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JP2022166192A - スピロピペリジン誘導体 - Google Patents

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JP2022166192A
JP2022166192A JP2022129676A JP2022129676A JP2022166192A JP 2022166192 A JP2022166192 A JP 2022166192A JP 2022129676 A JP2022129676 A JP 2022129676A JP 2022129676 A JP2022129676 A JP 2022129676A JP 2022166192 A JP2022166192 A JP 2022166192A
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piperidine
carboxamide
quinolyl
chroman
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JP2022129676A
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English (en)
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ハドキンス，ロバート，エル．
L Hudkins Robert
ホイットマン，デイヴィッド，ビー．
B Whitman David
ジフィクサック，クレイグ，エイ．
A Zificsak Craig
ズーリ，アリソン，エル．
L Zulli Allison
マクワーター，メロディー
Mcwherter Melody
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89bio Ltd
Original Assignee
89bio Ltd
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Abstract

【課題】脂肪酸合成酵素を阻害することにより、クロザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン等の抗精神病薬を用いた薬物療法に付随する体重増加を抑制するための医薬組成物を提供する。【解決手段】式Ｉのスピロピペリジン化合物を含む医薬組成物。TIFF2022166192000300.tif29165[式中、Aは、-C(=O)-又は-SO２-；Xは、-O-、-OCH２-、-O-(CH２)２-、-S-、-SCH２-、-S-(CH２)２-、-(CH２)-、-(CH２)２-、及び-(CH２)３-等；Ｒ１～Ｒ４は、Ｈ又は特定の置換基を表す]【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、2016年12月14日に出願された米国仮出願第62/434,167号に基づく優先権を主張する。前記仮出願の内容は、その全体が引用により本願明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は、式Ｉによる化合物、並びにこれら化合物を含有する医薬組成物、FASN-媒介疾患、例えば癌、ウイルス性疾患(FASNの阻害が、ウイルス複製の阻害と相関するもの)、肥満関連疾患、摂食障害、代謝性疾患(例えば、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝、及び２型糖尿病)、薬物誘導性の体重増加の治療方法、例えば、非定型抗精神病薬を用いた薬物治療に関連する体重増加の治療に関するものであり、これらの方法は、このような療法を必要とする患者に、治療的有効量の、１又は複数の式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を１又は複数含む医薬組成物を投与することを含む。
Figure 2022166192000001
背景
脂肪酸合成酵素(FASN)は、多酵素蛋白質複合体であり、この複合体は、エネルギーの生成及び貯蔵に関連する脂肪酸の合成、ホルモンの生合成における中間体や、この他の生物学的に重要な分子の細胞構造及び生成に触媒作用を示す(Nature Review Cancer, 2007,7,763-777)。FASNは、2つの等しい272KDaの多官能ポリペプチドから成る。その主な機能として、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート(NADPH)、の存在下で、アセチル-CoA及びマロニル-CoAからのパルミテートの合成に触媒作用を示す。正常な人間の組織（肝臓及び脂肪組織を除く）において、脂肪酸は、食物から優先して摂取され、FASNレベルの発現は低い。対照的に、FASN発現及び活性は、癌、炎症性及び代謝性の病気を含むいくつかの病理学状態において非常に高められる。特に、増加された内在性脂肪酸合成が、腫瘍形成に重大な意味をもつことを示す証拠がある。
癌は、加速された細胞成長と増殖の病気であり、癌細胞は、脂質の増加したレベルに代謝的に適応して、その同化要求を支持する。脂肪酸の増大した合成は、癌細胞の根本的な代謝適応を表し、高レベルのFASN発現によって促進される。増加したFASNの発現は、腫瘍形成における初期症状であり、多数の腫瘍タイプにて見られ、しばしば予後不良と相互関連がある(Nature Reviews Cancer, 2007,7,763-777)。FASN遺伝子増幅及び蛋白質過剰発現が、予後不良の潜在的な薬物ターゲット及びマーカーとしてのFASNを示唆する、人間の胸部、卵巣、前立腺、結腸、肺、膀胱、胃及び腎臓癌に観察された(Nature Reviews Cancer, 2007,7,763-777；Anticancer Res. 2007,27,27-34；Cancer Res., 2006,66,5977-5980, Nutrition,2000,16,202-208)。
腫瘍細胞の他に、免疫細胞は、代謝的に適応し、増殖し、免疫原性の刺激に応じて種類の異なる機能クラスに分化する。脂質生成が、活性化された免疫細胞の免疫応答と代謝適応において重大な役割を果たすことが、研究により示されてきた。T-細胞分化の間の脂肪酸合成の抑制は、Th17からTreg細胞へのスイッチを生じ、多発性硬化症などの自己免疫疾患を治療し、免疫応答を調節するための新たなアプローチを提案している(Nature Medicine, 2014, 20, 1327-1333)。同様に、新規(de novo)脂肪酸合成は、CD8+T細胞増殖と樹状細胞の活性化に重大な意味を持つ(Nature Immunology, 2014, 15, 323-332)。これらの結果は、脂肪酸合成経路の調整が、免疫応答を制御し、広い範囲の自己免疫疾患を治療するための戦略となり得ることを示している。
FASNは、複数のウイルス及び微生物のライフサイクルを促進する重要な酵素として示唆されてきている。新規脂質生合成は、肝炎Cウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、西ナイルウイルス等を含むフラビウイルス科の複製に必要であることが示されてきた(Chemistry and Biology, 2013,570-582)。セルレニンやオルリスタット等の小分子阻害剤によるFASNの抑制は、ウイルス複製の強力な抑制をもたらした。又、他のウイルスは、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)インフルエンザA、エプスタイン-バールウイルス(EBV)及び、コクサッキーウイルスB3(CVB3)を含むFASN活性に依存する。数多くのゲノムワイドスクリーンによって、ウイルスの複製に非常に重要な、脂質代謝に関与する複数のホスト遺伝子が同定され、増加された発現FASNは、有効なウイルス複製のために必要とされることがある(Nature Biotechnology, 2008,26,179-186)。総合すれば、これらの結果は、抗ウイルス療法のためにFASNを標的とすることの、強い原理的説明をもたらす。
脂肪酸蓄積は、種々の代謝疾患と関連しており、その発病の一因となることが示されてきた。脂肪肝疾患とも呼ばれる非アルコール性脂肪肝(NASH)、には、肝細胞内の脂肪酸蓄積により特徴付けられる、様々な肝臓疾患（脂肪症、炎症を伴う脂肪症、肝硬変）が含まれる。最近では、NASHは、発展国においても最も一般的な肝臓疾患であり、肥満、インスリン抵抗性及び、２型糖尿病に関連している。動物モデルにおける研究により、FASNの薬理学的抑制が肝臓機能を改善し、肝脂肪蓄積を減少させることが示された(PloS One, 2013, 9,1-8)。
FASNは、高い代謝活性を有する組織（肝臓、脂肪組織及び脳）にて多く発現し、内因性脂質生成及び、脂質と炭水化物細胞代謝の鍵となる中間体の調整においての重要な酵素である。FASN阻害剤は、肥満の治療に対して提案されてきており、視床下部におけるFASNの抑制が、食物摂取の減少をもたらすことがある。非特異的な不可逆性のFASN阻害剤であるセルレニン及びC-75は、食欲促進神経ペプチドの脳レベルを減少させ、食物摂取量を減少させることが報告されている。それゆえ、FASN抑制は、癌、抗ウイルス、肝臓及び循環器疾患を含む幅広い病状において、及び肥満、糖尿病及び薬剤(例えば、抗精神病薬)誘導性の体重増加の治療において、治療標的となる。
癌の治療及び管理における最近の進歩は、多くの抗癌療法が腫瘍代謝において重大な変化をもたらすことを示している。ベムラフェニブによるBRAFシグナル伝達の抑制及び、イマチニブによるBCR-ABLの抑制は、酸化的リン酸化の増加をもたらす(Pollak M, (2013)Targeting Oxidative Phosphorylation: Why, When and How. Cancer Cell 18, 263-63)。このような解糖から酸化的リン酸化への細胞代謝の薬剤誘導性再プログラミングは、FASN阻害剤の使用によって治療学的に活用できる脂質への依存を引き起こすことができる。さらに他の具体例では、スニチニブ及びソラフェニブによる抗血管新生療法の中止は、腫瘍及び間質細胞の新規脂質生成への速い代謝スイッチによって媒介される、腫瘍の速い再増殖及び増加した転移をもたらしたことが示された。FASNの薬理学的な抑制は、腫瘍再増殖及び転移性播種を一変させるのに充分であり、これはさらに、抗癌療法につながる腫瘍適応における脂質代謝の役割を確認し(Sounni NE, Cimino J, Blacher S, Primac I, Truong A, Mazucchelli G, Paye A, calligaris D, Debois D, mari B, de pauw E, Noel A (2014)Blocking Lipid Synthesis Overcomes Tumor Regrowth and Metastasis after Angiogenic Therapy Withdrawal. Cell Metabolism 20, 1-15)、FASN阻害剤を用いた組み合わせ治療についての原理的説明を提供する。
要約
本願は、式Ｉによる化合物に関するものであり、これらの化合物の全ての立体異性体、及びこれらの化合物の立体異性体の混合物を含む。
Figure 2022166192000002
 本願は更に、式Ｉによる化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩、及び組成物、例えば、式Ｉによる化合物又はその塩を含有する医薬組成物に関する。本願は、さらに、一又は複数の位置で同位体富化された式Ｉによる化合物に関する。
式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩は、FASN発現により直接又は間接的に制御され、媒介され、引き起こされ、又は影響される病状、疾患及び疾病の治療に対して有用である。式Ｉの化合物はFASN阻害剤であり、それゆえFASN発現によって媒介される様々な病状、疾患及び疾病の治療に有用であり、これには、癌、代謝疾患、及び中枢神経系(CNS)に関連する病状が含まれる。
詳細な説明
以下は、式Ｉ、IA、IB、IC、ID、及びIEの前記化合物の更なる非限定的な詳細、並びに、その種々の種類及びより明確な具体例、中間体、及び合成方法を提供する。
本願のある面は、式Ｉの化合物：
Figure 2022166192000003
 及び、その塩、例えば、その薬学的に許容可能な塩に関し、この際、
Aは、-C(=O)-及び-SO2-から選ばれたものであり；
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環へテロシクリル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル、-NR7R8、-OR7、-SR7、-NR7(OR8)、及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり；
a及びbは別々に、0及び1から選ばれたものであり；
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CNから選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく；
この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく；又は
前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；又は、
前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく；
Xは、-O(CH2)q(CR9R9a)p1-、-S(CH2)q(CR9R9a)p2-、-(CH2)q(CR9R9a)p3-、及び-CH=CH-から選ばれたものであり；
p1は、0及び1から選ばれる整数であり；
p2は、0及び1から選ばれる整数であり；
p3は、1及び2から選ばれる整数であり；
qは、0及び1から選ばれる整数であり；
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール、置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり；ここで、nは2、3、及び4から選ばれる整数であり；
R6は、ナフチル、置換ナフチル、6員環へテロアリール、置換6員環へテロアリール、9-10員二環状へテロアリール、及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり；
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり；この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8は、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり；この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
各R9は別々に、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり；及び
各R9aは-Hであるか、又はジェミナルなR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成してもよい。
式Ｉによる化合物のいくつかの具体例によると、Aは-C(=O)-である。他の具体例によると、Aは-SO2-である。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-NR7R8、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)-シクロアルキル、置換-(C3-C6)-シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、5-6員環ヘテロシクリル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7R8である。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7(OR8)である。
他の具体例によると、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、-NHSCH3、-NHSCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3、及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
他の具体例によると、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3、及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1が置換シクロプロピルである場合、前記シクロプロピル環は、-OH、-CH2OH、-C(=O)NH2、-NH2、-CH3、-CN、及び-CF3から選ばれた1又は2つの置換基で置換されてもよい。
いくつかの具体例によると、R1でテトラヒドロフラニルである場合、これは、テトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換テトラヒドロフラニルである場合、これは、2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、2,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-4-オン-2-イル、又は4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-2-イルである。
いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは、2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フラニルである場合、これは、2-メチルフラン-2-イル、5-メチルフラン-2-イル、又は2,5-ジメチルフラン-2-イルである。
いくつかの具体例によると、R1がジオキソラニルである場合、これは、1,3-ジオキソラン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換ジオキソラニルである場合、これは、2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルである。
いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロイソオキサゾリジンである場合、これは、テトラヒドロイソオキサゾリジン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロピロリルである場合、これは、テトラヒドロピロール-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がモルホリニルである場合、これは、モルホリン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピペリジニルである場合、これは、ピペリジン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは、2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1がチオフェニルである場合、これは、2-チオフェニル又は2-チオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロチオフェニルである場合、これは、2-テトラヒドロチオフェニル又は2-テトラヒドロチオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がスルホラニルである場合、これは、スルホラン-2-イル又はスルホラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1がオキサゾリルである場合、これは、オキサゾール-1-イル、オキサゾール-2-オン-1-イル オキサゾール-2-イル又はオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソオキサゾリルである場合、これは、イソオキサゾール-1-イル、イソオキサゾール-3-イル又はイソオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイミダゾリルである場合、これは、イミダゾール-2-イル又はイミダゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がチアゾリルである場合、これは、チアゾール-2-イル又はチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソチアゾリルである場合、これは、イソチアゾール-3-イル又はイソチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピリジルである場合、これは、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルである。いくつかの具体例によると、R1が置換キノリルである場合、これは、キノリン-1-イル、キノリン-2-イル又はキノリン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フェニルである場合、これは、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、又は2,5-ジメチルフェニルである。いくつかの具体例によると、R1は、以下の表1及び表1aに示された部分構造から選ばれたものである。
Figure 2022166192000004
Figure 2022166192000005
いくつかの具体例によると、aは1であり、bは0である。いくつかの具体例によると、aは0であり、bは1である。いくつかの具体例によると、aとbは共に1である。
いくつかの具体例によると、各R2は-Hである。
いくつかの具体例によると、各R3は-Hである。
いくつかの具体例によると、各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり、この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、一つのR4はハロゲンであり、他方のR4は-Hである。いくつかの具体例によると、各R4は-Hである。
いくつかの具体例によると、Xは、-O-、-O-(CHR9)-、-O-(CHR9)2-、-(CHR9)-、-(CHR9)2-及び-CH2(CHR9)2-から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Xは、-O-、-OCH2-、-O-(CH2)2-、-S-、-SCH2-、-S-(CH2)2-、-(CH2)-、-(CH2)2-及び-(CH2)3-から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Xは、-CH2-、-(CH2)2-及び-OCH2-から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Xは-(CH2)2-である。いくつかの具体例によると、Xは-OCH2-である。
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、-Cl、-F、-Br、-(C1-C3)ハロアルキル、-OC1-C6アルキル、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル、-C(=O)OC1-C6アルキル、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Br、-OC1-C6アルキル、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)O(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は、-Hである。
いくつかの具体例によると、R7は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7は-Hである。いくつかの具体例によると、R7は-C1-C6アルキルである。
いくつかの具体例によると、R8は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8は-Hである。いくつかの具体例によると、R8は-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7及びR8は-Hである。
いくつかの具体例によると、R7aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7aは-Hである。いくつかの具体例によると、R7aは-C1-C6アルキルである。
いくつかの具体例によると、R8aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8aは-Hである。いくつかの具体例によると、R8aは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7a及びR8aは-Hである。
いくつかの具体例によると、R8bは、-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R8bは-Hである。
いくつかの具体例によると、各R9は、-H、-OH、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-Cl及び-Fから選ばれたものであり、且つR9aは-Hであるか；あるいはジェミナルなR9及びR9aが一体となりカルボニル基を形成する。いくつかの具体例によると、R9及びR9aは-Hである。
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3の置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれ；この際、rは別々に1，2，3及び4から選ばれる整数である。
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3の置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれる。
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3の置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれ；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6は、9-10員二環状へテロアリール、及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R6は、以下から選ばれたものである:
Figure 2022166192000006
 この際、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但し、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10であり；
R6が(ii)である場合、Q8は、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9、Q10及びQ11は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iii)である場合、Q8aは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9a、Q10a及びQ11aは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iv)である場合、Q8bは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9b及びQ10bは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；及び
R6が(v)である場合、Q8cは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9c及びQ10cは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
及びこの際、
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6は以下から選ばれたものであり:
Figure 2022166192000007
 この際、
Q1及びQ11はC-R10Zであり；
Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q9、及びQ10は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但しQ2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つがNである場合、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りはC-R10である；
Q8は、O、S及びN-R10nから選ばれたものであり；
及びこの際、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は-Hである。いくつかの具体例によると、R10は -C1-C6アルキルである。
いくつかの具体例によると、各R10nは別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、ベンジル、置換ベンジル及びt-ブトキシカルボニルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは-Hである。いくつかの具体例によると、R10nは-C1-C6アルキルである。
いくつかの具体例によると、R6は、表2に示す環構造から選ばれてもよく、この際、R10nは本明細書に定義する通りであり、及び二環構造中の非-橋頭位の炭素原子は、任意で置換されていてもよい。いくつかの具体例によると、表2に示す環構造中の非-橋頭位の炭素原子の0、1、2又は3つは、R10置換基によって置換されていてもよく、R10は本明細書に定義する通りである。
Figure 2022166192000008
上記(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)における非-橋頭位の環炭素環原子（すなわち、Qと表されていない非-橋頭位の環原子）は任意で置換されてもよいことが理解されるであろう。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子はいずれも置換されていない。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1又は2つが置換されている。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1又は2つは、-OH、-(C1-C3)アルキル、-O(C1-C3)アルキル及びハロゲンから選ばれる置換基で置換されている。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1つは、OH、-CH3、シクロプロピル、-OCH3、-F及び-Clから選ばれる置換基で置換されている。
いくつかの具体例によると、R6は、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものであり；但し、R6が9-員二環状ヘテロアリール又は置換9-員二環状ヘテロアリールである場合、スピロピペリジン分子のコアへのR6の接合点は、前記9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールの6員環の位置上である。
いくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
Figure 2022166192000009
 この際、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の1又は2つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは C-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の1つは、Nであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10である；いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q2はNであり、Q1、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q6はNであり、Q1、Q2、Q3、Q5、Q5及びQ7はC-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q6はNであり、Q2、Q3、Q5、Q5及びQ7はCHであり、Q1はC-R10であり、この際、-R10は-H以外である。
いくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
Figure 2022166192000010
 この際、Q2及びQ6の1つはNであり、Q2及びQ6の他方はC-R10であり、zは、0、1、2及び3から選ばれる整数である。(i2)のいくつかの具体例によると、Q2はNであり、Q6はC-R10である。いくつかの具体例によると、Q6はNであり、Q2はC-R10である。いくつかの具体例によると、zは、0、1及び2から選ばれたものである。(i2)のいくつかの具体例によると、zは0又は1である。zの値が0ということは、Q2とQ6以外の位置では、(i2)二環状へテロアリールに結合された全てのR10が-Hであることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
いくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
Figure 2022166192000011
 この際、Q2、Q4及びQ6の1又は2つはNであり、Q2、Q4及びQ6の残りはC-R10であり、zは、0、1、2及び3から選ばれる整数である。
(i3)のいくつかの具体例によると、zは0、1又は2である。いくつかの具体例によると、zは0又は1である。zの値が0ということは、Q2、Q4又はQ6以外の位置では、二環状へテロアリール部分に結合された全てのR10が-Hであることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
(i3)のいくつかの具体例によると、Q2はNであり、Q4及びQ6はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q6はNであり、Q2及びQ4はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q4はNであり、Q2及びQ6はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q2はC-R10であり、Q4及びQ6はNである。(i3)のいくつかの具体例によると、Q6はC-R10であり、Q2及びQ4はNである。(i3)のいくつかの具体例によると、Q4はC-R10であり、Q2及びQ6はNである。
本願の別の面は、式IAの化合物:
Figure 2022166192000012
 及びその塩、例えば、薬学的に許容可能なその塩に関し、この際、
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル、-NR7R8、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり；
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CN、
から選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく；
この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく；又は
前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；又は、
前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく；
Xは、-O(CH2)q(CR9R9a)p1-、-S(CH2)q( CR9R9a)p2-、-(CH2)q(CR9R9a)p3-及び-CH=CH-から選ばれたものであり；
p1は、0及び1から選ばれる整数であり；
p2は、0及び1から選ばれる整数であり；
p3は、1及び2から選ばれる整数であり；
qは、0及び1から選ばれる整数であり；
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル, ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール、置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり；ここで、nは2、3、及び4から選ばれる整数であり；
R6は、9-10員二環状へテロアリール、及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり；
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり；この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8は、-H、3-7員環ヘテロシクロアルキル、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり；この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
各R9は別々に、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり；及び
各R9aは-Hであるか、又はジェミナルなR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成してもよい。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-NR7R8、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、5-6員環ヘテロシクリル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7R8である。いくつかの具体例によると、R1は-NR7(OR8)である。
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、-NHSCH3、-NHSCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1が置換シクロプロピルである場合、シクロプロピル環は、-OH、-CH2OH、-C(=O)NH2、-NH2、-CH3、-CN及び-CF3から選ばれる1又は2つの置換基で置換されていてもよい。
いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロフラニルである場合、これはテトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換テトラヒドロフラニルである場合、これは2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、2,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-4-オン-2-イル、又は4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-2-イルである。
いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フラニルである場合、これは2-メチルフラン-2-イル、5-メチルフラン-2-イル、又は2,5-ジメチルフラン-2-イルである。
いくつかの具体例によると、R1がジオキソラニルである場合、これは1,3-ジオキソラン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換ジオキソラニルである場合、これは2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルである。
いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロイソオキサゾリジンである場合、これは、テトラヒドロイソオキサゾリジン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロピロリルである場合、これはテトラヒドロピロール-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がモルホリニルである場合、これは、モルホリン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピペリジニルである場合、これは、ピペリジン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは、2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1がチオフェニルである場合、これは、2-チオフェニル又は2-チオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロチオフェニルである場合、これは、2-テトラヒドロチオフェニル又は2-テトラヒドロチオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がスルホラニルである場合、これは、スルホラン-2-イル又はスルホラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1がオキサゾリルである場合、これは、オキサゾール-1-イル、オキサゾール-2-オン-1-イル オキサゾール-2-イル又はオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソオキサゾリルである場合、これは、イソオキサゾール-1-イル、イソオキサゾール-3-イル又はイソオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイミダゾリルである場合、これは、イミダゾール-2-イル又はイミダゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がチアゾリルである場合、これは、チアゾール-2-イル又はチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソチアゾリルである場合、これは、イソチアゾール-3-イル又はイソチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピリジルである場合、これは、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルである。いくつかの具体例によると、R1が置換キノリルである場合、これは、キノリン-1-イル、キノリン-2-イル又はキノリン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フェニルである場合、これは、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、又は2,5-ジメチルフェニルである。いくつかの具体例によると、R1は、上記の表1及び表1aに表される部分構造から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R2は-Hである。
いくつかの具体例によると、各R3は-Hである。
いくつかの具体例によると、各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり、この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、一つのR4はハロゲンであり、他方のR4は-Hである。いくつかの具体例によると、各R4は-Hである。
いくつかの具体例によると、Xは、-O-、-O-(CHR9)-、-O-(CHR9)2-、-(CHR9)-、-(CHR9)2-及び-CH2(CHR9)2-から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Xは、-O-、-OCH2-、-O-(CH2)2-、-S-、-SCH2-、-S-(CH2)2-、-(CH2)-、-(CH2)2-及び-(CH2)3-から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Xは、-CH2-、-(CH2)2-及び-OCH2-から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Xは-(CH2)2-である。
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、-Cl、-F、-Br、-(C1-C3)ハロアルキル、-OC1-C6アルキル、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル、-C(=O)OC1-C6アルキル、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Br、-OC1-C6アルキル、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)O(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
いくつかの具体例によると、R7は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7は-Hである。いくつかの具体例によると、R7は-C1-C6アルキルである。
いくつかの具体例によると、R8は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8は-Hである。いくつかの具体例によると、R8は-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7及びR8は-Hである。
いくつかの具体例によると、R7aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7aは-Hである。いくつかの具体例によると、R7aは-C1-C6アルキルである。
いくつかの具体例によると、R8aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8aは-Hである。いくつかの具体例によると、R8aは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7a及びR8aは-Hである。
いくつかの具体例によると、R8bは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R8bは-Hである。
いくつかの具体例によると、各R9は、-H、-OH、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-Cl及び-Fから選ばれたものであり、R9aは-Hである；あるいは、ジェミナルなR9及びR9aが、一体となりカルボニル基を形成する。いくつかの具体例によると、R9及びR9aは-Hである。
いくつかの具体例によると、R6が置換二環状ヘテロアリールである場合、この二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり：この際、rは別々に、1、2、3、及び4から選ばれた整数である。
いくつかの具体例によると、R6が置換二環状ヘテロアリールである場合、この二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6が置換二環状ヘテロアリールである場合、この二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6は、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R6は、以下から選ばれたものである:
Figure 2022166192000013
 この際、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但し、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10であり；
R6が(ii)である場合、Q8は、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9、Q10及びQ11は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iii)である場合、Q8aは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9a、Q10a及びQ11aは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iv)である場合、Q8bは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9b及びQ10bは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；及び
R6が(v)である場合、Q8cは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9c及びQ10cは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
及びこの際、
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6は以下から選ばれたものであり:
Figure 2022166192000014
 この際、
Q1及びQ11はC-R10Zであり；
Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q9、及びQ10は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但しQ2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つがNである場合、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りはC-R10である；
Q8は、O、S及びN-R10nから選ばれたものであり；
及びこの際、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は-Hである。いくつかの具体例によると、R10は -C1-C6アルキルである。
いくつかの具体例によると、各R10nは別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、ベンジル、置換ベンジル及びt-ブトキシカルボニルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは-Hである。いくつかの具体例によると、R10nは-C1-C6アルキルである。
いくつかの具体例によると、R6は、表2に示す環構造から選ばれてもよく、この際R10nは本明細書に定義する通りであり、及び二環構造中の非-橋頭位の炭素原子は、任意で置換されていてもよい。いくつかの具体例によると、表2に示す環構造中の非-橋頭位の炭素原子の0、1、2又は3つは、R10置換基によって置換されていてもよく、R10は本明細書に定義する通りである。
本願の別の面は、式IBの化合物：
Figure 2022166192000015
 及び、その塩、例えば、その薬学的に許容可能な塩に関し、この際、
Aは、-C(=O)-及び-SO2-から選ばれたものであり；
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環へテロシクリル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル、-NR7R8、-OR7、-SR7、-NR7(OR8)、及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり；
a及びbは別々に、0及び1から選ばれたものであり；
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CNから選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく；
この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく；又は
前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；又は、
前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく；
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール、置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり；
R6は、ナフチル、置換ナフチル、6員環へテロアリール、置換6員環へテロアリール、9-10員二環状へテロアリール、及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり；
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり；この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8は、-H、3-7員環ヘテロシクロアルキル、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり；この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R9は、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり；及び
各R9aは-Hであるか；又はR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成する。
式IBによる化合物のいくつかの具体例によると、Aは-C(=O)-である。他の具体例によると、Aは-SO2-である。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-NR7R8、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、5-6員環ヘテロシクリル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は-NR7R8である。いくつかの具体例によると、R1は-NR7(OR8)である。
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、-NHSCH3、-NHSCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1が置換シクロプロピルである場合、前記シクロプロピル環は、-OH、-CH2OH、-C(=O)NH2、-NH2、-CH3、-CN及び-CF3から選ばれた1又は2つの置換基で置換されてもよい。
いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロフラニルである場合、これは、テトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換テトラヒドロフラニルである場合、これは、2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、2,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-4-オン-2-イル、又は4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-2-イルである。
いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは、2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フラニルである場合、これは、2-メチルフラン-2-イル、5-メチルフラン-2-イル、又は2,5-ジメチルフラン-2-イルである。
いくつかの具体例によると、R1がジオキソラニルである場合、これは、1,3-ジオキソラン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換ジオキソラニルである場合、これは、2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルである。
いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロイソオキサゾリジンである場合、これは、テトラヒドロイソオキサゾリジン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロピロリルである場合、これは、テトラヒドロピロール-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がモルホリニルである場合、これは、モルホリン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピペリジニルである場合、これは、ピペリジン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは、2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1がチオフェニルである場合、これは、2-チオフェニル又は2-チオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロチオフェニルである場合、これは、2-テトラヒドロチオフェニル又は2-テトラヒドロチオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がスルホラニルである場合、これは、スルホラン-2-イル又はスルホラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1がオキサゾリルである場合、これは、オキサゾール-1-イル、オキサゾール-2-オン-1-イル オキサゾール-2-イル又はオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソオキサゾリルである場合、これは、イソオキサゾール-1-イル、イソオキサゾール-3-イル又はイソオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイミダゾリルである場合、これは、イミダゾール-2-イル又はイミダゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がチアゾリルである場合、これは、チアゾール-2-イル又はチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソチアゾリルである場合、これは、イソチアゾール-3-イル又はイソチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピリジルである場合、これは、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルである。いくつかの具体例によると、R1が置換キノリルである場合、これは、キノリン-1-イル、キノリン-2-イル又はキノリン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フェニルである場合、これは、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、又は2,5-ジメチルフェニルである。いくつかの具体例によると、R1は、上記の表1及び表1Aに表される部分構造から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、aは1であり、bは0である。いくつかの具体例によると、aは0であり、bは1である。いくつかの具体例によると、aとbは共に1である。
いくつかの具体例によると、各R2は-Hである。
いくつかの具体例によると、各R3は-Hである。
いくつかの具体例によると、各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり、この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、一つのR4はハロゲンであり、他方のR4は-Hである。いくつかの具体例によると、各R4は-Hである。
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、-Cl、-F、-Br、-(C1-C3)ハロアルキル、-OC1-C6アルキル、-CN、-NHC1-C6アルキル、-C(=O)NHC1-C6アルキル、-C(=O)OC1-C6アルキル、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Br、-OC1-C6アルキル、-CN、-NHC1-C6アルキル、-C(=O)NHC1-C6アルキル及び-C(=O)OC1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
いくつかの具体例によると、R7は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7は-Hである。いくつかの具体例によると、R7は-C1-C6アルキルである。
いくつかの具体例によると、R8は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8は-Hである。いくつかの具体例によると、R8は-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7及びR8は-Hである。
いくつかの具体例によると、R7aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7aは-Hである。いくつかの具体例によると、R7aは-C1-C6アルキルである。
いくつかの具体例によると、R8aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8aは-Hである。いくつかの具体例によると、R8aは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7a及びR8aは-Hである。
いくつかの具体例によると、R8bは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R8bは-Hである。
いくつかの具体例によると、R9は、-H、-OH、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-Cl及び-Fから選ばれたものであり、R9aは-Hであるか、あるいはジェミナルなR9及びR9aが一体となりカルボニル基を形成する。いくつかの具体例によると、R9及びR9aは-Hである。
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、6-員環ヘテロアリール、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に、1、2、3、及び4から選ばれた整数である。
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6は、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R6は、以下から選ばれたものである:
Figure 2022166192000016
Figure 2022166192000017
 この際、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但し、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10であり；
R6が(ii)である場合、Q8は、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9、Q10及びQ11は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iii)である場合、Q8aは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9a、Q10a及びQ11aは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iv)である場合、Q8bは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9b及びQ10bは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；及び
R6が(v)である場合、Q8cは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9c及びQ10cは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
及びこの際、
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6は以下から選ばれたものであり:
Figure 2022166192000018
 この際、
Q1及びQ11はC-R10Zであり；
Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q9、及びQ10は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但しQ2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つがNである場合、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りはC-R10である；
Q8は、O、S及びN-R10nから選ばれたものであり；及び
この際、R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は-Hである。いくつかの具体例によると、R10は-C1-C6アルキルである。
いくつかの具体例によると、各R10nは別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、ベンジル、置換ベンジル及びt-ブトキシカルボニルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは-Hである。いくつかの具体例によると、R10nは-C1-C6アルキルである。
式IBのいくつかの具体例によると、R6は、上記の表2に示す環構造から選ばれてもよく、この際R10nは本明細書に定義する通りであり、及び二環構造中の非-橋頭位の炭素原子は、任意で置換されていてもよい。いくつかの具体例によると、表2に示す環構造中の非-橋頭位の炭素原子の0、1、2又は3つは、R10置換基によって置換されていてもよく、R10は本明細書に定義する通りである。
上記(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)における非-橋頭位の環炭素環原子（すなわち、Qと表されていない非-橋頭位の環原子）は任意で置換されてもよいことが理解されるであろう。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子はいずれも置換されていない。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1又は2つが置換されている。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1又は2つは、-OH、-(C1-C3)アルキル、-O(C1-C3)アルキル及びハロゲンから選ばれる置換基で置換されている。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1つは、-OH、-CH3、シクロプロピル、-OCH3、-F及び-Clから選ばれる置換基で置換されている。
式IBによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものであり；但し、R6が9-員二環状ヘテロアリール又は置換9-員二環状ヘテロアリールである場合、スピロピペリジン分子のコアへのR6の接合点は、前記9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールの6員環の位置上である。
式IBによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
Figure 2022166192000019
 この際、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の1又は2つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは C-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の1つは、Nであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10である；いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q2はNであり、Q1、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q6はNであり、Q1、Q2、Q3、Q5、Q5及びQ7はC-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q6はNであり、Q2、Q3、Q5、Q5及びQ7はCHであり、Q1はC-R10であり、この際、-R10は-H以外である。
式IBによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
Figure 2022166192000020
 この際、Q2及びQ6の1つはNであり、Q2及びQ6の他方はC-R10であり、zは、0、1、2及び3から選ばれる整数である。(i2)のいくつかの具体例によると、Q2はNであり、Q6はC-R10である。いくつかの具体例によると、Q6はNであり、Q2はC-R10である。いくつかの具体例によると、zは、0、1及び2から選ばれたものである。(i2)のいくつかの具体例によると、zは0又は1である。zの値が0ということは、Q2とQ6以外の位置では、(i2)二環状へテロアリールに結合された全てのR10が-Hであることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
式IBによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
Figure 2022166192000021
 この際、Q2、Q4及びQ6の1又は2つはNであり、Q2、Q4及びQ6の残りはC-R10であり、zは、0、1、2及び3から選ばれる整数である。
(i3)のいくつかの具体例によると、zは0、1又は2である。いくつかの具体例によると、zは0又は1である。zの値が0ということは、Q2、Q4又はQ6以外の位置では、二環状へテロアリール部分に結合された全てのR10が-Hであることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
(i3)のいくつかの具体例によると、Q2はNであり、Q4及びQ6はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q6はNであり、Q2及びQ4はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q4はNであり、Q2及びQ6はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q2はC-R10であり、Q4及びQ6はNである。(i3)のいくつかの具体例によると、Q6はC-R10であり、Q2及びQ4はNである。(i3)のいくつかの具体例によると、Q4はC-R10であり、Q2及びQ6はNである。
本願の別の面は、式ICの化合物:
Figure 2022166192000022
 及びその塩、例えば、薬学的に許容可能なその塩に関し、この際、
Aは、-C(=O)-及び-SO2-から選ばれたものであり；
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル、-NR7R8、-OR7、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり；
a及びbは別々に、0及び1から選ばれたものであり；
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CNから選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく；
この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく；又は
前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；又は、
前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく；
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり；
R6は、ナフチル、置換ナフチル、6-員環ヘテロアリール、置換6-員環ヘテロアリール、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものであり；
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり、この際、R8bは-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
R8は、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、C(=O)R8b及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり、この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R9は、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり；及び
R9aは-Hであるか、又はR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成する。
式ICによる化合物のいくつかの具体例によると、Aは-C(=O)-である。他の具体例によると、Aは-SO2-である。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-NR7R8、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、5-6員環ヘテロシクリル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は-NR7R8である。いくつかの具体例によると、R1は-NR7(OR8)である。
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、-NHSCH3、-NHSCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1が置換シクロプロピルである場合、前記シクロプロピル環は、-OH、-CH2OH、-C(=O)NH2、-NH2、-CH3、-CN及び-CF3から選ばれた1又は2つの置換基で置換されてもよい。
いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロフラニルである場合、これは、テトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換テトラヒドロフラニルである場合、これは、2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、2,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-4-オン-2-イル、又は4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-2-イルである。
いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは、2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フラニルである場合、これは、2-メチルフラン-2-イル、5-メチルフラン-2-イル、又は2,5-ジメチルフラン-2-イルである。
いくつかの具体例によると、R1がジオキソラニルである場合、これは、1,3-ジオキソラン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換ジオキソラニルである場合、これは、2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルである。
いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロイソオキサゾリジンである場合、これは、テトラヒドロイソオキサゾリジン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロピロリルである場合、これは、テトラヒドロピロール-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がモルホリニルである場合、これは、モルホリン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピペリジニルである場合、これは、ピペリジン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは、2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1がチオフェニルである場合、これは、2-チオフェニル又は2-チオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロチオフェニルである場合、これは、2-テトラヒドロチオフェニル又は2-テトラヒドロチオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がスルホラニルである場合、これは、スルホラン-2-イル又はスルホラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1がオキサゾリルである場合、これは、オキサゾール-1-イル、オキサゾール-2-オン-1-イル オキサゾール-2-イル又はオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソオキサゾリルである場合、これは、イソオキサゾール-1-イル、イソオキサゾール-3-イル又はイソオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイミダゾリルである場合、これは、イミダゾール-2-イル又はイミダゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がチアゾリルである場合、これは、チアゾール-2-イル又はチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソチアゾリルである場合、これは、イソチアゾール-3-イル又はイソチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピリジルである場合、これは、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルである。いくつかの具体例によると、R1が置換キノリルである場合、これは、キノリン-1-イル、キノリン-2-イル又はキノリン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フェニルである場合、これは、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、又は2,5-ジメチルフェニルである。いくつかの具体例によると、R1は上記の表1及び表1aに表される部分構造から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、aは1であり、bは0である。いくつかの具体例によると、aは0であり、bは1である。いくつかの具体例によると、aとbは共に1である。
いくつかの具体例によると、各R2は-Hである。
いくつかの具体例によると、各R3は-Hである。
いくつかの具体例によると、各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり、この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、一つのR4はハロゲンであり、他方のR4は-Hである。いくつかの具体例によると、各R4は-Hである。
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、-Cl、-F、-Br、-(C1-C3)ハロアルキル、-OC1-C6アルキル、-CN、-NHC1-C6アルキル、-C(=O)NHC1-C6アルキル、-C(=O)OC1-C6アルキル、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Br、-OC1-C6アルキル、-CN、-NHC1-C6アルキル、-C(=O)NHC1-C6アルキル及び-C(=O)OC1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
いくつかの具体例によると、R7は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7は-Hである。いくつかの具体例によると、R7は-C1-C6アルキルである。
いくつかの具体例によると、R8は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8は-Hである。いくつかの具体例によると、R8は-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7及びR8は-Hである。
いくつかの具体例によると、R7aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7aは-Hである。いくつかの具体例によると、R7aは、-C1-C6アルキルである。
いくつかの具体例によると、R8aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8aは-Hである。いくつかの具体例によると、R8aは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7a及びR8aは-Hである。
いくつかの具体例によると、R8bは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R8bは-Hである。
いくつかの具体例によると、R9は、-H、-OH、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-Cl及び-Fから選ばれたものであり、R9aは-Hであるか、あるいは、ジェミナルなR9及びR9aが一体となりカルボニル基を形成する。いくつかの具体例によると、R9及びR9aは-Hである。
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に、1、2、3、及び4から選ばれた整数である。
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6は、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R6は、以下から選ばれたものである:
Figure 2022166192000023
 この際、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但し、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10であり；
R6が(ii)である場合、Q8は、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9、Q10及びQ11は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iii)である場合、Q8aは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9a、Q10a及びQ11aは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iv)である場合、Q8bは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9b及びQ10bは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；及び
R6が(v)である場合、Q8cは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9c及びQ10cは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
及びこの際、
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6は以下から選ばれたものであり:
Figure 2022166192000024
 この際、
Q1及びQ11はC-R10Zであり；
Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q9、及びQ10は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但しQ2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つがNである場合、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りはC-R10である；
Q8は、O、S及びN-R10nから選ばれたものであり；
及びこの際、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2,
-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は-Hである。いくつかの具体例によると、R10は-C1-C6アルキルである。
いくつかの具体例によると、各R10nは別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、ベンジル、置換ベンジル及びt-ブトキシカルボニルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは-Hである。いくつかの具体例によると、R10nは-C1-C6アルキルである。
式ICのいくつかの具体例によると、R6は、上記の表2に示す環構造から選ばれてもよく、この際R10nは本明細書に定義する通りであり、及び二環構造中の非-橋頭位の炭素原子は、任意で置換されていてもよい。いくつかの具体例によると、表2に示す環構造中の非-橋頭位の炭素原子の0、1、2又は3つは、R10置換基によって置換されていてもよく、R10は本明細書に定義する通りである。
上記(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)における非-橋頭位の環炭素環原子（すなわち、Qと表されていない非-橋頭位の環原子）は任意で置換されてもよいことが理解されるであろう。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子はいずれも置換されていない。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1又は2つが置換されている。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1又は2つは、-OH、-(C1-C3)アルキル、-O(C1-C3)アルキル及びハロゲンから選ばれる置換基で置換されている。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1つは、-OH、-CH3、シクロプロピル、-OCH3、-F及び-Clから選ばれる置換基で置換されている。
式ICによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものであり；但し、R6が9-員二環状ヘテロアリール又は置換9-員二環状ヘテロアリールである場合、スピロピペリジン分子のコアへのR6の接合点は、前記9-員二環状ヘテロアリール又は置換9-員二環状ヘテロアリールの6員環の位置上である。
式ICによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
Figure 2022166192000025
 この際、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の1又は2つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは C-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の1つは、Nであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10である；いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q2はNであり、Q1、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q6はNであり、Q1、Q2、Q3、Q5、Q5及びQ7はC-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q6はNであり、Q2、Q3、Q5、Q5及びQ7はCHであり、Q1はC-R10であり、この際、-R10は-H以外である。
式ICによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
Figure 2022166192000026
 この際、Q2及びQ6の1つはNであり、Q2及びQ6の他方はC-R10であり、zは、0、1、2及び3から選ばれる整数である。(i2)のいくつかの具体例によると、Q2はNであり、Q6はC-R10である。いくつかの具体例によると、Q6はNであり、Q2はC-R10である。いくつかの具体例によると、zは、0、1及び2から選ばれたものである。(i2)のいくつかの具体例によると、zは0又は1である。zの値が0ということは、Q2とQ6以外の位置では、(i2)二環状へテロアリールに結合された全てのR10が-Hであることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
式ICによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
Figure 2022166192000027
 この際、Q2、Q4及びQ6の1又は2つはNであり、Q2、Q4及びQ6の残りはC-R10であり、zは、0、1、2及び3から選ばれる整数である。
(i3)のいくつかの具体例によると、zは0、1又は2である。いくつかの具体例によると、zは0又は1である。zの値が0ということは、Q2、Q4又はQ6以外の位置では、二環状へテロアリール部分に結合された全てのR10が-Hであることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
(i3)のいくつかの具体例によると、Q2はNであり、Q4及びQ6はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q6はNであり、Q2及びQ4はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q4はNであり、Q2及びQ6はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q2はC-R10であり、Q4及びQ6はNである。(i3)のいくつかの具体例によると、Q6はC-R10であり、Q2及びQ4はNである。(i3)のいくつかの具体例によると、Q4はC-R10であり、Q2及びQ6はNである。
本願の別の面は、式IDの化合物:
Figure 2022166192000028
 及びその塩、例えば、薬学的に許容可能なその塩に関し、この際、
Aは、-C(=O)-及び-SO2-から選ばれたものであり；
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル、-NR7R8、-OR7、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり；
a及びbは別々に、0及び1から選ばれたものであり；
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CNから選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく；
この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく；又は
前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；又は、
前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく；
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり；
R6は、ナフチル、置換ナフチル、6-員環ヘテロアリール、置換6-員環ヘテロアリール、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものであり；
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり；この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
R8は、-H、3-7員環ヘテロシクロアルキル、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、C(=O)R8b及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり、この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R9は、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり；及び
各R9aは-Hであるか、又はR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成する。
式IDによる化合物のいくつかの具体例によると、Aは-C(=O)-である。他の具体例によると、Aは-SO2-である。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-NR7R8、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、5-6員環ヘテロシクリル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は-NR7R8である。いくつかの具体例によると、R1は-NR7(OR8)である。
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、-NHSCH3、-NHSCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1が置換シクロプロピルである場合、前記シクロプロピル環は、-OH、-CH2OH、-C(=O)NH2、-NH2、-CH3、-CN及び-CF3から選ばれた1又は2つの置換基で置換されてもよい。
いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロフラニルである場合、これは、テトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換テトラヒドロフラニルである場合、これは、2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、2,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-4-オン-2-イル、又は4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-2-イルである。
いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは、2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フラニルである場合、これは、2-メチルフラン-2-イル、5-メチルフラン-2-イル、又は2,5-ジメチルフラン-2-イルである。
いくつかの具体例によると、R1がジオキソラニルである場合、これは、1,3-ジオキソラン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換ジオキソラニルである場合、これは、2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルである。
いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロイソオキサゾリジンである場合、これは、テトラヒドロイソオキサゾリジン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロピロリルである場合、これは、テトラヒドロピロール-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がモルホリニルである場合、これは、モルホリン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピペリジニルである場合、これは、ピペリジン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは、2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1がチオフェニルである場合、これは、2-チオフェニル又は2-チオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロチオフェニルである場合、これは、2-テトラヒドロチオフェニル又は2-テトラヒドロチオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がスルホラニルである場合、これは、スルホラン-2-イル又はスルホラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1がオキサゾリルである場合、これは、オキサゾール-1-イル、オキサゾール-2-オン-1-イル オキサゾール-2-イル又はオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソオキサゾリルである場合、これは、イソオキサゾール-1-イル、イソオキサゾール-3-イル又はイソオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイミダゾリルである場合、これは、イミダゾール-2-イル又はイミダゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がチアゾリルである場合、これは、チアゾール-2-イル又はチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソチアゾリルである場合、これは、イソチアゾール-3-イル又はイソチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピリジルである場合、これは、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルである。いくつかの具体例によると、R1が置換キノリルである場合、これは、キノリン-1-イル、キノリン-2-イル又はキノリン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フェニルである場合、これは、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、又は2,5-ジメチルフェニルである。いくつかの具体例によると、R1は上記の表1及び表1aに表される部分構造から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、aは1であり、bは0である。いくつかの具体例によると、aは0であり、bは1である。いくつかの具体例によると、aとbは共に1である。
いくつかの具体例によると、各R2は-Hである。
いくつかの具体例によると、各R3は-Hである。
いくつかの具体例によると、各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり、この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、一つのR4はハロゲンであり、他方のR4は-Hである。いくつかの具体例によると、各R4は-Hである。
式IDによる化合物のいくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、-Cl、-F、-Br、-(C1-C3)ハロアルキル、-OC1-C6アルキル、-CN、-NHC1-C6アルキル、-C(=O)NHC1-C6アルキル、-C(=O)OC1-C6アルキル、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Br、-OC1-C6アルキル、-CN、-NHC1-C6アルキル、-C(=O)NHC1-C6アルキル及び-C(=O)OC1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
いくつかの具体例によると、R7は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7は-Hである。いくつかの具体例によると、R7は-C1-C6アルキルである。
いくつかの具体例によると、R8は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8は-Hである。いくつかの具体例によると、R8は-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7及びR8は-Hである。
いくつかの具体例によると、R7aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7aは-Hである。いくつかの具体例によると、R7aは-C1-C6アルキルである。
いくつかの具体例によると、R8aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8aは-Hである。いくつかの具体例によると、R8aは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7a及びR8aは-Hである。
いくつかの具体例によると、R8bは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R8bは-Hである。
いくつかの具体例によると、R9は、-H、-OH、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-Cl及び-Fから選ばれたものであり、R9aは-Hであるか、あるいは、ジェミナルなR9及びR9aが一体となりカルボニル基を形成する。いくつかの具体例によると、R9及びR9aは-Hである。
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に、1、2、3、及び4から選ばれた整数である。
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6は、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R6は、以下から選ばれたものである:
Figure 2022166192000029
Figure 2022166192000030
 この際、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但し、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10であり；
R6が(ii)である場合、Q8は、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9、Q10及びQ11は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iii)である場合、Q8aは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9a、Q10a及びQ11aは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iv)である場合、Q8bは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9b及びQ10bは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；及び
R6が(v)である場合、Q8cは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9c及びQ10cは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
及びこの際、
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6は以下から選ばれたものであり:
Figure 2022166192000031
 この際、
Q1及びQ11はC-R10Zであり；
Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q9、及びQ10は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但しQ2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つがNである場合、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りはC-R10である；
Q8は、O、S及びN-R10nから選ばれたものであり；
及びこの際、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2,
-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は-Hである。いくつかの具体例によると、R10は-C1-C6アルキルである。
いくつかの具体例によると、各R10nは別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、ベンジル、置換ベンジル及びt-ブトキシカルボニルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは-Hである。いくつかの具体例によると、R10nは-C1-C6アルキルである。
式IDのいくつかの具体例によると、R6は、上記の表2に示す環構造から選ばれてもよく、この際R10nは本明細書に定義する通りであり、及び二環構造中の非-橋頭位の炭素原子は、任意で置換されていてもよい。いくつかの具体例によると、表2に示す環構造中の非-橋頭位の炭素原子の0、1、2又は3つは、R10置換基によって置換されていてもよく、R10は本明細書に定義する通りである。
上記(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)における非-橋頭位の環炭素環原子（すなわち、Qと表されていない非-橋頭位の環原子）は任意で置換されてもよいことが理解されるであろう。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子はいずれも置換されていない。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1又は2つが置換されている。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1又は2つは、-OH、-(C1-C3)アルキル、-O(C1-C3)アルキル及びハロゲンから選ばれる置換基で置換されている。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1つは、-OH、-CH3、シクロプロピル、-OCH3、-F及び-Clから選ばれる置換基で置換されている。
式IDによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものであり；但し、R6が9-員二環状ヘテロアリール又は置換9-員二環状ヘテロアリールである場合、スピロピペリジン分子のコアへのR6の接合点は、前記9-員二環状ヘテロアリール又は置換9-員二環状ヘテロアリールの6員環の位置上である。
式IDによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
Figure 2022166192000032
 この際、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の1又は2つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは C-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の1つは、Nであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10である；いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q2はNであり、Q1、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q6はNであり、Q1、Q2、Q3、Q5、Q5及びQ7はC-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q6はNであり、Q2、Q3、Q5、Q5及びQ7はCHであり、Q1はC-R10であり、この際、-R10は-H以外である。
式IDによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
Figure 2022166192000033
 この際、Q2及びQ6の1つはNであり、Q2及びQ6の他方はC-R10であり、zは、0、1、2及び3から選ばれる整数である。(i2)のいくつかの具体例によると、Q2はNであり、Q6はC-R10である。いくつかの具体例によると、Q6はNであり、Q2はC-R10である。いくつかの具体例によると、zは、0、1及び2から選ばれたものである。(i2)のいくつかの具体例によると、zは0又は1である。zの値が0ということは、Q2とQ6以外の位置では、(i2)二環状へテロアリールに結合された全てのR10が-Hであることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
式IDによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
Figure 2022166192000034
 この際、Q2、Q4及びQ6の1又は2つはNであり、Q2、Q4及びQ6の残りはC-R10であり、zは、0、1、2及び3から選ばれる整数である。
(i3)のいくつかの具体例によると、zは0、1又は2である。いくつかの具体例によると、zは0又は1である。zの値が0ということは、Q2、Q4又はQ6以外の位置では、二環状へテロアリール部分に結合された全てのR10が-Hであることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
(i3)のいくつかの具体例によると、Q2はNであり、Q4及びQ6はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q6はNであり、Q2及びQ4はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q4はNであり、Q2及びQ6はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q2はC-R10であり、Q4及びQ6はNである。(i3)のいくつかの具体例によると、Q6はC-R10であり、Q2及びQ4はNである。(i3)のいくつかの具体例によると、Q4はC-R10であり、Q2及びQ6はNである。
本願の別の面は、式IEの化合物:
Figure 2022166192000035
 及びその塩、例えば、薬学的に許容可能なその塩に関し、この際、
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-NR7R8、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり；
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CNから選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく；
この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく；又は
前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；又は、
前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく；
X1は、-O-及び-S-から選ばれたものであり；
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり；
R6は、ナフチル、置換ナフチル、6-員環ヘテロアリール及び置換6-員環ヘテロアリールから選ばれたものであり；
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり、この際、R8bは-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
R8は、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり、この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R9は、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり；及び
各R9aは-Hであるか、又はR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成する。
式IEによる化合物のいくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル及び3-7員環ヘテロシクリルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7R8である。いくつかの具体例によると、R1は-NR7(OR8)である。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものである。
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、テトラヒドロフラニル及び置換テトラヒドロフラニルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1が置換シクロプロピルである場合、前記シクロプロピル環は、-OH、-CH2OH, -C(=O)NH2、-NH2、-CH3、-CN及び-CF3から選ばれた1又は2つの置換基で置換されてもよい。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロフラニルである場合、これは、テトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換テトラヒドロフラニルである場合、これは、2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、2,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-4-オン-2-イル、又は4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1は上記の表1及び表1aに表される部分構造から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R2は-Hである。
いくつかの具体例によると、各R3は-Hである。
いくつかの具体例によると、各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり、この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、一つのR4はハロゲンであり、他方のR4は-Hである。いくつかの具体例によると、各R4は-Hである。
いくつかの具体例によると、X1は-O-である。いくつかの具体例によると、X1は-S-である。
式IEによる化合物のいくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6はナフチル又は置換ナフチルである。いくつかの具体例によると、R6はα-ナフチル又は置換α-ナフチルである。他の具体例によれば、R6はβ-ナフチル又は置換β-ナフチルである。
いくつかの具体例によると、R6は6-員環ヘテロアリール又は置換6-員環ヘテロアリールである。いくつかの具体例によると、R6はピリジルイル又は置換ピリジルイルである。
いくつかの具体例によると、R6は置換ナフチル又は置換6-員環ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、
-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に、1、2、3、及び4から選ばれた整数である。
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル又は置換6-員環ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、
-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル又は置換6-員環ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、-Cl、-F、-Br、-(C1-C3)ハロアルキル、-OC1-C6アルキル、-CN、-NHC1-C6アルキル、-C(=O)NHC1-C6アルキル、-C(=O)OC1-C6アルキル、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Br、-OC1-C6アルキル、-CN、-NHC1-C6アルキル、-C(=O)NHC1-C6アルキル及び-C(=O)OC1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり；この際、ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
いくつかの具体例によると、R7は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7は-Hである。いくつかの具体例によると、R7は-C1-C6アルキルである。
いくつかの具体例によると、R8は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8は-Hである。いくつかの具体例によると、R8は-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7及びR8は-Hである。
いくつかの具体例によると、R7aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7aは-Hである。いくつかの具体例によると、R7aは-C1-C6アルキルである。
いくつかの具体例によると、R8aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8aは-Hである。いくつかの具体例によると、R8aは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7a及びR8aは-Hである。
いくつかの具体例によると、R8bは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R8bは-Hである。
いくつかの具体例によると、R9は、-H、-OH、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-Cl及び-Fから選ばれたものであり、R9aは-Hであるか、あるいは、ジェミナルなR9及びR9aが一体となりカルボニル基を形成する。いくつかの具体例によると、R9及びR9aは-Hである。
式Ｉによる化合物として、例えば、以下のものが挙げられる：
[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピルメタノン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；エチル 6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；2-メチル-1-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；2-メチル-1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；エチル 6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；1-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1'-プロパノイル-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-4-オン；メチル 4-オキソ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロプロピル-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[2-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート；2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン；2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；[2-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；エチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(ベンゾフラン-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルインドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；tert-ブチル 6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(2-ナフチル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(2-ナフチル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,8-ナフチリジン-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；tert-ブチル 6-(1-tert-ブトキシカルボニルインドール-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；tert-ブチル 3-(1'-カルバモイルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)インドール-1-カルボキシレート；6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-(シクロプロピルメチル)-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピ
ロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；エチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；エチル 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-メトキシスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-メトキシスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-エチル-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メトキシ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；エチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド； 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド； N-イソプロポキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；エチル 6-(3-クロロ-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；エチル 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；4-フルオロ-6-(8-メチル-7-
キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；1-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(ベンゾフラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1' カルボキサミド；5-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-クロロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-ヒドロキシ-8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；及びこのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩。
式IAによる化合物として、例えば、以下のものが挙げられる：
[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；2-メチル-1-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；2-メチル-1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；1-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1'-プロパノイル-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-4-オン；シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロプロピル-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[2-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート；2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン；2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；[2-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン； 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(ベンゾフラン-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルインドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,8-ナフチリジン-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；tert-ブチル 3-(1'-カルバモイルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)インドール-1-カルボキシレート；6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-(シクロプロピルメチル)-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]
-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-エチル-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メトキシ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド； 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；4-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(ベンゾフラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1' カルボキサミド；5-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン
]-1'-カルボキサミド；8-クロロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-ヒドロキシ-8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；及びこのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩。
式IBによる化合物として、例えば、以下のものが挙げられる：
[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピルメタノン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1'-プロパノイル-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-4-オン；メチル 4-オキソ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；1-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン； 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；[2-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド； 6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン； 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；エチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(ベンゾフラン-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルインドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド； 6-(2-ナフチル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,8-ナフチリジン-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；tert-ブチル 3-(1'-カルバモイルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)インドール-1-カルボキシレート；6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド； N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-(シクロプロピルメチル)-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；4-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；1-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパ
ン-1-オン；シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(ベンゾフラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1' カルボキサミド；5-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-クロロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-ヒドロキシ-8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；及びこのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩。
式ICによる化合物として、例えば、以下のものが挙げられる：
1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；エチル 6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；2-メチル-1-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；2-メチル-1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；エチル 6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；1-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[2-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート；2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン；6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；tert-ブチル 6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(2-ナフチル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；tert-ブチル 6-(1-tert-ブトキシカルボニルインドール-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；エチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；エチル 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；エチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；エチル 6-(3-クロロ-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；エチル 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；1-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；及びこのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩。
式IDによる化合物として、例えば、以下のものが挙げられる：
5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-エチル-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メトキシ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；及びこのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩。
式IEによる化合物として、例えば、以下のものが挙げられる：
6-(2-ナフチル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；1-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；及びこのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩。
次の用語及び表現は、以下に述べる意味を有する。
本明細書中で使用する場合、用語「約」は、規定値の±10％の値の範囲を指す。例えば、「約50」という語句は、50の±10％、すなわち45～55を含むと理解されよう。語句「約10～100」は、10の±10％及び100の±10％、すなわち9～110を含む。
本明細書中で使用する場合、「x～y」又は「xからyまで」又は「xからy」の形式での整数値範囲は、整数x及びyを含み、xとyとの間にある全ての整数を含む。例えば、「1～6」又は「1から6まで」又は「1から6」という表現は、整数1、2、3、4、5及び6を含むことが意図されている。好ましい実施形態は、範囲内の個々の各整数を含むだけでなく、整数のいかなるサブコンビネーションも含む。例えば、表現「1～6」において好ましい整数は、1、2、3、4、5、6、1～2、1～3、1～4、1～5、2～3、2～4、2～5、2～6などを含むことができる。
用語「アシル」は、一般式-C(=O)-Rのラジカルを意味し、ここで-Rは水素又はヒドロカルビルである。例としては、アセチル(-C(=O)CH3)、プロピオニル(-C(=O)CH2CH3)、ベンゾイル(-C(=O)C6H5)及びフェニルアセチル(-C(=O)CH2C6H5)が挙げられる。
用語「アルキル」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、指定された数の炭素原子を有する二価ラジカル及び多価ラジカルを含めた直鎖、分岐鎖又は環状鎖の炭化水素ラジカルを意味し(つまり、C1-C6は、1～6個の炭素を有するアルキル基を指し)、直鎖、分岐鎖又は環状の基を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル及びシクロプロピルメチルが挙げられる。
「アルキレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、指定数の炭素原子を有する二価の直鎖、分枝鎖又は環状鎖の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、-(C1-C3)-アルキレン-CO2Hには、例えば、-CH2CH2CH2-CO2H、-CH2CH(CH3)-CO2H、-C(CH3)2-CO2H、-シクロプロピル-CO2H及び-CH(CH3)-CH2-CO2Hが含まれるであろう。
単独で、又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残部と結合している、上で定義したような指定数の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ(イソプロポキシ)及び高級同族体及び異性体を意味する。
単独で、又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルケニル」は、指定数の炭素原子を有する安定な一価不飽和又は二価不飽和の炭化水素ラジカルの直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基を意味する。例としては、ビニル、プロペニル(アリル)、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル及び高級同族体及び異性体が挙げられる。アルケンから誘導される二価ラジカルは、-CH=CH-CH2-で例示される。
「アミン」又は「アミノ」という用語は、一般式-NRR'のラジカルを指し、式中、R及びR'は、水素及びヒドロカルビルラジカルから独立に選択されるか又は、RとR'とが合わさって複素環(ヘテロ環)を形成している。アミノ基の例としては、-NH2、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アニリノ、ベンジルアミノ、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル及びインドリン-1-イルが挙げられる。
用語「カルバミル」は、-C(=O)NRR'の基を意味し、式中、R及びR'は独立に、水素及びヒドロカルビルラジカルから選択されるか又は、RとR'とが合わさって複素環を形成している。カルバミル基の例としては、-C(=O)NH2及び-C(=O)N(CH3)2が挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、1つ以上の環を含むアルキルラジカル、例えば、C3～C10シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル及びオクタヒドロ-1H-インデニルを指す。上に定義した用語「シクロアルキル」と「アルキル」の範囲には重複する部分があるが、2つの用語は、様々な国で、シクロアルキル基を確実に含めるために、よく両方とも使用されている。
「ヘテロアルキル」という用語は、単独で、又は他の用語と組み合わせて、指定数の炭素原子と、O、N及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子とから構成される安定な直鎖又は分枝鎖のラジカルを意味し、窒素原子及び硫黄原子は場合によって酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によって四級化されていてもよい。(1つ以上の)ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基のいかなる位置に配置されていてもよく、例えば、ヘテロアルキル基の残部と、それに結合している断片との間に配置されていてもよく、また、ヘテロアルキル基の最遠位の炭素原子に結合していてもよい。例としては、-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、及び-CH2CH2-S(=O)-CH3が挙げられる。例えば-CH2-NH-OCH3のように、ヘテロ原子は２つまで連続していてもよい(ここで、連続する2つのヘテロ原子のどちらか又は両方ともが、酸化されたS(SO又はSO2)又は酸化されたN(NO)であってもよい)。
「ヘテロアルケニル」という用語は、単独で、又は他の用語と組み合わせて、指定数の炭素原子と、O、N及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子とから構成される安定な直鎖又は分枝鎖の一価不飽和又は二価不飽和の炭化水素ラジカルを意味し、ここで、窒素原子及び硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子は2つまで連続して配置されていてもよい。例としては、-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3及び-CH2-CH=CH-CH2-SHが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキルラジカルの炭素原子のうち1つ以上がヒドロキシで置換された、ヘテロアルキル基のサブセットを指す。例としては、-CH2CH(OH)CH3及び-CH2CH2OHが挙げられる。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
「ハロアルキル」という用語は、C1-C6アルキル基の1つ以上の炭素原子が1つ以上のハロゲン原子で置換されたものを指す。好ましいハロアルキル基は、C1-C4アルキル基の1つ以上の炭素原子が1つ以上のハロゲン原子で置換されたものである。アルキル基は、直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基であり得る。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のうちの1つ以上である。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル及び2-クロロエチルが挙げられる。
用語「スルファミル」は-SO2NRR'の基を意味し、式中、R及びR'は、水素又はヒドロカルビルラジカルから独立に選択されるか又は、RとR'とが合わさって複素環を形成している。スルファミル基の例としては、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SO2(ピロール-1-イル)及び-SO2NH(C6H5)が挙げられる。
「芳香族」という用語は、芳香族性(4n＋2)個の非局在化π(パイ)電子を有する1つ以上の多価不飽和環を有する、炭素環又は複素環を指す。
単独で、又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、1つ以上の環(典型的には1、2又は3個の環)を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような環は、ビフェニルのようにペンダント様式で繋ぎ合わさっていてもよいし、ナフタレンのように縮合していてもよい。例としては、フェニル；アントラシル；及びナフチルが挙げられる。
「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環状」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、炭素原子と、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子とから構成される、置換されていないか又は置換された安定な単環式又は多環式の複素環系を意味し、ここで、ヘテロ原子である窒素及び硫黄は場合によって酸化されていてもよく、窒素原子は場合によって四級化されていてもよい。複素環系は、特段の定めがない限り、安定な構造を与えるいかなるヘテロ原子又は炭素原子に結合していてもよい。
本明細書中で使用する場合、「安定な構造」又は「安定な化合物」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離に耐えるほど十分に頑強な化合物を指す。本発明に係る化合物は安定な化合物である。
「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香族性を有する複素環を指す。
非芳香族性複素環の例としては、単環基、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン及びヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、特に2-及び4-ピリミジル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、特に2-ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、特に3-及び5-ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル及び1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
多環式複素環の例としては、二環式複素環、例えば、インドリル、特に3-、4-、5-、6-及び7-インドリル、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、特に1-及び5-イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル、特に2-及び5-キノキサリニル、キナゾリニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフリル、特に3-、4-、5-、6-及び7-ベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、特に3-、4-、5-、6-及び7-ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、特に2-ベンゾチアゾリル及び5-ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、特に2-ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル及びキノリジジニルが挙げられる。
多環式複素環には、ジベンゾフラン及びベンゾフロ[2,3-b]ピリジンなどの三環式及びその他の多環式の複素環も含まれる。
上記のヘテロシクリル部分及びヘテロアリール部分の列挙は、代表例を意味するものであり、限定を意味するものではない。
「ヒドロカルビル」という用語は、水素原子及び炭素原子のみを含む任意の部分を指す。例えば、用語「(C1-C7)ヒドロカルビル」には、(C1-C7)アルキル基及びシクロアルキル、(C1-C7)アルケニル及びシクロアルケニル基、(C1-C7)アルキニル及びシクロアルキニル基ならびにアリール(例えばベンジル及びトリル基)などの炭化水素基が含まれるであろう。
本明細書中で使用する場合、用語「置換された」は、通常、指し示された原子(好ましくは炭素原子)上の任意の1つ以上の水素原子が、本明細書において「置換基」と称される選択された基で置き換わっていることを指し、但し、置換された原子の価数に超過がないこと及び、置換によって安定な化合物が生じることを条件とする。置換された基は、1～5個、好ましくは1～3個、より好ましくは1個の独立に選択される置換基を有する。可能な置換基としては、限定されないが例えば、ハロゲン、-OH、-OR、-NR2、-NHOH、-NO2、-CN、-CF3、-CF2CF3、-C1-C7ヒドロカルビル、-C1-C6アルコキシ、3～7員環ヘテロシクリル、3～7員環ヘテロアリール、=O、=S、-C(=O)R、-COOH、-CO2R、-O-C(=O)R、-C(=O)NRR'、-NRC(=O)R'、-NRCO2R'、-OC(=O)NRR'、-NRC(=O)NRR'、-NRC(=S)NRR'及び-SO2NRR'が挙げられ、式中、R及びR'はそれぞれ独立に、-H、-C1-C7ヒドロカルビル（例えば、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル-C3-C6シクロアルキル、ベンジル又はフェニル)又は(C1-C7)アシルである。
いくつかの具体例によると、置換基は、ハロゲン、-OH、-OR、-NR2、-NHOH、-NO2、-CN、-CF3、-CF2CF3、-C1-C6アルキル、ベンジル、-C1-C6アルコキシ、3～7-員環ヘテロシクリル、3～7-員環ヘテロアリール、=O, =S、-C(=O)R、-COOH、-CO2R、-O-C(=O)R、-C(=O)NRR'、-NRC(=O)R'、-NRCO2R'、-OC(=O)NRR'、-NRC(=O)NRR'、-NRC(=S)NRR'及び-SO2NRR'から選ばれてもよく、式中、R及びR'はそれぞれ独立に、-H、-C1-C6アルキル、-C3-C6 シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから選ばれる。
置換基がアルキル又はアルコキシ基である場合、炭素鎖は分枝、直鎖又は環状であり得、直鎖が好ましい。
したがって、「置換されたヒドロカルビル」という用語は、本明細書において用語「置換基」の定義で示した選択肢から独立に選択される1、2、3、４又は5個の置換基を有する上に定義したヒドロカルビル基を指す。同様に、「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ベンジル」などの表現は、本明細書での用語「置換基」の定義で示した選択肢から独立に選択される1、2、3、４又は5個の置換基を有する、本明細書中で定義した特定の(例えばアルキル)基を指す。
同様に、置換ナフチルは、1、2又は3個の置換基を有するナフチルを指し；置換6-員環ヘテロアリールは、1、2又は3個の置換基を有する6-員環ヘテロアリールを指し；及び置換9-10員二環状ヘテロアリールは、1、2又は3個の置換基を有する9-10員二環状ヘテロアリールを指す。芳香環上の置換基は、単結合の置換基である、すなわち、通常、=O及び=S置換基を含まないと理解されるであろう。
本明細書中で使用する場合、「FASN-媒介疾患」という表現は、FASN活性の阻害によって治療可能である、疾患、障害又は状態を指す。FASN-媒介疾患には、癌、ウイルス性疾患(FASNの阻害が、ウイルス複製の阻害と相関する)、肥満関連疾患、摂食障害、代謝性疾患(例えば、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝及び２型糖尿病)、薬物誘導性の体重増加；例えば、非定型抗精神病薬-誘導性の体重増加、循環器疾患、胃腸疾患及び皮膚疾患；及びそのような疾患、障害又は状態の合併症が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する場合、用語「被験体」は、本明細書に記載の1つ以上の疾患及び症状に罹患しているか又は罹患する潜在性のある温血動物、例えば哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
本明細書中で使用する場合、「治療上有効な量」は、特定の障害の症候を治療又は予防するのに有効な本発明の化合物の量を指す。そのような障害としては、限定されないが例えば、本明細書に記載の受容体の異常活性に関連する病理学的及び神経学的な障害であって、受容体に本発明の化合物を接触させることによってその活性を阻害することを治療又は予防に含む、障害が挙げられる。
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容可能」という用語は、利益／危険性の合理的な比率に見合って過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題となる合併症を伴わず、健全な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織との接触に適したものである、化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、このような化合物と、非毒性の酸付加塩又は塩基付加塩との組み合わせから誘導され得る、本発明の化合物の塩を指す。
酸付加塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸、ならびに有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、グルタミン酸、サリチル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、コハク酸及び安息香酸、ならびに関連する無機酸及び有機酸が含まれる。
塩基付加塩としては、無機塩基(例えば、アンモニウムならびに、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物)から誘導されるもの、炭酸塩及び重炭酸塩、ならびに塩基性有機アミン(例えば脂肪族及び芳香族のアミン、脂肪族ジアミンならびにヒドロキシアルカミン)から誘導される塩が挙げられる。したがって、本発明の塩を調製するのに有用なそのような塩基としては、例えば、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、エタノールアミンが挙げられる。
薬学的に許容可能な塩に加えて、その他の塩が本発明に含まれる。それらは、化合物の精製、他の塩の調製又は、化合物もしくは中間体の同定及び特性評価において、中間体としての役割を果たし得る。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル及びTHFなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。そのような溶媒和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒に由来するもの、調製又は結晶化の溶媒中に存在するもの、又はそのような溶媒以外から生じるものであることができる。そのような溶媒和物は本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、様々な立体異性体で存在し得ることが理解されよう。例えば、本発明の化合物は、ピペリジン環上で非対称的に置換されてもよい、例えば、(2R)-3'-メチル-6-(キノリン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド（以下の構造）などの予言的な例が挙げられる。
Figure 2022166192000036
このように、本発明の化合物はジアステレオマーもエナンチオマーも含む。化合物をラセミ体として調製してもよく、それ自体を好都合に使用することができる。他方、個々のエナンチオマーは、ラセミ化合物の分割もしくはキラル分離によって単離することができ、又は必要に応じて従来の技術によって合成され得る。そのようなラセミ体及び個々のエナンチオマーならびにそれらの混合物は本発明の一部を形成する。
そのような光学活性体を調製及び単離する方法は、当該技術分野において既知である。特定の立体異性体は、鏡像異性的に純粋であるか又は鏡像異性的に富化された出発材料を使用する立体特異的合成によって調製することができる。出発物質又は生成物のどちらかの特定の立体異性体は、当該技術分野において既知の技法、例えば、ラセミ体の分割、順相、逆相、キラルクロマトグラフィー、再結晶、酵素的分割又は、その目的で使用する試薬によって形成された付加塩の分別再結晶によって、分割及び回収することができる。特定の立体異性体を分割及び回収する有用な方法は、Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994、及びJacques, Jら、Enantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley: New York, 1981に記載されている。
さらに、式Ｉの化合物の合成に使用する中間体上に存在する官能基は保護基を含有し得ることが認識される。例えば、式Ｉの化合物のアミノ酸側鎖置換基は、保護基、例えばベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル基で置換されることができる。保護基は、それ自体がヒドロキシル基及びカルボキシル基のような官能基に対して選択的に付加及び除去されることができる化学官能基として知られている。これらの基は、化合物を暴露する化学反応条件に対して官能基を不活性にするために化合物中に存在する。種々の保護基のいずれかを本発明に関して採用し得る。ラクタムを保護するための好ましい基としては、例えば、シリル基、例えば、t-ブチルジメチルシリル(「TBDMS」)、ジメトキシベンズヒドリル(「DMB」)、アシル、ベンジル(「Bn」)、メトキシベンジル及びジメトキシ(例えば、2-4-ジメトキシ)ベンジル基が挙げられる。ヒドロキシ基を保護するための好ましい基としては、例えば、TBS、アシル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、t-ブチルオキシカルボニル(「Boc」)及びメトキシメチルが挙げられる。当業者によって採用されるその他の多くの標準的保護基は、Greene, T. W. 及びWuts, P. G. M.,「Protective Groups in Organic Synthesis」第2版、Wiley & Sons, 1991の中に見出すことができる。
本明細書に記載の化合物は、化学構造の中の原子(例えば、炭素、水素、窒素 硫黄)及びその構造に存在しているその他の原子の同位体を分子構造に含むような化合物を包含することも意図される。同位体は、同じ原子番号を有しているが質量数が異なっているそれらの原子を含む。例えば、水素の同位体としては重水素が挙げられ、炭素の同位体としては13Cが挙げられ、窒素の同位体としては15Nが挙げられ、硫黄の同位体としては33Sが挙げられる。
したがって、本出願において教示されるいかなる化合物の化学構造においても：
例えばヒドロカルビル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリル基の、任意の水素原子又は水素原子群を、水素の同位体すなわち重水素で適切に置き換えることができるであろうし；
例えばヒドロカルビル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリル基の、任意の炭素原子又は炭素原子群を、炭素の同位体、例えば13Cで適切に置き換えることができるであろうし；
例えばヘテロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基の、任意の窒素原子又は窒素原子群を、窒素の同位体、例えば15Nで適切に置き換えることができるであろうし；及び
例えばヘテロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基の、任意の硫黄原子又は硫黄原子群を、硫黄の同位体、例えば33Sで適切に置き換えることができるであろう。
本明細書中で使用する場合、「同位体富化された」と称される化合物は、ある量の化合物において、化合物の任意の関係部位における例えば重水素、13C又は15N又は33Sの存在量が、その部位において天然に生じる重水素、13C又は15N又は33Sの存在量よりも実質的に多いことを意味する。上記で使用した、化合物の関係部位とは、富化されていない場合に化合物の化学構造表示において「H」又は「C」又は「N」又は「S」と表される部位のことである。本明細書中で教示される化合物の化学構造中、1つ以上の原子の同位体による置き換えの関係部位としては、そのような同位体による置き換えのために合成上利用可能である任意の部位を挙げることができる。上記で使用した、「天然に生じる」という表現は、別個の同位体の存在量を富化させるいかなる肯定的合成ステップにもよらずに化合物を調製した場合に化合物中の関係部位に存在するであろう特定原子の存在量を指す。
したがって、例えば「重水素富化された」化合物では、化学構造の任意の関係部位における重水素の存在量は、重水素の天然存在量(約0.0115％)を実質的に上回って100％以下、例えば、約1％～約100％、又は約10％～約100％、又は約50％～約100％、又は約90％～約100％の範囲の量とすることができる。
同様に、「13C富化された」化合物の場合、化合物の化学構造の任意の関係部位における13Cの存在量は、13Cの天然存在量(約1.109％)を実質的に上回って100％以下、例えば、約5％～約100％、又は約10％～約100％、又は約50％～約100％、又は約90％～約100％の範囲の量とすることができる。同様に、「15N富化された」化合物の場合、化合物の化学構造の任意の関係部位における15Nの存在量は、15Nの天然存在量(約0.364％)を実質的に上回って100％以下、例えば、約1％～約100％、又は約10％～約100％、又は約50％～約100％、又は約90％～約100％の範囲の量とすることができる。
同位体富化された化合物は、一般に、当業者に既知である従来の技法によって調製することができる。そのような同位体富化された化合物はまた、科学文献に記載の従来プロセスを本明細書において開示される化合物の合成のために適合させること、及び適切な(1つ以上の)同位体置換試薬を、従来の非同位体富化化合物の合成で採用される対応する(1つ以上の)非同位体置換試薬の代わりに使用することによって、調製することもできる。重水素富化された化合物を得る方法の例としては、水素を重水素と交換すること、又は重水素富化された出発物質を使用して化合物を合成することが挙げられる。
本明細書中で使用する場合、用語「単位用量」は、活性化合物自体を含むか又は本明細書に記載のとおり薬学的に許容可能な組成物として含む物理的及び化学的に安定な単位用量であり続けながら、患者に投与することができかつ容易に取り扱うこと及び包装することができる、単回用量を指す。
本発明の説明において本明細書中で使用するその他の全ての用語は、当該技術分野で理解及び許容されるような意味を有すると理解されよう。
治療目的の場合、本明細書に記載の化合物は、活性剤と被験体の身体の薬剤作用部位との接触をもたらすいかなる手段で被験体に投与されてもよい。化合物は、医薬品と併せて用いることが利用可能である任意の一般的手段により、個々の治療剤として、又は他の治療剤と組み合わせて投与され得る。化合物は、好ましくは、本明細書に記載の疾患及び障害の治療に治療上有効な量で、それを必要とする被験体に投与される。
本明細書に記載の化合物の治療上有効な量は、従来技術を用いることにより当業者としての担当診断医によって容易に決定され得る。有効量は、治療される疾患又は障害のタイプ、疾患又は障害の進行の程度、治療される被験体の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、活性剤の配合組成、及び治療に用いる投与経路を含めた数々の因子に応じて変動するであろう。典型的には、化合物を最初は低用量レベルで投与し、そして所望の治療効果が得られるまで徐々に増やす。
典型的な用量範囲は、1日当たり約0.01 mg/kg～約100 mg/kg体重、又は1日当たり約0.01 mg/kg～10 mg/kg体重であり得る。1日用量は、成人の場合には25、50、100及び200 mgを含み得、ヒトの子供では同等な用量を含み得る。化合物は、1つ以上の単位用量形態で投与され得る。単位用量は、1日1～4回投与する約1～約500 mg、例えば、1日2回投与する約10 mg～約300 mgの範囲であり得る。有効用量を表す別の方法において、経口単位用量は、被験体において治療的血清レベル、例えば、約0.05～20マイクログラム/mL又は約1～20マイクログラム/mLの血清レベルを達成するのに必要な経口単位用量である。本明細書に記載の化合物は、純粋な化学物質として投与してもよいが；医薬組成物として活性成分を投与することが好ましい。
一般に、本明細書に記載の化合物は、単独で、又は薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて患者に投与され得る。したがって、本発明の化合物、例えば式Ｉ～Ｖの化合物は、選択された投与経路と、例えばRemingtonのPharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.、ペンシルバニア州イーストン、1980)(これによりその開示は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)に開示されているような標準的薬務とに基づいて選択された、医薬キャリアと併用することが好ましい。(1つ以上の)キャリアは、組成物の他の成分と適合し、かつ被験体にとって有害でない、という意味で許容可能でなければならない。活性成分とキャリアとの相対的割合は、例えば、化合物の溶解性及び化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的薬務によって決定され得る。
本明細書に記載の化合物は、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤との混合によって医薬組成物として調合され得る。賦形剤は、選択された投与経路と、例えばRemingtonのThe Science and Practice of Pharmacy, 第20版；Gennaro, A. R.編；Lippincott Williams & Wilkins：ペンシルバニア州フィラデルフィア、2000に記載されているような標準的薬務とに基づいて選択され得る。組成物は、速溶性製剤、放出調節製剤又は徐放性製剤におけるように、(1つ以上の)活性剤の放出を制御及び／又は遅延させるように調合され得る。
本発明のいくつかの実施形態によれば、本明細書の医薬組成物は、本明細書に記載の化学構造を有するある量のFASN阻害剤と、ある量の抗精神病薬との両方を含有し得る。このような二重API医薬組成物に適した抗精神病薬としては、例えば、クロザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン及びジプラシドンが挙げられる。そのような二重API医薬組成物は、例えば、投与単位当たり、約5～約1000 mg又はそれを上回る本明細書に記載の化学構造を有するFASN阻害剤と、約5～約1000 mgの抗精神病薬とを含有し得る。そのような実施形態では、各々の単回投与単位は、患者に投与される薬物の総量が各々の有効量である限り、有効量を含む必要はない。したがって、例えば、患者は、2つ以上の単回投与単位を要して有効量の両薬剤を受けてもよい。投与量は、局所的又は全身的に両薬物の所望の薬物レベルを達成するために適切に調節され得る。
組成物は、経口手段；静脈内、筋肉内及び皮下経路を含めた非経口手段；局所的もしくは経皮的手段；直腸、膣、舌下及び頬側経路を含めた経粘膜的手段；眼科的手段；又は吸入手段による投与のために調製することができる。好ましくは、組成物は、経口投与用に、特に錠剤、カプセル剤もしくはシロップの形態で；非経口投与用に、特に液体溶液、懸濁剤もしくは乳剤の形態で；鼻腔内投与用に、特に散剤、点鼻薬もしくはエアゾール剤の形態で；又はクリーム剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、エアゾール剤、散剤など、局所投与用に、調製される。
経口投与、例えば、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤及びトローチ剤の場合、製剤は、以下のうちの1つ以上を含有することができる：希釈剤又は充填剤、例えばデンプン又はセルロース；結合剤、例えば、微結晶セルロース、ゼラチン又はポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン又はセルロース誘導体；潤滑剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム；滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリン；香味剤、例えばペパーミント又はチェリーの香料。カプセル剤は、上に列挙した賦形剤のいずれかを含有し得、それに加えて半固体又は液体のキャリア、例えばポリエチレングリコールを含有し得る。固体経口剤形は、糖、シェラック又は腸溶剤のコーティングを有し得る。液体製剤は、水性又は油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などの形態であってもよく、使用前に水又は他の適切なビヒクルで戻すための乾燥製品として提供されてもよい。そのような液体製剤は、一般的な添加剤、例えば、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤、甘味剤及び香味剤、着色料ならびに保存料を含有し得る。
組成物は、非経口的に投与してもよい。注射用途に許容可能な医薬形態としては、例えば、滅菌水性液剤又は懸濁剤が挙げられる。水性キャリアとしては、例えば、アルコールと水との混合物、及び緩衝媒体が挙げられる。非水性溶媒としては、例えば、アルコール及びグリコール、例えばエタノール及びポリエチレングリコール；植物油などの油；脂肪酸及び脂肪酸エステルが挙げられる。他の成分、例えば、界面活性剤；例えばヒドロキシプロピルセルロース；等張剤、例えば塩化ナトリウム；流体及び栄養の補給剤；電解質補給剤；活性化合物の放出を制御する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及び種々のコポリマー；ならびに抗菌剤、例えばクロロブタノール又はフェノール；緩衝剤を加えることができる。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器又は多回投与バイアルに封入することができる。その他の潜在的に有用な活性化合物の非経口送達システムとしては、例えば、エチレン-酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、及びリポソームが挙げられる。
その他の可能な投与様式としては、吸入製剤が挙げられ、それには乾燥散剤、エアゾール剤又はドロップ剤などの手段が含まれる。局所用の製剤は、軟膏剤、クリーム剤又はゲル剤の形態である。典型的には、これらの形態は、ペトロラタム、ラノリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせなどのキャリアと、ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤又はトラガカントなどのゲル化剤のどちらかとを含む。経皮投与に適した製剤は、リザーバシステム又はマイクロリザーバシステム、接着剤拡散制御システム又はマトリックス分散型システムにおけるように、個別のパッチとして提供されることができる。頬側投与用の製剤は、例えば口内錠又はトローチを含み、さらには、香味付けされた基剤、例えばショ糖又はアラビアガム、及びその他の賦形剤、例えばグリココール酸塩も含み得る。直腸投与に適した製剤は、好ましくは、ココアバターのような固体ベースのキャリアを有する単位用量坐剤として提供され、サリチル酸塩を含み得る。
医薬キットは、治療上有効な量の本明細書に記載の治療化合物を含み得、1つ以上の滅菌容器内に入ったものも本発明の範囲内である。容器の滅菌は、当業者によく知られている一般的な滅菌方法を用いて行うことができる。材料の滅菌容器は、別個の容器、又は1つ以上の多室容器を含み得る。本明細書に記載の化合物は、別々であってもよく、又は上記のように単一剤形にまとめ合わせてもよい。当業者であればすぐに分かるであろうように、そのようなキットは、所望によってはさらに、1つ以上の種々の一般的医薬キット構成要素、例えば、1つ以上の薬学的に許容可能なキャリア、成分を混合するための追加のバイアルなどを含み得る。投与する成分の量、投与のための指針及び／又は成分を混合するための指針を示した挿入物又はラベルのどちらかとしての説明書も、そのようなキットに含まれ得る。
本発明の化合物は、FASNの発現及び／又は活性の増大に関連する症状又は障害を治療する方法において使用され得る。
そのような障害としては、例えば：
肥満、
摂食障害
薬物誘導性の体重増加；例えば、非定型抗精神病薬誘導性の体重増加
心血管疾患、
胃腸障害、
皮膚疾患、
代謝性疾患(例えば、非アルコール性脂肪肝(NASH))及び2型糖尿病(NASHは、病因及び予後が明確に判定されていない重度の肝疾患である。一般的に、NASHの病因には異常な脂肪酸代謝が関与していると考えられており、トリアシルグリセロールとその脂肪酸前駆体が肝細胞に蓄積している可能性がある。)
FASN阻害とウイルス複製の阻害とが相関しているウイルス疾患、ならびに
癌及び／又は癌転移(例えば、ヒト乳癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌及び腎臓癌)が挙げられる。
従って、本明細書では、被験体において、脂肪酸合成酵素(FASN)を抑制する方法が提供され、当該方法では、被験体はFASN-媒介疾患に罹患している。いくつかの具体例によると、FASN-媒介疾患は、癌、ウイルス性疾患（ここで、FASNの阻害はウイルス複製の阻害と相関している）、肥満関連疾患、摂食障害、代謝性疾患（例えば、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝及び２型糖尿病）、薬物誘導性の体重増加；例えば、非定型抗精神病薬誘導性の体重増加、心血管疾患、胃腸疾患及び皮膚疾患から選ばれるものであり、前記方法は、式Ｉ、IA、IB、IC、ID又はIEの化合物を治療的有効量で被験体に投与することを含む。本明細書では、FASN-媒介疾患、疾病又は状態を治療、予防及び／又は管理する方法も提供され、前記方法は、FASN-媒介疾患に罹患している被験体に、式Ｉ、IA、IB、IC、ID又はIEの少なくとも1つの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩、又は前記少なくとも1つの化合物／薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を、治療的又は予防的有効量で投与することを含む。
本明細書において提供される治療方法は、そのような処置を必要とする被験体に治療上有効な量の本発明の化合物、好ましくは式Ｉ～IEの化合物を投与することを含む。したがって、本発明には、脂肪酸合成酵素介在性の障害に罹患している被験体を治療する方法であって、治療上有効な量の式Ｉ、IA、IB、IC、ID又はIEの化合物；又は式Ｉ、IB、IC及びIDの化合物を含む治療上有効な量の医薬組成物を被験体に投与することを含む、方法が含まれる。本発明にはまた、肥満、体重増加又は、薬物療法(例えば、クロザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン及びジプラシドンなどの抗精神病薬による薬物療法)に関連する体重増加を患っている被験体を治療する方法も含まれる。この方法は、治療上有効な量の式Ｉ、IA、IB、IC、ID又はIEの化合物；又は式Ｉ～IEの化合物を含む治療上有効な量の医薬組成物を被験体に投与することを含む。
本発明の化合物は、全体的に本明細書中に記載されている方法を用いて、及び本明細書において提供される実施例に記載されている方法又はそれに対する変化形態により、合成することができる。本発明の化合物は、他の既知の合成方法又はそれに対する変化形態を用いて調製することもできる。特段の定めがない限り、本明細書に記載の合成方法での出発化合物は、市販されているか、又は既知の方法によって容易に合成され得る。反応は、一般に、試薬及び反応条件に適した溶媒中で行われる。反応に使用する材料は、変換をもたらすのに適したものであると理解され、生成物の単離に使用する材料及び方法は、生成物である化合物に適したものであると理解される。また、本明細書における合成方法の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験継続期間及び後処理手順の選択を含めて提案されているあらゆる反応条件が、有機合成の技量を有する者によって理解されるであろうようなその反応に適した条件となるように選択される、ということを理解されたい。本明細書中に記載されている実施例及び実施形態が例示目的で示されているに過ぎないことならびに、それに鑑みた様々な改変又は変更が本出願の範囲及び添付の特許請求の範囲に含まれることが明白に理解されるであろうことは、理解される。具体的な化学変換は、本明細書において提供される図式及び実施例に列挙されており、当業者であれば、列挙されているそれらの代わりに多種多様な試薬が使用され得ることを容易に理解するであろう。そのような試薬の一般的な交換は、例えば、「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」Leo A. Paquette, John Wiley&Son Ltd (1995)、又は「Comprehensive 5 Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」Richard C. Larock.Wiley-VCH、及び「Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis」Kurti及びCzako, Elsevier, 2005の本文中ならびにそれらの中の参考文献に見出すことができる。
本発明の化合物は、公知の有機反応を用いた有機合成によって製造することができる。スピロ環状ピペリジン中間体は、中間体1～4の合成で示すように合成してもよい。R5及びR6が異なるスピロ環状ピペリジンの例の合成は、例えば、前記文献において知られている置換(R5) 1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)又はエタン-1-オン置換(R5) 4-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)フェノール中間体を用いて開始することを除いて、中間体1～4の方法を使用して行われてもよい。既知の方法を使用する、R6を有するスピロ環状ピペリジン例のさらなる合成の概略を一般的スキーム1に示す。例えば、スキーム1に示される、式1のスピロピペリジンボロン酸又はスピロピペリジンボロン酸エステル中間体を用いた反応は、適したR6ヘテロアリールハライドを用いる遷移金属(例えば、パラジウム)触媒化カップリング反応を用いて、式2の中間体を製造するために使用することができる。式2の中間体は、その後、式3のアミン中間体を得るために、保護基(PG)を除去して脱保護されてもよい(例えば、PGがBoc基である場合には酸性条件下で)。式3の中間体アミンを、その後、式Ｉの化合物を製造するために、カルボン酸、カルボン酸ハライド、カルボン酸無水物、イソシアネート、又はハロゲン化スルホニル等の試薬と反応させてもよい。
あるいは、前記ステップの上記順序を逆にしてもよい、すなわち、式1aの出発化合物をまずアシル化して、中間体アシル化アミンを製造することができる。その後中間体アミンを、ボロン酸中間体に変換し、カップリングするか、又はスピロ環状ピペリジンハライドを、遷移金属(例えば、パラジウム)触媒を用いて、適したR6ボロン酸あるいはR6有機スタンナン試薬と反応させて、式Ｉ～IEの化合物を製造してもよい。さらに、一般的スキーム2に示すように、カップリングパートナーを逆にして、式1bのスピロ環状ピペリジン中間体を、R6ボロン酸又はR6有機スタンナンとカップリングして、式2の中間体を得てもよく、それを、前述したように式Ｉ～Ｖの例を製造するために使用することができる。
Figure 2022166192000037
Figure 2022166192000038
FASN酵素活性は、コファクターとしてのNADPHと、アセチル-CoA及びマロニル-CoAからのパルミテートのFASN-触媒化合成の生成物である補酵素A(CoA)を検出することによって測定することができる。この分析は、蛍光をベースとするものであり、Chungら(2008)に記載されるように、フリーのCoAと、7-ジエチルアミノ-3-(4'-マレムイミジルフェニル)-4-メチルクマリン(CPM；Life Technologies、CA)との相互作用を測定する。このクマリン誘導体CPM は、CoAのスルフヒドリル基との相互作用により蛍光性となるチオール-反応性マレイミドを含む。
本明細書に記載されている実施例の化合物については、反応は、組換えヒトバキュロウイルス-発現GST-タグ化FASNを用いた384-well低容量非-結合プレート(Corning、NY)にて行った。この20μL分析混合物は、50 mM HEPES (pH 7.5)、5 nM FASN、150μM NADPH (Sigma、St. Louis、MO)、10μM アセチル-CoA (Sigma)、25μM マロニル-CoA (Sigma)及び試験化合物[ジメチルスルホキシド(DMSO)中に希釈；0.5％DMSO 100 nL添加後の分析にて最終]を含有していた。Chung et al.；“A fluorescence-based thiol quantification assay for ultra-high-throughput screening for inhibitors of coenzyme A production,” Assay Drug Dev Tech 2008；6:361-374を参照。
この反応は、マロニル-CoAを添加することにより開始され、その後、250℃で90分間培養された。このCPM試薬の原液は、DMSO中で66μMにて調製され、-200℃で貯蔵された。FASN反応において生成したCoAを検出するために、前記CPM原液を70％エタノール中で50μMに希釈し、アッセイプレートに4μL/wellで添加した。この反応混合物を、その後、30分間培養した。蛍光は、一般的な二重ミラー、390 nM励起フィルター及び530 nM発光フィルターを用いたEnVisionTM 2102 マルチ-ラベルプレートリーダー(PerkinElmer、Waltham、MA)を用いて測定した。データ分析は、ActivityBase(IDBS、Guilford、UK)を用いて行った。IC50値は、抑制パーセントvs化合物の濃度のlog10をプロットすることによって計算し、XLFit(IDBS)における非線形回帰シグモイド用量-応答(可変勾配)式に当てはめた。本明細書に記載された実施例についてのIC50データが、以下の表3に提供される(A＝1～99 nM；B＝100～999 nM；C＝1000～10,000 nM；N＝試験せず)。
Figure 2022166192000039
Figure 2022166192000040
［実施例］
中間体1．エチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]-ジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2022166192000041
 ステップ1．6-ブロモ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
4-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)フェノール(18.5 g, 91.1mmol)のCHCl3(200 mL)溶液に、エチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(18.13 g, 105.7 mmol)を添加し、続いてトルエンスルホン酸(TsOH)(1.5 g)を添加した。得られた溶液を加熱して、アルゴン化で一晩Dean-Starkトラップで還流した。溶媒を除去し、残渣をt-ブチルメチルエーテル(TBME)(250 mL)に溶解し、2N NaOH(100 ml)、水(100 mL)、及びかん水(100 mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、粗生成物(ガム状)を得た。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 10-30%)で精製して、エチル 6-ブロモ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを白色の固体として得た(27.3 g, 84%)
ステップ2．エチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]-ジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
エチル 6-ブロモ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(22 g, 61.8 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(23.5 g, 92.6 mmol)、Pd(DPPF)2Cl2(2.5g, 3.4 mmol)、及び酢酸カリウム(KOAc)(17.8 g, 181.6 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(150 mL)に懸濁させた液を、アルゴンを用いて10分間脱気した。得られた懸濁液を、LC/MSによって完了するまで5時間90℃にて加熱した。室温(RT)まで冷やした後、かん水(500 mL)とTBME(300 mL)を添加し、層を分離し、有機物を再度かん水(200 mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、粗生成物(ガム状)を得た。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5-15% EtOAc/ヘキサン)で精製して、エチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(21 g, 84%)をガム状物質として得た。
中間体2．6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2022166192000042
 ステップ1．
tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(21.5 g, 100 mmol)、1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタン-1-オン(20.0 g, 100 mmol)、及びピロリジン(20 mL, 270 mmol)のメタノール(200 mL)溶液を加熱し、LC/MSによって完了が確認されるまで、4時間還流した。メタノールを濃縮し、残渣をTBME(250 mL)に溶解し、1N HCl(200mL)、飽和NaHCO3溶液(200 mL)及びかん水(200 mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、ガム状物質を得た。粗生成物をヘキサン(500 mL)に溶解し、室温で一晩撹拌して、黄色の固体を得て、これをろ過により収集し、さらにヘキサンで洗浄した。乾燥後、tert-ブチル 6-ブロモ-4-オキソスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、黄色の固体として得た(42.2 g)。
ステップ 2．
tert-ブチル 6-ブロモ-4-オキソスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート (39.6 g, 100 mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50 mL)及びメタノール(100 mL)溶液に、NaBH4(4.16 g, 110 mmol)を10～20℃にて、10分間にわたって少しづつ添加した。LC/MSが完了を示すまで、反応を20℃にて1時間続けた。。反応混合物を氷水(500 mL)に注ぎ、pH～7になるまで、3N HClをゆっくりと添加した(～35 mL)。有機溶媒を除去し、水相をEtOAc(100 mL×2)で抽出した。まとめた有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、tert-ブチル 6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(40 g)をガム状物質として得て、これを次のステップでそのまま使用した。
ステップ 3．
tert-ブチル 6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(～40g)のジクロロメタン(DCM)(～30 mL)溶液を、室温にて、撹拌中のトリフルオロ酢酸(TFA)(100 mL)に、20分にわたってゆっくりと添加した。添加終了後、混合物をさらに20分間撹拌し、Et3SiH(55 mL)を室温で添加した。得られた有機溶液を、1H NMRによって反応のサンプルから完了が確認されるまで、2日間、加熱して還流した。溶媒を除去し、TBME(～500 mL)を添加して、生成物を完全に析出させ、その後これを濾過によって収集し、生成物(TFA塩)を白色の固体として得た。この白色固体を、DCM(100 mL)に懸濁し、飽和NaHCO3(100 mL)を0℃にてゆっくり添加し、続いてdi-tert-ブチルカーボネート(Boc2O)(24 g, 120 mmol)を添加した。室温で5時間撹拌した後、層を分離した。水層をDCM(50 mL)を用いて再度抽出した。まとめた有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、tert-ブチル 6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得て、これをヘキサンを用いて粉砕し、27gの6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを得た。
中間体3．tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2022166192000043
tert-ブチル 6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(中間体2；23 g, 61 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(24g, 93 mmol)、Pd(DPPF)2Cl2(2.5g, 3.4 mmol)、及びKOAc(18 g, 182 mmol)をDMF(150 mL)に懸濁した液を、10分間アルゴンを用いて脱気した。LC/MSによって完了が確認されるまで、得られた懸濁液を90℃で5時間加熱した。室温まで冷やした後、かん水(500 mL)とTBME(300 mL)を添加し、層を分離し、有機層を 再度かん水(200 mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、粗生成物を固体として得た(28 g)。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10-25% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを白色の固体として得た(22 g, 84%)。
中間体4．tert-ブチル 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2022166192000044
 ステップ 1．
1-(クロロメチル)-2-フルオロベンゼン(25 g, 173 mmol)のエーテル(50 mL)溶液を、撹拌中のMg(8.4 g, 346 mmol)のエーテル(100 mL)懸濁液に、室温にて20分にわたって、I2(100 mg)の添加とともに、ゆっくりと添加した。添加速度は、穏やかな還流を維持するように調節された。添加終了後、懸濁液を2時間還流し、その後0℃まで冷却し(氷浴温度)、続いて1-ベンジル-4-(2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-オール(29 g, 156 mmol)のエーテル(50 mL)溶液を5分間にわたって添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。飽和NH4Cl(100 mL)とTBME(300 mL)を添加し、層を分離した。有機層を再度かん水(200 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20-80% EtOAc/ヘキサン)によって生成し、1'-ベンジル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン](32g)を得た。
ステップ 2．
1'-ベンジル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]のDMF(50 mL)溶液を、NaH(60%分散系；21g, 535 mmol)をDMF(150 mL)とトルエン(50mL)に懸濁した液に、5時間かけて滴下しながら添加した。反応混合物を、加熱して、LC/MSが完了を確認するまで、3時間還流した。室温まで冷やした後、かん水(500 mL)とTBME(300 mL)を添加し、層を分離した。有機層をかん水(200 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、40 gの粗生成物を油状物質として得た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20-80% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]を、淡黄色の油状物質として得た(17.5 g)。
ステップ 3A．
3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン](17.5 g, 62.5 mmol)のメタノール(100 mL)溶液に、5.0 gの10% Pd/Cと1 mLのギ酸を添加した。懸濁液を60 PSIで、12時間・60℃にて水素添加した。室温まで冷やした後、ろ過により触媒を除去し、メタノール(10 mL×2)で洗浄した。まとめたろ液を濃縮して、11.5 gの3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]を油状物質として得た。
ステップ 3B．
前記油状物質を、0℃にてDCM(100 mL)と飽和NaHCO3(100 mL)に懸濁し、続いてBoc2O(17.6 g, 80 mmol)を添加した。室温で5時間撹拌した後、層を分離し、水層をDCM(50 mL)で逆抽出し、まとめた有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、tert-ブチル 3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。ヘキサンを用いた粉砕により、13.5 gの所望の生成物を得た。
ステップ 4．
tert-ブチル 3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(13.5 g, 46.7 mmol)のTHF(50 mL)及びメタノール(50 mL)溶液に、NBS(8.7 g, 49.0 mmol)を10～20℃にて、10分間かけて少量ずつ添加した。LC/MSが完了を示すまで、室温で3時間反応を維持した。反応混合物を水(500 mL)に注ぎ、有機溶媒を分離した。水層をEtOAc(2×100 mL)で抽出し、まとめた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、tert-ブチル 5-ブロモ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(17g)をオフホワイトの固体として得た。ヘキサンを用いた粉砕により、16.5 gの所望の生成物を得た。
ステップ 5
tert-ブチル 5-ブロモ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(15 g, 40.5 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(16 g, 62 mmol)、Pd(DPPF)2Cl2(2.0 g, 2.7 mmol)、及びKOAc(15 g, 150 mmol)をDMF(100 mL)に懸濁した液を、10分間アルゴンを用いて脱気した。得られた懸濁液を、LC/MSによって完了が確認されるまで、90℃にて5時間加熱した。室温まで冷やした後、かん水(500 mL)とTBME(300 mL)を添加し、層を分離した。有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して 、粗生成物を固体として得た。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10-35% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、tert-ブチル 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを白色の固体として得た(14.5 g)。
実施例1．[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000045
 ステップ 1．
シュレンクフラスコに6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)、6-ブロモ-1-クロロ-イソキノリン(0.28 g, 1.16 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(0.13 g, 0.12 mmol)、1M Na2CO3(3.5 mL, 3.5 mmol)、及び1,4-ジオキサン(7 mL)を添加した。フラスコを5分間アルゴン雰囲気下で脱気し、その後一晩80℃で加熱した。反応物を室温まで冷やし、珪藻土(セライト)のパッドを通してろ過し、1N Na2CO3、水及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(10-20% 酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。生成物を含むフラクションを濃縮して、6-(1-クロロ-イソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得て、固体として単離した(0.22 g, 41%)；LCMS m/z = 465(M＋1)
ステップ2．
シュレンクフラスコに、アルゴン雰囲気下で6-(1-クロロ-イソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.22 g, 0.48 mmol)、メチルボロン酸(144 mg, 2.40 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、DCM錯体(1:1)(78 mg, 0.09 mmol)、リン酸カリウム(0.51 g, 2.40 mmol)及び1,4-ジオキサン(8 mL)を添加した。フラスコをアルゴン雰囲気下で5分間脱気し、99℃で1時間加熱した。反応物を冷まし、セライトパッドを通してろ過し、1N Na2CO3、水及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(20-50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、6-(1-メチル-イソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得て、固体として単離した(0.14 g, 68%)。LCMS m/z = 445(M＋1)
ステップ3．
6-(1-メチル-イソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルのDCM(4 mL)溶液に、TFA(1 mL)を滴下しながら添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣をDCMと1N Na2CO3間で分配し、かん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、6-(メチル-イソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)(0.11 g, 100%)を得た。LCMS m/z = 345(M＋1)
ステップ4．
(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート)(HATU)(138 mg, 0.36 mmol)、(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(0.03 mL, 0.36 mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.17 mL)の混合物を含むDCM(5 mL)溶液を、室温で15分間撹拌した。その後、6-(メチルイソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)(114 mg, 0.33 mmol)を添加し、反応物を室温でさらに20分間撹拌した。溶液を1N Na2CO3とかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物をGilson(0.1%TFA水溶液／0.1%TFAアセトニトリル(ACN)溶液30-100%)を用いて精製した。生成物を含むフラクションをまとめ、DCMで希釈し、1N Na2CO3とかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濃縮した。2Mの塩化水素を含むジエチルエーテル(0.17 mL, 0.33 mmol)を、塩基を含むDCMに添加することによって、HCl塩を合成した。混合物を濃縮し、固体を集め、試料を一晩、高真空下で65℃にて乾燥して、[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン塩酸塩(0.05 g, 32%)を得た。LCMS m/z＝443(M＋1).
1H NMR(DMSO-d6) δ：8.51-8.62(m, 2H)、8.45(d, 1H, J=6.5Hz)、8.30-8.36(m, 1H)、8.27(s, 1H)、7.70-7.81(m, 2H)、7.02(d, 1H, J=8.5Hz)、4.63-4.74(m, 1H)、4.02-4.16(m, 1H)、3.69-3.90(m, 3H)、3.33-3.66(m, 2H)、3.19(s, 3H)、3.02-3.15(m, 1H)、2.88(m, 2H)、1.95-2.12(m, 2H)、1.88(m, 6H)、1.61-1.72(m, 1H)、1.50-1.60(m, 1H).
実施例2. 1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl.
Figure 2022166192000046
 ステップ1.
tert-ブチル6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び3-ブロモ-4-メチルキノリン(0.31 g, 1.40 mmol)から、実施例1のステップ1の手順を使用して合成した(0.46 g, 89%)。LCMS m/z＝445(M＋1)
ステップ2.
tert-ブチル6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、DCM(6 mL)中に溶解し、TFA(2 mL)を滴下により添加し、室温で2時間撹拌し、濃縮した。生成物を、DCMと1N Na2CO3間で分配し、かん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、2Mの塩化水素を含むジエチルエーテル(0.58 mL, 1.16 mmol)を添加し、濃縮して6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(420 mg, 98%)を得た。LCMS m/z＝345(M＋1)
ステップ3.
6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)を含むDCM(4 mL)に、トリエチルアミン(TEA)(0.8 mL, 5 mmol)を添加し、続いて塩化プロパノイル(30 uL, 0.4 mmol)を滴下により添加した。反応物を、室温で20分間撹拌し、DCMで希釈し、1N Na2CO3、水及びかん水で洗浄した。DCMをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、Gilsonクロマトグラフィー(0.1％TFA水溶液/0.1％TFAアセトニトリル溶液勾配)で精製した。純粋画分をまとめて、DCMで希釈し、その後1N Na2CO3とかん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。2Mの塩化水素を含むジエチルエーテル(0.11 mL, 0.22 mmol)を、塩基のDCM溶液に添加することによって、HCL塩を合成し、このDCM溶液を濃縮して、固体を収集して、1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン HClを、白色固体として得た(0.04 g, 40%)。
解析：LCMS m/z＝401(M＋1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：9.03(s, 1 H)、8.40(d, 1 H, J＝8.3 Hz)、8.23(d, 1 H, J＝8.3 Hz)、8.00(m, 1 H)、7.88(m, 1 H)、7.30(m, 2 H)、6.99(d, 1 H, J＝8.3 Hz)、4.03 - 4.20(m, 1 H)、3.63 - 3.78(m, 1 H)、3.27 - 3.52(m, 1 H)、2.99 - 3.18(m, 1 H)、2.82 - 2.90(m, 2 H)、2.79(s, 3 H)、2.36(d, 2 H, J＝7.5 Hz)、1.72 - 1.92(m, 4 H)、1.62 - 1.71(m, 1 H)、1.49 - 1.61(m, 1 H)、1.01(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例3. シクロプロピル-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン HCl
Figure 2022166192000047
 この化合物は、6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例2の手順を使用して、合成した(0.05 g, 50%)。
解析：LCMS m/z＝413(M＋1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：9.05(s, 1 H)、8.38 - 8.43(m, 1 H)、8.17 - 8.28(m, 1 H)、7.97 - 8.08(m, 1 H)、7.83 - 7.92(m, 1 H)、7.23 - 7.32(m, 2 H)、6.93 - 7.05(m, 1 H)、4.00 - 4.19(m, 2 H)、3.45 - 3.65(m, 1 H)、3.04 - 3.21(m, 1 H)、2.85(m, 2 H)、2.80(s, 3 H)、1.98 - 2.07(m, 2 H)、1.89(s, 2 H)、1.44 - 1.84(m, 4 H)、0.63 - 0.83(m, 4 H).
実施例4. [6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000048
 この化合物は、6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(23μL, 0.24 mmol)から、実施例1と類似したやり方で合成した(0.07 g, 60%)。
解析：LCMS m/z＝444(M＋1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：9.06(s, 1 H)、8.42(d, 1 H, J＝8.3 Hz)、8.27(d, 1 H, J＝8.3 Hz)、7.95 - 8.06(m, 1 H)、7.84 - 7.94(m, 1 H)、7.23 - 7.35(m, 2 H)、6.93 - 7.04(m, 1 H)、4.63 - 4.74(m, 1 H)、4.04 - 4.19(m, 1 H)、3.69 - 3.91(m, 3 H)、3.33 - 3.55(m, 1 H)、3.00 - 3.21(m, 1 H)、2.82 - 2.88(m, 2 H)、2.81(s, 3 H)、1.95 - 2.15(m, 2 H)、1.73 - 1.92(m, 6 H)、1.63 - 1.73(m, 1 H)、1.50 - 1.62(m, 1 H).
実施例5. [6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン
Figure 2022166192000049
 ステップ1.
6-(1-クロロイソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び6-ブロモ-1-クロロイソキノリン(0.28 g, 1.16 mmol)から、実施例1のステップ1と類似したやり方で合成した。
生成物を固体として単離した(0.18 g, 32%)。LCMS m/z＝465(M＋1)
ステップ2.
tert-ブチル 6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(1-クロロイソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.18 g, 0.38 mmol)及びシクロプロピルボロン酸(0.16 g, 1.88 mmol)から、実施例1のステップ2と類似したやり方で調製した。生成物を固体として単離した(0.12 g, 67%)。LCMS m/z＝471(M＋1).
ステップ3.
6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]を、tert-ブチル 6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.12 g, 0.25 mmol)及びTFA(0.8 mL)から、実施例1のステップ3と類似したやり方で調製した。
生成物を固体として単離した(0.09 g, 97%)。LCMS m/z＝371(M＋1)
ステップ4.
HATU(103 mg, 0.27 mmol)、(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(26 uL, 0.27 mmol)、及びDIPEA(128 uL, 0.74 mmol)の混合物を含むDCM(3 mL)溶液を、室温で15分間撹拌した。6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](91 mg, 0.24 mmol)を添加し、反応物をさらに20分間撹拌した。溶液を、1N Na2CO3及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物をGilson(0.1％TFA水溶液/0.1％TFAアセトニトリル溶液勾配)を使用して精製した。純粋画分をまとめ、DCMで希釈した。DCM溶液を、1N Na2CO3及びかん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、[6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノンを固体として得た(0.05 g, 43%)。LCMS m/z＝469(M＋1).
1H NMR(DMSO-d6) δ：8.62(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、8.22 - 8.33(m, 2 H)、8.01 - 8.11(m, 1 H)、7.70 - 7.80(m, 1 H)、7.59 - 7.70(m, 2 H)、6.93 - 7.02(m, 1 H)、4.63 - 4.76(m, 1 H)、4.02 - 4.17(m, 1 H)、3.68 - 3.89(m, 3 H)、3.30 - 3.51(m, 1 H)、3.00 - 3.18(m, 2 H)、2.94 (m, 2 H)、1.92 - 2.13(m, 2 H)、1.72 - 1.91(m, 6 H)、1.60 - 1.71(m, 1 H)、1.49 - 1.59(m, 1 H)、1.13 - 1.28(m, 4 H).
実施例6. 1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン
Figure 2022166192000050
 ステップ1.
tert-ブチル 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び7-ブロモ-8-メチル-キノリン(0.31 g, 1.4 mmol)から、実施例1aと類似したやり方で調製した。
生成物を固体として単離した(0.46 g, 89%)。LCMS m/z＝445(M+1)
ステップ 2.
6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩を、tert-ブチル 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.46 g, 1.03 mmol)及びトリフルオロ酢酸(2 mL)から、実施例2bと類似したやり方で調製した。
生成物を固体として単離した(0.42 g, 97%)。LCMS m/z＝345(M+1)
ステップ 3.
6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)を含むDCM(4 mL)溶液に、TEA(0.8 mL, 5 mmol)を添加し、続いて、塩化プロパノイル(30 uL)を滴下により添加し、反応物を室温で20分間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、1N Na2CO3/水/かん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、Gilson(0.1％TFA水溶液/0.1％TFAアセトニトリル溶液勾配)を使用して精製し、クリーンな画分をDCMで希釈し、1N Na2CO3/かん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン を、固体として単離した(0.03 g, 40%)。
解析：LCMS m/z＝401(M+1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：8.97(m, 1 H)、8.32 - 8.42(m, 1 H)、7.84(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、7.55(m, 1 H)、7.48(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、7.10 - 7.21(m, 2 H)、6.84 - 6.94(m, 1 H)、4.07 - 4.21(m, 1 H)、3.59 - 3.75(m, 1 H)、3.32 - 3.46(m, 1 H)、3.00 - 3.14(m, 1 H)、2.82(m, 2 H)、2.69(s, 3 H)、2.35(m, 2 H)、1.70 - 1.85(br m, 4 H)、1.58 - 1.70(m, 1 H)、1.47 - 1.58(m, 1 H)、1.01(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例7. シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000051
 この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例6と類似したやり方で合成し、固体として得た(0.06 g, 60%)。
解析：LCMS m/z＝413(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.09(d, 1 H, J＝3.3 Hz)、8.66 - 8.80(m, 1 H)、8.01(m, 1 H)、7.71 - 7.85(m, 1 H)、7.66(m, 1 H)、7.16 - 7.26(m, 2 H)、6.96(d, 1 H, J＝8.3 Hz)、4.01 - 4.16(m, 2 H)、3.48 - 3.61(m, 1 H)、3.02 - 3.19(m, 1 H)、2.84(m, 2 H)、2.72(s, 3 H)、1.96 - 2.07(m, 1 H)、1.50 - 1.92(br m, 6 H)、0.62 - 0.78(m, 4 H).
実施例8. [6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000052
 この化合物を、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(23 uL, 0.24 mmol)から、実施例6と類似したやり方で合成した(0.05 g, 50%)。
解析：LCMS m/z＝443(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.08(d, 1 H, J＝3.3 Hz)、8.65 - 8.76(m, 1 H)、7.96 - 8.06(m, 1 H)、7.72 - 7.83(m, 1 H)、7.56 - 7.67(m, 1 H)、7.21(m, 2 H)、6.90 - 6.98(m, 1 H)、4.62 - 4.74(m, 1 H)、4.02 - 4.16(m, 1 H)、3.76(m, 3 H)、3.34 - 3.53(m, 1 H)、3.01 - 3.19(m, 1 H)、2.83(m, 2 H)、2.72(s, 3 H)、1.95 - 2.14(m, 2 H)、1.73 - 1.90(m, 6 H)、1.62 - 1.73(m, 1 H)、1.49 - 1.60(m, 1 H).
実施例9. 1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン
Figure 2022166192000053
 ステップ 1.
tert-ブチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び7-ブロモ-8-クロロキノリン(0.3 g, 1.22 mmol)から、実施例2と類似したやり方で調製した(0.4 g, 74%)。LCMS m/z＝465(M＋1).
ステップ2.
6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩を、tert-ブチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.4 g, 0.86 mmol)及びTFA(2 mL)から、実施例2のステップ2と類似したやり方で調製した。
生成物を固体として単離した(0.39 g, 100%)。LCMS m/z＝365(M＋1)
ステップ3.
1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オンを、6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(90 mg, 0.2 mmol)及び塩化プロパノイル(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例6と類似したやり方で調製した(0.04 g, 40%)。
解析：LCMS m/z＝421(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.05(dd, 1 H, J＝4.0、1.8 Hz)、8.49(dd, 1 H, J＝8.3, 1.8 Hz)、8.01(d, 1 H, J＝8.8 Hz)、7.58 - 7.71(m, 2 H)、7.26 - 7.35(m, 2 H)、6.94(d, 1 H, J＝9.0 Hz)、4.05 - 4.20(m, 1 H)、3.68(br m, 1H)、3.34 - 3.48(m, 1 H)、3.00 - 3.17(m, 1 H)、2.83(m, 2 H)、2.35(m, 2 H)、1.70 - 1.91(m, 4 H)、1.60 - 1.70(m, 1 H)、1.46 - 1.57(m, 1 H)、1.01(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例10. [6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン, HCl
Figure 2022166192000054
 この化合物は、6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例9と類似したやり方で 合成した(0.05 g, 40%)。
解析：LCMS m/z＝433(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.06(dd, 1 H, J＝4.1, 1.6 Hz)、8.50(dd, 1 H, J＝8.3, 1.5 Hz)、8.02(d, 1 H, J＝8.8 Hz)、7.63(m, 2 H)、7.31(m, 2 H)、6.95(d, 1 H, J＝9.0 Hz)、5.04 - 5.35(br m, 1 H)、3.95 - 4.22(m, 2 H)、3.42 - 3.64(m, 1 H)、3.02 - 3.19(m, 1 H)、2.83(m, 2H)、1.95 - 2.08(m, 1H)、1.61 - 1.92(m, 5H)、1.49-1.61(m, 1H)、0.62-0.80(m, 4H).
実施例11. [6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000055
 この化合物は、6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(23 uL, 0.24 mmol)から、実施例1と類似したやり方で合成した(0.06 g, 50%)。
解析：LCMS m/z＝464(M+1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.06(dd, 1H, J=4.1, 1.6Hz)、8.46-8.54(m, 1H)、8.02(d, 1H, J=8.5Hz)、7.58-7.70(m, 2H)、7.31(m, 2H)、6.87-6.99(m, 1H)、4.74-4.97(br m, 1H)、4.61-4.75(m, 1H)、4.01-4.18(m, 1H)、3.76(m, 3H)、3.29-3.53(m, 1H)、3.01-3.19(m, 1H)、2.83(m, 2H)、1.94-2.17(m, 2H)、1.87(m, 6H)、1.62-1.70(m, 1H)、1.49-1.62(m, 1H).
実施例12. 1-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン
Figure 2022166192000056
 ステップ 1.
tert-ブチル 6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び3-ブロモ-8-メチル-キノリン(0.31 g, 1.40 mmol)から、実施例1と類似したやり方で調製した(0.41 g, 79%)。
LCMS m/z＝445(M＋1).
ステップ 2.
6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HClを、tert-ブチル 6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.41 g, 0.92 mmol)及びTFA(2 mL)から、実施例2のステップ2と類似したやり方で調製した(0.35 g, 90%)。LCMS m/z＝345(M＋1)
ステップ 3.
1-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オンを、6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び塩化プロパノイル(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例6と類似したやり方で調製した (0.03 g, 30%)。
解析：LCMS m/z＝401(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.15(d, 1 H, J＝2.5 Hz)、8.39 - 8.51(m, 1 H)、7.88 - 7.95(m, 1 H)、7.77 - 7.84(m, 1 H)、7.55 - 7.66(m, 2 H)、7.42 - 7.50(m, 1 H)、6.91 - 7.00(m, 1 H)、4.08 - 4.15(m, 1 H)、3.64 - 3.73(m, 1 H)、3.35 - 3.43(m, 1 H)、3.00 - 3.11(m, 1 H)、2.80 - 2.92(m, 2 H)、2.54(s, 3 H)、2.25 - 2.39(m, 2 H)、1.83 - 1.89(m, 2 H)、1.70 - 1.81(m, 2 H)、1.60 - 1.68(m, 1 H)、1.47 - 1.57(m, 1 H)、1.00(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例13. シクロプロピル-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000057
 この化合物は、6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例2のステップ3と類似したやり方で合成した(0.07 g, 70%)。
解析：LCMS m/z＝413(M+1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：(d, 1 H, J＝1.8 Hz)、9.13(br s, 1 H)、8.15(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、8.04(s, 1 H)、7.66 - 7.80(m, 3 H)、7.02(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、3.98 - 4.18(m, 2 H)、3.47 - 3.60(m, 1 H)、3.02 - 3.16(m, 1 H)、2.88(t, 2 H, J＝6.7 Hz)、2.61(s, 3 H)、1.96 - 2.07(m, 1H)、1.89(s, 2H)、1.62-1.85(m, 3H)、1.46-1.61(m, 1H)、0.68-0.76(m, 4H).
実施例14. [6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000058
 この化合物は、6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(23 uL, 0.24 mmol)から、実施例1と類似したやり方で合成した(0.05 g, 50%)。
解析：LCMS m/z＝443(M+1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.44(d, 1H, J＝2.0Hz)、9.13(br s, 1H)、8.15(d, 1H, J＝8.3Hz)、8.05(s, 1H)、7.65-7.80(m, 3H)、7.02(dd, 1H, J＝8.5, 1.8Hz)、4.69(m, 1H)、4.02-4.17(m, 1H)、3.70-3.89(m, 3H)、3.33-3.53(m, 1H)、3.01-3.16(m, 1H)、2.87(m, 2H)、2.61(s, 3H)、1.94-2.12(m, 2H)、1.71-1.91(m, 6H)、1.61-1.69(m, 1H)、1.50-1.59(m, 1H).
実施例15. シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000059
 ステップ1.
tert-ブチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び7-ブロモ-8-メトキシ-キノリン(0.33 g, 1.40 mmol)から、実施例1と類似したやり方で調製した(0.44 g, 82%)。LCMS m/z＝461(M＋1).
ステップ 2.
6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]を、tert-ブチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.44 g, 0.96 mmol)及びTFA(2 mL)から、実施例1のステップ3と類似したやり方で調製した(0.32 g, 93%)。LCMS m/z＝361(M＋1).
ステップ 3.
シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン HClを、6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](90 mg, 0.2 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(40 uL, 0.4 mmol)から、実施例2のステップ3と類似したやり方で調製した(0.07 g, 60%)。
解析：LCMS m/z＝429(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.12(d, 1 H, J＝4.0 Hz)、8.84 - 8.96(m, 1 H)、8.01(m, 1 H)、7.85(d, 2 H, J＝8.5 Hz)、7.39 - 7.54(m, 2 H)、6.99(d, 1 H, J＝8.0 Hz)、3.95 - 4.18(m, 2 H)、3.77(s, 3 H)、3.50 - 3.61(m, 1 H)、3.06 - 3.20(m, 1 H)、2.86(m, 2 H)、1.97 - 2.08(m, 1 H)、1.89(m, 3 H)、1.64 - 1.79(m, 2 H)、1.47 - 1.62(m, 1 H)、0.64 - 0.81(m, 4 H).
実施例16. [6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン HCl
Figure 2022166192000060
 この化合物は、6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](90 mg, 0.2 mmol)及び(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(27 uL, 0.28 mmol)から、実施例1のステップ4と類似したやり方で合成した(0.07 g, 60%)。
解析：LCMS m/z＝459(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.16(d, 1 H, J＝3.8 Hz)、8.97 - 9.05(m, 1 H)、8.06(m, 1 H)、7.93 - 7.99(m, 1 H)、7.91(m, 1 H)、7.52(m, 2 H)、6.91 - 7.02(m, 1 H)、4.66 - 4.74(m, 1 H)、4.02 - 4.18(m, 1 H)、3.75 - 3.91(m, 3 H)、3.74(s, 3 H)、3.36 - 3.50(m, 1 H)、3.05 - 3.20(m, 1 H)、2.82 - 2.93(m, 2 H)、1.96 - 2.14(m, 2 H)、1.74 - 1.93(m, 6 H)、1.62 - 1.74(m, 1 H)、1.50 - 1.62(m, 1 H).
実施例17. 1-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000061
 ステップ 1.
tert-ブチル 6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び6-ブロモ-8-メチル-キノリン(0.31 g, 1.40 mmol)から、実施例1のステップ1と類似したやり方で調製した(0.41 g, 78%)。LCMS m/z＝445(M＋1)
ステップ 2.
6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩を、tert-ブチル 6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.41 g, 0.91 mmol)から、実施例2のステップ2と類似したやり方で調製した(0.36 g, 96%)。LCMS m/z＝345(M＋1)
ステップ 3.
この化合物は、6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び塩化プロパノイル(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例2のステップ3と類似したやり方で合成した(0.05 g, 50%)。
解析：LCMS m/z＝401(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.04(dd, 1 H, J＝4.8, 1.3 Hz)、8.75 - 8.83(m, 1 H)、8.25(s, 1 H)、8.17(s, 1 H)、7.79 - 7.90(m, 1 H)、7.57 - 7.68(m, 2 H)、6.98(m, 1H)、4.05 - 4.21(m, 1 H)、3.54 - 3.77(m, 1 H)、3.34 - 3.45(m, 1 H)、2.99 - 3.14(m, 1 H)、2.86 - 2.93(m, 2 H)、2.84(s, 3 H)、2.28 - 2.41(m, 2 H)、1.84 - 1.91(m, 2 H)、1.71 - 1.82(m, 2 H)、1.59 - 1.70(m, 1 H)、1.49 - 1.58(m, 1 H)、1.00(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例18. シクロプロピル-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン HCl
Figure 2022166192000062
 この化合物は、6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例2と類似したやり方で合成した(0.06 g, 60%)。
解析：LCMS m/z＝413(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.05(dd, 1 H, J＝4.8, 1.3 Hz)、8.77 - 8.85(m, 1 H)、8.26(s, 1 H)、8.18(s, 1 H)、7.80 - 7.89(m, 1 H)、7.56 - 7.68(m, 2 H)、6.98(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、4.09(m, 2 H)、3.46 - 3.60(m, 1 H)、3.02 - 3.18(m, 1 H)、2.87(m, 2 H)、2.85(s, 3 H)、1.97 - 2.10(m, 1 H)、1.62 - 1.88(br m, 5 H)、1.44 - 1.61(m, 1 H)、0.63 - 0.76(m, 4 H).
実施例19. 1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン
Figure 2022166192000063
 この化合物は、6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](90 mg, 0.2 mmol)及び塩化プロパノイル(40 uL, 0.4 mmol)から、実施例15と類似したやり方で合成した(0.04 g, 30%)。
解析：LCMS m/z＝417(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：8.94(dd, 1 H, J＝4.3, 1.8 Hz)、8.35 - 8.42(m, 1 H)、7.69 - 7.81(m, 1 H)、7.48 - 7.62(m, 2 H)、7.30 - 7.45(m, 2 H)、6.79 - 6.97(m, 1 H)、4.07 - 4.26(m, 1 H)、3.93(s, 3 H)、3.64 - 3.75(m, 1 H)、3.36 - 3.45(m, 1 H)、2.98 - 3.12(m, 1 H)、2.76 - 2.90(m, 2 H)、2.28 - 2.40(m, 2 H)、1.82 - 1.90(m, 2 H)、1.71 - 1.82(m, 2 H)、1.46 - 1.70(br m, 2 H)、1.01(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例20. [6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000064
 この化合物は、6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(23 uL, 0.24 mmol)から、実施例1と類似したやり方で合成した(0.06 g, 60%)。
解析：LCMS m/z＝443(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.03(dd, 1 H, J＝4.5, 1.3 Hz)、8.71 - 8.82(m, 1 H)、8.25(s, 1H)、8.16(s, 1H)、7.76-7.87(m, 1H)、7.65(m, 2H)、6.97(d, 1H, J＝8.3Hz)、4.64-4.77(m, 1H)、3.99-4.16(m, 1H)、3.67-3.90(m, 3H)、3.33-3.49(m, 1H)、2.97-3.16(m, 1H)、2.86(m, 2H)、2.84(s, 3H)、1.94-2.14(m, 2H)、1.86(m, 6H)、1.50-1.71(br m, 2H).
実施例21. 1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000065
 ステップ 1.
シュレンクフラスコに、エチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.5 g, 1.24 mmol)、6-ブロモ-1-メチル-イソキノリン(0.33 g, 1.49 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(0.14 g, 0.12 mmol)、1N Na2CO3(3.72 mL, 3.72 mmol)、及び1,4-ジオキサン(9 mL)を添加した。このフラスコを、アルゴン雰囲気下で5分間脱気し、その後99℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷やし、セライトパッドを通してろ過し、1N Na2CO3溶液、水及びかん水で洗浄した。この溶液を、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(100% 酢酸エチル)で精製して、生成物を固体として得た(0.52 g, 100%)。LCMS m/z＝418(M＋1)
ステップ 2.
エチル 6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、エタノール(10 mL)及び6N NaOH(5 mL)の混合液に溶解し、80℃で一晩撹拌した。室温まで冷やした後、この溶液をDCMと水間で分配し、その後、かん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。この化合物をDCMに溶解し、2Mの塩化水素を含むジエチルエーテル(0.62 mL, 1.24 mmol)を添加し、濃縮した。6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]2HClを、暗色固体として単離した(456 mg, 87%)。LCMS m/z=347(M+1)
ステップ 3.
1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン HClを、6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(90 mg, 0.2 mmol)及び塩化プロパノイル(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例2のステップ3と類似したやり方で調製した(0.04 g, 40%)。
解析：LCMS m/z＝403(M+1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：8.60(d, 1 H, J＝9.0 Hz)、8.54(d, 1 H, J＝1.5 Hz)、8.47(d, 1 H, J＝6.5 Hz)、8.31(dd, 1 H, J＝9.0、1.5 Hz)、8.25(d, 1 H, J＝6.3 Hz)、7.84(dd, 1 H, J＝8.7, 2.4 Hz)、7.78(d, 1 H, J＝2.0 Hz)、7.08(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、5.01(s, 2 H)、3.55(br m, 5 H)、3.18(s, 3 H)、2.31 - 2.44(m, 2 H)、1.77 - 2.01(br m, 4 H)、1.00(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例22. シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000066
 この化合物は、6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(39 uL, 0.43 mmol)から、実施例2と類似したやり方で合成した(0.03 g, 26%)。
解析：LCMS m/z＝415(M+1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：8.59(d, 1 H, J＝8.8 Hz)、8.53(m, 1 H)、8.47(d, 1 H, J＝6.5 Hz)、8.28 - 8.33(m, 1 H)、8.16 - 8.25(m, 1 H)、7.81 - 7.87(m, 1 H)、7.78(d, 1 H, J＝2.0 Hz)、7.09(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、5.02(s, 2 H)、3.70 - 3.85(m, 2 H)、3.51 - 3.69(m, 3 H)、3.16(s, 3 H)、1.77 - 2.07(m, 5 H)、0.67 - 0.81(m, 4 H).
実施例23. [6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000067
 この化合物は、6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(23 uL, 0.24 mmol)から、実施例1と類似したやり方で合成した。生成物を固体として単離した(0.04 g, 30%)。
解析：LCMS m/z＝445(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：8.60(d, 1 H, J＝8.8 Hz)、8.54(d, 1 H, J＝1.5 Hz)、8.46(d, 1 H, J＝6.5 Hz)、8.31(dd, 1 H, J＝9.0、1.8 Hz)、8.25(d, 1 H, J＝6.5 Hz)、7.84(dd, 1 H, J＝8.7, 2.4 Hz)、7.78(d, 1 H, J＝2.0 Hz)、7.08(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、5.01(s, 2 H)、4.71(m, 1 H)、3.76(m, 2 H)、3.44 - 3.71(m, 5 H)、3.19(s, 3 H)、1.85(br m, 8 H).
実施例24. 1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000068
 この化合物は、6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び塩化プロパノイル(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例2と類似したやり方で 合成した(0.04 g, 40%)。
解析：LCMS m/z＝401(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：8.51 - 8.60(m, 2 H)、8.45(d, 1 H, J＝6.5 Hz)、8.32(dd, 1 H, J＝9.0、1.8 Hz)、8.24(d, 1 H, J＝6.5 Hz)、7.68 - 7.81(m, 2 H)、7.02(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、4.13(m, 1 H)、3.70(m, 1 H)、3.30 - 3.63(br m, 2 H)、3.19(s, 3 H)、3.06 m,(1 H)、2.88(m, 2 H)、2.35(m, 2 H)、1.88(m, 2 H)、1.47 - 1.82(m, 4 H)、1.01(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例25. シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000069
 この化合物は、6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例24と類似したやり方で合成した(0.04 g, 40%)。
解析：LCMS m/z＝401(M+1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：8.51 - 8.62(m, 2 H)、8.45(d, 1 H, J＝6.8 Hz)、8.33(dd, 1 H, J＝9.0、1.8 Hz)、8.26(d, 1 H, J＝6.5 Hz)、7.72 - 7.83(m, 2 H)、7.03(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、4.09(m, 2 H)、3.52(m, 3 H)、3.19(s, 2 H)、3.10(m, 1 H)、2.89(m, 2 H)、2.06(m, 1H)、1.62 - 1.90(br m, 5 H)、1.56(m, 1 H)、0.57 - 0.81(m, 4 H).
実施例26. 1-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000070
 ステップ 1.
tert-ブチル 6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び6-ブロモ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(0.3 g, 1.40 mmol)から、実施例1と類似したやり方で調製した。LCMS m/z＝434(M＋1)
ステップ 2.
6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]を、tert-ブチル 6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及びTFA(2 mL)から、実施例2のステップ2と類似したやり方で調製した。
解析：LCMS m/z＝334(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：7.90(s, 1H)、7.65(m, 1H)、7.52(m, 1H)、7.18(m, 1H)、7.10(m, 2H)、6.85(m, 1H)、2.90(m, 2H)、2.82(m, 4H)、2.54(s, 3H)、1.80(m, 2H)、1.70(m, 2H)、1.55(m, 2H).
ステップ 3.
1-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン HClを、6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.07 g, 0.21 mmol)及び塩化プロパノイル(0.04 mL, 0.4 mmol)から、実施例2のステップ3と類似したやり方で調製した (0.04 g, 40%)。
解析：LCMS m/z＝390(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：8.40(s, 1H)、8.30(s, 1H)、7.86(m, 2H)、7.18(m, 2H)、6.96(d, J＝8.1 Hz, 1H)、4.14(m, 1H)、3.67(m, 1H)、3.40(m, 1H)、3.06(m, 1H)、2.82(t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.70(s, 3H)、2.32(m, 2H)、1.85(m, 2H)、1.49-1.79(br m, 4H)、1.00(t, J＝7.4 Hz, 3H).
実施例27. シクロプロピル-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000071
 この化合物は、6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.07 g, 0.21 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(0.04 g, 0.41 mmol)から、実施例2のステップ3と類似したやり方で合成した(0.04 g, 45%)。
解析：LCMS m/z＝402(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：8.40(s, 1H)、8.30(s, 1H)、7.86(m, 2H)、7.18(m, 2H)、6.96(d, J＝8.1 Hz, 1H)、4.05(m, 2H)、3.52(m, 1H)、3.10(m, 1H)、2.83(m, 2H)、2.70(s, 3H)、2.00(m, 1H)、1.50 - 1.79(br m, 6H)、0.75(m, 4H).
実施例28. [6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000072
 この化合物は、6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.07 g, 0.21 mmol)及び(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(0.02 mL, 0.23 mmol)から、実施例1のステップ4と類似したやり方で合成した(0.05 g, 52%)。
解析：LCMS m/z＝432(M+1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：8.40(s, 1H)、8.30(s, 1H)、7.86(m, 2H)、7.18(m, 2H)、6.96(d, J＝8.1 Hz, 1H)、4.69(m, 1H)、4.10(m, 1H)、3.75(m, 3H)、3.38(m, 3H)、3.09(m, 1H)、2.83(m, 2H)、2.70(s, 3H)、2.05(m, 2H)、1.49 - 1.90(br m, 6H).
以下の実施例は、実施例1～28で記載した手順を使用して合成した。
実施例29. 1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン
Figure 2022166192000073
 解析：LCMS m/z＝389(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6)：9.2(d, 1H, J＝4Hz),8.96(d, 1H, J＝8Hz)、8.43(s, 1H)、8.33(d, 1H, J＝8.5Hz)、8.18(d, 1H, J＝8.5Hz)、7.90(dd, 1H, J＝4, 8Hz)、7.72(dd, 1H, J＝2, 8Hz)、7.67(s, 1H)、7.07(d, 1H, J＝8.5Hz)、5.00(s, 2H)、3.61(m, 1H)、3.54(b, 3H)、2.38(q, 2H, J＝7.5Hz)、1.92(b, 2H)、1.83(b, 2H)、1.00(t, 3H, J＝7.5Hz).
実施例30. エチル 6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート, HCl
Figure 2022166192000074
 解析：LCMS m/z＝405(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.20(d, 1H, J＝4Hz)、8.95(d, 1H, J＝8.4Hz)、8.42(s,1H)、8.32(d, 1H, J＝8Hz)、8.17(d, 1H, J＝8Hz)、7.90(dd, 1H, J＝4, 8Hz)、7.72(d, 1H, J＝8.4Hz)、7.67(s, 1H)、7.04(d, 1H, J＝9Hz)、5.00(s, 2H)、4.06(q, 2H, J＝7.4Hz)、3.45-3.56(m, 4H),1.88(b, 4H)、1.19(t, 3H, J＝7.2Hz).
実施例31. 2-メチル-1-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン. HCl
Figure 2022166192000075
 解析：LCMS＝403(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.16(d, 1H, J＝4Hz)、8.88(d, 1H, J＝8Hz)、8.37(s, 1H)、8.29(d, 1H, J＝8Hz)、8.15(d, 1H, J＝8Hz)、7.86(dd, 1H, J＝4, 8Hz)、7.72(dd, 1H, j＝2, 8Hz)、7.67(s, 1H)、7.06(d, 1H, J＝8.5Hz)、5.00(s, 2H)、3.52-3.66(m, 4H)、2.92(q, 1H, J＝7Hz)、1.92(b, 2H)、1.84(b, 2H)、1.03(d, 6H, J＝7Hz).
実施例32. シクロプロピル-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000076
 解析：LCMS m/z＝401(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.16(d, 1H, J＝4Hz)、8.87 9d, 1H, J＝8Hz)、8.37(s, 1H)、8.29(d, 1H, J＝8.5Hz)、8.14(d, 1H, j＝8.5Hz)、7.86(dd, 1H, J＝4,8Hz)、7.73(dd, 1H, J＝2,8Hz)、7.67(b, 1H)、7.07(d, 1H, J=8.5Hz)、5.01(s, 2H)、3.79(b, 2H),3.57(b, 2H)、2.0-2.04(m, 1H)、1.95(b, 2H)、1.84(b, 2H)、0.71-0.75(m, 4H).
実施例33. 1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000077
 解析：LCMS m/z＝389(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.48(s, 1H),9.11(s, 1H)、8.21-8.27(m, 2H)、7.97(t, 1H, J＝8Hz)、7.81-7.85(m, 2H)、7.78(s, 1H)、7.08(d, 1H, J＝8Hz)、5.00(s, 2H)、3.60-3.64(m, 1H),3.55(b, 2H)、2.37(q, 2H, J＝7Hz)、1.92(b, 2H)、1.84(b, 2H)、1.00(t, 3H, J＝7Hz).
実施例34. 2-メチル-1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000078
 解析：LCMS m/z＝403(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ:9.49(s, 1H),9.12(s, 1H)、8.22-8.28(m, 2H)、7.98(t, 1H, J＝8Hz)、7.82-7.86(m, 2H)、7.78(s, 1H)、7.08(d, 1H, J＝8.5Hz)、5.00(s, 2H)、3.60(b, 4H)、2.92(q, 1H, J＝7Hz)、1.92(b, 2H)、1.84(b, 2H)、1.00(d, 6H, J＝7Hz).
実施例35. エチル 6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート, HCl
Figure 2022166192000079
 解析：LCMS m/z＝406(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.39(d, 1H, J＝2Hz)、9.09(dd, 1H, J＝2, 4Hz)、8.65(d, 1H, J＝2Hz)、8.54(d, 1H, J＝8.5Hz)、7.77-7.87(m, 3H)、7.05(d, 1H, J＝8.5Hz)、4.99(s, 2H)、4.06(q, 2H, J＝7Hz)、3.47-3.53(m, 4H)、1.88(b, 4H)、1.19(t, 3H, J＝7Hz).
実施例36. 1-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000080
 解析：LCMS m/z＝390(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.39(d, 1H, J＝2Hz)、9.08(dd, 1H, J＝2,4Hz)、8.64(d, 1H, j＝2Hz)、8.53(d, 1H, J＝8.5Hz)、7.80-7.85(m, 2H)、7.77(s, 1H)、7.05(d, 1H, J＝8.5Hz)、4.99(s, 2H)、3.60-3.64(m, 1H)、3.52-3.58(m, 2H)、2.36(q, 2H, J＝7Hz)、1.92(m, 2H),1.82(m, 2H)、1.00 )t, 3H, J＝7Hz).
実施例37. シクロプロピル-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000081
 解析：LCMS m/z＝402(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.40(d, 1H, j＝2Hz)、9.09(dd, 1H, J＝2,4Hz)、8.66(d, 1H, J＝2Hz)、8.55(d, 1H, J＝8.5Hz)、7.81-7.87(m, 2H)、7.78(s, 1H)、7.06(d, 1H, J＝8.5Hz)、5.01(s, 2H)、3.77(b, 2H)、3.58(b, 2H)、1.99-2.05(m, 1H)、1.95(b, 2H)、1.84(b, 2H)、0.71-0.75(m, 4H).
実施例38. 1'-プロパノイル-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-4-オン, HCl
Figure 2022166192000082
 解析：LCMS m/z＝401(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.51(s, 1H),9.16(s, 1H)、8.20-8.29(m, 4H)、7.97(t, 1H, J＝8Hz),7.83(t, 1H, J＝8Hz)、7.34(d, 1H, J＝8Hz)、4.15(d, 1H, J＝13Hz)、3.70(d, 1H, J＝13Hz)、3.40(t, 1H, J＝12Hz)、3.04(t, 1H, J＝12Hz)、2.95(s, 2H)、2.33(q, 2H, J＝7Hz)、1.97(t, 2H, J＝12Hz)、1.74-1.79(m, 1H)、1.61-1.67(m, 1H)、0.99(t, 3H, J＝7Hz).
実施例39. メチル 4-オキソ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート, HCl
Figure 2022166192000083
 解析：LCMS m/z＝403(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.40(s, 1H)、8.95(s, 1H)、8.24(d, 1H, J＝2Hz)、8.12-8.19(m, 3H)、7.89(t, 1H, j＝7Hz)、7.75(t, 1H, J＝7Hz)、7.31(d, 1H, J＝8.5Hz)、3.79(b, 2H)、3.47(s, 3H)、3.23(b, 2H)、2.94(s, 2H)、1.95(d, 2H, J＝12Hz)、1.68-1.75 9m, 2H),
実施例40. シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000084
 解析：LCMS m/z＝401(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.47(s, 1H),9.09(s, 1H)、8.23(m, 2H),7.96(t, 1H, J＝8Hz)、7.83(m, 2H)、7.77(s, 1H)、7.08(d, 1H, J＝7.5Hz),5.01(s, 2H),3.79(b, 2H),3.60(b, 2H)、1.99-2.05(m, 1H),1.95(b, 2H),1.84(b, 2H),0.71-0.75(m, 4H).
実施例41. シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000085
 解析：LCMS m/z＝415(M＋1)：1H NMR(DMSO-d6) δ：9.50(s, 1H)、9.16(s, 1H)、8.28(d, 1H, J＝8Hz)、8.23(d, 1H, J＝8Hz)、7.99(t, 1H, J＝8Hz)、7.82-7.87(m, 2H)、7.78(s, 1H)、7.08(d, 1H, J＝8Hz)、4.99(s, 2H)、3.52-3.63(m, 2H)、3.36-3.42(m, 3H),2.08-2.23(m, 4H)、1.78-1.93(m, 6H).
実施例42. 1-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000086
 実施例38の化合物(0.075 g, 0.19 mmol)を含むエタノール(3 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(0.023 g, 0.60 mmol)を添加し、続いて室温で一晩撹拌した。その後混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、1N Na2CO3及びかん水で洗浄した。生成物を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(5-15% MeOH/DCM)で精製して、油状物質を得た。1N HCl-エーテルを、塩基のDCM溶液に添加することによって、HCl塩を調製した。この塩を、DCM-エーテルから再結晶し、真空下で45℃にて乾燥した。
解析：LCMS m/z＝403(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.50(s, 1H),9.17(s, 1H)、8.26-8.29(m, 2H)、8.06(m, 1H)、8.00(t, 1H)、J＝8Hz),7.86(t, 1H, J＝8Hz)、7.78(dd, 1H, J＝2, 8Hz)、7.02(d, 1H, J= 8Hz)、4.83(t, 1H, J＝7.5 Hz)、4.10(t, 1H, J＝12 Hz)、3.67(t, 1H, J＝12Hz)、3.32-3.47(m, 1H)、2.98-3.14(m, 1H)、2.34(q, 2H, J＝7Hz)、2.17-2.20(m, 1H)、1.55-1.88(m, 5H)、1.00(t, 3H, J＝7Hz).
実施例43. 1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000087
 ステップ 1.
Tert-ブチル 6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(5.00 g, 12.6 mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(1.19 g, 31.5 mmol)を含むエタノール(80 mL)溶液を、4時間撹拌し、濃縮し、水で洗浄し、乾燥した。この物質を4N HCl中で70℃に加熱し、6-ブロモ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジンを得た。LCMS m/z＝281(M＋1)
1H NMR(クロロホルム-d) δ 7.26(d, J＝1.0 Hz, 1H)、7.16-7.23(m, 1H)、7.10(d, J＝1.8 Hz, 1H)、6.72(d, J＝8.5 Hz, 1H)、6.29(d, J＝9.8 Hz, 2H)、5.65(d, J＝9.8 Hz, 1H)、3.01-3.16(m, 4H)、2.85(d, J＝12.3 Hz, 4H)、1.95(d, J＝13.3 Hz, 2H).
ステップ 2.
酢酸パラジウム(0.020 g, 0.0892 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.0936 g, 0.357 mmol)を、窒素雰囲気下で15分間撹拌した。6-ブロモ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン(0.50 g, 1.78 mmol)、3-キノリンボロン酸(0.340 g, 1.96 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(7 mL)及び1 Mの炭酸ナトリウム(7.14 mL)を添加し、80℃で17時間加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、1N Na2CO3、水及びかん水で洗浄し、その後乾燥した(MgSO4)。生成物を、ISCO(シリカゲル, 40 g 25-70% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン] (950 mg, 85%)を白色固体として得た。LCMS m/z＝329(M＋1).
ステップ 3.
6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン](0.050 g, 0.15 mmol)及びDIPEA(0.0796 mL, 0.457 mmol)を含むDCM(2 mL)溶液に、塩化プロパノイル(0.0265 mL, 0.304 mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、1N Na2CO3及びかん水で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、生成物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0-5% MeOH/DCM)で精製して、油状物質を得た。1N HCl-エーテルを、塩基のDCM溶液に添加して、HCl塩を調製した。この塩を、DCM-エーテルから再結晶し、真空下で45℃で乾燥して、黄色の固体を得た。
解析：LCMS m/z＝385(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.36(s, 1H),8.86(s, 1H),8.11(d, 1H, j＝9Hz),7.87(t, 1H ,J＝7.5Hz),7.72-7.76(m, 3H)、7.05(d, 1H, J＝8Hz),6.62(d, 1H, J＝10 Hz)、5.87(d, 1H, J＝10 Hz)、4.10(d, 2H, J＝12Hz)、3.67(d, H, J＝12Hz)、3.46(t, 1H, J＝12Hz),3.13(t, 1H, J＝14 Hz),2.35(q, 2H, J＝7Hz)、1.90(t, 2H, J＝14Hz),1.75(t, 1H, J＝12Hz)、1.63(t, 1H, J＝12Hz)、1.00(t, 3H, J＝7Hz).
実施例44. シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000088
 この化合物は、実施例43の手順及びシクロプロパンカルボニルクロリドを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝397(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.47(s, 1H),9.07(s, 1H)、8.22(t, 1H, J＝8Hz),7.95(t, 1H, J＝8Hz),7.76-7.84(m, 3H)、7.08(d, 1H, J＝8Hz)、6.62(d, 1H, J＝10Hz),5.90(d, 1H, J＝10 Hz),4.08(b, 2H),3.60(b, 1H),3.18(b, 1H),1.87-2.04(m, 3H),1.78(b, 1H),1.64(b, 1H),0.70-0.74(m, 4H).
実施例45. シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl.
Figure 2022166192000089
 この実施例は、実施例43の手順により、6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]及びシクロブチルカルボニルクロリドを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝411(M +1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.4(s, 1H),9.02(s, 1H)、8.18-8.21(m, 2H)、7.93(t, 1H, J=7.5Hz)、7.74-7.82(m, 3H)、7.07(d, 1H, J＝8Hz),6.61(d, 1H, J＝8Hz),5.87(d, 1H, J＝8Hz)、4.08(d, 1H, J＝14Hz)、3.52(d, 1H, J＝14Hz)、3.35-3.42(m, 2H)、3.14(t, 1H, J＝12Hz)、2.06-2.25(m, 4H),1.86-1.93(m, 3H),1.60-1.77(m, 3H).
実施例46. シクロプロピル-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000090
 解析：LCMS m/z＝415(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.38(s, 1H)、8.89(s, 1H)、8.13-8.19(m, 2H)、8.00(s, 1H)、7.87-7.90(m, 1H)、7.75(m, 2H)、7.02(d, 1H, J＝8Hz)、4.83(m, 1H),3.57(m, 1H),3.46(m, 1H)、3.04-3.16(m ,1H),2.17-2.22(m, 2H),1.99(b, 2H),1.66-1.84(m, 5H)、0.69-0.73(m, 4H).
実施例47. 1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000091
 解析：LCMS m/z＝387(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.44(s, 1H),9.02(s, 1H),8.18(d, 2H ,J＝7Hz),7.93(m, 1H),7.80(m, 1H),7.70-7.74(m, 2H),7.00(d, 1H, J＝8Hz),4.11(m, 1H),3.68(m, 1H),3.39(m, 1H)、3.05(m, 0.6),2.86(m, 1.4),2.34(m, 3H ,J＝7Hz),1.87(m, 2H),1.72-1.80(m, 2H),1.65(m, 1H),1.53(m, 1H),1.00(t, 3H, J＝7Hz).
実施例48～59は、中間体1、適切なブロモ-キノリン又はイソキノリン、及び必要とされるR1カルボン酸又はカルボニルクロリドを使用して、本明細書に記載の方法により合成した。
実施例48. [6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000092
 解析：LCMS m/z＝431(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ:9.40(s, 1H),8.95(s, 1H),8.15(d, 2H ,J＝8Hz),7.91(m, 1H),7.74-7.81(m, 3H),7.06(d, 1H, J＝8.5Hz),5.00(s, 2H),4.71(m, 1H)、3.73-3.78(m, 3H)、3.16(m, 2H)、2.06(m, 1H),1.93-2.01(m, 3H)、1.81-1.87(m, 4H),1.24-1.29(m, 1H).
実施例49. シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000093
 解析：LCMS m/z＝431(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.11(1H, d, J=4.0 Hz)、8.85(1H, br. s.)、8.01(1H, d, J=8.5 Hz)、7.78-7.91(2H, m)、7.58(1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz)、7.44-7.52(3H, m)、7.11(2H, d, J=7.8 Hz)、7.04(1H, d, J=8.5 Hz)、4.99(2H, s)、3.79(4H, s)、3.53-3.69(2H, m)、2.29(3H, s)、1.82-1.99(4H, m)、0.67-0.82(4H, m).
実施例50. [6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000094
 解析：LCMS m/z＝445(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：8.99(dd, J＝4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.16(dd, J＝8.2, 1.6 Hz, 1H)、7.70(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.49-7.38(m, 2H)、7.23(s, 1H)、7.03(s, 1H)、6.97(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.02-4.88(m, 2H)、4.69(br s, 1H)、4.07-3.52(m, 6H)、2.76(s, 3H)、2.30(br s, 1H)、2.13-1.90(m, 7H).
実施例51. 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000095
 解析：LCMS m/z＝445(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：8.83(s, 1H)、8.23(t, J＝8.8 Hz, 2H)、7.90(br t, J＝7.7 Hz, 1H)、7.84-7.73(m, 1H)、7.21(br d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.08-6.95(m, 2H)、5.02-4.91(m, 2H)、4.77-4.64(m, 1H)、4.05-3.61(m, 6H)、2.79(s, 3H)、2.31(br d, J＝5.8 Hz, 1H)、2.06-2.02(m, 2H)、1.54-1.43(m, 3H).
実施例52. 1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000096
 解析：LCMS m/z＝403(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：8.77(s, 1H)、8.11(dd, J＝19.7, 8.2 Hz, 2H)、7.79-7.69(m, 1H)、7.67-7.58(m, 1H)、7.21(dd, J＝8.3, 2.0 Hz, 1H)、7.05-6.96(m, 2H)、5.02-4.88(m, 2H)、3.95-3.85(m, 1H)、3.73-3.60(m, 3H)、2.65(s, 3H)、2.41(q, J＝7.5 Hz, 2H)、2.11-1.88(m, 4H)、1.23-1.17(m, 3H).
実施例53. 1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000097
 解析：LCMS m/z＝403(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：9.00(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.16(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.73-7.67(m, 1H)、7.45-7.38(m, 2H)、7.25-7.22(m, 1H)、7.03(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.02-4.89(m, 2H)、3.97-3.85(m, 1H)、3.74-3.58(m, 3H)、2.76(s, 3H)、2.47-2.35(m, 2H)、2.11-1.91(m, 4H)、1.19(t, J＝7.4 Hz, 3H).
実施例54. シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000098
 解析：LCMS m/z＝415(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：9.00(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.16(dd, J＝8.2, 1.9 Hz, 1H)、7.70(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.47-7.40(m, 2H)、7.26-7.22(m, 1H)、7.03(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.98(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.95(br d, J＝4.8 Hz, 2H)、3.97-3.85(m, 2H)、3.82(br s, 1H)、3.67(br s, 1H)、2.76(s, 3H)、2.14-1.94(m, 4H)、1.85-1.78(m, 1H)、1.05-0.99(m, 2H)、0.84-0.77(m, 2H).
実施例55. 1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000099
 解析：LCMS m/z＝419(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：8.98(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.17(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.64-7.59(m, 1H)、7.58-7.49(m, 2H)、7.42(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.36(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.98(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.96(d, J＝6.8 Hz, 2H)、3.92-3.84(m, 4H)、3.74-3.55(m, 3H)、2.41(q, J＝7.4 Hz, 2H)、2.09-1.90(m, 4H)、1.18(t, J＝7.5 Hz, 3H).
実施例56. [6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000100
 解析：LCMS m/z＝461(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：9.01(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.19(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.67-7.60(m, 1H)、7.54(d, J＝8.3 Hz, 2H)、7.44(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.36(s, 1H)、6.98(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.96(d, J＝2.5 Hz, 2H)、4.67(dd, J＝7.3, 5.8 Hz, 1H)、4.52(dd, J＝8.7, 5.6 Hz, 1H)、4.13-4.03(m, 1H)、4.04-3.86(m, 2H)、3.85(d, J＝1.3 Hz, 3H)、3.81-3.73(m, 2H)、3.71-3.51(m, 2H)、2.38-2.29(m, 1H)、2.12-1.98(m, 5H).
実施例57. 1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000101
 解析：LCMS m/z＝423(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：9.10(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.22(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.79(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.59-7.47(m, 2H)、7.40(dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.21(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.99(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.96(d, J＝5.0 Hz, 2H)、3.95-3.85(m, 1H)、3.73-3.55(m, 3H)、2.46-2.37(m, 2H)、2.11-1.91(m, 4H)、1.21-1.16(m, 3H).
実施例58. [6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン, HCl
Figure 2022166192000102
 解析：LCMS m/z＝435(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：9.11(dd, J＝4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.22(dd, J＝8.3, 1.5 Hz, 1H)、7.79(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.56-7.47(m, 2H)、7.40(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.21(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.00(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.97(d, J＝3.0 Hz, 2H)、4.00-3.85(m, 2H)、3.81(br s, 1H)、3.73-3.62(m, 1H)、2.17(br d, J＝4.3 Hz, 2H)、2.01(br s, 2H)、1.26(d, J＝6.5 Hz, 1H)、1.07-0.98(m, 3H)、0.83-0.76(m, 2H).
実施例59. [6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000103
 解析：LCMS m/z＝465(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：9.10(dd, J＝4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.22(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.79(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.57-7.49(m, 2H)、7.40(br d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.21(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.99(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.96(s, 2H)、4.67(t, J＝6.3 Hz, 1H)、4.06-3.82(m, 3H)、3.81-3.52(m, 3H)、2.40-2.28(m, 1H)、2.13-1.91(m, 7H).
実施例60. [2-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート
Figure 2022166192000104
 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン](0.060 g, 0.17 mmol)及びDIPEA(0.060 mL, 0.045 g, 0.35 mmol)を含む無水DCM(2.00 mL)溶液に、室温・N2下で、(2-クロロ-2-オキソ-エチル)アセテート(0.024 mL, 0.031 g, 0.23 mmol)を滴下により添加した。この混合物を、室温で3日間撹拌した。反応物を、酢酸エチルと飽和NH4Cl水溶液間で分配し、層を分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、清澄な無色の油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0～100% EtOAc - 100～0% ヘキサン；24g カラム)により、前記化合物を、清澄な無色の油状物質として得た(0.073 g, 94%)。
解析： LCMS m/z＝447(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.55(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.27(dd, J＝8.4, 2.1 Hz, 1H)、7.19(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.99(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.96(s, 2H)、4.83(d, J＝0.8 Hz, 2H)、3.68-3.58(m, 1H)、3.57-3.42(m, 3H)、2.68(s, 3H)、2.09(s, 3H)、1.96(t, J＝4.8 Hz, 2H)、1.92-1.79(m, 2H).
実施例61. 2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン
Figure 2022166192000105
 [2-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート(0.048 g, 0.11 mmol)を含むメタノール(2 mL)溶液に、室温・N2下で、1.0 NのLiOH水溶液(0.16 mL, 0.16 mmol)を添加した。この混合物を室温で数時間撹拌し、その後冷蔵庫に一晩静置した。その後、一部濃縮してMeOHを除去する前に、1.0 Nの HCl水溶液(0.16 mL, 0.16 mmol)を添加した。残渣を、150 mLの酢酸エチルと15 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、層を分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で50℃にて一晩乾燥して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た(0.0414 g, 95%)。
解析：LCMS m/z＝403(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 2.0 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.21-7.14(m, 2H)、6.95-6.88(m, J＝8.5 Hz, 1H)、4.56-4.51(m, 1H)、4.18-4.07(m, J＝5.4, 3.1 Hz, 3H)、3.55(d, J＝13.8 Hz, 1H)、3.40-3.35(m, 1H)、3.13(t, J＝11.5 Hz, 1H)、2.82(t, J＝6.8 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.86(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.79(d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.74-1.62(m, 1H)、1.62-1.50(m, 1H).
実施例62. 2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン
Figure 2022166192000106
 シンチレーションバイアルに入った、[2-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート(0.067 g, 0.15 mmol)を含むメタノール(2 mL)溶液に、室温・N2下で、1.0 NのLiOH水溶液(0.23 mL, 0.23 mmol)を添加した。この混合物を、室温で数時間撹拌した。混合物を中和するために、一部濃縮してMeOHを除去する前に、1.0 N HCl水溶液(0.23 mL, 0.23 mmol)を添加した。残渣を、150 mLの酢酸エチルと15 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で50℃にて一晩乾燥して、所望の化合物を白色の固体として得た(0.0572 g, 94%)。
解析：LCMS m/z＝405(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.55(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.27(dd, J＝8.4, 2.1 Hz, 1H)、7.19(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.98(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.96(s, 2H)、4.63-4.57(m, 1H)、4.14(d, J＝5.5 Hz, 2H)、3.72-3.61(m, 1H)、3.57(d, J＝4.8 Hz, 1H)、3.51-3.41(m, J＝7.0 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.98-1.81(m, 4H).
実施例63. 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000107
 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.060 g, 0.16 mmol)及びDIPEA(0.057 mL, 2.0 eq.)を含むDCM(2.0 mL)溶液に、室温・Ar下で、イソシアナト(トリメチル)シラン(0.033 mL, 0.028 g, 0.25 mmol)を滴下により添加した。室温で60分間撹拌した後、さらなるイソシアナト(トリメチル)シラン(0.033 mL, 0.028 g, 0.25 mmol)を添加し、続いて、第二のポーション(0.066 mL, 0.50 mmol)を約90分後に添加した。混合物を、150 mLのEtOAcと15 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、清澄な無色の油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0～100%(10% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 90% EtOAc) - 100～0% ヘキサン；24g カラム)により、所望の化合物を、白色の固体として得た(0.0400 g, 60%)。
解析：LCMS m/z＝408(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05(dd, J＝4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.48(dd, J＝8.4, 1.6 Hz, 1H)、8.01(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.66(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.62(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.34-7.27(m, 2H)、6.96-6.89(m, 1H)、5.97(s, 2H)、3.70(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.22-3.11(m, 2H)、2.82(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.75-1.66(m, 2H)、1.62-1.50(m, 2H).
実施例64. [2-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート
Figure 2022166192000108
 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.060 g, 0.16 mmol)及びDIPEA(0.057 mL, 0.043 g, 0.33 mmol)を含む無水DCM(2.00 mL)溶液に、室温・N2下で、(2-クロロ-2-オキソ-エチル)アセテート(0.023 mL, 0.029 g, 0.21 mmol)を滴下により添加した。室温で約30分間撹拌した後、混合物を、150 mLのEtOAcと15 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、清澄な無色の油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー ISCO(0～100%(10% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 90% EtOAc) - 100～0% ヘキサン；24g カラム)により、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.054 g, 71%)。
解析：LCMS m/z＝465(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05(dd, J＝4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.48(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.01(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.68-7.64(m, 1H)、7.62(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.35-7.29(m, 2H)、6.98-6.92(m, 1H)、4.82(s, 2H)、4.06(d, J＝12.8 Hz, 1H)、3.59(d, J＝13.6 Hz, 1H)、3.45-3.35(m, 2H)、3.11(t, J＝11.0 Hz, 1H)、2.83(t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.09(s, 3H)、1.87(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.84-1.75(m, 2H)、1.75-1.65(m, 1H)、1.62-1.49(m, 1H).
実施例65. 6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000109
 1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.047 g, 0.29 mmol)を含むDCM(2.0 mL)溶液に、室温・N2下で、O-テトラヒドロピラン-2-イルヒドロキシルアミン(0.036 g, 0.31 mmol)を添加した。DIPEA(0.074 mL, 0.055 g, 0.42 mmol)、次に6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.070 g, 0.19 mmol)を添加する前に、この溶液を室温で2時間撹拌した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、150 mLのEtOAcと20 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、清澄な無色の油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0～100%(10% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 90% EtOAc) - 100～0% ヘキサン；24g カラム)により、6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.068 g, 70%)を白色の泡状物質として得た。
解析：LCMS m/z＝508(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68(s, 1H)、9.05(dd, J＝4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.48(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.01(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.68-7.64(m, 1H)、7.62(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.35-7.27(m, 2H)、6.97-6.90(m, 1H)、4.75(t, J＝3.0 Hz, 1H)、4.01-3.93(m, 1H)、3.68(d, J＝13.6 Hz, 2H)、3.52-3.43(m, 1H)、3.22-3.11(m, J＝11.0、11.0 Hz, 2H)、2.82(t, J＝6.5 Hz, 2H)、1.85(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.78-1.44(m, 10H).
実施例66. 6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000110
 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.060 g, 0.16 mmol)を含むDCM(2.0 mL)溶液に、室温・Ar下で、イソシアナトエタン(0.020 mL, 0.018 g, 0.25 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。イソシアナトエタン(0.020 mL, 0.018 g, 0.25 mmol)及びDIPEA(0.057 mL, 0.320 mmol)の追加ポーションを添加し、出発物質が消費されるまで、撹拌しながら反応を続けた。混合物を、150 mLのEtOAcと15 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、清澄な無色の油状物質を得た。残渣を、Gilson(10～55% MeCN - 90～45%水(どちらも0.1% TFAを含む)を用いた分取HPLCによって、15分間精製した。10 mLのフラクション；Phenomenex Gemini 5μm NX-C18 110Å 150×30 mm カラム)。クリーンなフラクションをまとめ、100 mLのDCMと30 mLの飽和NaHCO3水溶液間で分配し、その後分離した。水層を40 mLのDCMで逆抽出した。有機層をまとめて、15 mLの飽和NaHCO3水溶液、かん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.0402 g, 56%)。
解析：LCMS m/z＝436(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.48(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.01(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.68-7.64(m, 1H)、7.62(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.34-7.28(m, 2H)、6.95-6.89(m, 1H)、6.51(t, J＝5.4 Hz, 1H)、3.76-3.66(m, J＝13.3 Hz, 2H)、3.21-3.11(m, J＝10.9, 10.9 Hz, 2H)、3.10-3.01(m, 2H)、2.82(t, J＝6.5 Hz, 2H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.76-1.65(m, 2H)、1.61-1.49(m, 2H)、1.02(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例67. 1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン
Figure 2022166192000111
 [2-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート(0.050 g, 0.11 mmol)を含むメタノール(2 mL)溶液に、室温・N2下で、1.0 NのLiOH水溶液(0.16 mL, 0.16 mmol)を添加した。混合物を室温で数時間撹拌し、その後1.0 N HCl溶液(0.16 mL, 0.16 mmol)を添加し、反応物を濃縮した。残渣を、150 mLのEtOAcと15 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.0407 g, 89%)。
解析：LCMS m/z＝423(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.05(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.48(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.01(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.66(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.62(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.34-7.29(m, 2H)、6.98-6.91(m, 1H)、4.54(t, J＝5.4 Hz, 1H)、4.13(dd, J＝5.3, 3.3 Hz, 3H)、3.56(d, J＝13.6 Hz, 1H)、3.13(t, J＝11.8 Hz, 1H)、2.83(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.86(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.79(d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.74-1.63(m, 1H)、1.62-1.50(m, 1H).
実施例68. 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
Figure 2022166192000112
 6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.063 g, 0.12 mmol)を含む無水DCM(2.0 mL)溶液に、室温・Ar下で、塩化水素(4 mol/L)を含む1,4-ジオキサン溶液(1.0 mL, 4.0 mmol)を滴下により添加した。黄色の懸濁液を、室温で90分間撹拌し、その後濃縮した。残渣を、100 mLのDCMと30 mLの飽和NaHCO3水溶液間で分配し、その後分離した。水層をDCMで逆抽出し、有機層をまとめて、15 mLの飽和NaHCO3水溶液、かん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、白色の泡状物質を得た。化合物を、メタノールに溶解し、Phenomenex Strata-X-C 33u Polymeric Strong Cation 1g/12mL Giga Tubeに入れ、メタノールで洗浄し、その後2.0 Mのアンモニアを含むメタノールを使用して溶出した。溶出液を濃縮した。残渣を、150 mLのEtOAcと15 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.0430 g, 53%)。
解析：LCMS m/z＝424(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08(d, J＝1.5 Hz, 1H)、9.05(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.48(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.01(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.99(d, J＝1.8 Hz, 1H)、7.69-7.64(m, 1H)、7.62(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.34-7.28(m, 2H)、6.96-6.90(m, 1H)、3.67(dt, J＝13.4, 3.6 Hz, 2H)、3.22-3.11(m, 2H)、2.82(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.85(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.72(d, J＝13.8 Hz, 2H)、1.63-1.50(m, 2H).
実施例69. 6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000113
 シンチレーションバイアルに入った、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)(0.040 g, 0.25 mmol)を含む無水DCM(2.0 mL)溶液に、室温・N2下で、DIPEA(0.063 mL, 0.047 g, 0.36 mmol)、続いてO-エチルヒドロキシルアミン HCl(0.026 g, 0.26 mmol)を添加した。さらなるDIPEA(0.032 mL, 0.18 mmol)、続いて 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.060 g, 0.16 mmol)を添加し、室温で一晩撹拌を続ける前に、この溶液を室温で2時間撹拌した。この混合物を、150 mLのEtOAcと20 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、清澄な無色の油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0～100%(10% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 90% EtOAc) - 100～0% ヘキサン；24g カラム)により、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.0528 g, 71%)。
解析：LCMS m/z＝452(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64(s, 1H)、9.05(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.48(dd, J＝8.3, 1.5 Hz, 1H)、8.01(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.66(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.62(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.34-7.27(m, 2H)、6.96-6.89(m, 1H)、3.75(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.66(br. s., 1H)、3.70-3.60(m, J＝13.6 Hz, 2H)、3.21-3.09(m, 2H)、2.82(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.85(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.78-1.66(m, 2H)、1.64-1.51(m, 2H)、1.13(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例70. 6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000114
 この化合物は、O-メチルヒドロキシルアミン HCl(0.022 g, 0.26 mmol)及び6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.060 g, 0.16 mmol)を使用して、実施例69の方法によって合成し、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.0413 g, 57%)。
解析：LCMS m/z＝438(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74(s, 1H)、9.05(dd, J＝4.0、1.8 Hz, 1H)、8.48(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.01(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.68-7.63(m, 1H)、7.62(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.34-7.27(m, 2H)、6.96-6.89(m, 1H)、3.70-3.60(m, 2H)、3.55(s, 3H)、3.21-3.09(m, 2H)、2.82(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.78-1.67(m, 2H)、1.64-1.52(m, 2H).
実施例71. エチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2022166192000115
 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.060 g, 0.16 mmol)及びDIPEA(0.086 mL, 0.064 g, 0.49 mmol)を含むDCM(2.00 mL)溶液に、室温 ・N2下で、クロロギ酸エチル(0.024 mL, 0.027 g, 0.25 mmol)を滴下により添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、150 mLのEtOAcと15 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、清澄な無色の油状物質を得た。ISCO(0～100% EtOAc - 100～0% ヘキサン；24g カラム)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.0566 g, 79%)。
解析：LCMS m/z＝437(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.48(dd, J＝8.3, 1.5 Hz, 1H)、8.01(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.69-7.64(m, 1H)、7.62(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.35-7.28(m, 2H)、6.96-6.90(m, 1H)、4.06(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.79(d, J＝12.8 Hz, 2H)、3.30-3.14(m, 2H)、2.82(t, J＝6.5 Hz, 2H)、1.86(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.76(d, J＝13.3 Hz, 2H)、1.66-1.53(m, 2H)、1.20(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例72. 6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000116
 ステップ 1. 6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]TFA塩(0.50 g, 1.26 mmol)を含むDCM(6.31 mL)溶液に、DIPEA(0.440 mL, 2.52 mmol)を、0℃・ N2下で添加し、続いてイソシアナト(トリメチル)シラン(0.342 mL, 2.52 mmol)を添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で一晩撹拌しながら温めた。追加のイソシアナト(トリメチル)シラン及びDIPEAを2回添加した。反応が完了した後、それをDCMと飽和NH4Cl溶液間で分配し、層を分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0～100%(20% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 80% EtOAc) - 100～0% DCM)で精製して、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.39 g, 97%)をオフホワイトの固体として得た。
解析： LCMS m/z＝325/327(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27(d, J＝2.5 Hz, 1H)、7.21(dd, J＝8.5, 2.5 Hz, 1H)、6.75(d, J＝8.8 Hz, 1H)、5.95(s, 2H)、3.65(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.14-3.03(m, 2H)、2.73(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.77(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.67-1.57(m, 2H)、1.56-1.44(m, 2H).
この物質を、次のステップでそのまま使用した。
ステップ 2. 6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.060 g, 0.18 mmol)、3-キノリルボロン酸(0.056 g, 0.32 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(0.043 g, 0.037 mmol)、及び1 M Na2CO3水溶液(0.65 mL, 0.65 mmol)を含む1,4-ジオキサン(3.0 mL)溶液を、窒素下で、80℃にて2時間加熱した。この混合物を冷やし、EtOAcと飽和NH4Cl溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、清澄な無色の油状物質を得た。ISCO(0～100%(20% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 90% EtOAc) - 100～0% ヘキサン；40g カラム)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の化合物を、白色の固体として得た (0.0466 g, 68%)。
解析：LCMS m/z＝374(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21(d, J＝2.3 Hz, 1H)、8.55(d, J＝2.3 Hz, 1H)、8.06-7.98(m, 2H)、7.74(ddd, J＝8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H)、7.68-7.58(m, 3H)、6.96(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.97(s, 2H)、3.75-3.64(m, J＝13.3 Hz, 2H)、3.21-3.10(m, 2H)、2.86(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.75-1.65(m, 2H)、1.61-1.50(m, 2H).
実施例73. 6-(ベンゾフラン-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000117
 この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.060 g, 0.18 mmol)及びベンゾフラン-5-イルボロン酸(0.052 g, 0.32 mmol)を使用して、実施例72の手順によって合成し、所望の化合物を、白色の固体として得た(0.0379 g, 57%)。
解析：LCMS m/z＝363(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.83(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.62(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.52(dd, J＝8.5, 2.0 Hz, 1H)、7.42-7.36(m, 2H)、6.97(dd, J＝2.1, 0.9 Hz, 1H)、6.87(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.95(s, 2H)、3.68(d, J＝13.6 Hz, 2H)、3.19-3.09(m, 2H)、2.82(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.82(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.72-1.63(m, 2H)、1.59-1.48(m, 2H).
実施例74. 6-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000118
 この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.060 g, 0.18 mmol)及び1,3-ベンゾチアゾール-6-イルボロン酸(0.058 g, 0.32 mmol)を使用して、実施例72の手順によって合成し、所望の化合物を、白色の固体として得た(0.0250 g, 36%)。
解析：LCMS m/z＝380(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36(s, 1H)、8.39(d, J＝1.3 Hz, 1H)、8.10(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.78(dd, J＝8.7, 1.6 Hz, 1H)、7.54-7.45(m, 2H)、6.91(d, J＝8.5 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.20-3.08(m, J＝11.0、11.0 Hz, 2H)、2.83(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.84(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.74-1.63(m, 2H)、1.61-1.48(m, 2H).
実施例75. 6-(1-メチルインドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000119
 この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.066 g, 0.20 mmol)及び(1-メチルインドール-5-イル)ボロン酸(0.062 g, 0.36 mmol)を使用して、実施例72の手順によって合成し、白色の固体を得た(0.040 g, 52%)。
解析： LCMS m/z＝409(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72(d, J＝1.0 Hz, 1H)、7.48-7.43(m, 1H)、7.41-7.34(m, 3H)、7.32(d, J＝3.0 Hz, 1H)、6.87-6.81(m, 1H)、6.44(dd, J＝3.0, 0.8 Hz, 1H)、5.94(s, 2H)、3.80(s, 3H)、3.68(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.19-3.08(m, 2H)、2.81(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.82(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.68(d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.59-1.47(m, 2H).
実施例76. 6-(1H-インドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000120
 この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.060 g, 0.18 mmol)及び1H-インドール-5-イルボロン酸(0.052 g, 0.32 mmol)を使用して、実施例72の手順によって合成し、所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.0342 g, 51%)。
解析：LCMS m/z＝362(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07(br. s., 1H)、7.71(d, J＝1.0 Hz, 1H)、7.41(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.38-7.28(m, 4H)、6.84(d, J＝8.8 Hz, 1H)、6.44(dt, J＝1.9, 1.2 Hz, 1H)、5.95(s, 2H)、3.68(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.20-3.07(m, 2H)、2.81(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.82(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.73-1.63(m, 2H)、1.59-1.46(m, 2H).
実施例77. 7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000121
 ステップ 1. エチル 7-ブロモスピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
4-ブロモ-2-(2-ヒドロキシエチル)フェノール(2.50 g, 11.5 mmol)、エチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(1.82 mL, 2.07 g, 12.1 mmol)、及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.219 g, 1.15 mmol)の混合物を含むベンゼン(58 mL)を、加熱して、Dean-Starkトラップを用いて、48時間還流した。反応物を室温まで冷やし、300 mLのEtOAcと30 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、30 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、清澄な茶色がかった油状物質を得た。ISCOクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 0-75%；80g カラム)により、所望の生成物を、白色の泡状物質として得た(3.38 g, 79%)。
解析： LCMS m/z＝370/372(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42(d, J＝2.5 Hz, 1H)、7.34(dd, J＝8.5, 2.5 Hz, 1H)、6.98(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.03(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.86(t, J＝5.6 Hz, 2H)、3.50-3.34(m, 4H)、2.93(t, J＝5.5 Hz, 2H)、1.84-1.74(m, 2H)、1.73-1.63(m, 2H)、1.17(t, J＝7.0 Hz, 3H).
ステップ 2.
窒素を、エチル 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートの溶液に通気した。エチル 7-ブロモスピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.750 g, 2.03 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.772 g, 3.04 mmol)及び酢酸カリウム(0.398 g, 4.05 mmol)を含む1,4-ジオキサン(10.1 mL)溶液を数分間。ビス(トリシクロヘキシル-ホスフィン)パラジウム(0)(0.135 g, 0.203 mmol)を添加し、反応物を80℃にて4時間加熱した。混合物をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、セライトを通してろ過し、濃縮して、暗色の油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 0-60%；80g カラム)により、所望の化合物を、泡状物質として得た(0.73 g, 86%)。
解析： LCMS m/z＝418(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51(s, 1H)、7.48(d, J＝8.0 Hz, 1H)、7.01(d, J＝7.8 Hz, 1H)、4.03(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.86(t, J＝5.4 Hz, 2H)、3.41(t, J＝4.8 Hz, 4H)、2.95(t, J＝5.4 Hz, 2H)、1.85-1.74(m, 2H)、1.73-1.61(m, 2H)、1.28(s, 12H)、1.17(t, J＝7.2 Hz, 3H).
ステップ 3. エチル 7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
エチル 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.725 g, 1.74 mmol)、7-ブロモ-8-メチル-キノリン(0.502 g, 2.26 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.0911 g, 0.347 mmol)、パラジウム(II)アセテート(0.0195 g, 0.0869 mmol)を含む1,4-ジオキサン(6.0 mL)溶液に、1 MのNa2CO3水溶液(5.21 mL)を添加した。反応物を80℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷やし、EtOAcとNH4Cl溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、清澄な黄色がかった油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン 0-60%；80g カラム)により、所望の化合物を、オフホワイトの油状物質として得た(0.819 g, 100%)。
解析： LCMS m/z＝433(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.56(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.49(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.29(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.27-7.23(m, 1H)、7.13(d, J＝8.0 Hz, 1H)、4.05(q, J＝7.4 Hz, 2H)、3.97-3.89(m, 3H)、3.58-3.47(m, 2H)、3.47-3.38(m, 2H)、3.03(t, J＝5.5 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.92-1.81(m, 2H)、1.81-1.69(m, 2H)、1.19(t, J＝7.0 Hz, 4H).
ステップ 4. 7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]
エチル 7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.750 g, 1.73 mmol)及び6 N NaOH水溶液(4.0 mL, 24 mmolを含むエタノール(4.0 mL)懸濁液を、100℃にて一晩加熱した。追加の6 N NaOH(8.0 mL)及びエタノールを添加し、24時間加熱を続けた。混合物を室温まで冷やし、EtOAcとNaHCO3溶液間で分配し、分離した。有機層を、水及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色がかった油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(30% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 70% EtOAc；0-100%)により、所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.406 g, 65%)。
解析：LCMS m/z＝361(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.59-7.52(m, 1H)、7.49(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.27(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.26-7.20(m, 1H)、7.06(d, J＝8.0 Hz, 1H)、3.91(t, J＝5.5 Hz, 2H)、3.00(t, J＝5.4 Hz, 2H)、2.87-2.77(m, 2H)、2.76-2.68(m, 2H)、2.67(s, 3H)、1.86-1.75(m, J＝5.8 Hz, 1H)、1.86-1.75(m, 2H)、1.73-1.63(m, 2H).
ステップ 5. 7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン](0.050 g, 0.14 mmol)を含むDCM(2.0 mL)溶液に、0℃・N2下で、イソシアナト(トリメチル)シラン(0.038 mL, 0.032 g, 0.28 mmol)を滴下により添加した。氷浴を室温まであたため、反応物を一晩撹拌した。LC-MSは、少量の未反応の出発物質を示した。追加のイソシアナト(トリメチル)シラン(0.038 mL, 0.28 mmol)を添加し、反応物を室温でさらに数時間撹拌した。混合物を、EtOAcと飽和NH4Cl溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色のフィルム状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(20%(20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O) - 80% EtOAc；0-100%) - 100- % DCM；40g カラム)により、所望の化合物を、白色の固体として得た(0.046 g, 82%)。
解析：LCMS m/z＝404(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.60-7.53(m, 1H)、7.49(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.29(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.27-7.21(m, 1H)、7.12(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.00(s, 2H)、3.93(t, J＝5.5 Hz, 2H)、3.46-3.36(m, 4H)、3.02(t, J＝5.4 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.87-1.76(m, 2H)、1.74-1.64(m, 2H).
実施例78. N-エチル-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000122
 7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン](0.050 g, 0.14 mmol)を含むDCM(2.0 mL)溶液に、Ar下で、イソシアナトエタン(0.019 mL, 0.017 g, 0.24 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAcと飽和NH4Cl溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、清澄な無色の油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0-100%(10% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 90% EtOAc) - 100-0% ヘキサン；40g カラム)により、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.0426 g, 71%)。
解析：LCMS m/z＝432(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J＝4.0、1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.56(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.49(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.29(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.27-7.21(m, 1H)、7.12(d, J＝8.0 Hz, 1H)、6.53(t, J＝5.3 Hz, 1H)、3.93(t, J＝5.4 Hz, 2H)、3.45-3.36(m, 4H)、3.10-2.97(m, 4H)、2.68(s, 3H)、1.87-1.76(m, 2H)、1.75-1.63(m, 2H)、1.01(t, J＝7.2 Hz, 3H).
実施例79. N-エトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000123
 CDI(0.034 g, 0.21 mmol)を含むDCM(2 mL)溶液に、DIPEA(0.073 mL, 0.054 g, 0.42 mmol)を添加し、続いてO-エチルヒドロキシルアミン HCl(0.022 g, 0.22 mmol)を添加した。この溶液を室温で2時間撹拌し、その後7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン](0.050 g, 0.14 mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をEtOAcと飽和NH4Cl溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、清澄な無色の油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0-100%(20% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 80% EtOAc) - 100-0% ヘキサン；40g カラム)により、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.0585 g, 94%)。
解析：LCMS m/z＝448(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68(s, 1H)、8.97(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.56(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.49(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.29(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.27-7.21(m, 1H)、7.12(d, J＝8.0 Hz, 1H)、3.93(t, J＝5.5 Hz, 2H)、3.75(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.43-3.34(m, 4H)、3.02(t, J＝5.4 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.89-1.78(m, 2H)、1.77-1.66(m, 2H)、1.12(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例80. N-メトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000124
 この化合物は、O-メチルヒドロキシルアミン HCl(0.024 g, 0.28 mmol)及び7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン](0.060 g, 0.17 mmol)を使用して、実施例79の手順によって合成し、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.0475 g, 66%)。
解析：LCMS m/z＝434(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77(s, 1H)、8.97(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.56(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.49(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.29(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.27-7.22(m, 1H)、7.12(d, J＝8.0 Hz, 1H)、3.93(t, J=5.5Hz, 2H)、3.54(s, 3H)、3.45-3.35(m, 4H)、3.02(t, J=5.5Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.89-1.78(m, 2H)、1.77-1.66(m, 2H).
実施例81. 6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000125
 この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.050 g, 0.15 mmol)及び1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイミダゾール(0.063 g, 0.25 mmol)を使用して、実施例72の手順によって合成し、所望の化合物を、白色の固体として得た (0.0192 g, 33%)。
解析：LCMS m/z＝377(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18(s, 1H)、7.81(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.61-7.57(m, 1H)、7.53-7.49(m, 1H)、7.44-7.38(m, 2H)、6.86(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.85(s, 3H)、3.68(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.19-3.08(m, 2H)、2.82(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.82(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.73-1.63(m, 2H)、1.59-1.47(m, 2H).
実施例82. 6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000126
 シンチレーションバイアルに入った、6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン(0.060 g, 0.18 mmol)を含む無水DCM(2.0 mL)溶液に、室温・Ar下で、イソシアナト(トリメチル)シラン(0.048 mL, 0.041 g, 0.36 mmol)を滴下により添加した。反応物を週末にわたって撹拌した。白色の懸濁液を、エーテルで希釈し、固体を収集め、エーテルで洗浄し、その後真空下で乾燥して、所望の化合物を、白色の固体として得た(0.0638 g, 94%)。
解析：LCMS m/z＝379(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22(s, 1H)、7.84(d, J＝0.8 Hz, 1H)、7.66-7.59(m, 1H)、7.57-7.48(m, 2H)、7.44(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.93(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.04(s, 2H)、4.94(s, 2H)、3.86(s, 3H)、1.87-1.73(m, 4H).
実施例83. 6-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000127
 この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.070 g, 0.22 mmol)及び5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール(0.084 g, 0.32 mmol)を使用して合成し、所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.0467 g, 57%)。
解析：LCMS m/z＝380(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41(s, 1H)、8.27(d, J＝1.5 Hz, 1H)、8.19(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.74(dd, J＝8.4, 1.6 Hz, 1H)、7.56-7.48(m, 2H)、6.90(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.20-3.08(m, 2H)、2.84(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.74-1.63(m, 2H)、1.60-1.48(m, 2H).
実施例84. tert-ブチル 6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2022166192000128
 この化合物は、tert-ブチル 6-ブロモスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.150 g, 0.390 mmol)及び5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン(0.153 g, 0.585 mmol)を使用して、実施例72の手順によって合成し、所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.148 g, 87%)。
解析：LCMS m/z＝439(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83(d, J＝2.3 Hz, 1H)、8.48(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.92(d, J＝5.8 Hz, 1H)、7.62(dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.55(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.48(d, J＝6.0 Hz, 1H)、7.00(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.95(s, 2H)、3.53-3.39(m, 4H)、1.91-1.77(m, 4H)、1.42(s, 9H).
実施例85. 6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000129
 6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.060 g, 0.18 mmol)を含むDCM(2.0 mL)溶液に、イソシアナト(トリメチル)シラン(0.048 mL, 0.041 g, 0.36 mmol)を滴下により添加した。追加のDIEA(0.16 mL, 0.12 g, 0.89 mmol)及びイソシアナト(トリメチル)シラン(0.024 mL, 0.021 g, 0.18 mmol)を添加した。数日間撹拌した後、白色の懸濁液をエーテルで希釈し、沈殿させ、収集した。この固体をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、所望の化合物を、白色の固体として得た(0.0442 g, 65%)。
解析：LCMS m/z＝380(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82(d, J＝2.3 Hz, 1H)、8.46(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.91(d, J＝6.0 Hz, 1H)、7.54(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.53-7.49(m, 1H)、7.47(d, J＝6.0 Hz, 1H)、6.93(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(d, J＝13.6 Hz, 2H)、3.20-3.09(m, J＝11.0、11.0 Hz, 2H)、2.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.74-1.63(m, 2H)、1.61-1.48(m, 2H).
実施例86. 6-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000130
 この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.060 g, 0.18 mmol)及び5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(0.068 g, 0.28 mmol)を使用して、実施例72の手順によって合成し、所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.0226 g, 34%)。
解析：LCMS m/z＝364(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76(s, 1H)、7.97(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.80(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.66(dd, J＝8.5, 1.8 Hz, 1H)、7.48-7.41(m, 2H)、6.88(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.68(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.20-3.08(m, 2H)、2.82(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.83(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.73-1.62(m, 2H)、1.60-1.47(m, 2H).
実施例87. 6-(2-ナフチル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000131
 この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.060 g, 0.18 mmol)及び2-ナフチルボロン酸(0.048 g, 0.28 mmol)を使用して合成し、所望の化合物を、白色の固体として得た(0.035 g, 51%)。
解析：LCMS m/z＝373(M＋1)； 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.96(d, J＝8.8 Hz, 2H)、7.91(d, J＝7.5 Hz, 1H)、7.80(dd, J＝8.5, 1.8 Hz, 1H)、7.59-7.45(m, 4H)、6.92(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(d, J＝13.6 Hz, 2H)、3.20-3.09(m, 2H)、2.85(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.74-1.64(m, 2H)、1.60-1.49(m, 2H).
実施例88. 6-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000132
 この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.075 g, 0.23 mmol)及び6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(0.099 g, 0.40 mmol)を使用して合成し、所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.0230 g, 27%)。
解析：LCMS m/z＝364(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73(s, 1H)、7.98(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.81(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.64(dd, J＝8.4, 1.6 Hz, 1H)、7.51-7.44(m, 2H)、6.89(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.68(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.19-3.08(m, 2H)、2.83(t, J＝6.5 Hz, 2H)、1.83(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.73-1.63(m, 2H)、1.59-1.48(m, 2H).
実施例89. 6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000133
 6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]2HCl(0.133 g, 0.324 mmol)及びDIPEA(0.339 mL, 0.251 g, 1.94 mmol)を含むDCM(2.0 mL)溶液に、イソシアナト(トリメチル)シラン(0.0877 mL, 0.0747 g, 0.648 mmol)を滴下により添加した。24時間後、反応物を濃縮し、エーテルで粉砕し、乾燥して所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.0920 g, 74%)。
解析：LCMS m/z＝382(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83(d, J＝2.3 Hz, 1H)、8.48(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.92(d, J＝6.0 Hz, 1H)、7.62(dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.55(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.48(d, J＝6.0 Hz, 1H)、7.00(d, J＝8.5 Hz, 1H)、6.04(s, 2H)、4.96(s, 2H)、3.49-3.38(m, 4H)、1.87-1.74(m, 4H).
実施例90. 6-(2-ナフチル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000134
 6-(2-ナフチル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン] HCl(0.075 g, 0.20 mmol)及びDIPEA(0.18 mL, 0.13 g, 1.0 mmol)を含むDCM(2.0 mL)溶液に、イソシアナト(トリメチル)シラン(0.069 mL, 0.059 g, 0.51 mmol)を滴下により添加した。出発物質がなくなるまで、イソシアナト(トリメチル)シラン(0.069 mL, 0.059 g, 0.51 mmol)及びDIPEA(0.18 mL, 0.13 g, 1.0 mmol)の追加ポーションを添加した。混合物をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、黄色がかった固体を得た。この残渣を10 mLのエーテル中に懸濁し、30分間撹拌した。固体を収集し、エーテルで洗浄し、その後真空下で乾燥して、所望の化合物を、白色の固体として得た(0.065 g, 85%)。
解析：LCMS m/z＝375(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.97(t, J＝7.5 Hz, 2H)、7.92(d, J＝7.5 Hz, 1H)、7.81(dd, J＝8.7, 1.9, 1H)、7.65(dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.57(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.56-7.46(m, 2H)、6.99(d, J＝8.5 Hz, 1H)、6.05(s, 2H)、4.97(s, 2H)、3.50-3.37(m, 4H)、1.88-1.74(m, 4H).
実施例91. 6-(1,8-ナフチリジン-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000135
 6-(1,8-ナフチリジン-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(0.073 g, 0.18 mmol)及びDIPEA(0.16 mL, 0.12 g, 0.90 mmol)を含むDMF(3.0 mL)溶液に、イソシアナト(トリメチル)シラン(0.061 mL, 0.052 g, 0.45 mmol)を滴下により添加した。反応物を一晩撹拌し、EtOAcと飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、黄色がかった固体を得た。残渣を、Gilson(5-40% MeCN - 95-60%水(両方とも0.1% TFAを含む)を用いた分取HPLCによって、20分間かけて精製した。10 mLのフラクション；Phenomenex Gemini 5μm NX-C18 110Å 150×30 mm カラム)。クリーンなフラクションをまとめて、DCMと飽和NaHCO3水溶液間で分配した。水層をDCMで逆抽出し、有機層を飽和NaHCO3溶液、かん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.0317 g, 47%)。
解析：LCMS m/z＝375(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40(d, J＝2.8 Hz, 1H)、9.05(dd, J＝4.3, 2.0 Hz, 1H)、8.66(d, J＝2.5 Hz, 1H)、8.49(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.70-7.64(m, 3H)、6.98(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.97(s, 2H)、3.70(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.21-3.10(m, 2H)、2.87(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.86(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.75-1.65(m, 2H)、1.62-1.50(m, 2H).
実施例92. tert-ブチル 6-(1-tert-ブトキシカルボニルインドール-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2022166192000136
 この化合物は、tert-ブチル 6-ブロモスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.100 g, 0.260 mmol)及び(1-tert-ブトキシカルボニルインドール-2-イル)ボロン酸(0.102 g, 0.390 mmol)を使用して合成し、所望の化合物を、オフホワイトの泡状物質として得た(0.082 g, 61%)。
解析：LCMS m/z＝521(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11-8.04(m, 1H)、7.59(d, J＝7.3 Hz, 1H)、7.36-7.28(m, 1H)、7.28-7.21(m, 2H)、7.19(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.93(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.65(s, 1H)、4.90(s, 2H)、3.53-3.38(m, 4H)、1.90-1.75(m, 4H)、1.42(s, 9H)、1.29(s, 9H).
実施例93. tert-ブチル 3-(1'-カルバモイルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)インドール-1-カルボキシレート
Figure 2022166192000137
 この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.068 g, 0.21 mmol)及び(1-tert-ブトキシカルボニルインドール-3-イル)ボロン酸(0.082 g, 0.31 mmol)を使用して合成し、所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.076 g, 79%)。
解析：LCMS m/z＝462(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.83(d, J＝7.8 Hz, 1H)、7.76(s, 1H)、7.45-7.36(m, 3H)、7.35-7.28(m, 1H)、6.91(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.20-3.08(m, J＝10.9, 10.9 Hz, 2H)、2.83(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.83(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.74-1.67(m, 2H)、1.65(s, 9H)、1.60-1.48(m, 2H).
実施例94. 6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000138
 tert-ブチル 3-(1'-カルバモイルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)インドール-1-カルボキシレート(0.072 g, 0.16 mmol)を含むDCM(2 mL)溶液に、塩化水素(4 mol/L)を含む1,4-ジオキサン(2.0 mL, 8.0 mmol)溶液を滴下により添加した。反応物を一晩撹拌し、濃縮し、真空下で乾燥した。ISCO(0-100%(25% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 75% EtOAc) - 100-0% ヘキサン；40g カラム)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.0330 g, 59%)。
解析：LCMS m/z＝362(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：11.20(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.81(d, J＝8.0 Hz, 1H)、7.52(d, J＝2.5 Hz, 1H)、7.41(d, J＝8.0 Hz, 1H)、7.39-7.34(m, 2H)、7.16-7.09(m, 1H)、7.09-7.02(m, 1H)、6.88-6.81(m, 1H)、5.95(s, 2H)、3.69(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.20-3.09(m, 2H)、2.81(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.82(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.69(d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.59-1.47(m, 2H).
実施例95. 6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000139
 6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン](0.085 g, 0.27 mmol)を含むDCM(3 mL)懸濁液に、イソシアナト(トリメチル)シラン(0.018 mL, 0.015 g, 0.13 mmol)を滴下により添加した。DMF(1 mL)及び追加のイソシアナト(トリメチル)シラン(0.018 mL, 0.015 g, 0.13 mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。1 mLの水を用いて反応を停止させ、EtOAcと飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、茶色がかったフィルム状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0-100%(25% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 75% EtOAc) - 100-0% ヘキサン；40g カラム)により、所望の化合物を、黄褐色の固体として得た(0.0382 g, 40%)。
解析：LCMS m/z＝364(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.83(d, J＝7.8 Hz, 1H)、7.57(d, J＝2.5 Hz, 1H)、7.47(dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.42(d, J＝8.0 Hz, 1H)、7.38(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.13(td, J＝7.5, 1.0 Hz, 1H)、7.10-7.03(m, 1H)、6.91(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.03(s, 2H)、4.94(s, 2H)、3.48-3.38(m, 4H)、1.86-1.73(m, 4H).
実施例96. N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド.
Figure 2022166192000140
 ステップ 1. tert-ブチル 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
パラジウム(II)アセテート(0.26 g, 0.12 mmol)、X-PHOS(0.23 g, 0.47 mmol)、7-ブロモ-8-メチル-キノリン(0.66 g, 3.0 mmol)、tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.0 g, 2.3 mmol)を含むジオキサン(40 mL)及び1 M Na2CO3(9.3 mL)の溶液を、60℃で4時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、濃縮し、その後EtOAcと水間で分配した。有機層を分離し、かん水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(80g カラム、0-25% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、生成物を得た(0.652 g, 63%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.35(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.83(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.22-7.13(m, 2H)、6.94-6.88(m, 1H)、3.73(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.20(br s, 2H)、2.82(t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.74(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、1.64-1.52(m, 2H)、1.42(s, 9H).
ステップ 2. 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩
Tert-ブチル 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(630 mg, 1.4 mmol)を含むジオキサン(20 mL)溶液に、0℃にて、2 M HClを含むジオキサン(9.45 mL)溶液を添加した。18時間撹拌した後、固体を収集し、乾燥して、生成物を二塩酸塩として得た(0.468 g, 79%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.43-9.21(m, 2H)、9.18(dd, J＝4.9, 1.4 Hz, 1H)、8.96(br d, J＝7.5 Hz, 1H)、8.21-8.07(m, 1H)、7.94(br dd, J＝8.0, 5.0 Hz, 1H)、7.72(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.28-7.19(m, 2H)、7.00(d, J＝8.3 Hz, 1H)、3.27-3.04(m, 4H)、2.86(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.76(s, 3H)、2.02-1.82(m, 6H).
ステップ 3. N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(100 mg, 0.24 mmol)、1-イソシアナト-2-メチルプロパン(48 mg, 0.48 mmol)を含むDCM(2 mL)溶液に、DIPEA(0.084 mL, 0.48 mmol)を室温で添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物をDCMと1 M Na2CO3間で分配し、及び層を分離し、乾燥した。DCM層を濃縮し、生成物を、Gilson HPLC逆相クロマトグラフィー( 5-55%のアセトニトリルを含む水、0.1 % TFA含有)によって精製した。クリーンなフラクションを濃縮し、強カチオン交換カラムを使用して遊離塩基を生成し、N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(43 mg, 41%)を得た。
解析：LCMS m/z＝444(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.96(1H, dd, J=4.1, 1.9 Hz)、8.36(1H, dd, J=8.3, 1.8 Hz)、7.84(1H, d, J=8.3 Hz)、7.54(1H, dd, J=8.3, 4.3 Hz)、7.47(1H, d, J=8.3 Hz)、7.10-7.21(2H, m)、6.87-6.94(1H, m)、6.53(1H, t, J=5.6 Hz)、3.72(2H, br d, J=13.3 Hz)、3.09-3.26(2H, m)、2.76-2.91(4H, m)、2.69(3H, s)、1.84(2H, t, J=6.8Hz)、1.65-1.77(3H, m)、1.50-1.62(2H, m)、0.83(6H, d, J=6.8 Hz).
実施例97. N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000141
 この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(100 mg, 0.24 mmol)及びエチルイソシアネート(35 mg, 0.4826 mmol)から、実施例96の方法を使用して合成し、N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(84 mg, 84%)を得た。
解析：LCMS m/z＝416(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.96(1 H, dd, J=4.1, 1.9 Hz)、8.36(1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz)、7.84(1 H, d, J=8.3 Hz)、7.50 - 7.60(1 H, m)、7.47(1 H, d, J=8.5 Hz)、7.07 - 7.22(2 H, m)、6.83 - 6.95(1 H, m)、6.50(1 H, t, J=5.3 Hz)、3.64 - 3.76(2 H, m)、3.11 - 3.24(2 H, m)、3.01 - 3.11(2 H, m)、2.81(2 H, t, J=6.7 Hz)、2.69(3 H, s)、1.84(2 H, t, J=6.7 Hz)、1.71(2 H, br d, J=13.6 Hz)、1.50 - 1.61(2 H, m)、1.02(3 H, t, J=7.0 Hz).
実施例98. N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000142
 この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びイソプロピルイソシアネートから、実施例96の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝430(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.96(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.61-7.51(m, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.22-7.11(m, 2H)、6.96-6.84(m, 1H)、6.19(d, J＝7.5 Hz, 1H)、3.71(br d, J＝13.3 Hz, 3H)、3.15(br s, 2H)、2.82(s, 2H)、2.69(s, 3H)、1.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.70(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.54(br s, 2H)、1.13-0.96(m, 6H).
実施例99. 6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000143
 この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びプロピルイソシアネートから、実施例96の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝430(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.96(dd, J＝4.0、1.8 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.58-7.51(m, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.22-7.13(m, 2H)、6.94-6.86(m, 1H)、6.51(t, J＝5.4 Hz, 1H)、3.71(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.23-3.11(m, 2H)、3.04-2.93(m, 2H)、2.81(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.69(s, 3H)、1.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.71(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.62-1.50(m, 2H)、1.42(sxt, J＝7.3 Hz, 2H)、0.84(t, J＝7.4 Hz, 3H).
実施例100. N-(シクロプロピルメチル)-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000144
 この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及び(イソシアナトメチル)シクロプロパンから、実施例96の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝442(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.96(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.23-7.13(m, 2H)、6.94-6.88(m, 1H)、6.60(t, J＝5.6 Hz, 1H)、3.79-3.66(m, 2H)、3.24-3.11(m, 2H)、2.92(t, J＝6.1 Hz, 2H)、2.82(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.69(s, 3H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.72(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.63-1.51(m, 2H)、1.01-0.87(m, 1H)、0.43-0.32(m, 2H)、0.20-0.12(m, 2H).
実施例101. N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000145
 ステップ 1.
6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(700 mg, 1.677 mmol)を含むDCM(20 mL)溶液を撹拌し、DIPEA(0.877 mL)及びトリホスゲン(0.508 g, 1.68 mmol)を0℃で添加した。反応が、完了するまでHPLCでモニターし、その後DCMとかん水間で分配した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボニルクロリドを得て、次のステップでそのまま使用した。
ステップ 2.
6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボニルクロリド(97 mg, 0.2384 mmol)を含むDCM(3 mL)溶液に、DIPEA(0.125 mL)を添加し、その後エトキシアミン HCl(47 mg, 0.4770 mmol)を添加した。反応物を70℃で24時間加熱し、その後室温まで冷やした。混合物をDCMで希釈し、水及びかん水で洗浄した。層を分離し、乾燥し、濃縮し、その後生成物を、Gilson(0-50% ACN/0.1% TFA水溶液)で精製した。純粋画分を濃縮し、DCM中の遊離塩基を、phemonex強カチオン交換カラムを用いて生成し、N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミドを得た(30 mg, 29%)。
解析：LCMS m/z＝432(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.65(s, 1H)、8.96(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.35(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.23-7.10(m, 2H)、6.93-6.86(m, 1H)、3.76(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.65(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.23-3.10(m, 2H)、2.81(br t, J＝6.5 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.72(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.65-1.47(m, 2H)、1.13(t, J＝7.0 Hz, 3H)
実施例102. 6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000146
 この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及び1-(アンモニオオキシ)プロパンクロリドから、実施例101の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝446(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.64(s, 1H)、8.96(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.60-7.51(m, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.25-7.13(m, 2H)、6.96-6.84(m, 1H)、3.67(t, J＝6.7 Hz, 4H)、3.15(br t, J＝10.9 Hz, 2H)、2.81(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.72(br d, J＝13.8 Hz, 2H)、1.63-1.40(m, 4H)、0.90(t, J＝7.4 Hz, 3H).
実施例103. N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000147
 この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及び2-(アンモニオオキシ)プロパン HClから、実施例101の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝446(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.49(s, 1H)、8.96(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.23-7.11(m, 2H)、6.95-6.85(m, 1H)、3.88(dquin, J＝12.4, 6.2 Hz, 1H)、3.66(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、3.16(br t, J＝10.9 Hz, 2H)、2.82(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.85(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.72(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、1.66-1.49(m, 2H)、1.12(d, J＝6.3 Hz, 6H).
実施例104. N-イソブトキシ6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000148
 この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びO-イソブチルヒドロキシルアミン HClから、実施例102の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝460(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.65(s, 1H)、8.96(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.35(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.21-7.14(m, 2H)、6.95-6.83(m, 1H)、3.71-3.59(m, 2H)、3.49(d, J＝6.8 Hz, 2H)、3.23-3.05(m, 2H)、2.81(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.95-1.81(m, 3H)、1.72(br d, J＝13.8 Hz, 2H)、1.64-1.51(m, 2H)、0.90(d, J＝6.8 Hz, 6H).
実施例105. 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
Figure 2022166192000149
 この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びヒドロキシルアミン HClから、実施例102の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝404(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.08(s, 1H)、8.96(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.2, 1.9 Hz, 1H)、8.11-7.93(m, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.22-7.09(m, 2H)、6.97-6.83(m, 1H)、3.74-3.60(m, 2H)、3.24-3.09(m, 2H)、2.82(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.72(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.63-1.48(m, 2H).
実施例106. 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000150
 この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びトリメチルシリルイソシアネートから、実施例101の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝388(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.96(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.35(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.23-7.08(m, 2H)、6.99-6.84(m, 1H)、5.96(s, 2H)、3.70(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.26-3.10(m, 2H)、2.82(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.69(s, 3H)、1.85(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.77-1.65(m, 2H)、1.61-1.47(m, 2H)
実施例107. N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000151
 ステップ 1.
tert-ブチル 6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及び6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンから、実施例96のステップ1の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝434(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：7.88(s, 1H)、7.67(d, J＝1.0 Hz, 1H)、7.51(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.19(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.16-7.08(m, 2H)、6.89(d, J＝8.3 Hz, 1H)、3.72(br d, J＝12.5 Hz, 2H)、3.27-3.10(m, 2H)、2.80(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.54(s, 3H)、1.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.73(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、1.64-1.50(m, 2H)、1.42(s, 9H)
ステップ 2.
6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HClを、tert-ブチル 6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートから、実施例96のステップの手順を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85-9.51(m, 2H)、8.53-8.24(m, 2H)、8.04-7.81(m, 2H)、7.73-7.48(m, 1H)、7.28-7.14(m, 2H)、7.00(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.33(br d, J＝8.5 Hz, 2H)、3.56(s, 5H)、3.30-3.00(m, 4H)、2.96-2.80(m, 2H)、2.74(s, 3H)、2.12-1.80(m, 6H).
ステップ 3. N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
CDI(0.060 g, 0.37 mmol)を含むDCM(2 mL)とTHF(0.50 mL)の溶液に、DIPEA(0.086 mL, 0.49 mmol)を室温・窒素下で添加し、続いてエトキシアミン HCl(2.0 eq., 0.49 mmol)を添加した。2時間後、DIPEA(84μL)及び6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(0.10 g, 0.25 mmol)を添加し、一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水及びかん水で洗浄し、分離し、乾燥し、濃縮した。生成物をGILSON(Gemini-NX-5u, C18 110A 150x30 mm 5ミクロンカラム)(10-50% ACN/0.1% TFAを含む水)によって精製し、フラクションをまとめて、濃縮した。 生成物を、DCM中で遊離塩基とし(強カチオン交換カラム使用)、濃縮し、真空下で40℃にて乾燥し、N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.054 g, 52%)を得た。
解析：LCMS m/z＝421(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.64(s, 1H)、7.88(d, J＝0.8 Hz, 1H)、7.67(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.51(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.19(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.15-7.07(m, 2H)、6.89(d, J＝8.5 Hz, 1H)、3.75(q, J＝7.1 Hz, 2H)、3.69-3.59(m, 2H)、3.22-3.07(m, 2H)、2.80(br t, J＝6.8 Hz, 2H)、2.55(s, 3H)、1.83(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.77-1.65(m, 2H)、1.63-1.49(m, 2H)、1.13(t, J＝6.9 Hz, 3H).
実施例108. N-イソプロポキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000152
 この化合物は、6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及び2-(アンモニオオキシ)プロパン HClから、実施例107の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝435(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.49(s, 1H)、7.88(d, J＝0.8 Hz, 1H)、7.67(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.51(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.19(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.15-7.09(m, 2H)、6.89(d, J＝7.8 Hz, 1H)、3.87(quin, J＝6.2 Hz, 1H)、3.72-3.60(m, 2H)、3.22-3.09(m, 2H)、2.80(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.55(s, 3H)、1.83(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.76-1.66(m, 2H)、1.62-1.50(m, 2H)、1.12(d, J＝6.3 Hz, 6H).
実施例109. 6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000153
 この化合物は、6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩及びトリメチルシリルイソシアネートから、実施例107の手順を使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝377(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：7.88(s, 1H)、7.67(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.51(d, J＝9.0 Hz, 1H)、7.20(d, J＝9.0 Hz, 1H)、7.16-7.04(m, 2H)、6.89(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.15(br t, J＝10.8 Hz, 2H)、2.80(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.55(s, 3H)、1.83(br t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.73-1.64(m, 2H)、1.60-1.44(m, 2H).
実施例110. N-エチル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000154
 この化合物は、6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びエチルイソシアネートから、実施例107の手順を使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝405(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：7.92-7.83(m, 1H)、7.67(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.51(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.20(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.16-7.09(m, 2H)、6.88(d, J＝8.5 Hz, 1H)、6.50(t, J＝5.4 Hz, 1H)、3.76-3.64(m, 2H)、3.23-3.10(m, 2H)、3.09-2.99(m, 2H)、2.80(t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.55(s, 3H)、1.83(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.69(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.62-1.49(m, 2H)、1.02(t, J＝7.2 Hz, 3H).
実施例111. N-イソプロピル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000155
 この化合物は、6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びイソプロピルイソシアネートから合成した。
解析：LCMS m/z＝419(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：7.89(d, J＝0.8 Hz, 1H)、7.67(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.51(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.20(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.16-7.10(m, 2H)、6.88(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.19(d, J＝7.8 Hz, 1H)、3.85-3.65(m, 3H)、3.14(br t, J＝10.9 Hz, 2H)、2.80(br t, J＝6.4 Hz, 2H)、2.55(s, 3H)、1.83(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.69(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、1.61-1.47(m, 2H)、1.06(d, J＝6.5 Hz, 6H).
実施例112. N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000156
 この化合物は、tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及び6-ブロモ-7-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジンを使用して、実施例96のために前述した手順を使用して、合成した。
ステップ 1. tert-ブチル 6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
解析：LCMS m/z＝434(M＋1)、1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：8.02(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.48(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.14-7.09(m, 2H)、7.06(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.91(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.58(d, J＝2.5 Hz, 1H)、3.92(br s, 2H)、3.27(br s, 2H)、2.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、2.76(s, 3H)、1.86(t, J＝6.8 Hz, 4H)、1.66-1.52(m, 2H)、1.48(s, 9H)
ステップ 2. 6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl
解析：LCMS m/z＝334(M＋1).
ステップ 3. N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びエチルイソシアネートから合成した。
解析：LCMS m/z＝405(M＋1)； 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.05(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J＝9.0 Hz, 1H)、7.16(t, J＝4.5 Hz, 1H)、7.17-7.14(m, J＝2.5 Hz, 2H)、6.89(d, J＝8.0 Hz, 1H)、6.68(d, J＝2.3 Hz, 1H)、6.49(t, J＝5.4 Hz, 1H)、3.77-3.63(m, 2H)、3.19-3.11(m, 2H)、3.10-3.00(m, 2H)、2.80(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.83(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.74-1.62(m, 2H)、1.61-1.42(m, 2H)、1.02(t, J＝7.2 Hz, 3H).
実施例113. N-イソプロピル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000157
 この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びイソプロピルイソシアネートから合成した。
解析：LCMS m/z＝419(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.05(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.17(t, J＝4.5 Hz, 2H)、7.14(br d, J＝2.3 Hz, 1H)、6.89(d, J＝8.5 Hz, 1H)、6.68(d, J＝2.3 Hz, 1H)、6.18(d, J＝7.8 Hz, 1H)、3.82-3.73(m, 1H)、3.74-3.67(m, 2H)、3.20-3.05(m, 2H)、2.80(br t, J＝6.8 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.83(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.69(br d, J＝13.8 Hz, 2H)、1.61-1.44(m, 2H)、1.06(d, J＝6.5 Hz, 6H).
実施例114. 6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000158
 この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びトリメチルシリルイソシアネートから合成した。
解析：LCMS m/z＝377(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.05(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J＝9.0 Hz, 1H)、7.17(t, J＝4.5 Hz, 2H)、7.17-7.13(m, 1H)、6.89(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.68(d, J＝2.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.78-3.62(m, 2H)、3.22-3.10(m, 2H)、2.80(t, J＝6.5 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.75-1.62(m, 2H)、1.62-1.48(m, 2H).
実施例115. N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000159
 この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(0.09 g, 0.2 mmol)から、実施例107の手順を使用して合成し、白色の固体を得た(0.038 g, 40%)。
解析 LCMS m/z＝421(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.64(s, 1H)、8.05(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.20-7.06(m, 3H)、6.89(d, J＝8.0 Hz, 1H)、6.68(d, J＝2.3 Hz, 1H)、3.75(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.70-3.58(m, 2H)、3.21-3.07(m, 2H)、2.80(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.83(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.76-1.67(m, 2H)、1.63-1.49(m, 2H)、1.13(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例116. N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000160
 この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(0.09 g, 0.2 mmol)及びO-イソプロピルヒドロキシルアミン HClから、実施例107の手順を使用して合成した。
解析 LCMS m/z＝435(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.48(s, 1H)、8.05-7.95(m, 1H)、7.64(d, J＝9.0 Hz, 1H)、7.21-7.10(m, 3H)、6.89(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.68(d, J＝2.3 Hz, 1H)、3.87(quin, J＝6.1 Hz, 1H)、3.65(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、3.22-3.06(m, 2H)、2.80(br t, J＝6.5 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.83(t, J＝6.8.
実施例117. N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000161
 この化合物は、エチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート, 7-ブロモ-8-メチルキノリン及びエチルイソシアネートから合成した。
解析：LCMS m/z＝418(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.97(dd, J＝4.0、1.8 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.62-7.51(m, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.26(dd, J＝8.4, 2.1 Hz, 1H)、7.18(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.58(t, J＝5.4 Hz, 1H)、4.94(s, 2H)、3.54-3.36(m, 4H)、3.06(dd, J=7.0, 5.5Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.82(br s, 4H)、1.02(t, J=7.2Hz, 3H).
実施例118. 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000162
 この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びトリメチルシリルイソシアネートから合成した。
解析：LCMS m/z＝390(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.97(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.55(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.26(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.18(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.04(s, 2H)、4.94(s, 2H)、3.56-3.36(m, 4H)、2.68(s, 3H)、1.82(br s, 4H).
実施例119. N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000163
 この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及び2-イソシアナトプロパンから合成した。
解析：LCMS m/z＝432(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.97(dd, J＝4.0、1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.55(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.26(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.18(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J＝8.5 Hz, 1H)、6.29(d, J＝7.5 Hz, 1H)、4.94(s, 2H)、3.77(dq, J＝13.8, 6.7 Hz, 1H)、3.50-3.37(m, 4H)、2.68(s, 3H)、1.91-1.74(m, 4H)、1.07(d, J＝6.5 Hz, 6H).
実施例120. N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000164
 この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びO-メチルヒドロキシルアミン HClから合成した。
解析：LCMS m/z＝418(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.74(s, 1H)、8.96(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.2, 1.9 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.21-7.07(m, 2H)、6.96-6.84(m, 1H)、3.71-3.59(m, 2H)、3.55(s, 3H)、3.23-3.08(m, 2H)、2.81(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.73(br d, J＝13.8 Hz, 2H)、1.65-1.49(m, 2H).
実施例121. N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000165
 この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びエトキシアミン HClから合成した。
解析：LCMS m/z＝434(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.73(s, 1H)、8.97(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.59-7.51(m, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.26(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.18(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.94(s, 2H)、3.76(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.53-3.33(m, 4H)、2.68(s, 3H)、2.00-1.74(m, 4H)、1.13(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例122. N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000166
 この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びO-メチルヒドロキシルアミン HClから合成した。
解析：LCMS m/z＝420(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.82(s, 1H)、8.97(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.55(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.26(dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.18(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.94(s, 2H)、3.55(s, 3H)、3.49-3.33(m, 4H)、2.68(s, 3H)、1.95-1.78(m, 4H).
実施例123. N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000167
 この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びO-イソプロピルヒドロキシルアミン HClから合成した。
解析：LCMS m/z＝448(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.58(s, 1H)、8.97(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.55(dd, J＝8.2, 4.0 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.26(dd, J＝8.4, 2.1 Hz, 1H)、7.18(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.99-4.85(m, 2H)、3.88(quin, J＝6.1 Hz, 1H)、3.52-3.22(m, 4H)、2.68(s, 3H)、1.94-1.72(m, 4H)、1.13(d, J＝6.3 Hz, 6H).
実施例124. N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000168
 この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl、トリホスゲン及びo-メチルヒドロキシルアミン HClから、実施例101のために記載した手順によって合成した。
解析：LCMS m/z =407(M＋1)； 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73(s, 1H)、8.05(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.22-7.07(m, 3H)、6.89(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.68(d, J＝2.3 Hz, 1H)、3.63(br d, J＝13.1 Hz, 2H)、3.54(s, 3H)、3.14(br t, J＝10.9 Hz, 2H)、2.80(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.71(br d, J＝13.8 Hz, 2H)、1.62-1.50(m, 2H)
実施例125. 6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
Figure 2022166192000169
 この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl、トリホスゲン及びヒドロキシルアミン HClから合成した。
解析：LCMS m/z＝393(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.07(s, 1H)、8.05(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.98(br s, 1H)、7.64(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.21-7.10(m, 3H)、6.89(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.68(d, J＝2.3 Hz, 1H)、3.65(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.23-3.09(m, 2H)、2.80(br t, J＝6.5 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.83(t, J=6.8Hz, 2H)、1.71(br d, J=13.6Hz, 2H)、1.62-1.49(m, 2H).
実施例126. N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000170
 この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びエチルイソシアネートから合成した。
解析：LCMS m/z＝407(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.06(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.66(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.26(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.19-7.13(m, 2H)、6.96(d, J＝8.5 Hz, 1H)、6.69(d, J＝2.3 Hz, 1H)、6.58(t, J＝5.3 Hz, 1H)、4.93(s, 2H)、3.52-3.34(m, 4H)、3.06(dd, J＝7.2, 5.4 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.81(br s, 4H)、1.02(t, J＝7.2 Hz, 3H).
実施例127. 6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000171
 この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びトリメチルシリルイソシアネートを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝379(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.06(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.66(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.26(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.19-7.12(m, 2H)、6.96(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.69(d, J＝2.3 Hz, 1H)、6.04(s, 2H)、4.93(s, 2H)、3.42(dt, J＝10.2, 5.2 Hz, 4H)、2.66(s, 3H)、1.81(br s, 4H).
実施例128. N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000172
 この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びO-メチルヒドロキシルアミン HClを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝409(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.81(s, 1H)、8.06(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.66(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.26(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.19-7.17(m, 1H)、7.17(d, J＝8.8 Hz, 1H)、6.96(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.69(d, J＝2.3 Hz, 1H)、4.93(s, 2H)、3.54(s, 3H)、3.48-3.32(m, 4H)、2.66(s, 3H)、1.95-1.76(m, 4H).
実施例129. N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000173
 この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びO-エチルヒドロキシルアミン HClを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝423(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.72(s, 1H)、8.06(d, J＝2.5 Hz, 1H)、7.66(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.26(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.20-7.11(m, 2H)、6.96(d, J＝8.5 Hz, 1H)、6.69(d, J＝2.3 Hz, 1H)、4.93(s, 2H)、3.75(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.50-3.22(m, 4H)、2.66(s, 3H)、1.92-1.75(m, 4H)、1.13(t, J＝7.2 Hz, 3H).
実施例130. N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000174
 この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン] O-イソプロピルヒドロキシルアミン HClを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝437(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.57(s, 1H)、8.06(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.66(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.26(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.19-7.09(m, 2H)、6.96(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.69(d, J＝2.3 Hz, 1H)、4.93(s, 2H)、3.88(quin, J＝6.1 Hz, 1H)、3.50-3.23(m, 4H)、2.66(s, 3H)、1.93-1.71(m, 4H)、1.12(d, J＝6.0 Hz, 6H).
実施例131. 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000175
 この化合物は、6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びトリメチルシリルイソシアネートを使用して合成した。
解析：LCMS m/z =410(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.06(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.49(dd, J＝8.4, 1.6 Hz, 1H)、8.03(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.67(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.62(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.40(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.31(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.00(d, J＝8.5 Hz, 1H)、6.05(s, 2H)、4.95(s, 2H)、3.56-3.37(m, 4H)、1.83(br s, 4H).
実施例132. 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000176
 この化合物は、6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びトリメチルシリルイソシアネートを使用して合成した。
解析：LCMS m/z =390(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.73(s, 1H)、8.19(dd, J＝8.5, 0.8 Hz, 1H)、8.04(dd, J＝8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.77(ddd, J＝8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H)、7.68(ddd, J＝8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H)、7.29(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.22(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.01(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.05(s, 2H)、4.95(s, 2H)、3.54-3.36(m, 4H)、2.63(s, 3H)、1.83(br s, 4H).
実施例133. N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000177
 N,N'-ジスクシンイミジル カーボネート(85質量%)、o-メチルヒドロキシルアミン HCl(0.03198 g, 0.3753 mmol,)、及びDIPEA(0.06790 g, 0.5254 mmol)を含むACN(1 ml)懸濁液を、室温で0.5時間撹拌した。6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン](52 mg, 0.1501 mmol)、及びDIPEA(0.06790 g, 0.5254 mmol)を添加し、0.5時間撹拌した。その後反応物を、EtOAcと水間で分配し、分離し、有機層をEtOAcで逆抽出した。まとめた有機層をかん水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。生成物を、Gilson(5-45% ACNを含む0.1% TFA水溶液)によって精製した。純水画分を濃縮し、遊離塩基とし、50℃で一晩乾燥して固体を得た。
解析：LCMS m/z＝420(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.82(s, 1H)、8.72(s, 1H)、8.19(dd, J＝8.4, 0.9 Hz, 1H)、8.04(dd, J＝8.5, 1.0 Hz, 1H)、7.77(ddd, J＝8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H)、7.72-7.64(m, 1H)、7.29(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.22(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.01(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.95(s, 2H)、3.55(s, 3H)、3.49-3.34(m, 4H)、2.63(s, 3H)、1.92-1.78(m, 4H).
実施例134. 6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000178
 この化合物は、6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びo-メチルヒドロキシルアミン HClを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝440(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.82(s, 1H)、9.06(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.50(dd, J＝8.3, 1.5 Hz, 1H)、8.03(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.67(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.62(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.40(dd, J＝8.4, 2.1 Hz, 1H)、7.31(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.00(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.95(s, 2H)、3.55(s, 3H)、3.50-3.34(m, 4H)、1.85(br d, J＝6.3 Hz, 4H).
実施例135. 6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000179
 この化合物は、6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びエトキシアミン HCl及び6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]を使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝454(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.73(s, 1H)、9.06(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.49(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.03(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.67(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.62(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.40(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.31(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.00(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.95(s, 2H)、3.76(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.51-3.34(m, 4H)、1.94-1.75(m, 4H)、1.13(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例136. 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
Figure 2022166192000180
 この化合物は、6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びO-(テトラヒドロ-2h-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミンを使用して合成した。6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.125 g, 0.24 mmole)を含むDCM(5 mL)及びTFA(2 mL)を2時間撹拌し、濃縮した。生成物を、Gilsonクロマトグラフィー(5-45% ACNを含む0.1% TFA水溶液)によって精製した。純粋画分を濃縮し、遊離塩基とし、真空下で50℃にて乾燥した。
解析：LCMS m/z＝426(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.15(s, 1H)、9.06(dd, J＝4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.49(dd, J＝8.3, 1.5 Hz, 1H)、8.09-7.99(m, J＝8.8 Hz, 2H)、7.67(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.62(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.40(dd, J＝8.4, 2.1 Hz, 1H)、7.31(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.00(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.95(s, 2H)、3.51-3.35(m, 4H)、1.93-1.80(m, 4H).
実施例137. エチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2022166192000181
 この化合物は、7-ブロモ-8-クロロ-キノリン及びエチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝439(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.06(dd, J＝4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.49(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.03(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.67(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.62(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.41(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.31(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.00(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.95(s, 2H)、4.07(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.64-3.40(m, 4H)、1.99-1.77(m, 4H)、1.20(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例138. エチル 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2022166192000182
 この化合物は、3-ブロモ-4-メチル-キノリン及びエチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを使用して合成した。
解析 LCMS m/z＝419(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.72(s, 1H)、8.19(dd, J＝8.4, 0.9 Hz, 1H)、8.04(dd, J＝8.4, 0.9 Hz, 1H) 7.77(ddd, J＝8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H)、7.72-7.64(m, 1H)、7.29(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.22(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.01(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.96(s, 2H)、4.06(quin, J＝7.2 Hz, 2H)、3.64-3.40(m, 4H)、2.63(s, 3H)、1.95-1.81(m, 4H)、1.20(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例139. N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000183
 この化合物は、6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びエトキシアミン HClを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝434(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.73(s, 1H)、9.78-9.65(m, 1H)、8.72(s, 1H)、8.19(dd, J＝8.4, 0.9 Hz, 1H)、8.04(dd, J＝8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.82-7.73(m, 1H)、7.73-7.63(m, 1H)、7.29(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.22(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.01(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.95(s, 2H)、3.76(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.54-3.25(m, 4H)、2.63(s, 3H)、1.93-1.76(m, 4H)、1.20-1.09(m, 3H).
実施例140. 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
Figure 2022166192000184
 この化合物は、O 6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及び-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミンを使用して合成した。6-(4-メチル-3-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.066 g, 0.13 mmol)、及び2 M HClジオキサン(5 eq.)溶液を含むACN(5 mL)を室温で一晩撹拌し、濃縮した。生成物を、Gilson 逆相クロマトグラフィー(5-40% ACNを含む 0.1% TFA水溶液)によって精製した。純粋画分をまとめ、濃縮し、遊離塩基とし、真空下で50℃にて乾燥して、6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸(55 mg, 31%)を得た。
解析：LCMS m/z＝406(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.15(s, 1H)、8.72(s, 1H)、8.19(d, J＝7.5 Hz, 1H)、8.12-7.96(m, 2H)、7.77(ddd, J＝8.2, 6.8, 1.5 Hz, 1H)、7.68(td, J＝7.6, 1.4 Hz, 1H)、7.29(dd, J＝8.4, 2.1 Hz, 1H)、7.22(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.01(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.95(s, 2H)、3.55-3.21(m, 4H)、2.63(s, 3H)、1.94-1.76(m, 4H).
実施例141. 6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
Figure 2022166192000185
 この化合物は、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン及び6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミドを使用して合成した。6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析：LCMS m/z＝477(M＋1)；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ：7.94(d, J＝10.0 Hz, 1H)、7.71(s, 1H)、7.59-7.51(m, 2H)、7.19(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.10-7.02(m, 2H)、6.91(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.01-4.88(m, 1H)、4.08-3.93(m, 1H)、3.87(br d, J＝11.8 Hz, 2H)、3.68-3.58(m, 1H)、3.33(br t, J＝12.9 Hz, 2H)、2.89-2.71(m, 4H)、2.56(s, 3H)、1.96-1.75(m, 6H)、1.74-1.49(m, 6H).
6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
解析：LCMS m/z＝393(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.06(s, 1H)、7.97(s, 1H)、7.88(s, 1H)、7.67(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.51(d, J＝9.0 Hz, 1H)、7.25-7.09(m, 3H)、6.89(d, J＝8.3 Hz, 1H)、3.65(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、3.15(br t, J＝10.7 Hz, 2H)、2.80(br t, J＝6.8 Hz, 2H)、2.55(s, 3H)、1.83(br t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.70(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、1.61-1.48(m, 2H).
実施例142. 6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000186
 この化合物は、トリメチルシリルイソシアネート及び6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]TFA塩を使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝376(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.36(s, 1H)、8.33(s, 1H)、8.12(d, J＝7.5 Hz, 1H)、8.05(dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H)、8.02-7.96(m, 2H)、7.78(ddd, J＝8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H)、7.64(ddd, J＝8.1, 7.0、1.3 Hz, 1H)、6.99(d, J＝8.5 Hz, 1H)、6.03(s, 2H)、4.99(s, 2H)、3.52-3.36(m, 4H)、1.90-1.74(m, 4H).
実施例143. 6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000187
 この化合物は、トリメチルシリルイソシアネート及び6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]TFA塩を使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝374(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.35(s, 1H)、8.29(s, 1H)、8.10(d, J＝8.0 Hz, 1H)、8.03-7.91(m, 2H)、7.76(ddd, J＝8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H)、7.62(ddd, J＝8.2, 6.9, 1.0 Hz, 1H)、7.25-7.24(m, 1H)、6.99-6.87(m, 1H)、5.95(br s, 2H)、3.69(br d, J=13.3Hz, 2H)、3.25-3.08(m, 2H)、2.86(br t, J=6.7Hz, 2H)、1.86(t, J=6.8Hz, 2H)、1.77-1.65(m, 2H)、1.62-1.49(m, 2H).
実施例144. 6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000188
 この化合物は、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン及び6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]TFA塩を使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝476(M＋1)；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ：9.30(s, 1H)、8.02-7.95(m, 2H)、7.91(dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.87-7.83(m, 2H)、7.69(ddd, J＝8.1, 7.0、1.3 Hz, 1H)、7.57(ddd, J＝8.2, 6.9, 1.0 Hz, 1H)、7.31(s, 1H)、7.00(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.98(s, 2H)、4.96-4.92(m, 1H)、4.03-3.92(m, 1H)、3.70-3.58(m, 3H)、3.57-3.49(m, 2H)、2.06-1.88(m, 4H)、1.86-1.74(m, 3H)、1.69-1.52(m, 2H).
実施例145. N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000189
 この化合物は、エトキシアミン塩酸塩及び6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]TFA塩を使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝420(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.72(s, 1H)、9.36(s, 1H)、8.32(s, 1H)、8.12(d, J＝8.0 Hz, 1H)、8.05(dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H)、8.01-7.97(m, 2H)、7.78(ddd, J＝8.2, 7.0、1.1 Hz, 1H)、7.64(ddd, J＝8.2, 6.9, 1.0 Hz, 1H)、6.99(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.98(s, 2H)、3.75(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.49-3.33(m, 4H)、1.94-1.75(m, 4H)、1.13(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例146. 6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000190
 この化合物は、CDI、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン、及び6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]TFA塩を使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝474(M＋1)；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ：9.30(s, 1H)、8.00-7.95(m, 2H)、7.92(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.88-7.82(m, 2H)、7.68(td, J＝7.6, 1.1 Hz, 1H)、7.58-7.52(m, 1H)、7.30(s, 1H)、6.97(d, J＝8.5 Hz, 1H)、5.01-4.84(m, 1H)、4.02-3.91(m, 1H)、3.90-3.78(m, 2H)、3.71-3.57(m, 1H)、3.41-3.26(m, 2H)、2.91(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.95-1.76(m, 7H)、1.71-1.53(m, 5H).
実施例147. 6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000191
 この化合物は、O-メチルヒドロキシルアミン HCl及び6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]TFA塩を使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝406(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.81(s, 1H)、9.36(s, 1H)、8.33(s, 1H)、8.12(d, J＝8.0 Hz, 1H)、8.05(dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H)、8.02-7.97(m, 2H)、7.78(ddd, J＝8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H)、7.64(ddd, J＝8.1, 7.0、1.3 Hz, 1H)、6.99(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.98(s, 2H)、3.55(s, 3H)、3.47-3.34(m, 4H)、1.94-1.76(m, 4H).
実施例148. 6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000192
 この化合物は、o-メチルヒドロキシルアミン HCl及び6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]TFA塩を使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝404(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.73(s, 1H)、9.35(s, 1H)、8.29(s, 1H)、8.10(d, J＝8.0 Hz, 1H)、8.04-7.91(m, 3H)、7.76(ddd, J＝8.2, 7.0、1.1 Hz, 1H)、7.62(ddd, J＝8.1, 7.0、1.0 Hz, 1H)、6.92(d, J＝8.5 Hz, 1H)、3.69-3.59(m, 2H)、3.54(s, 3H)、3.20-3.09(m, 2H)、2.86(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.86(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.72(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.62-1.50(m, 2H).
実施例149. N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000193
 この化合物は、エトキシアミン塩酸塩及び6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]TFA塩を使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝418(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.64(s, 1H)、9.35(s, 1H)、8.29(s, 1H)、8.10(d, J＝8.0 Hz, 1H)、8.02-7.88(m, 3H)、7.76(ddd, J＝8.2, 6.8, 1.3 Hz, 1H)、7.62(ddd, J＝8.2, 6.9, 1.0 Hz, 1H)、6.92(d, J＝8.5 Hz, 1H)、3.75(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.64(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、3.20-3.08(m, 2H)、2.86(br t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.72(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.64-1.50(m, 2H)、1.13(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例150. 6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
Figure 2022166192000194
 この化合物は、6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド及びTFAを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝392(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.36(s, 1H)、9.14(s, 1H)、8.33(s, 1H)、8.12(d, J＝8.0 Hz, 1H)、8.05(br dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 2H)、8.02-7.96(m, 2H)、7.78(ddd, J＝8.2, 6.8, 1.3 Hz, 1H)、7.64(td, J＝7.5, 1.3 Hz, 1H)、6.99(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.98(s, 2H)、3.56-3.33(m, 4H)、1.83(br d, J＝5.3 Hz, 4H).
実施例151. 6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
Figure 2022166192000195
 6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.041 g, 0.087 mmol)、及びTFA(10 eq.)を含むDCM(2 mL)溶液を室温で一晩撹拌した。HPLCにより反応完了を確認し、その後それを濃縮して、生成物をGilson逆相クロマトグラフィー(5-40% ACNを含む0.1% TFA水溶液)によって精製した。純粋画分を濃縮し、生成物をイオン交換カラムを使用して遊離塩基とした(まずMeOHで、その後、2 N NH4を含むMeOHで溶出)。遊離塩基を濃縮し、真空下で50℃にて一晩乾燥した。
解析：LCMS m/z＝390(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.34(s, 1H)、9.07(s, 1H)、8.29(s, 1H)、8.10(d, J＝8.3 Hz, 1H)、8.04-7.92(m, 4H)、7.76(ddd, J＝8.3, 7.0、1.3 Hz, 1H)、7.62(ddd, J＝8.1, 7.0、1.3 Hz, 1H)、6.92(d, J＝8.5 Hz, 1H)、3.65(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、3.15(br t, J＝10.8 Hz, 2H)、2.86(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.85(br t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.71(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.62-1.49(m, 2H).
実施例152. 5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000196
 この化合物は、トリメチルシリルイソシアネート及び5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HClを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝374(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.96(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.2, 1.9 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.46(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.28(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.16(dd, J＝8.0, 2.0 Hz, 1H)、6.88(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.01(s, 2H)、3.54-3.36(m, 4H)、3.12(s, 2H)、2.68(s, 3H)、1.86-1.65(m, 4H).
実施例153. N-メトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000197
 この化合物は、O-メチルヒドロキシルアミン HCl、CDI及び5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HClを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝404(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.79(s, 1H)、8.96(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 2.0 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.46(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.28(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.16(dd, J＝8.2, 1.9 Hz, 1H)、6.88(d, J＝8.0 Hz, 1H)、3.55(s, 3H)、3.52-3.42(m, 2H)、3.42-3.34(m, 2H)、3.11(s, 2H)、2.67(s, 3H)、1.90-1.69(m, 4H).
実施例154. N-エトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000198
 この化合物は、エトキシアミン HCl、CDI及び5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HClを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝418(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.70(s, 1H)、8.96(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 2.0 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(ddd, J＝8.3, 4.2, 0.5 Hz, 1H)、7.46(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.28(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.16(dd, J＝8.2, 1.9 Hz, 1H)、6.88(d, J＝8.0 Hz, 1H)、3.76(d, J＝7.0 Hz, 2H)、3.55-3.43(m, 2H)、3.39(br dd, J＝8.7, 3.9 Hz, 2H)、3.11(s, 2H)、2.67(s, 3H)、1.90-1.66(m, 4H)、1.13(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例155. 5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
Figure 2022166192000199
 ステップ 1.
tert-ブチル 5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、tert-ブチル 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.5 g, 3.6 mmol)及び7-ブロモ-8-メチル-キノリンを使用して合成した。
解析： LCMS m/z＝431(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.96(dd, J＝4.0、1.8 Hz, 1H)、8.35(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.83(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.46(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.28(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.16(dd, J＝8.2, 1.9 Hz, 1H)、6.88(d, J＝8.0 Hz, 1H)、3.63-3.50(m, 2H)、3.42(br s, 2H)、3.11(s, 2H)、2.67(s, 3H)、1.91-1.68(m, 4H)、1.43(s, 9H).
ステップ 2.
5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HClを、tert-ブチル 5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及び2 M HClを含むジオキサン溶液から合成した。
解析：LCMS m/z＝330(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.96(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.35(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.83(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.46(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.26(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.14(dd, J＝8.3, 2.0 Hz, 1H)、6.85(d, J＝8.3 Hz, 1H)、3.07(s, 2H)、2.98-2.86(m, 2H)、2.73-2.62(m, 5H)、1.84-1.64(m, 4H).
ステップ 3.
5-(8-メチル-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミドを、o-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン、CDI及び5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HClを使用して合成した。TFAを使用した加水分解により、5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸を得た。
解析：LCMS m/z＝390(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.13(s, 1H)、8.96(dd, J＝4.0、1.8 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.02(s, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.58-7.51(m, 1H)、7.46(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.28(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.16(dd, J＝8.3, 2.0 Hz, 1H)、6.88(d, J＝8.0 Hz, 1H)、3.53-3.35(m, 4H)、3.11(s, 2H)、2.68(s, 3H)、1.88-1.68(m, 4H).
実施例156. N-エチル-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000200
 この化合物は、5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びイソシアナトエタンを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝402(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.96(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.46(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.28(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.16(dd, J＝8.2, 1.9 Hz, 1H)、6.87(d, J＝8.0 Hz, 1H)、6.55(t, J＝5.3 Hz, 1H)、3.55-3.36(m, 4H)、3.11(s, 2H)、3.10-3.02(m, 2H)、2.68(s, 3H)、1.89-1.65(m, 4H)、1.02(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例157. N-メトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000201
 この化合物は、O-メチルヒドロキシルアミン HCl、CDI及び5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HClを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝404(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.79(s, 1H)、8.71(s, 1H)、8.18(dd, J＝8.5, 1.0 Hz, 1H)、8.03(dd, J＝8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.81-7.72(m, 1H)、7.71-7.64(m, 1H)、7.32(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.19(dd, J＝8.0, 2.0 Hz, 1H)、6.91(d, J＝8.3 Hz, 1H)、3.55(s, 3H)、3.52-3.43(m, 2H)、3.41-3.35(m, 2H)、3.12(s, 2H)、2.62(s, 3H)、1.87-1.70(m, 4H).
実施例158. N-エトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000202
 この化合物は、エトキシアミン HCl、CDI及び5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HClを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝418(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.70(s, 1H)、8.71(s, 1H)、8.18(dd, J＝8.4, 0.9 Hz, 1H)、8.03(dd, J＝8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.82-7.73(m, 1H)、7.71-7.64(m, 1H)、7.32(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.19(dd, J＝8.2, 1.9 Hz, 1H)、6.91(d, J＝8.0 Hz, 1H)、3.76(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.54-3.42(m, 2H)、3.41-3.35(m, 2H)、3.12(s, 2H)、2.62(s, 3H)、1.90-1.69(m, 4H)、1.13(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例159. 5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000203
 この化合物は、5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びトリメチルシリルイソシアネートを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝374(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.71(s, 1H)、8.18(dd, J＝8.5, 0.8 Hz, 1H)、8.03(dd, J＝8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.76(ddd, J＝8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H)、7.70-7.63(m, 1H)、7.32(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.19(dd, J＝8.2, 1.9 Hz, 1H)、6.91(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.01(s, 2H)、3.55-3.38(m, 4H)、3.13(s, 2H)、2.63(s, 3H)、1.88-1.65(m, 4H).
実施例160. N-エチル-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000204
 この化合物は、5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びイソシアナトエタンを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝402(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.71(s, 1H)、8.18(dd, J＝8.4, 0.9 Hz, 1H)、8.03(dd, J＝8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.76(ddd, J＝8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H)、7.67(ddd, J＝8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H)、7.32(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.19(dd, J＝8.0, 2.0 Hz, 1H)、6.91(d, J＝8.0 Hz, 1H)、6.55(t, J＝5.4 Hz, 1H)、3.55-3.36(m, 4H)、3.12(s, 2H)、3.10-3.02(m, 2H)、2.63(s, 3H)、1.87-1.66(m, 4H)、1.02(t, J＝7.2 Hz, 3H).
実施例161. 5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
Figure 2022166192000205
 ステップ 1.
tert-ブチル 5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、tert-ブチル 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及び3-ブロモ-4-メチル-キノリンを使用して合成した。
解析：LCMS m/z =431(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.71(s, 1H)、8.18(dd, J＝8.4, 0.9 Hz, 1H)、8.03(dd, J＝8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.76(ddd, J＝8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H)、7.71-7.64(m, J＝8.3, 6.5, 1.4 Hz, 1H)、7.32(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.19(dd, J＝8.3, 2.0 Hz, 1H)、6.91(d, J＝8.0 Hz, 1H)、3.62-3.50(m, 2H)、3.48-3.36(m, 2H)、3.13(s, 2H)、2.62(s, 3H)、1.91-1.68(m, 4H)、1.43(s, 9H).
ステップ 2.
5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HClを、tert-ブチル 5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及び2N HCLを含むジオキサン溶液を使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝331(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.24(br s, 1H)、9.06(s, 1H)、8.45(d, J＝8.3 Hz, 1H)、8.35(d, J＝8.3 Hz, 1H)、8.13-8.03(m, 1H)、7.97-7.88(m, 1H)、7.44(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.32(dd, J＝8.3, 2.0 Hz, 1H)、7.00(d, J＝8.0 Hz, 1H)、3.22(s, 6H)、2.81(s, 3H)、2.14-2.02(m, 4H).
ステップ 3.
5-(4-メチル-3-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミドを、o-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン及び5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HClを使用して合成した。LCMS m/z＝474(M＋1).
ステップ 4.
5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸を、5-(4-メチル-3-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド及びTFAを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝390(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.13(s, 1H)、8.71(s, 1H)、8.18(dd, J＝8.5, 0.8 Hz, 1H)、8.03(dd, J＝8.3, 1.0 Hz, 2H)、7.76(ddd, J＝8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H)、7.71-7.63(m, 1H)、7.31(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.19(dd, J＝8.2, 1.9 Hz, 1H)、6.91(d, J＝8.0 Hz, 1H)、3.53-3.38(m, 4H)、3.13(s, 2H)、2.62(s, 3H)、1.87-1.69(m, 4H).
実施例162. 5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000206
 この化合物は、5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びトリメチルシリルイソシアネートを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝390(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.94(dd, J＝4.0、1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.75(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.59-7.52(m, 2H)、7.47(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.38(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、6.88(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.01(s, 2H)、3.91(s, 3H)、3.56-3.37(m, 4H)、3.12(s, 2H)、1.86-1.64(m, 4H).
実施例163. N-エチル-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000207
 この化合物は、5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びイソシアナトエタンを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝418(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.94(dd, J＝4.0、1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.75(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.57(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.2 Hz, 1H)、7.38(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H)、6.88(d, J=8.0Hz, 1H)、6.55(t, J=5.3Hz, 1H)、3.91(s, 3H)、3.55-3.39(m, 4H)、3.12(s, 2H)、3.11-3.03(m, 2H)、1.86-1.67(m, 4H)、1.02(t, J=7.2Hz, 3H).
実施例164. 5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000208
 ステップ 1.
5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HClを、tert-ブチル 5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及び4 M HClを含むジオキサン溶液を使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝320(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.94(dd, J＝4.0、1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.75(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.57(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.55-7.52(m, 1H)、7.47(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.38(dd, J＝8.3, 2.0 Hz, 1H)、6.88(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.01(s, 2H)、3.91(s, 3H)、3.57-3.39(m, 4H)、3.12(s, 2H)、1.86-1.67(m, 4H).
ステップ 2.
5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミドを、5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びトリメチルシリルイソシアネートを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝363(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.05(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.27(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.16(d, J＝8.8 Hz, 2H)、6.86(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.68(d, J＝2.3 Hz, 1H)、6.01(s, 2H)、3.53-3.37(m, 4H)、3.10(s, 2H)、2.65(s, 3H)、1.83-1.67(m, 4H).
実施例165. N-エチル-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000209
 この化合物は、5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びイソシアナトエタンを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝391(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.05(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.27(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.15(d, J＝9.0 Hz, 2H)、6.86(d, J＝8.0 Hz, 1H)、6.68(d, J＝2.3 Hz, 1H)、6.55(t, J＝5.4 Hz, 1H)、3.54-3.35(m, 4H)、3.10(s, 2H)、3.09-3.02(m, 2H)、2.65(s, 3H)、1.86-1.62(m, 4H)、1.02(t, J＝7.2 Hz, 3H).
実施例166. N-メトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000210
 この化合物は、5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びO-メチルヒドロキシルアミン HClを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝420(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.79(s, 1H)、8.94(dd, J＝4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.38(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.75(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.57(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.38(dd, J＝8.3, 2.0 Hz, 1H)、6.88(d, J＝8.3 Hz, 1H)、3.91(s, 3H)、3.55(s, 3H)、3.52-3.42(m, 2H)、3.41-3.34(m, 2H)、3.12(s, 2H)、1.88-1.66(m, 4H).
実施例167. N-エトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000211
 この化合物は、5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びエトキシアミン HClを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝434(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.70(s, 1H)、8.94(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.75(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.57(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.38(dd, J＝8.3, 2.0 Hz, 1H)、6.88(d, J＝8.3 Hz, 1H)、3.91(s, 3H)、3.76(q, J＝6.9 Hz, 2H)、3.53-3.42(m, 2H)、3.40-3.33(m, 2H)、3.12(s, 2H)、1.86-1.69(m, 4H)、1.13(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例168. 5-(8-メトキシ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000212
 この化合物は、5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミンを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝490(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.73(s, 1H)、8.94(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.75(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.57(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.38(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、6.88(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.76(t, J＝3.1 Hz, 1H)、4.02-3.95(m, 1H)、3.91(s, 3H)、3.53-3.44(m, 3H)、3.43-3.34(m, 2H)、3.12(s, 2H)、1.89-1.43(m, 10H).
実施例169. N-エトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000213
 この化合物は、5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン] HCl2及びエトキシアミン HClを使用して合成した。
LCMS m/z＝407(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.70(s, 1H)、8.05(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.27(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.21-7.12(m, 2H)、6.86(d, J＝8.0 Hz, 1H)、6.68(d, J＝2.3 Hz, 1H)、3.76(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.53-3.42(m, 2H)、3.37(dt, J＝8.9, 4.3 Hz, 2H)、3.10(s, 2H)、2.65(s, 3H)、1.86-1.68(m, 4H)、1.13(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例170. N-メトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000214
 この化合物は、5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びO-メチルヒドロキシルアミン HClを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝393(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.79(s, 1H)、8.05(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J＝9.0 Hz, 1H)、7.27(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.20-7.11(m, 2H)、6.86(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.68(d, J＝2.3 Hz, 1H)、3.55(s, 3H)、3.51-3.42(m, 2H)、3.40-3.34(m, 2H)、3.10(s, 2H)、2.65(s, 3H)、1.87-1.69(m, 4H).
実施例171. 5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000215
 この化合物は、5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミンを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝463(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73(s, 1H)、8.05(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.28(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.21-7.11(m, 2H)、6.87(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.68(d, J＝2.3 Hz, 1H)、4.76(t, J＝3.0 Hz, 1H)、4.02-3.93(m, 1H)、3.56-3.43(m, 3H)、3.43-3.34(m, 2H)、3.10(s, 2H)、2.65(s, 3H)、1.89-1.44(m, 10H).
実施例172. 6-(8-メチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000216
 この実施例は、中間体3及び7-ブロモ-8-メチル-1H-キノリン-2-オンを使用して、実施例101及び106の手順と同様にして合成した。
解析： LCMS m/z＝404(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：10.83(s, 1H)、7.92(d, J＝9.5 Hz, 1H)、7.53(d, J＝8.0 Hz, 1H)、7.13-7.01(m, 3H)、6.87(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.51(d, J＝9.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.15(br t, J＝10.8 Hz, 2H)、2.79(br t, J＝6.5 Hz, 2H)、2.32(s, 3H)、1.83(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.69(br d, J＝13.8 Hz, 2H)、1.60-1.47(m, 2H).
実施例173. 5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
Figure 2022166192000217
 この化合物は、5-(8-メトキシ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド及びTFAを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝406(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13(s, 1H)、8.94(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.03(br s, 1H)、7.75(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.57(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.56-7.52(m, 1H)、7.47(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.38(dd, J＝8.2, 1.9 Hz, 1H)、6.88(d, J＝8.3 Hz, 1H)、3.91(s, 3H)、3.54-3.35(m, 4H)、3.12(s, 2H)、1.84-1.70(m, 4H).
実施例174. 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000218
 ステップ 1. tert-ブチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.80 g, 1.9 mmol)、7-ブロモ-8-メトキシ-キノリン(0.45 g, 1.9 mmol)、パラジウム(II)アセテート(0.024 g, 0.11 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.10 g, 0.38 mmol)を含む1,4-ジオキサン(30 mL)、DMF(50 mL)溶液に、Na2CO3水溶液(0.5 M)(6.0 mL, 3.0 mmol)を添加した。この混合物を、真空脱気し、その後、85℃にて一晩加熱した。この混合物をEtOAc(200 mL)及び水(100 mL)で希釈し、抽出した。水性抽出物を、EtOAc(50 mL)で洗浄し、まとめた有機物を、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、シリカゲル充填カートリッジ(5 g)にかけ、シリカゲル(80 g, 0-40% EtOAc:ヘキサン)で精製して、tert-ブチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.38 g, 0.82 mmol, 43%収率)を得た。LCMS m/z＝463.
ステップ 2. 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]
tert-ブチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.38 g, 0.82 mmol)及びTFA(0.5 mL, 7 mmol)の混合物を含むDCM(10 mL)を室温で24時間撹拌し、その後DCM(20mL)とNaOH(1M, 24 mL)で希釈した。相を分離し、水相をさらにDCM(2×20 mL)で抽出した。まとめた有機物を、相分離器を通してろ過し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、白色の泡状物質を得た。少量(50mg)を、分取HPLCによって精製し、6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]TFA塩(20 mg)を得た。
解析：LCMS m/z＝363；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.02(dd, J＝4.4, 1.6 Hz, 1H)、8.71(br s, 2H)、8.57(d, J＝7.5 Hz, 1H)、7.87(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.71-7.64(m, 2H)、7.54(dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.43(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.03(d, J＝8.5 Hz, 1H)、5.00(s, 2H)、3.88(s, 3H)、3.29-3.16(m, 4H)、2.19-2.06(m, 4H).
残りは、さらなる精製を行うことなく、次のステップで使用した。
ステップ 3. 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン](0.198 g, 0.546 mmol)、トリメチルシリルイソシアネート(0.30 mL, 1.9 mmol)、DIPEA(0.50 mL, 2.9 mmol)、及びDCM(10.0 mL)の混合物を一晩撹拌した。この溶液を濃縮して、得られた物質をDCMで希釈し、5gのプレロード・シリカゲルの上に乗せた。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(24g, 0-10% EtOAc：ヘキサン)で精製して、6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.183 g, 0.451 mmol, 83%)を、オフホワイトの固体として得た。
解析： LCMS m/z＝406(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95(dd, J＝4.0、1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.77(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.61-7.47(m, 3H)、7.36(d, J＝2.3 Hz, 1H)、6.97(d, J＝8.5 Hz, 1H)、6.04(s, 2H)、4.95(s, 2H)、3.94(s, 3H)、3.52-3.37(m, 4H)、1.91-1.77(m, 3H)、1.88-1.77(m, 1H).
実施例175. 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000219
 ステップ 1. tert-ブチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.90 g, 2.1 mmol)、7-ブロモ-8-メトキシ-キノリン(0.50 g, 2.1 mmol)、パラジウム(II)アセテート(0.024 g, 0.11 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.11 g, 0.42 mmol)、1,4-ジオキサン(30 mL)、及びDMF(50 mL)の溶液に、Na2CO3水溶液(0.5 M)(8.0 mL, 4.0 mmol)を添加した。この混合物を真空脱気し、その後85℃にて一晩加熱した。混合物を、水(120 mL)で処理し、室温まで冷やし、EtOAc(3×70 mL)で抽出した。有機抽出物を、水：かん水(9:1, 100 mL)の混合物で、次にかん水(100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を真空下で一晩乾燥し、その後残渣をDCM中に溶解し、シリカゲル充填カートリッジ(25 g)にかけ、シリカゲル(40 g, 0-40% 酢酸エチル:ヘキサン)で精製して、tert-ブチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを白色の固体として得た。
解析：LCMS m/z 461(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.94(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J＝8.4, 1.6 Hz, 1H)、7.75(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.58(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.56-7.52(m, 1H)、7.42-7.36(m, 2H)、6.90(d, J＝8.3 Hz, 1H)、3.93(s, 3H)、3.78-3.68(m, 2H)、3.29-3.11(m, 2H)、2.82(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.79-1.70(m, 2H)、1.62-1.52(m, 2H)、1.42(s, 9H).
ステップ 2. 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl
tert-ブチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートをHCl(2M、1,4-ジオキサン中)(6.0 mL, 12 mmol)中に溶解し、5分後に沈殿物が形成された。反応物を、エタノール(6.0 mL)で希釈し、室温で一晩撹拌し、その後真空中で濃縮して、6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HClを得た。
解析：LCMS 361(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.16-9.02(m, 2H)、9.00-8.89(m, 1H)、8.87-8.77(m, 1H)、7.98(br d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.88-7.72(m, 2H)、7.52-7.48(m, 2H)、7.01(d, J＝8.3 Hz, 1H)、3.80(s, 3H)、3.27-3.19(m, 2H)、3.18-3.07(m, 2H)、2.87(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.00-1.86(m, 6H).
ステップ 3. 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(0.101 g, 0.233 mmol)を含むTHF(2.0 mL)懸濁液を、DIPEA(0.11 g, 0.15 mL, 0.86 mmol)で処理した。2分間撹拌した後、白色の沈殿物が形成された。ACN(1.0 mL)を添加し、続いてDMF(2.0 mL)を添加して、均質な溶液を得た。その後、トリメチルシリルイソシアネート(0.085 g, 0.10 mL, 0.63 mmol)を前記混合物に添加した。90分後、前記混合物に水(11 mL)を添加し、室温で、次に4℃にて一晩寝かせた。微細析出物を、Hirsch漏斗で収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、粗生成物を得た。この固体を、DMSO中に溶解し、分取HPLC(5-50% ACN：0.1% TFA水溶液)で精製して、6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.064 g, 0.16 mmol, 68%)を得た。純粋画分(遊離塩基化)を、Na2CO3水溶液(10 mL)で処理し、その後DCM(2×30 mL)で抽出し、乾燥し、濃縮し、エタノールから再濃縮し、さらに乾燥した。
解析：LCMS 404(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.94(dd, J＝4.0、1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.75(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.58(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.56-7.52(m, 1H)、7.41-7.35(m, 2H)、6.90(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.93(s, 3H)、3.74-3.65(m, 2H)、3.22-3.12(m, 2H)、2.83(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.75-1.66(m, 2H)、1.60-1.51(m, 2H).
実施例176. エチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2022166192000220
 エチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.78 g, 1.9 mmol)、7-ブロモ-8-メトキシ-キノリン(0.45 g, 1.9 mmol)、パラジウム(II)アセテート(0.024 g, 0.11 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.10 g, 0.38 mmol)、1,4-ジオキサン(30 mL)、及びDMF(50 mL)の溶液に、Na2CO3水溶液(0.5 M)(6.0 mL, 3.0 mmol)を添加した。この混合物を真空脱気し、その後、85℃にて一晩加熱した。混合物を水(120 mL)で処理して、その後室温まで冷やし、EtOAc(3×70 mL)で抽出した。有機抽出物を、水：かん水(9:1, 100 mL)の混合物で、その後かん水(100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を真空下で一晩乾燥し、その後残渣をDCM中に溶解し、シリカゲル充填カートリッジ(25 g)にかけて、シリカゲル(40 g, 0-40% EtOAc:ヘキサン)で精製して、エチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.637 g, 1.47 mmol, 78%)を、オフホワイトの泡状物質として得た。
解析：LCMS 435(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.94(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.39(dd, J＝8.4, 1.6 Hz, 1H)、7.77(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.58(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.55(dd, J＝8.3, 4.0 Hz, 1H)、7.48(dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.37(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.95(s, 2H)、4.06(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.93(s, 3H)、3.59-3.43(m, 4H)、1.93-1.82(m, 4H)、1.20(t, J＝7.2 Hz, 3H).
実施例177. 6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000221
 ステップ 1. tert-ブチル 6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートの溶液
6-ブロモ-5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(0.638 g, 2.76 mmol)、tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.213 g, 2.83 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.333 g, 0.288 mmol)、Na2CO3(1 M)(9 mL, 9 mmol)及び1,4-ジオキサン(18 g, 16 mL)を併せて、アルゴンでパージし、窒素下で100℃にて17時間加熱した。反応物をセライトパッドを通してろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解し、1 MのNa2CO3水溶液、水及びかん水で洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をISCAシリカゲルクロマトグラフィー(50-100% EtOAc /ヘプタン)で精製して、白色の固体(701 mg, 53%)を得た。
LCMS m/z＝454(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.08(s, 1H)、7.76(d, 1H, J＝1.2 Hz)、7.69(d, 1H, J＝9.2 Hz)、7.34(d, 1H, J＝9.2 Hz)、7.26(m, 2H)、6.91(m, 1H)、3.73(m, 2H)、3.19(m, 2H)、2.82 - 2.79(m, 2H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.74 - 1.71(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H)、1.42(s, 9H).
ステップ 2. 6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl
tert-ブチル 6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.701 g, 1.54 mmol)を含むEtOAc(9.2 mL)溶液に、4M HClを含むジオキサン(4.4 mL)溶液を添加した。反応物を室温で17時間撹拌し、得られた沈殿物をろ過により収集して、高真空下で40℃にて乾燥し、オフホワイトの固体を得た(574 mg, 83%)。
解析：mp＝310℃；LCMS m/z＝354(M＋1 H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.06(br s, 1H)、8.93(br s, 1H)、8.45(s, 1H)、8.25(s, 1H)、7.97(d, 1H, J＝9.0 Hz)、7.82(d, 1H, J＝9.6 Hz)、7.32(m, 2H)、7.01(d, 1H, J＝9.0 Hz)、3.23(m, 2H)、3.17 - 3.06(m, 2H)、2.86 - 2.83(m, 2H)、1.97 - 1.84(m, 6H).
ステップ 3. 6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(0.088 g, 0.2062 mmol)及びDIPEA(0.0906 g, 0.12 mL, 0.687 mmol)を含むDCM(2 mL)溶液に、1-イソシアナト-2-メチル-プロパン(0.028 g, 0.2825 mmol)を添加した。反応物を室温にて20時間撹拌し、その後1 N Na2CO3及びかん水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をエーテルで粉砕し、ろ過し、高真空下で40℃にて乾燥して、オフホワイトの固体(52 mg, 55%)を得た。
解析：m p 100℃；LCMS m/z＝354(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.08(s, 1H)、7.75(d, 1H, J＝1.2 Hz)、7.69(d, 1H, J＝9.1 Hz)、7.35(d, 1H, J＝9.2 Hz)、7.28 -7.25(m, 2H)、6.91(m, 1H)、6.53(m, 1H)、3.73 - 3.69(m, 2H)、3.19 - 3.13(m, 2H)、2.86 - 2.79(m, 4H)、1.85 - 1.82(m, 2H)、1.73 - 1.67(m, 3H)、1.58 - 1.51(m, 2H)、0.83(d, 6H, J＝6.7 Hz).
実施例178. N-イソブチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000222
 この化合物は、6-(メチルイソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)及び1-イソシアナト-2-メチル-プロパンを使用して合成し、オフホワイトの固体を得た(66%)。
解析：mp 198℃；LCMS m/z＝444(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.33(d, 1H, J＝5.8 Hz)、8.23(d, 1H, J＝8.8 Hz)、8.15(d, 1H, J＝1.7 Hz)、7.97 -7.94(m, 1H)、7.68(m, 1H)、7.62 - 7.58(m, 2H)、6.94(d, 1H, J＝8.4 Hz)、6.53(m, 1H)、3.73 - 3.70(m, 2H)、3.18 - 3.12(m, 2H)、2.89 - 2.83(m, 7H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.73 - 1.68(m, 3H)、1.58 - 1.51(m, 2H)、0.83(d, 6H, J＝6.7 Hz).
実施例179. 6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000223
 CDI(0.08 g, 0.49337 mmol)、DCM(2.0 mL)、THF(0.5 mL)、2-(アミノオキシ)プロパン HCl(0.052 g, 0.46608 mmol)及びDIPEA(0.0815 g, 0.11 mL, 0.631 mmol)を併せ、室温で16時間撹拌した。6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(0.112 g, 0.262 mmol)及びDIPEA(0.15 mL, 0.860 mmol)を添加し、さらに4時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、水、飽和NaHCO3溶液、及びかん水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、高真空下で40℃にて乾燥し、オフホワイトの固体を得た(59 mg, 49%)。
解析：mp 90℃；LCMS：m/z＝455(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.49(s, 1H)、8.08(s, 1H)、7.75(d, 1H, J＝1.2 Hz)、7.69(d, 1H, J＝9.1 Hz)、7.35(d, 1H, J＝9.2 Hz)、7.26(m, 2H)、6.91(m, 1H)、3.90 - 3.84(m, 1H)、3.67 - 3.63(m, 2H)、3.17 - 3.12(m, 2H)、2.82 - 2.79(m, 2H)、1.85 - 1.82(m, 2H)、1.72 - 1.69(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H)、1.12(d, 6H, J＝6.1 Hz).
実施例180. N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000224
 この化合物は、6-(メチルイソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)及び2-(アンモニオオキシ)プロパン HClを使用して、実施例179の手順を使用して、オフホワイトの固体として合成した(43%)。
解析：mp 130℃；LCMS m/z＝446(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.49(s, 1H)、8.33(d, 1H, J＝5.7 Hz)、8.23(d, 1H, J＝8.8 Hz)、8.15(d, 1H, J＝1.8 Hz)、7.95(m, 1H)、7.68(m, 1H)、7.63 - 7.58(m, 2H)、6.95(d, 1H, J＝8.4 Hz)、3.90 - 3.84(m, 1H)、3.67 - 3.63(m, 2H)、3.17 - 3.11(m, 2H)、2.90 - 3.11(m, 2H)、2.90 - 2.84(m, 5H)、1.87 - 1.83(m, 2H)、1.73 - 1.69(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H)、1.12(d, 6H, J＝6.2 Hz).
実施例181. N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000225
 表題の化合物は、黄褐色の固体であり、中間体3及びO-エチルヒドロキシルアミン HClを使用して、実施例179を調製するために使用した手順と類似した方法で調製し、その収率は36%であった。
解析：mp：100℃；LC-MS：m/z＝345(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64(s, 1H)、8.72(s, 1H)、8.18(d, 1H, J＝8.1 Hz)、8.03(d, 1H, J＝7.8 Hz)、7.78 - 7.74(m, 1H)、7.69 - 7.65(m, 1H)、7.21 - 7.17(m, 2H)、6.94(d, 1H, J＝8.2 Hz)、3.78 - 3.73(m, 2H)、3.67 - 3.63(m, 2H)、3.18 - 3.13(m, 2H)、2.84 - 2.81(m, 2H)、2.63(s, 3H)、1.87 - 1.84(m, 2H)、1.74 - 1.71(m, 2H)、1.61 - 1.54(m, 2H)、1.15 - 1.11(m, 3H)
実施例182. N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000226
 CDI(0.073 g, 0.450 mmol)、2-(アミノオキシ)プロパン HCl(0.048 g, 0.43022 mmol)、DCM(2.0 mL)、THF(0.5 mL)及びDIPEA(0.0741 g, 0.1 mL, 0.573 mmol)の溶液を、室温で1.5時間撹拌した。6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]2HCl(0.1 g, 0.2385 mmol)及びDIPEA(0.0741 g, 0.1 mL, 0.573 mmolを添加し、反応物を室温でさらに16時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、水、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、その後濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した。純粋画分を凍結乾燥し、その後EtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液及び水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、オフホワイトの固体を得た(16 mg, 15%)。
解析：mp 90℃；LCMS：m/z＝448(M＋1)；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ：8.25(m, 1H)、8.24(s, 1H)、8.05(d, 1H, J＝1.6 Hz)、7.93 - 7.90(m, 1H)、7.68(d, 1H, J＝5.9 Hz)、7.62(m, 1H)、7.49(m, 1H)、6.98(d, 1H, J＝8.5 Hz)、4.97(s, 2H)、3.99 - 3.93(m, 1H)、3.54 - 3.51(m, 4H)、2.93(s, 3H)、1.95 - 1.92(m, 4H)、1.21(d, 6H, J＝6.2 Hz).
実施例183. 6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000227
 6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(0.087 g, 0.2084 mmol)、DIPEA(0.109 g, 0.145 mL, 0.830 mmol)、及び(トリメチルシリル)イソシアネート(0.034 g, 0.04 mL, 0.295 mmol)を含むDCM(3 g, 2 mL, 40 mmol)溶液を室温で20時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水、その後かん水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、高真空下で40℃にて乾燥し、白色の固体を得た(59 mg, 72%)。
解析：mp 208℃；LCMS：m/z＝388(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.33(d, 1H, J＝5.8 Hz)、8.23(d, 1H, J＝8.8 Hz)、8.15(d, 1H, J＝1.7 Hz)、7.97 - 7.94(m, 1H)、7.68(d, 1H, J＝5.8 Hz)、7.62 - 7.59(m, 2H)、6.95(d, 1H, J＝8.4 Hz)、5.96(s, 2H)、3.71 - 3.68(m, 2H)、3.17 - 3.12(m, 2H)、2.89 - 2.84(m, 5H)、1.87 - 1.83(m, 2H)、1.71 - 1.68(m, 2H)、1.59 - 1.52(m, 2H).
実施例184. N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000228
 この化合物は、6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びメトキシアミン HClを使用して、実施例182の手順によって合成した。
解析： mp 240℃；LCMS：m/z＝418(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.73(s, 1H)、8.33(d, 1H, J＝5.7 Hz)、8.23(d, 1H, J＝8.8 Hz)、8.15(d, 1H, J＝1.6 Hz)、7.97 - 7.95(m, 1H)、7.68(d, 1H, J＝5.7 Hz)、7.62 - 7.59(m, 2H)、6.95(d, 1H, J＝8.4 Hz)、3.65 - 3.62(m, 2H)、3.54(s, 3H)、3.16 - 3.11(m, 2H)、2.89 - 2.84(m, 5H)、1.87 - 1.83(m, 2H)、1.73 - 1.70(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H).
実施例185. N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000229
 この化合物は、6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びエトキシアミン HClを使用して、実施例182の手順によって合成した。
解析：mp：100℃；LCMS：m/z＝432(M＋1)：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.64(s, 1H)、8.33(d, 1H, J＝4.9 Hz)、8.23(d, 1H, J＝8.8 Hz)、8.15(d, 1H, J＝1.7 Hz)、7.95(m, 1H)、7.68(d, 1H, J＝5.8 Hz)、7.63 - 7.58(m, 2H)、6.95(d, 1H, J＝8.4 Hz)、3.77 - 3.72(m, 2H)、3.66 - 3.62(m, 2H)、3.16 - 3.11(m, 2H)、2.89 - 2.84(m, 5H)、1.87 - 1.83(m, 2H)、1.73 - 1.69(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H)、1.14 - 1.11(m, 3H).
実施例186. 6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000230
 この化合物は、6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びO-プロピルヒドロキシアミン HClを使用して、実施例182の手順によって合成した。
解析：LCMS：m/z＝446(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63(s, 1H)、8.33(d, 1H, J＝5.8 Hz)、8.23(d, 1H, J＝8.8 Hz)、8.15(d, 1H, J＝1.7 Hz)、7.97 - 7.94(m, 1H)、7.68(d, 1H, J＝5.8 Hz)、7.62 - 7.58(m, 2H)、6.95(d, 1H, J＝8.4 Hz)、3.68 - 3.62(m, 4H)、3.16 - 3.11(m, 2H)、2.89 - 2.84(m, 5H)、1.87 - 1.83(m, 2H)、1.73 - 1.69(m, 2H)、1.60 - 1.51(m, 4H)、0.92 - 0.88(m, 3H).
実施例187. N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000231
 この化合物は、6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びエチルイソシアネートを使用して合成し、その収率は64%であった。
解析：mp 181℃；LCMS m/z＝416(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.33(d, 1H, J＝5.7 Hz)、8.23(d, 1H, J＝8.8 Hz)、8.15(d, 1H, J＝1.6 Hz)、7.97 - 7.94(m, 1H)、7.68(d, 1H, J＝5.8 Hz)、7.62 - 7.58(m, 2H)、6.94(d, 1H, J＝8.4 Hz)、6.49(m, 1H)、3.71 - 3.68(m, 2H)、3.17 - 3.11(m, 2H)、3.09 - 3.02(m, 2H)、2.89 - 2.84(m, 5H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.71 - 1.68(m, 2H)、1.58 - 1.51(m, 2H)、1.03 - 1.00(m, 3H).
実施例188. 6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000232
 この化合物は、6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びプロピルイソシアネートを使用して合成し、その収率は49%であった。
解析：mp 178℃；LCMS m/z＝430(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.33(d, 1H, J＝5.8 Hz)、8.23(d, 1H, J＝8.8 Hz)、8.15(d, 1H, J＝1.5 Hz)、7.97 - 7.94(m, 1H)、7.68(d, 1H, J＝5.8 Hz)、7.62 - 7.58(m, 2H)、6.94(d, 1H, J＝8.4 Hz)、6.50(m, 1H)、3.70(m, 2H)、3.17 - 3.12(m, 2H)、3.01 - 2.96(m, 2H)、2.89 - 2.84(m, 5H)、1.85(m, 2H)、1.71 - 1.68(m, 2H)、1.58 - 1.51(m, 2H)、1.46 - 1.37(m, 2H)、0.85 - 0.81(m, 3H).
実施例189. 6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
Figure 2022166192000233
 6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(0.15 g, 0.3594 mmol)を含むDCM(5 mL)溶液に、TEA(0.2 mL, 1.43 mmol)及びトリホスゲン(0.136 g, 0.458 mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、残渣をDCE(8 mL)に溶解した。その後DIPEA(0.165 mL, 0.947 mmol)を、続いてヒドロキシルアミン HCl(0.06 g, 0.8634 mmol)を添加した。反応物を窒素下で70℃にて4時間加熱し、その後濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水、及びかん水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、その後クリーンなフラクションを凍結乾燥した。凍結乾燥物をDCMで希釈し、NaHCO3水溶液、水、その後かん水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、オフホワイトの固体を得た(13 mg, 9%)。
解析：mp 230℃；LCMS：m/z＝404(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.06(s, 1H)、8.33(d, 1H, J＝5.7 Hz)、8.23(d, 1H, J＝8.8 Hz)、8.15(d, 1H, J＝1.7 Hz)、7.97 - 7.94(m, 2H)、7.68(d, 1H, J＝5.8 Hz)、7.63 - 7.58(m, 2H)、6.95(d, 1H, J＝8.4 Hz)、3.67 - 3.64(m, 2H)、3.17 - 3.11(m, 2H)、2.89 - 2.84(m, 5H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.72 - 1.69(m, 2H)、1.59 - 1.52(m, 2H).
実施例190. 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000234
 ステップ 1.
6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HClを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び3-ブロモ-4-メチルキノリンを使用して、実施例1を調製するために使用した手順と類似した方法で、合成した。
解析：mp 190℃；LCMS m/z＝345(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.97(m, 2H)、8.83(m, 1H)、8.38(d, 1H, J＝8.4 Hz)、8.22(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.98(m, 1H)、7.87(m, 1H)、7.31 - 7.28(m, 2H)、7.03(d, 1H, J＝8.3 Hz)、3.26 - 3.23(m, 2H)、3.18 - 3.12(m, 2H)、2.88 - 2.85(m, 2H)、2.77(s, 3H)、1.94 - 1.84(m, 6H).
ステップ 2.
6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミドを、6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及び(トリメチルシリル)イソシアネートを使用して、実施例183を調製した手順によって合成した(40%)。
解析：mp 182℃；LCMS：m/z＝388(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.72(s, 1H)、8.19(d, 1H, J＝8.2 Hz)、8.03(d, 1H, J＝8.2 Hz)、7.78 -7.74(m, 1H)、7.69 -7.65(m, 1H)、7.21 - 7.18(m, 2H)、6.94(d, 1H, J＝8.2 Hz)、5.97(s, 2H)、3.72 - 3.68(m, 2H)、3.19 - 3.14(m, 2H)、2.85 - 2.81(m, 2H)、2.63(s, 3H)、1.87 - 1.84(m, 2H)、1.73 - 1.69(m, 2H)、1.60 - 1.54(m, 2H).
実施例191. 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
Figure 2022166192000235
 この化合物は、6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びヒドロキシルアミン HClを使用して、実施例189を調製するために使用した手順と類似した方法で、合成した。
解析：LCMS m/z＝404(M＋1)；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ：8.65(s, 1H)、8.19(m, 1H)、8.03(m, 1H)、7.78 - 7.74(m, 1H)、7.69 - 7.65(m, 1H)、7.15(m, 2H)、6.96(m, 1H)、5.49(s, 1H)、3.81 - 3.78(m, 2H)、3.33 - 3.26(m, 2H)、2.91 - 2.88(m, 2H)、2.68(s, 3H)、1.90 - 1.84(m, 4H)、1.69 - 1.61(m, 2H).
実施例192. N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000236
 ステップ 1. エチル 6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
6-ブロモ-1-メチル-イソキノリン(0.506 g, 2.2785 mmol)、エチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.981 g, 2.43 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.263 g, 0.228 mmol)、Na2CO3の水溶液(1 M)(7 mL)及び1,4-ジオキサン(14 g, 12 mL, 160 mmol)をフラスコ中で併せた。反応物をアルゴンでパージし、窒素下で100℃にて18時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷やし、セライトパッドを通してろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で、その後かん水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(50%-100% EtOAc / ヘプタン)によって精製し、オフホワイトの固体を得た(966 mg, 96%)。
LCMS m/z＝419(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.34(d, 1H, J＝5.8 Hz)、8.25(d, 1H, J＝8.8 Hz)、8.17(d, 1H, J＝1.8 Hz)、7.96(m, 1H)、7.72 - 7.68(m, 2H)、7.54(m, 1H)、7.02(d, 1H, J＝8.5 Hz)、4.98(s, 2H)、4.09 - 4.02(m, 2H)、3.57 - 3.41(m, 4H)、2.89(s, 3H)、1.89 - 1.83(m, 4H)、1.22 - 1.17(m, 3H).
ステップ 2. 6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]
エチル 6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.966 g, 2.31 mmol)、NaOH水溶液(6 M)(4.2 mL, 25 mmol)及びエタノール(12 mL)を併せ、90℃にて23時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、濃縮し、その後水で希釈し、EtOAc中に抽出した。有機層をかん水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、高真空で乾燥して、オレンジ色の固体を得た。
mp：168℃；LCMS：m/z＝347(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.34(d, 1H, J＝5.8 Hz)、8.24(d, 1H, J＝1.7 Hz)、8.16(m, 1H)、7.97 - 7.94(m, 1H)、7.68(m, 2H)、7.68(m, 2H)、7.60(m, 1H)、6.99(d, 1H, J＝8.5 Hz)、4.94(s, 2H)、2.89(s, 3H)、2.76(m, 4H)、1.78(m, 4H).
ステップ 3. N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
この化合物は、実施例179を調製するために使用した手順を使用して合成し、その収率は42%であった。
解析：mp 193℃；LCMS：m/z＝418(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74(s, 1H)、8.72(s, 1H)、8.18(d, 1H, J＝8.0 Hz)、8.03(d, 1H, J＝8.1 Hz)、7.78 - 7.74(m, 1H)、7.69 - 7.65(m, 1H)、7.19(m, 2H)、6.94(d, 1H, J＝8.1 Hz)、3.65(m, 2H)、3.54(s, 3H)、3.18 - 3.13(m, 2H)、2.84 - 2.81(m, 2H)、2.63(s, 3H)、1.87 - 1.84(m, 2H)、1.75 - 1.71(m, 2H)、1.61 - 1.55(m, 2H).
実施例193. N-イソプロポキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000237
 この化合物は、中間体3及びO-イソプロピルヒドロキシルアミン HClを使用して、実施例192を調製した手順を使用して合成し、その収率は18%であった。
解析：mp：91℃；LCMS：m/z＝446(M＋1)；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ：8.64(s, 1H)、8.17(d, 1H, J＝8.2 Hz)、8.02(d, 1H, J＝8.2 Hz)、7.77 - 7.73(m, 1H)、7.68 - 7.64(m, 1H)、7.12(m, 2H)、6.95(m, 1H)、4.01 - 3.93(m, 1H)、3.81 - 3.78(m, 2H)、3.32 - 3.26(m, 2H)、2.89 - 2.85(m, 2H)、2.65(s, 3H)、1.89 - 1.83(m, 4H)、1.67 - 1.60(m, 2H)、1.22(d, 6H, J＝6.2 Hz).
実施例194. 6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000238
 この化合物は、中間体1及び6-ブロモ-1-メチル-イソキノリンを使用して、実施例183を調製した手順によって合成し、その収率は56%であった。
解析：mp：218℃；LCMS：m/z＝390(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.34(d, 1H, J＝5.7 Hz)、8.25(d, 1H, J＝8.8 Hz)、8.17(d, 1H, J＝1.7 Hz)、7.98 - 7.95(m, 1H)、7.71 - 7.68(m, 2H)、7.63(m, 1H)、7.01(d, 1H, J＝8.5 Hz)、6.04(s, 2H)、4.97(s, 2H)、3.44 - 3.39(m, 4H)、2.89(s, 3H)、1.81(m, 4H).
実施例195. N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000239
 この化合物は、中間体1、6-ブロモ-1-メチル-イソキノリン及びO-メチルヒドロキシアミン HClを使用して、実施例179を調製した手順によって合成し、その収率は65%であった。
解析：mp：219℃；LCMS：m/z＝420(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.81(s, 1H)、8.34(d, 1H, J＝5.7 Hz)、8.25(d, 1H, J＝8.8 Hz)、8.17(d, 1H, J＝1.7 Hz)、7.96(m, 1H)、7.71 - 7.68(m, 2H)、7.62(d, 1H, J＝2.2 Hz)、7.01(d, 1H, J＝8.5 Hz)、4.97(s, 2H)、3.54(s, 3H)、3.43 - 3.37(m, 4H)、2.89(s, 3H)、1.86 - 1.82(m, 4H).
実施例196. N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000240
 この化合物は、中間体1、6-ブロモ-1-メチル-イソキノリン及びO-エチルヒドロキシアミン HClを使用して、実施例179を調製した手順によって合成し、その収率は63%であった。
解析：mp：179℃；LCMS：m/z＝434(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ, 9.72(s, 1H)、8.34(d, 1H, J＝5.7 Hz)、8.25(d, 1H, J＝8.8 Hz)、8.17(d, 1H, J＝1.7 Hz)、7.96(m, 1H)、7.71 - 7.68(m, 2H)、7.63(m, 1H)、7.01(d, 1H, J＝8.5 Hz)、4.97(s, 2H)、3.78-3.72(m, 2H)、3.39(m, 4H)、2.89(s, 3H)、1.84-1.81(m, 4H)、1.14-1.11(m, 3H).
実施例197. N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000241
 この化合物は、中間体1、6-ブロモ-1-メチル-イソキノリン及びエチルイソシアネートを使用して、実施例178を調製した手順によって合成し、その収率は46%であった。
解析：mp：178℃；LCMS：m/z＝418(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ, 9.72(s, 1H)、8.34(d, 1H, J＝5.8 Hz)、8.25(d, 1H, J＝8.8 Hz)、8.17(m, 1H)、7.96(m, 1H)、7.71 - 7.68(m, 2H)、7.63(m, 1H)、7.01(d, 1H, J＝8.6 Hz)、6.59 - 6.56(m, 1H)、4.97(s, 2H)、3.43 - 3.40(m, 4H)、3.09 - 3.02(m, 2H)、2.89(s, 3H)、1.81(m, 4H)、1.03 - 1.00(m, 3H).
実施例198. エチル 6-(3-クロロ-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2022166192000242
 6-ブロモ-3-クロロイソキノリン(0.504 g, 2.0784 mmol)、エチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.962 g, 2.385 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.242 g, 0.209 mmol)、Na2CO3水溶液(1 M)(7 mL, 7 mmol)及び1,4-ジオキサン(14 g, 12 mL, 160 mmol)を併せ、アルゴンでパージし、窒素下で100℃にて20時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、セライトパッドを通してろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を EtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液、その後かん水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(30 - 65% EtOAc/ヘプタン)によって精製し、白色の固体を得た(649 mg, 68%)。
解析：mp：92℃；LCMS：m/z＝439(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.20(s, 1H)、8.24 - 8.19(m, 2H)、8.01(m, 2H)、7.71 - 7.68(m, 1H)、7.62(m, 1H)、7.03(d, 1H, J＝8.5 Hz)、4.98(s, 2H)、4.09 - 4.03(m, 2H)、3.57 - 3.44(m, 4H)、1.92 - 1.82(m, 4H)、1.21 - 1.18(m, 3H).
実施例199. 6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
Figure 2022166192000243
 この化合物は、中間体1、6-ブロモ-1-メチル-イソキノリン及びヒドロキシルアミンを使用して、実施例189を調製した手順によって合成し、その収率は 6%であった。
解析：mp：193℃；LCMS：m/z＝406(M＋1)；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ：8.25 - 8.22(m, 2H)、8.04(s, 1H)、7.92 - 7.89(m, 1H)、7.66(d, 1H, J＝5.9 Hz)、7.62 - 7.60(m, 1H)、7.48(m, 1H)、6.97(d, 1H, J＝8.5 Hz)、5.49(s, 1H)、4.97(s, 2H)、3.54 - 3.51(m, 4H)、2.92(s, 3H)、1.94 - 1.91(m, 4H).
実施例200. エチル 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2022166192000244
 エチル 6-(3-クロロ-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.638 g, 1.454 mmol)、メチルボロン酸(0.446 g, 7.45 mmol)、ビス(di-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.216 g, 0.289797 mmol)、炭酸セシウム(2.402 g, 7.37 mmol)、水(1.9 g, 1.9 mL, 100 mmol)及び1,4-ジオキサン(80 g, 70 mL, 900 mmol)併せ、アルゴンでパージし、その後窒素下で100℃にて19時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、セライトパッドを通してろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をDCM中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液、その後かん水で洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(50-100% EtOAc/ヘプタン)によって精製し、黄色の固体を得た(303 mg, 47%)。
解析：LCMS：m/z＝419(M +1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.21(s, 1H)、8.11(d, 1H, J＝8.5 Hz)、8.06(s, 1H)、7.87(m, 1H)、7.68 - 7.65(m, 2H)、7.60(m, 1H)、7.00(d, 1H, J＝8.5 Hz)、4.97(s, 2H)、4.09 - 4.02(m, 2H)、3.55 - 3.45(m, 4H)、2.61(s, 3H)、1.87 - 1.83(m, 4H)、1.22 - 1.18(m, 3H).
実施例201. 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000245
 ステップ 1.
エチル 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.303 g, 0.724 mmol)、NaOH水溶液(6 M)(1.3 mL, 7.9 mmol)及びエタノール(3.8 mL)を併せ、85℃にて2日間加熱した。反応物を室温まで冷やし、濃縮した。残渣を水及びEtOAcで希釈した。形成された固体を収集し、高真空下で40℃にて一晩乾燥し、黄色の固体を得た(221 mg, 88%)。
ステップ 2. 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
この化合物は、実施例183を調製した手順を使用して合成し、その収率は40%であった。
解析：mp：210℃；LCMS：m/z＝390(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.21(s, 1H)、8.11(d, 1H, J＝8.7 Hz)、8.06(s, 1H)、7.89 - 7.86(m, 1H)、7.69 - 7.65(m, 2H)、7.59(d, 1H, J＝2.2 Hz)、7.00(d, 1H, J＝8.5 Hz)、6.04(s, 2H)、4.97(s, 2H)、3.44 - 3.40(m, 4H)、2.61(s, 3H)、1.81(m, 4H).
実施例202. N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000246
 この化合物は、中間体1、6-ブロモ-3-メチル-イソキノリン及びエチルイソシアネートを使用して、実施例178を調製した手順によって合成し、その収率は55%であった。
解析：mp：187℃；LCMS：m/z＝418(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.21(s, 1H)、8.21(d, 1H, J＝8.6 Hz)、8.07(s, 1H)、7.89 - 7.86(m, 1H)、7.68 - 7.65(m, 2H)、7.59(d, 1H, J＝2.1 Hz)、7.00(d, 1H, J＝8.5 Hz)、6.60 - 6.57(m, 1H)、4.97(s, 2H)、3.42(m, 4H)、3.09 - 3.02(m, 2H)、2.61(s, 3H)、1.81(m, 4H)、1.03 - 1.00(m, 3H).
実施例203. N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000247
 この化合物は、中間体1、6-ブロモ-3-メチル-イソキノリン及びO-エチルヒドロキシルアミンを使用して、実施例179を調製した手順によって合成し、その収率は59%であった。
解析：mp：181℃；LCMS：m/z＝434(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.72(s, 1H)、9.21(s, 1H)、8.12(d, 1H, J＝8.6 Hz)、8.06(m, 1H)、7.89 - 7.86(m, 1H)、7.69 - 7.65(m, 2H)、7.60(m, 1H)、7.01(d, 1H, J＝8.5 Hz)、4.96(s, 2H)、3.78 - 3.72(m, 2H)、3.40 - 3.36(m, 4H)、2.61(s, 3H)、1.84 - 1.81(m, 4H)、1.14 - 1.11(m, 3H).
実施例204. 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
Figure 2022166192000248
 CDI(0.08 g, 0.49337 mmol)、O-テトラヒドロピラン-2-イルヒドロキシルアミン(0.066 g, 0.56338 mmol)、DIPEA(0.16 mL, 0.917 mmol)、DCM(2 mL)及びTHF(0.5 mL)を併せ、室温で2.5時間撹拌した。6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン](0.109 g, 0.3147 mmol)を含むDCM(2 mL)溶液を添加し、室温で24時間撹拌した。反応物を、DCMで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和NaHCO3溶液、その後かん水で洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥し、ろ過し、濃縮した。DCM(3.0 mL)中の生成物に、HClを含むジオキサン(4 M；2.0 mL)を添加し、1.5時間撹拌した。溶液を濃縮し、生成物を分取HPLCによって精製し、凍結乾燥した。凍結乾燥物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で、その後水、及びかん水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の固体を得た(12 mg, 9%)。
解析：mp：104℃；LCMS：m/z＝406(M＋H)；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ：9.11(s, 1H)、8.08(d, 1H, J＝8.6 Hz)、8.00(m, 1H)、7.86(m, 1H)、7.86(m, 1H)、7.68(s, 1H)、7.64 - 7.61(m, 1H)、7.50(d, 1H, J＝2.1 Hz)、6.99(d, 1H, J＝8.6 Hz)、4.99(s, 2H)、3.54 - 3.51(m, 4H)、2.67(s, 3H)、1.95 - 1.92(m, 4H).
実施例205. N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000249
 この化合物は、中間体1、6-ブロモ-3-メチル-イソキノリン及びO-メチルヒドロキシルアミンを使用して、実施例179を調製した手順によって合成し、その収率は24%であった。解析：mp：173℃；LCMS：m/z＝420(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.81(s, 1H)、9.21(s, 1H)、8.12(d, 1H, J＝8.6 Hz)、8.06(m, 1H)、7.89 - 7.86(m, 1H)、7.69 - 7.65(m, 2H)、7.59(m, 1H)、7.01(d, 1H, J＝8.5 Hz)、4.97(s, 2H)、3.54(s, 3H)、3.41 - 3.36(m, 4H)、2.61(s, 3H)、1.83(m, 4H).
実施例206. 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000250
 ステップ 1.
6-ブロモ-3-クロロイソキノリン(2.015 g, 8.309 mmol)、tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(3.971 g, 9.248 mmol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.031 g, 0.892 mmol)、Na2CO3水溶液(1 M)(30 mL, 30 mmol)及び1,4-ジオキサン(56 g, 50 mL, 630 mmol)を併せ、アルゴンでパージし、窒素下で100℃にて4日間加熱した。反応物を室温まで冷やし、セライトパッドを通してろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をDCM中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液、その後かん水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィー( 30% EtOAc/ヘプタン)によって精製し、黄色の固体を得た(3.23 g, 79%)。
解析：LCMS：m/z＝465(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.18(s, 1H)、8.22 - 8.18(m, 2H)、8.02 - 7.99(m, 2H)、7.62 - 7.58(m, 2H)、6.96(d, 1H, J＝8.4 Hz)、3.74 - 3.71(m, 2H)、3.22 - 3.18(m, 2H)、2.87-2.84(m, 2H)、1.88-1.84(m, 2H)、1.75-1.71(m, 2H)、1.61-1.53(m, 2H)、1.41(s, 9H).
ステップ 2.
tert-ブチル 6-(3-クロロ-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(3.225 g, 6.935 mmol)、メチルボロン酸(2.12 g, 35.4 mmol)、ビス(di-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(1.005 g, 1.348 mmol)、炭酸セシウム(12.178 g, 37.4 mmol)、水(9 g, 9 mL, 500 mmol)及び1,4-ジオキサン(400 g, 300 mL, 4000 mmol)を併せ、アルゴンでパージし、窒素下で100℃にて19時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、その後セライトパッドを通してろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をDCM中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液、次にかん水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(10-60% EtOAc/ヘプタン)によって精製し、1.38 g(42%)を得た。
LCMS：m/z＝445(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.19(s, 1H)、8.09(d, 1H, J＝8.7 Hz)、8.04(s, 1H)、7.87(m, 1H)、7.65(s, 1H)、7.59 - 7.56(m, 2H)、6.94(d, 1H, J＝8.4 Hz)、3.74 - 3.71(m, 2H)、3.23 - 3.18(m, 2H)、2.87 - 2.83(m, 2H)、2.61(s, 3H)、1.87 - 1.84(m, 2H)、1.75 - 1.71(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H)、1.41(s, 9H).
ステップ 3. 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl
tert-ブチル 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.38 g, 3.10 mmol)及びEtOAc(18 mL)をフラスコ中で併せた。HCl(4 M)を含むジオキサン(9 mL, 36 mmol)を添加し、反応物を室温で24時間撹拌した。反応物をろ過し、単離した固体をエーテルで粉砕し、その後高真空下で40℃にて乾燥し、黄色の固体を得た(1.132 g, 83%)。
解析：mp＞300℃；LCMS：m/z＝345(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.73(s, 1H)、9.12(m, 1H)、8.99(m, 1H)、8.46(d, 1H, J＝8.8Hz)、8.40(s, 1H)、8.26-8.23(m, 1H)、8.19(s, 1H)、7.77-7.73(m, 2H)、7.06(d, 1H, J＝8.4Hz)、3.22(m, 2H)、3.15-3.10(m, 2H)、2.91-2.88(m, 2H)、2.79(s, 3H)、1.99-1.85(m, 6H).
ステップ 4. 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
この化合物は、実施例183を調製した手順を使用して合成し、その収率は56%であった。
解析：mp：193℃；LCMS：m/z＝388(M +1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.19(s, 1H)、8.09(d, 1H, J＝8.6 Hz)、8.05(s, 1H)、7.89 - 7.86(m, 1H)、7.65(s, 2H)、7.61 - 7.56(m, 2H, J＝2.2 Hz)、6.94(d, 1H, J＝8.4 Hz)、5.96(s, 2H)、3.71 - 3.67(m, 2H)、3.17 - 3.11(m, 2H)、2.87 - 2.84(m, 2H)、2.61(s, 3H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.71 - 1.67(m, 2H)、1.59 - 1.52(m, 2H).
実施例207. N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000251
 この化合物は、6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びO-エチルヒドロキシルアミン HClを使用して、実施例179を調製した手順によって合成し、その収率は67%であった。
解析：mp 180℃；LCMS：m/z＝432(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.64(s, 1H)、9.19(s, 1H)、8.09(d, 1H, J＝8.6 Hz)、8.04(s, 1H)、7.88 - 7.86(m, 1H)、7.65(s, 1H)、7.59 - 7.56(m, 2H)、6.94(d, 1H, J＝8.3 Hz)、3.77 - 3.72(m, 2H)、3.66 - 3.62(m, 2H)、3.16 - 3.11(m, 2H)、2.86 - 2.83(m, 2H)、2.61(s, 3H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.73 - 1.69(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H)、1.14 - 1.11(m, 3H).
実施例208. N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000252
 この化合物は、6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びエチルイソシアネートを使用して、実施例178を調製した手順によって合成し、その収率は35%であった。
解析：mp：145℃；LCMS：m/z＝416(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.19(s, 1H)、8.09(d, 1H, J＝8.7 Hz)、8.04(s, 1H)、7.87(m, 1H)、7.65(s, 1H)、7.59 - 7.56(m, 2H)、6.93(d, 1H, J＝8.3 Hz)、6.49(m, 1H)、3.71 - 3.68(m, 2H)、3.17 - 3.11(m, 2H)、3.09 - 3.02(m, 2H)、2.87 - 2.83(m, 2H)、2.61(s, 3H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.71 - 1.68(m, 2H)、1.57 - 1.52(m, 2H)、1.03 - 1.00(m, 3H).
実施例209. N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000253
 この化合物は、6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びO-メチルヒドロキシルアミン HClを使用して、実施例179を調製した手順によって合成し、その収率は51%であった。
解析： mp：139℃；LCMS：m/z＝418(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.72(s, 1H)、9.19(s, 1H)、8.09(d, 1H, J＝8.6 Hz)、8.04(s, 1H)、7.87(m, 1H)、7.65(s, 1H)、7.59 - 7.56(m, 2H)、6.94(d, 1H, J＝8.3 Hz)、3.65 - 3.62(m, 2H)、3.54(s, 3H)、3.16 - 3.11(m, 2H)、2.86 - 2.83(m, 2H)、2.61(s, 3H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.73 - 1.70(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H).
実施例210. N-メトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000254
 この化合物は、6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びO-メチルヒドロキシルアミン HClを使用して、実施例179を調製した手順によって合成し、その収率は31%であった。
解析：mp：76℃；LCMS：m/z＝434(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.74(s, 1H)、8.93(m, 1H)、8.39 - 8.36(m, 1H)、7.75(d, 1H, J＝8.6 Hz)、7.58(d, 1H, J＝8.5 Hz)、7.56 - 7.53(m, 1H)、7.41 - 7.37(m, 2H)、6.90(d, 1H, J＝8.3 Hz)、3.93(s, 3H)、3.66 - 3.62(m, 2H)、3.54(s, 3H)、3.18 - 3.11(m, 2H)、2.84 - 2.81(m, 2H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.74 - 1.71(m, 2H)、1.61 - 1.53(m, 2H).
実施例211. N-エトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000255
 この化合物は、6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びO-エチルヒドロキシルアミン HClを使用して、実施例179を調製した手順によって合成し、その収率は31%であった。
解析：mp：164℃；LCMS：m/z＝448(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.65(s, 1H)、8.93(m, 1H)、8.39 - 8.36(m, 1H)、7.75(d, 1H, J＝8.6 Hz)、7.58(d, 1H, J＝8.5 Hz)、7.56 - 7.53(m, 1H)、7.41 - 7.37(m, 2H)、6.90(d, 1H, J＝8.3 Hz)、3.93(s, 3H)、3.78 - 3.73(m, 2H)、3.66 - 3.63(m, 2H)、3.18 - 3.12(m, 2H)、2.84 - 2.80(m, 2H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.74 - 1.70(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H)、1.14 - 1.11(m, 3H).
実施例212. 6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000256
 ステップ 1. tert-ブチル 6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
tert-ブチル 6-ブロモ-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.221 g, 3.081 mmol)、8-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン(0.815 g, 3.027 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.337 g, 0.292 mmol)、Na2CO3水溶液(1 M)(8.6 mL, 9 mmol)及び1,4-ジオキサン(17 g, 15 mL, 190 mmol)を併せ、アルゴンでパージし、窒素下で100℃にて18時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、セライトパッドを通してろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をDCM中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液、次にかん水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(10-35% EtOAc/ヘプタン)によって精製し、白色の固体を得た(1.2 g, 81%)。
LCMS：m/z＝459(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.98(m, 1H)、8.40 - 8.37(m, 1H)、7.88(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.74(d, 1H, J＝3.2 Hz)、7.72 - 7.69(m, 1H)、7.59 - 7.56(m, 1H)、7.49(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.22(d, 1H, J＝8.5 Hz)、3.77 - 3.74(m, 2H)、3.18(m, 2H)、2.93(s, 2H)、2.67(s, 3H)、1.97 - 1.94(m, 2H)、1.72 - 1.65(m, 2H)、1.41(s, 9H).
ステップ 2.
tert-ブチル 6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.101 g, 0.2202 mmol)を含むEtOAc(2.0 mL)に、HCl(4 M)を含むジオキサン(0.65 mL, 2.6 mmol)を添加し、室温で20時間撹拌した。沈殿物をろ過によって収集し、エーテルで粉砕し、高真空下で40℃にて乾燥し、黄色の固体を得た(66 mg, 66%)。
mp：278℃；LCMS：m/z＝360(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.04 - 9.02(m, 1H)、8.95(m, 1H)、8.77(m, 1H)、8.51(m, 1H)、7.95(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.78 - 7.74(m, 2H)、7.67 - 7.64(m, 1H)、7.54(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.29(d, 1H, J＝8.4 Hz)、3.23 - 3.12(m, 4H)、3.01(s, 2H)、2.68(s, 3H)、2.20 - 2.18(m, 2H)、1.99 - 1.91(m, 2H).
ステップ 3. 6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
この化合物は、実施例183を調製した手順によって合成し、その収率は41%であった。
解析：mp：213℃；LCMS：m/z＝402(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.98(m, 1H)、8.40 - 8.37(m, 1H)、7.88(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.74(d, 1H, J＝2.3 Hz)、7.71 - 7.69(m, 1H)、7.59 - 7.56(m, 1H)、7.50(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.22(d, 1H, J＝8.4 Hz)、6.00(s, 2H)、3.74 - 3.71(m, 2H)、3.19 - 3.13(m, 2H)、2.92(s, 2H)、2.67(s, 3H)、1.93 - 1.89(m, 2H)、1.70 - 1.63(m, 2H).
実施例213. 4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000257
 ステップ 1. tert-ブチル 4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
NaBH4(0.047 g, 0.0497 mL, 1.24 mmol)を、tert-ブチル 6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.558 g, 1.217 mmol)を含むメタノール(12 mL)溶液に、氷-水浴上で添加した。反応物を、氷浴温度で4.5時間撹拌し、その時点で、NaBH4(35 mg)の追加のアリコートを添加した。反応物をさらに2時間撹拌し、1 NのNa2CO3水溶液を滴下しながら添加して、反応を止めた。反応物を濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、その後分取HPLCによって精製し、結乾燥した。凍結乾燥物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、固体を得た。
LCMS：m/z＝461(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ；8.97(m, 1H)、8.38 - 8.35(m, 1H)、7.86(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.56 - 7.53(m, 1H)、7.50 - 7.47(m, 2H)、7.24(m, 1H)、6.91(d, 1H, J＝8.4 Hz)、5.47(d, 1H, J＝6.0 Hz)、4.81 - 4.76(m, 1H)、3.74 - 3.71(m, 2H)、3.15(m, 2H)、2.70(s, 3H)、2.18 - 2.13(m, 1H)、1.86 - 1.55(m, 5H)、1.42(s, 9H).
ステップ 2.
tert-ブチル 4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.12 g, 0.2605 mmol)を含むEtOAc(4 mL)に、HCl(4 M)を含むジオキサン(0.8 mL, 3 mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、高真空下で40℃にて乾燥し、黄色の固体を得た(113 mg, 95%)。
mp＞300℃；LCMS：m/z＝361(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.02(m, 1H)、8.84(m, 1H)、8.74 - 8.70(m, 1H)、8.50(m, 1H)、7.94(m, 1H)、7.64(m, 1H)、7.53 - 7.51(m, 2H)、7.40 - 7.37(m, 1H)、7.07(d, 1H, J＝8.4 Hz)、5.71 - 5.68(m, 1H)、3.29 - 3.14(m, 4H)、2.70(s, 3H)、2.65 - 2.59(m, 1H)、2.41 - 2.36(m, 1H)、2.26 - 2.22(m, 1H)、1.96(m, 4H).
ステップ 3. 4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
この化合物は、実施例183を調製した手順を使用して合成し、その収率は4%であった。
LC-MS：m/z＝404(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.97(m, 1H)、8.36(m, 1H)、7.85(d, 1H, J＝8.5 Hz)、7.56 - 7.53(m, 1H)、7.50 - 7.47(m, 2H)、7.24(m, 1H)、6.90(d, 1H, J＝8.4 Hz)、5.96(s, 2H)、5.45(d, 1H, J＝6.0 Hz)、5.79 - 4.76(m, 1H)、3.71 - 3.65(m, 3H)、3.28 - 3.19(m, 1H)、3.23 - 3.06(m, 1H)、2.70(s, 3H)、2.17 - 2.13(m, 1H)、1.84 - 1.78(m, 2H)、1.74 - 1.64(m, 2H)、1.59 - 1.56(m, 1H).
実施例214. 4-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド TFA
Figure 2022166192000258
 deoxo-fluor(0.41 g, 0.34 mL, 1.8 mmol)及びDCM(1.4 mL)を入れたテフロン(登録商標)ボトルに、4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.079 g, 0.1958 mmol)を含むDCM(3 mL)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、その後飽和NaBH4水溶液を滴下により添加し、反応を停止させた。混合物をDCMで抽出し、かん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、凍結乾燥して、黄色の固体を得た(19 mg, 19%)。
LCMS：m/z＝406(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.03(m, 1H)、8.53 - 8.50(m, 1H)、7.94(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.67 - 7.64(m, 1H)、7.55(m, 1H)、7.48(m, 1H)、7.43 - 7.40(m, 1H)、7.05(d, 1H, J＝8.5 Hz)、5.85 - 5.70(m, 1H)、3.76 - 3.63(m, 2H)、3.30 - 3.21(m, 1H)、3.12 - 3.06(m, 1H)、2.70(s, 3H)、2.37 - 2.29(m, 1H)、2.27 - 2.13(m, 1H)、1.95 - 1.91(m, 1H)、1.75 - 1.70(m, 2H)、1.67 - 1.60(m, 1H).
以下の実施例は、スピロ中間体1又は中間体3、適切なブロモピリジン、及び対応するR1カルボン酸又はカルボニルクロリドを使用して、本明細書に記載の手順によって合成した。
実施例215. 1-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000259
 解析：LCMS m/z＝337(M＋1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：8.71(dd, 1 H, J＝5.4, 0.9 Hz)、8.25 - 8.32(m, 1 H)、8.17(d, 1 H, J＝8.3 Hz)、7.92(d, 1 H, J＝2.3 Hz)、7.86(dd, 1 H, J＝8.5, 2.5 Hz)、7.65(t, 1 H, J＝6.3 Hz)、7.00(d, 1 H, J＝8.8 Hz)、4.07 - 4.15(m, 1 H)、3.69(m, 1 H)、3.39(m, 1 H)、3.06(m, 1 H)、2.85(m, 2 H)、2.35(m, 2 H)、1.87(m, 2 H)、1.43 - 1.82(br m, 4 H)、1.00(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例216. シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000260
 解析：LCMS m/z＝349(M＋1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：8.71(dd, 1 H, J＝5.4, 0.9 Hz)、8.24(d, 1 H, J＝7.3 Hz)、8.16(d, 1 H, J＝8.0 Hz)、7.92(d, 1 H, J＝2.3 Hz)、7.86(dd, 1 H, J＝8.5, 2.5 Hz)、7.63(t, 1 H, J＝6.3 Hz)、7.01(d, 1 H, J＝8.8 Hz)、4.08(br m, 2 H)、3.44 - 3.58(m, 1 H)、3.05 - 3.18(m, 1 H)、2.85(m, 2 H)、1.96 - 2.10(m, 1 H)、1.89(m, 2 H)、1.48 - 1.83(m, 4 H)、0.59 - 0.83(m, 4 H).
実施例217. [6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000261
 解析：LCMS m/z＝379(M＋1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：8.70(d, 1 H, J＝5.0 Hz)、8.17 - 8.27(m, 1 H)、8.14(d, 1 H, J＝8.0 Hz)、7.92(m, 1 H)、7.86(dd, 1 H, J＝8.5, 2.0 Hz)、7.61(m, 1 H)、6.99(d, 1 H, J＝8.3 Hz)、4.68(m, 1 H)、3.99 - 4.16(m, 1 H)、3.68 - 3.92(m, 3 H)、3.33 - 3.51(m, 1 H)、2.98 - 3.18(m, 1 H)、2.85(m, 2 H)、1.93 - 2.13(m, 2 H)、1.49 - 1.92(br m, 9 H).
実施例218. 1-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000262
 解析：LCMS m/z＝339(M+1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：8.71(d, 1 H, J＝4.5 Hz)、8.07 - 8.28(m, 2 H)、7.85 - 8.00(m, 2 H)、7.60(m, 1 H)、7.05(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、4.98(s, 2 H)、3.46 - 3.76(m, 4 H)、2.37(m, 2 H)、1.70 - 1.99(m, 4 H)、1.00(t, 3 H, J＝7.3 Hz).
実施例219. シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000263
 解析：LCMS m/z＝351(M＋1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：8.59-8.74(m, 1H)、8.05-8.21(m, 2H)、7.94(dd, 1H, J=8.7, 2.4Hz)、7.89(d, 1H, J=2.0Hz)、7.56(d, 1H, J= 6.0Hz)、7.04(d, 1H, J=8.5Hz)、4.99(s, 2H)、3.78(br m, 4H)、1.74-2.09(br m, 5H)、0.62-0.80(m, 4H).
実施例220. [6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000264
 解析： LCMS m/z＝381(M+1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：8.69(d, 1 H, J＝4.3 Hz)、8.03 - 8.19(m, 2 H)、7.85 - 7.98(m, 2 H)、7.54(m, 1 H)、7.03(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、4.98(s, 2 H)、4.70(m, 1 H)、3.42 - 3.87(br m, 6 H)、1.74 - 2.16(br m, 8 H).
実施例221. 1-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000265
 解析：LCMS m/z＝337(M+1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：9.17(s, 1 H)、8.67 - 8.85(m, 2 H)、8.05(dd, 1 H, J＝8.0, 5.5 Hz)、7.59 - 7.76(m, 2 H)、6.99(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、4.11(m, 1 H)、3.69(m, 1 H)、3.38(m, 1 H)、3.05(m, 1 H)、2.84(m, 2 H)、2.35(m, 2 H)、1.86(m, 2 H)、1.45 - 1.80(m, 4 H)、1.00(t, 3 H, J=7.4 Hz).
実施例222. シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000266
 解析：LCMS m/z＝349(M＋1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：9.14(s, 1 H)、8.65 - 8.81(m, 2 H)、7.98(dd, 1 H, J＝8.3, 5.5 Hz)、7.57 - 7.71(m, 2 H)、7.00(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、4.08(m, 2 H)、3.45 - 3.60(m, 1 H)、3.04 - 3.14(m, 1 H)、2.85(m, 2 H)、2.00(s, 1 H)、1.63 - 1.94(m, 5 H)、1.54(m, 1 H)、0.59 - 0.83(m, 4 H).
実施例223. [6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000267
 解析：LCMS m/z＝379(M＋1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：9.10(s, 1 H)、8.73(d, 1 H, J＝4.8 Hz)、8.61(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、7.91(dd, 1 H, J＝8.0, 5.3 Hz)、7.50 - 7.69(m, 2 H)、6.98(dd, 1 H, J＝8.5, 1.8 Hz)、4.68(m, 1 H)、4.09(s, 1 H)、3.67 - 3.91(m, 3 H)、3.31 - 3.52(m, 1 H)、3.07(m, 1 H)、2.84(m, 2 H)、1.93 - 2.15(m, 2 H)、1.48 - 1.91(m, 8 H).
実施例224. 1-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000268
 解析：LCMS m/z＝339(M＋1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：9.12(s, 1 H)、8.77(d, 1 H, J＝5.0 Hz)、8.65(d, 1 H, J＝8.0 Hz)、7.96(dd, 1 H, J＝8.2, 5.4 Hz)、7.61 - 7.75(m, 2 H)、7.05(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、4.96(s, 2 H)、3.42 - 3.71(m, 4 H)、2.37(m, 2 H)、1.67 - 1.97(m, 4 H)、1.00(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例225. シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000269
 解析：LCMS m/z＝351(M＋1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：9.13(s, 1H)、8.78(d, 1H, J＝5.0 Hz)、8.67(d, 1H, J＝8.5 Hz)、7.98(dd, 1H, J＝8.0, 5.5 Hz)、7.63-7.77(m, 2H)、7.06(d, 1 H, J＝8.5Hz)、4.97(s, 2H)、3.44-3.88(m, 4H)、1.72-2.11(m, 5H)、0.60-0.80(m, 4H).
実施例226. 1-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000270
 解析：LCMS m/z＝337(M＋1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：8.86(d, 2 H, J＝6.5 Hz)、8.34(d, 2 H, J＝6.8 Hz)、7.92(d, 1 H, J＝2.3 Hz)、7.86(dd, 1 H, J＝8.7, 2.4 Hz)、7.03(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、4.11(m, 1 H)、3.69(m, 1 H)、3.39(m, 1 H)、3.05(m, 1 H)、2.86(m, 2 H)、2.35(m, 2 H)、1.88(m, 2 H)、1.44 - 1.60(m, 4 H)、1.00(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例227. シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000271
 解析：LCMS m/z＝349(M+1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：8.82(d, 2 H, J＝6.0 Hz)、8.25(d, 2 H, J＝6.8 Hz)、7.88(d, 1 H, J＝2.0 Hz)、7.82(m, 1 H)、7.03(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、4.08(m, 2 H)、3.43 - 3.63(br m, 2 H)、3.03 - 3.18(m, 1 H)、2.87(m, 2 H)、1.95 - 2.07(m, 1 H)、1.62 - 1.93(m, 5 H)、1.55(m, 1 H)、0.62 - 0.80(m, 4 H).
実施例228. [6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000272
 解析：LCMS m/z＝379(M+1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：8.80(d, 2 H, J＝6.0 Hz)、8.20(d, 2 H, J＝6.5 Hz)、7.85(d ,1 H, J＝2.3 Hz)、7.80(dd, 1 H, J＝8.5, 2.5 Hz)、6.94 - 7.07(m, 1 H)、4.63 - 4.76(m, 1 H)、3.99 - 4.19(m, 1 H)、3.67 - 3.91(m, 3 H)、3.33 - 3.50(br m, 3 H)、3.00 - 3.18(m, 1 H)、2.86(m, 2 H)、1.48 - 2.16(br m, 9 H).
実施例229. [6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン
Figure 2022166192000273
 解析：LCMS m/z＝381(M＋1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：8.84(dd, 1 H, J＝2.3, 0.8 Hz)、8.52(dd, 1 H, J＝4.6, 1.6 Hz)、7.96 - 8.04(m, 1 H)、7.56(dd, 1 H, J＝8.5, 2.3 Hz)、7.49(d, 1 H, J＝2.3 Hz)、7.45(m, 1 H)、6.98(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、4.95(s, 2 H)、4.62 - 4.74(m, 1 H)、3.76(m, 2 H)、3.50-3.70(br m, 3H)、1.75 - 2.12(m, 9 H).
実施例230. シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000274
 解析：LCMS m/z＝351(M+1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：8.86(d, 2 H, J＝5.3 Hz)、8.26(d, 2 H, J＝6.5 Hz)、7.83 - 7.96(m, 2 H)、7.10(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、5.00(s, 2 H)、3.78(m, 5 H)、1.74 - 2.16(m, 5 H)、0.62 - 0.85(m, 4 H).
実施例231. [6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
Figure 2022166192000275
 解析：LCMS m/z＝381(M＋1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：8.86(m, 2 H)、8.25(d, 2 H, J＝6.3 Hz)、7.85 - 7.96(m, 2 H)、7.09(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、4.99(s, 2 H)、4.71(m, 1 H)、3.43 - 3.85(m, 7 H)、1.71 - 2.17(m, 8 H).
実施例232. 1-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Figure 2022166192000276
 解析：LCMS m/z＝339(M+1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：8.88(d, 2 H, J＝5.5 Hz)、8.28(d, 2 H, J＝6.5 Hz)、7.83 - 7.99(m, 2 H)、7.09(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、4.99(s, 2 H)、3.54(m, 4 H)、2.25 - 2.43(m, 2 H)、1.73 - 2.02(m, 4 H)、1.00(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例233. 7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000277
 この実施例は、tert-ブチル 6-ブロモ-7-フルオロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを使用して、1-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)エタノンから(中間体2の手順を使用)、及び8-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノロンを使用して、実施例106と同様にして合成した。
解析：LCMS m/z＝406(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.38(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.60-7.55(m, 1H)、7.44(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.14(d, J＝8.8 Hz, 1H)、6.79(d, J＝11.3 Hz, 1H)、5.98(s, 2H)、3.70(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.17(br t, J＝10.8 Hz, 2H)、2.78(br t, J＝6.5 Hz, 2H)、2.58(d, J＝1.3 Hz, 3H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.75-1.66(m, 2H)、1.62-1.51(m, 2H)；19F NMR(377 MHz, DMSO-d6) δ -116.74(s, 1F).
実施例234. 7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000278
 この実施例は、tert-ブチル 6-ブロモ-7-フルオロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及び1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキノリンを使用して、実施例233及び実施例106と同様にして合成した。
解析：LCMS m/z＝406(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d 8.36(d, J＝5.8 Hz, 1H)、8.25(d, J＝8.8 Hz, 1H)、8.05(s, 1H)、7.81(dt, J＝8.7, 1.8 Hz, 1H)、7.70(d, J＝5.8 Hz, 1H)、7.44(d, J＝9.3 Hz, 1H)、6.83(d, J＝12.0 Hz, 1H)、5.98(s, 2H)、3.69(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.22-3.09(m, 2H)、2.90(s, 3H)、2.81(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.74-1.63(m, 2H)、1.62-1.50(m, 2H)；19F NMR(377 MHz, DMSO-d6) d -119.58(s, 1F).
実施例235. 6-(ベンゾフラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000279
 この実施例は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド及びベンゾフラン-2-イルボロン酸を使用して、実施例106と同様にして合成した。
解析： LCMS m/z＝363(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68-7.55(m, 4H)、7.30-7.20(m, 3H)、6.91(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.68(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.19-3.08(m, 2H)、2.83(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.73-1.63(m, 2H)、1.60-1.48(m, 2H).
実施例236. 6-(1H-インドール-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000280
 この実施例は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド及びインドール-2-イルボロン酸を使用して、実施例106と同様にして合成した。
解析： LCMS m/z＝362(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.62-7.54(m, 2H)、7.47(d, J＝8.0 Hz, 1H)、7.35(dd, J＝8.0, 0.8 Hz, 1H)、7.04(ddd, J＝8.0, 7.0、1.1 Hz, 1H)、6.96(td, J＝7.4, 1.0 Hz, 1H)、6.87(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.71(d, J＝1.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.68(d, J＝13.6 Hz, 2H)、3.19-3.07(m, J＝10.9, 10.9 Hz, 2H)、2.82(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.84(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.73-1.62(m, 2H)、1.59-1.47(m, 2H).
実施例237. 8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000281
 ステップ 1.
1-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン(1.008 g, 4.326 mmol)、1-boc-4-ピペリドン(0.906 g, 4.5471 mmol)ピロリジン(0.3272 g, 0.384 mL, 4.60 mmol)及びメタノール(7.2 g, 9.1 mL, 220 mmol)を、窒素下で50℃にて17時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、水及び酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機物を、1M HCl、水、1M NaOH、及びかん水で洗浄した。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をISCO順相クロマトグラフィーによって精製し(0%～20%酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、tert-ブチル 6-ブロモ-8-フルオロ-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.372 g, 77%)を得た。
LCMS m/z＝437(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 7.91(m, 1H)、7.64 - 7.63(m, 1H)、3.75 - 3.72(m, 2H)、3.07(m, 2H)、2.96(s, 2H)、1.93 - 1.90(m, 2H)、1.70 - 1.63(m, 2H)、1.40(s, 9H).
ステップ 2.
Tert-ブチル 6-ブロモ-8-フルオロ-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.426 g, 3.442 mmol)及びエタノール(20 g, 25 mL, 430 mmol)をフラスコ中で併せ、氷浴上で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.289 g, 0.3058 mL, 7.64 mmol)を添加し、反応物を3.5時間撹拌して、室温まで温めた。1 Nの炭酸ナトリウム水溶液を添加して反応を停止させ、その後反応物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びかん水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、tert-ブチル 6-ブロモ-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.319 g, 87%)を得た。
LCMS m/z＝439(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.38(m, 2H)、5.67(d, 1H, J＝6.2 Hz)、4.74 - 4.68(m, 1H)、3.72 - 3.65(m, 2H),3.16 - 3.03(m, 2H)、2.18 - 2.13(m, 1H)、1.83 - 1.53(m, 5H)、1.40(s, 9H).
ステップ 3.
Tert-ブチル 6-ブロモ-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.319 g, 3.168 mmol)、トリエチルシラン(1.6 g, 2.1 mL, 13 mmol)及びジクロロメタン(13 g, 9.9 mL, 150 mmol)をフラスコ中で併せ、氷/水浴上で冷却した。TFA(3.7 g, 2.5 mL, 32 mmol)をゆっくり添加し、反応物を22時間撹拌して、室温まで温めた。反応物を濃縮し、その後TFA(2.5 mL)及びトリエチルシラン(2.1 mL)を添加した。反応物を50℃にて24時間加熱し、その後65℃にて26時間加熱した。反応物をその後室温まで冷やし、酢酸エチルで4回共沸蒸留した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、続いてかん水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%～10%メタノールを含むDCMで溶出)、6-ブロモ-8-フルオロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]：6-ブロモ-8-フルオロ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]の3：1混合物を得た。
ステップ 4.
6-ブロモ-8-フルオロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]：6-ブロモ-8-フルオロ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン](635 mg) の3：1混合物、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.593 g, 0.8 mL, 4.59 mmol)及びDCM(11 mL)を、丸底フラスコ中で併せた。ジ-tert-ブチルジカーボネート(0.497 g, 2.2772 mmol)を添加し、反応物を室温で2日間撹拌した。反応物を水とDCMで希釈し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、まとめた有機層をかん水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%～20% 酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、tert-ブチル 6-ブロモ-8-フルオロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及びtert-ブチル 6-ブロモ-8-フルオロ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートの混合物を得た。
ステップ 5.
tert-ブチル 6-ブロモ-8-フルオロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及びtert-ブチル 6-ブロモ-8-フルオロ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.53 g)の混合物、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.372 g, 1.46 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)：ジクロロメタンとの錯体(1:1)(0.056 g, 0.0686 mmol)、酢酸カリウム(0.404 g, 4.12 mmol)及び1,4-ジオキサン(6.8 g, 6.0 mL, 77 mmol)を、丸底フラスコ中で併せた。反応物をアルゴンでパージし、その後窒素下で90℃にて17時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、その後酢酸エチルですすぎながら、シリカゲルパッドを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%～30% 酢酸エチルを含むヘキサンで溶出)、tert-ブチル 8-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及びtert-ブチル 8-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートの混合物を得た。
ステップ 6.
tert-ブチル 8-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及びtert-ブチル 8-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートの混合物(0.489 g)を、エタノール(40 g, 50 mL, 860 mmol)、DMF及びメタノールの混合物中に溶解した。この溶液を、20℃・10 bar にて、Thales H-Cube水素化反応器を通過させた(CatCart 20% Pd(OH)2/C(20:80, 水酸化パラジウム:カーボンブラック)を使用)。反応溶液を、前記反応器を通して4時間循環させ、その後濃縮して、tert-ブチル 8-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを得た。
LCMS m/z＝470(M＋1)； 1H NMR(400 MHz, Mエタノール-d4) δ 7.27(s, 1H)、7.21 - 7.18(d, 1H, J＝11.2 Hz)、3.89 - 3.86(m, 2H)、3.24(m, 2H)、2.85 - 2.81(m, 2H)、1.89 - 1.85(m, 2H)、1.82 - 1.79(m, 2H)、1.64 - 1.56(m, 2H)、1.46(s, 9H)、1.32(s, 12H).
ステップ 7.
7-ブロモ-8-メチル-キノリン(0.174 g, 0.78350 mmol)、tert-ブチル 8-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.306 g, 0.6840 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.076 g, 0.0658 mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1 M)(2 mL, 2 mmol)及び1,4-ジオキサン(4.1 g, 3.7 mL, 47 mmol)をフラスコ中で併せた。反応物をアルゴンでパージし、窒素下で100℃にて23時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、その後DCMで洗浄しながらセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をDCM中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%～35% 酢酸エチルを含むヘキサンで溶出)、tert-ブチル 8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(231 mg, 69%)を得た。
LCMS m/z＝463(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(m, 1H)、8.38 - 8.35(m, 1H)、7.85(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.57 - 7.54(m, 1H)、7.47(d, 1H, J＝8.5 Hz)、7.17 - 7.13(m, 1H)、7.02(m, 1H)、3.77 - 3.74(m, 2H)、3.26 - 3.18(m, 2H)、2.87 - 2.84(m, 2H)、2.69(s, 3H) 1.92 - 1.88(m, 2H)、1.79 - 1.76(m, 2H)、1.65 - 1.58(m, 2H)、1.42(s, 9H).
ステップ 8.
Tert-ブチル 8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.231 g, 0.4994 mmol)及び酢酸エチル(3.0 mL)をフラスコ中で併せた。塩化水素(4 M)を含むジオキサン(1.5 mL, 6.0 mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルで粉砕し、その後高真空下で40℃にて乾燥し、8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(184 mg, 80%)を得た。
LCMS m/z＝363(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04(m, 1H)、8.91(m, 2H)、8.57(m, 1H)、7.95(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.71 - 7.68(m, 1H)、7.55(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.23 - 7.19(m, 1H)、7.07(s, 1H)、3.38 - 3.24(m, 2H)、3.09(m, 2H)、2.91 - 2.87(m, 2H)、2.71(s, 3H) 2.03 - 1.86(m, 6H).
ステップ 9.
8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(0.07 g, 0.1608 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0893 g, 0.118 mL, 0.677 mmol)、(トリメチルシリル)イソシアネート(0.026 g, 0.031 mL, 0.23 mmol)及びジクロロメタン(2 g, 2 mL, 30 mmol)をバイアル中で併せた。反応物を室温で21時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、次に かん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。 残渣をエーテルで粉砕し、高真空下で40℃にて乾燥し、表題の化合物を白色の固体として得た(20 mg, 31%)。
LCMS m/z＝406(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99(m, 1H)、8.38(m, 1H)、7.86(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.59 - 7.56(m, 1H)、7.51 - 7.49(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.18 - 7.15(m, 1H)、7.04(s, 1H)、6.00(s, 2H)、3.76 - 3.72(m, 2H)、3.19 - 3.14(m, 2H)、2.89 - 2.86(m, 2H)、2.71(s, 3H)、1.93 - 1.90(m, 2H)、1.77 - 1.74(m, 2H)、1.65 - 1.59(m, 2H).
実施例238. 8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000282
 1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.094 g, 0.57971 mmol)、DCM(2.0 mL)及びO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.047 g, 0.5627 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.252 g, 0.341 mL, 1.95 mmol)を、室温で3日間撹拌した。8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(0.082 g, 0.1883 mmol)を添加し、反応物を2日間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で、その後飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、その後水で、その後かん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を高真空下で40℃にて2時間乾燥し、表題の化合物を黄褐色の固体として得た(41 mg, 50%)。
LCMS m/z＝436(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78(s, 1H)、8.99(m, 1H)、8.40 - 8.37(m, 1H)、7.86 - 7.88(d, 1H, J＝8.5 Hz)、7.59 - 7.56(m, 1H)、7.49(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.19 - 7.15(m, 1H)、7.04(s, 1H)、3.70 - 3.67(m, 2H)、3.57(s, 3H)、3.20 - 3.12(m, 2H)、2.71(s, 3H)、1.94 - 1.90(m, 2H)、1.80 - 1.77(m, 2H)、1.67 - 1.59(m, 2H).
実施例239. 5-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1' カルボキサミド
Figure 2022166192000283
 この実施例は、tert-ブチル 6-ブロモ-5-フルオロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及び1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキノリンを使用して、実施例233と同様にして合成した。
解析：LCMS m/z＝406(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36(d, J＝5.8 Hz, 1H)、8.26(d, J＝8.8 Hz, 1H)、8.05(s, 1H)、7.81(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.70(d, J＝6.0 Hz, 1H)、7.43(t, J＝8.8 Hz, 1H)、6.84(d, J＝8.5 Hz, 1H)、5.97(s, 2H)、3.70(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、3.14(br t, J＝10.8 Hz, 2H)、2.90(s, 3H)、2.78(br t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.87(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.77-1.66(m, 2H)、1.63-1.50(m, 2H)；19F NMR(377 MHz, DMSO-d6) δ -121.15(s, 1F).
実施例240. 5-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000284
 この実施例は、tert-ブチル 6-ブロモ-5-メチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを使用して、1-(3-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル)エタノンから(中間体2の手順を使用)、及び8-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノロンを使用して、実施例106と同様にして合成した。
解析：LCMS m/z＝402(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 2.0 Hz, 1H)、7.82(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.55(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.32(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.91(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.75(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.76-3.62(m, 2H)、3.24-3.08(m, 2H)、2.74-2.64(m, 2H)、2.45(s, 3H)、1.95-1.84(m, 5H)、1.69(br dd, J＝13.4, 2.9 Hz, 2H)、1.62-1.48(m, 2H).
実施例241. 5-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000285
 この実施例は、tert-ブチル 6-ブロモ-5-メチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及び1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキノリンを使用して、実施例233と同様にして合成した。
解析：LCMS m/z＝402(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36(d, J＝5.8 Hz, 1H)、8.24(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.82(s, 1H)、7.69(br d, J＝6.0 Hz, 1H)、7.61(dd, J＝8.7, 1.6 Hz, 1H)、7.07(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.78(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.95(s, 2H)、3.68(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.14(br t, J＝10.8 Hz, 2H)、2.92(s, 3H)、2.75-2.64(m, 2H)、2.13(s, 3H)、1.92-1.84(m, 2H)、1.68(br d, J＝13.3 Hz, 1H)、1.60-1.47(m, 2H).
実施例242. 8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000286
 この化合物は、実施例238と同様にして合成した(代わりに、1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキノリンを使用)。
解析：LCMS：m/z＝436(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76(s, 1H)、8.36(d, 1H, J＝5.8 Hz)、8.27 - 8.23(m, 2H)、8.00(m, 1H)、7.70(d, 1H, J＝5.7 Hz)、7.63 - 7.60(m, 1H)、7.51(s, 1H)、3.69 - 3.66(m, 2H)、3.56(s, 3H)、3.16 - 3.10(m, 2H)、2.90(m, 5H)、1.93 - 1.90(m, 2H)、1.78 - 1.75(m, 2H)、1.66 - 1.59(m, 2H).
実施例243. 5-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000287
 この実施例は、tert-ブチル 6-ブロモ-5-フルオロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及び8-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノロンを使用して、実施例233と同様にして合成した。
解析：LCMS m/z＝406(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J＝4.0、1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.61-7.54(m, 1H)、7.43(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.14(t, J＝8.7 Hz, 1H)、6.80(d, J＝8.5 Hz, 1H)、5.98(s, 2H)、3.70(br d, J＝13.1 Hz, 2H)、3.16(br t, J＝10.8 Hz, 2H)、2.76(br t, J＝6.4 Hz, 2H)、2.58(s, 3H)、1.93-1.82(m, 2H)、1.79-1.67(m, 2H)、1.66-1.49(m, 2H).
実施例244. 7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000288
 ステップ 1.
1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)エタノン(2.015 g, 8.796 mmol)、1-boc-4-ピペリドン(1.840 g, 9.235 mmol)、ピロリジン(0.6518 g, 0.765 mL, 9.16 mmol)及びメタノール(14 g, 18 mL, 450 mmol)を、窒素下で50℃にて17時間加熱し、その後室温まで冷やした。反応物を水及び酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機物を1M HCl、水、1M NaOH及びかん水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%～40% 酢酸エチルを含むヘキサンで溶出)、tert-ブチル 6-ブロモ-7-メチル-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、黄色の固体として得た(3.18 g, 88%)。
LCMS m/z＝433(M＋23)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79(s, 1H)、7.15(m, 1H)、3.72(m, 2H)、3.14 - 3.10(m, 2H)、2.83(s, 2H)、2.35(s, 3H)、1.88 - 1.85(m, 2H)、1.65 - 1.58(m, 2H)、1.40(s, 9H).
ステップ 2.
Tert-ブチル 6-ブロモ-7-メチル-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(3.18 g, 7.750 mmol)及びエタノール(44 g, 56 mL, 970 mmol)を丸底フラスコ中で併せ、氷浴上で30分間冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.655 g, 0.6931 mL, 17.3 mmol)を添加し、反応物を3時間撹拌して、室温まで温めた。1 Nの炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって反応を停止させ、その後濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、tert-ブチル 6-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-メチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、オフホワイトの固体として得た(3.24 g, 96%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55(s, 1H)、6.83(s, 1H)、5.48(d, 1H, J＝5.9 Hz)、4.70 - 4.65(m, 1H)、3.72 - 3.65(m, 2H)、3.20 - 3.06(m, 2H)、2.27(s, 3H)、2.12 - 2.07(m, 1H)、1.80 - 1.64(m, 4H)、1.42(s, 9H).
ステップ 3.
TFA(9.0 g, 6.1 mL, 79 mmol)を、丸底フラスコ中のtert-ブチル 6-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-メチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(3.243 g, 7.866 mmol)にゆっくりと添加した。トリエチルシラン(3.8 g, 5.3 mL, 33 mmol)を反応物に添加し、50℃にて4時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、その後、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくりと添加した。反応物を発泡が終わるまで撹拌した。層を分離し、有機層をかん水で洗浄した。混合物をろ過して、沈殿物を収集し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を沈殿物と併せて、Isco順相クロマトグラフィーによって精製し(メタノール/DCMで溶出)、6-ブロモ-7-メチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](1.623 g, 70%)を得た。
LCMS m/z＝297(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54(br s, 1H)、7.33(s, 1H)、6.86(s, 1H)、3.23 - 3.20(m, 2H)、3.12 - 3.05(m, 2H)、2.76 - 2.72(m, 2H)、2.26(s, 3H)、1.90 - 1.73(m, 6H).
ステップ 4.
6-ブロモ-7-メチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](1.623 g, 5.479 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.52 g, 2.05 mL, 11.8 mmol)及びDCM(29 mL)を丸底フラスコ中で併せた。ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.253 g, 5.741 mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を水及びDCMで希釈し、層を分離した。水層をDCMでもう一度抽出した；まとめた有機層をかん水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%～30% 酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、tert-ブチル 6-ブロモ-7-メチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.445 g, 67%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29(s, 1H)、6.81(s, 1H)、3.72 - 3.69(m, 2H)、3.20 - 3.13(m, 2H)、2.73 - 2.69(m, 2H)、2.25(s, 3H)、1.79 - 1.76(m, 2H)、1.68 - 1.65(m, 2H)、1.56 - 1.49(m, 2H)、1.42(s, 9H).
ステップ 5.
Tert-ブチル 6-ブロモ-7-メチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.551 g, 1.390 mmol)、8-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン(0.400 g, 1.49 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.111 g, 0.0961 mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1 M)(4.0 mL, 4 mmol)及び1,4-ジオキサン(6.8 g, 6.0 mL, 77 mmol)を丸底フラスコ中で併せた。反応物をアルゴンでパージし、窒素下で100℃にて20時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、酢酸エチルで洗浄しながらセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%～30% 酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、tert-ブチル 7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(422 mg, 63%)を得た。
LCMS m/z＝459(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01(m, 1H)、8.42(m, 1H)、7.88(d, 1H, J＝8.3 Hz)、7.63 - 7.60(m, 1H)、6.93(s, 1H)、6.84(s, 1H)、3.80 - 3.05(m, 2H)、3.33 - 3.25(m, 2H)、2.81 - 2.77(m, 2H)、2.52(s, 3H)、1.99(s, 3H)、1.90 - 1.86(m, 2H)、1.81 - 1.77(m, 2H)、1.67 - 1.56(m, 2H)、1.48(s, 9H).
ステップ 6.
Tert-ブチル 7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.422 g, 0.9202 mmol)及び酢酸エチル(5.5 mL)を丸底フラスコ中で併せた。 塩化水素(4 M)を含むジオキサン(2.8 mL, 11 mmol)を添加し、反応物を室温で24時間撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルで粉砕し、高真空下で40℃にて乾燥して、7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩を得た(368 mg, 88%)。
LCMS m/z＝359(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06(m, 1H)、8.92(m, 1H)、8.78(m, 1H)、8.62(d, 1H, J＝8.2 Hz)、7.96(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.74 - 7.71(m, 1H)、7.43(d, 1H, J＝8.4 Hz)、6.93(s, 1H)、6.86(s, 1H)、3.24(m, 2H)、3.12(m, 2H)、2.80 - 2.76(m, 2H)、2.50(s, 3H)、1.99 - 1.93(m, 5H)、1.91 - 1.81(m, 4H).
ステップ 7.
7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(0.074 g, 0.1715 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0893 g, 0.118 mL, 0.677 mmol)、(トリメチルシリル)イソシアネート(0.026 g, 0.031 mL, 0.23 mmol)及びジクロロメタン(2 g, 2 mL, 30 mmol)をバイアル中で併せた。反応物を室温で3日間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、高真空下で40℃にて乾燥し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(30 mg, 44%)。
解析：LCMS m/z＝402(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95(m, 1H)、8.38 - 8.35(m, 1H)、7.82(d, 1H, J＝8.3 Hz)、7.57 - 7.54(m, 1H)、7.33(d, 1H, J＝8.4 Hz)、6.87(s, 1H)、6.78(s, 1H)、5.96(s, 2H)、3.71 - 3.68(m, 2H)、3.20 - 3.11(m, 2H)、2.75 - 2.71(m, 2H)、2.46(s, 3H)、1.93(s, 3H)、1.83 - 1.80(m, 2H)、1.69(m, 2H)、1.59 - 1.49(m, 2H).
実施例245. N-メトキシ-7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000289
 1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.1 g, 0.61671 mmol)、DCM(2.1 mL)及びO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.051 g, 0.6106 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.27 g, 0.365 mL, 2.09 mmol)を、室温で2時間撹拌した。7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(0.089 g, 0.2063 mmol)を添加し、反応物を室温で4日間撹拌した。1,1'-カルボニルジイミダゾール(98 mg)、ジクロロメタン(2 mL)及びO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(50 mg)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.365 mL)の追加溶液を添加し、反応物を26時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で、その後 飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、その後かん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取HPLC 逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥して黄色の固体を得た。
解析：LCMS m/z＝432(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73(br s, 1H)、9.01(m, 1H)、8.52(m, 1H)、7.89(d, 1H, J＝10.4 Hz)、7.67 - 7.64(m, 1H)、7.39(d, 1H, J＝8.4 Hz)、6.87(s, 1H)、6.79(s, 1H)、3.66 - 3.63(m, 2H)、3.54(s, 3H)、3.19 - 3.10(m, 2H)、2.74 - 2.71(m, 2H)、2.47(s, 3H)、1.93(s, 3H)、1.83 - 1.80(m, 2H)、1.76 - 1.70(m, 2H)、1.61 - 1.50(m, 2H).
実施例246. N-メトキシ-7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000290
 ステップ 1. 6-ブロモ-1-メチル-イソキノリン(3.002 g, 13.52 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(3.564 g, 14.0 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの錯体(1:1))(0.47 g, 0.576 mmol)、酢酸カリウム(3.918 g, 39.9 mmol)及び1,4-ジオキサン(67.74 g, 60 mL, 769 mmol)を丸底フラスコ中で併せた。反応物をアルゴンでパージし、その後、窒素下で90℃にて19時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、酢酸エチルで希釈し、その後酢酸エチルですすぎながら、シリカゲルパッドを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣を、Isco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%～70%酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキノリンを、オフホワイトの固体として得た(2.809 g, 77%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37(d, 1H, J＝5.7 Hz)、8.32(m, 1H)、8.18(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.86(m, 1H)、7.76(d, 1H, J＝5.7 Hz)、2.89(s, 3H)、1.35(s, 12H).
ステップ 2.
Tert-ブチル 6-ブロモ-7-メチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.201 g, 0.5072 mmol)、1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキノリン(0.145 g, 0.539 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.043 g, 0.0372 mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1 M)(1.5 mL, 1 mmol)及び1,4-ジオキサン(2.5 g, 2.2 mL, 28 mmol)を丸底フラスコ中で併せた。反応物をアルゴンでパージし、窒素下で100℃にて21時間加熱し、その後室温まで冷やした。反応物を酢酸エチルで洗浄しながらセライトパッドを通してろ過し、その後濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%～45%酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、tert-ブチル 7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(134 mg, 55%)を得た。
LCMS m/z＝459(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34(d, 1H, J＝5.7 Hz)、8.20(d, 1H, J＝8.6 Hz)、7.84(d, 1H, J＝1.4 Hz)、7.68 - 7.63(m, 2H)、7.05(s, 1H)、6.79(s, 1H)、3.75 - 3.72(m, 2H)、3.17 - 3.13(m, 2H)、2.90(s, 3H)、2.77 - 2.73(m, 2H)、2.20(s, 3H)、1.83 - 1.80(m, 2H)、1.73 - 1.70(m, 2H)、1.59 - 1.51(m, 2H)、1.42(s, 9H).
ステップ 3.
Tert-ブチル 7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.134 g, 0.2922 mmol)及び酢酸エチル(2 mL)をフラスコ中で併せた。塩化水素(4 M)を含むジオキサン(0.87 mL, 3.5 mmol)を添加し、反応物を室温で23時間撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルで粉砕し、高真空下で乾燥して、7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ-[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(122 mg, 92%)を得た。
LC-MS：m/z＝359(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96(m, 1H)、8.84 - 8.78(m, 1H)、8.56(d, 1H, J＝8.7 Hz)、8.50(d, 1H, J＝6.5 Hz)、8.27(m, 1H)、8.20(s, 1H)、7.97(d, 1H, J＝8.6 Hz)、7.16(s, 1H)、6.89(s, 1H)、3.21 - 3.10(m, 7H)、2.81 - 2.78(m, 2H)、2.25(s, 3H)、2.00 - 1.81(m, 6H).
ステップ 4.
この実験は、7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ-[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩及びO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、実施例245と類似した方法で合成した。
解析：LCMS：LCMS m/z＝432(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74(br s, 1H)、8.58(d, 1H, J＝8.8 Hz)、8.52(d, 1H, J＝6.6 Hz)、8.29(d, 1H, J＝6.6 Hz)、8.22(d, 1H, J＝1.5 Hz)、8.01(m, 1H)、7.14(s, 1H)、6.85(s, 1H)、3.67 - 3.63(m, 2H)、3.54(s, 3H)、3.18 - 3.09(m, 5H)、2.78(m, 2H)、2.25(s, 3H)、1.84 - 1.81(m, 2H)、1.72 - 1.69(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H).
実施例247. 8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000291
 ステップ 1.
4-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-フェノール(0.500 g, 2.15 mmol)、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(0.581 g, 2.92 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.050 g, 0.26 mmol)及びクロロホルム(10 g, 7.0 mL, 87 mmol)をフラスコ中で併せた。Dean-Starkトラップを使用して3日にわたり水を除去する一方、反応物を90℃にて加熱した。反応物を室温まで冷やし、濃縮した。 残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0～35%の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出) 、tert-ブチル 6-ブロモ-8-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(209 mg, 24%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.02(d, 1H, J＝2.2 Hz)、4.81(s, 1H)、3.77(s, 3H)、3.48 - 3.42(m, 2H)、3.33(m, 2H)、1.84 - 1.71(m, 4H)、1.40(s, 9H).
ステップ 2. Tert-ブチル 6-ブロモ-8-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.136 g, 0.3283 mmol)、8-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン(0.11 g, 0.4086 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029 g, 0.0251 mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1 M)(1.0 mL, 1 mmol)及び1,4-ジオキサン(2.258 g, 2 mL, 25.6 mmol)を丸底フラスコ中で併せた。反応物をアルゴンでパージし、窒素下で100℃にて17時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、酢酸エチルで洗いながら、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%～30%の酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、tert-ブチル 8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、白色の固体として得た(114 mg, 69%)。
LCMS m/z＝477(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(m, 1H)、8.36(m, 1H)、7.85(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.55(m, 1H)、7.50(d, 1H, J＝8.4 Hz)、6.92(d, 1H, J＝1.8 Hz)、6.74(d, 1H, J＝1.8 Hz)、4.91(s, 2H)、3.81(s, 3H)、3.54 - 3.50(m, 2H)、3.39(m, 2H)、2.70(s, 3H)、1.92 - 1.79(m, 4H)、1.42(s, 9H).
ステップ 3.
Tert-ブチル 8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.114 g, 0.2392 mmol)及び酢酸エチル(1.5 mL)をフラスコ中で併せた。塩化水素(4 M)を含むジオキサン(0.74 mL, 3.0 mmol)を添加し、反応物を室温で撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルで粉砕し、ChemDry装置中にて、40℃・高真空下で乾燥し、8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩を、黄色の固体として得た(83 mg, 73%)。
LCMS m/z＝377(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02(m, 1H)、8.86(br s, 2H)、8.50(m, 1H)、7.92(d, 1H, J＝8.5 Hz)、7.64(m, 1H)、7.55(d, 1H, J＝8.5 Hz)、6.96(d, 1H, J＝1.8 Hz)、6.77(d, 1H, J＝1.8 Hz)、4.95(s, 2H)、3.83(s, 3H)、3.19(m, 4H)、2.71(s, 3H)、2.15 - 2.10(m, 4H)
ステップ 4.
8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(0.083 g, 0.1847 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.102 g, 0.135 mL, 0.773 mmol)、(トリメチルシリル)イソシアネート(0.029 g, 0.034 mL, 0.25 mmol)及びDCM(3 g, 2 mL, 30 mmol)をバイアル中で併せた。反応物を室温で4日間撹拌し、その後DCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、その後ChemDry装置中にて、40℃・高真空下で乾燥し、表題の化合物を、オフホワイトの固体として得た。
解析：LCMS： m/z＝420(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(m, 1H)、8.38 - 8.35(m, 1H)、7.85(d, 1H, J＝8.2 Hz)、7.57 - 7.54(m, 1H)、7.50(d, 1H, J＝8.5 Hz)、6.92(d, 1H, J＝1.8 Hz)、6.74(d, 1H, J＝1.8 Hz)、6.04(s, 2H)、4.91(s, 2H)、3.81(s, 3H)、3.50 - 3.44(m, 2H)、2.70(s, 3H)、1.87 - 1.79(m, 4H)、1.24(m, 2H).
実施例248. 8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000292
 ステップ 1.
Tert-ブチル 6-ブロモ-8-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.07 g, 0.1690 mmol)、1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキノリン(0.057 g, 0.2117 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.014 g, 0.012 mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1 M)(0.51 mL, 0.5 mmol)及び1,4-ジオキサン(1.129 g, 1 mL, 12.8 mmol)を丸底フラスコ中で併せた。反応物をアルゴンでパージし、窒素下で100℃にて24時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、酢酸エチルで洗いながらセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%～65%の酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、白色の固体である、tert-ブチル 8-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(54 mg, 64%)を得た。
LCMS m/z＝477(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34(d, 1H, J＝5.8 Hz)、8.24(d, 1H, J＝9.0 Hz)、8.21(m, 1H)、7.99(m, 1H)、7.69(d, 1H, J＝5.8 Hz)、7.33(m, 1H)、7.19(m, 1H)、4.94(s, 2H)、3.91(s, 3H)、3.52 - 3.47(m, 2H)、3.38(m, 2H)、2.90(s, 3H)、1.90 - 1.81(m, 4H)、1.42(s, 9H).
ステップ 2.
Tert-ブチル 8-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.054 g, 0.1133 mmol)及び酢酸エチル(1.0 mL)をフラスコ中で併せた。塩化水素(4 M)を含むジオキサン(0.35 mL, 1.4 mmol)を添加し、反応物を室温で23時間撹拌した。反応物を濃縮して、8-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(40 mg, 75%)を得た。
LCMS m/z＝377(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.90(m, 2H)、8.58 - 8.55(m, 2H)、8.47(d, 1H, J＝6.5 Hz)、8.31(m, 1H)、8.21(m, 1H)、7.47(m, 1H)、7.36(m, 1H)、5.00(s, 2H)、3.95(s, 3H)、3.16(m, 7H)、2.14(m, 4H).
ステップ 3.
1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.092 g, 0.56738 mmol)、1,2-ジクロロエタン(2.0 mL, 2.5 g, 25 mmol)及びO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.047 g, 0.5627 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.296 g, 0.4 mL, 2.29 mmol)をバイアル中で併せ、50℃にて、2.5時間撹拌した。この混合物を8-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(0.04 g, 0.08901 mmol)に添加し、50℃にて18時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。 残渣を、分取HPLCによって精製し、凍結乾燥して、表題の化合物を得た(17 mg, 34%)。
解析：LCMS m/z＝450(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83(s, 1H)、8.61 - 8.57(m, 2H)、8.50(d, 1H, J＝6.5 Hz)、8.36 - 8.33(m, 1H)、8.25(d, 1H, J＝6.6 Hz)、7.46(d, 1H, J＝1.7 Hz)、7.35(d, 1H, J＝1.6 Hz)、4.96(s, 2H)、3.94(s, 3H)、3.55(s, 3H)、3.47 - 3.42(m, 2H)、3.35 - 3.30(m, 2H)、3.16(s, 3H)、1.90 - 1.78(m, 4H).
実施例249. 8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000293
 ステップ 1.
1-(5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)エタノン(1.00 g, 4.01 mmol)、1-boc-4-ピペリドン(0.85 g, 4.2660 mmol)、ピロリジン(0.2982 g, 0.35 mL, 4.19 mmol)及びメタノール(7.1 g, 9.0 mL, 220 mmol)をフラスコ中で併せ、窒素下で50℃にて29時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、その後水及び酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水相をさらに、酢酸エチルで抽出し、まとめた有機物を1M HCl、1M NaOH、次にかん水で洗浄した。まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%～30%の酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、tert-ブチル 6-ブロモ-8-クロロ-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.356 g, 79%)を得た。
LCMS m/z＝453(M＋Na)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H, J＝2.4 Hz)、7.76(d, 1H, J＝2.4 Hz)、3.82 - 3.79(m, 2H)、3.05(m, 2H)、2.95(s, 2H)、1.93 - 1.90(m, 2H)、1.69 - 1.61(m, 2H)、1.40(s, 9H).
ステップ 2.
Tert-ブチル 6-ブロモ-8-クロロ-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.356 g, 3.148 mmol)及びエタノール(19 g, 24 mL, 410 mmol)をフラスコ中で併せ、氷/水浴上で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.275 g, 0.291 mL, 7.26 mmol)を添加し、反応物を3.5時間撹拌して室温まで温めた。1 Nの炭酸ナトリウム水溶液を添加して、反応を停止させ、その後濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、オフホワイトの固体である、tert-ブチル 6-ブロモ-8-クロロ-4-ヒドロキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを得た(1.15 g, 80%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.51(m, 2H)、5.71(m, 1H)、4.75 - 4.70(m, 1H)、3.81 - 3.73(m, 2H)、2.17 - 2.11(m, 1H)、1.84 - 1.53(m, 7H)、1.40(s, 9H).
ステップ 3.
丸底フラスコ中で、トリフルオロ酢酸(3.2 g, 2.2 mL, 28 mmol)をゆっくりと、tert-ブチル 6-ブロモ-8-クロロ-4-ヒドロキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.150 g, 2.658 mmol)に添加した。トリエチルシラン(1.4 g, 1.9 mL, 12 mmol)を反応物に添加し、50℃に加熱した。反応物を50℃で撹拌しながら、7日間にわたって、アリコート(合計10mLのトリエチルシラン及び10mLのTFA)を添加した。その後反応物を室温まで冷やした。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくりと添加し、反応物を、発泡が止まるまで撹拌した。層を分離し、有機層をかん水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。 残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%～20%のメタノールを含むDCMで溶出)、6-ブロモ-8-クロロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]：6-ブロモ-8-クロロ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]の4：1の混合物を得た。
ステップ 4.
6-ブロモ-8-クロロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]：6-ブロモ-8-クロロ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン](1.05 g)の4：1混合物、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.982 g, 1.325 mL, 7.60 mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(0.767 g, 3.5143 mmol)及びジクロロメタン(18 mL)を丸底フラスコ中で併せた。反応物を室温で5時間撹拌した。反応物を、水及びDCMで希釈し、層を分離した。水相をもう一度DCMで抽出した；まとめた有機層をかん水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIscoによって精製し(0%～20%の酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、tert-ブチル 6-ブロモ-8-クロロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート：tert-ブチル 6-ブロモ-8-クロロ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートの4：1混合物(769 mg, 56%)を得た。
ステップ 5.
tert-ブチル 6-ブロモ-8-クロロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート：tert-ブチル 6-ブロモ-8-クロロ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートの4：1混合物(769 mg)をメタノール(20 g, 20 mL, 500 mmol)中に溶解した。この溶液を、室温(20℃)・10 bar(145 psi)にて、Thales H-Cube水素化反応器で水素添加した(5% Rh/C CatCart(5:95, Rhodium:カーボンブラック)使用)。反応物を再循環のためにセットアップし、3時間かけて溶液をH-cubeに通し、反応フラスコ中に戻した。反応物を濃縮して、tert-ブチル 8-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(716 mg, 93%)を得た。
ステップ 6.
Tert-ブチル 6-ブロモ-8-クロロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.442 g, 1.061 mmol)、8-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン(0.276 g, 1.025 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.062 g, 0.0537 mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1 M)(3.2 mL, 3 mmol)及び1,4-ジオキサン(5.4 g, 4.8 mL, 62 mmol)を丸底フラスコ中で併せた。反応物をアルゴンでパージし、窒素下で100℃にて26時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、酢酸エチルで洗いながらセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。 残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%～25%の酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、tert-ブチル 8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(275 mg, 53%)を得た。
LCMS m/z＝479(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98(m, 1H)、8.38(m, 1H)、7.87(d, 1H, J＝8.5 Hz)、7.59 - 7.56(m, 1H)、7.48(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.33(d, 1H, J＝2.1 Hz)、7.18(d, 1H, J＝2.0 Hz)、3.86 - 3.81(m, 4H)、2.90 - 2.86(m, 2H)、2.69(s, 3H) 1.91 - 1.88(m, 2H)、1.79 - 1.76(m, 2H)、1.64 - 1.57(m, 2H)、1.43(s, 9H).
ステップ 7.
Tert-ブチル 8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.275 g, 0.5741 mmol)及び酢酸エチル(3.6 mL)をフラスコ中で併せた。塩化水素(4 M)を含むジオキサン(1.8 mL, 7.2 mmol)を添加し、反応物を室温で24時間撹拌した。反応物を濃縮して、8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(258 mg, 94%)を得た。
LC-MS：m/z＝379(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99(m, 1H)、8.78 - 8.59(m, 2H)、8.42(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.88(d, 1H, J＝8.7 Hz)、7.61 - 7.58(m, 1H)、7.48(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.36(d, 1H, J＝2.1 Hz)、7.21(d, 1H, J＝2.0 Hz)、3.32 - 3.29(m, 2H)、3.13 - 3.10(m, 2H)、2.92 - 2.88(m, 2H)、2.68(s, 3H) 2.03 - 1.84(m, 6H).
ステップ 8.
8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(0.079 g, 0.1749 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.102 g, 0.135 mL, 0.774 mmol)、(トリメチルシリル)イソシアネート(0.030 g, 0.035 mL, 0.26 mmol)及びジクロロメタン(3 g, 2 mL, 30 mmol)をバイアル中で併せた。反応物を室温で2日間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、バイアルに移し、ChemDry中で、高真空下・40℃にて乾燥して、表題の化合物を白色の固体として得た(12 mg, 16%)。
解析：LCMS m/z＝422(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(m, 1H)、8.37(m, 1H)、7.85(d, 1H, J＝8.3 Hz)、7.57 - 7.54(m, 1H)、7.48(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.32(d, 1H, J＝2.1 Hz)、7.17(m, 1H)、5.99(s, 2H)、3.81 - 3.78(m, 2H)、3.15 - 3.10(m, 2H)、2.89 - 2.85(m, 2H)、2.69(s, 3H)、1.90 - 1.87(m, 2H)、1.74 - 1.71(m, 2H)、1.61 - 1.55(m, 2H).
実施例250. 8-クロロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000294
 1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.114 g, 0.70305 mmol)、DCM(2.4 mL)、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.061 g, 0.7304 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.308 g, 0.415 mL, 2.38 mmol)を併せて、室温で2.5時間撹拌した。8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(0.101 g, 0.2236 mmol)を添加し、反応物を室温で6日間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、次に 飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次に水、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、高真空下で乾燥して、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た
解析：LCMS m/z＝452(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75(s, 1H)、8.97(m, 1H)、8.37(m, 1H)、7.85(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.57 - 7.54(m, 1H)、7.47(d, 1H, J＝8.4 Hz)、7.32(d, 1H, J＝2.1 Hz)、7.17(d, 1H, J＝2.0 Hz)、3.75 - 3.72(m, 2H)、3.55(s, 3H)、3.15 - 3.09(m, 2H)、2.88 - 2.85(m, 2H)、2.68(s, 3H)、1.92 - 1.87(m, 2H)、1.77 - 1.74(m, 2H)、1.63 - 1.56(m, 2H).
実施例251. 6-(4-ヒドロキシ-8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2022166192000295
 この実施例は、中間体3及び7-ブロモ-8-メチル-キノリン-4-オールを使用して、実施例106の手順に従って合成した。
解析：LCMS m/z＝404(M＋1)； 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08(br s, 1H)、7.97(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.84(br s, 1H)、7.17(br d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.13-7.06(m, 2H)、6.88(d, J＝8.0 Hz, 1H)、6.07(br d, J＝7.5 Hz, 1H)、5.97(s, 2H)、3.69(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、3.17(br d, J＝5.3 Hz, 2H)、2.87-2.76(m, 2H)、1.84(br t, J＝6.3 Hz, 2H)、1.69(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.62-1.48(m, 2H).
本発明の多数の具体例を本明細書に記載してきたが、それにもかかわらず、当業者は、本発明の多数の改良及び変化が、本明細書に開示された発明の範囲を逸脱することなく、上述した教示に照らして可能であることを認識できるであろう。それゆえ、添付の特許請求の範囲内で、本発明が本明細書に具体的に記載された以外にも実施されうること、及び、本発明の範囲がそのようなすべての変形例を包含することを意図していることが理解されるであろう。

Claims (16)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2022166192000296
     又は、その薬学的に許容可能な塩であって、この際、
    Aは、-C(=O)-及び-SO2-から選ばれたものであり；
    R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環へテロシクリル、-NR7R8、-SR7、-NR7(OR8)、及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり；
    a及びbは別々に、0及び1から選ばれたものであり；
    各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
    各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
    各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CNから選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく；
    この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく；又は
    前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；又は、
    前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく；
    Xは、-O(CH2)q(CR9R9a)p1-、-S(CH2)q(CR9R9a)p2-, -(CH2)q(CR9R9a)p3-、及び-CH=CH-から選ばれたものであり；
    p1は、0及び1から選ばれる整数であり；
    p2は、0及び1から選ばれる整数であり；
    p3は、1及び2から選ばれる整数であり；
    qは、0及び1から選ばれる整数であり；
    R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール、置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり；ここで、nは2、3、及び4から選ばれる整数であり；
    R6は、ナフチル、置換ナフチル、6-員環ヘテロアリール、置換6-員環ヘテロアリール、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものであり；
    R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり；この際、R8bは、H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
    R8は、-H、3-7員環ヘテロシクリル、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
    R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり；この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
    R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
    各R9は別々に、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり；及び
    各R9aは-Hであるか、又はジェミナルなR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成してもよい。
  2. R6が、9-10員二環状ヘテロアリール、及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものである、請求項１に記載の化合物。
  3. R6が、以下から選ばれたものである、請求項２に記載の化合物：
    Figure 2022166192000297
     この際、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但し、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10であり；
    R6が(ii)である場合、Q8は、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9、Q10及びQ11は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
    R6が(iii)である場合、Q8aは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9a、Q10a及びQ11aは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
    R6が(iv)である場合、Q8bは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9b及びQ10bは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；及び
    R6が(v)である場合、Q8cは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9c及びQ10cは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
    この際、
    各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル、及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
    各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
  4. R6が以下のものである、請求項３に記載の化合物：
    Figure 2022166192000298
     この際、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の1又は2つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りはC-R10である。
  5. R6が以下のものである、請求項３に記載の化合物：
    Figure 2022166192000299
     この際、Q2、Q4及びQ6の1又は2つはNであり、Q2、Q4及びQ6の残りはC-R10であり、zは0、1、2及び3から選ばれる整数である。
  6. Xが、-O-、-OCH2-、-O-(CH2)2-、-S-、-SCH2-、-S-(CH2)2-、-(CH2)-、-(CH2)2-、及び-(CH2)3-から選ばれたものである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Xが-(CH2)2-である、請求項６に記載の化合物。
  8. R1が-NR7R8及び-N(OR8)R7から選ばれたものである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. aおよびbが1である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. R2、R3、及びR4がそれぞれHである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. [6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；2-メチル-1-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；2-メチル-1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；1-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1'-プロパノイル-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-4-オン；シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロプロピル-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[2-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート；2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン；2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；[2-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン； 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(ベンゾフラン-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルインドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,8-ナフチリジン-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；tert-ブチル 3-(1'-カルバモイルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)インドール-1-カルボキシレート；6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-(シクロプロピルメチル)-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジ
    ン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-エチル-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メトキシ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド； 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；4-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(ベンゾフラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1' カルボキサミド；5-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキ
    シン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-クロロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-ヒドロキシ-8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；及びこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩から選ばれたものである、請求項１に記載の化合物。
  12. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  13. 脂肪酸合成酵素によって媒介される疾患を患っている被験体を治療する方法であって、前記被験体に、治療的有効量の請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  14. 脂肪酸合成酵素によって媒介される疾患を患っている被験体を治療する方法であって、前記被験体に、治療的有効量の請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  15. 抗精神病薬を用いた薬物療法に付随する体重増加が生じている被験体を治療する方法であって、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  16. 前記抗精神病薬が、クロザピン, リスペリドン, アリピプラゾール, オランザピン, クエチアピン, ジプラシドン、及びそれらの組み合わせから選ばれたものである、請求項１５に記載の方法。
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