JP2022541234A - 第２世代セネカバレーウイルス腫瘍溶解性療法：その構成と方法 - Google Patents

Abstract

本明細書において提供されるのは、患者のがんを治療するために、セネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはその誘導体、およびｍＴＯＲ阻害剤からなるＩ型インターフェロン（Ｉ型ＩＦＮ）阻害剤を用いた組成物および方法である。開示される方法は、特に、患者由来のがん組織におけるＡＮＴＸＲ１の発現レベルおよびＩ型ＩＦＮの発現レベルに依存するものである。また、本明細書では、Ｉ型ＩＦＮ阻害剤を含むＳＶＶ治療の効果を予測するための方法も提供される。【選択図】図４Ａ

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年７月１９日出願の米国仮出願第６２／８７６，１９１号に対する優先権を主張するものであり、上記仮出願の開示を参照により本明細書に援用する。

政府の権利
本発明は、米国立衛生研究所（ＮＩＨ）および米国立アレルギー・感染症研究所（ＮＩＡＩＤ）から付与された契約番号Ｒ２１Ａ１１３９７７５の政府支援を受けて行われたものである。政府は、本発明について一定の権利を有する。

技術分野
開示された発明は、腫瘍溶解性ウイルスとがん治療におけるその使用の分野の発明である。

がんは、米国において２番目に多い死因である。毎年、４人に１人はがんにより死亡し、１，０００，０００以上の新たながんの診断がなされている。この疾患は、異常な形質転換細胞の制御不能な増殖と成長から始まる。しかし、その定義は一疾患の記述に終わらず、何百もの異なる疾患の記述に終わる。同じがんは二つとなく、クローンもない。細胞の形質転換時に駆動し、獲得した変異は類似することもあるが、決して同一ではない。この難問が、患者に現れる症状に複雑性と不均一性を加えている。現在のがん治療は、化学療法および放射線照射を含め、抗腫瘍微小環境を作り出し、かつ強化する免疫調整剤と組み合わせるのが最も効果的である。多くの悪性腫瘍では、こうした従来の方法による治療に抵抗性があることがある。腫瘍溶解性ウイルスは抗がん剤として大きな可能性を示している。ピコルナウイルスであるセネカバレーウイルス（ＳＶＶ）はプラス一本鎖ＲＮＡウイルスであり、腫瘍溶解性療法として研究されている。ＳＶＶは、小細胞肺がんや非小細胞肺がん、および小児固形腫瘍を含む多くの難治性悪性腫瘍を標的とし、退縮を促進できることが示されている。しかし、かなりの数の腫瘍はウイルス感染後も退縮しなかった。

抗がん剤の開発、およびがん治療のために、現在の腫瘍溶解性ウイルスの設計に継続して改良を加える必要がある。

本明細書で提供されるのは、その必要がある患者におけるがんを治療する方法である。本方法は、ｍＴＯＲ阻害剤からなるＩ型インターフェロン（Ｉ型ＩＦＮ）阻害剤および有効量のセネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはＳＶＶ誘導体を患者に投与することを含む方法であって、がんの炭疽毒素受容体１（ＡＮＴＸＲ１）の発現レベルがＡＮＴＸＲ１の基準値より高いことと、Ｉ型ＩＦＮの発現レベルがＩ型ＩＦＮの基準値より高いことを特徴とする方法である。

開示された発明により治療可能ながんとしては、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、皮膚がん、肝細胞がん、大腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、内膜がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、軟部組織がん、またはＡＮＴＸＲ１を発現している任意のがんが含まれる。

また本明細書で提供されるのは、その必要がある患者におけるがんを治療するその他の方法である。本方法は、ｍＴＯＲ阻害剤からなるＩ型ＩＦＮ阻害剤および有効量のセネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはＳＶＶ誘導体を患者に投与することを含む方法であって、がんのＡＮＴＸＲ１の発現レベルがＡＮＴＸＲ１の基準値より高いことと、Ｉ型ＩＦＮ阻害剤ががんにおけるＩ型ＩＦＮの発現レベルを低下させることでＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体の複製が促進され、がんが縮小または消滅することを特徴とする方法である。

また本明細書で提供されるのは、その必要がある患者におけるがんのセネカバレーウイルス（ＳＶＶ）治療またはＳＶＶ誘導体治療の効果を予測する方法である。本方法は、患者由来のがんにおけるＡＮＴＸＲ１の発現レベルおよびＩ型ＩＦＮの発現レベルを決定することを含む方法であって、がんのＡＮＴＸＲ１の発現レベルがＡＮＴＸＲ１の基準値より高く、かつＩ型ＩＦＮの発現レベルがＩ型ＩＦＮの基準値より高いと治療効果があると予測され、治療効果があると予測されると患者に治療を推奨することと、治療はｍＴＯＲ阻害剤からなるＩ型ＩＦＮ阻害剤を患者に投与することを含む方法である。

また本明細書で提供されるのは、その必要がある患者におけるがんを治療するための薬学的組成物である。本薬学的組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤からなるＩ型ＩＦＮ阻害剤と、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体と、薬学的に許容される担体とを含む。

さらに本明細書で提供されるのは、その必要がある患者におけるがんを治療するために、ｍＴＯＲ阻害剤からなるＩ型ＩＦＮ阻害剤と、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体を含む薬学的組成物を使用する方法であって、および／または薬物の製造に使用する方法である。

一般的な説明および以下の詳細な説明は例示的および説明的なものであって、添付の特許請求の範囲で定義される本発明を制限するものではない。本明細書に提供される本発明の詳細な説明を考慮すると、本発明の他の態様は当業者にとって明らかである。

概要は、以下の詳細な説明と同様に、添付の図面と合わせて読むと理解が深まる。本発明を説明するため、本発明の例示的な実施形態が図面に示されている。しかしながら、本発明は、開示された特定の方法および組成物に限定されず、本発明は、図面に描かれた実施形態の正確な配置および道具立てに限定されない。加えて、図面は必ずしも縮尺通りに描かれていない。図面において：

図１は、ＩＦＮ－αによるＳＶＶの複製阻害を示すヒストグラムである。Ｐｅｒ．Ｃ６細胞は、ＭＯＩ＝１でＳＶＶを感染させる前に５００ユニットのＩＦＮ－αで前処理した。ウイルス収量は、感染後２４時間のプラークアッセイによって測定した。３回独立して行った実験の代表例の結果を示している。 図２Ａ－２Ｂは、ＳＶＶの複製に対するスタウロスポリンの効果を示す一連のヒストグラムである。図２Ａ．ＨｅＬａ細胞におけるＳＶＶの複製は、スタウロスポリン（ＳＳＰ）により増強され得る。図２Ｂ．Ｐｅｒ．Ｃ６細胞におけるＩＦＮ－αを用いたＳＶＶの複製阻害は、ＳＳＰで逆転され得る。ＴＥＭ８＋ＨｅＬａ細胞またはＰｅｒ．Ｃ６細胞は、ＭＯＩ＝１でＳＶＶを感染させる前に５００ユニットのＩＦＮ－αで前処理した。３００ｎＭのＳＳＰを０時点で添加した。ウイルス収量は、感染後２４時間のプラークアッセイによって測定した。３回独立して行った実験の代表例の結果を示している。 図３Ａ－３Ｂは、ＳＶＶの複製に対するトリコスタチンＡの効果を示す一連のヒストグラムである。図３Ａ．ＨｅＬａ細胞におけるＳＶＶの複製は、トリコスタチンＡにより増強され得る。図３Ｂ．Ｐｅｒ．Ｃ６細胞におけるＩＦＮ－αを用いたＳＶＶの複製阻害は、トリコスタチンＡで逆転され得る。ＴＥＭ８＋ＨｅＬａ細胞またはＰｅｒ．Ｃ６細胞は、ＭＯＩ＝１でＳＶＶを感染させる前に５００ユニットのＩＦＮ－αで前処理した。１μＭのトリコスタチンＡを０時点で添加した。ウイルス収量は、感染後２４時間のプラークアッセイによって測定した。３回独立して行った実験の代表例の結果を示している。 図４Ａ－４Ｂは、ＳＶＶの複製に対するトリン２Ａの効果を示す一連のヒストグラムである。図４Ａ．ＨｅＬａ細胞におけるＳＶＶの複製は、トリン２Ａにより増強され得る。図４Ｂ．Ｐｅｒ．Ｃ６細胞におけるＩＦＮ－αを用いたＳＶＶの複製阻害は、トリン２で逆転され得る。ＴＥＭ８＋ＨｅＬａ細胞またはＰｅｒ．Ｃ６細胞は、ＭＯＩ＝１でＳＶＶを感染させる前に５００ユニットのＩＦＮ－αで前処理した。２μＭのトリン２を－３０分時点で添加した。ウイルス収量は、感染後２４時間のプラークアッセイによって測定した。３回独立して行った実験の代表例の結果を示している。

般的な説明および以下の詳細な説明は例示的および説明的なものであって、添付の特許請求の範囲で定義される本発明を制限するものではない。本明細書に提供される本発明の詳細な説明を考慮すると、本発明の他の態様は当業者にとって明らかである。

本発明は、患者のがんを治療するために、セネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはその誘導体、およびｍＴＯＲ阻害剤からなるＩ型インターフェロン（Ｉ型ＩＦＮ）阻害剤を用いた組成物および方法である。開示される方法は、特に、患者由来のがん組織におけるＡＮＴＸＲ１の発現レベルおよびＩ型ＩＦＮの発現レベルに依存するものである。また、本明細書では、Ｉ型ＩＦＮ阻害剤を含むＳＶＶ治療の効果を予測するための方法も提供される。

定義
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の任意の方法および材料を、本発明の試験の実施において使用することができるが、好ましい材料および方法を本明細書で説明する。本発明の説明および請求に際し、以下の用語を使用する。

また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものであり、限定する意図はないことを理解されたい。

本明細書で使用する場合、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法的目的語が、１つであるまたは１つより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことを指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つより多い要素を意味する。

本明細書において、炭疽毒素受容体１（ＡＮＴＸＲ１）または腫瘍内皮マーカー８（ＴＥＭ８）という用語は互換的に使用される。ＡＮＴＸＲ１遺伝子によってコードされるタンパク質は、Ｉ型膜貫通タンパク質である。ＡＮＴＸＲ１／ＴＥＭ８は腫瘍特異的な内皮マーカーであり、様々ながん（例えば、大腸がんなど）の腫瘍血管形成に関係している。

本明細書において、量や持続時間などのように測定可能な値について言及する際に使用される「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、指定された値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらに好ましくは±１％、その上好ましくは±０．１％の変動を包含することを意図でき、そのような変動は、開示の方法を実行するのに適切であるものとする。

「生体（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）」または「生体サンプル（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓａｍｐｌｅ）」という用語は、生物または生物の構成要素（例えば、細胞など）から得られたサンプルを指す。サンプルは、任意の生体組織または液体であってもよい。多くの場合、サンプルは、患者由来のサンプルである「臨床サンプル（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓａｍｐｌｅ）」である。このようなサンプルには、骨髄、心臓組織、喀痰、血液、リンパ液、血球（例えば、白血球など）、組織または微細針生検サンプル、尿、腹膜液、胸膜液、またはそれらの細胞などがあるが、これに限定されるものではない。生体サンプルには、組織学的目的のために採取された凍結切片などの組織切片も含まれる。

本明細書で「誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）」という用語を使用する場合、ウイルスの誘導体が、鋳型となるウイルスの核酸またはアミノ酸配列に対して、核酸またはアミノ酸配列の違いを有し得ることを示す。例えば、ＳＶＶの誘導体は、ＡＴＣＣ特許寄託番号ＰＴＡ－５３４３の野生型ＳＶＶの核酸またはアミノ酸配列に対して異なる核酸またはアミノ酸配列を有するＳＶＶを指すことができる。いくつかの実施形態において、ＳＶＶ誘導体は、ＳＶＶ変異体、ＳＶＶ多様体または改変ＳＶＶ（例えば、遺伝子操作されたＳＶＶ、または遺伝子導入されたＳＶＶなど）を包含する。いくつかの実施形態において、改変ＳＶＶの誘導体は、異なる細胞受容体（例えば、様々ながん抗原、またはネオ抗原など）を認識でき、または免疫系を回避することができる一方で、目的の細胞（例えば、がん細胞など）に侵入し、複製して、殺傷することができるように改変されている。一般に、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体は、より多くのウイルスを生産するために継代された、既存のウイルスストックから誘導され得る。ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体は、プラスミドからも誘導され得る。

本明細書で使用する場合、「より高い（ｈｉｇｈｅｒ）」とは、発現レベルが対象基準より少なくとも１０％以上、例えば、２０％、３０％、４０％、または５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上高いこと、および／または１．１倍、１．２倍、１．４倍、１．６倍、１．８倍、２．０倍以上高いこと、およびそれらの間の任意かつ全ての全体的または部分的な増分を指す。本明細書で開示される基準値より高い発現レベルとは、健常者において測定され、もしくは当該技術分野で定義または使用されている発現（ｍＲＮＡまたはタンパク質）から、正常または対照レベルより高い発現レベル（ｍＲＮＡまたはタンパク質）を指す。

本明細書で使用する場合、「より低い（ｌｏｗｅｒ）」とは、発現レベルが対象基準より少なくとも１０％以上、例えば、２０％、３０％、４０％、または５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上低いこと、および／または１．１倍、１．２倍、１．４倍、１．６倍、１．８倍、２．０倍以上低いこと、およびそれらの間の任意かつ全ての全体的または部分的な増分を指す。本明細書で開示される基準値より低い発現レベルとは、健常者において測定され、もしくは当該技術分野で定義または使用されている発現（ｍＲＮＡまたはタンパク質）から、正常または対照レベルより低い発現レベル（ｍＲＮＡまたはタンパク質）を指す。

本明細書で使用する場合、「対照（ｃｏｎｔｒｏｌ）」または「参照（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」という用語は互換的に使用でき、比較基準として使用される値を指す。

本明細書で使用する場合、「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）」によってとは、第１の薬剤が別の薬剤と併せて投与されることを意味する。「併用して（Ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ）」または「併用して（Ｉｎ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ）」とは、別の治療モダリティに加えて１つの治療モダリティを加えることを指す。このように、「併用して（Ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ）」とは、別の治療モダリティを個体に送達する前、送達中、または送達した後に、１つの治療モダリティを施すことを指す。このような組み合わせは、単一の治療レジメンまたはレジームの一部であるとみなされる。

本明細書で使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「特徴付けられる（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」という用語は、互換的、包括的、オープンエンドであり、追加の、列挙されない要素または方法ステップを排除するものではない。特に、組成物の成分に関する記述または装置の要素に関する記述での、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語に関する本明細書での任意の列挙は、本質的に列挙された成分または要素からなり、またこれらの成分または要素からなる組成物および方法を包含することが理解される。

本明書で使用する場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、請求の要素において特定されない任意の要素、工程、または成分を排除する。

本明細書で「Ｉ型インターフェロン（Ｉ型ＩＦＮ）」という用語を使用する場合、抗ウイルス、抗腫瘍および免疫調節機能を有する免疫システムの活性制御に関与するインターフェロンタンパク質または遺伝子を指す。本明細書で使用する場合、Ｉ型ＩＦＮは、Ｉ型ＩＦＮ経路を構成または制御するタンパク質、遺伝子または転写物の任意の集合を含む。哺乳類におけるＩ型ＩＦＮの例としては、ＩＦＮ－α（アルファ）、ＩＦＮ－β（ベータ）、ＩＦＮ－κ（カッパ）、ＩＦＮ－δ（デルタ）、ＩＦＮ－ε（イプシロン）、ＩＦＮ－τ（タウ）、ＩＦＮ－ω（オメガ）、およびＩＦＮ－ζ（ゼータ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。Ｉ型ＩＦＮバイオマーカー（ｍＲＮＡまたはタンパク質）には、様々なサイトカイン（インターフェロン、インターロイキン、または他の成長因子）が含まれ得る。例えば、Ｉ型ＩＦＮバイオマーカーは、ＩＦＩ３５、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－κ、ＩＦＮ－δ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－τ、ＩＦＮ－ω、およびＩＦＮ－ζ、ＡＤＡＲ、ＩＲＦ９、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩＴＭ２、ＵＳＰ１８、ＬＯＣ１４４３８３、ＥＧＲ１、ＩＦＩ６、ＧＢＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、ＩＲＦ８、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＡ５、ＩＦＮＡ６、ＩＦＮＡ７、ＩＦＮＡ８、ＩＦＮＡ１０、ＩＦＮＡ１４、ＩＦＮＡ１６、ＩＦＮＡ１７、ＩＦＮＡ２１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＦＮＢ１、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ３、ＩＲＦ４、ＩＲＦ５、ＩＲＦ６、ＩＲＦ７、ＩＳＧ２０、ＪＡＫ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＩＰ６Ｋ２、ＸＡＦ１、ＰＳＭＢ８、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ６、ＲＮＡＳＥＬ、ＨＬＡ－Ｋ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＹＫ２、ＨＬＡ－Ｂ、ＩＦＩＴＭ１、ＯＡＳＬ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ３、およびＩＳＧ１５を含み得る。本明細書で使用する場合、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）という用語は、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼであって、細胞成長、細胞増殖、細胞運動、細胞生存、タンパク質合成、および転写を制御する役割を果たすことが知られているものを指す。ｍＴＯＲは、メカニスティックラパマイシン標的タンパク質およびＦＫ５０６結合タンパク質１２－ラパマイシン関連タンパク質１（ＦＲＡＰ１）とも呼ばれ、ヒトではＭＴＯＲ遺伝子によりコードされている。ｍＴＯＲは、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）とｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）の触媒サブユニットとして機能し、ｍＴＯＲＣ１は、ｍＴＯＲの制御関連タンパク質（Ｒａｐｔｏｒ）と哺乳類ＬＳＴ８／Ｇタンパク質Ｂサブユニット様タンパク質（ｍＬＳＴ８／ＧβＬ）から構成されている。この複合体は、栄養／エネルギー／レドックスセンサーとして機能し、タンパク質合成の制御を担っている。ｍＴＯＲＣ１の活性は、インスリン、成長因子、血清、ホスファチジン酸、アミノ酸（特にロイシン）、および酸化ストレスによって刺激される一方で、低栄養、成長因子欠乏、還元ストレス、カフェイン、ラパマイシン、ファルネシルチオサリチル酸、およびクルクミンによって阻害されることが知られている。ｍＴＯＲＣ２の構成要素は、ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン（Ｒｉｃｔｏｒ）、ＧＰＬ、哺乳類ストレス活性化プロテインキナーゼ相互作用タンパク質１、およびｍＴＯＲである。ｍＴＯＲＣ２は、Ｆ－アクチンストレス線維、パキシリン、ＲｈｏＡ、Ｒａｃ１、Ｃｄｃ４２、およびプロテインキナーゼＣαを刺激して、細胞骨格の重要な制御因子として機能していることが示されている。ｍＴＯＲＣ１とは異なり、ｍＴＯＲＣ２はラパマイシンに対して感受性がない。

本明細書で使用する場合、「ペプチド（ｐｅｐｔｉｄｅ）」、「ポリペプチド（ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）」、および「タンパク質（ｐｒｏｔｅｉｎ）」という用語は、互換的に使用され、ペプチド結合で共有結合したアミノ酸残基からなる化合物を指す。タンパク質またはペプチドは、少なくとも２個のアミノ酸を含む必要があり、タンパク質またはペプチドの配列を構成し得るアミノ酸の最大数は制限されない。ポリペプチドには、２個以上のアミノ酸がペプチド結合により結合したペプチドやタンパク質が含まれる。本明細書で使用する場合、この用語は、例えば、当技術分野でペプチド、オリゴペプチド、オリゴマーなどと称される短い鎖と、当技術分野で一般的にタンパク質と称される長い鎖の両方を指し、その種類は多数存在する。「ポリペプチド（ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）」には、例えば数ある中でも、生物学的な活性断片、実質的な相同性ポリペプチド、オリゴペプチド、ホモダイマー、ヘテロダイマー、ポリペプチド変異体、修飾ポリペプチド、誘導体、アナログ、融合タンパク質などが含まれる。該ポリペプチドは、天然ペプチド、組換えペプチド、合成ペプチド、またはこれらの組合せを含む。

本明細書で使用する場合、プラーク形成単位（ＰＦＵ）とは、感染性ウイルス粒子の数を示す指標である。

本明細書で使用する場合、感染多重度（ＭＯＩ）とは、各細胞に感染するウイルス粒子の平均数を指す。ＭＯＩは、以下の式によってＰＦＵと関連付けることができる。

感染多重度（ＭＯＩ）＝感染に使用したウイルスのプラーク形成単位（ＰＦＵ）／細胞数

本明細書で使用する「ＲＮＡ」という用語は、リボ核酸と定義される。

本発明の文脈内で使用する「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患または障害の治療的処置だけでなく、予防的処置、または抑制的処置も含むことを意味する。本明細書で使用する場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療する（ｔｒｅａｔ）」や「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などの関連用語は、病状またはその少なくとも１つの症状の進行、重症度、および／または持続期間を減少させることを意味する。したがって、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、患者に利益をもたらすことができる任意のレジメンを指す。治療は、既存の状態に関するものであってもよいし、予防的なもの（予防的治療）であってもよい。治療には、治癒的効果、緩和的効果、または予防的効果が含まれ得る。本明細書における「治療的（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」および「予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）」治療とは、その最も幅広い文脈で考慮されるものとする。「治療的（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」という用語は、患者が完全に回復するまで治療されることを必ずしも意味するものではない。同様に、「予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）」という用語は、患者が最終的に病状に罹患しないことを必ずしも意味するものではない。したがって、例えば、治療という用語は、疾患または障害の発症前または発症後に薬剤を投与し、それによって疾患または障害のすべての徴候を予防または除去することを含む。別の例として、疾患の臨床症状がでた後に薬剤を投与して疾患の症状に対処することは、疾患の「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」に含まれる。

本明細書で使用する場合、「核酸（ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）」という用語は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、および必要に応じてリボ核酸（ＲＮＡ）などのポリヌクレオチドを指す。この用語はまた、同等なものとして、ヌクレオチドアナログから作られたＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかのアナログ、および記載される実施形態に適用される場合、一本鎖（センスまたはアンチセンス）および二本鎖ポリヌクレオチドを含むと理解すべきである。ＥＳＴ、染色体、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、およびｒＲＮＡは、核酸と呼ばれ得る分子の代表的な例である。

本明細書で使用する場合、「薬学的組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」という用語は、本発明内で有用な少なくとも１つの化合物と他の化学成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、アジュバント、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤との混合物を意味する。薬学的組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。当該技術分野において、化合物を投与する複数の技術が存在するが、腫瘍内投与、静脈内投与、胸膜内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼科投与、肺投与、および局所的な投与に限定するものではない。

「薬学的に許容される担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）」とは、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される材料、組成物または担体、例えば液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤または、本発明の化合物がその意図する機能を果たすように対象内または対象に運搬または輸送するのに関与するカプセル化材料を含む。典型的には、このような化合物は、ある器官または体の一部から別の器官または体の一部に運搬または輸送される。各塩または担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に有害でないという意味で「許容」されなければならない。薬学的に許容可能な担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース、デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン、セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、トラガカント末、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、例えばカカオ脂および坐剤用ワックス、油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油、グリコール、例えばプロピレングリコール、ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、アガー、緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンガー液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香料、防腐剤、酸化防止剤、可塑剤、ゲル化剤、増粘剤、硬化剤、固化剤、懸濁剤、界面活性剤、保湿剤、担体、安定剤、および医薬製剤に用いられる他の無毒性適合物質、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）」には、化合物の活性に適合し、患者に生理学的に許容される任意のおよび全てのコーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤も含まれる。補助的活性成分も、組成物に含めることができる。

本明細書で使用する場合、「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」または「治療上有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、特定の病状を予防するために必要な、または病状もしくはその少なくとも１つの症状、もしくはそれに関連する状態の重症度を軽減および／または改善する、本発明のベクターから生成されるウイルス粒子または感染単位の量を意味する。

本明細書で使用する「患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」または「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類であってもよい。非ヒト哺乳類としては、例えば、ウシ、ブタ、イヌ、ネコおよびネズミなどの家畜やペットが挙げられる。好ましくは、対象はヒトである。

明確性のために、個別の実施形態の文脈で記載される本発明の一定の特徴を、単一の実施形態において組み合わせて提供することができることを理解されたい。逆に、簡潔性のために、単一の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴を、別々に、または任意のサブコンビネーションで提供することもできる。さらに、範囲で記載された値への言及は、その範囲内の各々の、および全ての値を包含する。

範囲：本開示を通して、本発明の様々な態様は範囲形式で提示され得る。範囲形式での説明は、単に便宜上および簡潔さのためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、範囲の説明は、すべての可能な部分範囲とともに、その範囲内の個々の数値を具体的に開示しているとみなすべきである。例えば、１～６は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６などの部分範囲と、１、２、２．７、３、４、５、５．３、および６などのその範囲内の個々の数値を具体的に開示しているとみなすべきである。これは、範囲の広さに関係なく適用される。

明細書
本発明は、本開示の一部を構成する添付の図面および実施例と関連させた以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解され得る。本発明は、本明細書中に記載および／または示された特定の方法、用途、条件またはパラメーターに限定されないこと、そして本明細書中で使用されている用語は、特定の実施形態を例示的に説明するためのものに過ぎず、特許請求された発明を限定することを意図していないことを理解されたい。

本発明による方法

一態様では、その必要がある患者におけるがんを治療する方法を本明細書に開示する。本方法は、ｍＴＯＲ阻害剤からなるＩ型インターフェロン（Ｉ型ＩＦＮ）阻害剤および有効量のセネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはＳＶＶ誘導体を患者に投与することを含む方法であって、がんの炭疽毒素受容体１（ＡＮＴＸＲ１）の発現レベルがＡＮＴＸＲ１の基準値より高いことと、Ｉ型ＩＦＮの発現レベルがＩ型ＩＦＮの基準値より高いことを特徴とする方法である。

一態様では、その必要がある患者におけるがんを治療するその他の方法を開示する。本方法は、ｍＴＯＲ阻害剤からなるＩ型ＩＦＮ阻害剤および有効量のＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体を患者に投与することを含む方法であって、がんのＡＮＴＸＲ１の発現レベルがＡＮＴＸＲ１の基準値より高いことと、Ｉ型ＩＦＮ阻害剤ががんにおけるＩ型ＩＦＮの発現レベルを低下させることでＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体の複製が促進され、がんが縮小または消滅（例えば、死滅など）することを特徴とする方法である。一実施形態では、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体は抗腫瘍免疫応答を誘導し、非炎症性腫瘍（ｃｏｌｄ ｔｕｍｏｒ）から炎症性腫瘍（ｈｏｔ ｔｕｍｏｒ）への転換を誘発する。非炎症性腫瘍とは、浸潤性Ｔ細胞の数が少ないため、免疫系に認識されず、強い免疫反応を引き起こさないので、現在の免疫療法では治療が困難ながんを指す。古典的、免疫学的に非炎症性のがんには、膠芽腫のほか、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、およびほとんどの乳がんが含まれるが、これらに限定されるものでない。一方、免疫学的に炎症性の腫瘍は、浸潤性Ｔ細胞を多く含み、抗原もより多いため、免疫系に認識されやすく、強い免疫反応を引き起こしやすい。免疫学的に炎症性と考えられるがんの非限定的な例としては、膀胱がん、頭頸部がん、腎臓がん、メラノーマ、および非小細胞肺がんが挙げられる。

別の態様では、本明細書はまた、その必要がある患者におけるがんのＳＶＶ治療またはＳＶＶ誘導体治療の効果を予測する方法を開示する。本方法は、患者由来のがんにおけるＡＮＴＸＲ１の発現レベルおよびＩ型ＩＦＮの発現レベルを決定することを含む方法であって、（ａ）がんのＡＮＴＸＲ１の発現レベルがＡＮＴＸＲ１の基準値より高く、かつ（ｂ）Ｉ型ＩＦＮの発現レベルがＩ型ＩＦＮの基準値より高いと治療効果があると予測され、治療効果があると予測されると患者に治療を推奨することと、治療はｍＴＯＲ阻害剤からなるＩ型ＩＦＮ阻害剤を患者に投与することを含む方法である。

本明細書で提供されるがんの治療には、固形腫瘍の治療または転移がんの治療が含まれ得る。転移がんは、形質転換または悪性化した細胞が移動して、ある部位から別の部位にがんを広げているがんの形態である。このようながんには、皮膚、乳房、脳、子宮頸部、精巣などのがんが含まれる。より詳細には、がんは、心臓、肺、胃腸、泌尿器系、肝臓、骨、神経系、婦人科系、血液、皮膚、および副腎といった器官またはシステムを含み得るが、これらに限定されない。さらに詳細には、本明細書の方法は、グリオーマ（シュワンノーマ、グリオブラストーマ、アストロサイトーマ）、神経芽腫、褐色細胞腫、傍神経節腫、髄膜腫、副腎皮質がん、腎臓がん、各種血管がん、骨芽細胞性骨がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮平滑筋腫、唾液腺がん、脈絡叢がん、乳腺がん、膵臓がん、大腸がん、および巨核芽球性白血病などの治療に使用され得る。皮膚がんには、悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、および乾癬などが含まれる。

いくつかの実施形態において、現在開示されている方法により治療されるがんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、グリオブラストーマ、皮膚がん、肝細胞がん、大腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、軟部組織がん、またはＡＮＴＸＲ１を発現している任意のがんを含む。

いくつかの実施形態において、現在開示されている方法により治療されるがんは、子宮頸がんまたはＡＮＴＸＲ１を発現している任意のがんを含む。

基準値または対照

本明細書で提供される方法は、患者由来のがんにおけるＡＮＴＸＲ１またはＩ型ＩＦＮの発現レベルの測定値を、ＡＮＴＸＲ１またはＩ型ＩＦＮの発現レベルの基準値（すなわち、対照の量）と比較することを含む。

一実施形態において、ＡＮＴＸＲ１またはＩ型ＩＦＮの発現レベルの基準値は、健常者における同細胞型内のＡＮＴＸＲ１またはＩ型ＩＦＮの発現レベルを測定することによって得られ得る。健常者は、同様の年齢、性別および人種であり、いかなる種類の重症疾患、特にいかなる種類のがんとも診断されたことがない対象であることが好ましい。

別の実施形態において、ＡＮＴＸＲ１またはＩ型ＩＦＮの発現の基準値は、当該技術分野で受け入れられているＡＮＴＸＲ１またはＩ型ＩＦＮの発現の値である。この基準値は、ＡＮＴＸＲ１またはＩ型ＩＦＮの発現の平均（ａｖｅｒａｇｅ）または平均値（ｍｅａｎ ｖａｌｕｅ）に基づいて、標準的な統計手法を適用し、患者のグループに対して計算された基線値である。

一実施形態において、発現レベルは、遺伝子のｍＲＮＡを検出すること、遺伝子によってコードされるタンパク質を検出すること、および遺伝子によってコードされるタンパク質の生物活性を検出することからなる群より選択される一の方法によって決定される。

本発明のある態様において、ＡＮＴＸＲ１またはＩ型ＩＦＮの発現レベルは、患者由来のがんサンプルで決定される。サンプルは、好ましくは、腫瘍細胞、腫瘍細胞の周囲からの任意の流体（例えば、白血病の血液、または腫瘍組織など）、もしくは腫瘍と生理学的に接触または近接している任意の流体、もしくは本明細書に記載されているものに加えて他の任意の体液も、本明細書に含まれるとみなすべきである。

測定方法

ＡＮＴＸＲ１、Ｉ型ＩＦＮおよび／または他のバイオマーカーの発現レベルを転写レベルまたは翻訳レベルで決定するために、当業者に既知の任意の方法を採用することができる。例えば、マイクロアレイが使用され得る。マイクロアレイは当該技術分野で知られており、遺伝子産物（例えば、ｍＲＮＡ、ポリペプチド、その断片など）に配列上対応するプローブが、既知のポジションに特異的にハイブリダイズまたは結合することができる表面から構成される。少なくとも１つの目的遺伝子を検出するため、試験サンプルと少なくとも１つの核酸プローブを接触させることにより、ハイブリダイゼーションサンプルが形成される。ＡＮＴＸＲ１および／またはＩ型ＩＦＮを検出するために好ましいプローブは、ＡＮＴＸＲ１および／またはＩ型ＩＦＮのｍＲＮＡ（ｓ）にハイブリダイズすることができる標識核酸プローブである。核酸プローブは、例えば、全長核酸分子、またはその一部であって少なくとも１０、１５、または２０ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドのようなものであり、ストリンジェンシー条件下でも適切な標的に特異的にハイブリダイズするのに十分なものであればよい。ハイブリダイゼーションサンプルは、核酸プローブが目的の対象に特異的にハイブリダイズするのに十分な条件下で維持される。特異的ハイブリダイゼーションは、適宜、高ストリンジェンシー条件または中程度ストリンジェンシー条件下で行い得る。好ましい実施形態では、特異的ハイブリダイゼーションのためのハイブリダイゼーション条件は、ハイストリンジェンシーである。特異的ハイブリダイゼーションがあれば、次に標準的な方法を用いて検出される。核酸プローブと試験サンプル中の遺伝子との間で特異的ハイブリダイゼーションが起こる場合、核酸プローブ中に存在する配列は、患者のｍＲＮＡ中にも存在することになる。また、複数の核酸プローブを使用することできる。スキャナーで検出されたハイブリダイゼーション強度データは、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ Ｓｕｉｔｅ（ＭＡＳＳ）ソフトウェアにより自動的に取得および処理される。生データは、１５０の標的強度を用いて発現レベルへ正規化される。少数の異なる遺伝子のｍＲＮＡ発現プロファイルを測定する別の方法は、例えば、古典的なＴａｑＭａｎ（登録商標）遺伝子発現アッセイ、またはＴａｑＭａｎ（登録商標）低密度アレイ－マイクロ流体カード（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、およびナノストリング・テクノロジーのいずれかが挙げられる。特に、本発明では、好ましくはｑＰＣＲシステムを利用する。非限定的な例としては、Ｂｉｏ－ｒａｄ（Ｂｅｒｋｌｅｙ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から市販されているＰｒｉｍｅＰＣＲＰａｔｈｗａｙｓ（登録商標）のような市販のキットが挙げられる。

サンプルの転写状態、特にｍＲＮＡは、当該技術分野において既知の他の核酸発現技術によって測定することもできる。ｍＲＮＡは、当該技術分野における既知の任意の方法を用いてサンプルから単離することができる。非限定的な例としては、Ｑｉａｇｅｎ（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から市販されているＲＮｅａｓｙ（登録商標）や、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ， Ｏｈｉｏ）から市販されているＭｉｎｉ Ｋｉｔ ｔｈｅ ＴＲＩ Ｒｅａｇｅｎｔ（登録商標）などの市販のキットにより、ＲＮＡを単離することができる。一般に、単離されたｍＲＮＡは、当該技術分野における既知の方法を用いて増幅することができる。例えば、ＰＣＲやＲＴ－ＰＣＲの方法論を利用した増幅システムは当業者に知られている。増幅技術の一般的な概要については、例えば、Ｄｉｅｆｆｅｎｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， ＰＣＲ Ｐｒｉｍｅｒ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９５）を参照されたい。

ｍＲＮＡの発現を正確にプロファイリングする別の方法として、第１世代、第２世代、第３世代以降の次世代シーケンサー（ＮＧＳ）を使用することもできる。

本明細書で提供される他の態様において、ペプチド、ポリペプチドの量の決定または生物学的活性の検出は、サンプル中のペプチドまたはポリペプチドの量を決定するための当該技術分野における既知のすべての方法によって達成され得る。これらの方法は、様々なサンドイッチ、競合、または他のアッセイ形式において標識分子を利用することができる免疫測定装置および方法を含む。このようなアッセイは、ペプチドまたはポリペプチドの存在もしくは非存在を示すシグナルを発生させる。さらに、好ましくは、シグナル強度はサンプル中に存在するポリペプチドの量と直接的または間接的（例えば、逆比例的）に相関させることができる。さらに好適な方法は、正確な分子量やＮＭＲスペクトルのような、ペプチドまたはポリペプチドに特有の物理的または化学的特性を測定することである。これらの方法は、好ましくは、バイオセンサー、免疫測定法と組み合わせた光学装置、バイオチップ、質量分析計、ＮＭＲ分析計、ＨＰＬＣ、ＦＰＬＣ、またはクロマトグラフィー装置のような分析装置を含む。さらに方法には、ウェスタンブロット法、マイクロプレートＥＬＩＳＡ法、全自動またはロボット免疫測定法（例えば、Ｅｌｅｃｓｙｓ（商標）分析装置が利用可能）、ＣＢＡ（酵素的コバルト結合測定法、例えばＲｏｃｈｅ－Ｈｉｔａｃｈｉ（商標）分析装置が利用可能）、ラテックス凝集測定法（例えば、Ｒｏｃｈｅ－Ｈｉｔａｃｈｉ（商標）分析装置が利用可能）を含む。

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される様々な方法では、ＡＮＴＸＲ１の発現レベルは、ＡＮＴＸＲ１のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルに基づいて決定され、Ｉ型ＩＦＮの発現レベルは、Ｉ型ＩＦＮのバイオマーカータンパク質である以下からなる群から選択される少なくとも１つのｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルに基づいて決定される：ＩＦＩ３５、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－κ、ＩＦＮ－δ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－τ、ＩＦＮ－ω、およびＩＦＮ－ζ、ＡＤＡＲ、ＩＲＦ９、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩＴＭ２、ＵＳＰ１８、ＬＯＣ１４４３８３、ＥＧＲ１、ＩＦＩ６、ＧＢＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、ＩＲＦ８、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＡ５、ＩＦＮＡ６、ＩＦＮＡ７、ＩＦＮＡ８、ＩＦＮＡ１０、ＩＦＮＡ１４、ＩＦＮＡ１６、ＩＦＮＡ１７、ＩＦＮＡ２１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＦＮＢ１、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ３、ＩＲＦ４、ＩＲＦ５、ＩＲＦ６、ＩＲＦ７、ＩＳＧ２０、ＪＡＫ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＩＰ６Ｋ２、ＸＡＦ１、ＰＳＭＢ８、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ６、ＲＮＡＳＥＬ、ＨＬＡ－Ｋ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＹＫ２、ＨＬＡ－Ｂ、ＩＦＩＴＭ１、ＯＡＳＬ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ３、およびＩＳＧ１５。

併用療法

本明細書に記載される、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体を用いて患者のがんを治療するための組成物および方法は、がんの治療に有用な少なくとも１つの追加の化合物と組み合わせた場合に有用であり得る。追加の化合物は、がんおよび／または転移の症状を治療、予防、または軽減することが知られている、市販の化合物を含んでいてもよい。

一態様において、本明細書に開示される薬学的組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体、および薬学的に許容される担体を含む。薬学的組成物は、抗腫瘍剤のような治療剤と組み合わせて使用することができ、化学療法剤、抗細胞増殖剤またはそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない。例えば、任意の従来型化学療法剤であるアルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物アルキロイド、タキサン、ホルモン剤、およびその他の薬剤が非限定的な例示の部類として本発明に含まれる。別の態様において、本明細書に開示される薬学的組成物は、放射線療法と組み合わせて使用され得る。

アルキル化剤の多くは、細胞周期に非特異的である。具体的には、ＤＮＡの二重らせん鎖のグアニン塩基を架橋することにより、腫瘍の成長を止める。非限定的な例としては、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、塩酸メクロレサミン、メルファラン、プロカルバジン、チオテパ、およびウラシルマスタードなどが挙げられる。

代謝拮抗物質は、細胞周期の合成（Ｓ）期におけるＤＮＡへの塩基の取り込みを阻害し、正常な発生や分裂を妨げるものである。代謝拮抗物質の非限定的な例としては、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、カペシタビン、シトシンアラビノシド、フロクスリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、メトトレキサートおよびチオグアニンなどの薬剤が挙げられる。

抗腫瘍抗生物質は一般に、細胞分裂に必要な酵素を阻害したり、細胞を包む膜を変化させたりすることで細胞分裂を阻害する。このクラスに含まれるのは、ドキソルビシンのようなアントラサイクリン系で、ＤＮＡの構造を破壊してその機能を停止させることにより細胞分裂を防ぐ働きをする。これらの薬剤は、細胞周期に非特異的である。抗腫瘍抗生物質の非限定的な例としては、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カルビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノガマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリ、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシンが挙げられる。

植物アルカロイドは、有糸分裂を阻害または停止する、もしくは細胞が成長に必要なタンパク質を作るのを妨げる酵素を阻害する。頻繁に使用される植物アルカロイドには、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが含まれる。しかし、本発明は、これらの植物アルカロイドにのみ限定して解釈されるべきではない。

タキサンは、細胞機能で重要な役割を果たす微小管と呼ばれる細胞構造に作用する。通常の細胞成長では、細胞分裂が始まると微小管が形成されるが、細胞分裂が停止すると、微小管は分解または破壊される。タキサンは、がん細胞が微小管で詰まることで、成長や分裂ができなくなるように、微小管の分解を妨げる。タキサンの非限定的な例としては、パクリタキセルおよびドセタキセルが挙げられる。

ホルモン剤およびホルモン様剤は、例えば白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫など、特定の種類のがんに使用される。また効果を高めるために、他の種類の化学療法剤と併用されることもよくある。性ホルモン剤は、女性ホルモンや男性ホルモンの作用や産生を変化させ、乳がん、前立腺がん、および子宮内膜がんの成長を遅らせるために使用される。これらのホルモンの産生を阻害（アロマターゼ阻害剤）、または作用を阻害（タモキシフェン）することは、治療の補助としてよく用いられ得る。その他の腫瘍の中にも、ホルモン依存性のものがある。タモキシフェンは、乳がん細胞の成長を促進するエストロゲンの活性を阻害するホルモン剤の非限定的な例である。

その他の薬剤としては、ブレオマイシン、ヒドロキシ尿素、Ｌ－アスパラギナーゼ、およびプロカルバジンなどの化学療法剤が含まれる。

化学療法剤の他の例としては、以下のもの、およびそれらの薬学的に許容される塩、酸および誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない：ＭＥＫ阻害剤、非限定的な例としては、リファメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、またはコビメチニブ；窒素マスタード、例えばクロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミン酸化物塩酸塩、メルファラン、ノベンビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素類、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノキタビン、フロクスウリジン、５－ＦＵ；アンドロゲン、例えばカルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピオスタノール、メプチオスタン、テストラクトン；抗アドレナリン剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；アンサクリン；ベストラブシル；ビサンドレン；エドトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ダイアジコン；エフロルチン；エリプチニウムアセテート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２エチルヒドラジド；プロカルバジン；ポリサッカリド－Ｋ（ＰＳＫ）；ラゾキサン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２"－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトル；ミトラクトル；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（"Ａｒａ－Ｃ"）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬＯ， Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， Ｎ．Ｊ．）、およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ， Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ， Ａｎｔｏｎｙ， Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；プラチナアナログ、例えばシスプラチン、およびカルボプラチン；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロナート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン；およびカペシタビン。

細胞増殖抑制剤は、アポトーシス誘導剤または細胞傷害性薬剤とさらに定義できる。アポトーシス誘導剤は、グランザイム、Ｂｃｌ－２ファミリーメンバー、チトクロームＣ、カスパーゼ、またはそれらの組み合わせであってもよい。例示的なグランザイムとしては、グランザイムＡ、グランザイムＢ、グランザイムＣ、グランザイムＤ、グランザイムＥ、グランザイムＦ、グランザイムＧ、グランザイムＨ、グランザイムＩ、グランザイムＪ、グランザイムＫ、グランザイムＬ、グランザイムＭ、グランザイムＮ、またはそれらの組合せが挙げられる。他の具体的な態様において、Ｂｃｌ－２ファミリーメンバーは、例えば、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｃｌ－Ｘｓ、Ｂａｄ、Ｂｉｄ、Ｂｉｋ、Ｈｒｋ、Ｂｏｋ、またはそれらの組合せが挙げられる。

さらなる態様において、カスパーゼは、カスパーゼ－１、カスパーゼ－２、カスパーゼ－３、カスパーゼ－４、カスパーゼ－５、カスパーゼ－６、カスパーゼ－７、カスパーゼ－８、カスパーゼ－９、カスパーゼ－１０、カスパーゼ－１１、カスパーゼ－１２、カスパーゼ－１３、カスパーゼ－１４、またはこれらの組合せである。特定の態様において、細胞傷害性薬剤は、ＴＮＦ－ａ、ゲロニン、プロディジオシン、リボソーム阻害タンパク質（ＲＩＰ）、緑膿菌外毒素（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ）、クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ Ｔｏｘｉｎ Ｂ）、ヘリコバクター・ピロリＶａｃＡ毒素（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ＶａｃＡ）、エルシニア・エンテロコリチカＹｏｐＴ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ ＹｏｐＴ）、ヴィオラセイン、ジエチレントリアミン五酢酸、イロフルベン、ジフテリア毒素、ミトギリン、リシン、ボツリヌス毒素、これら毒素、サポリン６、またはそれらの組み合わせである。

免疫療法剤は、インターロイキン－２などのサイトカイン、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）シグナル伝達の阻害剤、例えばＰＤ－１に結合するモノクローナル抗体であるイピリムマブなどであってもよいが、これらに限定されるものではない。また、免疫療法剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原Ａ－４（ＣＴＬＡ－４）シグナルを遮断することができ、がんワクチンおよび樹状細胞ベースの治療にも関連することができる。

一実施形態では、がんに罹患している患者は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの抗がん剤を投与される：チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、サイトカイン、成長因子、光増感剤、毒素、ｓｉＲＮＡ分子、シグナル伝達調節因子、抗がん抗生物質、抗がん抗体、血管新生阻害剤、化学療法化合物、抗転移化合物、免疫療法化合物、ＣＡＲ療法、樹状細胞ベースの治療法、がんワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、人工抗がんウイルス、またはウイルス誘導体およびそれらの任意の組合せ。一実施形態では、少なくとも１つの抗がん治療剤は、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体の投与前、投与中、または投与後に投与される。

一実施形態では、患者はＩ型ＩＦＮ阻害剤を投与される。本明細書で使用されるＩ型ＩＦＮ阻害剤は、Ｉ型ＩＦＮ経路を部分的または完全に、一時的または永久的に、阻害、抑制または低減することが当該技術分野において既知である、任意の薬剤を包含する。いくつかの実施形態では、Ｉ型ＩＦＮ阻害剤の阻害効果は可逆的であり得る。他の実施形態では、Ｉ型ＩＦＮの阻害は逆転される。

阻害剤は、ｓｉＲＮＡ、リボザイム、アンチセンス分子、アプタマー、ペプチド模倣薬、低分子、ｍＴＯＲ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、ＩＦＮ阻害剤、ＩＦＮ抗体、ＩＦＮ－α受容体１抗体、ＩＦＮ－α受容体２抗体、ウイルスペプチド、およびこれらの任意の組み合わせを含む。ウイルスペプチドは、インフルエンザウイルス由来のＮＳ１タンパク質、またはデングウイルス由来のＮＳ２Ｂ３プロテアーゼ複合体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

ｍＴＯＲ経路とその阻害は、がんをはじめとする様々な疾患に関与することが知られている。ラパマイシンは、細菌ストレプトミセス・ハイグロスコピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）がつくり出す天然物であり、細胞内受容体である ＦＫ－５０６結合タンパク質１２（ＦＫＢＰ１２）と会合することにより、ｍＴＯＲを阻害できる。ｍＴＯＲは、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）とｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）という二つの異なる分子複合体の触媒サブユニットとして機能し、ｍＴＯＲＣ１は、ｍＴＯＲの調節関連タンパク質（Ｒａｐｔｏｒ）と哺乳類ＬＳＴ８／Ｇタンパク質Ｂサブユニット様タンパク質（ｍＬＳＴ８／ＧβＬ）から構成されている。この複合体は、栄養／エネルギー／レドックスセンサーとして機能し、タンパク質合成の制御を担っている。ｍＴＯＲＣ１の活性は、インスリン、成長因子、血清、ホスファチジン酸、アミノ酸（特にロイシン）、および酸化ストレスによって刺激される（Ｈａｙ ａｎｄ Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ， Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ． １８（１６）：１９２６－１９４５， ２００４； Ｗｕｌｌｓｃｈｌｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ １２４（３）：４７１－４８４）。一方でｍＴＯＲＣ１は、低栄養、成長因子欠乏、還元ストレス、カフェイン、ラパマイシン、ファルネシルチオサリチル酸、およびクルクミンによって阻害されることが知られている（Ｂｅｅｖｅｒｓら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ １１９（４）：７５７－７６４， ２００６； ＭｃＭａｈｏｎら， Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． １９（１）：１７５－１８３）。ｍＴＯＲＣ２の構成要素は、ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン（Ｒｉｃｔｏｒ）、ＧＰＬ、哺乳類ストレス活性化プロテインキナーゼ相互作用タンパク質１、およびｍＴＯＲである。ｍＴＯＲＣ２は、Ｆ－アクチンストレス線維、パキシリン、ＲｈｏＡ、Ｒａｃ１、Ｃｄｃ４２、およびプロテインキナーゼＣαを刺激して、細胞骨格の重要な制御因子として機能していることが示されている（Ｓａｒｂａｓｓｏｖら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ． １４（１４）： １２９６－３０２， ２００４； Ｓａｒｂａｓｓｏｖ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０７（５７１２）： １０９８－１０１， ２００５）。ｍＴＯＲＣ１とは異なり、ｍＴＯＲＣ２はラパマイシンに対して感受性がない。

多くのｍＴＯＲ阻害剤が当該技術分野で知られており、強力な免疫抑制活性および抗腫瘍活性を有する。ラパマイシンまたはラパマイシンアナログもしくは誘導体などのｍＴＯＲ阻害剤は、免疫抑制性および抗増殖性の特性を示すことが知られている。その他のｍＴＯＲ阻害剤としては、エベロリムス、タクロリムス、ゾタロリムス（ＡＢＴ－５７８）、ピメクロリムス、ビオリムス、ＦＫ－５０６、ＰＰ２４２（２－（４－アミノ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－オール）、ＫｕＰＰ２４２ （２－（４－アミノ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン ３－イル）－１Ｈ－インドール－５－オール）、Ｋｕ－００６３７９４ （ｒｅｌ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－モルホリニル］－４－（４ モルホリニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－メトキシベンゼンメタノール）、ＰＩ－１０３ （３－（４－（４ モルホリニル）ピリド［３’，２"：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－ｙｌ）フェノール）、ＰＫＩ－１７９ （Ｎ－［４－［４－（４ モルホリニル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］フェニル］－Ｎ’－４ ピリジニル尿素ハイドロクロライド）、ＡＺＤ８０５５ （５－［２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチル－４－モルホリニル］ピリド［２，３ ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－メトキシベンゼンメタノール）、ＷＹＥ－１３２／ＷＹＥ－１２５１３２ （１－｛４－［１－（１，４－ジオキサ－スピロ［４．５］デク－８－イル）－４－（８－オキサ－３－アザ－バイシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル｝－３－メチル－尿素）、ＷＹＥ－２３ （４－｛６－［４－（３－シクロプロピル－ウレイド）－フェニル］－４－モルホリン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝－ピペリジン－１－カルボン酸メチルエステル）、ＷＹＥ－２８（４－（６－｛４－［３ （４－ヒドロキシメチル－フェニル）－ウレイド］－フェニル｝－４－モルホリン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルエステル）、ＷＹＥ－３５４ （４－［６－［４ ［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル］－４－（４－モルホリニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１ピペリジンカルボン酸メチルエステル）、Ｃ２０－メタリルラパマイシン、およびＣ１６－（Ｓ）－ブチルスルホニルラパマイシン、Ｃ１６－（Ｓ）－３－メチルインドールラパマイシン（Ｃ１６－ｉＲａｐ）、Ｃ１６－（Ｓ）－７－メチルインドールラパマイシン（ＡＰ２１９６７／Ｃ１６－ＡｉＲａｐ）、ＣＣＩ－７７９（テムシロリムス）、ＲＡＤ００１（４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－ラパマイシン）、ＡＰ－２３５７５、ＡＰ－２３６７５、ＡＰ－２３５７３、２０－チアラパマイシン、１５－デオキソ－１９－スルホキシルラパマイシン、ＷＹＥ－５９２、ＩＬＳ－９２０、（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－９，１０，１２，１３，１４，２－１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカハイドロ－９，２７－ジハイドロキシ－３－［（１Ｒ）－２－［（－１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－テトラゾール－１－イル］シクロへキシル－１－メチルエチル］－１０，２１－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ ヘキサメチル－２３，２７－エポキシ－３Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペントン）２３，２７－エポキシ－３Ｈピリド ［２，１－ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペントン（Ｕ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ６，０１５，８１５）、Ｕ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ６，３２９，３８６， Ｕ．Ｓ． Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ２００３／１２９２１５、Ｕ．Ｓ． Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ２００２／１２３５０５、Ａ－９４５０７、デフォロリムス、ＡＰ－２３６７５、ＡＰ－２３８４１、ゾタロリムス、ＣＣ１７７９／テムシロリムス、ＲＡＤ－００１／イベロリムス、７－エピ－ラパマイシン、７－チオメチル－ラパマイシン、７－エピ－トリメトキシ－ラパマイシン、２－デスメチル－ラパマイシン、および４２－Ｏ－（２－ヒドロキシ）エチル－ラパマイシン、ＡＰ－２３８４１、７－エピ－ラパマイシン、７－チオメチル－ラパマイシン、７－エピ－トリメトキシフェニル－ラパマイシン、７－エピ－チオメチル－ラパマイシン、７－デメトキシ－ラパマイシン、３２－デメトキシ－ラパマイシン、２－デスメチル－ラパマイシン、４２－Ｏ－（２－ヒドロキシ）エチルラパマイシン、リダフォロリムス、ＡＢＩ－００９、ＭＫ８６６９、ＴＯＰ２１６、ＴＡＦＡ９３、ＴＯＲＩＳＥＬ（商標）（ｐｒｏｄｒｕｇ）、ＣＥＲＴＩＣＡＮ（商標）、Ｋｕ－００６３７９４、ＰＰ３０、トリン１、トリン２、ＥＣＯ３７１、ＡＰ２３１０２、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（別名ＣＣ１７７９）、３２－デオキソラパマイシン、および１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジハイドロラパマイシンが挙げられる。非ラパマイシンアナログｍＴＯＲ阻害剤としては、ＬＹ２９４００２、ウォルトマンニン、ケルセチン、ミリセチン、スタウロスポリン、およびＡＴＰ競合阻害剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの実施形態では、開示されるｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の少なくとも１つを阻害する。他の実施形態では、開示されるｍＴＯＲ阻害剤は、トリン１またはトリン２である。

当該技術分野において、多数のＨＤＡＣ阻害剤が知られており、使用されている。最も一般的なＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣの亜鉛を含む触媒ドメインに結合する。これらのＨＤＡＣ阻害剤は、その化学構造および亜鉛イオンに結合する化学部分に従って名付けられたいくつかのグループに分類され得る。いくつかの例としては、ヒドロキサム酸またはヒドロキサメート（トリコスタチンＡまたはボリノスタット／ＳＡＨＡ（ＦＤＡ承認）など）、アミノベンズアミド エンティノスタット（ＭＳ－２７５）、タケシナリン（Ｃ１９９４）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、環状ペプチド（Ａｐｉｃｉｄｉｎ， Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ（ＦＤＡ承認））、環状テトラペプチドまたはエポキシケトン（Ｔｒａｐｏｘｉｎ Ｂなど）、デプシペプチド、ベンズアミド、求電子ケトン、カルボン脂肪酸化合物（酪酸、フェニルブチレート、バルプロ酸、バルプロ酸など）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他のＨＤＡＣ阻害剤としては、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ＬＡＱ８２４、およびパノビノスタット（ＬＢＨ５８９）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。臨床試験中のＨＤＣＡ阻害剤の例としては、パノビノスタット（ＬＢＨ－５８９）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、エンティノスタット（ＭＳ２７５）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３０）、ジビノスタット（ＩＴＦ２３５７）、プラクチノスタット（ＳＢ９３９）、チダミド（ＣＳ０５５／ＨＢＩ－８０００）、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、エイビノスタット（ＰＣＩ－２４７８１）、ＣＨＲ－３９９６およびＡＲ－Ｚ２が挙げられる。一実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）である。

ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ／ＳＡＴ阻害剤とも呼ばれる）は、ヤヌスキナーゼファミリーの酵素（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２など）の１つまたは複数の活性を阻害し、それによってＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路を妨害するものである。当該技術分野では様々なＪＡＫ阻害剤が知られており、炎症性疾患またはがんの治療のため用いられている。ＪＡＫ阻害剤の非限定的な例は、ＦＤＡで承認されている化合物として、ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ／Ｊａｋａｖｉ）、トファシチニブ（Ｊａｋｖｉｎｕｓ、以前はタソシチニブおよびＣＰ－６９０５５０として知られていた）、オクラシチニブ（アポケル）、バリシティニブ（オルミエント、ＬＹ３００９１０４）、デセルノチニブ（ＶＸ－５０９）などが挙げられる。その他のＪＡＫ阻害剤も臨床試験中、および／または実験薬として使用されている。例えば、フィルゴチニブ（Ｇ－１４６０３４、ＧＬＰＧ ０６３４）、セルデュラチニブ（ＰＲＴ０６２０７０）、ガンドチニブ（ＬＹ－２７８４５４４）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、モメロチニブ（ＧＳ－０３８７、ＣＹＴ－３８７）、パクルチニブ（ＳＢ１５１８）、ＰＦ－０４９６５８４２、ウパダシチニブ（ＡＢＴ４９４）、ペフィシチニブ（ＡＳＰＯ１５Ｋ、ＪＮＪ－５４７８１５３２）、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３）、ククルビタシンＩ、ＣＨＺ８６８、ＡＢＴ－４９４、ジメチルフマレート（ＤＭＦ、テクフィデラ）、ＧＬＰＧ０６３４、およびＣＥＰ－３３７７９などが挙げられる。一実施形態では、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の阻害剤であるスタウロスポリン（ＳＴＳ；抗生物質ＡＭ－２２８２）である。

一実施形態では、患者は、以下からなる群から選択される少なくとも１つのＩ型ＩＦＮ阻害剤をさらに投与される：ＨＤＡＣ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、ＩＦＮ阻害剤、ＩＦＮ抗体、ＩＦＮ－α受容体１抗体、ＩＦＮ－α受容体２抗体、およびウイルスペプチド、並びにこれらの任意の組み合わせ。他の実施形態では、少なくとも１つのＩ型ＩＦＮ阻害剤は、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体の投与前、投与中、または投与後に投与される。いくつかの実施形態では、ＳＶＶが腫瘍細胞内で複製された後、抗がん治療剤（例えば、チェックポイント阻害剤など）を添加する前に、少なくとも１つのＩ型ＩＦＮ阻害剤が除去される。

一実施形態では、抗がん剤は、少なくとも１つのＩ型ＩＦＮ阻害剤の投与前、投与中、または投与後に投与される。一実施形態では、抗がん剤は、少なくとも１つのＩ型ＩＦＮ阻害剤の投与に続いて投与される。他の実施形態では、抗がん剤は、少なくとも１つのＩ型ＩＦＮ阻害剤およびＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体の投与に続いて投与される。

一実施形態では、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体治療の前に、Ｉ型ＩＦＮ阻害剤の投与が行われる。一実施形態では、ＳＶＶの複製およびがん細胞の死滅が一旦確認されてから、Ｉ型ＩＦＮ阻害剤の投与を終了する。例えば、ＳＶＶ処理の２４時間前にＩ型ＩＦＮ阻害剤（例えば、（５－（テトラデシルオキシ）－２－フロイ酸）アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤：ＴＯＦＡなど）をがん細胞に投与し、その後、ＳＶＶの強固な複製が観察され、細胞死のマーカーが検出されるまで両処理を数週間にわたって行い得る。その後、Ｉ型ＩＦＮ阻害剤による治療を終了し、抗がん治療剤（チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤など）を開始することができる。ＳＶＶの複製に伴い、様々な核酸および細胞破片が生成され、これが免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＡＰＣなど）の流入の活性化を促し、がん細胞の阻害、減少、および／または除去／死滅を進めることができる。この免疫反応のプロセスは、Ｉ型ＩＦＮ阻害を終えるとさらに強化される。

医薬品の組成および製剤

また本明細書で提供されるのは、その必要がある患者におけるがんを治療するための薬学的組成物である。本薬学的組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤からなるＩ型ＩＦＮ阻害剤と、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体と、薬学的に許容される担体とを含む。

また本明細書で提供されるのは、その必要がある患者におけるがんを治療するために、ｍＴＯＲ阻害剤からなるＩ型ＩＦＮ阻害剤と、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体を含む薬学的組成物を使用する方法であって、および／または薬物の製造に使用する方法である。本薬学的組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤からなるＩ型ＩＦＮ阻害剤と、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体と、薬学的に許容される担体とを含む。

このような薬学的組成物は、患者への投与に適した形態であり、もしくは薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体、１つ以上の追加成分、またはこれらの何らかの組み合わせをさらに含み得る。当該技術分野でよく知られているように、薬学的組成物の様々な成分は、生理学的に許容されるカチオンまたはアニオンと組み合わせたような、生理学的に許容される塩の形態であってもよい。

本明細書で提供される実施形態では、本発明の方法を実施するのに有用な薬学的組成物は、１ｎｇ／ｋｇ／日～１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を送達するように投与され得る。他の実施形態では、本発明を実施するのに有用な薬学的組成物は、１ｎｇ／ｋｇ／日～５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を送達するように投与されてもよい。本発明の薬学的組成物中の活性成分、薬学的に許容される担体、および任意の追加成分の相対量は、治療される患者のアイデンティティ、サイズ、および状態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて、変化する。一例として、組成物は、０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでいてもよい。

本発明の方法に有用な薬学的組成物は、吸入、経口、直腸、膣内、非経口、局所、経皮、経肺、鼻腔内、頬側、経眼、髄腔内、静脈内または別の投与経路に好適に開発することができる。他の想定される製剤としては、放出型（ｐｒｏｊｅｃｔｅｄ）ナノ粒子、リポソーム調製物、活性成分を含有する再封入赤血球、および免疫学的に基づく製剤が挙げられる。投与経路は当業者に容易に明らかであり、治療される疾患の種類および重症度、治療される獣医学患者またはヒト患者の種類および年齢などを含む任意の数の要因に依存する。

本明細書に記載される薬学的組成物の製剤は、薬学の技術分野において既知または今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般に、このような調製方法は、活性成分と担体または１つ以上のその他の追加成分とを関連させ、次に、必要または望ましい場合には、製品を所望の単回または複数回の投与単位へと成形または包装することを含む。いくつかの実施形態では、ＳＶＶまたはその誘導体は、天然カプシド、改変カプシド、裸のＲＮＡとして、または保護コート中にカプセル化された状態で製剤化することが可能である。

活性成分の量は、一般に、患者に投与される活性成分の投与量、または例えばこうした投与量の１／２もしくは１／３のような、こうした投与量の便宜的な画分に等しい。単位投与形態は、１日１回投与であってもよいし、１日複数回投与（例えば、１日あたり約１～４回またはそれ以上）の１つであってもよい。１日複数回投与の場合、単位投与形態は、各投与量について同じであっても異なっていてもよい。

本明細書で提供される薬学的組成物の説明は、原則、ヒトに対する倫理的投与に適した薬学的組成物に向けられるが、このような組成物が一般的にあらゆる種類の動物への投与に適していることが当業者により理解される。様々な動物への投与に適した組成物にするために、ヒトへの投与に適した薬学的組成物を改変することは十分に理解されており、通常の熟練した獣医薬学者は、たとえあるとしても、単なる通常の実験によってそのような改変を設計および実施することができる。本発明における薬学的組成物の投与が想定される対象としては、ヒトおよび他の霊長類や、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、およびイヌなどの商業的に関連する哺乳類を含むが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、対象はヒト、またはウマ、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびネズミのような非ヒト哺乳類であるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、対象はヒトである。

一実施形態では、組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を用いて製剤化される。一態様では、患者におけるがんを治療するための薬学的組成物が開示される。この薬学的組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤からなるＩ型ＩＦＮ阻害剤と、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体と、薬学的に許容される担体とを含む。有用である薬学的に許容される担体には、グリセロール、水、生理食塩水、エタノール、およびリン酸塩や有機酸塩などの薬学的に許容される塩溶液が含まれるが、これらに限定されるものではない。担体は、溶媒または分散媒体であってもよく、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、これらの適切な混合物、および植物油が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用により、分散系の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム、ポリアルコール（例えば、マンニトールおよびソルビトールなど）を組成物中に含むことが好ましい。注入可能組成物の長期の吸収は、組成物中に吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物に含ませることによってもたらすことができる。

製剤は、従来の賦形剤、すなわち、経口、非経口、経鼻、静脈内、皮下、経腸、または当該技術分野において既知である任意の他の好適な投与方式に適した薬学的に許容される有機または無機担体物質と混合して採用されてもよい。医薬製剤は滅菌してもよく、所望であれば補助剤、例えば、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝剤に影響を与えるための塩、着色料、香料および／または芳香物質などと混合してもよい。また所望であれば、他の活性剤、例えば、他の鎮痛剤と組み合わせてもよい。

開示された組成物は、組成物の全重量の約０．００５％～２．０％の防腐剤を含んでもよい。防腐剤は環境中の汚染物質に晒された場合の腐敗を防止するために用いられる。本発明に従って有用な防腐剤の例は、ベンジルアルコール、ソルビン酸、パラベン、イミド尿素およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるものを非限定的に含む。特に好ましい防腐剤は、約０．５％～２．０％のベンジルアルコールと０．０５％～０．５％のソルビン酸との組み合わせである。

組成物は、化合物の分解を阻害する酸化防止剤およびキレート剤を含んでもよい。いくつかの化合物に対する好ましい酸化防止剤は、組成物の全重量に対して重量で約０．０１％～０．３％の好ましい範囲のＢＨＴ、ＢＨＡ、α－トコフェロールおよびアスコルビン酸、より好ましくは０．０３％～０．１％の範囲のＢＨＴである。好ましくは、キレート剤は組成物の全重量に対して重量で０．０１％～０．５％の量で存在する。特に好ましいキレート剤は、組成物の全重量に対して重量で約０．０１％～０．２０％の範囲、より好ましくは、０．０２％～０．１０％の範囲のエデト酸塩（例えば、エデト酸二ナトリウムなど）およびクエン酸を含む。キレート剤は製剤の保存期間に悪影響をもたらすことがある組成物中の金属イオンをキレート化するのに有用である。ＢＨＴおよびエデト酸二ナトリウムがそれぞれいくつかの化合物にとって特に好ましい酸化防止剤およびキレート剤である一方で、当業者には既知のように、他の適切かつ同等の酸化防止剤およびキレート剤を代用してもよい。

投与／投薬

投与レジメンは有効量に影響することがある。例えば、治療用製剤は、がんに関連した外科的処置の前または後、もしくは患者ががんと診断された直後のいずれかで患者に投与してもよい。さらに、いくつかの分割投与量や、異なる投与量が毎日もしくは逐次的に投与されてもよいし、投与量は連続的に注入されてもよいし、もしくはボーラス注射であってもよい。さらに、治療用製剤の投与量は、治療的または予防的状況の切迫度に比例して増減させてもよい。

一般に、ＳＶＶは１０^７～１ｘ１０^１１ｖｐ／ｋｇの量で投与される。投与量は、患者の年齢、体重、性別、治療する腫瘍の大きさや重症度など様々な要因に依存する。

ＳＶＶは通常、治療上有効な用量で投与される。治療上有効な量とは、患者の症状の改善または生存期間の延長をもたらすウイルスの量を指す。ウイルスの毒性および治療効果は、細胞培養物または実験動物における標準的な方法によって決定することができる。例えば、ＬＤ５０（動物または細胞集団の５０％に致死的な用量；ウイルスの場合、用量はｖｐ／ｋｇ単位）、およびＥＤ５０（動物または細胞集団の５０％に治療上有効な用量、ｖｐ／ｋｇ）、またはＴＣ１０（腫瘍細胞の５０％を阻害できる治療濃度または用量、ＰＦＵに関連し得る）、もしくはＥＣ５０（動物または細胞集団の５０％に有効な濃度、ｖｐ／ｃｅｌｌ）が挙げられる。毒性と治療効果の間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０またはＥＣ５０の比として表される。ウイルスの投与量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性を示さないＥＤ５０またはＥＣ５０を含む循環濃度範内である。投与量は、この範囲内で、使用される剤形や投与経路に依存して変化する。

ＳＶＶは、多剤量および単剤量で組成物中に存在してもよく、限定はされないが、約１ｘ１０^５～１ｘ１０^１２ｐｆｕ、１ｘ１０^６～１ｘ１０^１０ｐｆｕ、または１ｘ１０^７～１ｘ１０^１０ｐｆｕの間、例えば少なくとも、または約少なくとも１ｘ１０^５、１ｘ１０^６、１ｘ１０^７、１ｘ１０^８、１ｘ１０^９、２ｘ１０^９、３ｘ１０^９、４ｘ１０^９、５ｘ１０^９、６ｘ１０^９、７ｘ１０^９、８ｘ１０^９、９ｘ１０^９、１ｘ１０^１０、１ｘ１０^１１、または１ｘ１０^１２ｐｆｕをそれぞれ包括して含む。

組成物の容量は任意の容量とすることができ、単回または複数回投与することができ、これらに限定されないが、約０．０１ｍＬ～１００ｍＬ、約０．１ｍＬ～１００ｍＬ、１ｍＬ～１００ｍＬ、１０ｍＬ～１００ｍＬ、０．０１ｍＬ～１０ｍＬ、０．１ｍＬ～１０ｍＬ、１ｍＬ～１０ｍＬ、０．０２ｍＬ～２０ｍＬ、０．０５ｍＬ～５ｍＬ、０．５ｍＬ～５０ｍＬ、または０．５ｍＬ～５ｍＬをそれぞれ包括して含む。

ＳＶＶの感染性は、例えば、血液や血清などの体液に曝露した際における腫瘍溶解性ウイルスの力価や半減期の増加によって明らかにすることができる。感染性は、少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２．０倍、２．５倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍または１０倍など任意の量で増加することができるが、これらに限定されない。

患者対象、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトへの本発明の組成物の投与は、患者におけるがんの治療に有効な投与量および期間において、既知の手順を用いて実施され得る。治療効果を得るために必要な治療用化合物の有効量は、採用する特定の化合物の活性；投与のタイミング；化合物の排出速度；治療の長さ；化合物と組み合わせて用いられる他の薬物、化合物または物質；治療される患者の疾患または障害の状態、年齢、性別、体重、状態、健康状態全般および過去の病歴などの要因、ならびに医学分野で周知の同様の要因に応じて変化し得る。投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調節してもよい。例えば、１日に数回に分けて投与してもよいし、治療状況の切迫度に比例して投与量を低減してもよい。本発明の治療用化合物の有効用量範囲の非限定的な例は、約０．０１～５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。

化合物は１日に数回程度の頻度で患者に投与し得るか、またはより少ない頻度、例えば、１日に１回、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回、またはさらに少ない頻度、例えば、数ヶ月毎に１回または１年に１回以下投与してもよい。１日に投与される化合物の量は、非限定例では、毎日、隔日、２日毎、３日毎、４日毎、または５日毎に投与されてもよいと理解される。例えば、隔日投与では、月曜日に１日当たり５ｍｇの用量が開始され、水曜日に最初の１日当たり５ｍｇの後続用量が投与され、金曜日に２回目の１日当たり５ｍｇの用量が投与されるという具合であってもよい。投与の頻度は当業者には容易に明らかであり、非限定的には治療されている疾患の種類および重症度、動物の種類および年齢などの任意の数の要因に応じて異なるであろう。本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量は、患者に有毒になることなく、特定の患者、組成物、および投与方式について所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量が得られるように変更されてもよい。当該技術分野で通常の技能を有する医学博士、例えば、医師または獣医師であれば、要求される薬学的組成物の有効量を容易に決定しかつ処方し得る。例えば、医師または獣医師であれば、所望の治療効果を達成するのに要求されるものより低いレベルで薬学的組成物において採用される本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投薬量を増加し得るであろう。

特定の実施形態では、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、投薬単位形態で化合物を製剤化することが特に有利である。本明細書において用いる投薬単位形態とは、治療すべき患者のための単一の投薬量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は要求される薬学的ビヒクルと合わせて所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の治療用化合物を含有する。本発明の投薬単位形態は、（ａ）治療用化合物の特有の性質および達成すべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）患者におけるがんの治療のためのそのような治療用化合物を配合／製剤化する技術に固有の制約によって決まり、かつ直接的に左右される。

投与経路

当業者であれば、投与のために複数の経路を使用することができるが、特定の経路は、別の経路よりも即時的かつより効果的な反応をもたらし得ることが分かるであろう。

開示された組成物の投与経路としては、吸入、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）頬側、（経）尿道、膣（例えば、経膣および膣周囲など）、（経）鼻、および（経）直腸など）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮膚内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局所投与が挙げられる。好適な組成物および剤形は、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、ゲルキャップ、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ、ロゼンジ、クリーム、ペースト、貼布、ローション、ディスク、坐剤、経鼻または経口投与用液体スプレー、吸入用のドライパウダーまたはエアロゾル製剤、静脈内投与用組成物および製剤などを含む。本発明で有用と考えられる製剤および組成物は本明細書において記載される特定の製剤および組成物に限定されないと理解すべきである。一実施形態では、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体治療は、吸入、経口、直腸、経膣、非経口、局所、経皮、経肺、鼻腔内、頬側、眼内、肝動脈内、胸膜内、髄腔内、腫瘍内、静脈内およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される投与経路を含む。

さらに他の態様では、本明細書において提供されるのは、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体に基づく患者のがんの治療に対する有効な反応の素因を決定するためのキットであって、治療がｍＴＯＲ阻害剤を含むキットである。開示されるキットは、患者由来のがんにおけるＡＮＴＸＲＩの発現レベルを決定するための試薬と、Ｉ型ＩＦＮの発現レベルを決定するための試薬とを含む。

キット

本発明は、好ましいオリゴマーまたは抗体のセットを含み、少なくともＡＮＴＸＲ１および／またはＩ型ＩＦＮの検出に有用な標識（例えば、蛍光剤、クエンチャーなど）または非標識のいずれかを含む。

特定の実施形態では、キットが提供される。これらの方法で使用される市販のキットは、本明細書を考慮すると、当業者にとって既知である。一般に、キットは、目的のポリペプチドまたは核酸、もしくはｍＲＮＡを検出するのに適した検出試薬を含む。

別の実施形態では、キットはプローブセットまたは抗体のパネルを含む。好ましいプローブセットは、ＡＮＴＸＲ１および／またはＩ型ＩＦＮの発現レベルを検出し、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体に基づくがん治療の有効性に関する情報を提供するように設計される。プローブセットは、特定のゲノムにある可能な限り多くのポリヌクレオチドまたはペプチドを検出することを目的としたプローブセットより小さく、かつ安価であるので特に有用である。本発明において、プローブセットは、がん細胞または組織におけるＡＮＴＸＲ１および／またはＩ型ＩＦＮについて情報を提供するポリヌクレオチドまたはポリペプチドの検出を対象にしている。プローブセットはまた、がんに関する情報を提供しないポリヌクレオチドまたはペプチドを検出する多数または少数のプローブを含んでもよい。このようなプローブは対照として、および正規化のために有用である（例えば、スパイクインマーカーなど）。プローブセットは乾燥した混合物でもよく、溶解した混合物でもよい。いくつかの実施形態では、プローブセットを固体支持体に結合させて、プローブアレイを形成することができる。プローブは、抗体、または核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＤＮＡおよびＲＮＡの化学修飾型など）、ＬＮＡ（ロックド核酸）、またはＰＮＡ（ペプチド核酸）、または目的のペプチド配列もしくは核酸配列と特異的に相互作用することができる他の任意のポリマー化合物でもよい。

本質的に任意のサンプル（例えば、白血病の血液、腫瘍細胞、腫瘍組織など）におけるペプチド（例えば、ＡＮＴＸＲ１、既知のがんマーカー、免疫活性化因子、またはアポトーシスタンパク質など）または核酸配列を単離および／または検出するためにキットを設計することができ、多様な試薬および方法が、本明細書を考慮すると、当該技術分野において既知である。

さらなる実施形態では、本明細書の他の箇所に記載されるように、がんを治療または改善するためのキットが提供される。キットは、ａ）本明細書に記載される化合物または組成物；およびｂ）本明細書に記載される追加の薬剤または治療法を含む。キットはさらに、がんの治療または改善を目的としてキットを使用するための説明書またはラベルを含み得る。さらに他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるように、所定のがん（非限定的な例として、小細胞肺がんまたはトリプルネガティブ乳がんなど）に対するキットアッセイに及ぶ。このようなキットは、例えば、ＰＣＲまたは他の核酸ハイブリダイゼーション技術（マイクロアレイ）の試薬、または免疫学に基づく検出技術（例えば、ＥＬＩＳｐｏｔ、ＥＬＩＳＡなど）の試薬を含んでいてもよい。

例示的実施形態
ここに提供するのは、開示技術の例示的実施形態である。これらの実施形態は単なる例示に過ぎず、現開示範囲や添付の請求範囲を限定しない。

実施形態１．その必要がある患者におけるがんを治療する方法であって、前記方法はｍＴＯＲ阻害剤を含むＩ型インターフェロン（Ｉ型ＩＦＮ）阻害剤および有効量のセネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはＳＶＶ誘導体を患者に投与する工程を有し、前記がんは以下で特徴付けられる：
ａ．炭疽毒素受容体１（ＡＮＴＸＲ１）の発現レベルがＡＮＴＸＲ１の基準値より高く、かつ
ｂ．Ｉ型ＩＦＮの発現レベルがＩ型ＩＦＮの基準値より高い。

実施形態２．その必要がある患者を治療する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤を含むＩ型ＩＦＮ阻害剤および有効量のＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体を患者に投与する工程を含む方法であって、がんのＡＮＴＸＲ１の発現レベルがＡＮＴＸＲ１の基準値より高いことと、Ｉ型ＩＦＮ阻害剤ががんにおけるＩ型ＩＦＮの発現レベルを低下させることでＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体の複製が促進され、がんが縮小または消滅することを特徴とする方法。

実施形態３．その必要がある患者におけるがんのセネカバレーウイルス（ＳＶＶ）治療またはＳＶＶ誘導体治療の効果を予測する方法であって、患者由来の以下で特徴付けられるがんにおけるＡＮＴＸＲ１の発現レベルおよびＩ型ＩＦＮの発現レベルを決定する方法：
ｃ．ＡＮＴＸＲ１の発現レベルがＡＮＴＸＲ１の基準値より高く、かつ
ｄ．Ｉ型ＩＦＮの発現レベルがＩ型ＩＦＮの基準値より高い。
これらは治療が有効であることを予測するものであり、治療が有効であると予測される場合、患者の治療を推奨するものである。かつ治療は、ｍＴＯＲ阻害剤を含むＩ型ＩＦＮ阻害剤を患者に投与することを含むものである。

実施形態４．その必要がある患者におけるがんを治療するための薬学的組成物であって、ｍＴＯＲ阻害剤を含むＩ型ＩＦＮ阻害剤と、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。

実施形態５．その必要がある患者におけるがんを治療するための、ｍＴＯＲ阻害剤を含むＩ型ＩＦＮ阻害剤と、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体を含む薬学的組成物の使用。

実施形態６．その必要がある患者におけるがんを治療するための、製薬における、ｍＴＯＲ阻害剤を含むＩ型ＩＦＮ阻害剤と、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体を含む薬学的組成物の使用。

実施形態７．ＡＮＴＸＲ１の発現レベルが、ＡＮＴＸＲ１のｍＲＮＡまたはＡＮＴＸＲ１のタンパク質のレベルに基づいて決定される、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態８．Ｉ型ＩＦＮの発現レベルが、Ｉ型ＩＦＮのバイオマーカーｍＲＮＡまたはＩ型ＩＦＮのバイオマーカータンパク質のレベルに基づいて決定される、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態９．患者が、以下の群から選択される少なくとも１つの抗がん治療剤を投与される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法または薬学的組成物：チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、サイトカイン、成長因子、光増感剤、毒素、ｓｉＲＮＡ分子、シグナル伝達調節因子、抗がん剤、抗がん抗体、血管新生阻害剤、化学療法剤、抗転移剤、免疫療法剤、ＣＡＲ療法、樹状細胞ベースの治療法、がんワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、人工抗がんウイルス、またはウイルス誘導体、およびこれらいずれかの組み合わせ。

実施形態１０．少なくとも１つの抗がん治療剤が、ＳＶＶの投与前、投与中、または投与後に投与される、実施形態９に記載の方法または薬学的組成物。

実施形態１１．ｍＴＯＲ阻害剤が、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の少なくとも１つを阻害する、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法または薬学的組成物。

実施形態１２．ｍＴＯＲ阻害剤がトリン２である、実施形態１１に記載の方法または薬学的組成物。

実施形態１３．がんが、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、皮膚がん、肝細胞がん、大腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、軟部組織がんまたはＡＮＴＸＲ１が発現している任意のがんを含む、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法または薬学的組成物。

実施形態１４．がんが子宮頸がんを含む、実施形態１３に記載の方法または薬学的組成物。

実施形態１５．患者が、以下の群から選択される少なくとも１つのＩ型ＩＦＮ阻害剤を追加で投与される、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法または薬学的組成物：ＨＤＡＣ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、ＩＦＮ阻害剤、ＩＦＮ抗体、ＩＦＮ－α受容体１抗体、ＩＦＮ－α受容体２抗体、およびウイルス性ペプチド、かつこれらいずれかの組み合わせ。

実施形態１６．ＨＤＡＣ阻害剤がトリコスタチンＡである、実施形態１５に記載の方法。

実施形態１７．ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤がスタウロスポリンである、実施形態１５～１６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１８．セネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはＳＶＶ誘導体をｍＴＯＲ阻害剤を含むＩ型ＩＦＮ阻害剤と組み合わせる、製薬におけるがんを治療するための使用であって、がんの炭疽毒素受容体１（ＡＮＴＸＲ１）の発現レベルがＡＮＴＸＲ１の基準値より高く、かつＩ型ＩＦＮ阻害剤ががんにおけるＩ型ＩＦＮの発現レベルを低下させることでＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体の複製が促進され、がんが縮小または消滅することを特徴とする使用。

実施例
以下の実施例を参照して、本発明を説明する。これらの実施例は、例示の目的のみのために提供され、本発明は、決してこれらの実施例に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、ここに提供される結果として明らかになる、いずれかのおよび全てのバリエーションを包含するものと解釈されるべきである。

より詳細な説明がなくとも、当業者であれば、先の説明および以下の例示的な実施例を用いて、本発明の化合物を製造および利用し、請求項に記載の方法を実施することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を具体的に指摘するものであり、本開示の残りの部分を何ら限定するものとして解釈されるものではない。

材料と方法
細胞およびウイルス
細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｐｅｒ．Ｃ６）または１０％ウシ血清（ＨｅＬａ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、および１％ペニシリン－ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ中で維持した。ウイルスストックは、文献（２３）に以前記載したようにＰｅｒ．Ｃ６細胞で増殖させることにより作製した。

サイトカインと阻害剤
ＩＦＮ－ＱおよびトリコスタチンＡは、Ｓｉｇｍａ， Ｉｎｃ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）から購入した。スタウロスポリンはＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ）から購入した。トリン２はＴｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｂｒｉｓｔｏｌ， ＵＫ）から購入した。すべての化合物はＤＭＳＯに溶解させた。

ウイルス感染
感染は、３５ｍｍディッシュで行った。感染時に細胞をカウントし、ウイルスストックをＰＢＳ＋０．０１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）で希釈し、適切なＭＯＩで感染させた。１００ｕＬの希釈したウイルスを用いて、３７０℃で４５分間振盪させながら、各プレートに感染させた。その後、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、１ｍＬの適切な培地で覆った。この時に採取したサンプルを０時点と称する。モック感染細胞は、ウイルスの代わりにＰＢＳ＋０．０１％ＢＳＡで処理した。３回の独立した感染を行った。

プラークアッセイ
ウイルス滴定のためのサンプルは、細胞および培地を採取し、凍結および解凍を３サイクル行い、５０００ｘｇで５分間遠心分離することにより作製した。全ての滴定は、３５ｍｍプレート中のＰｅｒ．Ｃ６細胞の単層上で行われた。ＰＢＳ＋０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）を用いて１０倍段階希釈したウイルスを、各ウェルあたり０．１ｍＬずつ添加した。プレートを３７０℃で４５分間振盪しながらインキュベートし、オーバーレイを加えた。２つのオーバーレイシステムを使用した。オーバーレイ１の最終組成は、ＤＭＥＭ、０．８％ Ｎｏｂｌｅ ａｇａｒ、１％ ＢＣＳ、０．２％ ＮａＨＣＯ３、５０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１％非必須アミノ酸からなるものであった。オーバーレイ２の最終組成は、ＤＭＥＭ、０．１％ ＢＳＡ、４０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２％グルコース、２ｍＭピルビン酸ナトリウム、４ｍＭ Ｌ－グルタミン、４ｍＭオキサロ酢酸（Ｓｉｇｍａ）、および０．２％ ＮａＨＣＯ３からなるものであった。プラークアッセイは、３７０℃で７２時間インキュベートした。その後、細胞を１０％ＴＣＡ（Ｓｉｇｍａ）で固定し、２０％エタノール中の０．１％クリスタルバイオレット（Ｓｉｇｍａ）で染色した。

実験例１：実験結果
ＳＶＶ感染に耐性のある４２Ｔｅｍ８＋細胞株のゲノム解析により、自然免疫応答の構成要素をコードするＲＮＡ、特にＩＳＧ産物ＩＦＩ３５の強固な発現が明らかになった（データは示されていない）。これらのデータは、Ｉ型ＩＦＮ経路がＳＶＶ感染の向性を調節していることを示唆している（２４）。このシグナル伝達経路は、ポリオウイルス、エンテロウイルスＡ７１、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）など、ＳＶＶに関連するピコルナウイルスの向性を決定づけることが知られている（６０－６３）。Ｉ型ＩＦＮ受容体またはｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）３を除去すると、通常感染することが知られていない組織でポリオウイルスの複製が可能になり（６０、６１）、Ｍｄａ－５遺伝子内の一塩基多型は、その二本鎖ＲＮＡリガンドに結合できないタンパク質となり、自然免疫応答を誘引できず、エンテロウイルスとＨＲＶ感染の効率的分解を阻害する（６２、６３）。

自然免疫応答がＳＶＶの複製を制限できるかどうかを決定するために、ＳＶＶ感染に対して感受性および寛容性があるＰｅｒ．Ｃ６細胞を、ＩＦＮ－αの存在下または非存在下でＳＶＶに感染させた。Ｐｅｒ．Ｃ６は、５型アデノウイルスのＥｌ領域を形質転換させたヒト胚性網膜細胞であり、ＳＶＶの増殖と滴定に使用した。上清は感染から２４時間後に採取し、ウイルス力価はプラークアッセイにより測定した（図１）。ＩＦＮ－αが培地中に存在すると、感染性ＳＶＶの産生が著しく低下することから（図１）、このサイトカインはＳＶＶの複製を阻害していることが示唆された。

感受性ではあるが非寛容性である細胞が、Ｉ型ＩＦＮ応答によりＳＶＶ感染を維持できないかどうかを決定するために、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達阻害剤であるスタウロスポリン（ＳＰＰ）の存在下で、Ｔｅｍ８＋ＨｅＬａ細胞をＭＯＩ＝１でＳＶＶに感染させた。この処理により感染性ＳＶＶの産生が増加したことから、ＳＳＰが非寛容性細胞を寛容性細胞へと変化させたことが示された（図２Ａ）。寛容性Ｐｅｒ．Ｃ６細胞をＩＦＮ－αで前処理すると、ウイルス収量が減少した。しかし、ＳＳＰ存在下では、ＩＦＮ－αのＳＶＶ複製を抑制する効果が逆転した（図２Ｂ）。

ヒストンからのアセチル部分の除去は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）として知られる酵素によって触媒され、ＤＮＡの転写が引き起こされる。これらのタンパク質の化学的阻害（ＨＤＡＣｉ）は、ＲＮＡ合成を遅らせ、その結果、細胞の成長および増殖を阻害する。その結果、いくつかのＨＤＡＣｉが皮膚／末梢性Ｔ細胞リンパ腫、血液学的悪性腫瘍および固形腫瘍の治療薬としてアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）から承認されている（総説（６４））。ＨＤＡＣｉはまた、Ｉ型ＩＦＮ応答を特異的に減衰させることができる（６５－７１）。ＨＤＡＣの阻害がＩＦＮ反応を抑制するか否かを決定するために、ＨＤＡＣの阻害によるＩＦＮ反応の抑制を検討した。ＳＶＶ感染に対して最小限の寛容性を持つＨｅＬａ細胞に、ＨＤＡＣ阻害が寛容性を与えるかどうかを調べるために、細胞を２ｍＭトリコスタチンＡの存在下で２４時間培養し、その後ＳＶＶを感染させた。感染から１６時間後にウイルス収量をプラークアッセイで測定した（図３Ａ）。ＨＤＡＣを阻害することで、非寛容性ＨｅＬａ細胞へのＳＶＶ感染がより効率的になり、ウイルスの細胞向性も増加することが観察された。寛容性Ｃ６細胞をＩＦＮ－αで前処理すると、ウイルス収量が減少した。しかし、トリコスタチンＡの存在下では、ＳＶＶ複製に対するＩＦＮ－αの阻害効果が逆転した（図３Ｂ）。

ＩＦＮの合成は、転写因子ＩＲＦ５およびＩＲＦ７をコードするｍＲＮＡの翻訳を介して、ＰＩ３Ｋ－ＡＣＴ－ｍＴＯＲ依存的に制御される（７２、７３）。ｍＴＯＲＣ１複合体の阻害は、Ｉ型ＩＦＮの産生を減少させることが示されている。ｍＴＯＲＣ１の特異的阻害剤であるトリン２ が、ＳＶＶの複製を促進するかどうかをテストした。半寛容性ＨｅＬａ細胞を感染前にトリン２で処理すると、ＳＶＶの収量が大幅に増加した（図４Ａ）。このトリン２による複製促進は、ＩＦＮ－α存在下でも減少しなかった。さらに、トリン２は寛容性Ｐｅｒ．Ｃ６細胞において、ＩＦＮ－αの存在下でも、ＳＶＶの複製を促進した（図４Ｂ）。

これら全ての実験から、感受性であるが寛容性が最小限であるＨｅＬａ細胞を、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達の既知の阻害剤であるスタウロスポリン、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤であるトリコスタチンＡ、ｍＴＯＲＣ１複合体の第二世代阻害剤であるトリン２で処理すると、効率的にＳＶＶ感染が進むことが実証された。一方、感受性および寛容性のＰｅｒ．Ｃ６細胞をＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）単独で前処理するとウイルス複製が有意に減少し、ＩＦＮで前処理した細胞に３種類の化合物のいずれかを添加するとＳＶＶの複製が回復した。

実施例２：考察
腫瘍溶解性ウイルス療法を単独、または腫瘍微小環境を調節することが知られている治療法と併用するものを含む免疫療法は、がんの治療に革命をもたらし、不治の、標的化が困難な、および／または攻撃的ながんに対する治療を可能にしている。腫瘍溶解性ウイルスの抗腫瘍活性は、ウイルスに関連した免疫原性細胞死と腫瘍特異的抗原に対する免疫応答の誘導に起因する。Ｔ－ＶＥＣ（ＧＭＣＳＦ合成を行う単純ヘルペスウイルスＩ型）やＰＶＳＲＩＰＯ（ヒトライノウイルス２型の５’－非翻訳領域が改変されたＰ１／Ｓａｂｉｎ）を含む、臨床で使用されている腫瘍溶解性ウイルスの大半は、抗体ベースの免疫療法で使用されるモノクローナル抗体と同様に、腫瘍本来の細胞に向けられたものである。これらの治療法に対する腫瘍の耐性が急速に高まることで、これらの治療法の有用性が低下することがある。腫瘍の９０％を占めるといわれる周囲の間質細胞、血管新生上皮細胞、腫瘍関連線維芽細胞、さらに悪性細胞など、腫瘍の微小環境の複数の構成要素を標的とすることで、治療効果を高めることができるはずである。この微小環境を構成する様々な細胞の表面にＴｅｍ８のような共通の因子が存在することは、１つの治療薬を作ることが可能であることを示唆する最も有望なものである。

ここで報告された結果は、３つの異なる方法でＩ型ＩＦＮ応答を減衰させると、非寛容性ＨｅＬａ細胞におけるＳＶＶ複製が可能になることを示唆している。トリン２によるＩ型ＩＦＮ産生の阻害、細胞表面上のＩ型ＩＦＮ受容体のダウンレギュレーション、およびＳＴＡＴ１シグナル伝達の遮断はすべて、抗ウイルス性ＩＦＮ誘導タンパクの合成を減少させると予想される。これら３つの処理はすべて、ＨｅＬａ細胞におけるＳＶＶの複製を増加させた。さらに、これらの阻害剤は、ウイルス複製に対して完全に寛容性のＰｅｒ．Ｃ６細胞におけるＳＶＶ複製を、ＩＦＮ－αの阻害効果に対して耐性化させた。他の半寛容性腫瘍細胞株におけるＳＶＶ複製が、これらの治療によって促進されるかどうかが、現在の研究の対象である。

マウスに移植されたヒト腫瘍を、第一世代のｍＴＯＲ阻害剤であるラパマイシンまたはＨＤＡＣ阻害剤の存在下で、水疱性口内炎ウイルスまたは単純ヘルペスウイルス１型のような他の腫瘍溶解性ウイルスで処理すると、腫瘍が退行することが知られている。今回報告したＩＦＮ経路の阻害剤のうち１つ以上をＳＶＶとともにマウスに投与してヒト腫瘍を治療しても、同様の所見が得られるかどうかが仮説として考えられた。ＳＶＶを用いたがん治療の利点は、ウイルス受容体であるＴｅｍ８の発現が、腫瘍細胞または血管および間質細胞などを含む腫瘍直下の微小環境内の細胞に限られているため、ウイルス感染の特異性がピンポイントであることである。ウイルスと薬理学（ＩＦＮ経路の阻害剤など）を組み合わせれば、腫瘍内でＳＶＶを効率的に複製し、細胞溶解と抗腫瘍細胞免疫刺激を引き起こすことができるはずである。

ＡＮＴＸＲ１／ＴＥＭ８は腫瘍細胞の表面に発現できるため、ＳＶＶは患者にとって特に安全に奏功するウイルスである。他のウイルスはこのような特異的なウイルス受容体を持たないため、Ｉ型ＩＦＮ阻害剤は患者にとって有害になる。

したがって、これらの結果は、上記概要に記載され、下記特許請求の範囲に記載された発明を支持するものである。

本願において、分子量などの物理的性質や化学式などの化学的性質に範囲が用いられている場合、その中の特定の実施形態の範囲のすべての組み合わせ、および部分的組み合わせが含まれることを意図している。

本願に引用または記載された各特許、特許出願、および刊行物の開示内容は、参照することにより、全体として本願に組み込まれるものとする。

当業者は、本発明の好ましい実施形態に対して多数の変更および修正を行うことができ、およびそのような変更は、本発明の主旨から逸脱することなく行うことができる。したがって、添付する特許請求の範囲は、本発明の真の主旨および範囲内の等価なバリエーションをすべて補うことを意図している。

参考文献
１． ＣＤＣ． ２０１８． Ｌｅａｄｉｎｇ Ｃａｕｓｅｓ ｏｆ Ｄｅａｔｈ， ｏｎ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ． ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｃｈｓ／ｆａｓｔａｔｓ／ｌｅａｄｉｎｇ－ｃａｕｓｅｓ－ｏｆ－ｄｅａｔｈ．
２． Ｓｈａｈｉｄ Ｓ， Ｎａｗａｚ Ｃｈａｕｄｈｒｙ Ｍ， Ｍａｈｍｏｏｄ Ｎ， Ｓｈｅｉｋｈ Ｓ． ２０１５． Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｐｈａ－２ｂ ｇｅｎｅ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｅｘｐｏｓｅｄ ｔｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ２２：２４６－６１．
３． Ｋｏｔｒｅｄｅｓ ＫＰ， Ｇａｍｅｒｏ ＡＭ． ２０１３． Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ ａｓ ｉｎｄｕｃｅｒｓ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｃｅｌｌｓ． Ｊ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ ３３：１６２－７０．
４． Ｓｈａｎｋａｒａｎ Ｖ， Ｉｋｅｄａ Ｈ， Ｂｒｕｃｅ ＡＴ， Ｗｈｉｔｅ ＪＭ， Ｓｗａｎｓｏｎ ＰＥ， Ｏｌｄ ＬＪ， Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ＲＤ． ２００１． ＩＦＮｇａｍｍａ ａｎｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｐｒｅｖｅｎｔ ｐｒｉｍａｒｙ ｔｕｍｏｕｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｓｈａｐｅ ｔｕｍｏｕｒ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ． Ｎａｔｕｒｅ ４１０：１１０７－１１．
５． Ｓｔｏｊｄｌ ＤＦ， Ｌｉｃｈｔｙ ＢＤ， ｔｅｎＯｅｖｅｒ ＢＲ， Ｐａｔｅｒｓｏｎ ＪＭ， Ｐｏｗｅｒ ＡＴ， Ｋｎｏｗｌｅｓ Ｓ， Ｍａｒｉｕｓ Ｒ， Ｒｅｙｎａｒｄ Ｊ， Ｐｏｌｉｑｕｉｎ Ｌ， Ａｔｋｉｎｓ Ｈ， Ｂｒｏｗｎ ＥＧ， Ｄｕｒｂｉｎ ＲＫ， Ｄｕｒｂｉｎ ＪＥ， Ｈｉｓｃｏｔｔ Ｊ， Ｂｅｌｌ ＪＣ． ２００３． ＶＳＶ ｓｔｒａｉｎｓ ｗｉｔｈ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅｉｒ ａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｓｈｕｔｄｏｗｎ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｒｅ ｐｏｔｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ４：２６３－７５．
６． Ｂａｌａｃｈａｎｄｒａｎ Ｓ， Ｐｏｒｏｓｎｉｃｕ Ｍ， Ｂａｒｂｅｒ ＧＮ． ２００１． Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｓｔｏｍａｔｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ ｉｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｇａｉｎｓｔ ｔｕｍｏｒｓ ｅｘｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｂｅｒｒａｎｔ ｐ５３， Ｒａｓ， ｏｒ ｍｙｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ． Ｊ Ｖｉｒｏｌ ７５：３４７４－９．
７． Ｗｏｌｌｍａｎｎ Ｇ， Ｒｏｂｅｋ ＭＤ， ｖａｎ ｄｅｎ Ｐｏｌ ＡＮ． ２００７． Ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｎｈａｎｃｅ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｓｔｏｍａｔｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ． Ｊ Ｖｉｒｏｌ ８１：１４７９－９１．
８． Ｄｏｌｄ Ｃ， Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｕｒｂｉｏｌａ Ｃ， Ｗｏｌｌｍａｎｎ Ｇ， Ｅｇｅｒｅｒ Ｌ， Ｍｕｉｋ Ａ， Ｂｅｌｌｍａｎｎ Ｌ， Ｆｉｅｇｌ Ｈ， Ｍａｒｔｈ Ｃ， Ｋｉｍｐｅｌ Ｊ， ｖｏｎ Ｌａｅｒ Ｄ． ２０１６． Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｔｏ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒｓ ｔｏ ＶＳＶ－ＧＰ ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ ｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ ３：１６０２１．
９． Ｃｏｌａｍｏｎｉｃｉ ＯＲ， Ｄｏｍａｎｓｋｉ Ｐ， Ｐｌａｔａｎｉａｓ ＬＣ， Ｄｉａｚ ＭＯ． １９９２． Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ （ＩＦＮ） ａｌｐｈａ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＩＦＮ ａｌｐｈａ／ｂｅｔａ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｓｕｇｇｅｓｔｓ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅ ＩＦＮ ｓｙｓｔｅｍ． Ｂｌｏｏｄ ８０：７４４－９．
１０． Ｋａｔｓｏｕｌｉｄｉｓ Ｅ， Ｋａｕｒ Ｓ， Ｐｌａｔａｎｉａｓ ＬＣ． ２０１０． Ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｃｅｌｌｓ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ （Ｂａｓｅｌ） ３：４０６－４１８．
１１． Ｓｔｏｊｄｌ ＤＦ， Ｌｉｃｈｔｙ Ｂ， Ｋｎｏｗｌｅｓ Ｓ， Ｍａｒｉｕｓ Ｒ， Ａｔｋｉｎｓ Ｈ， Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ Ｎ， Ｂｅｌｌ ＪＣ． ２０００． Ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｐａｔｈｗａｙ ｗｉｔｈ ａ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｕｎｋｎｏｗｎ ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ ｖｉｒｕｓ． Ｎａｔ Ｍｅｄ ６：８２１－５．
１２． Ｓａｌｅｉｒｏ Ｄ， Ｒａｄｅｃｋｉ ＳＧ， Ｐｌａｔａｎｉａｓ ＬＣ． ２０１６． Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｐｈａ （ＩＦＮａｌｐｈａ） ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ． Ｔｒａｎｓｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５：Ｓ１０３９－Ｓ１０４３．
１３． Ｗｏｎｇ ＬＨ， Ｋｒａｕｅｒ ＫＧ， Ｈａｔｚｉｎｉｓｉｒｉｏｕ Ｉ， Ｅｓｔｃｏｕｒｔ ＭＪ， Ｈｅｒｓｅｙ Ｐ， Ｔａｍ ＮＤ， Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎ Ｓ， Ｄｅｖｅｎｉｓｈ ＲＪ， Ｒａｌｐｈ ＳＪ． １９９７． Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｈｕｍａｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｉｎ ＩＳＧＦ３ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ， ＳＴＡＴ１， ＳＴＡＴ２， ａｎｄ ｐ４８－ＩＳＧＦ３ｇａｍｍａ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７２：２８７７９－８５．
１４． Ｈａｎａｈａｎ Ｄ， Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ＲＡ． ２０１１． Ｈａｌｌｍａｒｋｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ： ｔｈｅ ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ． Ｃｅｌｌ １４４：６４６－７４．
１５． Ｈａｌｅｓ ＬＭ， Ｋｎｏｗｌｅｓ ＮＪ， Ｒｅｄｄｙ ＰＳ， Ｘｕ Ｌ， Ｈａｙ Ｃ， Ｈａｌｌｅｎｂｅｃｋ ＰＬ． ２００８． Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｎｅｃａ Ｖａｌｌｅｙ ｖｉｒｕｓ－００１， ａ ｎｏｖｅｌ ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｕｓ． Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ ８９：１２６５－７５．
１６． Ｐｏｉｒｉｅｒ ＪＴ， Ｒｅｄｄｙ ＰＳ， Ｉｄａｍａｋａｎｔｉ Ｎ， Ｌｉ ＳＳ， Ｓｔｕｍｐ ＫＬ， Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ ＫＤ， Ｈａｌｌｅｎｂｅｃｋ ＰＬ， Ｒｕｄｉｎ ＣＭ． ２０１２． Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｆｕｌｌ－ｌｅｎｇｔｈ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｃＤＮＡ ｃｌｏｎｅ ａｎｄ ａ ＧＦＰ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｆ ｔｈｅ ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｕｓ ＳＶＶ－００１． Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ ９３：２６０６－１３．
１７． Ｂｕｒｋｅ ＭＪ． ２０１６． Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ Ｓｅｎｅｃａ Ｖａｌｌｅｙ Ｖｉｒｕｓ： ｐａｓｔ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ． Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ Ｖｉｒｏｔｈｅｒ ５：８１－９．
１８． Ｇｕｏ Ｂ， Ｐｉｎｅｙｒｏ ＰＥ， Ｒａｄｅｍａｃｈｅｒ ＣＪ， Ｚｈｅｎｇ Ｙ， Ｌｉ Ｇ， Ｙｕａｎ Ｊ， Ｈｏａｎｇ Ｈ， Ｇａｕｇｅｒ ＰＣ， Ｍａｄｓｏｎ ＤＭ， Ｓｃｈｗａｒｔｚ ＫＪ， Ｃａｎｎｉｎｇ ＰＥ， Ａｒｒｕｄａ ＢＬ， Ｃｏｏｐｅｒ ＶＬ， Ｂａｕｍ ＤＨ， Ｌｉｎｈａｒｅｓ ＤＣ， Ｍａｉｎ ＲＧ， Ｙｏｏｎ ＫＪ． ２０１６． Ｎｏｖｅｌ Ｓｅｎｅｃａｖｉｒｕｓ Ａ ｉｎ Ｓｗｉｎｅ ｗｉｔｈ Ｖｅｓｉｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ， Ｊｕｌｙ ２０１５． Ｅｍｅｒｇ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２２：１３２５－７．
１９． Ｌｅｍｅ ＲＡ， Ｚｏｔｔｉ Ｅ， Ａｌｃａｎｔａｒａ ＢＫ， Ｏｌｉｖｅｉｒａ ＭＶ， Ｆｒｅｉｔａｓ ＬＡ， Ａｌｆｉｅｒｉ ＡＦ， Ａｌｆｉｅｒｉ ＡＡ． ２０１５． Ｓｅｎｅｃａｖｉｒｕｓ Ａ： Ａｎ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｖｅｓｉｃｕｌａｒ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｐｉｇ Ｈｅｒｄｓ． Ｔｒａｎｓｂｏｕｎｄ Ｅｍｅｒｇ Ｄｉｓ ６２：６０３－１１．
２０． Ｖａｎｎｕｃｃｉ ＦＡ， Ｌｉｎｈａｒｅｓ ＤＣ， Ｂａｒｃｅｌｌｏｓ ＤＥ， Ｌａｍ ＨＣ， Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｊ， Ｍａｒｔｈａｌｅｒ Ｄ． ２０１５． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｅｎｏｍｅ ｏｆ Ｓｅｎｅｃａ Ｖａｌｌｅｙ Ｖｉｒｕｓ ｉｎ Ｖｅｓｉｃｕｌａｒ Ｆｌｕｉｄ ａｎｄ Ｓｅｒａ ｏｆ Ｐｉｇｓ Ａｆｆｅｃｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｖｅｓｉｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ， Ｂｒａｚｉｌ． Ｔｒａｎｓｂｏｕｎｄ Ｅｍｅｒｇ Ｄｉｓ ６２：５８９－９３．
２１． Ｚｈａｎｇ Ｊ， Ｐｉｎｅｙｒｏ Ｐ， Ｃｈｅｎ Ｑ， Ｚｈｅｎｇ Ｙ， Ｌｉ Ｇ， Ｒａｄｅｍａｃｈｅｒ Ｃ， Ｄｅｒｓｃｈｅｉｄ Ｒ， Ｇｕｏ Ｂ， Ｙｏｏｎ ＫＪ， Ｍａｄｓｏｎ Ｄ， Ｇａｕｇｅｒ Ｐ， Ｓｃｈｗａｒｔｚ Ｋ， Ｈａｒｍｏｎ Ｋ， Ｌｉｎｈａｒｅｓ Ｄ， Ｍａｉｎ Ｒ． ２０１５． Ｆｕｌｌ－Ｌｅｎｇｔｈ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｓｅｎｅｃａｖｉｒｕｓ Ａ ｆｒｏｍ Ｒｅｃｅｎｔ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｖｅｓｉｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｏｕｔｂｒｅａｋｓ ｉｎ Ｕ．Ｓ． Ｓｗｉｎｅ． Ｇｅｎｏｍｅ Ａｎｎｏｕｎｃ ３．
２２． Ｗｕ Ｑ， Ｚｈａｏ Ｘ， Ｃｈｅｎ Ｙ， Ｈｅ Ｘ， Ｚｈａｎｇ Ｇ， Ｍａ Ｊ． ２０１６． Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｅｎｅｃａ Ｖａｌｌｅｙ Ｖｉｒｕｓ ＣＨ－０１－２０１５ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｉｎ Ｃｈｉｎａ． Ｇｅｎｏｍｅ Ａｎｎｏｕｎｃ ４．
２３． Ｒｅｄｄｙ ＰＳ， Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ ＫＤ， Ｈａｌｅｓ ＬＭ， Ｇａｎｅｓｈ Ｓ， Ｊｏｎｅｓ ＢＨ， Ｉｄａｍａｋａｎｔｉ Ｎ， Ｈａｙ Ｃ， Ｌｉ ＳＳ， Ｓｋｅｌｅ ＫＬ， Ｖａｓｋｏ ＡＪ， Ｙａｎｇ Ｊ， Ｗａｔｋｉｎｓ ＤＮ， Ｒｕｄｉｎ ＣＭ， Ｈａｌｌｅｎｂｅｃｋ ＰＬ． ２００７． Ｓｅｎｅｃａ Ｖａｌｌｅｙ ｖｉｒｕｓ， ａ ｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙ ｄｅｌｉｖｅｒａｂｌｅ ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｕｓ， ａｎｄ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃａｎｃｅｒｓ． Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ９９：１６２３－３３．
２４． Ｍｉｌｅｓ ＬＡ， Ｂｕｒｇａ ＬＮ， Ｇａｒｄｎｅｒ ＥＥ， Ｂｏｓｔｉｎａ Ｍ， Ｐｏｉｒｉｅｒ ＪＴ， Ｒｕｄｉｎ ＣＭ． ２０１７． Ａｎｔｈｒａｘ ｔｏｘｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ ｉｓ ｔｈｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ Ｓｅｎｅｃａ Ｖａｌｌｅｙ ｖｉｒｕｓ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２７：２９５７－２９６７．
２５． Ｆｅｒｎａｎｄｏ Ｓ， Ｆｌｅｔｃｈｅｒ ＢＳ． ２００９． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｍａｒｋｅｒ ８ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６９：５１２６－３２．
２６． Ｃａｒｓｏｎ－Ｗａｌｔｅｒ ＥＢ， Ｗａｔｋｉｎｓ ＤＮ， Ｎａｎｄａ Ａ， Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ Ｂ， Ｋｉｎｚｌｅｒ ＫＷ， Ｓｔ Ｃｒｏｉｘ Ｂ． ２００１． Ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｍａｒｋｅｒｓ ａｒｅ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｈｕｍａｎｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６１：６６４９－５５．
２７． Ｓｔ Ｃｒｏｉｘ Ｂ， Ｒａｇｏ Ｃ， Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ Ｖ， Ｔｒａｖｅｒｓｏ Ｇ， Ｒｏｍａｎｓ ＫＥ， Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ Ｅ， Ｌａｌ Ａ， Ｒｉｇｇｉｎｓ ＧＪ， Ｌｅｎｇａｕｅｒ Ｃ， Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ Ｂ， Ｋｉｎｚｌｅｒ ＫＷ． ２０００． Ｇｅｎｅｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８９：１１９７－２０２．
２８． Ｂｒａｄｌｅｙ ＫＡ， Ｍｏｇｒｉｄｇｅ Ｊ， Ｍｏｕｒｅｚ Ｍ， Ｃｏｌｌｉｅｒ ＲＪ， Ｙｏｕｎｇ ＪＡ． ２００１． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ａｎｔｈｒａｘ ｔｏｘｉｎ． Ｎａｔｕｒｅ ４１４：２２５－９．
２９． Ｂｏｎｕｃｃｅｌｌｉ Ｇ， Ｓｏｔｇｉａ Ｆ， Ｆｒａｎｋ ＰＧ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＴＭ， ｄｅ Ａｌｍｅｉｄａ ＣＪ， Ｔａｎｏｗｉｔｚ ＨＢ， Ｓｃｈｅｒｅｒ ＰＥ， Ｈｏｔｃｈｋｉｓｓ ＫＡ， Ｔｅｒｍａｎ ＢＩ， Ｒｏｌｌｍａｎ Ｂ， Ａｌｉｌｅｃｈｅ Ａ， Ｂｒｏｊａｔｓｃｈ Ｊ， Ｌｉｓａｎｔｉ ＭＰ． ２００５． ＡＴＲ／ＴＥＭ８ ｉｓ ｈｉｇｈｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｌｉｎｉｎｇ Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ’ ｔｈｒｅｅ ｓｉｔｅｓ ｏｆ ｅｎｔｒｙ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ａｎｔｈｒａｘ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８８：Ｃ１４０２－１０．
３０． Ｂａｃｈｒａｎ Ｃ， Ｌｅｐｐｌａ ＳＨ． ２０１６． Ｔｕｍｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｂｙ Ａｎｔｈｒａｘ Ｔｏｘｉｎ． Ｔｏｘｉｎｓ （Ｂａｓｅｌ） ８．
３１． Ｃｒｙａｎ ＬＭ， Ｒｏｇｅｒｓ ＭＳ． ２０１１． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ａｎｔｈｒａｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， ＴＥＭ－８ ａｎｄ ＣＭＧ－２， ｆｏｒ ａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ （Ｌａｎｄｍａｒｋ Ｅｄ） １６：１５７４－８８．
３２． Ｖｅｎａｎｚｉ ＦＭ， Ｐｅｔｒｉｎｉ Ｍ， Ｆｉａｍｍｅｎｇｈｉ Ｌ， Ｂｏｌｌｉ Ｅ， Ｇｒａｎａｔｏ ＡＭ， Ｒｉｄｏｌｆｉ Ｌ， Ｇａｂｒｉｅｌｌｉ Ｆ， Ｂａｒｕｃｃａ Ａ， Ｃｏｎｃｅｔｔｉ Ａ， Ｒｉｄｏｌｆｉ Ｒ， Ｒｉｃｃｏｂｏｎ Ａ． ２０１０． Ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｍａｒｋｅｒ ８ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｖａｃｃｉｎｅｓ ａｒｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ５９：２７－３４．
３３． Ｃｈｅｎ Ｄ， Ｂｈａｔ－Ｎａｋｓｈａｔｒｉ Ｐ， Ｇｏｓｗａｍｉ Ｃ， Ｂａｄｖｅ Ｓ， Ｎａｋｓｈａｔｒｉ Ｈ． ２０１３． ＡＮＴＸＲ１， ａ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ－ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ， ｃｏｎｎｅｃｔｓ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｏ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ－ｌｉｋｅ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７３：５８２１－３３．
３４． Ｙａｎｇ ＭＹ， Ｃｈａｕｄｈａｒｙ Ａ， Ｓｅａｍａｎ Ｓ， Ｄｕｎｔｙ Ｊ， Ｓｔｅｖｅｎｓ Ｊ， Ｅｌｚａｒｒａｄ ＭＫ， Ｆｒａｎｋｅｌ ＡＥ， Ｓｔ Ｃｒｏｉｘ Ｂ． ２０１１． Ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｍａｒｋｅｒ ８ （ＴＥＭ８） ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ａｃｔｉｎ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ． Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １８１３：３９－４９．
３５． Ｃｈａｕｄｈａｒｙ Ａ， Ｈｉｌｔｏｎ ＭＢ， Ｓｅａｍａｎ Ｓ， Ｈａｉｎｅｓ ＤＣ， Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ Ｓ， Ｌｅｍｏｔｔｅ ＰＫ， Ｔｓｃｈａｎｔｚ ＷＲ， Ｚｈａｎｇ ＸＭ， Ｓａｈａ Ｓ， Ｆｌｅｍｉｎｇ Ｔ， Ｓｔ Ｃｒｏｉｘ Ｂ． ２０１２． ＴＥＭ８／ＡＮＴＸＲ１ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ｔｕｍｏｒｉｃｉｄａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃａｎｃｅｒ ｔｙｐｅｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２１：２１２－２６．
３６． ｖａｎ Ｂｅｉｊｎｕｍ ＪＲ， Ｄｉｎｇｓ ＲＰ， ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｉｎｄｅｎ Ｅ， Ｚｗａａｎｓ ＢＭ， Ｒａｍａｅｋｅｒｓ ＦＣ， Ｍａｙｏ ＫＨ， Ｇｒｉｆｆｉｏｅｎ ＡＷ． ２００６． Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｄｉｓｓｅｃｔｅｄ： ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ． Ｂｌｏｏｄ １０８：２３３９－４８．
３７． Ｖｅｒｍａ Ｋ， Ｇｕ Ｊ， Ｗｅｒｎｅｒ Ｅ． ２０１１． Ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｍａｒｋｅｒ ８ ａｍｐｌｉｆｉｅｓ ｃａｎｏｎｉｃａｌ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｖｅｓｓｅｌｓ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６：ｅ２２３３４．
３８． Ｂｅｓｓｃｈｅｔｎｏｖａ ＴＹ， Ｉｃｈｉｍｕｒａ Ｔ， Ｋａｔｅｂｉ Ｎ， Ｓｔ Ｃｒｏｉｘ Ｂ， Ｂｏｎｖｅｎｔｒｅ ＪＶ， Ｏｌｓｅｎ ＢＲ． ２０１５． Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｎｔｈｒａｘ ｔｏｘｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ． Ｍａｔｒｉｘ Ｂｉｏｌ ４２：５６－７３．
３９． Ｌｉｕ Ｓ， Ｌｅｐｐｌａ ＳＨ． ２００３． Ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｍａｒｋｅｒ ８ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｔａｉｌ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｔｈｒａｘ ｔｏｘｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ， ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ， ｏｌｉｇｏｍｅｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７８：５２２７－３４．
４０． Ｎａｎｄａ Ａ， Ｃａｒｓｏｎ－Ｗａｌｔｅｒ ＥＢ， Ｓｅａｍａｎ Ｓ， Ｂａｒｂｅｒ ＴＤ， Ｓｔａｍｐｆｌ Ｊ， Ｓｉｎｇｈ Ｓ， Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ Ｂ， Ｋｉｎｚｌｅｒ ＫＷ， Ｓｔ Ｃｒｏｉｘ Ｂ． ２００４． ＴＥＭ８ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃｌｅａｖｅｄ Ｃ５ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｃｏｌｌａｇｅｎ ａｌｐｈａ ３（ＶＩ）． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６４：８１７－２０．
４１． Ｗｅｒｎｅｒ Ｅ， Ｋｏｗａｌｃｚｙｋ ＡＰ， Ｆａｕｎｄｅｚ Ｖ． ２００６． Ａｎｔｈｒａｘ ｔｏｘｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １／ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｍａｒｋｅｒ ８ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｃｅｌｌ ｓｐｒｅａｄｉｎｇ ｂｙ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｉｇａｎｄｓ ｔｏ ｔｈｅ ａｃｔｉｎ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８１：２３２２７－３６．
４２． Ｈｏｔｃｈｋｉｓｓ ＫＡ， Ｂａｓｉｌｅ ＣＭ， Ｓｐｒｉｎｇ ＳＣ， Ｂｏｎｕｃｃｅｌｌｉ Ｇ， Ｌｉｓａｎｔｉ ＭＰ， Ｔｅｒｍａｎ ＢＩ． ２００５． ＴＥＭ８ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｃｅｌｌ－ｍａｔｒｉｘ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ ｃｏｌｌａｇｅｎ． Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ３０５：１３３－４４．
４３． Ｇｕ Ｊ， Ｆａｕｎｄｅｚ Ｖ， Ｗｅｒｎｅｒ Ｅ． ２０１０． Ｅｎｄｏｓｏｍａｌ ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ａｎｔｈｒａｘ Ｔｏｘｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ １／Ｔｕｍｏｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｍａｒｋｅｒ ８－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌ ｓｐｒｅａｄｉｎｇ． Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ３１６：１９４６－５７．
４４． Ｒｍａｌｉ ＫＡ， Ｐｕｎｔｉｓ ＭＣ， Ｊｉａｎｇ ＷＧ． ２００５． Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １１：１２８３－６．
４５． Ｒｍａｌｉ ＫＡ， Ｐｕｎｔｉｓ ＭＣ， Ｊｉａｎｇ ＷＧ． ２００５． ＴＥＭ－８ ａｎｄ ｔｕｂｕｌｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ， ｉｔｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｔｓ ｖＷ／ＴＭ ｄｏｍａｉｎｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ３３４：２３１－８．
４６． Ｄａｖｉｅｓ Ｇ， Ｃｕｎｎｉｃｋ ＧＨ， Ｍａｎｓｅｌ ＲＥ， Ｍａｓｏｎ ＭＤ， Ｊｉａｎｇ ＷＧ． ２００４． Ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｍａｒｋｅｒｓ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｏ ｔｕｍｏｕｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ． Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ２１：３１－７．
４７． Ｒｍａｌｉ ＫＡ， Ｗａｔｋｉｎｓ Ｇ， Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｇ， Ｐａｒｒ Ｃ， Ｐｕｎｔｉｓ ＭＣ， Ｊｉａｎｇ ＷＧ． ２００４． Ｔｕｍｏｕｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｍａｒｋｅｒ ８ （ＴＥＭ－８） ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｉｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｕｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ． Ｅｕｒ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ ３０：９４８－５３．
４８． Ｂｙｒｄ ＴＴ， Ｆｏｕｓｅｋ Ｋ， Ｐｉｇｎａｔａ Ａ， Ｓｚｏｔ Ｃ， Ｓａｍａｈａ Ｈ， Ｓｅａｍａｎ Ｓ， Ｄｏｂｒｏｌｅｃｋｉ Ｌ， Ｓａｌｓｍａｎ ＶＳ， Ｏｏ ＨＺ， Ｂｉｅｌａｍｏｗｉｃｚ Ｋ， Ｌａｎｄｉ Ｄ， Ｒａｉｎｕｓｓｏ Ｎ， Ｈｉｃｋｓ Ｊ， Ｐｏｗｅｌｌ Ｓ， Ｂａｋｅｒ ＭＬ， Ｗｅｌｓ ＷＳ， Ｋｏｃｈ Ｊ， Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ＰＨ， Ｄｅｎｅｅｎ Ｂ， Ｅｌｌｉｓ ＭＪ， Ｌｅｗｉｓ ＭＴ， Ｈｅｇｄｅ Ｍ， Ｆｌｅｔｃｈｅｒ ＢＳ， Ｓｔ Ｃｒｏｉｘ Ｂ， Ａｈｍｅｄ Ｎ． ２０１８． ＴＥＭ８／ＡＮＴＸＲ１－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＣＡＲ Ｔ Ｃｅｌｌｓ ａｓ ａ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｔｒｉｐｌｅ－Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７８：４８９－５００．
４９． Ｃｕｌｌｅｎ Ｍ， Ｓｅａｍａｎ Ｓ， Ｃｈａｕｄｈａｒｙ Ａ， Ｙａｎｇ ＭＹ， Ｈｉｌｔｏｎ ＭＢ， Ｌｏｇｓｄｏｎ Ｄ， Ｈａｉｎｅｓ ＤＣ， Ｔｅｓｓａｒｏｌｌｏ Ｌ， Ｓｔ Ｃｒｏｉｘ Ｂ． ２００９． Ｈｏｓｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｍａｒｋｅｒ ８ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｍａ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６９：６０２１－６．
５０． Ｓｚｏｔ Ｃ， Ｓａｈａ Ｓ， Ｚｈａｎｇ ＸＭ， Ｚｈｕ Ｚ， Ｈｉｌｔｏｎ ＭＢ， Ｍｏｒｒｉｓ Ｋ， Ｓｅａｍａｎ Ｓ， Ｄｕｎｌｅａｖｅｙ ＪＭ， Ｈｓｕ Ｋ－Ｓ， Ｙｕ Ｇ－Ｊ， Ｍｏｒｒｉｓ Ｈ， Ｓｗｉｎｇ ＤＡ， Ｈａｉｎｅｓ ＤＣ， Ｗａｎｇ Ｙ， Ｈｗａｎｇ Ｊ， Ｆｅｎｇ Ｙ， Ｗｅｌｓｃｈ Ｄ， ＤｅＣｒｅｓｃｅｎｚｏ Ｇ， Ｃｈａｕｄｈａｒｙ Ａ， Ｚｕｄａｉｒｅ Ｅ， Ｄｉｍｉｔｒｏｖ ＤＳ， Ｓｔ Ｃｒｏｉｘ Ｂ． ２０１８． Ｔｕｍｏｒ ｓｔｒｏｍａ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ｄｏｉ：１０．１１７２／ＪＣＩ１２０４８１．
５１． Ｄｕａｎ ＨＦ， Ｈｕ ＸＷ， Ｃｈｅｎ ＪＬ， Ｇａｏ ＬＨ， Ｘｉ ＹＹ， Ｌｕ Ｙ， Ｌｉ ＪＦ， Ｚｈａｏ ＳＲ， Ｘｕ ＪＪ， Ｃｈｅｎ ＨＰ， Ｃｈｅｎ Ｗ， Ｗｕ ＣＴ． ２００７． Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ＴＥＭ８－Ｆｃ： ａｎ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｌｉｋｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｍａｒｋｅｒ ８． Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ９９：１５５１－５．
５２． Ｒｕａｎ Ｚ， Ｙａｎｇ Ｚ， Ｗａｎｇ Ｙ， Ｗａｎｇ Ｈ， Ｃｈｅｎ Ｙ， Ｓｈａｎｇ Ｘ， Ｙａｎｇ Ｃ， Ｇｕｏ Ｓ， Ｈａｎ Ｊ， Ｌｉａｎｇ Ｈ， Ｗｕ Ｙ． ２００９． ＤＮＡ ｖａｃｃｉｎｅ ａｇａｉｎｓｔ ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｍａｒｋｅｒ ８ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ３２：４８６－９１．
５３． Ｆｅｌｉｃｅｔｔｉ Ｐ， Ｍｅｎｎｅｃｏｚｚｉ Ｍ， Ｂａｒｕｃｃａ Ａ， Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ Ｓ， Ｏｒｌａｎｄｉ Ｆ， Ｍａｎｏｖａ Ｋ， Ｈｏｕｇｈｔｏｎ ＡＮ， Ｇｒｅｇｏｒ ＰＤ， Ｃｏｎｃｅｔｔｉ Ａ， Ｖｅｎａｎｚｉ ＦＭ． ２００７． Ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｍａｒｋｅｒ ８ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｉｎ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ Ａｇ． Ｃｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ ９：２３－３４．
５４． Ｙａｎｇ Ｘ， Ｚｈｕ Ｈ， Ｈｕ Ｚ． ２０１０． Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｄ ｗｉｔｈ ＴＥＭ８ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃｅｌｌｓ ｇｒｏｗｔｈ． Ｖａｃｃｉｎｅ ２８：７１３０－５．
５５． Ｍｏｒｔｏｎ ＣＬ， Ｈｏｕｇｈｔｏｎ ＰＪ， Ｋｏｌｂ ＥＡ， Ｇｏｒｌｉｃｋ Ｒ， Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ＣＰ， Ｋａｎｇ ＭＨ， Ｍａｒｉｓ ＪＭ， Ｋｅｉｒ ＳＴ， Ｗｕ Ｊ， Ｓｍｉｔｈ ＭＡ． ２０１０． Ｉｎｉｔｉａｌ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ Ｓｅｎｅｃａ Ｖａｌｌｅｙ ｖｉｒｕｓ （ＮＴＸ－０１０） ｂｙ ｔｈｅ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｅｓｔｉｎｇ ｐｒｏｇｒａｍ． Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ ５５：２９５－３０３．
５６． Ｗａｄｈｗａ Ｌ， Ｈｕｒｗｉｔｚ ＭＹ， Ｃｈｅｖｅｚ－Ｂａｒｒｉｏｓ Ｐ， Ｈｕｒｗｉｔｚ ＲＬ． ２００７． Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ ｉｎ ａ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｕｓｉｎｇ ａｎ ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｕｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６７：１０６５３－６．
５７． Ｙｕ Ｌ， Ｂａｘｔｅｒ ＰＡ， Ｚｈａｏ Ｘ， Ｌｉｕ Ｚ， Ｗａｄｈｗａ Ｌ， Ｚｈａｎｇ Ｙ， Ｓｕ ＪＭ， Ｔａｎ Ｘ， Ｙａｎｇ Ｊ， Ａｄｅｓｉｎａ Ａ， Ｐｅｒｌａｋｙ Ｌ， Ｈｕｒｗｉｔｚ Ｍ， Ｉｄａｍａｋａｎｔｉ Ｎ， Ｐｏｌｉｃｅ ＳＲ， Ｈａｌｌｅｎｂｅｃｋ ＰＬ， Ｂｌａｎｅｙ ＳＭ， Ｃｈｉｎｔａｇｕｍｐａｌａ Ｍ， Ｈｕｒｗｉｔｚ ＲＬ， Ｌｉ ＸＮ． ２０１１． Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｕｓ ＳＶＶ－００１ ｅｌｉｍｉｎａｔｅｓ ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｔｕｍｏｒ－ｂａｓｅｄ ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ． Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ １３：１４－２７．
５８． Ｂｕｒｋｅ ＭＪ， Ａｈｅｒｎ Ｃ， Ｗｅｉｇｅｌ ＢＪ， Ｐｏｉｒｉｅｒ ＪＴ， Ｒｕｄｉｎ ＣＭ， Ｃｈｅｎ Ｙ， Ｃｒｉｐｅ ＴＰ， Ｂｅｒｎｈａｒｄｔ ＭＢ， Ｂｌａｎｅｙ ＳＭ． ２０１５． Ｐｈａｓｅ Ｉ ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｓｅｎｅｃａ Ｖａｌｌｅｙ Ｖｉｒｕｓ （ＮＴＸ－０１０） ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ： ａ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ． Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ ６２：７４３－５０．
５９． Ｐｏｉｒｉｅｒ ＪＴ， Ｄｏｂｒｏｍｉｌｓｋａｙａ Ｉ， Ｍｏｒｉａｒｔｙ ＷＦ， Ｐｅａｃｏｃｋ ＣＤ， Ｈａｎｎ ＣＬ， Ｒｕｄｉｎ ＣＭ． ２０１３． Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｔｒｏｐｉｓｍ ｏｆ Ｓｅｎｅｃａ Ｖａｌｌｅｙ ｖｉｒｕｓ ｆｏｒ ｖａｒｉａｎｔ ｓｕｂｔｙｐｅ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ． Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ １０５：１０５９－６５．
６０． Ｉｄａ－Ｈｏｓｏｎｕｍａ Ｍ， Ｉｗａｓａｋｉ Ｔ， Ｙｏｓｈｉｋａｗａ Ｔ， Ｎａｇａｔａ Ｎ， Ｓａｔｏ Ｙ， Ｓａｔａ Ｔ， Ｙｏｎｅｙａｍａ Ｍ， Ｆｕｊｉｔａ Ｔ， Ｔａｙａ Ｃ， Ｙｏｎｅｋａｗａ Ｈ， Ｋｏｉｋｅ Ｓ． ２００５． Ｔｈｅ ａｌｐｈａ／ｂｅｔａ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｉｓｓｕｅ ｔｒｏｐｉｓｍ ａｎｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ． Ｊ Ｖｉｒｏｌ ７９：４４６０－９．
６１． Ｉｄａ－Ｈｏｓｏｎｕｍａ Ｍ， Ｓａｓａｋｉ Ｙ， Ｔｏｙｏｄａ Ｈ， Ｎｏｍｏｔｏ Ａ， Ｇｏｔｏｈ Ｏ， Ｙｏｎｅｋａｗａ Ｈ， Ｋｏｉｋｅ Ｓ． ２００３． Ｈｏｓｔ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ ｉｓ ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｔｏ ｓｉｍｉａｎｓ ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ａ ｒａｐｉｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｈａｎｇｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｄｕｒｉｎｇ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ． Ａｒｃｈ Ｖｉｒｏｌ １４８：２９－４４．
６２． Ｌａｍｂｏｒｎ ＩＴ， Ｊｉｎｇ Ｈ， Ｚｈａｎｇ Ｙ， Ｄｒｕｔｍａｎ ＳＢ， Ａｂｂｏｔｔ ＪＫ， Ｍｕｎｉｒ Ｓ， Ｂａｄｅ Ｓ， Ｍｕｒｄｏｃｋ ＨＭ， Ｓａｎｔｏｓ ＣＰ， Ｂｒｏｃｋ ＬＧ， Ｍａｓｕｔａｎｉ Ｅ， Ｆｏｒｄｊｏｕｒ ＥＹ， ＭｃＥｌｗｅｅ ＪＪ， Ｈｕｇｈｅｓ ＪＤ， Ｎｉｃｈｏｌｓ ＤＰ， Ｂｅｌｋａｄｉ Ａ， Ｏｌｅｒ ＡＪ， Ｈａｐｐｅｌ ＣＳ， Ｍａｔｔｈｅｗｓ ＨＦ， Ａｂｅｌ Ｌ， Ｃｏｌｌｉｎｓ ＰＬ， Ｓｕｂｂａｒａｏ Ｋ， Ｇｅｌｆａｎｄ ＥＷ， Ｃｉａｎｃａｎｅｌｌｉ ＭＪ， Ｃａｓａｎｏｖａ ＪＬ， Ｓｕ ＨＣ． ２０１７． Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ａ ｃｈｉｌｄ ｗｉｔｈ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ＭＤＡ５ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ． Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２１４：１９４９－１９７２．
６３． Ｐａｎｇ Ｌ， Ｇｏｎｇ Ｘ， Ｌｉｕ Ｎ， Ｘｉｅ Ｇ， Ｇａｏ Ｗ， Ｋｏｎｇ Ｇ， Ｌｉ Ｘ， Ｚｈａｎｇ Ｊ， Ｊｉｎ Ｙ， Ｄｕａｎ Ｚ． ２０１４． Ａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇｅｎｅ ５ ｍａｙ ｂｅ ａ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ ７１ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｎｆｅｃｔ ２０：Ｏ７１１－７．
６４． Ｈａｌｓａｌｌ ＪＡ， Ｔｕｒｎｅｒ ＢＭ． ２０１６． Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ： Ａｎ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｉｌｙ ａｎｃｉｅｎｔ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍａｙ ｅｘｐｌａｉｎ ｔｈｅｉｒ ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｃｃｅｓｓ． Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ ３８：１１０２－１１１０．
６５． Ｃｈａｎｇ ＨＭ， Ｐａｕｌｓｏｎ Ｍ， Ｈｏｌｋｏ Ｍ， Ｒｉｃｅ ＣＭ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＢＲ， Ｍａｒｉｅ Ｉ， Ｌｅｖｙ ＤＥ． ２００４． Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｒｅｑｕｉｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０１：９５７８－８３．
６６． Ｇｅｎｉｎ Ｐ， Ｍｏｒｉｎ Ｐ， Ｃｉｖａｓ Ａ． ２００３． Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ＩＲＦ－７ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｕｅ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＩＳＧＦ３ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ Ａ． Ｊ Ｖｉｒｏｌ ７７：７１１３－９．
６７． Ｊｏｓｅｐｈ Ｊ， Ｍｕｄｄｕｌｕｒｕ Ｇ， Ａｎｔｏｎｙ Ｓ， Ｖａｓｈｉｓｔｈａ Ｓ， Ａｊｉｔｋｕｍａｒ Ｐ， Ｓｏｍａｓｕｎｄａｒａｍ Ｋ． ２００４． Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒａｔｅ （ＮａＢ）－ｔｒｅａｔｅｄ ｃｅｌｌｓ： ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｂｙ ＮａＢ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２３：６３０４－１５．
６８． Ｋｅｌｌｙ ＷＫ， Ｍａｒｋｓ ＰＡ． ２００５． Ｄｒｕｇ ｉｎｓｉｇｈｔ： Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ－－ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔ ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ． Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｏｎｃｏｌ ２：１５０－７．
６９． Ｍｅｈｎｅｒｔ ＪＭ， Ｋｅｌｌｙ ＷＫ． ２００７． Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｊ １３：２３－９．
７０． Ｍｉｎｕｃｃｉ Ｓ， Ｐｅｌｉｃｃｉ ＰＧ． ２００６． Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｏｍｉｓｅ ｏｆ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ （ａｎｄ ｍｏｒｅ） ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ６：３８－５１．
７１． Ｎｕｓｉｎｚｏｎ Ｉ， Ｈｏｒｖａｔｈ ＣＭ． ２００６． Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｎａｔｅ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｂｅｔａ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２６：３１０６－１３．
７２． Ｋａｕｒ Ｓ， Ｌａｌ Ｌ， Ｓａｓｓａｎｏ Ａ， Ｍａｊｃｈｒｚａｋ－Ｋｉｔａ Ｂ， Ｓｒｉｋａｎｔｈ Ｍ， Ｂａｋｅｒ ＤＰ， Ｐｅｔｒｏｕｌａｋｉｓ Ｅ， Ｈａｙ Ｎ， Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ Ｎ， Ｆｉｓｈ ＥＮ， Ｐｌａｔａｎｉａｓ ＬＣ． ２００７． Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａｍｙｃｉｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｔｙｐｅ Ｉ ａｎｄ ＩＩ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８２：１７５７－６８．
７３． Ｃｏｌｉｎａ Ｒ， Ｃｏｓｔａ－Ｍａｔｔｉｏｌｉ Ｍ， Ｄｏｗｌｉｎｇ ＲＪ， Ｊａｒａｍｉｌｌｏ Ｍ， Ｔａｉ ＬＨ， Ｂｒｅｉｔｂａｃｈ ＣＪ， Ｍａｒｔｉｎｅａｕ Ｙ， Ｌａｒｓｓｏｎ Ｏ， Ｒｏｎｇ Ｌ， Ｓｖｉｔｋｉｎ ＹＶ， Ｍａｋｒｉｇｉａｎｎｉｓ ＡＰ， Ｂｅｌｌ ＪＣ， Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ Ｎ． ２００８． Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ＩＲＦ－７． Ｎａｔｕｒｅ ４５２：３２３－８．

Claims (18)

1. その必要がある患者におけるがんを治療する方法であって、前記方法は、ｍＴＯＲ阻害剤を含むＩ型インターフェロン（Ｉ型ＩＦＮ）阻害剤および有効量のセネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはＳＶＶ誘導体を患者に投与する工程を含み、前記がんは、
   ａ．炭疽毒素受容体１（ＡＮＴＸＲ１）の基準値より高いＡＮＴＸＲ１の発現レベル、および
   ｂ．Ｉ型ＩＦＮの基準値より高いＩ型ＩＦＮの発現レベル
   によって特徴付けられる、方法。
2. その必要がある患者におけるがんを治療する方法であって、前記方法は、ｍＴＯＲ阻害剤を含むＩ型ＩＦＮ阻害剤および有効量のＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体を患者に投与する工程を含み、前記がんは、ＡＮＴＸＲ１の基準値より高いＡＮＴＸＲ１の発現レベルによって特徴付けられるものであり、および、前記Ｉ型ＩＦＮ阻害剤は、前記がんにおけるＩ型ＩＦＮの発現レベルを低下させることで前記ＳＶＶまたは前記ＳＶＶ誘導体の複製が促進され、前記がんが縮小または消滅する、方法。
3. その必要がある患者におけるがんのセネカバレーウイルス（ＳＶＶ）治療またはＳＶＶ誘導体治療の効果を予測する方法であって、前記方法は、患者由来の前記がんにおけるＡＮＴＸＲ１の発現レベルおよびＩ型ＩＦＮの発現レベルを決定する工程を含み、
   ａ．ＡＮＴＸＲ１の基準値より高いＡＮＴＸＲ１の発現レベル、および
   ｂ．Ｉ型ＩＦＮの基準値より高いＩ型ＩＦＮの発現レベル
   は前記治療が有効であることを予測するものであり、前記治療が有効であると予測される場合、前記患者の治療を推奨するものであり、かつ前記治療は、ｍＴＯＲ阻害剤を含むＩ型ＩＦＮ阻害剤を前記患者に投与する工程を含む、方法。
4. その必要がある患者におけるがんを治療するための薬学的組成物であって、ｍＴＯＲ阻害剤を含むＩ型ＩＦＮ阻害剤と、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
5. その必要がある患者におけるがんを治療するための、ｍＴＯＲ阻害剤を含むＩ型ＩＦＮ阻害剤と、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体を含む薬学的組成物の使用。
6. その必要がある患者におけるがんを治療するための、製薬における、ｍＴＯＲ阻害剤を含むＩ型ＩＦＮ阻害剤と、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体を含む薬学的組成物の使用。
7. ＡＮＴＸＲ１の前記発現レベルが、ＡＮＴＸＲ１のｍＲＮＡまたはＡＮＴＸＲ１のタンパク質のレベルに基づいて決定される、請求項１～３のいずれか１つに記載の方法。
8. Ｉ型ＩＦＮの前記発現レベルが、Ｉ型ＩＦＮのバイオマーカーｍＲＮＡまたはＩ型ＩＦＮのバイオマーカータンパク質のレベルに基づいて決定される、請求項１～３のいずれか１つに記載の方法。
9. 前記患者が、チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、サイトカイン、成長因子、光増感剤、毒素、ｓｉＲＮＡ分子、シグナル伝達調節因子、抗がん剤、抗がん抗体、血管新生阻害剤、化学療法剤、抗転移剤、免疫療法剤、ＣＡＲ療法、樹状細胞ベースの治療法、がんワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、人工抗がんウイルス、またはウイルス誘導体、およびこれらいずれかの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの抗がん治療剤を投与される、請求項１～８のいずれか１つに記載の方法または薬学的組成物。
10. 前記少なくとも１つの抗がん治療剤が、前記ＳＶＶの投与前、投与中、または投与後に投与される、請求項９に記載の方法または薬学的組成物。
11. 前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の少なくとも１つを阻害する、請求項１～１０のいずれか１つに記載の方法または薬学的組成物。
12. 前記ｍＴＯＲ阻害剤がトリン２である、請求項１１に記載の方法または薬学的組成物。
13. 前記がんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、皮膚がん、肝細胞がん、大腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、軟部組織がんまたはＡＮＴＸＲ１が発現している任意のがんを含む、請求項１～１２のいずれか１つに記載の方法または薬学的組成物。
14. 前記がんは子宮頸がんを含む、請求項１３に記載の方法または薬学的組成物。
15. 前記患者が、ＨＤＡＣ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、ＩＦＮ阻害剤、ＩＦＮ抗体、ＩＦＮ－α受容体１抗体、ＩＦＮ－α受容体２抗体、およびウイルス性ペプチド、かつこれらいずれかの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのＩ型ＩＦＮ阻害剤を追加で投与される、請求項１～１４のいずれか１つに記載の方法または薬学的組成物。
16. 前記ＨＤＡＣ阻害剤がトリコスタチンＡである、請求項１５に記載の方法。
17. 前記ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤がスタウロスポリンである、請求項１５～１６のいずれか１つに記載の方法。
18. がんを治療するための薬物の製造における使用のためのｍＴＯＲ阻害剤を含むＩ型ＩＦＮ阻害剤と組み合わせたセネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはＳＶＶ誘導体であって、前記がんは炭疽毒素受容体１（ＡＮＴＸＲ１）のの基準値より高いＡＮＴＸＲ１の発現レベルによって特徴付けられるものであり、および、前記Ｉ型ＩＦＮ阻害剤は、前記がんにおけるＩ型ＩＦＮの発現レベルを低下させることで前記ＳＶＶまたは前記ＳＶＶ誘導体の複製が促進され、前記がんが縮小または消滅する、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体。

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