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JP2022543712A - 組成物及びがん治療用医薬品の調製におけるその応用 - Google Patents

組成物及びがん治療用医薬品の調製におけるその応用 Download PDF

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JP2022543712A JP2021526666A JP2021526666A JP2022543712A JP 2022543712 A JP2022543712 A JP 2022543712A JP 2021526666 A JP2021526666 A JP 2021526666A JP 2021526666 A JP2021526666 A JP 2021526666A JP 2022543712 A JP2022543712 A JP 2022543712A
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Abstract

本発明は、医薬技術分野に関し、特に組成物及びがん治療用医薬品の調製におけるその応用に関する。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体及びチロシンキナーゼ阻害剤を含む組成物を提供する。本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤がＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲなどの受容体チロシンキナーゼを標的とする阻害効果に基づいて、インビボおよびインビトロ抗腫瘍試験によりソタグリフロジとチロシンキナーゼ阻害剤の併用が腫瘍に対して相乗的な阻害効果を示すことが明らかになる。２剤併用の効果は、単一の医薬品よりも有意に優れた。

Description

相互参照
本願は、２０２０年０７月０６日に中国特許庁へ提出された、出願番号２０２０１０６４３５７６．５、発明の名称「組成物及びがん治療用医薬品の調製におけるその応用」である中国特許出願に基づき優先権を主張し、その全内容は、援用により本明細書に組み込まれる。
本発明は、医薬技術分野に属し、特に組成物及びがん治療用医薬品の調製におけるその応用に関する。
１．がんの疫学
非感染性疾患は、世界全体の主要な死因となるが、がんは、非感染性疾患の中で死亡率が最も高い疾患であり、社会の健康及び医療システムに大きな負担をもたらす。従来からがんの治療は、主に手術、放射線療法及び化学療法を施し、進行期のがんは化学療法を中心的に施す。伝統的な化学療法は標的化に劣るため、深刻な副作用がある。グリベックに代表される標的化学療法薬の登場により、患者への化学療法によって引き起こされる痛みが大幅に軽減されている。標的薬は、正常細胞とは異なるがん細胞の成長特性及び発現する分子について設計され、例えば、グリベックは、慢性骨髄性白血病中の構成的に活性化されたチロシンキナーゼを特異的に標的とすることにより良好な治療効果を達成する（Ｆｌｙｎｎ ａｎｄ Ｇｅｒｒｉｅｔｓ、 ２０２０）。正常細胞とは異なるがん細胞のもう一つの際立った特徴は、代謝の変化である。急速な増殖のための細胞成分の需要と生存を維持するために必要なエネルギー供給のバランスをとるために、がん細胞は好気的解糖によるグルコースの使用を好むことは、Ｗａｒｂｕｒｇ効果と呼ばれる（Ｗａｒｂｕｒｇ、 １９５６）。好気的解糖は、グルコースを完全に酸化してＡＴＰをを生成することはできないが、ＤＮＡおよびタンパク質の合成のための中間代謝物を大量に生成することができるため、がん細胞の増殖を促進する。従って、腫瘍細胞の糖代謝を標的にしてがん細胞の増殖を阻害することが可能である（Ｋｒｏｅｍｅｒ ａｎｄ Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ、 ２００８）。
２．ソタグリフロジ（ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）及びがん治療
がん細胞は、主にグルコーストランスポーターを介して外部環境からグルコースを吸収し、グルコーストランスポーターは、２つの主要なファミリーに分けられ、１つは、拡散を補助することにより濃度勾配に沿ってグルコースを輸送するＧＬＵＴファミリーであり、もう１つはナトリウムイオンを共役輸送することによりグルコースを吸収するナトリウム-グルコース共輸送タンパクＳＧＬＴファミリーであり、該ファミリーのタンパク質は、ＡＴＰを消費することにより外部からグルコースを能動的に輸送し細胞で使用する（Ｎａｖａｌｅ ａｎｄ Ｐａｒａｎｊａｐｅ，２０１６）。ＳＧＬＴファミリーの２つの主なメンバーは、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２であり、ＳＧＬＴ２は、主に腎臓の近位尿細管の前端に分布し、能動輸送により原尿中のグルコースの９７％以上を血中に再吸収するが、ＳＧＬＴ１は主に小腸絨毛の上皮細胞と腎近位尿細管の遠位端に分布し、腸内の食物からグルコース、及び原尿中のＳＧＬＴ２に吸収されて残った３％程度のグルコースを吸収する（Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ Ｒｉｅｇ ａｎｄ Ｒｉｅｇ，２０１９）。糖の吸収及び再吸収におけるＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の重要な役割により糖尿病治療の理想的な標的となる。現在、ＳＧＬＴ２を標的とするエンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジンは、２型糖尿病の臨床的治療に優れた治療効果を示し、心血管疾患を軽減する効果もある。ＳＧＬＴ１のみを標的とするｍｉｚａｇｌｉｆｌｏｚｉｎは、臨床試験段階に入っている。ＳＧＬＴ１とＳＧＬＴ２の両方を標的とするソタグリフロジは、欧州連合への販売が承認されている。
３．ＴＫＩ及びがん症のＴＫＩに対する薬剤耐性
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、がん中の発症を促進する最も一般的な遺伝子であり、ＲＴＫは、対応するリガンドと結合した後、通常、二量体化してから自己リン酸化を触媒し、がん細胞の増殖を促進する一連の下流シグナル伝達カスケード反応を促進する（Ｌｅｍｍｏｎ ａｎｄ Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、 ２０１０； Ｙａｒｄｅｎ ａｎｄ Ｐｉｎｅｓ、 ２０１２）。がん細胞は、通常、ＲＴＫを過剰発現するか、又はＲＴＫの構成的活性化による変異を行いＲＴＫの活性を高め、自身の増殖を促進するため、ＲＴＫ活性を標的とするのは、抗がん剤を開発するための主な方法であり、ＲＴＫのＡＴＰ結合ポケットを標的とする小分子チロシンキナーゼ阻害薬（ＴＫＩ）及びリガンド結合を標的とするモノクローナル抗体などを含む（Ｔｈｏｍａｓ ａｎｄ Ｗｅｉｈｕａ、 ２０１９）。ＴＫＩの開発は、ＲＴＫの過剰発現または構成的活性化を伴う患者の無進行生存期間が延長され、患者の生活の質（ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ， ＱＯＬ）が大幅に向上し、現在、ほとんどのＴＫＩは、対応するがん分野の第一選択薬であるが、ＴＫＩに対する自然な耐性を持つ患者を除いて、ＴＫＩの治療によく奏効する患者でも１年程度の治療周期内で獲得的な薬剤耐性を発生する（Ｃａｍｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．； Ｃｏｒｔｏｔ ａｎｄ Ｊａｎｎｅ、 ２０１４）。薬剤耐性の発生原因をまとめると、主に、薬理学的耐性及び生物学的耐性に分けられ、薬理学的耐性は、生体と薬との相互作用により薬物ががん細胞の周囲の有効濃度に到達できないによることは多く、がん細胞自体は依然として薬物に感受性がある可能性があるが、生物学的耐性は、がんの不均一性、薬物選択圧力によって引き起こされる薬物耐性変異の発生、代替シグナル経路の活性化によるものである（Ｍｉｎｕｔｉ、 Ｇ．、 Ａ ｅｔ ａｌ）。生物学的耐性は、ＴＫＩ類医薬品に対する耐性の主な原因である。がん細胞の薬剤耐性獲得のメカニズムについては、研究者は、がん薬剤耐性を克服するための多くの方法を設計し、従来の薬剤耐性変異に対する第２世代、第３世代、およびその他の新たな阻害剤を開発することし、耐性獲得後に放射線療法または化学療法と新しい標的薬と組み合わせることを含む。現在、第３世代の阻害剤でも耐性を獲得しているが、放射線療法や化学療法は僅かな効果がある。他の標的薬との併用は、薬剤耐性を克服するための第１選択になる。
本発明は、以上の状況に鑑み、解決されるべき技術的問題は、ソタグリフロジ及びチロシンキナーゼ阻害剤を含む、組成物及びがん治療用医薬品の調製におけるその応用を提供することにある。
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体、及びチロシンキナーゼ阻害剤を含む組成物を提供する。
Figure 2022543712000001
 （式中、Ｒ１は、水素又は任意選択で置換されたＣ１－１０－アルキル基、Ｃ１－５－シクロアルキル基又は５員複素環、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ１Ａで置換されたことであり、
各Ｒ１Ａは、独立して、アミノ基、エステル、アミド、チオール、カルボン酸、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基又は任意置換されたＣ１－４－アルコキシ基、Ｃ１－５－シクロアルキル基又は５員複素環であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ１Ｂで置換されたことであり、各Ｒ１Ｂは、独立して、Ｃ１－４－アルキル基、ハロゲン又はヒドロキシ基であり、ｎは、０、１又は２であり、
各Ｒ２は、独立して、Ｆ又はＯＲ２Ａであり、ここで、各Ｒ２Ａは、独立して、水素、Ｃ１－４－アルキル基又はアシル基であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基又は任意選択で置換されたＣ１－１０－アルキル基又はＣ１－１０－アルコキシ基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ３Ａで置換されたことであり、
各Ｒ３Ａは、独立して、アミノ基、エステル、アミド、チオール、カルボン酸、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基又は任意選択で置換されたＣ１－４－アルコキシ基、Ｃ１－５－シクロアルキル基又は５員複素環であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ３Ｂで置換されたことであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｃ１－４－アルキル基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン又はヒドロキシ基であり、ｐは、０、１又は２であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｒ４Ａ、－Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ｂ）、－ＯＲ４Ａ、-ＳＲ４Ａ、-Ｓ（Ｏ）Ｒ４Ａ又は-Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ａであり、
Ｒ４Ａは、任意選択で置換されたＣ４－２０－アルキル基又は４－２０員ヘテロアルキル基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ４Ｃで置換されるとともに、別のＲ４Ａの構成部分に任意選択で連結されて、二量体又は三量体を与えることであり、Ｒ４Ｂは、水素又はＲ４Ａであり、各Ｒ４Ｃは、独立して、アミノ基、アミノアシル基、アゾ基、カルボニル基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、グアニジノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、イミノイル基、イミノ基、イソチオシアネート、ニトリル、ニトロ基、ニトロソ基、硝アシル基、オキシ基、スルファニル基、スルフィニル基、スルホニル基、チオアルデヒド、チオシアネート、チオケトン、チオ尿素、尿素、或いはＸ１、Ｘ１－Ｌ１－Ｘ２又はＸ１－Ｌ１－Ｘ２－Ｌ２－Ｘ３であり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、任意選択で置換されたＣ１－４－アルキル基、Ｃ１－６－シクロアルキル基、５－又は６員複素環又はアリール基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ４Ｄで置換され、且つＬ１及びＬ２は、それぞれ独立して、任意選択で置換されたＣ１－６－アルキル基又は１－１０員ヘテロアルキル基であることであり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ４Ｅで置換されることであり、各Ｒ４Ｄは、独立して、Ｒ４Ｅであるか、又は１つ又は複数のＲ４Ｅで任意選択で置換されたＣ１－６－アルキル基であり、各Ｒ４Ｅは、独立して、アミノ基、アミノアシル基、アゾ基、カルボニル基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、グアニジノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、イミノイル基、イミノ基、イソチオシアネート、ニトリル基、ニトロ基、ニトロソ基、ニトロキシル基、オキソ、スルファニル基、スルフィニル基、スルホニル基、チオアルデヒド、チオシアネート、チオケトン又は尿素であり、且つｍは、１、２又は３である。）
本発明では、Ｒ１は、メチル基であり、ｎ＝０、Ｒ２はいずれも－ＯＨであり、ｐ＝１、Ｒ３は、Ｃｌであり、ｍ＝１、Ｒ４は、エトキシ基である。
幾つかの実施例において、前記式（Ｉ）で表される化合物は、ソタグリフロジであり、その構造が式（ＩＩ）に示すとおりである。
Figure 2022543712000002
 幾つかの実施例において、前記組成物は、ソタグリフロジとチロシンキナーゼ阻害剤からなる。
前記チロシンキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｍｅｔ、ｃ－Ｒｅｔ、Ｒａｆ、ＰＤＧＦＲ、ＢＴＫ、ＰＫＡ／Ｃ、ＦＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤を含む。
前記ＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブトシル酸塩、ゲニステイン、ラパチニブ、サピチニブ（Ｓａｐｉｔｉｎｉｂ）、ダフネチン、ダコミチニブ、バルリチニブ、イコチニブ、リドカイン塩酸塩、オシメルチニブメシル酸塩、オシメルチニブ、ポジオチニブ（Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ）、ナザルチニブ、ＡＺＤ３７５９、オルムチニブ、アビチニブ、ネラチニブ、ラゼルチニブを含む。
前記ｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、カボザンチニブを含む。
前記ＰＫＡ／Ｃ阻害剤は、ダフネチンを含む。
前記ＢＴＫ阻害剤は、オルムチニブを含む。
前記ｃ－Ｒｅｔ阻害剤は、レゴラフェニブ水合物、レゴラフェニブを含む。
前記Ｒａｆ阻害剤は、レゴラフェニブ水合物を含む。
前記ＦＧＦＲ阻害剤は、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール、ニンテダニブ、ニンテダニブエタンスルホン酸塩、ポナチニブ、ブリバニブ、ブリバニブアラニナートを含む。
前記ｃ－Ｋｉｔ阻害剤は、アキシチニブ、パゾパニブ、パゾパニブ塩酸塩、レゴラフェニブ水合物、スニチニブリンゴ酸塩、スニチニブ、シトラバチニブ、テラチニブを含む。
前記ＰＤＧＦＲ阻害剤は、アキシチニブ、チボザニブ、テラチニブ、ニンテダニブ、ニンテダニブエタンスルホン酸塩、パゾパニブ、パゾパニブ塩酸塩、ポナチニブを含む。
前記ＶＥＧＦＲ阻害剤は、アパチニブ、アキシチニブ、ニンテダニブ、セジラニブ、パゾパニブ塩酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、ブリバニブ、カボザンチニブ、ブリバニブアラニナート、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ＥＮＭＤ－２０７６、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩、チボザニブ、ポナチニブ、フルキンチニブ、テラチニブ、タキシフォリン、パゾパニブ、カボザンチニブリンゴ酸塩、ビタミンＥ、レゴラフェニブ水合物、ニンテダニブエタンスルホン酸塩、レンバチニブメシル酸塩、セジラニブマレイン酸塩、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール、スニチニブ、シトラバチニブ、アンロチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ及びベバシズマブなどのＶＥＧＦＲを標的とするモノクローナル抗体薬を含む。
本発明では、ソタグリフロジと抗腫瘍薬の併用の薬効を検証するために使用される抗腫瘍薬は、マルチターゲット型キナーゼ阻害剤、チボザニブ、ゲニステイン、ポナチニブ、ダフネチン、ダコミチニブ、バルリチニブ、イコチニブ、オシメルチニブメシル酸塩、オシメルチニブ、ナザルチニブ、ＡＺＤ３７５９、アンロチニブ、アビチニブ、ラゼルチニブ、リドカイン塩酸塩、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール、アキシチニブ、ニンテダニブ、セジラニブ、パゾパニブ塩酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、ブリバニブ、カボザンチニブ、ブリバニブアラニナート、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩、テラチニブ、パゾパニブ、カボザンチニブリンゴ酸塩、レゴラフェニブ水和物、ニンテダニブエタンスルホン酸塩、レンバチニブメシル酸塩、セジラニブマレイン酸塩、フルキンチニブ、スニチニブ、オルムチニブ、シトラバチニブ、バンデタニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、アパチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、タキシフォリン又はビタミンＥを含む。
前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体とチロシンキナーゼ阻害剤とのモル比は、（１０～４０）：（５～６０）である。
幾つかの実施例において、前記ソタグリフロジとチロシンキナーゼ阻害剤とのモル比は、（１０～４０）：（５～６０）である。
本発明に係る組成物の、がん治療用医薬品の調製における応用。
前記がんには、膀胱がん、血液がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胆嚢がん、胃腸がん、外生殖器がん、泌尿生殖器がん、頭部がん、腎臓がん、喉頭がん、肝臓がん、肺がん、筋肉組織がん、頸部がん、口腔または鼻粘膜がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、脾臓がん、小腸がん、大腸がん、胃がん、精巣がん及び／又は甲状腺がんを含む。
本発明では、前記治療は、腫瘍細胞増殖の阻害及び／又は腫瘍体積の阻害を含む。本発明の実施例において、肺がん細胞、結腸・直腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、胆管がん、胃がん、食道がん、肝臓がん細胞に対する２つの薬物の併用の効果を検証する。
本発明は、さらに、本発明に係る組成物を含むがん治療用医薬品を提供する。
前記医薬品の投与経路は、経口投与であり、剤形は、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤、カプセル剤、経口液剤又はシロップ剤を含む。
本発明で提供される幾つかの実施例において、カプセル剤は、ハードカプセル剤又はソフトカプセル剤である。
本発明で提供される幾つかの実施例において、錠剤は、内服用錠剤又は口腔用錠剤である。
錠剤とは、経口投与用錠剤を指し、このような錠剤のほとんどに含まれる薬物は、消化管から吸収されて効果を発揮し、錠剤の一部に含まれる薬物は消化管で局所的に作用することもある。本発明で提供される幾つかの実施例において、錠剤は、一般的な圧縮錠、分散錠、発泡錠、チュアブル錠、コーティング錠又は徐放性錠剤である。
前記医薬品は、さらに、フルーツパウダー、食用フレーバー、甘味料、酸味料、充填剤、潤滑剤、防腐剤、懸濁助剤、食品着色料、希釈剤、乳化剤、崩壊剤または可塑剤の１つ又は２つ以上の混合物を含む薬学的に許容される添加剤を含む。
本発明は、さらに、本発明に記載の医薬品を投与するがんの治療法を提供する。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体及びチロシンキナーゼ阻害剤を含む組成物を提供する。本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤がＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲなどの受容体チロシンキナーゼを標的とする阻害作用に基づいて、インビボおよびインビトロ抗腫瘍試験によりソタグリフロジとチロシンキナーゼ阻害剤の併用が腫瘍に対して相乗的な阻害作用を示すことが明らかになる。２剤併用の効果は、単一の医薬品よりも有意に優れた。
図１は、無糖培地及び糖含有培地で培養された肺がんＡ５４９細胞に対するゲフィチニブの殺傷効果を示す。 図２－ａ－１は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のゲフィチニブの阻害効果を示し、図２－ａ－２は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のソタグリフロジの阻害効果を示し、図２－ａ－３は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のゲフィチニブ＋１０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群１の阻害効果を示し、図２－ａ－４は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のゲフィチニブ＋２０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群２の阻害効果を示し、図２－ａ－５は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のゲフィチニブ＋３０μＭソタグリフロジ併用投与被験群３の阻害効果を示す。 図２－ｂは、結腸・直腸がん細胞株ＬｏＶｏに対するゲフィチニブ単剤及びソタグリフロジとゲフィチニブとを併用した組成物の増殖阻害率を示す。 図２－ｃは、結腸・直腸がん細胞株ＨＴ２９に対するゲフィチニブ単剤及びソタグリフロジとゲフィチニブとを併用した組成物の増殖阻害率を示す。 図２－ｄは、結腸・直腸がん細胞株ＳＷ６２０に対するゲフィチニブ単剤及びソタグリフロジとゲフィチニブとを併用した組成物の増殖阻害率を示す。 図２－ｅは、結腸・直腸がん細胞株ＨＣＴ１１６に対するゲフィチニブ単剤及びソタグリフロジとゲフィチニブとを併用した組成物の増殖阻害率を示す。 図２－ｆ－１は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する異なる濃度のゲフィチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図２－ｆ－２は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する異なる濃度のソタグリフロジの阻害効果を示し、図２－ｆ－３は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｆ－４は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｆ－５は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｆ－６は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示す。 図２－ｇ－１は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する異なる濃度のゲフィチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図２－ｇ－２は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する異なる濃度のソタグリフロジの阻害効果を示し、図２－ｇ－３は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｇ－４は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｇ－５は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｇ－６は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示す。 図２－ｈ－１は、胃がん細胞株ＨＧＣ－２７に対する異なる濃度のゲフィチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図２－ｈ－２は、胃がん細胞株ＨＧＣ－２７に対する異なる濃度のソタグリフロジの阻害効果を示し、図２－ｈ－３は、胃がん細胞株ＨＧＣ－２７に対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｈ－４は、胃がん細胞株ＨＧＣ－２７に対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｈ－５は、胃がん細胞株ＨＧＣ－２７に対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｈ－６は、胃がん細胞株ＨＧＣ－２７に対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示す。 図２－ｉ－１は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する異なる濃度のゲフィチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図２－ｉ－２は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する異なる濃度のソタグリフロジの阻害効果を示し、図２－ｉ－３は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｉ－４は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｉ－５は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｉ－６は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示す。 図２－ｊ－１は、胆管がん細胞株ＲＢＥに対する異なる濃度のゲフィチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図２－ｊ－２は、胆管がん細胞株ＲＢＥに対する異なる濃度のソタグリフロジの阻害効果を示し、図２－ｊ－３は、胆管がん細胞株ＲＢＥに対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｊ－４は、胆管がん細胞株ＲＢＥに対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｊ－５は、胆管がん細胞株ＲＢＥに対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｊ－６は、胆管がん細胞株ＲＢＥに対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示す。 図２－ｋ－１は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のアファチニブの阻害効果を示し、図２－ｋ－２は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のソタグリフロジの阻害効果を示し、図２－ｋ－３は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のアファチニブ＋１０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群１の阻害効果を示し、図２－ｋ－４は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のアファチニブ＋２０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群２の阻害効果を示し、図２－ｋ－５は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のアファチニブ＋３０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群３の阻害効果を示し、図２－ｋ－６は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のアファチニブ＋４０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群４の阻害効果を示す。 図２－ｌ－１は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のエルロチニブの阻害効果を示し、図２－ｌ－２は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のソタグリフロジの阻害効果を示し、図２－ｌ－３は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のエルロチニブ＋１０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群１の阻害効果を示し、図２－ｌ－４は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のエルロチニブ＋２０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群２の阻害効果を示し、図２－ｌ－５は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のエルロチニブ＋３０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群３の阻害効果を示し、図２－ｌ－６は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のエルロチニブ＋４０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群４の阻害効果を示す。 図３は、スクリーニングにより得られたゲフィチニブ耐性細胞株Ａ５４９に対するゲフィチニブ、ソタグリフロジ及び両方の組成物の殺傷効果を示す。 図４－ａ－１は、肝臓がん細胞株ＨｅｐＧ２に対するアパチニブ単剤及びソタグリフロジとアパチニブを併用した組成物の増殖阻害率を示す。 図４－ａ－２は、結腸・直腸がん細胞株ＬｏＶｏに対するアパチニブ単剤及びソタグリフロジとアパチニブを併用した組成物の増殖阻害率を示す。 図４－ａ－３は、結腸・直腸がん細胞株ＨＴ２９に対するアパチニブ単剤及びソタグリフロジとアパチニブを併用した組成物の増殖阻害率を示す。 図４－ａ－４は、結腸・直腸がん細胞株ＳＷ６２０に対するアパチニブ単剤及びソタグリフロジとアパチニブを併用した組成物の増殖阻害率を示す。 図４－ａ－５は、結腸・直腸がん細胞株ＳＷ４８０に対するアパチニブ単剤及びソタグリフロジとアパチニブを併用した組成物の増殖阻害率を示す。 図４－ｂ－１は、細胞株ＨｅｐＧ２に対する異なる濃度のアパチニブの阻害効果を示す。図４－ｂ－２は、細胞株ＨｅｐＧ２に対する異なる濃度のソタグリフロジの阻害効果を示す。図４－ｂ－３は、細胞株ＨｅｐＧ２に対する異なる濃度のアパチニブ＋１０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群１の阻害効果を示す。図４－ｂ－４は、細胞株ＨｅｐＧ２に対する異なる濃度のアパチニブ＋２０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群２の阻害効果を示す。図４－ｂ－５は、細胞株ＨｅｐＧ２に対する異なる濃度のアパチニブ＋３０μＭ ソタグリフロジ併用投与被験群３の阻害効果を示す。図４－ｂ－６は、細胞株ＨｅｐＧ２に対する異なる濃度のアパチニブ＋４０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群４の阻害効果を示す。 図４－ｃ－１は、胆管がん細胞株ＲＢＥに対する異なる濃度のアパチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｃ－２は、胆管がん細胞株ＲＢＥに対する異なる濃度のソタグリフロジ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｃ－３は、細胞株胆管がんＲＢＥに対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｃ－４は、細胞株ＲＢＥに対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｃ－５は、細胞株胆管がんＲＢＥに対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｃ－６は、細胞株胆管がんＲＢＥに対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示す。 図４－ｄ－１は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する異なる濃度のアパチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｄ－２は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する異なる濃度のソタグリフロジ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｄ－３は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｄ－４は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｄ－５は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｄ－６は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示す。 図４－ｅ－１は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する異なる濃度のアパチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｅ－２は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する異なる濃度のソタグリフロジ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｅ－３は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｅ－４は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｅ－５は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｅ－６は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示す。 図４－ｆ－１は、胃がん細胞株ＮＧＣ－２７に対する異なる濃度のアパチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｆ－２は、胃がん細胞株ＮＧＣ－２７に対する異なる濃度のソタグリフロジ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｆ－３は、胃がん細胞株ＮＧＣ－２７に対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｆ－４は、胃がん細胞株ＮＧＣ－２７に対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｆ－５は、胃がん細胞株ＮＧＣ－２７に対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｆ－６は、胃がん細胞株ＮＧＣ－２７に対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示す。 図４－ｇ－１は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する異なる濃度のアパチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｇ－２は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する異なる濃度のソタグリフロジ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｇ－３は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｇ－４は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｇ－５は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｇ－６は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示す。 図５は、肝臓がんＨｅｐＧ２細胞、結腸直腸がんＬｏＶｏ、ＨＴ２９、ＤＬＤ１、ＳＷ４８０、ＨＣＴ１１６細胞の増殖に対するレンバチニブ単剤及びソタグリフロジとレンバチニブを併用した組成物の阻害作用を示す。 図６－１～図６－４３は、ソタグリフロジと、アキシチニブ（図６－１）、ニンテダニブ（図６－２）、セジラニブ（図６－３）、パゾパニブ塩酸塩（図６－４）、スニチニブリンゴ酸塩（図６－５）、ブリバニブ（図６－６）、カボザンチニブ（図６－７）、ブリバニブアラニナート（図６－８）、レンバチニブ（図６－９）、レゴラフェニブ（図６－１０）、ＥＮＭＤ－２０７６（図６－１１）、チボザニブ（図６－１２）、ポナチニブ（図６－１３）、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩（図６－１４）、テラチニブ（図６－１５）、タキシフォリン（図６－１６）、パゾパニブ（図６－１７）、カボザンチニブリンゴ酸塩（図６－１８）、ビタミンＥ（図６－１９）、レゴラフェニブ水和物（図６－２０）、ニンテダニブエタンスルホン酸塩（図６－２１）、レンバチニブメシル酸塩（図６－２２）、セジラニブマレイン酸塩（図６－２３）、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール（図６－２４）、スニチニブ（図６－２５）、シトラバチニブ（図６－２６）、アンロチニブ（図６－２７）、ソラフェニブ（図６－２８）、バンデタニブ（図６－２９）、フルキンチニブ（図６－３０）、オルムチニブ（図６－３１）、オシメルチニブ（図６－３２）、ゲニステイン（図６－３３）、アビチニブ（図６－３４）、ダコミチニブ（６－３５）、オシメルチニブメシル酸塩（図６－３６）、ダフネチン（図６－３７）、バルリチニブ（図６－３８）、ＡＺＤ３７５９（図６－３９）、ラゼルチニブ（図６－４０）、ナザルチニブ（図６－４１）、リドカイン塩酸塩（図６－４２）、イコチニブ（図６－４３）との併用の効果を順に示す。 図６－１～図６－４３は、ソタグリフロジと、アキシチニブ（図６－１）、ニンテダニブ（図６－２）、セジラニブ（図６－３）、パゾパニブ塩酸塩（図６－４）、スニチニブリンゴ酸塩（図６－５）、ブリバニブ（図６－６）、カボザンチニブ（図６－７）、ブリバニブアラニナート（図６－８）、レンバチニブ（図６－９）、レゴラフェニブ（図６－１０）、ＥＮＭＤ－２０７６（図６－１１）、チボザニブ（図６－１２）、ポナチニブ（図６－１３）、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩（図６－１４）、テラチニブ（図６－１５）、タキシフォリン（図６－１６）、パゾパニブ（図６－１７）、カボザンチニブリンゴ酸塩（図６－１８）、ビタミンＥ（図６－１９）、レゴラフェニブ水和物（図６－２０）、ニンテダニブエタンスルホン酸塩（図６－２１）、レンバチニブメシル酸塩（図６－２２）、セジラニブマレイン酸塩（図６－２３）、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール（図６－２４）、スニチニブ（図６－２５）、シトラバチニブ（図６－２６）、アンロチニブ（図６－２７）、ソラフェニブ（図６－２８）、バンデタニブ（図６－２９）、フルキンチニブ（図６－３０）、オルムチニブ（図６－３１）、オシメルチニブ（図６－３２）、ゲニステイン（図６－３３）、アビチニブ（図６－３４）、ダコミチニブ（６－３５）、オシメルチニブメシル酸塩（図６－３６）、ダフネチン（図６－３７）、バルリチニブ（図６－３８）、ＡＺＤ３７５９（図６－３９）、ラゼルチニブ（図６－４０）、ナザルチニブ（図６－４１）、リドカイン塩酸塩（図６－４２）、イコチニブ（図６－４３）との併用の効果を順に示す。 図６－１～図６－４３は、ソタグリフロジと、アキシチニブ（図６－１）、ニンテダニブ（図６－２）、セジラニブ（図６－３）、パゾパニブ塩酸塩（図６－４）、スニチニブリンゴ酸塩（図６－５）、ブリバニブ（図６－６）、カボザンチニブ（図６－７）、ブリバニブアラニナート（図６－８）、レンバチニブ（図６－９）、レゴラフェニブ（図６－１０）、ＥＮＭＤ－２０７６（図６－１１）、チボザニブ（図６－１２）、ポナチニブ（図６－１３）、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩（図６－１４）、テラチニブ（図６－１５）、タキシフォリン（図６－１６）、パゾパニブ（図６－１７）、カボザンチニブリンゴ酸塩（図６－１８）、ビタミンＥ（図６－１９）、レゴラフェニブ水和物（図６－２０）、ニンテダニブエタンスルホン酸塩（図６－２１）、レンバチニブメシル酸塩（図６－２２）、セジラニブマレイン酸塩（図６－２３）、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール（図６－２４）、スニチニブ（図６－２５）、シトラバチニブ（図６－２６）、アンロチニブ（図６－２７）、ソラフェニブ（図６－２８）、バンデタニブ（図６－２９）、フルキンチニブ（図６－３０）、オルムチニブ（図６－３１）、オシメルチニブ（図６－３２）、ゲニステイン（図６－３３）、アビチニブ（図６－３４）、ダコミチニブ（６－３５）、オシメルチニブメシル酸塩（図６－３６）、ダフネチン（図６－３７）、バルリチニブ（図６－３８）、ＡＺＤ３７５９（図６－３９）、ラゼルチニブ（図６－４０）、ナザルチニブ（図６－４１）、リドカイン塩酸塩（図６－４２）、イコチニブ（図６－４３）との併用の効果を順に示す。 図６－１～図６－４３は、ソタグリフロジと、アキシチニブ（図６－１）、ニンテダニブ（図６－２）、セジラニブ（図６－３）、パゾパニブ塩酸塩（図６－４）、スニチニブリンゴ酸塩（図６－５）、ブリバニブ（図６－６）、カボザンチニブ（図６－７）、ブリバニブアラニナート（図６－８）、レンバチニブ（図６－９）、レゴラフェニブ（図６－１０）、ＥＮＭＤ－２０７６（図６－１１）、チボザニブ（図６－１２）、ポナチニブ（図６－１３）、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩（図６－１４）、テラチニブ（図６－１５）、タキシフォリン（図６－１６）、パゾパニブ（図６－１７）、カボザンチニブリンゴ酸塩（図６－１８）、ビタミンＥ（図６－１９）、レゴラフェニブ水和物（図６－２０）、ニンテダニブエタンスルホン酸塩（図６－２１）、レンバチニブメシル酸塩（図６－２２）、セジラニブマレイン酸塩（図６－２３）、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール（図６－２４）、スニチニブ（図６－２５）、シトラバチニブ（図６－２６）、アンロチニブ（図６－２７）、ソラフェニブ（図６－２８）、バンデタニブ（図６－２９）、フルキンチニブ（図６－３０）、オルムチニブ（図６－３１）、オシメルチニブ（図６－３２）、ゲニステイン（図６－３３）、アビチニブ（図６－３４）、ダコミチニブ（６－３５）、オシメルチニブメシル酸塩（図６－３６）、ダフネチン（図６－３７）、バルリチニブ（図６－３８）、ＡＺＤ３７５９（図６－３９）、ラゼルチニブ（図６－４０）、ナザルチニブ（図６－４１）、リドカイン塩酸塩（図６－４２）、イコチニブ（図６－４３）との併用の効果を順に示す。 図６－１～図６－４３は、ソタグリフロジと、アキシチニブ（図６－１）、ニンテダニブ（図６－２）、セジラニブ（図６－３）、パゾパニブ塩酸塩（図６－４）、スニチニブリンゴ酸塩（図６－５）、ブリバニブ（図６－６）、カボザンチニブ（図６－７）、ブリバニブアラニナート（図６－８）、レンバチニブ（図６－９）、レゴラフェニブ（図６－１０）、ＥＮＭＤ－２０７６（図６－１１）、チボザニブ（図６－１２）、ポナチニブ（図６－１３）、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩（図６－１４）、テラチニブ（図６－１５）、タキシフォリン（図６－１６）、パゾパニブ（図６－１７）、カボザンチニブリンゴ酸塩（図６－１８）、ビタミンＥ（図６－１９）、レゴラフェニブ水和物（図６－２０）、ニンテダニブエタンスルホン酸塩（図６－２１）、レンバチニブメシル酸塩（図６－２２）、セジラニブマレイン酸塩（図６－２３）、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール（図６－２４）、スニチニブ（図６－２５）、シトラバチニブ（図６－２６）、アンロチニブ（図６－２７）、ソラフェニブ（図６－２８）、バンデタニブ（図６－２９）、フルキンチニブ（図６－３０）、オルムチニブ（図６－３１）、オシメルチニブ（図６－３２）、ゲニステイン（図６－３３）、アビチニブ（図６－３４）、ダコミチニブ（６－３５）、オシメルチニブメシル酸塩（図６－３６）、ダフネチン（図６－３７）、バルリチニブ（図６－３８）、ＡＺＤ３７５９（図６－３９）、ラゼルチニブ（図６－４０）、ナザルチニブ（図６－４１）、リドカイン塩酸塩（図６－４２）、イコチニブ（図６－４３）との併用の効果を順に示す。 図６－１～図６－４３は、ソタグリフロジと、アキシチニブ（図６－１）、ニンテダニブ（図６－２）、セジラニブ（図６－３）、パゾパニブ塩酸塩（図６－４）、スニチニブリンゴ酸塩（図６－５）、ブリバニブ（図６－６）、カボザンチニブ（図６－７）、ブリバニブアラニナート（図６－８）、レンバチニブ（図６－９）、レゴラフェニブ（図６－１０）、ＥＮＭＤ－２０７６（図６－１１）、チボザニブ（図６－１２）、ポナチニブ（図６－１３）、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩（図６－１４）、テラチニブ（図６－１５）、タキシフォリン（図６－１６）、パゾパニブ（図６－１７）、カボザンチニブリンゴ酸塩（図６－１８）、ビタミンＥ（図６－１９）、レゴラフェニブ水和物（図６－２０）、ニンテダニブエタンスルホン酸塩（図６－２１）、レンバチニブメシル酸塩（図６－２２）、セジラニブマレイン酸塩（図６－２３）、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール（図６－２４）、スニチニブ（図６－２５）、シトラバチニブ（図６－２６）、アンロチニブ（図６－２７）、ソラフェニブ（図６－２８）、バンデタニブ（図６－２９）、フルキンチニブ（図６－３０）、オルムチニブ（図６－３１）、オシメルチニブ（図６－３２）、ゲニステイン（図６－３３）、アビチニブ（図６－３４）、ダコミチニブ（６－３５）、オシメルチニブメシル酸塩（図６－３６）、ダフネチン（図６－３７）、バルリチニブ（図６－３８）、ＡＺＤ３７５９（図６－３９）、ラゼルチニブ（図６－４０）、ナザルチニブ（図６－４１）、リドカイン塩酸塩（図６－４２）、イコチニブ（図６－４３）との併用の効果を順に示す。 図７－ａは、ソタグリフロジ単剤、アパチニブ単剤及びソタグリフロジとアパチニブを併用した組成物の投与中の肺がんＡ５４９細胞によって構築された担がんマウスの腫瘍体積成長曲線を示すグラフである。 図７－ｂは、ソタグリフロジ単剤、ゲフィチニブ単剤及びソタグリフロジとゲフィチニブとを併用した組成物が投与された各群の肺がんＡ５４９細胞によって構築された担がんマウスの解剖による腫瘍の観察画像を示す。 図７－ｃは、ソタグリフロジ単剤、ゲフィチニブ単剤及びソタグリフロジとゲフィチニブとを併用した組成物の投与後のマウス腫瘍重量のグラフを示す。
本発明は、組成物及びがん治療用医薬品の調製におけるその応用を提供する。当業者は、本明細書を参照し、プロセスパラメータを適切に改良して実現することができる。特に、全ての類似する置換及び改良は、当業者にとっては自明になり、これらは本発明に含まれることを指摘すべきである。本発明に係る方法及び応用は、好ましい実施形態により説明されているが、当業者は、本発明の内容、精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に係る方法及び応用に改良又は適当な変更及び組み合わせを加え、本発明に係る技術を実現して適用することができる。
本発明において特に別段の記載がない限り、本発明に含まれる全ての技術的及び科学的用語の意味は、当業者によって一般的に理解されているものと一致することを意図している。本発明で使用される技術は、当技術分野で一般に理解されている技術を指すことを意図し、当業者に明らかな技術的変更又は同等技術の置換を含む。以下の用語は当業者によって十分に理解されていると考えられているが、本発明をよりよく説明するために、以下の定義が依然として示されている。
本明細書で使用される「含む」、「含める」、「有する」、「含有」又は「関する」という用語及び本明細書での他の変形は、包含式又は開放式であり、他の挙げられていない要素又は方法及び手順を除きかない。
本発明者らは、以前の研究において、腫瘍細胞の増殖速度が低糖培地で遅くなり、且つ低糖培地でのゲフィチニブ、アパチニブなどのＴＫＩ類阻害剤に対する感受性が増加することを発見している。その方法は、以下の通りである。Ａ５４９細胞が８０％の密度に成長した後、継代培養し、正常培地（２５ｍＭ グルコース）に細胞を４×１０５／ｍｌの濃度で再懸濁し、２４ウェルプレートに１ｍｌ／ウェルで塗り広げ、２４時間後、それぞれ無糖培地（０ｍＭグルコース）及び正常培地に交換するとともに、ゲフィチニブを加えて細胞を処置し、４８時間後、培地を捨て、１×ＰＢＳ １ｍｌで１回洗浄し、各ウェルに１×トリパンブルー １ｍｌを加えて１０分間染色し、トリパンブルー染色液を吸引し、１×ＰＢＳ １ｍｌで３回洗浄し、光学顕微鏡で写真を撮る。結果は、図１に示すように、無糖培地（０ｍＭ グルコース）で培養されたＡ５４９細胞がほぼ全て青色に着色しており、細胞がすべて死んでいることを示しているが、正常培地（２５ｍＭ グルコース）中のＡ５４９細胞は、ほとんど青色に着色していない。これは、無糖環境がＡ５４９細胞のゲフィチニブに対する感受性を高めることを示す。同時に、無糖培地中の細胞密度もより低いため、無糖培養でもがん細胞の増殖を抑制できることを示す。バックグラウンド技術の説明と組み合わせて、がん細胞は、主にＳＧＬＴファミリーのタンパク質に依存して糖を吸収するため、本発明は、ＳＧＬＴファミリーの２つの最も重要であるととがん細胞で高度に発現されるメンバーＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の二重阻害剤であるソタグリフロジ及びそのＴＫＩチロシンキナーゼ阻害剤を含有する組成物の、がん治療用医薬品の調製における用途に関する。
本明細書で使用される「治療」という用語は、本発明の医薬品を投与した後に疾患又は病状に罹患している実験動物に前記症状が部分的又は完全に軽減されるか、または治療後に悪化し続けないことを示す。従って、治療は、治癒を含む。
本明細書で使用される「治療効果」とは、治療によって引き起こされる効果を指し、細胞レベルでは、細胞増殖の阻害率または死細胞率として現れ、動物レベルでは、その変化、通常、疾患や病状の軽減又は改善、疾患や病状の治癒として現れ、本発明では、医薬品の有効性によれば、腫瘍増殖阻害率が６０％を超えるとともに治療群と対照群の間での腫瘍体積又は重量の統計的有意差ｐ値が０．０５未満であることを採用する。
本明細書で使用される「細胞増殖阻害率」とは、薬物治療後に、対照群の吸光度の平均値に対する治療群の細胞のＭＴＴ染色を行った吸光度の平均値の比を意味し、「腫瘍増殖阻害率」とは、薬物治療後に対照群の体積又は重量の平均値に対する治療群の腫瘍体積又は重量の平均値の比を指す。
一実施形態において、前記ソタグリフロジは、対象のがんを治療するために使用される。
本明細書で使用される「がん」という用語とは、遺伝物質の変化による上皮細胞の悪性増殖を指す。前記がんには、膀胱がん、血液がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胆嚢がん、胃腸がん、外生殖器がん、泌尿生殖器がん、頭部がん、腎臓がん、喉頭がん、肝臓がん、肺がん、筋肉組織がん、頸部がん、口腔または鼻粘膜がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、脾臓がん、小腸がん、大腸がん、胃がん、精巣がん及び／又は甲状腺がんを含む。
本発明は、さらに、ソタグリフロジと他のがん治療用ＴＫＩ類医薬品との併用療法に関する。一実施形態において、本発明は、対象のがんを治療するための医薬品の調製におけるソタグリフロジの用途を提供し、ここで、前記医薬品は、がんを治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤類医薬品と組み合わせて使用される。
本明細書で使用される「ＴＫＩ類医薬品」という用語は、がんを治療するために使用できる当技術分野で知られている薬物を含み、ＥＧＦＲ阻害剤、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｍｅｔ、ｃ－Ｒｅｔ、Ｒａｆ、ＰＤＧＦＲ、ＢＴＫ、ＰＫＡ／Ｃ、ＦＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤の少なくとも１つを含む。
本発明で提供される組成物は、ソタグリフロジとＴＫＩ類医薬品とを含む。
１つの実施例では、前記組成物は、ソタグリフロジとゲフィチニブからなり、ここで、ソタグリフロジとゲフィチニブとのモル比は、（１０～３０）：（１０～６０）である。具体的には、ソタグリフロジとゲフィチニブとのモル比は、１０：１０、１０：２０、１０：３０、１０：５０、１０：６０、２０：１０、２０：２０、２０：３０、２０：５０、２０：６０、３０：１０、３０：２０、３０：３０、３０：５０、３０：６０である。
１つの実施例では、前記組成物は、ソタグリフロジとアパチニブからなり、ここで、ソタグリフロジとアパチニブとのモル比は、 （１０～４０）：（５～４０）である。具体的には、ソタグリフロジとアパチニブとのモル比は、１０：５、１０：１０、１０：２０、１０：３０、１０：４０、２０：５、２０：１０、２０：２０、２０：３０、２０：４０、３０：５、３０：１０、３０：２０、３０：３０、３０：４０、４０：５、４０：１０、４０：２０、４０：３０、４０：４０であり、或いは、ソタグリフロジとアパチニブとのモル比は、（１０～４０）：（５～６０）である。具体的には、ソタグリフロジとアパチニブとのモル比は、１０：５、１０：１０、１０：２０、１０：３０、１０：４０、１０：６０、２０：５、２０：１０、２０：２０、２０：３０、２０：４０、２０：６０、３０：５、３０：１０、３０：２０、３０：３０、３０：４０、３０：６０、４０：５、４０：１０、４０：２０、４０：３０、４０：４０、４０：６０である。
１つの実施例では、前記組成物は、ソタグリフロジとレンバチニブからなり、ここで、ソタグリフロジとレンバチニブとのモル比は、２０：１である。
別の実施例では、前記組成物は、ソタグリフロジと医薬品Ａからなり、前記医薬品Ａは、ラパチニブトシル酸塩、ゲニステイン、ラパチニブ、サピチニブ、ダフネチン、ダコミチニブ、バルリチニブ、イコチニブ、リドカイン塩酸塩、オシメルチニブメシル酸塩、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ナザルチニブ、ＡＺＤ３７５９、オルムチニブ、アビチニブ、ネラチニブ、ラゼルチニブ、アキシチニブ、ニンテダニブ、セジラニブ、パゾパニブ塩酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、ブリバニブ、カボザンチニブ、ブリバニブアラニナート、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ＥＮＭＤ－２０７６、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩、チボザニブ、ポナチニブ、フルキンチニブ、テラチニブ、タキシフォリン、パゾパニブ、カボザンチニブリンゴ酸塩、ビタミンＥ、レゴラフェニブ水合物、ニンテダニブエタンスルホン酸塩、レンバチニブメシル酸塩、セジラニブマレイン酸塩、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール、スニチニブ、シトラバチニブ、アンロチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブの１つである。
本発明で使用される試験材は、いずれも市場で購入する可能な普通の市販品である。
本願の実施例では、関係する医薬品及びその英語名を表１に示す。
Figure 2022543712000003
Figure 2022543712000004
以下、実施例により本発明をさらに説明する。
実施例１ ソタグリフロジとゲフィチニブの併用
１、ソタグリフロジの安全な濃度の特定
無糖培地及び糖含有培地で培養された肺がんＡ５４９細胞に対するゲフィチニブの殺傷効果は、Ａ５４９細胞を２０μＭ ゲフィチニブで４８時間処置した後、トリパンブルー染色により生細胞及び死細胞に区別し、死細胞がトリパンブルーによって青色に染色され、結果は、図１に示した。図１に示した以前の調査結果によると、セレックバイオテック株式会社からソタグリフロジを購入し、ｉｎ ｖｉｔｒｏがん細胞増殖阻害試験を行い、まず、正常なヒト臍帯上皮細胞を使用して測定し、ソタグリフロジは濃度が８０μＭを超えると大きな細胞毒性を示し、８０μＭ未満になると細胞増殖阻害として現れるため、正常な細胞への影響を与えないように本実験の後続の組成物で使用されるソタグリフロジの濃度はいずれも８０μＭ未満である。
２、腫瘍細胞に対する併用投与の阻害効果
ゲフィチニブ及びソタグリフロジの標的であるＥＧＦＲ及びＳＧＬＴ１／２の組織分布特性に基づいて、肺がん細胞株Ａ５４９、結腸・直腸がん細胞株ＬｏＶｏ、ＨＴ２９、ＳＷ６２０、ＨＣＴ１１６、子宮頸がんＨｅＬａ、卵巣がんＳＫＯＶ３、胃がんＮＧＣ２７、胆管がんＲＢＥ、食道がんＫＹＳＥ３０などを選択して実験的に検証される。その方法は、細胞が８０％の密度に成長してから、トリプシン消化され、継代され、９６ウェルプレートに５０００ｃｅｌｌｓ／ウェルで塗り広げ、２４時間後、対応する濃度の医薬品を含む培地に交換し、４８時間後、ＭＴＴ法により各濃度における吸光度を検出する。
実験は、以下の各群に分けられた。
対照群：薬物を添加せず、正常培地のみを使用して細胞を培養した。
ゲフィチニブ被験群：培地にゲフィチニブのみを添加して細胞を処置し、４つの異なる濃度をそれぞれ５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭに設定して処置した。
ゲフィチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群：培地にソタグリフロジ（２０μＭ）及びゲフィチニブを添加して細胞を処置し、４つの異なる濃度を設定して処置し、ここで、ゲフィチニブの濃度は、それぞれ５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭである。
培養終了後、各濃度における吸光度を対照群の吸光度で割ることにより、細胞増殖阻害率を算出した結果は、図２－ａ～図２－ｅに示した。図中では、ゲフィチニブの濃度を横軸とし、細胞増殖阻害率を縦軸とした結果は、ゲフィチニブを単独使用すると腫瘍細胞に対する阻害効果が限られているが、２剤併用は、腫瘍に対する阻害効果を向上させるのに有益であることが明らかになった。
３、併用投与によるＩＣ５０値の測定
肺がん細胞株Ａ５４９を例として、ゲフィチニブ＋ソタグリフロジの併用投与によるＩＣ５０値を検出し、その実験は、以下の各群に分けられた。
ゲフィチニブ被験群（図２－ａ－１）：培地にゲフィチニブのみを添加して細胞を処置し、１時間インキュベートした後に細胞生存率を検出した。それぞれ０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭの６つの濃度勾配を設定した。結果は、Ａ５４９細胞に対するゲフィチニブのＩＣ５０値は２４．４２μＭであることを示した。
ソタグリフロジ被験群（図２－ａ－２）：培地にソタグリフロジのみを添加して細胞を処置し、１時間インキュベートした後に細胞生存率を検出した。それぞれ０μＭ、１０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭの６つの濃度勾配を設定した。結果は、Ａ５４９細胞に対するソタグリフロジのＩＣ５０値は７３．０４μＭであることを示した。
ゲフィチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群１（図２－ａ－３）：培地にソタグリフロジ（１０μＭ）及びゲフィチニブを添加して細胞を処置し、１時間インキュベートした後に細胞生存率を検出した。ゲフィチニブは、それぞれ０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、５０μＭ、６０μＭの６つの異なる濃度を設定して処置した。結果は、Ａ５４９細胞に対する該被験群のＩＣ５０値は１７．０３μＭであることを示した。
ゲフィチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群２（図２－ａ－４）：培地にソタグリフロジ（２０μＭ）及びゲフィチニブを添加して細胞を処置し、２時間インキュベートした後、細胞生存率を検出した。ゲフィチニブは、それぞれ０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭの５つの異なる濃度を設定して処置した。結果は、Ａ５４９細胞に対する該被験群のＩＣ５０値は１２．７１μＭであることを示した。
ゲフィチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群３（図２－ａ－５）：培地にソタグリフロジ（３０μＭ）及びゲフィチニブを添加して細胞を処置し、１時間インキュベートした後に細胞生存率を検出した。ゲフィチニブは、それぞれ０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭの６つの異なる濃度を設定して処置した。結果は、Ａ５４９細胞に対する該被験群のＩＣ５０値は９．３１８μＭであることを示した。
この結果は、ソタグリフロジとゲフィチニブとの組成物を使用すると、Ａ５４９細胞に対するゲフィチニブの阻害率が顕著に向上し、ＩＣ５０が単剤の半分未満に減少したため、ソタグリフロジの安全な濃度範囲内での併用効果が単剤のそれぞれの効果よりも優れたことを示した。他の細胞株の検証結果は、図面（２ｆ－２ｊ）を参照し、このようなソタグリフロジとの併用投与によるＥＧＦＲを標的とするＥＧＦＲ－ＴＫＩの薬効への増強能力は、ゲフィチニブの単一の薬剤に限定されないことに言及すべきであり、図２ｋ、図２ｌにおいて、本発明はＡ５４９細胞を例として他の２つのＥＧＦＲ阻害剤であるアファチニブ及びエルロチニブをさらに検証しており、結果は、安全な用量のソタグリフロジの添加がアファチニブ及びエルロチニブのＩＣ５０値を効果的に低減させることができることを示した。
実施例２ ソタグリフロジとゲフィチニブの併用によるゲフィチニブに対する腫瘍細胞の薬剤耐性への逆転
１．ゲフィチニブ耐性細胞株のスクリーニング
実施例１でのゲフィチニブとソタグリフロジの併用によりゲフィチニブの有效性を顕著に増強させている知見を取得した後、本発明は、両方の併用がゲフィチニブに対する腫瘍細胞の薬剤耐性を逆転させることができるか否かを引き続き調査した。徐々に増加する濃度のゲフィチニブを含有する培地でＡ５４９細胞を長期培養すると、細胞はゲフィチニブに対する薬剤耐性を得ることができる。本発明は、５ヶ月のスクリーニングを経った後、６０μＭ ゲフィチニブに長期間生存できるＡ５４９ゲフィチニブ耐性細胞株を得た。
２．ソタグリフロジとゲフィチニブの併用によるゲフィチニブに対する腫瘍細胞の薬剤耐性への逆転
本発明で得られたゲフィチニブ耐性細胞株は、３０μＭ ゲフィチニブおよびソタグリフロジの組成物を添加することにより該細胞株を依然として効果的に殺すことができる。これは、ソタグリフロジとゲフィチニブの併用がゲフィチニブに対する腫瘍細胞の薬剤耐性を逆転させることを示し、結果は、図３に示した。
実施例３ ソタグリフロジとアパチニブの併用
１、腫瘍細胞に対する併用投与の阻害効果
実施例１でのゲフィチニブの有效性という知見を取得した後、本発明は、他のＶＥＧＦＲを標的とするＶＥＧＦＲ－ＴＫＩ類の医薬品であるアパチニブを検証し、アパチニブ及びソタグリフロジの標的であるＶＥＧＦＲ及びＳＧＬＴ１／２の組織分布特性に基づいて、本発明は、好ましくは、肝臓がん細胞株ＨｅｐＧ２；結腸・直腸がん細胞株ＬｏＶｏ、ＨＴ２９、ＳＷ６２０、ＳＷ４８０；子宮頸がんＨｅＬａ；卵巣がんＳＫＯＶ３；胃がんＮＧＣ２７；胆管がんＲＢＥ；食道がんＫＹＳＥ３０などを選択して実験的に検証した。その方法は、細胞が８０％の密度に成長してから、トリプシン消化され、継代され、９６ウェルプレートに５０００ｃｅｌｌｓ／ウェルで塗り広げ、２４時間後、対応する濃度のアパチニブ、ソタグリフロジ及びアパチニブとソタグリフロジの医薬組成物を含有する培地に交換し、４８時間後、ＭＴＴ法により各濃度における吸光度を検出する。
実験は、以下の各群に分けられた。
対照群：薬物を添加せず、正常培地のみを使用して細胞を培養した。
アパチニブ被験群：培地にアパチニブのみを添加して細胞を処置し、それぞれ５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭである４つの異なる濃度を設定して処置した。
アパチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群：培地にソタグリフロジ（２０μＭ）及びアパチニブを添加して細胞を処置し、アパチニブがそれぞれ５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭである４つの異なる濃度を設定して処置した。
細胞増殖阻害率は、各濃度における吸光度を対照群の吸光度で割ることにより、算出された結果を図４－ａ－１～図４－ａ－５に示した。図中では、アパチニブの濃度を横軸とし、細胞増殖阻害率を縦軸とし、結果は、腫瘍細胞に対するアパチニブ単独の阻害効果は限定的であるが、２剤併用は腫瘍に対する阻害効果を向上させるのに有利であることを示した。
２、併用投与によるＩＣ５０値の測定
２．１、肝臓がん細胞株ＨｅｐＧ２を例として、アパチニブ＋ソタグリフロジの併用投与のＩＣ５０値を検証した実験は、以下の各群に分けられた。
アパチニブ被験群（図４－ｂ－１）：培地にアパチニブのみを添加して細胞を処置し、２時間インキュベートした後、細胞生存率を検出した。それぞれ０μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭである６つの濃度勾配を設定した。結果は、ＨｅｐＧ２細胞に対するアパチニブのＩＣ５０値は４６．０２μＭであることを示した。
ソタグリフロジ被験群（図４－ｂ－２）：培地にソタグリフロジのみを添加して細胞を処置し、２時間インキュベートした後、細胞生存率を検出した。それぞれ０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、６０μＭ、８０μＭ、１００μＭである７つの濃度勾配を設定した。結果は、ＨｅｐＧ２細胞に対するソタグリフロジのＩＣ５０値は１１５．７μＭであることを示した。
アパチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群１（図４－ｂ－３）：培地にソタグリフロジ（１０μＭ）及びアパチニブを添加して細胞を処置し、２時間インキュベートした後、細胞生存率を検出した。アパチニブは、それぞれ０μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭである６つの異なる濃度を設定して処置した。結果は、ＨｅｐＧ２細胞に対する該被験群のＩＣ５０値は３３．３μＭであることを示した。
アパチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群２（図４－ｂ－４）：培地にソタグリフロジ（２０μＭ）及びアパチニブを添加して細胞を処置し、２時間インキュベートした後、細胞生存率を検出した。アパチニブは、それぞれ０μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭである６つの異なる濃度を設定して処置した。結果としては、ＨｅｐＧ２細胞に対する該被験群のＩＣ５０値は２９．６９μＭであることを示した。
アパチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群３（図４－ｂ－５）：培地にソタグリフロジ（３０μＭ）及びアパチニブを添加して細胞を処置し、２時間インキュベートした後、細胞生存率を検出した。アパチニブは、それぞれ０μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭである６つの異なる濃度を設定して処置した。結果は、ＨｅｐＧ２細胞に対する該被験群のＩＣ５０値は１３．１３μＭであることを示した。
アパチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群４（図４－ｂ－６）：培地にソタグリフロジ（４０μＭ）及びアパチニブを添加して細胞を処置し、２時間インキュベートした後、細胞生存率を検出した。アパチニブは、それぞれ０μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭである６つの異なる濃度を設定して処置した。結果は、ＨｅｐＧ２細胞に対する該被験群のＩＣ５０値は１０．８９μＭであることを示した。
この結果は、ソタグリフロジとアパチニブを併用した組成物を使用すると、ＨｅｐＧ２細胞に対するアパチニブの阻害率が顕著に向上し、ＩＣ５０が単剤の１／４以下に減少するため、ソタグリフロジの安全な濃度範囲内での併用効果が単剤のそれぞれの効果よりも優れたことを示した。他の細胞株の検証結果は、図面（４ｃ－４ｇ）を参照した。このようなソタグリフロジとの併用投与によるＶＥＧＦＲを標的とするＶＥＧＦＲ－ＴＫＩの薬効への増強能力は、アパチニブの単一の薬剤に限定されないことに言及すべきであり、図５中では、本発明は、他のＶＥＧＦＲ阻害剤であるレンバチニブを複数種の細胞株においてさらに検証し、結果は、ソタグリフロジを安全な用量で添加することによりこれらの細胞株に対するレンバチニブの阻害効果を効果的に向上させることができることを示した。
実施例４
ソタグリフロジと併用されたＴＫＩ類医薬品が特定の１つ又は複数の医薬品に限定されないことを証明するために、他のチロシンキナーゼ阻害薬（ＴＫＩ）をさらに検証した。
選ばれた医薬品は、アキシチニブ（図６－１）、ニンテダニブ（図６－２）、セジラニブ（図６－３）、パゾパニブ塩酸塩（図６－４）、スニチニブリンゴ酸塩（図６－５）、ブリバニブ（図６－６）、カボザンチニブ（図６－７）、ブリバニブアラニナート（図６－８）、レンバチニブ（図６－９）、レゴラフェニブ（図６－１０）、ＥＮＭＤ－２０７６（図６－１１）、チボザニブ（図６－１２）、ポナチニブ（図６－１３）、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩（図６－１４）、テラチニブ（図６－１５）、タキシフォリン（図６－１６）、パゾパニブ（図６－１７）、カボザンチニブリンゴ酸塩（図６－１８）、ビタミンＥ（図６－１９）、レゴラフェニブ水和物（図６－２０）、ニンテダニブエタンスルホン酸塩（図６－２１）、レンバチニブメシル酸塩（図６－２２）、セジラニブマレイン酸塩（図６－２３）、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール（図６－２４）、スニチニブ（図６－２５）、シトラバチニブ（図６－２６）、アンロチニブ（図６－２７）、ソラフェニブ（図６－２８）、バンデタニブ（図６－２９）、フルキンチニブ（図６－３０）、オルムチニブ（図６－３１）、オシメルチニブ（図６－３２）、ゲニステイン（図６－３３）、アビチニブ（図６－３４）、ダコミチニブ（図６－３５）、オシメルチニブメシル酸塩（図６－３６）、ダフネチン（図６－３７）、バルリチニブ（図６－３８）、ＡＺＤ３７５９（図６－３９）、ラゼルチニブ（図６－４０）、ナザルチニブ（図６－４１）、リドカイン塩酸塩（図６－４２）、イコチニブ（図６－４３）を含んだ。
本発明は、肝臓がん細胞株ＨｅｐＧ２を選択して実験的に検証することが好ましい。その方法は、細胞が８０％の密度に成長してから、トリプシン消化され、継代され、９６ウェルプレートに５０００ｃｅｌｌｓ／ウェルで塗り広げ、２４時間後、対応する濃度のアパチニブ、ソタグリフロジ及びアパチニブとソタグリフロジとの医薬組成物を含む培地に交換し、４８時間後、ＭＴＴ法により各濃度における吸光度を検出する。
実験方法は、以上と同様にして、インキュベート時間が１ｈである。実験では、空白対照群である正常に培養されたＨｅｐＧ２細胞を設けられ、ここで、ソタグリフロジ又はＴＫＩ医薬品の濃度はいずれも０であり、空白対照群細胞の生存率は１００％であるが、他の投与群：使用されたソタグリフロジの濃度はいずれも３０μｍｏｌ／Ｌであり、ＴＫＩ類医薬品の濃度は、表２の実験で群分けされた各群に示すようになり、結果は、図面に示した。
Figure 2022543712000005
Figure 2022543712000006
Figure 2022543712000007
Figure 2022543712000008
Figure 2022543712000009
 結果は、各併用群では、いずれも腫瘍細胞に対して優れた阻害効果を示し、その効果は単独投与した対照群よりも有意に優れたことを示した。
実施例５
実施例１～４は、いずれも細胞レベルでの試験であり、本発明で発見された糖尿病治療薬であるソタグリフロジ及びそれとＴＫＩ類医薬品によるインビボでの抗腫瘍効果をさらに検証するために、本発明は、肺がんＡ５４９細胞を選択し、その細胞は維通利華公司で生産されたＢａｌｂｃヌードマウスで担がん治療試験を行った。細胞が対数増殖期まで成長すると、Ａ５４９細胞を収集して無血清ＤＭＥＭ培地に５×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍｌで再懸濁し、各マウスに１００μｌで合計５×１０６個の細胞を播種し、１９日間後、腫瘍サイズを計測し、サイズに基づいて群分けし、各群の腫瘍の平均サイズは同等である。群分けした後、投与を開始し、ソタグリフロジの用量は、糖尿病患者に対する現在推奨されているソタグリフロジの１日用量は２００～４００ｍｇであり、マウスへの用量に換算すると２２～４４ｍｇ／ｋｇの用量で選択し、最終的に３０ｍｇ／ｋｇの用量を選択してソタグリフロジを経口投与した。ゲフィチニブは、以前の研究で報告されたＡ５４９異種移植腫瘍の治療の用量に基づいて１００ｍｇ／ｋｇの用量を特定して投与した。２つの医薬品の投与経路は、現在の臨床的な経口投与と一致してマウスに胃内投与した。投与周期は、２日１回である。腫瘍サイズは２日おきに計測された。投与４０日後、試験を終了し、マウスを解剖して腫瘍を秤量した。
Figure 2022543712000010
 図７－ａ～図７－ｂ～図７－ｃに示すように、単剤としてソタグリフロジ及びゲフィチニブはいずれも腫瘍成長を阻害することができ（図７－ａ～図７－ｂ～図７－ｃ）、ソタグリフロジとゲフィチニブとの組成物は、単独で使用される２つの薬剤よりも腫瘍への阻害効果が優れたことが分かった。医薬品の有効性の評価によると、腫瘍増殖阻害率が６０％を超え、且つｐ値が０．０５未満であることを満たす必要がある。計算したところ、各群腫瘍増殖阻害率及びｐ値は、以上の表に示し、ソタグリフロジ及びゲフィチニブの単剤投与はいずれも無効であるが、ソタグリフロジとゲフィチニブとの組成物の治療効果は有効であると最終的に判断された。
上記は、本発明の好ましい実施形態にすぎず、本発明の原理から逸脱することなく、当業者にとっては、若干の改良及び修飾を加えてもよく、これらの改良及び修飾も本発明の保護範囲に含まれることを理解すべきである。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体、及びチロシンキナーゼ阻害剤を含む組成物。
    Figure 2022543712000011
     （式中、Ｒ１は、水素又は任意選択で置換されたＣ１－１０－アルキル基、Ｃ１－５－シクロアルキル基又は５員複素環、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ１Ａで置換されたことであり、
    各Ｒ１Ａは、独立して、アミノ基、エステル、アミド、チオール、カルボン酸、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基又は任意選択で置換されたＣ１－４－アルコキシ基、Ｃ１－５－シクロアルキル基又は５員複素環であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ１Ｂで置換されたことであり、各Ｒ１Ｂは、独立して、Ｃ１－４－アルキル基、ハロゲン又はヒドロキシ基であり、ｎは、０、１又は２であり、
    各Ｒ２は、独立して、Ｆ又はＯＲ２Ａであり、ここで、各Ｒ２Ａは、独立して、水素、Ｃ１－４－アルキル基又はアシル基であり、
    各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基又は任意選択で置換されたＣ１－１０－アルキル基又はＣ１－１０－アルコキシ基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ３Ａで置換されたことであり、
    各Ｒ３Ａは、独立して、アミノ基、エステル、アミド、チオール、カルボン酸、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基又は任意選択で置換されたＣ１－４－アルコキシ基、Ｃ１－５－シクロアルキル基又は５員複素環であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ３Ｂで置換されたことであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｃ１－４－アルキル基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン又はヒドロキシ基であり、ｐは、０、１又は２であり、
    各Ｒ４は、独立して、Ｒ４Ａ、－Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ｂ）、－ＯＲ４Ａ、-ＳＲ４Ａ、-Ｓ（Ｏ）Ｒ４Ａ又は-Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ａであり、
    Ｒ４Ａは、任意選択で置換されたＣ４－２０－アルキル基又は４－２０員ヘテロアルキル基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ４Ｃで置換され、且つ別のＲ４Ａの構成部分に任意選択で連結されて、二量体又は三量体を与えることであり、Ｒ４Ｂは、水素又はＲ４Ａであり、各Ｒ４Ｃは、独立して、アミノ基、アミノアシル基、アゾ基、カルボニル基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、グアニジノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、イミノイル基、イミノ基、イソチオシアネート、ニトリル、ニトロ基、ニトロソ基、ニトロキシル基、オキシ基、スルファニル基、スルフィニル基、スルホニル基、チオアルデヒド、チオシアネート、チオケトン、チオ尿素、尿素又はＸ１、Ｘ１－Ｌ１－Ｘ２又はＸ１－Ｌ１－Ｘ２－Ｌ２－Ｘ３であり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、任意選択で置換されたＣ１－４－アルキル基、Ｃ１－６－シクロアルキル基、５－又は６員複素環又はアリール基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ４Ｄで置換されたことであり、且つＬ１及びＬ２は、それぞれ独立して、任意選択で置換されたＣ１－６－アルキル基又は１－１０員ヘテロアルキル基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ４Ｅで置換されたことであり、各Ｒ４Ｄは、独立して、Ｒ４Ｅ又は１つ又は複数のＲ４Ｅで任意選択的に置換されたＣ１－６－アルキル基であり、各Ｒ４Ｅは、独立して、アミノ基、アミノアシル基、アゾ基、カルボニル基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、グアニジノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、イミノイル基、イミノ基、イソチオシアネート、ニトリル、ニトロ基、ニトロソ基、ニトロキシル基、オキソ、スルファニル基、スルフィニル基、スルホニル基、チオアルデヒド、チオシアネート、チオケトン又は尿素であり、且つｍは、１、２又は３である。）
  2. 前記チロシンキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｍｅｔ、ｃ－Ｒｅｔ、Ｒａｆ、ＰＤＧＦＲ、ＢＴＫ、ＰＫＡ／Ｃ、ＦＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
  3. 前記チロシンキナーゼ阻害剤は、マルチターゲット型キナーゼ阻害剤、チボザニブ、ゲニステイン、ポナチニブ、ダフネチン、ダコミチニブ、バルリチニブ、イコチニブ、オシメルチニブメシル酸塩、オシメルチニブ、ナザルチニブ、ＡＺＤ３７５９、アンロチニブ、アビチニブ又はラゼルチニブ、リドカイン塩酸塩、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール、アキシチニブ、ニンテダニブ、セジラニブ、パゾパニブ塩酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、ブリバニブ、カボザンチニブ、ブリバニブアラニナート、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ＥＮＭＤ－２０７６ 酒石酸塩、テラチニブ、パゾパニブ、カボザンチニブリンゴ酸塩、レゴラフェニブ水和物、ニンテダニブエタンスルホン酸塩、レンバチニブメシル酸塩、セジラニブマレイン酸塩、フルキンチニブ、スニチニブ、オルムチニブ、シトラバチニブ、バンデタニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、アパチニブ、エルロチニブ又はソラフェニブ、タキシフォリン又はビタミンＥの少なくとも１つである、ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
  4. 前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体とチロシンキナーゼ阻害剤のモル比は、（１０～４０）：（５～６０）である、ことを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 式（Ｉ）で表される化合物は、ソタグリフロジである、ことを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
  6. 請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物の、がんを予防及び／又は治療するための医薬品の調製における応用。
  7. 前記がん症は、膀胱がん、血液がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胆嚢がん、胃腸がん、外生殖器がん、泌尿生殖器がん、頭部がん、腎臓がん、喉頭がん、肝臓がん、肺がん、筋肉組織がん、頸部がん、口腔または鼻粘膜がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、脾臓がん、小腸がん、大腸がん、胃がん、精巣がん及び／又は甲状腺がんを含む、ことを特徴とする請求項６に記載の応用。
  8. 前記治療は、腫瘍細胞増殖の阻害及び／又は腫瘍体積の抑制を含む、ことを特徴とする請求項６に記載の応用。
  9. 請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物を含む、ことを特徴とするがん治療用医薬品。
  10. 前記医薬品の投与経路は、経口投与であり、その剤形は、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤、カプセル剤、経口液剤又はシロップ剤を含む、ことを特徴とする請求項９に記載の医薬品。
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