021536745 A JP 2021536745A JP 2022502479 A JP2022502479 A JP 2022502479A
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Abstract

本発明は、パーキンソン病およびパーキンソン病関連疾患を治療するための、ドーパミン作動薬有害作用およびドーパミン作動薬の抑制薬を含んでなる医薬組合せを提供する。

Description

関連出願
本願は、2018年9月25日に出願された米国仮特許出願第62/735,997号、および2018年12月27日に出願された米国仮特許出願第62/785,602号、および2018年12月27日に出願された米国仮特許出願第62/785,605号、2018年12月27日に出願された米国仮特許出願第62/785,606号、2019年1月2日に出願された米国仮特許出願第62/787,614号、および2018年3月12日に出願された米国仮特許出願第62/817,274号、および2019年4月30日に出願された米国仮特許出願第62/840,539号の利益を主張するものであり、これらの開示はそれらの全体が引用することにより本明細書の一部とされる。
発明の分野
本発明は、ドーパミンにより媒介される中枢神経系の神経伝達を増強する薬物から利益を得るパーキンソン病および関連疾患の治療の分野に関する。
発明の目的
本発明は、中枢神経系(「CNS」)のドーパミン作動性伝達の刺激が利益をもたらすパーキンソン病および関連疾患の治療において使用するための、DA作動薬種の医薬品(「DA作動薬」)と組み合わせる、ドーパミン作動薬の有害作用(または事象)の抑制薬(「ドーパミン作動薬有害作用抑制薬」、本明細書では以下、単に「AEsI」と呼称する)に関する。
定義
「CNS」:中枢神経系。
「AD」:アルツハイマー病。
「PD」:パーキンソン病。
「RLS」:むずむず脚症候群。
「PMND」:タンパク質ミスフォールディング神経変性疾患(または障害)。
「LD」:レボドパ。
「PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患」とは、多系統萎縮症(「MSA」)、レビー小体を伴う認知症(「DLB」)、レビー小体型認知症(「LBD」)、ドーパミン反応性失調症候群(「DDS」)、進行性核上麻痺(「PSP」)、前頭側頭型認知症(「FTLD」)および大脳皮質基底核変性症(「CBD」)などの非定型またはパーキンソンプラス症候群に罹患している一部の患者におけるRLSおよび運動症状を含むパーキンソン病およびPD関連疾患に関する。
「IR」:組成物からの有効成分の即放。
「ER」:組成物からの有効成分の徐放。
「GI」:胃腸
「TDDS」:経皮的薬物送達システム。
「DA作動薬」:ドーパミン受容体作動薬。
「ドーパミン作動性」:神経伝達物質としてDAが関わる;この効果を有する薬物は、PDおよびPD関連疾患を治療するために使用される。
「DA作動薬の有効一日量」は、PDまたは高プロラクチン血症の治療に関して有効性が示されたまたは承認されたDA作動薬の一日量。
「DA作動薬の単位剤形当たりの有効用量」は、1日1回以上投与される際のPDまたは高プロラクチン血症の治療に関して有効性が示されたまたは承認された、単位剤形当たりのDA作動薬の用量。
「末梢DA拮抗薬」;本開示の文脈で、ドーパミン末梢受容体を遮断する、従って、便秘防止薬として、ならびに悪心および嘔吐の治療において使用される制吐薬として作用する物質。
「AE」:有害作用(または事象):本開示の文脈で、ドーパミン作動薬に特有の有害作用(または事象)、特に、悪心、嘔吐、発汗、便秘、ふらつきおよび頭痛。
「AEsI」(有害作用−または事象−抑制薬):「DA作動薬−AEsI」とも呼ばれるDA作動薬の有害作用の抑制薬;本開示の文脈で、上記のプラミペキソールAE、特に、末梢DA拮抗薬、5HT3拮抗薬またはNK1拮抗薬を阻害する物質。
「AEsIの有効一日量」:便秘、悪心および嘔吐、特に、化学療法の現行プロトコールに従って前記療法を受けている小児もしくは成人患者または乗物酔いもしくはめまいに苦しむ患者におけるものを予防または治療することに関して有効性が示されたまたは承認されたものと少なくとも同じ高さのAEsIの一日量。本発明の文脈で、前記有効一日量は1μg〜600mgである。
「AEsIの単位剤形当たりの有効用量」:いかなる性質の便秘、悪心もしくは嘔吐も、特に、手術後の悪心および嘔吐の場合、化学療法の現行プロトコールに従って前記療法を受けている小児もしくは成人患者における、または乗物酔いもしくはめまいに苦しむ患者の予防または治療に関して有効性が示されたまたは承認されたものと少なくとも同じ高さの単位剤形当たりのAEsIの用量。本発明の文脈で、前記単位剤形当たりの有効用量は、1μg〜600mgである。
「プラミペキソール」:(S)−6−プロピルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンの国際一般名。特に断りのない限り、「プラミペキソール」は、の遊離塩基および薬学上許容可能な塩を含み;関連用量(1日当たりまたは単位剤形当たり)は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物当量で投与される。
「その塩または溶媒和物」、「その塩または溶媒和物」、ならびに「その塩および溶媒和物」:これらの表現は、引用されるDA拮抗薬、AEsIまたはDA作動薬に関して、特に、ドンペリドンおよびプラミペキソール、前記の引用されるDA拮抗薬、AEsIまたはDA作動薬、特に、ドンペリドンおよびプラミペキソールのいずれかの塩が溶媒、通常には水で溶媒和されていてもよいことを示す。
用語「を含んでなる("comprise," "comprises," "comprising")」および「含む("include," "includes," and "including")」は互換的であり、限定を意図しない。さらに、種々の実施形態の記載が「を含んでなる」という用語を使用する場合、当業者は、本開示がまた、別途、「から本質的なる」または「からなる」という言葉を用いて記載されるこのような実施形態も企図すると理解するであろうことが理解されるべきである。
発明の背景
ドーパミン受容体作動薬は、ドーパミン受容体を刺激する医薬化合物である。結果として、これらの作動薬は、三量体G−タンパク質およびβ−アレスチンを介してニューロン内シグナル伝達経路を活性化し、やがて遺伝子転写および神経インパルス活性に特徴的な変化をもたらす。このクラスの薬物は、パーキンソン病(PD)および関連疾患の待期療法に広く使用されている。
神経変性疾患は、中枢神経系における神経細胞の進行性の損傷および死滅を引き起こす。それらはパーキンソン病および関連疾患を含む。総て不治であり、神経学的および精神医学的機能の不可避の損失をもたらす。これらの障害の臨床的特徴は異なるが、それらは総て1つの類似の特徴を有し、病因は、正常な脳タンパク質のプリオン様ミスプロセシングにより複製、増殖および神経毒性を示し得る凝集形態(ミスフォールドタンパク質)となることを含む。PDにおいて、例えば、ミスフォールディングタンパク質はα−シヌクレインである。
研究が進むにつれ、これらのタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患を細胞レベルおよび細胞下レベルで互いに関連付ける多くの類似性が現れる。これらの類似性の発見は、多くの疾患を同時に改善できる助けとなり得る治療の進歩の希望を与える。非定型タンパク質集合体ならびに誘導される細胞死を含め、種々の神経変性疾患の間には多くの類似点が存在する。神経変性は、分子から全身までの範囲のニューロン回路の多くの異なるレベルで見出すことができる。
アミロイド−β、タウおよびα−シヌクレインなどのオリゴマー/凝集種のタンパク質の合成およびミスフォールディングは、現在、ADならびにパーキンソン病および関連疾患を含め、総てではないがほとんどの神経変性疾患の基礎にある有力な病理学であるものと思われている。凝集の最終段階の不溶性産物は、ヒトおよび動物疾患モデルにおいて十分に特徴付けがなされており、in vitroおよびin vivo研究からのますます増えている証拠が、凝集の可溶性中間体、すなわち、オリゴマー、特に、4〜20マーのものが、毒性に介在し、疾患の根付きおよび拡散の基礎にある重要な種であることを示している(Choi and Gandhi 2018)。
A−βは、β−およびγ−セクレターゼによるアミロイドタンパク前駆体(「APP」)の一連のタンパク質分解切断によって生成されるアミノ酸38〜43個のペプチドである(Chow et al. 2010)。APPから生成されるA−βの過剰生産は、ADの発症に役割を果たすと思われる。他方、可溶性A−βオリゴマーは、斑が存在しない認知障害を生じることが示されている(Gandy et al. 2010)。大きな凝集塊は認知障害に不可欠なものではなく(Petersen et al. 2013)、神経変性の原因でもなく、小さな可溶性オリゴマーがA−βの毒性種であると思われる。これらの毒性可溶性オリゴマーは、約3〜10nmの範囲の球形である。これらの球形構造は一体となって、前原線維と呼ばれる一連のビーズの連なりを形成するようになり、報告によると、これも毒性作用を有する(Glabe 2006)。
SNCA(シヌクレイン−α)遺伝子によりコードされる140個のアミノ酸から構成されるタンパク質であるα−シヌクレインはヒトの脳で多量に発現され、程度は低いが、種々の他の器官でも発現される。脳では、α−シヌクレイン(以下、単に「シヌクレイン」とも呼称)は、多くはニューロン終末、特に、皮質、海馬、黒質および小脳に視られ、そこでα−シヌクレインは神経伝達物質の放出の調節に寄与し、末梢血流に入る(Marques and Outeiro, 2012)、一部は、CNSに起源するエクソソーム小胞内に封入される(Shi et al. 2014)。
タウおよびアミロイド−β(A−β)種などの多くのアミロイド形成タンパク質は、それらの正常なモノマー形態から異常な変換を受けて凝集の可溶性中間体、すなわち、神経毒性となり得るオリゴマー種となることもある。A−βの場合、毒性オリゴマーは現在、8〜24マーの範囲であると思われているが、α−シヌクレインオリゴマーは6〜18マーであり、タウオリゴマーは3〜15マーであり(Sengupta et al 2016)、タウ(Sengupta et al. 2016に引用されているGersonおよびKayed,2013)、α−シヌクレイン(Sengupta et al. 2016)、およびTAR DNA結合タンパク質43(TDP−43)(Choksi et al. 2014、Fang et al. 2014、双方ともSengupta et al. 2016に引用)などのアミロイドタンパク質に関する普遍的な毒性機序を示唆している。
正常な状態では、これらのタンパク質は、凝集に抵抗する安定に折り畳まれたオリゴマーを形成すると思われる。しかし、ある特定の病的状態では、未知の理由で、これらのタンパク質はミスフォールディングを受け、オリゴマー化し、凝集する(最終的には原線維が形成)。この異常な経路のどこかで、毒性のミスフォールドプロテイン種が形成され、それが末梢(全身)循環にも入り得ると考えられる。
異常なタンパク質オリゴマー化および凝集は、現在、PMND、特に、PD、LBD、DLB、グルコセレブロシダーゼ(GBA)突然変異に関連するパーキンソン病様疾患、MSA、AD、HD、多発性タウオパチー、他のいくつかの障害の原因であると思われており、これらの障害は「シヌクレイノパチー」と総称されている。α−シヌクレインは、脳に特に多く、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病のいくつかの症例、および他の神経変性疾患の病因に中枢的役割を果たすと仮定されているユビキタスタンパク質である(Sweeney et al 2017)。
シヌクレイノパチーは一般に、一つには、異常なシヌクレイン凝集塊(その一部が毒性であり、前述の障害の病因に寄与する)の細胞内蓄積を特徴とする一群のタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患と定義される。
患者の末梢血における脳由来エクソソームにおけるモノマーシヌクレイン種とオリゴマーシヌクレイン種、またはより具体的には、特定のオリゴマー種の異常な比が、シヌクレイノパチーおよび従って、例えば、前述のヒトCNSの神経変性疾患の1つの診断上の特徴であると仮定される。PDは、一般に3つの主要な臨床徴候:安静時振戦、動作緩慢、および筋固縮を呈するヒトCNSの一般的な神経変性疾患である(Poewe et al. 2017)。さらに、姿勢反射障害および様々な神経行動学的症状が存在し得る。米国だけで、現在、100万人を優に超える人がこの不可避の進行性障害に罹患していると推計される。米国人口の高齢化とともに、有病率および社会的コストは指数関数的に上昇すると思われる。パーキンソン病様徴候は、主として、大脳基底核のドーパミン含有ニューロンの喪失を表している。症状を緩和するために現在使用されている薬物は、一般に、脳のドーパミン作動性機能を回復させることによって働く(Connolly and Lang. 2014)。基礎的なパーキンソン病様疾患のプロセスに影響を及ぼすものは何も知られていない。実際に、過去半世紀を超える膨大な努力にもかかわらず、これらの致死性疾患の原因および治癒はまだ捉えどころがない。
グルコセレブロシダーゼ遺伝子(GBA)の突然変異は、常染色体劣性疾患ゴーシェ病をもたらし得る。異なる系統の証拠が、変異型GBAがパーキンソン病のいくつかの症例のリスク因子であり得ることを示唆している。実際に、現在、GBA突然変異が、特発性PDの発症の単一の最大のリスク因子であると思われている。臨床的に、画像法において、また、薬理学的に、GBA PDは、特発性PDとほぼ同一である(O’Regan et al. 2017)。GBA突然変異保持者においてこのPDリスクの上昇を招く分子機構は完全に解明されていないが、シヌクレインの蓄積に関連していることが示されている(Soria et al. 2017)。
レボドパ治療で改善するドーパミン作動性機能の減退を含み得る他の障害は、RLS、ドーパミン反応性失調症ならびにおそらくはレビー小体を伴う認知症(DLB)、レビー小体型認知症(LBD)、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症(CBD)および多系統萎縮症などの疾患が含まれる。
多系統萎縮症(「MSA」)は、自律神経系および他の運動系機能不全の徴候とともにパーキンソン症候群を呈する、病因がまだ決定されていない神経変性疾患である。DAの軽度〜中等度線条体喪失は、この疾患のいくつかの形態の特徴である。線条体ドーパミンD2受容体結合の低下もまた報告されており、これはおそらく主要なパーキンソン病の特徴を有していてもレボドパへの限定された応答に寄与している。起立性低血圧症を伴うMSAは、かつてシャイ・ドレーガー症候群と呼ばれていた神経障害の現在の呼び名である。起立性低血圧症(立ち上がった際の血圧の過度の低下)を特徴とする中枢および自律神経系の進行性疾患は、めまいおよび失神を生じる。多系統萎縮症は、起立性低血圧症を伴わずに起こることもあるが、代わりに、尿路の関与がある(切迫/失禁)。神経科医はこの疾患を3つのタイプに分類する:動作緩慢、筋固縮、および振戦などのパーキンソン病の症状を含むパーキンソン病様型;協調および発語に問題を生じ小脳型;およびパーキンソン症候群および小脳機能不全の両方の症状を含む混合型。尿失禁、便秘、および性交不能を伴う問題がこの疾患の結果の初期に起こることがある。他の症状としては、全身の脱力感、複視またはその他の視覚障害、呼吸および嚥下困難、睡眠障害、ならびに発汗減少が含まれる。この疾患は他の疾患に似ているので、正確な診断には何年もかかることがある。
アルツハイマー病(AD)は、β−アミロイドペプチド、リン酸化されたタウタンパク質(3リピートおよび4リピートタウ)の沈着を特徴とし、しばしば、α−シヌクレイン(著者により略されているaSyn)が沈着する(Jellinger 2008)。散発性パーキンソン病(PD)およびレビー小体を伴う認知症(DLB)などのレビー小体病は、ニューロン、神経突起、神経膠、およびシナプス前終末にa−シヌクレイン陽性沈着を示すが、前頭側頭型認知症は、タウ陽性およびタウ陰性ユビキチン、およびTDP−43陽性ニューロンおよび神経膠の関与を示す(Jellinger 2008b)。同じ脳内に種々の分布パターンで存在し得る主要なタンパク質間の分子相互作用が、多様な表現型および混合型の病状、例えば、脳幹および扁桃体にa−シヌクレイン病状を有するAD、AD病変を有するPDおよびDLB、ならびに種々の沈着の混合物を有する前頭側頭型認知症を生じるが、他のものは他の病変を含まない1つの主要な病状を特徴とする(例えば、神経原線維変化優位型の認知症、純粋PD、脳幹優位型LBD)を引き起こす(Jellinger 2008b)。アルツハイマー病では、アミロイド−βおよびタウタンパク質は、脳組織内でオリゴマー化して蓄積し、そこでそれらはニューロンの損傷および喪失を引き起こすと思われ;実際に、このような凝集の可溶性中間体、またはオリゴマーが、毒性に介在し、疾患の根付きおよび拡散の基礎にある重要な種であると主張している人もいる(Cline et al. 2018, Choi and Gandhi 2018)。
LBDは、本明細書では、パーキンソン病認知症およびレビー小体を伴う認知症(DLB)の両方を含み得る総称として使用する。臨床上、これらの疾患は、認知欠陥および他の神経行動学的欠陥とともにパーキンソン症候群として発現する。ドーパミン治療、特に、比較的に高用量での治療は、一部の患者で、一般にPDの場合よりも程度は低いが運動特徴を改善する。パーキンソン様徴候を示すDLB患者は、PD患者と同様の重度のDA欠損を示す。両群とも線条体シナプス前ドーパミン輸送体の欠損を示すが、シナプス後線条体DA受容体は、PDよりもDLBで減少が大きく、おそらくはLD治療に対する応答の低さに寄与している。研究者らは、α−シヌクレインがなぜレビー小体に蓄積するか、またはシヌクレイン種がどのようにLBDの症状を引き起こすかを正確に知らない。レビー小体の形成は、PDのマーカーであると考えられてきたが、レビー小体はアルツハイマー病(AD)の散発性および家族性両方の症例のおよそ60%にも見られている(Al−Mansoori et al. 2013)。よって、α−シヌクレインの凝集は、神経変性疾患の発症に決定的に重要な段階として強く関連付けられた(Al−Mansoori et al. 2013)。
散発性PDまたは脳幹優位型LBD、およびレビー小体型認知症(DLB)は、最も多い2つのα−シヌクレイノパチーであり、中枢神経系、末梢神経系、および自律神経系にα−シヌクレイン沈着が広範に見られる進行性の多系統神経変性疾患である(Jellinger 2008)。報告によると、PD(認知症を伴うまたは伴わない)とBraak LBステージ5および6に相当する(Braak et al. 2003)DLBの間にかなりの臨床的および病理学的なオーバーラップが見られ、両方とも多様なアルツハイマー型病状に関連付けられる場合が多い(Jellinger 2008)。
むずむず脚症候群(RLS)は、脚を動かさずにはいられない感覚を生じるPD関連疾患である(Peeraully et al. 2012)。特徴としては、脚の不快感が脚を動かすことで改善し得る。これらの感覚は一般に、安静時に起こり、従って、睡眠を妨げることがある。理解できるように、RLS患者は、日中の眠気、過敏、および抑鬱傾向を受けることがある。RLSは米国人口の2.5〜15%程度に影響を及ぼしている。この疾患は年齢とともに増え、男性よりも女性で罹患が多い。病因はまだ知られていない。RLSのリスク因子には、PD、糖尿病、関節リウマチ、鉄欠乏症、腎不全、および妊娠が含まれる。いくつかの薬物種、とりわけ、抗鬱薬、抗精神病薬およびカルシウムチャネル遮断薬もこの疾患の誘発に関連付けられている。RLSは、基礎にある原因因子に取り組めば解決する可能性がある。そうでない場合、治療としては、特定の生活様式の変化およびレボドパまたはドーパミン作動薬、例えば、DA作動薬などの投薬が含まれる。RLSの病態生理学は、部分的に理解されているに過ぎない。しかしながら、多系統の研究が、脳ドーパミン作動系の機能不全、特に、おそらく鉄欠乏症に関連するA11細胞群から脊髄への投射を含意している(Shiyi et al. 2017)。RLS患者の死後検査で、レビー小体は同定されず、α−シヌクレイン免疫組織化学は一様に陰性であり、従って、τ−またはα−シヌクレインの脳病状は原発RLSの成分ではないことが示唆される(Pittok et al. 2004)。
ドーパミン反応性失調症候群(DDS)(瀬川症候群−Segawa et al 1976)は、一般に、小児初期に現れる遺伝性の運動障害である。症状としては、パーキンソン様の特徴を伴うジストニア姿勢および運動(特に下肢を含む)が含まれる。これらの障害は、朝には軽い場合が多いが、日中(日間変動)または労作時に徐々に悪化する。この疾患はレボドパ治療によく応答する。
最も多い非定型パーキンソン症候群である進行性核上麻痺(「PSP」)は、無動、筋固縮および姿勢反射障害ならびに種々の非パーキンソン症状を特徴とする。標準ドーパミン治療は、この疾患を有する一部の患者に利益をもたらすが、通常はその利益はあまり大きくないか、またはあまり長期でない。PSPの病態生理学はまだ完全には理解されていないが、ドーパミンニューロンの喪失は、PDの場合と同様に、黒質線条体経路を形成するA9群ではなく、主として黒質外A10中脳細胞群に見られることが報告されている(Murphy et al. 2008)。
大脳皮質基底核変性症(「CBD」)は、病理学的にはタウパチーと分類され、種々の表現型を呈し、そのいくつかにパーキンソン様特徴、特に、筋固縮および無動が含まれる(Reich and Grill 2009)。黒質におけるニューロン欠損の証拠および線条体におけるシナプス前ドーパミン輸送体結合の低下にもかかわらず、数回だけは、これらの徴候は標準的な用量のドーパミン療法から利益を受け、通常、中程度で短期間に過ぎない。
現在、多くの人が、タンパク質のオリゴマー化および凝集をもたらすタンパク質ミスフォールディングプロセスは、PDおよびPD関連疾患で生じている細胞損傷および破壊の中心である可能性があると考えている。
α−シヌクレインおよびタウ凝集塊は、パーキンソン病、アルツハイマー病、および進行性核上麻痺(PSP)を含むいくつかの神経変性疾患において共に存在している可能性があり、実際に、α−シヌクレインはタウの有害な作用を増強し、従って、疾患の進行に寄与するという証拠がある(Castillo−Carranza et al. 2018; Erro Aguirre et al. 2015)。体液中、特に、CSF中のタウオリゴマーは、抗タウオリゴマー抗体を用いて、ELISAおよびウエスタンブロット解析によって測定することができる(Sengupta et al. 2017)。
これらの疾患におけるα−シヌクレイン凝集の機序は、まだ十分に理解されてない。現在の証拠は、可溶性αらせん構造の、βプレートコンフォメーションへの変換とその後のオリゴマー形成が凝集、フィブリル化および最終的にはシヌクレインの蓄積をもたらすことを示唆している。ある種のオリゴマー形態のシヌクレインは高い神経毒性を示し、PDおよびPD関連疾患を特徴とする神経変性プロセスに寄与する可能性がある。これらの特徴は、これもまた高い神経毒性となり得るプリオンタンパク質の異常なプロセシングに類似している。さらに、α−シヌクレインのセリン−129残基におけるリン酸化は、寄与因子として関連付けられている(Chen et al. 2016)。Prusiner et al. 2015によれば、プリオン形態のα−シヌクレインは特に多系統萎縮症に関して原因物質である可能性がある。プリオンは、これもまたミスフォールディングを受け、オリゴマー化し、凝集し、他の細胞へ伝播し得る小タンパク質である。脳におけるこの結果は顕著であり、神経毒性プロセスが拡散する。
よって、特定の脳タンパク質の最初のミスフォールディング、オリゴマー化および凝集の阻害は、PDおよび関連疾患の進行の緩徐化またはさらには阻止に有益であり得る。
現在の証拠はさらに、この異常なミスフォールディング、オリゴマー化、およびフィブリル化プロセスにβ−アミロイドおよびタウタンパク質などの他の脳タンパク質も関与すること、ならびにこのようにして形成されたこれらの異常種の特定のものがPSP(Murphy et al. 2008)、およびFTLB(Nilson et al,2017)を含む種々のタウオパチーなどの疾患の病因に役割を果たす可能性があることを示唆している。
よって、これらの異常種の形成および/または神経毒性作用の遮断する薬物は、アルツハイマー病およびPDなどのこれらの疾患に罹患している患者に治療的利益を与える可能性がある(Choi and Ghandi 2018;Nilson et al. 2017; Sengupta et al,2017)。
前述のように、α−シヌクレイン、ならびに前述のオリゴマー化種の他のものは容易に細胞外間隙に入り、脳脊髄液、血液、尿、および唾液中に同定されている(Marques and Outeiro 2012)。α−シヌクレイン排泄の機序は完全に理解されていないが、研究によれば、α−シヌクレインの少なくとも一部が、エンドサイトーシス起源の40nm〜100nmの小胞であるエクソソーム内に排泄されることが示されている(Shi et al. 2014に総説)。よって、CNSに起源する末梢血中のエクソソーム内のモノマー種とオリゴマー種の比は、疾患の過渡強度および/または蓄積重症度を反映する可能性があり(Shi et al. 2014)、従って、末梢血エクソソームα−シヌクレインおよび関連の種が神経変性疾患の病態および治療奏効を監視する助けとなり得ることを示唆する。同様に、脳由来エクソソーム中のα−シヌクレインレベルは、LBD患者由来の横断面サンプルにおける損傷の重症度に相関していると報告されている(Stuendl et al. 2016)。
上記に基づけば、脳由来末梢血エクソソーム中のモノマーα−シヌクレイン種とオリゴマーα−シヌクレイン種の比を正常化する薬物は、シヌクレイノパチーに関連する神経変性プロセスを緩徐化またはさらには阻止するはずである。
シヌクレイン経路などの脳タンパク質の凝集を標的とするPDおよびPD関連疾患の治療のための種々の組成物が提案されている。その発見プロセスは、主として、プリオン誘導およびシヌクレイン誘導神経変性の細胞モデルおよび動物モデルを含む(Prusiner et al. 2015; Visanji et al. 2016)。残念ながら、これらのモデルにバリデートされたものはなく、現在のところ、総てがヒトにおける効果の不確実な予測因子と見なされている。しかしながら、これらのモデルはより良い発見技術がないままに広く使用され続けている。
これらのPD関連疾患を治療するために使用されるDA作動薬は、CNSを通っている経路で発現されるDA受容体サブタイプの特定のセットに結合してそれを刺激することによって働く。ニューロンDA受容体は、内因性の化学シグナル(例えば、DAのような神経伝達物質)または外因性の化学物質(例えば、DA作動薬のような薬物)に、それらの電気的活性の変化により応答する種の細胞表面タンパク質に属す。PD様疾患を治療するために現在使用されているこのタイプの薬物は、ニューロンドーパミン作動性受容体、特に、D1、D2、およびD3サブタイプのものに作用する。DA作動薬は、部分的および完全作動薬ならびに間接的作動薬を含む種々の群に分類することができる。神経精神障害の治療のための、今日最も一般的な使用では、DA受容体において本質的に完全な有効性を有すると考えられる作動薬がある。この治療のための典型的なDA作動薬は、DA作動薬である。完全DA作動薬は、現在、主としてPDおよびRLSの治療に使用されている。これに対して、キンピロールなどの部分的DA作動薬は、PDの治療に使用されるのはまれであり、アンフェタミンおよび/またはデキストロアンフェタミン、ブプロピオン、およびメチルフェニデートまたはデクスメチルフェニデートなどの間接的DA作動薬は主として、ADHD、ニコチン中毒、鬱病および睡眠発作などの異なる病態において治療的に使用されている。
他方、アポモルフィン(Apokin(登録商標))、ブロモクリプチン(Parlodel(登録商標))、カベルゴリン(Dostinex(登録商標))、シラドーパ、ジヒドレキシジン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール(Mirapex(登録商標))、およびロチゴチン(Neupro(登録商標))などの完全DA作動薬は、PDおよびPD関連疾患の症状を軽減するために40年以上首尾良く使用されてきた。初期の疾患を有する患者では、このタイプ薬物は、PD治療のゴールドスタンダードであるLDと有効性において競い合う場合が多い。さらに、かなりの証拠が、運動合併症(MC)の発症はより長時間作用するDA作動薬が使用される場合に遅れるので、初期の患者におけるそれらの使用はLDよりも安全であり得ることを示唆している。MCにすでに苦しんでいる後期PDを有する患者では、より長時間作用するDA作動薬の投与は、LDまたは短時間作動薬での治療に比べて、MCの重症度の軽減を伴う傾向にある。
残念ながら、DA作動薬は通常、比較的進行したPD患者では、LDとともに投与しなければならない。これはLDにより付与される満足のいく程度の抗パーキンソン病有効性を達成する必要を表す。MC重症度の増悪が生じる。
必要とされるのは、LDの有効性とほとんどのDA作動薬の長時間作用を備えた薬物である。明らかに、多くのDA作動薬の潜在的に長い作用時間(それにより以降のMCの発症を遅延させるか、または既存のMCの重症度を軽減する)とレボドパの抗パーキンソン病有効性を合わせた経口製剤は、PD様疾患に罹患している患者に極めて有利である。
LDまたはDA作動薬によるPDの長期治療の最も重大な合併症である運動合併症は、ドーパミン作動薬に応答した変動およびジスキネジアとして発現する。変動という用語は、変動という用語は、主として、各LD用量に対する運動応答の進行性の短縮化を指す。ジスキネジアは、身体のいずれの部分にも影響を及ぼし得る異常な不随意運動を指す。これらの合併症は、治療開始5年以内にPD患者の半数近くで、10年以内に80〜90%で見られる。特徴としては、運動合併症は、基礎にある疾患自体の症状とほぼ同様の障害となる。運動変動、特に、ウェアリングオフ型のものの病因は、自然の疾患進行の結果としてのDA阻止能の進行性の喪失に関連付けられており;ジスキネジアは主として、それらの慢性の間欠的な高強度(非生理学的)刺激の結果としての下流の線条体ニューロンの変化を反映すると思われる。MCの治療選択肢は依然として限られたものであり、一般にわずかな効果しかない。
LDに比べてDA作動薬の限定された抗パーキンソン病有効性を説明するために種々の因子が提示されている。これらには、異常な合体、従って、下流シグナル伝達経路の異常な活性化をもたらす、天然リガンドと比較して誤ったDA受容体セットまたはコンフォメーションの違いでの作用が含まれる。しかしながら、数十年にわたる多大な努力にもかかわらず、PD徴候の軽減にLDと同様の有効性が見られたDA作動薬または他の任意のタイプの薬物はなかった。決して十分に評価されたものではないが、1つの可能性として、作動薬の有効性は十分に高い用量レベルで投与することができないことにより限定される。DA作動薬は特徴としては、抗パーキンソン病有効性に関して明確な用量反応関係を明示し、高用量ほど高い有効性を与える。しかし、残念ながら、DA作動薬の治療係数は狭く、すなわち、高用量は必然的に高い毒性をもたらす。これらの薬物の用量制限有害作用は、一般に、消化系に関与し、特に、悪心および嘔吐として発現する。これらの副作用を安全に阻止する手段は、PD様疾患に罹患している患者においてより高い、従ってより有効なDA作動薬用量の投与を可能とし得る。
高催吐性DA作動薬の一例は、心因性男性患者の勃起不全を改善するために提案されているアポモルフィンである(US2003/0073715、その内容は引用することによりその全体が本明細書の一部とされる)。この文献は、制吐薬としてのトリメトベンザミドの使用を推奨するApokin(登録商標)添付文書においても報告されているように、アポモルフィンの使用に伴う悪心副作用が制吐薬の前投与または同時投与によって実質的に軽減され得ることを開示している。
US2003/0073715では、アポモルフィンはまた、舌下投与用の重層錠剤または噴霧鼻腔投与用の溶液中で単独でまたはプロクロルペラジンなどの制吐薬とともに提案されている。この組合せは散発的使用には許容されるが、慢性治療においてDA作動薬の高用量計画を必要とするPDおよびPD関連疾患の治療には許容されない。実際に、この文献は、例えば、ニコチンの、特に、DA拮抗薬であるプロクロルペラジンおよびドンペリドンの制吐薬としての使用を示唆することにより、従って、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、またはCBDなどのPDおよびPD関連疾患の治療において禁忌となる可能性を示唆することによって、制吐薬の作用機序の中での差別化を行っていない。
これらの刊行後10〜15年以上経っても、末梢DA拮抗薬、5HT3拮抗薬またはNK1拮抗薬などのAEsIを、アポモルフィンまたはプラミペキソールなどのDA作動薬と、PMND、特に、PDおよびPD関連疾患を安全に治療するために最大推奨用量よりも高用量である場合にも組み合わせることが有用であるとは誰も考えなかった。
よって、これらの疾患の完全に有効な治療と同様の安全を見出すという課題がなお未解決である。
発明の概要
投与されるDA作動薬の量と臨床的に研究される用量の範囲で達成される運動改善の程度との間の用量反応関係を示すPD患者における上記に引用した、従前に公開されている研究の結果を考えれば、DA作動薬の用量制限副作用が低減または排除されれば、より高用量の投与が切望していたパーキンソン様症状に対する治療効果の大きさの増大を提供し、LDに比べて作動薬のドーパミン作動作用の特徴的に長い期間の結果として重度の運動合併症を生じるリスクが小さく、PD治療における標準治療が長く、同時に、安全性または忍容性の他の側面に有意に有害な影響がないことが仮定された。
本発明による治療アプローチは、従来技術とは対照的にそれらの副作用を同時に全体的に妨げることにより、それがDA作動薬の治療効果の増強(すなわち、抗パーキンソン病有効性の増強)のために末梢DA拮抗薬、5HT3拮抗薬またはNK1拮抗薬などのAEsIの使用を提供するという点で、DA作動薬(特に、アポモルフィンのような短時間作用薬)が「オフピリオド」型の運動合併症(MC)を改善するために制吐剤と組み合わせて散発的投与され得るが、パーキンソン様症状に利益を与えることは意図されないことを教示し、しかも、以降のMCのリスクを高める働きをする従来技術により教示されるアプローチを逆転させる。
さらに、文献は、アポモルフィンにより引き起こされる悪心−嘔吐を緩和するため5HT3拮抗薬を使用しないことを推奨している(Chen JJ 2011)。
これに対し、アポモルフィンによる散発的治療は、末梢DA拮抗薬、5HT3拮抗薬またはNK1拮抗薬などのAEsIと組み合わせて安全に行えること、およびDA作動薬と組み合わせた前記AEsIの慢性投与が、特に、それがかなりの長時間作用性であれば、より高い作動薬用量および結果としてのより大きな抗パーキンソン病有効性を可能とすることも見出された。
また、意外にも、末梢DA拮抗薬、特に、胃腸障害に対するその有益な作用が知られるドンペリドン、5HT3拮抗薬およびNK1拮抗薬(両方とも手術後悪心および嘔吐の予防または治療ならびに化学療法誘発性の悪心および嘔吐の予防または治療に使用される制吐薬)も、発汗、ふらつきおよび頭痛などのDA作動薬の最も高頻度の非嘔吐性AEの総てを軽減する働きをすることが見出された。結果として、末梢DA拮抗薬、5HT3拮抗薬およびNK1拮抗薬は、前記DA作動薬の忍容性をさらに高め、従って、DA作動薬のAEの完全阻害剤と思われる。よって、前記AEsIは、PMNDの安全な治療を可能とする。例えば、ドンペリドンは、PMNDの治療のためのその最大推奨用量(1日当たりおよび単位剤形当たり)よりも高い用量、さらにははるかに高い用量で、プラミペキソールとの固定用量組合せを含む組合せとして使用され得る。
特に、実際に、PDおよびPD関連疾患の症状に苦しむ患者において前記症状の改善においてDA作動薬の予防または治療の効果を、前記患者に前記DA作動薬を、付加的副作用を導入する可能性のない用量で、AEsI、特に、抗パーキンソン病応答を媒介しない総ての関連受容体において拮抗薬として働く末梢DA拮抗薬、5HT3拮抗薬、およびNK1拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1種類と組み合わせて投与することによって最大化することが可能である。
さらに、AEsI/DA作動薬組合せ治療により、ドーパミン作動性抗パーキンソン病有効性の最大化は、現行の最大忍容用量より高い、通常は3倍の、さらにははるかに高いDA作動薬用量およびいかなる性質の、特に、癌化学療法を受けている小児または成人患者の悪心および嘔吐も予防または治療するために現行使用されているものと同等のAEsI用量で、臨床上重要な関連有害作用の誘発なく達成される。
AEsIをプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用することにより、治療上有効なプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物一日量を最小の有害作用で維持することによってRLSなどのPD関連疾患に罹患している患者を治療できることが見出された。より詳しくは、上記に示したように、それをプラミペキソール二塩酸塩一水和物の場合、末梢DA拮抗薬、5HT3拮抗薬またはNK1拮抗薬と組み合わせると、DDS、FTLD、PSP、およびCGDなどのPD関連疾患に罹患している多くの患者で、PDの運動症状の治療のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大推奨用量(4.5mg/日)を著しく超える治療有効用量の投与、従って、疾患進行を予想外に緩徐化することを含め、前記患者の治療におけるその有効性高めることが可能となる。
例えば、AEsI、特に、ドンペリドンなどの末梢DA拮抗薬、オンダンセトロンもしくはドラセトロンなどの5HT3拮抗薬、またはアプレピタントもしくはロラピタントなどのNK1拮抗薬は、DA作動薬の投与に関連する有害作用を効果的に打ち消す働きをする。
要するに、DA作動薬は、AEsI、特に、末梢DA拮抗薬、5HT3拮抗薬および/またはNK1拮抗薬型と組み合わせると、
PDの治療において示されるそれらの最大推奨用量と少なくとも同じ、しかしまた高い、場合によってはさらにはるかに高い用量で使用される、従って、強いドーパミン作用を提供する;
一般にレボドパ/カルビドパよりも長い作用期間を有する;および従って、
レボドパ/カルビドパとの比較だけでなくそれらの固有の有害作用よりも有害作用を劇的に軽減する
という主要な利点を伴ってレボドパ/カルビドパ作用を模倣することにより働くことが見出された。
結論として、前記AEsIは、DA作動薬と組み合わせて、PDおよびPD関連疾患を安全に治療する目的で使用するためのものである。このような治療のために、各AEsIは、前記治療を必要とする患者に、前記DA作動薬(これもまた単位剤形の医薬組成物中にある)と組み合わせて投与される単位剤形の医薬組成物として処方される。よって、本発明はまた、PDならびにMSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDなどのPD関連疾患からなる群から選択されるPMNDの治療のための薬剤を、DA作動薬と組み合わせて調製するためのAEsI、特に、末梢DA拮抗薬、5HT3拮抗薬および/またはNK1拮抗薬型の使用も提供する。
臨床試験は、単回経口用量の、代表的AEsIとしてのドンペリドン、オンダンセトロンまたはアプレピタントを伴ってまたは伴わずに単回経口用量のDA作動薬を受容した被験者で行った。これらの試験は単一の施設で一重盲検クロスオーバー計画を用いて行った。それらの目的は、現行承認用量のドンペリドン、オンダンセトロンまたはアプレピタントがPDの治療において承認されている用量と同等または高い用量で投与されるDA作動薬の副作用を安全に減弱できることを実証することであった。
本発明によれば、薬理学上有効な量の少なくとも1種類のAEsIおよび薬理学上有効な量のDA作動薬を医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物は、PDおよびPD関連疾患の症状に苦しんでいる患者、さらには退薬した、または運動合併症型の副作用を含む重度の副作用のためにDA作動薬療法からもはや利益を受けていない患者であっても前記症状を改善する。よって、患者の生活の質の改善だけでなく、目的のおよび従前に実現しなかったそれらの症状の改善を保証する。
本発明は、
患者においてタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患を治療するための、DA作動薬と組み合わせたAEsIの使用、または
患者においてタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患を治療するための方法であって、前記治療を必要とする前記患者に有効一日量のAEsIを、有効一日量のDA作動薬と組み合わせて投与することを含んでなる方法
を提供する。
特に、本発明は、患者においてPDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患を治療するための、AEsIの、DA作動薬と組み合わせた使用、または患者においてPDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患を治療するための方法であって、前記治療を必要とする前記患者に有効一日量のAEsIを、治療上有効な一日量のDA作動薬と組み合わせて投与することを含んでなる方法を提供し、前記DA作動薬の前記有効一日量は、その最大推奨一日量よりも高い、通常は最大3倍、さらにははるかに高い。
前記DA作動薬は、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジナプソリン、ドキサントリン、エピクリプチン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、プロピルノルアポモルフィン、キナゴリド、ロメルゴリン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドール、スマニロール、ならびにこれらのDA作動薬のそれぞれの薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される。
好ましい実施形態によれば、前記方法(または使用)において、前記AEsIは、好ましくは、有効一日量の末梢DA拮抗薬、5HT3拮抗薬およびNK1拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1種類であり;前記ドーパミン作動薬は、RLS、DDS、FTLD、PSPおよびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患の治療のための、有効一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である。
特に、プラミペキソールへのDA拮抗薬、5HT3拮抗薬および/またはNK1拮抗薬の付加は、例えば、最大推奨プラミペキソール用量よりもはるかに高いプラミペキソール用量(単位剤形当たりおよび1日当たり)の投与を可能とする。よって、例えば、DA拮抗薬、5HT3拮抗薬および/またはNK1拮抗薬の、プラミペキソールとの組み合わせにおいて、小児一日量および用量調整期間に使用される一日量を含むプラミペキソール一日量は、0.375mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
ある実施形態によれば、プラミペキソールの、2mg〜120mg、通常は4mg〜40mg(プラミペキソール用量調整期間に使用されるドンペリドン一日量を含む)の一日量の末梢DA拮抗薬ドンペリドンと組み合わせたプラミペキソール一日量は、用量調整期間に使用される一日量を含め、0.375mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
この特定の実施形態によれば、成人患者において、プラミペキソール二塩酸塩一水和物一日量は、4.5mgを超え45mgまで、6mg〜45mg、10mgを超え45mgまでに相当する範囲であり得る。通常、成人患者における前記プラミペキソール二塩酸塩一水和物一日量は、14.5mg〜45mg、15mg〜35mg、15mg〜30mg、20mgを超え25mgまで、通常は15mg〜25mgまたは20.25mg〜25mgである。
これらの所見は、プラミペキソールによるPDまたは、RLS、DDS、FTLD、PSP、もしくはCBDからなる群から選択されるPD関連疾患などのPMNDの安全な治療を可能とする。
好ましい実施形態によれば、この治療は、医薬担体またはビヒクルならびに2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および0.125mg〜45mgに相当する量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物の固定用量組合せを含んでなる医薬組成物を使用することによりなされる。この医薬組成物は、本発明のさらなる目的を表す。
具体的には、末梢DA拮抗薬、5HT3拮抗薬および/またはNK1拮抗薬は、0.125mg〜6mgまたは0.125mg〜1mg、通常は0.125mg〜0.75mgまたは0.125mg〜0.50mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の形態に相当するプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物用量(単位剤形当たりおよび1日当たり)と組み合わせて、RLSに罹患している患者の治療において使用するためのものである。
詳細な説明
本発明は、特に、PDならびにMSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDなどのPD関連疾患からなる群から選択されるPMNDの治療に使用するためのDA作動薬のAEsI成分(a)を、DA作動薬成分(b)と組み合わせて含んでなる固定用量組合せを含む医薬組合せ;ならびにPDおよびPD関連疾患からなる群から選択されるPMNDの治療用薬剤の調製のための、前記AEsI成分(a)および前記DA作動薬成分(b)を含んでなる医薬組合せの使用に関し、ここで、前記組合せ中の前記DA作動薬は有効用量である。
特に、本発明は、
ドーパミン作動薬と組み合わせた、PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患の治療に使用するためのDA作動薬−AEsI(AEsI);
ドーパミン作動薬と組み合わせた、PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患の治療のための少なくとも1種類のAEsI(または使用のための1つのAEsI)の使用;
ドーパミン作動薬と組み合わせた、PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患の治療のための末梢ドーパミン拮抗薬(通常は、ドンペリドン)、5HT3拮抗薬およびNK1拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1種類のAEsIの使用(または使用のための前記AEsI)の使用;
ドーパミン作動薬との固定用量組合せにおける、PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患の治療のための末梢ドーパミン拮抗薬(通常は、ドンペリドン)、5HT3拮抗薬およびNK1拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1種類のAEsIの使用(または使用のための前記AEsI)、ここで、前記ドーパミン有害作用阻止薬は、末梢ドーパミン拮抗薬(通常は、ドンペリドン)、5HT3拮抗薬およびNK1拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1種類のAEsIであり、ドーパミン作動薬は、プラミペキソールおよびその薬学上許容可能な塩または溶媒和物からなる群から選択され、医薬担体またはビヒクルと混合され、前記関連疾患はむずむず脚症候群である;ならびに
医薬担体またはビヒクルならびに1μg〜600mgの単位剤形当たりの量の、末梢DA拮抗薬(通常は、ドンペリドン)、5HT3拮抗薬およびNK1拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1種類のAEsIと0.125mg〜6mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量の、プラミペキソールおよびその薬学上許容可能な塩または溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬の固定用量組合せを含んでなる、むずむず脚症候群の治療のための医薬組成物
を提供する。
よって、本発明は、PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患の治療におけるその使用のための、成分(a)としての末梢DA拮抗薬、5HT−3拮抗薬および/またはNK1拮抗薬;ならびにDA作動薬成分(b)を含んでなる医薬組合せを提供する。
この組合せにおいて、2成分は、
それぞれ前記成分(a)および前記成分(b)を、それぞれ医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物(本明細書では以下、「組合せ(a/b)」とも呼称)中にそれぞれ存在し得るか;または
医薬担体またはビヒクルと混合した単位剤形の医薬組成物中の、成分(a)と成分(b)および医薬担体またはビヒクルの混合物(本明細書では以下、「組成物(ab)」または「固定用量組合せ(ab)」と呼称)
であり得る。
より詳しくは、本発明は、その側面によれば、
PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患の治療を必要とする患者における前記治療のための方法であって、患者に少なくとも1種類のAEsIを、有効DA作動薬一日量と組み合わせて投与することを含んでなる方法;
PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患の治療を必要とする患者において前記治療に使用するための、有効一日量のDA作動薬と組み合わせる少なくとも1種類のAEsI;ならびに
PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患の治療を必要とする患者における前記治療用の薬剤の製造のための、有効一日量のDA作動薬と組み合わせる少なくとも1種類のAEsIの使用
に関する。
本発明はまた、PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患の治療用薬剤の調製のための、DA作動薬と組み合わせる、前記AEsIの少なくとも1種類の使用も提供し、前記薬剤は、PDおよびPD関連疾患の治療に有用な、有効成分としての前記AEsIの少なくとも1種類および第2の有効成分としての単位剤形当たり有効用量の前記DA作動薬を、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる固定用量組合せ、特に、単位剤形の医薬組成物である。
本発明によれば、末梢DA拮抗薬(通常は、ドンペリドン)、5HT3拮抗薬(5HT3-antgagonist)、および/またはNK1拮抗薬の保護作用、前記方法(または使用)は、プラミペキソール一日量の少なくとも安全な増量、結果としての、前記患者のPDまたはPD関連疾患などのPMNDの進行の阻止または少なくとも緩徐化の機会を保証する。
病態の早期発見のさらなる利益も、例えば、ヒト末梢血中のミスフォールドエクソソームα−シヌクレインの決定に向けた進行中の研究から得られる。
AEsI成分(a)
5HT3拮抗薬種、NK1拮抗薬種および/または末梢DA拮抗薬種(通常は、ドンペリドン)のいずれのAEsIも、PDおよびPD関連疾患などのPMNDの治療のために、DA作動薬と組み合わせて、PDおよびPD関連疾患の治療において前記DA作動薬の有効性の完全な発現を見込んで使用することができる。場合によっては、前記組合せにおいて、前記AEsIは、推奨されているまたは示されている最大有効用量よりも高い、さらにははるかに高いDA作動薬用量(1日当たりまたは単位剤形当たり)の投与を可能とする。
前記AEsIは、前記組合せにおいて、1μg〜600mgの単位剤形当たりの量の前記AEsIを医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物中に使用され、1μg〜600mgの一日量で投与される。
好ましくは、前述の方法、使用および固定用量組合せを含む組合せにおいて、前記AEsIは、有効一日量の5HT3拮抗薬(A)、NK1拮抗薬、(B)および末梢DA拮抗薬(C)、通常は、ドンペリドンからなる群から選択される少なくとも1種類のAEsIであり;前記ドーパミン作動薬は、有効一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩であり;かつ、前記PMNDは、パーキンソン病またはPD関連疾患であり、むずむず脚症候群、ドーパミン反応性失調症候群、進行性核上麻痺、および大脳皮質基底核変性症からなる群から選択される。
(A)5HT3拮抗薬
上記に示したように、文献に開示されている5HT3拮抗薬は、有効一日量のDA作動薬と組み合わせて使用可能である。特に、文献に開示されている5HT3拮抗薬はいずれも、以下の「DA作動薬成分(b)」の節に記載されるように、PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患の治療のために、一日量のDA作動薬と組み合わせて使用可能である。
このDA作動薬/AEsI組合せの慢性使用は、DA作動薬成分により誘発される有害作用を緩和するまたはさらには排除することにより、PD型疾患の進行を緩徐化し、それらの症状をより効果的に軽減する、その高用量投与を可能とする。
5HT3拮抗薬は、好ましくは、米国特許第5,360,800号に開示されている5−メチル−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−1−オン(アロセトロン)ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩;米国特許第4,892,872号に開示されているN−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−8−イル)−6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−1,4−ベンズオキサジン−8−カルボキサミド(アザセトロン)ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩;3,5−ジクロロ安息香酸[(1S,5R)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル](ベメセトロン、CAS:40796−97−2);米国特許第4,939,136号に開示されている(10R)−10−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−5,6,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリド(3,2,1−jk)カルバゾール−11−オン(シランセトロン)ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩一水和物;米国特許第4,906755号に開示されている1H−インドール−3−カルボン酸(3R)−10−オキソ−8−アザトリシクロ[5.3.1.03,8]ウンデカ−5−イル(ドラセトロン)ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのモノメタンスルホン酸塩一水和物;米国特許第5,141,945号に開示されている(+)−(R)−8,9−ジヒドロ−10−メチル−7−[(5−メチルイミダゾール−4−イル)メチル]ピリド[1,2−a]インドール−6(7H)−オン(ファベセトロン)ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩またはマレイン酸塩;米国特許第4,886,808号に開示されている1−メチル−N−((1R,3r,5S)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(グラニセトロン)ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩;米国特許第5,223,511号に開示されている2,3−ジヒドロ−N−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−カルボキサミド(イタセトロン)ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩;米国特許第5,256,665号に開示されているおよび米国特許第6,136,807号の経皮製剤における1−フェニルメチル−2−(1−ピペラジニル)−1H−ベンズイミダゾール(レリセトロン)ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩;6−フルオロ−5−メチル−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−1−オン(ルロセトロン、CAS128486−54−4)ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩(GR 87442 N);米国特許第4,695578号に開示されている(±)1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4H−カルバゾール−4−オン(オンダンセトロン)ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩二水和物;米国特許第5,202,333号に開示されている(3aS)−2−[(S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−1−オキソ−1H−ベンゾ[de]イソキノリン(パロノセトロン)ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩;米国特許第5,344,927号に開示されている1−メチルインドール−3−イル)−[(5R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル]メタノン(ラモセトロン)ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのフマル酸塩;エンド−N−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−インドール−1−カルボキサミド(3,3−ジメチル−N−1αH,5αH−トロパン−3α−イル−1−インドリンカルボキサミド、リカセトロン、CAS117086−68−7)ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩;米国特許第4,789,673号に開示されている1H−インドール−3−カルボン酸の(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルエステル(3−トロパニルインドール−3−カルボン酸、トロピセトロン)ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、その塩酸塩;および米国特許第5,563,148号に開示されている5−クロロ−2,2−ジメチル−N−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボキサミド(ザトセトロン)ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのマレイン酸塩からなる群から選択され;この段落に引用されている総ての米国特許の開示は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる。
前記5HT3拮抗薬は、通常は、術後悪心および嘔吐の予防もしくは治療または化学療法誘発性悪心および嘔吐の予防において有効であることが示されているかまたはそれらに関して承認されているものから選択される。
有利には、前記5HT3拮抗薬は、アザセトロンならびにその薬学上許容可能な塩(pharmaceutically salts)および溶媒和物、ドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、グラニセトロンならびにその薬学上許容可能な塩(pharmaceutically salts)および溶媒和物、オンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩(pharmaceutically salts)および溶媒和物、パロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩(pharmaceutically salts)および溶媒和物、ラモセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、また、トロピセトロンならびにその薬学上許容可能な塩(pharmaceutically salts)および溶媒和物からなる群から選択される。
これらの有利な5HT3拮抗薬の薬学上許容可能な塩の実例には、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、2−アセトキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、p−トルエンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−アミノ−ベンゼンスルホン酸(スルファニル酸)、2,6−ナフタレンジスルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸およびパモ酸(エンボン酸)との酸付加塩が含まれる。前記塩は溶媒で溶媒和されてもよく、前記溶媒は、通常は、水である。
術後悪心および嘔吐の予防もしくは治療または化学療法誘発性悪心および嘔吐の予防に関して承認されている5HT3受容体の拮抗薬は、本発明によれば特に有用である。特に、10mg錠剤および静注用の10mgバイアルで市販されているアザセトロン塩酸塩;200mg最大用量錠剤、および12.5mg/0.625mlバイアルで市販されているモノメタンスルホン酸ドラセトロン一水和物(メシル酸ドラセトロンとも呼称);2.24mg最大用量錠剤で市販されているグラニセトロン塩酸塩;10mg最大用量錠剤および20ml多用量バイアルで入手可能な2mg/ml(オンダンセトロン塩基で)溶液で市販されているオンダンセトロン塩酸塩二水和物;0.56mg錠剤および0.075mg/1.5mlまたは0.25mg/5ml(パロノセトロン塩基で)バイアルで市販されているパロノセトロン塩酸塩;注射用0.15mg/mlおよび0.1mg経口錠剤で市販されているラモセトロン塩酸塩;ならびに5.64mgカプセル剤、静注用2.256mg/2mlバイアル、および静脈内または皮下注射用の5.64mgバイアルで市販されているトロピセトロン塩酸塩は、特に有利な5HT3拮抗薬である。
本発明によれば、5HT3拮抗薬は、有効成分として1μg〜300mgの単位剤形当たりの量の前記5HT3拮抗薬を、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物中に使用され、1μg〜300mgの一日量で、有効用量のDA作動薬と組み合わせて投与される。
よって、例えば、DA作動薬と組み合わせて慢性投与される本発明による医薬組成物は、15mg〜40mgのアザセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、5mg〜10mgのアザセトロン塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のアザセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;75mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;1.5mg〜8mgのグラニセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.5mg〜2mgのグラニセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のグラニセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;6mg〜64mg、通常は、6mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.5mg〜32mg、好ましくは、0.5mg〜16mg、通常は、2mg〜8mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;0.75〜2mgのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;0.05mg〜0.2mgのラモセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、0.05mg〜0.2mgのラモセトロン塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のラモセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;ならびに7.5mg〜20mgのトロピセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2.5mg〜5mgのトロピセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のトロピセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される5HT3拮抗薬を含んでなり得る。
好ましくは、前記組成物において、前記5HT3拮抗薬は、アザセトロン塩酸塩からなる群から選択され、前記前記5HT3拮抗薬は、15mg〜40mgのアザセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、5mg〜10mgに相当する単位剤形当たりの量のアザセトロン塩酸塩;75mg〜200mgに相当する一日量で投与される、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する量のメシル酸ドラセトロン;1.5mg〜16mg、通常は、2mg〜8mgに相当する一日量で投与される、0.5mg〜2mgのグラニセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のグラニセトロン塩酸塩;6mg〜64mg、通常は、6〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.5mg〜32mg、通常は、2mg〜32mg、2mg〜16mgまたは2mg〜8mgのオンダンセトロン塩基に相当する量のオンダンセトロン塩酸塩二水和物;0.75〜2mgのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する量のパロノセトロン塩酸塩;0.05mg〜0.2mgの一日量で投与される、0.05mg〜02mgの単位剤形当たりの量のラモセトロン塩酸塩;および7.5mg〜20mgのトロピセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2.5mg〜5mgのトロピセトロン塩基に相当する量のトロピセトロン塩酸塩からなる群から選択される。
上記に例示されるような5HT3拮抗薬を含んでなる組成物は、PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患に罹患している患者に、前記患者の病態を改善するために、以下の「DA作動薬」の節に示されるように、有効用量のDA作動薬と組み合わせて投与され、このDA作動薬もまた、前記DA作動薬の単位当たりの有効量を医薬担体と混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物中にある。
上記のような5HT3拮抗薬を含んでなる前記組成物は、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDなどのPDまたはPD関連疾患に罹患している患者に、2mg〜12mg一日量(アポモルフィン塩基で)で投与される、1mg〜2mgのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;2.5mg〜200mgの一日量(ブロモクリプチン塩基で)で投与される、2.5mg〜200mgのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜4mgの週用量(カベルゴリン塩基で)で投与される、0.5mg〜1mgのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.3mg〜80mgの一日量(ジヒドロエルゴクリプチン塩基で)で投与される、0.3mg〜40mgのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜10mgの一日量(リスリド塩基で)で投与される、0.5mg〜10mgのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜6mgの一日量(ペルゴリド塩基で)で投与される、0.05mg〜2mgのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩;150mg〜1000mgの一日量(ピリベジル塩基で)で投与される、20mg〜200mgのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.125mg〜45mg、通常は、0.375mg〜45mgの一日量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)で投与される、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソール;0.025mg〜0.9mgの一日量(キナゴリド塩基で)で投与される、0.025mg〜0.5mgのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.25mg〜75mg、通常は、0.125mg〜25mg、0.25mg〜20mgまたは0.25mg〜15mgの一日量(ロピニロール塩基で)で投与される、0.25mg〜75mg、通常は、0.125mg〜25mg、0.25mg〜20mgまたは0.25mg〜15mgのロピニロール塩基に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ならびに2mg〜24mgのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与される、ロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせて投与される。
ある実施形態によれば、上記に例示されるような前記5HT3拮抗薬を含んでなる前記組成物は、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患に罹患している患者に、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせて投与される。
特に、この実施形態によれば、前記組成物中の前記5HT3拮抗薬は、オンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと;ドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択され;かつ、前記ドーパミン作動薬は、0.125mg〜45mg、通常は、1.5mg〜25mgまたは1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
より詳しくは、前記組成物において、前記5HT3拮抗薬は、2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択され;かつ、前記ドーパミン作動薬は、4.5mg〜45mg、通常は、4.5mg〜25mgまたは4.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である。
本発明の特定の実施形態によれば、上記に例示されるような前記5HT3拮抗薬を含んでなる前記組成物は、SRLに罹患している患者に、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせて投与され、このDA作動薬もまた、0.125mg〜6mgまたは0.125mg〜1mg、通常は、0.125mg〜0.75mgまたは0.125mg〜0.50mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で前記患者に投与される、0.125mg〜6mgまたは0.125mg〜1mg、通常は、0.125mg〜0.75mgまたは0.125mg〜0.50mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の前記プラミペキソールまたは薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物中にある。
上記に例示されるような5HT3拮抗薬を含んでなる単位剤形の医薬組成物は、固定用量組合せ組成物(ab)として、医薬担体またはビヒクルと混合して前記5HT3拮抗薬とともに処方される別の有効成分、特に、DA作動薬を含有し得る。
前記固定用量組合せ(ab)中の上記5HT3拮抗薬成分(a)の一日量は、本節の上記に例示されている。
前記固定用量組合せ(ab)中のDA作動薬、特に、プラミペキソール成分(b)の一日量は、下記の「DA作動薬成分(b)」の節に例示されている。
本発明によれば、本節の上記に開示されているような5HT3拮抗薬および以下の「DA作動薬成分(b)」に開示されているようなプラミペキソールおよび薬学上許容可能な塩からなる群から選択されるDA作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を含んでなるまたはからなる特定の固定用量組合せが、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患に罹患している患者に、少なくとも前記疾患の進行を緩徐化するために投与される。
(B)NK1拮抗薬
上記に示したように、AEsIとしてのその使用が知られるいずれのNK1拮抗薬も、PDまたは関連疾患の治療のために、DA作動薬とのその組合せに潜在的に有用である。
このDA作動薬/AEsI組合せの慢性使用は、DA作動薬成分により誘発される有害作用を緩和するまたはさらには排除することにより、PDおよびPD関連疾患の進行を緩徐化し、それらの症状をより効果的に軽減する、その高用量投与を可能とする。
有利には、前記NK1拮抗薬は、
米国特許第5,719,147号に記載されている、米国特許出願第2017/0035774号の液体経口処方物中の、および米国特許第9,808,465号に記載されている18mlの乳剤(Cinvanti(登録商標))に130mgのアプレピタントを含有する静脈内使用のための一回量バイアル注射用乳剤中の、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(アプレピタント)(これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる);
例えば、米国特許第5,691,336号にメグルミン塩として、および米国特許第2016/0355533号にジ(シクロヘキシルアミン)塩として開示されている[3−{[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−3−(4−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]メチル}−5−オキソ−2H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]ホスホン酸(ホスアプレピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる;
米国特許第7,294,630号に記載されている(2S,4S)−4−(4−アセチル−1−ピペラジニル)−N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−1−ピペリジンカルボキサミド(カソピタント)、その内容は、引用することによりその全体が本明細書の一部とされる;
(2S)−1−[(3aS,4S,7aS)−4−ヒドロキシ−4−(2−メトキシフェニル)−7,7−ジフェニル−1,3,3a,5,6,7a−ヘキサヒドロイソインドール−2−イル]−2−(2−メトキシフェニル)プロパン−1−オン(INN:ダピタント)
米国特許第5,807,867号、WO2005/082416号および欧州特許第3173071号に開示されている(2S,3S)−N−(5−tert−ブチル−2−メトキシベンジル)−2−(ジフェニルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン(マロピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる;
Evangelista S (2001). " Ezlopitant. Pfizer"; Current Opinion in Investigational Drugs: 2 (10): 1441-3に開示され;Drugs: the Investigational Drugs Journal 6 (8 ): 758-72に総説されている(2S,3S)−2−ジフェニルメチル−3−[(5−イソプロピル−2−メトキシベンジル)アミノ]キヌクリジン(INN:エズロピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる;
(2S)−N−{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−N−メチル−2−フェニルアセトアミド(INN:フィゴピタント)
N−[(2R)−1−[アセチル−[(2−メトキシフェニル)メチル]アミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル]−2−(4−ピペリジン−1−イルピペリジン−1−イル)アセトアミド(INN:ラネピタント);
米国特許第6,297,375号、同許第6,593,472号、同第6,719,996号に記載されている、および同第8,951,969号の300mgのネツピタントおよび0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する量のパロノセトロン塩酸塩を含んでなる経口組成物(本明細書では以下「ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5」と呼称する)中の、2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N,2−ジメチル−N−[4−(2−メチルフェニル)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−ピリジニル]プロパンアミド(ネツピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる;
WO2013/082102に記載されている、および米国出願第2017/0096442号の純粋な結晶としての、0.25mgのパロノセトロン塩基に相当する量の235mgのパロノセトロン塩酸塩の量のホスネツピタントを含んでなる注射組成物(注射用Akynzeo(登録商標))(本明細書では以下「ホスネツピタント−235/パロノセトロン−0.25」と呼称する)中で利用可能な、リン酸水素{4−[5−{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N,2−ジメチルプロパンアミド}−4−(2−メチルフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチル(INN:ホスネツピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる;
米国特許第2005/0176715号に開示されている、および米国出願第2011/0166150号の結晶性マレイン酸塩としての、(2R,4S)−4−[(8aS)−6−オキソ−1,3,4,7,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−メチルピペリジン−1−カルボキサミド(INN:オルベピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる;
米国特許第7,049,320号に記載されている、および米国特許第9,101,615号のその注射形態用の、(5S,8S)−8−({(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}メチル)−8−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(ロラピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる;
米国特許第7,544,815および同第7,217,731号に記載されている3−((3aR,4R,5S,7aS)−5−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチルフェニル]エトキシ]−4−(4−フルオロフェニル)−1,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロイソインドール−2−イルシクロペンタ−2−エン−1−オン(セルロピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる;
WO2001/25219に記載されている、およびWO2012/175434の溶血を生じる傾向が低減されている静脈内処方物中の、(2S)−N−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−メチルピペラジン−1−カルボキサミド(INN:ベスチピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる;ならびに
Gardner CJ et al. Regul Pept. 1996 Aug 27;65(1):45-53に開示されている(2S,3S)−N−[(2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)テトラゾール−1−イル]フェニルメチル]−2−フェニルピペリジン−3−アミン(INN:ボホピタント)、これらのそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる
からなる群から選択される。
有利な基本的NK1拮抗薬の薬学上許容可能な塩の実例としては、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、2−アセトキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、p−トルエンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−アミノ−ベンゼンスルホン酸(スルファニル酸)、2,6−ナフタレンジスルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸およびパモ酸(エンボン酸)との酸付加塩が含まれる。前記塩は溶媒で溶媒和されてもよく、前記溶媒は、通常は、水である。
ホスアプレピタントなどの酸性NK1拮抗薬の薬学上許容可能な塩の実例としては、米国特許第5,691,336号(その内容は引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる)に記載されているように、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの無機塩基との塩、およびジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミン(メグルミン)塩などの有機塩基との塩、およびアミノ酸との塩が含まれる。
DA作動薬と組み合わせて使用される有利なNK1拮抗薬は、
アプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
カソピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
マロピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
エジオピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ラネピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
オルバピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
セルロピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ベスチピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ボホピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、
ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5、および
ホスネツピタント−235/パロノセトロン−0.25
からなる群から選択される。
前記NK1拮抗薬は通常は、術後悪心および嘔吐の予防もしくは治療または化学療法誘発性悪心および嘔吐の予防において有効であることが示されているかまたはそれらに関して承認されているものから選択される。
アプレピタント、ホスアプレピタントメグルミン、ホスアプレピタントジ(シクロヘキシルアミン)、ロラピタント、ロラピタント塩酸塩、ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5、およびホスネツピタント−235/パロノセトロン−0.25は、特に有利なNK1拮抗薬である。
ホスアプレピタント、ホスアプレピタントメグルミン、およびホスアプレピタントジ(シクロヘキシルアミン)は、アプレピタントのプロドラッグであり、ホスネツピタントは、ネツピタントのプロドラッグである。よって、「アプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ」および「ネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ」という用語には、
アプレピタント、ホスアプレピタント、ホスアプレピタントメグルミン、ホスアプレピタントジ(シクロヘキシルアミン)、およびアプレピタントまたはホスアプレピタントの他の塩または溶媒和物;ならびにそれぞれ
ネツピタント、ホスネツピタント、ならびにアプレピタントおよびホスアプレピタントの塩または溶媒和物
が含まれる。
術後悪心および嘔吐の予防もしくは治療または化学療法誘発性悪心および嘔吐の予防に関して承認されているNK1受容体の拮抗薬は、本発明によれば特に有用である。特に、アプレピタントは、40mg、80mg、または125mgのアプレピタントを含有するカプセル剤(Emend(登録商標))で、またはホスアプレピタントジメグルミン(Emend(登録商標)Injection)として、115mgまたは150mgのホスアプレピタントを含有するバイアルで市販され;ロラピタントは、90mg錠剤(Varubi(登録商標))で入手可能であり;ネツピタントは、300mgのネツピタントおよび0.5mgの5HT3拮抗薬パロノセトロン(塩酸塩として)を含有するカプセル剤の固定用量組合せ(Akynzeo(登録商標))(本明細書では以下「ネツピタント−300mg/パロノセトロン−0.5mg」と呼称)入手可能であり、かつ、ホスネツピタントは、235mgのネツピタントおよび0.25mgの5HT3拮抗薬パロノセトロン(塩酸塩として)を含有するバイアルの固定用量組合せ(注射用Akynzeo(登録商標))(本明細書では以下「ネツピタント−235/パロノセトロン−0.25」と呼称)、再構成静注用の一回量バイアルで入手可能である。これらの製剤のそれぞれは、DA作動薬、特に、プラミペキソールとの組合せにおいて特に有利なNK1拮抗薬である。
前述の方法、使用および固定用量組合せを含む組合せにおいて、前記NK1拮抗薬(antagonist)は、ある単位剤形当たりの量で存在し、1μg〜600mg、通常は、1mg〜600mg、または1mg〜300mgの一日量で投与される。
特に、前記NK1拮抗薬は、アプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、ホスアプレピタントと;ロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択され;かつ、前記ドーパミン作動薬は、0.375mg〜45mg、通常は、1.5mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である。
より詳しくは、前記組合せにおいて、前記NK1拮抗薬は、10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;15mg〜270mgのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;300mg〜600mgに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5およびホスネツピタント−235/パロノセトロン−0.25からなる群から選択される。
好ましくは、前記組合せにおいて、前記NK1拮抗薬は、10mg〜250mgのアプレピタント塩基に相当する一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、15mg〜270mgのロラピタント塩基に相当する一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択され;かつ、前記ドーパミン作動薬は、0.375mg〜45mg、通常は、1.5mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である。
DA作動薬、特に、プラミペキソールと組み合わせたPDまたは関連疾患に罹患している患者へのその投与に関して、上記NK1拮抗薬のそれぞれは、有効成分として前記NK1拮抗薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物として処方される。
上記に示したように、前記医薬組成物は、1μg〜600mgの単位剤形当たりの量の前記NK1拮抗薬を含んでなる。
NK1拮抗薬を含んでなるこのような組成物は、パーキンソン病および関連のパーキンソン病様症候群を有する患者の病態を改善するために、PDまたは関連疾患に罹患している患者に、以下の「DA作動薬」の節で例示されるように、有効用量のDA作動薬と組み合わせて投与され、このDA作動薬もまた、単位剤形当たり有効量の前記DA作動薬を医薬担体と混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物中にある。
上記に例示されるような前記NK1拮抗薬を含んでなる前記組成物は、PDまたはMSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDなどのPD関連疾患に罹患している患者に、2mg〜12mgの一日量(アポモルフィン塩基で)で投与される、1mg〜2mgのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;2.5mg〜200mgの一日量(ブロモクリプチン塩基で)で投与される、2.5mg〜200mgのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜4mgの週用量(カベルゴリン塩基で)で投与される、0.5mg〜1mgのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.3mg〜80mgの一日量(ジヒドロエルゴクリプチン塩基で)で投与される、0.3mg〜40mgのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜10mgの一日量(リスリド塩基で)で投与される、0.5mg〜10mgのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜6mgの一日量(ペルゴリド塩基で)で投与される、0.05mg〜2mgのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩;150mg〜1000mgの一日量(ピリベジル塩基で)で投与される、20mg〜200mgのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.375mg〜45mgの一日量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)で投与される、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソール;0.025mg〜0.9mgの一日量(キナゴリド塩基で)で投与される、0.025mg〜0.5mgのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.25mg〜75mg、通常は、0.125mg〜25mg、0.25mg〜20mgまたは0.25mg〜15mgの一日量(ロピニロール塩基で)で投与される、0.25mg〜75mg、通常は、0.125mg〜25mg、0.25mg〜20mgまたは0.25mg〜15mgのロピニロール塩基に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ならびに2mg〜24mgのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与されるロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせて、1日1回、投与される。
ある実施形態によれば、上記に例示されるような前記NK1拮抗薬を含んでなる前記組成物は、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患に罹患している患者に、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせて投与される。
アプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、ネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグおよびロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグは、本発明の特に好ましいNK1拮抗薬である。
特に、この実施形態によれば、前記組成物中の前記NK1拮抗薬は、アプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、ホスアプレピタント;ネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、ホスネツピタント、ならびにロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択され;かつ、前記DA作動薬は、0.125mg〜45mg、通常は、0.125mg〜25mgまたは1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の単位剤形当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である。
より詳しくは、前記組成物において、前記医薬組成物の前記NK1拮抗薬有効成分は、10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;15mg〜270mgのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;300mg〜600mgに相当する単位剤形当たりの量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5、およびホスネツピタント−235/パロノセトロン−0.25からなる群から選択され;かつ、前記ドーパミン作動薬は、4.5mgを超え45mgまで、通常は、4.5mgを超え25mgまでまたは4.5mgを超え20mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である。
本発明の特定の実施形態によれば、前記NK1拮抗薬を含んでなる前記組成物は、SRLに罹患している患者に、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせて投与され、このDA作動薬もまた、0.125mg〜6mgまたは0.125mg〜1mg、通常は、0.125mg〜0.75mgまたは0.125mg〜0.50mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量の前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩および溶媒和物を含んでなる医薬組成物中にある。
前記NK1拮抗薬と前記DA作動薬の確実、安全および同時の投与を保証するために、本発明は、PDおよびPD関連疾患の治療のための、単位剤形当たり有効量の前記NK1拮抗薬および単位剤形当たり有効量の前記DA作動薬を、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形組成物(ab)の医薬組成物からなる固定用量組合せを提供する。
前記固定用量組合せ(ab)中の上記成分(a)の一日量は、本節の上記に例示されている。
前記固定用量組合せ(ab)中の上記成分(b)の一日量は、以下の「DA作動薬成分(b)」の節に例示されている。
本発明によれば、本節の上記に開示されているようなNK1拮抗薬ならびに以下の「DA作動薬成分(b)」に開示されているようなプラミペキソールおよび薬学上許容可能な塩からなる群から選択されるDA作動薬を、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を含んでなるまたはからなる特定の固定用量組合せが、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患に罹患している患者に、少なくとも前記疾患の進行を緩徐化するために投与される。
(C)末梢DA拮抗薬ドンペリドン
ドンペリドン、5−クロロ−1−(1−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロピル]ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
Figure 2022502479
は、CNSに入らないと考えられるドーパミン拮抗薬である(Brogden et al. 1982)。
それは胃腸障害の治療のため、特に、胃食道逆流および/または消化不良に機能的原因がある胃内容排出の遅延を改善するため、中枢起源または局部起源の悪心および嘔吐を管理するため、細胞増殖抑制および放射線療法を受けている患者において制吐剤として;ならびに上部消化管の放射線検査を助けるために使用される。
自律神経系および内分泌機能の尺度に対する、末梢作用D−受容体拮抗薬ドンペリドン(一日量40mgで)の同時投与を伴うおよび伴わないD−受容体作動薬プラミペキソール(用量0.5mg/日で)の効果を検討するための研究は、プラミペキソールの自律神経系作用に部分的に拮抗するのに十分に高濃度の薬物が血液脳関門を通過することを報告している(Samuels et al. 2007)。特に、この報告は、ドンペリドンならびにプラミペキソールの使用に、その注目される結果がプラミペキソールだけによるものか注意を投げかけている。
ドンペリドンは、米国で承認されていないが、食品医薬品局(FDA)は、利用可能な療法では管理が困難な重度の胃腸運動障害を有する患者にドンペリドンから利益を得る可能性があり、その潜在的利益がそのリスクを上回る患者がいることを認識している(FDA Domperidone IND Packet. For Sponsors Treating Patients with Gastrointestinal Disorders)。
本発明に従ってドンペリドンをDA作動薬、例えば、プラミペキソールと組み合わせれば、ヒト対象に対して安全かつ忍容性があると考えられる範囲にあるドンペリドンおよびプラミペキソール用量を使用することにより、患者におけるAD、PDまたはPD関連疾患などのPMNDの基本変性プロセスを同時並行的かつ安全に阻止することによって、プラミペキソール効果の大きさが臨床上有意となるだけでなく、プラミペキソール用量を高い程度に引き上げることも可能である。
ドンペリドン成分(a)は、ドンペリドン塩基ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
ドンペリドンの薬学上許容可能な塩の実例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、2−ヒドロキシプロパン酸、2−オキソプロパン酸、プロパン二酸、ブタン二酸、(Z)−2−ブテン二酸(フマル酸)、(E)−2−ブテン二酸(マレイン酸)、2−ヒドロキシブタン二酸、2,3−ジヒドロキシブタン二酸、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、安息香酸、3−フェニル−2−プロペン酸、α−ヒドロキシベンゼン酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2−ヒドロキシ安息香酸、4−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸との酸付加塩が含まれる。これらの塩は、米国特許第4,066,772号に開示され、その内容は引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる。溶媒和溶媒は通常は水である。
ブタン二酸付加塩、ドンペリドンコハク酸塩1:1は、特に満腹状態でドンペリドンのバイオアベイラビリティを改善することができ、患者間変動を小さくする可能性があり、よって、医薬使用に有利であることから、特に注目される(Bruni et al. 2013)。また、ドンペリドンマレイン酸塩も有利なドンペリドン塩である。
DA作動薬、特に、プラミペキソールと組み合わせて、PDまたはPD関連疾患に罹患している患者へのその投与のために、ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物成分(a)は、有効成分としての前記ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物として処方される。
有利なドンペリドン成分(a)は、ドンペリドン塩基、ドンペリドンマレイン酸塩およびドンペリドンコハク酸塩(1:1)からなる群から選択される。
前記医薬組成物は、2mg〜120mg、通常は、2g〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量の前記ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる。
ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなるこのような組成物は、パーキンソン病または関連のパーキンソン病様症候群を有する患者の病態を改善するために、PDまたはPD関連疾患に罹患している患者に、以下の「DA作動薬」の節に例示されるように、有効一日量(通常は、0.025mg〜1000mg)のDA作動薬と組み合わせて投与され、このDA作動薬もまた、単位剤形当たりの有効量(通常は、0.001mg〜200mg)の前記DA作動薬を医薬担体と混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物中にある。
好ましくは、ドンペリドンを含んでなる前記組成物は、PDまたはPD関連疾患に罹患している患者に、DA作動薬と組み合わせて、4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する一日量で、1日1〜3回投与される。
特に、本発明によれば、ドンペリドンは、上記の医薬組成物において、上記の範囲の単位剤形当たりの量で、特に、2mg〜120mg、2mg〜100mg、2mg〜80mg、2mg〜60mg、2mg〜40mg、2mg〜30mg、または2mg〜20mg、通常は、10mg〜100mg、10mg〜80mg、10mg〜60mgまたは10mg〜40mg、10mg〜30mg、または10mg〜20mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量で使用され得る。
IR処方単位剤形におけるドンペリドンの量は、通常は、2mg〜60mgのドンペリドン塩基に相当し、特に、2mg〜50mg、2mg〜40mg、2mg〜30mg、2mg〜25mg、2mg〜20mg、2mg〜15mgまたは2mg〜10mgのドンペリドン塩基、有利には、10mg〜60mg、10mg〜40mg、10mg〜30mg、10mg〜25mg、10mg〜20mg、または10mg〜15mgのドンペリドン塩基に相当する。
ER処方単位剤形におけるドンペリドンの量は、通常は、4mg〜120mgに相当し、特に、4mg〜100mg、4mg〜80mg、4mg〜60mg、4mg〜50mg、4mg〜40mg、4mg〜30mgまたは4〜20mgのドンペリドン塩基に相当し、通常は、10mg〜120mg、10〜100mg、10〜80mg、10mg〜60mg、10〜50mg、10mg〜40mg、10〜30mgまたは10mg〜20mgのドンペリドン塩基に相当する。
この組成物を使用し、ドンペリドンは、患者に4mg〜120mgに相当する、特に、4mg〜100mg、4mg〜80mg、4mg〜60mgまたは4mg〜40mg、4mg〜30mg、または4mg〜20mg、通常は、10mg〜100mg、10mg〜80mg、10mg〜60mg、10mg〜40mg、10mg〜30mg、または10mg〜20mgのドンペリドン塩基に相当する一日量で投与される。
前記DA作動薬は、通常は、2mg〜12mgの一日量(アポモルフィン塩基で)で投与される、1mg〜2mgのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;2.5mg〜200mgの一日量(ブロモクリプチン塩基で)で投与される、2.5mg〜200mgのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜4mgの週用量(カベルゴリン塩基で)で投与される、0.5mg〜1mgのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.3mg〜80mgの一日量(ジヒドロエルゴクリプチン塩基で)で投与される、0.3mg〜40mgのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜10mgの一日量(リスリド塩基で)で投与される、0.5mg〜10mgのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜6mgの一日量(ペルゴリド塩基で)で投与される、0.05mg〜2mgのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩;150mg〜1000mgの一日量(ピリベジル塩基で)で投与される、20mg〜200mgのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.375mg〜45mgの一日量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)で投与される、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソール;0.025mg〜0.9mgの一日量(キナゴリド塩基で)で投与される、0.025mg〜0.5mgのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.25mg〜20mgの一日量(ロピニロール塩酸塩で)で投与される、0.25mg〜20mgのロピニロール塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ならびに2mg〜24mgのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与される、ロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
好ましい実施形態によれば、PDまたはPD関連疾患に罹患している患者への投与に関して、
前記DA拮抗薬は、4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する一日量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩であり;
前記DA作動薬は、0.125mg〜45mgまたは0.375mg〜45mg、通常は、1.5mg〜25mgまたは1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩であり;かつ
前記PMNDは、PDまたはPD関連疾患であり、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択される。
この好ましい実施形態によれば、特に、MSA、DLB、LBD、DDS、FTLD、PSP、およびCBDなどのPD関連疾患の治療に関して、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩の一日量は、4.5mgを超え45mgまで、通常は、4.5mgを超え25mgまでまたは4.5mgを超え20mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。上記に示したように、本発明に従ってドンペリドンをプラミペキソールと組み合わせれば、ヒト対象に対して安全かつ忍容性があると考えられる範囲にあるプラミペキソール用量を使用することにより、患者における基本変性疾患プロセスを同時並行的かつ安全に阻止することによって、プラミペキソール効果の大きさが臨床上有意となるだけでなく、プラミペキソール用量を高い程度に引き上げることも可能である。
特定のPD関連疾患としてのRLSの治療の場合、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩の一日量は、0.125mg〜6mgに相当する。
前記DA作動薬成分(b)と組み合わせる場合、ドンペリドン成分(a)はまた、有効量のドンペリドン、および有効量のDA作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる固定用量組合せ(ab)としても処方され得る。
固定用量組合せ(ab)は、有効成分としての、上記で例示される単位剤形当たりの量の前記ドンペリドン成分(a);および第2の有効成分としての、以下の「DA作動薬成分(b)」の節に例示される単位剤形当たりの有効量のプラミペキソール成分(b)を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物を含んでなるまたはからなる。前記固定用量組合せは、PDまたは関連疾患に罹患している患者に投与されることが予定される。
前記固定用量組合せ(ab)中の上記成分(a)の一日量は、本節の上記に例示されている。
前記固定用量組合せ(ab)中の上記成分(b)の一日量は、下記の「DA作動薬成分(b)」の節に例示されている。
好ましい固定用量組合せ(ab)は、有効成分としての、2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドン成分(a);および第2の有効成分としての、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソール成分(b)を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を含んでなるまたはからなる。
特定の固定用量組合せ(ab)は、
(a)2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物;および
(b)4.5mgを超え45mgまで、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物
を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を含んでなるまたはからなる。
前記組成物は、通常は、単位剤形であり、上記のドンペリドンおよびプラミペキソール量は単位剤形当たりのものである。
成分(a)を、成分(b)を含んでなる組成物と組み合わせて、または固定用量組合せ組成物(ab)として含んでなる組成物は、神経系におけるドーパミン媒介神経伝達を増強する薬物から利益を得るタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患、特に、PDおよびPD関連疾患を治療するために患者に安全に投与される。
ある実施形態によれば、本発明は、患者におけるタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患(PMND)の治療に使用するための医薬組成物であって、医薬担体またはビヒクルおよび2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬有害作用(または事象)抑制薬(AEsI)と、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬との固定用量組合せを含んでなる医薬組成物を提供する。
特定の実施形態によれば、本発明による患者のRLSを治療するためのAEsIの使用に関して(またはAEIを使用する方法において)、AEsI/DA作動薬組合せは、0.125mg〜6mg、0.125mg〜1mg、0.125mg〜0.75mg、または0.125mg〜0.5mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する有効一日量のプラミペキソール塩基およびプラミペキソール二塩酸塩一水和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせた、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する有効一日量のドンペリドン塩基、ドンペリドンマレイン酸塩およびドンペリドンコハク酸塩(1:1)からなる群から選択されるAEsIを含んでなるまたはからなる。
本明細書では以下、それぞれその単位剤形当たりの用量および一日量で用いられる上記5HT3拮抗薬(A)、NK1拮抗薬(B)、および末梢DA拮抗薬ドンペリドンは、「(A)〜(C)AEsI」とも総称される。
DA作動薬成分(b)
ドーパミン受容体を活性化させることが示されており、本来の神経伝達物質の生理反応を模倣し、およびパーキンソン病または高プロラクチン血症の治療におけるそれらの効果に関して研究または市販されているいずれの物質も本発明に従って使用され得る。
有利なDA作動薬は、
(6aR)−6−メチル−5,6,6a,7−テトラヒドロ−4H−ジベンゾ[de,g]キノリン−10,11−ジオール(アポモルフィン)ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
米国特許第3,752,814号に開示されている(5’α)−2−ブロモ−12’−ヒドロキシ−5’−(2−メチルプロピル)−3’,6’,18−トリオキソ−2’−(プロパン−2−イル)エルゴタマン(ブロモクリプチン);
米国特許第4,526,892号に開示されている(6aR,9R,10aR)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−(エチルカルバモイル)−7−プロパ−2−エニル−6,6a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−4H−インドーロ[4,3−fg]キノリン−9−カルボキサミド(カベルゴリン);
欧州特許第0034894号に開示されている2−{4−[(2S)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−1−イル}シクロヘプタ−2,4,6−トリエン−1−オン(シラドーパ);
欧州特許第0773933号に開示されている5,6,6a,7,8,12b−ヘキサヒドロ−ベンゾ(a)フェナントリジン−10,11−ジオール(ジヒドレキシジン);
(2R,4R,7R)−N−[(1S,2S,4R,7S)−2−ヒドロキシ−7−(2−メチルプロピル)−5,8−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)−3−オキサ−6,9−ジアザトリシクロ[7.3.0.02,6]ドデカン−4−イル]−6−メチル−6,11−ジアザテトラシクロ[7.6.1.02,7.012,16]ヘキサデカ−1(16),9,12,14−テトラエン−4−カルボキサミド(ジヒドロエルゴクリプチン);およびその7(S)異性体(エピクリプチン);
米国特許第5,047,536号に開示されている8,9−ジヒドロキシ−2,3,7,11b−テトラヒドロ−1H−ナフ[1,2,3−de]イソキノリン(ジナスポリン);
米国特許出願第2009/0030025号に開示されている(+)−(6aS,12bR)−6a,7,8,12b−テトラヒドロ−6H−クロメノ[3,4−c]イソキノリン−2,3−ジオール(ドキサントリン);
米国特許第4,737,499号に開示されている(2R,4R,7R)−N−[(1S,2S,4R,7S)−2−ヒドロキシ−7−(S)−(1−メチルプロピル)−5,8−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)−3−オキサ−6,9−ジアザトリシクロ[7.3.0.02,6]ドデカン−4−イル]−6−メチル−6,11−ジアザテトラシクロ[7.6.1.02,7.012,16]ヘキサデカ−1(16),9,12,14−テトラエン−4−カルボキサミド(エピクリプチンまたはβ−ジヒドロエルゴクリプチン);
米国特許第3,953,454号に開示されている1,1−ジエチル−3−(7−メチル−4,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロ−インドロ[4,3−fg]キノリン−9−イル)−尿素(リスリド)および米国特許第5,229,129号の経皮治療系;
米国特許第4,166,182号に開示されている(8β)−8−[(メチルチオ)メチル]−6−プロピルエルゴリン(ペルゴリド);
米国特許第3,299,067号に開示されている2−[4−(ベンゾ[1,3]ジオキソl−5−イルメチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン(ピリベジル);
米国特許第4,886,812号に開示されている、本明細書で以下(S)−6−プロピルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(プラミペキソール)と呼称される(S)−N−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2,6−ジアミン;
米国特許第3,717,643号に開示されている(6aS)−6−プロピル−5,6,6a,7−テトラヒドロ−4H−ジベンゾ[de,g]キノリン−10,11−ジオール(プロピルノルアポモルフィン);
米国特許第4,565,818号に開示されているN,N−ジエチル−N’−[(3S,4aS,10aR)−6−ヒドロキシ−1−プロピル−1,2,3,4,4a,5,10,10a−オクタヒドロベンゾ[g]キノリン−3−イル]スルファミド(キナゴリド);
米国特許第4,728,649号に開示されている4−[(9,10−ジデヒドロ−6−メチルエルゴリン−8β−イル)メチル]−2,6−ピペラジンジオン(ロメルゴリン);
米国特許第4,452,808号に開示されている4−[2−(ジプロピルアミノ)エチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(ロピニロール);
米国特許第6,372,920号に開示されている(S)−6−[プロピル(2−チオフェン−2−イルエチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール(ロチゴチン)、
米国特許第4,914,114号に開示されている3−[4−(4−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)ブチル]−1H−インドール−5−オール(ロキシンドール)(メシル酸塩として);および
Romero AG, et al. “Synthesis of the selective D2 receptor agonist PNU-95666E from D-phenylalanine using a sequential oxidative cyclization strategy” (Journal of Organic Chemistry. 1997; 62(19):6582)に記載されているようにして得られるおよびER処方物として米国特許第6,197,339号に開示されている(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(スマニロール)(前記特許文献の内容は引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる)ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ
からなる群から選択される。
DA作動薬の薬学上許容可能な塩または溶媒和物の実例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、グリコール酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、2−アセトキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、p−トルエンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−アミノ−ベンゼンスルホン酸(スルファニル酸)、2,6−ナフタレンジスルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、およびパモ酸(エンボン酸)などの無機酸または有機酸から誘導される。溶媒和溶媒は通常は水である。
上記DA作動薬のいくつかは市販の薬剤である。特に、
アポモルフィンは、1mgの一回量(本明細書では以下「単位用量」と呼称)をそれぞれ送達するカートリッジでの皮下注射に10mg/ml(30mg/3ml pen)で入手可能であり;
ブロモクリプチンは、各2.5mgを含有する経口投与用SnapTabs(登録商標)割線入り錠剤中および5mgブロモクリプチン(メシル酸塩として)を含有するカプセル剤中、例えば、Parlodel(登録商標)(ブロモクリプチンメシル酸塩)として入手可能であり、2.5mg〜最大100mgの一日量(用量調整期間を含む)で投与され;
カベルゴリンは、例えば、Dostinex(登録商標)として0.5mg錠剤で、および高プロラクチン血症障害の治療のためのその適応で入手可能であり、週2回0.25mgから最大週2回1mgの一日量(用量調整期間を含む)で投与され;
ジヒドロエルゴクリプチンは、例えば、EUにおいて、経口用途の1〜40mgのメシル酸ジヒドロエルゴクリプチンを含んでなる単位剤形で入手可能であり;
リスリドは、例えば、EUにおいて、0.2および0.5mg錠剤のDopergin(登録商標)として、ならびにPD治療のためのその適応で入手可能であり、2〜6回、通常は、3回の単剤投与に分割される0.6〜5mgの一日量(用量調整期間を含む)で投与され;
メシル酸ペルゴリドは、例えば、Nopar(登録商標)として、それぞれ0.05mg、0.25mg、および1mgのペルゴリド塩基に相当する0.065mg、0.326mg、および1.3mg錠剤で入手可能であり、0,15mg〜3mgのMRDの一日量(用量調整期間を含む)で投与され;
ピリベジルは、例えば、EUでは、IR−20mg錠剤およびER−50mg錠剤で入手可能であり、成人患者において150mg〜250mgの一日量で投与され;
プラミペキソールは、例えば、Mirapex(登録商標)として、0.125mg、0.25mg、0.5mg、1mgおよび1.5mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有する即放用錠剤で、ならびに4.5mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有する徐放用錠剤で入手可能であり、0.375mg〜4.5mgの一日量(用量調整期間を含む)で投与され;
キナゴリドは、Norprolac(登録商標)(キナゴリド塩酸塩)として0.025mg、0.05mg、0.075mg、および0.15mgのキナゴリド塩基に相当する強度で入手可能であり;1日1回、0.025mg〜0.9mgまたは0.06mg、通常は、0.025mg〜0.3mgのキナゴリド塩基に相当する一日量(用量調整期間を含む)で投与され;
ロピニロールは、Requip(登録商標)(ロピニロール塩酸塩)として、0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、および5mgのロピニロール塩基に相当する強度で入手可能であり、0.25mg〜24mgのロピニロール塩基に相当する一日量(用量調整期間を含む)で投与され;ならびに
ロチゴチンは、例えば、Neupro(登録商標)として、それぞれ2mg/24時間、4mg/24時間および6mg/24時間のロチゴチンを送達する3つの異なる用量の経皮パッチで入手可能である。
本発明によれば、研究されたまたは市販のDA作動薬の場合、PDおよびPD関連疾患、特に、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDの安全な治療のためにAEsIと組み合わせて使用される有効用量(1日当たりまたは単位剤形当たり)の前記DA作動薬は、有効であることが示されるまたはHealth Authoritiesにより推奨される範囲にあるが、場合によっては、最大(1日当たりまたは単位剤形当たり)用量は、前記推奨されたまたは示された有効用量より高い、さらにははるかに高い場合がある。
実際に、上記で「AEsI」の節に例示されるようなAEsIの使用は、PDおよびPD関連疾患の治療においてDA作動薬の有効性の完全な発現を可能とする。特に、前記使用はまた、前記特定のDA作動薬の推奨されるまたは示される最大有効用量よりも高い、さらにははるかに高い(特定のDA作動薬の)1日量または単位剤形当たりの用量の投与も可能とし、結果として前記DA作動薬の有効性の増大を伴う。
本発明による有利なDA作動薬は、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジナプソリン、ドキサントリン、エピクリプチン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、プロピルノルアポモルフィン、キナゴリド、ロメルゴリン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドール、スマニロール、ならびにこれらのDA作動薬のそれぞれの薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される。
AEsIと組み合わせたその投与に関して、DA作動薬は、有効成分としての、単位剤形当たりの有効用量の前記DA作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物として処方される。前記有効成分は、いずれの投与経路についても既知の技術に従って処方される。
前記医薬組成物において、DA作動薬は、0.001mg〜200mgの単位剤形当たりの用量で存在するか、または送達され、上記「AEsI成分(a)」の節に記載されるように、AEsIと組み合わせて、PDおよびPD関連疾患(例えば、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBD)からなる群から選択される疾患に罹患している患者に、0.025mg〜1000mgの一日量(用量調整期間を含む)で投与される。
特に、本発明によれば、有利なDA作動薬は、2mg〜12mgの一日量(アポモルフィン塩基で)で投与される、1mg〜2mgのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;2.5mg〜200mgの一日量(ブロモクリプチン塩基で)で投与される、2.5mg〜200mgのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜4mgの週用量(カベルゴリン塩基で)で投与される、0.5mg〜1mgのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.3mg〜80mgの一日量(ジヒドロエルゴクリプチン塩基で)で投与される、0.3mg〜40mgのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜10mgの一日量(リスリド塩基で)で投与される、0.5mg〜10mgのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜6mgの一日量(ペルゴリド塩基で)で投与される、0.05mg〜2mgのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩;150mg〜1000mgの一日量(ピリベジル塩基で)で投与される、20mg〜200mgのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.375mg〜45mgの一日量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)で投与される、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソール;0.025mg〜0.9mgの一日量(キナゴリド塩基で)で投与される、0.025mg〜0.5mgのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.25mg〜75mg、通常は、0.125mg〜15mg、0.25mg〜20mgまたは0.25mg〜25mgの一日量(ロピニロール塩基で)で投与される、0.25mg〜75mg、通常は、0.125mg〜25mg、0.25mg〜20mgまたは0.25mg〜15mgのロピニロール塩基に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;および2mg〜24mgのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜24mgのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
前記単位剤形において特に有利なDA作動薬は、それぞれ単位剤形当たりおよび一日量の、前記DA作動薬のそれぞれのシラドーパ、ピリベジル、プラミペキソール、キナゴリド、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドール、およびスマニロール、ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される。
好ましい実施形態によれば、本発明は、
150〜1000mg、通常は、300mg〜600mgの一日量(ピリベジル塩基で)で投与される、20mg〜200mg(ピリベジル塩基で)の単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、そのモノメタンスルホン酸塩;
0.375mg〜45mgの一日量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)で投与される、0.125mg〜45mgの単位剤形当たりの量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、その二塩酸塩一水和物;
0.025mg〜2mgの一日量(キナゴリド塩基で)で投与される、0.025mg〜0.5mgのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、その塩酸塩;
0.25mg〜75mg、通常は、0.125mg〜25mg、0.25mg〜20mgまたは0.25mg〜15mgの一日量(ロピニロール塩基で)で投与される、0.25mg〜75mg、通常は、0.125mg〜25mg、0.25mg〜20mgまたは0.25mg〜15mgの単位剤形当たりの量(ロピニロール塩基で)のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、その塩酸塩;
2mg〜24mgの1日経皮用量で投与される、2mg〜24mgのロチゴチンを送達するTDDSにおけるロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ、例えば、その塩酸塩
からなる群から選択されるDA作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物を提供し、PDまたは関連疾患に罹患している患者への前記DA作動薬の前記投与は、AEsIと組み合わせてなされる。
ある実施形態によれば、前記医薬組成物において、DA作動薬は、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグ、特に、プラミペキソール二塩酸塩一水和物である。プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含んでなる安定医薬組成物は、WO2012/0140604およびWO2008/122638に開示されており、これらのそれぞれの内容は引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる。プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含んでなる徐放性組成物は米国特許第8,399,016号に開示され、引用することによりその全体が本明細書の一部とされ:これらの組成物は、PDおよびPD関連疾患などのPMNDの治療のために、AEsIとの、特に、末梢DA拮抗薬、通常は、ドンペリドンとの、5HT3拮抗薬との、および/またはNK1拮抗薬と組み合わせて使用するためのものであり得る。
本発明によれば、プラミペキソールは、好ましくは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物(USAN:プラミペキソール塩酸塩)として0.125mg〜45mgの単位剤形当たりの用量で、または遊離塩基として0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの用量で使用される。
上記の本発明の概要に示されているように、プラミペキソールの有効一日量は、少なくともプラミペキソール二塩酸塩一水和物承認一日量に相当する用量である。前記1日承認/推奨一日量は、0.125mg〜4.5mg、通常は、0.375mg〜4.5mgである。しかしながら、これにより、本発明によれば、AEsIと前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩との組合せが有害作用なくプラミペキソール二塩酸塩一水和物承認/推奨一日量の投与を可能とし、また、前記承認用量よりも高い、およびはるかに高いプラミペキソール二塩酸塩一水和物一日量の投与も可能とすることが明示される。
AEsIとの前記組合せにおいて、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、通常は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物は、DDS、FTLD、PSPおよびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患に罹患している患者に、忍容性(AEsIとの組合せにおける)に応じて0.125mg〜45mg、通常は、0.375mg〜45mgの一日量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)投与され得、用量調整期間に投与される低用量を含む。
より詳しくは、DDS、FTLD、PSPおよびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患の治療において、前記一日量の範囲は、忍容性(AEsIとの組合せにおける)に応じて1.5mg〜45mg、1.6mg〜45mg、1.625mg〜45mg、3mg〜45mg、4.5mgを超え45mgまで、4.8〜45mg、6mgを超え45mgまで、6.5mg〜45mg、7.25mg〜45mg、7.5mg〜45mg、10mg〜45mg、13mg〜45mg、14.5mg〜45mgおよび15mg〜45mgからなる群から選択され得る。前記プラミペキソール一日量は、通常は、忍容性(AEsIとの組合せにおける)に応じて0.375mg〜20mg、4.5mgを超え20mgまで、6mgを超え20mgまで、10mg〜20mg、13mg〜20mg、14.5mg〜45mg、15mg〜25mgまたは15mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物である。
具体的には、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、通常には、二塩酸塩一水和物は、RLSに罹患している患者に、0.125mg〜6mgまたは0.125mg〜1mg、通常は、0.125mg〜0.75mgまたは0.125mg〜0.50mg(AEsIとの組合せにおける)の一日量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)投与され得る。
特に、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患に罹患している患者への、「AEsI」の節で上記に例示されるようなAEsIと組み合わせたその投与のために、プラミペキソールは、有効成分としての、単位剤形当たりの有効量の前記プラミペキソールを医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物として処方される。
本発明によれば、単位剤形の前記医薬組成物は、有効成分として、IR処方物中、0.125mg〜30mg、通常は、0.125mg〜22.5mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールもしくはその薬学上許容可能な塩、またはER処方物中、0.375mg〜45mg、好ましくは、1.5mgから40〜42mgに相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含んでなる。
特に、前記単位剤形中のプラミペキソール量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)は、0.125mg〜45mg、0.375mg〜45mg、1.5mg〜45mg、1.6mg〜45mg、1.625mg〜45mg、3mg〜45mg、4.5mgを超え45mgまで、4.8〜45mg、6mgを超え45mgまで、6.5mg〜45mg、7.25mg〜45mg、7.5mg〜45mg、10mg〜45mg、13mg〜45mg、14.5mg〜45mgおよび15mg〜45mgからなる群から選択される範囲にある。
より詳しくは、前記プラミペキソールは、前記組成物中に、
0.125mg〜22.5mg、0.75mg〜22.5mg、0.8mg〜22.5mg、1mg〜22.5mg、1.5mg〜22.5mg、2.25mgを超え2.5mgまで、2.4mg〜22.5mg、3mgを超え22.5mgまで、3.25mg〜22.5mg、5mg〜22.5mg、6.5mg〜22.5mg、7.25mg〜22.5mg;および7.5mg〜22.5mg、20mgを超え22.5mgまでまたは20.25mg〜25mg、通常は、7.5mg〜12.5mgまたは10mgを超え12.5mgまでからなる群から選択されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の単位剤形当たりの量の範囲に相当する、IR単位剤形当たりの量の範囲で;または
0.375mg〜45mg、1.5mg〜45mg、1.6mg〜45mg、1.625mg〜45mg、3mg〜45mg、4.5mgを超え45mgまで、4.8〜45mg、6mgを超え45mgまで、6.5mg〜45mg、10mg〜45mg、13mg〜45mg、14.5mg〜45mg、および15mg〜45mg、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでからなる群から選択される単位剤形当たりのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の量の範囲に相当する、ER単位剤形当たりの量の範囲で
存在する。
特に、前記プラミペキソールは、前記組成物中に、0.125mgから40〜42mg、0.125mg〜30mg、0.125〜20mg、1.5mgから40〜42mg、1.625mgから40〜42mg、3mgから40〜42mg、4.5mgを超え40〜42mgまで、4.8mgから40〜42mg、6mgを超え40〜42mgまで、10mgから40〜42mg、13mgから40〜42mg、14.5mgから40〜42mgおよび15mgから40〜42mgからなる群から選択されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の単位剤形当たりの量の範囲に相当する、単位剤形当たりの量の範囲で存在する。
通常、前記プラミペキソールは、前記組成物中に、20mg、1.625mg〜20mg、3mg〜20mg、4.5mgを超え20mgまで、4.8mg〜20mg、6mgを超え20mgまで、10mg〜20mg、13mg〜20mg、14.5mg〜20mgおよび15mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の単位剤形当たりの量の範囲に相当する、単位剤形当たりの量の範囲で存在する。
好ましい実施形態では、本発明は、有効成分として、13mg〜45mg、通常は、13mgから40〜42mg、13mg〜30mgまたは13mg〜20mgまたは14.5mgから40〜42mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、AEsI(これもまた、上記「AEsI成分」の節に記載されているような単位剤形当たりの量および一日量で医薬組成物中にある)と組み合わせてRLSに罹患している患者を治療するために、0.125mg〜6mgの一日量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)投与される、有効成分として、0.125mg〜6mgに相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物を含んでなる単位剤形の医薬組成物を提供する。
上記に示したように、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物との組合せにおけるAEsIは、最小の有害作用で、治療上有効なプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物一日量を維持することにより、RLS、DDS、FTLD、PSP、またはCBDに罹患している患者を治療することを可能とする。
好ましくは、前記組合せ中の前記AEsIは、
6mg〜64mg、通常は、6mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
75mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
0.75〜2mgのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
15mg〜270mgのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
300mg〜600mgに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5;
ホスネツピタント−235/パロノセトロン−0.25;ならびに
4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ
からなる群から選択される。
前記AEsIと前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物の同時投与を提供するために、本発明は、有効成分として、「AEsI成分(a)」の節に示されるような単位剤形当たりの量のAEsIとこの節に示されるような単位剤形当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物からなる固定用量組合せ(ab)を提供する。
前記固定用量組合せは、PMND、特に、PDまたはPD関連疾患に罹患している患者に投与される。
AEsIおよびプラミペキソール固定用量組合せは、以下の「本発明の第4の側面」の節に例示される。
本発明の第1の側面
第1の側面によれば、本発明は、PDまたはPD関連疾患などのPMNDに罹患している、およびDA作動薬で処置された患者の病態を、前記患者にAEsIを併用および慢性投与することによって安全に改善するための方法を提供する。
より詳しくは、本発明は、患者においてPDおよびPD関連疾患から、特に、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、前記治療を必要とする前記患者に有効一日量のAEsIを有効一日量のDA作動薬と組み合わせて投与することを含んでなる方法を提供する。
好ましくは、前記方法は、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるパーキンソン病関連疾患を治療するためのDA作動薬の有害作用の阻止薬を、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせて使用することにより行われる。
個々の節に示されているように、前記AEsIの前記有効一日量は1μg〜600mgであり、DA作動薬の前記有効一日量は0.025mg〜1000mgである。
「AEsI成分(a)」の節に例示されているAEsIはいずれも、本発明のこの第1の側面の方法に従ってPDまたは関連疾患を治療するために、「DA作動薬成分(b)」の節に例示されるDA作動薬のいずれかと組み合わせて、一回量(または単位剤形)で使用され得る。通常、前記AEsIの前記一回量は、1μg〜300mgの5HT3拮抗薬および1μg〜600mgのNK1拮抗薬、および2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドンからなる群から選択される少なくとも1つであり、前記一回量は、患者に1日に1回以上投与される。
前記組合せにおいて、AEsIは、有効成分として、1μg〜600mgの単位剤形当たりの量の前記AEsIを医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物中で使用され、1μg〜600mgの一日量で投与される。この投与は、DA作動薬と組み合わせてなされ、このDA作動薬もまた、PDおよびPD関連疾患の治療のために0.5mg〜1000mgの一日量で同時または逐次に投与される0.001mg〜200mgの単位剤形当たりの量の前記DA作動薬を含んでなる単位剤形の医薬組成物中にある。
よって、例えば、DA作動薬と組み合わせて投与される本発明による医薬組成物は、
(A)15mg〜40mgのアザセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、15mg〜10mgのアザセトロン塩酸塩に相当する量のアザセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;75mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;1.5mg〜8mgのグラニセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.5mg〜2mgのグラニセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のグラニセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;6mg〜64mg、通常は、6mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.5mg〜16mg、通常は、2mg〜8mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.75〜2mgのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜0.2mgのラモセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、0.05mg〜0.2mgのラモセトロン塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のラモセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ならびに7.5mg〜20mgのトロピセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2.5mg〜5mgのトロピセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のトロピセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される5HT3拮抗薬;
(B)10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;15mg〜270mgのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;300mg〜600mgに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;1日1回ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5;ならびに1日1回ホスネツピタント−235/パロノセトロン−0,25からなる群から選択されるNK1拮抗薬;ならびに
(C)2mg〜120mgの単位剤形当たりの量(ドンペリドン塩基で)および4mg〜120mgの一日量(ドンペリドン塩基で)のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される末梢DA拮抗薬
からなる群から選択される少なくとも1種類のAEsIを含んでなり得る。
PDおよびPD関連疾患などのPMNDからなる群から選択される疾患の治療のために、1μg〜600mgの単位剤形当たりの量の前記少なくとも1種類のAEsIを含んでなる医薬組成物中の少なくとも1種類のAEsIは、DA作動薬と組み合わせて、1μg〜600mgの一日量で投与され、このDA作動薬もまた、有効成分として、0.025mg〜1000mgの一日量で投与され、0.001mg〜200mgの単位剤形当たりの量の前記DA作動薬を含んでなる医薬組成物中にある。
第1の実施形態によれば、前記少なくとも1種類のAEIを含んでなる前記医薬組成物は、PDまたはPD関連疾患などのPMNDに罹患している患者に、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジナプソリン ドキサントリン、エピクリプチン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、プロピルノルアポモルフィン、キナゴリド、ロメルゴリン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドール、スマニロール、ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせて投与される。
特に、この第1の実施形態によれば、前記少なくとも1種類のAEsIを含んでなる上記組成物との組合せにおいて、これもまた医薬組成物中にある前記DA作動薬は、PDおよびPD関連疾患からなる群から選択されるPMND、特に、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患に罹患している患者の治療のために、2mg〜12mgの一日量(アポモルフィン塩基で)で投与される、1mg〜2mgのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;2.5mg〜200mgの一日量(ブロモクリプチン塩基で)で投与される、2.5mg〜200mgのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜4mgの週用量(カベルゴリン塩基で)で投与される、0.5mg〜1mgのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.3mg〜80mgの一日量(ジヒドロエルゴクリプチン塩基で)で投与される、0.3mg〜40mgのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜10mgの一日量(リスリド塩基で)で投与される、0.5mg〜10mgのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜6mgの一日量(ペルゴリド塩基で)で投与される、0.05mg〜2mgのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩;150mg〜1000mgの一日量(ピリベジル塩基で)で投与される、20mg〜200mgのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.025mg〜0.9mgの一日量(キナゴリド塩基で)で投与される、0.025mg〜0.5mgのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.25mg〜75mgの一日量(ロピニロール塩基で)で投与される、0.25mg〜75mgのロピニロール塩基に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ならびに2mg〜24mgのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜24mgのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
好ましくは、前記少なくとも1種類のAEsIを含んでなる前記組成物において、前記AEsIは、6mg〜64mg、通常は、6mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;75mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;0.75〜2mgのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;15mg〜270mgのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;300mg〜600mgに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5;および1日1回のホスネツピタント−235/パロノセトロン−0,25からなる群から選択される。
第2の実施形態によれば、前記組成物中の前記少なくとも1種類のAEsIは、4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する一日量で投与され、PMNDに罹患している患者に、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ ジヒドレキシジン、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジナプソリン ドキサントリン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、プロピルノルアポモルフィン、キナゴリド、ロメルゴリン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドールおよびスマニロールからなる群から選択されるDA作動薬(これもまた、有効成分として、0.001mg〜200mgの単位剤形当たりの量の前記DA作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物中にある)と組み合わせて投与される、2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
特に、この第2の実施形態によれば、ドンペリドンとの組合せにおいて、前記DA作動薬は、1mg〜2mgのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;2.5mg〜200mgのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、2.5mg〜200mgの一日量(ブロモクリプチン塩基で)のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜1mgのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.5mg〜4mgの週用量(カベルゴリン塩基で)のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.3mg〜40mgのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.3mg〜80mgの一日量(ジヒドロエルゴクリプチン塩基で)のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜10mgのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.5mg〜10mgの一日量(リスリド塩基で)のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜2mgのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.05mg〜6mgの一日量(ペルゴリド塩基で)のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩;150mg〜1000mgの一日量(ピリベジル塩基で)で投与される、20mg〜200mgのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.375mg〜45mgの一日量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)で投与される、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソール;0.025mg〜0.9mgの一日量(キナゴリド塩基で)で投与される、0.025mg〜0.5mgのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.25mg〜20mgの一日量(ロピニロール塩酸塩で)で投与される、0.25mg〜20mgのロピニロール塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ならびに2mg〜24mgのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜24mgのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
このようにして得られる前記少なくとも1種類のAEsIを含んでなる前記医薬組成物および前記DA作動薬を含んでなる前記医薬組成物は、PDおよびPD関連疾患、特に、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDなどのPMNDに罹患している患者に同時または逐次に投与される。
第3の実施形態によれば、前記方法は、2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、15mg〜270mgのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される前記AEsIを含んでなる医薬組成物として;0.375mg〜45mg、通常は、1.5mg〜45mg、好ましくは、4.5mgを超え45mgまで、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせて処方される有効一日量の少なくとも1種類のAEsIによる、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患からなるPMNDに罹患している患者の治療のためのものである。
本発明のこの第1の側面の上記第2および第3の実施形態によれば、プラミペキソールの単位剤形当たりの量および一日量は、「DA作動薬成分(b)」の節に記載されているものである。具体的には、この節の第2および第3の実施形態において、プラミペキソールの単位剤形当たりの量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)は、0.125mg〜45mg、0.375mg〜45mg、1.5mg〜45mg、1.6mg〜45mg、1.625mg〜45mg、3mg〜45mg、4.5mgを超え45mgまで、4.8〜45mg、6mgを超え45mgまで、6.5mg〜45mg、7.25mg〜45mg、7.5mg〜45mg、10mg〜45mg、13mg〜45mg、14.5mg〜45mgおよび15mg〜45mgからなる群から選択される範囲にある。通常、前記範囲は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでである。
その通常使用のための、特に、治療の初期における、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物成分(b)は、好ましくは、前記組成物中に単位剤形当たり0.125mg〜20mg、1.6mg〜20mg、1.625mg〜20mg、3mg〜20mg、4.5mgを超え20mgまで、6mgを超え20mgまで、6.5mg〜20mg、7.25mg〜20mg、7.5mg〜20mg、10mg〜20mg、13mg〜20mg、14.5mg〜20mg、および15mg〜20mg、通常は、1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で存在する。
より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記プラミペキソールは、前記組成物中に、1.5mgを超え45mgまで、1.6mg〜45mg、1.625mg〜45mg、3mg〜45mg、4.5mgを超え45mgまで、6mgを超え45mgまで、6.5mg〜45mg、7.25mg〜45mg、7.5mg〜45mg、10mg〜45mg、13mg〜45mg、14.5mg〜45mg、および15mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物からなる群から選択されるより広い範囲に相当する量で存在し得る。上記に示したように、前記範囲は通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでである。
固定用量組合せを含む前記組合せにおいて、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は通常は、前記医薬組成物中に、即放性処方物としては、医薬担体またはビヒクルと混合して、0.125mg〜10mgから最大7.5mg〜10mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記IR単位剤形当たりの量は、1.5mg〜22.5mg、1.6mg〜22.5mg、4.5mgを超え22.5までまたは7.5mg〜22.5mg、通常は、1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、前記医薬組成物中に、徐放性処方物のための医薬担体またはビヒクルと混合して、1.5mg〜45mgまたは4.5mgを超え20mgまで、最大15mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記ER単位剤形当たりの量は、4.5mgを超え45mgまで、または最大15mg〜45mg、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
特に、本発明による、患者においてDDS、FTLD、PSP、またはCBDを治療するための方法(または使用)において、AEsI/DA作動薬組合せは、
単位剤形当たり2mg〜32mgの量(オンダンセトロン塩基で)、4mg〜32mgの有効一日量(オンダンセトロン塩基で)のオンダンセトロン塩酸塩二水和物と、0.125mg〜45mg、通常はまたは15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでの単位剤形当たりの量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)、1.5mg〜45mg、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでの有効一日量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物;ならびに
2mg〜120mgまたは2mg〜40mgの単位剤形当たりの量(ドンペリドン塩基で)、4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgの有効一日量のドンペリドン塩基と、0.125mg〜45mg、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでの単位剤形当たりの量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)、1.5mg〜45mg、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまで有効一日量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物
からなる群から選択される。
好ましくは、本発明は、患者においてPDを治療するための方法であって、前記患者に、ドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される末梢DA拮抗薬を、0.125mg〜45mg、通常は、0.375mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせて投与することを含んでなる方法を提供する。
前記ドンペリドンDA拮抗薬は、前記患者に、2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量、4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する一日量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、前記プラミペキソールDA作動薬(これもまた、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量、前述の一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物中にある)と組み合わせて含んでなる医薬組成物で同時または逐次に投与される。
第4の実施形態、本発明は、前記治療を必要とする患者において患者のRLSを治療するための方法であって、前記患者に、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;6mg〜32mg、通常は、6mg〜16mgまたは2mg〜8mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基、通常は、2mg〜16mgまたは2mg〜8mgに相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;75mg〜200mg、通常は、75mg〜100のメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、25mg〜200mg、通常は、25mg〜100mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;0.75〜2mg、通常は、0.75mg〜1mgのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.25mg〜0.5mg、通常は、0.25mg〜0.25mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mg、通常は、10mg〜125mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mg、通常は、10mg〜125mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;15mg〜270mg、通常は、15mg〜135mgのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;300mg〜600mg、通常は、300mgに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5;ならびにホスネツピタント−235/パロノセトロン−0,25からなる群から選択される少なくとも1種類のAEsIを、0.125mg〜6mg、0.125mg〜1mg、0.125mg〜0.75mg、および0.125mg〜0.5mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される、0.125mg〜6mg、0.125mg〜1mg、0.125mg〜0.75mg、および0.125mg〜0.5mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせて投与することを含んでなる方法を提供する。
特に、本発明のこの第1の側面のこの第4の実施形態によれば、RLSに罹患している患者の治療において、AEsI/DA作動薬組合せは、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する有効一日量で投与される、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドン塩基、ドンペリドンマレイン酸塩およびドンペリドンコハク酸塩(1:1)からなる群から選択される少なくとも1種類のAEsIを、0.125mg〜6mg、0.125mg〜1mg、0.125mg〜0.75mg、または0.125mg〜0.5mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する有効一日量のプラミペキソール塩基およびプラミペキソール二塩酸塩一水和物からなる群から選択されるDA作動薬との組合せ(固定用量組合せを含む)として含んでなるまたはからなる。好ましくは、前記固定用量組合せは、医薬担体またはビヒクルおよび2mg〜40mgの量(ドンペリドン塩基で)のドンペリドンと、0.125mg〜6mg、通常は、0.125mg〜1mgの量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)の量のプラミペキソールの固定用量組合せを含んでなる医薬組成物を含んでなるまたはからなる。
この第4の実施形態によれば、本発明はまた、前記治療を必要とする患者においてSRLの治療に使用するための、0.125mg〜6mg、通常は、0.125mg〜1mgの一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて、2mg〜32mg、通常は、2mg〜16mgまたは2mg〜8mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物も提供する。
本発明の第2の側面
第2の側面によれば、本発明は、DA作動薬成分(b)と組合せ(固定用量組合せを含む)とする、PMNDの治療に使用するためのAEsI成分(a)を提供する。前記使用は、前記治療を必要とする患者で、特にPDおよびPD関連疾患からなる群から選択されるPMNDの治療において有効であり、PD関連疾患は特に、MSA、DLB、LDB、RLS、DDS、FTLD、PSP、またはCBDである。
特に、本発明のこの第2の側面は、前記治療を必要とする患者におけるPDおよびPD関連疾患の治療のために、0.025mg〜1000mgの前記DA作動薬の一日量と組み合わせて使用するための1μg〜600mgの単位剤形当たりの量および0.1μg〜600mgの一日量のAEsIを提供する。前記DA作動薬の前記有効一日量は、PDの治療において使用するための最大推奨用量よりも高い、さらにははるかに高いものとなり得る。
通常、前記使用のための前記AEsIは、「AEsI成分(a)」の節および本発明の第1の側面の開示で上記に例示されるような(A)〜(C)のAEsIの中から選択され、単位剤形当たり有効量の前記AEsIを含んでなる単位剤形の医薬組成物として処方される。
「AEsI成分(a)」の節に例示されるAEsIはいずれも、本発明のこの第2の側面に従ってPMNDを治療するために、「DA作動薬成分(b)」の節で例示されるDA作動薬のいずれかと組み合わせて、一回量(または単位剤形)で使用され得る。通常、前記AEsIの前記一回量は、患者に1日1以上投与される、1μg〜600mgである。この投与は、DA作動薬と組み合わせてなされ、このDA作動薬もまた、PDまたはPD関連疾患などのPMNDの治療のために0.5mg〜1000mgの一日量で同時または逐次に投与される、0.001mg〜200mgの単位剤形当たりの量の前記DA作動薬を含んでなる単位剤形の医薬組成物中にある。
DA作動薬と組み合わせて投与される本発明のこの第2の側面による医薬組成物は、
(A)15mg〜40mgのアザセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、5mg〜10mgのアザセトロン塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のアザセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;75mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;1.5mg〜8mgのグラニセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.5mg〜2mgのグラニセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のグラニセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;6mg〜64mg、通常は、6mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.5mg〜16mg、通常は、2mg〜8mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.75〜2mgのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜0.2mgのラモセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、0.05mg〜0.2mgのラモセトロン塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のラモセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ならびに7.5mg〜20mgのトロピセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2.5mg〜5mgのトロピセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のトロピセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される5HT3拮抗薬;ならびに
(B)10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;15mg〜270mgのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;300mg〜600mgに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;1日1回のネツピタント−300/パロノセトロン−0.5;ならびに1日1回のホスネツピタント−235/パロノセトロン−0,25からなる群から選択されるNK1拮抗薬;ならびに
(C)2mg〜120mgのドンペリドン塩基の単位剤形当たりの量および4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのドンペリドン塩基の一日量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される末梢DA拮抗薬
からなる群から選択される少なくとも1種類のAEsIを含んでなり得る。
上記AEsIのそれぞれは、0.025mg〜1000mgの一日量で前記患者に投与されるDA作動薬と組み合わせて、好ましくはPDおよびPD関連疾患からなる群から選択されるPMNDの治療のためにそれぞれ一日量で投与される。
本発明のこの第2の側面の第1の実施形態によれば、前記AEIを含んでなる前記医薬組成物は、AD、PDまたはPD関連疾患などのPMNDに罹患している患者にアポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ ジヒドレキシジン、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジナプソリン ドキサントリン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、プロピルノルアポモルフィン、キナゴリド、ロメルゴリン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドールおよびスマニロールからなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせて投与され、これらのDA作動薬のそれぞれもまた、有効成分として、0.001mg〜200mgの単位剤形当たりの量の前記DA作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物中にある。
特に、AD、PDおよびPD関連疾患からなる群から選択されるPMNDを治療するための、本発明による使用のためのこの第1の実施形態によれば
この使用のため、前記組成物中の前記少なくとも1種類のAEsIは、4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;6mg〜64mg、通常は、6mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;75mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;0.75〜2mgのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;15mg〜270mgのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;300mg〜600mgに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5;ならびに1日1回のホスネツピタント−235/パロノセトロン−0,25からなる群から選択される。
それぞれ上記の単位剤形当たりの量および一日量のこれらの有害作用阻止薬は、医薬担体またはビヒクルと、2mg〜12mgの一日量(アポモルフィン塩基で)で投与される、1mg〜2mgのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;2.5mg〜200mgの一日量(ブロモクリプチン塩基で)で投与される、2.5mg〜200mgのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜4mgの週用量(カベルゴリン塩基で)で投与される、0.5mg〜1mgのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.3mg〜80mgの一日量(ジヒドロエルゴクリプチン塩基で)で投与される、0.3mg〜40mgのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜10mgの一日量(リスリド塩基で)で投与される、0.5mg〜10mgのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜6mgの一日量(ペルゴリド塩基で)で投与される、0.05mg〜2mgのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩;150mg〜1000mgの一日量(ピリベジル塩基で)で投与される、20mg〜200mgのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.025mg〜0.5mgのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.025mg〜0.9mgの一日量(キナゴリド塩基で)のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.25mg〜75mg、通常は、0.125mg〜25mg、0.25mg〜20mgまたは0.25mg〜15mgの一日量(ロピニロール塩基で)投与される、0.25mg〜75mg、通常は、0.125mg〜25mg、0.25mg〜20mgまたは0.25mg〜15mgのロピニロール塩基に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ならびに2mg〜24mgのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜24mgのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬とを含んでなる医薬組成物と組み合わせて患者に投与され得る。
好ましくは、前記DA作動薬は、150mg〜1000mgの一日量(ピリベジル塩基で)で投与されるピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;0.025mg〜0.9mの一日量(キナゴリド塩基で)で投与されるキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;0.25mg〜75mgの一日量(ロピニロール塩酸塩)で投与されるロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;ならびに2mg〜24mgのロチゴチン塩基に相当する一日量のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬である。
前記DA作動薬の前記一日量は、20mg〜200mgの単位剤形当たりの量(ピリベジル塩基で)の前記ピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;0.025mg〜0.5mgの単位剤形当たりの量(キナゴリド塩基で)の前記キナゴリド;0.25mg〜75mgの単位剤形当たりの量(ロピニロール塩基で)の前記ロピニロール;ならびに2mg〜24mgのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量(ロチゴチン塩基で)の前記ロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物を投与することにより提供される。
このようにして得られた前記AEsIを含んでなる前記医薬組成物および前記DA作動薬を含んでなる前記医薬組成物は、PMND、特にPDまたはPD関連疾患に罹患している患者に同時または逐次に投与され、前記PD関連疾患は、特に、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択される。
第2の実施形態によれば、本発明は、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ ジヒドレキシジン、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジナプソリン ドキサントリン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、プロピルノルアポモルフィン、キナゴリド、ロメルゴリン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドールおよびスマニロールからなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせて、PMNDの治療において使用するためのドンペリドンおよびその薬学上許容可能な塩からなる群から選択される少なくとも1種類のAEsIを提供し、これらのDA作動薬もまたそれぞれ、有効成分として、0.001mg〜200mgの単位剤形当たりの量の前記DA作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物中にある。この使用のため、前記ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩または溶媒和物は、2mg〜120mg、または2mg〜40mgの単位剤形当たりの量(ドンペリドン塩基で)の前記ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物として処方され、4mg〜120mgまたは4mg〜40mgの一日量(ドンペリドン塩基で)で投与される。
特に、この第2の実施形態によれば、ドンペリドンとの組合せにおいて、前記DA作動薬は、1mg〜2mgのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;2.5mg〜200mgのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、2.5mg〜200mgの一日量(ブロモクリプチン塩基で)のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜1mgのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.5mg〜4mgの週用量(カベルゴリン塩基で)のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.3mg〜40mgのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.3mg〜80mgの一日量(ジヒドロエルゴクリプチン塩基で)ジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜10mgのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.5mg〜10mgの一日量(リスリド塩基で)のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜2mgのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.05mg〜6mgの一日量(ペルゴリド塩基で)のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩;150mg〜1000mgの一日量(ピリベジル塩基で)で投与される、20mg〜200mgのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.375mg〜45mgの一日量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)で投与される、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソール;0.025mg〜0.9mgの一日量(キナゴリド塩基で)で投与される、0.025mg〜0.5mgのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.25mg〜20mgの一日量(ロピニロール塩酸塩で)で投与される、0.25mg〜20mgのロピニロール塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ならびに2mg〜24mgのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜24mgのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
このようにして得られた前記ドンペリドンを含んでなる前記医薬組成物と前記DA作動薬を含んでなる前記医薬組成物は、PDおよびPD関連疾患、特に、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDなどのPMNDに罹患している患者に同時または逐次に投与される。
特に、ドンペリドンは、2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物として、4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する一日量で、前記患者に、前記プラミペキソールDA作動薬と組み合わせて同時または逐次に投与され、このDA作動薬もまた、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量、前述の一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物中にある。
この第2の側面の第3の実施形態によれば、本発明の組み合わせにおいて、前記AEsIは、単位剤形の医薬組成物として処方され、DDS、FTLD、PSPおよびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患に罹患している患者の治療において使用するためのものであり、前記DA作動薬は、これもまた医薬担体またはビヒクルと混合して医薬組成物として処方されたプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
よって、本発明はまた、「DA作動薬成分(b)」の節に記載される単位剤形当たりの用量で前記医薬組成物においてプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と組み合わせた、DDS、FTLD、PSP、およびCBDの治療に使用するための、前記医薬組成物において、上記の単位剤形当たりの用量で、医薬担体またはビヒクルと混合した、特に、上記の(A)〜(C)AEsIから選択されるAEsIも提供する。
前記AEsIを含んでなる前記医薬(A)〜(C)AEsI組成物は、DDS、FTLD、PSP、またはCBDに罹患している患者に、有効用量の、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせて投与される。
特に、この使用に関して、AEsIは、有効成分として、1μg〜600mgの単位剤形当たりの量の前記AEsIを医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物として処方される。この薬剤は、DDS、FTLD、PSP、およびCBDに罹患している患者に、0.375mg〜45mg、通常は、1.5mg〜25mgまたは1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物組み合わせて投与される。これらの一日量には、用量調整期間中の投与に有用な低いプラミペキソール一日量が含まれる。前記用量調整期間の終了時に、このようにして製造された薬剤は、これまでには達成されなかった(AEsIと組み合わせない場合)プラミペキソール一日量の安全な摂取を可能とする。
好ましくは、前記AEsIは、2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、15mg〜270mgのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される少なくとも1つであり;前記組成物中の前記DA作動薬は、0.375mg〜45mg、通常は、1.5mg〜45mg、好ましくは、4.5mgを超え45mgまで、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
有利には、この使用に関して、前記AEsIおよび前記プラミペキソールは、それぞれ医薬担体またはビヒクルと混合した医薬組成物として処方され、前記AEsIは、2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、15mg〜270mgのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される少なくとも1つであり;前記ドーパミン作動薬は、0.125mg〜45mg、有利には、1.5mg〜45mg、特に、1.5mg〜25mgまたは1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である。
このようにして得られた医薬組成物は、MSA、DLB、LBD、DDS、FTLD、PSP、またはCBDに罹患している患者に同時または逐次に投与される。
好ましくは、本発明は、0.375mg〜45mg、4.5mgを超え45mgまで、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせて、患者においてPDの治療において使用するための、ドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される末梢DA拮抗薬を提供する。
前記ドンペリドンDA拮抗薬は、前記患者に、2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量、4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する一日量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物で、前記プラミペキソールDA作動薬と組み合わせて同時または逐次に投与され、このDA作動薬もまた、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量、前述の一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物中にある。
具体的には、本発明は、患者におけるタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患(PMND)の治療に使用するための医薬組成物であって、医薬担体またはビヒクルおよび2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される少なくとも1種類のドーパミン作動薬有害作用(または事象)抑制薬(AEsI)と、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬との固定用量組合せを含んでなる医薬組成物を提供する。この組成物は、PDおよびPD関連疾患などのPMNDに罹患している患者へのドンペリドンとプラミペキソールの組合せの安全な同時投与を可能とする。
プラミペキソールの単位剤形当たりの量および一日量は、「DA作動薬成分(b)」の節に記載されている。具体的には、プラミペキソールの単位剤形当たりの量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)は、0.125mg〜45mg、0.375mg〜45mg、1.5mg〜45mg、1.6mg〜45mg、1.625mg〜45mg、3mg〜45mg、4.5mgを超え45mgまで、4.8〜45mg、6mgを超え45mgまで、6.5mg〜45mg、7.25mg〜45mg、7.5mg〜45mg、10mg〜45mg、13mg〜45mg、14.5mg〜45mgおよび15mg〜45mgからなる群から選択される範囲にある。
上記の単位剤形当たりの量には、用量調整期間中に使用される低量が含まれる。例えば、PDの有効治療の際には、好ましい組成物は、4.5mgを超え45mgまで、通常は、4.5mgを超え35mgまで、4.5mgを超え25mgまで、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでを含んでなる。この組成物は、少なくとも疾患の進行の阻止または緩徐化のために使用され得る。
固定用量組合せを含む前記組合せにおいて、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は通常は、即放性処方物としては、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、0.125mg〜10mg、最大7.5mg〜10mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記IR単位剤形当たりの量は、通常は、1.5mg〜22.5mg、1.6mg〜22.5mg、4.5mgを超え22.5mgまでおよび7.5mg〜22.5mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、徐放性処方物としては、通常は、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、1.5mg〜45mgまたは4.5mgを超え25mgまで、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記ER単位剤形当たりの量は、15mg〜45mgまたは20.25mg〜25mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
本発明のこの第2の側面の上記第2および第3の実施形態によれば、プラミペキソールの単位剤形当たりの量および一日量は、「DA作動薬成分(b)」の節に記載されているものである。具体的には、この節の第2および第3の実施形態において、プラミペキソールの単位剤形当たりの量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)は、0.125mg〜45mg、0.375mg〜45mg、1.5mg〜45mg、1.6mg〜45mg、1.625mg〜45mg、3mg〜45mg、4.5mgを超え45mgまで、4.8〜45mg、6mgを超え45mgまで、6.5mg〜45mg、7.25mg〜45mg、7.5mg〜45mg、10mg〜45mg、13mg〜45mg、14.5mg〜45mgおよび15mg〜45mgからなる群から選択される範囲にある。通常、前記範囲は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでである。
上記の単位剤形当たりの量には、用量調整期間中に使用される低い単位剤形当たりの量
量が含まれる。PDまたはMSA、DLB、LBD、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患などのPMNDの有効治療の際には、少なくとも疾患の進行の阻止または緩徐化のために、4.5mgを超え45mgまで、通常は、4.5mgを超え35mgまでまたは4.5mgを超え30mgまで、通常は、15mg〜25mgを含んでなる組成物が使用され得る。
特に、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDの治療のためのその使用に関して、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、前記治療を必要とする患者に、0.125mg〜45mg、通常は、0.375mg〜45mg、4.5mgを超え45mgまで、4.8mg〜45mg、6mgを超え45mgまで、6.5mg〜45mg、7.25mg〜45mg、7.5mg〜45mg、10mg〜45mg、13mg〜45mg、14.5mg〜45mg;および15mg〜45mg、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される。
単位剤形の医薬組成物中、前記AEsI、特に、上記(A)〜(C)AEsIのうち1種類との前記組合せ(固定用量組合せを含む)において、即放性処方物に関しては、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、通常は、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、0.125mg〜10mg、最大7.5mg〜10mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記IR単位剤形当たりの量は、1.5mg〜22.5mg、1.6mg〜22.5mg、4.5mgを超え22.5までまたは7.5mg〜22.5mg、通常は、1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、徐放性処方物に関しては、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、1.5mg〜45mgまたは4.5mgを超え20mgまで、最大15mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記ER単位剤形当たりの量は、4.5mgを超え45mgまで、または最大15mg〜45mg、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
プラミペキソールは、単位剤形の医薬組成物において、場合によっては、MSA、DLB、LBD、DDS、FTLD、PSP、またはCBDに罹患している患者に、0.375mgから20〜21mg、1.6mgから20〜21mg、1.625mgから20〜21mg、3mgから20〜21mg、4.5mgを超え20〜21mgまで、4.8mgから20〜21mg、6mgを超え20〜21mg、6.5mgから20〜21mg、10mgから20〜21mg、13.5mgから20〜21mg、14.5mg〜45mg;および15mgから20〜21mg、特に、1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される。
第4の実施形態によれば、本発明の組合せにおいて、前記AEsIは、単位剤形の医薬組成物として処方され、これもまた医薬担体またはビヒクルと混合して医薬組成物として処方される、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせてRLSの治療のために使用するためのものである。
よって、本発明はまた、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせる、RLSの治療に使用するために、医薬担体またはビヒクルと混合して、前記医薬組成物中、上記の単位剤形当たりの用量の、特に上記(A)〜(B)AEsIの中から選択されるAEsIを提供し、このDA作動薬もまた、0.125mg〜6mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量の前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物中にある。
前記組成物中の特に前記AEsIは、4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;6mg〜64mg、通常は、6mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;75mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;0.75〜2mgのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;15mg〜270mgのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;300mg〜600mgに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5;ならびに1日1回のホスネツピタント−235/パロノセトロン−0,25からなる群から選択され;それぞれ、前記組成物中の前記DA作動薬は、0.125mg〜6mg、0.125mg〜1mg、0.125mg〜0.75mg、および0.125mg〜0.5mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される、0.125mg〜6mg、0.125mg〜1mg、0.125mg〜0.75mg、および0.125mg〜0.5mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
特定の実施形態によれば、本発明に従って患者のRLSを治療するためのAEsIの使用に関して、AEsI/DA作動薬組合せは、0.125mg〜6mg、0.125mg〜1mg、0.125mg〜0.75mg、または0.125mg〜0.5mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する有効一日量のプラミペキソール塩基およびプラミペキソール二塩酸塩一水和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせた、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する有効一日量のドンペリドン塩基、ドンペリドンマレイン酸塩およびドンペリドンコハク酸塩(1:1)からなる群から選択されるAEsIを含んでなるまたはからなる。
本発明のこの第2の側面による使用は、本発明の第1の側面による治療方法の実施に関して本明細書の上記に例示された単位剤形当たりの用量、AEsIおよびDA作動薬の維持量および条件下でなされる。
本発明の第3の側面
第3の側面によれば、本発明は、前記治療を必要とする患者におけるPMND、特に、PDならびにMSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDなどのPD関連疾患の治療用薬剤の調製のための、有効一日量のDA作動薬成分(b)と組み合わせたAEsI成分(a)の使用を提供する。前記DA作動薬の前記有効一日量は、PDの治療において使用される最大推奨用量よりも高い、さらにははるかに高いものであり得る。
本発明はまた、「DA作動薬成分(b)」の節で上記に例示されるような有効一日量のDA作動薬と組み合わせた、PDおよびPD関連疾患などのPMNDの治療のための、有効成分として、「AEsI成分(a)」の節に例示されている単位剤形当たりの用量の前記AEsI、特に、上記(A)〜(C)AEsIのうち1つを、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物を含む、薬剤の調製のためのAEsI、特に、上記(A)〜(C)AEsIのうち1つの使用も提供する。
特に、本発明は、有効用量の、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせた、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患の治療用薬剤の調製のための少なくとも1種類のAEsI成分(a)の使用も提供する。前記DA作動薬の前記有効一日量は、PDの治療において使用される最大推奨用量よりも高い、さらにははるかに高いものであり得る。
前記薬剤は通常は、有効成分として、1μg〜600mgの単位剤形当たりの量の前記(A)〜(C)AEsIのうち少なくとも1種類を、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物である。この薬剤は、PDおよびPD関連疾患の治療を必要とする患者において、1μg〜600mgの一日量で、0.025mg〜1000mgの一日量のDA作動薬と組み合わせる、前記の治療のためのものである。
本発明による前記医薬組成物は、
(A)15mg〜40mgのアザセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、5mg〜10mgのアザセトロン塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のアザセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;75mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;1.5mg〜8mgのグラニセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.5mg〜2mgのグラニセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のグラニセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;6mg〜64mg、通常は、6mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.5mg〜16mg、通常は、2mg〜8mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.75〜2mgのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜0.2mgのラモセトロン塩酸塩に相当する一日量で投与される、0.05mg〜0.2mgのラモセトロン塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のラモセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ならびに7.5mg〜20mgのトロピセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2.5mg〜5mgのトロピセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のトロピセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される5HT3拮抗薬;ならびに
(B)10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;15mg〜270mgのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;300mg〜600mgに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;1日1回のネツピタント−300/パロノセトロン−0.5;ならびに1日1回投与されるホスネツピタント−235/パロノセトロン−0,25からなる群から選択されるNK1拮抗薬;ならびに
(C)4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される末梢DA拮抗薬
からなる群から選択される少なくとも1種類のAEsIを含んでなり得る。
この組成物は、PDおよびPD関連疾患からなる群から選択される疾患の治療のために、DA作動薬と組み合わせて投与される。
有利には、前記(A)〜(C)AEsIは、
4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;
6mg〜64mg、通常は、6mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
75mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
0.75〜2mgのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
15mg〜270mgのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
300mg〜600mgに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;
ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5;
ホスネツピタント−235/パロノセトロン−0.25;ならびに
2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量および4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する一日量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物
からなる群から選択される。
上記AEsIのそれぞれは、0.025mg〜1000mgの一日量で前記患者に投与されるDA作動薬と組み合わせて、PDおよびPD関連疾患からなる群から選択されるPMNDの治療のためにそれぞれ一日量で投与される。
本発明のこの第3の側面の第1の実施形態によれば、前記AEIのうち少なくとも1種類を含んでなる前記医薬組成物は、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ ジヒドレキシジン、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジナプソリン ドキサントリン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、プロピルノルアポモルフィン、キナゴリド、ロメルゴリン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドールおよびスマニロールからなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせて、PDまたはPD関連疾患などのPMNDに罹患している患者に投与され、これらのDA作動薬もまたそれぞれ、有効成分として、0.001mg〜200mgの単位剤形当たりの量の前記DA作動薬を、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成中にある。
特に、この第1の実施形態によれば、上記組成物との組合せにおいて、これもまた医薬組成物中にある前記DA作動薬は、PDおよびPD関連疾患、特に、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患からなる群から選択されるPMNDに罹患している患者の治療のために、2mg〜12mgの一日量(アポモルフィン塩基で)で投与される、1mg〜2mgのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;2.5mg〜200mgの一日量(ブロモクリプチン塩基で)で投与される、2.5mg〜200mgのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜4mgの週用量(カベルゴリン塩基で)で投与される、0.5mg〜1mgのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.3mg〜80mgの一日量(ジヒドロエルゴクリプチン塩基で)で投与される、0.3mg〜40mgのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜10mgの一日量(リスリド塩基で)で投与される、0.5mg〜10mgのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜6mgの一日量(ペルゴリド塩基で)で投与される、0.05mg〜2mgのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩;150mg〜1000mgの一日量(ピリベジル塩基で)で投与される、20mg〜200mgのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.025mg〜0.9mgの一日量(キナゴリド塩基で)で投与される、0.025mg〜0.5mgのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.25mg〜75mgの一日量(ロピニロール塩基で)で投与される、0.25mg〜75mgのロピニロール塩基に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ならびに2mg〜24mgのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜24mgのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
第2の実施形態によれば、本発明は、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ ジヒドレキシジン、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジナプソリン ドキサントリン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、プロピルノルアポモルフィン、キナゴリド、ロメルゴリン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドールおよびスマニロールからなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせた、PMNDの治療用薬剤の調製のための、ドンペリドンおよびその薬学上許容可能な塩からなる群から選択されるAEsIのうち少なくとも1種類の使用を提供し、これらのDA作動薬もまたそれぞれ、有効成分として、0.001mg〜200mgの単位剤形当たりの量の前記DA作動薬を、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物中にある。
特に、この第2の実施形態によれば、ドンペリドンとの組合せにおいて、前記DA作動薬は、1mg〜2mgのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;2.5mg〜200mgのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、2.5mg〜200mgの一日量(ブロモクリプチン塩基で)のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜1mgのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.5mg〜4mgの週用量(カベルゴリン塩基で)のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.3mg〜40mgのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.3mg〜80mgの一日量(ジヒドロエルゴクリプチン塩基で)のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜10mgのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.5mg〜10mgの一日量(リスリド塩基で)のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜2mgのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.05mg〜6mgの一日量(ペルゴリド塩基で)のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩;150mg〜1000mgの一日量(ピリベジル塩基で)で投与される、20mg〜200mgのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.375mg〜45mgの一日量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)で投与される、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソール;0.025mg〜0.9mgの一日量(キナゴリド塩基で)で投与される、0.025mg〜0.5mgのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.25mg〜20mgの一日量(ロピニロール塩酸塩で)で投与される、0.25mg〜20mgのロピニロール塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ならびに2mg〜24mgのロチゴチン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜24mgのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
より詳しくは、この第3の側面のこの第2の実施形態によれば、本発明は、患者におけるPMND、例えば、AD、PDまたはPD関連疾患、例えば、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDの治療用の薬剤の調製のための、0.125mg〜45mg、通常は、0.375mg〜45mg、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせた、ドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA拮抗薬の使用を提供する。
2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物としての前記ドンペリドンDA拮抗薬は、前記患者に、4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する一日量で、前記プラミペキソールDA作動薬と組み合わせて同時または逐次に投与され、このDA作動薬もまた、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量、前述の一日量でプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物中にある。
このようにして得られた前記AEsIの少なくとも1種類を含んでなる前記医薬組成物と前記DA作動薬を含んでなる前記医薬組成物は、PDおよびPD関連疾患、特に、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDなどのPMNDに罹患している患者に同時または逐次に投与される。
本発明のこの第3の側面の第3の実施形態によれば、前記AEIのうち少なくとも1種類を含んでなる前記医薬(A)〜(C)AEsI組成物は、DDS、FTLD、PSP、またはCBDに罹患している患者に、有効用量の、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせて投与される。
特に、前記薬剤は、有効成分として、1μg〜600mgの単位剤形当たりの量の前記少なくとも1種類のAEsIを、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物である。この薬剤は、DDS、FTLD、PSP、およびCBDに罹患している患者に、0.375mg〜45mg、通常は、1.5mg〜25mgまたは1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と組み合わせて投与される。これらの一日量には、用量調整期間中の投与に有用な低いプラミペキソール一日量が含まれる。前記用量調整期間の終了時に、このようにして製造された薬剤は、これまでには達成されなかった(AEsIと組み合わせない場合)プラミペキソール一日量の安全な摂取を可能とする。
本発明のこの第3の側面のこの第3の実施形態によれば、前記医薬組成物中の前記少なくとも1種類のAEsIは、2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;15mg〜270mgのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;300mg〜600mgのネツピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5;およびホスネツピタント−235/パロノセトロン−0.25からなる群から選択される。
前記医薬組成物中の前記有利なAEsIの組合せにおいて、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩は、DDS、FTLD、PSP、およびCBDに罹患している患者に、「DA作動薬成分(b)」の節に示されるような一日量で、例えば、0.375mg〜45mg、1.6mg〜45mg、1.625mg〜45mg、3mg〜45mg、4.5mgを超え45mgまで、4.8〜45mg、6mgを超え45mgまで、6.5mg〜45mg、7.25mg〜45mg、7.5mg〜45mg、10mg〜45mg、13mg〜45mg、14.5mg〜45mg、15mg〜45mg、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでに相当する用量範囲で、通常は、1.5mg〜25mgまたは1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の範囲で安全に投与される。
DDS、FTLD、PSP、およびCBDの治療のためのそれらの投与に関して、AEsIおよびプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩または硫酸塩はそれぞれ、医薬担体またはビヒクルと混合して医薬組成物として処方される。
互いに組み合わせて一貫して使用されるこれらの医薬組成物は、DDS、FTLD、PSP、およびCBDに罹患している患者の実質的かつ効果的な治療のためのプラミペキソールの使用を初めて可能とする。
有利には、前記組成物中の前記少なくとも1種類のAEsIは、2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、15mg〜270mgのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択され;0.125mg〜45mg、0.375mg〜45mg、4.5mgを超え45mgまでまたは15mg〜45mg、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでの単位剤形当たりの量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)の前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩。
本発明のこの第2の側面の上記第2および第3の実施形態によれば、プラミペキソールの単位剤形当たりの量および一日量は、「DA作動薬成分(b)」の節に記載されているものである。具体的には、この節の第2および第3の実施形態において、プラミペキソールの単位剤形当たりの量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)は、0.125mg〜45mg、0.375mg〜45mg、1.5mg〜45mg、1.6mg〜45mg、1.625mg〜45mg、3mg〜45mg、4.5mgを超え45mgまで、4.8〜45mg、6mgを超え45mgまで、6.5mg〜45mg、7.25mg〜45mg、7.5mg〜45mg、10mg〜45mg、13mg〜45mg、14.5mg〜45mgおよび15mg〜45mgからなる群から選択される範囲である。通常、前記範囲は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでである。
上記の単位剤形当たりの量には、用量調整期間中に使用される低い単位剤形当たりの量が含まれる。PDまたはMSA、DLB、LBD、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患などのPMNDの有効治療の際には、少なくとも疾患の進行の阻止または緩徐化のために、4.5mgを超え45mgまで、通常は、4.5mgを超え35mgまでまたは4.5mgを超え30mgまで、通常は、15mg〜25mgを含んでなる組成物が使用され得る。
特に、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDの治療のためのその使用に関して、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、前記治療を必要とする患者に、0.125mg〜45mg、通常は、0.375mg〜45mg、4.5mgを超え45mgまで、4.8mg〜45mg、6mgを超え45mgまで、6.5mg〜45mg、7.25mg〜45mg、7.5mg〜45mg、10mg〜45mg、13mg〜45mg、14.5mg〜45mg;および15mg〜45mg、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される。
単位剤形の医薬組成物中、前記AEsIとの、特に、上記(A)〜(C)AEsIのうち少なくとも1種類との前記組合せ(固定用量組合せを含む)において、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は通常は、即放性処方物としては、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、0.125mg〜10mg、最大7.5mg〜10mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記IR単位剤形当たりの量は、1.5mg〜22.5mg、1.6mg〜22.5mg、4.5mgを超え22.5までまたは7.5mg〜22.5mg、通常は、1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、徐放性処方物としては、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、1.5mg〜45mgまたは4.5mgを超え20mgまで、最大15mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記ER単位剤形当たりの量は、4.5mgを超え45mgまで、または最大15mg〜45mg、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
単位剤形の医薬組成物中、プラミペキソールは、場合によっては、MSA、DLB、LBD、DDS、FTLD、PSP、またはCBDに罹患している患者に、0.375mgから20〜21mg、1.6mgから20〜21mg、1.625mgから20〜21mg、3mgから20〜21mg、4.5mgを超え20〜21mgまで、4.8mgから20〜21mg、6mgを超え20〜21mgまで、6.5mgから20〜21mg、10mgから20〜21mg、13.5mgから20〜21mg、14.5mg〜45mg;および15mgから20〜21mg、特に、1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される。
本発明のこの第3の側面の第4の実施形態によれば、5HT3拮抗薬およびNK1拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1種類のAEIを含んでなる医薬組成物は、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせて同時または逐次に投与され、このDA作動薬もまた、RLSに罹患している患者の治療のために有効一日量で投与される医薬組成物中にある。
特に、前記医薬組成物は、単位剤形で処方され、RLSに罹患している患者に、これもまた医薬担体またはビヒクルと混合して医薬組成物として処方されたプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせて投与される。
よって、本発明はまた、プラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬(これもまた、0.125mg〜6mgまたは0.125mg〜1mg、通常は、0.125mg〜0.75mgまたは0.125mg〜0.50mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で前記患者に投与される、0.125mg〜6mgまたは0.125mg〜1mg、通常は、0.125mg〜0.75mgまたは0.125mg〜0.50mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量の前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物中にある)と組み合わせた、単位剤形当たり1μg〜600mgの、5HT3拮抗薬およびNK1拮抗薬からなる群から選択される前記AEsIを医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を含んでなるまたはからなる、RLSの治療用薬剤の調製のための5HT3拮抗薬およびNK1拮抗薬からなる群から選択されるAEsIのうちの少なくとも1種類の使用も提供する。
特に、前記組成物中のAEsIの前記少なくとも1種類は、6mg〜64mg、通常は、6mg〜16mgのオンダンセトロン塩基に相当する一日量で投与される、2mg〜32mg、通常は、2mg〜8mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;75mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する一日量で投与される、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;0.75〜2mgのパロノセトロン塩基に相当する一日量で投与される、0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;15mg〜270mgのロラピタントに相当する単位剤形当たりの量および一日量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;300mg〜600mgに相当する単位剤形当たりの量および一日量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5;および1日1回のホスネツピタント−235/パロノセトロン−0,25からなる群から選択され;かつ、それぞれ
前記組成物中の前記DA作動薬は、0.125mg〜6mg、0.125mg〜1mg、0.125mg〜0.75mg、および0.125mg〜0.5mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される、0.125mg〜6mg、0.125mg〜1mg、0.125mg〜0.75mg、および0.125mg〜0.5mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
本発明のこの第3の側面によれば、AEsIがオンダンセトロンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、特に、オンダンセトロン塩酸塩二水和物である場合、DDS、FTLD、PSP、RLSおよびCBDなどのPMNDに罹患している患者にプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と組み合わせて投与される錠剤当たりの用量は、2mg〜32mgまたは2mg〜16mg、通常は、2mg〜8mgまたは4mg〜8mgのオンダンセトロン塩基に相当する範囲にある。
オンダンセトロンはまた、持続放出錠剤もしくはカプセル剤などの徐放性組成物、または例えば、パッチ、好ましくは、Cho J−R et al 2016により記載されているものなどのマトリックスパッチなどの経皮薬物送達システム(TDDS)としての合剤;パッチポンプ、輸液ポンプ、もしくはマイクロポンプ;またはKoland M et al. 2013により記載されているものなどの速溶性口内フィルムとしての、経皮投与、皮下投与、静脈内投与のための組成物中に存在し得る。
この第3の実施形態によれば、本発明は、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩との固定用量組合せにおける、タンパク質ミスフォールディング神経変性疾患(PMND)の治療用薬剤の調製のための、ドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬有害作用(または事象)抑制薬(AEsI)の使用を提供する。
特に、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物との固定用量組合せにおける、2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する量の前記ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
より詳しくは、AEsIがドンペリドン塩基、ドンペリドンマレイン酸塩またはドンペリドンコハク酸塩(1:1)からなる群から選択されるドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物である場合、患者において、PMND、例えば、AD、PDまたは、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDなどのPD関連疾患に罹患している患者に、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と組み合わせて投与される錠剤当たりの用量は、2mg〜120mgまたは2mg〜40mg、4mg〜20mgまたは4mg〜10mgのドンペリドン塩基に相当する範囲にあり、前記治療を必要とする患者に4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgの一日量(ドンペリドン塩基で)投与される。
好ましくは、この第3の側面によれば、本発明は、患者におけるPDの治療用薬剤の調製のための、0.125mg〜45mg、通常は、0.375mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせる、ドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA拮抗薬の使用を提供する。
2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物としての前記ドンペリドンDA拮抗薬は、前記患者に、4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する一日量で、前記プラミペキソールDA作動薬と組み合わせて同時または逐次に投与され、このDA作動薬もまた、前述の一日量で、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物中にある。
あるいは、本発明は、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬との固定用量組合せ中に2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgに相当する量の前記ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる、患者におけるタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患(PMND)の治療のための医薬組成物を含んでなるまたはからなる薬剤の調製のためのドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬有害作用(または事象)抑制薬(AEsI)の使用を提供する。この組成物は、前記PMNDに罹患している患者にドンペリドンとプラミペキソールの組合せの安全な同時投与を可能とする。
プラミペキソールの単位剤形当たりの量および一日量は、「DA作動薬成分(b)」の節に記載されている。具体的には、プラミペキソールの単位剤形当たりの量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)は、0.125mg〜45mg、0.375mg〜45mg、を超え4.5mg〜45mg、最大15mg〜45mg、通常は、15mg〜45mgまたは20mgを超え45mgまでからなる群から選択される。
上記の単位剤形当たりの量には、用量調整期間中に使用される低量が含まれる。PDの有効治療の際には、少なくとも疾患の進行の阻止または緩徐化のために、4.5mgを超え45mgまで、通常は、4.5mgを超え35mgまでまたは4.5mgを超え30mgまで、通常は、7.5mg〜25mg、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでを含んでなる組成物が使用され得る。
本発明のこの第2の側面の上記第2および第3の実施形態によれば、プラミペキソールの単位剤形当たりの量および一日量は、「DA作動薬成分(b)」の節に記載されているものである。具体的には、この節の第2および第3の実施形態において、プラミペキソールの単位剤形当たりの量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)は、0.125mg〜45mg、0.375mg〜45mg、1.5mg〜45mg、1.6mg〜45mg、1.625mg〜45mg、3mg〜45mg、4.5mgを超え45mgまで、4.8〜45mg、6mgを超え45mgまで、6.5mg〜45mg、7.25mg〜45mg、7.5mg〜45mg、10mg〜45mg、13mg〜45mg、14.5mg〜45mgおよび15mg〜45mgからなる群から選択される範囲にある。通常、前記範囲は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでである。
上記の単位剤形当たりの量には、用量調整期間中に使用される低い単位剤形当たりの量が含まれる。PDまたはMSA、DLB、LBD、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患などのPMNDの有効治療の際には、少なくとも疾患の進行の阻止または緩徐化のために、4.5mgを超え45mgまで、通常は、を超え4.5mg〜35mgまたは4.5mgを超え30mgまで、通常は、15mg〜25mgを含んでなる組成物が使用され得る。
特に、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDの治療のためのその使用に関して、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、前記治療を必要とする患者に、0.125mg〜45mg、通常は、0.375mg〜45mg、4.5mgを超え45mgまで、4.8mg〜45mg、6mgを超え45mgまで、6.5mg〜45mg、7.25mg〜45mg、7.5mg〜45mg、10mg〜45mg、13mg〜45mg、14.5mg〜45mg;および15mg〜45mg、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される。
単位剤形の医薬組成物中、前記AEsIとの、特に、上記(A)〜(C)AEsIのうち少なくとも1種類との前記組合せ(固定用量組合せを含む)において、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は通常は、即放性処方物としては、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、0.125mg〜10mg、最大7.5mg〜10mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記IR単位剤形当たりの量は、1.5mg〜22.5mg、1.6mg〜22.5mg、4.5mgを超え22.5までまたは7.5mg〜22.5mg、通常は、1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、徐放性処方物としては、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、1.5mg〜45mgまたは4.5mgを超え20mgまで、最大15mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与にためには、前記ER単位剤形当たりの量は、4.5mgを超え45mgまで、または最大15mg〜45mg、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
単位剤形の医薬組成物中のプラミペキソールは、場合によっては、MSA、DLB、LBD、DDS、FTLD、PSP、またはCBDに罹患している患者に、0.375mgから20〜21mg、1.6mgから20〜21mg、1.625mgから20〜21mg、3mgから20〜21mg、4.5mgを超え20〜21mgまで、4.8mgから20〜21mg、6mgを超え20〜21mgまで、6.5mgから20〜21mg、10mgから20〜21mg、13.5mgから20〜21mg、14.5mg〜45mg;および15mgから20〜21mg、特に、1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される。
特定の実施形態によれば、本発明による患者のRLSを治療するための方法(または使用)において、AEsI/DA作動薬組合せは、0.125mg〜6mg、0.125mg〜1mg、0.125mg〜0.75mg、または0.125mg〜0.5mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する有効一日量のプラミペキソール塩基およびプラミペキソール二塩酸塩一水和物からなる群から選択されるDA作動薬と組み合わせた、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する有効一日量のドンペリドン塩基、ドンペリドンマレイン酸塩およびドンペリドンコハク酸塩(1:1)からなる群から選択されるAEsIを含んでなるまたはからなる。
AEsI成分(a)およびDA作動薬成分(b)は、PDならびにPD関連疾患、特に、RLS、MSA、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患などのPMNDの治療のために、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、または経皮デバイスなどの任意の従来の経口または非経口単位剤形において、個別にまたは一緒に投与することができる。
単位剤形当たりの有効量の前記AEsIと単位剤形当たりの有効量の前記DA作動薬の個別(同時または逐次)投与の場合、それらのそれぞれは、ある容器に前記AEsIを医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなり;および別の独立した容器に前記DA作動薬、好ましくは、プラミペキソールを医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなるキットにパッケージされ得る。
PDおよびPD関連疾患の治療のためのそれらの同時投与に関して、前記AEsIおよび前記DA作動薬はまた、前記AEsIおよび前記DA作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物からなる固定用量組合せとして一緒に処方され得る。
好ましい実施形態では、この節によりPDおよびPD関連疾患の治療のための前記薬剤は、末梢DA拮抗薬(特に、ドンペリドン)、5HT3拮抗薬およびNK1拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1種類である前記AEsIを、プラミペキソールおよびその薬学上許容可能な塩または溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬との固定用量組合せとして、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物であり、前記関連疾患はRLSである。通常、RLSの治療のための前記組成物は、1μg〜600mgの単位剤形当たりの量の前記AEsIおよび0.125mg〜6mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量の前記DA作動薬を含んでなる。
これらの固定用量組合せは、AEsIとDA作動薬の安全な同時投与を保証する。
本発明の第4の側面
よって、第4の側面によれば、本発明は、成分(a)としての、単位剤形当たりの有効用量の前記AEsI、特に、上記に例示される(A)〜(C)AEsIのうち少なくとも1種類と、成分(b)としての、単位剤形当たりの有効用量のDA作動薬を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物含む医薬固定用量組合せを提供する。前記固定用量組合せは、PDおよびPD関連疾患などのPMNDの治療において使用するためのものである。
固定用組合せは、AEsIとDA作動薬の安全な同時投与を保証する。
AEsI成分(a)の単位剤形当たりの用量は1μg〜600mgの範囲であり;DA作動薬成分(b)の単位剤形当たりの用量は0.001mg〜200mgの範囲である。
前記成分(a)は、「AEsI成分(a)」の節および本発明の第1の側面の開示に例示される単位剤形当たりの用量の、前記節および開示に例示される(A)〜(C)AEsIのいずれであってもよく;前記成分(b)は、「DA作動薬成分(b)」の節および本発明の第1の側面の開示に例示される単位剤形当たりの用量の、前記節および開示に例示されるいずれのDA作動薬であってもよい。
第1の実施形態によれば、前記DA作動薬成分(b)は、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジナプソリン ドキサントリン、エピクリプチン リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、プロピルノルアポモルフィン、キナゴリド、ロメルゴリン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドール、スマニロールならびにこれらのDA作動薬のそれぞれの薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される。
特に、この第1の実施形態によれば、本発明は、
(a)2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;15mg〜270mgのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;300mg〜600mgのネツピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される少なくとも1種類のAEsI;ならびに
(b)1mg〜2mgのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;2.5mg〜200mgのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、2.5mg〜200mgの一日量(ブロモクリプチン塩基で)のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜1mgのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.5mg〜4mgの週用量(カベルゴリン塩基で)のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.3mg〜40mgのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.3mg〜80mgの一日量(ジヒドロエルゴクリプチン塩基で)のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜10mgのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.5mg〜10mgの一日量(リスリド塩基で)のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜2mgのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.05mg〜6mgの一日量(ペルゴリド塩基で)のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩;20mg〜200mgのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.025mg〜0.5mgのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.25mg〜75mgのロピニロール塩基に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ならびに2mg〜24mgのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量(ロチゴチン塩基で)のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬
を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物を提供する。この組成物は、PDおよびPD関連疾患、特に、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDなどのPMNDの治療を必要とする患者において、前記治療に使用するためのものである。
この第4の側面の第2の実施形態によれば、本発明は、
(a)2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるAEsI;ならびに
(b)1mg〜2mgのアポモルフィン塩基に相当する単位用量当たりの量のアポモルフィンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;2.5mg〜200mgのブロモクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、2.5mg〜200mgの一日量(ブロモクリプチン塩基で)のブロモクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜1mgのカベルゴリン塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.5mg〜4mgの週用量(カベルゴリン塩基で)のカベルゴリンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.3mg〜40mgのジヒドロエルゴクリプチン塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.3mg〜80mgの一日量(ジヒドロエルゴクリプチン塩基で)のジヒドロエルゴクリプチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.5mg〜10mgのリスリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.5mg〜10mgの一日量(リスリド塩基で)のリスリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.05mg〜2mgのペルゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量、0.05mg〜6mgの一日量(ペルゴリド塩基で)のペルゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物、特に、そのメシル酸塩;20mg〜200mgのピリベジル塩基に相当する単位剤形当たりの量のピリベジルならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソール;0.025mg〜0.5mgのキナゴリド塩基に相当する単位剤形当たりの量のキナゴリドならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;0.25mg〜20mgのロピニロール塩酸塩に相当する単位剤形当たりの量のロピニロールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物;ならびに2mg〜24mgのロチゴチン塩基を放出する単位剤形当たりの量(ロチゴチン塩基で)のロチゴチンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬
を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を含む医薬固定用組合せを提供する。
特に、この第4の側面のこの第2の実施形態によれば、本発明は、
(a)2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される末梢DA拮抗薬;ならびに
(b)0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬
を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる単位剤形の医薬組成物を提供する。この組成物は、PMNDの治療に有用である、またはPMNDの治療に使用するためのものである。前記PMNDは、患者のAD、PD、またはMSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患であり得る。
より詳しくは、この第2の実施形態によれば、本発明は、医薬担体またはビヒクルおよび2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物の固定用組合せを含んでなる、患者におけるPMNDの治療に使用するための医薬組成物を提供する。
有利なドンペリドン成分(a)は、ドンペリドン塩基、ドンペリドンマレイン酸塩およびドンペリドンコハク酸塩(1:1)からなる群から選択される。
好ましくは、前記医薬組成物は、2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量の前記ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物成分(a)と、0.125mg〜45mg、4.5mgを超え45mgまで、最大15mg〜45mg、通常は、4.5mgを超え25mgまで、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含んでなる。
ドンペリドンおよびプラミペキソールを含んでなる前記組成物は、4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当するドンペリドン一日量および4mg〜120mg、通常は、4mg〜40mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当するプラミペキソール一日量で、PDまたはPD関連疾患に罹患している患者に、DA作動薬と組み合わせて、1日1〜3回、通常は、1日1回または2回投与される。
この第4の側面の第3の実施形態によれば、本発明は、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患の治療において使用するための、成分(a)としての、単位剤形当たりの有効用量の前記AEsI、特に、上記「AEsI成分(a)」の節に例示される(A)〜(C)AEsIのうち少なくとも1種類と、成分(b)としての、単位剤形当たりの有効用量のプラミペキソールおよびその薬学上許容可能な塩からなる群から選択されるDA作動薬を、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を含む医薬固定用組合せを提供する。
特に、この第4の側面のこの第3の実施形態によれば、本発明は、
(a)2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;15mg〜270mgのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;300mg〜600mgのネツピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択されるAEsIのうち少なくとも1種類;ならびに
(b)0.125mg〜45mg、好ましくは、1.5mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまで、通常は、1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬
を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。この組成物は、DDS、FTLD、PSP、およびCBDの治療を必要とする患者において前記治療に使用するためのものである。
有利には、この組成物において、前記少なくとも1種類のAEsIは、2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、15mg〜270mgのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択され;前記ドーパミン作動薬は、1.5mg〜45mg、1.5mg〜25mgまたは1.5mg〜20mg、好ましくは、4.5mgを超え45mgまで、通常は、4.5mgを超え25mgまでまたは15mgを超え25mgまでまたは20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である。
本発明のこの第4の側面の上記第2および第3の実施形態によれば、プラミペキソールの単位剤形当たりの量および一日量は、「DA作動薬成分(b)」の節に記載されているものである。具体的には、この節の第2および第3の実施形態は、プラミペキソールの単位剤形当たりの量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物で)は、0.125mg〜45mg、0.375mg〜45mg、1.5mg〜45mg、1.6mg〜45mg、1.625mg〜45mg、3mg〜45mg、4.5mgを超え45mgまで、4.8〜45mg、6mgを超え45mgまで、6.5mg〜45mg、7.25mg〜45mg、7.5mg〜45mg、10mg〜45mg、13mg〜45mg、14.5mg〜45mgおよび15mg〜45mgからなる群から選択される範囲にある。通常、前記範囲は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでである。
上記の単位剤形当たりの量には、用量調整期間中に使用される低い単位剤形当たりの量が含まれる。PDまたはMSA、DLB、LBD、DDS、FTLD、PSP、およびCBDからなる群から選択されるPD関連疾患などのPMNDの有効治療の際には、少なくとも疾患の進行の阻止または緩徐化のために、4.5mgを超え45mgまで、通常は、4.5mgを超え35mgまでまたは4.5mgを超え30mgまで、通常は、15mg〜25mgを含んでなる組成物が使用され得る。
特に、MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDの治療のためのその使用に関して、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、前記治療を必要とする患者に、0.125mg〜45mg、通常は、0.375mg〜45mg、4.5mgを超え45mg、4.8mg〜45mg、6mgを超え45mgまで、6.5mg〜45mg、7.25mg〜45mg、7.5mg〜45mg、10mg〜45mg、13mg〜45mg、14.5mg〜45mg;および15mg〜45mg、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される。
単位剤形の医薬組成物中、前記AEsI、特に、上記(A)〜(C)AEsIのうち少なくとも1種類との前記組合せ(固定用量組合せを含む)において、即放性処方物に関しては、プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、通常は、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、0.125mg〜10mg、最大7.5mg〜10mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記IR単位剤形当たりの量は、1.5mg〜22.5mg、1.6mg〜22.5mg、4.5mgを超え22.5までまたは7.5mg〜22.5mg、通常は、1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
徐放性処方物に関しては、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、前記医薬組成物中に、医薬担体またはビヒクルと混合して、1.5mg〜45mgまたは4.5mgを超え20mgまで、最大15mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量で存在する。より高用量でのプラミペキソールの投与のためには、前記ER単位剤形当たりの量は、4.5mgを超え45mgまで、最大15mg〜45mg、通常は、15mg〜25mgまたは20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
プラミペキソールは、単位剤形の医薬組成物において、場合によっては、MSA、DLB、LBD、DDS、FTLD、PSP、またはCBDに罹患している患者に、0.375mgから20〜21mg、1.6mgから20〜21mg、1.625mgから20〜21mg、3mgから20〜21mg、4.5mgを超え20〜21mgまで、4.8mgから20〜21mg、6mgを超え20〜21mg、6.5mgから20〜21mg、10mgから20〜21mg、13.5mgから20〜21mg、14.5mg〜45mg;および15mgから20〜21mg、特に、1.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する一日量で投与される。
この第4の側面の第4の実施形態によれば、本発明は、医薬担体またはビヒクルおよび5HT3拮抗薬およびNK1拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1種類のAEsIと0.125mg〜6mgまたは0.125mg〜1mg、通常は、0.125mg〜0.75mgまたは0.125〜0.50mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるDA作動薬の固定用組合せを含んでなる、RLSの治療を必要とする患者において、前記治療において使用するための医薬組成物を提供する。
有利には、この組成物において、前記少なくとも1種類のAEsIは、2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のパロノセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量および一日量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜250mgのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のホスアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;15mg〜270mgのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;300mg〜600mgのネツピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のネツピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される。
有利には、この組成物において、前記少なくとも1種類のAEsIは、2mg〜8mgのオンダンセトロン塩基に相当する単位剤形当たりの量のオンダンセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、25mg〜100mgのメシル酸ドラセトロンに相当する単位剤形当たりの量のドラセトロンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ;10mg〜40mgのアプレピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のアプレピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグと、15mg〜60mgのロラピタント塩基に相当する単位剤形当たりの量のロラピタントならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される。
処方物
PDおよびPD関連疾患の治療においてDA作動薬と組み合わせて意図される使用に関して、AEsIは、前記AEsIが医薬担体またはビヒクルと混合されている医薬組成物として処方される。前記治療に関して、DA作動薬もまた、前記DA作動薬が医薬担体またはビヒクルと混合されている医薬組成物して処方される。
用量、すなわち、患者に投与される一回量(単位剤形当たりの量)中の有効成分の量は、患者の年齢、体重、および健康状態によって幅広く変更可能である。この用量には各AEsIの効力および患者の年齢によって1μg〜600mg、通常は、1mg〜600mgまたは1mg〜300mgの用量の投与が含まれ、DA作動薬の量は、患者の状態および年齢によって0.001mg〜200mg、各有効成分の用量の強度によって1日1回〜5回である。これらの医薬組成物はいずれの投与経路に関しても医薬担体またはビヒクルと混合して処方される。
経口、皮下、経皮(transcutaneous)、GI注入、舌下、鼻腔内、静脈内(注入を含む)、経皮(transdermal)、直腸または局所投与のための本発明の医薬組成物において、有効成分は好ましくは、従来の医薬担体またはビヒクルと混合して単位剤形として投与される。
上記医薬組成物は、通常は、いずれの投与経路に関しても医薬担体またはビヒクルと混合した単位剤形として処方される。経口、皮下、経皮(transcutaneous)、GI注入、舌下、鼻腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内(注入を含む)、経皮(transdermal)、直腸または局所投与のための本発明の医薬組成物において、有効成分は好ましくは、上記に示したように、従来の医薬担体またはビヒクルと混合して単位剤形として投与される。
これらの単位剤形は、従来の技術に従って製造される。錠剤、マルチスコア錠、多層錠、コーティング錠、口腔内崩壊錠、持続放出錠剤、硬または軟カプセル剤、マルチコンパートメントカプセル剤、徐放性カプセル剤、直腸投与用坐剤、経皮投与用パッチ、所定の単位剤形の液体経口溶液、シロップまたは懸濁液、静注用装置、および静脈内または皮下投与用バイアルの形態の処方物が特に有利である。スクロース、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、リコリススパイスなどのスパイスおよびスパイス混合物などの矯味剤を経口処方物に添加してもよい。
これらの医薬組成物は、AEsIまたはDA作動薬またはこれらの有効成分の両方がセルロース、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトールまたはスクロースなどの希釈剤;ステアリン酸、カルシウムまたはステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、またはタルクなどの滑沢剤;および必要であれば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤を含み得る担体またはビヒクルと混合されている、錠剤またはゼラチンカプセル剤などの経口単位剤形として処方され得る。
前記経口単位剤形は、スクロースでまたは即放用の種々のポリマーでコーティングされた錠剤であり得る。
あるいは、これらの錠剤は、所定量のAEsIもしくはDA作動薬、またはこれらの有効成分の両方を徐々に放出することによって持続的または遅延型の活性を得るための適当な材料などの担体を使用することによって製造することもできる。経口処方物はまた、AEsIの、またはDA作動薬の、またはこれらの有効成分の両方の持続放出を可能とするカプセル剤の形態であってもよい。ER単位剤形のための担体およびビヒクルには、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマーなどの遅延材料;ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの前述のセルロース誘導体;ガム;ワックス;グリセリドまたは脂肪族アルコールまたはそれらの混合物が含まれる。
シロップ、溶液または懸濁液(例えば、滴下投与される)、口腔内分散錠およびチュアブル錠を含む経口経路用処方物はまた、甘味剤、滑沢剤、矯味剤、結合剤、および着色剤も含んでなり得る。
坐剤は、従来の技術に従い、カカオ脂やポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール1000およびポリエチレングリコール3350)、プロピレングリコール、ブチルヒドロキシアニソール、酒石酸、モノオレイン酸ソルビタン、トリグリセリドまたは半合成グリセリドなどの溶媒と合わせたポロキサマーなどの坐剤基剤を使用することにより製造される。
DA作動薬、特に、プラミペキソールと組み合わせたその使用のために、オンダンセトロンは、コーティング錠として、腔内崩壊錠として、シロップ剤として、静脈内、皮下もしくは筋肉内使用のための注射溶液として、または直腸使用のための坐剤として処方され得る。
DA作動薬、特に、プラミペキソールと組み合わせたその使用のために、ドンペリドンは、錠剤、フィルムコーティング錠、チュアブル錠、口腔内分散錠、発泡顆粒などの経口投与用の組成物、シロップ剤もしくは滴下剤として投与される内服液もしくは懸濁液として製造され得る。矯味剤、例えば、スクロース、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、リコリススパイスなどのスパイスおよびスパイス混合物を処方物に添加してもよい。ドンペリドンはまた、直腸使用のための坐剤として処方してもよい。
本発明の医薬組成物は、上記のように種々の投与方法に好適な従来の賦形剤を用いて処方された単位剤形にある。前記単位剤形は、例えば、同じ単位剤形での、AEsIのIR剤形としておよびDA作動薬のER剤形としての処方を可能とする従来の技術に従って製造される。錠剤、マルチスコア錠、多層錠、コーティング錠、口腔内崩壊錠、持続放出錠剤、硬または軟カプセル剤、マルチコンパートメントカプセル剤、徐放性カプセル剤、経皮投与用パッチ、所定の単位剤形の液体経口溶液、シロップまたは懸濁液、静注用装置、および静脈内または皮下投与用バイアルの形態の処方物が特に有利である。
前記経口単位剤形はまた、有効成分のうち1つがIR処方物にあり、他のものがER処方物にある錠剤またはカプセル剤であってもよい。例えば、前記単位剤形は、IR処方物にアプレピタントまたはロラピタントを、また、ER処方物にプラミペキソール二塩酸塩一水和物を、それぞれ上記のように単位剤形当たりの量で含んでなる。
同様に、錠剤またはカプセル剤は、
IR処方物中に、AEsI成分(a)として、0.5mgのパロノセトロン塩基に相当する量のパロノセトロン塩酸塩と300mgの量のネツピタントの組合せ;および
ER処方物中に、DA作動薬成分(b)として、0.375mg〜45mg、通常は、1.5mg〜20mgの量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物
を含んでなり得る。
医薬組成物はまた、有効成分または有効成分の混合物がD−ソルビトール、ゼラチン、カオリン、メチルパラベン、ポリソルベート80、プロピレングリコール、プロピルパラベン、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、酒石酸、二酸化チタン、および精製水などのアジュバントを含んでなる得るパッチ処方物などのTDDSとして処方されてもよい。パッチ処方物はまた、乳酸エステル(例えば、ラウリル乳酸エステル)、トリアセチンまたはジエチレングリコールモノエチルエーテルなどの皮膚浸透促進剤も含有し得る。
「経皮薬物送達システム」は、経皮薬物処方物およびこのような経皮薬物処方物を配合した経皮パッチを用いて経皮送達を提供する。例えば、経皮薬物送達システムは、5HT3拮抗薬(例えば、オンダンセトロン)を含んでなるパッチ、クリーム、ゲル、ローションまたはペーストの形態の組成物を含み得る。経皮処方物の例としては、限定されるものではないが、米国特許第6,562,368号に記載されるようなもの;米国特許第7,029,694号、同第7,179,483号、同第8,241,662号および米国特許出願第2009/0018190号に記載されるような経皮ゲル処方物;WO2005/039531、米国特許出願第2007/022379号、同第2010/0216880号、同第2014/0037713号および同第8,652,491号に記載されるような、局所適用または経皮適用に使用され得る、溶液、クリーム、ローション、スプレー、軟膏、ゲル、エアロゾルおよびパッチ薬物送達などの経皮または経粘膜医薬製剤;WO2013/061969および米国特許第2014/0271796号に記載されるような経皮吸収製剤を含み得る(これらの開示は引用することによりそれらの全内容が本明細書の一部とされる)。経皮パッチはまた、限定されるものではないが、米国特許第9,782,536号に記載されるような軟性の特徴を有する留置用硬質カテーテルおよび/または軟質カテーテルアタッチメントを備えたパッチポンプ;米国特許第9,724,462号に記載されるような選択的活性化パッチポンプ;米国特許第9,623,173号に記載されるような無線通信システムに取り付けられたパッチポンプ;米国特許第9,616,171号に記載されるようなコンフォーマブルパッチポンプ;米国特許第8,915,879号に記載されるような注入ポンプ;米国特許第8,480,649号に記載されるようなポータブル注入薬物送達;米国特許第8,282,366号に記載されるようなマイクロポンプ;ならびに米国特許第7,828,771号に記載されるようなパッチポンプを含み得る(これらの開示は引用することによりそれらの全内容が本明細書の一部とされる)。他の経皮パッチは、限定されるものではないが、米国特許第8,802,134号に記載されるような、接着基剤としてアクリル系ポリマーを含んでなる接着剤層組成物にオキシブチニンが配合され、このアクリル系ポリマーがポリメタアクリル酸メチルとポリアクリレートのコポリマーであるパッチ;米国特許第8,877,235に記載されるような、支持層とその支持層の少なくとも1つの表面に配置された接着剤層からなるパッチ;米国特許第5,441,740号および同第5,500,222号に記載されるような、皮膚浸透促進剤として脂肪酸のモノグリセリドまたはモノグリセリド混合物を用いるパッチ;米国特許第5,686,097号、同第5,747,065号、同第5,750,137号および同第5,900,250号に記載されるような、皮膚浸透促進剤としてモノグリセリドまたはモノグリセリド混合物と乳酸エステルを用いるパッチ;米国特許第5,614,211号および同第5,635,203号に記載されるような、リザーバーの皮膚近位の表面に、薬物放出に影響を及ぼさない非速度制御型の結合層を有するパッチ;米国特許第5,212,199号、同第5,227,169号、同第5,601,839号および同第5,834,010号に記載されるような浸透促進剤としてトリアセチンを使用するパッチ;米国特許第6,555,129号に記載されるような、粘着性の層の形態のマトリックスマスを伴い、そのマトリックスマスがアンモニウム基含有(メタ)アクリレートコポリマーからなるパッチ;米国特許第6,743,441号、同第7,081,249号、同第7,081,250号、同第7,081,251号、同第7,081,252号および同第7,087,241号に記載されるような経皮パッチを含み得る(これらの開示は引用することによりそれらの全内容が本明細書の一部とされる)。好ましくは、経皮薬物送達システムは、パッチ、パッチポンプ、注入ポンプ、またはマイクロポンプである。
例えば、PDまたは関連疾患の治療のためのTDDSは、4mg〜16mgのオンダンセトロンを放出する量のオンダンセトロン塩基;および2mg〜24mgのロチゴチン塩基を放出する量のロチゴチン塩基を含んでなる。
例えば、AD、PD、MSA、DDS、FTLD、PSP、またはCBDなどのPMNDの治療を必要とする患者における前記治療では、AEsIは、好ましくは、2mg〜120mg、通常は、2mg〜40mgの範囲の用量(ドンペリドン塩基で)のドンペリドン塩基、ドンペリドンマレイン酸塩またはドンペリドンコハク酸塩(1:1)、2mg〜32mg、4mg〜32mg、または4mg〜16mgの範囲の用量(オンダンセトロン塩基で)のオンダンセトロン塩酸塩二水和物;10mg〜250mgの範囲の用量のアプレピタント;および15mg〜270mgの範囲の用量のロラピタントからなる群から選択される少なくとも1種類のAESIであり;DA作動薬は好ましくは、0.125mg〜42mg、好ましくは、1.5mg〜42mg、通常は、1.5mg〜20mgの範囲の用量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物である。
上記の医薬組成物において、有利なNK1拮抗薬有効成分は、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、ネツピタント−300/パロノセトロン−0.5、またはホスネツピタント−235/パロノセトロン−0.25であり、DA作動薬は好ましくは、プラミペキソール塩基またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
小児または肥満患者の場合、NK1拮抗薬一日量は、体重に基づいて決定すればよい。よって、例えば、アプレピタントは0.16mg/kg〜4.2mg/kgの一日量で投与されてよく、ロラピタントは0.25mg/kg〜4.5mg/kgの一日量で投与されてよい。
キット
本発明はまた、本明細書に記載されるような薬剤、医薬組合せ、または医薬組成物を含有し、それを必要とする患者のPMNDの治療におけるそれらの使用に関する説明書を伴ったキットまたはパッケージも提供する。
1つの実施形態では、本発明のキットは、AEsIが医薬担体またはビヒクルと混合されている単位剤形成分(a)およびそれを必要とする患者のPMNDの治療のためにそれらをプラミペキソールと組み合わせて使用することに関する説明書を含んでなるキットである。
別の実施形態では、本発明のキットは、AESIのうち少なくとも1種類を含んでなる医薬組成物(a)とプラミペキソールを含んでなる医薬組成物(b);およびそれを必要とする患者のPMNDの治療のためのそれらの使用に関する説明書を含んでなるキットである。
実施例1
ヒトにおいてDA作動薬の有害作用を防ぐ5HT3拮抗薬およびNK1拮抗薬の能力を試験した。
試験に登録するためには、参加者を以下の選択/除外基準を満たす。
選択基準
1.両性とも20〜45歳の男女被験者を含む。
2.妊娠の可能性の女性は、スクリーニング期間から試験の出口訪問(Exit Visit)の14日後まで、禁欲に同意するか、そうでなければ以下の医学的に許容可能な形態の避妊法のうちいずれか2つを使用しなければならない:殺精子ゼリー付きコンドーム、殺精子ゼリー付きのダイアフラムもしくは子宮頸キャップ、または子宮内避妊具(IUD)。男性パートナーが精管切除を行っている女性は、医学的に許容可能な避妊法を1つ追加使用することに同意しなければならない。安全措置として、被験者は最後の訪問後14日間、上記の避妊法を実施することに同意しなければならない。
3.外科的不妊(子宮摘出、両側卵巣摘出、または両側卵管結紮後の状態)または少なくとも12か月間の閉経後と定義される妊娠の可能性のない女性は、試験中の避妊を必要としない。理由は原資料に記載しなければならない。
4.妊娠の可能性のある女性パートナーがいる男性は、スクリーニング期間から試験の出口来所の14日後まで、有効性の高い、医学的に許容可能な形態の避妊法を使用することに同意しなければならない。妊娠の可能性のある女性パートナーがいる、自身が外科的に不妊である(切除後の状態)男性は、同じ期間、殺精子ゼリー付きのコンドームを使用することに同意しなければならない。安全措置として、男性被験者は最後の来所後14日間、上記の避妊法を実施することに同意しなければならない。
5.被験者は、個人および家族の精神医学的病歴を含む病歴ならびに診察、心電図(ECG)、バイタルサイン、および臨床検査の結果により判定した場合に良好な健康状態でなければならない。医学的異常を有する被験者は、治験責任医師または被指名者がその異常被験者の健康に有意な付加的リスクを導入しない、または試験目的に干渉しない認める場合にのみ包含可能である。
6.被験者は自身の健康状態の変化について明瞭かつ確実に情報が得られことができなければならない。
7.体格指数(BMI)が19.0〜32.0kg/m(両端を含む)の被験者。
8.複数の丸剤またはカプセル剤を同時に嚥下できる被験者。
9.被験者は試験の目的および試験に必要とされる手順を理解し、試験に参加し、試験手順および制限に応じる意志があることを示すインフォームド・コンセント書式に署名していなければならない。
除外基準:
試験登録から被験者を除外する基準は以下の通りであった:
1.治験中に被験者の安全に干渉し得る、被験者に過度のリスクを負わせ得る、または試験目的に干渉し得る、臨床的に関連する任意の急性または慢性疾患。
2.胃腸疾患、肝疾患もしくは腎疾患または試験薬の吸収、分布、代謝または排泄に干渉することが知られているその他の状態の履歴または存在。
3.薬物濫用の履歴、既知の薬物依存、または薬物濫用もしくアルコール検査陽性。
4.薬物またはその他の著明なアレルギーの履歴。
5.プラミペキソール、またはオンダンセトロンもしくは類似のセロトニン受容体拮抗薬、またはアプレピタントもしくは類似のサブスタンスP/NK1受容体拮抗薬に対する既知の過敏性。
5.QT間隔延長の履歴および/または現在のそれ、先天性QT延長症候群、電解質異常(例えば、低カリウム血症または低マグネシウム血症)、鬱血性心不全、徐脈性不整脈またはQT間隔延長につながるその他の医薬品またはスクリーニング時、1日目もしくは投与前に、男性で≧450QTcFおよび女性で≧470QTcFの第1度AVブロック。
7.試験エントリーの1か月以内に中枢神経作用薬または制吐薬による治療。
8.煙草またはニコチン使用者(試験登録の1年以上前に煙草またはニコチンの使用を止めた被験者を除く。
9.キサンチン含有飲料の過度の日常的摂取(すなわち、>500mg/日のカフェイン)。
10.試験実施中(スクリーニング来所時から試験薬の最後の投与まで)長時間の激しい運動を控える意志のない被験者。
11.B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗体の検査結果が陽性。
12.HIV 1または2血清型の検査結果が陽性。
13.試験期間中に医学的または歯の治療を必要とする可能性がある。
14.1日目の投与前14日以内にいずれかの処方箋またはOTC薬の使用。加えて、中枢神経作用を有する薬剤が投与前(1日目)に薬物の半減期の5倍に相当する期間が禁じられるが、この期間が14日よりも長い場合。
15.治験責任医師の意見で、試験中、協力すると思えない、および/または遵守が疑われる被験者。
16.緊急の場合に接触できない被験者。
17.試験エントリーの30日以内に試験薬を服用。
18.スクリーニング時にC−SSRS(コロンビア自殺重症度評価尺度)により評価した場合に6か月に以内に自殺念慮の証拠を示す。
試験登録後、参加者は、毎日1回、朝に与えられるプラミペキソールの単回漸増経口用量を受容した(試験期間1)。プラミペキソールの開始用量は0.5mgであり、用量を毎日0.5mg刻みで、忍容される場合、最大プロトコール許容用量6mgまで漸増した。被験者が初回不耐用量(first intolerable dose)(FID−1)に達しところで、上方用量漸増を停止した。初回不耐用量(FID)は、
1回の嘔吐エピソード;または
2回の悪心エピソード;または
1時間を超えて持続する1回の重度の悪心エピソード(グレード3;日常生活の活動を妨げる悪心もしくは不十分な経口カロリーもしくは液体摂取;経管栄養、全面的非経腸栄養もしくは入院指示と定義される)、または
中等度の悪心(グレード2;日常生活の活動の妨げとならない自覚症状と定義される)と評価される毎回4時間の3回の連続エピソード、または
1回の中等度の下痢エピソード(グレード2;ベースライン(当初)より4〜6回多い便通と定義される)
と定義された。
被験者がプラミペキソール単独に対してFID−1に達した際に、少なくとも5日間休薬し、期間2のオンダンセトロン(8mg)または期間3のアプレピタント(80mg)のいずれかの経口制吐薬と組み合わせて、被験者が再び上記のように定義される不耐用量に達するまでプラミペキソール(期間1と同じ用量調整計画を使用、すなわち、0.5mgで開始し、毎日0.5mg刻みで最大6mgまで漸増)の単回1日経口用量を受容する試験期間2に入った。経口プラミペキソールおよび経口オンダンセトロンまたはアプレピタントに対するFIDはFID−2と呼称した。
各試験日に、薬物投与後8時間まで、AE、バイタルサイン、ECGに関して被験者を経過観察した。加えて、スクリーニング時および試験終了時に検査パネルを取得した。
4名の被験者をこの試験に登録した。以下の表1にそれらの人口統計的特徴をまとめる。
Figure 2022502479
総ての被験者が試験中にFID−1達した(プラミペキソール単独)。用量制限毒性は、4名の被験者総てで、胃腸有害事象であった。
試験期間2の際に、最高プラミペキソール用量を忍容した4名のうち3名の被験者が、オンダンセトロンと組み合わせて与えられた6mgのプロトコールを許容した(表2)。1名は、プラミペキソールが単独投与された際の0.5mgのFID−1に比べて、1.0mgのプラミペキソール用量でFID−2に達した(重度の悪心による)。評価した4名の被験者のプラミペキソール単独の平均MTDは、プラミペキソールがオンダンセトロンとともに与えられた場合の4.6±1.3に対して2.1±.66であった(p<.05)。
期間3では、6mgの最大プラミペキソール用量を忍容した4名総ての被験者がこのプロトコールにより許容され、従って、FID−3(プラミペキソールとアプレピタント)に達する者はいなかった。言い換えれば、アプレピタントとプラミペキソールの並行投与は、高用量のプラミペキソールに関連する用量制限有害事象の発生(これらの場合、総てが胃腸性であった)を防いだ。表2に、各被験者のFID−1(プラミペキソール単独)およびFID−3(プラミペキソール+アプレピタント)の値を一覧化する。
Figure 2022502479
被験者1006のプラミペキソールとオンダンセトロンでの用量制限有害事象は重度悪心であった。
以下の表3に例示されるように、期間3のプラミペキソール(アプレピタントとともに投与)のMTDは、総ての被験者で、期間1のプラミペキソール(単独投与)のMTDよりも高く;4名のうち3名の被験者で、MTD−2は3倍を超えて高かった。これらの被験者で、単独で投与したプラミペキソールの平均MTDは、プラミペキソールをアプレピタントとともに投与した場合の6,0±0.0に対して2.1±.66であった(p<.05)。
これらの結果を考え合わせると、オンダンセトロンまたはアプレピタントとプラミペキソールの同時投与は、プラミペキソール単独で生じる用量制限有害作用の総てを実質的に軽減したことを示し、従って、5HT3拮抗薬またはNK1拮抗薬種のAEsIは、DA作動薬が単独投与される場合に忍容されない高プラミペキソール用量のヒトへの投与を可能とすることを示す。
Figure 2022502479
よって、5HT3拮抗薬および/またはNK1拮抗薬とプラミペキソールの同時投与は、単独で投与した場合のプラミペキソールの用量制限有害作用を実質的に遮断し、従って、DA作動薬の用量を安全かつ忍容できるように数倍上昇させることを可能とし、それにより、より高い作動薬用量のより大きな抗パーキンソン病有効性を完全に実現可能とする。
よって、5HT3拮抗薬および/またはNK1拮抗薬種のAEsIの同時投与はPDまたはRLSまたは類似の患者へのプラミペキソールなどのより高用量のDA作動薬の安全かつ忍容される投与を可能とし、それにより、DA作動薬が単独で投与される場合に達成されるものよりもはるかに高い程度の症状緩和を付与することが示された。このタイプの薬物で治療した総てのPD患者ならびに他の疾患を有する患者は、MCを誘発するまたは増悪するリスクがより小さい特徴的により長時間作用する薬物の使用の受益者となる。このリスクの軽減は、比較的長い半減期を有するDA作動薬により提供される脳ドーパミン作動性伝達のより持続的な、従ってより生理学的な正常化に関連付けられている。例えば、LDは、わずか約1.5時間という血漿半減期を有するが、多くのDA作動薬は、約6〜8時間(例えば、ロピニロールおよびプラミペキソールIR)から9〜12時間(1日1回投与のプラミペキソールER)およびそれを超えるもの(カベルゴリン 約65時間)に及ぶ半減期を有する。レボドパを超える半減期を有するDA作動薬は、PD様疾患を有する者に対して待期的利益と予防利益の両方をもたらすことが報告されており、それらは既存のMCを改善し、発症を遅延させ、未解決のMCの重症度を軽減すると思われる。よって、PD型の疾患、特に、RLS、DDS、FTLD、PSP、およびCBDの治療において、好適な制吐薬の同時投与によって可能とされるようなプラミペキソールERなどの比較的高用量の長時間作用DA作動薬の使用は、おそらく、これらの不治の、不可避の進行性疾患に罹患している者に有効性の増強(より大きな症状緩和)とより大きな安全性(MCリスクの軽減)の両方を与える。
実施例2
ヒトにおけるプラミペキソールの胃腸(GI)有害作用(AEs)を防ぐドンペリドンの能力を試験した。
第I相試験を、単回経口用量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物(「プラミペキソール」)を単回経口用量のドンペリドン塩基(「ドンペリドン」)とともにまたは伴わずに受容する被験者で行う。
この試験の目的は、ドンペリドンが、パーキンソン病の治療において承認されたものまたは臨床試験で鬱病の治療に有効であることが示されたものと同等以上の用量で投与されるプラミペキソールの胃腸副作用を安全に減弱することを実証することである。
試験に登録するためには、参加者を以下の選択/除外基準を満たす。
選択基準
2.両性とも20〜45歳の男女被験者を含む。
2.妊娠の可能性の女性は、スクリーニング期間から試験の出口訪問(Exit Visit)の14日後まで、禁欲に同意するか、そうでなければ以下の医学的に許容可能な形態の避妊法のうちいずれか2つを使用しなければならない:殺精子ゼリー付きコンドーム、殺精子ゼリー付きのダイアフラムもしくは子宮頸キャップ、または子宮内避妊具(IUD)。男性パートナーが精管切除を行っている女性は、医学的に許容可能な避妊法を1つ追加使用することに同意しなければならない。安全措置として、被験者は最後の訪問後14日間、上記の避妊法を実施することに同意しなければならない。
3.外科的不妊(子宮摘出、両側卵巣摘出、または両側卵管結紮後の状態)または少なくとも12か月間の閉経後と定義される妊娠の可能性のない女性は、試験中の避妊を必要としない。理由は原資料に記載しなければならない。
4.妊娠の可能性のある女性パートナーがいる男性は、スクリーニング期間から試験の出口来所の14日後まで、有効性の高い、医学的に許容可能な形態の避妊法を使用することに同意しなければならない。妊娠の可能性のある女性パートナーがいる、自身が外科的に不妊である(切除後の状態)男性は、同じ期間、殺精子ゼリー付きのコンドームを使用することに同意しなければならない。安全措置として、男性被験者は最後の来所後14日間、上記の避妊法を実施することに同意しなければならない。
5.被験者は、個人および家族の精神医学的病歴を含む病歴ならびに診察、心電図(ECG)、バイタルサイン、および臨床検査の結果により判定した場合に良好な健康状態でなければならない。医学的異常を有する被験者は、治験責任医師または被指名者がその異常被験者の健康に有意な付加的リスクを導入しない、または試験目的に干渉しない認める場合にのみ包含可能である。
6.被験者は自身の健康状態の変化について明瞭かつ確実に情報が得られことができなければならない。
7.体格指数(BMI)が19.0〜32.0kg/m(両端を含む)の被験者。
8.複数の丸剤またはカプセル剤を同時に嚥下できる被験者。
9.被験者は試験の目的および試験に必要とされる手順を理解し、試験に参加し、試験手順および制限に応じる意志があることを示すインフォームド・コンセント書式に署名しなければならない。
除外基準:
試験登録から被験者を除外する基準は以下の通りであった:
1.治験中に被験者の安全に干渉し得る、被験者に過度のリスクを負わせ得る、または試験目的に干渉し得る、臨床的に関連する任意の急性または慢性疾患。
2.胃腸疾患、肝疾患もしくは腎疾患または試験薬の吸収、分布、代謝または排泄に干渉することが知られているその他の状態の履歴または存在。
3.薬物濫用の履歴、既知の薬物依存、または薬物濫用もしくアルコール検査陽性。
4.薬物またはその他の著明なアレルギーの履歴。
5.プラミペキソール、またはドンペリドンもしくは類似のドーパミン受容体拮抗薬に対する既知の過敏性。
5.QT間隔延長の履歴および/または現在のそれ、先天性QT延長症候群、電解質異常(例えば、低カリウム血症または低マグネシウム血症)、鬱血性心不全、徐脈性不整脈またはQT間隔延長につながるその他の医薬品またはスクリーニング時、1日目もしくは投与前に、男性で≧450QTcFおよび女性で≧470QTcFの第1度AVブロック。
7.試験エントリーの1か月以内に中枢神経作用薬または制吐薬による治療。
8.煙草またはニコチン使用者(試験登録の1年以上前に煙草またはニコチンの使用を止めた被験者を除く。
9.キサンチン含有飲料の過度の日常的摂取(すなわち、>500mg/日のカフェイン)。
10.試験実施中(スクリーニング来所時から試験薬の最後の投与まで)長時間の激しい運動を控える意志のない被験者。
11.B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗体の検査結果が陽性。
12.HIV 1または2血清型の検査結果が陽性。
13.試験期間中に医学的または歯の治療を必要とする可能性がある。
14.1日目の投与前14日以内にいずれかの処方箋またはOTC薬の使用。加えて、中枢神経作用を有する薬剤が投与前(1日目)に薬物の半減期の5倍に相当する期間が禁じられるが、この期間が14日よりも長い場合。
15.治験責任医師の意見で、試験中、協力すると思えない、および/または遵守が疑われる被験者。
16.緊急の場合に接触できない被験者。
17.試験エントリーの30日以内に試験薬を服用。
18.スクリーニング時にC−SSRS(コロンビア自殺重症度評価尺度)により評価した場合に6か月に以内に自殺念慮の証拠を示す。
試験登録後、参加者は、毎日1回、朝に与えられるプラミペキソールの単回漸増経口用量を受容する(試験期間1)。プラミペキソールの開始用量は0.5mgであり、用量を毎日0.5mg刻みで漸増する。被験者が初回不耐用量(FID−1)に達しところで、上方用量漸増を停止する。初回不耐用量(FID)は、
1回の嘔吐エピソード;または
2回の悪心エピソード;または
1時間を超えて持続する1回の重度の悪心エピソード(グレード3;日常生活の活動を妨げる悪心もしくは不十分な経口カロリーもしくは液体摂取;経管栄養、全面的非経腸栄養もしくは入院指示ト定義される)、または
中等度の悪心(グレード2;日常生活の活動の妨げとならない自覚症状と定義される)と評価される毎回4時間の3回の連続エピソード、または
1回の中等度の下痢エピソード(グレード2;ベースラインより4〜6回多い便通と定義される)
と定義される。
被験者がプラミペキソール単独に対してFID−1に達した際に、少なくとも5日間休薬し、その後、被験者が0.5mgで開始する単回1日経口用量のプラミペキソールを受容する試験期間2に入り、被験者が再び上記のように定義される不耐量に達するまで、経口ドンペリドン(5mg)とともに0.5mg刻みで用量漸増を行う。経口プラミペキソールと経口ドンペリドンに対するFIDをFID−2と呼称する。
被験者が期間2の間にFID−1以下の用量でFID−2に達し、治験責任医師が安全上の問題がないと判断し、被験者が同意している場合、翌日、被験者は、FID−2用量と同じ用量のプラミペキソールをより高用量の経口ドンペリドン(10mg)とともに受容し、プロトコールは、前記被験者は、不耐量(FID2+)に達するまでより高用量の経口ドンペリドン(10mg)とともに残りの用量漸増を継続すべきであることを指定する。プロトコールの他の総ての規定は変わらない。評価は用量漸増日に関して計画されたものと同じである。
各試験日に、被験者を薬物投与後8時間までAE、バイタルサイン、ECGに関して経過観察する。加えて、スクリーニング時および試験終了時に検査パネルを取得する。
結果は、ドンペリドンとプラミペキソールの同時投与がプラミペキソール単独で報告される用量制限胃腸有害作用を減弱することを示し、従って、ドンペリドンが、プラミペキソール単独を投与した場合には不耐の用量でプラミペキソールのヒトへ投与することを可能とすることを示す。
参照文献
Figure 2022502479
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Claims (22)

  1. 患者においてタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患(PMND)の治療に使用するための医薬組成物であって、医薬担体またはビヒクル、ならびに2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬有害作用(または事象)抑制薬(AEsI)と、0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールおよびその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬との固定用量組合せを含んでなる、医薬組成物。
  2. 前記AEsIが2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
  3. 前記AEsIがドンペリドン塩基、ドンペリドンマレイン酸塩およびドンペリドンコハク酸塩(1:1)からなる群から選択される、請求項1および2のいずれか一項に記載の組成物。
  4. 前記ドーパミン作動薬が15mg〜25mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩が20mgを超え25mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量である、請求項4に記載の組成物。
  6. 前記疾患がパーキンソン病である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記疾患がむずむず脚症候群、ドーパミン反応性失調症症候群、進行性核上麻痺、前頭側頭型認知症、および大脳皮質基底核変性症からなる群から選択されるパーキンソン病関連疾患である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が2mg〜40mgのドンペリドン塩基に相当する量で存在し;前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が0.125mg〜6mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で存在し;かつ、前記疾患がむずむず脚症候群である、請求項1に記載の組成物。
  9. 前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が0.125mg〜1mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で存在する、請求項8に記載の組成物。
  10. プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩との固定用量組合せとしてのタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患の治療用薬剤の調製のための、ドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン作動薬有害作用(または事象)抑制薬(AEsI)の使用。
  11. 前記固定用量組合せ中に、ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する量で存在し、かつ、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で存在する、請求項10に記載の使用。
  12. 前記固定用量組合せ中に、ドンペリドンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する量で存在し、かつ、前記プラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で存在する、請求項10に記載の使用。
  13. 患者においてパーキンソン病およびパーキンソン病関連疾患からなる群から選択される疾患を治療するための方法であって、前記患者に末梢DA拮抗薬、5HT3拮抗薬、およびNK−1拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1種類のドーパミン作動薬有害作用(または事象)抑制薬(AEsI)を治療上有効な一日量のドーパミン作動薬と組み合わせて投与することを含んでなる、方法。
  14. 前記疾患がパーキンソン病であり、前記AEsIが4mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する有効一日量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグからなる群から選択される末梢DA拮抗薬であり、かつ、前記ドーパミン作動薬が0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の有効一日量のプラミペキソールおよび薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
  15. 前記AEsIが4mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する有効一日量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択され:かつ、前記ドーパミン作動薬が4.5mgを超え45mgまでのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する有効一日量のプラミペキソールならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
  16. 前記AEsIおよび前記ドーパミン作動薬が、それぞれ医薬担体またはビヒクルと混合して、単位剤形の医薬組成物として処方される、請求項14に記載の方法。
  17. 前記AEsIが2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する単位剤形当たりの量のドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物から選択され;かつ、前記ドーパミン作動薬が0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位剤形当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学上許容可能な塩である、請求項16に記載の方法。
  18. 前記AEsIおよび前記ドーパミン作動薬の両方が固定用量組合せとして、有効成分としての2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドン成分(a);および第2の有効成分としての0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソール成分(b)を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物中に処方される、請求項14に記載の方法。
  19. 有効成分としての2mg〜120mgのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドン成分(a);および第2の有効成分としての0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソール成分(b)を医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物からなる固定用量組合せ。
  20. パーキンソン病およびパーキンソン病関連疾患からなる群から選択される疾患の治療用の薬剤の調製のための、ドーパミン作動薬の組み合わせる、ドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン有害作用抑制薬(AEsI)の使用。
  21. パーキンソン病およびパーキンソン病関連疾患からなる群から選択される疾患の治療に使用するための、ドーパミン作動薬と組み合わせる、ドンペリドンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドーパミン有害作用抑制薬(AEsI)。
  22. 請求項19に記載の固定用量組合せおよびパーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患の治療に関する説明書を含んでなるキット。
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